KR100824193B1 - 고혈압 치료에 유용한5,7-디아미노피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005061718798-pct00410
PDE-5 억제제, 5,7-디아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘, 고혈압

Description

고혈압 치료에 유용한 5,7-디아미노피라졸로[4,3-Ｄ]피리미딘{5,7-DIAMINOPYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES USEFUL IN THE TRAETMENT OF HYPERTENSION}
본 발명은 고혈압 및 다른 질환의 치료에 유용한 시클릭 구아닐레이트 모노포스페이트 (cGMP)-특이적 포스포디에스테라제 타입 5 억제제 (이후에, PDE-5 억제제로 칭함)인 신규 5,7-디아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘 계열, 그의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 그를 포함하는 조성물 및 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
i) 고혈압
혈압 (BP)은 단독의 또는 조합한 많은 혈역학적 파라메터에 의해 정의된다. 수축기 혈압 (SBP)은 심장 수축시에 얻어지는 최대 동맥압이다. 확장기 혈압 (DBP)은 심장 이완시에 얻어지는 최소 동맥압이다. SBP와 DBP 사이의 차이는 맥압 (PP)으로 정의된다.
고혈압 또는 상승 BP는 140 ㎜Hg 이상의 SBP 및(또는) 90 ㎜Hg 이상의 DBP로 정의되었다. 이 정의에 의하여, 선진국에서의 고혈압의 유병률은 성인의 약 20％이고, 60세 이상 노인에서는 약 60-70％까지 상승하지만, 이들 고혈압 대상자들의 상당 비율은 비임상적 상황에서 측정될 때 정상 BP를 갖는다. 이들 노인 고혈압 대상자들의 60％는 고립성수축기 고혈압 (ISH)을 가지며, 즉 그들은 상승된 SBP 및 정상 DBP를 갖는다. 고혈압은 뇌졸중, 심근경색, 심방세동, 심부전, 말초혈관 질환 및 신장손상의 위험 증가와 관련이 있다 [Fagard, RH; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, MJ and Haycock, S; Drugs 59 (Suppl 2), 1-12, 2000].
고혈압의 병태생리학은 계속되는 논쟁의 주제이다. 고혈압이 심박출량과 말초혈관 저항 사이의 불균형의 결과이고 대부분의 고혈압 대상들이 이상 심박출량 및 증가된 말초혈관 내성을 갖고 있다는데 일반적으로 동의하지만, 파라메터 변화가 우선이라는 것이 불확실하다 [Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916, 2001].
이뇨제, 알파 아드레날린성 길항제, 베타-아드레날린성 길항제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제를 포함한 각종 약리학적 부문에서 수많은 약물들이 이용될 수 있지만, 고혈압의 효과적인 치료에 대한 요구는 여전히 만족스럽지 못하다.
ii) PDE-5 억제제
혈관내피 세포는 산화질소 (NO)를 분비한다. 이는 혈관 평활근 세포에 대해 작용하여 구아닐레이트 시클라제의 활성화 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 축적을 유도한다. cGMP의 축적은 근육이 이완되고 혈관이 확장되도록 한다. 이러한 확장은 혈관 내성을 감소시키고 따라서 혈압 저하를 유도한다.
cGMP는 cGMP-특이적 포스포디에스테라제에 의한 구아노신 5'-모노포스페이트 (GMP)로의 가수분해에 의해 불활성화된다. 중요한 포스포디에스테라제 중 한가지는 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE-5)로 확인되었다. PDE-5의 억제제는 cGMP의 가수분해 속도를 감소시키고 따라서 산화 질소의 작용을 강화시킨다.
PDE-5의 억제제는 다음과 같은 몇가지 화학적 부류로 보고되어 있다: 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 및 WO 01/27113); 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 93/07149); 피라졸로[4,3-d]피리미딘 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 01/18004); 퀴나졸린-4-온 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 93/12095); 피리도[3,2-d]피리미딘-4-온 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 94/05661); 퓨린-6-온 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 94/00453); 헥사히드로피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 95/19978) 및 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-온 (예를 들면, 공개된 국제 특허 출원 WO 99/24433).
상기 화합물들은 협심증과 같은 관련 질환의 치료용 약제로서 제안되었지만, PDE-5 억제제는 아직까지 고혈압 치료용 약제로서 채택되지는 않았다. PDE-5 억제제, 예를 들면 실데나필, 타다라필 및 바르데나필은 남성 발기기능 장애의 치료 약제로서 알려져 있다. 특히 개선된 약동학적 및 약역학적 특성을 가진 새로운 PDE-5 억제제가 여전히 요구되고 있다.
WO 02/00660 및 WO 01/18004는 심혈관계 질환의 치료에 사용될 수 있는, PDE-5 억제 효과를 가진 피라졸로[4,3-d]피리미딘을 개시하고 있다.
제1 면에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 다 형체를 제공한다.
Figure 112005061718798-pct00001
상기 식에서,
R1은 RA, RB, RC 및 RD로부터 선택된 환식 기 (각각은 1개 이상의 R7 기로 임의로 치환됨)이고;
R2는 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬 (각각은 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환됨), 또는 RE (1개 이상의 R9 기로 임의로 치환됨), 또는 수소이거나; 또는
-NR3R4는 RF (1개 이상의 R10 기로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬 (각각은 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 및 C3- C7 시클로알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 수소이고;
R6은 N1 또는 N2에서 부착될 수 있고, R6A이거나 또는 수소이고;
R6A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 (각각은 C1-C6 알콕시, (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 RJ, RK, RL 및 RM으로부터 선택된 환식 기에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R6A는 RN, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 할로시클로알킬 (각각은 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시에 의해 임의로 치환됨)이고;
R7은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, 옥소, 페닐, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 또는 CN이고;
R8은 할로, 페닐, C1-C6 알콕시페닐, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, C3-C6 시클로알킬, RG 또는 RH (마지막 2가지는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환됨)이고;
R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 CO2R12이고;
R10은 할로, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, 페닐, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, 옥소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 (마지막 2가지는 R11 기로 임의로 치환됨)이고;
R11은 OH, 페닐, NR12R13 또는 NR12CO2R14이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R14는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
RA 및 RJ는 각각 독립적으로 C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 시클로알케닐기이고, 그들의 각각은 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식이고, 그들은
(a) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 및 벤젠 고리로부터 선택된 단환식 방향족 고리, 또는
(b) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로지환식 고리에 융합될 수 있고;
RB 및 RK는 각각 독립적으로 페닐 또는 나프틸기이고, 그들의 각각은
(a) C5-C7 시클로알킬 또는 C5-C7 시클로알케닐 고리,
(b) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로지환식 고리 또는
(c) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있고;
RC, RL 및 RN은 각각 독립적으로, 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식인 포화 또는 부분 불포화 고리계이고, 그 고리는 C5-C7 시클로알킬 또는 C5-C7 시클로알케닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 및 벤젠 고리로부터 선택된 단환식 방향족 고리에 융합될 수 있고;
RD 및 RM은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고, 그 고리는
(a) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 제2의 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리,
(b) C5-C7 시클로알킬 또는 C5-C7 시클로알케닐 고리,
(c) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- , 6- 또는 7-원 헤테로지환식 고리 또는
(d) 벤젠 고리에 추가로 융합될 수 있고;
RE, RF 및 RG는 각각 독립적으로, 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식인 포화 고리계이고;
RH는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
달리 명시하지 않으면, 알킬 또는 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄이며 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다.
달리 명시하지 않으면, 알케닐 또는 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄이며 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 콘쥬게이트될 수 있는 3개 이하의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알케닐 및 알키닐의 예는 비닐, 알릴, 부타디에닐 및 프로파르길을 포함한다.
달리 명시하지 않으면, 시클로알킬 또는 시클로알콕시기는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식일 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함한다.
달리 명시하지 않으면, 시클로알케닐기는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식일 수 있으며, 3개 이하의 이중 결합을 포함할 수 있다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트레닐을 포함한다.
달리 명시하지 않으면, 헤테로알리시클릴기는, 4개까지가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하며, 포화되거나 부분 불포화될 수 있다. 헤테로알리시클릴기의 예는 옥시라닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 술폴라닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 티아졸리닐 및 디아자파닐을 포함한다.
달리 명시하지 않으면, 헤테로아릴기는, 4개까지가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 10개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 또한, 헤테로아릴이란 용어는 융합된 헤테로아릴기, 예를 들면 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤족사지닐, 벤조티아지닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 벤조티아졸릴, 프탈이미도, 벤조푸라닐, 벤조디아제피닐, 인돌릴 및 이소인돌릴을 포함한다.
불확실함을 피하기 위해, 피리디노닐, 피라노닐, 이미다졸로닐 등과 같은 옥소-치환된 헤테로방향족계가 또한 헤테로아릴기인 것으로 간주된다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
할로알킬은 모노할로알킬, 폴리할로알킬 및 퍼할로알킬, 예를 들면 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로디플루오로메틸 및 트리클로로메틸을 포함한다. 할로알콕시는 모노할로알콕시, 폴리할로알콕시 및 퍼할로알콕시, 예를 들면 2-브로모에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 클로로디플루오로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함한다. 할로시클로알킬은 모노할로시클로알킬, 폴리할로시클로알킬 및 퍼할로시클로알킬을 포함한다.
달리 명시하지 않으면, "치환된"이란 용어는 1개 이상의 정의된 기에 의해 치환된 것을 의미한다. 기가 많은 다른 기로부터 선택될 수 있는 경우에, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나의 바람직한 실시태양에서, R1은 1개 이상의 R7 기로 임의로 치환된 RA이고; RA는 C3-C10 시클로알킬기이고, 그것은 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식이고, 그것은
(a) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 및 벤젠 고리로부터 선택된 단환식 방향족 고리, 또 는
(b) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로지환식 고리에 융합될 수 있다.
바람직하게는, RA는 단환식 C3-C8 시클로알킬기이다.
더욱 바람직하게는, RA는 단환식 C5-C7 시클로알킬기이다.
가장 바람직하게는, RA는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R1은 1개 이상의 R7 기로 임의로 치환된 RB이다.
바람직하게는, RB는 페닐이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R1은 1개 이상의 R7 기로 임의로 치환된 RC이다.
바람직하게는, RC는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 또는 부분 불포화 고리계이다.
더욱 바람직하게는, RC는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 5 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 또는 부분 불포화 고리계이다.
더욱 바람직하게는, RC는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 5 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이다.
가장 바람직하게는, RC는 피페리디닐이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R1은 1개 이상의 R7 기로 임의로 치환된 RD이다.
바람직하게는, RD는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게는, RD는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 및 임의로 고리안에 2개 이하의 추가의 질소 원자를 포함하는 5-원 헤테로방향족 고리, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게는, RD는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피라지닐이다.
가장 바람직하게는, RD는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피라지닐이다.
바람직하게는, R7은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 옥소, OR12 또는 CONR12R13이다.
더욱 바람직하게는, R7은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 옥소, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 CONH(C1-C3 알킬)이다.
가장 바람직하게는, R7은 플루오로, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 옥소 또는 CONHMe이다.
바람직하게는, R2는 수소 또는 메틸이다.
더욱 바람직하게는, R2는 수소이다.
바람직하게는, R3은 수소, 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된 RE이고; RE는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식인 포화 고리계이다.
더욱 바람직하게는, R3은 수소, 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된 RE이고; RE는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이다.
더욱 바람직하게는, R3은 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된 RE이고; RE는 1개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이다.
더욱 바람직하게는, RE는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R3은 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고; R8은 할로, 페닐, C1-C6 알콕시페닐, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG 또는 RH이고, 마지막 2가지는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게는, R8은 히드록시, 메톡시, 메톡시페닐, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2 tBu, NMeCO2 tBu, CO2H, CONHMe, RG 또는 RH이고, 마지막 2가지는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된다.
하나의 바람직한 실시태양에서, R8은 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된 RG이고; RG는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이다.
더욱 바람직하게는, RG는 1개의 질소 원자 및 임의로 1개의 산소 원자를 포 함하는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이다.
가장 바람직하게는, RG는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R8은 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된 RH이고; RH는 2개 이하의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게는, RH는 피라졸릴이다.
바람직하게는, R9는 메틸 또는 CO2 tBu이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R3은 수소 또는 C1-C4 알킬 (1개 이상의 R8 기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R3은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 (각각은 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환됨)이고, 여기서 R8은 히드록시, 메톡시, 메톡시페닐, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2 tBu, NMeCO2 tBu, CO2H, CONHMe, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피라졸릴이고, 마지막 4가지는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환되고, R9는 메틸 또는 CO2 tBu이다.
하나의 바람직한 실시태양에서, R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다.
더욱 바람직하게는, R4는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
가장 바람직하게는, R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, -NR3R4는 RF (1개 이상의 R10 기로 임의로 치환됨)를 형성하고; RF는 1개 이상의 질소 원자 및 임의로 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 다른 원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식인 포화 고리계이다.
더욱 바람직하게는, RF는 1 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 다른 원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식인 포화 고리계이다.
가장 바람직하게는, RF는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일, 호모피페라지닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일, 2,5-디아자비시클로[4.3.0]논-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 1,4-디아자비시클로[4.3.0]논-4-일 및 1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일로부터 선택된다.
바람직하게는, R10은 할로, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R13, 옥소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 마지막 2가지는 R11 기로 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게는, R10은 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시, 메톡시, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2 tBu, CO2H, CO2 tBu, 옥소, 벤질, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 또는 -CH2NMeCO2 tBu이다.
특히 바람직한 실시태양에서, -NR3R4는 1 또는 2개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 피페라진 고리를 형성하고(하거나) -CH2- 또는 -CH2CH2- 기에 의해 다리결합된다. 적당한 다리결합 피페라진은 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 및 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 고리계를 포함한다.
또다른 바람직한 실시태양에서, R3은 1개의 R8 기로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 1개의 R9 기로 치환된 RE이거나; 또는 -NR3R4는 1개의 R10 기로 치환된 환식 기 RF를 형성하고, R8, R9 및 R10은 모두 CO2H이다.
바람직하게는, R5는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, 그들의 각각은 히드록시, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시에 의해 임의로 치환된다.
하나의 바람직한 실시태양에서, R5는 C1-C4 알킬, 히드록시메틸 또는 C1-C4 알콕시메틸이다.
더욱 바람직한 또다른 실시태양에서, R5는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 그들의 각각은 히드록시, 메톡시 또는 에톡시에 의해 임의로 치환된다.
가장 바람직하게는, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸이다.
바람직하게는, R6은 R6A이다.
R6이 수소일 때, R6이 N1 및 N2에서 부착될 수 있는 화학식 (I)의 화합물은 호변이성체이다. 이들 호변이성체는 고체 및 용액 상태로 공존하는 경향이 있으며 쉽게 분리되지 않을 것이다. 평형 혼합물에 존재하는 각 호변이성체의 양은 두 형태의 상대적인 열역학적 안정성에 의해 결정될 것이다. 대부분의 경우에, 1H-호변이성체가 우세한 형태일 것이다.
R6이 R6A일 때, 화학식 (I)의 화합물의 두 위치이성체는 구별될 수 있다. 본 발명의 하나의 바람직한 실시태양에서, R6A가 N1 상에 위치되어 하기 화학식 (IA)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005061718798-pct00002
다른 실시태양에서, R6A는 N2 상에 위치되어 하기 화학식 (IB)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005061718798-pct00003
바람직하게는, R6A는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, 그들의 각각은 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알콕시 또는 RJ, RL 및 RM으로부터 선택된 환식 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R6A는 RN이고;
RJ는 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬기이고;
RL 및 RN은 각각 독립적으로 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 4 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 또는 부분 불포 화 고리계이고;
RM은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게는, R6A는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, 그들의 각각은 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알콕시 또는 RJ, RL 및 RM으로부터 선택된 환식 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R6A는 RN이고;
RJ는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
RL 및 RN은 각각 독립적으로 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RM은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게는, R6A는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, 그들의 각각은 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, (C3-C6 시클로알킬)메톡시 또는 RJ, RL 및 RM으로부터 선택된 환식 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R6A는 RN이고;
RJ는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
RL 및 RN은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RM은 1개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게는, R6A는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고, 그들의 각각은 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, (C3-C6 시클로알킬)메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피리디닐에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R6A는 테트라히드로피라닐이고;
가장 바람직하게는, R6A는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시에틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로피라닐 또는 피리디닐메틸이다.
특히 바람직한 실시태양은 R6이 N1-위치에서 부착된 R6A이고, R6A가 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 실시태양은 상기 바람직한 것 중 2가지 이상을 포함하는 것이다.
특히 바람직한 실시태양은 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물이다:
R1은 RA, RB, RC 및 RD로부터 선택된 환식 기 (각각은 1개 이상의 R7 기로 임 의로 치환됨)이고;
R2는 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
R3은 수소, 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된 RE이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나; 또는
-NR3R4는 1개 이상의 R10 기로 임의로 치환된 RF를 형성하고;
R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬 (각각은 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 및 C3-C7 시클로알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 수소이고;
R6은 R6A이거나 또는 수소이고;
R6A는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 (각각은 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 RJ, RL 및 RM으로부터 선택된 환식 기에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R6A는 RN이고;
R7은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, 페닐, 옥소, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 또는 CN이고;
R8은 할로, 페닐, C1-C6 알콕시페닐, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG 또는 RH (마지막 2가지는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환됨)이고;
R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 CO2R12이고;
R10은 할로, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, 페닐, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, 옥소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 (마지막 2가지는 R11 기로 임의로 치환됨)이고;
R11은 OH, 페닐, NR12R13 또는 NR12CO2R14이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R14는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
RA는 단환식 C3-C8 시클로알킬기이고;
RB는 페닐이고;
RC는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 또는 부분 불포화 고리계이고;
RD는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
RE는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RF 및 RG는 각각 독립적으로, 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식인 포화 고리계이고;
RH는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
RJ는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
RL 및 RN은 각각 독립적으로 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RM은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
더욱 바람직하게는, R1은 RA, RB, RC 및 RD로부터 선택된 환식 기 (각각은 1개 이상의 R7 기로 임의로 치환됨)이고;
R2는 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
R3은 수소, 1개 이상의 R8 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환된 RE이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나; 또는
-NR3R4는 1개 이상의 R10 기로 임의로 치환된 RF를 형성하고;
R5는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 (각각은 히드록시, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시에 의해 임의로 치환됨)이고;
R6은 R6A이거나 또는 수소이고;
R6A는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 (각각은 C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 RJ, RL 및 RM으로부터 선택된 환식 기에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R6A는 RN이고;
R7은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 옥소, OR12 또는 CONR12R13이고;
R8은 할로, 페닐, C1-C6 알콕시페닐, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG 또는 RH (마지막 2가지는 1개 이상의 R9 기로 임의로 치환됨)이고;
R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 CO2R12이고;
R10은 할로, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 할로시클로알킬, 페닐, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, 옥소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 (마지막 2가지는 R11 기로 임의로 치환됨)이고;
R11은 OH, 페닐, NR12R13 또는 NR12CO2R14이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R14는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
RA는 단환식 C5-C7 시클로알킬기이고;
RB는 페닐이고;
RC는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 5 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RD는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자 및 임의로 고리안에 2개 이하의 추가의 질소 원자를 포함하는 5-원 헤테로방향족 고리, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
RE는 1개의 질소 원자를 포함하는 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RF는 1개 이상의 질소 원자 및 임의로 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 다른 원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 단환식이거나 또는 적절한 수의 고리 원자가 있을 때 다환식인 포화 고리계이고;
RG는 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RH는 2개 이하의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이 고;
RL 및 RN은 각각 독립적으로 적어도 하나가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단환식 포화 고리계이고;
RM은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
가장 바람직한 화합물을 다음과 같다:
1-(2-에톡시에틸)-3-메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-N5-메틸-N5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N7-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민,
3-메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-(2-n-프로폭시에틸)-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
5-[(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-1-(2-에톡시에틸)-3-메틸-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
5-[(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
1-(2-에톡시에틸)-N5,3-디메틸-N7-(4-메틸피리딘-2-일)-N5-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민,
1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-N5-메틸-N7-(4-메틸피리딘-2-일)-N5-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민,
1-(2-에톡시에틸)-3-(메톡시메틸)-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-N-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
1-(2-에톡시에틸)-3-(메톡시메틸)-N5,N5-디메틸-N7-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민,
{1-(2-에톡시에틸)-5-[N-에틸-N-메틸아미노]-7-[(4-메틸피리딘-2-일)아미노]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일}메탄올,
1-(2-이소프로폭시에틸)-3-메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
1-(2-에톡시에틸)-N5,3-디메틸-N5-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-N7-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민,
1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-N5-메틸-N7-(5-메틸피리딘-2-일)-N5-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민,
1-메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-프로필-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민,
N-[5-((1R,4R)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민,
N-[5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민,
N-{1-(2-에톡시에틸)-3-메톡시메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-6-메틸피리딘-2-일아민,
N-{3-메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}피리미딘-4-일아민,
N-{5-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-메틸-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-6-메틸피리딘-2-일아민,
N-{3-에틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}피리미딘-4-일아민,
N-{3-메틸-5-(피페라진-1-일)-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-6-메틸피리딘-2-일아민,
1-{3-메틸-7-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일}피페리딘-4-카르복실산,
N-{3-에틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}피리다진-4-일아민,
N-{3-에틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-2-메틸피리미딘-4-일아민,
3-에틸-N5-메틸-N5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N7-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민,
N-{3-메톡시메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-6-메틸피리딘-2-일아민,
N-{3-에톡시메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-6-메틸피리딘-2-일아민,
N-{3-메톡시메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-4-메틸피리딘-2-일아민,
1-{3-메틸-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일}피페리딘-4-카르복실산,
N-{3-에톡시메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-4-메틸피리딘-2-일아민,
1-{3-에틸-7-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일}피페리딘-4-카르복실산 및
3,N5-디메틸-N5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N7-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-[2-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민
및 그의 호변이성체, 및 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 및 다형체를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염은 그의 산 부가 및 염기 염 ( 이염 포함)을 포함한다.
적당한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그의 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 히드로겐 설페이트, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 파모에이트, 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, D- 및 L-타르트레이트 및 토실레이트 염을 포함한다.
적당한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그의 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적당한 염에 대해 검토하기 위해서는, 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]을 참조하면 된다.
화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물 및 필요한 산 또는 염기의 용액을 혼합함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고, 여과에 의해 수집되거나 용매 증발에 의해 회수될 수 있다.
본 발명에 따른 제약학상 허용되는 용매화물은 수화물 및 용매화물을 포함하 며, 여기에는 결정화 용매, 예를 들어 D2O, 아세톤-d6, DMSO-d6가 동위원소 치환될 수 있다.
클라드레이트, 약물-숙주 포접 복합체가 또한 본 발명의 범위 내에 포함되며, 여기에는 상기 용매화물과 대조적으로 약물 및 숙주가 비-화학양론적 양으로 존재한다. 그러한 복합체를 검토하기 위해서는, 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조하면 된다.
이후에, 화학식 (I)의 화합물에 대한 모든 참조는 그의 염 및 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 용매화물 및 클라드레이트에 대한 참조를 포함한다.
본 발명은 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 소위 "프로드럭"이 또한 본원의 범위 내에 포함된다. 따라서, 약물학적 활성이 거의 또는 전혀없는 화학식 (I)의 화합물의 특정 유도체는 신체내에 또는 신체상에 투여되어 대사될 때 목적하는 활성을 가진 화학식 (I)의 화합물을 발생시킬 수 있다. 그러한 유도체는 "프로드럭"으로 칭해진다.
본 발명에 따른 프로드럭은 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술된 바와 같이 당업자에게 "프로-잔기 (pro-moiety)"로서 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다.
마지막으로, 화학식 (I)의 특정 화합물은 다른 화학식 (I)의 화합물의 프로 드럭으로서 작용할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 2개 이상의 광학 이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함하는 경우, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성체가 가능하며, 화합물이 예를 들어 케토 또는 옥심기를 포함하는 경우에는, 호변이성체 이성 현상 ("호변이성 현상")가 일어날 수 있다. 단일 화합물이 하나 이상의 유형의 이성 현상을 나타내는 결과가 생긴다.
하나 이상의 유형의 이성 현상을 나타내는 화합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변이성체 형태, 및 그들의 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
시스/트랜스 이성체는 당업자에게 공지된 통상의 기술, 예를 들면 분별 결정화 및 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
개개의 입체이성체의 제조/분리를 위한 통상의 기술은 광학적으로 순수한 적당한 전구체의 전환, 또는 예를 들어 키랄 HPLC를 이용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할, 또는 라세미체를 적당한 광학 활성 산 또는 염기, 예를 들면 타르타르산과 반응시켜 형성한 부분입체이성체 염의 분별 결정화를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 모든 제약학상 허용되는 동위원소 변형체를 포함한다. 동위원소 변형체는 1개 이상의 원자가 동일 원자 번호는 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 다른 원자량을 갖는 원자로 치환된 것으 로 정의된다.
본 발명의 화합물에 혼입가능한 동위원소의 예는 수소, 예를 들면 2H, 3H, 탄소, 예를 들면 13C 및 14C, 질소, 예를 들면 15N, 산소, 예를 들면 17O 및 18O, 인, 예를 들면 32P, 황, 예를 들면 35S, 불소, 예를 들면 18F 및 염소, 예를 들면 36Cl을 포함한다.
본 발명의 화합물을 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소로 치환함으로써 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 요구 선량으로 인해 특정한 치료상의 이점이 제공될 수 있어서 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입되는 변형체는 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입 용이성 및 검출성 면에서 이 목적에 특히 유용하다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 하기 실시예 및 제조예에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 적당한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조되어 결정성 또는 비정질 물질의 고체 플러그, 분말 또는 필름을 제공할 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조가 이 목적에 이용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 PDE-5의 억제제이다. 따라서, 또다른 면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성체, 염 또는 용매화물의, 의약으로서의 용도, 특히 PDE-5의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 밝혀질 수 있는 질병 또는 증상 치료용 의약으로서의 용도를 제공한다.
용어 "치료"는 완화적, 치유적 및 예방적 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료하기에 적합한 질병 및 질환은 고혈압 (본태성 고혈압, 폐 고혈압, 이차성 고혈압, 고립성수축기 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 죽상동맥경화성 고혈압 및 신혈관성 고혈압 포함), 울혈성 심부전증, 협심증 (안정형, 불안정형 및 이형(프린즈메탈) 협심증 포함), 뇌졸중, 관상동맥 질환, 울혈성 심부전증, 감소된 혈관개방 상태 (예를 들면, 후-관상동맥 확장술), 말초혈관 질환, 죽상동맥경화증, 질산염 유발 내성, 질산염 내성, 당뇨병, 내당능 장애, 대사 증후군, 비만, 성기능 장애 (남성 발기기능 장애, 발기불능, 여성 성흥분 장애, 음핵 기능장애, 여성 성욕구 장애, 여성 성교통증 장애, 여성 극치감 장애 및 척수손상으로 인한 성기능 장애 포함), 조기진통, 전자간증, 월경통, 다낭성난소 증후군, 양성전립선 비대증, 방광배출로 폐색, 실금, 만성폐쇄성 폐질환, 급성 호흡부전, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 장 운동성 장애 (과민성대장 증후군 포함), 가와사키병, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 건선, 피부 괴사, 반흔, 섬유증, 통증 (특히 신경병증성 통증), 암, 전이, 탈모증, 넛크래커 식도, 항문 열창 및 치질을 포함한다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성체, 염 또는 용매화물의, PDE-5의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 밝혀질 수 있는 질병 또는 증상, 특히 이전 단락에 나열된 질병 및 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 질병 또는 증상은 고혈압이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 본태성 고혈압, 폐 고혈압, 이차성 고혈압, 고립성수축기 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 죽상동맥경화성 고혈압 또는 신혈관성 고혈압이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 질병 또는 증상은 당뇨병이다.
또다른 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 PDE-5의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 밝혀질 수 있는 질병 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 질병 또는 증상은 고혈압이다. 더욱 바람직하게는, 그것은 본태성 고혈압, 폐 고혈압, 이차성 고혈압, 고립성수축기 고혈압, 당뇨병성 고혈압, 죽상동맥경화성 고혈압 또는 신혈관성 고혈압이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 질병 또는 증상은 당뇨병이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 또다른 치료제와 함께 사용될 때, 2가지 약제의 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다. 동시 투여는 두 약제를 포함하는 단일 투여 형태를 투여하는 것과 두 약제를 별개의 투여 형태로 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 순차적 투여는 다른 스케쥴에 따른 두 약제의 투여를 포함하며, 단 치료 기간 내에 부분적으로 중복된 다. 화학식 (I)의 화합물과 동시투여할 수 있는 적당한 약제는 아스피린, 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들면, 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄 및 에프로사르탄), 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 암로디핀), 베타-차단제 (즉, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, 예를 들면 소탈롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 카르베딜롤 및 메토프롤롤), Cl1027, CCR5 수용체 길항제, 이미다졸린, 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제, 이뇨제 (예를 들면, 히드로클로로티아지드, 토르세미드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈 및 아밀로리드), 알파 아드레날린성 길항제 (예를 들면, 독사조신), ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제 (예를 들면, 퀴나프릴, 에날라프릴, 라미프릴 및 리시노프릴), 알도스테론 수용체 길항제 (예를 들면, 에플레레논 및 스피로노락톤), 중성 엔도펩티다제 억제제, 항당뇨병제 (예를 들면, 인슐린, 술포닐우레아 (예를 들면, 글리부리드, 글리피지드 및 글리메피리드), 글리타존 (예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존) 및 메트포르민), 콜레스테롤 저하제 (예를 들면, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 클로피브레이트 및 로수바스타틴) 및 알파-2-델타 리간드 (예를 들면, 가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-(아미노메틸)시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헵틸]메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)아세트산, (1α,3α,5α)-(3-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-3-일)아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산)을 포함한 다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 및 이전 단락에 나열된 것으로부터 선택된 제2 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약물과 함게 투여될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제와 조합하여 제제로 투여될 것이다. 본원에서 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 이외의 다른 성분을 설명하는 것으로 사용된다. 부형제의 선택은 대부분 특정 투여 방식에 따른다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 유입되도록 삼키는 것을 포함하거나, 또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 유입되게 하는 볼쪽 또는 설하 투여가 이용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고상 제제, 예를 들면 정제, 입자 함유 캡슐, 액제, 또는 분제, 로젠지제 (액체 충만 포함), 츄잉제, 멀티- 및 나노-입자, 겔, 필름 (점막점착제 포함), 오뷸 (ovule), 스프레이 및 액상 제제를 포함한다.
액상 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 그러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있으며 전형적으로 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적당한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및(또는) 현탁제를 포함한다. 액상 제제는 또한 예를 들어 새쉐이 (sachet)로부터 고체를 재구성하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것과 같은 신속 용해, 신속 붕해 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 전형적인 정제의 조성은 다음과 같다:
성분 ％ w/w
화학식 (I)의 화합물 10.00*
미세결정 셀룰로오스 64.12
락토오스 21.38
크로스카멜로스 나트륨 3.00
스테아르산 마그네슘 1.50
* 약물 활성에 따라서 조정된 양
전형적인 정제는 예를 들어, 직접 압축, 과립화 (건식, 습식 또는 용융), 용융 응고 또는 압출에 의해 제제학자에게 공지된 표준 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 정제 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
경구 투여에 적합한 부형제의 예는 담체, 예를 들면 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 제2 인산 칼슘, 만니톨 및 시트르산 나트륨, 과립화 결합제, 예를 들면 폴리비닐피롤리딘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 젤라틴, 붕해제, 예를 들면 전분 글리콜산 나트륨 및 규산염, 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산, 습윤제, 예를 들면 소듐 라우릴 설페이트, 보존제, 항산화제, 향미제 및 착색제를 포함한다.
경구 투여용 고상 제제는 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형, 지속형, 펄스형, 제어 이중형, 표적지향형 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 고에너지 분산물, 삼투 및 코팅 입자와 같은 적당한 변형 방출 기술의 상세한 내용은 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에 기재되어 있다. 다른 변형 방출 제제는 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류내로, 근육내로 또는 내부 기관내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사, 바늘없는 주사 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는, pH 3 내지 9로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서는 멸균, 무발열수와 같은 적당한 비히클과 함께 사용되도록 멸균 비수용액으로서 또는 건조 형태로서 더욱 적합하게 제제화될 수 있다.
예를 들면 동결건조에 의한, 무균 조건하의 비경구 제제의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 쉽게 이루어질 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용해도는 적당한 가공에 의해, 예를 들어 고에너지 분무건조 분산액의 이용 (WO 01/47495 참조) 및(또는) 용해도 개선제의 사용과 같은 적절한 제제화 기술의 이용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형, 지속형, 펄스형, 제어 이중형, 표적지향형 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살분제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄유, 액상 와셀린, 백색 와셀린, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증강제가 포함될 수 있다 [예를 들면, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 (October 1999) 참조].
다른 국소 투여 수단은 이온영동, 전기영동, 음파영동, 초음파투입 및 바늘없는 또는 미세바늘 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제제는 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형, 지속형, 펄스형, 제어 이중형, 표적지향형 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 장기간 방출을 제공하는 임플런트 데포(depot)로서 투여하기 위해 더욱 고체 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 디클로로플루오로메탄과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로 (단독으로, 또는 예를 들어 락토오스와의 건조 블렌드인 혼합물로서, 또는 예를 들어 포스포리피드와 혼합된 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 콘테이너, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 미스트를 생산하기 위해 전기수력학을 이용하는 분무기) 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무액으로서 비내로 또는 흡입에 의해 투 여될 수 있다.
가압 콘테이너, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저는 예를 들면, 에탄올 (임의로, 수성 에탄올) 또는 활성 성분의 분산, 용해 또는 연장 방출을 위한 적당한 대체 성분, 용매로서의 추진제(들) 및 선택적 계면활성제, 예를 들면 소르비탄 트리올레에이트 또는 올리고락트산을 포함하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에 사용하기 전에, 약물 제품을 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 미크론 미만)로 미립화한다. 이는 적절한 미분쇄 방법, 예를 들면 나선 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노 입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 이루어질 수 있다.
전기수력학을 이용하여 미세 미스트를 형성하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동 당 1 ㎍ 내지 10 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며 작동 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 (I)의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
흡입기 (inhaler) 또는 취입기 (insufflator)에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로 제조함)는 본 발명의 화합물, 적당한 분말 기제, 예를 들면 락토오스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예를 들면 l-로이신, 만니톨 또는 스테아르산 마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있 다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투약 단위는 계측된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 일반적으로 계측된 투여량 또는 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 "퍼프 (puff)"를 투여하도록 조정된다. 전체 일일 투여량은 1 ㎍ 내지 80 ㎎일 것이며, 이는 단일 용량으로 한번에 또는 더욱 일반적으로는 하루에 여러번에 걸쳐 나누어 투여될 수 있다.
흡입/비내 투여용 제제는 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형, 지속형, 펄스형, 제어 이중형, 표적지향형 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 직장내로 또는 질내로, 예를 들면 좌약, 페서리 또는 관장 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 기제이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질내 투여용 제제는 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형, 지속형, 펄스형, 제어 이중형, 표적지향형 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 pH 조정된, 등장성 무균 식염수 중의 미립화 현탁액 또는 용액의 점적 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 다른 안구 및 안디알 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들면, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들면, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 입자상 또는 다공질 시스템, 예를 들면 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 가교 폴 리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히아루론산, 셀룰로오스 폴리머, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스, 또는 헤테로폴리사카라이드 폴리머, 예를 들면 젤란 검과 같은 폴리머가 염화 벤잘코늄 보존제와 함께 포함될 수 있다. 그러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
안구/안디알 투여용 제제는 즉시 및(또는) 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연형, 지속형, 펄스형, 제어 이중형, 표적지향형 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 가용성 거대분자 물질, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 폴리머와 함께 배합되어 그의 용해도, 용해 속도, 쓴맛의 차폐, 생체내이용률 및(또는) 안정성을 개선시킬 수 있다.
약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에서 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체가 둘다 이용될 수 있다. 약물과 직접 복합체를 형성하는 것에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 이용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 이러한 목적에 가장 일반적으로 이용되며, 적절한 예는 국제 특허 출원 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 설명되고 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 일반적으로 물론 투여 방식에 따라서 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎이다. 예를 들면, 경구 투여는 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎의 총 일일 투여량을 필요로 하는 반면, 정맥내 투여는 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎ 만을 필요로 할 수 있다. 총 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량 으로 투여될 수 있다.
이들 용량은 체중이 약 65 내지 70 ㎏인 평균적인 인간을 기준으로 한 것이다. 주치의는 유아 및 노인과 같이 이 범위 밖의 체중을 가진 대상에게 투여량을 쉽게 결정해줄 것이다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 다음의 반응식 및 이후 설명에서는, 달리 명시하지 않으면 R1 내지 R6은 본 발명의 제1 면에 정의된 바와 같다. 이들 방법은 본 발명의 또다른 면을 구성한다.
1. 반응식 1은 화학식 (I)의 화합물, 및 특히 R5가 수소이거나 비치환된 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물의 합성에 적용가능한 합성 경로를 요약한다. 출발 물질은 화학식 (II)의 피라졸카르복실산이다. 화학식 (II)의 일부 화합물은 시판 제품이며, 다른 것은 문헌에 공지되어 있다. 그것이 공지되어 있지 않은 경우, 그것은 하기 파트 2에 논의된 것과 같이 당분야에서 이용가능한 하나 이상의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
Figure 112005061718798-pct00004
단계 (a)
화학식 (II)의 카르복실산은 직접 또는 바람직하게는 산 염화물 중간체를 거쳐 화학식 (III)의 화합물의 상응하는 아미드로 전환된다. 직접 전환은 산의 용액을 커플링제, 예를 들면 카르보디이미드 (예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드) 및 임의로 히드록시트리아졸, 예를 들면 HOBT 또는 HOAT의 존재하에 과량의 암모니아로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 간접 전환은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매에서 옥살릴 클로라이드 및 N,N-디메틸포름아미드로, 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 염화물을 형성함으로써 이루어질 수 있다. 그후에, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적당한 용매 중의 산 염화물의 용액을 가스상 암모니아 또는 수성 암모니아로 처리하여 화학식 (III)의 아미드를 제공한다.
바람직하게는, 디클로로메탄 중의 화학식 (II)의 산의 용액을 실온에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드로 2시간 동안 처리한다. 그후에, 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 과량의 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃ 내지 실온의 온도에서 2시간 동안 교반시킨다.
단계 (b)
R6이 R6A인 경우, 이 기는 N-알킬화 단계에서 도입될 수 있다. 화학식 (III)의 화합물은 -20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 적당한 용매 중의 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들면 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘, 또는 3차 아민, 예를 들면 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 피리딘, 및 적절한 염화물 (R6A-Cl), 브롬화물 (R6A-Br), 요오드화물 (R6A-I), 메실레이트 (R6A-OSO2CH3) 또는 토실레이트 (R6A-OSO2Tol)로 처리할 수 있다. 적당한 용매는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 및 디옥산, 저급 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올 및 부탄올, 케톤, 예를 들면 아세톤 및 2-부타논, N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴을 포함한다.
다르게는, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 염기로서 사용될 수 있다. 적당한 용매는 물 및 물과 수혼화성 유기 용매의 혼합물을 포함한다.
다르게는, 소듐 메톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 (C1-C4) 알콕시드가 염기로서 사용될 수 있다. 적당한 용매는 상응하는 저급 알콜 (즉, 소듐 메톡시드의 경우 메탄올), 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 및 디옥산, N-메틸피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴을 포함한다.
수소화 나트륨 및 소듐 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드와 같은 더 강한 염기가 사용될 수도 있다. 적당한 용매는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 및 디옥산, N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
반응은 또한 염기로서 수산화 나트륨 또는 칼륨 수용액, 유기 용매로서 디클로로메탄 또는 클로로포름, 및 상 이동 촉매로서 염화 또는 수산화 테트라알킬암모늄을 이용하여 상 이동 조건하에 수행될 수 있다.
다르게는, 변환은 적당한 용매 중의 화학식 (III)의 화합물 및 적절한 알콜 R6A-OH의 용액을 트리페닐포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트, 예를 들면 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트로 처리하는 미쓰노부 (Mitsunobu) 반응 (Organic Reactions 1992, 42)을 이용하여 이루어질 수 있다. 적당한 용매는 테트라히드로푸란 및 디옥산을 포함한다. 반응은 바람직하 게는 -10 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 화학식 (III)의 화합물을 실온에서 18시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 중의 1 당량의 R6A-Br 및 1 당량의 탄산 칼륨으로, 또는 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서 2시간 동안 테트라히드로푸란 중의 1.2 당량의 R6A-OH, 1.4 당량의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 1.4 당량의 트리페닐포스핀으로 처리한다.
선택된 시약 및 조건의 정확한 선택에 따라서, 반응은 N1- 또는 N2-알킬화 생성물, 또는 2가지의 혼합물을 제공할 수 있다. 혼합물이 생성되는 경우, 개개의 성분들은 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상의 방법을 이용하여 분리될 수 있다.
단계 (c)
화학식 (V)의 아민을 제공하기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 니트로 기의 환원은 예를 들면, 이동 또는 촉매 수소화에 의해, 또는 용해 금속 환원에 의해 이루어질 수 있다.
이동 수소화의 경우, 니트로 화합물을 임의로 고온 및 고압에서 수산화 팔라듐 또는 팔라듐 (II)과 같은 전이 금속 또는 전이 금속 염 촉매의 존재하에 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서, 포름산 암모늄 또는 시클로헥산과 같은 적당한 수소 공여체와 반응시킨다.
촉매 수소화의 경우, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매 중의 니트로 화합물의 용액을 임의로 고압에서 팔라듐 또는 라네이® 니켈과 같 은 전이 금속 또는 전이 금속 염 촉매의 존재하에 수소 대기하에 교반시킨다. 촉매는 용액 (균질 촉매작용) 또는 현탁액 (불균질 촉매작용)일 수 있다.
용해 금속 환원의 경우, 에탄올 중의 니트로 화합물을 아세트산 또는 염산과 같은 산의 존재하에 아연 또는 주석과 같은 적당한 반응성 금속으로 처리한다. 다른 환원제, 예를 들면 염화 주석 (II)이 또한 사용될 수도 있다.
바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올 중의 화학식 (IV)의 화합물의 용액을 10 (중량)％의 탄소 상의 10％ Pd(OH)2 및 5 당량의 포름산 암모늄으로 처리하고 혼합물을 2 내지 18시간 동안 가열 환류시킨다.
단계 (d)
적당한 용매 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리클로로메틸 클로로포르메이트 또는 비스(트리클로로메틸)카보네이트와 같은, 피라졸카르복사미드 (V) 및 포스겐 또는 그의 등가물의 용액을 임의로 고압에서 2 내지 18시간 동안 실온 내지 용매 비점의 온도에서 교반시켜 화학식 (VI)의 상응하는 피라졸로피리미딘디온을 제공한다. 적당한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직하게는, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중의 1 내지 2 당량의 카르보닐 디이미다졸 및 디온의 용액을 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 18시간 동안 가열한다.
단계 (e)
화학식 (VI)의 디온을 고온에서 8-48시간 동안 N-에틸디이소프로필아민, N- 메틸모르폴린, 트리에틸아민 또는 N,N-디메틸아닐린과 같은 3차 아민의 존재하에 옥시염화인 (POCl3) 또는 페닐포스포닐 디클로라이드 (PhP(O)Cl2)와 같은 과량의 적당한 염소화제로 처리하여 화학식 (VII)의 상응하는 디클로로피라졸로피리미딘을 제공한다. N,N-디메틸포름아미드가 임의로 촉매로서 첨가될 수 있다. 다르게는, 디온을 고온에서 염화 테트라에틸암모늄과 같은 염화 테트라알킬암모늄의 존재하에 적당한 용매 중의 POCl3 또는 PhP(O)Cl2로 처리한다. 적당한 용매는 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 포함한다.
바람직하게는, 디온을 환류하에 4-18시간 동안 프로피오니트릴 중의 10-30 당량의 POCl3 및 3-5 당량의 염화 테트라에틸암모늄으로 처리한다.
단계 (f)
적당한 용매 중의 화학식 (VII)의 이염화물, 아민 HNR1R2 및 과량의 N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 용액을 실온 또는 고온에서 1 내지 24시간 동안 교반시켜 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 제공한다. 적당한 용매는 디클로로메탄, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논을 포함한다.
다르게는, 적당한 용매 중의 아민 HNR1R2의 용액을 저온에서 부틸리튬 또는 소듐 헥사메틸디실라지드로 처리하고, 이염화물을 형성된 용액에 첨가한다. 적당한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산 및 N-메틸피롤리디논을 포함한다.
바람직하게는, 이염화물을 20-90 ℃에서 1-18시간 동안 디클로로메탄, 디메틸술폭시드 또는 디메틸술폭시드와 N-메틸피롤리디논의 혼합물 중의 3-5 당량의 아민 HNR1R2 및 임의로 3-5 당량의 N-에틸디이소프로필아민으로 처리하거나, 또는 테트라히드로푸란 중의 2-4 당량의 HNR1R2의 용액을 등몰량의 부틸리튬 또는 소듐 헥사메틸디실라지드로 처리하고, 1 당량의 이염화물을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반시킨다.
R1 상의 치환기인 임의의 관능기, 및 특별히 임의의 일차 또는 이차 아민 기는 이러한 반응이 성공적으로 진행되도록 하기 위해 보호되어야 할 필요가 있음을 이해할 것이다. 적당한 보호기는 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T. W. and Wutts, P.G.M., 3rd edition, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, 1999]에 기재되어 있다. 일차 및 이차 아민에 대한 보호기의 예는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ 또는 Z) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기를 포함한다. 카르복실산은 그의 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸 에스테르로서 보호될 수 있다. 알콜은 에스테르 또는 에테르 유도체로서 보호될 수 있다.
단계 (g)
적당한 이극성 비양성자성 용매 중의 일염화물 (VIII) 및 아민 HNR3R4의 용액을 고온에서 1-24시간 동안 교반시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 제공한다. 적당한 용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논을 포함한다. 과량의 3차 아민, 예를 들면 N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민 및(또는) 플루오라이드 공급원, 예를 들면 플루오르화 세슘 또는 플루오르화 테트라에틸암모늄이 임의로 포함될 수 있다. 때로는, 특히 아민 HNR3R4 또는 용매가 휘발성일 때 밀폐 용기에서 고온 반응을 수행할 필요가 있다.
다르게는, 반응은 마이크로파 조사하에 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 다음과 같다:
일염화물을 임의로 밀폐 용기에서 80-125 ℃에서 12-18시간 동안 디메틸술폭시드 또는 N-메틸피롤리디논 중의 3-5 당량의 아민 HNR3R4 및 임의로 3-5 당량의 N-에틸디이소프로필아민으로 처리하거나; 또는
일염화물을 임의로 밀폐 용기에서 100-120 ℃에서 디메틸술폭시드 또는 N-메틸피롤리디논 중의 3-5 당량의 아민 HNR3R4 및 1 당량의 플루오르화 세슘으로 처리하거나; 또는
일염화물을 마이크로파 조사하에 40분 동안 N-메틸피롤리디논 중의 3-5 당량의 아민 HNR3R4 및 임의로 3-5 당량의 N-에틸디이소프로필아민으로 및(또는) 임의로 플루오르화 세슘 또는 플루오르화 테트라에틸암모늄의 존재하에 처리한다.
상기 단계 (f)에 대해서는, -NR3R4에서의 임의의 관능기 및 특별히 임의의 일차 또는 이차 아민 기는 이러한 반응이 성공적으로 진행되도록 하기 위해 보호되 어야 할 필요가 있음을 이해할 것이다.
일부 경우에, 단계 (f) 및 (g)의 변환을 "원-팟" 공정으로서, 즉 화학식 (VIII)의 일염화물을 분리하지 않고 수행할 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물을 단계 (f)에 기재된 바와 같이 아민 HNR1R2로 처리하고, 그후에 아민 HNR3R4를 혼합물에 첨가하고 반응을 단계 (g)에 기재된 바와 같이 전방으로 진행한다.
하나 이상의 보호기가 합성 중에 사용되었을 때, 목적 화합물의 관능기를 드러내기 위해 최종 탈보호 프로토콜을 실시할 것이다. 이 프로토콜은 단일 공정이거나 수개의 단계로 진행될 수 있다. 또한 이전의 합성 작업과 조합될 수도 있다.
탈보호는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T.W. and Wutts, P.G.M., 3rd edition, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, 1999]에 기재된 바와 같이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 카르복실산의 tert-부틸 에스테르 및 tert-부틸옥시카르보닐-보호된 아민은 적당한 용매 중의 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산 또는 무수 염화수소로 처리함으로써 탈보호될 수 있고, 카르복실산의 벤질 에스테르 및 벤질옥시카르보닐-보호된 아민은 촉매 가수소분해에 의해 탈보호될 수 있고, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-보호된 아민은 피페리딘으로 처리함으로써 탈보호될 수 있고, 카르복실산의 메틸 및 에틸 에스테르는 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 탈보호될 수 있다.
바람직하게는, tert-부틸옥시카르보닐 및 tert-부틸 보호기는 실온에서 1 내지 18시간 동안 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써, 또는 tert-부틸옥시카르보닐 보호기의 경우 실온에서 18시간 동안 디옥산 중의 과량의 염화수소로 처리함으로써 제거된다. 벤질 보호기는 바람직하게는 실온에서 18시간 동안 에탄올성 염화수소 중의 Pd(OH)2 존재하에 60 psi에서 수소화에 의해 제거된다.
2. 반응식 2는 화학식 (II)의 피라졸카르복실산의 합성에 이용가능한 2가지 방법, 노르 (Knorr) 및 페치만 (Pechmann) 합성을 요약한다. 당분야에 공지된 다른 방법이 이용될 수도 있다.
Figure 112005061718798-pct00005
단계 (h)
노르 피라졸 합성에 대한 출발 물질인 화학식 (X)의 1,3-디케톤은 교차 클라이센 (Claisen) 축합을 이용하여 화학식 (IX)의 상응하는 메틸 케톤으로부터 제조 될 수 있다. 화학식 (IX)의 메틸 케톤을 적당한 염기 존재하에 적당한 용매 중의 디메틸 옥살레이트와 반응시킨다. 적당한 용매는 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 포함한다. 적당한 염기는 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 다르게는, 소듐 메톡시드가 염기로서, 메탄올이 용매로서 사용될 수 있다.
단계 (i)
화학식 (X)의 1,3-디케톤을 히드라진과 반응시켜 노르 피라졸 합성의 공지된 방법론에 따라서 화학식 (XI)의 피라졸을 제공할 수 있다.
치환된 히드라진 R6ANHNH2가 또한 노르 피라졸 합성에 이용되어 N-알킬화된 화학식 (XI)의 화합물의 유사체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다. N1- 및 N2-알킬화 생성물의 혼합물이 일반적으로 생성되며 개개의 성분들은 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 통상의 방법을 이용하여 분리될 수 있다. 아래의 단계 (l) 및 (m)에 대해 기재된 방법에 따른 가수분해 및 니트로화에 이어서 상기 파트 1, 단계 (a)에 기재된 방법에 따른 아미드 형성을 실시함으로써 파트 1, 단계 (b)의 알킬화 반응의 필요없이 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
단계 (j)
이러한 페크만 피라졸 합성의 별법에서, 화학식 (XII)의 디아조 화합물을 메틸 프로피올레이트와 반응시켜 화학식 (XI)의 피라졸을 제공한다. 화학식 (XII)의 디아조 화합물은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 상응하는 일차 아민 R5CH2NH2로부터 N-아릴술포닐-N-니트로소 유도체를 거쳐 제조될 수 있다.
단계 (k)
이러한 페크만 피라졸 합성의 별법에서, 화학식 (XIII)의 아세틸렌을 메틸 디아조아세테이트와 반응시켜 화학식 (XI)의 피라졸을 제공한다.
단계 (l)
다음에, 화학식 (XI)의 화합물의 에스테르의 가수분해는 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다. 전환은 화학식 (XI)의 화합물을 약 10 ℃ 내지 용매 비점의 온도에서 적당한 용매 중의 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로 처리함으로써 용이하게 이루어질 수 있다. 적당한 용매는 물, 메탄올, 에탄올 및 물과 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 디옥산과의 혼합물을 포함한다.
단계 (m)
피라졸의 니트로화는 공지되어 있다. 화학식 (XIV)의 화합물을 질산 또는 질산과 황산의 혼합물과 같은 니트로화제로 처리하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
3. 반응식 3은 R6이 R6A (이 기는 최종 단계에 도입됨)인 화학식 (I)의 화합물의 합성에 적용가능한 반응식 1의 변형된 합성 경로를 제공한다.
Figure 112005061718798-pct00006
단계 (n)
화학식 (IC)의 화합물, 즉 R6이 수소인 화학식 (I)의 화합물은 상기 파트 1, 단계 (b)에 기재된 방법에 따라서 화학식 (IA)의 (IB)의 N-알킬화 화합물로 전환될 수 있다. 반응이 두 생성물 (IA) 및 (IB)의 혼합물을 제공할 때, 이들은 표준 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 더욱 반응성인 알킬화제의 사용은 화학식 (IB)의 N2-치환 화합물의 형성을 촉진시키게 된다.
4. 반응식 1 및 2의 방법론은 일반적으로 R5가 수소 또는 비치환된 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물의 합성에 적용가능하다. 그것은 또한 R5 내의 임의의 관능기가 관련된 화학적 과정에 적합하다면 화학식 (I)의 다른 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 예를 들면, 폴리플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬기는, 특히 피라졸로피리미딘 핵에서 멀리 떨어져 있다면 에테르 관능기와 같이 적합할 것 같다. 그러나, 일부 경우에 전체 합성 중의 중간 단계에서 R5를 도입하거나 합성하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 대표적인 방법은 아래 반응식 4 내지 11에 설명된다. 많은 변환들이 예시된 것과 다른 전체 방법 중의 시점에서 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 4는 R5가 교차 커플링 반응에 의해 최종 단계에 도입되는 화학식 (I)의 화합물의 합성 경로를 요약한다. 이 방법은 피라졸로피리미딘 핵에 대한 부착 시점에서 분지되거나 불포화된 R5의 경우에 특히 적합하다. 포화된 알킬 및 시클로알킬기는 또한 이 방법에 따라서 그들을 알케닐 및 시클로알케닐 유사체로서 도입하고 그후에 이후의 촉매 수소화 단계에서 불필요한 이중 결합을 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
Figure 112005061718798-pct00007
단계 (o)
시판되는 4-니트로-(2H)-피라졸-3-카르복실산은 상기 파트 1, 단계 (a)에 기재된 방법에 따라서 4-니트로-(2H)-피라졸-3-카르복사미드로 전환된다.
단계 (p)
화학식 (IVA)의 화합물, 즉 R5가 수소인 화학식 (IV)의 화합물은 상기 파트 1, 단계 (b)에 기재된 방법에 따라서 얻어진다.
단계 (q)
화학식 (VIA)의 화합물, 즉 R5가 수소인 화학식 (VI)의 화합물은 상기 파트 1, 단계 (c) 및 (d)에 기재된 방법에 따라서 2단계로 얻어진다.
단계 (r)
화학식 (VIA)의 화합물을 고온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 N-브로모숙신이미드로, 또는 환류하에 아세트산 중의 브롬 및 과량의 아세트산 나트륨으로 처리하여 브롬화하여 화학식 (XV)의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (VIA)의 화합물을 50 ℃에서 18시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 중의 N-브로모숙신이미드로 처리한다.
단계 (s)
화학식 (XVI)의 화합물은 상기 파트 1, 단계 (e), (f) 및 (g)에 기재된 방법에 따라서 얻어진다.
단계 (t)
화학식 (XVI)의 화합물은 적당한 시약 R5-M (여기서, M은 금속, 금속 유도체 또는 붕소 유도체, 예를 들면 리튬 (M = Li); 할로마그네슘, 특히 클로로마그네슘, 브로모마그네슘 및 요오도마그네슘 (M = ClMg, BrMg 및 IMg); 할로아연, 특히 클로로아연, 브로모아연 및 요오도아연 (M = ClZn, BrZn 및 IZn); 트리알킬틴, 예를 들면 트리-n-부틸틴 (M = n-Bu3Sn); 디알킬붕소, 예를 들면 디에틸붕소 (M = Et2B); 및 디알콕시붕소, 예를 들면 디메톡시붕소 (M = (H3CO)2B)임)에 커플링될 수 있다. 반응은 일반적으로 팔라듐 또는 니켈과 같은 전이 금속 촉매 또는 그의 유도체의 존재하에 수행될 수 있으며, 추가로 탄산 칼륨, 플루오르화 세슘 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 사용할 수 있다. 대표적인 커플링 방법은 문헌 ["Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions", F. Diederich (ed.), Wiley-VCH, 1998 (및 이에 인용된 참조문헌)]에 상세히 기재된 "스즈끼 (Suzuki)" 및 "스틸 (Stille)" 프로토콜을 포함한다.
5. 반응식 5는 R5가 히드록시메틸, 알콕시메틸, 할로알콕시메틸 또는 시클로알콕시메틸인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 특히 유용한 합성 경로를 요약한다. 반응식 5에서, X는 이탈기, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 알킬, 아릴 또는 퍼플루오로알킬술포네이트 기 (예를 들면, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 기)를 나타내며, Ra는 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬기를 나타낸다.
Figure 112005061718798-pct00008
단계 (u)
화학식 (XVIII)의 일차 알콜을 제공하기 위한 화학식 (XVII)의 에스테르의 환원은 0 ℃ 미만의 온도에서 적당한 용매 중의 금속 수소화물 시약, 예를 들면 수소화알루미늄 리튬, 수소화붕소 리튬, 수소화트리에틸붕소 리튬 또는 수소화 디이소부틸알루미늄 (DIBAL)을 사용하여 이루어질 수 있다. 적당한 용매는 펜탄, 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 및 그의 혼합물을 포함한다. 다르게는, 에스테르는 고온 및 고압에서 구리 크로마이트 촉매 상에서의 수소화에 의해 환원될 수 있다. 바람직하게는, 에스테르를 -78 ℃ 내지 -5 ℃의 온도에서 15분 내지 1시간 동안 테트라히드로푸란 중의 8-10 당량의 DIBAL로 처리한다.
화학식 (XVII)의 에스테르는 하기 파트 6에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
단계 (v)
화학식 (ID)의 화합물, 즉 R5가 히드록시메틸인 화학식 (I)의 화합물은 상기 파트 1, 단계 (g)의 방법에 따라서 화학식 (XVIII)의 알콜로부터 얻을 수 있다.
단계 (w)
X가 Br인 화학식 (XIX)의 화합물은 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 프로피오니트릴과 같은 적당한 용매 중에서, 임의로 피리딘의 존재하에 브롬화 수소 또는 트리페닐포스핀과 브롬, 테트라브로모메탄 또는 N-브로모숙신이미드의 혼합물로 처리함으로써 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 알콜을 실온에서 1시간 동안 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄으로 처리한다.
X가 Cl인 화학식 (XIX)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 티오닐 클로라이드, 삼염화 인 또는 트리페닐포스핀과 N-클로로숙신이미드의 혼합물로 처리함으로써 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 알콜을 2-18시간 동안 디클로로메탄 중의 과량의 티오닐 클로라이드로 처리한 다.
X가 I인 화학식 (XIX)의 화합물은 상응하는 브롬화물 또는 염화물로부터 요오드화 나트륨에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다.
X가 알킬술포네이트, 아릴술포네이트 또는 퍼플루오로알킬술포네이트인 화학식 (XIX)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민의 존재하에 술포닐 클로라이드 또는 무수물, 예를 들면 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드), 톨루엔술포닐 클로라이드 (토실 클로라이드) 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (트리플릭 무수물)에 의한 처리에 의해 화학식 (XVIII)의 알콜로부터 제조될 수 있다. 다르게는 피리딘이 용매로서 사용될 수 있으며, 이 경우에는 3차 아민을 사용할 필요가 없다.
단계 (x)
화학식 (XX)의 화합물은 화학식 (XIX)의 상응하는 화합물을 소듐 또는 칼륨 알콕시드, NaORa 또는 KORa로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 다르게는, 화학식 (XIX)의 화합물은 과량의 알콜 RaOH 및 테트라플루오로보레이트 은 (AgBF4)과 같은 촉매로 처리될 수 있다. 적당한 용매는 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 다르게는, 알콜 RaOH은 그것이 반응 후에, 예를 들어 증발에 의해 쉽게 제거될 수 있다면 용매로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, X가 Cl 또는 Br인 화학식 (XIX)의 화합물을 실온에서 30분 내지 72시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 또는 RaOH 중의 과량의 NaORa로 처리한다.
단계 (y)
화학식 (XX)의 화합물은 상기 파트 (y)에 논의된 바와 유사한 방법을 이용하여, 알킬화제 Ra-X와의 반응에 의해 화학식 (XVIII)의 일차 알콜로부터 얻어질 수 있다. 따라서, 적당한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중의 화학식 (XVIII)의 알콜의 용액을 수소화 나트륨과 같은 강염기로 처리하여 소듐 알콕시드를 형성하고 그후에 알킬화제 Ra-X로 처리한다.
이러한 변환은 또한 출발 물질로서 화학식 (ID)의 일차 알콜을 이용하여 실시할 수 있으며, 변환이 화학식 (IE)의 화합물의 생성을 유도함을 이해할 것이다.
단계 (z)
화학식 (IE)의 화합물, 즉 R5가 RaOCH2-인 화학식 (I)의 화합물은 파트 1, 단계 (g)의 방법에 따라서 화학식 (XX)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
6. 화학식 (XVIIA)의 에스테르, 즉 R6이 N1-위치에서 부착되는 화학식 (XVII)의 화합물, 및 화학식 (XVIIB)의 에스테르, 즉 R6이 N2-위치에서 부착되는 화학식 (XVII)의 화합물은 반응식 6에 요약된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
Figure 112005061718798-pct00009
단계 (aa)
공개된 국제 특허 출원 WO 00/24745 (제조예 2, 페이지 48 참조)에 기재된 방법에 따라서 쉽게 제조되는 디메틸 4-니트로피라졸-3,5-디카르복실레이트는 상기 파트 1, 단계 (b)에 기재된 방법에 따라서 N-알킬화될 수 있다. 가수분해 및 에스테르 교환반응에 대한 에스테르기의 감응성은 알칼리 금속 수산화물 및 알콕시드 (메톡시드는 아님)가 염기로서 사용될 수 없으며, 물 및 알콜 (메탄올은 아님)이 용 매 또는 조용매로서 사용될 수 없다는 것을 의미함을 이해할 것이다.
피라졸의 2개의 질소 원자가 동등하므로, 단일 알킬화 생성물이 얻어진다.
단계 (bb)
챔버스 등의 방법 (Chambers et al.; J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985)에 따른 1 당량의 알칼리 금속 수산화물에 의한 화학식 (XXI)의 디에스테르의 선택적인 가수분해는 치환된 질소에 인접한 에스테르를 분해하여 화학식 (XXII)의 모노산을 제공한다.
바람직하게는, 디에스테르를 실온에서 18시간 동안 메탄올 중의 1 당량의 수산화 칼륨으로 처리한다.
단계 (cc)
화학식 (XVIIA)의 화합물, 즉 R6이 피라졸로피리미딘의 N1-위치에서 부착되는 화학식 (XVII)의 화합물은 파트 1, 단계 (b) 내지 (f)의 방법에 따라서 화학식 (XXII)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
-NR1R2 기의 도입은 바람직하게는 상응하는 이염화물을 30 ℃에서 1시간 동안 디메틸술폭시드 중의 3-5 당량의 HNR1R2로 처리함으로써 이루어진다.
단계 (dd)
화학식 (XXIII)의 화합물은 화학식 (XXII)의 모노산을 미네랄산 존재하에 tert-부틸 아세테이트 또는 이소부텐으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
단계 (ee)
상기 파트 2, 단계 (l)에 기재된 방법에 따른 화학식 (XXIII)의 화합물의 메틸 에스테르의 가수분해에 이은 상기 파트 1, 단계 (a) 내지 (d)의 방법에 따른 결과 모노산의 합성은 화학식 (XXIV)의 N2-치환 피라졸로피리미딘-5,7-디온을 제공한다.
단계 (ff)
화학식 (XXIV)의 화합물의 tert-부틸 에스테르는 디옥산과 같은 적당한 용매 중의 염화수소 용액 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 분해된다. 형성된 카르복실산은 당분야에 공지된 임의의 방법을 이용함으로써, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 염화물을 형성하고 이어서 메탄올로 처리하거나 또는 메탄올 및 카르보디이미드로 처리함으로써 메틸 에스테르로 전환된다. 그후에, 메틸 에스테르는 상기 파트 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 바와 같이 전방으로 보내어져 화학식 (XVIIB)의 화합물을 제공한다.
7. 반응식 6에 예시된 합성 경로는 아민 HNR1R2가 단지 약한 친수성인 경우에, 예를 들어 R1이 피리미딘 또는 피라진 고리일 때 낮은 수율을 나타낼 수 있다. 이러한 경우에, 반응식 7에 예시된 바와 같이 -NR1R2 기를 도입하기 전에 에스테르 기를 환원시킬 필요가 있다.
Figure 112005061718798-pct00010
단계 (gg)
화학식 (XXV)의 화합물은 상기 파트 1, 단계 (b) 내지 (e)의 방법에 따라서 화학식 (XXII)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
단계 (hh)
화학식 (XXVI)의 화합물은 상기 파트 5, 단계 (v)의 방법에 따라서 화학식 (XXV)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
단계 (ii)
그후에, 일차 알콜은 보호되어 PG가 알콜 보호기인 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공한다. 바람직한 보호기는 트리알킬실릴기, 특히 tert-부틸디메틸실릴기이다. 바람직하게는, 알콜을 실온에서 18시간 동안 디클로로메탄 중의 1.1 당량의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 1.1 당량의 이미다졸로 처리한다.
단계 (jj)
화학식 (XXVIII)의 화합물은 상기 파트 1, 단계 (f)의 방법에 따라서 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
단계 (kk)
화학식 (XXVIII)의 화합물은 적절한 조건을 이용하여 탈보호되어 화학식 (XVIII)의 일차 알콜을 제공한다. PG가 트리알킬실릴기인 경우, 그것은 플루오르화 테트라부틸암모늄과 같은 플루오라이드 염으로, 또는 메탄올 중의 염화수소로 처리함으로써 제거될 수 있다. 바람직하게는, PG가 tert-부틸디메틸실릴기인 경우, 그것은 실온에서 18시간 동안 테트라히드로푸란 중의 2 당량의 플루오르화 테트라부틸암모늄으로, 또는 실온에서 18시간 동안 메탄올 중의 염화수소로 처리함으로써 제거된다.
8. 화학식 (XVIII) 및 (ID)의 알콜은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 특히 응용가능한 중간체인 화학식 (XXIX)의 상응하는 알데히드로 산화될 수 있다. 일부의 대표적인 변환은 반응식 8에 나타내어져 있다. 달리 명시하지 않으면, 반응식 8 내지 11에서 Y는 Cl 또는 -NR3R4이고, 바람직하게는 Cl일 수 있다.
Figure 112005061718798-pct00011
단계 (ll)
화학식 (XIX)의 알콜의 산화는 적당한 용매에서 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 크롬 (VI) 시약, 스원 (Swern) 산화 프로토콜에서와 같은 활성화 디메틸술폭시드 시약, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane)과 같은 고배위 요오드 시약, 또는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트와 N-메틸모르폴린-N-옥시드의 조합을 이용하여 이루어질 수 있다. 적당한 용매는 디클로로메탄을 포함한다.
바람직한 시약은 데스-마틴 페리오디난이다.
원리적으로, 화학식 (XXIX)의 알데히드는 저온에서 DIBAL에 의한 환원에 의해 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있지만, 실제로는 알데히드 단계에서 환원을 중지하기가 매우 어려우며 일차 알콜이 일반적으로 주생성물이다.
단계 (mm)
화학식 (XXIX)의 알데히드와 그리냐드 시약 RbMgHal (여기서, Rb는 알킬 또는 시클로알킬기이고, Hal은 Cl, Br 또는 I임)과의 반응, 또는 오르가노리튬 시약 RbLi과의 반응은 화학식 (XXX)의 이차 알콜을 제공한다.
단계 (nn)
화학식 (XXX)의 화합물은 일차 알콜 유사체에 대해 상기 파트 5에 논의된 바와 같이 전방으로 진행될 수 있다. 예를 들면, 그들은 상기 파트 5, 단계 (x) 및 (y), 또는 파트 5, 단계 (z)의 방법에 따라서 알킬화되어 화학식 (XXXI)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 8에 예시되지는 않았지만 또다른 가능성은 단계 (II)를 이용하여 이차 알콜을 산화시켜 케톤을 얻는 것이며, 이는 화학식 (XXIX)의 알데히드와 유사한 방식으로 더 합성될 수 있다.
단계 (oo)
위티그 (Wittig) 반응 방법론을 이용하여, 화학식 (XXIX)의 알데히드를 포스포란 시약 Ph3P:C(Rc)Rd (여기서, Rc 및 Rd는 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)으로 처리하여 피라졸로피리미딘 핵에 인접한 이중 결합이 존재하는 화학식 (XXXII)의 화합물을 제공할 수 있다.
유사 화합물은 또한 화학식 (XXX)의 알콜로부터 Ra가 CH(Rc)Rd일 때 산-촉매화 탈수 반응에 의해, 또는 상응하는 염화물 또는 메실레이트로부터의 염기-촉매화 제거에 의해 제조될 수 있다.
단계 (pp)
최종 생성물에서 필요하지 않다면, 화학식 (XXXII)의 화합물 내의 이중 결합은 촉매 수소화에 의해 환원될 수 있다.
단계 (qq)
단계 (oo)의 위티그 반응에서 (메톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 사용하여 화학식 (XXXIV)의 에놀 에테르를 제공한다. .
단계 (rr)
화학식 (XXXIV)의 에놀 에테르는 산 용액에서 가수분해되어 화학식 (XXXV)의 알데히드를 제공할 수 있다. 이들은 그후에 화학식 (XXIX)의 알데히드에 대해 상기 논의된 바와 동일한 방식으로 합성될 수 있다.
9. 화학식 (XXIX)의 알데히드는 반응식 9에 예시된 바와 같이 동족체화되어 에스테르를 제공할 수 있다. 그렇게 얻어진 에스테르는 상기 파트 5 및 8에 개략된 방법에 따라서 합성되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112005061718798-pct00012
단계 (ss)
화학식 (XXIX)의 알데히드는 테트라히드로푸란 중의 메틸 메틸메르캅토메틸 술폭시드 (CH3SCH2S(O)CH3) 및 트리톤 B로 처리하여 화학식 (XXXVI)의 중간체를 제 공한다.
단계 (tt)
화학식 (XXXVI)의 중간체는 메탄올 및 아세틸 클로라이드로 처리되어 화학식 (XXXVII)의 에스테르를 제공한다.
단계 (uu)
화학식 (XXIX)의 알데히드는 위티그 (Wittig), 호너 (Horner) 또는 워즈워스-호너-에몬스 (Wadsworth-Horner-Emmons) 반응의 프로토콜에 따라서 인 시약과의 반응에 의해 화학식 (XXXVIII)의 아크릴레이트 에스테르로 전환될 수 있다. 시약은 트리페닐포스포늄염 Ph3P+CH2CO2CH3.X- (위티그), 포스핀 옥시드 Ph2P(O)CH2CO2CH3 (Horner) 또는 포스포네이트 (EtO)2P(O)CH2CO2CH3 (Wadsworth-Horner-Emmons)을, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매에서 부틸리튬, 리튬 디알킬아미드 또는 알칼리 금속 알콕시드와 같은 염기로 처리함으로써 제조된다.
방법은 α-비치환된 아크릴레이트 에스테르의 제조에 한정되지는 않는다. Ph3P+CH(R)CO2CH3.X- 또는 동등한 포스핀 옥시드 또는 포스포네이트 (여기서, R은 알킬임)와 같은 알킬-치환된 인 시약의 사용은 상응하는 α-알킬 아크릴레이트 유도체를 제공한다.
화학식 (XXIX)의 알데히드를 화학식 (XXXVIII)의 아크릴레이트 에스테르로 전환시키는 것은 또한 크뇌베나겔 (Knoevenagel) 축합 방법에 따라서 말로네이트 유도체와의 반응에 의해 이루어질 수 있다.
단계 (vv)
화학식 (XXXIX)의 화합물을 제공하기 위한 화학식 (XXXVIII)의 탄소-탄소 이중 결합의 환원은 팔라듐, 백금 또는 니켈과 같은 전이 금속 촉매의 존재하에 분자 수소를 이용한 촉매 수소화에 의해 이루어질 수 있다.
화학식 (XXXVIII)의 아크릴레이트는 또한 알킬구리 시약으로 처리되어 알킬 치환기가 피라졸로피리미딘 고리계에 인접한 탄소 원자 상에 도입된 화학식 (XXXIX)의 화합물의 유사체를 제공하거나, 또는 술포늄 일리드 또는 카르벤 동등물로 처리되어 2-(피라졸로피리미디닐)-시클로프로판-1-카르복실레이트 유도체를 제공할 수 있다.
10. 화학식 (XXXVII)의 동족체화 에스테르는 또한 반응식 10에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005061718798-pct00013
단계 (ww)
화학식 (XVII) 및 (XXXX)의 메틸 에스테르는 상기 파트 2, 단계 (n)의 방법에 따라서 가수분해되어 화학식 (XXXXI)의 산을 제공할 수 있다. (화학식 (XXXX)의 에스테르는 상기 파트 1, 단계 (g)의 방법에 따라서 화학식 (XVII)의 에스테르로부터 얻어질 수 있다.)
단계 (xx)
화학식 (XXXXI)의 산은 아른트-아이스테르트 (Arndt-Eistert) 반응의 방법에 따라서 동족체화될 수 있다. 카르복실산은 (옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해) 산염화물과 같은 반응성 중간체로 또는 (이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해) 혼합 무수물로 전환된다. 중간체는 디아조메탄과 반응되어 α-디아조케톤을 제공한다. 이는 메탄올의 존재하에 산화 은으로 처리되어 화학식 (XXXVII)의 동족 체화 에스테르를 제공한다.
11. 화학식 (XXXIX)의 동족체화 에스테르는 또한 반응식 11에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005061718798-pct00014
단계 (yy)
화학식 (XXIX) 및 (XXXXII)의 염화물은 적당한 용매 중의 디알킬 말로네이트 (CH3O2C)2CH2 및 염기와 반응된다. 전형적으로, 염기는 소듐 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드이고, 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르이다. 바람직하게는, 염기 및 용매는 말로네이트 시약 및 중간체 (XXXXIII)와의 에스테르교환 반응을 최소화하도록 선택된다.
방법은 치환된 말로네이트 (CH302C)2CHR (여기서, R은 알킬기임)로 확대될 수 있다. 이는 R 기가 RA02C 기에 인접한 탄소 원자 상의 치환기인 화학식 (XXXIX)와 유사한 화합물을 제공하게 한다. 이 화합물은 중간체 (XXXXIII)를 알칼리 금속 알콕시드 염기 존재하에 R-Br 또는 R-I로 알킬화함으로써 제조될 수 있다.
단계 (zz)
중간체 (XXXXIII)는 그후에 탈카르복실화되어 생성물 (XXXIX)을 제공한다. 이는 1 당량의 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨을 이용한 선택적 가수분해에 이어 산성화에 의해, 또는 당분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 이루어질 수 있다.
다음 화합물들은 본 발명의 또다른 면을 구성한다:
하기 화학식 (VII)의 화합물
Figure 112005061718798-pct00015
상기 식에서, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 (VIIA)의 화합물이 바람직하다.
Figure 112005061718798-pct00016
상기 식에서, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 (VIII)의 화합물
Figure 112005061718798-pct00017
상기 식에서, R1, R2, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 (VIIIA)의 화합물이 바람직하다.
Figure 112005061718798-pct00018
상기 식에서, R1, R2, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 다음 비제한적 실시예에 의해 더 예시된다.
융점은 유리 모세관을 이용하여 갈렌캠프 (Gallenkamp) 융점 장치에서 결정되었으며 보정되지 않았다. 달리 명시하지 않으면, 모든 반응은 시판되는 무수 용매를 이용하여 질소 대기하에 수행되었다. 마이크로파 조사하에 수행된 반응은 엠리스 크리에이터 기계 (Emrys Creator machine (Personal Chemistry Ltd.))를 이용하여 2.45 GHz에서 15 내지 300 W의 출력으로 실시하였다. '0.88 암모니아'는 약 0.88 비중의 상업적으로 이용가능한 암모니아 수용액을 의미한다. 박층 크로마토그래피는 유리 받침의 예비-코팅된 머크 실리카겔 (60 F254) 플레이트에서 수행되고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 40-63 ㎛ 실리카겔 (Merck 실리카겔 60)을 이용하여 수행되었다. 이온 교환 크로마토그래피는 탈이온수로 예비-세척된 규정된 이온 교환 수지를 이용하여 수행되었다. 양성자 NMR 스펙트럼은 규정된 용매에서 배리언 이노바 (Varian Inova) 300, 배리언 이노바 400 또는 배리언 머큐리 400 분광계를 이용하여 측정되었다. NMR 스펙트럼에서, 용매 피크와 구별되는 것으로 보이는 교환가능하지 않은 양성자 만이 보고되었다. 저해상도 질량 스펙트럼은 열분무 양성 이온화를 이용하여 피손스 트리오 (Fisons Trio) 1000 상에, 또는 전기분무 양성 또는 음성 이온화를 이용하여 핀니간 내비게이터 (Finnigan Navigator) 상에 기록되었다. 고해상도 질량 스펙트럼은 전기분무 양성 이온화를 이용하여 브루커 아펙스 (Bruker Apex) II FT-MS 상에 기록되었다. 연소 분석은 엑세터 어날리티칼 유케이 리미티드 (Exeter Analytical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex)에 의해 실시되었다. 광학 회전은 규정된 용매 및 농도에서 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 341 편광계를 이용하여 25 ℃에서 확인되었다. (+) 또는 (-) 광학 이성체로 지정된 실 시예 화합물들은 적당한 용매에서 결정될 때 광학 회전 사인 기준으로 정해진다.
약어 및 정의
아르보셀 (Arbocel)TM
여과제 (J. Rettenmaier & Sohne (Germany) 제품)
암버리스트 (Amberlyst)® 15
이온 교환 수지 (Aldrich Chemical Company 제품)
APCI 대기압 화학적 이온화
atm 대기압 (1 atm = 760 Torr = 101.3 kPa)
바이오태그 (Biotage)TM
Flash 75 실리카겔 카트리지 (Biotage, UK 제품)를 이용하여 수행된
크로마토그래피
BOC tert-부틸옥시카르보닐기
br 광역
c 100 ㎖ 당 광학 회전 측정에 사용된 농도 (g)(1 ㎎/㎖는 c 0.10임)
cat 촉매적
d 이중선
dd 이중선의 이중선
데구사 (Degussa)® 101
활성화 탄소 상의 10 중량％ 팔라듐, 데구사 타입 E101 (Aldrich
Chemical Company 제품)
디벨로실 콤비 (Develosil Combi)-RP C30 hplc 컬럼
페노메넥스 (Phenomenex)에 의해 공급되고 노무라 케미칼 코포레이션
(Nomura Chemical Co.)에 의해 제조됨. C30 쇄의 화학 결합된 표면을
가진 구형 실리카 입자 (크기 3 ㎛ 또는 5 ㎛)로 구성됨. 이들 입자는
2 ㎝ 내경 및 25 ㎝ 길이의 치수를 가진 스테인레스 스틸 컬럼 내로
충전됨.
도웩스(Dowex)®
이온 교환 수지 (Aldrich Chemical Company 제품)
ee 에난티오머 과잉
HRMS 고해상도 질량 분광기 (전기분무 이온화 양성 스캔)
하이플로 (Hyflo)TM
하이플로 슈퍼셀(Hyflo supercel)® (Aldrich Chemical Company 제품)
liq 액체
LRMS 저해상도 질량 분광기 (전기분무 또는 열분무 이온화 양성 스캔)
LRMS(ES-) 저해상도 질량 분광기 (전기분무 이온화 음성 스캔)
m 다중선
m/z 질량 스펙트럼 피크
MCITM 겔 고다공성 폴리머, CHP20P 75-150㎛ (Mitsubishi Chemical Corporation 제품)
페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18 hplc 컬럼
페노메넥스에 의해 공급됨. C18 쇄의 화학 결합된 표면을 가진 구형
실리카 입자 (크기 5 ㎛ 또는 10 ㎛)로 구성됨. 이들 입자는 2.1 ㎝
내경 및 25㎝ 길이의 치수를 가진 스테인레스 스틸 컬럼 내로 충전됨.
psi inch2 당 파운드 (1 psi = 6.9 kPa)
q 사중선
Rf TLC 상의 체류 인자
s 단일선
Sep-Pak® 역상 C18 실리카겔 카트리지 (Waters Corporation 제품)
t 삼중선
TLC 박층 크로마토그래피
δ 화학 이동치
본원에 달리 명시되어 있지 않으면 약어의 의미는 다음과 같다:
PyBOP®는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
PyBrOP®는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고;
CDI는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 의미하고;
WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 의미하고;
무카이야마 (Mukaiyama's) 시약은 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄을 의미하고;
DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 의미하고;
HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 의미하고;
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미하고;
휴니그 (Hunig's) 염기는 N-에틸디이소프로필아민을 의미하고;
Et3N은 트리에틸아민을 의미하고;
NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고;
NMP는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고;
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하고;
NMO는 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 의미하고;
KHMDS는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고;
NaHMDS는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고;
DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 의미하고;
DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트를 의미하고;
DIBAL은 수소화 디이소부틸알루미늄을 의미하고;
데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane)은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 의미하고;
TBDMS-Cl은 tert-부틸디메틸클로로실란을 의미하고;
TMS-Cl은 클로로트리메틸실란을 의미하고;
BOC는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고;
CBz는 벤질옥시카르보닐을 의미하고;
MeOH는 메탄올을 의미하고, EtOH는 에탄올을 의미하고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고;
THF는 테트라히드로푸란을 의미하고, DMSO는 디메틸술폭시드를 의미하고, DCM은 디클로로메탄을 의미하고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고;
AcOH는 아세트산을 의미하고;
TFA는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
다음 실시예들은 화학식 (I)의 화합물들의 제조를 예시한다:
실시예 1-28
Figure 112005061718798-pct00019
디메틸술폭시드 (3-4 mL.mmol-1) 중의 필요한 일염화물 (제조 실시예 68, 70-82, 85, 86 및 90 참조)(1 당량), 필요한 HNR3R4 아민 (5 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (5 당량)의 용액을 밀폐 용기에서 120 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 용매로서 디클로로메탄:에틸 아세테이트, 디클로로메탄:메탄올 또는 펜탄:에틸 아세테이트로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
상기 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005061718798-pct00020
Figure 112005061718798-pct00021
Figure 112005061718798-pct00022
Figure 112005061718798-pct00023
Figure 112005061718798-pct00024
Figure 112005061718798-pct00025
Figure 112005061718798-pct00026
A = 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르성 HCl로 처리하고, 진공 증발시켜 HCl 염을 제공하였다.
실시예 1-28에 대한 참조
실시예 3: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트. 생성물을 충분한 디클로로메탄 중의 9 당량의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 용액을 얻고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 나타낸 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 생산하였다.
실시예 13 및 17: HNR3R4 아민으로서 사용되는 (2R)-2-이소프로필피페라진 (WO 01/32646, pg. 19, 설명 54).
실시예 14 및 18: HNR3R4 아민으로서 사용되는 (2S)-2-이소프로필피페라진 (US 6432957, pg. 29, 제조 실시예 65).
실시예 19: HNR3R4 아민으로서 사용되는 (2R)-2-에틸피페라진 (제조 실시예 124).
실시예 29-90
Figure 112005061718798-pct00027
디메틸술폭시드 (3.5-4 mL.mmol-1) 중의 필요한 일염화물 (제조 실시예 60, 66, 67, 69, 83, 84, 86-89)(1 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (5 당량)의 용액을 적절한 아민 (HNR3R4) 또는 BOC-보호 아민 (2-4 당량)의 용액에 첨가하고 필요시 에 디메틸술폭시드로 세척하였다. 반응 용기를 밀폐시키고 120 ℃에서 18시간 동안 가열하고 냉각된 혼합물을 진공 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:아세토니트릴:메탄올의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 용리제로서의 메탄올:물:디에틸아민과 데벨로실 콤비 (Develosil Combi)-RP C30 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
아민의 탈보호가 필요할 때, 조생성물을 트리플루오로아세트산:디클로로메탄 (부피 기준 20:80에서 50:50까지)의 용액으로 처리하고, 반응물을 6시간 동안 교반시키거나 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 에테르 중 HCl의 용액으로 처리하였다. 그후에, 용액을 진공 증발시키고 용리제로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴의 용리 구배를 이용하여 페노메넥스 루나 C18 2x15 ㎝ 5 ㎛ 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 (B)을 제공하였다.
Figure 112005061718798-pct00028
Figure 112005061718798-pct00029
Figure 112005061718798-pct00030
Figure 112005061718798-pct00031
Figure 112005061718798-pct00032
Figure 112005061718798-pct00033
Figure 112005061718798-pct00034
Figure 112005061718798-pct00035
Figure 112005061718798-pct00036
Figure 112005061718798-pct00037
Figure 112005061718798-pct00038
Figure 112005061718798-pct00039
Figure 112005061718798-pct00040
Figure 112005061718798-pct00041
Figure 112005061718798-pct00042
Figure 112005061718798-pct00043
Figure 112005061718798-pct00044
A = 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르성 HCl로 처리하고 용액을 진공 증발시켜 염산염을 얻었다.
B = 트리플루오로아세테이트 염을 단리하였다.
실시예 29-90에 대한 참조
실시예 30: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트.
실시예 33: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (WO 93/01181, pg. 30, 제조 실시예 76).
실시예 34, 79, 83, 86, 87 및 88: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트.
실시예 37: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (WO 01/47901, pg. 136, 제조 실시예 78).
실시예 38: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 제조 실시예 6 참조
실시예 39: HNR3R4 아민으로서 사용되는 (2S)-2-메틸피페라진.
실시예 45: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (피페리딘-4-일)카르바메이트.
실시예 46: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 [1,4]디아제판-1-카르복실레이트.
실시예 48: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트.
실시예 49: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (피페리딘-3-일메틸)카르바메이트.
실시예 50: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸카르바메이트.
실시예 53: HNR3R4 아민으로서 사용되는 3-(아미노메틸)-1-메틸피페리딘 (J. Am. Chem. Soc., 94 (26), 1972, 9151-9158).
실시예 54: HNR3R4 아민으로서 사용되는 1-메틸-3-(메틸아미노메틸)피페리 딘, 제조 실시예 5 참조.
실시예 62
HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 N-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트 (EP 0296811 실시예 1, 단계 A).
실시예 64: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트.
실시예 65: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (3S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트.
실시예 66: HNR3R4 아민으로서 사용되는 8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (US 3951980, pg. 3, 실시예 1).
실시예 67: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트.
실시예 68: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (3-아자비시클로[3.1.0] 헥스-6-일)카르바메이트 (J. Chem. Soc Perkin 1, 2000, 1615).
실시예 70 : HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (피롤리딘-3-일)카르바메이트.
실시예 73: HNR3R4 아민으로서 사용되는 6-메틸-3,6-디아자비시클로[3.2.2] 노난 (EP 0297858, pg. 8, 실시예 4).
실시예 74: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
실시예 75: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트.
실시예 76: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)카르바메이트 (US 5442044, pg. 37, 실시예 108).
실시예 91
N-[1- 메틸 -5-((3R)-3- 메틸피페라진 -1-일)-3-프로필-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일]피리미딘-4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00045
N-에틸디이소프로필아민 (625 μL, 4.5 mmol) 및 (2R)-2-메틸피페라진 (450 ㎎, 4.5 mmol)을 디메틸술폭시드 (8 mL) 중의 제조 실시예 69의 모노클로로 화합물 (270 ㎎, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 질소하에 120 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x30 mL)로 세척하고 그후에 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아 (100:0:0에서 95:5:0.5까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 142 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00046
실시예 92-122
Figure 112005061718798-pct00047
1-메틸-2-피롤리디논 (100 μL) 중의 적절한 HNR1R2 아민 (50 μmol)의 용액을 1-메틸-2-피롤리디논 (100 μL) 중의 적절한 디클로로 화합물 (제조 실시예 52, 55, 56 및 59 참조)(50 μL)의 용액에 첨가하고, 이어서 N-에틸디이소프로필아민 (50 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 90 ℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디메틸술폭시드 (125 μL) 중의 적절한 HNR3R4 아민 (150 μmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 더 많은 N-에틸디이소프로필아민 (50 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 72시간 동안 가열하고 그후에 냉각되도록 하였다. 조생성물을 아세토니트릴:0.05％ 아세트산 암모늄 (수용액)으로 90:10에서 5:95까지의 구배로 2.20분에 걸쳐 3 mL/분의 유속으로 용리시키며, 40 ℃에서 페노메넥스 루나 C18 컬럼, 5 ㎛, 30x4.6 ㎜ id를 사용하여 HPLC에 의해 정 제하였다.
상기 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다:
Figure 112005061718798-pct00048
Figure 112005061718798-pct00049
Figure 112005061718798-pct00050
Figure 112005061718798-pct00051
Figure 112005061718798-pct00052
Figure 112005061718798-pct00053
실시예 92-122에 대한 참조
실시예 95: HNR3R4 아민으로서 사용되는 (3S)-3-메톡시피롤리딘, 제조 실시예 7 참조.
실시예 101: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 3-아미노프로피오네이트.
실시예 107: HNR3R4 아민으로서 사용되는 3-아미노-N-메틸프로피온아미드, 제조 실시예 8 참조.
실시예 111: HNR1R2 아민으로서 사용되는 2-아미노-5-프로폭시피리딘 (J. Med. Chem., 1981, 24(12), 1518-1521).
실시예 114: (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올이 HNR3R4 아민으로서 사용되었다.
실시예 115: HNR3R4 아민으로서 사용되는 2-(피라졸-1-일)에틸아민 (WO 02/066481, pg. 60, 방법 44).
실시예 116: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트.
실시예 117: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트.
실시예 118: HNR3R4 아민으로서 사용되는 L-프롤린 tert-부틸 에스테르.
실시예 119: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸카르바메이트.
실시예 120: (3S)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘이 HNR3R4 아민으로서 사용되었다.
실시예 123-130
Figure 112005061718798-pct00054
디메틸술폭시드 (1 mL.mmol-1) 중의 제조 실시예 52의 이염화물 (1 당량)의 용액을 디메틸술폭시드 (0.75 mL.mmol-1) 중의 적절한 아민 HNR1R2 (2 당량)의 용액에 첨가하였다. N-에틸디이소프로필아민 (1 당량)을 첨가하고 반응 용기를 밀폐시키고 80 ℃에서 140 rpm으로 12시간 동안 진탕시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 냉 각되도록 하였다. 디메틸술폭시드 (0.66 mL.mmol-1) 중의 에탄올 (5 당량) 중의 tert-부틸 피페라진 카르복실레이트 또는 33％ 메틸아민의 용액에 이어서 N-에틸디이소프로필아민 (3 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 용기를 밀폐시키고, 120 ℃로 가열하고 18시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 탈보호가 필요할 때 (실시예 123 내지 129), 디클로로메탄 (2.5 mL.mmol-1) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 mL.mmol-1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀폐시키고 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴:디에틸아민으로 용리시키며 페노메넥스 루나 C18 2x15 ㎝ 5 ㎛ 컬럼을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00055
Figure 112005061718798-pct00056
실시예 123-130에 대한 참조
실시예 123-129: HNR3R4 아민으로서 사용되는 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트.
실시예 130: HNR1R2 아민으로서 사용되는 2-아미노-5-에틸피리딘, 제조 실시예 10 참조.
실시예 131
N-[1-(2- 메톡시에틸 )-5-(피페라진-1-일)-3-프로필-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00057
4-메틸피리딘-2-일아민 (112 ㎎, 1.037 mmol)을 디메틸술폭시드 (1 mL) 중의 제조 실시예 65의 이염화물 (100 ㎎, 0.346 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 피페라진-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르 (322 ㎎, 1.73 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에탄올 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 물 (2x15 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고 질소하에 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고 수성상이 염기성이 될 때까지 2M 탄산수소 나트륨을 첨가하였다. 유기상을 물 (10 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (98:1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디클로로메탄 (2 mL)에 용해된 검을 생산하였다. 에테르 (1 mL) 중의 2M 염화수소를 첨가하고 혼합물을 취입 건조시키고 진공 농축시켜 황색 고체 50 ㎎을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.87 (t, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.65 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (m, 1H). LRMS: m/z ES+: 411 [MH]+
실시예 132
N-[1-(2- 메톡시에틸 )-5-(피페라진-1-일)-3-프로필-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일]-(5- 메틸피리딘 -2-일)아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00058
출발 물질로서 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하여 실시예 131의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00059
실시예 133-150
Figure 112005061718798-pct00060
디메틸술폭시드 (0.75 mL) 중의 적절한 호모키랄 아민 (0.5 mmol)(tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (WO 02/42292 제조 실시예 51) 또는 제조 실시예 3으로부터의 보호된 피페라진) (분해에 대해서는 WO 02/42292 참조)의 용액을 적절한 일염화물 (제조 실시예 72, 74, 117-123)(0.2 mmol)에 첨가하였다. N-에틸디이소프로필아민 (1 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀폐시키고 130 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 용액 (0.5 mL/1.5 mL)으로 처리하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴:디에틸아민으로 용리시키며 페노메넥스 루나 C18 2x15 ㎝ 5 ㎛ 컬럼을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00061
Figure 112005061718798-pct00062
Figure 112005061718798-pct00063
Figure 112005061718798-pct00064
Figure 112005061718798-pct00065
Figure 112005061718798-pct00066
실시예 151 및 152
Figure 112005061718798-pct00067
생성물이 유리 염기로서 분리된 것을 제외하고는, 출발 물질로서 제조 실시예 56의 이염화물, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 및 적절한 HNR1R2 아민을 사용하여 실시예 131의 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00068
실시예 153
3-에틸-1-(2- 메톡시에틸 )- N 7 -(4- 메틸피리딘 -2-일)- N 5 -(2-( 피라졸 -1-일)에틸)-
1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5,7- 디아민
Figure 112005061718798-pct00069
2-아미노-4-메틸피리딘 (118 ㎎, 1.09 mmol)을 디메틸술폭시드 (1 mL) 중의 제조 실시예 56의 이염화물 (10 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 2-(피라졸-1-일)에틸아민 (WO 02/066481, pg. 60, 방법 44)(202 ㎎, 1.82 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (632 μL, 3.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00070
실시예 154
(2S)-2-[3-에틸-1-(2- 메톡시에틸 )-7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일아미노]프로판-1-올
Figure 112005061718798-pct00071
출발 물질로서 (S)-2-아미노프로판올을 사용하여 실시예 153의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00072
실시예 155-162
아래에 나타낸 화학식의 다음 화합물을 적절한 일염화물 출발 물질 (제조 실 시예 72, 74, 117, 120, 122 및 123) 및 HNR3R4 아민 (제조 실시예 114 및 115)을 사용하여 실시예 1-28의 방법에 의해 제조하였지만, 처음에는 페노메넥스 C18 5 ㎛ 컬럼 및 용리제로서의 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 (5:95:0.95에서 95:5:0.05까지)을 이용하고, 이어서 페노메넥스 C18 5 ㎛ 컬럼 및 아세토니트릴:50 mM 아세트산 암모늄 (5:95에서 95:5까지)의 용리 구배를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00073
Figure 112005061718798-pct00074
Figure 112005061718798-pct00075
실시예 155 내지 160은 HNR3R4 아민으로서 제조 실시예 114의 피롤리딘을 사용하여 제조하였다. 실시예 161 및 162는 HNR3R4 아민으로서 제조 실시예 115의 피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
실시예 163
N-[3- 메틸 -5-(피페라진-1-일)-1-( 테트라히드로피란 -2- 일메틸 )-1H- 피라졸로 -
[4,3-d]피리미딘-7-일]-5- 메틸피리딘 -2- 일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00076
탄산 칼륨 (57 ㎎, 0.33 mmol) 및 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (50 μL, 0.39 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 제조 실시예 94의 보호된 피페라진 (150 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 (100:0에서 40:60까지)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 포화될 때까지 염화 수소를 버블링하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 생성물을 에테르로 연화시키고, 에테르를 따라내고 생성물을 진공 건조시켰다.
Figure 112005061718798-pct00077
실시예 164-177
Figure 112005061718798-pct00078
탄산 칼륨 (59 ㎎, 0.42 mmol) 및 적절한 R6 브롬화물 (0.35 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 제조 실시예 97의 보호된 피페라진 (150 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 550 rpm으로 36시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 진탕시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴:디에틸아민으로 용리시키며 페노메넥스 루나 C18 2x15 ㎝ 5 ㎛ 컬럼을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00079
Figure 112005061718798-pct00080
Figure 112005061718798-pct00081
Figure 112005061718798-pct00082
실시예 164-177에 대한 참조
실시예 167 및 176: R6 브롬화물로서 사용되는 2-(브로모메틸)피리딘 (US 6465486, pg. 12, 실시예 5).
실시예 169: R6 브롬화물로서 사용되는 3-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (WO 99/45006, pg. 117, 제조 실시예 9).
실시예 175: R6 브롬화물로서 사용되는 3-브로모테트라히드로피란 (제조 실시예 125).
실시예 178
N-[3-이소프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure 112005061718798-pct00083
디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중의 제조 실시예 92로부터의 BOC 보호된 화합물 (150 ㎎, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 95:5까지)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 검으로서 표제 화합물 30 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00084
실시예 179
N-[3-이소프로필-1-(2- 메톡시에틸 )-5-(피페라진-1-일)-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일]-5- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00085
디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중의 제조 실시예 93으로부터의 BOC 보호된 화합물 (150 ㎎, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트:메탄올:디에틸아민 (100:0:0에서 96:2:2까지)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 14.5 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00086
실시예 180
N-[3-에틸-1-(2- 메톡시에틸 )-5-(피페라진-1-일)-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
7-일]-5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일아민
Figure 112005061718798-pct00087
제조 실시예 95의 BOC 보호된 화합물을 에테르 (8 mL, 2M) 중의 염화 수소로 30분 동안 연화시켰다. 형성된 검을 에테르로 세척하고, 수산화 나트륨 (1M)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (2x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00088
실시예 181
[1-(2- 에톡시에틸 )-5-(N-에틸-N- 메틸아미노 )-7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H-
피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3-일]메탄올
Figure 112005061718798-pct00089
N-에틸디이소프로필아민 (1.3 mL, 7.5 mmol) 및 N-에틸메틸아민 (642 μL, 7.5 mmol)을 디메틸술폭시드 (5 mL) 중의 제조 실시예 106의 일염화물 (544 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄 (200 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (2x50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 94:6까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 525 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00090
실시예 182
[5-디메틸아미노-1-(2- 에톡시에틸 )-7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일]메탄올
Figure 112005061718798-pct00091
출발 물질로서 디메틸아민을 사용하여 실시예 181의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00092
실시예 183
N-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -5-(피페라진-1-일)-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00093
제조 실시예 111의 화합물 (150 ㎎, 0.35 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (3.5 mL) 중의, 메탄올 (350 μL, 1.4 mmol) 중 25％ 소듐 메톡시드 용액의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 두었다. 반응 혼합물을 아세트산 (60 μL)으로 켄칭시키고, N-에틸디이소프로필아민 (174 μL)으로 처리하고 용액을 1-메틸-2-피롤리디논으로 9 mL의 부피까지 희석하였다. 이 용액 (3 mL)을 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (93 ㎎, 0.5 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 밀폐시키고 12시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조생성물을 디클로로메탄 (10 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 혼합물에 용해시키고 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 디클로로메탄과 탄산수소 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 진공 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:메탄올:디클로로메탄 (96:2:2)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르에 용해시키고, 2M 에테르성 HCl로 처리하고 용 액을 진공 증발시켜 표제 화합물 53 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00094
실시예 184
N-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -5-((3R)-(3- 메틸피페라진 -1-일))-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00095
(R)-2-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 183의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00096
실시예 185
1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 - N 5 , N 5 -디메틸- N 7 -(4- 메틸피리딘 -2-일)-
1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5,7- 디아민
Figure 112005061718798-pct00097
N,N-디메틸아민을 사용하여 실시예 183의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 가열시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00098
실시예 186
N-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 에톡시메틸 -5-(피페라진-1-일)-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00099
에탄올 중의 21％ 소듐 에톡시드를 사용하여 실시예 183의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 94:6까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 합한 분획물을 진공 농축시키고, 에테르에 용해시키고 에테르 중의 2M 염화 수소로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00100
실시예 187
N-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 에톡시메틸 -5-((3R)-(3- 메틸피페라진 -1-일))-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00101
에탄올 중의 21％ 소듐 에톡시드 및 (R)-2-메틸피페라진을 사용하여 실시예 183의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00102
실시예 188
1-(2- 에톡시에틸 )-3- 에톡시메틸 - N 5 , N 5 -디메틸- N 7 -(4- 메틸피리딘 -2-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민
Figure 112005061718798-pct00103
에탄올 중의 21％ 소듐 에톡시드 및 디메틸아민을 사용하여 실시예 183의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00104
실시예 189
N-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -5-((3R)-3- 메틸피페라진 -1-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]피리미딘-4-일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00105
출발 물질로서 (R)-2-메틸피페라진 및 제조 실시예 112의 모노클로로 화합물을 사용하여 실시예 183의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00106
실시예 190
N-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -5-(피페라진-1-일)-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]피리미딘-4-일아민 이염산염
Figure 112005061718798-pct00107
출발 물질로서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 및 제조 실시예 112의 모노클로로 화합물을 사용하여 실시예 183의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00108
실시예 191
1-(2- 에톡시에틸 )- N 5 ,3-디메틸- N 5 -[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일]- N 7 -피리미딘-4-일-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5,7- 디아민
Figure 112005061718798-pct00109
제조 실시예 72의 일염화물 (115 ㎎, 0.35 mmol)을 디메틸술폭시드 (4 mL) 중의 제조 실시예 115로부터의 아민 (197 ㎎, 1.73 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아 민 (0.3 mL, 1.73 mmol)과 합하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (3x15 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1에서 85:15까지)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 검으로서 표제 화합물 21 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00110
실시예 192
1-(2- 에톡시에틸 )-3-에틸- N 5 - 메틸 - N 7 -(5- 메틸피리딘 -2-일)- N 5 -[(3S)-1-
메틸피롤리딘 -3-일]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5,7- 디아민
Figure 112005061718798-pct00111
실시예 131의 방법에 따라서, 제조 실시예 54로부터의 디클로로 화합물, 제조 실시예 115로부터의 아민 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00112
실시예 193
1-(2- 에톡시에틸 )-3-에틸- N 5 - 메틸 - N 5 -[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일]- N 7 -피리미딘-4-일-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5,7- 디아민
Figure 112005061718798-pct00113
실시예 131의 방법에 따라서, 제조 실시예 54로부터의 디클로로 화합물, 제조 실시예 115로부터의 아민 및 4-아미노피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00114
실시예 194-215
적절한 클로로 화합물 (제조 실시예 72, 120, 134, 137, 139, 142, 143, 144, 159 및 161)(1 당량), 적절한 HNR3R4 아민 (3-5 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (3-5 당량)을 디메틸술폭시드 (3.5-6.9 mL.mmol-1)에 용해시키고, 반응 혼합물 을 밀폐 용기에서 120 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (x2)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0에서 90:10:1까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00115
Figure 112005061718798-pct00116
Figure 112005061718798-pct00117
Figure 112005061718798-pct00118
Figure 112005061718798-pct00119
Figure 112005061718798-pct00120
Figure 112005061718798-pct00121
A - 반응물을 밀폐 용기에서 가열하지 않음.
B - 1 당량의 플루오르화 세슘을 N-에틸디이소프로필아민 대신 사용함.
C - HNR3R4 아민의 트리플루오로아세테이트 염을 사용하고, 또한 9 당량의 N-에틸디이소프로필아민을 사용함.
D - 180 ℃에서 40분 동안 마이크로파 아래 NMP에서 반응을 수행함.
E - 생성물을 에테르/펜탄으로부터 연화시켜 분리함.
F - 1 당량의 플루오르화 테트라에틸암모늄을 첨가함.
실시예 204: JP 2002 255932, 페이지 5에 기재된 바와 같이 사용된 N-메틸-3-아제티딘아민 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 205 및 215: 제조 실시예 170 참조
실시예 206 및 210: 문헌 [Chem. Heterocyclo. Compd (Eng. Trans) 36; 4; 2000; 429-431]에 기재된 바와 같이 사용된 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄
실시예 209: 제조 실시예 115로부터 사용된 (3S)-1-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘
실시예 216-228
적절한 모노클로로 화합물 (제조 실시예 72, 110, 135, 136, 138, 140, 159 및 162 (1 당량) 및 적절한 HNR3R4 아민 (5-6 당량)을 디메틸술폭시드 (5-10 mL.mmol-1)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀폐 용기에서 110-120 ℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 (x2)로 세척하고 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (99:1:0.125에서 95:5:0.5까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그후에 에테르/펜탄으로 연화시켜 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00122
Figure 112005061718798-pct00123
Figure 112005061718798-pct00124
Figure 112005061718798-pct00125
A - 반응물을 에틸 아세테이트가 아닌 디클로로메탄으로 희석함.
B - 용리제로서 0.1 당량 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴을 이용하여 HPLC에 의해 정제함.
C - HCl 염으로서 분리함.
D - 1 당량의 플루오르화 세슘을 첨가함.
실시예 229
N-[5-((1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-1-(2- 에톡시에틸 )-3-에틸- 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민 염산염
Figure 112005061718798-pct00126
제조 실시예 122로부터의 클로로 화합물 (2.3 g, 6.37 mmol), tert-부틸 (1S,4S)- (-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (3.8 g, 19.11 mmol) 및 플루오르화 세슘 (967 ㎎, 6.37 mmol)을 디메틸술폭시드 (15 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 18시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 10％ 시트르산 용액과 에틸 아세테이트 (400 mL) 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 물 (200 mL) 다음에 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (40 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)과 탄산 나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (97.5:2.5:0.25에서 95:5:0.5까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그후에, 생성물을 메탄올에 용해시키고, 2N 염산 (1 당량)을 첨가하고 용액을 진공 증발시켰다. 고체를 이소프로필 아세테이트/에테르로부터 재결정화하여 담황색 고체로서 표제 화합물 1.15 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00127
실시예 230
N-[5-((1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-3- 메톡시메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민
Figure 112005061718798-pct00128
화합물을 유리 염기로서 분리한 것을 제외하고는, 실시예 229에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 160으로부터의 클로로 화합물 및 tert-부틸 (1S,4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00129
실시예 231
N-{5-((1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-3- 메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-4-메틸피리딘-2-일아민
Figure 112005061718798-pct00130
제조 실시예 141의 모노클로로 화합물 및 tert-부틸 (1S,4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 이용하여 실시예 230에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00131
실시예 232
N-[5-(3,8- 디아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00132
실시예 231에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 120으로부터의 클로로 화합물 및 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902)로부터 황색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00133
실시예 233-238
적절한 모노클로로 전구체 (제조 실시예 120, 134, 139, 140 및 143)(1 당 량), 적절한 HNR3R4 아민 (3 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (3 당량)을 디메틸술폭시드 (3.80 mL.mmol-1)에 용해시키고, 반응 혼합물을 리액티바이알 (Reactivial)TM에 놓고 18시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20-50 mL.mmol-1)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4-20 mL.mmol-1)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 그후에, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 10％ 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1에서 98:2까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00134
Figure 112005061718798-pct00135
실시예 239
N-[5-(3,8- 디아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-3- 메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H-
피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-6- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00136
디메틸술폭시드 (3 mL) 중의 제조 실시예 171로부터의 클로로 화합물 (150 ㎎, 0.42 mmol), tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (Tet. Lett. 43(2002), 899-902)(446 ㎎, 2.1 mmol) 및 플루오르화 세슘 (63.8 ㎎, 0.42 mmol)의 혼합물을 밀폐 용기에서 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 결과 침전물을 여과하였다. 이 고체를 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, 용액을 진공 증발시켰다. 고체를 디클로로메탄 (6 mL)에 다시 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 2N 염산 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 수용액을 고체 탄산 나트륨을 사용하여 염기성화하고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 이들 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0에서 98:2:0.25까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 65 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00137
실시예 240-243
적절한 보호된 아민 (1 당량) 및 트리플루오로아세트산 (7.5-12.5 mL.mmol-1)을 디클로로메탄 (15-42 mL.mmol-1)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 탄산수소 나트륨 용액 사이에 분배시키고, 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (100:0:0에서 90:10:1까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00138
Figure 112005061718798-pct00139
실시예 244
N-[5-((1R,4R)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -
1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00140
제조 실시예 168의 보호된 생성물 (62 ㎎, 0.12 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 수산화 팔라듐 (10 ㎎) 및 2M 염산 (124 μL, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 psi 하에 18시간 동안 두고, 그후에 추가의 촉매 (20 ㎎)로 처리하고 60 psi 하에 18시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 아르보셀 (Arbocel)®을 통해 여과시키고 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5에서 90:10:1까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 16 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00141
실시예 245-257
적절한 클로로 화합물 (제조 실시예 191 내지 202)(1 당량) 및 적절한 HNR3R4 아민 (3-5 당량)을 디메틸술폭시드 (2.7-13.6 mL.mmol-1)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀폐 용기에서 120 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00142
Figure 112005061718798-pct00143
Figure 112005061718798-pct00144
Figure 112005061718798-pct00145
Figure 112005061718798-pct00146
A - 제조 실시예 115로부터의 아민의 염산염의 염을 사용하고, 등몰량의 N-에틸디이소프로필아민을 반응에 첨가함.
B - 반응을 밀폐 용기에서 수행하지 않음.
C - 염산염을 제공하기 위해 생성물을 에테르성 HCl로 처리함.
D - 1 당량의 플루오르화 세슘을 반응 혼합물에 첨가함.
실시예 258
N-{3- 메틸 -5-피페라진-1-일-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-6-메틸피리딘-2-일아민
Figure 112005061718798-pct00147
디메틸술폭시드 (2 mL) 중의 제조 실시예 140으로부터의 염화물 (200 ㎎, 0.5 mmol), tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (165 ㎎, 0.89 mmol), 플루오르화 세슘 (76 ㎎, 0.5 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.88 mL, 5.0 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄 (9 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 에테르/펜탄으로 연화시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 117 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00148
실시예 259
N-{5-(3,8- 디아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-3- 메톡시메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루
오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일}-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00149
디메틸술폭시드 (3 mL) 중의 제조 실시예 193으로부터의 클로로 화합물 (150 ㎎, 0.35 mmol), tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (J. Med. Chem. 1998, 41, 674)(160 ㎎, 0.72 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (244 μL, 1.4 mmol)의 혼합물을 리액티바이알®에서 120 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 2N 염산 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 고체 중탄산 나트륨을 사용하여 염기성화하였다. 이 용액을 디 클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 이들 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (98:2:0.25에서 96:4:0.5까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 발포체로서 표제 화합물 80 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00150
실시예 260
N-{5-[(1S,4S)-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일]-1-(2- 에톡시에틸 )-3-
메톡시메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일}-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00151
생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 259에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서 제조 실시예 159로부터의 염화물 및 tert-부틸 (1S,4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00152
실시예 261
1-{3- 메틸 -7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로 에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일}피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112005061718798-pct00153
수산화 나트륨 용액 (760 μL, 1M, 0.76 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중의 제조 실시예 203으로부터의 화합물 (200 ㎎, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 수성상을 1M 시트르산 용액을 사용하여 산성화하고 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 추출하였다. 이들 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 물:메탄올 (100:0에서 20:80까지)의 용리 구배를 이용하여 역상 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 적절한 분획물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 표제 화합물 30 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00154
실시예 262
1-{3- 메틸 -7-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로
에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일}피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112005061718798-pct00155
디메틸술폭시드 (2 mL) 중의 제조 실시예 197로부터의 클로로 화합물 (150 ㎎, 0.37 mmol) 및 에틸 이소니페코테이트 (188 μL, 1.22 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시키고 상을 분리하였다. 유기층을 물 (2x25 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 수산화 나트륨 (2.0 mL, 1M, 2.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고 수성층을 1M 시트르산으로 산성화하였다. 이 용액을 디클로로메탄 (2x50 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:아세트산 (100:0:0에서 94:6:0.6까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 87 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00156
실시예 263
1-{3- 메틸 -7-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로 에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일}피페리딘-4- 카르복실산
Figure 112005061718798-pct00157
디메틸술폭시드 (1.5 mL) 중의 제조 실시예 200으로부터의 클로로 화합물 (150 ㎎, 0.36 mmol) 및 에틸 이소니페코테이트 (277 μL, 1.80 mmol)의 혼합물을 리액티바이알®에서 120 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시키고 상을 분리하였다. 유기층을 물 (50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 (3 mL)에 용해시키고, 수산화 나트륨 (2.5 mL, 1M, 2.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공 증발시키고, 잔류물을 물 (2 mL)에 용해시키고 용액을 10％ 시트르산 용액으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 45 ℃에서 진공 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 106 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00158
다음 제조 실시예는 이전 실시예에 사용된 특정 중간체의 제조를 설명한다.
제조 실시예 1
5-이소프로필-4-니트로-2H- 피라졸 -3- 카르복사미드
Figure 112005061718798-pct00159
N,N-디메틸포름아미드 (69 μL) 및 디클로로메탄 (67 mL) 중의 5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (Farmaco, 46, 11, 1991, 1337-1350)(6 g, 0.03 mol)의 용액을 얼음/아세톤에서 -5 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (11.48 g, 0.09 mol)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 그후에 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 되돌아오도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 남아있는 용매를 디클로로메탄과 공비시켰다. 형성된 고체를 테트라히드로푸란 (70 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시키고 0.88 암모니아 (25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 진공 농축시켰다. 형성된 고체를 물에 현탁시키고, 여과시키고 진공하에 70 ℃에서 건조시켜 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00160
제조 실시예 2
4-니트로-2H- 피라졸 -3- 카르복사미드
Figure 112005061718798-pct00161
4-니트로-2H-피라졸-3-카르복실산 (2.72 g, 17.4 mmol)을 디클로로메탄 (45 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (2.42 mL, 27.7 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (80 μL)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 디클로로메탄 (3x100 mL)으로부터 공비시켰다. 조생성물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 0.88 암모니아 용액 (20 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 (300 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
LRMS ES+ m/z 157 [MH]+
제조 실시예 3
tert -부틸 트랜스-2,5-디메틸피페라진-1- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00162
트랜스-2,5-디메틸피페라진 (10 g, 0.087 mol)을 디옥산 (18 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합물에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (19.29 g, 0.089 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 되돌아오도록 하였다. 추가의 디옥산 (9 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 디옥산을 진공 제거하고 혼합물을 pH 9로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 혼합물을 메탄올:디클로로메탄 (20:80)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조생성물을 에테르에 용해시키고 염산 (0.5 당량)을 첨가하여 표제 화합물의 HCl 염 2.73 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00163
제조 실시예 4
tert -부틸 (3S)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00164
디클로로메탄 (100 mL) 중의 (2S)-2-메틸피페라진 (3.8 g, 38 mmol) 및 N- (tert-부틸옥시카르보닐옥시)프탈이미드 (10 g, 38 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 2N 수산화 나트륨 용액으로 세척하고, 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 투명한 오일로서 표제 화합물 4.31 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00165
제조 실시예 5
3-( 메틸아미노메틸 )-1- 메틸피페리딘
Figure 112005061718798-pct00166
에탄올 (30 mL) 중의, 에탄올 (60 mL) 중의 33％ 메틸아민 및 3-(클로로메틸)-1-메틸피페리딘 (9.2 g, 50 mmol)(US 6184338, 실시예 5)의 용액을 밀폐 용기에서 100 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물로 희석시킨 후에 디클로로메탄으로 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물 8.2 g을 얻었다.
미세분석: 실측치 C, 44.80％, H, 9.37％, N, 13.21％.
C8H18N2 이론치 C, 44.65％, H, 9.37％, N, 13.02％.
제조 실시예 6
tert -부틸 3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00167
tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트 (EP 1176142, pg. 23, 실시예 2(i))(2.0 g, 7.07 mmol)을 에탄올 (45 mL) 중의 33％ 메틸아민에 첨가하고 반응 혼합물을 밀폐 용기에서 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M 수산화 나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (96:3.5:0.5)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00168
제조 실시예 7
(3R)-3- 메톡시피롤리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112005061718798-pct00169
tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (25 g, 133.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (668 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 얼음조 상에서 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수소화 나트륨 (4.40 g, 미네랄유 중의 80％ 분산액, 146.6 mmol)으로 처리하고 실온으로 되돌아올 때까지 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 메틸 요오다이드 (29.0 g, 200.0 mol)로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 단지 수성상이 남을 때까지 진공 농축시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1500 mL)로 처리하고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
이 오일 (24.75 g, 123.O mmol)을 디에틸 에테르 (615 mL)에 용해시키고 그 용액을 통해 실온에서 1시간 동안 염화 수소를 버블링하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 에테르에 재용해시키고 2시간 동안 더 교반시켰다. 에테르를 따라내고 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 조생성물을 에탄올에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (200 mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00170
제조 실시예 8
3-아미노-N- 메틸프로피온아미드 염산염
Figure 112005061718798-pct00171
벤질 (2-(메틸카르바모일)에틸)카르바메이트 (7.92 g, 33.52 mmol) 및 5％ Pd/C (800 ㎎)를 에탄올 (300 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 50 psi 수소하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하고 1M 염산 용액 (37 mL)을 여액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조생성물을 디클로로메탄 (x3)과 공비시키고 진공 건조시켜 표제 화합물 4.66 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00172
제조 실시예 9
5- 비닐피리딘 -2-아민
Figure 112005061718798-pct00173
비닐트리부틸틴 (13 mL, 44.6 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.45 g, 2.1 mmol), 트리에틸아민 (12.4 mL, 89.1 mmol) 및 트리-(o-톨릴)포스핀 (3.69 g, 12.15 mmol)을 아세토니트릴 (70 mL) 중의 5-브로모피리딘-2-아민 (7.0 g, 40.5 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2M 탄산 나트륨 용액 (80 mL)으로 세척하고, 유기물을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 메탄올:디클로로메탄 (3:97)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 3.6 g을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 플루오르화 칼륨 수용액 다음에 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 최종 생성물 1.9 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00174
제조 실시예 10
5-에틸피리딘-2-아민
Figure 112005061718798-pct00175
탄소 상의 10％ 팔라듐 (300 ㎎)을 에탄올 (80 mL) 중의 제조 실시예 9의 아민 (1.7 g, 14.1 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 15 psi 수소하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고 여액을 진공 농축시켰다. 형성된 오일을 디클로로메탄에 용해시키고 플루오르화 칼륨 용액 (2x10 mL)으로 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 생성물 650 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00176
출발 물질
다음 피라졸을 출발 물질로서 사용하였다:
5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복사미드 (US 4,282,361, 실시예 7)
5-에틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복사미드 (WO 02/10171, pg. 17, 제조 실시예 1, 합성 j)
4-니트로-5-프로필-2H-피라졸-3-카르복사미드 (WO 02/10171, pg. 17, 제조 실시예 1, 합성 k)
5-이소프로필-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복사미드 - 제조 실시예 1 참조
4-니트로-2H-피라졸-3-카르복사미드 - 제조 실시예 2 참조
제조 실시예 11-23
Figure 112005061718798-pct00177
탄산 칼륨 (1 당량) 및 적절한 R6Br (1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 (2-3 mL.mmol-1) 중의 적절한 피라졸 (상기 출발 물질 참조)(1 당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50에서 100:0까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00178
Figure 112005061718798-pct00179
제조 실시예 18 - 1-(2-브로모에톡시)프로판을 이용하여 제조함 (EP 1072595)
제조 실시예 19 - 1-에톡시-3-요오도프로판을 이용하여 제조함 (EP 319479, pg 21, 실시예 23)
제조 실시예 20 - 2-(2-브로모에톡시)프로판을 이용하여 제조함 (FR 2638745, pg. 7, 실시예 4.1)
제조 실시예 24-37
Figure 112005061718798-pct00180
포름산 암모늄 (5 당량)을 에탄올 (4-5 mL.mmol-1) 중의 필요한 4-니트로 피라졸 (1 당량) 및 탄소 상의 10％ 수산화 팔라듐 (II) (10％ w/w)의 현탁액에 적가하고 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고 에탄올로 세척하고, 여액을 진공 농축시켰다. 존재하는 경우, 잔류 에탄올을 톨루엔과 공비시켜 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00181
Figure 112005061718798-pct00182
Figure 112005061718798-pct00183
제조 실시예 38-51
Figure 112005061718798-pct00184
N,N-디메틸포름아미드 (3.8 mL.mmol-1) 중의 적절한 4-아미노피라졸-5-카르복사미드 (제조 실시예 24-37 참조)(1 당량) 및 카르보닐 디이미다졸 (1 당량)의 혼합물을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 아세톤으로 연화시켰다. 형성된 고체를 여과시키고 건조시켜 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00185
Figure 112005061718798-pct00186
Figure 112005061718798-pct00187
제조 실시예 52-65
Figure 112005061718798-pct00188
방법 A (제조 실시예 52, 55, 56, 58 및 65): N-에틸디이소프로필아민 (2-2.5 당량)을 옥시염화 인 (3 mL.mmol-1) 중의 적절한 디온 (제조 실시예 38, 41, 42, 44 및 50 참조)(1 당량)의 용액에 첨가하고 형성된 용액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3.5 mL.mmol-1)에 용해시키고 물 (3.5 mL.mmol-1)로 조심스럽게 세척하였다. 유기 용액을 진공 증발시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80에서 60:40까지)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
방법 B (제조 실시예 53, 54, 57, 59, 60, 61, 62 및 63): 염화 테트라에틸암모늄 (3 당량) 및 옥시염화 인 (15 당량)을 아세토니트릴 (5-10 mL.mmol-1) 중의 적절한 디온 (제조 실시예 39, 40, 43, 45-48 및 51)(1 당량)의 용액에 첨가하고 형성된 용액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3.5 mL.mmol-1)에 용해시키고 물 (3.5 mL.mmol-1)로 조심스럽게 세척하였다. 유기 용액을 진공 증발시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80에서 60:40까지)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00189
Figure 112005061718798-pct00190
제조 실시예 66
N-(5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미디닐 -7-일)-
4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00191
디메틸술폭시드 (60 mL) 중의 제조 실시예 52의 이염화물 (8 g, 32.6 mmol) 및 2-아미노-4-메틸피리딘 (10.6 g, 97.9 mmol)의 용액을 70 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (3x100 mL) 및 염수 (70 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:아세토니트릴 (100:0에서 90:10까지)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 5 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00192
제조 실시예 67
N-(5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)-5-
메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00193
출발 물질로서 제조 실시예 52의 이염화물 및 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하고 50:50 1-메틸-2-피롤리디논:디메틸술폭시드의 용매를 사용하여 제조 실시예 66의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 (100:0에서 60:40까지)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00194
제조 실시예 68
N-[5- 클로로 -3-에틸-1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00195
출발 물질로서 제조 실시예 56의 이염화물 및 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용 하여 제조 실시예 66의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00196
제조 실시예 69
5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-N-(4- 피리미디닐 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-아민
Figure 112005061718798-pct00197
n-부틸리튬 (6.53 mL, 헥산 중 2.5M, 16.32 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 4-아미노피리미딘 (1.55 g, 16.32 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 제조 실시예 52로부터의 이염화물 (1 g, 4.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 그후에, 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 디클로로메탄:메탄올 (99:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 500 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00198
제조 실시예 70-77
Figure 112005061718798-pct00199
적절한 이염화물 출발 물질 (제조 실시예 53, 54, 57-60, 62 및 64)을 사용하여 제조 실시예 69에 기재된 방법에 의해 하기 화학식의 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00200
Figure 112005061718798-pct00201
제조 실시예 77: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 부틸 리튬 대신 사용하였다.
제조 실시예 78
N-[5- 클로로 -3-이소프로필-1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00202
출발 물질로서 제조 실시예 61의 이염화물 및 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 메탄올:디클로로메탄 (0:100에서 5:95)으로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00203
제조 실시예 79
N-[5- 클로로 -3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00204
출발 물질로서 제조 실시예 64의 이염화물 및 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 연화시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00205
제조 실시예 80
N-[5- 클로로 -3- 메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-
일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00206
출발 물질로서 제조 실시예 62의 이염화물 및 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 메탄올:디클로로메탄 (0:100에서 5:95)으로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00207
제조 실시예 81
N-[5- 클로로 -3-이소프로필-1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
7-일]-5- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00208
출발 물질로서 제조 실시예 61의 이염화물 및 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 메탄 올:디클로로메탄 (0:100에서 5:95)으로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00209
제조 실시예 82
N-[5- 클로로 -3- 메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
7-일]-5- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00210
출발 물질로서 제조 실시예 62의 이염화물 및 2-아미노-4-메틸피리딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 메탄올:디클로로메탄 (0:100에서 5:95)으로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00211
제조 실시예 83
N-(5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)피라진-2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00212
출발 물질로서 제조 실시예 52의 이염화물 및 2-아미노-1,4-피라진을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00213
제조 실시예 84
N-(5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)피리미딘-2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00214
출발 물질로서 제조 실시예 52의 이염화물 및 2-아미노피리미딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00215
제조 실시예 85
N-[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
6- 메틸피리미딘 -4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00216
출발 물질로서 제조 실시예 57의 이염화물 및 4-아미노-6-메틸피리미딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 (66:34)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00217
제조 실시예 86
N-(5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일) 피리다진 -3- 일아민
Figure 112005061718798-pct00218
출발 물질로서 제조 실시예 52의 이염화물 및 3-아미노피리디아진을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00219
제조 실시예 87
N-(5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)-5- 메틸 -
[1,2,4] 옥사디아졸 -3- 일아민
Figure 112005061718798-pct00220
출발 물질로서 제조 실시예 52의 이염화물 및 3-아미노-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 (Heterocycles, EN; 57; 5; 2002; 811)을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00221
제조 실시예 88
N-(5- 클로로 -1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)-
1H- 이미다졸 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00222
출발 물질로서 제조 실시예 52의 이염화물 및 2-아미노-1H-이미다졸을 사용 하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00223
제조 실시예 89
5- 클로로 -N-(6- 메톡시 -4- 피리미디닐 )-1- 메틸 -3-프로필-1H- 피라졸로 -
[4,3-d]피리미딘-7-아민
Figure 112005061718798-pct00224
출발 물질로서 제조 실시예 52의 이염화물 및 4-아미노-6-메톡시피리미딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50에서 70:30까지)으로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005061718798-pct00225
제조 실시예 90
N-(5- 클로로 -1-이소프로필-3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일)-5-메틸피리딘-2-일아민
Figure 112005061718798-pct00226
출발 물질로서 제조 실시예 53의 이염화물 및 2-아미노-5-메틸피리딘을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00227
제조 실시예 91
N-[5-클로로-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-N-
메틸피리미딘-4-일아민
Figure 112005061718798-pct00228
출발 물질로서 제조 실시예 54의 이염화물 및 N-메틸피리미딘-4-일아민을 사용하여 제조 실시예 69의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00229
제조 실시예 92-98
Figure 112005061718798-pct00230
N-에틸디이소프로필아민 (3 당량) 및 적절한 HNR1R2 아민 (3 당량)을 디메틸술폭시드 (2-3 mL.mmol-1) 중의 적절한 이염화물 (제조 실시예 56, 61 및 64 참조)(1 당량)의 용액에 첨가하고 70 ℃에서 밤새 교반시켰다. tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5 당량), 및 추가의 N-에틸디이소프로필아민 (1O 당량)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고 반응물을 120 ℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르와 물 (3:1 부피 기준) 사이에 분배시키고 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00231
Figure 112005061718798-pct00232
제조 실시예 99
디메틸 1-(2- 에톡시에틸 )-4-니트로-1H- 피라졸 -3,5- 디카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00233
4-니트로-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (2.0 g, 8.83 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중의 2-에톡시에틸 브로마이드 (1.18 mL, 10.45 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.32 g, 9.56 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 (100:0에서 70:30까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.63 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00234
제조 실시예 100
1-(2- 에톡시에틸 )-4-니트로-1H- 피라졸 -3,5-디카르복실산 3- 메틸 에스테르
Figure 112005061718798-pct00235
제조 실시예 99의 디에스테르 (1.63 g, 5.4 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중의 수 산화 칼륨 (330 ㎎, 5.9 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조생성물을 물에 용해시키고 에테르로 세척하였다. 수성상을 2M 염산으로 산성화하고 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 표제 화합물 1.34 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00236
제조 실시예 101
메틸 5- 카르바모일 -1-(2- 에톡시에틸 )-4-니트로-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00237
옥살릴 클로라이드 (1.2 mL, 13.76 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (39 μL)를 디클로로메탄 (20 mL) 중의 제조 실시예 100의 카르복실산 (1.33g, 4.63 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 디클로로메탄 (3x50 mL)으로부터 공비시켰다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키고 0.88 암모니아 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류 용액을 디클로로메탄 (200 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기물을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농 축시켜 표제 화합물 0.98 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00238
제조 실시예 102
메틸 4-아미노-5- 카르바모일 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00239
Pd(OH)2 (100 ㎎)를 메탄올 (20 mL) 중의 제조 실시예 101의 니트로 화합물 (970 ㎎, 3.39 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 포름산 암모늄 (1.07g, 16.97 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고 반응 혼합물을 진공 농축시켜 표제 화합물 870 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00240
제조 실시예 103
메틸 1-(2- 에톡시에틸 )-5,7- 디옥소 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00241
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 제조 실시예 102의 아민 (570 ㎎, 3.38 mmol)의 용액을 카르보닐 디이미다졸 (658 ㎎, 4.06 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그후에는 90 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조생성물을 아세톤에 현탁시키고 30분 동안 음파처리하였다. 고체 생성물을 여과해내고 진공 건조시켰다.
Figure 112005061718798-pct00242
제조 실시예 104
메틸 5,7- 디클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00243
옥시염화 인 (934 μL, 10.0 mmol) 및 염화 테트라에틸암모늄 (195 ㎎, 1.50 mmol)을 프로피오니트릴 (5 mL) 중의 제조 실시예 103의 디온 (140 ㎎, 0.50 mmol) 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 조생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 (100:0)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00244
제조 실시예 105
메틸 5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H- 피라졸로 -
[4,3-d]피리미딘-3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00245
제조 실시예 104의 디클로로 화합물 (1.98 g, 6.20 mmol)을 디메틸술폭시드 (10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 2-아미노-4-메틸피리딘 (1.34 g, 12.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL)과 물 (500 mL) 사이에 분배시키고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 유기물을 물 (3x100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:아세토니트릴 (100:0에서 98:2까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조생성물을 에테르 (50 mL)로 연화시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00246
제조 실시예 106
[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-3-일]메탄올
Figure 112005061718798-pct00247
제조 실시예 105의 클로로 화합물 (1.89 g, 4.84 mmol)을 테트라히드로푸란 (450 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. DIBAL (39 mL, 톨루엔 중 1M 용액, 39 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -5 ℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후에 -78 ℃로 재냉각시키고 염화 암모늄 수용액 (10 mL)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 디클로로메탄 (200 mL)과 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고, 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 연화시키고, 고체를 여과하여 표제 화합물 을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00248
제조 실시예 107
[5,7- 디클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3-일]메탄올
Figure 112005061718798-pct00249
DIBAL (62.5 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 62.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 제조 실시예 104로부터의 에스테르 (4 g, 12.5 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 적가하고, 일단 첨가가 완료되면 반응물을 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10 ℃로 가온되도록 하고, -78 ℃로 재냉각시켰다. 포화된 염화 암모늄 용액 (45 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 물 (175 mL)과 디클로로메탄 (350 mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고, 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 세척하고, 합한 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 메탄올:디클로로메탄 (1:99)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.56 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00250
제조 실시예 108
3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시메틸 )-5,7- 디클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘
Figure 112005061718798-pct00251
이미다졸 (637 ㎎, 9.35 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.41 g, 9.35 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중의 제조 실시예 107로부터의 알콜 (2.47 g, 8.5 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 10％ 탄산 칼륨 수용액 (175 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올:디클로로메탄 (1:99)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.9 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00252
제조 실시예 109
N-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시메틸 )-5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-피리미딘-4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00253
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.12 g, 6.12 mmol)를 테트라히드로푸란 (17 mL) 중의 4-아미노피리미딘 (580 ㎎, 6.12 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 제조 실시예 108로부터의 염화물 (825 ㎎, 2.04 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 염화 암모늄 수용액 (50 mL)으로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 메탄올:디클로로메탄 (3:97)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 812 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00254
제조 실시예 110
[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-7-(피리미딘-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-3-일]메탄올
Figure 112005061718798-pct00255
플루오르화 테트라부틸암모늄 (3.1 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 3.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 제조 실시예 109로부터의 화합물 (715 ㎎, 1.54 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (40 mL)로 희석하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올:디클로로메탄 (5:95)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 450 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00256
제조 실시예 111
N-[3- 브로모메틸 -5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00257
테트라브로모메탄 (912 ㎎, 2.75 mmol) 및 트리페닐포스핀 (720 ㎎, 2.75 mmol)을 디클로로메탄 (35 mL) 중의 제조 실시예 106의 알콜 (830 ㎎, 2.29 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00258
제조 실시예 112
N-[3- 브로모메틸 -5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
피리미딘-4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00259
출발 물질로서 제조 실시예 110의 알콜을 사용하여 제조 실시예 111의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00260
제조 실시예 113
tert -부틸 (3S)-3-( tert - 부틸옥시카르보닐아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00261
(3S)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘 (1 g, 5.37 mmol) 및 트리에틸아민 (1.38 mL, 10.00 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 그후에, 반응 혼합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.75 g, 8.00 mmol)로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트 (80:20)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.25 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00262
제조 실시예 114
tert -부틸 (3R)-3-( tert - 부틸옥시카르보닐아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00263
(3R)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하여 제조 실시예 113의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00264
제조 실시예 115
(3S)-1- 메틸 -3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘
Figure 112005061718798-pct00265
수소화 알루미늄리튬의 용액 (17 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 17 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 제조 실시예 113의 피롤리딘 (600 ㎎, 2.09 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 0 ℃로 냉각하고 그후에 황산 나트륨 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트를 따라내고 추가의 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 세척하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 표제 화합물 60 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00266
제조 실시예 116
(3R)-1- 메틸 -3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘
Figure 112005061718798-pct00267
제조 실시예 114의 피롤리딘을 사용하여 제조 실시예 115의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00268
제조 실시예 117-123
적절한 HNR1R2아민 (6.20 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 질소하에 소듐 헥사메틸디실라지드 (1.36 g, 7.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨 후에 제조 실시예 54, 55 또는 57로부터의 적절한 디클로로 화합물 (3.1 mmol)로 처리하고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 95:5까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00269
Figure 112005061718798-pct00270
제조 실시예 124
(2R)-2- 에틸피페라진 이염산염
Figure 112005061718798-pct00271
(2R)-2-아미노부탄산 (1.57 g, 15.22 mmol)을 에탄올 (40 mL)에 용해시키고 그 용액을 티오닐 클로라이드 (5 mL, 63.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (50 mL)과 공비시켜 투명한 오일을 얻었다. 오일 (2.78 g, 16.58 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고 그 용액을 카르보벤질옥시글리신 (3.47 g, 16.58 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (2.55 g, 16.65 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (3.18 g, 16.59 mmol) 및 트리에틸아민 (6.9 mL, 49.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물, 시트르산, 염수 및 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고 그후에 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50)으로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조생성물 (4.22 g, 13.08 mmol)을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고 용액을 10％ Pd/C (450 ㎎)로 처리하고 60 psi 수소하에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물 (1.6 g, 11.25 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (25 mL)에 용해시키고 용액을 테트라히드로푸란 (45 mL, 45 mmol) 중의 1M 보란 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키고, 메탄올로 켄칭시키고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 디옥산 중의 염화수소 포화 용액 (15 mL)으로 처리하였다. 용액을 2시간 동안 환류시키고, 진공 농축시키고 잔류물을 에테르 (50 mL)에 용해시켰다. 그 용액을 진공 농축시켜 정치시에 응고되는 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00272
제조 실시예 125
3- 브로모테트라히드로피란
Figure 112005061718798-pct00273
테트라히드로피란-3-올 (J. Org. Chem., 1985, 50, 1582)(4.66 mL, 49 mmol)을 디클로로메탄 (137 mL)에 용해시키고 그 용액을 테트라브로모메탄 (19.48 g, 58 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 (17.98 g, 69 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌아오도록 하고 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)으로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 6.3 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00274
제조 실시예 126
2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에탄올
Figure 112005061718798-pct00275
트리플루오로에탄올 (36 mL, 494 mmol), 에틸렌 카보네이트 (66.0 g, 741 mmol), 트리에틸아민 (70 mL, 494 mmol) 및 브롬화 테트라부틸암모늄 (3.20 g, 9.90 mmol)을 합하고 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 대기압 하에 증류시켜 132 내지 142 ℃ 범위의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00276
제조 실시예 127
5- 메틸 -4-니트로-2-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-2H- 피라졸 -3- 카르복사미드
Figure 112005061718798-pct00277
5-메틸-4-니트로-2H-피라졸-3-카르복사미드 (US 4282361, 실시예 7)(2.0 g, 11.80 mol), 제조 실시예 126의 알콜 (2.03 g, 14.16 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.29 g, 16.52 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.20 mL, 16.52 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄:에테르 (80:20)로 연화시켜 백색 고체 884 ㎎을 얻었다. 모액을 진공 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 다시 연화시키고 고체를 여과시켜 다른 배치의 백색 고체 584 ㎎을 얻었다. 디클로로메탄 용액을 디클로로메탄:에테르 (70:30)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 생성물 1.49 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00278
제조 실시예 128
4-아미노-5- 메틸 -2-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-2H- 피라졸 -3- 카르복사미드
Figure 112005061718798-pct00279
메탄올 (50 mL) 중의 제조 실시예 127로부터의 피라졸 (1.46 g, 4.93 mmol) 및 수산화 팔라듐 (150 ㎎)의 혼합물을 가열 환류하고 포름산 암모늄 (1.55 g, 24.6 mmol)을 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 환류하에 1시간 동안 더 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고 여액을 진공 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.30 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00280
제조 실시예 129
3- 메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1,4- 디히드로피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-5,7- 디온
Figure 112005061718798-pct00281
아세토니트릴 (15 mL) 중의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (1.2 g, 7.4 mmol)을 가열 환류하고, 아세토니트릴 (15 mL) 중의 제조 실시예 128로부터의 피라졸 (1.3 g, 4.93 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 환류하에 1.5시간 동안 더 가열하고, 추가의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (400 ㎎, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류하에 18시간 동안 더 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 에테르로 연화시키고, 형성된 고체를 여과해내고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 864 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00282
제조 실시예 130
5,7- 디클로로 -3- 메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 -
[4,3-d]피리미딘
Figure 112005061718798-pct00283
프로피오니트릴 (30 mL) 중의 제조 실시예 129로부터의 화합물 (2.1 g, 7.18 mmol), 옥시염화 인 (10.02 mL) 및 염화 테트라에틸암모늄 (3.57 g, 21.6 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 가열하고 18시간 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시키고 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (50:50)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 검으로서 표제 화합물 776 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00284
제조 실시예 131
5-아미노-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure 112005061718798-pct00285
트리플루오로아세트산 (10 mL)을 디클로로메탄 (80 mL) 중의 tert-부틸(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)카르바메이트 (Heterocycles 1995; 40; 2; 831-836)(2.87 g, 12.8 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1)를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 적색/갈색 고체로서 표제 화합물 1.90 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00286
제조 실시예 132
5-아미노-2,3-디메틸피리딘 염산염
Figure 112005061718798-pct00287
냉각 0.88 암모니아 (344 mL, 6.2 mol)를 5-브로모-2,3-디메틸피리딘 (Zeitschrift fur Chemie 28; 2; 1988; 59-60)(35.1 g, 188.6 mmol) 및 산화 구리 (330 ㎎, 2.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반시키고, 밀폐 용기에 옮기고 100 ℃에서 18시간 동안 두었다. 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 2M 황산을 이용하여 pH를 10으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성물을 에테르에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시키고 1M 염산을 적가하였다. 결과 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 침전물을 여과해내고, 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 표제 화합물 32.9 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00288
제조 실시예 133
4-아미노-6- 메틸피리미딘
Figure 112005061718798-pct00289
4-클로로-6-메틸피리미딘 (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 84; 1965, 1101-1106)(1 g, 7.81 mmol) 및 0.88 암모니아 (25 mL)의 혼합물을 밀폐 용기에서 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 560 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00290
제조 실시예 134
[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-6-
메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00291
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.99 g, 10.85 mmol)를, 25 ℃ 미만의 온도를 유지하기 위해 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 2-아미노-6-메틸피리딘 (1.17 g, 10.85 mmol)의 냉각된 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 용액을 20분 동안 더 교반시키고, 25 ℃ 미만의 온도를 유지하기 위해 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 제조 실시예 57로부터의 클로로 화합물 (1 g, 3.63 mmol)의 용액을 적가하였다. 그후에, 반응물을 2시간 동안 더 교반시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 10％ 시트르산 용액 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 595 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00292
제조 실시예 135-141
제조 실시예 134에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서 다음 화합물을 제조하 였다.
Figure 112005061718798-pct00293
Figure 112005061718798-pct00294
A - 용리제로서 메탄올:디클로로메탄을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그후에 화합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화함.
B - 용리제로서 에틸 아세테이트:펜탄 (50:50에서 100:0까지)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제함.
C - 용리제로서 에틸 아세테이트:디클로로메탄을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제함.
제조 실시예 135: 문헌 [J. Med. Chem. 41(1); 1998; 96-101]에 기재된 바와 같이 제조된 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘
제조 실시예 136: 문헌 [J. Het. Chem. 14; 1413; 1977]에 기재된 바와 같이 제조된 4-아미노-2-메틸피리미딘
제조 실시예 137: 제조 실시예 133으로부터의 아민을 사용함
제조 실시예 142
5-[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7- 일아미노 ]-
1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure 112005061718798-pct00295
디메틸술폭시드 (3 mL) 중의 제조 실시예 57로부터의 클로로 화합물 (100 ㎎, 0.36 mol) 및 제조 실시예 131로부터의 아민 (230 ㎎, 1.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배시키고 상을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화시키고, 고체를 여과해내고 건조시켜 회색 고체로서 표제 화합물 80 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00296
제조 실시예 143
[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-5,6-
디메틸피리딘-3- 일아민
Figure 112005061718798-pct00297
디메틸술폭시드 (3 mL) 중의 제조 실시예 57로부터의 클로로 화합물 (230 ㎎, 0.84 mmol), N-에틸디이소프로필아민 (437 μL, 2.52 mol) 및 제조 실시예 132로부터의 아민 (398 ㎎, 2.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 증발시키고 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 98:2까지)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00298
제조 실시예 144
[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-6-
메톡시피리딘 -3- 일아민
Figure 112005061718798-pct00299
디클로로메탄 (2 mL) 중의 5-아미노-2-메톡시피리딘 (1.13 g, 9.1 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (8 mL) 중의 제조 실시예 57로부터의 클로로 화합물 (500 ㎎, 1.82 mmol)의 용액에 적가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ 시트르산 용액 (3x10 mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 옅은 분홍색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00300
제조 실시예 145
디메틸 4-니트로-1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸 -3,5- 디카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00301
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (14.2 mL, 70 mmol)를 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸-3,5-디카르복실산 디메틸 에스테르 (EP 1241170, 제조 실시예 10)(15 g, 60 mmol), 2-프로폭시에탄올 (8.2 mL, 70 mmol) 및 트리페닐포스핀 (18.9 g, 70 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 2.5시간 동안 교반시키고, 실온에서 18시간 동안 더 교반시켰다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트:펜탄을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로, 다음에 용리제로서 디클로로메탄을 이용하여 다시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물 14 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00302
제조 실시예 146
3-( 메톡시카르보닐 )-4-니트로-1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸 -5- 카르복실산
Figure 112005061718798-pct00303
메탄올 (200 mL) 중의 제조 실시예 145로부터의 디에스테르 (14 g, 44 mmol) 및 수산화 칼륨 (2.74 g, 48 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 물에 현탁시켰다. 수용액을 에테르 (3x)로 세척하고, 염산을 이용하여 pH 2-3으로 산성화하고, 용액을 디클로로메탄 (9x)으로 추출하였다. 이들 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 13.2 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00304
제조 실시예 147
메틸 5- 카르바모일 -4-니트로-1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00305
옥살릴 클로라이드 (11.48 mL, 132 mmol)를 디클로로메탄 (140 mL) 중의 제조 실시예 146으로부터의 산 (13.2 g, 44 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (150 μL)의 냉각된 (-5 ℃) 용액에 30분에 걸쳐 적가하고, 용액을 1시간 동안 교반시키고, 그후에 실온으로 서서히 가온되도록 하고 1.5시간 동안 더 교반시켰다. 용액을 진공 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 공비시켰다. 생성물을 테트라히드로푸란 (150 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음조에서 냉각시키고 0.88 암모니아 (60 mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고 진공 증발시켰다. 잔류물을 물로 연화시키고, 형성된 고체를 여과해내고 70 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 10.22 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00306
제조 실시예 148
메틸 4-아미노-5- 카르바모일 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00307
에탄올 (180 mL) 중의 제조 실시예 147의 니트로 화합물 (10 g, 33 mmol) 및 탄소 상의 수산화 팔라듐 (933 ㎎)의 용액을 75 ℃로 가열하고, 포름산 암모늄 (2.1 g, 33.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하고 합한 여액을 진공 증발시켜 옅은 핑크색 고체로서 표제 화합물 9.1 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00308
제조 실시예 149
메틸 5,7- 디옥소 -1-(2- 프로폭시에틸 )-4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00309
제조 실시예 148로부터의 화합물 (9 g, 33 mmol), 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (5.4 g, 33 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 18시간 동안 75 ℃로 가온하였다. Tlc 분석은 출발 물질이 남아있음을 나타내었으며, 따라서 추가의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (400 ㎎, 2.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시키고 30분 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과해내고 건조시켜 옅은 핑크색 고체로서 표제 화합물 6.05 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00310
제조 실시예 150
메틸 5,7- 디클로로 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00311
프로피오니트릴 (80 mL) 중의 제조 실시예 149로부터의 화합물 (3 g, 10 mmol), 옥시염화 인 (14.2 mL, 152 mmol) 및 염화 테트라에틸암모늄 (3.95 g, 30 mmol)의 혼합물을 115 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 옥시염화 인 (15 mL, 160 mmol) 및 프로피오니트릴 (80 mL)에 재현탁시키고, 반응물을 115 ℃에서 18시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 조심스럽게 분배시키고, 층을 분리하고 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 펜탄:에틸 아세테이트 (75:25)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.1 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00312
제조 실시예 151
메틸 5- 클로로 -7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00313
디메틸술폭시드 (4.1 mL) 중의 제조 실시예 150으로부터의 클로로 화합물 (1 g, 3 mmol) 및 2-아미노-4-메틸피리딘 (389 ㎎, 3.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 용액을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80에서 50:50까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 452 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00314
제조 실시예 152
N-[5- 클로로 -3- 히드록시메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00315
수소화 디이소부틸알루미늄 (4.95 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 4.95 mmol)을 테트라히드로푸란 (6.5 mL) 중의 제조 실시예 151로부터의 화합물 (250 ㎎, 0.62 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 10분에 걸쳐 첨가하고, 일단 첨가가 완료되면 반응물을 -10 ℃로 가온되도록 하고 10분 동안 교반시켰다. 용액을 -78 ℃로 재냉각시키고, 추가의 수소화 디이소부틸알루미늄 (2 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 -5 ℃로 가온되도록 하고 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 -78 ℃로 재냉각시키고 염화 암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)과 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배시키고 아르보셀®을 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 메탄올:디클로로메탄 (1:99)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표 제 화합물 112 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00316
제조 실시예 153
N-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시메틸 )-5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-6- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00317
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (677.1 ㎎, 3.7 mmol)를, 25 ℃의 온도를 유지하기 위해 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 2-아미노-6-메틸피리딘 (400 ㎎, 3.7 mmol)의 냉각된 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 용액을 20분 동안 교반시켰다. 제조 실시예 108로부터의 클로로 화합물 (500 ㎎, 1.23 mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 염화 암모늄 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 90:10까지)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 450 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00318
제조 실시예 154
[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-7-(6- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-3-일]메탄올
Figure 112005061718798-pct00319
테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 제조 실시예 153으로부터의 보호된 알콜 (450 ㎎, 0.94 mmol) 및 플루오르화 테트라부틸암모늄 (1.89 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 1.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 생성물을 에테르로 연화시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 260 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00320
제조 실시예 155
N-[5- 클로로 -3- 클로로메틸 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00321
제조 실시예 106의 알콜 (1.80 g, 5.00 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고 그 용액을 티오닐 클로라이드 (1.50 mL, 17 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비시키고 진공 건조시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 95:5까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 980 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00322
제조 실시예 156
N-[5- 클로로 -3- 클로로메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00323
티오닐 클로라이드 (l70 μL, 23.4 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중의 제조 실시예 152로부터의 히드록시 화합물 (220 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고 그 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증발시켜 담황색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00324
제조 실시예 157
N-[5- 클로로 -3- 클로로메틸 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
피리미딘-4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00325
제조 실시예 156에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서, 제조 실시예 110으로부터의 알콜로부터 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00326
제조 실시예 158
N-[5- 클로로 -3- 클로로메틸 -1-(2- 에톡시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
6- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00327
제조 실시예 156에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서, 제조 실시예 154로부터의 알콜로부터 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.87 (t, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.30 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 9.04 (d, 1H). LRMS: m/z APCI+ 381 [MH]+
제조 실시예 159
N-[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00328
소듐 메톡시드 (메탄올 중 25％, 8.4 mL, 39.5 mmol)를 메탄올 (30 mL) 중의 제조 실시예 155로부터의 클로로 화합물 (3 g, 7.9 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고 진공 증발시켰다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00329
제조 실시예 160
N-[5- 클로로 -3- 메톡시메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -
7-일]-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00330
제조 실시예 159에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 156으로부터의 클로로 화합물로부터 80％의 수율로 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00331
제조 실시예 161
N-[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
6- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00332
메탄올 (4 mL) 중의 제조 실시예 158로부터의 클로로 화합물 (280 ㎎, 0.73 mmol) 및 소듐 메톡시드 (198 ㎎, 3.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. Tlc 분석은 출발 물질이 남아있음을 나타내었으며, 따라서 추가의 소듐 메톡시드 (79.2 ㎎, 1.46 mmol)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 더 교반시켰다. 반응물을 10％ 시트르산 수용액을 첨가하여 켄칭시키고 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 10％ 시트르산 수용액 및 물로 세척하고, 그후에 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 98:2까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 190 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00333
제조 실시예 162
N-[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
피리미딘-4-일-아민
Figure 112005061718798-pct00334
제조 실시예 161에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 157로부터의 클로로 화합물로부터 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00335
제조 실시예 163
N-[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 에톡시메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00336
에틸 아세테이트:펜탄을 컬럼 용리제로서 사용한 것을 제외하고는, 제조 실시예 159에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서 에탄올 중의 소듐 메톡시드 및 제조 실시예 155로부터의 클로로 화합물로부터 70％ 수율로 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00337
제조 실시예 164
tert -부틸 3-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메톡시메틸 -7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H-
피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일]-3,8- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00338
제조 실시예 159로부터의 모노클로로 화합물 (100 ㎎, 0.27 mmol), tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (Tet. Lett. 43(2002), 899-902) (229 ㎎, 1.08 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (232 μL, 1.33 mmol)을 디메틸술폭시드 (3 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 밀폐 용기에서 18시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 (x2), 10％ 시트르산 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 95:5까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00339
제조 실시예 165
tert -부틸 (1S,4S)-5-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -7-(5- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00340
제조 실시예 121의 모노클로로 화합물 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조 실시예 164에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00341
제조 실시예 166
tert -부틸 (1S,4S)-5-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 메틸 -7-(피리미딘-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00342
제조 실시예 72의 모노클로로 화합물 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 제조 실시예 164에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 표제 생성물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00343
제조 실시예 167
tert -부틸 (1S,4S)-5-[1-(2- 에톡시에틸 )-3- 에톡시메틸 -7-(피리미딘-4- 일아미노 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -5-일]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -
2- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00344
디메틸술폭시드 (3 mL) 중의 제조 실시예 163으로부터의 클로로 화합물 (100 ㎎, 0.26 mmol), tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레 이트 (202.3 ㎎, 1.02 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (226 μL, 1.3 mmol)의 혼합물을 밀폐 용기에서 120 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 유기상을 물 다음에 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00345
제조 실시예 168
N-[5-((1R,4R)-5-벤질-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-1-(2- 에톡시에틸 )-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민
Figure 112005061718798-pct00346
제조 실시예 120의 모노클로로 화합물 (180 ㎎, 0.52 mmol), (1R,4R)-2-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 디히드로브로마이드 (EP 400661, 실시예 8) (545 ㎎, 2.90 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (723 μL, 4.16 mmol)을 디메틸술폭시드 (3 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 밀폐 용기에서 18시간 동안 120 ℃로 가열 하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배시키고, 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기물을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (100:0에서 95:5까지)로 용리시키며 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 62 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00347
제조 실시예 169
tert -부틸 3- 디메틸아미노아제티딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00348
tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트 (EP 1176147, 제조 실시예 18)(5 g, 17.6 mmol) 및 디메틸아민 (27 mL, 에탄올 중 33％, 176 mmol)의 혼합물을 밀폐 용기에서 28시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 예비 흡착시켰다. 그후에, 이것을 용리제로서 에틸 아세테이트:헥산 (50:50)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.07 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00349
제조 실시예 170
3- 디메틸아미노아제티딘 비스( 트리플루오로아세테이트 )
Figure 112005061718798-pct00350
디클로로메탄 (12 mL) 중의 제조 실시예 169로부터의 화합물 (760 ㎎, 3.79 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고 잔류물을 톨루엔 및 디클로로메탄과 공비시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 연화시키고 형성된 고체를 여과해내고 건조시켜 표제 화합물 600 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00351
제조 실시예 171
N-[5- 클로로 -3- 메틸 -1-(2- 프로폭시에틸 )-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-6-
메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00352
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.43 g, 7.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 2-아미노-6-메틸피리딘 (421.7 ㎎, 3.9 mmol)의 용액에 적가하고, 그 용 액을 10분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 제조 실시예 62로부터의 클로로 화합물 (750 ㎎, 2.6 mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 염화 암모늄 포화 수용액을 적가하고 그후에 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 생성물을 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00353
제조 실시예 172
N-{5- 클로로 -3- 메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]- lH - 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일}피리미딘-4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00354
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.46 g, 7.99 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4-아미노피리미딘 (864 ㎎, 8.0 mmol)의 용액에 적가하고, 그 용액을 15분 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 제조 실시예 130으로부터의 클로로 화합물 (1.17 g, 4.0 mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배 시키고 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 형성된 고체를 에테르로 연화시켜 황색 고체로서 표제 화합물 1.02 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00355
제조 실시예 173
3-( 메톡시카르보닐 )-4-니트로-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H-
피라졸 -5- 카르복실산
Figure 112005061718798-pct00356
테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (71.9 mL, 366 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (650 mL) 중의 디메틸 4-니트로피라졸-3,5-디카르복실레이트 (60 g, 260 mmol) 및 트리페닐포스핀 (96.15 g, 366 mmol)의 용액에 적가하였으며, 이때 얼음조에서 냉각시켜 반응 온도를 0 ℃ 내지 10 ℃로 유지하며 질소하에 교반시켰다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2일 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 메탄올 (800 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄올 (200 mL) 중의 수산화 칼륨 (16.16 g, 288 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 물 (600 mL)과 에틸 아세테이트 (600 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x200 mL)로 세척하고 수성상을 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3x400 mL)로 추출하고, 이들 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 59％ 수율로 무색 고체로서 표제 화합물 52.86 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00357
제조 실시예 174
3-에틸-4-니트로-1-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에틸피라졸 -5- 카르복사미드
Figure 112005061718798-pct00358
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (53.74 g, 266 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (450 mL) 중의 3-에틸-4-니트로피라졸-5-카르복사미드 (EP 1176142, pg 18)(35.0 g,190 mmol) 및 트리페닐포스핀 (69.79 g, 266 mmol)의 용액에 적가하였으며, 이때 얼음조에서 냉각시켜 반응 온도를 0 ℃ 내지 10 ℃로 유지하며 질소하에 교반시켰다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 고 온의 이소프로판올로부터 2번 재결정화하여 무색 고체로서 표제 화합물 49.06 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00359
제조 실시예 175
메틸 5-( 카르바모일 )-4-니트로-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00360
제조 실시예 173으로부터의 산 (70.0 g, 204 mmol)을 20 ℃에서 질소하에 디클로로메탄 (1000 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (25 mL, 366 mmol)를 교반시키며 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 (3x200 mL)과 공비시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1000 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키고 혼합물을 -78 ℃에서 유지하며 0.88 암모니아 (70 mL)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 과량의 염산을 -78 ℃에서 첨가하였다 (pH 1을 제공함). 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 용매를 진공 제거하였다. 형성된 크림색 고체를 여과시켜 모으고 물 (3x100 mL)로 세척하였다. 고체를 디에틸 에테르 및 메탄올 (20:1, 20 mL/g)의 혼합물로 연화시켜 무색 고체로서 표제 화합 물 40.0 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00361
제조 실시예 176
4-아미노-3-에틸-1-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에틸피라졸 -5- 카르복사미드
Figure 112005061718798-pct00362
메탄올 (400 mL) 중의 제조 실시예 174로부터의 화합물 (23.34 g, 75 mmol)의 용액을 300 kPa 및 50 ℃에서 목탄 상의 10％ 팔라듐 (6.0g) 상에서 2시간 동안 수소화하였다. 또다른 촉매 2.0 g을 첨가하고 수소화를 14시간 동안 더 계속하였다. 고온의 용액을 아르보셀®을 통해 여과시키고 여과 케이크를 메탄올 (4x100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 농축시키고 잔류물을 톨루엔 (100 mL)과 공비시켜 적색 오일로서 표제 화합물 19.06 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00363
제조 실시예 177
메틸 4-아미노-5- 카르바모일 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸 -
3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00364
메탄올 (640 mL) 중의 제조 실시예 175로부터의 화합물 (40.0 g, 118 mmol)의 용액을 300 kPa 및 50 ℃에서 목탄 상의 10％ 팔라듐 (6.0g) 상에서 3시간 동안 수소화하였다. 고온의 용액을 아르보셀®을 통해 여과시키고 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 34.2 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00365
제조 실시예 178
3-에틸-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1,4- 디히드로피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-5,7- 디온
Figure 112005061718798-pct00366
아세토니트릴 (150 mL) 중의 제조 실시예 176으로부터의 화합물 (19.06 g, 68.0 mmol)의 용액을 질소하에 환류 아세토니트릴 (850 mL) 중의 N,N-카르보닐 디 이미다졸 (16.55 g, 100 mmol)의 교반 용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 물 (150 mL)로 연화시키고, 형성된 무색 고체를 여과해내고, 물 (100 mL)로 세척하고 80 ℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물 17.53 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00367
제조 실시예 179
메틸 5,7- 디옥소 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-4,5,6,7- 테트라히드로 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00368
아세토니트릴 (150 mL) 중의 제조 실시예 177로부터의 화합물 (21.7 g, 70.O mmol)의 용액을 질소하에 환류 아세토니트릴 (850 mL) 중의 N,N-카르보닐 디이미다졸 (17.02 g, 105 mmol)의 교반 용액에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 물 (150 mL)로 연화시키고, 형성된 옅은 회색 고체를 여과해내고, 물 (3x100 mL)로 세척하고 80 ℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물 21.26 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00369
제조 실시예 180
5,7- 디클로로 -3-에틸-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 -
[4,3-d]피리미딘
Figure 112005061718798-pct00370
오염화 인 (22.8 mL, 0.24 mol)을 프로피오니트릴 (75 mL) 중의 제조 실시예 178로부터의 디온 (5 g, 16 mmol) 및 염화 테트라에틸암모늄 (8.11 g, 48 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 106 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 톨루엔 (2x50 mL)과 공비시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 물 (200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 표제 화합물 4.98 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00371
제조 실시예 181
메틸 5,7- 디클로로 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00372
옥시염화 인 (56 mL, 0.60 mol)을 프로피오니트릴 (150 mL) 중의 제조 실시예 179로부터의 디온 (13.5 g, 40 mmol) 및 염화 테트라에틸암모늄 (20.0 g, 120 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 톨루엔 (2x50 mL)과 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL)과 물 (500 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고 수성상을 추가의 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (200 mL) 다음에 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (34:66에서 50:50까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 9.4 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00373
제조 실시예 182
{5,7- 디클로로 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-3-일]메탄올
Figure 112005061718798-pct00374
수소화 디이소부틸알루미늄 (33.2 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 33.2 mmol)을, -70 ℃ 미만의 온도를 유지하기 위해 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 제조 실시예 181로부터의 에스테르 (3.1 g, 8.31 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 -10 ℃로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반시켰다. Tlc 분석은 출발 물질이 남아있음을 나타내었으며, 따라서 반응물을 -78 ℃로 재냉각시키고, 추가의 수소화 디이소부틸알루미늄 (8.3 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 8.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 다시 -10 ℃로 가온하고 반응물을 20분 동안 더 교반시켰다. 반응물을 -78 ℃로 다시 냉각시키고, 염산 (2M, 30mL)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 97:3까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 2.22 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00375
제조 실시예 183
5-{5- 클로로 -3- 히드록시메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7- 일아미노 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure 112005061718798-pct00376
디메틸술폭시드 (5 mL) 중의 제조 실시예 182로부터의 디클로로 화합물 (500 ㎎, 1.45 mmol), 제조 실시예 131로부터의 아민 (198 ㎎, 1.6 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(530 μL, 3.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물에 붓고 혼합물을 염산을 첨가하여 산성화하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (2x)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류 녹색 고체를 실리카겔 상에서 예비 흡착시키고, 그후에 디클로로메탄:메탄올 (98:2에서 90:10까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림백색 고체로서 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00377
제조 실시예 184
메틸 5- 클로로 -7-(6- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00378
아세토니트릴 (15 mL) 중의 제조 실시예 181로부터의 디클로로 화합물 (2 g, 5.36 mmol) 및 2-아미노-6-메틸피리딘 (1.74 g, 16.1 mmol)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 10％ 시트르산 용액 (12 mL)으로 희석하고 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과해내고, 아세토니트릴:물 용액 (50:50, 10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 옅은 분홍색 고체로서 표제 화합물 1.8 g을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00379
제조 실시예 185
메틸 5- 클로로 -7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3- 카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00380
제조 실시예 184에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 181로부터의 디클로로 화합물로부터 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00381
제조 실시예 186
{5- 클로로 -7-(6- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]- lH - 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3-일}메탄올
Figure 112005061718798-pct00382
수소화 디이소부틸알루미늄 (7 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 7 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 제조 실시예 184로부터의 에스테르 (1.2 g, 2.7 mmol)의 냉각된 (-10 ℃) 용액에 첨가하고, 반응물을 -10 ℃에서 1시간 동안, 이어서 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. Tlc 분석은 출발 물질이 남아있음을 나타내었으며, 따라서 추가의 수소화 디이소부틸알루미늄 (5.4 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 5.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10 ℃에서 10분 동안 교반시켰다. 반응물을 -5 ℃로 냉각시키고, 염산 (1N, 50mL)을 첨가하고 혼합물을 추가의 염산 (2N, 50mL)에 부었다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그후에 디클로로메탄 (총 300 mL) 및 디클로로메탄:메탄올 (95:5 부피 기준, 3x200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물 을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 생성물을 연화시키고 에테르로 음파 처리하고 형성된 고체를 진공 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 760 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00383
제조 실시예 187
{5- 클로로 -7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -3-일}메탄올
Figure 112005061718798-pct00384
제조 실시예 186에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서 제조 실시예 185로부터의 화합물로부터 92％ 수율로 핑크색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00385
제조 실시예 188
N-{5- 클로로 -3- 클로로메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일}-6- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00386
티오닐 클로라이드 (0.3 mL, 3.84 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL) 중의 제조 실시예 186으로부터의 알콜 (400 ㎎, 0.96 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 (3x10 mL)과 공비시켜 표제 화합물을 얻었다.
LRMS: m/z APCI+ 435 [MH]+
제조 실시예 189
N-{5- 클로로 -3- 클로로메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일}-4- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00387
제조 실시예 188에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 187로부터의 알콜로부터 표제 화합물을 제조하였다.
LRMS: m/z APCI+ 435 [MH]+
제조 실시예 190
5-{5- 클로로 -3- 클로로메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7- 일아미노 }-1- 메틸 -1H-피리딘-2-온
Figure 112005061718798-pct00388
제조 실시예 188에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 183으로부터의 알콜로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
LRMS: m/z APCI+ 451 [MH]+
제조 실시예 191
N-{5- 클로로 -3- 메톡시메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일}-6- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00389
테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 제조 실시예 188로부터의 염화물 (100 ㎎, 0.23 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25-30％ 용액, 0.2 mL, 0.91 mmol) 및 요오드화 나트륨 (10 ㎎)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 10％ 시트르산 용액으로 희석하고 디클로로메탄 (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 디클로로메탄:메탄올 (99:1)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LRMS: m/z APCI+ 431 [MH]+
제조 실시예 192-195
제조 실시예 191에 기재된 절차에 따라서, 제조 실시예 188-190의 적절한 디클로로 화합물로부터 다음 화합물들을 제조하였다.
Figure 112005061718798-pct00390
a - 생성물을 에테르로 연화/음파 처리하여 분리하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하지 않음.
b - 촉매 NaI없이 용매로서 메탄올을 사용하여 18시간 동안 반응을 수행함.
제조 실시예 196
N-[5- 클로로 -1-(2- 에톡시에틸 )-3- 에톡시메틸 -1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘 -7-일]-
6- 메틸피리딘 -2- 일아민
Figure 112005061718798-pct00391
소듐 에톡시드 (1.15 mL, 에탄올 중 21％ 중량/부피, 5.25 mmol)를 에탄올 (50mL) 중의 제조 실시예 158로부터의 화합물 (500 ㎎, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염화 암모늄 포화 용액 (50 mL)을 첨가하고 에탄올을 진공에서 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (70 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 표제 화합물 420 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00392
제조 실시예 197
N-{5- 클로로 -3- 메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일}-6- 메틸피리미딘 -4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00393
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (917 ㎎, 15 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 제조 실시예 133으로부터의 아민 (300 ㎎, 2.25 mmol)의 현탁액에 얼음 냉각시키며 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반시키고, 그후에 제조 실시예 130으로부터의 화합물 (822 ㎎, 2.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 10％ 시트르산 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하고 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 968 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00394
제조 실시예 198
N-{5- 클로로 -3- 메틸 -1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일}-2- 메틸피리미딘 -4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00395
제조 실시예 197에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 130으로부터의 화합물 및 4-아미노-2-메틸피리미딘 (J. Het. Chem. 14; 1413; 197)으로부터 98％ 수율로 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00396
제조 실시예 199
N-{5- 클로로 -3-에틸-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일}-2- 메틸피리미딘 -4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00397
테트라히드로푸란 (1O mL) 중의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (740 ㎎, 4.06 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4-아미노-2-메틸피리미딘 (J. Het. Chem. 14; 1413; 197)(445 ㎎, 4.06 mmol)의 현탁액에 얼음 냉각시키며 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 그후에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 제조 실시예 180으로부터의 화합물 (700 ㎎, 2.04 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10％ 시트르산 용액 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 유기상을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물 880 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00398
제조 실시예 200
N-{5-클로로-3-에틸-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]-
피리미딘-7-일}-6-메틸피리미딘-4-일아민
Figure 112005061718798-pct00399
제조 실시예 199에 기재된 절차에 따라서 제조 실시예 133 및 180으로부터의 화합물로부터 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00400
제조 실시예 201
N-{5- 클로로 -3-에틸-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일} 피리다진 -4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00401
용리제로서 디클로로메탄:메탄올 (90:10)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 것을 제외하고는, 제조 실시예 199에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서 제조 실시예 180으로부터의 화합물 및 4-아미노피리다진 (J. Het. Chem. 19; 1285; 1982)으로부터 64％ 수율로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00402
제조 실시예 202
N-{5- 클로로 -3-에틸-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H- 피라졸로 [4,3-d]-
피리미딘-7-일}피리미딘-4- 일아민
Figure 112005061718798-pct00403
테트라히드로푸란 (1O mL) 중의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.07 g, 5.82 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4-아미노-2-메틸피리미딘 (550 ㎎, 5.82 mmol)의 용액에 얼음 냉각시키며 첨가하였다. 그 용액을 15분 동안 교반시키고, 그후에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 제조 실시예 180으로부터의 화합물 (1 g, 2.91 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 물로 세척하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 770 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00404
제조 실시예 203
에틸 1-{3- 메틸 -7-(4- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-1-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일}피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112005061718798-pct00405
2-아미노-4-메틸피리딘 (162 ㎎, 1.5 mmol)을 디메틸술폭시드 (2 mL) 중의 제조 실시예 130으로부터의 디클로로 화합물 (165 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 에틸 이소니페코테이트 (308 μL, 2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 120 ℃에서 8시간 동안 더 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)과 0.5M 시트르산 용액 (100mL) 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 98:2까지)의 용리 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물 200 ㎎을 얻었다.
Figure 112005061718798-pct00406
분석
본 발명의 화합물은 시클릭 구아닐레이트 모노포스페이트 (cGMP)-특이적 포스포디에스테라제 타입의 억제제 (PDE-5 억제제)이다. 본 발명에 따라서 사용하기에 적합한 바람직한 화합물은 효력있고 선택적인 PDE-5 억제제이다. 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 및 시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP) 포스포디에스테라제에 대한 시험관내 PDE 억제 활성은 그의 IC50 값 (효소 활성의 50％ 억제에 필요한 화합물의 농도)의 측정에 의해 결정되었다.
필요한 PDE 효소는 다양한 공급원, 예를 들어 인간 음경 해면체, 인간 및 토끼 혈소판, 인간 심실, 인간 골격근 및 소 망막으로부터, 특히 발라드 에스에이 등 (Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998)에 의해 기술된 바와 같은, 톰슨의 방법 (Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979)의 변형에 의해 분리하였다. 특히, cGMP-특이적 PDE-5 및 cGMP-억제 cAMP PDE-3은 인간 음경 해면체 조직, 인간 혈소판 또는 토끼 혈소판으로부터 얻고; cGMP-자극 PDE-2는 인간 음경 해면체로부터 얻고; 칼슘/칼모듈린 (Ca/CAM)-의존성 PDE-1은 인간 심실로부터 얻고; cAMP-특이적 PDE-4는 인간 골격근으로부터 얻고; 광수용체 PDE-6은 소 망막으로부터 얻었다. 포스포디에스테라제 7-11은 SF9 세포로 트랜스 팩션된 전장 인간 재조합 클론으로부터 얻었다.
효력분석은 거의 발라드 에스에이 등 (Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998)에 의해 기술된 바와 같은, 톰슨과 애플맨의 "배치 (batch)" 방법 (Thompson WJ and Appleman MM; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971)의 변형을 이용하거나 또는 아머샴 피엘씨 (Amersham plc)에 의해 제품 코드 TRKQ7090/7100에 기술된 프로토콜의 변형을 이용하여 [3H]-표지 AMP/GMP의 직접 검출을 위한 섬광 근접 분석에 의해 수행되었다. 요약하면, 섬광 근접 분석의 경우 PDE 억제제의 효과는 IC50이 Ki가 되도록 낮은 농도의 기질 (∼1/3 Km 이하의 농도에서 비표지된 것 대 [3H]-표지된 것의 비율이 3:1인 cGMP 또는 cAMP) 및 다양한 농도의 억제제 존재하에서 일정량의 효소를 분석하여 조사하였다. 최종 분석 부피는 분석 완충제 [20 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 ㎎/mL 소혈청 알부민]를 사용하여 100 μL로 만들었다. 반응을 효소와 함께 개시하고, 30-60분 동안 30℃에서 배양하여 <30％ 기질 전환율을 제공하고, 50 μL 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (PDE 9 및 11을 위한 개개의 3 mM의 비표지 시클릭 뉴클레오티드를 포함)로 종결하였다. 플레이트를 재밀폐하고 20분 동안 흔든 후에 비드를 30분 동안 암흑 속에 정치시킨 후 탑카운트 플레이트 리더 (TopCount plate reader)(Packard, Meriden, CT)로 계수하였다. 방사능 단위를 비억제 대조군 (100％)의 ％ 활성으로 전환하고, 억제제 농도에 대해 플롯팅하고 '고정 커브 (Fit Curve)' 마이크로소프트 엑셀 확장자를 이용하여 억제제 IC50 값을 구하였다.
본 발명의 모든 화합물은 10,000 nM 미만의 PDE-5에 대한 활성을 갖는다. 대표적인 바람직한 화합물에 대한 IC50 값은 아래 표에 나열되어 있다.
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
2 0.50 211 2.7
11 0.31 224 0.2
15 0.11 247 0.47
20 0.64 248 0.30
23 0.47 249 0.16
91 22.6 250 2.37
138 0.33 251 0.25
141 0.15 252 2.81
161 0.5 253 1.20
162 0.24 255 1.43
181 0.41 256 3.89
184 2.94 258 1.99
185 1.32 261 0.57
191 2.4 262 0.93
193 1.01 263 0.27

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  25. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112007088685253-pct00415
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 R7 기로 치환될 수 있는 RD 이고;
    R2는 수소이고;
    -NR3R4는 하나 이상의 R10 기로 치환될 수 있는 RF 를 형성하고;
    R5는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환될 수 있는 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R6은 R6A이고;
    R6A는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시에틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로피라닐, 또는 피리디닐메틸이고;
    R7은 플루오로, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 옥소 또는 CONHCH3이고;
    R10은 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시, 메톡시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO2C(CH3)3, CO2H, CO2C(CH3)3, 옥소, 벤질, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2NCH3CO2C(CH3)3이고;
    RD는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
    RF은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일, 호모피페라지닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일, 2,5-디아자비시클로[4.3.0]논-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 1,4-디아자비시클로[4.3.0]논-4-일 또는 1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일이다.
  26. 제25항에 있어서, R6A가 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, RD가 하나 이상의 R7기로 치환될 수 있는 피리미디닐인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, RD가 하나 이상의 R7기로 치환될 수 있는 피리디닐인 화합물.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, -NR3R4가 하나 또는 두개의 메틸기로 치환될 수 있거나, -CH2- 또는 -CH2CH2-기로 다리결합된 피페라진 고리를 형성하는 것인 화합물.
  30. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, -NR3R4가 하나 또는 두개의 메틸기로 치환될 수 있는 피페라진 고리를 형성하는 것인 화합물.
  31. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, -NR3R4가 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 및 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 고리계를 형성하는 것인 화합물.
  32. 제25항에 있어서, R10이 CO2H인 화합물.
  33. 1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-N5-메틸-N5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N7-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  34. 1-(2-에톡시에틸)-3-메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  35. 1-메틸-N5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N7-(4-메틸피리딘-2-일)-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  36. N-[5-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2,2,1]헵트-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-4-메틸피리딘-2-일아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  37. 5-[(2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-1-(2-에톡시에틸)-3-메틸-N-피리미딘-4-일-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  38. 3,N5-디메틸-N5-(1-메틸피페리딘-4-일)-N7-(6-메틸피리미딘-4-일)-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7-디아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  39. N-{3-에틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-피리미딘-4-일아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  40. N-{3-메톡시메틸-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-4-메틸피리딘-2-일아민인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  41. 하기 화학식을 갖는 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염:
    Figure 112007088685253-pct00414
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 R7 기로 치환될 수 있는 RD이고;
    R3 은 수소, 하나 이상의 R8 기로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬, 또는 하나 이상의 R9 기로 치환될 수 있는 RE 이고,
    R4는 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는
    -NR3R4는 하나 이상의 R10 기로 치환될 수 있는 RF 를 형성하고;
    R7은 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 옥소, C1-C3 알콕시, 히드록시 또는 CONH(C1-C3 알킬)이고;
    R8은 할로, 페닐, C1-C6 알콕시페닐, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG 또는 RH 이며, 여기서 RG 및 RH 는 하나 이상의 R9 기로 치환될 수 있고;
    R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 CO2R12이고;
    R10은 할로, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R13, 옥소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며, 여기서 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬은 R11로 치환될 수 있고;
    R11은 히드록시, 페닐, NR12R13 또는 NR12CO2R14이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R14는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    RD는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
    RE는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되고;
    RF는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일, 호모피페라지닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일, 2,5-디아자비시클로[4.3.0]논-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 1,4-디아자비시클로[4.3.0]논-4-일 또는 1,4-디아자비시클로[3.2.2]논-4-일이고;
    RG는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고;
    RH는 피라졸릴이다.
  42. 제41항에 있어서, -NR3R4가 하나 이상의 R10기로 치환될 수 있는 RF를 형성하는 것인 화합물.
  43. 제41항에 있어서,
    R1은 하나 이상의 R7 기로 치환될 수 있는 RD이고;
    -NR3R4는 하나 이상의 R10 기로 치환될 수 있는 RF 를 형성하고;
    R7은 플루오로, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 프로폭시, 트리플루오로메틸, 옥소 또는 CONHCH3 이고;
    R10은 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시, 메톡시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO2C(CH3)3, CO2H, CO2C(CH3)3, 옥소, 벤질, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2NHCH3CO2C(CH3)3이고;
    RD는 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
    RF는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 3-아자비시클로[3,1,0]헥스-3-일, 호모피페라지닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일, 2,5-디아자비시클로[4,3,0]논-2-일, 3,8-디아자비시클로[3,2,1]옥트-3-일, 3,8-디아자비시클로[3,2,1]옥트-8-일, 1,4-디아자비시클로[4,3,0]논-4-일 또는 1,4-디아자비시클로[3,2,2]논-4-일
    인 화합물, 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염.
  44. 제43항에 있어서, -NR3R4가 하나 또는 두개의 메틸기로 치환될 수 있는 피페라진 고리를 형성하는 것인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, -NR3R4가 하나의 메틸기로 치환될 수 있는 피페라진 고리를 형성하는 것인 화합물.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 하나 이상의 R7기로 치환될 수 있는 피리미디닐인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, RD가 비치환된 피리미디닐인 화합물.
  48. 제46항에 있어서, RD가 치환된 피리미디닐이고 R7이 메틸인 화합물.
  49. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, RD가 하나 이상의 R7로 치환될 수 있는 피리다지닐인 화합물.
  50. 제25항 내지 제28항 및 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성체의 제약학상 허용되는 염을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 뇌졸중 및 통증으로 이루어진 군에서 선택되는 질병 또는 증상을 치료하기 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327319D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0327323D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
WO2005097799A1 (en) 2004-04-07 2005-10-20 Pfizer Limited Pyrazolo`4,3-d! pyrimidines
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2585557C (en) * 2004-10-28 2009-08-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazolo[4,3-d] pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors
GB0428250D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
EP1831216A2 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
WO2006115452A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Astrazeneca Ab Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
ES2357120T3 (es) * 2005-05-12 2011-04-18 Pfizer, Inc. Formas cristalinas anhidra de n-(1-(2-etoxietil)-5-(n-etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h-pirazolo(4,3-d)pirimidina-3-carbonil)metanosulfonamida.
US8227475B2 (en) 2005-05-12 2012-07-24 Pfizer Inc. Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
PT1874781E (pt) * 2006-04-19 2009-07-27 Boehringer Ingelheim Int Di-hidro-tienopirimidinas para o tratamento de doenças inflamatórias
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
BRPI0818006B8 (pt) 2007-10-19 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int compostos de piperidino-di-hidrotienopirimidinas substituídas, uso dos mesmos e formulações farmacêuticas
ATE537175T1 (de) 2007-10-19 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
WO2009050242A2 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
CN102007124B (zh) 2008-02-15 2014-06-18 里格尔制药公司 嘧啶-2-胺化合物及其作为jak激酶抑制剂的用途
WO2009111531A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2009124119A2 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 The Trustes of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
KR101683042B1 (ko) 2008-04-04 2016-12-06 포사이트 비젼4, 인크. 통증 관리 및 시력을 위한 치료 장치
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
WO2010014930A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011050327A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Forsight Labs Llc Corneal denervation for treatment of ocular pain
WO2011050365A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Forsight Labs, Llc Conformable therapeutic shield for vision and pain
HUE033019T2 (en) * 2011-05-17 2017-11-28 Principia Biopharma Inc Tyrosine kinase inhibitors
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
JO3753B1 (ar) 2011-10-14 2021-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd قرص يتألف من 7-[4-(4-بينزو[بي]ثيوفين-4-ايل-ببرازين-1-1ايل)بوتكسيل]-1اتش-كوينولين-2-وان أو ملح منه
JP6310072B2 (ja) 2013-06-26 2018-04-11 ネクシスビジョン， インコーポレイテッド 屈折矯正のためのコンタクトレンズ
WO2015054317A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
EA033298B1 (ru) 2015-03-03 2019-09-30 Саниона А/С Комбинированная лекарственная форма тезофензина и метопролола
JP6929286B2 (ja) * 2015-12-18 2021-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 治療用化合物、組成物及びその使用方法
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
KR102507967B1 (ko) 2016-09-09 2023-03-09 인사이트 코포레이션 Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CA3063174A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods and compositions
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
US10864205B2 (en) 2017-12-01 2020-12-15 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for improving sexual health in men and women
US20190167699A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Prostate function support formula
US10500199B2 (en) 2017-12-01 2019-12-10 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Nutritional supplement for increasing cognitive functions
US10758505B2 (en) 2017-12-01 2020-09-01 Innovus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and methods
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MX2020008656A (es) 2018-02-20 2020-12-09 Incyte Corp Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de la cinasa de progenitores hematopoyeticos 1 (hpk1) para tratar el cancer.
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN114450276A (zh) 2019-08-06 2022-05-06 因赛特公司 Hpk1抑制剂的固体形式
AU2021309876A1 (en) * 2020-07-14 2023-02-23 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Rock inhibitor, and preparation method therefor and use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000660A1 (de) 2000-06-29 2002-01-03 Merck Patent Gmbh 5-aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine mit phosphodiesterase v inhibierender wirkung

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3951980A (en) 1974-05-09 1976-04-20 Stanford Research Institute 3-Substituted-8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanes
AU516604B2 (en) 1978-04-03 1981-06-11 Yoshida Kogyo K.K. Tiltable roller assembly
DE3650699T2 (de) 1985-03-15 1999-04-15 Antivirals Inc Immunotestmittel für Polynukleotid und Verfahren
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US4812590A (en) 1987-06-25 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma
WO1989000158A1 (en) 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
GB8728483D0 (en) 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5091431A (en) * 1988-02-08 1992-02-25 Schering Corporation Phosphodiesterase inhibitors
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
FR2638745B1 (fr) 1988-11-08 1994-01-14 Synthelabo Derives de ((n-alkylthioalkyl-methylamino)-2 ethyl)-5 benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
US4994460A (en) 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
JPH03142277A (ja) 1989-10-30 1991-06-18 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
US5442044A (en) 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
KR100236808B1 (ko) 1991-07-03 2000-02-01 로렌스 티. 마이젠헬더 에이즈 치료약제로서의 치환된 인돌
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
HUP9801394A3 (en) 1995-03-10 2000-07-28 Sanofi Pharmaceuticals Inc New 6-phenyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CZ68199A3 (cs) 1996-08-28 1999-11-17 Pfizer Inc. 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
PL336586A1 (en) 1997-04-25 2000-07-03 Pfizer Pyrazoylpyrimidinones inhibiting the cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase of type 5 (cgmp pde5) for treating sexual disorders
US6184338B1 (en) 1997-08-27 2001-02-06 Fmc Corporation Anionic polymerization initiators containing tertiary amine functionality, their chain extended analogues, and processes for using the same
SK287161B6 (sk) 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
DE19752952A1 (de) 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
GB9804426D0 (en) 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
HUP0102543A3 (en) 1998-04-20 2002-01-28 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them
BR9915532A (pt) 1998-10-23 2001-08-14 Pfizer Inibidores de cgmp pde5 de pirazolopirimidinona para tratamento da disfunção sexual
AU3514200A (en) 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6465486B1 (en) 1999-03-12 2002-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridyl/quinolinyl imidazoles
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
AU7737900A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Neurogen Corporation Amino substituted pyrazolo(1,5,-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
YU23802A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
EP1222190A1 (en) 1999-10-11 2002-07-17 Pfizer Limited 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
US6548509B2 (en) 1999-10-22 2003-04-15 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9930570D0 (en) 1999-12-23 2000-02-16 Pfizer Ltd Therapy
JP2003518485A (ja) 1999-12-23 2003-06-10 ファイザー・プロダクツ・インク 向上された薬物濃度を与える医薬組成物
US20030187261A1 (en) 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US20010047013A1 (en) 2000-03-10 2001-11-29 Fengrui Lang Process for the preparation of arylamines
EP1176142A1 (en) 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1176147A1 (en) 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
EE200300045A (et) 2000-07-28 2004-12-15 Pfizer Inc. Kristalne ravimaine
WO2002013798A2 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Pfizer Limited Treatment of the insulin resistance syndrome with selective cgmp pde5 inhibitors
US6821966B2 (en) 2000-11-20 2004-11-23 Scios, Inc. Inhibitors of p38 kinase
DE10058662A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen
JP2004516270A (ja) 2000-12-19 2004-06-03 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジンおよび抗血栓剤、カルシウム拮抗剤、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤
DE10104095A1 (de) 2001-01-31 2002-08-01 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2002255932A (ja) 2001-03-01 2002-09-11 Katayama Seiyakushiyo:Kk ３−アルキルアミノアゼチジンの製造方法
US20020127593A1 (en) 2001-03-12 2002-09-12 Regents Of The University Of California Fluorescence assay for DNA modifying enzymes
GB0106631D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
PE20030008A1 (es) * 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
US6432957B1 (en) 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
JP5420135B2 (ja) 2002-03-15 2014-02-19 ウエイン・ステイト・ユニバーシテイ 抗ウイルス薬としての新規２−アミノ−９−［（２−ヒドロキシメチル）シクロプロピリデンメチル］プリン
DK1348707T3 (da) 2002-03-28 2010-12-13 Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse
US7505971B2 (en) 2002-06-28 2009-03-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Shared drive that provides shared access to editable files in a database
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002000660A1 (de) 2000-06-29 2002-01-03 Merck Patent Gmbh 5-aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine mit phosphodiesterase v inhibierender wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
NZ542097A (en) 2008-12-24
AR044116A1 (es) 2005-08-24
CA2523831A1 (en) 2004-11-11
AU2004234158A1 (en) 2004-11-11
MA27771A1 (fr) 2006-02-01
IS8009A (is) 2005-08-31
US20050043325A1 (en) 2005-02-24
HK1087108A1 (en) 2006-10-06
EP1620437A1 (en) 2006-02-01
ATE433978T1 (de) 2009-07-15
US7262192B2 (en) 2007-08-28
ES2326119T3 (es) 2009-10-01
CO5640118A2 (es) 2006-05-31
EP1620437B1 (en) 2009-06-17
PE20050462A1 (es) 2005-07-19
PA8601701A1 (es) 2004-11-26
NL1026074C2 (nl) 2005-08-09
WO2004096810A1 (en) 2004-11-11
OA13050A (en) 2006-11-10
JP2007217419A (ja) 2007-08-30
EA008596B1 (ru) 2007-06-29
GEP20084329B (en) 2008-03-25
JP2006524636A (ja) 2006-11-02
JP4015176B2 (ja) 2007-11-28
EA200501333A1 (ru) 2006-06-30
NO333850B1 (no) 2013-09-30
NO20054404D0 (no) 2005-09-22
TWI273908B (en) 2007-02-21
AU2004234158B2 (en) 2010-01-28
DE602004021585D1 (de) 2009-07-30
NO20054404L (no) 2005-11-24
ECSP056130A (es) 2006-03-01
RS20050810A (en) 2007-08-03
CL2004000889A1 (es) 2005-03-18
NL1026074A1 (nl) 2004-11-01
TW200503724A (en) 2005-02-01
UY28290A1 (es) 2004-11-30
CR8051A (es) 2006-08-09
DK1620437T3 (da) 2009-08-24
CA2523831C (en) 2008-11-18
MXPA05011643A (es) 2005-12-15
US20070270412A1 (en) 2007-11-22
KR20060007405A (ko) 2006-01-24
BRPI0409903A (pt) 2006-04-25

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