ES2253265T3 - 2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas. - Google Patents
2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): en la que R1 es un grupo -XR6 [donde X es un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, - S(O2)-, -CH2- o N(R7)- [donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado] y R6 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, o un grupo -NO2, -CN, -SO2N(R8)(R9) [donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático, heterociciloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido], - CON(R8)(R9), -CSN(R8)(R9), -NH2 o un grupo amino sustituido; R4 es un grupo X1R11 donde X1 es un enlace covalente o un grupo -C(R12)(R13)- [donde cada uno de R12 y R13 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo o haloalquilo] o un grupo -C(O)- y R11 es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo o indolilo opcionalmente sustituido; R5 es un átomo de halógeno o un grupo alquinilo; y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.
Description
2-aminopirimidinas
4,5-disustituidas.
Esta invención se refiere a ciertas
2-aminopirimidinas
4,5-disustituidas, a procesos para su preparación,
a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en
medicina.
La angiogénesis, el desarrollo de capilares a
partir de vasos sanguíneos existentes, es un proceso esencial en el
desarrollo embrionario normal, en la reparación de tejidos y en
algunos aspectos de la función reproductora femenina. También está
asociada con el desarrollo de varios trastornos patológicos que
incluyen el crecimiento de tumores sólidos, metástasis, psoriasis y
artritis reumatoide, así como de la retinopatía diabética y de la
degeneración macular relacionada con la edad (Folkman, Nature
Medicine, (1995) 1, 27-310).
Se ha descubierto que varios factores de
crecimiento median la angiogénesis por medio de la alteración de la
permeabilidad vascular, incluyendo el factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF; G Breier y col., Trends in Cell Biology,
1996, 6, 454-6), el factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento de
fibroblastos ácido y básico (FGF a y b).
El VEGF en forma dimérica es un ligando que se
une a dos receptores asociados con la tirosina quinasa
transmembrana, expresados exclusivamente en células endoteliales en
proliferación, KDR (Flk-1 en ratones) también
conocido como VEGFR-2, y Flt-1
también conocido como VEGFR-1. La unión de VEGF a
KDR/Flk y Flt conduce a la dimerización de los receptores, a la
activación de la quinasa, a la autofosforilación del receptor y a la
fosforilación de sustratos intracelulares. Después de la ocupación
del receptor FGFr asociado con tirosina quinasa expresado más
ampliamente por el ligando FGFa o FGFb tiene lugar una serie análoga
de acontecimientos. De esta manera, la actividad tirosina quinasa
del receptor inicia una ruta de señalización celular que conduce a
la proliferación.
El antagonismo de VEGF con anticuerpos reprime
completamente la neovascularización y el crecimiento de esferoides
del rabdomiosarcoma humano A673 en ratones atímicos (Borgstrom y
col., Cancer Res., 1996, 56, 4032-4039). La
supresión de la expresión del gen de FGFb por los interferones
\alpha y \beta inhibe la densidad de capilares en ratones,
conduciendo a la eliminación de tumores de islotes pancreáticos
(Foldman y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 2002 y
Singh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 10457). Otras
quinasas asociadas con receptores tales como PDGF\beta y EGFr
también tienen algún papel en la mediación de la angiogénesis.
El documento US 5.958.935 describe
2-aminopirimidinas que tienen al menos dos
sustituyentes alcoxi opcionalmente insaturados en el resto fenilo.
Se dice que los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de
la quinasa p56^{lck}, p59^{fyn}, ZAP-70 y de la
proteína quinasa C.
El documento WO 99/01439 describe, entre otras
cosas, 2-aminopirimidinas
4,6-disustituidas, sustituidas en el grupo amino.
Se dice que los compuestos son útiles como antagonistas del factor
de liberación de corticotropina.
Se han descubierto ciertas
2-aminopirimidinas 4,6-disustituidas
que son inhibidores potentes y selectivos de tirosina quinasas de
receptores implicados en la angiogénesis, especialmente la quinasa
de KDR y/o la quinasa de FGFr. Puede esperarse que la inhibición
selectiva de estas quinasas tenga un efecto beneficioso y que, de
esta manera, los compuestos sean útiles en la profilaxis y el
tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis,
como se describe más adelante en este documento.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1):
en la que R^{1} es un grupo
-XR^{6} [donde X es un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-,
-C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-,
-S(O_{2})-, -CH_{2}- o N(R^{7})- [donde R^{7}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado] y
R^{6} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alifático,
cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o
heteroaromático opcionalmente sustituido, o un grupo -NO_{2}, -CN,
-SO_{2}N(R^{8})(R^{9}) [donde R^{8} y R^{9}, que
pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un
grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático,
heterociciloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente
sustituido], -CON(R^{8})(R^{9}),
-CSN(R^{8})(R^{9}), -NH_{2} o un grupo amino
sustituido;
R^{4} es un grupo X^{1}R^{11} donde X^{1}
es un enlace covalente o un grupo -C(R^{12})(R^{13})-
[donde cada uno de R^{12} y R^{13} es un átomo de hidrógeno o
halógeno o un grupo o un grupo hidroxilo, alquilo o haloalquilo] o
un grupo -C(O)- y R^{11} es un grupo fenilo, tienilo,
tiazolilo o indolilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo
alquinilo;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
del mismo.
En los compuestos de fórmula (1), la expresión
"grupo alifático opcionalmente sustituido", cuando se aplica
al grupo R^{6} significa que el grupo puede ser
independientemente, por ejemplo, un grupo alifático
C_{1-10} opcionalmente sustituido, por ejemplo un
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada
opcionalmente sustituido, por ejemplo alquilo
C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, por
ejemplo alquenilo C_{2-4} o alquinilo
C_{2-6}, por ejemplo un grupo alquinilo
C_{2-4}. Dicho grupo puede estar opcionalmente
interrumpido por uno o dos heteroátomos o grupos que contienen
heteroátomos representados por X^{2} [donde X^{2} es un átomo
-O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -N(R^{14})- [donde R^{14} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
por ejemplo metilo o etilo], un grupo -CON(R^{14})-,
-OC(O)N(R^{14})-, -CSN(R^{14})-,
-N(R^{14})CO-,
-N(R^{14})C(O)O-,
-N(R^{14})CS-, -SON(R^{14}),
-SO_{2}N(R^{14}), -N(R^{14})SO_{2}-,
-N(R^{14})CON(R^{14})-,
-N(R^{14})CSN(R^{14})-,
-N(R^{14})SON(R^{14})- o
-N(R^{14})SO_{2}N(R^{14})] formando un
grupo heteroalifático R^{6} opcionalmente sustituido.
Los ejemplos particulares de grupos alifáticos
representados por R^{6} incluyen grupos -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}
CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{4}CH_{3}, -(CH_{2})_{5}CH_{3}, -CHCH_{2},
-CHCHCH_{3}, -CH_{2}CHCH_{2}, -CHCHCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CHCHCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CHCH_{2}, -CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCH, -CCCH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}, o -(CH_{2})_{2}CCH opcionalmente sustituidos. Cuando sea apropiado, cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos y/o grupos X^{2} para formar un grupo heteroalifático opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen grupos -CH_{2}X^{2}CH_{3}, -CH_{2}X^{2}CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}X^{2}CH_{3} y -(CH_{2})_{2}
X^{2}CH_{2}CH_{3}.
CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{3}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{4}CH_{3}, -(CH_{2})_{5}CH_{3}, -CHCH_{2},
-CHCHCH_{3}, -CH_{2}CHCH_{2}, -CHCHCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CHCHCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CHCH_{2}, -CCH, -CCCH_{3}, -CH_{2}CCH, -CCCH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}CCCH_{3}, o -(CH_{2})_{2}CCH opcionalmente sustituidos. Cuando sea apropiado, cada uno de dichos grupos puede estar opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos y/o grupos X^{2} para formar un grupo heteroalifático opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen grupos -CH_{2}X^{2}CH_{3}, -CH_{2}X^{2}CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}X^{2}CH_{3} y -(CH_{2})_{2}
X^{2}CH_{2}CH_{3}.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en estos grupos alifáticos y/o heteroalifáticos incluyen
uno, dos, tres o más sustituyentes seleccionados entre átomos de
halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o
grupos hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo
metoxi o etoxi, tiol, alquil
C_{1-6}-tio, por ejemplo metiltio
o etiltio, -SC(NH)NH_{2},
-CH_{2}C(NH)NH_{2}, amino, amino sustituido, amino
cíclico o grupos heteroaromáticos.
Los grupos amino sustituido incluyen, por
ejemplo, grupos de fórmulas -NR^{15}R^{16} [donde R^{15} es
un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido, opcionalmente interrumpido por uno o dos
heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos representados por
X^{3} (donde X^{3} es un átomo o un grupo que se ha descrito
anteriormente para X^{2}) y R^{16} es un átomo de hidrógeno o
es un grupo como el que se acaba de definir para R^{15}],
-N(R^{16})COR^{15},
-N(R1^{6})CSR^{15},
-N(R^{16})SOR^{15},
-N(R^{16})SO_{2}R^{15},
-N(R^{16})CONH_{2},
-N(R^{16})CONR^{15}R^{16},
-N(R^{16})C(O)OR^{15},
-N(R^{16})C(NH)NH_{2},
-N(R^{16})C(NH)NR^{15}R^{16},
-N(R^{16})CSNH_{2},
-N(R^{16})CSNR^{15}R^{16},
-N(R^{16})SONH_{2},
-N(R^{16})SONR^{15}R^{16},
-N(R^{16})SO_{2}NH_{2},
-N(R^{16})SO_{2}NR^{15}R^{16}, o
-N(R^{16})Cyc^{1} [donde Cyc^{1} es un grupo
carbocíclico monocíclico C_{3-7} opcionalmente
sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos -O- o -S- o
grupos -N(R^{14})-, -C(O)-, -C(S)-,
-S(O)- o -S(O_{2})-].
Los sustituyentes amino cíclicos que pueden estar
presentes en los grupos alifáticos o heteroalifáticos R^{6}
incluyen grupos de fórmula -NHet^{1}, donde -NHet^{1} es un
grupo amino cíclico C_{3-7} opcionalmente
sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o
grupos que contienen heteroátomos distintos seleccionados entre
átomos -O- o -S- y grupos -N(R^{14})-, -C(O),
-C(S)-, -S(O)- o -S(O_{2})-.
Los ejemplos particulares de grupos amino, amino
sustituido y amino cíclico incluyen -NH_{2}, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, -NHCyc^{1} donde Cyc^{1}
es un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, o
-NHet^{1} donde -NHet^{1} es un grupo pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos
y en grupos amino sustituidos y cíclicos incluyen generalmente uno,
dos o tres átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-4}, por
ejemplo metilo o etilo, hidroxilo, o alcoxi
C_{1-4}, por ejemplo metoxi, etoxi o piridilo.
Los sustituyentes heteroaromáticos opcionales que
pueden estar presentes en los grupos alifáticos o heteroalifáticos
representados por R^{6} incluyen los grupos heteroaromáticos que
se describen a continuación con respecto a R^{6}.
Cuando R^{6} está presente en los compuestos de
fórmula (1) como un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido,
éste puede ser un grupo cicloalifático C_{3-10}
opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares incluyen
cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido,
por ejemplo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo
C_{3-10}, por ejemplo grupos cicloalquenilo
C_{3-7}.
Los grupos heteroalifáticos o
heterocicloalifáticos representados por R^{6} incluyen los grupos
alifáticos o cicloalifáticos que se acaban de describir para estos
sustituyentes, pero conteniendo cada grupo además uno, dos, tres o
cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos
representados por X^{2}, donde X^{2} es como se ha descrito
anteriormente.
Los ejemplos particulares de grupos
cicloalifáticos y heterocicloalifáticos R^{6} incluyen grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
2-ciclobuten-1-ilo,
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
2,4-ciclopentadien-1-ilo,
3,5-ciclohexadien-1-ilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolina, por ejemplo 2- o
3-pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, por
ejemplo 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo
2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por
ejemplo 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo,
por ejemplo 2- o 4-piranilo, piperidinilo,
1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo
2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o
4H-1,4- oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo,
isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo 1,2,5 o
1,2,6-oxatiazinilo, o
1,3,5-oxadiazinilo opcionalmente sustituidos.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en los grupos cicloalifáticos y heterocicloalifáticos
R^{6} incluyen los sustituyentes opcionales que se han descrito
anteriormente para R^{6} cuando éste es un grupo alifático. Los
grupos heterocicloalifáticos pueden unirse al resto de la molécula
de fórmula (1) mediante cualquier carbono o heteroátomo apropiado
del anillo.
Cuando R^{6} está presente como un grupo
aromático en los compuestos de fórmula (1), éste puede ser por
ejemplo un grupo aromático C_{6-12} de anillo
condensado, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, tal
como un grupo fenilo, 1- o 2-naftilo, 1- o
2-tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo
opcionalmente sustituido.
Los grupos heteroaromáticos representados por
R^{6} incluyen grupos heteroaromáticos C_{1-9}
opcionalmente sustituidos que contienen por ejemplo uno, dos, tres
o cuatro heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre
o nitrógeno. Generalmente, los grupos heteroaromáticos pueden ser,
por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillo condensado,
monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroaromáticos incluyen, por
ejemplo, grupos heteroaromáticos de cinco o seis miembros que
contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre
átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heteroaromáticos
bicíclicos incluyen, por ejemplo, grupos heteroaromáticos de anillo
condensado de nueve a trece miembros que contienen uno, dos o más
heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o
nitrógeno.
Los ejemplos de grupos heteroaromáticos
representados por R^{6} incluyen grupos pirrolilo, furilo,
tienilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo,
N-etil-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, benzofurilo,
[2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo,
benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo,
isoindolilo, bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo,
[3,4-dihidro]benzopiranilo, quinazolinilo,
naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo,
5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolinilo e
imidilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo succinimidilo,
ftalimidilo o naftalimidilo, tal como
1,8-naftalimidilo.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en cualquiera de los grupos aromáticos o heteroaromáticos
que se acaban de describir incluyen uno, dos, tres o más
sustituyentes, cada uno representado por el grupo R^{17} como se
define más particularmente a continuación con respecto al
sustituyente fenilo R^{11}.
Los grupos amino sustituido representados por el
grupo R_{1} en los compuestos de fórmula (1) incluyen, por
ejemplo, los grupos -NR^{15}R^{16},
-N(R^{16})COR^{15},
-N(R^{16})CSR^{15},
-N(R^{16})SOR^{15},
-N(R^{16})SO_{2}R^{15},
-N(R^{16})CONH_{2},
-N(R^{16})CONR^{15}R^{16},
-N(R^{16})C(O)OR^{15}
-N(R^{16})C(NH)NH_{2},
-N(R^{16})C(NH)NR^{15}R^{16},
-N(R^{16})CSNH_{2},
-N(R^{16})CSNR^{15}R^{16},
-N(R^{16})SONH_{2},
-N(R^{16})SONR^{15}R^{16},
-N(R^{16})SO_{2}NH_{2},
-N(R^{16})SO_{2}NR^{15}R^{16},
-N(R^{16})Cyc^{1} donde R^{15}, R^{16} y
Cyc^{1} son como se han definido anteriormente.
Los átomos de halógeno representados por el grupo
R^{5} en los compuestos de la invención incluyen átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo. Los grupos alquinilo representados por R^{5}
incluyen grupos -CCH y CCCH_{3}.
El grupo R^{11} en los compuestos de fórmula
(1) puede ser un grupo fenilo o fenilo sustituido. El grupo fenilo
sustituido puede contener uno, dos, tres o más sustituyentes, cada
uno representado por el grupo R^{17}.
El sustituyente R^{17} puede seleccionarse
entre un átomo o un grupo R^{18} o
-Alk(R^{18})_{m}, donde R^{18} es un átomo de
halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), -NHR^{19} [donde R^{19}
es un grupo -Alk(R^{18})_{m}, un grupo
heterocicloalifático, -Alk-heterocicloalifático,
arilo o heteroarilo], -N(R^{19})2 [donde los grupos
R^{19} son iguales o diferentes], nitro, ciano, hidroxilo (-OH),
-OR^{19}, formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo
esterificado, tiol (-SH), -SR^{19}, -COR^{19}, -CSR^{19},
-SO_{3}H, -SO_{2}R^{19}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHR^{19}, SO_{2}N[R^{19}]_{2},
-CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{19}, -CSNHR^{19},
-CON[R^{19}]_{2},
-CSN[R^{19}]_{2},
-N(R^{14})SO_{2}H [donde R^{14} es como se ha
definido anteriormente], -N(R^{14})SO_{2}R^{19},
-N[SO_{2}R^{19}]_{2},
-N(R^{14})SO_{2}NH_{2},
-N(R^{14})SO_{2}NHR^{19},
-N(R^{14})SO_{2}N[R^{19}]_{2},
-N(R^{14})COR^{19},
-N(R^{14})CONH_{2},
-N(R^{14})CONHR^{19},
-N(R^{14})CON[R^{19}]_{2},
-N(R^{14})CSR^{19},
-N(R^{14})CSNH_{2},
-N(R^{14})CSNHR^{19},
-N(R^{14})CSN[R^{19}]_{2},
-N(R^{14})C(O)OR^{19}, o un grupo
cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido; Alk es una cadena alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada,
interrumpida opcionalmente por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o
grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o
-N(R^{14})-; y m es cero o un número entero 1, 2 ó 3.
Cuando en el grupo
-Alk(R^{18})_{m} m es el número entero 1, 2 ó 3,
debe entenderse que el sustituyente o sustituyentes R^{18} pueden
estar presentes en cualquier átomo de carbono adecuado de -Alk.
Cuando está presente más de un sustituyente R^{18}, éste puede
ser igual o diferente y puede estar presente en el mismo átomo de
carbono o en uno diferente de -Alk o de R^{17} según sea
apropiado. De esta manera, por ejemplo, R^{17} puede representar
un grupo -CH(R^{18})_{2}, tal como un grupo
-CH(OH)Ar donde Ar es un grupo arilo o heteroarilo
como se define a continuación. Claramente, cuando m es cero y no hay
ningún sustituyente R^{18} presente, la cadena alquileno,
alquenileno o alquinileno representada por Alk se convierte en un
grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.
Cuando R^{18} es un átomo de halógeno, éste
puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos carboxilo esterificados representados
por el grupo R^{18} incluyen grupos de fórmula -CO_{2}Alk^{1}
en la que Alk^{1} es un grupo alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido, lineal o ramificado, tal como un grupo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
i-butilo, s-butilo o t-butilo; un grupo aril
C_{6-12}-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo bencilo, feniletilo,
fenilpropilo, 1-naftilmetilo o
2-naftilmetilo opcionalmente sustituido; un grupo
arilo C_{6-12} tal como un grupo fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo opcionalmente
sustituido; un grupo aril
C_{6-12}-oxi-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo feniloximetilo,
feniloxietilo, 1-naftiloximetilo o
2-naftiloximetilo opcionalmente sustituido; un grupo
alcanoil
C_{1-8}-oxi-alquilo
C_{1-8} opcionalmente sustituido, tal como un
grupo pivaloiloximetilo, propioniloxietilo o propioniloxipropilo; o
un grupo aroil
C_{6-12}-oxi-alquilo
C_{1-8} tal como un grupo benzoiloxietilo o
benzoiloxipropilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes
opcionales presentes en el grupo Alk^{1} incluyen los
sustituyentes R^{18} descritos anterior-
mente.
mente.
Cuando Alk está presente en o como un
sustituyente R^{17}, éste puede ser por ejemplo una cadena
metileno, etileno, n-propileno, i-propileno,
n-butileno, i-butileno, s-butileno,
t-butileno, etenileno, 2-propenileno,
2-butenileno, 3-butenileno,
etinileno, 2-propinileno,
2-butinileno o 3-butinileno,
interrumpida opcionalmente por uno, dos o tres átomos -O- o -S-, o
grupos -S(O)-, -S(O)_{2}- o
-N(RH)-.
Cuando R^{18} está presente en los compuestos
de fórmula (1) como un grupo cicloalifático opcionalmente
sustituido, éste puede ser un grupo cicloalifático
C_{3-10} opcionalmente sustituido. Los ejemplos
particulares incluyen grupos cicloalquilo
C_{3-10} opcionalmente sustituido, por ejemplo
cicloalquilo C_{3-7}, o cicloalquenilo
C_{3-10}, por ejemplo cicloalquenilo
C_{3-7}.
Los grupos heterocicloalifáticos representados
por R^{19} y cuando está presente R^{19} incluyen los grupos
cicloalifáticos que se acaban de describir para R^{18} pero
conteniendo cada grupo además uno, dos, tres o cuatro heteroátomos
o grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre átomos -O- o
-S- o grupos -N(R^{14})-, -C(O), -C(S)-,
-S(O)- o -S(O_{2})-.
Los ejemplos particulares de grupos
cicloalifáticos R^{18} y heterocicloalifáticos R^{18} o R^{19}
incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo,
2-ciclobuten-1-ilo,
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
2,4-ciclopentadien-1-ilo,
3,5-ciclohexadien-1-ilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolina, por ejemplo 2- o
3-pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, por
ejemplo 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo
2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por
ejemplo 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo,
por ejemplo 2- o 4-piranilo, piperidinilo,
1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo
2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o
4H-1,4-oxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, por
ejemplo 1,2,5 o 1,2,6-oxatiazinilo, o
1,3,5-oxadiazinilo opcionalmente sustituidos.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en los grupos cicloalifáticos R^{18} y
heterocicloalifáticos R^{18} o R^{19} incluyen uno, dos, tres o
más sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, por
ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxilo,
alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, tiol,
alquil C_{1-6}-tio, por ejemplo
metiltio o etiltio, hidroxi, alquilo C_{1-6}, por
ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, -CN, -NO_{2}, -NHR^{14}
o
-N(R^{14})_{2}.
-N(R^{14})_{2}.
Los grupos arilo y heteroarilo representados por
el grupo R^{18} o por Ar incluyen, por ejemplo, grupos aromáticos
C_{6-12} monocíclicos o bicíclicos opcionalmente
sustituidos, por ejemplo grupos fenilo, o grupos heteroaromáticos
C_{1-9} tales como los que se han descrito
anteriormente con respecto al grupo R^{6}. Los sustituyentes
opcionales que pueden estar presentes en estos grupos incluyen uno,
dos o tres átomos o grupos R^{18a} como se describen a
continua-
ción.
ción.
Los átomos o grupos particularmente útiles
representados por R^{18}, -Alk(R^{18})_{m} o
R^{18a} según sea apropiado incluyen átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, por
ejemplo metilo o etilo, alquil
C_{1-6}-amino, por ejemplo
metilamino o etilamino, hidroxialquilo C_{1-6},
por ejemplo hidroximetilo o hidroxietilo, alquil
C_{1-6}-tiol por ejemplo metiltiol
o etiltiol, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o
etoxi, cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo
ciclopentiloxi, halo-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo trifluorometilo, alquil
C_{1-6}-amino, por ejemplo
metilamino o etilamino, amino (-NH_{2}), aminoalquilo
C_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo,
dialquil C_{1-6}-amino, por
ejemplo dimetilamino o dietilamino, imido, tal como ftalimido o
naftalimido, por ejemplo 1,8-naftalimido,
1,1,3-trioxo-benzo[d]-tiazolidino,
nitro, ciano, hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo
(-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{1} [donde Alk^{1} es como se ha
definido anteriormente], alcanoílo C_{1-6} por
ejemplo acetilo, tiol (-SH), tio-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo tiometilo o tioetilo,
-SC(NH_{2}+)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H), alquil
C_{1-6}-sulfonilo, por ejemplo
metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquil
C_{1-6}-aminosulfonilo, por
ejemplo metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquil
C_{1-6}-aminosulfonilo, por
ejemplo dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo, por
ejemplo metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, dialquil
C_{1-6}-aminocarbonilo, por
ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, sulfonilamino
(-NHSO_{2}H), alquil
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquil
C_{1-6}-sulfonilamino, por ejemplo
dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino
opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilsulfonilamino 2-, 3- o
4-sustituido tal como
2-nitrofenilsulfonilamino, aminosulfonilamino
(-NHSO_{2}NH_{2}), alquil
C_{1-6}-aminosulfonilamino, por
ejemplo metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, dialquil
C_{1-6}-aminosulfonilamino, por
ejemplo dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino,
fenilaminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino, por
ejemplo metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, dialquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino, por
ejemplo dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino,
fenilaminocarbonilamino, alcanoil
C_{1-6}-amino, por ejemplo
acetilamino, fenilcarbonilamino opcionalmente sustituido, alcanoil
C_{1-6}-aminoalquilo
C_{1-6}, por ejemplo acetilaminometilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino, por ejemplo
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o
t-butoxicarbonilamino, heterocicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo
piperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil
C_{1-6})piperazinilo, por ejemplo
4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo,
heterocicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, por ejemplo
piperidinilalquilo C_{1-6}, piperazinilalquilo
C_{1-6}, 4-(alquil
C_{1-6})piperazinilalquilo
C_{1-6}, por ejemplo
4-metilpiperazinilmetilo, o
morfolinil-alquilo C_{1-6},
heteroalquil C_{3-6}-alquil
C_{1-6}-amino opcionalmente
sustituido, tetrazolilo, imidazolilalquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilamino
opcionalmente sustituido, bencilamino opcionalmente sustituido,
benciloxi opcionalmente sustituido o piridilmetilamino opcionalmente
sustituido.
Cuando se desee, dos sustituyentes R^{18} o
-Alk(R^{18})_{m} o R^{18a} pueden unirse para
formar un grupo cíclico tal como un éter cíclico, por ejemplo un
grupo alquilen C_{2-6}-dioxi tal
como etilendioxi.
Se apreciará que cuando están presentes dos o más
sustituyentes R^{18}, -Alk(R^{18})_{m} o
R^{18a}, no es necesario que sean los mismos átomos y/o
grupos.
Los sustituyentes R^{18},
-Alk(R^{18})_{m} o R^{18a} especialmente útiles
incluyen por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o un
grupo metilamino, etilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, metiltiol,
etiltiol, metoxi, etoxi, n-propoxi,
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi,
4-hidroxibutoxi, 2-aminoetoxi,
3-aminopropoxi, 2-(metilamino)etoxi,
2-(dimetilamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi,
ciclopentiloxi, ciclohexilo, ciclohexilamino,
2-hidroxiciclohexilamino, trifluorometilo,
trifluorometoxi, metilamino, etilamino, amino (-NH)_{2},
aminometilo, aminoetilo, dimetilamino, dietilamino,
etil(metil)amino, propil(metil)amino,
2-hidroxietilamino,
3-hidroxipropilamino,
4-hidroxibutilamino,
2-aminoetilamino,
3-aminopropilamino,
4-aminobutilamino, 2-(metilamino)etilamino,
2-(etilamino)etilamino,
2-(i-propilamino)etilamino,
3-(i-propilamino)-propilamino,
2-(dimetilamino)etilamino,
3-(dimetilamino)propilamino,
2-(dietilamino)etilamino, 3-(dietilamino)propilamino,
2-(metilamino)-etil(metil)amino,
3-(metilamino)propil(metil)amino,
2-(dimetilamino)etil(metil)amino,
2-(dimetilamino)etil(etil)amino, nitro, ciano,
hidroxilo (-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H),
-CH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3},
-CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CO_{2}CH_{3},
-CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CO_{2}CH_{2}-fenilo,
t-butoxi-
carbonilmetoxi, acetilo, fenacetilo, tio (-SH), tiometilo, tioetilo, -SC(NH)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{2}H), metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo, -NHC(S)NH_{2}, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, dietilsulfonilamino, sulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), metilaminosulfonilamino, etilaminosulfonilamino, dimetilaminosulfonilamino, dietilaminosulfonilamino, metilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, acetilamino, fenilcarbonilamino, aminometilcarbonilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metil-piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, pirrolidinil-alquilo C_{1-6}, piperidinilalquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-6}, 2-pirrolidiniletilamino, 2-(1-metilpirrolidinil)-etilamino, 1-etilpirrolidinilmetilamino, piperidinilamino, 1-bencil-piperidinilamino, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, 4-(metoxi)fenilamino, 4-(3-hidroxipropil)fenilamino, bencilamino, benciloxi o piridiilmetilamino.
carbonilmetoxi, acetilo, fenacetilo, tio (-SH), tiometilo, tioetilo, -SC(NH)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{2}H), metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo, -NHC(S)NH_{2}, sulfonilamino (-NHSO_{2}H), metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, dietilsulfonilamino, sulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), metilaminosulfonilamino, etilaminosulfonilamino, dimetilaminosulfonilamino, dietilaminosulfonilamino, metilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, acetilamino, fenilcarbonilamino, aminometilcarbonilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metil-piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, pirrolidinil-alquilo C_{1-6}, piperidinilalquilo C_{1-6}, piperazinil-alquilo C_{1-6}, 4-(alquil C_{1-6})piperazinil-alquilo C_{1-6}, morfolinil-alquilo C_{1-6}, 2-pirrolidiniletilamino, 2-(1-metilpirrolidinil)-etilamino, 1-etilpirrolidinilmetilamino, piperidinilamino, 1-bencil-piperidinilamino, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, 4-(metoxi)fenilamino, 4-(3-hidroxipropil)fenilamino, bencilamino, benciloxi o piridiilmetilamino.
Cuando X^{1} está presente en los compuestos de
la invención como un grupo -(R^{12})(R^{13})-, puede ser por
ejemplo un grupo -CH_{2}- o -C(R^{12})(R^{13})- en el
que cada uno de R^{12} y/o R13 es un átomo de halógeno tal como
un átomo de flúor o cloro o un grupo hidroxi, alquilo
C_{1-6} por ejemplo metilo, etilo o
i-propilo, o haloalquilo C_{1-6}, por
ejemplo trihalometilo tal como un grupo trifluorometilo. Los
ejemplos particulares de tales grupos -C(R^{12})(R^{13})
incluyen grupos -CHF-, -CH(CH_{3})-,
-C(OH)(CF_{3})- y -CH(CF_{3})-.
La presencia de ciertos sustituyentes en los
compuestos de fórmula (1) puede permitir la formación de sales de
los compuestos. Las sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo sales de adición de ácidos derivadas de
ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases
inorgánicas y orgánicas.
Las sales de adición de ácidos incluyen
clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, alquilsulfonatos, por
ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos o isetionatos,
arilsulfonatos, por ejemplo p-toluenosulfonatos, besilatos o
napsilatos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, acetatos,
trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos,
malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y
benzoatos.
Las sales derivadas de bases inorgánicas u
orgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de
sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales
de magnesio o calcio y sales de aminas orgánicas tales como sales
de morfolina, piperidina, piperazina, dimetilamina o
dietilamina.
Las sales particularmente útiles de los
compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente sales farmacéuticamente
aceptables de adición de ácidos.
Se apreciará que dependiendo de la naturaleza de
los sustituyentes R^{1} y R^{4}, los compuestos de fórmula (1)
pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos y/o pueden
tener uno o más centros quirales de tal forma que pueden existir
enantiómeros o diastereómeros. Se entenderá que la invención se
extiende a tales tautómeros e isómeros de los compuestos de fórmula
(1), y a las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos.
En los compuestos de acuerdo con la invención, el
grupo R^{4} es preferiblemente un grupo X^{1}R^{11} en el que
R^{1} es un enlace covalente.
En los compuestos de la invención, el grupo
R^{5} es en particular un átomo de bromo o especialmente de
cloro.
Un grupo particularmente útil de los compuestos
de acuerdo con la invención tiene la fórmula (1a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4} y
R^{5} son como se han definido para la fórmula
(1).
En los compuestos de esta clase, R^{1} es en
particular un grupo -(Alk^{2})_{p}NH_{2} (donde
Alk^{2} es como se ha definido anteriormente para Alk y p es cero
o el número entero 1), -(Alk^{2})_{p}NR^{15}R^{16}
(donde R^{15} y R^{16} son como se han definido anteriormente),
-(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es como se
ha definido anteriormente para NHet^{1}),
-(Alk^{2})_{p}OH, y -(Alk^{2})_{p}Ar (donde
Ar es un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno como se ha
definido anteriormente). Los sustituyentes R^{1} especialmente
útiles incluyen -Alk^{2}NH_{2}, particularmente
-(CH_{2})_{2}NH_{2} y
-C(CH_{3})_{2}NH_{2},
-Alk^{2}NR^{15}R^{16}, particularmente
-CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} y
-(CH_{2})_{2}NHC(CH_{3})_{3},
-(Alk^{2})_{p}NHet^{2} donde -NHet^{2} es un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o
tiomorfolinilo opcionalmente sustituido, -Alk^{2}OH,
particularmente -(CH_{2})_{2}OH y
-(Alk^{2})_{p}Ar donde Ar es un grupo imidazolilo o
bencimidazolilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes
opcionales que pueden estar presentes en estos grupos -NHet^{2} o
Ar particulares incluyen los descritos anteriormente general y
particularmente con respecto a los grupos -NHet^{1} y Ar.
Generalmente, en los compuestos de fórmulas (1) o
(1a), R^{4} es preferiblemente un grupo X^{1}R^{11} en el que
X^{1} es un enlace covalente y R^{11} es un grupo fenilo o,
especialmente, un grupo fenilo sustituido que contiene uno, dos o
tres sustituyentes R^{17} como se han definido en este documento.
Los sustituyentes R^{17} particularmente útiles incluyen
sustituyentes -(Alk^{2})_{p}NH_{2} como se acaban de
describir en general y particularmente para R^{1}.
Los compuestos particularmente útiles de acuerdo
con la invención incluyen:
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(1-imidazolil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)-3-fluorofenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(imidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-metilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-isopropilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-tiomorfolino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(terc-butilamino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-(pirid-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
(R)-4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3-dimetil-aminopirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-ami-
na;
na;
y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos de
los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
inhibidores potentes y selectivos de las quinasas KDR y/o FGFr4
como se demuestra mediante la inhibición diferencial de estas
enzimas cuando se compara con la inhibición de otras proteínas
quinasas tales como la quinasa EGFr, quinasa p56^{lck}, la quinasa
ZAP-70, la proteína quinasa C, la quinasa Csk y la
quinasa p59^{fyn}. La capacidad de los compuestos para actuar de
este modo puede determinarse simplemente empleando ensayos tales
como los descritos a continuación en este documento en los
Ejemplos.
De esta manera, los compuestos de acuerdo con la
invención son de utilidad particular en la profilaxis y tratamiento
de enfermedades en las juega un papel una acción inapropiada de la
quinasa KDR, por ejemplo en estados de enfermedad asociados con la
angiogénesis. Entonces, los compuestos son de utilidad, por ejemplo,
en la profilaxis y tratamiento del cáncer, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, enfermedad cardiaca isquémica,
aterosclerosis y enfermedades oculares, tales como retinopatía
diabética, incluyendo la proliferación de los vasos retinianos, y
se entiende que la invención se extiende a tales usos y al uso de un
compuesto de fórmula (1) en la preparación de un medicamento para
la profilaxis y tratamiento de tales enfermedades.
Para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades, los compuestos de acuerdo con la invención pueden
administrarse como composiciones farmacéuticas, y de acuerdo con un
aspecto más de la invención se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno
o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden tomar una forma adecuada para la administración
por vía oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de
comprimidos, grageas o cápsulas preparadas por medios convencionales
con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de
calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o
sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato
sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico).
Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para
administración por vía oral pueden tomar forma, por ejemplo, de
soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un
producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden
prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes,
vehículos no acuosos y conservantes. Las preparaciones también
pueden contener sales tamponantes y agentes aromatizantes,
colorantes y edulcorantes según sea apropiado.
Las preparaciones para administración por vía
oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una
liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos de fórmula (1) pueden formularse
para administración parenteral por inyección, incluyendo inyección
en embolada o infusión o inyección mediada por partículas. Las
formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas de vidrio o en
recipientes de dosis múltiples, por ejemplo viales de vidrio o un
dispositivo que contiene un gas comprimido tal como helio para la
administración mediada por partículas. Las composiciones para
inyección en embolada o infusión pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o de
dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por
ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Para la
administración mediada por partículas, el complejo puede aplicarse
como un recubrimiento sobre partículas tales como partículas de oro
microscópicas.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos de fórmula (1) también pueden
formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de
actuación prolongada pueden administrarse por implantación o por
inyección intramuscular. Cuando se desee, los compuestos de acuerdo
con la invención también pueden conjugarse con un polímero, por
ejemplo, un polímero que se encuentra en la naturaleza tal como
albúmina, para prolongar la vida media de los compuestos cuando se
usan. Tales conjugados pueden formularse y liberarse como se ha
descrito anteriormente.
Para la administración nasal o para la
administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo
con la presente invención se liberan convenientemente en forma de
una presentación de pulverización de aerosol para envases a presión
o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de
gases adecuada.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse
en un envase o en un dispositivo dispensador que puede contener una
o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente
activo. El envase o dispositivo dispensador puede acompañarse de
instrucciones de administración.
La cantidad de un compuesto de la invención
requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección
particular variará dependiendo del compuesto elegido y del estado
del paciente que se trata. Generalmente, sin embargo, las
dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 100 ng/kg a
100 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de
peso corporal para la administración por vía oral o bucal, de
aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la
administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a
aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 1000 mg para la administración nasal o para la
administración por inhalación o insuflación.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante varios procedimientos como se describen generalmente a
continuación y más específicamente en los Ejemplos que se muestran
más adelante en este documento. En la siguiente descripción de
procedimientos, cuando se usan los símbolos R^{1}, R^{4} y
R^{5} en el texto o en las fórmulas representadas, debe
considerarse que representan los grupos descritos anteriormente con
respecto a la fórmula (1) a menos que se indique otra cosa. En las
reacciones que se describen a continuación, puede ser necesario
proteger los grupos reactivos funcionales, por ejemplo los grupos
hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando se desea que éstos
permanezcan en el producto final, para evitar su participación
indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores
convencionales de acuerdo con la práctica convencional [véase, por
ejemplo, Green, T. W. en "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley & Sons, 1991]. En algunos casos, la
desprotección puede realizarse en la etapa final de la síntesis de
un compuesto de fórmula (1) y se entiende que los procedimientos de
acuerdo con la invención que se describen más adelante se extienden
a dicha retirada de los grupos protectores.
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la
invención, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse por
reacción de una guanidina de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de la
misma
con una enaminona de fórmula (3):
(3)R^{4}COC(R^{5})CHN(R^{20})(R^{21})
en la que R^{20} y R^{21}, que
pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un grupo alquilo
C_{1-6}.
La reacción puede realizarse en un disolvente,
por ejemplo un disolvente prótico tal como un alcohol, por ejemplo
etanol, etoxietanol o propan-2-ol,
opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base de
metal alcalino, tal como hidróxido sódico o carbonato potásico, a
una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de
reflu-
jo.
jo.
Las sales de los compuestos de fórmula (2)
incluyen sales de ácidos tales como sales de ácidos inorgánicos,
por ejemplo clorhidratos o nitratos.
Las guanidinas intermedias de fórmula (2) pueden
prepararse por reacción de la amina correspondiente de fórmula
(4):
con cianamida a una temperatura
elevada. La reacción puede realizarse en un disolvente tal como
etanol a una temperatura elevada, por ejemplo hasta la temperatura
de reflujo. Cuando se desea obtener una sal de una guanidina de
fórmula (2), la reacción puede realizarse en presencia de un ácido
concentrado, por ejemplo ácido clorhídrico o
nítrico.
Las aminas de fórmula (4) son compuestos
conocidos o pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales,
por ejemplo por hidrogenación de los derivados de nitro
correspondientes usando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un
catalizador de metal en un disolvente adecuado, por ejemplo como se
describe más particularmente en las reacciones de interconversión
que se discuten a continuación. Los nitrobencenos para esta reacción
particular son compuestos conocidos o pueden prepararse usando
procedimientos similares a los usados para la preparación de los
compuestos conocidos.
Las enaminonas intermedias de fórmula (3) son
compuestos conocidos o pueden prepararse por reacción de un
derivado de acetilo R^{4}COCH_{2}R^{5} con un acetal
(R^{20})(R^{21})NCH(OR^{22})_{2} (donde
R^{22} es un grupo alquilo C_{1-6} tal como un
grupo metilo o etilo) a una temperatura elevada. Los materiales de
partida para esta reacción son compuestos conocidos o pueden
prepararse mediante procedimientos análogos a los usados para la
preparación de los compuestos conocidos.
En otro procedimiento de acuerdo con la
invención, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse por
desplazamiento de un átomo de cloro en una pirimidina de fórmula
(5):
con una amina de fórmula
(4).
La reacción puede realizarse a una temperatura
elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo, cuando sea
necesario en presencia de un disolvente, por ejemplo un alcohol, tal
como 2-etoxietanol o isopopanol, un éter cíclico,
por ejemplo dioxano o una amida sustituida tal como
dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base, por
ejemplo una amina orgánica tal como piridina.
Las pirimidinas intermedias de fórmula (5) pueden
obtenerse por reacción de una pirimidina correspondiente de fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con oxicloruro de fósforo
opcionalmente en un disolvente tal como una amida sustituida, por
ejemplo dimetilformamida a una temperatura elevada, por ejemplo a
la temperatura de
reflujo.
Los intermedios de fórmula (6) pueden prepararse
a partir de la amina correspondiente de fórmula (7):
con nitrito sódico en un ácido
acuoso, por ejemplo ácido sulfúrico acuoso aproximadamente a
temperatura
ambiente.
Las aminas de fórmula (7) pueden prepararse por
reacción de una enaminona de fórmula (3) con una sal de guanidina,
por ejemplo carbonato de guanidina, como se ha descrito
anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) también pueden
prepararse por interconversión de otros compuestos de fórmula (1) y
se entiende que la invención se extiende a tales procedimientos de
interconversión. De esta manera, por ejemplo, pueden usarse
estrategias de sustitución convencionales que emplean por ejemplo
reacciones de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación,
tioacilación, sulfonilación, formilación o acoplamiento, para
añadir nuevos sustituyentes y/o extender los sustituyentes
existentes en los compuestos de fórmula (1). Como alternativa, los
sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1) pueden
modificarse, por ejemplo, mediante reacciones de oxidación,
reducción o escisión, produciendo otros compuestos de fórmula
(1).
Lo siguiente describe en términos generales
varias estrategias que pueden emplearse para modificar grupos
fenilo existentes y/u otros grupos aromáticos o heteroaromáticos de
los compuestos de fórmula (1). Se apreciará que cada una de estas
reaccione sólo será posible cuando exista un grupo funcional
apropiado en un compuesto de fórmula (1). Cuando se desee, estas
reacciones también pueden realizarse sobre intermedios para los
compuestos de fórmula
(1).
(1).
De esta manera, por ejemplo, la alquilación,
arilación o heteroarilación de un compuesto de fórmula (1) puede
conseguirse por reacción del compuesto con un reactivo Alk, L o ArL,
donde Alk es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo o heteroarilo
como se ha definido anteriormente con respecto a los compuestos de
fórmula (1) y L es un átomo o grupo saliente tal como un átomo de
halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo
sulfoniloxi, por ejemplo un grupo arilsulfoniloxi tal como un grupo
p-toluenosulfoniloxi.
La reacción de alquilación o arilación puede
realizarse en presencia de una base, por ejemplo, una base
inorgánica tal como un carbonato, por ejemplo carbonato de cesio o
potasio, un alcóxido, por ejemplo t-butóxido potásico, o un
haluro, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente aprótico
dipolar tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal
como dimetilformamida o un éter, por ejemplo un éter cíclico tal
como tetrahidrofurano, de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
40ºC.
En una variación de este procedimiento, el grupo
saliente L puede ser, como alternativa, parte del compuesto de
fórmula (1) y la reacción se realiza con un reactivo nucleófilo
apropiado a una temperatura elevada. Los reactivos nucleófilos
particulares incluyen aminas cíclicas tales como piperazina. Cuando
es apropiado, la reacción puede realizarse en un disolvente tal
como un disolvente aprótico, por ejemplo una amida sustituida tal
como dimetilformami-
da.
da.
En otro ejemplo general de un procedimiento de
interconversión, un compuesto de fórmula (1) puede acilarse o
tioacilarse. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con un
haluro o anhídrido de acilo en presencia de una base, tal como una
amina terciaria, por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como
un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, por ejemplo
a temperatura ambiente, o por reacción con un tioéster en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a baja temperatura tal
como a aproximadamente 0ºC. La reacción es particularmente adecuada
para el uso con compuestos de fórmula (1) que contienen grupos amino
primarios o secundarios.
En otro ejemplo general de un procedimiento de
interconversión, un compuesto de fórmula (1) puede formularse, por
ejemplo, por reacción del compuesto con un anhídrido mixto
HCOOCOCH_{3} o con una mezcla de ácido fórmico y anhídrido
acético.
Los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse
en otra reacción de interconversión general por sulfonilación, por
ejemplo por reacción del compuesto con un reactivo
AlkS(O)_{2}L o ArS(O)_{2}L en
presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como
hidruro sódico en un disolvente tal como una amida, por ejemplo una
amida sustituida tal como dimetilformamida, por ejemplo a
temperatura ambiente. En particular, la reacción puede realizarse
con compuestos de fórmula (1) que poseen un grupo amino primario o
secundario.
En otros ejemplos de reacciones de
interconversión de acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula (1) pueden prepararse a partir de otros compuestos de
fórmula (1) por modificación de grupos funcionales existentes en
los últimos.
De esta manera, en un ejemplo, los grupos éster
-CO_{2}Alk^{1} de los compuestos de fórmula (1) pueden
convertirse en el ácido correspondiente [-CO_{2}H] por hidrólisis
catalizada con un ácido o una base o por hidrogenación catalítica
dependiendo de la naturaleza del grupo Alk^{1}. La hidrólisis
catalizada con un ácido o una base puede conseguirse por ejemplo
por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo
ácido trifluoroacético en un disolvente acuoso o un ácido mineral
tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como dioxano o un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio en un
alcohol acuoso, por ejemplo metanol acuoso. La hidrogenación
catalítica puede realizarse usando, por ejemplo, hidrógeno en
presencia de un catalizador de metal, por ejemplo paladio sobre un
soporte tal como carbono en un disolvente tal como un éter, por
ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol.
En un segundo ejemplo, los grupos -OAlk [donde
Alk representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo] de los
compuestos de fórmula (1) pueden escindirse para dar el alcohol -OH
correspondiente por reacción con tribromuro de boro en un
disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
diclorometano, a baja temperatura, por ejemplo a aproximadamente
-78ºC.
En otro ejemplo, los grupos alcohol -OH en los
compuestos de fórmula (1) pueden convertirse en un grupo -OAlk o
-OAr correspondiente por acoplamiento con un reactivo AlkOH o ArOH
en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una
fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como
dietil-, diisopropil-, o dimetilazodicarboxilato.
Los grupos aminosulfonilamino
[-NHSO_{2}NH_{2}] de los compuestos de fórmula (1) pueden
obtenerse, en otro ejemplo, por reacción de una amina [-NH_{2}]
correspondiente con sulfamida en presencia de una base orgánica tal
como piridina a una temperatura elevada, por ejemplo, a la
temperatura de reflujo.
En otro ejemplo de un procedimiento de
interconversión, los grupos amina secundaria de los compuestos de
fórmula (1) pueden alquilarse usando un alcohol, por ejemplo etanol
e hidrogenación catalítica, empleando por ejemplo hidrógeno en
presencia de un catalizador de metal tal como paladio sobre un
soporte tal como carbono.
En otro ejemplo, los grupos amina [-NH_{2}] de
los compuestos de fórmula (1) pueden obtenerse por hidrólisis de
una imida correspondiente por reacción con hidrazina en un
disolvente tal como un alcohol, por ejemplo etanol a temperatura
ambiente. En una alternativa, los grupos amina también pueden
generarse por reducción del nitrilo correspondiente, por ejemplo
usando un agente reductor tal como borohidruro, por ejemplo
borohidruro sódico o tricloruro de cerio.
En otro ejemplo, un grupo nitro [-NO_{2}] puede
reducirse para dar una amina [-NH_{2}], por ejemplo por
hidrogenación catalítica como se acaba de describir, o por reducción
química usando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro,
en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Los N-óxidos de los compuestos de fórmula
(1) pueden prepararse por ejemplo por oxidación de la base de
nitrógeno correspondiente usando un agente oxidante tal como
peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido
acético, a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente
70ºC a 80ºC, o como alternativa, por reacción con un perácido tal
como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a
temperatura ambiente.
Cuando se desean sales de los compuestos de
fórmula (1), éstas pueden prepararse por medios convencionales, por
ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un ácido o
una base apropiada en un disolvente o mezcla de disolventes
adecuada, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un éter, por
ejemplo éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo etanol.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. En
los Ejemplos, todas las ^{1}H RMN se realizaron a 300 MHz a menos
que se especifique otra cosa. Todas las temperaturas están en
ºC.
Se usan las siguientes abreviaturas:
| THF - tetrahidrofurano; | DMF - dimetilformamida; |
| DMSO - dimetilsulfóxido; | TFA - ácido trifluoroacético; |
Una mezcla de
4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina
(1,53 g, 4,0 mmol) y 4-aminofenetil alcohol (1,10
g, 8,0 mmol) en 2-etoxietanol (15 ml) se calentó a
reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente,
se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se agitó
durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso
saturado (80 ml). La fase acuosa se re-extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 80 ml) y la fase de CH_{2}Cl_{2}
combinada se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso (80 ml) y salmuera (80
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El compuesto
bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, metanol al
10-15% en CH_{2}Cl2), dando el compuesto del
título en forma de un sólido de color ante (1,30 g) p.f.
162-163ºC. \deltaH (d^{6}DMSO) 9,74 (1H, s),
8,55 (1H, s), 7,76 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,62
(2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,57 (1H, s a), 3,55 (2H,
m), 2,65 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,41 (6H, s); EM (IEN) 383 (MH^{+},
^{35}Cl, 100%).
La
4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloro
pirimidina usada en el procedimiento anterior se preparó como se
indica a continuación: se secó tricloruro de cerio heptahidrato
(22,47 g, 60 mmol) en un matraz a alto vacío (0,08 Torr) y se
calentó con un baño de aceite a 140-160ºC durante 4
h. Después de la refrigeración, se introdujo lentamente nitrógeno
en el matraz y se añadió THF anhidro (120 ml), dando una suspensión
de CeCl_{3} que se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La
mezcla se enfrió a -65ºC, se añadió gota a gota metillitio (37,5 ml
de una solución 1,6 M en éter dietílico, 60 mmol) y la mezcla se
agitó durante 0,5 h. Se añadió una solución de
4-bromobenzonitrilo (3,64 g, 20 mmol) en THF (10 ml)
y la reacción se agitó a -65ºC durante 3,5 h antes de dejar
calentar la mezcla a -40ºC. La reacción se interrumpió mediante la
adición de hidróxido amónico al 33% (50 ml) y después se dejó
calentar a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se
retiraron por filtración a través de una capa de Celite® y se
lavaron con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los filtrados combinados
se lavaron con salmuera (20 ml), la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando
1-(4-bromofenil)-1-metiletilamina
en forma de un aceite amarillo (4,01 g). Este producto se calentó a
reflujo en tolueno (40 ml) con dicarbonato de di-terc-butilo
(4,50 g, 20,6 mmol) durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío y
el producto bruto se recristalizó en hexano a -20ºC, dando
N-{1-(4-bromofenil)-1-metiletil}carbamato
de terc-butilo en forma de cristales incoloros (3,47 g) p.f.
92-93ºC \deltaH (CDCl_{3}) 7,43 (2H, dt, J 8,7,
2,7 Hz), 7,26 (2H, dt, J 8,8, 2,6 Hz), 4,91 (1H, s a), 1,59 (6H,
s), 1,36 (9H, s a).
Una mezcla de
N-{1-(4-bromofenil)-1-metiletil}carbamato
de terc-butilo (1,57 g, 5,0 mmol),
bis(pinacolato)diboro (1,40 g, 5,5 mmol),
[1,1'-bis(di-fenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) (123 mg, 0,015 mmol) y acetato potásico (1,47 g, 15,0 mmol) se
disolvió en DMF seca (20 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calentó
a 80ºC durante 5 h. Después, la reacción se concentró a presión
reducida, el residuo resultante se recogió en diclorometano (80
ml), se lavó con agua (1 x 80 ml) y después con salmuera (1 x 80
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró de nuevo. El residuo se
sometió a cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo
al 15%-hexano), dando
N-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metiletil}carbamato
de terc-butilo (1,55 g) en forma de un sólido blanco p.f.
140ºC. \deltaH (CDCl_{3}) 7,77 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,40 (2H, d,
J. 8,4 Hz), 1,63 (6H, s) y 1,34 (21H, s).
A una solución de
2,4,5-tricloropirimidina [Chesterfield, J.; McOmie,
J. F. W.; Sayer, E. R.; J. Chem. Soc. (1955)
3478-3481] (1,18 g, 6,44 mmol),
N-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]1-metiletil)carbamato
de terc-butilo (1,55 g, 4,29 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (150 mg, 0,13
mmol) se le añadió Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (4,7 ml, 9,4 mmol)
en éter dimetílico de etilenglicol (20 ml) en atmósfera de N_{2}
y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se diluyó
con H_{2}O (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml),
los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera
(30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
acetato de etilo al 15% en hexano), dando
4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina
en forma de un sólido blanco (1,34 g). \deltaH (d^{6}DMSO) 8,62
(1H, s), 7,90 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,54 (2H, dt, J 8,7, 2,1 Hz), 5,02
(1H, s a), 1,65 (6H, s) y 1,37 (9H, s).
El compuesto del título se preparó a
partir de
4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina
(1,50 g, 6,55 mmol) y 2-(3-aminofenil)etanol
(942 mg, 6,87 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. El
compuesto bruto se purificó por cromatografía (sílice, metanol al
10% en CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en
forma de un sólido pardo (600 mg) p.f. 184-185ºC.
\deltaH (d^{6}DMSO) 9,77 (1H, s), 8,57 (1H, s), 7,79 (2H, d, J
8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,61-7,58 (2H, m),
7,17 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,82 (1H, d, J 7,4 Hz), 4,62 (1H, s a),
3,60 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,68 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,07 (2H, s a), 1,41
(6H, s); EM (IEN) 383 (MH^{+}, ^{35}Cl).
A una solución de
4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-2,5-dicloropirimidina
(1,0 g, 2,62 mmol) y
1-(4-aminofenil)-1H-imidazol
(438 mg, 2,75 mmol) en THF seco (40 ml) se le añadió hidruro sódico
(330 mg, 8,25 mmol) en atmósfera de N_{2} y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 h. La reacción se interrumpió con H_{2}O (5
ml), se diluyó con salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 150 ml). Los extractos de acetato de etilo se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron al vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo al 2% en
CH_{2}Cl_{2}), dando
4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(1-imidazolil)-fenil]pirimidina-2-amina
en forma de un sólido amarillo (310 mg) p.f.
218-220ºC. Este intermedio se agitó a temperatura
ambiente en ácido trifluoroacético (4 ml) durante 3 h antes de
concentrar la reacción al vacío. El residuo se diluyó con NaOH 2 M
(ac.) (50 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}-etanol (20:1) (3 x 50 ml) y los
extractos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La
trituración del sólido resultante con éter
dietílico-acetato de etilo (4:1) dio el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido
(175 mg) p.f. 199-201ºC. \deltaH (d^{6}DMSO)
10,05 (1H, s a), 8,62 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 7,9 Hz),
7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,69 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55
(2H, d, J 8,8 Hz), 1,42 (6H, s). EM (IEN) 405 (MH^{+}, 100%).
El
1-(4-aminofenil)-1H-imidazol
usado en el procedimiento anterior se preparó suspendiendo
1-(4-nitrofenil)-1H-imidazol
(10,0 g, 52,86 mmol) y Pd al 10% sobre carbono (1 g) en etanol (125
ml). La mezcla se desgasificó con N_{2} y se sometió a una
atmósfera de hidrógeno (globo) durante 24 h a temperatura ambiente
con agitación magnética. La reacción se filtró a través de Celite®,
lavando la torta d filtro con etanol (125 ml) y los filtrados se
concentraron al vacío, dando
1-(4-aminofenil)-1H-imidazol
en forma de un sólido blanquecino (8,02 g) p.f.
156-157ºC.
A una solución de
4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil-5-cloro-N-{4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina
(1,16 g, 3,03 mmol), piridina (2,45 ml, 30,3 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (50 mg) en CH_{2}Cl_{2}
(25 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (867 mg,
4,55 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de N_{2} durante 18 h antes de diluirse con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La solución de diclorometano se lavó con
ácido clorhídrico 2 M (2 x 80 ml) y salmuera (80 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando un aceite denso. La
cromatografía en columna (sílice; acetato de etilo al 35% en
hexano) dio
4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-p-toluenosulfoniloxietil)fenil]pirimidina-2-amina
en forma de un sólido amarillo pálido (1,40 g). \deltaH
(CDCl_{3}) 8,42 (1H, s), 7,89 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,70 (2H, dt, J
8,4, 1,8 Hz), 7,56-7,51 (5H, m), 7,28 (2H, d, J 8,6
Hz), 7,09 (2H, d, J.8,5 Hz), 5,90 (1H, s a), 5,32 (1H, s a), 5,21
(2H, s), 4,51 (2H, d, J 5,5 Hz), 4,20 (2H, t, J. 7,1 Hz), 2,93 (2H,
t, J 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,71 (6H, s).
Al tosilato preparado anteriormente (1,0 g, 1,61
mmol) en DMF seca (20 ml) en atmósfera de N_{2} se le añadió
imidazol (1,03 g, 15,2 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante
18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (80 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso (3 x
20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al
vacío. La cromatografía en columna (sílice; metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) dio
4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-imidazol-1-iletil)fenil]pirimidina-2-amina
en forma de un sólido amarillo (670 mg) p.f.
72-78ºC. \deltaH (CDCl_{3}) 8,41 (1H, s) 7,88
(2H, d, J 8,6 Hz), 7,61-7,52 (4H, m), 7,35 (1H, s
a), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, s a),
5,39-5,13 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,86
(2H, t, J 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,71 (6H, s). EM (IEN)
517 (MH^{+}, 100%). La
4-[4-(1-aliloxicarbonilamino-1-metiletil)fenil-5-cloro-N-[4-(2-hidroxi-etil)fenil]pirimidina-2-amina
intermedia usada en el procedimiento anterior se preparó como se
indica a continuación:
A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (1,20
g, 3,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se le añadieron
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (20 ml) y cloroformiato de alilo
(410 mg, 3,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La fase de CH_{2}Cl_{2} se separó, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El material bruto se purificó
por cromatografía en columna (sílice; metanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}), dando el intermedio deseado en forma de un
sólido amarillo (1,23 g). \deltaH (CDCl_{3}) 8,41 (1H, s), 7,88
(2H, d, J 8,6 Hz), 7,61-7,51 (4H, m), 7,35
(1H, s a), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,91 (1H, s a)
5,40-5,18 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz),
3,86 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,71 (6H, s). EM
(IEN) 467 (MH^{+}, 100%).
Una mezcla del tosilato preparado en el Ejemplo 4
(400 mg, 0,64 mmol) y morfolina (0,28 ml, 3,22 mmol) se calentó a
reflujo en THF seco (10 ml) en atmósfera de N_{2} durante 18 h. La
reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con
Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró al vacío. El compuesto bruto se purificó por
cromatografía en columna (metanol al 4% en CH_{2}Cl_{2}), dando
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (310
mg) p.f. 65-69ºC. \deltaH (CDCl_{3}) 8,41 (1H,
s) 7,88 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,57-7,52 (4H, m), 7,19
(2H, d, J 8,4 Hz), 7,18 (1H, oscurecido por señal de solapamiento),
5,88 (1H, s a), 5,36-5,19 (3H, m), 4,50 (2H, d, J
5,6 Hz), 3,85 (4H, s a), 3,06-2,43 (8H, m), 1,71
(6H, s).
A una solución del compuesto del Ejemplo 5 (655
mg, 1,27 mmol) y
5,5-dimetil-1,3-ciclohexanodiona
(142 g, 10,15 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (147 mg, 0,13
mmol) en atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 30 min
a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (50
ml), se lavó con NaOH acuoso 2 M (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna (sílice; metanol al 10% en
CH_{2}Cl_{2}), dando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo (380 mg). \deltaH (CDCl_{3}) m 8,41 (1H, s),
7,86 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,5
Hz), 7,36 (1H, s a), 7,34 (1H, s a), 6,99 (3H, m), 6,83 (1H, s a),
4,14 (2H, m), 3,00 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,72 (2H, s a), 1,57 (6H, s).
EM (IEN) 433 (MH+, 100%).
El siguiente ejemplo 7 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
Se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 5
(310 mg, 0,58 mmol),
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) (60 mg, 0,06
mmol) y
5,5-dimetil-1,3-ciclohexadiona
(650 mg, 4,64 mmol), dando el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo pálido (240 mg) p.f. 166-173ºC
\deltaH (CDCl_{3}) 8,40 (1H, s), 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,65
(2H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (1H, s a), 7,17 (2H,
d, J 8,4 Hz), 3,75 (4H, m), 2,78 (2H, m), 2,58 (8H, m), 1,58 (6H,
s). EM (IEN) 452 (MH^{+}).
Una suspensión de resina de cloruro de sulfonilo
y poliestireno (Argonaut Technologies, 520 mg, 2,4 mmol/g, 1,24
mmol equivalentes) en diclorometano anhidro (12 ml) se trató con
4-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina
(2,40 g, 4,97 mmol), N,N-dietilisopropilamina (0,64 g, 4,97
mmol) y piridina anhidra (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La resina se filtró y se lavó
secuencialmente con diclorometano, metanol,
N,N-dimetilformamida y diclorometano y después se secó al
aire, dando la resina derivada de sulfonato (1).
Una mezcla de la resina derivada (1) (55 mg),
N,N-dietilisopropilamina (38 mg, 0,30 mmol) y
2-metilimidazol (8 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo
anhidro (2 ml) se calentó a 70ºC durante 18 h, con agitación. La
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se diluyó
con tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y se trató con metilisocianato
de poliestireno (Argonaut Technologies, 120 mg, 1,65 mmol/g, 0,2
mmol equivalentes) y carbonato de metilpoliestireno y trietilamonio
macroporoso (Argonaut Technologies, 38 mg, 2,64 mmol/g, 0,1 mmol
equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 6 h, después se filtró y se lavó una vez con diclorometano.
El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a sequedad en una
atmósfera de nitrógeno, y después se
re-suspendieron en diclorometano (1 ml) y se
trataron con ácido trifluoroacético (1 ml) durante 1 h a
temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, dando el compuesto
del título (19,4 mg). Tiempo de retención de
HPLC-EM 1,93 min; MH+ 447.
La HPLC-EM se realizó en un
sistema Hewlett Packard 11007MSD ES Single Quadropole con detector
de serie de diodos usando una columna Luna C18 (2) 50 x 2,0 mm (3
\mum), usando un gradiente de 95% de [ácido fórmico acuoso al
0,1%] y 5% de [ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo] a 10% de
[ácido fórmico acuoso al 0,1%] y 90% de [ácido fórmico al 0,1% en
acetonitrilo] durante 2 min, manteniendo después la fase móvil a esa
relación durante 1 min más. Caudal 0,8 ml/min. La EM se adquirió
por electronebulización IPA en modo de ion positivo, a 70 V,
explorando de 150 a 750 amu.
Los siguientes compuestos de los ejemplos 10 a 22
se prepararon de manera similar al compuesto del ejemplo 9, usando
cada uno el material de partida mostrado en lugar de
2-metilimidazol:
El compuesto de 2-etilimidazol
dio el compuesto del título (16,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,96 min; MH+ 461.
El compuesto de
2-isopropilimidazol dio el compuesto del título
(12,8 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,98 min; MH+ 475.
El compuesto de
4,5-dicloroimidazol dio el compuesto del título
(20,4 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,27 min; MH+ 501.
El compuesto de bencimidazol dio el compuesto del
título (14,6 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
2,04 min; MH+ 483.
El compuesto de tiomorfolina dio el compuesto del
título (22,0 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,93 min; MH+ 468.
El compuesto de terc-butilamina dio el
compuesto del título (20,4 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,94 min; MH+ 438.
El compuesto de 1-metilpiperazina
dio el compuesto del título (17,4 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,84 min; MH+ 465.
El compuesto de 1-etilpiperazina
dio el compuesto del título (22,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,85 min; MH+ 479.
El compuesto de
2,6-dimetilpiperazina dio el compuesto del título
(3,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,93 min; MH+ 479.
El compuesto de
4-(pirid-2-il)piperazina dio
el compuesto del título (15,3 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,92 min; MH+ 528.
El compuesto de pirrolidina dio el compuesto del
título (5,6 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,93 min; MH+ 436.
El compuesto de piperidina dio el compuesto del
título (19,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,94 min; MH+ 450.
El compuesto de
(R)-3-dimetilaminopirrolidina
dio el compuesto del título (23,1 mg).
Tiempo de retención de HPLC-EM
1,75 min; MH+ 479.
A una solución caliente del compuesto del Ejemplo
7 (50 mg, 0,11 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió una solución de
ácido maleico (13 mg, 0,11 mol) en etanol (1 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró
parcialmente al vacío y se le añadió éter dietílico, dando el
compuesto deseado en forma de un precipitado blanco. El precipitado
se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (49 mg). p.f.
179-182ºC. \deltaH (d^{6} DMSO) 9,85 (1H, s),
8,64 (1H, s), 8,32 (1H, s a), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,71 (2H, d, J
8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,02 (2H,
s), 3,61 (4H, s a), 3,31 (3H, s a), 2,69-2,50 (8H,
m), 1,69 (6H, s).
Los siguientes ensayos se usaron para demostrar
la actividad y selectividad de compuestos de acuerdo con la
invención:
La actividad de los compuestos contra la quinasa
de KDR y la quinasa de FGFR2 puede determinarse en los dos
siguientes ensayos:
Las actividades de la quinasa de KDR recombinante
y la quinasa de FGFr2 se determinaron midiendo su capacidad para
transferir el \gamma-fosfato desde el [^{33}ATP]
a poli(ácido glutámico-tirosina) (pEY).
La metodología de ensayo empleada para las dos
quinasas es idéntica con la excepción de que en el ensayo de la
quinasa de KDR el diluyente usado a lo largo del ensayo fue HEPES 20
mM pH 7,25 que contenía MnCl_{2} 2 mM, MnCl_{2} 2 mM, DTT 5 mM
y Brij 35 al 0,05%, mientras que en el ensayo de FGFr2 se usó
MnCl_{2} 10 mM en lugar de MnCl_{2} 2 mM y MnCl_{2} 2 mM.
El ensayo se realizó en un volumen total de 202
\mul que contenía 1-10 ng de quinasa, 5 \mug/ml
de pEY (4:1) (Sigma, UK), ATP 1 \muM (que contenía \sim50.000
cpm de [^{33}ATP] (Amersham International, UK) (Sigma, UK) e
inhibidores de ensayo a la concentración apropiada. Los inhibidores
de ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron de tal forma que la
concentración final de DMSO en el ensayo no excediera del 2% (v/v).
El ensayo se inició por la adición de quinasa y se terminó después
de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente por la adición
de 50 \mul de HEPES 20 mM pH 7,25 que contenía EDTA 0,125 mM y ATP
10 mM. Se aplicó una alícuota de 200 \mul al pocillo de una placa
de filtro Millipore (UK) MAFC que contenía 100 \mul de ácido
tricloroacético (TCA) al 30% (p/v). Después, la placa se puso en un
colector adecuado y se conectó al vacío. Después de eliminar
completamente el líquido, cada pocillo se lavó al vacío usando
cinco volúmenes (100 ml por lavado) de TCA al 10% (p/v) y
finalmente dos volúmenes (100 \mul por lavado) de etanol. Después
se cerró herméticamente el fondo de la placa de filtro y se
añadieron a cada pocillo 100 \mul por pocillo de material de
escintilación Ultima Gold (Beckham, UK). La radiactividad se midió
usando un contador de escintilación apropiado tal como Wallac Trilux
o Packard TopCount. El valor de CI_{50} para cada inhibidor se
obtuvo a partir de las curvas de inhibición de logaritmo de dosis
ajustadas a la ecuación logística de cuatro parámetros.
En este ensayo, los compuestos más activos de
acuerdo con la invención tienen valores de CI_{50} de
aproximadamente 1 \muM e inferiores.
La selectividad de los compuestos de acuerdo con
la invención puede determinarse en los siguientes ensayos:
La actividad tirosina quinasa de p56^{lck} se
determinó usando un péptido RR-src (RRLIEDNEYTARG) y
[\gamma-^{33}P]ATP como sustratos. La
cuantificación del péptido fosforilado con ^{33}P formado por la
acción de p56^{lck} se consiguió usando una adaptación del método
de Geissler y col., (J. Biol. Chem. (1990) 265,
22255-22261).
Todos los ensayos se realizaron en HEPES 20 mM pH
7,5 que contenía MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 10 mM, Brij al 0,05%,
ATP 1 \muM (0,5 \muCi de
[\gamma-^{33}P]ATP) y 0,8 mg/ml de
RR-src. Se añadieron inhibidores en dimetilsulfóxido
(DMSO) de tal manera que la concentración final de DMSO no
excediera del 1%, y enzima de tal manera que el consumo de ATP
fuera menor del 10%. Después de la incubación a 30ºC durante 15
minutos, la reacción se terminó por la adición de un tercio del
volumen de reactivo de detención (EDTA 0,25 mM y ATP 33 mM en
dH_{2}O). Se retiró una alícuota de 15 \mul, se aplicó en una
malla de filtro P-30 (Wallac, Milton Keynes, UK) y
se lavó secuencialmente con ácido acético al 1% y agua desionizada
para retirar el ATP. El
^{33}P-RR-src unido se cuantificó
por recuento de escintilación de la malla de filtro en un contador
de escintilación Betaplate (Wallac, Milton Keynes, UK) después de
la adición de material de escintilación Meltilex (Wallac, Milton
Keynes, UK).
El número de dpm obtenido, al ser directamente
proporcional a la cantidad de
^{33}P-RR-src producido por
p56^{lck}, se usó para determinar la CI_{50} para cada
compuesto. La CI_{50} se definió como la concentración de
compuesto requerida para reducir la producción de
^{33}P-RR-src en un 50%.
En este ensayo, los compuestos de acuerdo con la
invención tienen valores de CI_{50} de 10 \muM y superiores.
La actividad tirosina quinasa de
Zap-70 se determinó usando un ensayo de captura
basado en el empleado anteriormente para p56^{lck}. El péptido
RR-src se reemplazó por poliGlu-Tyr
(Sigma; Poole, UK) a una concentración final de 17 \mug/ml.
Después de la adición de la reacción interrumpida a la malla de
filtro, se empleó ácido tricloroacético al 10% (p/v) como reactivo
de lavado en lugar de ácido acético y también se realizó un lavado
final en etanol absoluto antes del recuento de escintilación. Los
valores de CI_{50} se determinaron como se ha descrito
anteriormente en el ensayo de p56^{lck}.
En este ensayo, los compuestos de la invención
tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 10 \muM y
superiores.
La actividad tirosina quinasa del receptor de EGF
(EGFr) se determinó usando una metodología similar al ensayo de la
quinasa p56^{lck}, con la excepción de que el péptido
RR-src se reemplazó por un sustrato peptídico para
EGFr obtenido en Amersham International plc (Little Chalfont, UK) y
se usó a la concentración recomendada por los fabricantes. Los
valores de CI_{50} se determinaron como se ha descrito previamente
en el ensayo de p56^{lck}.
La actividad inhibidora contra la proteína
quinasa C (PKC) se determinó usando PKC obtenida en Sigma Chemical
Company (Poole, UK) y un sistema de ensayo disponible en el mercado
(Amersham International plc, Amersham, UK). En resumen, PKC
cataliza la transferencia del \gamma-fosfato
(^{32}p) del ATP al grupo treonina en un péptido específico para
PKC. El péptido fosforilado se une al papel de fosfocelulosa y
posteriormente se cuantifica por recuento de escintilación. La
potencia del inhibidor se expresa como (i) la concentración
requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática
(CI_{50}) o (ii) el porcentaje de inhibición conseguido por el
inhibidor 10 \muM.
En este ensayo, los compuestos de la invención
tienen valores de CI_{50} de aproximadamente 10 \muM y
superiores.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la que R^{1} es un grupo
-XR^{6} [donde X es un enlace covalente, -O-, -S-, -C(O)-,
-C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-,
-S(O_{2})-, -CH_{2}- o N(R^{7})- [donde R^{7}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado] y
R^{6} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alifático,
cicloalifático, heteroalifático, heterocicloalifático, aromático o
heteroaromático opcionalmente sustituido, o un grupo -NO_{2}, -CN,
-SO_{2}N(R^{8})(R^{9}) [donde R^{8} y R^{9}, que
pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un
grupo alifático, cicloalifático, heteroalifático,
heterociciloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente
sustituido], -CON(R^{8})(R^{9}),
-CSN(R^{8})(R^{9}), -NH_{2} o un grupo amino
sustituido;
R^{4} es un grupo X^{1}R^{11} donde X^{1}
es un enlace covalente o un grupo -C(R^{12})(R^{13})-
[donde cada uno de R^{12} y R^{13} es un átomo de hidrógeno o
halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo o haloalquilo] o un grupo
-C(O)- y R^{11} es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo o
indolilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es un átomo de halógeno o un grupo
alquinilo;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos
del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{5} es un átomo de bromo o de
cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{4} es un
grupo X^{1}R^{11} en el que X^{1} es un enlace covalente.
4. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{4} es un
grupo X^{1}R^{11} y R^{11} es un grupo fenilo o fenilo
sustituido que contiene uno, dos o tres sustituyentes R^{17},
donde cada sustituyente R^{17} es un átomo o grupo R^{18} o
-Alk(R^{18})_{m}, donde R^{18} es un átomo de
halógeno, o un grupo amino (-NH_{2}), -NHR^{19} [donde R^{19}
es un grupo -Alk(R^{18})_{m}, un grupo
heterocicloalifático, -Alk-heterocicloalifático,
arilo o heteroarilo], -N(R^{19})2 [donde cada grupo
R^{19} es el mismo o diferente], nitro, ciano, hidroxilo (-OH),
-OR^{19}, formilo, carboxilo
(-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), -SR^{19}, -COR^{19}, -CSR^{19}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{19}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{19}, SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{19}, -CSNHR^{19}, -CON[R^{19}]_{2}, -CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}H [donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}], -N(R^{14})SO_{2}R^{19}, -N[SO_{2}R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NHR^{19}, -N(R^{14})SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})COR^{19}, -N(R^{14})CONH_{2}, -N(R^{14})CONHR^{19}, -N(R^{14})CON[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})CSR^{19}, -N(R^{14})CSNH_{2}, -N(R^{14})CSNHR^{19}, -N(R^{14})CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})C(O)OR^{19}, o un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Alk es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, interrumpida opcionalmente por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{14})-; y m es cero o el número entero 1, 2 ó 3.
(-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH), -SR^{19}, -COR^{19}, -CSR^{19}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{19}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{19}, SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{19}, -CSNHR^{19}, -CON[R^{19}]_{2}, -CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}H [donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}], -N(R^{14})SO_{2}R^{19}, -N[SO_{2}R^{19}]_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NH_{2}, -N(R^{14})SO_{2}NHR^{19}, -N(R^{14})SO_{2}N[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})COR^{19}, -N(R^{14})CONH_{2}, -N(R^{14})CONHR^{19}, -N(R^{14})CON[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})CSR^{19}, -N(R^{14})CSNH_{2}, -N(R^{14})CSNHR^{19}, -N(R^{14})CSN[R^{19}]_{2}, -N(R^{14})C(O)OR^{19}, o un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Alk es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, interrumpida opcionalmente por uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{14})-; y m es cero o el número entero 1, 2 ó 3.
5. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{1} es un
grupo
-(Alk^{2})_{p}NH_{2} (donde Alk^{2} es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida con uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{14})- [donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}] y p es cero o el número entero 1), -(Alk^{2})_{p}NR^{15}R^{16} [donde R^{15} es un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, opcionalmente interrumpido por un átomo -O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{14})-, -CON(R^{14})-, -OC(O)N(R^{14})-, -CSN(R^{14})-, -N(R^{14})CO-, -N(R^{14})C(O)O-, -N(R^{14})CS-, -SON(R^{14}), -SO_{2}N(R^{14}), -N(R^{14})SO_{2}-, -N(R^{14})CON(R^{14})-, -N(R^{14})CSN(R^{14})-, -N(R^{14})SON(R^{14})- o -N(R^{14})SO_{2}N(R^{14}) y R^{16} es un átomo de hidrógeno o es un grupo como el que se acaba de definir para R^{15}], -(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido), -(Alk^{2})_{p}OH o -(Alk^{2})_{p}Ar (donde Ar es un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno).
-(Alk^{2})_{p}NH_{2} (donde Alk^{2} es una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada, opcionalmente sustituida con uno, dos o tres átomos -O- o -S- o grupos S(O)-, -S(O)_{2}- o -N(R^{14})- [donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}] y p es cero o el número entero 1), -(Alk^{2})_{p}NR^{15}R^{16} [donde R^{15} es un grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido, opcionalmente interrumpido por un átomo -O- o -S- o un grupo -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{14})-, -CON(R^{14})-, -OC(O)N(R^{14})-, -CSN(R^{14})-, -N(R^{14})CO-, -N(R^{14})C(O)O-, -N(R^{14})CS-, -SON(R^{14}), -SO_{2}N(R^{14}), -N(R^{14})SO_{2}-, -N(R^{14})CON(R^{14})-, -N(R^{14})CSN(R^{14})-, -N(R^{14})SON(R^{14})- o -N(R^{14})SO_{2}N(R^{14}) y R^{16} es un átomo de hidrógeno o es un grupo como el que se acaba de definir para R^{15}], -(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido), -(Alk^{2})_{p}OH o -(Alk^{2})_{p}Ar (donde Ar es un grupo heteroaromático que contiene nitrógeno).
6. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que R^{1} es un grupo
-(Alk^{2})_{p}NH_{2},
-Alk^{2}NR^{15}R^{16},
-(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido), -Alk_{2}OH o -Alk^{2}Ar (donde Ar es un grupo imidazolilo o bencimidazolilo opcionalmente sustituido).
-(Alk^{2})_{p}NHet^{2} (donde -NHet^{2} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo opcionalmente sustituido), -Alk_{2}OH o -Alk^{2}Ar (donde Ar es un grupo imidazolilo o bencimidazolilo opcionalmente sustituido).
7. Un compuesto de fórmula (1a):
en la que cada uno de R^{1},
R^{4} y R^{5} es como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
6.
8. Un compuesto que es:
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[3-(2-hidroxietil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(1-imidazolil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(imidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-metilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(2-isopropilimidazol-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-tiomorfolino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(terc-butilamino)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(4-(pirid-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
4-[4-(1-Amino-1-metiletil)fenil]-5-cloro-N-[4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil]pirimidina-2-amina;
y las sales, solvatos, hidratos y N-óxidos del mismo.
9. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores junto con uno o más vehículos,
excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
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| AU2001237041B9 (en) | 2000-02-17 | 2005-07-28 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
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| GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US20030134836A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-07-17 | Amgen Inc. | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1373257B9 (en) | 2001-03-29 | 2008-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
| CA2443487A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
| GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE60214703T2 (de) * | 2001-06-01 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen |
| JP4541695B2 (ja) * | 2001-06-15 | 2010-09-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとしての５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイソキサゾール |
| US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| BR0213792A (pt) * | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3) |
| GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1490354A1 (en) | 2002-03-09 | 2004-12-29 | Astrazeneca AB | 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity |
| GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2003212634A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-22 | Zetiq Technologies Ltd. | Compounds useful in the treatment of cancer |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7307088B2 (en) | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| DE60313339T2 (de) * | 2002-07-31 | 2008-01-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosin kinase inhibitoren |
| NZ538715A (en) | 2002-08-14 | 2007-07-27 | Vertex Pharma | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
| CA2542007C (en) * | 2002-10-09 | 2010-06-29 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| DE60330895D1 (de) * | 2002-11-01 | 2010-02-25 | Vertex Pharma | Verbindungen, die sich als inhibitoren vonjak und anderen proteinkinasen eignen |
| US7348335B2 (en) | 2002-11-05 | 2008-03-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases |
| EP1581526B1 (en) | 2002-12-18 | 2009-03-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases |
| CA2529611C (en) * | 2002-12-20 | 2009-12-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US7109337B2 (en) * | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1656372B1 (en) | 2003-07-30 | 2013-04-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases |
| EP1648875A1 (en) | 2003-07-30 | 2006-04-26 | Cyclacel Limited | 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors |
| UA89035C2 (ru) | 2003-12-03 | 2009-12-25 | Лео Фарма А/С | Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение |
| TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20060205945A1 (en) * | 2004-05-14 | 2006-09-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| CA2566477A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| BRPI0510980A (pt) * | 2004-05-14 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células |
| BRPI0510963A (pt) * | 2004-05-14 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células |
| CA2581623A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| TW200626559A (en) * | 2004-10-13 | 2006-08-01 | Wyeth Corp | Anilino-pyrimidine analogs |
| WO2006119148A2 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | The Ohio State University Research Foundation | Keratinocyte growth factor receptor - tyrosine specific inhibitors for the prevention of cancer metastatis |
| JP2009512636A (ja) | 2005-09-30 | 2009-03-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類 |
| US8247556B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
| US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
| TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| US8034815B2 (en) | 2007-01-11 | 2011-10-11 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| AU2016200866B2 (en) * | 2007-03-12 | 2017-06-22 | Glaxosmithkline Llc | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
| US8486941B2 (en) * | 2007-03-12 | 2013-07-16 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
| AU2013201306B2 (en) * | 2007-03-12 | 2015-11-12 | Glaxosmithkline Llc | Phenyl Amino Pyrimidine Compounds and Uses Thereof |
| DK2154967T5 (en) * | 2007-04-16 | 2014-11-17 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyriminderivater |
| US8530480B2 (en) * | 2007-09-04 | 2013-09-10 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
| CA2710039C (en) * | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
| JP5711537B2 (ja) | 2008-02-15 | 2015-05-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ピリミジン−２−アミン化合物およびｊａｋキナーゼの阻害剤としてのその使用 |
| JP5328816B2 (ja) * | 2008-02-22 | 2013-10-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アミロイドβの調節薬 |
| CA2730890C (en) | 2008-07-17 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| WO2010022725A1 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Leo Pharma A/S | Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
| CA2794952C (en) | 2010-04-01 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| JP6147727B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤としての置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体 |
| PL2693881T3 (pl) * | 2011-04-01 | 2020-03-31 | University Of Utah Research Foundation | Podstawione analogi N-fenylopirymidyno-2-aminy jako inhibitory kinazy AXL |
| US8809359B2 (en) | 2012-06-29 | 2014-08-19 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof |
| CN104822664B (zh) | 2012-10-04 | 2017-01-18 | 犹他大学研究基金会 | 作为酪氨酸受体激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物 |
| KR20150067298A (ko) | 2012-10-04 | 2015-06-17 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서의 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체 |
| CN108997225A (zh) | 2013-03-14 | 2018-12-14 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
| JP6431914B2 (ja) * | 2013-12-11 | 2018-11-28 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | 腫瘍学、神経学及び免疫学におけるヒト疾患の治療に有用なビアリール化合物 |
| TW202134236A (zh) | 2014-06-12 | 2021-09-16 | 美商西爾拉癌症醫學公司 | N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺 |
| CN106397407B (zh) * | 2016-08-31 | 2018-09-04 | 浙江科聚化工有限公司 | 抗肿瘤药物azd9291衍生物的制备方法 |
| AU2019247498A1 (en) | 2018-04-05 | 2020-11-26 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
| WO2020023910A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
| AU2021243887A1 (en) * | 2020-03-23 | 2022-11-03 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel pyrimidine derivative, and composition for preventing or treating neurodegenerative diseases and cancer, comprising same |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US581784A (en) * | 1897-05-04 | Gas-engine | ||
| US479561A (en) * | 1892-07-26 | Combination wire-fence tool | ||
| FR1285932A (fr) | 1960-12-26 | 1962-03-02 | Nord Aviation | Charge creuse |
| US3947467A (en) | 1973-08-02 | 1976-03-30 | Eli Lilly And Company | 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles |
| FR2257272B1 (es) | 1974-01-15 | 1978-08-25 | Pharmascience Labo | |
| US4193926A (en) | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
| DE2413935A1 (de) | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
| DE2541855A1 (de) | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| SU888821A3 (ru) | 1976-12-03 | 1981-12-07 | Шеринг Аг (Инофирма) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов |
| EP0006298B1 (en) | 1978-06-15 | 1982-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture |
| EP0112707B1 (en) | 1982-12-23 | 1987-11-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists |
| IT1161221B (it) | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Ripharm Srl | Composto per il trattamento della psoriasi |
| US4659363A (en) | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| ATE60591T1 (de) | 1984-06-25 | 1991-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel. |
| DE3436380A1 (de) | 1984-10-04 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Selektiv-fungizide mittel auf pyrimidin-derivat-basis |
| IT1176983B (it) | 1984-10-16 | 1987-08-26 | Zambon Spa | Dipeptidi ad attivita' farmacologica |
| JPS61112059A (ja) | 1984-11-06 | 1986-05-30 | Morishita Seiyaku Kk | ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボニトリル誘導体 |
| US4788195A (en) | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
| US4876252A (en) | 1986-01-13 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
| DE3751742T3 (de) | 1986-01-13 | 2002-11-21 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine |
| WO1987006576A1 (en) | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| US5128358A (en) | 1988-01-19 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants |
| US4792561A (en) | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US4921862A (en) | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
| CN1030415A (zh) | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
| US5274002A (en) | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| US4971959A (en) | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| ES2058332T3 (es) | 1987-06-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Microbicidas. |
| US4966622A (en) | 1988-04-12 | 1990-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas |
| US4973690A (en) | 1988-04-12 | 1990-11-27 | Ciba-Geigy Corporation | Novel ureas |
| US4897396A (en) | 1988-06-03 | 1990-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | 2-phenylamino pyrimidine derivatives and their uses as microbicides |
| JPH04504576A (ja) | 1989-04-17 | 1992-08-13 | ビイク グルデン ロンベルク―ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規アリールピリダジン、その製造、使用およびこれを含有する医薬品 |
| US5164372A (en) | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JPH075572B2 (ja) | 1989-08-18 | 1995-01-25 | 積水化学工業株式会社 | ２―［２―（２―ヒドロキシフェニル）ビニルピラジンおよびその製造法 |
| JPH0377923A (ja) | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 有機非線形光学材料 |
| DE4003919A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Basf Ag | Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB9007762D0 (en) | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| WO1991016892A1 (en) | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Rorer International (Holdings), Inc. | Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase |
| BR9106653A (pt) | 1990-07-10 | 1993-06-08 | Smithkline Beecham Corp | Oxamidas |
| US5124455A (en) | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
| JPH06501254A (ja) | 1990-09-28 | 1994-02-10 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド | 医薬用フェニルピリジノール誘導体 |
| JPH06501941A (ja) | 1990-10-16 | 1994-03-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | アリールピリダジノン |
| KR930703262A (ko) | 1990-11-06 | 1993-11-29 | 스튜어트 알. 슈터 | 이미다졸리디논 화합물 |
| GB9027055D0 (en) | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5698711A (en) | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
| DE4106694A1 (de) * | 1991-03-02 | 1992-09-03 | Bayer Ag | Pas, melaminharze und kautschuke |
| EP0581805A1 (de) | 1991-04-26 | 1994-02-09 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyridazine |
| US5191084A (en) | 1991-05-01 | 1993-03-02 | American Home Products Corporation | Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
| PT100441A (pt) | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
| EP0540165A1 (en) | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| CA2080554A1 (en) | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
| DE4136921A1 (de) | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| US5326898A (en) | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
| EP0633775B1 (en) | 1992-04-02 | 2000-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| TW225528B (es) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| GB9212693D0 (en) | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9212673D0 (en) | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| EP0652868B1 (en) | 1992-07-28 | 2004-11-10 | Aventis Pharma Limited | INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE |
| GB9222253D0 (en) | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| ES2192192T3 (es) | 1992-12-02 | 2003-10-01 | Pfizer | Dieteres de catecol como inhibidores selectivos de pde iv. |
| KR100190730B1 (ko) | 1992-12-17 | 1999-06-01 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 부신피질 호르몬 유리인자(crf) 길항물질로서 치환된 피라졸 |
| TW263495B (es) | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
| GB9226830D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5622977A (en) | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9304919D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9304920D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| CZ290681B6 (cs) | 1993-10-01 | 2002-09-11 | Novartis Ag | N-Fenyl-2-pyrimidinaminové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití |
| JP2802547B2 (ja) | 1993-11-26 | 1998-09-24 | ファイザー・インク． | 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物 |
| GB9326173D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
| GB9326600D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| JP3806144B2 (ja) | 1993-12-22 | 2006-08-09 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用 |
| US5691376A (en) | 1994-02-17 | 1997-11-25 | American Home Products Corporation | Substituted biphenyl derivatives |
| US5786354A (en) | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
| GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| GB9412672D0 (en) | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| EP0746619A1 (en) | 1994-12-23 | 1996-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
| US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
| PT856001E (pt) | 1995-10-02 | 2003-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina enquanto antagonistas do receptor 5ht2c |
| GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526246D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526243D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9526245D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9608435D0 (en) | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6033340A (en) | 1996-05-24 | 2000-03-07 | Luk Getriebe-Systeme Gmbh | Method of and apparatus for operating a torque transmitting system in the power train of a motor vehicle |
| GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9625184D0 (en) | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6057329A (en) | 1996-12-23 | 2000-05-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives |
| JP2002510322A (ja) * | 1997-07-03 | 2002-04-02 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤としてのアリールおよびアリールアミノ置換複素環 |
| GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6600637B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-07-29 | Seagate Technology, L.L.C. | Edge barrier to prevent spin valve sensor corrosion and improve long term reliability |
-
1999
- 1999-10-20 GB GBGB9924862.7A patent/GB9924862D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-19 US US09/692,368 patent/US6600037B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 ES ES00969695T patent/ES2253265T3/es not_active Expired - Lifetime
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