JP2001503047A

JP2001503047A - ２―ピリミジンアミン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JP2001503047A
Application number: JP10520184A
Authority: JP
Inventors: デービス，ピーター，デビッド; モファット，デビッド，フェスタス，チャールズ; バッチェラー，マーク，ジェームズ; ハチングス，マーチン，クライブ; パーリイ，デビッド，マーク
Original assignee: セルテックセラピューティックスリミテッド
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 2001-03-06
Also published as: AU732155B2; CA2269095A1; US6552029B1; US6114333A; ATE233256T1; EP0934304B1; EP0934304A1; ES2193362T3; DE69719350D1; DE69719350T2; WO1998018782A1; AU4954097A; GB9622363D0

Abstract

(57)【要約】一般式（１）［式中、Ａｒは場合により置換されている芳香族基であり；Ｒ²は、水素またはハロゲン原子、または−Ｘ¹−Ｒ^2a基（ここで、Ｘ¹は、直接結合またはリンカー原子または基であり、そしてＲ^2aは、場合により置換されている直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基である］の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが記載される。本化合物は、選択的タンパク質チロシンキナーゼインヒビター、特にキナーゼＺＡＰ−７０およびｓｙｋのインヒビターであり、そして免疫またはアレルギー疾患および不適切な血小板活性化が関与する疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】２−ピリミジンアミン誘導体およびその製造方法本発明は、２−ピリミジンアミン誘導体、これらの製造方法、これらを含む薬剤組成物、および医学におけるこれらの使用に関する。タンパク質キナーゼは、細胞外メディエーターおよび環境の変化に応答して、細胞の活性化、増殖および分化を制御するシグナル化事象に参加する。一般に、これらのキナーゼは、２つの群に分類される；優先的にセリンおよび／またはトレオニン残基をリン酸化するもの、そして優先的にチロシン残基をリン酸化するもの［エス・ケー・ハンクス（Ｈａｎｋｓ，ＳＫ），ティー・ハンター（ＨｕｎｔｅｒＴ），ＦＡＳＥＢ．Ｊ．９，５７６−５９６（１９９５）］。セリン／トレオニンキナーゼは、例えば、タンパク質キナーゼＣイソフォーム［エイ・シー・ニュートン（ＮｅｗｔｏｎＡＣ），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，２８４９５−２８４９８（１９９５）］およびｃｄｃ２のようなある群のサイクリン依存性キナーゼ［ジェイ・パインズ（ＰｉｎｅｓＪ），ＴｒｅｎｄｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１８，１９５−１９７（１９９５）］を含む。チロシンキナーゼは、上皮増殖因子受容体のような膜貫通型増殖因子受容体［エス・イワシタ（ＩｗａｓｈｉｔａＳ）とエム・コバヤシ（ＫｏｂａｙａｓｈｉＭ），ＣｅｌｌｕｌａｒＳｉｇｎａｌｌｉｎｇ４，１２３−１３２（１９９２）］、およびｐ５６^lckＰ５９^fynＺＡＰ−７０やｃｓｋキナーゼのような細胞質ゾル性非受容体キナーゼ［シー・チャン（ＣｈａｎＣ）ら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，５５５−５９２（１９９４）］を含む。細胞機能の異常に起因する多くの疾患で、不適当に高いタンパク質キナーゼ活性の関与が示唆されている。これは、例えば酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化に関連する、例えばキナーゼの適切な制御機作の欠如；またはこれもキナーゼの上流または下流のシグナルの伝達に参加するサイトカインまたは増殖因子の過剰産生または低産生により、直接または間接に発生しうる。これらの全ての場合に、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な作用を及ぼすことが期待される。今回我々は、タンパク質チロシンキナーゼＺＡＰ−７０およびｓｙｋの強力かつ選択的なインヒビターである、一連の２−ピリミジンアミン誘導体を発見した。ＺＡＰ−７０キナーゼは、Ｔ細胞受容体からのシグナルの伝達に関係しており、そのため免疫応答におけるＴ細胞の活性化に関係している。密接に関連するキナーゼｓｙｋは、Ｂ細胞受容体からのシグナル伝達に関係しており、そのため免疫応答におけるＢ細胞の活性化に関係しており［エヌ・エス・ファンオエルス（ｖａｎＯｅｒｓＮＳ），エイ・ワイス（ＷｅｉｓｓＡ），ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７，２２７−２３６，（１９９５）］、またＦｃイプシロンＲＩ、肥満細胞に存在する高親和性ＩｇＥ受容体からのシグナル伝達［ジェイ・チャン（Ｚｈａｎｇ，Ｊ）ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，７１−７９（１９９６）］およびＩＬ５とＧＭ−ＣＳＦが介在する好酸球の生存にも関係する［エス・ヨウセフィ（ＹｏｕｓｅｆｉＳ）ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，１４０７−１４１４，（１９９６）］。Ｓｙｋはさらに、低親和性ＩｇＧ受容体（Ｆｃガンマ−ＲＩＩＡ）を介して刺激されるか、またはコラーゲンにより刺激される血小板の活性化に関係している［エフ・ヤナガ（ＹａｎａｇａＦ）ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３１１，（Ｐｔ．２）４７１−４７８，（１９９５）］。従って本発明の化合物は、免疫疾患（自己免疫疾患および移植拒絶を含む）、肥満細胞または好酸球が関与するアレルギー疾患、および不適切な血小板活性化が関与する疾患の予防および治療において有用である。すなわち、本発明の１つの側面により、我々は、式（１）：［式中、Ａｒは、場合により置換されている芳香族基であり；Ｒ²は、水素またはハロゲン原子、または−Ｘ¹−Ｒ^2a基（ここで、Ｘ¹は、直接結合またはリンカー原子または基であり、そしてＲ^2aは、場合により置換されている直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基である］の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを提供する。式（１）の化合物において、ピリミジンとＲ³基は、これらが常に両方とも同じ炭素原子に結合していないならば、ピリジル基の任意の環炭素原子に結合していてよいことが認識されよう。本発明の化合物におけるＲ²基は、例えば水素、またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、または−Ｘ¹−Ｒ^2a基（ここで、Ｘ¹は、直接結合またはリンカー原子または基であり、そしてＲ^2aは、場合により置換されている直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であってよい。式（１）の化合物中に存在するとき、Ｘ¹により表されるリンカー原子は、− Ｏ−または−Ｓ−原子を含む。Ｘ¹がリンカー基であるとき、これは、例えば、 −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｎ（Ｒ⁷）−［ここで、Ｒ⁷は、水素原子またはＣ_1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）基である］、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁷）−、 −ＣＳＮ（Ｒ⁷）−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁷）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、 −Ｎ（Ｒ⁷）ＣＳ−、−ＳＯＮ（Ｒ⁷）−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）、 −Ｎ（Ｒ⁷）ＳＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＣＯＮ（Ｒ⁷）−、 −Ｎ（Ｒ⁷）ＣＳＮ（Ｒ⁷）−、−Ｎ（Ｒ⁷）ＳＯＮ（Ｒ⁷）−または −Ｎ（Ｒ⁷）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）基であってよい。Ｒ^2aが、本発明の化合物に存在するとき、これは、例えば、場合により置換されている直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルキル（例えば、Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_2-6アルケニル（例えば、Ｃ_2-4アルケニル）またはＣ_2-6アルキニル（例えば、Ｃ_2-4アルキニル）基であってよい。このような基の具体例は、場合により置換されている−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、−ＣＨＣＨ₂、−ＣＨＣＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂、 −ＣＨＣＨＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨＣＨＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＣＨＣＨ₂、 −ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＣＣＣＨ₃または−（ＣＨ₂）₂ＣＣＨ基を含む。場合によりこれらの基に存在してもよい置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子）、またはヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、チオール、Ｃ_1-6アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、またはＣ_1-6ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）基から選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基を含む。式（１）の化合物のＲ³は、例えば、１つまたは２つの酸素、または硫黄原子または窒素含有基を含有する、場合により置換されているヘテロＣ_3-7シクロアルキル基であってよい。このヘテロシクロアルキル基は、適宜任意のその炭素、または存在するならば、窒素原子により式（１）の分子の残りの部分に結合していてよい。必要であれば、Ｒ³中の任意の利用可能な窒素または炭素原子は、Ｒ⁴基（ここで、Ｒ⁴は、場合により置換されている直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アミノ（−ＮＨ₂）、−ＮＨＲ^1a［ここで、Ｒ^1aは、場合により置換されている直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルキル基である］、−ＮＲ^1aＲ^1b［ここで、Ｒ^1bはＲ^1aと同義であり、そしてＲ^1aと同じであるかまたは異なる］、カルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ）、エステル化カルボキシル（ −ＣＯ₂Ａｌｋ¹、ここでＡｌｋ¹は、Ｒ⁵基に関連して下記と同義である）、ＣＯＲ^1a、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ₂）、チオカルボキサミド（−ＣＳＮＨ₂）、 −ＣＯＮＨＲ^1a、−ＣＯＮＲ^1aＲ^1b、−ＣＳＮＨＲ^1a −ＣＳＮＲ^1aＲ^1b、−ＳＯ₂Ｒ^1a、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ^1a、 −ＳＯ₂ＮＲ^1aＲ^1b、イミド、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、 −ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ^1aまたは場合により置換されている芳香族基である）により置換されていてもよい。さらには、Ｒ³により表されるヘテロシクロアルキル基中の任意の利用可能な炭素原子は、酸素または硫黄原子に結合して、−Ｃ（Ｏ） −または−Ｃ（Ｓ）−基を形成してよい。ヘテロシクロアルキル基Ｒ³は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上のＲ⁴置換基を含有してよく、その上限は、環のサイズおよび利用可能な炭素および／または窒素原子の数に依存する。置換基Ｒ⁴が、場合により置換されているアルキルまたはアルコキシ基であるとき、これは、例えば、場合により置換されているメチル、エチル、プロパ−１ −イル、プロパ−２−イル、メトキシまたはエトキシ基であってよい。置換基Ｒ⁴中に存在するときＲ^1aおよびＲ^1b基は、例えば、場合により置換されているメチルまたはエチル基のような、場合により置換されているＣ_1-3アルキル基であってよい。Ｒ⁴により表されるアルキルまたはアルコキシ基、Ｒ^1aおよび／またはＲ^1b基中に場合により存在してよい置換基は、Ｃ_1-6アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ₂、 −ＮＨＲ^1a、−ＮＲ^1aＲ^1b−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ａｌｋ¹、−ＣＯＲ^1a、 −ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ^1a、−ＣＯＮＲ^1aＲ^1b、 −ＣＳＮＨＲ^1a、−ＣＳＮＲ^1aＲ^1b、−ＳＯ₂Ｒ^1a、−ＳＯ₂ＮＨ₂、 −ＳＯ₂ＮＨＲ^1a、−ＳＯ₂ＮＲ^1aＲ^1b、イミド、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、 −ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒ^1aまたは場合により置換されている芳香族基から選択される１つまたは２つの置換基を含む。置換基Ｒ⁴により表されるか、またはＲ⁴、Ｒ^1aまたはＲ^1b基上の場合により置換基として存在する、場合により置換されている芳香族基は、場合により置換されているＡｒ¹基（ここで、Ａｒ¹は、本明細書のＡｒ基と同義である）を含む。場合によりＡｒ¹基上に存在してよい置換基は、Ａｒ基に関して以下に記載される−Ｒ⁵または−Ａｌｋ（Ｒ⁵）_m置換基を含む。Ｒ³基の特定の例は、場合により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基を含む。上記したように、これらの特定のヘテロシクロアルキル基は、任意のその利用可能な環炭素または窒素原子により、本発明の化合物の残りの部分に結合してもよい。Ｒ³ヘテロシクロアルキル基上に存在してもよい特定のＲ⁴置換基は、例えば、 −ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、 −ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、 −Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＯＨ、 −（ＣＨ₂）₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₃ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃、 −ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、 −ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＣＨ₃、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−（ＣＨ₂）₃− フタルイミド、−Ａｒ¹または−ＣＨ₂Ａｒ¹基（ここで、各場合にＡｒ¹は、場合により置換されているフェニル基である）を含む。式（１）の化合物中のＡｒにより表される芳香族基は、例えば、場合により置換されているフェニル、１−または２−ナフチル、インダニルまたはインデニル基のような、場合により置換されている単環式または二環式縮合環Ｃ_6-12芳香族基を含む。芳香族基Ａｒ上に場合により存在してもよい置換基は、それぞれ原子または基であるＲ⁵または−Ａｌｋ（Ｒ⁵）_m（ここで、Ｒ⁵は、ハロゲン原子、またはアミノ（−ＮＨ₂）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ）、エステル化カルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ⁶［ここで、Ｒ⁶は、 −Ａｌｋ（Ｒ⁵）_m、アリールまたはヘテロアリール基である］、−ＣＳＲ⁶、 −ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁶、ＳＯ₂Ｎ［Ｒ⁶］₂、 −ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ⁶、−ＣＳＮＨＲ⁶、 −ＣＯＮ［Ｒ⁶］₂、−ＣＳＮ［Ｒ⁶］₂、−ＮＨＳＯ₂Ｈ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁶、 −Ｎ［ＳＯ₂Ｒ⁶］₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨＲ⁶、 −ＮＨＳＯ₂Ｎ［Ｒ⁶］₂、−ＮＨＣＯＲ⁶、−ＮＨＣＯＮＨ₂、 −ＮＨＣＯＮＨＲ⁶、−ＮＨＣＯＮ［Ｒ⁶］₂、−ＮＨＣＳＲ⁶、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁶、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ａｌｋは、場合により１つ、２つまたは３つの−Ｏ −または−Ｓ−原子またはＳ−（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｎ（Ｒ⁶）−［ここで、Ｒ⁶は、水素原子または直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルキル基である］から選択される基により中断されている、直鎖または分岐鎖Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6 アルケニレンまたはＣ_2-6アルキニレン鎖であり；そしてｍは、ゼロまたは１、２または３の整数である）により表される、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基を含む。 −Ａｌｋ（Ｒ⁵）_m基において、ｍが整数１、２または３であるとき、置換基Ｒ⁵ は、−Ａｌｋ中の任意の適切な炭素原子上に存在してよいと理解すべきである。２つ以上のＲ⁵置換基が存在する場合、これらは同一であるかまたは異なっており、かつ適宜−ＡｌｋまたはＲ⁵中の同一であるかまたは異なる原子に存在してよい。すなわち例えば、−Ａｌｋ（Ｒ⁵）_mは、−ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ²基のような−ＣＨ（Ｒ⁵）₂基（ここで、Ａｒ²は、下記と同義のアリールまたはヘテロアリール基である）を表してよい。ｍがゼロであり、かつ置換基Ｒ⁵が存在しないとき、Ａｌｋにより表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は明らかに、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基になる。Ｒ⁵が、置換アミノ基であるとき、これは、例えば、−ＮＨＲ⁶基［ここで、Ｒ⁶ は、上記と同義である］または−Ｎ［Ｒ⁶］₂基（ここで、各Ｒ⁶基は、同一であるかまたは異なる）であってよい。Ｒ⁵が、ハロゲン原子であるとき、これは、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子であってよい。Ｒ⁵が、置換ヒドロキシルまたは置換チオール基であるとき、これは、例えば、それぞれ−ＯＲ⁶または−ＳＲ⁶基であってよい。Ｒ⁵基により表されるエステル化カルボキシル基は、式：−ＣＯ₂Ａｌｋ¹［ここで、Ａｌｋ¹は、直鎖または分岐鎖の、場合により置換されているＣ_1-8アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ −ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基）；Ｃ_6-12アリールＣ_1-8アルキル基（例えば、場合により置換されているベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチル−メチルまたは２−ナフチルメチル基）；Ｃ_6-12アリール基（例えば、場合により置換されているフェニル、１−ナフチルまたは２− ナフチル基）；Ｃ_6-12アリールオキシＣ_1-8アルキル基（例えば、場合により置換されているフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、または２−ナフチルオキシメチル基）；場合により置換されているＣ_1-8 アルカノイルオキシＣ_1-8アルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基）；またはＣ_6-12 アロイルオキシＣ_1-8アルキル基（例えば、場合により置換されているベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基）である］の基を含む。Ａｌｋ¹基に場合により存在する置換基は、上述のＲ⁵置換基を含む。Ａｌｋが置換基中または置換基として存在するとき、これは、例えば、場合により１つ、２つまたは３つの−Ｏ−または−Ｓ−、原子または−Ｓ（Ｏ）−、− Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｎ（Ｒ⁷）−基により中断されている、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖であってよい。Ｒ⁵基により表されるシクロアルキル基は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のようなＣ_5-7シクロアルキル基を含む。Ｒ⁵基により表されるヘテロシクロアルキル基は、Ｒ³基に関連して上述の、１つまたは２つの酸素、硫黄または窒素含有基を含有する、場合により置換されているヘテロＣ_3-6シクロアルキル基を含む。Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＡｒ²基により表されるアリールおよびヘテロアリール基は、例えば、場合により置換されている単環式または二環式Ｃ_6-12芳香族基（例えば、場合により置換されているフェニル、１−または２−ナフチル基）、または場合により置換されている単環式または二環式Ｃ_1-9ヘテロ芳香族基（例えば、場合により置換されているピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４ − オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタルアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、またはプテリジニル基）を含む。これらの芳香族およびヘテロ芳香族基上に場合により存在してもよい置換基は、Ｒ⁴基に関連して上述の場合により存在する置換基を含むが、場合により置換されている芳香族基は除く。Ｒ⁵、または適宜Ａｌｋ（Ｒ⁵）_mにより表される特に有用な原子または基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはＣ_1-6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル）、Ｃ_1-6アルキルチオール（例えば、メチルチオールまたはエチルチオール）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ）、ハロＣ_1-6アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ_5-7シクロアルコキシ（例えば、シクロペンチルオキシ）、ハロＣ_1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、アミノ（−ＮＨ₂）、アミノＣ_1-6アルキル（例えば、アミノメチルまたはアミノエチル）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルコキシ（例えば、ジメチルアミノエトキシまたはジエチルアミノエトキシ）、イミド（フタルイミドまたはナフタルイミド（例えば、１，８−ナフタルイミド、１，１，３−トリオキソ−ベンゾ［ｄ］チアゾリジノ））、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ）、 −ＣＯ₂Ａｌｋ¹［ここで、Ａｌｋ¹は、上記と同義である］、Ｃ_1-6アルカノイル（例えば、アセチル）、チオール（−ＳＨ）、チオＣ_1-6アルキル（例えば、チオメチルまたはチオエチル）、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、フェノキシ、スルホニル（−ＳＯ₃Ｈ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アミノスルホニル（−ＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニル）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−スルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル）、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ₂）、Ｃ_1-6 アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル）、スルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂ Ｈ）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノ）、Ｃ_1-6ジアルキルスルホニルアミノ（例えば、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノ）、場合により置換されているフェニルスルホニルアミノ（例えば、２−、３−または４−置換フェニルスルホニルアミノ（例えば、２−ニトロフェニルスルホニルアミノ））、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、メチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスルホニル−アミノ（例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノ）、フェニルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニル− アミノ）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ−カルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノ）、フェニルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、Ｃ₁ _-6 アルカノイルアミノＣ_1-6アルキル（例えば、アセチルアミノ−メチル）、Ｃ₁ _-6 アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシ −カルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、または場合により置換されているヘテロＣ_3-6シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、３−メチル−１−ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニル基）を含む。所望であれば、２つのＲ⁵または−Ａｌｋ（Ｒ⁵）_m置換基は、一緒に結合して、環状エーテル（例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシのような、Ｃ_1-6アルキレンジオキシ基）のような環状基を形成してもよい。２つまたはそれ以上のＲ⁵または−Ａｌｋ（Ｒ⁵）_m置換基が存在する場合に、これらは必ずしも同一の原子および／または基である必要はないことが理解されよう。式（１）の化合物におけるある置換基の存在は、この化合物の塩の形成を可能にしうる。適切な塩は、薬剤学的に許容しうる塩、例えば無機または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機および有機塩基から誘導される塩を含む。酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイセチオン酸塩）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｅｓ）またはナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅｓ））、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩を含む。無機または有機塩基から誘導される塩は、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩のような有機アミン塩を含む。本発明の化合物の特に有用な塩は、薬剤学的に許容しうる塩、特に薬剤学的に許容しうる酸付加塩を含む。Ａｒ基および置換基Ｒ²およびＲ³の性質に依存して、式（１）の化合物は、幾何異性体として存在しうるか、かつ／または１つまたはそれ以上のキラル中心を有しているためにエナンチオマーまたはジアステレオマーが存在しうることが理解されよう。本発明は、式（１）の化合物の全てのこのような異性体、およびラセミ化合物を含むその混合物にも及ぶことを理解すべきである。１つの好ましい分類の式（１）の化合物は、式（１ａ）：の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが得られるように、ピリミジン基がピリジル基に結合している化合物である。この型の好ましい化合物は、式（１ｂ）：の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物において、Ｒ²は、好ましくは水素原子である。本発明の化合物において、Ａｒにより表される芳香族基は、好ましくは場合により置換されているフェニル基である。場合により存在する置換基は、一般的にまたは具体的に前記したものかまたは後述の例にある、Ｒ⁵または−Ａｌｋ（Ｒ⁵ ）_m原子または基の任意のものであってよい。特に有用な置換基は、フェニル環の任意の位置、特に本発明の化合物の残りの部分に結合している炭素原子に対して３位、４位および／または５位に存在する１つ、２つまたは３つのＲ⁵または −Ａｌｋ（Ｒ⁵）_m置換基を含む。１つの特定の好ましい例において、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）の化合物中のＲ³は、場合により１つまたは２つの上述のＲ⁴置換基により置換されている、ピペラジンまたはホモピペラジン基である。好ましくは、Ｒ³のピペラジンまたはホモピペラジン基は、その窒素原子の１つにより式（１）の分子の残りの部分に結合している。ピペラジンまたはホモピペラジン基は、好ましくは二置換基または特に一置換基である。ピペラジンまたはホモピペラジンが、一置換であり、かつその窒素原子の１つにより式（１）の分子の残りの部分に結合しているとき、置換基（Ｒ⁴）は、好ましくはもう一方の遊離の環窒素原子に結合している。特に有用なＲ⁴置換基は、特に上述された置換基であり、例えば、場合により置換されているＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−ＯＨ−、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂ＮＲ^1aＲ^1b、または場合により置換されているフェニル基、特に具体的に上述されたか、または後述の例にある、これらの型の基を含む。本発明の好ましい化合物は、後述の例に具体的に記載される化合物を含む。本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０および／またはｓｙｋと他のキナーゼ（例えば、ｃｄｃ２キナーゼ、ＥＧＦｒキナーゼ、Ｐ５６^lckキナーゼ、タンパク質キナーゼＣ、ｃｓｋキナーゼおよびＰ５９^fynキナーゼ）との区別的阻害により証明されるように、タンパク質チロシンキナーゼＺＡＰ−７０およびｓｙｋの強力かつ選択的なインヒビターである。このように作用する本化合物の能力は、後述の例に記載されるような試験を使用して簡単に測定することができる。このため本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０またはｓｙｋの不適切な活性化がある役割を担う疾患の予防と治療において特に有用である。このような疾患は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞または血小板の不適切な活性化が存在するか、または好酸球増加症が特徴である疾患を含む。これらの疾患の例としては、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび乾癬）；移植片対宿主疾患および他の移植関連拒絶反応；およびアレルギー疾患（例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎）を含む。本化合物はまた、経皮経管冠動脈形成術後の合併症の低下において、主要臓器の血栓、深静脈血栓および末梢血管疾患の予防と治療において、有用である。疾患の予防または治療のために、本発明の化合物は、薬剤組成物として投与することができるが、本発明のさらなる側面により我々は、１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と一緒に式（１）の化合物を含む薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、経口、頬側、非経印鼻内、局所または直腸内投与に適した剤型、または吸入または通気法による投与に適した剤型をとってよい。経口投与のために、本薬剤組成物は、例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬剤学的に許容しうる賦形剤と共に従来法により調製される、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の剤型をとってよい。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤型をとってよいか、またはこれらは使用前に水または他の適切な賦形剤により構成するための乾燥製品として与えてもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、、乳化剤、非水性賦形剤および保存料のような薬剤学的に許容しうる添加剤と共に従来法により調製することができる。本製剤はまた、適宜、緩衝塩、着香料、着色料および甘味料を含んでもよい。経口投与のための製剤は、適切には、活性化合物の制御放出を与えるように処方することができる。頬側投与のために、本組成物は、従来法で処方される錠剤またはトローチ剤の剤型をとってよい。式（１）の化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または注入）による非経口投与用に処方してもよい。注射用の処方は、例えば、ガラスアンプルまたは多回投与容器（例えば、ガラスバイアル）中の単位投与剤型で与えてよい。注射用の組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤型をとってよく、そして懸濁化剤、安定化剤、保存料および／または分散剤のような処方用物質を含有してよい。あるいは、活性成分は、適切な賦形剤（例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水）で、使用前に復元するための粉末剤型であってもよい。上述の処方に加えて、式（１）の化合物はまた、デポー製剤として処方してもよい。このような長時間作用性処方は、体内移植または筋肉内注射により投与することができる。鼻内投与または吸入による投与のために、本発明で使用するための化合物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスまたはガスの混合物）を使用する、加圧パック用のエーロゾル噴霧の体裁またはネブライザーの剤型で送達することが便利である。必要であれば、本組成物は、活性成分を含有する１つまたはそれ以上の単位投与剤型を含有し得るパックまたはディスペンサー手段に入れて与えることができる。パックまたは投薬分配手段には、投与のための使用説明書が添付される。具体的な症状の予防または治療に必要な本発明の化合物の量は、選択した化合物、および治療される患者の症状に応じて変化する。しかし一般に、１日用量は、経口または頬側投与には約１００ng/kg〜１００mg/kg（例えば、約０．０１mg /kg〜４０mg/kg）体重、非経口投与には約１０ng/kg〜５０mg/kg体重、そして鼻内投与、または吸入または通気法による投与には約０．０５mg〜約１０００mg（例えば、約０．５mg〜約１０００mg）の範囲であろう。本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、そしてさらに具体的には後述の例に記載される多くの方法により調製することができる。以下のプロセスの説明において、記号Ａｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａｌｋ、Ａｌｋ¹、ＡｒおよびＡｒ¹は、本文または記載の式に使用されるとき、他に記載がなければ式（１）に関連して上述のこれらの基を表すものと理解されたい。以下に説明される反応において、反応におけるその不必要な関与を回避するために、最終生成物において反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基）が必要であるとき、これを保護することが必要であろう。標準的方法により従来の保護基を使用することができる［例えば、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，「有機合成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，ジョンワイリーアンドサンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ），１９９１年を参照のこと）。いくつかの例において、脱保護は、式（１）の化合物の合成における最終工程でもよく、そして後述の本発明の方法は、保護基のこのような脱離にも及ぶと理解されたい。したがって本発明のさらなる側面により、式（１）の化合物は、式（２）：のグアニジンまたはその塩と、式（３）：Ｒ³ＣＯＣ（Ｒ²）ＣＨＮ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（３）［ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一であるかまたは異なっており、それぞれＣ_1-6 アルキル基である］のエナミノンとの反応により調製することができる。本反応は、溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノール、メトキシエタノールまたはプロパノール）のようなプロトン性溶媒中で、場合により塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属塩基）の存在下で、高温（例えば、還流温度）で行われる。式（２）の化合物の塩は、無機酸塩（例えば、塩酸塩または硝酸塩）のような酸性塩を含む。式（２）の中間体グアニジンは、高温で、対応するアミンＡｒＮＨ₂とシアナミドとの反応により調製することができる。本反応は、エタノールのような溶媒中で高温（例えば、還流温度まで）で行われる。式（２）のグアニジンの塩を得たい場合は、反応は、濃酸（例えば、塩酸または硝酸）の存在下で行われる。アミンＡｒＮＨ₂は、既知化合物であるか、または例えば、後述の相互転換反応にさらに詳細に記載するように、従来法により（例えば適切な溶媒中で、金属触媒の存在下の水素を使用して、例えば対応するニトロ誘導体の水素化により）得ることができる。この特定の反応のためのニトロベンゼンは、既知化合物であるか、または既知化合物の調製に使用される方法と同様な方法を使用して調製することができる。式（３）の中間体エナミノンは、既知化合物であるか、または高温で、アセチル誘導体Ｒ³ＣＯＣＨ₂Ｒ²とアセタール（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）ＮＣＨ（ＯＣＨ₃）₂とを反応させて調製することができる。この反応の出発物質は、既知化合物であるか、または既知化合物の調製に使用される方法と同様の方法により調製することができる。本発明の別のプロセスでは、式（１）の化合物は、式（４）：［ここで、Ｌは、脱離原子または基である］のピリミジン中の脱離原子または基を、アミンＡｒＮＨ₂で置換して調製することができる。本反応は、高温（例えば、還流温度）で、必要であれば溶媒（例えば、２−エトキシエタノールのようなアルコール、またはトルエンまたはメシチレンのような芳香族炭化水素）の存在下で、場合により塩基（例えば、ピリジンのようなアミン）の存在下で行われる。必要であれば、本反応はまた、例えばそのＲ³基を介してポリスチレン樹脂のような固体支持体に結合している、式（４）の中間体上で行われる。反応後、所望の式（１）の化合物は、選択した元の結合に応じて、任意の便利な方法により支持体からはずすことができる。このような固相合成の特定の例は、後述の例に与えられる。式（４）の化合物中のＬにより表される脱離原子または基の特定の例は、塩素または臭素のようなハロゲン原子、およびスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基）を含む。式（４）の中間体ピリミジンは、式（５）：［ここで、Ｈａｌは、ハロゲン原子である］のピリミジンと、式（６）：［ここで、Ｈａｌ¹は、塩素原子のようなハロゲン原子であり、そしてＭは、亜鉛原子のような金属原子である］のピリジンとの交差カップリングにより調製することができる。本反応は、金属触媒［パラジウム錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）のような金属錯体触媒］の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル）のような溶媒中で、高温（例えば、還流温度）で行われる。式（６）の中間体は、従来法により（例えば、Ｍが亜鉛原子であるとき、低温（例えば、約−１００℃）で、式（７）：［ここで、Ｈａｌ²は、例えば、臭素原子である］のハロゲン化物をｔｅｒｔ− ブチルリチウムと反応させ、続いて低温（例えば、約−７５℃）で亜鉛塩（例えば、塩化亜鉛）と反応させて調製することができる。反応は両方とも、エーテルのような溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で行われる。この反応または上述のカップリング反応に関係しないＲ³中の任意の反応性基は、保護型である必要があり、この保護基は、式（４）のピリミジンを含む置換反応の前、反応中または反応後に脱離される。式（７）のハロゲン化物の出発物質は、求核試薬Ｒ³Ｈを使用して、式（８）：［ここで、Ｌは、上記と同義の脱離基である］のピリジンから脱離基を置換することにより調製することができる。本反応は、式（４）の中間体ピリミジンからの式（１）の化合物の調製に関して上述したように行われる。式（５）および（８）の中間体は、既知化合物であるか、または既知化合物の調製に使用される方法と同様な方法を使用して調製することができる。本発明の置換反応の別の例において、式（１）の化合物［ここで、Ｒ³は、式（１）の分子の残りの部分に結合している環窒素原子を含有する、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基である］は、式（９）：［ここで、Ｌは、前述と同義の脱離基である］のピリミジンと、複素環式アミンＲ^3aＮＨ［ここで、Ｒ^3aＮは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基Ｒ³である］との反応により調製することができる。本反応は、式（４）の中間体ピリミジンからの式（１）の化合物の調製に関して上述されたように行われる。中間体アミンＲ^3aＮＨは、既知化合物であるか、または例えば、本文または後述の例にＡｒおよび／またはＲ³基について記載された簡便な相互転換反応により、既知化合物から調製することができる。式（９）の中間体ピリミジンは、式（２）の対応するグアニジンと式（１０）：のエナミノンから、式（２）と（３）の中間体の反応について上述した条件を使用して調製することができる。式（１０）のエナミノンは、式（３）のエナミノンの調製について前述されたように、式（１１）：の適切なアセチル誘導体を、アセタール（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）ＮＣＨ（ＯＣＨ₃）₂と共に使用して調製することができる。式（１）の化合物はまた、式（１）の他の化合物の相互転換により調製することができ、そして本発明は、このような相互転換プロセスに及ぶことを理解されたい。すなわち、例えば、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、スルホニル化、ホルミル化またはカップリング反応を利用して、例えば標準的な置換アプローチを使用して、式（１）の化合物に新しい置換基を付加するか、かつ／または化合物中に存在する置換基を伸長することができる。あるいは式（１）の化合物中に存在する置換基を、例えば、酸化、還元または開裂反応により修飾して、式（１）の他の化合物を得ることができる。以下に、式（１）の化合物に存在するＡｒおよび／またはＲ³基を修飾するのに利用できる、多くのアプローチを一般的に記載する。これらの反応のそれぞれは、式（１）の化合物に適切な官能基が存在する場合にのみ可能であることは理解さるであろう。すなわち、例えば、式（１）の化合物のアルキル化、アリール化またはヘテロアリール化は、化合物と試薬Ｒ⁴Ｌ、ＡｌｋＬ、Ａｒ¹ＬまたはＡｒ²Ｌ（ここで、Ｌは、上述と同義の脱離原子または基である）との反応により達成することができる。本反応は、塩基（例えば、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム）、アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）、または水素化物（水素化ナトリウム））の存在下で、双極性非プロトン性溶媒（例えば、アミド（例えば、ジメチルホルムアミドのような置換アミド）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル））中で、約０℃〜約４０℃で実施される。このプロセスの変法において、脱離基Ｌは、あるいは式（１）の化合物の一部であり、反応は、適切な求核試薬と高温で行われる。適宜、反応は、アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中で行われる。相互転換プロセスの別の一般的な例において、式（１）の化合物は、アシル化またはチオアシル化してもよい。反応は、例えばアシルハロゲン化物または無水物と、三級アミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下で、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中で、例えば周囲温度で行われるか、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約０℃のような低温でチオエステルとの反応により行われる。本反応は、一級または二級アミノ基を含有する式（１）の化合物での使用に特に適している。相互転換プロセスのさらに別の一般的な例において、式（１）の化合物は、本化合物と、混成無水物ＨＣＯＯＣＯＣＨ₃またはギ酸と無水酢酸との反応により処方することができる。式（１）の化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウムのような無機塩基）の存在下で、アミド（例えば、ジメチルホルムアミドのような置換アミド）のような溶媒中で、例えば周囲温度でスルホニル化（例えば、式（１）の化合物と、試薬ＡｌｋＳ（Ｏ）₂Ｌ、またはＡｒ¹Ｓ（Ｏ）₂Ｌとの反応による）して、別の一般的な相互転換反応で調製することができる。本反応は特に、一級または二級アミノ基を有する式（１）の化合物により行われる。別の例において、式（１）の化合物は、スルファモイル化により（例えば、溶媒（例えば、トリエチルアミンのような有機アミン）の存在下で、ほぼ周囲温度で、式（１）の化合物と、例えばＲ³が利用可能な窒素原子を含有する場合は、試薬Ｒ^1aＲ^1bＮＳＯ₂Ｌとの反応により）調製することができる。本発明の相互転換反応のさらに別の例では、式（１）の化合物は、式（１）の他の化合物から、後者に存在する官能基を修飾して調製することができる。すなわち１つの例において、式（１）の化合物中のエステル基−ＣＯ₂Ａｌｋ¹ は、Ａｌｋ¹基の性質に応じて、酸または塩基触媒加水分解、または接触水素化により対応する酸［−ＣＯ₂Ｈ］に変換することができる。酸または塩基触媒加水分解は、例えば、有機または無機酸（例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサンのような溶媒中の塩酸のような鉱酸）、または水性アルコール（例えば、水性メタノール）中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム）により処理して達成することができる。接触水素化は、例えば、炭素のような支持体上の金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下で水素を使用して、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒中で行われる。第２の例では、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒中で、低温（例えば、約−７８℃）で、三臭化ホウ素との反応により、式（１）の化合物中の−ＯＡｌｋ²［ここで、Ａｌｋ²は、メチル基のようなアルキル基を表す］基を開裂して、対応するアルコール−ＯＨにすることができる。別の例では、式（１）の化合物中のアルコール−ＯＨ基は、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）とジエチル−、ジイソプロピル−、またはジメチルアゾジカルボキシラートのようなアクチベーターの存在下で、試薬ＡｌｋＯＨまたはＡｒＯＨとカップリングすることにより、対応する−ＯＡｌｋまたは−ＯＡｒ基に変換することができる。式（１）の化合物中のアミノスルホニルアミノ［−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂］基は、別の例において、ピリジンのような有機塩基の存在下で高温（例えば、還流温度）で、対応するアミン［−ＮＨ₂］とスルファミドとの反応により、得ることができる。式（１）の化合物中のさらに別の例では、アミン［−ＮＨ₂］基は、アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中で、周囲温度でヒドラジンとの反応により、対応するイミドを加水分解して得ることができる。別の例において、ニトロ［−ＮＯ₂］基は、例えば、前記したような接触水素化により、または例えば、塩酸のような酸の存在下で金属（例えば、スズまたは鉄）を使用する化学還元により、アミン［−ＮＨ₂］に還元することができる。式（１）の化合物のＮ−オキシドは、例えば、酢酸のような酸の存在下で高温（例えば、約７０℃〜８０℃）で過酸化水素のような酸化剤を使用して、対応する窒素塩基の酸化により、あるいは溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で周囲温度で過酢酸のような過酸と反応させて、調製することができる。式（１）の化合物の塩が所望である場合には、これらは、従来法により、例えば、適切な溶媒（例えば、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、またはアルコール（例えば、エタノール）のような有機溶媒）または溶媒の混合物中で、式（１）の化合物と適切な酸または塩基との反応により、調製することができる。以下の例により本発明を例示する。例において、全ての ¹Ｈｎｍｒは、他に記載がなければ３００MHzで実施した。全ての温度は、℃で表す。以下の略語を使用する：ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。例に使用される中間体は、以下のものである：中間体１：４−（２−クロロピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメチルフェニル）−２−ピリミジンアミン。中間体２：１−（２−クロロピリジン−５−イル）−３−ジメチルアミノ−２− プロペン−１−オン。両方の中間体の調製法は、例１に記載される。例１４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３００mg、０．８１mmol）とピペラジン（１４２mg、１．６５mmol ）の混合物は、融解物として１４０°で１．５時間加熱した。室温まで冷却することにより、混合物をジクロロメタンと水に分液し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ、メタノール−ジクロロメタン−２５％アンモニア水、１０：９０：１］に付して、エーテルによる粉砕後、標題化合物（２７５mg）を灰色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体（融点１３４〜１３５°）として得た。中間体１は、プロパン−２−オール中の３，４，５−トリメトキシフェニルグアニジン（６．４２ｇ、２２．３mmol）、中間体２（４．７０ｇ）２２．３３mm ol）および粉末水酸化ナトリウムの溶液を３．５時間加熱還流することにより調製した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ、２５％ヘキサン−酢酸エチル］に付して、目的生成物（１．４３ｇ）を黄色の固体（融点１９１〜１９２°）として得た。中間体２は、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１５ml）中の５−アセチル−２−クロロピリジン（４．５０ｇ、２８．９mmol）の溶液を１時間加熱還流することにより調製した。生じた固体を冷却い、濾過して回収し、エーテルとヘキサンにより洗浄して、エナミノン（５．０７ｇ）を橙色の固体（融点１３０〜１３２°）として得た。５−アセチル−２−クロロビリジンは、室温で、トルエン（２００ml）とトリエチルアミン（３９．５ml）中で塩化マグネシウム（無水）の懸濁液にマロン酸ジメチル（１７．２ml、１５０mmol）を添加して調製した。懸濁液を１．５時間撹拌後、トルエン（２００ml）中の塩化６−クロロニコチニルを２０分かけて滴下して加え、次に混合物をさらに１．５時間撹拌した。濃塩酸（３７ml）をゆっくり添加後、トルエン層をデカントし、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＤＭＳＯ（５０ml）に溶解し、１５０°に加熱し、水（３．５ ml）を滴下して加えて、加熱を１時間続けた。水（４００ｍｌ）を加え、生じた溶液をジエチルエーテル（３００ml）で抽出した。エーテル層を水（１５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１６．０ｇ）を淡黄色の固体（融点１０３°）として得た。例２〜２６の以下の化合物は、中間体１を１つの出発物質として使用して、式（１）の化合物と同様の方法で調製した。例２４−（２−（１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル）ピリジン−５−イル） −Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３００mg、０．８１mmol）とホモピペラジン（６００mg、６mmol）から、標題化合物（３１０mg）を黄色の固体（融点１４４〜１４５°）として得た。例３４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（２００mg、０．５４mmol）と１−メチルピペラジン（４００mg、４ mmol）から、標題化合物（２１０mg）を灰色がかった白色の固体（融点１７８〜１７９°）として得た。例４４−（２−（３−（Ｒ，Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７００mg）１．８９mmol）と２（Ｒ，Ｓ）−メチルピペラジン（１．０ｇ、１０mmol）から、標題化合物（３００mg）を淡黄色の固体（融点１３８〜１３９°）として得た。例５４−（２−（３（Ｓ）−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）− Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７４０mg、２．０mmol）と２（Ｓ）−メチルピペラジン（７．５０ mg、７．５mmol）から、標題化合物（６７０mg）を黄色の固体（融点１３９〜１４０°）として得た。例６４−（２−（３（Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）− Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７４０mg、２．０mmol）と２（Ｒ）−メチルピペラジン（７５０mg 、７．５mmol）から、標題化合物（５６０mg）を黄色の固体（融点１３８〜１３９°）として得た。例７４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３５０mg、０．９４５mmol）と１−エチルピペラジン（４５７mg、 4mmol）から、標題化合物（４００mg）を灰色がかった白色の固体（融点１３９〜１３９°）として得た。例８４−（２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）− Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３５０mg、０．８５mmol）と２，６−ジメチルピペラジン（５００ mg、４．４mmol）から、標題化合物（１８０mg）を黄色の固体（融点１１０〜１１１°）として得た。例９４−（２−（３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７４０mg、２mmol）と３−ピペラジンメタノール（８００mg、６．８９mmol）から、標題化合物（５８０mg）を黄色の固体（融点１１８〜１１９° ）として得た。例１０４−（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（４００mg、１．０８mmol）と２−ジメチルアミノメチルピペラジン（５００mg、３．５mmol）から、標題化合物（３６０mg）を黄色の固体（融点８６〜８７°）として得た。例１１４−（２−（３（Ｒ）−（プロパ−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（５５５mg、１．５mmol）と２（Ｒ）−（プロパ−２−イル）ピペラジン（６４１mg、５mmol）から、標題化合物（２８０mg）を黄色の固体（融点９１°（分解））として得た。例１２４−（２−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−５ −イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３５０mg、０．９５mmol）と１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（４１５mg、２mmol）から、標題化合物（２２０mg）を黄色の固体（融点２２２〜２２３°）として得た。例１３４−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７００mg、１．８９mmol）と１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン（１．０９ｇ、７mmol）から、標題化合物（７５０mg）を黄色の固体（融点１１６〜１１７°）として得た。例１４４−（２−（３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７４０mg、２mmol）と２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（８００mg、６．１５mmol）から、標題化合物（４５０mg）を黄色の固体（融点１５０〜１５１°）として得た。例１５４−（２−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−５− イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７５０mg、２．０２mmol）と１−（２−アミノエチル）ピペラジン（１．０４ｇ、８mmol）から、標題化合物（４０５mg）を白色の固体（融点８８〜８９°）として得た。例１６４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３００mg、０．８１mmol）と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５２４mg、４．０mmol）から、標題化合物（２６３mg）をオフホワイト色の固体（融点１５６〜１５７°）として得た。例１７４−（２−（Ｎ−モルホリノ）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（２００mg、０．５４mmol）とモルホリン（０．７５ml、８．６１mm ol）から、標題化合物（１６０mg）をバフ色の固体（融点１５７〜１５８°）として得た。例１８４−（２−（Ｎ−チオモルホリノ）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５− トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３５０mg、０．９５mmol）とチオモルホリン（４１３mg、４mmol）から、標題化合物（３５３mg）をバフ色の固体（融点１７７〜１７８°）として得た。例１９４−（２−（ピペリド−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５− トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７００mg、１．８９mmol）とピペリジン（０．９３ml、９．４５mm ol）から、標題化合物（２１３mg）をバフ色の固体（融点１５０°）として得た。例２０４−（２−（２−ヒドロキシメチルピペリド−１−イル）ピリジン−５−イル） −Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３００mg、０．８mmol）と２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２．０ｇ、１７．４mmol）から、標題化合物（４３mg）を黄色の固体（融点９３ °）として得た。例２１４−（２−（３−ヒドロキシメチルピペリド−１−イル）ピリジン−５−イル） −Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（７５０mg、２．０２mmol）と３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（９．２２mg、８．０mmol）から、標題化合物（８２５mg）を淡黄色の固体（融点１８３〜１８４°）として得た。例２２４−（２−（４−ヒドロキシピペリド−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（５００mg、１．３５mmol）と４−ヒドロキシピペリジン（５５６mg 、５．５mmol）から、標題化合物（５０７mg）を黄色の固体（融点１２７〜１２８°）として得た。例２３４−（２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）ピリジン−５ −イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３５０mg、０．９５mmol）と３（Ｒ）−ジメチルアミノピロリジン（５４０mg、４．７３mmol）から、標題化合物（２２０mg）を黄色の固体（融点１５０〜１５１°）として得た。例２４４−（２−（３−（Ｓ）−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）ピリジン−５ −イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３５０mg、０．９５mmol）と（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（５４０mg、４．７３mmol）から、標題化合物を黄色の固体（融点１４９〜１５０°）として得た。例２５４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（３７０mg、１．０mmol）と３−ヒドロキシアゼチジン（３５０mg、３．２mmol）から、標題化合物（１１５mg）を黄色の固体（融点１８６〜１８７ °）として得た。例２６４−（２−（４−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル）ピリジン −５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（５００mg、１．３４mmol）と１−メチルホモピペラジン（１．６７ ml、１３．４mmol）から、標題化合物（９２mg）をバフ色の固体（融点１４１° ）として得た。例２７４−（２−（３（Ｓ），４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン無水テトラヒドロフラン（１５ml）中の炭酸カリウム（７０mg、０．５mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下で例５の化合物（１８０mg、０．４１mmol）と、次にヨードメタン（０．０２８ml、０．４５mmol）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；７％メタノール−ジクロロメタン］に付して、標題化合物（１２０mg）を淡黄色の固体（融点９２〜９３°）として得た。以下の化合物は、同様な方法で調製した。例２８４−（２−（３（Ｒ），４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン例６の化合物（１８０mg、０．４１mmol）、ヨードメタン（０．０２８ml、０．４５mmol）および炭酸カリウム（７０mg、０．5mmol）から、標題化合物（１５０mg）を淡黄色の固体（融点９２〜９３°）として得た。例２９４−（２−（４−（３−フタルイミドプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミンＤＭＦ（２０ml）中の炭酸カルシウム（２４５mg、０．７５mmol）の懸濁液に、例１の化合物（３００mg、０．７１mmol）と３−ブロモプロピルフタルイミド（１９１mg、０．７１mmol）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ；１％メタノール−ジクロロメタン］に付して、標題化合物（１８０mg）を淡黄色の固体（融点１０５〜１０６°）として得た。例３０４−（２−（４−Ｎ，Ｎ−ジクロロメタンスルファモイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２− ピリミジンアミン例１の化合物（３００mg、０．７１mmol）とトリエチルアミン（０．１１ml、０．８mmol）の溶液に室温で、塩化ジメチルスルファモイル（１１５mg、０．８ mmol）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。真空下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ；４％メタノール−ジクロロメタン］に付して、標題化合物（３８１mg）を淡黄色の固体（融点２１５〜２１６°）として得た。以下の例３１〜３３の化合物は、例１の化合物と同様に調製した。例３１Ｎ−（４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン４−（２−クロロピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−２−ピリミジンアミン（４１０mg、１．１１ mmol）とピペラジン（２８６mg、３．３mmol）から、標題化合物（２１０mg）を淡黄色の固体（融点１６１〜１６６°）として得た。出発物質として使用されるピリミジンアミンは、例１と類似の出発物質と同様に、中間体２（０．７９ｇ、３．７mmol）、二硝酸４−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）フェニルグアニジン（１．３ｇ、３．７mmol）および粉末水酸化ナトリウム（０．３３ｇ、８．２mmol）から調製し、所望の生成物（４４０mg）を黄色の固体として得て、これを精製することなく使用した。このグアニジンは、エタノール（５ml）中の４−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン（１．９ｇ、１０．６mmol）とシアナミド（１．０６ｇ、２４．７ mmol）の溶液を、濃硝酸（１．４ml）の存在下で加熱還流することにより調製した。１３時間加熱後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルとメタノールで粉砕して所望の生成物（１．７ｇ）を灰色の固体（融点１４９〜１５２°）として得た。例３２Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン４−（２−クロロピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン（５００mg、１．４６mmol）とピペラジン（３７６mg 、４．４mmol）から、標題化合物（３８０mg）を白色の固体として得た。出発物質として使用されるピリミジンアミンは、中間体２（０．８１ｇ、３．８７mmol）、硝酸３，５−ジメトキシフェニルグアニジン（１．０ｇ、３．８７ mmol）および粉末水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２６mmol）から調製し、所望の生成物（６９０mg）を淡黄色の固体（融点１７６〜１７７°）として得た。グアニジン出発物質は、３，５−ジメトキシアニリン（２ｇ、１３．０mmol）とシアナミドから例３１に記載されるように調製して、所望の生成物（２．３ｇ）を灰色の固体（融点１８１〜１８３°）として得た。例３３Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル−２−ピリミジンアミン４−（２−クロロピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン（３００mg、０．８７mmol）とピペラジン（１５０mg 、１．７５mmol）から、標題化合物（２０３mg）をベージュ色の固体（融点１８５〜１８８°）として得た。出発物質として使用されるピリミジンアミンは、中間体２（０．８１ｇ、３．８７mmol）、硝酸３，４−ジメトキシフェニルグアニジン（１．０ｇ、３．８７ mmol）および粉末水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．２6mmol）から調製し、所望の生成物（６５０mg）を黄色の固体として得た。出発物質として使用されるグアニジンは、４−アミノベラトロール（３ｇ、１９．６mmol）とシアナミド（１．２ｇ、２９．４mmol）から例３１に記載されるように調製して、所望の生成物（３．７３ｇ）をバフ色の固体（融点２３６〜２３８°）として得た。例３４ビストリフルオロ酢酸Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミンジクロロメタン（１ml）中の４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−ピリミジンアミン（４５mg、９８mmol）の溶液を０°でトリフルオロ酢酸（１μｌ）で処理して１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエーテルで粉砕して、標題化合物（５９mg）を黄色の固体（融点２０４〜２０６°）として得た。上記プロセスにおいて出発物質として使用されるピリミジンアミンは、以下の方法により調製した：ピリジン（０．１ml）を含有するトルエン（２ml）中の３，５−ジメチルアニリン（１３０mg、１．０６mmol）と２−クロロ−４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ピリミジン（１００mg、０．２７mmol）の混合物を１２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ；酢酸エチル−ヘキサン］に付して、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶後、所望の生成物（４６mg）をベージュ色の固体として得た。ピリミジン中間体は、以下の通り調製した：無水ＴＨＦ（１５０ml）中の５−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン（６．０ｇ、１７．５mmol）の溶液を一１００°に冷却し、次にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍの溶液２２．０ml、３７．４mmol）を滴下して処理し、生じた粘性の黄色の混合物を− １００°で３０分間撹拌した。塩化亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液３５．２ml、１７．６０mmol）をゆっくり加えて、混合物を−７５°で３０分間撹拌し、次に室温まで温め、その後２，４−ジクロロピリミジン（３．９８ｇ、２６．７１mm ol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１．０ｇ、０．８６mmol）を加えた。生じた混合物を５時間還流し、次に室温まで冷却させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、溶媒を留去して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、所望のピリミジン（３．０３ｇ）をベージュ色の固体（融点１８２〜１８３°）として得た。ピリジン中間体は、５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン（７．０ｇ、２８．９mmol）の懸濁液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．３０ｇ、２８．９mmol）で処理することにより調製して、生じた混合物を２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、エタノール水溶液から再結晶後、所望の生成物（８．７６ｇ）をベージュ色の固体として得た（融点８８〜９０°）。５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリジンは、２，５−ジブロモビリジン（１０．０ｇ、４２．４mmol）とピペラジン（７．９８ｇ、９２．８mmol ）の混合物を融解物として１２５°で３時間加熱することにより調製した。室温まで冷却後、混合物をメタノールージクロロメタンで粉砕して、所望の生成物（７．０ｇ）をベージュ色の固体として得た。例３５〜６５例３５〜６５の化合物は、以下の誘導体化樹脂を使用して固相合成により調製した。４−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カーボネート誘導体化樹脂（１）ジクロロメタン（２５ml）中の２−クロロ−４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ピリミジン（２．８１ｇ、７．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ml）を加えて、混合物を室温で４時間撹拌した。真空下で溶液を蒸発乾固して、エーテル（２５ml）から２回蒸発させて、２−クロロ−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）ピリミジンを含有する黄色の固体を得た。ジクロロメタン中のフルカ・テンタジェル−Ｓ−ＰＨＢ樹脂（ＦｌｕｋａＴｅｎｔａｇｅｌ−Ｓ−ＰＨＢＲｅｓｉｎ）（１０．０ｇ、２．４mmol当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（５ml）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０１ｇ、１０mmol）を加えて、混合物を室温で１７時間渦巻撹拌した。樹脂を窒素流下で濾過して、順にＤＭＦとジクロロメタンで洗浄した。生じた誘導体化樹脂を窒素流下で３０分間乾燥して、ＤＭＦ（４０ml）に懸濁した。トリエチルアミン（５ml）、４−ジメチルアミノピリジン（約１００mg）および上記で調製される黄色の固体を加えて、混合物を室温で４８時間渦巻撹拌した。樹脂を濾過して、ＤＭＦ（２×５０ml）およびジクロロメタン（４×５０ml）で完全に洗浄した。樹脂を、水酸化リチウム（１％）を含有するメタノール／水（９：１）（１００ml）に１０分間懸濁した。樹脂を濾過して、順にメタノール、ジクロロメタン／メタノール（１：１）およびジクロロメタンで洗浄して、ロート上で空気乾燥して、所望の誘導体化樹脂（１）を得た。上記調製法において出発物質として使用される２−クロロ−４−（２−（４− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ピリミジンは、以下のように調製した：２，５−ジブロモピリジン（１０．００ｇ、４２．２１mmol）とピペラジン（７．９８ｇ、９２．７９mmol）の混合物を融解物として１２５°で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を１０％メタノール−ジクロロメタンで粉砕して濾過した。濾液を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜８％メタノール−ジクロロメタン）に付して、５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ピリジン（７．００ｇ）をベージュ色の固体として得た。ＴＨＦ（６０ml）中のブロモピリジン（７．００ｇ、２８．９１mmol）の懸濁液を室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．３０ｇ、２８．９０mmol ）で処理して、生じた混合物を２時間撹拌し、次に溶媒を留去して、粗生成物を再結晶（エタノール−水）により精製して、５−ブロモ−２−(4−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン（８．７６ｇ）をベージュ色の固体（融点８８〜９０°）として得た。無水ＴＨＦ（１５０ml）中の保護ブロモピリジン（６．００ｇ、１７．５０mm ol）の溶液を−１００°に冷却（液体窒素−ジエチルエーテル）し、次にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液２２．０ml、３７．４０mmol）を滴下して処理し、生じた粘性の黄色の混合物を−１００°で３０分間撹拌した。塩化亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液３５．２ml、１７．６０mmol）をゆっくり加えて、混合物を−７５°で３０分間撹拌し、次いで室温まで温まるのを待ち、次に２，４−ジクロロピリミジン（３．９８ｇ、２６．７１mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ｏ）（１．００ｇ、０．８６mmol）を加えた。生じた混合物を５時間還流し、次に室温まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで３回洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を留去して粗生成物を得て、これを再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、所望のクロロピリジン（３．０３ｇ）をベージュ色の固体（融点１８２〜１８３°）として得た。例３５４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−フェニル−２ −ピリミジンアミンｐｔｆｅ−フリット化反応ウェル中の上記で調製した誘導体化樹脂（１）（０．１ｇ）に、アニリン（１２０μｌ）とメシチレン（１．０ml）を加えた。反応容器を１４０℃まで１８時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応容器から排液して、樹脂を３部のメタノール、次に６部のメタノール／ジクロロメタン（１：１）および６部のジクロロメタンで洗浄した。樹脂をジクロロメタン（０．５ml）とトリフルオロ酢酸（０．５ml）に懸濁して、室温で２．５時間渦巻撹拌し、濾過してジクロロメタン（０．５mlを２部）で洗浄し、濾液を真空下で留去して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．０８５分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間６．３８分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３３ＨＰＬＣとＨＰＬＣ−ＭＳ条件は以下の通りとした：ＨＰＬＣ条件ＡＨＰＬＣは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）９９６Ａフォトダイオードアレイ検出器を含むウォーターズ・ミレニアム（ＷａｔｅｒｓＭｉｌｌｅｎｉｕｍ）システムで行った。ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＲＸＣ１８１５×０．４６cm：５mm粒子径カラム、９０％［０．１％ＴＦＡ水］１０％［０．１％ＴＦＡアセトニトリル］〜１０％［０．１％ＴＦＡ水］９０％［０．１％ＴＦＡアセトニトリル］の勾配を、１．２ml／分で１３分間周囲温度で流出する。ＨＰＬＣ−ＭＳ条件ＢＨＰＬＣ−ＭＳは、ヒューレットパッカード（ＨｅｗｌｅｔＰａｃｋａｒｄ）１０５０で、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）−ＳＢＣ１８、１５０×２．１ mmカラムを使用して６０℃で、１５％［アセトニトリル中０．１％ギ酸］、８５％［９０％水：１０％アセトニトリル０．１％ギ酸］〜７０％［アセトニトリル中０．１％ギ酸］、３０％［９０％水：１０％アセトニトリル０．１％ギ酸］の勾配を２００ml／分の流速で流出して行った。ＭＳは、重心で２つのコーン電圧（２７Ｖと６ＯＶ）で、イオン化の陽イオンエレクトロンスプレーモードでマイクロマス・クアットロ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏ）（三重の四重極質量分析計）で、１２０〜７００amuで走査して得た。例３６〜６５の下記化合物は、それぞれ示される出発物質を使用して、例３５の化合物と同様の方法で調製した。例３５と同様に、使用される樹脂と出発物質の量は、出発物質が過剰であるように維持した。各例のＨＰＬＣとＨＰＬＣ−ＭＳ条件は、前記したとおりである。例３６４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５ −トリフルオロフェニル）−２−ピリミジンアミン３，４，５−トリフルオロアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．４３７分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１２．９４分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８７例３７Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）−２−ピリミジンアミン４−メトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．００分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間５．２９分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６３例３８Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン２，４−ジメトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．０７２分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間６．３１分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９３例３９Ｎ−（４−カルボキサミドフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン４−アミノベンズアミドから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間３．５４７分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間３．５３分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７６例４０Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン４−フェノキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．４２５分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１３．３６分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２５例４１Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン３，４−ジメチルアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．６８２分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１１．５９分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６２例４２Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン４−ヒドロキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間３．３４８分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間３．５３分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４９例４３Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−２−ピリミジンアミン３−ニトロアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１１．０分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７８例４４Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−２−ピリミジンアミン４−クロロアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．９２７分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６７／３６９例４５Ｎ−（１−ナフチル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン１−ナフチルアミンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．４９３分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１０．８３分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８３例４６Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン３−ヒドロキシメチルアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間３．５５３分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間３．８６分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６３例４７Ｎ−（５−インダニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５− イル）−２−ピリミジンアミン４−アミノインダンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．８２７分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７３例４８Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン３−アミノ安息香酸から標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．０２８分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間４．７９分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７７例４９Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１− イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間３．３３７分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間３．４４分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７６例５０Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン３−クロロ−４−フルオロアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．１５５分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１２．５２分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８５／３８７例５１Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミンベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン−５−アミンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．０４０分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間５．６３分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７７例５２４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）−２−ピリミジンアミン３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）アニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．４７３分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１３．０２分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４９例５３Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−２−ピリミジンアミン３−クロロアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．０２３分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６７／３６９例５４Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−２−ピリミジンアミン３−ブロモアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．１３２分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１２．６０分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１１／４１３例５５Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）−２−ピリミジンアミン３−メトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．３２０分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間７．３９分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６３例５６Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）−２−ピリミジンアミン３−フルオロアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．６５８分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間９．７８分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５１例５７Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−２−ピリミジンアミン３−メチルアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．４２８分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間９．０７分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４７例５８Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン３，４−ジメトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間３．７９５分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間３．７４分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０７例５９Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）−２−ピリミジンアミン４−ブトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．３０２分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１３．１０分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０５例６０Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン −５−イル）−２−ピリミジンアミン４−フルオロアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．２７５分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間７．２２分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５１例６１Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−２−ピリミジンアミン４−エチルアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．８２８分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６１例６２４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン４−トリフルオロメトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．４１３分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１３．２７分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１７例６３４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−トルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン３−トリフルオロメトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間５．４９０分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間１３．２７分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１７例６４Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１− イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間３．６１５分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間３．５３分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０４例６５Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミン２，３−ジメトキシアニリンから標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間４．３２２分ＨＰＬＣ−ＭＳ（条件Ｂ）保持時間９．０３分、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９３例６６４−（２−（３（Ｓ）−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）− Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（５５５mg、１．５mmol）と２（Ｓ）−エチルピペラジン（５００mg 、４．３８mg）から、標題化合物（４４５mg）を黄色の固体（融点８２〜８３° ）として得た。（Ｓ）−２−エチルピペラジンは、無水ＴＨＦ（１７５ml）中の（Ｓ）−３− エチルピペラジン−２，５−ジオン（４．５ｇ、３１．７mmol）の懸濁液をＬｉＡｌＨ₄（３．６１ｇ、９５mmol）で少量ずつ０°で処理して調製した。次に反応物を１８時間加熱還流し、冷却後沈殿物が出現するまで２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応物を濾過し、沈殿物を熱酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。生じた白色の固体を真空下で昇華させて、所望の生成物（１．１ｇ）を白色の固体（融点６６〜６７°）として得た。（Ｓ）−３−エチルピペラジン−２，５−ジオンは、ＴＨＦ（７５ml）中の（Ｓ）−４−エチルオキサゾリジン−２，５−ジオン（６．０ｇ、４６．５mmol）の溶液を、クロロホルム中のグリシンメチルエステル塩酸塩（６．１３ｇ）とトリエチルアミン（１５．３ml、１０９．８mmol）の混合物に−６０°で加えることにより調製した。２．５時間かけて反応物が室温まで温まるのを待った。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（１００ml）に再溶解して、１５時間加熱還流した。反応物を氷浴中で冷却して、生じた沈殿物を回収し、カラムクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（４．７ｇ）を白色の固体（融点１７０〜１７１°）として得た。例６７４−（２−（５−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イル）ピリジン −５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ピリミジンアミン中間体１（２００mg、０．５４mmol）と５−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタン（５００mg、４．３８mg）から、標題化合物（１６０mg）を淡黄色の固体（融点１０４〜１０６°）として得た。５−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタンは、１０％パラジウム担持活性炭で２０psiと５５°で１８時間、エタノール（４０ml）中の１，４−ジベンジル −５−メチルジアザシクロヘプタンの溶液で水素化して調製した。濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．５ｇ）を無色のゴム状物として得た。例６８Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−２−ピリミジンアミンジクロロメタンとＤＭＦ（３ml、１：１混合物）中の４−（２−（４−アリルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）−２−ピリミジンアミン（１７０mg、０．３３mmol ）の溶液を、酢酸（１ml）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１５mg）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズと共に室温で５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に加えて、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％水酸化アンモニウム−８％メタノール−ジクロロメタンによる）に付して、標題化合物（６０mg）を灰色がかつた白色の固体（融点２０８〜２１１°）として得た。上記プロセスに使用されるピリミジン出発物質は、エトキシエタノール（２ml ）中の４−（２−（アリルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン− ５−イル）−２−クロロ−ピリミジン（０．３ｇ、８．３mmol）と３，４，５− トリクロロアニリン（２４５mg、８．３mmol）を２４時間加熱還流することにより調製した。冷却後、生じた沈殿物を回収して、エタノール水溶液から再結晶して、所望の生成物（７７mg）をベージュ色の固体（融点２２５〜２２７°）として得た。クロロピリミジンは、ジクロロメタン（１５ml）中の２−クロロ−４−（２− （４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）ピリミジンをトリフルオロ酢酸（１５ml）で、室温で２時間処理して調製した。反応物を減圧下で濃縮して、生じた残渣をジクロロメタン（４０ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（４０ml）に懸濁した。ここに、クロロギ酸アリル（７０６ mg、５．８６mmol）を加えて、反応物を室温で４時間撹拌した。有機相から溶媒を留去して、残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、所望の物質（１．７２ｇ）を淡黄色の固体（融点１３６〜１３８°）として得た。生物学的活性下記の試験法を使用して、本発明の化合物の活性と選択性を証明した。各試験において、各試験化合物のＩＣ₅₀値を求めた。各例においてＩＣ₅₀値は、酵素活性の５０％を阻害するのに要する試験化合物の濃度として定義した。ｐ５６^lCkキナーゼ測定法ｐ５６^lCkのチロシンキナーゼ活性は、基質としてＲＲ−ｓｒｃぺプチド（ＲＲＬＩＥＤＮＥＹＴＡＲＧ）と［γ−³³Ｐ］ＡＴＰを使用して測定した。ｐ５６^lCk の作用により形成される³³Ｐ−リン酸化ペプチドの定量は、ガイスラー（Ｇｅｉｓｓｌｅｒ）ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）２６５，２２２５５−２２２６１）の方法を適応して行った。全ての測定は、１０mM ＭｇＣｌ₂、１０mM ＭｎＣｌ₂、０．０５％ブリジ（Ｂｒｉｊ）、１μＭＡＴＰ（０．５μＣｉ［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ）および０．８ mg/ml ＲＲ−ｓｒｃを含有する２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中で行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のインヒビターを、ＤＭＳＯの最終濃度が１％を超えないように加え、そしてＡＴＰの消費が１０％未満であるように酵素を加えた。３０℃で１５分間インキュベーション後、１／３量の停止試薬（ｄＨ₂Ｏ中の０．２５mM ＥＤＴＡと３３mM ＡＴＰ）を添加して反応を終了させた。１５μｌのアリコートを取り出し、Ｐ−３０フィルターマット（ワラック（Ｗａｌｌａｃ）、ミルトンキーンズ（ＭｉｌｔｏｎＫｅｙｎｅｓ）、英国）にスポットして、順に１％酢酸とｄＨ₂Ｏで洗浄して、ＡＴＰを除去した。結合³³ Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃは、メルチレックス（Ｍｅｌｔｉｌｅｘ）シンチラント（ワラック（Ｗａｌｌａｃ）、ミルトンキーンズ（ＭｉｌｔｏｎＫｅｙｎｅｓ）、英国）の添加後、ベータプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ）シンチレーションカウンターでフィルターマットのシンチレーション計測により定量した。ｐ５６^lCkにより生成した³³Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃの量に正比例する、得られたdpmを使用して、各化合物のＩＣ₅₀を求めた。Ｚａｐ−７０キナーゼ測定法Ｚａｐ−７０のチロシンキナーゼ活性は、ｐ５６^lCkについて上で使用された方法に基づく捕捉測定法を使用して求めた。ＲＲ−ｓｒｃペプチドは、１７μｇ /mlの最終濃度でポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）；プール（Ｐｏｏｌｅ）、英国）で置換した。停止した反応物をフィルターマットへ添加後、酢酸の代わりに洗浄試薬としてトリクロロ酢酸１０％（ｗ／ｖ）を使用し、そして無水エタノール中での最終洗浄も行ってから、シンチレーション計測した。ＳｙｋおよびＣｓｋキナーゼ測定法本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０測定法と同様の方法で、ｓｙｋキナーゼおよびｃｓｋキナーゼ阻害活性について測定した。ＥＧＦｒキナーゼ測定法ＥＧＦ受容体（ＥＧＦｒ）のチロシンキナーゼ活性は、ＲＲ−ｓｒｃペプチドをアマーシャム・インターナショナル社（ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｐｌｃ）（リトルチャルフォント（ＬｉｔｔｌｅＣｈａｌｆｏｎｔ）、英国）から入手したＥＧＦｒのペプチド基質により置換し、製造業者の推奨濃度で使用した他は、ｐ５６^lCkキナーゼ測定法と同様な方法を利用して求めた。タンパク質キナーゼＣ測定法タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）に対するインヒビター活性は、シグマケミカル社（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）（プール（Ｐｏｏｌｅ）、英国）から入手したＰＫＣおよび市販の測定システム（アマーシャム・インターナショナル社（ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｐｌｃ）、リトルチャルフォント（ＬｉｔｔｌｅＣｈａｌｆｏｎｔ）、英国）を使用して測定した。簡単に述べると、ＰＫＣは、ＰＫＣに特異的なペプチド上のトレオニン基へのＡＴＰのγ−リン酸（³²Ｐ）の転移を触媒する。リン酸化ペプチドは、ホスホセルロース紙に結合させて、次にシンチレーション計測により定量した。ｐ３４Ｃｄｃ２キナーゼ測定法ｐ３４ｃｄｃ２のチロシンキナーゼ活性は、市販の酵素測定法（アマーシャム・インターナショナル社（ＡｍｅｒｓｈａｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｐｌｃ）、リトルチャルフォント（ＬｉｔｔｌｅＣｈａｌｆｏｎｔ）、英国；製品コードＲＰＮＱ０１７０）を使用して測定した。上記測定法において、本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０とｓｙｋキナーゼを選択的に阻害する。すなわち、例えば、例の最も活性な化合物は、それぞれ５００ nM未満のＺＡＰ−７０に対するＩＣ₅₀値を有する。上記の他の酵素で得られるＩＣ₅₀値に比較すると、本化合物の有利な選択性は明らかとなる。最も選択的な化合物は、ｐ５６^lCk、ＥＧＦｒ、ｃｓｋ）タンパク質キナーゼＣおよびｐ３４ｃｄｃ２に対して１００×以上の選択性（ＩＣ₅₀値の比により測定したとき）を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 11/00 11/00 37/00 37/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者バッチェラー，マーク，ジェームズイギリス国オックスフォード，カムナーヒル，デラメアウエイ 13 (72)発明者ハチングス，マーチン，クライブイギリス国バークシャー，ウオキンガム，バーカム，ロイクロフトレーン 93 (72)発明者パーリイ，デビッド，マークイギリス国バークシャー，トウイフォード，トラウトベッククロース９

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式（１）：［式中、Ａｒは、場合により置換されている芳香族基であり；Ｒ²は、水素またはハロゲン原子、または−Ｘ¹−Ｒ^2a基（ここで、Ｘ¹は、直接結合またはリンカー原子または基であり、そしてＲ^2aは、場合により置換されている直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基である］の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。 2. Ｒ²は、水素原子である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 3. Ａｒは、場合により置換されているフェニル基である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 4. Ｒ³は、場合により置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル基である、請求の範囲第３項に記載の化合物。 5. 式（１ａ）：［式中、Ａｒ、Ｒ²およびＲ³は、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項と同義である］の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。 6. 式（１ｂ）：を有する請求の範囲第５項に記載の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。 7. Ｒ³は、場合により置換されているピペラジンまたはホモピペラジニル基である、前記請求の範囲のいずれか１項に記載の化合物。 8. 式（１）：［式中、Ａｒは、場合により置換されている芳香族基であり；Ｒ²は、水素またはハロゲン原子、または−Ｘ¹−Ｒ^2a基（ここで、Ｘ¹は、直接結合またはリンカー原子または基であり、そしてＲ^2aは、場合により置換されている直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基である）であり；Ｒ³は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基である］の化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを、１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む、薬剤組成物。