JP2000128883A - 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤 - Google Patents

性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノ
ンｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤を提供すること。 【解決手段】 サイクリックグアノシン３′，５′−一
リン酸ホスホジエステラーゼ（例えば、ｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ５）の阻害が望まれる医学的状態の治癒的および予防
的処置において有用である式ＩＡおよび式ＩＢ 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、明細書中で与
えられた意味を有する）を有する化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬学的に有用な化
合物、特に、５型サイクリックグアノシン３′，５′−
一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）
などのサイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホ
スホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の阻害におい
て有用である化合物に関する。これら化合物は、したが
って、雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）を含めた様々な治療
分野において有用である。
【０００２】
【従来の技術】国際特許出願第ＷＯ９４／２８９０２号
は、不能症の治療における若干のピラゾロピリミジノン
化合物の使用を開示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明の第一の態様により、式ＩＡおよびＩ
Ｂ
【０００４】
【化６】
【０００５】（式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1
は、Ｈｅｔ1、アルキルＨｅｔ1、アリールまたはアルキ
ルアリールであり、これらは全て、ハロ、シアノ、ニト
ロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ
11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で
置換されていてよく；Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈま
たは低級アルキルであり、この後者の基は、アリール、
Ｈｅｔ1、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）
Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b
およびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていてよくおよび／または終
結していてよく；Ｒ4は、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13であり；Ｒ12
およびＲ13は、独立して、Ｈ；アリール、Ｈｅｔ1、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）
Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b
およびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていてよいおよび／または終
結していてよい低級アルキル；またはＨｅｔ1であり；
またはそれらが結合している窒素と一緒になってＨｅｔ
2または式IIａ
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、
Ｈ、低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7または
Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9である）を有する構造フラグメントを
形成し；Ｈｅｔ1は、置換されていてよい４〜１２員複
素環式基であり、この基は、少なくとも１個の窒素原子
および、場合により窒素、酸素および硫黄より選択され
る１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有し；Ｈｅ
ｔ2は、置換されていてよい３〜１２員複素環式基であ
り、この基は、少なくとも１個の窒素原子および、場合
により窒素、酸素および硫黄より選択される１個または
それ以上の別のヘテロ原子を含有し；そしてＲ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11aおよびＲ11bは、
独立して、本明細書中で用いられるそれぞれの場合に、
Ｈまたは低級アルキルである）を有する化合物；または
その薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体であっ
て；但し、Ｒ2がＣ1-6アルキルであり、しかも（ａ）Ａ
がＣＨであり；Ｒ1が、Ｈｅｔ1またはＣＨ2Ｈｅｔ1（ど
ちらの場合も、Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素原子
を含有するモノ−Ｎ−オキシドの形であってよいＣ結合
６員複素環式基、または窒素、酸素および硫黄より選択
される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ結合５員複素
環式基であり、これら複素環式基はどちらも、Ｃ1-4ア
ルキルより選択される１個または２個の置換基で置換さ
れていてよく、このアルキル基は、Ｃ1-4アルコキシ、
ハロまたはＮＨ2で置換されていてよい）、フェニルま
たはベンジル（これら二つの基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ
1-4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨ2
およびＳＯ2ＮＨ2より選択される１個または２個の置換
基で置換されていてよい）であり；そしてＲ 3が、Ｃ1-4
アルコキシで置換されていてよいＣ1-6アルキルである
場合；Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素と
一緒になって、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたはＣＯＮＨ2
で置換されていてよいＣ1-4アルキルで４（Ｎ）位が置
換されていてよいピペラジニル基ではない；および
（ｂ）ＡがＮであり；Ｒ1が、ＣＨ2Ｈｅｔ1（ここにお
いて、Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素原子を含有す
るモノ−Ｎ−オキシドの形であってよいＣ結合６員複素
環式基、または２個または３個の窒素原子を含有するＣ
結合５員複素環式基であり、これら複素環式基はどちら
も、Ｃ1-4アルキルで置換されていてよい）またはベン
ジルであり；そしてＲ3が、Ｃ1-4アルキル（ＯＨ、Ｃ
1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｒ5aＲ6a（但し、Ｒ
5aおよびＲ6aは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1-4ア
ルキルより選択され、またはそれらが結合している窒素
原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまた
はモルホリニル基を形成する）、フェニル、フラニルま
たはピリジニルより選択される１個または２個の置換基
で置換されていてよい）、Ｃ3-6シクロアルキルまたは
１−（Ｃ1-4アルキル）ピペリジニルである場合；Ｒ12
およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって、１個または２個のＣ1-4アルキル基で置換され
ていてよく、４−Ｎ−オキシドの形であってよく、しか
もＯＨ、ＮＲ5aＲ6a、ＣＯＮＲ5aＲ6a（どちらの場合
も、Ｒ5aおよびＲ6aは上に定義の通りである）より選択
される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ
1-4アルキルで４（Ｎ）位が置換されていてよい４−ピ
ペラジニル基ではないという条件付きであり；以下、ひ
とまとめに“本発明の化合物”と称される化合物を提供
する。
【０００８】本明細書中で用いられる“アリール”とい
う用語は、フェニルおよびナフチルなどの６〜１０員炭
素環式芳香族基を含む。本明細書中で使用される“アリ
ール”基はそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、
Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ
10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aお
よび低級アルキルより選択される１個またはそれ以上の
置換基で置換されていてよく、最後の基は、ハロ、シア
ノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2
ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aより選択される
１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいおよ
び／または終結していてよい。
【０００９】本明細書中で用いられる“Ｈｅｔ1”とい
う用語は、４〜１２員、好ましくは、４〜１０員の環系
を含み、これは、芳香族性であってよい。本明細書中で
使用される“Ｈｅｔ1”基はそれぞれ、ハロ、シアノ、
ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、
Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aおよび低級アルキルより選択される
１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、こ
の最後の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、
ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ
9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）Ｓ
Ｏ2Ｒ11aより選択される１個またはそれ以上の置換基で
置換されていてよいしおよび／または終結していてよ
い。したがって、“Ｈｅｔ1”という用語には、置換さ
れていてよいアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリ
ル、インドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チ
アトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジ
ニルおよびピペラジニルなどの基が含まれる。
【００１０】本明細書中で用いられる“Ｈｅｔ2”とい
う用語は、３〜１２員、好ましくは、４〜１０員の環系
を含み、これは、芳香族性であってよい。本明細書中で
使用される“Ｈｅｔ2”基はそれぞれ、オキソ、エチレ
ンケタール、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）
Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ
10aＲ10 b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11b、Ｎ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aお
よび低級アルキルより選択される１個またはそれ以上の
置換基で置換されていてよく、この最後の基は、ハロ、
シアノ、ニトロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、Ｓ
Ｏ2ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aより選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい
しおよび／または終結していてよい。したがって、Ｈｅ
ｔ2の用語には、イミダゾリル、インドリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロチ
アジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル、およびア
ザ−およびジアザシクロ−（Ｃ 2−Ｃ12）−アルキル
基、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザ−またはジアザ
シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、
−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロド
デシルなどの基が含まれる。
【００１１】Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2基は全て、Ｎ−オキ
シドの形であってもよい。不正確を避けるために、Ｒ12
およびＲ13が一緒になってＨｅｔ2である場合、それら
が結合している窒素原子は、この環中に存在すべき窒素
原子である。
【００１２】本明細書中で用いられる“低級アルキル”
という用語は、Ｃ1-6アルキルを含む。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ
12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15でありうる、およびＲ1、Ｒ
12、Ｒ13、アリールおよびＨｅｔ（Ｈｅｔ1およびＨｅ
ｔ2）が置換されうるアルキル基は、充分な数の炭素原
子が存在する場合、直鎖状若しくは分岐状であってよい
し、飽和若しくは不飽和であってよいし、環状、非環状
若しくは部分環状／非環状であってよいし、酸素で中断
されていてよいしおよび／または１個若しくはそれ以上
のハロ原子で置換されていてよい。
【００１３】“アルキルＨｅｔ1”および“アルキルア
リール”という用語は、Ｃ1-6アルキルＨｅｔ1およびＣ
1-6アルキルアリールを含む。アルキルＨｅｔ1およびア
ルキルアリールのアルキル基（例えば、Ｃ1-6アルキル
基）は、充分な数の炭素原子が存在する場合、直鎖状若
しくは分岐状であってよいし、飽和若しくは不飽和であ
ってよいしおよび／または酸素で中断されていてよい。
この文脈中で用いられる場合、Ｈｅｔ1”および“アリ
ール”という用語は、本明細書中で前に定義の通りであ
る。
【００１４】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12、Ｒ13、アリール、
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2および上述のアルキル基が置換されう
るまたは終結しうるハロ基には、フルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードが含まれる。
【００１５】“薬学的におよび獣医学的に許容しうる誘
導体”という用語は、塩および溶媒和化合物を含む。挙
げることができる塩には、酸付加塩、例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、カルボン酸
または有機スルホン酸で形成される塩；塩基付加塩；塩
基で形成される金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリ
ウム塩が含まれる。薬学的に許容しうる誘導体には、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルアンモニウム塩も含まれる。
【００１６】本発明の好ましい化合物には、Ｒ12および
Ｒ13が、それらが結合している窒素と一緒になって、置
換されていてよいピペラジン−４−イル基ではない化合
物が含まれる。
【００１７】本発明の好ましい化合物には、Ｒ1が、Ｃ
1-6アルキルＨｅｔ1であり、ここにおいて、Ｈｅｔ
1が、１個またはそれ以上の窒素を含有する６員芳香族
複素環式基であり；Ｒ2が、直鎖状、分岐状、環状また
は非環状の低級アルキルであり；Ｒ3が、ＯＲ5（式中、
Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ
3アルキルである）で置換されていてよいまたは終結し
ていてよい直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級ア
ルキルであり；Ｒ12およびＲ13が、独立して、Ｈ；直鎖
状、分岐状、環状または非環状の低級（例えば、
Ｃ1-5）アルキルであって、このアルキル基が、ＯＲ
5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状
のＣ1〜Ｃ3アルキルである）、Ｈｅｔ1（但し、Ｈｅｔ1
は、１個またはそれ以上の窒素を含有する６員芳香族複
素環式基である）またはＮＲ10Ｒ11より選択される１個
またはそれ以上の置換基で置換されていてよいおよび／
または終結していてよいもの；またはＨｅｔ1（但し、
Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素を含有する６員複素
環式基である）であり；またはＲ12およびＲ13が、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニ
ル、テトラヒドロチアジニル、アザ−またはジアザシク
ロ−（Ｃ3〜Ｃ8）アルキル（これら後者の基はいずれ
も、オキソ、エチレンケタール、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、
Ｈまたは直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキ
ルである）、ＮＲ10Ｒ11または低級（例えば、Ｃ1-4）
アルキルより選択される１個またはそれ以上の置換基で
置換されていてよい）または本明細書中で前に定義の式
IIａ（式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、直鎖
状、分岐状、環状若しくは非環状のＣ1〜Ｃ3アルキルま
たはＣＯ（Ｏ）Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、直鎖状または
分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルである）を有する構造フラグ
メントである化合物が含まれる。
【００１８】本発明のより好ましい化合物には、Ｒ
1が、Ｃ1〜Ｃ3アルキルピリジニルであり；Ｒ2が、直鎖
状または分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3が、Ｃ
1-2アルコキシで終結していてよい直鎖状または分岐状
のＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ12およびＲ13が、独立し
て、Ｈ（但し、それら両方ともがＨではないという条件
付きである）；直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキル
であって、このアルキル基が、Ｃ1-2アルコキシ、ピリ
ジニルまたはＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は、独
立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルである）より選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基で終結していてよいも
の；ピペリジニル（ＣＯＯＲ7（式中、Ｒ7は、直鎖状ま
たは分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルである）で１（Ｎ）位置
換されていてよい）；またはピラジニルであり；または
それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホ
リニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、アゼチジ
ニル、ピペリジニル、１，４−ジアザシクロヘプチル
（これらはいずれも、直鎖状若しくは分岐状のＣ1〜Ｃ3
アルキル、オキソ、エチレンケタール、ＯＨ、Ｃ 1-2ア
ルコキシまたはＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は、
独立して、Ｈ、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキル
である）より選択される１個またはそれ以上の基で置換
されていてよい）、または式IIｂまたはIIｃ
【００１９】
【化８】
【００２０】（式中、Ｒ14およびＲ15は、両方ともＨで
あるかまたは、一方がＨであり、もう一方が直鎖状若し
くは分岐状のＣ1〜Ｃ3アルキルまたはＣＯ（Ｏ）Ｒ7で
あり、但し、Ｒ7は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ4ア
ルキルである）を有する構造フラグメントである化合物
が含まれる。
【００２１】本発明の特に好ましい化合物には、Ｒ
1が、Ｃ1-2アルキルピリジン−２−イル（例えば、メチ
ルピリジン−２−イル）であり；Ｒ2が、直鎖状Ｃ2-3ア
ルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）であり；
Ｒ3が、ＯＣＨ3で終結していてよいＣ2〜Ｃ3アルキルで
あり；Ｒ12およびＲ13が、独立して、Ｈ（但し、それら
両方ともがＨではないという条件付きである）；メチル
またはエチル（これらは両方とも、ＯＣＨ3、ＮＨ2、Ｎ
Ｈ（エチル）、Ｎ（メチル）2またはピリジン−２−イ
ルで終結していてよい）；１−エチルオキシカルボニル
ピペリジニル；ピラジン−２−イルであり；またはそれ
らが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、
４−ピペリジニル（Ｃ1-2アルキル、エチレンケター
ル、オキソおよびＣ1-2アルコキシで置換されていてよ
い）、１，４−ジアザシクロヘプチル（Ｃ1-2アルキル
で置換されていてよい）、アゼチジニル（ＯＨ、Ｎ（メ
チル）2またはＮＨ（エチル）で置換されていてよ
い）、テトラヒドロ−１，４−チアジニル（ジオキソで
（１．１−位が）置換されていてよい）、または式II
ｄ、IIｅまたはIIｆ
【００２２】
【化９】
【００２３】を有するフラグメントである化合物が含ま
れる。本発明の最も好ましい化合物には、以下に記載の
実施例１〜２５の化合物が含まれる。
【００２４】本発明の化合物は、互変異性を示すことが
ありうる。式ＩＡおよびＩＢの化合物の全ての互変異性
体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれ
る。本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素
原子も含有しうるので、光学および／またはジアステレ
オ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、
慣用的な技法を用いて、例えば、分別結晶またはクロマ
トグラフィーによって分離することができる。種々の立
体異性体は、慣用的な技法、例えば、分別結晶またはＨ
ＰＬＣを用いる化合物のラセミ混合物または他の混合物
の分離によって単離することができる。所望の光学異性
体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件
下での適当な光学活性出発物質の反応によって製造する
ことができる。或いは、所望の光学異性体は、適当なキ
ラル支持体を用いるラセミ体化合物のＨＰＬＣによるか
または、適宜、ラセミ化合物と適当な光学活性酸または
塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩
の分別結晶による分割によって製造することができる。
立体異性体は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】本発明の範囲内に更に含まれるのは、生物
学実験に適している式ＩＡおよびＩＢの化合物の放射性
標識誘導体である。 製造 本発明のもう一つの態様により、下記で詳しく説明され
る本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００２６】次の方法は、本発明の化合物を得るために
用いることができる一般的な合成法を例示するものであ
る。 １． 式ＩＡおよびＩＢを有する化合物は、式IIIＡお
よびIIIＢ
【００２７】
【化１０】
【００２８】（式中、Ｙは、ハロ、好ましくは、クロ
ロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基であり、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＡは、式ＩＡおよびＩＢの化合物につい
て前に定義の通りである）を有するそれぞれ該当する化
合物と式IV Ｒ12Ｒ13ＮＨ IV （式中、Ｒ12およびＲ13は、式ＩＡおよびＩＢの化合物
について前に定義の通りである）を有する化合物との反
応によって製造することができる。
【００２９】この反応は、室温またはほぼ室温で、好ま
しくは、Ｃ1〜Ｃ6アルコール、アセトン／水、またはジ
クロロメタンなどの適当な溶媒の存在下で、過剰の式IV
の化合物を用いて、場合により、トリエチルアミンなど
のもう一つ適当な塩基の存在下で行うことができる。或
いは、その反応は、テトラヒドロフランなどの適当な溶
媒中において室温で、式IVの化合物と適当な塩基（例え
ば、水素化ナトリウム）との反応によって適当な溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン）中において室温または
ほぼ室温で形成される過剰の式IVの化合物の陰イオンを
用いて行うことができる。
【００３０】ＡがＮである式IIIＡおよびIIIＢの化合物
は、式ＶＡおよびＶＢ
【００３１】
【化１１】
【００３２】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式IIIＡお
よびIIIＢの化合物について前に定義の通りである）を
有するそれぞれ該当する化合物から、アミノ基をＳＯ2
Ｙ基（式中、Ｙは、式IIIＡおよびIIIＢの化合物につい
て前に定義の通りである）に変換することについて当業
者に知られている方法を用いて製造することができる。
例えば、Ｙがクロロである式IIIＡおよびIIIＢの化合物
は、式ＶＡまたはＶＢの該当する化合物と、約２倍過剰
の亜硝酸ナトリウムとを、濃塩酸および氷酢酸の混合物
中において約−２５℃〜約０℃で反応させた後、過剰の
液体二酸化硫黄および水性酢酸中の約３倍過剰の塩化第
二銅溶液を用いて約−１５℃〜ほぼ室温で処理すること
によって製造することができる。
【００３３】式ＶＡおよびＶＢの化合物は、式VIＡおよ
びVIＢ
【００３４】
【化１２】
【００３５】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＶＡお
よびＶＢの化合物について前に定義の通りである）を有
するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造するこ
とができる。
【００３６】この環化は、塩基性、中性または酸性の条
件下において、ピリミドン環形成について知られている
方法を用いて行なうことができる。好ましくは、環化
は、カリウムtert−ブトキシドまたはカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミドなどのアルコールまたはアミン
のアルカリ金属塩を用いる塩基性条件下において、適当
な溶媒（例えば、アルコール）の存在下、場合により、
モレキュラーシーブの存在下、例えば、高（例えば，環
流）温度で（または密閉容器中で行うならば、環流温度
を超えて）行われる。当業者は、アルコールを溶媒とし
て選択する場合、式Ｒ3ＯＨの適当なアルコールまたは
立体障害のあるアルコール、例えば、３−メチルペンタ
ン−３−オールを、それがピリジン−３−イル置換基の
２位でアルコキシド交換を緩和させるためならば用いる
ことができることを理解するであろう。
【００３７】式VIＡおよびVIＢの化合物は、式VIIＡお
よびVIIＢ
【００３８】
【化１３】
【００３９】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式VIＡお
よびVIＢの化合物について前に定義の通りである）を有
するそれぞれ該当する化合物を、ＳｎＣｌ2の存在下の
接触水素添加または還元などの慣用的な技法によって還
元することにより製造することができる。水素添加は、
エタノールなどの適当な溶媒中でラニーニッケルを用い
て、約４０℃〜約５０℃において約１５０ｋＰａ〜５０
０ｋＰａ、特に、３４５ｋＰａの水素圧で行なうことが
できる。
【００４０】式VIIＡおよびVIIＢの化合物は、式VIIIＡ
およびVIIIＢ
【００４１】
【化１４】
【００４２】（式中、Ｒ1およびＲ2は、式VIIＡおよびV
IIＢの化合物について前に定義の通りである）を有する
それぞれ該当する化合物と、式IX
【００４３】
【化１５】
【００４４】（式中、Ｒ3は、式VIIＡおよびVIIＢの化
合物について前に定義の通りである）を有する化合物ま
たはそのカルボン酸誘導体との反応によって製造するこ
とができる。
【００４５】この反応は、当業者に周知である慣用的な
アミド結合形成法によって行なうことができる。例え
ば、式IXの化合物のアシルハライド（例えば、塩化物）
誘導体を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの過剰
の第三級アミンの存在下の、場合により、４−ジメチル
アミノピリジンなどの適当な触媒の存在下の、ジクロロ
メタンなどの適当な溶媒中において約０℃〜室温の温度
で式VIIIＡまたはVIIIＢの化合物と反応させることがで
きる。
【００４６】様々な他のアミノ酸カップリング法を用い
て、式VIIIＡまたはVIIIＢの化合物を式IXの化合物とカ
ップリングさせることができる。例えば、式IXの酸また
はその適当な塩（例えば、ナトリウム塩）は、適当な活
性化試薬、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド
を、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物および／または４−ジアミノメチルピリジンなどの
触媒；ブロモトリス（ピロリジニル）ホスホニウムヘキ
サフルオロリン酸塩などのハロトリスアミノホスホニウ
ム塩；または塩化２−クロロ−１−メチルピリジニウム
などの適当なピリジニウム塩の存在下で用いて活性化さ
せることができる。どちらの種類のカップリング反応
も、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適
当な溶媒中、場合により、Ｎ−メチルモルホリンまたは
Ｎ−エチルジイソプロピルアミンなどの第三級アミンの
存在下において（例えば、式VIIIＡまたはVIIIＢの化合
物かまたは活性化剤が酸付加塩の形で存在する場合）、
約０℃〜ほぼ室温で行なうことができる。
【００４７】或いは、式IXのカルボン酸基は、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールなどの過剰の試薬を用い
て、適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン
またはブタン−２−オン中においてほぼ室温〜約８０℃
で活性化後、その中間体イミダゾリドを式VIIIＡかまた
はVIIIＢの化合物と約２０℃〜約９０℃で反応させるこ
とができる。
【００４８】ＡがＣＨである式IIIＡおよびIIIＢの化合
物は、式ＸＡおよびＸＢ
【００４９】
【化１６】
【００５０】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式IIIＡお
よびIIIＢの化合物について前に定義の通りである）を
有するそれぞれ該当する化合物から、例えば、式ＸＡお
よびＸＢの化合物と、式ＳＯ2Ｙの化合物および／また
は式ＹＳＯ3Ｈの化合物との反応のような、ＳＯ 2Ｙ基を
芳香環系に導入する慣用法を用いて製造することができ
る。Ｙがクロロである場合、過剰のクロロスルホン酸
を、場合により過剰の塩化チオニルと一緒に、適当な有
機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において約０℃〜
室温で用いることができる。
【００５１】Ｒ1がアルキルＨｅｔ1またはアルキルアリ
ールである式ＸＡおよびＸＢの化合物は、式XIＡおよび
XIＢ
【００５２】
【化１７】
【００５３】（式中、Ｒ2およびＲ3は、式ＸＡおよびＸ
Ｂの化合物について前に定義の通りである）を有するそ
れぞれ該当する化合物のアルキル化により、当業者に周
知である方法を用いて製造することができる。例えば、
その反応は、式XIＡおよびXIＢの化合物と、式Ｒ1aＬ1
（式中、Ｒ1aはアルキルＨｅｔ1またはアルキルアリー
ルであり、Ｌ1は適当な脱離基である）を有する化合物
との反応によって、当業者に周知である慣用的な技法を
用いて行なうことができる。好ましくは、脱離基はハロ
（好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、
このアルキル化は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリ
ウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）
の存在下の適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中において、
場合により、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの
存在下、ほぼ室温〜約５０℃で行なわれる。好ましく
は、アルキル化は、約４０℃〜約５０℃で行なわれる。
或いは、式XVＡおよびXVＢの化合物を、Ｒ 1aがアルキル
Ｈｅｔまたはアルキルアリールである式Ｒ1aＯＨの化合
物と、古典的 Mitsunobu 法を用いて反応させることが
できる。
【００５４】式XIＡおよびXIＢの化合物は、式XIIＡお
よびXIIＢ
【００５５】
【化１８】
【００５６】（式中、Ｒ2およびＲ3は、式XIＡおよびXI
Ｂの化合物について前に定義の通りである）を有するそ
れぞれ該当する化合物の環化によって製造することがで
きる。この環化は、式ＶＡおよびＶＢの化合物の製造に
ついて前に記載されたのと同様の条件を用いて行なうこ
とができる。
【００５７】式XIIＡおよびXIIＢの化合物は、式XIIIＡ
およびXIIIＢ
【００５８】
【化１９】
【００５９】（式中、Ｒ2は、式XIIＡおよびXIIＢの化
合物について前に定義の通りである）を有するそれぞれ
該当する化合物を、式XIV
【００６０】
【化２０】
【００６１】（式中、Ｒ3は、式XIIＡおよびXIIＢの化
合物について前に定義の通りである）を有する化合物ま
たはそのカルボン酸誘導体と、当業者に知られている技
法を用いてカップリングさせることにより製造すること
ができる。例えば、その反応は、式VIIＡおよびVIIＢの
化合物の製造について前に記載されたのと同様のアミド
結合形成法を用いて行なうことができる。
【００６２】或いは、本明細書中で前に定義の式ＸＡお
よびＸＢの化合物は、他に、式XVＡおよびXVＢ
【００６３】
【化２１】
【００６４】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＸＡお
よびＸＢの化合物について前に定義の通りである）を有
するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造するこ
とができる。この環化は、式ＶＡおよびＶＢの化合物の
製造について前に記載されたのと同様の条件を用いて行
なうことができる。
【００６５】式XVＡおよびXVＢの化合物は、前に定義の
式VIIIＡおよびVIIIＢの該当する化合物と、前に定義の
式XIVの化合物またはそのカルボン酸誘導体とを反応さ
せることによって製造することができる。その反応は、
式VIIＡおよびVIIＢの化合物の製造について前に記載さ
れたのと同様のアミド結合形成法を用いて行なうことが
できる。
【００６６】式VIIIＡおよびVIIIＢの化合物は、既知の
技法を用いて入手可能である。例えば、Ｒ1がアルキル
Ｈｅｔ1またはアルキルアリールである式VIIIＡおよびV
IIIＢの化合物は、式XIIIＡおよびXIIIＢの該当する化
合物のアルキル化により、例えば、本明細書中で前に記
載されたのと同様の方法を用いて製造することができ
る。例えば、式XIIIＡおよびXIIIＢの化合物を、前に定
義の式Ｒ1aＬ1の化合物と、慣用的な技法を用いて反応
させることができる。好ましくは、脱離基はハロ（好ま
しくは、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、このア
ルキル化は、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存
在下の適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまた
はアセトニトリル）中において、場合により、ヨウ化ナ
トリウムまたはヨウ化カリウムの存在下、ほぼ室温〜約
８０℃で行なわれる。
【００６７】２． 式ＩＡまたはＩＢの化合物は、式XV
IＡおよびXVIＢ
【００６８】
【化２２】
【００６９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、
式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りであ
る）を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製
造することができる。この環化は、式ＶＡおよびＶＢの
化合物の製造について前に記載されたのと同様のピリミ
ドン環形成法を用いて行なうことができる。
【００７０】式XVIＡおよびXVIＢの化合物は、前に定義
の式VIIIＡおよびVIIIＢの該当する化合物と、式XVII
【００７１】
【化２３】
【００７２】（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式XVIＡお
よびXVIＢの化合物について前に定義の通りである）を
有する化合物またはその酸誘導体との反応によって製造
することができる。この反応は、式VIIＡおよび式VIIＢ
の化合物の製造について前に記載されたのと同様のアミ
ド結合形成法を用いて行なうことができる。
【００７３】３． Ｒ1がアルキルＨｅｔまたはアルキ
ルアリールである式ＩＡおよびＩＢの化合物は、式XVII
IＡおよび式XVIIIＢ
【００７４】
【化２４】
【００７５】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式Ｉ
ＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物のアルキル化により、
例えば、式ＸＡおよびＸＢの化合物の製造について前に
記載されたのと同様の技法を用いて製造することができ
る。式XVIIIＡおよび式XVIIIＢの化合物は、本明細書中
で記載の方法の類推によって製造することができる。
【００７６】式IV、IX、XIIIＡおよびXIIIＢ、XVI、XVI
Iの化合物、および式ＨＮＲ12Ｒ13（式中、Ｒ12および
Ｒ13は、前に定義の通りである）およびＲ1aＬ1および
Ｒ1aＯＨ（式中、Ｒ1aおよびＬ1は、前に定義の通りで
ある）の化合物並びにそれらの誘導体は、商業的に入手
できないかまたは引続き記載されていない場合、本明細
書中で記載された方法の類推によってかまたは標準的な
技法による慣用的な合成法によって、容易に得られる出
発物質から適当な試薬および反応条件を用いて得ること
ができる。
【００７７】上述の化合物中のアリール基およびＨｅｔ
（Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2）基上の置換基は、当業者に周
知である技法を用いて導入すること、除去すること、お
よび相互変換することができる。
【００７８】当業者は、式ＩＡおよびＩＢの若干の化合
物中での様々な標準的な置換基または官能基相互変換お
よび転位が、式ＩＡおよびＩＢの別の化合物を提供する
ということも理解するであろう。例えば、アルコキシド
は、５−フェニル置換基およびピリジン−３−イル置換
基の２位で交換する。更に、式ＩＡおよびＩＢの若干の
化合物、例えば、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合して
いる窒素と一緒になってＮ−アルキルジアザシクロ−
（Ｃ3−Ｃ12）−アルキル基を形成している化合物は、
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と一緒に
なってジアザシクロ−（Ｃ3−Ｃ12）−アルキル基を形
成している式ＩＡおよびＩＢの該当する化合物から直接
的に、標準的なアルキル化法を用いて製造することがで
きる。
【００７９】本発明の化合物は、それらの反応混合物か
ら慣用的な技法を用いて単離することができる。上記の
方法を実施中に、中間体化合物の官能基を保護基によっ
て保護する必要がありうることは当業者に理解されるで
あろう。
【００８０】保護することが望まれる官能基には、オキ
ソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。
オキソに適当な保護基には、アセタール、ケタール（例
えば、エチレンケタール）およびジチアンが含まれる。
ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリル基
およびジアリールアルキルシリル基（例えば、tert−ブ
チルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルま
たはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが
含まれる。アミノに適当な保護基には、tert−ブチルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
またはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン
酸に適当な保護基には、Ｃ1-6アルキルまたはベンジル
エステルが含まれる。
【００８１】官能基の保護および脱保護は、前に記載の
反応工程のいずれかの前または後に行なわれてよい。保
護基は、当業者に周知である技法によって除去すること
ができる。
【００８２】保護基の使用は、“Protective Groups in
Organic Chemistry”，JWF McOmie監修，Plenum Press
（1973）および“Protective Groups in Organic Synth
esis”，第２版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Inters
cience（1991）で充分に記載されている。
【００８３】当業者は、式ＩＡおよびＩＢの化合物を別
の方式で、多くの場合、より好都合な方式で得るため
に、前述の個々の処理工程を別の順序で行ってよいし、
および／または個々の反応を全体の経路中の別の段階で
行ってよい（すなわち、具体的な反応と一緒に本明細書
中で前に述べられたものと異なった中間体に対して置換
基を加えてよいしおよび／または化学転位を行なってよ
い）ということも理解するであろう。これは、特に、特
定の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵中間体の利
用可能性、および（もしあれば）用いられる保護基戦略
などの因子に依るであろう。明らかに、関与する化学の
種類が、これら合成工程で用いられる試薬の選択、用い
られる保護基の必要性および種類、および合成を行なう
順序に影響を与えるであろう。
【００８４】塩基性中心を含有する式ＩＡおよびＩＢの
化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造
することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、そのま
まかまたは適当な溶媒中の適当な酸で処理することがで
き、そして次に、得られた塩を真空下での反応溶媒の濾
過によってかまたは蒸発によって単離することができ
る。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様に、式ＩＡ
またはＩＢの化合物の溶液を適当な塩基で処理すること
によって得ることができる。どちらの種類の塩も、イオ
ン交換樹脂法を用いて形成することができるしまたは相
互交換することができる。
【００８５】最終脱保護段階の前に製造されうる式Ｉの
化合物の若干の保護誘導体は、そのままで薬理活性を持
たなくてよいが、若干の場合、経口または非経口で投与
された後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本
発明の化合物を形成することができるということは当業
者に理解されるであろう。このような誘導体は、したが
って、“プロドラッグ”として記載されうる。更に、式
Ｉの若干の化合物は、式Ｉの別の化合物のプロドラッグ
として作用しうる。
【００８６】式Ｉの化合物の保護誘導体およびプロドラ
ッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。 医学的使用 本発明の化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物
において薬理活性を有するので有用である。それらは、
したがって、医薬品としても、動物用薬剤として用いる
ためにも必要とされる。
【００８７】本発明のもう一つの態様により、医薬品と
して用いるためのおよび動物用薬剤として用いるための
本発明の化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、
例えば、下記の試験で示されるように、ｃＧＭＰＰＤＥ
５などのｃＧＭＰ ＰＤＥの強力且つ選択的な阻害剤で
あることが判明したので、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５などのｃ
ＧＭＰ ＰＤＥが必要とされるおよびｃＧＭＰ ＰＤＥ
５などのｃＧＭＰ ＰＤＥの阻害が望まれるヒトおよび
動物の医学的状態の処置において有用である。
【００８８】“処置”という用語により、本発明者は、
治療的（治癒的）または予防的処置両方を包含してい
る。したがって、本発明のもう一つの態様により、ｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ（例えば、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）が必要と
される医学的状態の処置用薬剤の製造における本発明の
化合物の使用を提供する。更に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ（例
えば、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の阻害が望まれる医学的状
態の処置用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を
提供する。
【００８９】本発明の化合物は、したがって、雄性勃起
機能障害（ＭＥＤ）、雌性性的機能障害（ＦＳＤ）、早
産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出
口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型（プリンズメ
タル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不
全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少
した血管開存状態（例えば、経管的冠動脈形成術後（Ｐ
ＴＣＡ後））、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎、緑内障または腸の運動障害を特
徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））の
治癒的または予防的処置に有用であると考えられる。挙
げることができる他の状態には、子癇前症、川崎病、硝
酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、発
作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊
死、癌転移、脱毛、ナットクラッカー食道、肛門裂創お
よび低酸素性血管収縮が含まれる。特に好ましい状態に
は、ＭＥＤおよびＦＳＤが含まれる。
【００９０】したがって、本発明は、動物（例えば、ヒ
トを含めた哺乳動物）におけるｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害
剤が必要とされる医学的状態を治療するまたは予防する
方法であって、このような処置を必要としている哺乳動
物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含
む方法を提供する。 医薬製剤 本発明の化合物は、通常、経口でまたは何等かの非経口
経路によって、活性成分を、場合により無毒性の有機ま
たは無機の酸または塩基付加塩の形で薬学的に許容しう
る剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処
置される障害および患者並びに投与経路によって、組成
物を種々の用量で投与することができる。
【００９１】本発明の化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ５な
どのｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害において有用な何等かの他
の薬物と組合わせることもできる。ヒト治療の場合、本
発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的
には、目的の投与経路および標準的な薬事慣例に関して
選択された適当な医薬用賦形剤、希釈剤または担体との
混合物で投与されるであろう。
【００９２】例えば、本発明の化合物は、即時放出、徐
放性または制御放出用途のための、着香剤または着色剤
を含有してよい錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル
剤、液剤または懸濁剤の形で経口、口腔内または舌下に
投与することができる。本発明の化合物は、海綿体内注
射によって投与することもできる。
【００９３】このような錠剤は、微結晶性セルロース、
ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第
二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デン
プン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタ
ピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコラート、
クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ酸塩
などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシ
プロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン
およびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有してよい。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘ
ン酸グリセリンおよびタルクなどの滑沢剤を含んでよ
い。
【００９４】類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプ
セル中の充填剤として用いることもできる。この点につ
いて好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セル
ロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが
含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤につ
いては、本発明の化合物を、種々の甘味剤または着香
剤、着色物質または色素と、乳化剤および／または懸濁
化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコール
およびグリセリンなどの希釈剤、並びにそれらの組合わ
せと一緒に混合してよい。
【００９５】本発明の化合物は、非経口で、例えば、静
脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋
内、筋内または皮下に投与することもできるし、または
それらを注入技術によって投与しうる。それらは、他の
物質、例えば、血液と等張の溶液にする充分な塩類また
はグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用
いられる。これら水溶液は、必要ならば、適当に（好ま
しくは、３〜９のｐＨに）緩衝されるべきである。無菌
条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の
標準的な製薬技術によって容易に行なわれる。
【００９６】ヒト患者への経口および非経口投与のため
に、本発明の化合物１日用量レベルは、通常、１０〜５
００ｍｇ／ｋｇ（１回にまたは分割量で）であろう。し
たがって、例えば、本発明の化合物の錠剤またはカプセ
ル剤は、適宜、１個でまたは一度に２個若しくはそれ以
上投与するために５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含
有してよい。いずせれにせよ、医師が、個々のどの患者
にも最も適する実際の用量を決定するであろうし、その
量は、特定の患者の年齢、体重および反応で異なるであ
ろう。上の用量は平均的な場合を例示するものである。
当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値が
あるそれぞれの場合がありうるし、これらは本発明の範
囲内である。
【００９７】本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入に
よって投与することもでき、便宜上、加圧式容器、ポン
プ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器
またはエアゾルスプレー投与の形で、適当な噴射剤、例
えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，
２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡTMまたは
１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン
（ＨＦＡ ２２７ＥＡTM）などのヒドロフルオロアルカ
ン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って供
給される。加圧式エアゾルの場合、その用量単位は、一
定の計量された量を供給するバルブを与えることによっ
て決定しうる。加圧式容器、ポンプ、スプレーまたはネ
ブライザーには、例えば、滑沢剤、例えば、ソルビタン
トリオレエートを更に含有しうる、溶媒としてエタノー
ルおよび噴射剤の混合物を用いた活性化合物の溶液また
は懸濁液が入っていてよい。吸入器または吹入器で用い
るためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチ
ン製）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデン
プンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有するよう
に製剤化することができる。
【００９８】エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましく
は、計量された量すなわち“一吹き”がそれぞれ、患者
に供給するための１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有
するように用意される。エアゾルを用いる全１日量は、
１回量でまたはより普通には当日中に分割量で投与され
うる１〜５０ｍｇの範囲内であろう。
【００９９】或いは、本発明の化合物は、坐剤またはペ
ッサリーの形で投与することができるし、またはそれら
をローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布
剤の形で局所に適用してよい。本発明の化合物は、例え
ば、皮膚パッチの使用によって経皮投与してもよい。そ
れらは、眼経路によって、特に、眼病を処置するために
投与してもよい。
【０１００】点眼使用には、本発明の化合物を、等張の
ｐＨ調整された滅菌食塩水中の超微粉懸濁剤として、ま
たは好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の
溶液剤として、場合により、塩化ベンジルアルコニウム
などの保存剤と組合わせて製剤化することができる。或
いは、それらは、ワセリン剤などの軟膏剤中で製剤化し
うる。
【０１０１】皮膚への局所塗布には、本発明の化合物
を、例えば次の、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、
プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１種類またはそ
れ以上との混合物中に懸濁されたまたは溶解した活性化
合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することがで
きる。或いは、それらは、例えば次の、鉱油、ソルビタ
ンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パ
ラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、
セテアリール（cetearyl）アルコール、２−オクチルド
デカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種類また
はそれ以上の混合物中に懸濁されたまたは溶解した適当
なローション剤またはクリーム剤として製剤化すること
ができる。
【０１０２】当業者は、（ＭＥＤおよびＦＳＤを含め
た）いくつかの状態の処置において、本発明の化合物
を、“要求が生じた”場合を基準で（すなわち、必要に
応じてまたは場合に）１回量として与えうることも理解
するであろう。
【０１０３】概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経
口投与は、最も好都合であり、例えば、ＭＥＤの場合、
海綿体内（i.c.）投与に関係した周知の欠点を避ける場
合に好ましい経路である。
【０１０４】ＭＥＤの場合の典型的なヒトへの好ましい
経口投与計画は、要求される場合に、２５〜２５０ｍｇ
の化合物を投与することである。受容者に飲込み障害が
あるかまたは経口投与後の薬物吸収に障害がある状況で
は、薬物を非経口で、例えば、舌下または口腔内に投与
することができる。
【０１０５】獣医学的使用には、本発明の化合物を、通
常の獣医学慣例によって適当に許容しうる製剤として投
与しうるし、獣医が、具体的な動物に最も適する投与計
画および投与経路を決定するであろう。
【０１０６】したがって、本発明のもう一つの態様によ
り、本発明の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容
しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含
む医薬製剤を提供する。
【０１０７】本発明の化合物は、サイクリックグアノシ
ン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭ
Ｐ ＰＤＥ）を阻害し、そして特に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
５の強力且つ選択的な阻害剤であるということに加え
て、本発明の化合物は、先行技術において知られている
化合物よりもそれらが有効であり、毒性が少なく、広範
囲の活性を有し、強力であり、副作用を生じることが少
なく、容易に吸収されうるし、または他の有用な薬理学
的性質を有することができるという利点もありうる。
【０１０８】本発明の化合物の生物学的活性を次の試験
法で決定した。 生物学的試験 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性 サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸（ｃＧＭ
Ｐ）およびサイクリックアデノシン３′，５′−一リン
酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するin vitro
ＰＤＥ阻害活性を、それらのＩＣ50値（酵素活性の５
０％阻害に必要とされる化合物の濃度）の測定によって
決定した。
【０１０９】必要なＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒトお
よびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ網
膜を含めた種々の源から、本質的には、W.J.Thompson
および M.M.Appleman（Biochem., 1971,10,311）の方法
によって単離した。具体的には、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ
（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰ ＰＤＥ（Ｐ
ＤＥ３）を、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ
血小板から得；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）をヒト
海綿体から得；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／Ｃ
ＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）をヒト心室から；ｃＡ
ＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）をヒト骨格筋から；そし
て光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）をウシ網膜から得た。
【０１１０】検定は、W.J.Thompson ら（Biochem., 197
9,18,5228）の“バッチ”法の変法を用いて行なった。
これら試験による結果は、本発明の化合物が、ｃＧＭＰ
特異的ＰＤＥ５の強力且つ選択的な阻害剤であることを
示している。 機能的活性 これは、S.A.Ballard ら（Brit.J.Pharmacol., 1996,11
8（補遺），抄録153Ｐ）によって記載されたように、予
め収縮したウサギ海綿体組織細片のニトロプルシドナト
リウムに誘発される弛緩を促進する本発明の化合物の能
力を決定することによって in vitro で評価した。 in vivo 活性 化合物は、麻酔されたイヌにおいて、Trigo-Rocha ら
（Neurourol.and Urodyn., 1994,13,71）によって記載
された方法に基づく方法を用いて、ニトロプルシドナト
リウムの海綿体内注射によって誘発される陰茎海綿体中
の圧力上昇を促進する能力について、静脈内投与後に決
定することによってスクリーニングすることができる。 安全性プロフィール 本発明の化合物は、マウスおよびイヌなどの動物におい
て種々の静脈内および経口用量で、どんな不都合な作用
についても観察することにより試験できる。
【０１１１】
【実施例】実施例および製造例 本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体
を、次の実施例および製造例で詳しく説明する。
【０１１２】1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、V
arian Unity ３００かまたは Varian Inova ４００スペ
クトロメーターを用いて記録したが、いずれの場合も、
考えられた構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）
は、主要ピークの呼称の慣用略語、例えば、ｓ，一重
線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重
線；ｂｒ，幅広を用いて、テトラメチルシランからのｐ
ｐｍダウンフィールドで与えられている。
【０１１３】質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、Fisons Ins
truments Trio 質量分析計を用いてサーモスプレーイオ
ン化法で記録した。室温には、２０〜２５℃が含まれ
る。中間体の合成 製造例１ ３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル エタノール性ナトリウムエトキシド（２１％ｗ／ｗ；１
４３ｍｌ，０．３９モル）を、シュウ酸ジエチル（５
９．８ｍｌ，０．４４モル）の無水エタノール（２００
ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に窒素雰囲気下で滴加し、１５分
間撹拌した。ブタン−２−オン（３９ｍｌ，０．４４モ
ル）を滴加し、その反応混合物を室温まで加温しながら
１８時間、続いて４０℃で６時間撹拌した。得られた混
合物を０℃まで冷却し、氷酢酸（２５ｍｌ，０．４４モ
ル）を滴加し、０℃で３０分間撹拌した。ヒドラジン水
和物（２０ｍｌ，０．４４モル）を滴加し、その反応混
合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、その残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）
と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮して、標題化合物（６６．０ｇ）を与
えた。
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】製造例２ ３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ）を、製
造例１の標題化合物（６６．０ｇ，０．３９モル）のメ
タノール中撹拌懸濁液に滴加し、還流下で４時間加熱し
た。その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して
約２００ｍｌにし、水（２００ｍｌ）で希釈し、トルエ
ン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた水性層を濃
塩酸でｐＨ４まで酸性にし、白色沈澱を濾過し、吸引乾
燥させて、標題化合物を白色固体（３４．１ｇ）として
与えた。δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１３（３Ｈ，
ｔ），２．５６（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｓ）。製造例３ ４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボン酸 発煙硫酸（１７．８ｍｌ）を、撹拌された氷冷発煙硝酸
（１６．０ｍｌ）に滴加した。得られた溶液を５０℃ま
で加熱し、３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−
カルボン酸（１６．４ｇ，０．１０６モル；Chem.Phar
m.Bull., 1984,32,1568）を少量ずつ３０分間にわたっ
て、反応温度を６０℃未満に維持しながら加えた。得ら
れた溶液を６０℃で１８時間加熱し、冷却させた後、氷
上に注いだ。白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥
させて、標題化合物を白色固体（１５．４ｇ），ｍ．
ｐ．１７０〜１７２℃として生成した。
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】製造例４ ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボン酸 製造例３と同様の方法を用いて、製造例２の標題化合物
から褐色固体（６４％）として得られた。 δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．８
４（２Ｈ，ｍ），１３．７２（１Ｈ，ｓ）。製造例５ ４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボキサミド 製造例３の標題化合物（１５．４ｇ，０．０８モル）の
塩化チオニル（７５ｍｌ）中溶液を、還流下で３時間加
熱した。その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去
した。残留物をテトラヒドロフラン（２×５０ｍｌ）と
一緒に共沸させた後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
中に懸濁させ、０℃で撹拌し、気体アンモニアで１時間
処理した。水（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を減
圧下で濃縮して固体を生じた。その固体を水で研和し、
濾過し、吸引乾燥させて、標題化合物を白色固体（１
４．３ｇ），ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃として与えた。
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】製造例６ ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボキサミド 製造例５と同様の方法を用いて、製造例４の標題化合物
から白色固体（９０％）として得られた。
【０１２０】
【化２８】
【０１２１】製造例７ ４−アミノ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボキサミド 製造例５の標題化合物（１０．０ｇ，０．０５モル）、
１０％木炭上パラジウム（１．５ｇ）およびエタノール
（４００ｍｌ）の撹拌混合物を、５０ｐｓｉおよび５０
℃で１８時間水素化した後、濾過した。そのフィルター
パッドをエタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた
濾液を減圧下で蒸発させて橙色固体を生じ、これを酢酸
エチル：メタノールから再結晶させて、標題化合物を白
色固体（６．８ｇ）として与えた。ｍ．ｐ．１９６〜２
０１℃。
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】製造例８ ４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カル
ボキサミド 製造例７と同様の方法を用いて、製造例６の標題化合物
から褐色固体（８０％）として得られた。
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】製造例９ ４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）−３−ｎ−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド 塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイル（５７．６ｇ，０．
２９モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、製
造例７の標題化合物（３５．０ｇ，０．２１モル）の乾
燥ピリジン（３５０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加し、室温
で１８時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残留
物をトルエン（２×１００ｍｌ）と一緒に共沸させた。
得られた褐色固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で
研和して、標題化合物（８３．０ｇ）をベージュ色固体
として生じた。
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】製造例１０ ３−エチル−４−（２−ｎ−プロポキシベンズアミド）
−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド 製造例９と同様の方法を用いて、製造例８の標題化合物
および塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイルからベージュ
色固体（６８％）として得られた。
【０１２８】
【化３２】
【０１２９】製造例１１ ４−（２−エトキシベンズアミド）−３−ｎ−プロピル
−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド 製造例９と同様の方法を用いて、製造例７の標題化合物
および塩化２−エトキシベンゾイルから白色固体（６４
％），ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃として得られた。
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】製造例１２ ５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピ
ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン カリウム tert−ブトキシド（９３．０ｇ，０．８３モ
ル）を、製造例９の標題化合物（８３．０ｇ，０．２５
モル）のプロパン−２−オール（８００ｍｌ）中撹拌溶
液に窒素雰囲気下で少量ずつ加え、還流下で１８時間加
熱した。その反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を
加えて均一溶液を生じ、これを塩酸（２Ｍ）でｐＨ６ま
で酸性にした。得られた白色沈澱を濾過し、吸引乾燥さ
せて、標題化合物を白色固体（３７．４ｇ）として与え
た。
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】製造例１３ ３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン 製造例１２と同様の方法を用いて、製造例１０の標題化
合物から白色固体（８５％）として得られた。
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】製造例１４ ５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン 製造例１２と同様の方法を用いて、製造例１１の標題化
合物から白色固体（８８％），ｍ．ｐ．１９９〜２０１
℃として得られた。
【０１３６】
【化３６】
【０１３７】製造例１５ ５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピ
ル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；７０４ｍｇ，
１７．６１ミリモル）を、製造例１２の標題化合物
（５．０ｇ，１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）中溶液に徐々に加え、その混合物を室温で１
時間撹拌した。２−（クロロメチル）ピリジン（１９．
２１モルの塩酸塩２．４５ｇから得られた）をその反応
混合物に加えた後、５０℃で１８時間撹拌した。その混
合物を水（７５ｍｌ）で急冷し、テトラヒドロフランを
減圧下で除去した。水性残留物を酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢
酸エチルの勾配系（６５：３５〜５０：５０）で溶離し
て精製して、標題化合物を白色固体（２．５６ｇ）とし
て与えた。
【０１３８】
【化３７】
【０１３９】製造例１６ ３−エチル−５−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−２
−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例１３の標題化合物（２０ｇ，６７．３ミリモル）
を、トルエン（４５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃まで冷
却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ト
ルエン中０．５Ｍ，１３５ｍｌ，６７．５ミリモル）を
１０分間にわたって加え、その反応混合物を室温まで暖
め、１時間撹拌した。２−（クロロメチル）ピリジン
（塩酸塩８．６ｇ（６７．４ミリモル）から得られた）
を加え、その反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。
その反応を水（２００ｍｌ）で急冷後、水（２００ｍ
ｌ）と酢酸エチル（１０００ｍｌ）とに分配した。層を
分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによって、ペンタン：酢酸エ
チル：トリエチルアミンの勾配系（５０：５０：０．５
〜２５：７５：０．５）で溶離して精製後、酢酸エチル
から再結晶させて、標題化合物を白色固体（１２．８
ｇ）として与えた。
【０１４０】
【化３８】
【０１４１】製造例１７ ５−（２−エトキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２
−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例１５と同様の方法を用いて、製造例１４の標題化
合物および２−（クロロメチル）ピリジンから白色泡状
物（６４％）として得られた。
【０１４２】
【化３９】
【０１４３】製造例１８ ３−エチル−４−ニトロ−２−（ピリジン−２−イル）
メチルピラゾール−５−カルボキサミド 炭酸セシウム（１．４１４ｋｇ，４．３４モル）を、製
造例６の標題化合物（８００ｇ，４．３４モル）のアセ
トニトリル（５Ｌ）中懸濁液に加え、その混合物を６０
℃まで加温した。２−（クロロメチル）ピリジン（５．
２３モル塩酸塩６６４．７ｇから得られた）を加え、そ
の反応を７０℃で７時間加熱した。水（９．５Ｌ）を加
え、その反応混合物を１０℃まで冷却した。この混合物
は粒状の沈澱を生じ、これを濾過し、乾燥させて、３−
エチル−４−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチ
ルピラゾール−５−カルボキサミド（３６７ｇ）を与え
た。塩化ナトリウム（１．５８ｋｇ）をその濾液に加
え、その溶液を酢酸エチル（４×１．７５Ｌ）で抽出し
た。有機層を一緒にし、約１０Ｌの溶媒を減圧下で除去
した。トルエン（５．６Ｌ）を３５分間にわたってその
熱（６９〜７６℃）溶液に加えた後、冷却させた。得ら
れた懸濁液を＜１０℃で３０分間粒状にし、濾過し、そ
の固体を酢酸エチル：トルエン（５０：５０）（６００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（６０℃）、標題化合物を
淡褐色固体（６２４ｇ）として与えた。
【０１４４】
【化４０】
【０１４５】製造例１９ ４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−
イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド ２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２４．６ｇ，１
５０ミリモル）を、製造例５の標題化合物（３０．０
ｇ，１５０ミリモル）および炭酸セシウム（１２３．５
ｇ，３８０ミリモル）のジメチルホルムアミド（３００
ｍｌ）中溶液に少量ずつ加え、室温で１８時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に懸濁させ、
得られた固体を濾過し、吸引乾燥させた。残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジク
ロロメタン：メタノール（９８：２）の溶媒系で溶離
し、酢酸エチル：ペンタン（８０：２０）を用いて繰返
して精製して、標題化合物を白色固体（１６．７ｇ）と
して与えた。
【０１４６】
【化４１】
【０１４７】製造例２０ ４−アミノ−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）
メチルピラゾール−５−カルボキサミド Lindlar 触媒（２ｇ）および製造例１８の標題化合物
（２０ｇ，７２．７ミリモル）のエタノール（１６０ｍ
ｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５
０℃で４８時間水素化した後、冷却し、濾過した。その
濾液を、フィルターパッドのＩＭＳ洗液（５０ｍｌ）と
一緒にし、減圧下で濃縮して１００ｍｌの容量にした。
残留エタノールを蒸留によって除去し、７７℃の上部温
度が得られるまで酢酸エチルと交換した。冷却した混合
物を４℃で粒状にし、濾過し、乾燥させて、標題化合物
を淡褐色固体（１３．１７ｇ，７３％）として与えた。
【０１４８】
【化４２】
【０１４９】製造例２１ ４−アミノ−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−
イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド 製造例１９の標題化合物（１．０ｇ，３．４６ミリモ
ル）およびラニーニッケル（１ｇ）のエタノール（５０
ｍｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および
５０℃で１８時間水素化した後、冷却し、濾過した。そ
の濾液を、フィルターパッドのエタノール（５０ｍｌ）
洗液と一緒にし、その溶媒を減圧下で除去して、標題化
合物を結晶性固体（８３０ｍｇ）として与えた。
【０１５０】
【化４３】
【０１５１】製造例２２ ４−（２−エトキシベンズアミド）−３−エチル−２−
（ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボ
キサミド 塩化エトキシベンゾイル（２ｇ，１０．８ミリモル）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、製造例２０の標題
化合物（２．４ｇ，９．７２ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１．８ｍｌ，１２．９６ミリモル）のジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。得られ
た混合物を室温で１８時間撹拌後、水（１０ｍｌ）で希
釈した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物を酢
酸エチル（２０ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（２Ｎ，１０
ｍｌ）で抽出した。合わせた水性酸層をジエチルエーテ
ル（２０ｍｌ）で洗浄し、固体炭酸水素ナトリウム溶液
でｐＨ８まで塩基性にし、ジクロロメタン（３×３０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をＭｇＳＯ
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合
物を白色固体（３．６５ｇ，９５％）として与えた。
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】製造例２３ ５−（２−エトキシフェニル）−３−エチル−２−（ピ
リミジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン カリウム tert−ブトキシド（４．１５ｇ，３７ミリモ
ル）を、製造例２２の標題化合物（３．６４ｇ，９．２
５ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）中撹拌溶液に窒
素雰囲気下で少量ずつ加え、還流下で１８時間加熱し
た。その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍ
ｌ）とに分配し、層を分離し、有機層を水（５０ｍ
ｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白
色固体（２．８ｇ）として与えた。
【０１５４】
【化４５】
【０１５５】製造例２４ ４−エチルピペリジン J.Med.Chem., 1991,34(5),1545 で記載の手順にしたが
って製造された。製造例２５ ４−メトキシピペリジン Chem.Soc.Perkin Trans. 2,1984,737 で記載の手順にし
たがって製造された。製造例２６ ３−アゼチジノール J.Med.Chem., 1993,36(4),460 で記載の手順にしたがっ
て製造された。製造例２７ （１Ｒ，５Ｓ）−３−endo−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イルカルバミン酸 tert−ブチル 欧州特許第０４１３４５５号で記載の手順にしたがって
製造された。製造例２８ ５−［５−（４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラ
ジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェ
ニル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミジン−２−イ
ル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン 下記の実施例１と同様の方法（方法Ｂ）を用いて、製造
例１５の標題化合物および１−ピペラジンカルボン酸 t
ert−ブチルから白色固体（６０％）として得られた。
【０１５６】
【化４６】
【０１５７】製造例２９ ５−（｛５−［３−（tert−ブチルオキシカルボニル）
アミノ］−１−エチルアミノスルホニル｝−２−ｎ−プ
ロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリミ
ジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 下記の実施例１と同様の方法（方法Ｂ）を用いて、製造
例１５の標題化合物および２−アミノエチルカルバミン
酸 tert−ブチルから白色固体（４５％）として得られ
た。
【０１５８】
【化４７】
【０１５９】製造例３０ ２−エトキシピリジン−３−カルボン酸 カリウム tert−ブトキシド（４４．９ｇ，０．４０モ
ル）の無水エタノール（３００ｍｌ）中溶液を、２−ク
ロロニコチン酸（３０ｇ，０．１９モル）のエタノール
（１００ｍｌ）中溶液に徐々に加え、その反応を密閉容
器中において１７０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を水（２００ｍｌ）中に溶解させ、
塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性にした。その水溶液をジク
ロロメタン（４×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機
層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
て、標題化合物を白色固体（２７．４ｇ）として与え
た。
【０１６０】
【化４８】
【０１６１】製造例３１ ２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸 製造例３０と同様の方法を用いて、２−クロロニコチン
酸および１−プロパノールから褐色固体（５６％）とし
て得られた。
【０１６２】
【化４９】
【０１６３】製造例３２ ２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン
酸 製造例３０と同様の方法を用いて、２−クロロニコチン
酸および２−メトキシエタノールから褐色固体（９２
％）として得られた。
【０１６４】
【化５０】
【０１６５】製造例３３ ２−エトキシピリジン−３−カルボン酸エチルエステル 製造例３０の標題化合物（１６．４ｇ，９８ミリモル）
および炭酸セシウム（３２ｇ，９８ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド（２４０ｍｌ）中懸濁液を、室温で２時
間撹拌した。ヨウ化エチル（７．８５ｍｌ，９８ミリモ
ル）を加え、その反応を更に２４時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１０
０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配した。層
を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
て、標題化合物を淡黄色油状物（１８．０ｇ）として与
えた。
【０１６６】
【化５１】
【０１６７】製造例３４ ２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル 製造例３３と同様の方法を用いて、製造例３１の標題化
合物から黄色油状物（９９％）として得られた。
【０１６８】
【化５２】
【０１６９】製造例３５ ２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン
酸エチルエステル 製造例３３と同様の方法を用いて、製造例３２の標題化
合物から淡褐色油状物（９８％）として得られた。
【０１７０】
【化５３】
【０１７１】製造例３６ ２−エトキシピリジン−５−ニトロ−３−カルボン酸エ
チルエステル 硝酸アンモニウム（５．３６ｇ，６６ミリモル）を、製
造例３３の標題化合物（４．６６ｇ，２２．３ミリモ
ル）の無水トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中氷冷溶液に
少量ずつ加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。そ
の反応混合物を注意深く氷水（２００ｍｌ）上に注ぎ、
得られた懸濁液を１時間撹拌した。沈澱を濾去し、水で
洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物（３．２９ｇ）を
与えた。
【０１７２】
【化５４】
【０１７３】製造例３７ ５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 製造例３６と同様の方法を用いて、製造例３４の標題化
合物からクリーム色固体（９９％）として得られた。
【０１７４】
【化５５】
【０１７５】製造例３８ ２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−５−ニトロ−
３−カルボン酸エチルエステル 硝酸アンモニウム（１０．５７ｇ，０．１３モル）を、
空気冷却器を備えた大型１リットルフラスコ中において
製造例３５の標題化合物（１４．８０ｇ，０．０７モ
ル）の無水トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中氷冷溶液
に少量ずつ加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌
し、注意深く氷水（１２０ｇ）中に注ぎ、得られた溶液
をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮した。得られた橙色油状物を真空乾燥させて固体
を生じ、これをジエチルエーテルで研和し、濾過して、
標題化合物を白色固体として与えた。濾液を減圧下で濃
縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによって、ジクロロメタン：メタノールの勾配系
（９９：１〜９７：３）で溶離して精製して、追加の標
題化合物（合計１１．５ｇ）を与えた。
【０１７６】
【化５６】
【０１７７】製造例３９ ５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル 製造例３６の標題化合物（５．３ｇ，２２ミリモル）お
よびラニーニッケル（２．５０ｇ）のエタノール（１５
０ｍｌ）中混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）およ
び５０℃で１８時間水素化した後、冷却し、濾過した。
フィルターパッドをエタノール（１５０ｍｌ）で洗浄
し、その濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメ
タンで研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標
題化合物を黄褐色固体（４．５６ｇ）として与えた。
【０１７８】
【化５７】
【０１７９】製造例４０ ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシ
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル 製造例３９の標題化合物（１．５ｇ，７．１４ミリモ
ル）の酢酸（３０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中溶
液を、−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（７４０
ｍｇ，１０．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を
０℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃に冷却
し戻した。二酸化硫黄（１７ｍｌ）を加えた後、塩化銅
（II）（２．７８ｇ，２０．７ミリモル）の水（３ｍ
ｌ）および酢酸（２５ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反
応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した後、室温
まで加温し、２時間撹拌した。その反応混合物を氷（２
５ｇ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮し、その残留物をトルエンと一緒に
共沸させた。得られた固体をエタノール（１０ｍｌ）中
に溶解させ、ジメチルアミン（５．１ｍｌ，２８．５４
ミリモル）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン
（２０ｍｌ）中に溶解させ、水（１０ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジクロロメタン：メタノールの勾配系（１
００：０〜９９：１）で溶離して精製して、標題化合物
を白色固体（１．２８ｇ）として与えた。
【０１８０】
【化５８】
【０１８１】製造例４１ ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシ
ピリジン−３−カルボン酸 水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ，１Ｎ）を、製造例
４０の標題化合物（１．２５ｇ，４．１３ミリモル）の
エタノール（１５ｍｌ）中溶液に滴加し、その反応を室
温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
水（１５ｍｌ）中に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ３ま
で酸性にした。得られた白色懸濁液を酢酸エチル（３×
３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０
０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮して白色固体（９４０ｍｇ）を与えた。
【０１８２】
【化５９】
【０１８３】製造例４２ ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシ
ピリジン−３−カルボニルクロリド 塩化オキサリル（０．５９ｍｌ，６．７ミリモル）を、
製造例４１の標題化合物（９２０ｍｇ，３．３５ミリモ
ル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中冷却溶液に滴加し
た後、ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、得られた
混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、トルエンと一緒に共沸させた後、ヘキサンで研和
し、濾過して、標題化合物を白色固体（８４５ｍｇ）と
して与えた。
【０１８４】
【化６０】
【０１８５】製造例４３ ４−｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）スルホニル］
−２−エトキシピリジン−３−イルカルボキサミド｝−
３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル
ピラゾール−５−カルボキサミド 製造例４２の標題化合物（２００ｍｇ，０．６８ミリモ
ル）および製造例２１の標題化合物（１７７ｍｇ，０．
６８ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中混合物を、窒素
雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって、ジクロロメタン：メタノールの勾
配系（９９：１〜９８：２）で溶離して精製して、標題
化合物を白色固体（２３５ｍｇ）として与えた。
【０１８６】
【化６１】
【０１８７】製造例４４ ２−エトキシピリジン−５−ニトロ−３−カルボン酸 水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ，５Ｎ）を、製造例３
６の標題化合物（５．１ｇ，２０ミリモル）のエタノー
ル（１００ｍｌ）中溶液に滴加し、室温で１８時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍｌ）
中に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ３まで酸性にした。
この水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、
合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてベ
ージュ色固体を生じた。その粗生成物を酢酸エチル：ヘ
キサンから再結晶させて、標題化合物をベージュ色結晶
（３．３２ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．５５（３Ｈ，ｔ），４．７８
（２Ｈ，ｑ），９．１７（１Ｈ，ｓ），９．２３（１
Ｈ，ｓ）。製造例４５ ５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−カルボ
ン酸 水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ，１Ｎ）を、製造
例３７の標題化合物（１２ｇ，４７．８ミリモル）のエ
タノール（１００ｍｌ）中溶液に滴加し、室温で２時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００
ｍｌ）中に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ４まで酸性に
した。この水溶液を０℃まで冷却し、白色沈澱が形成し
た。２時間冷却後、固体を濾過し、乾燥させて、標題化
合物を白色固体（７．８ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．９５
（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｔ），９．１５（１
Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）。製造例４６ ２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−５−ニトロ−
３−カルボン酸 水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ，１Ｎ）を、製造例
３８の標題化合物（４ｇ，１４．８ミリモル）のジオキ
サン（４０ｍｌ）中溶液に滴加し、室温で２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（４０ｍｌ）中
に懸濁させ、塩酸（６Ｎ）でｐＨ３まで酸性にした。得
られた白色固体をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮して、標題化合物をベージュ色固体
（２．６１ｇ）として与えた。
【０１８８】
【化６２】
【０１８９】製造例４７ ４−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イルカ
ルボキサミド）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−
２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド 塩化オキサリル（２．７３ｍｌ，３１ミリモル）を、製
造例４４の標題化合物（３．３１ｇ，１５．７ミリモ
ル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液に滴加した
後、ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で３時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサンと一緒に
共沸させて白色固体を生じた。その酸塩化物のジクロロ
メタン（２０ｍｌ）中溶液を、製造例２１の標題化合物
（４．０６ｇ，１５．７ミリモル）およびトリエチルア
ミン（４．３７ｍｌ，３１ミリモル）のジクロロメタン
（８０ｍｌ）中懸濁液に滴加し、室温で２０時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２００ｍｌ）とジクロロメタン（３００ｍ
ｌ）とに分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタ
ン（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮して紫色固体を生じた。その
固体をジエチルーテルで研和し、吸引乾燥させて、標題
化合物をオフホワイト固体（６．２６ｇ）として与え
た。
【０１９０】
【化６３】
【０１９１】製造例４８ ４−（５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−
イルカルボキサミド）−３−ｎ−プロピル−２−（２−
ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキ
サミド 製造例４５の標題化合物（５００ｍｇ，２．２１ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９
９ｍｇ，２．２１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２
４ｍｇ，２．２１ミリモル）およびＮ−エチルジイソプ
ロピルアミン（０．７７ｍｌ，４．４２ミリモル）を、
製造例２１の標題化合物（５７３ｍｇ，２．２１ミリモ
ル）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に１
０℃で加えた。その反応混合物を室温まで加温し、１８
時間撹拌した。得られた混合物を、水（１０ｍｌ）、塩
酸水溶液（０．５Ｎ，１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメ
タン：メタノールの勾配系（９９：１〜９８：２）で溶
離して精製して、標題化合物を白色固体（５９０ｍｇ）
として与えた。
【０１９２】
【化６４】
【０１９３】製造例４９ ４−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−
２−（２−ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５
−カルボキサミド 製造例４８と同様の方法を用いて、製造例４６の標題化
合物および製造例２１の標題化合物から白色固体（５８
％）として得られた。
【０１９４】
【化６５】
【０１９５】製造例５０ ４−［５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イルカ
ルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（２−ピリジ
ン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド 製造例４７の標題化合物（５ｇ，１１ミリモル）および
ラニーニッケル（２．５ｇ）のエタノール（１５０ｍ
ｌ）中撹拌混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）およ
び５０℃で３時間、続いて室温で更に７２時間水素化し
た。得られた混合物を、Arbocel を介して濾過し、濾液
を減圧下で濃縮して淡黄色固体を生じた。その残留物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
ジクロロメタン：メタノールの勾配系（９９：１〜９
５：５）で溶離して精製した。得られた固体をジエチル
エーテルで研和して、標題化合物をベージュ色固体
（４．４ｇ）として与えた。
【０１９６】
【化６６】
【０１９７】製造例５１ ４−［５−アミノ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−
イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル−２−（２−
ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−５−カルボキ
サミド 製造例５０と同様の方法を用いて、製造例４８の標題化
合物から淡黄色固体（８６％）として得られた。
【０１９８】
【化６７】
【０１９９】製造例５２ ４−［５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−ピ
リジン−３−イルカルボキサミド］−３−ｎ−プロピル
−２−（２−ピリジン−２−イル）メチルピラゾール−
５−カルボキサミド 製造例３９と同様の方法を用いて、製造例４９の標題化
合物から灰色固体（１００％）として得られた。
【０２００】
【化６８】
【０２０１】製造例５３ ５−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イル）
−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチ
ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン カリウム tert−ブトキシド（２．３２ｇ，２０ミリモ
ル）を、製造例５０の標題化合物（２．１１ｇ，５ミリ
モル）および４Åモレキュラーシーブのエタノール（５
０ｍｌ）中懸濁液に注意深く加え、その反応を還流下で
１８時間加熱した。冷却した混合物を、Arbocel を介し
て濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液
（３０ｍｌ，１Ｎ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配
した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍ
ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残留する褐色油状物をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノー
ルの勾配系（１００：０〜９６：４）で溶離して精製し
て、標題化合物を淡黄色固体（１．２２ｇ）として与え
た。
【０２０２】
【化６９】
【０２０３】製造例５４ ５−（５−アミノ−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−
イル）−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イ
ル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン カリウム tert−ブトキシド（４４１ｍｇ，３．９ミリ
モル）を、製造例５１の標題化合物（４３０ｍｇ，０．
９８ミリモル）の１−プロパノール（１５ｍｌ）中懸濁
液に注意深く加え、その反応を還流下で１８時間加熱し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）中
に溶解させ、塩酸（２Ｎ）でｐＨ５まで酸性にし、ジク
ロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残留する褐色油状物をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの溶
媒系（９７：３）で溶離して精製して、標題化合物を黄
色固体（２３７ｍｇ）として与えた。
【０２０４】
【化７０】
【０２０５】製造例５５ ５−［５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−
イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン カリウム tert−ブトキシド（６．５８ｇ，３３ミリモ
ル）を、製造例５２の標題化合物（２．９０ｇ，６．６
０ミリモル）の２−メトキシエタノール（７０ｍｌ）中
懸濁液に注意深く加え、その混合物を還流下で１８時間
加熱した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジ
クロロメタン：メタノールの勾配系（９８：２〜９５：
５）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２．
２０ｇ）として与えた。
【０２０６】
【化７１】
【０２０７】製造例５６ ５−［５−クロロスルホニル−２−（２−メトキシエト
キシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリ
ジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例５５の標題化合物（１．５ｇ，７．１４ミリモ
ル）の酢酸（３０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中溶
液を−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（７１４ｍ
ｇ，１０．３５ミリモル）を加えた。その反応混合物を
０℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃まで冷
却し戻した。二酸化硫黄（２０ｍｌ）を加えた後、塩化
銅（II）（２．０９ｇ，１５．５２ミリモル）の水（３
ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反応混合物を０℃まで加
温し、３０分間撹拌した後、室温まで加温し、２時間撹
拌した。その反応混合物を氷（６０ｇ）上に注ぎ、得ら
れた懸濁液をジクロロメタン（５×５０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５
０ｍｌ）中で撹拌し、濾過して、標題化合物をベージュ
色固体（２．２ｇ）として与えた。
【０２０８】
【化７２】
【０２０９】製造例５７ ４−ベンジルテトラヒドロ−１，４−チアジン１，１−
ジオキシド ジビニルスルホン（０．８ｍｌ，１０ミリモル）を、ベ
ンジルアミン（１．０９ｍｌ，１０ミリモル）のエタノ
ール（４ｍｌ）中溶液に加え、還流下で２時間加熱し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン
（３０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタ
ノールの勾配系（１００：０〜９９：１）で溶離して精
製して、標題化合物を黄色油状物（０．９ｇ）として与
えた。
【０２１０】
【化７３】
【０２１１】製造例５８ テトラヒドロ−１，４−チアジン１，１−ジオキシドア
セテート 製造例５７の標題化合物（２５０ｍｇ，１．１ミリモ
ル）および１０％木炭上パラジウム（３０ｍｇ）の酢酸
（５ｍｌ）中撹拌混合物を、２０７ｋＰａ（３０ｐｓ
ｉ）および室温で１８時間水素化した。水（５ｍｌ）を
加え、その混合物を、Arbocel を介して濾過して触媒を
除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色
固体（２４０ｍｇ）として与えた。
【０２１２】
【化７４】
【０２１３】製造例５９ ５−（２−エトキシ−５−｛３−［（２，２，２−トリ
フルオロアセチル）エチルアミノ］−１−アゼチジンス
ルホニル｝ピリジン−３−イル）−３−ｎ−プロピル−
２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例５３の標題化合物（６１３ｍｇ，１．５１ミリモ
ル）の酢酸（６．２５ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）
中溶液を−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（２０
３ｍｇ，３．０３ミリモル）を加えた。その反応混合物
を０℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃まで
冷却し戻した。二酸化硫黄（１１ｍｌ）を加えた後、塩
化銅（II）（６０６ｍｇ，４．５０ミリモル）の水（２
ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反
応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した後、室温
まで加温し、１時間撹拌した。その反応混合物を氷水
（９５ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルで研
和し、濾過して白色固体を生じた。この固体をエタノー
ル（４０ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ−（３−アゼチジニ
ル）−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド（２８０ｍｇ，１．４２ミリモル；J.Med.Chem., 1
993,36,9,808）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を加え、
室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留
物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）中に懸濁
させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機層をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジ
クロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜９
８：２）で溶離して精製した。得られた油状物をジエチ
ルエーテル中に懸濁させ、減圧下で濃縮して（×３）、
標題化合物を白色固体（４５０ｍｇ）として与えた。
【０２１４】
【化７５】
【０２１５】製造例６０ ５−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−exo−［（tert−ブ
トキシカルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−３−イルスルホニル］−２−エトキシ
ピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プロピル−２−（ピリ
ジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例５９と同様の方法により、製造例５３の標題化合
物および（１Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イルカルバミン酸 tert−ブチル（Ｅ
Ｐ４１３４５５）から白色固体（４５％）として得られ
た。
【０２１６】
【化７６】
【０２１７】式ＩＡおよびＩＢの化合物の合成 実施例１ ５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２
−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピル−２−
（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例１５の標題化合物（２５０ｍｇ，０．６０ミリモ
ル）をクロロスルホン酸（２ｍｌ，３０ミリモル）中に
溶解させ、塩化チオニル（０．５０ｍｌ，６．９０ミリ
モル）を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温で１
８時間撹拌した。その反応混合物を、氷上に注ぐことに
よって急冷し、形成された白色沈澱を濾過し、真空乾燥
させた。得られた固体をエタノール（１０ｍｌ）中に懸
濁させ、ジメチルアミン（０．１４ｍｌ，３．０ミリモ
ル）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール
（９８：２）の溶媒系で溶離して精製して、標題化合物
を白色固体（２０９ｍｇ）として与えた。
【０２１８】
【化７７】
【０２１９】実施例２〜１１ 一般式
【０２２０】
【化７８】
【０２２１】を有する次の表で示された実施例の化合物
を、実施例１の方法（方法Ａ）により、該当するピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび適当なア
ミンを用いて製造した。或いは、それら化合物を、１．
２当量の適当なアミンおよび２当量のトリエチルアミン
を用いたことを除き（方法Ｂ）、実施例１の方法を用い
て製造した。
【０２２２】
【表１】
【０２２３】
【表２】
【０２２４】
【表３】
【０２２５】
【表４】
【０２２６】
【表５】
【０２２７】
【表６】
【０２２８】実施例１２ ３−エチル−５−｛５−［（３−エチルアミノ）−１−
エチルアミノスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニ
ル｝−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン 製造例１６の標題化合物（０．５ｇ，１．２８ミリモ
ル）を、クロロスルホン酸（１ｍｌ，１５ミリモル）お
よび塩化チオニル（０．１５ｍｌ，２ミリモル）の冷却
混合物に加え、その反応を室温まで加温しながら４時間
撹拌した。その反応混合物を氷上に注ぐことによって急
冷し、形成された白色沈澱を濾過し、乾燥させた。得ら
れた固体を、アセトン（１５ｍｌ）：水（１０ｍｌ）の
混合物中に溶解させ、Ｎ−エチルエチレンジアミン（２
ｍｌ，１９ミリモル）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を１
５分間にわたって滴加し、その反応混合物を室温で４５
分撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、水性残留物を
ジクロロメタン（６０ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液
（１Ｎ，３０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水性層
を固体二酸化炭素の添加によって中和した。次に、水性
層をジクロロメタン（３×６０ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニアの勾配系（９５：５：１〜８５：１５：１）
で溶離して精製して、標題化合物を白色固体（２００ｍ
ｇ）として与えた。
【０２２９】
【化７９】
【０２３０】実施例１３ ５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２
−ｎ−プロポキシフェニル］−３−エチル−２−（ピリ
ジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例１６の標題化合物（２．０ｇ，５．１３ミリモ
ル）を、クロロスルホン酸（６ｍｌ，９０ミリモル）に
０℃で徐々に加え、室温まで加温しながら１８時間撹拌
した。その反応混合物を氷（４０ｇ）上に注ぐことによ
って急冷し、得られた溶液を、０℃に温度を維持しなが
ら水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）の添加によってｐＨ
９．０まで塩基性にした。ジエチルアミン（１．５ｇ，
２０．５ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）中溶液を加
え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１
０ｍｌ）を加え、白色沈澱を濾過し、アセトン：水
（１：１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、標題化
合物を白色固体（１．６ｇ）として与えた。
【０２３１】
【化８０】
【０２３２】実施例１４ ５−［５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアゼチジン−
１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］
−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチ
ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン １０％木炭上パラジウム（５６０ｍｇ）を、Ｎ−（１−
ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミン（２．９５ｇ，１１ミリモル）のメタノール
（６５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下で加え、室温で撹拌
した。ギ酸アンモニウム（３．０７ｇ，４８．７ミリモ
ル）を加え、その反応を還流下で５時間撹拌した。冷却
後、その混合物を、Arbocel のパッドを介して濾過し、
メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去し
て、Ｎ−（３−アゼチジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ンの粗精製固体（１．７６ｇ）を生じた。製造例１５の
標題化合物（０．８２ｇ，１．６２ミリモル）をクロロ
スルホン酸（２ｍｌ，３０ミリモル）中に溶解させ、塩
化チオニル（０．５０ｍｌ，６．９０ミリモル）を徐々
に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。
その反応混合物を氷上に注ぐことによって急冷し、形成
された白色沈澱を濾過し、真空乾燥させた。得られ固体
をエタノール（５ｍｌ）中に懸濁させ、予め製造された
Ｎ−（３−アゼチジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
（１．７６ｇ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：
メタノールの勾配系（９９：１〜９７：３）で溶離して
精製して、標題化合物を白色固体（３６４ｍｇ）として
与えた。
【０２３３】
【化８１】
【０２３４】実施例１５ ５−［２−エトキシフェニル−５−（２−ピラジンアミ
ノスルホニル）］−３−エチル−２−（ピリジン−２−
イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例２３の標題化合物（２４０ｍｇ，０．６３ミリモ
ル）をクロロスルホン酸（１ｍｌ，１５ミリモル）に徐
々に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その反
応混合物を氷上に注ぐことによって急冷し、白色沈澱を
形成させた。得られた混合物を、０℃で温度を維持しな
がら、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）の添加によって
中和した。白色沈澱を濾去し、水に続いてジエチルエー
テルで洗浄し、真空乾燥させた。２−アミノピラジン
（１２６ｍｇ，１．３２ミリモル）を、水素化ナトリウ
ム（４０ｍｇ，鉱油中８０％分散液，１．３２ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中懸濁液に窒素雰
囲気下の室温で加え、１時間撹拌した。先に得られた白
色固体を、この混合物に２分間にわたって少量ずつ加
え、室温で７２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エ
チル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、層を
分離し、水性層を塩酸（１Ｎ，１０ｍｌ）で酸性にした
後、酢酸エチル（４０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０
〜９５：５）で溶離して精製して、標題化合物を白色固
体（３０ｍｇ）として与えた。
【０２３５】
【化８２】
【０２３６】実施例１６ ５−｛５−［（３−アミノ）−１−エチルアミノスルホ
ニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロ
ピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン二塩酸塩 製造例２９の標題化合物（３８０ｍｇ，０．６０ミリモ
ル）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、室温で
撹拌しながら塩化水素ガスで飽和させた。撹拌を更に２
時間続けた後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジク
ロロメタンと一緒に共沸させ、真空乾燥させて、標題化
合物を白色固体（３２０ｍｇ）として与えた。
【０２３７】
【化８３】
【０２３８】実施例１７ ５−［５−（４−オキソピペリジン−１−イルスルホニ
ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−ｎ−プロピ
ル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン 実施例５の標題化合物（４４０ｍｇ，０．７４ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させ、塩
酸（２Ｎ，２．５ｍｌ）を滴加し、その反応を室温で
１．５時間撹拌し、５０℃で更に１８時間加温した。そ
の混合物を減圧下で濃縮し、残留物に水（２０ｍｌ）を
加えた。得られた溶液を、固体炭酸水素ナトリウムの添
加によって中和した。その水溶液を酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄
し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に
溶解させ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
蒸発させて、標題化合物を白色固体（３５８ｍｇ）とし
て与えた。
【０２３９】
【化８４】
【０２４０】実施例１８ ５−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−endo−アミノ−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルスルホニ
ル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝−３−ｎ−プロピ
ル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン 実施例１１の標題化合物（３２０ｍｇ，０．４８ミリモ
ル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃
まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴加し、
その反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をトルエンと一緒に、続いてジクロロメタン
と一緒に共沸させた。残留物をシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノー
ル：０．８８アンモニアの溶媒系（９５：５：１）で溶
離して精製して、標題化合物を白色固体（１７０ｍｇ）
として与えた。
【０２４１】
【化８５】
【０２４２】実施例１９ ５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２
−エトキシピリジン−３−イル］−３−ｎ−プロピル−
２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン カリウム tert−ブトキシド（１０２ｍｇ，０．９１ミ
リモル）を、製造例４３の標題化合物（２３５ｍｇ，
０．４６ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）中懸濁液
に加え、その反応混合物を密閉容器中において１００℃
で加熱し、１８時間加熱した。冷却してから、溶媒を減
圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）中に懸濁させ、
ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによってジクロロメタン：メタノールの勾配系（９
９：１〜９８：２）で溶離して精製して、標題化合物を
褐色泡状物（７０ｍｇ）として与えた。
【０２４３】
【化８６】
【０２４４】実施例２０ ５−（５−［（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−エ
チルアミノスルホニル］−２−ｎ−プロポキシピリジン
−３−イル］−３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２
−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例５４の標題化合物（１３０ｍｇ，０．３ミリモ
ル）の酢酸（５ｍｌ）および濃塩酸（５ｍｌ）中溶液を
−２０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（４２．８ｍ
ｇ，０．６２ミリモル）を加えた。その反応混合物を０
℃まで２時間にわたって加温した後、−２０℃まで冷却
し戻した。二酸化硫黄（３ｍｌ）を加えた後、塩化銅
（II）（１２５ｍｇ，０．９３ミリモル）の水（１ｍ
ｌ）および酢酸（２ｍｌ）中懸濁液を加えた。その反応
混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した後、室温ま
で加温し、２時間撹拌した。その反応混合物を氷（１０
ｇ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと一緒に共沸さ
せた。得られた緑色固体をエタノール（５ｍｌ）中に溶
解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０６
８ｍｌ，０．６２ミリモル）を加え、その反応を室温で
１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロ
ロメタン：メタノールの勾配系（９７：３〜９５：５）
で溶離して精製した。この生成物をペンタン中に懸濁さ
せ、濾過して、標題化合物を黄色固体（９０ｍｇ）とし
て与えた。
【０２４５】
【化８７】
【０２４６】実施例２１ ３−エチル−５−｛［５−（３−エチルアミノ）−１−
エチルアミノスルホニル］−２−［２−メトキシエトキ
シ］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イ
ル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン 製造例５６の標題化合物（１５０ｍｇ，０．３０ミリモ
ル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、Ｎ−エチ
ルエチレンジアミン（１２５μｌ，１．２０ミリモル）
およびトリエチルアミン（１６６μｌ，１．２０ミリモ
ル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に１時間にわ
たって加え、室温で更に１時間撹拌した。その反応混合
物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：
メタノール：０．８８アンモニアの溶媒系（９７：３：
０．３）で溶離して精製して、標題化合物を白色固体
（４０ｍｇ）として与えた。
【０２４７】
【化８８】
【０２４８】実施例２２ ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペリジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシメチル）ピリジ
ン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン 実施例２１と同様の方法を用いて、製造例５６の標題化
合物および４−エチルピペリジンから白色固体（２０
％）として得られた。
【０２４９】
【化８９】
【０２５０】実施例２３ ３−エチル−５−［２−（２−メトキシメチル）−５−
（テトラヒドロ−１，４−チアジン １，１−ジオキシ
ドスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン
−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン 実施例２１と同様の方法を用いて、製造例５６の標題化
合物および製造例５８の標題化合物から白色固体（１３
％）として得られた。
【０２５１】
【化９０】
【０２５２】実施例２４ ５−｛２−エトキシ−５−［（３−Ｎ−エチルアミノ）
−１−アゼチジンスルホニル］ピリジン−３−イル｝−
３−ｎ−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン 水（１０ｍｌ）を、製造例５９の標題化合物（４２０ｍ
ｇ，０．６５ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶
液に加えた。飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加
え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノ
ールを減圧下で除去し、追加の水（３０ｍｌ）を加え
た。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合
わせた有機層をブライン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残
留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
てジクロロメタン：メタノールの勾配系（１００：０〜
９７．５：２．５）で溶離して精製して油状物を与え
た。この油状物をジエチルエーテル中に溶解させ、減圧
下で濃縮し（３回繰返した）、続いて酢酸エチル：ヘキ
サンから再結晶させて、標題化合物を無色結晶（１８５
ｍｇ）として与えた。
【０２５３】
【化９１】
【０２５４】実施例２５ ５−｛５−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−exo−アミノ−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルスルホニ
ル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−３−ｎ−プ
ロピル−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン 製造例６０の標題化合物（３００ｍｇ，０．４６ミリモ
ル）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解させ、０℃で撹
拌しながら、塩化水素ガスを２０分間通気した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に共
沸させた。固体を水（５０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭
酸ナトリウム溶液で塩基性にした。次に、その水溶液を
酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層
をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテル中に溶解させ、減圧下で濃縮し（３回繰返し
た）、続いて酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、
標題化合物を無色固体（１４５ｍｇ）として与えた。
【０２５５】
【化９２】
【０２５６】生物学的活性 本発明の化合物は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤として
約１００ｎＭ未満のＩＣ50値で in vitro 活性を有する
ことが判明した。
【０２５７】次の表は、一定範囲の本発明の化合物につ
いて、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤としての in vitro
活性を例示する。 実施例 ＩＣ50（ｎＭ） ４ ２６．６０ ８ １６．４０ １０ １４．００ １９ ９．７０ ２０ ８．５０ ２２ １０．３０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/08 13/08 13/10 13/10 15/10 15/10 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 25/00 25/00 25/28 25/28 27/06 27/06 35/04 35/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (72)発明者 ジョン・ポール・マティアス イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 スティーヴン・デレク・アルバート・スト リート イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 アンソニー・ウッド イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩＡまたは式ＩＢ 【化１】 （式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1は、Ｈｅｔ1、
    アルキルＨｅｔ1、アリールまたはアルキルアリールで
    あり、これらは全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アル
    キル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）
    ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより
    選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
    てよく；Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈまたは低級アル
    キルであり、この後者の基は、アリール、Ｈｅｔ1、ハ
    ロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ
    11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で
    置換されていてよくおよび／または終結していてよく；
    Ｒ4は、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13であり；Ｒ12およびＲ13は、独
    立して、Ｈ；アリール、Ｈｅｔ1、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ
    11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で
    置換されていてよいおよび／または終結していてよい低
    級アルキル；またはＨｅｔ1であり；またはＲ12および
    Ｒ13は、それらが結合している窒素と一緒になってＨｅ
    ｔ2または式IIａ 【化２】 （式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、低級アルキ
    ル、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＣ（Ｏ）ＮＲ8
    Ｒ9である）を有する構造フラグメントを形成し；Ｈｅ
    ｔ1は、置換されていてよい４〜１２員複素環式基であ
    り、この基は、少なくとも１個の窒素原子および、場合
    により窒素、酸素および硫黄より選択される１個または
    それ以上の別のヘテロ原子を含有し；Ｈｅｔ2は、置換
    されていてよい３〜１２員複素環式基であり、この基
    は、少なくとも１個の窒素原子および、場合により窒
    素、酸素および硫黄より選択される１個またはそれ以上
    の別のヘテロ原子を含有し；そしてＲ5、Ｒ6、Ｒ7、
    Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11aおよびＲ11bは、独立し
    て、Ｈまたは低級アルキルである）を有する化合物；ま
    たはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体で
    あって；但し、Ｒ2がＣ1-6アルキルであり、しかも
    （ａ）ＡがＣＨであり；Ｒ1が、Ｈｅｔ1またはＣＨ2Ｈ
    ｅｔ1（どちらの場合も、Ｈｅｔ1は、１個または２個の
    窒素原子を含有するモノ−Ｎ−オキシドの形であってよ
    いＣ結合６員複素環式基、または窒素、酸素および硫黄
    より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するＣ結合
    ５員複素環式基であり、これら複素環式基はどちらも、
    Ｃ1-4アルキルより選択される１個または２個の置換基
    で置換されていてよく、このアルキル基は、Ｃ1-4アル
    コキシ、ハロまたはＮＨ2で置換されていてよい）、フ
    ェニルまたはベンジル（これら二つの基は、Ｃ1-4アル
    キル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ
    2、ＮＨ2およびＳＯ2ＮＨ2より選択される１個または２
    個の置換基で置換されていてよい）であり；そしてＲ 3
    が、Ｃ1-4アルコキシで置換されていてよいＣ1-6アルキ
    ルである場合；Ｒ12およびＲ13は、それらが結合してい
    る窒素と一緒になって、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたは
    ＣＯＮＨ2で置換されていてよいＣ1-4アルキルで４
    （Ｎ）位が置換されていてよいピペラジニル基ではな
    い；および（ｂ）ＡがＮであり；Ｒ1が、ＣＨ2Ｈｅｔ1
    （ここにおいて、Ｈｅｔ1は、１個または２個の窒素原
    子を含有するモノ−Ｎ−オキシドの形であってよいＣ結
    合６員複素環式基、または２個または３個の窒素原子を
    含有するＣ結合５員複素環式基であり、これら複素環式
    基はどちらも、Ｃ1-4アルキルで置換されていてよい）
    またはベンジルであり；Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル（ＯＨ、
    Ｃ1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｒ5aＲ6a（但し、
    Ｒ5aおよびＲ6aは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1-4
    アルキルより選択され、またはそれらが結合している窒
    素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルま
    たはモルホリニル基を形成する）、フェニル、フラニル
    またはピリジニルより選択される１個または２個の置換
    基で置換されていてよい）、Ｃ3-6シクロアルキルまた
    は１−（Ｃ1-4アルキル）ピペリジニルである場合；Ｒ
    12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒
    になって、１個または２個のＣ1-4アルキル基で置換さ
    れていてよく、４−Ｎ−オキシドの形であってよく、Ｏ
    Ｈ、ＮＲ5aＲ6a、ＣＯＮＲ5aＲ6a（どちらの場合も、Ｒ
    5aおよびＲ6aは上に定義の通りである）より選択される
    １個または２個の置換基で置換されていてよいＣ1-4ア
    ルキルで４（Ｎ）位が置換されていてよい４−ピペラジ
    ニル基ではないという条件付きである化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＣ1-6アルキルＨｅｔ1であり、こ
    こにおいて、Ｈｅｔ1が、１個またはそれ以上の窒素を
    含有する６員芳香族複素環式基である請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が、直鎖状、分岐状、環状または非
    環状の低級アルキルである請求項１または２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは
    直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルであ
    る）で置換されていてよいまたは終結していてよい直鎖
    状、分岐状、環状または非環状の低級アルキルである請
    求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ12およびＲ13が、独立して、Ｈ；直鎖
    状、分岐状、環状または非環状の低級アルキルであっ
    て、このアルキル基が、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは
    直鎖状、分岐状若しくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルであ
    る）、Ｈｅｔ1（但し、Ｈｅｔ1は、１個またはそれ以上
    の窒素を含有する６員芳香族複素環式基である）または
    ＮＲ10Ｒ11より選択される１個またはそれ以上の置換基
    で置換されていてよいおよび／または終結していてよい
    もの；またはＨｅｔ1（但し、Ｈｅｔ1は、１個または２
    個の窒素を含有する６員複素環式基である）であり；ま
    たはＲ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子
    と一緒になって、モルホリニル、テトラヒドロチアジニ
    ル、アザ−またはジアザシクロ−（Ｃ3〜Ｃ8）アルキル
    （これら後者の基はいずれも、オキソ、エチレンケター
    ル、ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｈまたは直鎖状、分岐状若し
    くは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルである）、ＮＲ10Ｒ11また
    は低級アルキルより選択される１個またはそれ以上の置
    換基で置換されていてよい）または請求項１で記載の式
    IIａ（式中、Ｒ14およびＲ15は、独立して、Ｈ、直鎖
    状、分岐状、環状若しくは非環状のＣ1〜Ｃ3アルキルま
    たはＣＯ（Ｏ）Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、直鎖状または
    分岐状のＣ1〜Ｃ4アルキルである）を有する構造フラグ
    メントである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 医薬品として用いるための請求項１〜５
    のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 動物用薬剤として用いるための請求項１
    〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容しうるアジュバ
    ント、希釈剤または担体との混合物で含む製剤。
  9. 【請求項９】 医薬製剤である請求項８に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 獣医学用製剤である請求項８に記載の
    製剤。
  11. 【請求項１１】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害が望まれる
    医学的状態の治癒的または予防的処置のための薬剤の製
    造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物
    の使用。
  12. 【請求項１２】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害が望まれる
    医学的状態を処置するまたは予防する方法であって、こ
    のような処置を必要としている患者に治療的有効量の請
    求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与するこ
    とを含む方法。
  13. 【請求項１３】 前記状態が、雄性勃起機能障害、雌性
    性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成
    （ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安
    定異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血
    圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発
    作、末梢血管病、減少した血管開存状態、慢性喘息、気
    管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内
    障、腸の運動障害を特徴とする疾患、子癇前症、川崎
    病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障
    害、発作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮
    膚壊死、癌転移または脱毛である請求項１１に記載の使
    用または請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の式ＩＡまたは式ＩＢ
    を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）式IIIＡまたは式IIIＢ 【化３】 （式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡ
    は、請求項１で定義の通りである）を有するそれぞれ該
    当する化合物と式IV Ｒ12Ｒ13ＮＨ IV （式中、Ｒ12およびＲ13は、請求項１で定義の通りであ
    る）を有する化合物との反応； （ｂ）式XVIＡまたは式XVIＢ 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、請求項１で定
    義の通りである）を有するそれぞれ該当する化合物の環
    化； （ｃ）Ｒ1が、アルキルＨｅｔ1またはアルキルアリール
    である式ＩＡおよびＩＢの化合物について、式XVIIIＡ
    または式XVIIIＢ 【化５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、請求項１で定義の
    通りである）を有するそれぞれ該当する化合物のアルキ
    ル化； （ｄ）式ＩＡまたはＩＢの化合物のフェニル／ピリジニ
    ルまたはピラゾロ単位中または上のアリール、Ｈｅｔ1
    またはＨｅｔ2基上の置換基の変換、除去または導入； （ｅ）アルコキシド交換による１個の基Ｒ3の別の基へ
    の変換； （ｆ）Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と
    一緒になって、Ｎ−アルキルジアザシクロ−（Ｃ3〜Ｃ
    12）−アルキル基を形成している式ＩＡまたはＩＢの化
    合物について、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合してい
    る窒素と一緒になって、ジアザシクロ−（Ｃ3〜Ｃ12）
    −アルキル基を形成している式ＩＡまたはＩＢの該当す
    る化合物のアルキル化；または （ｇ）式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の保護誘導体の脱保
    護を含む方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の式IIIＡまたは式I
    IIＢを有する化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１４に記載の式XVIＡまたは式X
    VIＢを有する化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１４に記載の式XVIIIＡまたは
    式XVIIIＢを有する化合物。
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