JP4015176B2 - 高血圧症の治療に有用な5,7−ジアミノピラゾロ4,3−ジピリミジン類 - Google Patents
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Description
血圧(BP)は、別々にまたは組み合わせて利用されるいくつかの血行動態パラメーターによって定義される。最大血圧(SBP)は、心臓が収縮するときに得られる最高の動脈圧である。最小血圧は、心臓が弛緩するときに得られる最低の動脈圧である。SBPとDBPの間の差は、脈圧(PP)と定義される。
血管内皮細胞は、一酸化窒素(NO)を分泌する。これは、血管平滑筋細胞に作用し、グアニル酸シクラーゼの活性化および環状グアノシン一リン酸(cGMP)の蓄積を引き起こす。cGMPの蓄積は、筋肉が弛緩し血管が拡張する原因となる。この拡張は、血管抵抗を低下させ、そのため血圧の低下をもたらす。
式中、
R1は、それぞれが1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいRA、RB、RCおよびRDから選択される環状基であり、
R2は、水素またはC1〜C2アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立に、それぞれが1つまたは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニルまたはC3〜C10シクロアルキルであるか、または1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよいREであるか、または水素であり、
あるいは、−NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており、
R5は、それぞれがヒドロキ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルコキシから選択された1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7シクロアルキル、または水素であり、
R6は、N1またはN2に結合することができて、R6Aまたは水素であり、
R6Aは、それぞれが、C1〜C6アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシまたはRJ、RK、RLおよびRMから選択された環状基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、またはR6Aは、それぞれC1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシによって置換されていてもよい、RN、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ハロシクロアルキルであり、
R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13またはCNであり、
R8は、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、C3〜C6シクロアルキル、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCO2R12であり、
R10は、ハロ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよく、
R11は、OH、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
R14は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
RAおよびRJは、それぞれ独立に、C3〜C10シクロアルキルもしくはC3〜C10シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
(a)ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環から選択された単環式芳香環、または
(b)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式5、6もしくは7員環
のいずれかに縮合していてよく、
RBおよびRKは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
(a)C5〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル環、
(b)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式5、6もしくは7員環、または
(c)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環
に縮合していてよく、
RC、RLおよびRNは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは3個から10個の環原子を含有する多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、C5〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル基またはベンゼン環および窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく、
RDおよびRMは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環であって、その環は、
(a)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する第2の複素環式芳香族5もしくは6員環、
(b)C5〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル環、
(c)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式5、6もしくは7員環、または
(d)ベンゼン環
に縮合していてよく、
RE、RFおよびRGは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは3個から10個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である多環式の飽和環系であり、
RHは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である、
化合物類、その互変異性体あるいは前記化合物または互変異性体の薬剤として許容される塩、溶媒和物または多形体を提供する。
別に示されていない限り、複素脂環式基は、3から10個の環原子を含有し、その4個までが窒素、酸素および硫黄等のへテロ原子であることができ、飽和または一部不飽和であり得る。複素脂環式基の例は、オキシラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル、ジアザパニル等である。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
RAは、C3〜C10シクロアルキル基であって、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、それは、
(a)ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環から選択された単環式芳香環、または
(b)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式5、6もしくは7員環
のいずれかに縮合することができる。
より好ましくは、RAは、単環式C3〜C7シクロアルキル基である。
最も好ましくは、RAは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
好ましくは、RBは、フェニルである。
好ましくは、RCは、3個から8個の環原子を含有する単環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
最も好ましくは、RCは、ピペリジニルである。
好ましくは、RDは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である。
好ましくは、R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、OR12またはCONR12R13である。
最も好ましくは、R7は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、オキソまたはCONHMeである。
より好ましくは、R2は、水素である。
好ましくは、R3は、水素、1つまたは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、または1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよいREであり、REは、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは3個から7個の環原子を含有する多環式飽和環系であって、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
他の好ましい実施形態において、R3は、1つまたは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキルであって、R8は、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよい。
最も好ましくは、RGは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
好ましくは、R9は、メチルまたはCO2 tBuである。
他の好ましい実施形態において、R3は、水素または1つまたは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキルであるか、またはR3は、それぞれが1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであって、
R8は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2 tBu、NMeCO2 tBu、CO2H、CONHMe、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピザロリルであり、その最後の4つは、1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよく、
R9は、メチルまたはCO2 tBuである。
より好ましくは、R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである。
他の好ましい実施形態において、−NR3R4は、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており、RFは、単環式であるか、または、適当な数の環原子が存在するときは、少なくとも1個の窒素原子および場合により酸素および硫黄から選択された1個の他の原子を含有する3個から10個の環原子を含有する多環式の飽和環系である。
他のより好ましい実施形態において、R5は、メチル、エチルまたはプロピルであって、そのそれぞれが、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシによって置換されていてもよい。
好ましくは、R6は、R6Aである。
別の実施形態において、R6Aは、N2に位置し、式(IB)
好ましくは、R6Aは、それぞれが、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルコキシまたはRJ、RLおよびRMから選択された環状基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、あるいはR6Aは、RNであり、
RJは、C3〜C7単環式シクロアルキル基であり、
RLおよびRNは、それぞれ独立に、4個から7個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和または部分不飽和環系であり、そして
RMは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である。
RJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
RLおよびRNは、それぞれ独立に、5個または6個の環原子のいずれかを含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、そして
RMは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である。
RJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
RLおよびRNは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から選択された1個のへテロ原子を含有する5個または6個の環原子のいずれかを含有する単環式飽和環系であり、
RMは、1個の窒素原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である。
式(I)の化合物の好ましい実施形態は、2つ以上の上記の好ましいものを組み入れたものである。
R2が、水素またはC1〜C2アルキルであり、
R3が、水素、1つまたは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキル、または1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよいREであり、
R4が、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
あるいは、−NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており、
R5が、それぞれがヒドロキ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルコキシから選択された1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7シクロアルキル、あるいは水素であり、
R6が、R6Aまたは水素であり、
R6Aが、それぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシまたはRJ、RLおよびRMから選択された環状基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり、またはR6Aは、RNであり、
R7が、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、オキソ、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13またはCNであり、
R8が、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9によって置換されていてもよく、
R9が、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCO2R12であり、
R10が、ハロ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよく、
R11が、OH、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり、
R12およびR13が、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
R14が、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
RAが、単環式C3〜C8シクロアルキル基であり、
RBが、フェニルであり、
RCが、3個から8個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和または一部不飽和の環系であり、
RDが、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個までのへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環であり、
REが、3個から7個の環原子を含有し環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
RFおよびRGが、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは3個から10個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である多環式の飽和環系であり、
RHが、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環であり、
RJが、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
RLおよびRNが、それぞれ独立に、5個または6個のいずれかの環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
そして
RMが、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である式(I)の化合物である。
R2は、水素またはC1〜C2アルキルであり、
R3は、水素、1つまたは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキル、または1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよいREであり、
R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
あるいは、−NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており、
R5は、それぞれがヒドロキ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり、
R6は、R6Aまたは水素であり、
R6Aは、それぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシまたはRJ、RLおよびRMから選択された環状基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルであり、またはR6Aは、RNであり、
R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、OR12またはCONR12R13であり、
R8は、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCO2R12であり、
R10は、ハロ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよく、
R11は、OH、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
R14は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
RAは、単環式C5〜C7シクロアルキル基であり、
RBは、フェニルであり、
RCは、5個から7個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
RDは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有し、その環中に2個までのさらなる窒素原子を含有していてもよい複素環式芳香族5員環、または1、2または3個の窒素原子を含む複素環式芳香族6員環であり、
REは、1個の窒素原子を含有する3個から7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり、
RFは、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは、少なくとも1個の窒素原子および場合により酸素および硫黄から選択された1個の他の原子を含有する3個から10個の環原子を含有する多環式飽和環系であり、
RGは、3個から7個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
RHは、2個までの窒素原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環であり、
RLおよびRNは、それぞれ独立に、5個または6個のいずれかの環原子を含有し、環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
そして
RMは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である。
1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−(2−n−プロポキシエチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
5−[(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
5−[(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−N5,3−ジメチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−N5,N5−ジメチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
{1−(2−エトキシエチル)−5−[N−エチル−N−メチルアミノ]−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}メタノール、
1−(2−イソプロポキシエチル)−3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−N5,3−ジメチル−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−N7−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(5−メチルピリジン−2−イル)−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−3−プロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
N−[5−((1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリミジン−4−イルアミン、
N−{5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリミジン−4−イルアミン、
N−{3−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
1−{3−メチル−7−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸、
N−{3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリダジン−4−イルアミン、
N−{3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メチルピリミジン−4−イルアミン、
3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
N−{3−メトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−エトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−メトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
1−{3−メチル−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸、
N−{3−エトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
1−{3−エチル−7−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸、および
3,N5−ジメチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
およびその互変異性体ならびに前記化合物または互変異性体の薬剤として許容される塩、溶媒和物および多形体である。
適当な酸付加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、D−およびL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サッカル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D−およびL−酒石酸塩、およびトシル酸塩が挙げられる。
本発明は、上文で明示したように式(I)の化合物のすべての多形体を含む。
1つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、2つ以上の光学異性体として存在することができる。式(I)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合は、幾何学的シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能であり、その化合物が、例えば、ケトまたはオキシム基を含有する場合は、互変体異性(「互変異性」)が起こり得る。その結果として、単一の化合物が1種より多いタイプの異性を示すことができる。
個々の立体異性体の調製/単離のための従来技術としては、適当な光学的に純粋な前駆物質の転化、ラセミ化合物(または塩または誘導体のラセミ化合物)の、例えば、キラルHPLCを使用する分割、または、ラセミ化合物の適当な光学的に活性な酸または塩基、例えば、酒石酸との反応により形成されたジアステレオ異性体の塩の分別晶出が挙げられる。
本発明の化合物による治療に適する疾患および状態としては、高血圧症(本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、および腎血管性高血圧症を含む)、鬱血性心不全、狭心症(安定、不安定および異型(プリンツメタル)狭心症を含む)、脳卒中、冠動脈疾患、鬱血性心不全、血管開通性が減少した状態(経皮的冠動脈血管形成術後など)、末梢血管障害、アテローム性動脈硬化症、硝酸薬誘導耐性、硝酸薬耐性、糖尿病、耐糖能異常、代謝症候群、肥満症、性機能障害(男子勃起障害、インポテンス、女性の性的興奮障害、クリトリスの機能障害、女性の性的欲求低下障害、女性の性的苦痛障害、女性の性的オルガスム機能障害および脊髄損傷による性機能障害を含む)、早期分娩、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺過形成、膀胱排尿障害、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、消化管運動異常(過敏性腸症候群を含む)、川崎症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚の壊死、瘢痕化、線維症、疼痛(特に神経因性疼痛)、癌、転移、はげ頭症、ナッツクラッカー食道、裂肛および痔核が挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、PDE−5阻害が哺乳動物において有用な効果を生ずることが知られているか、または示すことができる疾患または状態の治療方法であって、その方法が、前記哺乳動物に、式(I)の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物または多形体の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用することができる。別の治療薬と組み合わせて使用するときは、2つの薬剤の投与は、同時または順次的であり得る。同時投与としては、両方の薬剤を含む単一の投与形態および別の投与形態の2つの薬剤を実質的に同時に投与するものが含まれる。順次的投与としては、治療が提供される時間が重複して存在するという条件での異なるスケジュールによる2つの薬剤の投与が含まれる。式(I)の化合物を共に投与することができる適当な薬剤としては、アスピリン、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン等)、カルシウムチャネル遮断薬(アムロジピン等)、β遮断薬(すなわち、ソタロール、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール等のβアドレナリン作動性受容体拮抗薬)、CI1027、CCR5受容体拮抗薬、イミダゾリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、利尿薬(ヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドン、アミロリド等)、α−アドレナリン遮断薬(ドキサゾシン等)、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害薬(キナプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル等)、アルドステロン受容体拮抗薬(エプレレノンおよびスピロノラクトン等)、中性エンドペプチターゼ阻害薬、抗糖尿病剤{インスリン、スルホニル尿素類(グリブリド、グリピジド、グリメピリド等)、グリタゾン類(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等)、メトホルミン等}、コレステロール降下剤(アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、クロフィブレート、ロスバスタチン等)、およびα−2−δリガンド(ガバペンチン、プレガバリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸、3−(1−(アミノメチル)−シクロヘキシルメチル)−4H[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチルシクロペンチル)酢酸、(1α,3α,5α)−(3−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチルオクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルノナン酸、および(3S,5R)−3−アミノ−5−メチルオクタン酸等)が挙げられる。
非経口液剤の調製に使用する式(I)の化合物の溶解性は、適当な処理、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散体の使用(WO 01/47495参照)および/または溶解性を高める薬剤の使用等の適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
式(II)のカルボン酸を、式(III)の対応するアミドに、直接、または、好ましくは酸塩化物中間体を経て転化させる。直接転化は、酸の溶液を、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)等のカップリング剤および場合によりHOBTまたはHOAT等のヒドロキシトリアゾールの存在下で過剰のアンモニアにより処理することにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが挙げられる。間接的転化は、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で塩化オキサリルおよびN,N−ジメチルホルムアミド、または塩化チオニルにより処理することにより酸塩化物を形成することによって達成することができる。ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の適当な溶媒中の酸塩化物の溶液は、次に、気体アンモニアまたはアンモニア水によって処理して、式(III)のアミドを提供する。
R6がR6Aであるとき、この基は、N−アルキル化のステップにおいて導入することができる。式(III)の化合物は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミンまたはピリジン等の塩基、および適当な塩化物(R6A−Cl)、臭化物(R6A−Br)、ヨウ化物(R6A−I)、メシラート(R6A−OSO2CH3)またはトシラート(R6A−OSO2Tol)により、適当な溶媒中、−20℃と100℃の間の温度で処理することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル、メタノール、エタノールおよびブタノール等の低級アルコール、アセトンおよび2−ブタノン等のケトン、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられる。
式(V)のアミンを提供する式(IV)の化合物のニトロ基の還元は、例えば、移動水素化もしくは接触水素化によるか、または溶解金属還元により達成することができる。
適当な溶媒中のピラゾールカルボキサミド(V)およびホスゲン、または、1,1’−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチルまたは炭酸ビストリクロロメチル等のその同等物の溶液を、周囲温度とその溶媒の沸点の間の温度で、場合により高圧化で2時間と18時間の間の時間攪拌し、対応する式(VI)のピラゾロピリミジンジオンを提供する。適当な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましくは、ジオンおよび1から2当量のカルボニルジイミダゾールのアセトニトリルの、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中の溶液を、50℃と80℃で18時間加熱する。
式(VI)のジオンは、N−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはN,N−ジメチルアニリン等の第三級アミンの存在下で、オキシ塩化リン(POCl3)または二塩化フェニルホスホニル(PhP(O)Cl2)等の適当な塩素化試薬の大過剰により高温で8〜48時間処理して、対応する式(VII)のジクロロピラゾロピリミジンを提供する。N,N−ジメチルホルムアミドを、触媒として場合により加えることができる。別法では、ジオンは、塩化テトラエチルアンモニウム等の塩化テトラアルキルアンモニウムの存在下、適当な溶媒中のPOCl3またはPhP(O)Cl2により高温で処理する。適当な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
適当な溶媒中の、式(VII)の二塩化物、アミンHNR1R2および過剰のN−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン等の第三級アミンの溶液を、周囲温度または高温で、1時間と24時間の間の時間攪拌して対応する式(VIII)の化合物を提供する。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびN−メチルピロリジノンが挙げられる。
適当な両性の非プロトン性溶媒中の一塩化物(VIII)およびアミンHNR3R4を、1時間と24時間の間の時間高温で攪拌し、対応する式(I)の化合物を提供する。適当な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN−メチルピロリジノンが挙げられる。過剰のN−エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン等の第三級アミンおよび/またはフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウム等のフッ化物源を、場合により含むことができる。特にアミンHNR3R4または溶媒が揮発性であるとき、その反応は、密閉容器中で高圧で実施することが時に必要である。
好ましい条件は:
一塩化物を、ジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリジノン中、3〜5当量のアミンHNR3R4および場合により3〜5当量のN−エチルジイソプロピルアミンにより、場合により密封容器中で、80〜125℃で12〜18時間処理するか、または
一塩化物を、ジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリジノン中、3〜5当量のアミンHNR3R4および1当量のフッ化セシウムにより、場合により密封容器中で、100〜120℃で処理するか、または
一塩化物を、N−メチルピロリジノン中、3〜5当量のアミンHNR3R4により、および場合により3〜5当量のN−エチルジイソプロピルアミンにより、および/または場合によりフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウムの存在中、マイクロ波照射下で40分間処理する。
クノールのピラゾール合成に対する出発材料である式(X)の1,3−ジケトンは、対応する式(IX)のメチルケトンから交差したクライゼン縮合を用いて調製することができる。式(IX)のメチルケトンは、適当な塩基が存在する適当な溶媒中でシュウ酸ジメチルと反応させる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテルが挙げられる。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。別法では、ナトリウムメトキシドを塩基として、メタノールを溶媒として使用することができる。
式(X)の1,3−ジケトンは、よく知られたクノールのピラゾール合成に従い、ヒドラジンと反応させて式(XI)のピラゾールを生じさせることができる。
このペックマンのピラゾール合成の変形においては、式(XII)のジアゾ化合物をプロピオール酸メチルと反応させて、式(XI)のピラゾールを提供する。式(XII)のジアゾ化合物は、既知の方法により、例えば対応する第一級アミンR5CH2NH2からN−アリールスルホニル−N−ニトロソ誘導体を経て調製することができる。
ペックマンのピラゾール合成のこの別の変形においては、式(XIII)のアセチレンを、ジアゾ酢酸メチルと反応させて式(XI)のピラゾールを提供する。
式(XI)の化合物のエステルの加水分解は、次に、式(XIV)の化合物を提供する。その転化は、式(XI)の化合物を、適当な溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物により、約10℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することにより都合よく成し遂げることができる。適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノールおよび水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンとの混合物が挙げられる。
ピラゾールのニトロ化はよく知られている。式(XIV)の化合物を、硝酸または硝酸と硫酸との混合物等のニトロ化剤によって処理し、式(II)の化合物を提供する。
式(Ic)の化合物、すなわち、R6が水素である式(I)の化合物は、上の第1部、ステップ(b)に記載の方法に従って、式(IA)および(IB)のN−アルキル化化合物に転化することができる。その反応が、2つの生成物(IA)および(IB)を生じるときは、それらは標準的な技法を使用して分離することができる。より反応性であるアルキル化剤を使用することによって、式(IB)のN2−置換化合物の形成が促進される傾向がある。
市販の4−ニトロ−(2H)−ピラゾール−3−カルボン酸を上の第1部、ステップ(a)に記載の方法に従って4−ニトロ−(2H)−ピラゾール−3−カルボキサミドに転化する。
式(IVA)の化合物、すなわち、R5が水素である式(IV)の化合物を、上の第1部、ステップ(b)に記載の方法に従って得る。
式(VIA)の化合物、すなわち、R5が水素である式(VI)の化合物を、上の第1部、ステップ(c)および(d)に記載の方法に従う2つのステップにおいて得る。
式(VIA)の化合物は、N,N−ジメチルホルムアミド中、高温で、N−ブロモスクシンイミドによるか、または酢酸中、還流温度で、臭素および過剰の酢酸ナトリウムにより処理することによって臭素化し、対応する式(XV)の化合物を提供することができる。好ましくは、式(VIA)の化合物は、N,N−ジメチルホルムアミド中、50℃で、18時間N−ブロモスクシンイミドによって処理する。
式(XVI)の化合物は、上の第1部、ステップ(e)、(f)および(g)に記載の方法に従って得る。
式(XVI)の化合物は、適当な試薬R5−Mに結合することができる。ただし、Mは、金属、金属誘導体またはホウ素誘導体、例えば、リチウム(M=Li)、ハロマグネシウム、特に、クロロマグネシウム、ブロモマグネシウムおよびヨードマグネシウム(M=ClMg、BrMgおよびIMg)、ハロ亜鉛、特に、クロロ亜鉛、ブロモ亜鉛およびヨード亜鉛(M=ClZn、BrZnおよびIZn)、トリアルキルスズ、例えば、トリn−ブチルスズ(M=n−Bu3Sn)、ジアルキルホウ素、例えば、ジエチルホウ素(M=Et2B)、およびジアルコキシホウ素、例えばジメトキシホウ素(M=(H3CO)2B)である。その反応は、パラジウムもしくはニッケル等の遷移金属触媒、またはそれらの誘導体の存在下で一般に行い、更に、炭酸カリウム、フッ化セシウムまたはトリエチルアミン等の塩基の使用を必要とするかもしれない。代表的なカップリング法としては、詳細が、「Metal−Catalysed Cross−Coupling Reactions」,F.Diederich(ed.),Wiley−VCH,1998(およびその中に引用されている参考文献)に記載されている「Suzuki」および「Stille」の手順が挙げられる。
式(XVIII)の第一級アルコールを提供する式(XVII)のエステルの還元は、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムトリエチルボロヒドリドまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)等の金属水素化物試薬を適当な溶媒中、0℃未満の温度で使用して成し遂げることができる。適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサンおよびトルエン等の炭化水素、テトラヒドロフラン等のエーテル、およびそれらの混合物が挙げられる。別法では、そのエステルは、亜クロム酸銅触媒による高温高圧における水素化により還元することができる。好ましくは、そのエステルは、テトラヒドロフラン中、8〜10当量のDIBALにより−78℃と−5℃の間の温度で15分から1時間処理する。
式(ID)の化合物、すなわち、R5がヒドロキシメチルである式(I)の化合物は、第1部、ステップ(g)の方法に従って式(XVIII)のアルコールから得ることができる。
XがBrである式(XIX)の化合物は、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはプロピオニトリル等の適当な溶媒中、場合によりピリジンの存在下で、式(XVIII)のアルコールから、臭化水素もしくはトリフェニルホスフィンおよび臭素の混合物、テトラブロモメタンまたはN−ブロモスクシンイミドにより処理することにより調製することができる。好ましくは、そのアルコールは、ジクロロメタン中、室温で1時間、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンにより処理する。
Xが、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリールまたはスルホン酸ペルフルオロアルキルである式(XIX)の化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミンまたはN−メチルモルホリン等の第三級アミンの存在下で、式(XVIII)のアルコールから、塩化メタンスルホニル(塩化メシル)、塩化トルエンスルホニル(塩化トシル)またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物(トリフリック酸無水物)により処理することによって調製することができる。別法では、ピリジンを溶媒として使用することができ、その場合、第三級アミンの使用の必要性はない。
式(XX)の化合物は、対応する式(XIX)の化合物を、ナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、NaORaまたはKORaにより処理することによって得ることができる。別法では、式(XX)の化合物は、過剰のアルコールRaOHおよびテトラフルオロホウ酸銀(AgBF4)等の触媒により処理してもよい。適当な溶媒としては、アセトニトリル、N−メチルピロリジノンおよびN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。別法では、アルコールRaOHを、それが反応後容易に、例えば、蒸発によって除去できるという条件で、溶媒として使用することができる。
式(XX)の化合物は、また、式(XVIII)の第一級アルコールから、上の(y)部分で述べたものと類似の方法を使用して、アルキル化剤RaXと反応させることによっても得ることができる。かくして、適当な溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中の式(XVIII)のアルコールの溶液を、水酸化ナトリウム等の強塩基によって処理してナトリウムアルコキシドを形成し、次いでアルキル化剤RaXにより処理することができる。
式(IE)の化合物、すなわち、R5が、RaOCH2−である化合物は、式(XX)のアルコールから第1部、ステップ(g)の方法に従って得ることができる。
公開国際特許出願WO 00/24745(調製2、48頁)に記載されている方法により容易に調製される4−ニトロピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジメチルは、上の第1部、ステップ(b)に記載の方法によりN−アルキル化することができる。当然のことながら、エステル基の加水分解およびエステル交換に対する感度により、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシド(メトキシド以外)は、塩基として使用することができず、水およびアルコール類(メタノール以外)は、溶媒または共溶媒として使用することができない。
Chambers等の方法(J.Org.Chem.50,4736−4738,1985)による1当量のアルカリ金属水酸化物を用いる式(XXI)のジエステルの選択的加水分解は、置換窒素と隣接するエステルを開裂して式(XXII)の一塩基酸を提供する。
式(XVIIA)の化合物、すなわち、R6が、ピラゾロピリミジンのN1位に結合している式(XVII)の化合物は、式(XXII)の化合物から、第1部、ステップ(b)から(f)の方法に従って得ることができる。
式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の一塩基酸を、鉱酸の存在下で酢酸t−ブチル、またはイソブテンにより処理することによって調製することができる。
式(XXIII)の化合物のメチルエステルの、上の第2部、ステップ(l)による加水分解、続いて、得られた一塩基酸の、上の第1部、ステップ(a)から(d)の方法に従う仕上げにより、式(XXIV)のN2−置換ピラゾロピリミジン−5,7−ジオンが提供される。
式(XXIV)の化合物のt−ブチルエステルは、トリフルオロ酢酸またはジオキサン等の適当な溶媒中の塩化水素の溶液等の酸で処理することにより開裂させる。その結果得られたカルボン酸は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて酸塩化物を形成し、続いてメタノールで処理するか、またはメタノールおよびカルボジイミドで処理することによる等の技術的によく知られている任意の方法を使用して、メチルエステルに転化する。そのメチルエステルを、次に、上の第1部、ステップ(e)および(f)に記載したようにして進展させ、式(XVIIB)の化合物を提供する。
式(XXV)の化合物を、式(XXII)の化合物から、上の第1部、ステップ(b)から(e)に従って得ることができる。
式(XXVI)の化合物を、式(XXV)の化合物から、上の第5部、ステップ(v)の方法に従って得ることができる。
第一級アルコールを次に保護して式(XXVII)の化合物を生じさせる(ただし、PGは、アルコールの保護基である)。好ましい保護基は、トリアルキルシリル基、特に、t−ブチルジメチルシリル基である。好ましくは、そのアルコールは、ジクロロメタン中、1.1当量のt−ブチルジメチルシリルクロリドおよび1.1当量のイミダゾールにより室温で18時間処理する。
式(XXVIII)の化合物を、式(XXVII)の化合物から、上の第1部、ステップ(f)の方法に従って得ることができる。
式(XXVIII)の化合物を、適当な条件を使用して脱保護し、式(XVIII)の第一級アルコールを提供する。PGがトリアルキルシリル基であるとき、それは、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化塩によるか、またはメタノール中の塩化水素により処理することによって除去することができる。好ましくは、PGがt−ブチルジメチルシリル基であるとき、それは、テトラヒドロフラン中の2当量のフッ化テトラブチルアンモニウムにより室温で18時間処理するか、またはメタノール中の塩化水素により室温で18時間処理することにより除去する。
式(XIX)のアルコールの酸化は、適当な溶媒中、0℃と周囲温度の間の温度で、クロロクロム酸ピリジニウム等のクロム(VI)試薬、Swernの酸化手順のような活性化ジメチルスルホキシド試薬、Dess−Martinペルヨージナン等の超原子価ヨウ素試薬、または過ルテニウム酸テトラ−n−プロピルアンモニウムおよびN−メチルモルホリン−N−オキシドの組み合わせを使用して成し遂げることができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタンが挙げられる。
原則として、式(XXIX)のアルデヒドは、また、対応するエステルから、DIBALにより低温で還元することによって調製することができるが、実際はその還元をアルデヒドの段階で停止するのは非常に困難であり、第一級アルコールが一般に主要な生成物である。
式(XXIX)のアルデヒドの、RbMgHalであってRbがアルキルまたはシクロアルキル基であり HalがCl、BrまたはIであるグリニャール試薬との、または有機リチウム試薬RbLiとの反応により、式(XXX)の第二級アルコールが提供される。
式(XXX)の化合物は、上の第5部において述べた第一級アルコールの類似体に進展させることができる。例えば、それらは、上の第5部、ステップ(x)および(y)、または第5部、ステップ(z)に記載の方法に従ってアルキル化し、式(XXXI)の化合物を提供することができる。
ウィティッヒ反応の手順を使用し、式(XXIX)のアルデヒドを、Ph3P:C(Rc)Rdであって、RcおよびRdが水素、アルキルまたはシクロアルキルであるホスホラン試薬により処理し、ピラゾロピリミジン核に隣接して二重結合が存在する式(XXXII)の化合物を提供することができる。
最終生成物に必要でない場合、式(XXXII)の化合物中の二重結合は、接触水素化により還元することができる。
ステップ(oo)のウィティッヒ反応における(メトキシメチレン)トリフェニルホスホランの使用は、式(XXXIV)のエノールエーテルを提供する。
式(XXXIV)のエノールエーテルは、酸溶液中で加水分解して式(XXXV)のアルデヒドを提供することができる。これらは、次に、上で式(XXIX)のアルデヒドに対して述べたものと同じ方法で仕上げることができる。
式(XXIX)のアルデヒドは、テトラヒドロフラン中で、メチルメチルメルカプトメチルスルホキシド(CH3SCH2S(O)CH3)およびトリトンBにより処理する、式(XXXVI)の中間体を生じる。
式(XXXVI)の中間体は、メタノールおよび塩化アセチルにより処理すると、式(XXXVII)のエステルを提供する。
式(XXIX)のアルデヒドは、ウィティッヒ、ホルナーまたはワズワース−ホルナー−エモンス反応の手順に従うリン試薬との反応により、式(XXXVIII)のアクリル酸エステルに転化することができる。その試薬は、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、トリフェニルホスホニウム塩Ph3P+CH2CO2CH3.X−(ウィティッヒ)、ホスフィンオキシドPh2P(O)CH2CO2CH3(ホルナー)、またはホスホナート(EtO)2P(O)CH2CO2CH3(ワズワース−ホルナー−エモンス)を、ブチルリチウム、リチウムジアルキルアミドまたはアルカリ金属アルコキシドにより、処理することにより調製する。
式(XXXIX)の化合物を生じる(XXXVIII)の炭素−炭素二重結合の還元は、パラジウム、白金またはニッケル等の遷移金属触媒の存在下で分子状水素を使用する接触水素化により成し遂げることができる。
式(XVII)および式(XXXX)のメチルエステルは、上の第2部、ステップ(n)の方法に従い、加水分解して式(XXXXI)の酸を提供することができる。(式(XXXX)のエステルは、上の第1部、ステップ(g)の方法に従い、式(XVII)のエステルから得ることができる。)
式(XXXXI)の酸は、アルント−アイステルト反応の方法に従って、確認することができる。そのカルボン酸は、酸塩化物(塩化オキサリルとの反応による)または混合無水物(クロロギ酸イソブチルとの反応による)等の反応性中間体に転化する。その中間体をジアゾメタンと反応させて、α−ジアゾケトンを提供する。これをメタノールの存在下で酸化銀により処理し、式(XXXVII)の確認されたエステルを生じさせる。
式(XXIX)および(XXXXII)の塩化物を、適当な溶媒中で、マロン酸ジアルキル(CH3O2C)2CH2および塩基と反応させる。一般的には、その塩基は、ナトリウムエトキシドまたはカリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであり、溶媒は、メタノールもしくはエタノール等のアルコール、またはテトラヒドロフラン等のエーテルである。好ましくは、塩基および溶媒は、マロン酸エステル試薬および中間体(XXXXIII)とのエステル交換を最低限とするように選択する。
中間体(XXXXIII)は、次に、脱カルボキシルして生成物(XXXIX)を生じさせる。これは、1当量の水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用する選択的加水分解と、続く酸性化によるか、または技術的に知られている任意のその他の方法によって達成することができる。
式(VII)
好ましくは、式(VIIA)
式(VIII)
好ましくは、式(VIIIA)
本発明を、以下の非限定の実施例により更に説明する。融点は、ガラス製のキャピラリチューブを使用するGallenkamp融点装置で測定し、補正はしていない。他に断りのないかぎり、すべての反応は、窒素雰囲気下で、市販の無水の溶媒を使用して実施した。マイクロ波照射下で行った反応は、エムリス・クリエーター機(Emrys Creator machine)(Personal Chemistry Ltd.)を使用し、2.45GHz、出力15から300Wで行った。「0.88アンモニア」は、比重が約0.88の市販のアンモニア水溶液を指す。薄層クロマトグラフィーは、ガラスが支持体であるプレコートしたMerckシリカゲル(60 F254)プレート上で行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、40〜60μmのシリカゲル(Merckシリカゲル60)を使用して実施した。イオン交換クロマトグラフィーは、脱イオン水で予め洗浄しておいた指定のイオン交換樹脂によるものを使用して行った。プロトンNMRスペクトルは、Varian Inova300、Varian Inova400、またはVarian Mercury400分光計により指定の溶媒中で測定した。NMRスペクトルにおいては、溶媒のピークと異なって現れた非交換性プロトンのみを記録している。低分解能マススペクトルは、サーモスプレー陽イオン化を使用するFisons Trio 1000または電気スプレー陽イオン化もしくは陰イオン化を使用するFinnigan Navigatorのいずれかにより記録した。高分解能マススペクトルは、電気スプレー陽イオン化を使用するBruker Apex II FT−MSにより記録した。燃焼分析は、英国ミドルセックスのアクスブリッジにあるExeter Analytical UK.Ltd.により実施した。旋光度は、Perkin Elmer 341旋光計を使用し、指定の溶媒および濃度を使用して25℃で測定した。(+)または(−)光学異性体と指定された実施例の化合物は、適当な溶媒中で測定した旋光の表示に基づいて特定されている。
Arbocel(商標) ろ過剤、ドイツのJ.Rettenmaier & Sohne社製
Amberlyst(登録商標)15 イオン交換樹脂、Aldrich Chemical Companyから入手可能
APCI 大気圧化学イオン化
atm 大気圧(1atm=760トル=101.3kPa)
Biotage(商標) 英国Biotage社製Flash 75シリカゲルカートリッジを用いて行うクロマトグラフィー
BOC t−ブチルオキシカルボニル基
br ブロード
c 旋光度測定のために使用する100ml当たりのg数濃度(1mg/mlは、c0.10)
cat 触媒の
d 二重線
dd 二重線の二重線
Degussa(登録商標)101 活性炭上の10%パラジウム、Aldrich Chemical Companyから入手可能なDegussa E101型
Develosil Combi−RP C30 hplcカラム 野村化学社製−Phenomenex社より供給。C30分子鎖の化学的に結合した表面を有する球状シリカ粒子(大きさ3μmまたは5μm)からなる。これら粒子が、内径2cmおよび長さ25cmの寸法のステンレス鋼カラム中に充填されている。
ee 鏡像体過剰率
HRMS 高分解能質量分析(電気スプレーイオン化ポジティブスキャン)
Hyflo(商標) Aldrich Chemical Company社製のハイフロスーパーセル(Hyflo supercel)(登録商標)
liq 液体
LRMS 低分解能質量分析(電気またはサーモスプレーイオン化ポジティブスキャン)
LRMS (ES−) 低分解能質量分析(電気イオン化ネガティブスキャン)
m 多重線
m/z マススペクトルピーク
MCITMゲル 高多孔質ポリマー、CHP20P 75〜150μm、三菱化学株式会社製
Phenomenex Luna C18 hplcカラム Phenomenex社による供給。C18分子鎖の化学的に結合した表面を有する球状シリカ粒子(大きさ5μmまたは10μm)からなる。これら粒子が、内径2.1cmおよび長さ25cmの寸法のステンレス鋼カラム中に充填されている。
q 四重線
Rf TLCの保持因子
s 一重項
Sep−Pak(登録商標) 逆層C18シリカゲルカートリッジ、Waters Corporation
t 三重項
TLC 薄層クロマトグラフィー
δ 化学シフト
本明細書で他に規定がない限り:
PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、
PyBrOP登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、
CDIは、N,N’−カルボニルジイミダゾールを意味し、
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
Mukaiyamaの試薬は、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウムを意味し、
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し、
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し、
ヒューニッヒの塩基(Hunig’s base)は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味し、
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し、
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し、
NMPは、1−メチル−2−ピロリドンを意味し、
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味し、
NMOは、4−メチルモルホリンN−オキシドを意味し、
KHDMSは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し、
NaHMDSは、ナトリウム(トリメチルシリル)アミドを意味し、
DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、
DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルを意味し、
DIBALは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、
Dess−Martinペリヨージナンは、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキシトール−3(1H)−オンを意味し、
TBDMS−Clは、t−ブチルジメチルクロロシランを意味し、
TMS−Clは、クロロトリメチルシランを意味し、
BOCは、t−ブトキシカルボニルを意味し、
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し、
MeOHは、メタノールを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、EtOAcは、酢酸エチルを意味し、
THFは、テトラヒドロフランを意味し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し、DCMは、ジクロロメタンを意味し、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し、AcOHは、酢酸を意味し、TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する。
実施例3:tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメートをHNR3R4アミンとして使用した。生成物を充分な量のジクロロメタン中トリフルオロ酢酸9当量で処理して溶液とし、18時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮すると、示した化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られた。
実施例14および18:(2S)−2−イソプロピルピペラジン(米国特許第6432957号、29頁、調製65)をHNR3R4アミンとして使用した。
実施例30:tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例34、79、83、86、87および88:tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例38:tert−ブチル3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。調製6参照。
実施例45:tert−ブチル(ピペリジン−4−イル)カルバメートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例48:tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例50:tert−ブチルN−(2−アミノエチル)−N−メチルカルバメートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例62:tert−ブチルN−メチル−N−(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(欧州特許第0296811号、実施例1、ステップA)をHNR3R4アミンとして使用した。
実施例65:tert−ブチル(3S)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例67:tert−ブチル4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例73:6−メチル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(欧州特許第0297858号、8頁、実施例4)をHNR3R4アミンとして使用した。
実施例75:tert−ブチル(3S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
N−[1−メチル−5−((3R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]ピリミジン−4−イルアミン
実施例95:(3S)−3−メトキシピロリジンをHNR3R4アミンとして使用した。調製7参照。
実施例107:3−アミノ−N−メチルプロピオンアミドをHNR3R4アミンとして使用した。調製8参照。
実施例115:2−(ピラゾール−1−イル)エチルアミン(WO 02/066481、60頁、方法44)をHNR3R4アミンとして使用した。
実施例117:tert−ブチル(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例119:tert−ブチルN−(2−アミノエチル)−N−メチルカルバメートをHNR3R4アミンとして使用した。
実施例123〜129:tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートをHNR3R4アミンとして使用した。
N−[1−(2−メトキシエチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン二塩酸塩
N−[1−(2−メトキシエチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−(5−メチルピリジン−2−イル)アミン二塩酸塩
3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−(2−(ピラゾール−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
(2S)−2−[3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルアミノ]プロパン−1−オール
適切な一塩化物出発物(調製72、74、117、120、122および123)およびHNR3R4アミン(調製114および115)を用い、最初にPhenomenex C18 2×15cm 5μmカラムおよび溶離液としてアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸(5:95:0.95から95:5:0.05)を用い、続いてPhenomenex C18 2×15cm 5μmカラムおよびアセトニトリル:50mM酢酸アンモニウム(5:95から95:5)の溶離濃度勾配により精製した以外は、実施例11〜28の方法により、以下に示した一般式の以下の化合物を調製すると、表題の化合物が得られた。
N−[3−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチルピリジン−2−イルアミン二塩酸塩
実施例167および176:2−(ブロモメチル)ピリジン(米国特許第6465486号、12頁、実施例5)をR6ブロミドとして使用した。
実施例175:3−ブロモテトラヒドロピラン(調製125)をR6ブロミドとして使用した。
N−[3−イソプロピル−1−(2−メトキシエチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミンビス(トリフルオロ酢酸)塩
N−[3−イソプロピル−1−(2−メトキシエチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
[1−(2−エトキシエチル)−5−(N−エチル−N−メチルアミノ)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
[5−ジメチルアミノ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
N−[1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン二塩酸塩
N−[1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−5−((3R)−(3−メチルピペラジン−1−イル))−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン二塩酸塩
1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−N5,N5−ジメチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
N−[1−(2−エトキシエチル)−3−エトキシメチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン二塩酸塩
N−[1−(2−エトキシエチル)−3−エトキシメチル−5−((3R)−(3−メチルピペラジン−1−イル))−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン二塩酸塩
1−(2−エトキシエチル)−3−エトキシメチル−N5,N5−ジメチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
N−[1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−5−((3R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]ピリミジン−4−イルアミン二塩酸塩
N−[1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]ピリミジン−4−イルアミン二塩酸塩
1−(2−エトキシエチル)−N5,3−ジメチル−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−N7−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(5−メチルピリジン−2−イル)−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−N7−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
適切なクロロ化合物(調製72、120、134、137、139、142、143、144、159および161)(1当量)、適切なHNR3R4アミン(3〜5当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3〜5当量)を、ジメチルスルホキシド(3.5〜6.9mL.mmol−1)に溶解し、反応混合物を密封容器中120℃で18時間攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2回)で洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア98:2:0から90:10:1で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物が得られた。
適切なモノクロロ化合物(調製72、110、135、136、138、140、159および162)(1当量)、および適切なHNR3R4アミン(5〜6当量)を、ジメチルスルホキシド(5〜10mL.mmol−1)に溶解し、反応混合物を密封容器中110〜120℃に18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア99:1:0.125から95:5:0.5で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、次いでエーテル/ペンタンで摩砕すると、所望の生成物が得られた。
N−[5((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン塩酸塩
N−{5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−メトキシメチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−{5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
適切なモノクロロ前駆体(調製120、134、139、140および143)(1当量)、適切なHNR3R4アミン(3当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3当量)を、ジメチルスルホキシド(3.80mL.mmol−1)に溶解し、反応混合物をReactiVial(商標)中に仕込み、120℃に18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン(20〜50mL.mmol−1)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4〜20mL.mmol−1)で処理し、混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン:メタノール99:1から98:2で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
N−[5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−3−メチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メチルピリジン−2−イルアミン
適切な保護化アミン(1当量)およびトリフルオロ酢酸(7.5〜12.5mL.mmol−1)をジクロロメタン(15〜42mL.mmol−1)に加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、相分離し、水相をジクロロメタンで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア100:0:0から90:10:1で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
N−[5−((1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
適切なクロロ化合物(調製191から202)(1当量)、および適切なHNR3R4アミン(3〜5当量)を、ジメチルスルホキシド(2.7〜13.6mL.mmol−1)に溶解し、反応混合物を密封容器中120℃で18時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物が得られた。
N−{3−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン
N−{5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−3−メトキシメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−{5−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン
1−{3−メチル−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸
1−{3−メチル−7−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸
1−{3−エチル−7−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸
5−イソプロピル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド
tert−ブチルトランス−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
3−(メチルアミノメチル)−1−メチルピペリジン
C18H18N2:計算値 C、44.65%、H、9.37%、N、13.02%。
tert−ブチル3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
(3R)−3−メトキシピロリジントリフルオロ酢酸塩
3−アミノ−N−メチルプロピオンアミド塩酸塩
5−ビニルピリジン−2−アミン
5−エチルピリジン−2−アミン
以下のピラゾール類を出発物として使用した。
5−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(米国特許第4,282,361号、実施例7)
5−エチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(WO 02/10171、17頁、調製1、合成j)
4−ニトロ−5−プロピル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド(WO 02/10171、17頁、調製1、合成k)
5−イソプロピル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド−調製1参照
4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド−調製2参照
調製11から23
N−(5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジニル−7−イル)−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−(5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−エチル−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−N−(4−ピリミジニル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
N−[5−クロロ−3−イソプロピル−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−メチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−イソプロピル−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−メチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチルピリジン−2−イルアミン
N−(5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−イル)ピラジン−2−イルアミン
N−(5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリミジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メチルピリミジン−4−イルアミン
N−(5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリダジン−3−イルアミン
N−(5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルアミン
N−(5−クロロ−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−1H−イミダゾール−2−イルアミン
5−クロロ−N−(6−メトキシ−4−ピリミジニル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン
N−(5−クロロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−5−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−N−メチルピリミジン−4−イルアミン
ジメチル1−(2−エトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート
1−(2−エトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸3−メチルエステル
メチル5−カルバモイル−1−(2−エトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
メチル4−アミノ−5−カルバモイル−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
メチル1−(2−エトキシエチル)−5.7−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
メチル5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
メチル5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
[5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−5,7−ジクロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
N−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリミジン−4−イルアミン
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
N−[3−ブロモメチル−5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[3−ブロモメチル−5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリミジン−4−イルアミン
tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
(3S)−1−メチル−3−(メチルアミノ)ピロリジン
(3R)−1−メチル−3−(メチルアミノ)ピロリジン
適切なHNR1R2アミン(6.20mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素下、反応混合物をナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.36g、7.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で20分間攪拌した後、調製54、55または57からの適切なジクロロ化合物(3.1mmol)で処理し、3時間攪拌した。メタノール(10mL)を加えて反応混合物をクエンチし、真空下に濃縮した。ジクロロメタン:メタノール100:0から95:5で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
(2R)−2−エチルピペラジン二塩酸塩
3−ブロモテトラヒドロピラン
2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタノール
5−メチル−4−ニトロ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−アミノ−5−メチル−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド
3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル−1,4−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン
5,7−ジクロロ−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
5−アミノ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
5−アミノ−2,3−ジメチルピリジン塩酸塩
4−アミノ−6−メチルピリミジン
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4.3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メチルピリジン−2−イルアミン
調製134に記載した手順と同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
5−[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルアミノ]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−5,6−ジメチルピリジン−3−イルアミン
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メトキシピリジン−3−イルアミン
ジメチル4−ニトロ−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート
3−(メトキシカルボニル)−4−ニトロ−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
メチル5−カルバモイル−4−ニトロ−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
メチル4−アミノ−5−カルバモイル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
メチル5,7−ジオキソ−1−(2−プロポキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ−[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
メチル5,7−ジクロロ−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
メチル5−クロロ−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
N−[5−クロロ−3−ヒドロキシメチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メチルピリジン−2−イルアミン
[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−7−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル]メタノール
N−[5−クロロ−3−クロロメチル−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−クロロメチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−クロロメチル−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−ピリミジン−4−イルアミン
N−[5−クロロ−3−クロロメチル−1−(2−エトキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−3−メトキシメチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メチルピリジン−2−イルアミン
N−[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−ピリミジン−4−イル−アミン
N−[5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−エトキシメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
tert−ブチル3−[1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
tert−ブチル(1S,4S)−5−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
tert−ブチル(1S,4S)−5−[1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
tert−ブチル(1S,4S)−5−[1−(2−エトキシエチル)−3−エトキシメチル−7−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
N−[5−((1R,4R)−5−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン
tert−ブチル3−ジメチルアミノアゼチジン−1−カルボキシレート
3−ジメチルアミノアゼチジンビス(トリフルオロ酢酸)塩
N−[5−クロロ−3−メチル−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−6−メチルピリジン−2−イルアミン
N−{5−クロロ−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリミジン−4−イルアミン
3−(メトキシカルボニル)−4−ニトロ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
3−エチル−4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルピラゾール−5−カルボキサミド
メチル5−(カルバモイル)−4−ニトロ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
4−アミノ−3−エチル−1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルピラゾール−5−カルボキサミド
メチル4−アミノ−5−カルバモイル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート
3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1,4−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジオン
メチル5,7−ジオキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
5,7−ジクロロ−3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン
メチル5,7−ジクロロ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
{5,7−ジクロロ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}メタノール
5−{5−クロロ−3−ヒドロキシメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イルアミノ}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
メチル5−クロロ−7−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
メチル5−クロロ−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキシレート
{5−クロロ−7−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}メタノール
{5−クロロ−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}メタノール
N−{5−クロロ−3−クロロメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン
調製189
N−{5−クロロ−3−クロロメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン
LRMS:m/z APCI+435[MH]+
調製190
5−{5−クロロ−3−クロロメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
LRMS:m/z APCI+451[MH]+
調製191
N−{5−クロロ−3−メトキシメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン
調製192から195
調製191に記載した手順に従い、調製188〜190の適切なジクロロ化合物から、以下の化合物が調製された。
N−{5−クロロ−1−(2−エトキシエチル)−3−エトキシメチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン
N−{5−クロロ−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリミジン−4−イルアミン
N−{5−クロロ−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メチルピリミジン−4−イルアミン
N−{5−クロロ−3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メチルピリミジン−4−イルアミン
N−{5−クロロ−3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリミジン−4−イルアミン
N−{5−クロロ−3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリダジン−4−イルアミン
N−{5−クロロ−3−エチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリミジン−4−イルアミン
エチル1−{3−メチル−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボキシレート
本発明の化合物は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ5型の阻害薬(PDE−5阻害薬)である。本発明に従って使用するのに適する好ましい化合物は、強力で、選択的なPDE−5阻害薬である。環状グアノシン3’,5’−一リン酸(cGMP)および環状アデノシン3’,5’−一リン酸(cAMP)に対するin vivoでのPDE阻害活性は、それらのIC50値(酵素活性を50%阻害するために必要な化合物の濃度)を測定することによって決定することができる。
Claims (64)
- 式(I)
[式中、
R1は、それぞれが1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいRA、RB、RCおよびRDから選択される環状基であり;
R2は、水素またはC1〜C2アルキルであり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、それぞれが1つまたは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニルまたはC3〜C10シクロアルキルであるか、または1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよいREであるか、または水素であり;
あるいは、−NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており;
R5は、それぞれが、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルコキシから選択された1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7シクロアルキルであるか、または水素であり;
R6は、R6Aであり;
R6Aは、それぞれがC1〜C6アルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシまたはRJ、RK、RLおよびRMから選択された環状基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、またはR6Aは、それぞれC1〜C6アルコキシまたはC1〜C6ハロアルコキシによって置換されていてもよい、RN、C3〜C7シクロアルキルもしくはC3〜C7ハロシクロアルキルであり;
R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13またはCNであり;
R8は、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、C3〜C6シクロアルキル、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよく;
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCO2R12であり;
R10は、ハロ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよく;
R11は、OH、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり;
R12およびR13は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
RAおよびRJは、それぞれ独立に、C3〜C10シクロアルキルまたはC3〜C10シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
(a)ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環から選択された単環式芳香環、または
(b)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式5、6もしくは7員環
のいずれかに縮合していてよく;
RBおよびRKは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
(a)C5〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル環、
(b)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式5、6もしくは7員環、または
(c)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環
に縮合していてよく;
RC、RLおよびRNは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、3〜10個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、C5〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル基またはベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく;
RDおよびRMは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環であって、その環は、
(a)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する第2の複素環式芳香族5もしくは6員環、
(b)C5〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル環、
(c)窒素、酸素および硫黄から選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式5、6もしくは7員環、または
(d)ベンゼン環
に縮合していてよく;
RE、RFおよびRGは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式の飽和環系であり、3〜10個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
および、
RHは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5もしくは6員環である]。 - R6Aが、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり、そのそれぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルによって置換されていてもよいか、あるいはR6Aが、テトラヒドロピラニルである、請求項1に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- R1が、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいRDである、請求項1または2の記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- RDが、環中に、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有し、2個以下のさらなる窒素原子を含有していてもよい複素環式芳香族5員環であるか、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む複素環式芳香族6員環であり、RDは1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- RDが、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、RDは1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- R7が、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、オキソまたは−C(O)NHCH3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- R2が、水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- R3が、水素、1つもしくは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または1つもしくは複数のR9基によって置換されていてもよいREであり;REが、単環式、または、適当な数の環原子が存在するとき、多環式飽和環系であって、3〜7個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1個が窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- R4が、水素、メチルまたはエチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- −NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成し、RFが、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するとき、多環式飽和環系であって、3〜10個の環原子を含有し、その環原子は1または2個の窒素原子を含有し、酸素および硫黄から選択された1個の他の原子を含有してもよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- R5が、メチル、エチルまたはプロピルであり、そのそれぞれが、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシによって置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- R6Aが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、n−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエトキシエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
- 1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−(2−n−プロポキシエチル)−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
5−[(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
5−[(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−N5,3−ジメチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−(メトキシメチル)−N5,N5−ジメチル−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
{1−(2−エトキシエチル)−5−[N−エチル−N−メチルアミノ]−7−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル}メタノール、
1−(2−イソプロポキシエチル)−3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
1−(2−エトキシエチル)−N5,3−ジメチル−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−N7−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N7−(5−メチルピリジン−2−イル)−N5−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
1−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−3−プロピル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン、
N−[5−((1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{1−(2−エトキシエチル)−3−メトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリミジン−4−イルアミン、
N−{5−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−3−メチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリミジン−4−イルアミン、
N−{3−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
1−{3−メチル−7−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸、
N−{3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリダジン−4−イルアミン、
N−{3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−メチルピリミジン−4−イルアミン、
3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン、
N−{3−メトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−エトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−6−メチルピリジン−2−イルアミン、
N−{3−メトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
1−{3−メチル−7−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸、
N−{3−エトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミン、
1−{3−エチル−7−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル}ピペリジン−4−カルボン酸、および
3,N5−ジメチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミン
から選択される、請求項1に記載の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物、および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1において定義した式(I)の化合物を調製する方法であって、請求項16に定義した式(VIII)の化合物を、化合物HNR3R4(R3およびR4が請求項1において定義した通りである)により処理するステップを含む、前記方法。
- R1は、それぞれが1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいRA、RB、RCおよびRDから選択される環状基であり;
R2は、水素またはC1〜C2アルキルであり;
R3は、水素、1つもしくは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキル、または1つもしくは複数のR9基によって置換されていてもよいREであり;
R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
あるいは、−NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており;
R5は、それぞれが、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルコキシから選択された1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7シクロアルキルであるか、または水素であり;
R6はR6Aであり;
R6Aは、それぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシまたはRJ、RLおよびRMから選択された環状基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり、またはR6AはRNであり;
R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、オキソ、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13またはCNであり;
R8は、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよく;
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCO2R12であり;
R10は、ハロ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R1 3、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよく;
R11は、ヒドロキシ、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり;
R12およびR13は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
RAは、単環式C3〜C8シクロアルキル基であり;
RBは、フェニルであり;
RCは、単環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、3〜8個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
RDは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5または6員環であり;
REは、単環式飽和環系であって、3〜7個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
RFおよびRGは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式の飽和環系であって、3〜10個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
RHは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された3個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族5または6員環であり;
RJは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;
RLおよびRNは、それぞれ独立に、単環式飽和環系であって、5または6個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
および、
RMは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族5または6員環である、
請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。 - R1は、それぞれが1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいRA、RB、RCおよびRDから選択される環状基であり;
R2は、水素またはC1〜C2アルキルであり;
R3は、水素、1つもしくは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキル、または1つもしくは複数のR9基によって置換されていてもよいREであり;
R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
あるいは、−NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており;
R5は、それぞれが、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはC1〜C4ハロアルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
R6はR6Aであり;
R6Aは、それぞれがC1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシまたはRJ、RLおよびRMから選択された環状基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり、またはR6AはRNであり;
R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、OR12またはCONR12R13であり;
R8は、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよく;
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCO2R12であり;
R10は、ハロ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよく;
R11は、OH、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり;
R12およびR13は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
R14は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
RAは、単環式C5〜C7シクロアルキル基であり;
RBは、フェニルであり;
RCは、単環式飽和環系であって、5〜7個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
RDは、環中に窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有し、2個以下のさらなる窒素原子を含有していてもよい複素環式芳香族5員環であるか、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む複素環式芳香族6員環であり;
REは、単環式飽和環系であって、3〜7個の環原子を含有し、その環原子は1個の窒素原子を含有し;
RFは、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式飽和環系であって、3〜10個の環原子を含有し、その環原子は少なくとも1個の窒素原子を含有し、酸素および硫黄から選択された1個の他の原子を含有してもよく;
RGは、単環式飽和環系であって、3〜7個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
RHは、2個以下の窒素原子を含有する複素環式芳香族5または6員環であり;
RLおよびRNは、それぞれ独立に、単環式飽和環系であって、5または6個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり;
および、
RMは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族5または6員環である;
請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。 - R2が、水素またはメチルである、請求項19の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R2が、水素である、請求項19の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R5が、C1〜C4アルキル、ヒドロキシメチルまたはC1〜C4アルコキシメチルである、請求項21の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R5が、それぞれが、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシによって置換されていてもよいメチル、エチルまたはプロピルである、請求項21の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R5が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルである、請求項21の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R6Aが、それぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、(C3〜C6シクロアルキル)メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであるか、あるいはR6Aが、テトラヒドロピラニルである、請求項24の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R6Aが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、n−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエトキシエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである、請求項24の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R6Aが、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルである、請求項24の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており;
RFが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル、ホモピペラジニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−2−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル、1,4−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−4−イルおよび1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノン−4−イルから選択される;
請求項26の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。 - R10が、ハロ、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R13、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよい、請求項26の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R10が、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCO2(t−ブチル)、−CO2H、−CO2(t−ブチル)、オキソ、ベンジル、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2または−CH2N(CH 3 )C(O)O(t−ブチル)である、請求項26の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、1または2つのメチル基によって置換されていてもよいか、または−CH2−もしくは−CH2CH2−基によって橋かけされている、ピペラジン環を形成している、請求項26の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、1または2つのメチル基によって置換されていてもよいピペラジン環を形成している、請求項27の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルおよび3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル環系を形成している、請求項27の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R3が、1つのR8基によって置換されているC1〜C6アルキル、または1つのR9基によって置換されているREであり;あるいは−NR3R4が、1つのR10基によって置換された環状基RFを形成しており、R8、R9およびR10は、すべて−CO2Hである、請求項26の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、1つのR10基によって置換された環状基RFを形成しており、R10は−CO2Hである、請求項26の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項28の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項28の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R7が、ハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、オキソ、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシまたは−CONH(C1〜C3アルキル)である、請求項37の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R7が、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、オキソまたは−CONHCH3である、請求項37の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいピリミジルである、請求項39の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいピリジルである、請求項39の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- 1−(2−エトキシエチル)−3−エチル−N5−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- 1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- 1−メチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(4−メチルピリジン−2−イル)−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- N−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]−4−メチルピリジン−2−イルアミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- 5−[(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−エトキシエチル)−3−メチル−N−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- 3,N5−ジメチル−N5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−N7−(6−メチルピリミジン−4−イル)−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ジアミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- N−{3−エチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリミジン−4−イルアミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- N−{3−メトキシメチル−5−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}−4−メチルピリジン−2−イルアミンである、請求項1の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- 以下の式の化合物:
[式中、
R1は、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいRDであり、
R3は、水素、1つもしくは複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C4アルキル、または1つもしくは複数のR9基によって置換されていてもよいREであり、
R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
あるいは、−NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成しており、
R7は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、オキソ、OR12またはCONR12R13であり、
R8は、ハロ、フェニル、C1〜C6アルコキシフェニル、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RGまたはRHであり、その最後の2つは、1つまたは複数のR9基によって置換されていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはCO2R12であり、
R10は、ハロ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、オキソ、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、その最後の2つは、R11によって置換されていてもよく、
R11は、OH、フェニル、NR12R13またはNR12CO2R14であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
R14は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり、
RDは、環中に、窒素、酸素および硫黄から選択された1個のへテロ原子を含有し、更に2個以下の窒素原子を含有してもよい、複素環式芳香族5員環であるか、1、2または3個の窒素原子を含む複素環式芳香族6員環であり、
REは、環原子に1個の窒素原子を含有する、3個から7個の環原子を含有する単環式飽和環系であり、
RFは、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式飽和環系であって、
3〜10個の環原子を含有し、その環原子は少なくとも1個の窒素原子ならびに酸素及び硫黄から選択された任意の1個の他の原子を含有し、
RGは、単環式飽和環系であって、3〜7個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、
RHは、2個以下の窒素原子を含有する複素環式芳香族5または6員環である]。 - −NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成している、請求項50の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、1つまたは複数のR10基によって置換されていてもよいRFを形成し、RFは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル、ホモピペラジニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル、2,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−2−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル、1,4−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−4−イルおよび1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノン−4−イルから選択される、請求項50の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、1または2つのメチル基によって置換されていてもよいピペラジン環を形成している、請求項50の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- −NR3R4が、1つのメチル基によって置換されていてもよいピペラジン環を形成している、請求項50の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、請求項50〜54のいずれか1項に記載の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- R7が、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、オキソまたは−CONHCH3である、請求項55の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよい、環中に2個の窒素原子を含有する複素環式芳香族6員環である、請求項55の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいピリミジルである、請求項57の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが非置換ピリミジルである、請求項57の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが置換ピリミジルであり、R7がメチルである、請求項57の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- RDが、1つまたは複数のR7基によって置換されていてもよいピリダジニルである、請求項57の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩。
- 請求項18〜61のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項18〜61のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩を含む、高血圧の治療のための、医薬組成物。
- 請求項18〜61のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩を含む、男子勃起障害の治療のための、医薬組成物。
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