TWI273908B - Novel pharmaceuticals - Google Patents

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TWI273908B
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alkyl
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Andrew Simon Bell
David Graham Brown
David Nathan Abraham Fox
Ian Roger Marsh
Andrew Ian Morrell
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Pfizer Ltd
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Description

1273908 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一系列新穎5,7-二胺基吡唑并[4,3-d]嘧 啶，其為可用於治療高血壓及其他疾并之環狀鳥苷酸酯單 磷酸酯（cGMP)-特異磷二酯酶第5型抑制劑（此後稱之為 PDE-5抑制劑），本發明關於其製法，其製備所用之中間物， 含該化合物之組合物及該化合物及組合物之應用。 【先前技術】 i)血壓（BP)係由許多分離或合併之血液動力參數定義。心 臟收縮血壓（SBP)為心臟收縮時達到之最高動脈壓。心臟舒 張血壓為心臟舒緩時達到之最小動脈壓。SBP及DBP間之差 異定義為脈搏壓（PP)。 高血壓或高BP已定義為至少140 mmHg之SBP及/或至少 90 mmHg之DBP。依此定義，已開發國家中高血壓之普及 約為成年人人口之20%，且年齡60或以上之成長約為 60-70%，但此等高血壓患者之明顯部分在非臨床裝置上測 量時具有正常之BP。部分60%之該老年人高血壓族群具有 分離之心臟收縮高血壓（ISH)，亦即其具有高的SBP及正常 之DBP。高血壓會增加中風、心肌梗遠之風險（Fagard，RH ; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, MJ 及 Haycock，S ;醫藥（Drugs) 59(Suppl 2)，1-12，2000)。 高血壓之并理為持續討論之目標。雖然一般均同意高血 壓之成因為心臟輸出及末梢血管阻力間之不均衡所致，且 大部分高血壓患者具有不正常之心臟輸出及增加之末梢阻 91711.doc 1273908 力，且不確定哪一參數會先改變（Beevers，G等人；BMJ 322, 912-916, 2001)。 儘管許多藥物可用於各種醫藥種類，包含利尿劑、α-腎 上腺素拮抗劑、/5-腎上腺素拮抗劑、妈通道阻斷劑、血管 緊縮素轉化酵素（ACE)抑制劑及血管緊縮素受體拮抗劑，但 有效治療高血壓之需求仍無法滿意。 ii) PDE-5抑制劑 血管内皮細胞會分泌氧化氮（NO)。此會對血管平滑肌細 胞產生作用，且導致鳥苷酸酯環狀酶活化及累積環狀鳥苷 單磷酸酯（cGMP)。cGMP之累積會造成肌肉鬆弛，且使血管 擴張。該擴張或降低血管之阻力，且因此導致血壓下降。 cGMP以水解使之鈍化成鳥苷cGMP-特異磷二酯酶之5’-單磷酸酯（GMP)。其一重要之磷二酯酶已經被確定為磷二 酯酶第5型（PDE-5)。PDE-5之抑制劑會降低cGMP之水解， 且因此使氧化氮之作用成為可能。 許多化學品種類中已經提出PDE-5之抑制劑，包含吡喃并 [4,3-d]嘧啶-7-酮（例如公開之國際專利申請案第WO 93/06104、 WO 98/49166' WO 99/54333、WO 00/24745、WO 01/27112 及WO 01/27113);吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_酮（例如公告之國際 專利申請案WO 93/07149);吡唑并[4,3-d]嘧啶（例如公告之 國際專利申請案WO 01/18004);喹唑啉-4-酮（例如公告之國 際專利申請案WO 93/12095);吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮（例如 公告之國際專利申請案WO 94/05661);嘌呤-6_酮（例如公告 之國際專利申請案WO 94/00453);六氫吡畊并[2f，l’，6，l]吡 91711.doc 1273908 啶并[3,4-b]吲哚-l54_二酮（例如公告之國際專利申請案 WO 95/19978)及咪唑并[5山叩，2,4]三啩，（例如公告之 國際申請案WO 99/24433)。 雖然冒建礅作為治療相關症狀如咽喉炎之藥劑，pop 抑制劑尚未適用作治療高血壓之藥劑。PDE_5抑制劑已知可5 用於d療男性勃起功能不良，例如希定納非（sndenafil)、抽 達雷非⑽alafu)及繁定纳非（vardenafil)。但仍需要新: PDE-5抑制劑，尤其是改善醫藥動態及醫藥動力性質。 WO 02/00660及w〇 〇1/18〇〇4揭示具有pDE_5抑制作用之 吼哇并[4.3-d]㈣，其可用於治療心血管系統之疾并。 【發明内容】 本^明第一目的係提供一種式⑴化合物及其互變體或該 化合物或互變體之醫藥可接受性鹽、溶劑化物或多型體， RVR2
其中 環狀基，各基可視情況以一或 R1 為選自 Ra、Rb、RC 及 多個R7基取代； R2為氫或C1-2烷基； R3及R4各獨立為C烷基、 ^ ^ ^ ^ 匕2-8稀基、。2_8快基或C3.1Gi^烧 91711.doc 1273908 基，各基可視情況以一或多個R8基取代，或可視情況以一 或多個R9基取代之re，或氫； 或-NR3R4形成rf，其可視情況以一或多個RlG基取代，· r5為cN6烷基、Cl-6鹵烷基、C26烯基、C2 6炔基或環烷 基，各基可視情況以一或多個選自羥基、Ci6烷氧基、Ci6 鹵烷氧基、Cp環烷基及Cp環烷氧基取代，或氫； r6(其可在N1或N2處附接）為r6a或氫； 尺^為匕-6烷基、Cw鹵烷基、CM烯基或C2_6炔基，各基可 視情況wcw烷氧基、（C3·6環烷基）Cl_6烷氧基、Ci 6處烷氧 基或選自R:、RK、Rl&Rm之環狀基取代，或R6A為rN、c37 環燒基或C3_7i環烷基，各基可視情況以c1-6燒氧基或c1-6 鹵烷氧基取代； R為鹵基、Ci-6烷基、Ci-6鹵烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3-i〇 %烧基、〇3-10鹵壤烧基、氧基、苯基、OR12、〇c(〇)R12、 no2、nr12r13、皿 12c(o)r13、NR12co2R14、C(0)R12、 C02R12、CONR12R13 或 CN ; R8為鹵基、苯基、Ci_6院氧基苯基、OR12、〇C(〇)R12、N02、 NR12R13、皿 12C(0)R13、NR12C02R14、C(0)R12、C〇2r12、 CONR R13、CN、C3_6環烧基、RG或RH，後二者可視情況 以一或多個R9基取代； R9為Ci_6烧基、Ci_6鹵烧基或C〇2R12 ; R1G為鹵基、C3-10環烧基、C3_10lS環烧基、苯基、〇r12、 0C(0)R12、N02、nr12r13、nr12c(0)r13、nr12co2r14、 C(0)R12、C02R13、CONR12R13、CN、氧代、Cl.6 烧基或 Cl-6 91711.doc 1273908 i烧基，後二者可視情況以rii取代； R11 為 OH、苯基、NR12R13 或 NR12C02R14 ; R12及R13各獨立為氫、Cl_6烷基或Ci-6鹵烷基； R為<^_6烧基或c1-6鹵烧基； 以及^各獨立為C3_1G環烷基或Cm環烯基，各基可 或，當其為適當數量之環原子時為多環，且可稠合成為" (a) 單環芳系環，該環可選自苯環及含至多三個選自: 氧及硫之雜原子之5_或6_員雜芳系環，或 氮 (b) 含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之5_、 雜脂系環； 或夂員 R及1^各獨立為苯基或萘基，各基可稠合成為 (a) C5_7環烷基或c5 7環烯基環， (b) 含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之、 雜脂環環，或 -或7-員 (c) 含至多三個選自氮、氧及硫之雜原 糸瑗； 次L貝雜芳 R R及11各獨立為單環，或當其為適當數量之琴 為含3至1〇個環原子之多環飽和或部分不飽和環系統，： 之為遠自氮、氧及硫之雜原子，且該環可柄人成c 環烧基或c6.7環烯基，或選自苯環及含有至多三個㈣ 氧及石瓜之雜原子之5_或6_員雜芳系環之單芳系環；、 1及立^含至多三個獨立選自氮、氧及硫之雜原 貝雜芳系環，且該環可進一步稠合成 ⑷含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之第二5-或6· 91711.doc •10- 1273908 雜芳系環； (b) CV7環烧基或CM環烯基環； (c) 含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之5_、6_或7_員 雜脂環環；或 (d) 苯環； R、R及R各獨立為單環，或當其為適量環原子時為含3 至10個環原子之多環飽和環系統，且其至少之一為選自 氮、氧及硫之雜原子， 且 R為含至多二個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之或6_員 雜芳系環， 及其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽、溶劑 化物或多型體。 【實施方式】 除非另有說明，否則烷基或烷氧基可為直鏈或支鏈，且 含1至8個碳原子，較好丨至6個碳原子，且最好丨至々個碳原 子。烷基之實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、戊基及己基。烷氧基之實例包含 甲氧基、乙氧基、異丙氧基及正丁氧基。 除非另有說明，否則烯基或炔基可為直鏈或支鏈，且含2 至8個碳原子，較好2至6個碳原子，且最好2至4個碳原子， 且可含至多3個可能共軛之雙或三鍵。烯基及炔基之實例包 含乙烯基、烯丙基、丁二烯基及烯丙基。 除非另有說明，否則環烷基或環烷氧基可含3至1〇個環原 91711.doc 1273908 為避免疑慮，因此氧代-取代之雜芳系系統如吡啶醯基、 < °坐酸基、咪唑醯基等亦視同雜芳基。 鹵基意指氟、氯、溴或碘。 處燒基包含單鹵烷基、多鹵烷基及全鹵烷基，如2_溴乙 甘 土、 ，2,2·三氟乙基、氯二氟甲基及三氯甲基。雜烷氧基包 含單由燒氧基、多鹵烷氧基及全鹵烷氧基，如2-溴乙氧基、 2,2,2_二氟乙氧基、氯二氟甲氧基及三氯甲氧基。雜環烷基 包含單i環烷基、多鹵環烷基及全鹵環烷基。 除非另有說明，經取代一詞意指以一或多個定義之基取 代。若此等基團可選自許多不同之基，則選用之基可相同 或不同。 依其一較佳具體例，Ri為Ra，其為可視情況以一或多個 R7基取代；且 R為C3-1G環烷基，其可為單環，或當具有 環 原子時為多環，其可稠合成 友（a\早環芳系環，該環可選自苯環及含至多三個選自 虱、虱及硫雜原子之5-或6-員雜芳系環，或 (b) $至多二個選自氮、氧及硫之雜原子之5_、6-或7- 員雜脂系環。 較好，RA為單環C3-8環烧基。 更好，RA為單環Cs_7環烧基。 最好RA為環戊基或環己基。 其可視情況以一或多個R7 依另一較佳具體例，R1為Rb 基取代。 較好，妒為笨基。 91711.doc -13- 1273908 氧基、羥基或CONHCC^烷基）。 取好’ R7為氟、甲基、乙基、羥基、甲氧基、丙氧基、 三氟甲基、氧代或CONHMe。 較好，R2為氫或甲基。 更好，R2為氫。 較好，R3為氫，可視情況以一或多個“基取代之Ci 6烷 基，或可視情況以一或多個R9基取代且其中RE為單 環，或當具有適當數量之環原子時為含3至7個環原子，2 其中至少之-為選自氮、氧及硫之雜原子之多環餘和環系 更好，R3為氫、可視情況以一或多個汉8基取代之^4燒 基，或可視情況以一或多個R9基取代之反£，·且其中rE為含3 至:個環原子，且其中至少之一為選自氮、氧及硫之雜原子 之單環飽和環系統。 依其-較佳具體例’r、rE，且視情況以一或多個汉9基 取代，且其中R、含3至7個環原子及含一個氮原子之單： 飽和環系統。 更好’ RE爲吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基。 依另-較佳具體例，R3為可視情況以一或多個r8基取代 之Cm烷基’且其中r8為函基、苯基'ey烷氧基苯基、〇Ri2、 、NRl2c〇2Rl4、c〇2Rl2、c〇nr12r13、R(^RH，後 二者視情況以一或多個R9基取代。 更好&為.基、甲氧基、甲氧基苯基、NH2、NHMe ' N 2 NHC02 Bu、NMeCO/Bii、C02H、COlsiHMe、RG或 91711.doc -15- 1273908 雙環[2.2.2]辛_2-基、3,8_二氮雜雙環μ」]辛_3_基及3 8 二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基環系統。 土 5 較好，烧基或Cl.4i燒基，且各個均可視情況以 殘基、Cw烷氧基或烷氧基取代。 依其一更佳具體例，R5為k燒基、經基甲基或C1.4烧氧 基甲基。 依另一較佳具體例，R3為可視情況以一個尺8基取代之c 烧基’或以-㈣基取代之RE; ^nr3r4形成環狀基/ 其可視情況以基取代，且r8、r^r1G均MO#。 依另一更佳具體例，R5為甲基、乙基或丙基，且各個均 可視情況以羥基、曱氧基或乙氧基取代。 最好，R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基甲基、 甲氧基甲基或乙氧基甲基。 較好，R6為r6A。 當R6為氫時，其中R6係在Nl處及在N2處附接之式⑴化合 物為互變體。此等互變體將會以固態及溶液態共存在，且 無法輕易的分離。任何平衡混合物中存在之各互變體量將 以二形式之相對熱力安定性測定。大部分情況下，1H-互變 體為主要形式。 當R6為反^時，式（I)化合物之立體異構物可被分離。依本 發明之一較佳具體例，R6A係配置在N1上，獲得式（IA)化合 物· 91711.doc -18- Ϊ273908
依另一具體例，R6a係位在N2上，獲得式卩、化合物：
較好，
RJ 氮 且 芳 C】 RJ H ’、、、 基或Cl·6鹵烷基’其各個均可視情況以
Cl:6&氧基、（C3·6環烧基）Cl·6燒氧基或選自 j 之環狀基取代，或R6AgRN ; R為CM單環環烷基； 反及R各獨立為含4至7個環原子，且其至少 、t »泣> A 4建自 ’,L之_原子之單環、飽和或部分不飽和之環系統· 為含至容=^ Βε 系俨 二個遠自氮、氧及硫之雜原子之5-或6_員雜 更好，r6A兔 — ^Cl·4烷基或Ci_4鹵烷基，其各個均可視情況以 -4 /¾ SL 基^、C1 l. I-4鹵烷氧基、（C3-6環烷基）Ch6烷氧基或選白 、RL及RM> :四、 心曰 及κ之％狀基，或為RN ; 91711.doc -19- 1273908 選自RA、rb、反(：及rD，各基可視 之式（I)化合物； 最佳具體例為其中厌1為 情況以一或多個R7基取代 R為氫或Cw烧基； 二為氫、可視情況以一或多個尺8基取代之C"烷基，或可 見h况以一或多個R9基取代之RE ; R4為氫、Cw烷基或Cl6鹵烷基； 或广w形成rF，其可視情況以一或多個ri〇基取代； :為Cw烷基、Cl_6i烷基、C2 6烯基、C2 6块基或^環 烷基，各基可視情況以一或多個選自經基、Ci 6烧氧基、Cl 自烷氧基、C3_7環烷基及C3-7環烷氧基取代，或氳； 6 R6為r6a或氳； "R6、Ci-4烷基或Cl.4画㈣，其各個均可視情況以烷 氧基、Cw鹵烷氧基或選自！^、rL&rM2環狀基取代，2 r6a 為 rn; R7為鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、c26烯基、c26炔基、 C3-1G環燒基、C3.1GiS環烧基、苯基、氧代、0R12、〇c(〇)r12 no2、nr12r13、nr12c(o)r13、nr12co2r"、c(0)r12、 C02R12、CO&R12R13 或 CN ; R8為鹵基、苯基、C"烷氧基苯基、〇r12、〇c⑴jr12 no2、nr12r13、nr12c(o)r13、nr12co2r14、c(〇)r12 C02R12、C〇NR12R13、CN、Rg 或 Rh，後二者可視情況以 或多個R9基取代； R9為Cu烷基、Cwi烷基或C02r12 ; 尺1〇為_基、C3-10環烧基、C3-i〇_環烧基、笨基、〇汉12 91711.doc -21 - 1273908 〇C(0)R12、n〇2、NR1 V3、NR12C(0)R13、NRi2c〇2R14、 C(0)R12、C〇2r13、c〇nr12r13、CN、氧代、d 6 烷基或 c1-6 _烧基，後二者可視情況以Rll取代； R 為 OH、笨基、NR12R13 或 NR12C02R14 ; R及R各獨立為氫、Ci_6烷基或C16鹵烷基； R14為cU6烷基或Cl 6_烷基； R為單環C3-8環烧基； rb為苯基； RC為含3至8個環原子，且其至少之一為選自氮、氧及硫 之雜原子之單環飽和或部分不飽和環系統； R為含至多三個選自Λ、氧及硫之雜原子之5_或6員雜 芳系環； 丑主少之一為選自氮、氧及硫 馮含3至7個 雜原子之單環飽和環系統； RF& RG各獨立為含有3至1〇個環原子，且其至少之一為 =、氧，硫之雜原子之單環’或當含有適當數量之環 子W為多環飽和環系統； RH為含至？三個獨立選自氮、氧及硫之 貝雜芳系環； t < 5 α R;為環丙基或環丁基； /及獨立為含5或6個環原子，且其至少之—為選〗 鼠、乳及硫之雜原子之單環飽和環系統； 且 之5-或6-員雜芳系環 RM為含選自氮 氧及硫之雜原子 91711.doc -22- 1273908 更好，W為選自RlRlRD,且各個均可視情況以 一或多個R7基取代之環狀基； R為氮或C 1 _ 2烧基； R3為氫、可視情況以一或多個R8基取代之〇1_4烷基，或視 情況以一或多個R9基取代之RE ; R為氫、Cw烧基或Ci_6鹵炫基； 或-NR3R4形成rf，其可視情況以一或多個RlG基取代； R5為可視情況以羥基、Cl·4烷氧基或〇1_4齒烷氧基取代之 Cw烷基或Cwii烷氧基； R6為R6A或氳； 為C1 _4烧基或C1 鹵烧基，其各個均可視情況以c 1 *燒 氧基、C!·4鹵烷氧基或選自R;、RL&RM之環狀基取代，或 R6A為 RN ; R為鹵基、c^6烧基、Cu鹵烧基、氧代、〇r12或 CONR12r13 . R為i基、苯基、Cu烷氧基苯基、〇Rl2、NR12R13、 nr12co2r14、c〇2Rl2、c〇nr12r13、rG*rH，後二者可視 情況以一或多個R9基取代； R9為CK6烷基、Cl6鹵烷基或c〇2R12 ;
Rl0為i基、0：3-1〇環烷基、（：3_1〇鹵環烷基、苯基、〇R12、 〇C(〇)Rl2、N〇2、NR12R13、NR12C(0)R13、NR12C02R14、 C(〇)R12、C〇2r13、c〇nr12r13、cN、氧代、d 6烷基或 Cl 6 齒院基’後二者可視情況以R11取代； R 為 OH、苯基、NR12R13 或 NR12C02R14 ; 91711.doc -23- 1273908 R及R13各獨立為氫、Ci6烷基或C16鹵烷基； R為Ci_6烷基或Cl 6_烷基； R為單環c5-7環燒基； R為笨基； R為含5至7個環原子，且其至少之一為選自氮、氧及硫 之雜原子之單環飽和環系統； 為自氮、氧及硫之雜原子及至多二個環中其他氮 :子之5-貝雜芳系環，或包含u或3個氮原子之&員雜芳系 R為含3至7個環原子，及含—個氮原子之單環飽和環系 統； RF為含3至1〇個環原子，且含 6至夕個虱原子及可視情況 之一個選自氧及硫之其他 一 眾于之早銥，或當含有適當數量 之環原子時為多環之飽和環系統； RG為含3至7個環原子，且盆 /、主夕之一為選自氮、氧及硫 之雜原子之單環飽和環系統； RH為含至多二個氮原子之5_或6_員雜芳系产. /及獨立為含5或6個環原子，且其至:、之一為選自 虱、氧及硫之雜原子之單環飽和環系統； 且 ， 之5·或6-員雜芳系環 rm為含選自氮、 最佳之化合物為 氧及硫之雜原子 基呢啼_ 1 -基] 1♦乙氧基乙基）_3_甲基_5_[(3R)_3•甲 嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7·胺， 91711.doc -24- 1273908 口笛 σ定-4_基-1Η·σ比 σ坐并[4，3 -d], π定 7 ^ 1-(2-乙氧基乙基）-3-乙基_Ν5_甲基-Ν5_(ι_甲基哌啶_4_ 基)·ν、嘧啶-4-基-m-吡唑并[4,3_d]嘧啶·5,7_二胺， 3-甲基-5-[(3R)-3-甲基喊呼小基]小（2_正丙氧基乙 基）-N-嘧啶-4-基-1-吡唑并[4,3-d]嘧啶_7_胺， 5-[(2R，5S)_2,5-二甲基^井小基^&乙氧基乙基）_3_甲 基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4,3_d]嘧啶·7·胺， 5-[(2R，5S)_2,5·二甲基基]小(2·乙氧基乙基）小乙 基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4,3_d]嘧啶_7_胺， 1-(2-乙氧基乙基）-N5,3-二甲基·Ν?_(4_甲基吡啶_2_ 基）-N5-[(3S)-1-甲基0比咯啶_3_基]Η_π比唑并[4,3_引嘧啶 -5，7 -二胺’ 1-(2-乙氧基乙基）-3-乙基-甲基_N7_(4_甲基吡啶_2_ 基）-N5-[(3S)-1-甲基吼咯啶-3_基_m_0比唑并[4,3_d]嘧啶 -5，7-二胺， 1-(2-乙氧基乙基）-3-(曱氧基甲基卜5-[(3幻_3_甲基哌畊 -1-基]-N-(4_甲基吡啶基）-iH_咄唑并[4,3-d]嘧啶_7_胺， 1_(2-乙氧基乙基）-3-(甲氧基曱基>N5,N5_二甲基_N7_(心 甲基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺， (1 (2-乙氧基乙基）-5-[N_乙基甲基胺基；ϋ[(4_甲基α比 定2基）月女基]-1Η-σ&σ坐并[4,3-d]。密σ定_3-基}甲醇， “2·異丙氧基乙基）-3-甲基_5_[(3R)_3_甲基哌畊小 基]-Ν-喷啶_4_基_ 1H_吡唑并[4,3_d]嘧啶_7_胺， 9l711.d〇( -25- 1273908 1-(2-乙氧基乙基）-N5,3-二甲基-N5-[(3S)-1-甲基吡咯啶 -3 基]-N7 -11密定-4 -基-1Η - °比 17坐弁[4，3 - d ]。密 σ定-5，7 ·二胺’ 1 - (2 -乙氧基乙基）-3 -乙基-Ν -甲基-Ν - (5 ·甲基°比°定-2 基）-N5-[(3S)-1_甲基吡咯啶-3-基-1Η j比唑并[4,3-d]嘧啶 -5，7 -二胺’ 1-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌畊-1-基]-3-丙基-N-嘧啶-4-基 1^[5-(1尺，41〇-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2_基]-1-(2-乙氧 基乙基）-3-乙基-1H-吼唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基处啶 -2 -基胺’ N-[5-(lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基]-1-(2-乙氧 基乙基）-3-乙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶 -2 -基胺’ Ν-{1-(2-乙氧基乙基）-3-甲氧基甲基-5 - [ (3 R) - 3 -甲基p底啡 -1-基]_1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基卜6·甲基吡啶_2_基胺， N-{3-甲基 _5-[(3R)_3-曱基哌畊-1-基]-1-[2-(2,2,2_三氟乙 氧基）乙基]-1Η^比唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺， 1{5-(3,8-二氮雜雙環[3.21]辛-3-基）-3-甲基-1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-1Η-吼唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基口比 ϋ定-2 -基胺’ >1-{3-乙基-5-[(31〇-3-曱基哌畊-1-基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙 氧基）乙基]-1Η-吨唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺， N-{3_曱基-5-(喊1:1 井-1_基）-1-[2-(2,2,2-三氣乙氧基）乙 基]-1Η - 〇比σ坐弁[4，3 - d ] °密σ定-7 -基} - 6 -甲基17比°定· 2 -基胺， 91711.doc -26- 1273908 1 - {3-乙基-7-(6_甲基鳴°定-4-基胺基）-l-[2-(2,2,2-二氣乙 氧基）乙基]-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸，及 3，N5-二甲基-N5-(l-甲基哌啶-4-基）-N7-(6-甲基嘧啶-4-基）-1-[2_(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-111-吼唑并[4,3-(1]嘧啶 -5，7 -二胺’ 及其互變體，及該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽、溶 劑化物及多型體。 式（I)化合物之醫藥可接受性鹽包含其酸加成及鹼鹽（包 含二鹽）。 適用之酸加成鹽為由形成無毒鹽之酸形成。實例包含乙 酸鹽、門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸 鹽、硫酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、伊底酸鹽 (edisylate)、乙磺酸鹽（esylate)、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、 葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、半苯曱酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫 溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、磷酸氫鹽、羥乙磺磺鹽、 D-及L_乳糖酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷 績酸鹽、甲基磺酸鹽、2 -莕續酸鹽、於驗酸鹽、頌酸鹽、 乳氫酸、雙瘓莕曱酸鹽、磷酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁 二酸鹽、硫酸鹽、D-及L-酒石酸鹽及甲苯磺酸鹽。 適用之鹼鹽係由形成無毒性鹽之鹼形成。實例包含鋁、 精胺酸、苯星（benzathine)、約、可林（choline)、二乙胺、 二醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎮、葡曱胺、油胺、鉀、納、 胺基丁三胺及辞鹽。 針對適用之鹽之回顧，見Stahl及Wermuth，醫藥用鹽手冊 91711.doc -28- 1273908 (Handbook of Pharmaceutical Salts);性質、選擇及應用 (Properties, Selection，and Use)，Wiley-VCH，Weinheim，西 德（2002)。 式（I)化合物之醫藥可接受性鹽可藉由將式（I)化合物之溶 液與所需之酸或驗適量混合在一起輕易的製備。鹽自溶液 沉澱，且以過濾收集，或可藉由蒸發溶劑回收。 本發明之醫藥可接受性鹽包含水合物及溶劑化物，其中 之結晶溶劑可經同位素取代，例如D20、丙酮-d6、DMSO-d6。 本發明之範圍亦包含籠合物、醫藥宿主包含之錯合物， 其中相對於前述之溶劑化物，藥物及宿主均以非化學計量 量存在。針對該錯合物之回顧，見醫藥科學期刊（J Pharm Sci)，64 (8)，1269-1288，Haleblian (August 1975)。 此後對式⑴化合物之所有參考文獻包含對其鹽及對式（I) 化合物之溶劑化物及籠合物及其鹽之參考。 本發明包含之前定義之式（I)化合物之所有多型體。 本發明之範圍中亦包含式（I)化合物之所謂的”前藥π。因 此，本身僅少許或沒有醫藥活性之式（I)化合物之特定衍生 物在投藥於身體之中或之上新陳代謝時，或產生具有所需 活性之式（I)化合物。該衍生物稱之為”前藥’’。 本發明之前藥可為例如以熟習本技藝者已知之特定基團 作為”後-基團’’置換式（I)化合物中存在之適當官能性製 備，如 H Bundgaard 中之’’前藥設計"（Elsevier，1985)。 最後，式⑴之某些化合物本身可用作其他式（I)化合物之 前藥。 91711.doc -29- Ϊ273908 “：:二種非對稱碳原子之式⑴化合物可以二或多種光 :構物存在。當式⑴化合物含有一種稀基或伸稀基時， 广黃式/反式(或z/E)異構物為可能，且當化合物含有例如 朗或朽基時，可產生互變異構物（”互變體”）。因此單一化合 物可呈現超過一類之異構體。 :發明之範圍包含式⑴化合物之所有光學異構物、幾何 盖^及互變體形式。包含之化合物呈現超過一類型之異 構物，及其一或多種之混合物。 順式/反式異構物可藉由熟習本技藝者慣用之技術分 離，例如分段結晶及層析。 單獨立體異構物之製備/分離用慣用之技術包含轉化適 學純的前驅物，使用例如對掌性帆C解析消旋體 (或鹽或衍生物之消旋體），或藉由使消旋體與適用之光學活 化之酸或驗例如酒石酸反應形成非立體異構物鹽之分段結 晶0 本發明亦包含式⑴化合物之所有醫藥可接受性同 同位素，體係定義為其中至少一原子以具有相同原子 但原子里與—般天然發現之原子量不同之原子置換者。 本發明化合物中句冬十 ^ 2 匕3之適用同位素實例包含氫之同位 素？: Η及Η，碳如13c及14c，氮如、，氧如17〇及18〇， 鱗如Ρ’硫如35s，氟如％及氯如％。 以同位素如重氫（亦即2h)取代之本發明化合物可因較大 之新陳代性獲得特定之優點，例如增加活體内之 生期或降低劑量之雪$ α __ _里之而求，且因此對於某些環境較佳。 91711.doc -30- 1273908 、交體（例如加入放射性同位素） 分佈研究。放射性同位素氣（亦 容易加入且可輕易偵測，因此 式（I)化合物之特定同位素 者係用於藥物及/或基材組織 即3H)及碳-14(亦即14C)因其 特別可用於該目的。 式⑴化合物之同位素變體—般可藉由熟習本技藝者慣用 之技術製備，或可藉由盘倬卩左 — 稽田/、件Ik之貫例及製備例所述之類似 方法，使用適用試劑之適當同位素變體製備。 式⑴化合物可經;東乾、噴霧乾燥或蒸發乾燥，獲得固能 栓狀、粉末狀或薄膜狀結晶或無定型物質。針對該目的； 使用微波或輻射頻率乾燥。 式⑴化合物為PDE·5抑制劑。因此，本發明另-目的係 提供式⑴化合物，或其互變體、鹽或溶劑化物作為醫藥之 用途’尤其是作為治療已知抑制PDE_5或可顯示之疾并或症 狀之醫樂，以產生有利之作用。 "治療"一詞包含減輕、治療及預防治療。 適用於以本發明化合物治療之疾并及症狀包含高金壓 (包含基本高血壓、肺病高企壓、第二型高血壓、隔離心臟 收縮rlj血壓、因糖尿病產生之高域、因動脈硬化產生之 高血壓及新金管高灰壓）、充血性心臟衰竭、咽喉炎（包含穩 定、不穩定及變化（Prinzmetal)咽喉炎）、中風、冠狀動脈疾 病、充血性心臟衰竭、降低血管顯著性之症狀（如後_全皮膚 冠狀也管修復）' 末梢血管疾病、動脈硬化、石肖酸鹽引發: 耐藥性、頌酸鹽耐藥性、糖尿病、減弱之葡萄糖耐藥二 新陳代謝併發症、肥胖症、性功能不良(包含男性勃起疾 91711.doc -31 - 1273908 病、性無能、女性性趣疾病、陰核功能不良、女性過度之 性需求疾病、女性性疼痛疾病、女性性器官功能不良及因 脊髓神經受損造成之性功能不良）、過早勞累、預-驚厥、月 經困難、多發性卵巢併發症、良性前列腺增大、膀胱出口 阻塞、尿失禁、慢性阻噻性肺病、急性呼吸衰竭、支氣管 炎、慢性氣喘、過敏性氣喘、過敏性鼻炎、腸能動性失調（包 含腸噪症）、Kawasaki併發症、多發性硬化、阿茲海默症、 牛皮癬、皮膚壞疽、傷口结疤、纖維化、疼痛（尤其是神經 性疼痛）、癌症、新陳代謝症、禿頭、食道龜裂、肛門龜裂 及痒瘡。 本發明另一目的係提供一種式⑴化合物或其互變體、鹽 或溶劑化物在製造治療其中ΡΜ·5之抑制為已知或可被顯 示之疾病或症狀之醫藥，以產生有利之效益，尤其是前文 中所列之疾病及症狀。 依車乂佺具體例，該疾病或症狀為高血壓。尤其，基礎高 血[肺病呵血壓、二級高血壓、分離心臟收縮高血壓、 因糖尿病造成之高血壓、因動脈硬化造成之高血壓或新血 管高血壓。 依另一較佳具體例，疾病或症狀為糖尿病。 本毛明另-目的係提供—種治療其中簡_5之抑制為已 知或可被顯示之疾病或症狀，以對喷乳動物產生有利作用 之方法’該方法包括對該哺乳動物投予治療有效量 化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或多形體。 依較佳具體例 4疾病或症狀為高血壓。尤其，基礎高 91711.doc -32- 1273908 血壓、肺病高血壓、二級高血壓、分離心臟收縮高血壓、 因糖尿病造成之高血壓、因動脈硬化造成之高血壓、或新 血管高血壓。 依另一較佳具體例，疾病或症狀為糖尿病。 本發明化合物可單獨使用，或與其他治療劑倂用。當與 另一種治療劑倂用時，二藥劑可同時或依序投藥。同時投 藥包含包括二藥劑以單一劑型投藥，及二藥劑以分開之劑 型同時投藥。依序投藥包含依據不同規畫投予該兩種藥 劑。條件為提供治療之過程中有一段重疊之時段。可與式 (I)化合物共投藥之適用藥劑包含阿斯匹靈、血管緊縮素II 受體拮抗劑（如羅山坦（losartan)、坎第沙坦（candesartan)、 貼秘沙坦（telmisartan)、樊沙坦（valsartan)、伊碧沙坦 (irbesartan)及伊普沙坦（eprosartan))、妈通道阻碟劑（如阿米 歐品（amlodipine))、β-阻嘧劑（亦即β-腎上腺素受體拮抗 劑，如所塔醇（sotaiol)、丙醇醇（propranolol)、替莫醇 (timolol)、阿天諾醇（atenolol)、卡非第醇（carvedilol)及美 脫普醇（metoprolol))、CI1027、CCR5受體拮抗劑、咪唑啉、 可溶鳥甘酸_酯環狀酶活化劑、利尿劑（如雙氫氯4畊 (hydrochlorothiazide)、妥希賣（torsemide)、氯口塞口井 (chlorothiazide) > 氯遠顯I (chlorthalidone)及阿米羅 (amiloride))，α腎上腺素拮抗劑（如朵沙松（doxazosin))、 ACE(血管緊縮素轉化酵素）抑制劑（如口奎口内匹（quinapril)、纳 雷匹（enalapril)、雷秘匹（ramipril)及李諾匹（lisinopril))、酸 固酮受體结抗劑（如依雷酮（eplerenone)及羅謹内酮 91711.doc -33- 1273908 (spironolactone))、中性内献酶抑制劑、抗糖尿病劑（如胰島 素、石黃酸基尿素（如葡必而f (glyburide)、理必p井（glipizide) 及理美耐（glimepiride))、理塔係（glitazones)(如羅希塔保 (rosiglitazone)及匹歐理塔係（pioglitazone))及美芙明 (metformin))、膽固醇降低劑（如阿妥樊塔汀（atorvastatin)、 配樊塔汀（pravastatin)、羅飛塔、汀（lovastatin)、西非塔汀 (simvastatin)、克羅飛（clofibrate)及羅蘇非塔汀 (rosuvastatin))及 α -2-δ配位子（如加倍盤汀（gabapentin)、配 加倍林（pregabalin)、[(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環[3.2.0] 庚-6-基]乙酸、3-(1-(胺基甲基）環己基甲基）-4Η-[1，2,4]嘮二 唑-5-酮，C-[1-(1H-四唑-5-基曱基）環庚基]曱基胺， (3S，4S)-(1-胺基曱基-3,4-二甲基環戊基）乙酸， (1α，3α，5α)-(3-(胺基甲基）雙環[3·2·0]庚—3-基）乙酸， (3S，5R)-3-胺基曱基-5-曱基辛酸，（3S，5R)-3-胺基_5_甲基庚 酸，（3S，5R)-3-胺基-5-曱基壬酸及（3S，5R)-3-胺基-5-曱基辛 酸）。 本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，該組合物包括 式（I)化合物其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或多形體，及 第二種選自前文所列之醫藥活性劑。 本發明化合物可單獨投藥或與其他藥物倂用投藥，且一 般係以與一或多種醫藥可接受賦型劑結合之調配物投藥。 本文中所用之π賦型劑’’ 一詞敘述除本發明化合物以外之任 何成分。賦型劑之選擇大部分依特定之投藥模式而定。 本發明化合物可經口服投藥。口服投藥可包含呑。燕，因 91711.doc •34- 1273908 此使化合物進入腸胃道，或可使用頰内或舌下投藥，該方 式可使化合物由口中直接進入血液流中。 適用於口服投藥用調配物包含固態調配物如錠劑，含顆 粒、液體或粉末之膠囊，喉片（包含液態填料）、咀嚼物、多 -及奈米·顆粒，凝膠，薄膜（包含muco-黏著劑），小膠粒、 噴霧劑及液態調配物。 液態調配物包含懸浮液、溶液、糖漿及甘草劑。該調配 物可用作軟質及硬質膠囊之填充劑，且通常包括載劑，例 如水、乙醇、丙二醇、甲基纖維素或適用之油，及一或多 種乳化劑及/或懸浮劑。液態調配物亦可藉由固體之重組製 備，例如由小藥袋。 本發明化合物亦可依快速溶解、快速崩解劑型使用，如 治療專利中之專家建議（治療專利之專家建議（Expert
Opinion in Therapeutic Patents)), 11 ⑹，981-986 ，Liang 及Chen (2001)中所述者。 本發明通用錠劑之組合物可包括 成分 %w/w 式（I)化合物 微晶纖維素 乳糖 膠聯甲基纖— 硬脂酸錯 "~~ " *依據藥物活性調整量 慣用之㈣可使用調配化學中已知之標準製程製借，例 如直接壓縮、造粒(乾燥、濕潤或熔化)、融熔凝結或擠出。 錠劑調配物可包括一或多層且可包衣或未包衣。 91711.doc -35- 1273908 口服投藥適用之賦型劑實例包含載劑，例如纖維素、碳 酸#5、二驗墙酸鈣、甘露糖醇及檸檬酸鈉、細粒結合劑， 例如聚乙烯基呢咯啶、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖 維素及明膠、崩解劑例如澱粉二醇酸及水楊酸鈉、潤滑劑 例如硬知酸鎮及硬脂酸、潤濕劑例如月桂基硫酸鈉、保存 劑、抗氧化劑、調味劑及調色劑。 口服調配物用之固態調配物可經調配成立即及/或改善 之釋出。改善釋出之調配物包含延遲_、持續_、脈衝式_、 控制之雙重式-、目標化及經規劃之釋出。適用之改善釋出 技術細節如高能分散、滲透性及包衣顆粒見於Verma等人， 線上醫藥技術（Pharmaceutical Technol〇gy 〇tMine)，25(2)， 1_14 (2001)。其他改善釋出之調配物敘述KUS Ν〇· 6，106,864 中。 本發明之化合物亦可直接投藥於血液流中、肌肉中或内 部器官中。非經腸胃投藥狀適用方法包含靜脈内、動脈 内、腹膜内、腦脊髓膜内、心室内、子宮内、胸腔内、顧 内、肌肉内及皮下。非經腸胃投藥適用之裝置包含針筒(包 含微型針筒）注射、無針注射及注入注射。 非經腸胃調配物一般為水性溶液，其可含佐藥如鹽、碳 ，化合物及緩衝劑（較好_為3至9)，但針對某些應、用，可 能更適合調配成無菌非水性溶液或乾燥形式，以與適用之 載體如無囷、無熱源水共用。 在無菌條件例如親液化下之非經腸胃調配物之製劑可使 用熟習本技藝者習知之標準醫藥技術輕易的達成。 91711.doc -36- 1273908 非經腸胃溶液之製備中所用之式⑴化合物之溶解度可藉 由適用之加工提升，例如使用高能喷霧分散乾燥之分散液 (見WO 01/47495) ’及/或使用適當之調配技術，如使用溶解 度提升劑。 非經腸胃投藥之調配物可經調配成立即及/或改善之釋 出。改善之釋出調配物包含延遲_、持續_、脈衝式_、控制 雙重式-、經目標化及經規劃的釋出。 本發明之化合物亦可經皮膚或皮膚黏貼局部投藥於皮膚 或黏膜。言亥目的用之局部用調配物包含凝膠、水凝膠、: 液/合液、礼霜、軟貧、粉塵化粉末、敷藥藥膏、發泡體、 皮膚貼片、溥片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。 亦可使用脂質物。局部用載劑包含醇、水、礦物油、液態 石油輕、白色石油醚、甘油及丙二醇。可加入渗透提升劑二 例如見Finnin及Morgan，醫藥科學期刊（j Pharm Sci)，88 (1〇)，955-958 (October 1999)。 局部投藥之其他方法包含以離子電滲療法、電療法、藏 療法、聲電療法及無針或微針筒注射。 、耳 =投藥用調配物可調配成立即及/或改善 之釋出調配物包含延遲·、持續_、脈衝式_、控制 “ 經目標化及經規劃的釋出。因此，本發明化二… 釋出。 便在植人投樂時提供活性化合物更長期之 本發明化合物亦可經鼻投 乾粉形式（單獨或例如愈乳时/J：人吸入投藥’通常係以 礼搪“摻合之混合物形式，或以 91711.doc -37- 1273908 混合之化合物顆粒，例如與磷脂混合）自乾粉吸入器投藥， 或以氣溶膝喷霧自加壓容器、泵浦、喷佈器、霧化器（較好 為使用電水力之霞化器，以產生細微之霧氣）投藥，或以氣 化器投藥，使用或未使用適當之推進劑，如二氟氯甲烷。 加壓容器、泵浦、喷佈器、霧化器或氣化器均含活性化 合物之溶液或懸浮液，包括例如乙醇（視情況，為乙醇水溶 液）或適用之另一種使活性物質、推進劑分散、溶解或延長 釋出之藥劑，作為溶劑及選用之界面活性劑，如山梨糖醇 酐三油酸酯或募乳酸。 在使用酐粉或懸浮調配物之前，需使藥物產物微米化至 適合以吸入輸送之尺寸（通常小於5微米）。此可藉由任何適 當之粉末鹽磨法達成，如螺旋喷霧研磨、流體床喷霧研磨、 超臨界流體加工，以形成奈米顆粒，高壓均質化或喷霧乾 燥。 使用電水力以產生細微霧氣之霧化器中所用之適用溶液 調配物每次作動可含丨微克至1〇毫克之本發明化合物，且作 動體積可在1微升至100微升之間變化。一般調物可包括式 (I)化a物，呙一醇、消毒水、乙醇及氯化鋼。可用於取代 丙二醇之另一種溶劑包含甘油及聚乙二醇。 吸入或吹入用膠囊、藥丸或藥包（由例如明膠或製 成）可經調配成含本發明化合物、適用之粉末基質如乳糖或 澱粉，及性能改質劑如卵磷脂、甘露糖醇或硬脂酸鎂之 粉末混合物。 若為乾粉吸入劑及氣溶膠，則劑量單位係藉由輸送計量 91711.doc -38- 1273908 量之闕測定。本發明之單位通常安排投予含ι微克至㈣克 之式⑴化合物之計量劑量或"puff"。全部每日劍量通常為^ 微克至毫克，且可以單一劑型或更通常分成每 投藥。 吸入·鼻投藥用之調配物可調配成立即及/或改善之釋 出。改善之釋出調配物包含延遲_、持續…脈衝式_、控制 雙重式-、經目標化及經規劃的釋出。 本發明化合物可以例如栓劑、陰道藥拴或灌腸劑之形 式，經直腸或經陰道㈣。彳可亞奶油為傳統检劑基質， 但亦可適當的使用各種替代物。 直腸/陰這投藥用調配物可調配成立即及/或改善之釋 出。改善之釋出調配物包含延遲·、持續_、脈衝式…控制 雙重式-、經目標化及經規劃的釋出。 本發明化合物亦可直接投藥於眼睛或耳杂，且通常為含 於等滲壓、pH-調整、消毒食鹽水中之微米化懸浮液或溶液 之滴劑形式。適用於眼睛或耳朵投藥之其他調配物包含軟 膏、生物可降解（例如可吸收之凝膠海綿、膠質）及非生物可 降解（例如矽酮）植入物、薄片、晶體及顆粒或卵泡系統，如 奈米質體或微脂體。聚合物如交聯之聚丙烯酸、聚乙烯基 醇、琉璃糖碳基酸、纖維素聚合物例如羥基丙基甲基纖維 素、羥基乙基纖維素或曱基纖維素，或雜多糖聚合物例如 明膠均可與保存劑如氯化苯烧一起加入。該調配物亦可以 離子電滲療法輸送。 眼睛/耳朵投藥用調配物可調配成立即及/或改善之釋 91711.doc -39- 1273908 出。改善之釋出調配物包含延遲 雙重式、經目標化及經規劃的釋出/脈衝式·、控制 本發明化合物可與可溶之微米分子 或含聚乙二醇之聚合物，以改善其溶解度二環糊精 味掩蓋、生物可㈣性及/或安定性。*速率、口 ::大:：劑型及投藥路徑通常使用例如藥物_環糊精 : 可包含使用或不包含使用。至於另-種盘 為載ί 合’可使用環糊精作為輔助添加劑，亦即作 稀釋劑或溶解劑。此等目的最常用者為α_、β_々_ %糊精’其實例見於國際專利中請案編號W〇91/11172,wo 94/02518 及 w〇 98/55148 中。 針，於人類并患，本發明化合物之每曰總劑量通常 在0.1宅克至500毫克之間，當然依投藥路徑而定。例如， 口服投藥可能需要之每曰總劑量為01毫克至毫克，但 經靜：之劑量可能僅需要0.01毫克至50毫克。#曰總劑量 可以單一或多次劑量投藥。 殺此等劑量係以體重約65至7()公斤之平均人類標的為準。 醫師將可輕易的決定體重落在該範圍以外之標的物用劑 量，如嬰兒及老年人。 本毛明化合物可以各種方法之已知方式製備。下列反應 圖及下文中除非另有說明，否則R1至R6均如第一個目的中 之定義。此等方法形成本發明另一目的。 反應囷1果整可用於合成式⑴化合物之合成路徑，尤其 疋/、中為氣或未經取代之烧基或環燒基之式（I)化合物。 91711.doc -40- 1273908 起始物質為式（II)之吼唾幾酸 品項’且其他為文獻中已知。 中使用之一或多種方法製備， 法。 某些式（II)化合物為市售之 田其為未知時，可依據技藝 如以下第2部中所討論之: 反應圖1 步驟（a)
直接或車又好級由酸性氯化物中間物，將式（⑴之叛酸轉化 成式（ΙΠ)之相對應醯胺。直接轉化可藉由在偶合劑如碳二 91711.doc -41- 1273908 酸亞胺（例如二環己基破二酸亞胺或1 _ (3 _二甲基胺基丙 基）-3-乙基碳二醯亞胺）及可視情況之羥基三唑如HOBT或 HO AT存在下，以過量之胺處理酸溶液達成。適用之溶劑包 含一氯甲垸及乙酸乙酯。間接轉化可藉由在適當溶劑如二 氯甲烧中，以草醯氯及N，N_二甲基甲醯胺處理，或以硫醯 氯處理形成酸性氯化物達成。含酸性氯化物之適當溶劑如 二氯甲燒、四氫呋唑或二嘮烷之溶液再以氣態氨或氨水處 理，獲得式（III)之醯胺。 較好，在室溫下以草醯氯及催化量之N，N_二曱基甲醯胺 處理δ式（II)酸之一^氣甲烧 >谷液2小時。再將混合物冷卻至 _2〇°C，添加過量之氨，且在_2(rc至室溫間攪拌混合物2小 時。 步驟（b) 當R6為R6A時，該基團可於N-烷化步驟中導入。式（ΠΙ)化 合物可在適用溶劑及-2(TC至loot之溫度下，以鹼處理， 如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氳鹽，例如碳酸鉀或碳酸鉋，或三 級胺1列如三乙胺、N-乙基-二異丙基胺或吡啶及適當之氣化 物6(R6A-ci)、漠化物(R“_Br)、碘化物(r6a_I}、甲烷續酸酿 =6A-〇s〇2CH3)或甲苯磺酸酉旨（R6A_os〇2T〇1)。適用之溶劑包 含醚如四氫呋唑及二噚烷，低級醇如曱醇、乙醇及丁醇， 酮如丙酮及2_丁酮，N_甲基対㈣、N，N_二甲基甲_ 及乙腈。 、或者，可使用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀作 為驗。適用之溶劑包含水及水與與水互溶之有機溶劑之混 91711.doc -42- 1273908 合物。 y或者，可使用鹼金屬（Cw)烷氧化物如甲氧化鈉或第三丁 :::作為鹼。適用之溶劑則包含相對應之低級醇(亦 、氧化鈉為甲醇）、醚如四氫呋唑及二嘮烷、N_甲美吡 咬酮、N算二甲基甲酿胺及乙赌。 土 °各 亦可使用較強之驗如氫化納及六甲基二疊氮錢納或 鉀適用之溶劑則包含醚如四氫呋唑及二噚烷，N_甲基吡 咯啶顯I及N，N-二甲基甲醯胺。 、反應亦可在相轉換條件下，使用氫氧化鈉或鉀水溶液作 為鹼，以二氯甲烧或氯仿作為有機溶齊卜且使用四烷基錢 氯化物或氫氧化物作為轉換觸媒進行。 或者，該轉換可使用Mitsunobu反應（有機反應⑴rganic Reactions )丨992, 42)達成，其中係以三苯基膦及偶氮二羧酸 二烷酯如偶氮二羧酸二乙酯及偶氮二羧酸二異丙酯處理含 式（III)化合物及適當醇R“_〇H之適用溶劑之溶液。適用之 /合劑包含四氫呋唑及二噚烷。反應較好在_丨〇。匚至周圍溫度 間之溫度下進行。 較好’式（III)化合物係在室溫下，於N，N-二甲基甲醯胺 中，以1當量之R _Br及1當量之碳酸钟處理丨8小時，或在〇 C至25 C間之溫度下’於四氫吱吐中，以1.2當量之 R6A_0H、1.4當量之偶氮二羧酸二異丙酯及14當量之三苯 基膦處理2小時。 依精確選用之試劑及選用之條件，可使反應獲得N1 -或 N2-烧化產物，或二者之混合物。—旦製備出混合物，則可 91711.doc -43- 1273908 使用慣用之方法如層析或分段結晶分離個別成分。 步驟（C) 將式（IV)化合物之硝基還原，以獲得式（v)之胺可藉由例 如轉換或催化性氫化，或藉由溶解金屬還原達成。 針對轉換氫化’係在極性溶劑如四氫吱吐、甲醇或乙醇 中’及過渡金屬或過渡金屬鹽觸媒如絶或把（II)氫氧化物存 在下，及視情況在咼溫及高麼下，使石肖基化合物與適用之 氫給予體反應。 針對催化性氫化，係在氫氣中及在過渡金屬或過渡金屬 鹽觸媒如le或Raney®—存在下，及視情況在高溫下，搜拌 含硝基化合物之極性溶劑如四氫呋唑、曱醇或乙醇之溶 液。δ亥觸媒可為溶液（均質觸媒）或懸浮液（不均質觸媒）。 針對溶解金屬還原，係在酸如乙酸或鹽酸存在下，以適 用之反應性金屬如鋅或錫處理含硝基化合物之乙醇。亦可 使用其他環原劑如氯化錫（Π)。 較好，以10%(wt)之l〇%Pd(〇H)2/碳及5當量甲酸銨處理含 式（IV)化合物之甲醇或乙醇溶液，且使混合物回流加熱2至 18小時。 步驟（d) 使含吨哇碳酸胺（v)及光氣或其對等物如丨’卜羰基二咪 上氣曱酉欠二氣曱烧或雙（三氣曱基）石炭酸酿之適當溶劑之溶 液在周圍溫度及溶劑沸點間之溫度下及視情況在高溫下， 稅拌2至18小時’獲得相對應之式（vi)σ比唾哺咬_。適用之 溶劑包含乙腈、二氯曱烷及Ν，Ν_二甲基曱醯胺。較好，在 91711.doc -44- 1273908 50C至80C間之溫度下加熱含二酮及1至2當量之羰基二咪 唑之乙腈、N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷溶液18小時。 步驟（e) 在雨溫下’於三級胺如N_乙基二異丙基胺、N_甲基嗎啉、 二乙胺或N，N-二甲基苯胺存在下，以大量過量之適用氯化 劑如氧基氯化磷（Pocl3)或苯基膦醯氯（php(〇)clj處理式 (VI)之二嗣8_48小時，以獲得式（νπ)之相對應二氯吡唑并 噹。疋。可視情況添加Ν，Ν_:甲基甲醯胺作為觸媒。或者， 在高溫下及適用溶劑中，及在四烷基銨氯化物如四乙基銨 氯化物存在下，以P0C13或php(〇)cl2處理二酮。適用之溶 劑包含乙腈及丙腈。 較好，在丙腈中及回流下，以10-30當量之P()Cl3&3_5當 量之四乙基銨氯化物處理二酮4-丨8小時。 步驟（f) 使含式（VII)之二氣化物、胺HNRlR2及過量三級胺如N_ 乙基二異丙胺、N_甲基嗎啉或三乙胺之適當溶劑之溶液在 周圍或南溫下攪拌1至24小時，獲得相對應之式（νπι)化合 物。適用之溶劑包含二氯曱烷、二甲基亞砜、Ν，Ν_二甲基 曱醯胺、四氫呋唑及Ν-曱基吡咯啶酮。 或者，在低溫下以丁基鋰或六甲基二疊氮矽烷處鋰含胺 HNRiR2之適當溶劑之溶液，且將二氯化物添加於所得溶液 中。適用之溶劑包含四氫呋唑、二唠烷及N_f基吡咯啶酮。 較好，或在20_90°c下，於二氯甲烷、二曱基亞砜或二曱 基亞職與N-曱基σ比嘻°定_之混合物中，以當量之胺 91711.doc • 45- 1273908 HNWr2及視情況3-5當量之N-乙基二異丙基胺處鋰二氯化 物1 -1 8小時，或者以等莫耳量之丁基鋰或六甲基疊氮矽烷 處理含2-4當量HNR^R2之四氫呋唑溶液，添加1當量之二氯 化物，且使混合物在0°C至室溫間之溫度下攪拌2至3小時。 需了解在R1上之取代基之任何官能基，尤其是一級或二 級胺基可能為保護所需要，以使該反應成功的進行。適用 之保護基為技藝中所習知，且敘述於例如’’有機合成中之保 護基（Protective Groups in Organic Synthesis)’’，Greene，T. W·及 Wutts，P· G. M·，3rd 版，John Wiley & Sons，Ltd， Chichester，1999中。一級與二級胺保護基之實例包含第三 丁基氧基羰基（BOC)、苄基氧基羰基（CBZ或Z)及9-芴基甲基 氧基羰基（Fmoc)基。羧酸可經保護成其甲酯、乙酯、苄酯 或第三丁酯。醇可保護成酯或醚衍生物。 步驟（g) 在高溫下使含單氯化物（VIII)及胺HNR3R4之適當二極性 非質子溶劑之溶液攪拌1至24小時，以獲得相對應之式⑴ 化合物。適用之溶劑包含二甲基亞颯、N，N-二甲基甲醯胺 級N-曱基吡咯啶酮。可視情況包含過量之三級胺如N-乙基 二異丙基胺、N-甲基嗎啉或三乙胺，及/或氟化物源如氟化 鉋或四乙銨氟化物。有時需要在密封槽中高壓進行反應， 尤其是當胺HNR3R4或溶劑揮發時。 或者，反應可在微波輻射下進行。 進行之條件為： 視情況在密封反應槽中及80-125 °C下，在二甲基亞颯或 91711.doc -46- 1273908 N-甲基吡咯啶酮中，以3-5當量胺HNR3R4及視情況以3-5當 量之N-乙基二異丙基胺處理單氯化物12-18小時；或 視情況在密封反應槽中及100-120°C下，在二甲基亞颯或 N-曱基吡咯啶酮中，以3-5當量胺HNR3R4及1當量氟化铯處 理單氯化物；或 在微波輻射下於N-甲基吡咯啶酮中，及/或在氟化鉋或四 乙銨氟化物存在下，以3-5當量之胺HNR3R4且視情況以3-5 當量之N-乙基二異丙基胺處理單氯化物40分鐘。 需了解，針對上述步驟（f)，-NR3R4中之任何官能基，尤 其是一級或二級胺基均可能需要保護，以使該反應成功的 進行。 部分情況下，可能以π —次’f操作進行步驟（f)及（g)之轉 換，亦即不分離式（VIII)之單氯化物。式（VII)之化合物如步 驟⑴中所述以胺HNRiR2處理，再將胺HNR3R4添加於混合 物中，且如步驟（g)中所述般使反應前進進行。 當合成過程中已經使用一或多種保護基時，最好需進行 去保護方法，使標第化合物之官能基去掩蔽。該方法可為 單一操作，表可依許多步驟進行。其亦可與前述合成操作 合併。 去保護為技藝中習知，如’f有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)’’，Greene，Τ· W.及Wutts，Ρ· G· Μ.，第 3版，John Wiley & Sons，Ltd，Chichester, 1 999 中所述。例如，可 在適用之溶劑中，以酸如三氟乙酸或無水氯化氫處理使第 三丁氧基羰基保護之胺及羧酸之第三丁酯去保護，苄基氧 91711.doc -47- 1273908 基羰基保護之胺及羧酸之芊酯可藉由催化性氳解去保護， 9- %基甲基氧基羰基保護之胺可藉由以喊啶處理去保護， 且羧酸之甲酯及乙酯可藉由以鹼金屬氫氧化物處理去保 護。 較好，第三丁氧基羰基及第三丁基保護基可在室溫下及 一氯甲烧中’藉由以三氟乙酸處理1至1 8小時移除，或針對 第三丁氧基羰基保護基可在室溫下及二嘮烷中，以過量氯 化氫處理18小時移除。爷基保護基較好在室溫及乙醇氣化 氫中，於60psi下及Pd(OH)2存在下，藉由氫化18小時移除。 2·反應圖2彙整二種方法，用於合成式（I〗）σ比唾并幾酸之 Knorr及Pechmann合成。亦可使用技藝中已知之其他方法。 反應圓2
91711.doc -48- 1273908 步驟（h)
Knorr^t嗤合成用之起始物質式（χ)之ι，3_二酮可使用交 聯Claisen縮合，自式（IX)之相對應甲基酮製備。式（ιχ)之甲 基_在適當溶劑中，於適當鹼存在下與草酸二甲酯反應。 適用之溶劑包含_如四氫吱唑。適用之驗包含氫化鈉、第 一丁氣化鉀及二異丙基酿胺裡。或者，可使用甲氧化納作 為鹼，且使用甲醇作為溶劑。 步驟⑴ 可使式（X)之1，3-二酮與聯胺反應，獲得式（χι)之吡唑， 接著進行Knorr吡唑合成之習知方法。 需了解Knorr η比唑合成中亦可使用經取代之聯胺 R6ANHNH2，以獲得經N —烷化之式（幻）化合物之類似物。通 系會產生N -及N2-烧化產物之混合物，且可使用慣用之方 法如層析或分段結晶分離個別成分。依據步驟⑴及（m)所述 方法水解及硝化，接著依上述丨部分步驟（a)中所述之方法形 成fe胺則可獲得式（IV)之化合物，而不需要丨部分步驟（b) 中之烷化反應。 步驟⑴ ' 依Pechmann吡唑合成之該變體，係使式（χπ)之重氮化合 物與丙酸甲酯反應，獲得式（XI)之响唑。式（XII)之重氮化 合物可以已知之方法製備，如經由Ν_芳基磺醯基_Ν_亞硝基 衍生物，自相對應之一級胺r5ch2NH2製備。 步驟（k) 依Pechmannn比唑合成之該另一變化，係使式（χπι)之乙炔 91711.doc -49- 1273908 舆重氮乙酸甲酯反應，獲得式（χΐ)之吡唑。 步驟⑴ 式（XI)化合物之酯水解則提供式（XIV)之化合物。該轉化 一般可藉由在適用溶劑中，及約10它至溶劑沸點間之溫度 下，以鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰'氫氧化鈉或氳氧化卸 處理式（XI)化合物達成。適用之溶劑包含水、甲醇、乙醇 及水與甲醇、乙醇、四氫呋唑及二噚烷之混合物。 步驟（m) 吡唑之硝化為習知。以硝化劑如硝酸或硝酸與硫酸之混 合物處理式（XIV)之化合物，獲得式（π)之化合物。 3·反應圖3長：供反應圖1之合成路徑之變化，其可用於合成 其中R6為RM之式⑴化合物，且其中該基係於最後步驟中導 入0 反應圖3
91711.doc -50- 1273908 步驟（η) ' ()之化a物（亦即其中R6為氫之式⑴化合物）可依據 上述第1部'分步驟（b)中所述方*，轉化成式（IA)及（IB)之N-烷化化合物。當反應獲得二產物（IA)及（IB)之混合物時，可 使用標準技術分離。使用更具反應性之院化劑會促進式（P) 之N2-取代化合物之形成。 4·反應圖1及2之方法一般可用於合成其中R5為氫或未經 取代之烷基或環烷基之式⑴化合物。其亦可用於合成式⑴ 之其他化合物，條件為R5中之任何官能基均可與包含之化 學操作相容。例如，多氟烷基及全氟烷基似乎為相容，均 為醚官能基，尤其是與吡唑并嘧啶核有距離時。然而，在 某些情況下’期望或需要在整體合成中，於中間物階段處 導入或或製備R5。代表性方法敘述於以下反應圖4至丨丨中。 應了解許多轉換可在除說明以外之整體合成之點處進行。 反應圖4彙整合成式（I)化合物之合成路徑，其中之尺5義係 在最終步驟猎由父叉偶合反應導入。該方法尤直適用於、 接於吡唑并嘧啶核之點處之R5為分支或不飽和之例中。# 和之烧基及環院基亦可依據該方法，藉由以其稀夷产X 基類似物導入，再於後續催化性氫化步驟中使不必 要之雙 鍵還原。 91711.doc -51 - 1273908
反應圖4
步驟（〇) - 依據上述第1部分步驟（a)中所述方法，將市售4-硝基 -(2H)-吡唑-3-羧酸轉化成4-硝基-(2H)-吡唑-3-羧醯胺。 步驟（P) 依據上述第1部分步驟（b)中所述方法製備式（IVA)之化合 物，亦即其中之R5為氫之式（IV)化合物。 步驟（q) 91711.doc -52- 1273908 依據上述第1部分步驟(c)及(d)中所述方法，依二步驟製 備式（VIA)之化合物，亦即其中R5為氫之式（VI)化合物。 步驟（r) 在高溫下及N，N-二甲基甲醯胺中，以N-溴丁二醯亞胺處 理，或在乙酸中及回流下以溴及過量之乙酸鈉處理，使式 (VIA)之化合物溴化，獲得式（XV)之相對應化合物。較好， 式（VIA)之化合物係在50°C下及N，N-二甲基甲醯胺中，以N-溴丁二醯亞胺處理1 8小時。 步驟（s) 依據上述第1部分步驟（e)、（f)及（g)中所述之方法製備式 (XVI)之化合物。 步驟（t) 式（XVI)之化合物可偶合於適用之試劑R5-M上，其中Μ為 金屬、金屬衍生物或硼衍生物，如鋰（M=Li);鹵鎂，尤其 是氯鎂、溴鎂及碘鎂（M=ClMg、BrMg及IMg);鹵基鋅尤其 是氯辞、溴鋅及碘鋅（M = ClZn、BrZn及ΙΖη);三烷基錫例 如三正丁基錫（M = n-Bu3Sn)，二烧基蝴例如二乙基侧（Μ = Et2B);及二烷氧基硼例如二甲氧基硼（M = (H3CO)2B)。反 應一般係在過渡金屬觸媒如鈀或鎳或其衍生物存在下進 行，且可額外要求使用鹼如碳酸鉀、氟化鉋或三乙胺。代 表性偶合方法包含’’Suzukin&’’Stille”方法，此等方法詳述 於π金屬催化之交叉偶合反應（Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions)’’，F. Diederich (ed·)，Wiley-VCH，1998 (本文中提出供 參考）中。 91711.doc •53- 1273908 5·反應圖5彙整尤其可 於製備其中R5為羥基甲基、烷氧 基甲基、a氧基甲基或料氧基甲基之式⑴化合物之合 成路徑。反應圖5中，X代表離去基如氯、溴或碘原子，或 烧基、芳基或全氟烧基磺酸酯基（例如甲烧績酸酯、曱苯石黃 酸S旨或三氟甲烷磺酸酯基），且Ra代表烷基、環烷基或鹵烷 基0 反應圖5 rVr2
rVr2
91711.doc -54- 1273908 步驟（U) 使式（XVII)之酯還原獲得式（xVIII)之一級醇可在適當溶 劑中，及低於o°c之溫度下使用金屬氫化物試劑如鋁氫化 鐘、三乙基硼氫化鋰或氫化二異丁基鋁⑴IBAL)達成。適用 之溶劑包含烴如戊烷、己烷及甲苯，醚如四氫吱唑及其混 合物。或者’可在咼溫及咼壓下，於銅鉻鐵礦觸媒上氫化 將酯環原。較好，在四氫呋唑中，溫度在-78它至·5〇c間以 8-10當量之DIB AL處理酯15分鐘至1小時。 式（XVII)之酯可依據以下第6部分中所述之方法製備。 步驟（v) 式（ID)之化合物（亦即其中R5為羥基甲基之式⑴化合物） 可依據第1部分步驟（g)之方法，自式（XVIII)之醇製備。 步称（W) 式（XIX)之化合物（其中X為Br)可藉由在吡啶存在下及在 適當溶劑如乙醚、二氯曱烷或丙腈中，以溴化氫或三苯基膦 與溴之混合物處理，自式（xvm)之醇製備。較好，醇係在室 溫下及二氯甲烷中，以三苯基膦及四溴曱烷處理丨小時。 式（XIX)之化合物（其中又為C1)可在適當溶劑如二氯曱烷 中，u硫醯氣或三苯基膦及N_氣丁二醯亞胺之混合物處 理’自式（XVIII)之醇製備。較好醇係在二氯甲烷中以過量 之硫醯氣處理2-1 8小時。 式（XIX)之化合物（其中又為1}可藉由以碘化鈉自相對應 之溴化物或氯化物製備。 式（XIX)之化合物（其中χ為烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或全 91711.doc -55- 1273908 氟烧基石黃酸酯）可在適當溶劑如二氯甲烧中及三級胺如三 乙胺、N-乙基二異丙基胺或N-甲基嗎琳存在下，藉由以磺 醯氣或酸酐，如甲烷磺醯氯（甲烷磺酸基氯化物）、甲苯磺醯 氯（甲苯磺醯基氯化物）或三氟甲烷磺酸酐（三氟甲完磺酸 酐）處理，自式（XVIII)之醇製備。或者，可使用吡啶作為溶 劑’此時並不需使用三級胺。 步称（X) 式（XX)之化合物可藉由以烷氧化鈉或鉀（Na〇R%t K〇Ra) 處理相對應之式（XIX)化合物製備。或者，式（χιχ)之化合 物可以過量之醇Ra0H及觸媒如四氟硼酸銀（AgBF4)處理。 適用之溶劑包含乙腈、N-甲基吡咯啶酮及队小二甲基甲醯 胺。或者，可使用RaOH作為溶劑，其條件為反應後可藉由 例如蒸發輕易的移除。 較好，式（XIX)之化合物（其中又為口或价）在室溫下及 N，N 一甲基甲醯胺或R 中，以過量之處理分鐘 至72小時。 步驟（y) 式（XX)之化合物亦可使用上述（y)部分中所述類似之方 法，藉由與烷化劑Ra_X反應，自式（χνιπ)之一級醇製備。 因此含式（xvm)醇之適當溶劑如N，m甲醯胺或乙赌 之溶液可以強驗如氫化鈉處理，形成烧氧化納，再以烧化 劑Ra-X處理。 需了解該轉換亦可使用式（ID)之—級醇作為起始物質進 行’該轉換會產生式（IE)之化合物。 91711.doc -56- 1273908 步驟（z) 式（1E)之化合物（亦即其中R5為Ra〇CH2_之式⑴化合物）可 依據第1部分步驟（g)之方法，自式之醇製備。 6·式（XVIIA)之酯（亦即其中R6係在Νι_位置附接之式（χνπ) 化合物）及式（XVII )之化合物（亦即其中r6係在位置處附 接之式（XVII)化合物）可依據反應圖6中彙整之方法製備。 ΗΧΟ
OCH, (aa) ΗΧΟ
(XXII)
(cc) Ο
(XVIIA) RVR2 (ft)
91711.doc -57- 1273908 步縣（aa) 4-硝基吼唑-3,5-二羧酸二甲酯（可依據公告之國際專利 申請案WO 00/24745號（見製備例2,第48頁）中所述之方法 製備）可依據上述第1部分步驟（b)中所述方法冰院化。鹿了 解醋基對水解及反式-酯化之敏感性意指鹼金屬氫氧化物 及烧氧化物（除甲氧化物外）均無法用作鹼，且水及醇（除甲 醇以外）均無法用作溶劑或共溶劑。 因為吡唑之二氮原子為對等，因此可獲得單一之烷化產 物。 步驟（bb) (XXII)之單酸。 依據Chambers等人之方法（有機化學期刊（J. 〇rg. chem: 50’4736-4738, 1985)’以一當量之鹼金屬氫氧化物選擇性的 水解式（XXI)之二酯會使與取代之氮相鄰之酯断鏈，獲得式 較好，在室溫下於甲醇中， 1 8小時。 步驟（CC) 以1當量之氫氧化鉀處理二酯 式(XVII〜之化合物(亦即其中r6在吡唑并嘧啶之Ni位置 處附接之式（χνπ)化合物）可依據^部分步驟⑻至⑴之方 法，自式（XXII)之化合物之製備。
步驟（dd) L30C下於二甲基亞砜中，以 之一氣化物1小時達成。
下，以乙酸第三 91711.doc -58- 1273908 丁酯或異丁烯處理式（ΧΧΠ)之單酸製備。 步驟（ee) 依據上述第2部分步驟⑴中所述之方法水解式（χχ即化 合物之甲醋，接著依據上述第i部分步驟⑷至⑷之方法操 作所得單酸，獲得式（XXIV)iN2-取代之吡唑并嘧啶 二嗣。 步驟（ff) 在適當溶劑如二噚烷中，以酸如三氟乙酸或鹽酸溶液處 理，使式（XXIV)化合物之第三丁酯斷鏈。所得羧酸使用技 藝中習知之方法，如藉由使用草醯氯或硫醯氯形成酸性氯 化物’接著以甲醇處理，或以甲醇及碳二醯亞胺處理，轉 化成甲酉旨。甲酯再如上述第i部分步驟0)及（f)中所述般進 行，獲得式（χνπΒ)之化合物。 7·當胺HNR^R2僅為弱親核性，如當r1為α密咬或p比畊環 之情況下，反應圖6中說明之合成路徑可為低產出。該路徑 在導入-NR^R2基之前需如反應圖7中所述般降低酯基。 91711.doc -59- 1273908 反應圖7
〇 (XXII) (99)
(Η)
Cl
(XXVII)
(XXVIII)
步驟（gg) _ 式（XXV)之化合物可依據上述第1却八μ 罘1崢分步驟（b)至（e)中 述之方法，自式（XXII)之化合物製備。 步驟（hh) 式（XXVI)之化合物可依據上述第5部分步驟（v)中所述 方法，自式（XXV)之化合物製備。 步驟（ii) 91711.doc -60. 1273908 一級醇再經保護，獲得其中PG為醇保護基之式（XXVII) 化合物。較佳之保護基為三烷基矽烷基，尤其是第三丁基 二甲基矽烷基。較好，醇係在室溫下及二氯甲烷中以1.1當 量之第三丁基二甲基矽烷基氯及1.1當量之咪唑處理18小 時。 步驟⑴） 依據上述第1部分步驟（f)之方法，自式（XXVII)之化合物 製備式（XXVIII)之化合物。 步驟（kk) 使用適當之條件使式（XXVIII)之化合物去保護，獲得式 (XVIII)之一級醇。當PG為三烷基矽烷基時，可藉由以氟化 物鹽如氟化四丁基銨，或以含氯化氫之甲醇處理移除。較 好，當PG為氟化四丁基銨時，可藉由在室溫下及四氫呋唑 中，以2當量之氟化四丁基銨處理1 8小時，或在室溫下及甲 醇中，以氯化氫處理18小時移除。 8.式（XVIII)之醇及（ID)可氧化成式（XXIX)之相對應醛，其 在製備式（I)之化合物時尤其容易立即改變。某些代表性轉 換示於反應圖8中。除非另有說明，否則反應圖8至11中之Y 為C1或-NR3R4，且可能較好為C1。 91711.doc -61 - 1273908 反應圖8 rVr2 rVr2
(II)
(XXIX) (lD): Y = NR3R4
rVr2 rVr2
R
(XXXIII) rVr2
(XXXV) 步驟（11) 式（XIX)之氧化可使用鉻（VI)試劑如氣鉻酸嘧啶（活化之 二甲基亞颯試劑，如Swern氧化法，高價破試劑如 Dess-Martin過碘烷，或第三正丙基銨過铑酸鹽及N-曱基嗎 91711.doc -62- 1273908 啉-N-氧化物，在適當溶劑中及0°C至之為溫度間之温度下 達成。適當之溶劑包含二氯甲烷。 較佳之試劑為Dess-Martin過蛾烧。 理論上，式（XXIX)之醛亦可藉由在低溫下以DIB AL還 原，自相對應之酯製備，但實務上在醛之階段及不容易終 止還原，且通常主要產物為一級醇。 步称（mm) 式（XXIX)與格納德（Grignard)試劑RbMgHal(其中Rb為烷 基或環烷基，且Hal為CM、Βι*或I)反應，或與有機鋰試劑RbLi 反應，獲得式（XXX)之二級醇。 其中Y為NR3R4之式（XXX)化合物本身為式（I)之化合物， 其中R5為以羥基取代之烷基。 步称（nn) 式（XXX)之化合物可如上述第5部份針對一級醇類似物 所述般進行。例如，可依據上述第5部分步驟（X)及（y)或第5 部分步驟（z)中所述之方法烷化，獲得式（XXXI)之化合物。 反應圖8中未說明之另一可能性為使用步驟（II)之方法使 二級醇氧化；獲得酮，再依與式（XXIX)之醛類似之方式操 作。 步称（〇〇) 使用Wittig法，以磷烷試劑Ph3P:C(Re)Rd(其中Rc&Rd為 氫、烷基或環烷基）處理式（XXIX)之醛，獲得具有與啦唑并 嘧啶核相鄰之雙鍵之式（XXXII)化合物。 類似之化合物亦可藉由酸催化性脫水，或藉由自相對應 91711.doc -63- 1273908 氯化物或甲烷磺酸酯之鹼催化性消除，由式（XXX)之醇（其 中Ra為CH(Re)Rd製備。 步驟（PP) 若最終產物並未需求，則可催化性氫化還原式（XXXII) 化合物中之雙鍵。 步驟（qq) 在步驟（〇〇)之Wittig反應中使用（甲氧基亞甲基）三苯基磷 烷，獲得式（XXXIV)之烯醇醚。 步驟（rr) 式（XXXIV)之烯醇醚可在酸溶液中水解，獲得式（XXXV) 之醛。此等可在如上述般針對式（XXIX)之醛所討論之相同 方式操作。 式（XXIX)之醛亦可使之均質化獲得酯，如反應圖9中所述 般。所製備之酯再依據上述第5及8部分中所列之方法，經 操作獲得式⑴之化合物。 91711.doc -64- 1273908 反應圖9
(XXIX)
步称（ss) 式（XXIX)之醛係在四氫呋唑中以甲基氫硫基甲基亞颯甲 酯（CH3SCH2S(0)CH3)及 tritonB處理，獲得式（XXXVI)之中 間物。 91711.doc -65- 1273908 步驟（tt) 式（XXXVI)之中間物以甲醇及乙醯氣處理，獲得式 (XXXVII)之酯。 步縣（UU) 式（XXIX)之駿可依據 Wittig，Horner 或 Wadsworth-Homer-Emmons反應之方法，藉由與磷試劑反應轉化成式（XXXVIII) 之丙烯酸S旨。該試劑係在適當溶劑如四氫吱唾中，藉由以 鹼如丁基鋰、二烷基醯胺鋰或鹼金屬烷氧化物處鋰三苯基 膦 鹽 Ph3P+CH2C02CH3.X- (Wittig)，氧 化膦 Ph2P(0)CH2C02CH3 (Horner)，或磷酸鹽（EtO)2P(0)CH2 CO2CH3 (Wadsworth-Horner- Emmons)製備。 該方法並不限於製備α-未經取代之丙烯酸酯。使用烷基 取代之磷試劑如Ph3P+CH(R)C02CH3.X·或相等之氧化膦或 磷酸鹽（其中R為烷基），可獲得相對應之α-烷基丙烯酸酯衍 生物。 亦可依據Knoevenagel縮合法，藉由與丙二酸酯衍生物反 應將式（XXIX)之醛轉化成式（XXXVIII)之丙烯酸酯。 步称（vv) 將式（XXXVIII)之碳-碳雙鍵還原獲得式（XXXIX)之化合 物可在過渡金屬觸媒如鈀、鉑或鎳存在下，使用分子氫催 化性氫化達成。 式（XXXVIII)之丙烯酸酯亦可以烷基銅試劑處理，獲得式 (XXXIX)之化合物（該化合物之烷基取代基係加於與吡唑并 嘧啶環系統相鄰之碳原子上），或具有鎏基或carbene對等 91711.doc -66- 1273908 物，獲得2-(°比峻并定）-環丙烧-1-魏酸酯衍生物。 10.式（XXXVII)之均質化酯亦可以反應圖10中說明之方 法製備。 反應圖10
Η
(XXXVII) 步琢（ww) 式（XVII)及（ΧΧΧΧ)之甲酯可依據上述第2部分步驟（η)之 方法水解，獲得式（ΧΧΧΧΙ)之酸。（式（ΧΧΧΧ)之酯可依據上 述第1部分步驟（g)之方法，自式（XVII)之酯製備。） 步称（XX) 式（XXXXI)之酸可依據Arndt-Eistert反應之方法均質 化。羧酸轉化成反應性中間物酸氯化物（藉由與草醯氯反 應），或混合之酸酐（藉由與氯曱酸異丁酯反應）。中間物與 重氮甲烷反應，獲得α-重氮酮。此係在甲醇中以氧化銀處 91711.doc -67- 1273908 理，獲得式（XXXVII)之均質酯。 11.式（XXXIX)之均質化酯亦可藉由反應圖U中說明之方 法製備。 反應圓11 R1 R2 Rl D2
rVr2
(XXXIX) 步驟（yy) 式（XXIX)及（XXXXII)之氯化物係在適當溶劑中與丙 酸二烧醋（ch3〇2C)2CH2及驗反應。通f，驗為驗金屬燒 化物如乙氧化鈉或第三丁氧化鉀，且溶劑為醇如甲醇或 醇，或醚如四氫呋唑。較好，鹼及溶劑均經選擇使之以 二酸酯試劑及中間物（ΧΧΧΧΠΙ)之轉換為最小。 該方法亦可用於取代之丙二酸酯（CH302C)2CHR (其中 為烷基）。此可獲得其中R基為與rAqKS相鄰之碳原子， 91711.doc -68- 1273908 之取代基之式（XXXIX)化合物類似物。此等化合物亦可在 鹼金屬烷氧化物鹼存在下以R-Br或R-I使中間物（XXXXIII) 烷化製備。 步驟（zz) 中間物（XXXXIII)在經脫羧酸酯，獲得產物（XXXIX)。此 可使用一當量之驗金屬氫氧化物如氫氧化納選擇性水解， 接著酸化或以技藝中已知之任何其他方法達成。 以下化合物為本發明之其他目的： 式（VII)化合物
(VII) 其中R5及R6均如以上之定義。 較好為式（νπΑ)化合物。
(VI |A) 其中R5及R6如以上之定義。 式（VIII)化合物 91711.doc -69- 1273908
其中R1、R2、R5及R6如以上之定義。 較好為式（VIIIA)化合物
(VIIIA) 其中R1、R2、R5及R6如以上之定義。 本發明以下列非限制用實例說明。溶點係在Gallenkamp 熔點裝置上使用玻璃虹吸管測定且均為校正。除非另有說 明，否則所有反應均在氮氣中，使用市售無水溶劑進行。 在微波輻射下進行之反應係使用Emrys Creator機（Personal Chemistry Ltd·)，電力輸出為 15 至 300 W及 2.45 GHz下進 行。0.88 Ammonia'係指比重約0.88之市售氨水溶液。薄層 層析係在玻璃背光預塗佈之Merck矽膠（60 F254)版上進 行，且矽膠管柱層析係使用40-63微米矽膠（Merck矽膠60) 進行。離子交換層析係使用已經以去離子水預洗滌之特定 離子交換樹脂進行。質子NMR光譜係在Varian Inova 300, Varian Inova 400或Varian Mercury 400光譜儀上於特定溶劑 中進行。NMR光譜中，僅紀錄與溶劑出現不同之不可交換 91711.doc -70- 1273908 質子。低解析質量光譜係在Fisons Trio 1000上使用熱喷佈 正離子化或在Finnigan Navigator上使用電喷佈正或負離子 化紀錄。高解析質譜係在Bruker Apex II FT-MS上使用電喷 佈正離子化紀錄。燃燒分析係以Exeter Analytical UK. Ltd.， Uxbridge，Middlesex進行。光旋轉係在25°C下使用偏極化 計，使用溶劑及特定之濃度測定。稱之為（+)或㈠光學異構 物之列舉化合物係以在適當溶劑中測定時之光旋轉符號為 準指定。 簡寫及定義
Arbocel™ 西德 J· Rettenmaier & Sohne之過濾劑 Amberlyst® 1 5 購自Aldrich化學公司之離子交換樹脂 APCI 大氣壓化學離子化 atm 大氣壓力（1 atm=760 Torr=101 ·3 kPa) Biotage™ 使用UK之Biot age之Flash 75石夕膠匣進行之 層析 BOC 第三丁氧基魏基 br 寬峰 c 光學旋轉測量中所用之濃度，克每100毫升 (1 mg/ml為 c 0· 10) cat 觸媒 d 雙峰 dd 雙;峰之雙峰 Degussa® 101 10wt%紹/活性碳，DegussaElOl型，購自 Aldrich化學公司 91711.doc -71 - 1273908
Develosil 由 Phenomenex供給-由 Nomura Chemical製 造 Combi-RP C3〇 由球型氧化矽顆粒（粒徑3微米或5微米）組 成之Co. hplc管柱 具有C30鏈之化學鍵結表面。此等顆粒充 填於内徑2公分且長度25公分之不銹鋼管 中〇 Dowex® 離子交換樹脂 購自Aldrich化學公司 ee 對映體過量 HRMS 高解析質譜儀（電喷佈離子化正掃描） Hyflo™ 由Aldrich化學公司供給之Hyflo supercel® lip 液體 LRMS 低解析質譜儀（電喷佈或熱喷佈離子化正 掃描） LRMS(ES') 低解析質譜儀（電喷佈離子化正掃描） m 多重峰 m/z 質譜峰 MCItm凝膠 高孔隙聚合物，CHP20P 75-150 μπι，購自 三菱化學股份有限公司 Phenomenex Supplied by Phenomenex，由球型石夕膠顆粒 組成
Luna C18 hplc管柱（尺寸5微米或10微米），具有C18鏈之 化學鍵結表面。此等顆粒係充填於内徑 2.1公分且長度25公分之不銹鋼管中。 91711.doc -72- 1273908
Psi q Rf s Sep-Pak® 每平方英叶石旁（1 psi=6.9 kPa) 四重峰 TLC之駐留因子 單一峰
Reverse phase C18石夕膠匣，Waters Corporation t 三重峰 TLC 薄層層析 5 化學轉移 除非另有說明，否則本文如下述：
PyBOP⑧意指苯并三唑-1-基氧基叁（吡咯啶基）鱗六氟 磷酸酯；
PyBrOP⑧意指溴-叁-吡咯啶基-鱗六氟磷酸酯； CDI意指N，Nf-羰基二咪唑； WSCDI意指1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽
Mukaiyama試劑意指2-氯-1 -甲基°比録:蛾化物； DCC意指N，N’-二環己基碳二醯亞胺； HOAT意指1-羥基-7-氮雜苯并三唑； HOBT意指1-羥基苯并三唑水合物；
Htinig驗意指N-乙基二異丙基胺 Et3N-意指三乙胺； NMM意指N-曱基嗎啉； NMP意指1-甲基-2-吡咯啶酮； 91711.doc -73- 1273908 DM AP意指4-二甲基胺基吡啶； NMO意指4-甲基嗎啉N-氧化物； KHMDS意指雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀；
NaHMDS意指雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉； DIAD意指二異丙基偶氮二羧酸酯； DEAD意指二乙基偶氮二羧酸酯； DIB AL意指二異丁基鋁氫化物；
Dess-Martin過峨烧意指1，1，1-三乙醯氧基-1,1-二氫 -1，2-苯并碘崎-3(1H)-酮； TBDMS-C1意指第三丁基二甲基氯矽烷； TMS-C1意指氯三甲基矽烷； BOC意指第三丁氧基羰基； CBz意指苄基氧基羰基；
MeOH意指甲醇，EtOH意指乙醇，且EtOAc意指乙酸乙酯； THF意指四氫味峻，DMSO意指二甲基亞颯，且DCM意指 二氯甲烷；DMF意指N，N-二甲基曱醯胺；AcOH意指乙酸， TFA意指三氟乙酸。 以下實例說明式（I)化合物之製備： 實例1-28
91711.doc -74- 1273908 在120°C下及密封槽中，使含所需單氯化物（見製備例 68，70-82，85，86及 90)(leq)、所需 HNR3R4胺（5eq)及义乙 基二異丙基胺（5eq)之二甲基亞颯（3-4毫升，毫莫耳-1)之溶液 加熱18小時。反應混合物以水稀釋且以乙酸乙g旨（χ3)萃取。 合併有機物’以水洗條，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。粗產 物在以二氯甲烷：乙酸乙酯，二氯甲烷：甲醇或戊烷：乙 酸乙酯作為溶劑溶離之矽膠上使用管柱層析純化。 以下化合物係以上述方法製備： 91711.doc 75- 1273908 實例 R1
6 HIST
;-NR3R4 = -NHCH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 H NMR (CD3OD, 400ΜΗζ) δ: 1.33 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.65 (br s, 2H), 6.92 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.39 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 342, [MH]+
2 3 N^N R1
;-NR3R4
、N I CH 3 ；R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). LRMS:m/z ES+440, [MH]+ N—ί R1
-NR3R4 ；R6 = -(CH2)2OCH2CH， NH. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.22 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 4.42 (m, 2H), 4.63 (t, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.85 (s, 1H) LRMS APCI m/z 384 [MH]+ 91711.doc -76- 1273908 4 5 6
R5 = -CH3； R6 1H NMR (CDCI3,400MHz) δ: 0.75 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.07-3.41 (m, 5H), 3.52 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.74 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.68 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 425, [MH]+ R5 = -CH(CH3)2； R6 = -(CH2)2OCH3; R7A = H; R78 = -CH3 1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) δ: 1.02 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.35 (s, 3H) 3.74 (t, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.57 (br s, 2H) 6.91 (d, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.79 (br 1H). LRMS:m/z APCI+ 425, [MH]+ R5 = -CH3； R6 = H; R7A = H; R78 = -CH3 1H NMR (DMS〇-d6,400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), 2.34 (d, 6H)，2.56 (m, 1H) 2.70 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 12.23 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 339, _+ — R5 = -CH3； R6 = ^(CH2)20(CH2)2CH3； R7A = -CH3； R7B = H H NMR (CDCI3,400MHz) δ: 0.75 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.62 (m, 2H)t 2.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.97 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.63 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.57 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 425, [MH]+ 91711.doc -77- 1273908 9
Rb : -CH(CH3)2; Rb = -(CH2)2〇CH3; R/A = -CH3; R/B:—Η 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.00 (d, 3H), 1.32 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.33 (br d, 2H), 4.57 (br s, 2H), 7.62 (d, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.15 (s,1 H) 9.67 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 425, [MH]+ R5 = -CH3; R6 =-CH(CH3)2; R7A = -CH3; R7B = H 1H NMR (CD3OD , 400MHz) δ: 1.25 (d, 3H), 1.52 (d, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 4.59 (br s,-2H), 5.03 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 381, [MH]+
10 R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3OCH3； R10a = -CH3； R10b = H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.01 (d, 3H), 1.94 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.46 (br d, 1H), 2.66 (br m, 2H), 2.80 (br m, 1H), 2.92 (br d, 1H), 3.17 (m, 5H), 4.3-7 (br d, 2H), 4.43 (t, 2H), 7.85 (brd, 1H), 8.59 (d , 1H), 8.81 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+398, [ΜΗΓ
R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3; R
=-CH3； R 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.63 (m, 4H),8.13(d, 1H), 8.56 (d,1H), 8.87 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H). LRMS:m/z ES+ : 398, [MH]+ 91711.doc -78- 1273908 12 13 14 15 16 一R5 = -CH3; = _(CH2)2〇CH2CH3; R1UA = H; RIUB = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.63 (m, 4H), 8.13 (d, 1H), 8.56 (d,1H), 8.87 (s, 1H), 10.15 (brs, 1H). LRMS:m/z ES+ : 398, [MH]+ R5 = -CH3; R6 二-(CH2)2〇CH2CH3; R10A = -CH(CH3)2; R10B = H ' 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.12 (m, 1H), 1.18 (m, 6H), 1.26 (t, 3H), 2.10 (br m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.70-4.86 (br m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.54 (d,1H), 8.88 (s, 1H), 10.17 (brs, 1H). LRMS:m/z ES+: 426, [MH]+ R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2OCH2CH3; R10A = H; R10B = -CH(CH3)2 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.08 (m, 1H), 1.18 (m, 6H), 1.26 (t, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.54 (d,1H), 8.88 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 426, [MH]+ R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2OCH2CH3； R10a = -CH3； R10b = H 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.26 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.78- 3.02 (br m, 7H), 3.66 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.62 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (d,1H), 8.86 (s, 1H), 10.13 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 412, [MH]+ R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH2CH3； R10a = H; R10B = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.26 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.78- 3.02 (br m, 7H), 3.66 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.62 (m, 4H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (d,1H), 8.86 (s, 1H), 10.13 (brs, 1H). LRMS:m/z ES+： 412, [MH]+ 91711.doc -79- 1273908 17 18 19 20a 91711.doc R" = -CH2CH3； Rd = -(CH2)2OCH2CH3； R1ua = -CH(CH3)2； R,0d =_H 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.21 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.69 (m,4H), 3.93 (t, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.84 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.46 (brs, 1H)· LRMS:m/z ES+ : 440, [MH]+ R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH2CH3； R10A = H; R10B = -CH(CH3)2 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.08 (d, 6H), 1.21 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.90 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.63 (m, 2H) 3.90 (t, 2H), 4,61 (m, 3H), 4.78 (brd, 1H), 8.18(d, 1H),8.51 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.12 (brs, 1H). LRMS:m/z ES+: 440, [MHf R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3； R10a = -CH2CH3； R10B = H 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.39 (t, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.65 (t, 2H),4.77 (m, 2H), 8.06 (dT 1H), 8.55 (d,1H), 8.88 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 426, [MH]+ R5 = -CH3; Rs = -(CH2)2OCH(CH3)2; R10A = -CH3; R10B 二 H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.04 (d, 6H), 1.33 (d, 3H), 2.38 (s,3H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.61 (m, 2H), 8.08 (d, 1H),8.70 (d,1H),9.01 (s,1H), 9.30 (br 1H), 9.54 (br,1H). LRMS:m/z APCI+412, [MH]+ R5 = H; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3; R1〇A = -CH3; R10B = H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.05 (t, 3H), 1.32 (d, 3H), 3.03 3.14 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.50 (my 2H), 4.73 (t, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 384, [MHf -80- 1273908 22 23 24 25a 'r0 = -CH2CH3； Rb = (CH2)2OCH2CH3； R1ua = -CH3； R,0d =_：0Η31H NMR (CD3〇D，400MHz) δ: 1.18 (d, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 2.53 (ΐ, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.65 (q, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.63 (m, 4H), 8.20 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 426, [MH]+ R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇(CH2)2CH3； R10a = -CH3； R1〇b = H 1H NMR (CD3OD , 400MHz) δ: 0.76 (t, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 412, [MH]+ R5 = -CH3; R6 = -CH(CH3)2; R10A = -CH3; R10B = H 1H NMR (CD3OD , 400MHz) 5:1.18 (d, 3H), 1.47 (dd, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 4.50 (br s, 2H), 5.00 (br, 1H), 7.88 (brs, 1H), 8,53 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+368, [MH]+ R5 = -CH3; Rs = -(CH2)3〇CH2CH3; R10A = -CH3; R1°B = H 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 0.96 (t, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.94-3.20 (br m, 3H), 3.23-3.42 (br m, 6H), 4.44-4.59 (br m, 4H), 7.81 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.95 (s, 1H). LRMS APCI m/z 412 [MH]+ 91711.doc 81· 1273908 26 27 28 6 RVR1
D
N^N NR1R2
3 NH
CH R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 H NMR (CD3OD, 400ΜΗζ) δ: 1.20 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.64 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+412,.[MHf. -NR1R2
HINT isr
I ；R5 = -(CH2)2CH3； R6 = -CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.72 (q, 2H), 2.38 (bt, 1H), 2.63 (br d, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.88 (brd, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.24 (br d, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.01 (br d, 1H), 8.82 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 368, [MH]+ N^N -NR1R2= H3C、n^\^ ;R5 二-CH2CH3; Rs 二-(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.97 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 6.39 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 426, [MH]+ 91711.doc -82- 1273908 產物溶於二氯曱烷中，且以乙醚HC1處理，再於真空中 蒸發，獲得HC1鹽。 實例1-28之附註 實例3 :使用吖丁啶-3-基胺基曱酸第三丁酯作為HNR3R4 胺。產物以含9 eq三氟乙酸之足量二氣甲烷處理形成溶液， 且攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，獲得所示化合物之 三氟乙酸鹽。 實例13及17 :使用（2R)-2-異丙基哌畊（WO 01/32646，第 19頁敘述54)作為HNR3R4胺。 實例14及18··使用（2S)_2-異·丙基略呼（US 6432957，第29 頁敘述65)作為HNR3R4胺。 實例19 :使用（2R)-2-乙基哌啩（製備例124)作為HNR3R4 胺。 實例29-90
含所需單氯化物（見製備例60、66、67、69、83、84、8 eq)及N-乙基二異丙基胺（5 eq)之二甲基亞颯（3.5-4毫升/毫 莫耳）溶液添加於含適當胺（HNR3R4)或BOC-保護之胺（24 eq) 溶液中，依需要以二甲基亞颯洗務。將反應槽密封，且加 熱至12 0 °C 1 8小時’且真空濃縮冷卻之混合物。粗產物在石夕 膠上使用二氣甲烷：乙腈··曱醇之溶離梯度管柱層析純化， 91711.doc •83- 1273908 或使用Develosil Combi-RP C30管柱，且以甲醇：水：二乙 胺作為溶離液HPLC純化，獲得標題化合物。 當胺需要去保護時，粗產物以三氟乙酸：二氣甲烷（體積 20 ·· 80至50 : 50)，且使反應攪拌6小時，或溶於二氣曱烷 中且在室溫下以HC1/乙醚溶液處理1 8小時。再真空蒸發溶 液’且在矽膠上使用二氯甲烷：曱醇·· 0.88氨作為溶離液 管柱層析純化，或使用Phenomenex Luna C18 2 X 15公分5 微米管柱，使用0.1%三氟乙酸水溶液：乙腈之溶離梯度經 HPLC純化，獲得標題化合物（B)之三氟乙酸鹽。 :實例
29
A -nr3r4
;R7A = -CH3; R7B = Η 1H NMR (D20, 400MHz) 5: 0.77 (t, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.57 (m, 2H), 2.25 (s 3H),. 2.70 (t, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.09 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 395, [MH]+ 91711.doc -84 - 1273908 30a -NR3R4
I CH,
NH
;R7A = -CH3; R7B = H 1H NMR (D20, 400MHz) δ: 0.77 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.57 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.06 (s, 1H). LRMS:m/z ES+381, [MH]+ 31a -NR3R4
；R7A = -CH3； R78 = H NH 1H NMR (D20, 400MHz) δ: 0.77 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.58 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 381, [MH]+ 32a -NR3R4
CH,
;R
7A
-CH3； R78 = H 1H NMR (D20, 400MHz) δ: 0.78 (t, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.56 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.39 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.05 (m, 1H). LRMS APCI+ m/z 395 [MHf -NR3R4
CK
R7A = -CH3； R78
H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.89 (t, 3H), 1.28 (d, 6H), 1.71 (q, 2H), 2.27 (s, 3H) 2.76 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.14 (m, 3H), 4.60 (m, 2H), 8.08 (m, 1H). MS ES+ 395 m/z [MH]+ 91711.doc -85- 1273908 34a -NR3R4 =
;R/A = -CH3; R，a = H 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) δ: 1.94 (t，3H)，1.72 (m，2H)，2.25 (s，3H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.25 (s, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS ES+m/z 367 [MH]+
-NR3R4 = I ； R7A = -CH3； R78 = H ΌΗ 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.97 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.77 (q, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.18 (s，3H)，4.42 (m，2H), 7.66 (m，1H), 8·16 (m，2H)· MS ES+ m/z 382 [MH]+ 36
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.96 (t, 3H), 1.64 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.19 (s, 3H), 7.63 (m, 1H), 8.15 (m, 2H). MS ES+ m/z 366 [MH]+ -NR3R4 =
;R〜-CH3; π = H 1H NMR (D20, 400MHz) δ: 0.85 (t, 3H), 1.61 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.69 (t, 2H), 3.08 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.99 (s, 1H). MS ES+ m/z 353 [MH]+ 91711.doc 86 - 1273908 38 39 40 41 91711.doc -nr3r4
I CH
NH 3
;R7A = -CH3； R
7B
H 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 0.93 (t，3H), 1·66 (q, 2H)，2.32 (s，3H), 2.70 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.80 (m, 1H). MS ES+ m/z,367 [MH]+ -NR3R4
'N
NH 、'、、ch3
;R
7A R78 = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.00 (t, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.83 (q, 2H), 2.40 (s,3H), 2.84 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.67 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.24 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 381, [MHf NR3R4
NH
；R
7A H; R78 = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.00 (t, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.83 (q, 2H), 2.40 (s,3H), 2.84 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.67 (m, 2H), 6.87(d,1H),7.50(s,1H), 8.16 (d,1H), 8.24 (brs, 1H), LRMS:m/z ES+ : 381, [MH]+ NR3R4
7B ;R7A = H; FTd = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.00 (t, 3H), 1.82 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.83 (ΐ, 2H), 3.95 (br m, 4H), 4.27 (br s, 3H), 6.85 (brs, 1H),7.50(brs, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ :381,[MH]+ -87- 1273908 42
B -nr3r4
;R7A = H; R7B = -CH3 1H NMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 0.91 (t，3H)，1.64 (m，4H)，2.00-2.20 (m， 2H), 2.45 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.20-3.60 (m, 2H),3.96 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 7.10(d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.18 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 395, [MH]+ 43
B nr3r4
;R7A = H; R78 = -CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.71 (q, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.45 (m, 5H), 4.19 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.02.(m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.18 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 409, [MH]+ 44fc NR3R4
I CH
N~CH, 3 ;R7A = H; R78 = -CH3 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) δ: 0.94 (t, 3H), 1.72 (q, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.20-3.95 (complex, 5H), 4，15(s, 3H), 5.33 (t, 1H),6.98 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.19(d, 1H). LRMS:m/z ES+ 395, [MH]+ 91711.doc 88 - 1273908 45c 46fc 47c 48
B -nr3r4
；r7A = h； r/d = -ch3
7B H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 0.92 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.23 m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.69 (br s, 1H), 8.13 (brs, 1H). RMS:m/z ES+ 381, [MHf nr3r4
;R7A = H; R7B = -CH3 H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.95 (t, 3H), 1.72 (q, 2H), 2.06 (br m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.31 (br m, 2H), 3.48 (br m, 2H), 3.92 (br m, 2H), 4.15 (br m, 2H), 4.27 (s, 3H), 7.07 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 381, [MH]+ -NR3R4
N-CH, ;R7A = H; R7B = -CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.92, (ΐ, 3H), 1.70 (q, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.24-3.75 (complex, 8H), 4.17 (s, 3H), 7.01 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 395, [MH]' -NR3R4
;r7A = h; r7B -ch3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.95 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.45-2.5 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.20 (m, 1H). HRMS: 381,[MH]+ 91711.doc -89- 1273908 49
B -nr3r4
；R
7A H; R7B = -CH3 1H NMR (DMSO-de 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.30-1.95 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.83(brs, 1H),8.19(d, 1H). HRMS: 395, [MH]+ 50
B
>7A H; R78 = -CH3 R3 = .(CH2)2NHCH3； R4 = H; R 1H NMR (DMSO-de 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 1.65 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.10 (d, *- 1H), 7.84 (s, 1H), 8.19 (d, 1H). HRMS: 355, MH+ 51ΰ 52c 91711.doc
^7A H; R7B = -CH3 R3 = -(〇Η2)3ΝΗ2； R4 = H; R7 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) 5: 0.91 (t, 3H), 1.64 (q, 2H), 1.86 (t,. 2H), 2.43 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.85 (br m, 2H), 3.43 (br m, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). HRMS: 355, MH+ NR3R4
;R7A = H; FT = -CH3
7B 1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.59 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 2.05 (m, 2H) 2.36 (s, 3H), 2.75 (m, 8H), 2.92 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4r.68 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.18 (d, 1H). HRMS: 409, MH+ 90- 1273908 53
B 54
B 55
B 91711.doc
N
NIH
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.55-1.90 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.20-3.60 (complex, 4H), 4.22 (s,3H), 7.12 (d, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.18(d, 1H). LRMS ES+m/z 409 [MH]+
Ή NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.26-3.77 (m, 6H), 4.19 (s, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.21 (d, 1H). LRMS ES+ m/z 423 [MH]+
Ή NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.90 (t, 3H), 1.57-1.78 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.78 (s, 6H), 3.06-3.22 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4,46 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.18 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 423 [MH]+ 91- 1273908 56
B 57fc 58fc 59
B 60c
CK NR3R4
7巳 ；R7A = H; R/d = -CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.66 (q, 2H), 1.74-2.40 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.10-3.80 (m, 4H), 4.20 (s, 3H), 7.07(m, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.18(d, 1H). LRMS ES+m/z 395 [MH]+ -NR3R4
;R7A = H; FT° = -CH3 7巳 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.74 (q, 2H), 1.82-2.25 (br m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.97-3.91 (complex, 9H) 4.15 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.18(d, 1H). LRMS ES+m/z 407 [MH]+ R3 = -(CH2)2N(CH3)2; R4 = H; R7A = H; R7B = -CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.91 (t, 3H), 1.65 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.19 (s, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.77(m, 1H), 8.18(d, 1H). LRMS ES+m/z 369 [MHf R3 = -(CH2)2N(CH3)2; R4 = -CH3; R7A = H; R7B = -CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.72 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.14 (s, 3H),6.96(d, 1H), 7.80(s, 1H),8.18(d, 1H). LRMS ES+m/z 383 [MH]+ R3 = _(CH2)3N(CH3)2; R4 = H; R7A = H; R/D = -CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.94 (m, 2H); 2.48 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 3.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.09 (d, 1H),7.88(s, 1H),8.17(d, 1H). LRMS ES+m/z 383 [MH]+ 91711.doc •92- 1273908 61' 62fc 63· 64fc R" = -(CH2)3N(CH3)2； R4 = -CH3； R/a = H; R/b = -CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.75 (m, 2H), 3Ό0 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.18 (d, 1H). LRMS ES+ m/z 397 [MH]+
R3 = -(CH2)2NH(CH3); R4 = -CH3; R7A = H; R7B -ch3 1H NMR (CDCIs, 400MHz) δ: 0.97 (t, 3H), 1.72 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.76 (t, 3H), 2.90 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.31 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.54, (s, 1H), 8.02 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 369, [MH]+ -NR3R4
;R7A = H; R7B = -CH3 NH 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.18-3.75 (m, 5H), 4.30 (s, 3H), 4.58 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.79 (m，1H), 8.18 (m, 1H). LRMS APCIm/z 381 [MH]+ -NR3R4
；R7A = H; R/b = -CH3
,7B 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.97 (t, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.37-3.88 (complex 3H), 4.38 (s, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H). LRMS APCI m/z 367 [MH]+ 91711.doc 93- 1273908 65t 66fc 67fc 68fc -nr3r4
;R7A = H; R7B = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.96 (t, 3H), 1.68 (q, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 4.32 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 8.05 (d, 1H). LRMS APCI m/z: 381, [MH]+ -NR3R4
;R7A = H; R/d = -CH3
7B 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.98 (t, 3H), 1.78 (q, 2H), 2.18 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 5H), 3.78 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.56 (d, 2H) 7.07 (d, 1H), 7.93 (s, 1H) 8.05 (d, 1H). LRMS APCI m/z 407 [MH]+ -NR3R4 =
、N I CH 3 LRMS:m/z ES+ 395, [MH]+ -NR3R4
;R7A = H; R7B = -CH3
；r7A H; R7B = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.62 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.27 (s, 3H)i 6.99 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.13 (d, 1H). LRMS:m/z ES+379, [MH]+ 91711.doc -94- 1273908 -NR3R4 =
CH ;R，a = H;R，b = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.94 (t, 3H), 1.68 (q, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.26 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.11 (d, 1H). LRMS:m/z ES+395, [MH]+ 70b
1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.87 (t, 3H), 1.62 (q, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.00-4.24 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.42(s, 1H),8.14(d, 1H). LRMS APCI m/z: 367 [MHf 71
1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.00 (t, 3H), 1.82 (q, 2H), 2.34 (s; 3H), 2.84 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.65 (d, 2H), 6.74 (br s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.34 (d, 2H). LRMS:m/z ES+ 418, [MH]+ R3 = -(CK2)2OCH3； R4 = H; R7A = H; R78 = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.00 (t, 3H), 1.81 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.41 (s, 3H) 3.66 (m, 4H), 4.29 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 8.12 (brs, 1H). LRMS:m/z ES+356, [MH]+ 91711.doc 95- 1273908 73fc 74fc 75fc 76fc .NR3R4 = Ή
•>7 A
7B N-CH. ; FT = H; R/d = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.98 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.81-2.16 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.05-4.58 (m, 4H), 4.29 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.11 (m, 1H). LRMS:m/z ES+ 421, [MH]+ -_4=,
；R7A = H; R7B = -CH3 1H NMR (DMSO-de 400MHz) δ: 0.91 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.63 (m,2H), 1.75-1.87 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.25-3.55 (m, 4H), 4.22 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.53 (br d, 1H). LRMS:m/z ES+ 395, [ΜΗΓ -NR3R4
CK
NH
;R
7A H; R7B = -CH3 H NMR (CDCi3, 400MHz) δ: 0.99 (t, 3H), 1.45 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (t, 2H) 3.17-3.70 (m, 4H), 4.32 (s, 3H), 4.50-5.10 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.15 (s, 1H). LRMS:m/z ES+381, [MH]+ -NR3R4
;R7A 二 H; R7B = -CH3 LRMS:m/z ES+ 409, [MH]+ 407, [MH]_ 91711.doc -96- 1273908 77 RJ = H; R4 = H; R/a = H; R/a = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.95 (t, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 4.30 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.20 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 298, [MH]+ Γ78 R3 = -CH3； R4 = H; R7A = H; R78 = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ:1.00 (t，3H)，1.81 (q, 2H), 2.42 (s，3H)，2.82 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.30 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). LRMS:m/z ES+312, [MH]+
79a 80
Ή NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.98 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.95 (t, 4H), 3.79 (m, 4H), 4.17 (s, 3H), 8.02 (br s,1H), 8.56 (d, 1H), 8.79 (s, 1H)· LRMS:m/z(ES+)354, [MH]+
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.97 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 8.01 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H)，8.79 (s，1H)· LRMS:m/z ES+ : 368, [MH]+
91711.doc -97- 1273908 81 R1
N^*NAJ ；-nr3r4
I
广CH3 NH Ή NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 0.97 (t, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 7.99 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 368, [MH]+ 82a R1
N^N
;-NR3R4
!H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.00 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.95 (br m, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 9.10 (s，1H)· LRMS:m/z ES+396, [MH]+ 83 R1
；-nr3r4
.NH 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.91 (t, 3H), 1.73 (q, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)· LRMS:m/z ES+ 384, [MH]+ N^N 84 R1
R3 = -CH3； R4 = H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.91 (t, 3H), 1.72 (q, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.70 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.36 (s, 1H). LRMS:m/z ES-f 329, [MH]+ 91711.doc -98- 1273908 85 86 87" R1
N公N
;R3 = -CH3； R4 = -CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.91 (t, 3H), 1.73 (q, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 365,[MNa]+ R1
N ;-NR3R4
NH H NMR (CD3OD, 400ΜΗζ) δ: 0.98 (t, 3H), 1.81 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.36 (br s, 1H). LRMS:m/z ES-352, [M-H]· R1
|\r ；-nr3r4
NH 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.98 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.78 (m, 6H), 3.76 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 7.04 (br s, 1H), 8.57 (br s, 2H). LRMS ES+ m/z 354 [MH]+ R1
-NR3R4
.NH 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.91 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 7.61 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.79 (d, 1H). LRMS APCI+ m/z 354 [MH]+ 91711.doc 99- 1273908 89 90 R1
〇 /)—ch3 ； R3 = -CH3; R4 = -CH3
N 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 4.16 (s, 3H). LRMS ES+ m/z 339 [MNaf R1
;R3 = -CH3； R4 = H 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.97 (tT 3H), 1.74 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 4.26 (s, 3H), 6.89 (s, 2H). LRMS ES+ m/z 287 [MH]+ A=產物溶於二氯甲烷中，且以乙醚HC1處理，再於真空中 蒸發溶液，獲得HC1鹽。B =溶離三氟乙酸鹽。 實例29-90之附註 實例30 ·•使用3-甲基哌畊-1-羧酸第三丁酯作為HNR3R4 胺。
實例33 :使用3,5-二曱基哌啩-1-羧酸第三丁酯（WO 93/01181，第30頁，製備例76)作為HNR3R4胺。 實例34、79、83、86、87及88 :使用哌畊-1-羧酸第三丁 酯作為HNR3k4胺。 實例37 :使用3-胺基吖丁啶-；μ羧酸第三丁酯（W0 01/47901，第136頁，製備例78)作為HNR3R4胺。 實例38 ·•使用3-(曱基胺基）吖丁啶_；μ羧酸第三丁酯作為 HNR3R4胺，見製備例6。 貫例39 ··使用（2S)_2-曱基哌畊作為HNR3R4胺。 實例45 :使用（哌啶_4_基）胺基曱酸第三丁酯作為HNR3R4 91711.doc -100- 1273908 胺。 實例46:使用[1，4]二吖庚因_丨_羧酸第三丁酯作為HNR3R4 胺。 實例48 ··使用4-胺基喊π定-i_魏酸第三丁酯作為HNR3R4 胺。 實例49 :使用（哌啶-3-基甲基）胺基甲酸第三丁酯作為 HNR3R4 胺。 實例50 :使用N-(2-胺基乙基）-N·甲基胺基甲酸第三丁酯 作為HNR3R4胺。 貫例53 · 3-(胺基甲基）_1—甲基喊咬（j· Am. Chem. Soc.，94 (26)，1972, 9151-9158)作為 HNR3R4胺。 實例54 :使用1-甲基-3-(甲基胺基甲基）喊啶作為HNR3R4 胺，見製備例5。 貫例62 ·使用N-甲基·Ν-(2-(曱基胺基）乙基）胺基甲酸第 三丁酯（ΕΡ 0296811 ex· 1，步驟 Α)作為 HNR3R4胺。 實例64 :使用（3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁 g旨作為 HNR3R4 胺。 實例65 ··使用（3S)_3-(胺基曱基）吡咯啶_1β羧酸第三丁醋 作為HNR3R4胺。 實例66 :使用8_甲基-3,8-二氮雜雙環[3·21]辛烷（us 3951980，第3頁，實例1)作為HNR3R4胺。 實例67 :使用4_(甲基胺基）哌啶-丨_羧酸第三丁醋作為 hnr3r4 胺。 實例68:使用（3-氮雜雙環[3.1 ·0]&_6-基）胺基甲酸第三丁 91711.doc -101 - 1273908 酯（J· Chem· Soc perkin 1，2000, 1615)作為 HNR3R4胺。 實例70 :使用（吡咯啶-3 _基）胺基甲酸第三丁酯作為 HNR3R4 胺。
實例73 :使用卜甲基_3,6_二氮雜雙環[3·2·2]壬烷（EP 0297858 ’第8頁，實例4)作為HNR3R4胺。 實例74 ·•使用4_(胺基甲基）哌啶-丨_羧酸第三丁酯作為 HNR3R4胺。 實例75 ·•使用（3S)_3-甲基哌畊_丨_羧酸第三丁酯作為 HNR3R4 胺。 實例76 ··使用N_甲基_N_(哌啶_4_基甲基）胺基甲酸第三丁 酯（US 5442044，第 37頁，實例 108)作為HNR3R4胺。 實例91 N-[l -甲基-5_((3R)_3_甲基旅啡-1_基）_3-丙基比嗤并 [4,3-d】峨咬-7_基】喊咬_4_基胺
將N-乙基二異丙基胺（625微升，4·5毫莫耳）及（2R)_2_甲基 哌畊（450毫克，4.5毫莫耳）添加於含製備例69之單氯化合物 (270毫克，0·89毫莫耳）之二甲基亞砜（8毫升）溶液中，且使 反應混合物在氮氣中加熱至12〇°C 18小時。反應混合物以乙 9i711.doc -102- 1273908 酸乙酯稀釋，以水（2 X 3 Q毫升）洗條再以食鹽水（3 〇毫升）洗 滌。有機溶液以硫酸鎂脫水且真空濃縮。粗產物在以二氯 甲烷：甲醇··氨水100 ·· 0 : 0至95 : 5 : 0·5溶離之矽膠上管 柱層析純化，獲得標題化合物，142毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.97 (t, 3Η), 1.17 (d, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.62- 3.20 (m, 7H), 4.15 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 7.99 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 368, [MH]+ 實例92-122
將含適當HNWR2胺（50微莫耳）之1-甲基-2-吡咯啶酮（100 微升）添加於含適當二氯化合物（見製備例52、55、56及 5 9)(50微升）之1-曱基_2_吡咯啶酮（1〇〇微升）之溶液中，接著 添加N-乙基二異丙基胺（5〇微升）。反應混合物在9〇艺氮氣 中加熱36小時。使反應混合物冷卻且添加含適當hnR3R4胺 (150微莫耳)之二甲基亞颯（125微升），接著添加更多N-乙基 二異丙基胺（50微升）。反應混合物在i2〇°c下加熱72小時， 再使之冷卻。粗產物使用HPLC，在Phenomenex Luna C18 管柱’ 5 μιη，3〇χ4·6 mm id上40°C下，以乙腈：〇·〇5%乙酸 敍（aq) ’梯度為9〇 : 1〇至5 : 95溶離2.20分鐘，流速為3毫升 /分鐘純化。 以下化合物係以上述方法製備： 91711.doc -103- 1273908
92 93 94 95 96 R3 = -(CH2)2OH; R4 = -CH3； R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3OCH3； R7A = H; R7B = -CH3 Rt = 1.36 min. LRMS:m/z ES+ : 386.2 [MH]+ R3 = -(CH2)2〇CH3; R4 = H; R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3; R7A = Η; R7B = -CH3 Rt = 1.36 min. LRMS:m/z ES+ : 372.4 [MH]+ NR3R4
、〇H ;R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3; R7A = H; R7B = -CH3
Rt = 1.18 min. LRMS:m/z ES+ : 412.2 [MH]+ -NR3R4
〇
CK ;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH3； R7A = H; R7B = -CH3
Rt = 1.52 min. LRMS:m/z ES+ : 398.2 [MH]4 R3 = -(CH2)2OH; R4 = H; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3OCH3； R7A = H; R7B = -CH3 Rt = 1.16 min. LRMS:m/z ES+ : 372.5 [MH]+ 91711.doc 104- 1273908 97
Nr3
R7B = -CH3 ;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH3; R7A = H; 98
;R5 == -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH3; R7A = h; R78 = -CH3 :411.3 [MH]+ 99 R3 = -CH3； R4 = H; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3OCH3; R7A = H; R7B = -CH3 Rt = 1.36 min. LRMS:m/z ES+ : 342.5 [ΜΗΓ 100 NR3R4 = l^y>—OH Rt 二 1.27 min· LRMS:m/z ES+ : 398.4 [MH]+ ;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3OCH3； R7B = -CH3
57A 101 R3 = -(CH2)2C02H; R4 = H; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH3; R7A = H; R78 = -CH3 Rt = 0.78 min. LRMS:m/z ES+ : 386.2 [MH]+
'N
102 -NR3R4 = Rt = 1.20 min. LRMS:m/z ES+ : 384.2 [MH]+ ;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH3; R7A = H; R78 = -CH3 103 R3 = -(CH2)3〇H; R4 = H; R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH3； R7A = -CH3； R7B = H Rt = 1.32 min. LRMS:m/z ES+ : 386.3 [MH1+ 104 R3 = H; R4 = H; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3OCH3； R7A = -CH3; R7B = H Rt = 1.19 min. LRMS:m/z ES+ : 328.5 [MHf H；
91711.doc -105- 1273908 105 |D3D4 ; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH3； r7、-ch3;r- = H Rt = 1.30 min. LRMS:m/z ES+ : 398.3 [MH]+ 106 3 4 ; R5 =-CH3; R6 =-(CH2)2〇CH3; -NR3R4 = I I 7A 7B k^NH R7A = -CH3; R7B = H Rt = 1.13 min. LRMS:m/z ES+ : 397.2 [MH]+ 107 R3 = -(CH2)2CONHCH3； R4 = H; R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH3； R7A = -CH3； R7B = H Rt = 1.13 min. LRMS:m/z ES+ : 413.3 [MH]+ 108 -NR3R4 _;R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2OCH3； — R7A = -CH3； R78 = H Rt 二 1.45 min· LRMS:m/z ES+ : 398.2 [MH]+ 109 R3 = -(CH2)2OH; R4 = -CH3； R5 - -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH3； r7A = H; R7B = H Rt = 1.39 min. LRMS:m/z ES+ : 372.4 [MH]+ 110 R3 = -(CH2)2〇CH3； R4 = H; R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH3; R7A = F; R7B = H Rt = 1.26 min. LRMS:m/z ES+ : 390.2 [MH]+ 111 R3 = H; R4 = H; R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3; R7A =-〇(CH2)2CH3; r7B = h Rt = 1.17 min. LRMS:m/z ES+ : 372.2 [MH]+
91711.doc -106- 1273908 112 113 114 115
Rt == 0.92 min. LRMS:m/z ES4
；R5 = -(CH2)2CH3; R6 = -CH3; R7A = -CH3; R7B = H .2 [MH]+ ;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH3 I R5 = -(〇Η2)2〇Η3； R6 = -CH3； R7A = -CH3; R7B = H Rt: 1.34min. LRMS m/z ES-f： 381.2 [MHf CK
^t: 1.23min. LRMS m/z ES+: 411 NR3R4
M-
-N
-NR3R4
91711.doc -107- 1273908 116 117 118 119 120 -NR3R4 Ί\Γ
NH ;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3〇CH3
Rt == 0.82 min. LRMS:m/z ES+ : 386.6 [MH]+ -nr3r4
NH ;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)3OCH3
Rt = 0.83 min. LRMS:m/z ES+ : 398.2 [MH]4 -NR3R4 o ;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH3
Rt = 0.61 min. LRMS:m/z ES+ : 415.2 [MHf
R3 = -(CH2)2NH(CH3); r4 = H; R5 = -(CH2)2CH3; r6 = -ch3 Rt = 0.90 min. LRMS:m/z ES+ : 330.1 [MH]+ -NR3R4 =
、N
NH2 ; R5 = -(CH2)2CH3； R6 = -CH3
Rt = 0.84 min. LRMS:m/z ES+ : 342.4 [MH1+
91711.doc 108- 1273908 121 -NR3R4
、、、〇H
;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2
Rt = 1.12 min. LRMS:m/z ES+ : 387.3 [MH]+ 122 -NR3R4
;R5 = -CH3; Rs = -(CH2)3〇CH3
Rt = 1.22 min. LRMS:m/z ES+ 357.2 [MHf 實例92-122之附註 實例95 ··使用（3R)-3-曱氧基吡咯啶作為HNR3R4胺，見製 備例7。 實例101 :使用3-胺基丙酸第三丁酯作為HNR3R4胺。 實例107 :使用3-胺基-N-甲基丙醯胺作為HNR3R4胺，見 製備例8。 實例111 :使用2-胺基-5-丙氧基吡啶（J.Med.Chem·，1981， 24 (12)，1518-1521)作為 HNWR2 胺。 實例114 :使用（S)_(+)-2-胺基-1-丙醇作為HNR3R4胺。 實例115 :使用2-(吡唑-1-基）乙基胺（WO 02/066481，第 60頁，方法44)作為HNR3R4胺。 實例116 :使用哌畊-1-羧酸第三丁酯作為HNR3R4胺。 實例117:使用（lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸 第三丁酯作為HNR3R4胺。 實例11 8 :使用L-波林（L-proline)第三丁酯作為HNR3R4 實例119 :使用N-(2-胺基乙基）-N-胺基曱酸第三丁酯作為 91711.doc -109- 1273908 HNR3R4 胺。 實例120 :使用（3S)_3-(第三丁氧基羰基胺基”比咯啶作為 HNR3R4 胺。 實例 123-130
將含製備例52之二氯化物G當量）之二甲基亞砜（1毫升/ 毫莫耳）溶液添加於含適當之胺HNRiR2^當量）之二甲基亞 戚（0·75毫升/毫莫耳）溶液中。添加N-乙基二異丙基胺（1當 量），且將反應槽密封，且在8(rc下以14〇 rpin搖晃12小時。 再使反應混合物冷卻。再將含哌畊羧酸第三丁酯或33。/〇甲 基胺/乙醇（5當量）之二甲基亞颯（〇·66毫升/毫莫耳），接著添 加Ν-乙基二異丙基胺（3當量）添加於反應混合物中，且密封 反應槽，加熱至120°C且靜置18小時。將反應混合物蒸發至 乾。若需要丢保護（實例123至129)，則添加二氣曱烷（2.5毫 升/笔莫耳）及三氟乙酸（2.5毫升/毫莫耳），將反應混合物密 封且攪拌24小時。真空濃縮反應混合物。殘留物使用
Phenomenex Lima C18 2x15公分5微米管柱，以乙腈：二乙 胺溶離，獲得標題化合物。 91711.doc -110- 1273908 實例
123 Ft1 =
1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.90 (t, 3H), 1.20 (m, 3H), 1.70 (m,2H), 2.56 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.56 (m,4H), 4.10 (s, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.90 (br s, 1H),8.16(s, 1H)· LRMS:m/z APCI+ 381, [MH]+ 124 R1 =
1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 0.90 (t, 3H), 1.1-1.5 (m, 6H), 1.6-1.8 (m,4H), 1.96 (d, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.56 (m,4H), 4.0 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 6.30 ( d, 1H). LRMS:m/z (ES+) 358, [MHf 125 R1 =
ch3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 1.72 (m,2H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.77 (m,4H), 3.56 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 6.74 ( s, 1H), 7.59 (br s, 1H). LRMS:m/z (ES+) 381, [MHf 126 R1 =
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.96 (t, 3H), 1.44 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 2.08 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.85 (t, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 4.07 (m, 1H), 4.13 (s, 3H). LRMS ES+ m/z 374 [MH]十 91711.doc -Ill - 1273908 127 R1
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 6:0.96 (t, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 4.10 (s, 3H). LRMSES+m/z 388 [MH]+ 128 R1
1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.98 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.77 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 4.18 (s, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8_13(m, 1H), 8.44(m, 1H). LRMSES m/z: 410 [MH]+ 129 R1
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.97 (t, 3H), 1.65 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.90 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.49 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 344 [MH]+ 130
H
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 0.99 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (m, 1H) 91711.doc 112- 1273908 實例123-130之附註 實例123-129·•使用哌畊-1-羧酸第三丁酯作為hNR3R4胺。 實例123 ··使用2-胺基-5_乙基吡啶作為hnWR2胺，見製 備例10。 實例131 N_[l-(2_甲氧基乙基）-5_(嗓畊-1-基）_3_丙基-iH-批唑并 [4,3-d】嘧啶-7_基】-4-甲基吡啶-2-基胺二鹽酸鹽
將4-甲基吡啶-2_基胺（112毫克，1·〇37毫莫耳）添加於含製 備例65之二氣化物（1〇〇毫克，0.346毫莫耳）之二甲基亞砜（1 毫升）溶液中，且使反應混合物在70°C下攪拌1 8小時。添加 哌畊-1-羧酸夢三丁酯（322毫克，1.73毫莫耳）及N-乙基二異 丙基丙基胺（1毫升），且使反應混合物在12〇。〇下攪拌8小 時。冷卻之反應混合物以乙醇及乙酸乙酯稀釋，有機相以 水（2χ 15宅升）洗務，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。殘留物溶於 二氯甲烧（1毫升）中，且在室溫及氮氣中添加三氟乙酸（1毫 升）。反應混合物在室溫下攪拌2小時且真空濃縮。殘留物 溶於二氯甲烧（15毫升）中，且添加2 Μ碳酸氫納直到水相為 鹼性為止。·有機相以水（10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水且真空 91711.doc -113- 1273908 濃縮。粗產物在矽膠上使用乙酸乙酯：甲醇：二乙胺98 : 1 : 1管柱層析純化，獲得膠體，且將其溶於二氯甲烷（2毫升） 中。添加含2 Μ氯化氫之乙醚（1毫升），且使混合物吹氣脫 水且真空濃縮，獲得黃色固體，50毫克。 1H NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 0.87 (t, 3Η), 1.67 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.65 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13(m, 1H). LRMS:m/z ES+: 411, [MH]+ 實例132 Ν_[1-(2·甲氧基乙基）·5·(哌畊-1-基）-3•丙基_111-吼唑并 [4,3-d]嘧啶_7_基】-(5-甲基吡啶-2_基）胺二鹽酸鹽
如實例131般，使用2-胺基-5-甲基吡啶作為起始物質製 備。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 0.87 (t, 3H), 1.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 4.63 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.12 (s, 1H). LRMS ES m/z 411 [MH]+ 91711.doc -114- 1273908 實例 133-150
將含適當均對掌性胺（〇·5毫莫耳）（(211，58)-2,5-二甲基哌 畊-1-羧酸第三丁酯（WO 02/42292製備例51)或製備例3之經 保護哌畊）（解析用，見WO 02/42292)之二曱基亞颯（0.75毫 升）溶液添加於適當之單氯化物（製備例72、74、117-123)(0.2 毫莫耳）中，添加N-乙基二異丙基胺（1毫莫耳），密封反應 槽，且在130°C下加熱18小時。真空濃縮反應混合物，殘留 物以含三氟乙酸之二氣甲烷溶液（〇·5毫升/ι·5毫升）處理，且 在至溫下授拌溶液18小時。真空蒸發混合物。殘留物使用 以乙腈：二乙胺溶離之Phenomenex Luna C18 2xi5 cm 5微 米管柱純化.L獲得標題化合物。 91711.doc 115- 1273908 實例 133 134
;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2〇CH： 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.09 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 327-3.36 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 4.04 (m, 1H),4.57 (m, 3H), 6.88 (d, 1H),7.99 (m, 1H), 8.18(d, 1H). HRMS 411.26 [MH]+
ch3 ；R5 = -CHs； R6 = -(CH2)2OCH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.07 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.27-3.38 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.58 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H). HRMS 411.26 [MH]+ 91711.doc 116- 1273908 135 136 137 138 91711.doc R1
N^"N
;R5 = -CH3； R6 - -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.09 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 4.58 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.83 (s, 1H). HRMS:m/z (ESI+) 398.24, MH+
;R5 = -CH3; Rs = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.08 (m, 6H), 1.19 (d, 3H), 2.28 (m, 6H), 3.16 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4. 62 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.58 (br s, 1H). HRMS 425.27 [MH]+ n^VCH3 R1 = Ϊ ]J ; R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.08 (m, 6H), 1.17 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 4.54 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.14 (s, 1 H).9.53 (br s, 1H). HRMS 425.27 [MH]+
;R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.08 (m, 6H), 1.17 (d5 3H), 2.31 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.57 (m, 3H), 8.03 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.82 (s, 1H). HRMS 412.25 [MH]+ -117- 1273908 139 140
;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.09 (m, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (d, 1H) 4.56 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.60 (s, 1H). HRMS 439.29 [MH]+
ch3 ;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ.Ί.10 (m, 6H), 1.18 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.04 (d, 1H),8.12(s, 1H), 9.52 (br s, 1H). HRMS 439.29 [MH]+
;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.09 (m, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.77 (q, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (d, 1H) 4.55 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.82 (s, 1H). HRMS 426.27 [MH]+ 91711.doc 118 - 1273908
142 143 144 R1 = L II ; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.08 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.58 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.17 (m, 1H). HRMS 411.26 [MHf R1 = 乂; R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.06 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.56 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 9.62 (s, 1H). HRMS 411.26 [MH]+
;R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 4.60 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). HRMS 398.24 [MH]+ 91711-doc .119- 1273908 145 146 147 148 R1 = I II ; R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.08 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 2.29 (m, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (m, 1H). HRMS 425.27 [MHf
ch3 ;R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-ds,400MHz) δ: 1.07 (m, 6H), 1.18 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.56 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 1H). HRMS 425.27 [MHf
;R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) δ: 1.08 (m, 6H), 1.17 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.57 (m, 3H), 8.03 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.82 (s, 1H). HRMS 412.26 [MH]+
;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.03 (m, 6H), 1.20 (m, 3H), 1.26 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.57 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 8.04(m, 1H), 8.18(m, 1H), 9.58(m, 1H). HRMS 439.29 [MHf 91711.doc -120 - 1273908 149 150 R1 =
CH3 ;R5 == -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.07 (m, 6H), 1.17 (m, 3H), 1.29 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 8.03(dT 1H),8.14(s, 1H), 9.54 (br s, 1H). HRMS 439.29 [MH]+
;R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.09 (m, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.77 (q, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.02 (d, 1H) 4.57 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.82 (s, 1H). HRMS 426.27 [MH]+ 實例151至152
以下化合物係依據實例13 1之方法，但使用製備例56之二氯 化物、哌畊-1 -羧酸第三丁酯及適當之HNR1 R2胺做作為起始 物質，分離出游離鹼產物。 91711.doc -121 - 1273908
151 R7A = -CH3； R7B = H 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.38 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (q,2H), 3.04 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.64 (m,2H), 7.51 (d, 1H), 8.14 (m, 2H), 9.78 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 397, [MH]+ 152 R7A = H; R7B = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.39 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.90 (q,2H), 3.08 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.64 (m,2H), 6.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.80 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 397, [MH]+ 實例153 3-乙基-1-(2曱氧基乙基）-N7-(4-曱基u比啶-2-基）-N5_(2-( 口比 唑-1-基）乙基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺
91711.doc -122· 1273908 將2-胺基-4-甲基吡啶（118毫克，109毫莫耳）添加於含製 備例56之二氯化物（1〇毫克，〇·36毫莫耳）之二甲基亞砜〇毫 升）溶液中，且使反應混合物在7〇°C下攪拌18小時。添加 2-(吡唑-1-基）乙胺（w〇 02/066481，第 60 頁，方法 44)(202 耄克，1.82¾莫耳）及N-乙基二異丙基胺（632微升，3.64毫 莫耳），且使反應混合物在120°C下攪拌18小時。反應混合 物分配在乙酸乙酯及水中，分離有機層，以水及食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得標題產物。 1H NMR (CD3OD , 400MHz) δ: 1.34 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.63 (brs, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.23 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+422, [MH]+ 實例154 (2S)-2-[3·乙基-1·(2-甲氧基乙基）-7-(4-甲基啦啶-2-基胺 基）-1Η-吡唑并[4,3-d】嘧啶-5_基胺基]丙-1-醇
如實例153之方法，使用（S)-2-胺基丙醇作為起始物貝製 備0 91711.doc 123- 1273908 1H NMR (CD3OD , 400MHz) δ: 1.32 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.86 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.75(brs, 1H), 8.12( d, 1H). LRMS:m/z APCI+386, [MH]+ 實例 155-162 以下所示通式之化合物係以實例1-28之方法，使用適當 之單氯化物起始物質（製備例72、74、117、120、122及123) 及HNR3R4胺（製備例114及115)製備，但先使用Phenomenex C18 5微米管柱，及乙腈：水：三氟乙酸（5 : 95 ·· 0·95至95: 5 : 0.05)作為溶離液，接著使用Phenomenex C18 5微米管柱 及乙腈：50 mM乙酸銨（5 : 95至95 : 5)之溶離梯度纯化，獲 得標題化合物。 91711.doc 124- 1273908
1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.0-3.5 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 8.17 (m, 2H). LRMS ES+ m/z 411 [MHf R1 = 丄、I丄 ;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 ^^ch3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.36 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.68-3.14 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.27 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H). LRMS ES+ m/z 425 [MHf
157 R1 = ; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 2.10-2.40 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.80-3.60 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.85 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 412 [MH]+ 91711.doc -125- 1581273908 R1 = 丄、I丄 ；R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 LRMS ES+ m/z 439 [MH]+ 159 160 R1 =
ch3 ;R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.74 (s} 3H), 2.86 (q, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.61 (q, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.28 (d, 1H). LRMS ES+ m/z 439 [MH]+
;R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (CDCb, 400MHz) δ: 1.24 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 3.07-3.42 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.86 (s, 1H). LRMS ES+ m/z 426 [MH]+
91711.doc 126- 1273908 p1
R1= L li ; R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.63 (br s 1H). LRMS ES+ m/z 425 [MH]+ . N^>| R1= L II ; R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 'H NMR (CDCIa, 400MHz) δ: 1.19 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.10 (m, 4H), 2.89 (q, 2H), 3.21 (s, 3H)f 3.62 (q, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 8.19 (d, 1H),8.30(s, 1H), 9.68 (br s 1H). LRMS ES+m/z 439 [MHf 實例155至160使用製備例114之吡咯啶作為HNR3R4胺製 備。實例16 Γ至162則使用製備例115之吡咯啶作為HNR3R4 月女製備。 實例163 N-[3-甲基_5_(哌畊-1-基）-1•(四氫吡唑_2_基曱基）·1Η-吡唑 并[4,3-d]嘧咬-7-基]_5_甲基0比咬-2-基胺二鹽酸鹽 91711.doc -127- 1273908
將奴馱鉀（57毫克’ 0.33毫莫耳）及2-(溴甲基）四氳-2H-吡 坐（57U升，〇·39宅莫耳）添加於含製備例94之經保護哌畊 (150¾克，〇·35毫莫耳）2N，N_二甲基甲醯胺〇〇毫升）溶液 中，且使反應混合物在9〇°c下攪拌18小時。反應混合物分 配在乙酸乙酯（50毫升）及水（5〇毫升）中，分離有機層，以硫 酸錢脫水且真空濃縮。粗產物在矽膠上使用戊烷：乙酸乙 酯100 ·· 0至40 : 60管柱層析纯化。產物溶於二氯曱烷（1〇毫 升）中’且通過氯化氫汽泡直到飽和，且使反應在室溫下搜 拌3小時。真空濃縮溶液，將產物分散於乙醚中，傾析掉乙 醚，且使產物真空乾燥。 1H NMR (D20, 400ΜΗζ) δ: 1.20-1.90 (m, 6Η), 2.31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.13 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 423, [MH]+ 91711.doc -128 - 1273908 實例 164-177
1· R6-X 2. CF3C02H
將碳酸鉀（59毫克，0·42毫莫耳）及適當之R6溴化物（0.35 毫莫耳）添加於含製備例97之經保護哌畊（150毫克，0.35毫 莫耳）之N，N-;甲基甲醯胺（3毫升）溶液中，且使反應混合物 在l〇〇°C及550 rpm下搖晃36小時。真空濃縮反應混合物。 將產物置於二氯甲烷（2毫升）中且添加三氟乙酸（2毫升）。將 反應混合物搖晃2小時，且真空濃縮。殘留物使用以乙腈·· 二乙胺溶離之Phenomenex Luna C18 2x15公分5微米管柱 纯化’獲得標題化合物。 91711.doc -129- 1273908 實例 164 165 166
R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.41 (s, -3H), 2.76 (t, 4H), 3.51 (q, 2H), 3.62 (t, 4H), 3.77 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.16 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 397, [MH]+ R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.75 (tt 4H), 3.33 (s, 3H), 3.60 (t, 4H), 3.74 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17(d, 1H). LRMS:m/z ES+383, [MH]+
1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) δ: 1.68 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.75 (t, 4H), 3.61 (t, 4H), 3.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8·17 (d, 1H)· LRMS:m/z ES+ 409, [MH]+ 91711.doc 130- 1273908
1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) δ: 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.61 (t, 4H), 6.90 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.61 (d 1H). LRMS:m/z ES-f 416, [MH]+
LRMS:m/z ES+ 423, [MH]+
1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.64 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.40 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.20 (m,1H), 4.35 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.28 (m, 1H) 8.80 (br, 1H). LRMS ES+ m/z 409 [MH]+ 170 R6 = -CH2CF3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.38 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.41 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.23 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 407 [MH]+ 91711.doc • 131 - 1273908
171 172 173 r6 =
1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.28 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.77 (t, 4H), 3.64 (t, 4H), 3.80 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.25 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 423, [MH]+ R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.02 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.78 (t, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.64 (t, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.25 (s, 1H). LRMS:m/z ES+397, [MH]+
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.48 (q, 2H), 0.63 (q, 2H), 1.37 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.13 (t, 4H), 3.95 (t, 4H), 4.23 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.32 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 379, [MH]+ 91711.doc -132- 1273908 174 Rb = -(CH2)2CH(CH3)2 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 0.91 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.59 (m， 1H), 1.72 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.76 (t, 4H), 3.64 (t, 4H), 4.29 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.25 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 395, [MH]+
175 R6 = 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.99 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.27 (t, 4H), 3.66 (t, 2H), 4.06 (t, 4H), 4.14 (m, 2H), . 4.74 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.25 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 409, [MH]+
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 2.43 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.33 (t, 4H), 4.08 (t, 4H), 4.87 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.54 (d 1H). LRMS:m/z ES+416, [MHf 177
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5: 1.82 (q, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.77 (t, 4H), 2.87 (m, 1 H), 3.64 (t, 4H), 4.30 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.25 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 393, [MH]+ 91711.doc -133- 1273908 實例164至177之附註 使用2_(漠甲基）吡啶（US 6465486，第12 實例167及176 :使用2_( 頁，實例5)作為R6溴化物。 貝例169 ·使用3-(溴甲基）四氫呋唑（w〇 99/45〇〇6，第ιΐ7 頁’製備例9)作為R6溴化物。 貝例175 ·使用3-溴四氫吡唑（製備例125)作為R6溴化物。 實例178 N-[3-異丙基·1_(2-甲氧基乙基）-5-(喊畊小基）_1Η_σ比唑并 [4,3-d】嘧啶-7-基】-4-甲基吡啶_2_基胺雙（三氟乙酸鹽）
含製備例9 2之經Β Ο C保護化合物（15 0毫克，〇 · 3毫莫耳） 之二氣曱统毫升）溶液及三氟乙酸（5毫升）在室溫下授拌2 小時。真空濃縮反應混合物，且使殘留物與曱苯共沸。產 物在矽膠上使用二氯曱烷：甲醇（100 ·· 0至95 : 5)管柱層析 純化，獲得膠體標題化合物，30毫克。 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) 5:1.34 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.17(d, 1H). LRMS:m/z APCI+411, [MH]+ 91711.doc -134- 1273908 實例179 心[3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基）-5_(喊味_1_基）_111_«比峻并 [4,3_d]嘧啶-7-基】-5-甲基吡啶_2_基胺
含製備例93之經BOC保護化合物（150毫克，〇·3毫莫耳） 之二氣甲烧（5毫升）溶液及三氟乙酸（5毫升）在室溫下授拌2 小時。真空濃縮反應混合物，且使殘留物與甲苯共沸。產 物在矽膠上使用乙酸乙酯：甲醇：二乙胺（100 ·· 〇 : 〇至96 : 2 : 2)管柱層析純化，獲得標題化合物，14.5毫克。 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) 6:1.34 (d, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.76 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.16 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+411, [MH]+ , 實例180 N_[3_乙基_1·(2_甲氧基乙基）-5_(哌畊_1•基）-1Η-吼唑并 [4,3_d]嘧啶-7_基】-5_甲基-2H-吡唑-3-基胺 91711.doc -135- 1273908
將含製備例95之經BOC保護化合物分散於含氯化氫氧之 乙醚（8毫升，2 M)中30分鐘。所得膠體以乙醚洗滌，溶於 氫氧化鈉（1 M)中，且以乙酸乙酯（2x10毫升）萃取。合併有 機層，以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得產物。 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3Η), 2.20 (s, 3H), 2.72 (m, 6H), 3.3〇 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.56 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)/ ’ > LRMS:m/z ES+ : 386, [MH]+, 實例181 [1-(2-乙氧基乙基）-5_(N_乙基_N_甲基胺基）-7_(‘曱基0比咬 基胺基）-1Η-σ比吐并[4,3-d]喷唆-3-基】曱醇
H3C
將N-乙基二異丙基胺（1.3毫升，7·5毫莫耳）&N•乙基曱基 胺（642微升，7.5毫莫耳）添加於含製備例1〇6之單氯化物 (544¾克，1.5毫莫耳）之二甲基亞砜（4毫升）溶液中，且使 反應混合物在12(rc下攪拌18小時。使反應混合物冷卻且分 91711.doc — . 136- 1273908 散於二氯甲烧（20.0毫升）及水（50毫升）中。有機層以水（2χ50 毫升）洗條，以硫酸鎮脫水且真空濃縮。粗產物在石夕膠上使 用二氯甲烷：甲醇100 : 0至94 : 6溶離管柱層析純化，獲得 標題化合物，525毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.78 (c|, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.76 (t, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.92 (d 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (s, 1H). LRMS APCI+ m/z 386 [MH]+ ’ 實例182 [5·二甲基胺基-1-(2-乙氧基乙基）-7-(4-甲基吡啶-2-基胺 基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3_基】曱醇
以實例181之方法，使用二曱基胺作為起始物質製備標題 化合物。 ^ NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 3.58 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.41 (s, 1H) 實例183 N_[l-(2-乙氧基乙基）-3-甲氧基曱基-5-(哌畊-l_基）-m-吼唑 并[4,3-d]嘧啶-7_基]_4_甲基吡啶基胺二鹽酸鹽 91711.doc -137- 1273908
將製備例111之化合物（150毫克，0.35毫莫耳）添加於含 25%曱氧化鈉之甲醇溶液（350微升，1.4毫莫耳）之甲基_2_ 吡咯啶酮（3 ·5毫升）溶液中。且使反應混合物在室溫下靜置 15分鐘。反應混合物以乙酸（60微升）終止反應，以Ν_乙基 二異丙基胺（174微升）處理且以^甲基吡咯啶_將溶液 稀釋至體積為9毫升。溶液（3毫升）以喊呼-1 _叛酸第三丁酉旨 (93毫克，0.5毫莫耳）處理，且將反應混合物密封，加熱至 110°C 12小時。真空濃縮反應混合物，且將粗產物分配在二 氯甲烧（10耄升）及水（10毫升）中。使層分離且有機相以硫酸 鎂脫水且真空蒸發。產物溶於二氯曱烷（2毫升）及三氟乙酸 (2毫升）之混合物中且靜置1小時。真空濃縮反應混合物，且 分配在一氣甲烧及$反酸氮納中。分離有機層且真空濃縮。 粗產物在矽膠上以乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷96 : 2 : 2溶 離管柱層析純化。將產物溶於乙醚中，以2 Μ乙醇HC1處理， 且真空蒸發溶液，獲得標題化合物，53毫克。 H NMR (D20, 400ΜΗζ) δ: 0.95 (t, 3Η), 2.45 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.10 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+427, [MH]+ 91711.doc -138- 1273908 實例184 N-[l_(2-乙氧基乙基甲氧基甲基-5-((3R)-(3-甲基喊π井 -1-基））_1H-吡唑并[4,3_d】嘧啶-7-基】_4_甲基吡啶_2·基胺二 鹽酸鹽
以實例183之方法，使用（R)_2-甲基哌畊製備化合物。 1H NMR (D20, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3Η), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 5H), 3.87 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.10 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 441, [MH]+ 實例185 1-(2-乙氧基乙基）-3-甲氧基甲基-N5，N5-二甲基_N7-(4-甲基 吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶_5,7_二胺 C3
3 Η C 以實例183之方法，使用N，N-二甲基胺製備該化合物。加 91711.doc -139- 1273908 熱後’真空濃縮反應混合物，且粗產物在石夕膠上以二氯甲 烧：甲醇98 : 2溶離管柱層析纯化，獲得標題產物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 3.44 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.70 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 386, [MH]+ 實例186 N-[1-(2•乙氧基乙基）-3-乙氧基甲基-5-(喊畊4_基）比嗤 并[4,3-d]嘧啶_7_基】_4_甲基啦咬-2-基胺二鹽酸鹽
以實例183之方法，使用21%乙氧化鈉/乙醇製備化合物。 粗產物在矽膠上以二氯曱烷：甲醇100 : 0至94 : 6溶離管柱 層析纯化。真空濃縮適當合併之餾份，溶於乙醚中且以2 Μ 氯化氫/乙醚4理。真空濃縮反應混合物，獲得標題產物。 1H NMR (D20, 400MHz) δ: 0.88 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.42 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.70 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.04 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 441, [MH]+ 實例187 N-[l-(2·乙氧基乙基)_3_乙氧基甲基_5_((3R)-(3-甲基哌啡-1-基))-1Η-吡唑并[4,3_d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺二鹽酸鹽 91711.doc -140- 1273908
以實例183之方法，使用21%乙氧化鈉/乙醇及（R)_2-甲基 哌畊製備該化合物。 1H NMR (D20, 400MHz) δ: 0.88 (t, 3Η), 1.06 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 5H), 3.55 (q, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.05 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 455, [MH]+ 實例188 1-(2-乙氧基乙基）-3-乙氧基甲基-N5，N5_二甲基-N7-(4-甲基吡 啶-2_基）-111-吡唑并[4,3_d】嘧啶-5,7-二胺
以實例183之方法，使用21%乙氧化鈉/乙醇及二曱基胺製 備該化合物。 91711.doc -141 - 1273908 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.09 (t, 3H), 1.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.22 (s, 6H), 3.57 (q, 2H), 3.64 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.41 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+400, [MHf 實例189 N-[l-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基曱基-5-((3R)-(3-甲基哌畊_1-基))-1Η·吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]嘧啶_4_基胺二鹽酸鹽
以實例183之方法，使用（R)-2-甲基哌畊及製備例112之單 氯化合物作為起始物質製備該化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.22 (m, 6Η), 2.64-3.17 (br m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.78, 4.35 (2d, 1H), 3.91 (t, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.78 (m, 4H), 8.21 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.83 (s, 1H). LRMS APCI+ m/z 428 [MH]+ 實例190 N-[l-(2•乙氧基乙基)_3-甲氧基甲基_5_(哌畊-1-基)-lH_吼唑并 [4,3-d]嘧啶-7-基]嘧啶-4-基胺二鹽酸鹽 91711.doc -142- 1273908
以實例183之方法，使用哌畊-1-羧酸第三丁酯及製備例 112之單氣化合物作為起始物質，製備該化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.21 (t, 3H), 2.97 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.83 (m, 4H), 8.20 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)_ LRMS APCI+ m/z 414 [MH]+ 實例191 1-(2•乙氧基乙基)_ns，3_二甲基-Ns_[(3S)_l_甲基吡咯啶_3-基]_N7-嘧啶_4_基_1H-吡唑并[4,3-d】嘧啶-5,7_二胺
在二甲基亞颯（4毫升）中合併製備例72之單氯化物（115毫 克，0。35毫莫耳）及製備例115之胺（197毫克，1·73毫莫耳） 與Ν-乙基二異丙基胺（〇·3毫升，1.73毫莫耳），且使反應混 合物在120°C下攪拌16小時。冷卻之反應混合物以乙酸乙酯 (10毫升）及水（10毫升）稀釋。分離有機相且以乙酸乙酯（3x 91711.doc •143- 1273908 10毫升）進一步萃取水相。合併之有機溶液以水（3x15毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。粗產物在矽膠上使用二 氣曱烷：曱醇99 : 1至85 : 15管柱層析纯化，獲得膠體，21 毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 2.01-2.28 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.32 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 412, [MH]+ 實例192 1-(2•乙氧基乙基)-3•乙基甲基-N7-(5_甲基吡啶-2-基）-Ns-[(3S)_l-甲基吡咯啶-3-基]·1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7- 二胺
115之胺及2-胺基-5-甲基吡啶製備標題化合物。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3Η), 1.39 (t, 3H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.80-3.25 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.63 (mT 2H), 5.50 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.28 (d, 1H) 9.65 (br s, 1H). HRMS:m/z ES+ : 439.29, [MH]+ 91711.doc -144- 1273908 實例193 1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N5_[(3S)-1-甲基吡咯啶-3_ 基】_N7-喊咬-4·基-1H-11比峻并[4,3-d】痛唆-5,7-二胺
依據實例131之方法，由製備例54之二氣化合物、製備例 115之胺及4-胺基嘧啶製備標題化合物。 1H NMR (CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 1.26 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.20-2.40 (mr 2H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 4H), 3.67 (q, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.88 (s, 1H). HRMS:m/z ES+ ： 426.27, [MH]+ 實例 194-215 將適當之氣化合物（製備例72、120、134、137、139、142、 143、H4、159及161)、適當之HNR3R4(3_5當量）及1乙基 二異丙基胺（3-5當量）溶於二甲基亞颯（3·5-6.9毫升/毫莫耳） 中，且使反應混合物在密封槽中及120°C下攪拌18小時。反 應混合物分配在水及二氣甲烷中，分離有機相且水相以二 氯甲烷（x2)洗滌。合併有機相，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。 91711.doc -145 - 1273908 殘留物在矽膠上以二氯甲烷··甲醇·· 〇·880氨98 : 2 : 0至90 : 10 ·· 1溶離管柱層析纯化，獲得標題化合物。 rR1 Η3。 n\^3J ϊ >^N^N^rCH3 H3C No. R1 數據 194a CHq 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.12 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.85 (mf 2H), 2.94 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.42 (m, 1H) LRMS:m/z APCI+ 427 [MHf 91711.doc -146- 1273908 1958 ch3 /〇 ]H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.13 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.87 (m, 5H), 4.53 (m, 2H), 4.63 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.18 (m, 1H). LRMS:m/zAPCI+427[MH]+ 1968 h3c、〇 N人 入 s. 3 ίΗ NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.14 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.95 (rm, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.66 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.54 (m, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.76 (m, 1H) LRMS:m/z APCI+ 427 [MH]+ 197e CH, Λ I ίΗ NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.61 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H). LRMS:m/z ES+411 [MNa]+ 198e CK Λ 、ch3 'H NMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.14 (m, 6H), 2.33 ("s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 8·01 (s, 1H). LRMS:m/z ES+425 [MH]+ 199 /CH3 、ch3 'H NMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.10-1.17 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.79-3.07 (m, 4H), 3.59 (q, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.61 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 425 [MH]+ 91711.doc -147- 1273908 200 1 ch3 b 人』: H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.19 (m, 6H), 2.42 (s, iH), 2.50 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.82-3.11 (m, 4H), Ϊ.64 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.63 (t, 2H), !.18(s, 1H), 8.67(s, 1H). LRMS:m/z APCI+m/z •12 [MH]+ ί^Υ〇 m 人^、ch3 广〇 \ 丄 - H3c /R3 厂N N H3C R4 No. -NRJR4 數據 201 \^YCH3 k^NH 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.80-2.97 (m, 3H), 3.07 (d, 1H), 3.54 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.48 (d, 2H), 4.63 (t, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.10(d, 1H). LRMS:m/zAPCI+427[MHr 202 CH, r -ch3 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+416[MH]+ 203 N CH3 ch3 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 386 [MH]+ 91711.doc -148- 1273908 /-Λ Hr[J^^CH3 广〇 \ 丄 h3c /n-^n /R3 厂、N^'N HsC (V No. -NR^R4 數據 204c 'N] 1 、N-CH3 H 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.70 (q, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.86 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.67 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.47 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+397 [MH]+ 205c ^N—| 1 VN-CH3 1 ch3 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.56 (q, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.46 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 411 [MH]+ 206 'nO ^ CH3 ίΗ NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.84 (m, 3H), 4.63 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.37 (m, 1H). LRMS:m/z ES+ 423 [MH]+ 207° CH. 7〜 ch3 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.63 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.35 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 400 [MH]+ 91711.doc -149- 1273908
I
Ή NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 2.39 (s, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.83 (m, 7H)f 4.63 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.36 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 386 [MH]+
209 'H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.16 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.16 (b.r, d, 1H). LRMS:m/z APCI+425 [MH]+ 广N Λ J HN N 广-o广Λ 丄 h3c Nv 1 - HsC ^、〇η3 210 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.82 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). LRMS:m/z ES+410 [MH]+ 91711.doc -150- 1273908 η ,^ν ΗΝ Ν CH, Η3〇^θγίΝ η3。、 k^NH 211 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.16 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.92-3.04 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.70 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.03 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+441 [MHf N^jj 。Η CH3 〜广〇 /Ν-γ^Ν h3c，U R4 No· -NRJR4 Data 212 '广 ch3 ch3 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.09 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 3.72 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.67 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 400 [MH]+ 213 、^〇H "o 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.09 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.67-3.79 (m, 4H), 3.88 (t, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.70 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.44 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 442 [MH]+ 91711.doc -151 - 1273908 214DiF \-CH3 ό I CH3 ίΗ NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.69 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.23 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 469 [MH]+ Π NMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.09 (t, 3H), 2.25 (s, 21 5f 6H), 2.40 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.58 ^n-ch3 (q, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.24 (m, 2H)f I CH3 4.68 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.47 (s, 1H) A-反應在密封槽中未加熱 B-使用1當量氟化鉋取代N-乙基二異丙基胺 C-使用HNR3R4之三氟乙酸及9當量之N-乙基二異丙基胺 D-反應在微波輻射中及NMP下，於180°C下進行40分鐘 E-自乙醚/戊烷分散分離產物 F-添加1當量四乙基銨氟化物 實例204 :如JP 10 2002 255932，第5頁中所述般使用N-甲基-3-吖丁啶胺雙（三氟乙酸鹽） 實例205及215:見製備例170 實例206及210 :如化學雜環化合物（Chem· Heterocyclo. Compd)(Eng. Trans) 36 ; 4 ; 2000 ; 429-431 中所述般使用 (18,43)-2-曱基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷 實例209:使用製備例115之（3S)-1-曱基-3-(甲基胺基）吡咯啶 實例 216-228 將適當之單氯化合物（製備例72、110、135、136、138、 91711.doc -152- 1273908 140、159及162)(1當量）及適當之HNR3R4胺（5-6當量）溶於二 甲基亞颯（5_ 10毫升/毫莫耳）中，且使反應混合物在密封槽中 及110-120°C下攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水（x2)洗滌，有機相以硫酸鎂脫水且真空濃縮。殘留物在 矽膠上以二氯曱烷：甲醇：0.880氨99 : 1 : 0.125至95 : 5 : 0.5溶離管柱層析纯化，再以乙醚/戊烷分散，獲得所需產物。 广N HaC^0 人〜r8 H3C CH3 No. FT R8 數據 · 21 6a H -n(ch3)2 NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.87 (m, 4H), 4.63 (t, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 400 [MH]+ 217a H H Ή NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.21 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.78 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 357 [MH]+ 21 8b -CH3 H 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.72 (q, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.44 (d, 1H)· LRMS:m/z ES+ 371 [MH]+ 91711.doc -153 - 1273908 219 -ch3 -〇ch3 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.61 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.43 (d, 1H). LRMS:m/z APCk 401 [MH]+ HfR Η广0 厂 Ν Ν3 H3C L^/NH No. R1 數據 220 CH. 1 3 N^N Ή NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.17 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.64 (q, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.46 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 412[MH]+ 221 CH. 々〕 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.13 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.61 (q, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 8.43 (d, 1H). LRMS:m/zES+412[MHf 222 CF, /V a〆 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.18 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.65 (br,s 1H). LRMS:m/z APCI+465 [MH]+ 91711.doc -154- 1273908
NH
No. 數據 223、
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.41 (d, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.15-3.50 (m, 4H), 4.07 (m, 4H), 4.77 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H)· LRMS:m/z ES+ 465 [MH]+ 224
D
N^N
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.00 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.00-3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.70 (t, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). LRMS:m/z APCk 452 [MH]+
c 3 H
No. R丨 Ra 數據 225 N^N H 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.21 (t, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.69 (m, 4H), 8.33 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.78 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 387 [MH]+ 226 CH, -OCH3 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.11 (t, 3H), 2.40 (S, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.70 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.35 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 430 [MH]+ 91711.doc -155- 1273908 NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 227 JU ^ N -OH 3.83 (m, 4H), 3.89 (t, 2H), 4.70 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.35 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+416[MH]+
Ή NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.22 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 228 3.76 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.85 (m, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 395 [MNaf A-反應以二氣甲烷稀釋而非以乙酸乙酯稀釋 B-以HPLC使用0.1三氟乙酸水溶液及乙腈作為溶離液純化 C-分離成HC1鹽 D -將1當量敗化絶添加於反應中 實例229 N-[5-((lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚-1-基）-1_(2-乙氧基乙 基）_3_乙基-1Η-吡唑[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2·基胺鹽 酸鹽 91711.doc -156- 1273908
將製備例122之氣化合物（2.3克，6·37毫莫耳）、 (lS，4S)-(-)-2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 (3.8克，19.11毫莫耳）及氟化鉋（967毫克，6.37毫莫耳）溶於 二甲基亞颯（15毫升）中，且使反應混合物加熱至1丨〇。〇丨8小 時。冷卻之反應混合物分配在1 〇%檸檬酸溶液及乙酸乙醋 (400毫升）中，且使層分離。水相以乙酸乙酯（2〇〇毫升）萃 取，且合併之有機溶液以水（200毫升）、食鹽水（2〇〇毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。殘留物溶於二氣曱烷（4〇 毫升）及三氟乙酸（10毫升）中，且使溶液在室溫下攪拌2小 時。真空濃縮反應混合物，且將殘留物分配在二氯甲烧（1 〇〇 毫升）及碳酸鈉溶液（100毫升）中。有機層以硫酸鎂脫水且真 空蒸發。粗產物在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：〇·880氨（97.5 : 2.5 ·· 0.25至95 ·· 5 ·· 0·5)溶離管柱層析純化。將產物溶於甲 醇中，且添加2 Ν鹽酸（1當量），且真空蒸發溶液。固體自乙 酸異丙酯/乙_再結晶，獲得淡黃色固態標題化合物，1.15 克。 1H NMR (CDsOD, 400ΜΗζ) δ: 1.10 (t, 3Η), 1.34 (t, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.35 (m,.1H), 2.53 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.98 (m, 2H),4.64 (m, 1H), 4.86 (m, 2H),5.20 (m, 1H), 7.15 (d,1H), 7.97 (s, 1H), 8.22 (m, 1H) ? 91711.doc -157- 1273908 微分析實側值：C，54.53; H，7.05; N，22.82. C22H3GN8 0;HC1;1.5H20，期望 值：C，54,37; H，7.05; N, 23.06%。 實例230 N-[5-((lS，4S)_2,5-二氮雜雙環[2.2.1】庚_2-基)_3-曱氧基甲基 -1·(2-丙氧基乙基）-1Η_吡唑并[4,3-d]嘧啶-7_基卜4-甲基吡啶 -2-基胺
依據實例229所述程序，自製備例160之氯化合物及 (lS，4S)-(-)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製 備標題化合物，但分離出游離鹼化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.71 (t, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H>, 2.42 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.89 (m, 2Η)Γ4.02 (s, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6.94 (d, 1H),8.14(d, 1H), 8.33(m, 1H). LRMS:m/z ES+453 [MH]+ 實例231 N-{5_((1S，4S)_2,5_二氮雜雙環[2.2.1】庚-2·基）-3-甲基 _l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}-4_曱基11比咬-2-基胺 91711.doc -158- 1273908
與實例230所述類似方法，自製備例141之單氯化合物及 (lS，4S)-(-)_2,5_二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製 備標題產物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.84 (m, 1Η), 1.97 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.25 (m, 1H) LRMS:m/z ES+ 463 [MH】+ 實例232 N-[5-(3,8-二氮雜雙環[3丄1]辛_3_基)_l-(2-乙氧基乙基)_3-甲 基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7_基】-4-甲基吡啶_2_基胺
91711.doc -159 1273908 依據實例231所述程序，自製備例120之氣化合物及3,8-二氮雜雙環[3·2·1]辛烷-8-羧酸第三丁酯（Tet. Lett· 43 (2002)，899-902)製備黃色發泡狀標題化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.41 (2xs, 6H), 3.19 (m, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.20 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ 423 [MH]+ 實例 233-238 將適當之單氯化物前驅物（製備例120、134、139、140及 143)(1當量）、適當之HNR3R4胺（3當量）及N-乙基二異丙基胺 (3當量）溶於二甲基亞颯（3.80毫升/毫莫耳）中，且將反應混 合物置於ReactiVial™中，且加熱至120°C 18小時。反應混 合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取混合物。有機相以硫酸鎂 脫水且真空濃縮。將殘留物置於二氣曱烷（20-50毫升/毫莫 耳）中，以三氟乙酸（4-20毫升/毫莫耳）處理，且使混合物在 室溫下攪拌5小時。再真空濃縮混合物，且將殘留物置於乙 酸乙酯中，以10%碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相以硫酸鎂脫 水且真空濃縮。殘留物在矽膠上以二氯甲烷：甲醇99 : 1至 98 : 2溶離管柱層析純化，獲得所需產物。 91711.doc 160- 1273908
No. 233 數據 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.86 (d, 1H), 2.03 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3 3H), 3.14 (s, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 3 7.99 (m, 1H), 8.73 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 423 [MH]+
CH
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.19 (br, s, 1H). LRMS:m/z APCI+423 [MH]+ 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.17 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.88 (t, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.23 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 409 [MH]+
236
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.92 (d 2H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 4.63 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.38 (m, 1H). LRMS:m/z ES+ 409 [MH]+ 91711.doc -161 - 1273908
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.92 (m, 2H)T 2.12 (m, 2Η)Γ 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+423 [MH]+
ίΗ NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 238 3.22 (d, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.06 (m, 4H), 4.40 (d, 2H), 4.75 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 477 [MH]+ * 實例239N_[5-(3,8-二氮雜雙環[3·2·1]辛_3_基)-3-曱基小(2-丙氧基乙 基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7_基]_6_甲基吡啶-2-基胺 91711.doc 162- 1273908 h3c^/^〇
含製備例171之氣化合物（150毫克，〇 42毫莫耳）、3心二 氣雜雙環[D·1]辛烧魏酸第三丁醋（Tet，H 43(2002)，899-902)(446毫克，2·1毫莫耳）及說化铯（63 8毫 克，0.42毫莫耳）之二甲基亞砜（3毫升）混合物在11〇它下及 检封槽中加熱18小時。將反應倒入水中，且過濾所得沉澱 物。將該固體溶於二氣甲烷中，且真空蒸發溶液。將固體 >谷於一氣曱烧（6毫升）中’添加三氟乙酸（2毫升），且使溶液 在室溫下攪拌3小時。真空濃縮混合物，且將殘留物分配在 二氣甲烷及2 Ν鹽酸中，且使層分離。水溶液使用固態碳酸 鈉鹼化，再以二氯甲烷（3χ)萃取。有機萃取液以硫酸鎂脫水 且真空蒸發。粗產物再矽膠上使用二氣甲烷：甲醇：0.88 氨（100 ·· 0 : 0至98 : 2 : 〇·25)之溶離梯度管柱層析純化，獲 得黃色固態標題化合物，65毫克。 91711.doc 一- -163- 1273908 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.73 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.10 (br d, 1H), LRMS:m/z APCI+ 437 [MH]+ 實例 240-243 將適當之經保護胺（1當量）及三氟乙酸（7·5_12·5毫升/毫 莫耳）添加於二氯甲烷（15_42毫升/毫莫耳）中，且使反應混 合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，且將殘 留物分配在二氯曱烷及碳酸氫鈉溶液中。有機層以硫酸鎂 ，尺且真二/辰縮。殘留物在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：0.880 氨100 · 0 · 〇至9〇 : 1〇 :丨溶離管柱層析純化，獲得所需產 物。 91711.doc -164- 1273908
No. R1 數據 · 240 n^^V"ch3 II ]H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 1.82 (d, 1H), 1.98 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 4.63 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.32 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 409 [MH]+ 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.19 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.56- 241 3.76 (m, 4H), 3.90 (m, 3H), 4.63 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.79 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 396 [MH】+
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.82 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.33 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.70 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 453 [MH]+ 91711.doc -165- 1273908
1HNMR (CD3〇D, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.85 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.56-3.70 (m, 5H), 3.73 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 4.73 (m, 4H), 4.91 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (m, 1H)· LRMS:m/z ES+ 453 [MH]+ 實例244 化[5-((111，411)_2,5-二氮雜雙環丨2.21]庚-2_基)_1-(2_乙氧基乙 基）-3-甲基-1H-吡唑并[4,3_d]嘧啶-7_基】_4_曱基吡啶-2-基胺
將製備例168之經保護產物（62毫克，〇·ΐ2毫莫耳）溶於乙 醇（5¾升）中，且以氫氧化鈀（1〇毫升）及2m鹽酸（124微升， 〇。25毫莫耳）處理。反應混合物置於6〇 psiT 18小時且接著以 額外觸媒（20毫克）並置於6〇…丨下丨8小時。反應混合物經 Arbocel過濾、且真空濃縮濾液。殘留物在石夕膠上以二氯甲 烧：甲醇：0.880氨95 : 5 : 〇·5至90 : 10 : 1溶離管柱層析純 91711.doc -166· 1273908 化，獲得標題化合物，1 6毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.41 (2xs, 6H), 3.21 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.36 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 409 [MH]+ 實例245至257 將適當之氯化合物（製備例191至202)(1當量）及適當之 HNR3R4胺（3-5當量）溶於二甲基亞颯（2.7-13.6毫升/毫莫耳） 中，且使反應混合物在120°C下及密封槽中攪拌1 8小時。將 反應混合物分配在水及乙酸乙酯中，且使層分離。有機層 以硫酸鎂脫水且真空濃縮。殘留物在石夕膠上以二氯甲烧： 曱醇：〇·88氨溶離管柱層析纯化，獲得標題產物。
No. R1 -NFW • · 數據 ch3 CH 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 2.14 (m, 1H), 2.41 (m, 7H), 2.71 245a Λ ΓΜ3 (s, 3H),2.91 (q, 1H),3.11 (m, 1H)# 3.23 (m, 4H), 3.35 (m, 1H), 'N、、V 1 3.98-4.09 (m, 4H), 4.73 (t, 2H)f ch3 5.24 (s, 1H),6.96 (d, 1H),8.15 (d, 1H), 8.22 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 479 [MHf 91711.doc •167- 1273908
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.16 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.85 (m, 2H),2.95-3.10(m,2H),4.04-4.10 (m, 4H), 4.54 (m, 2H), 4.70 (t, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.48 (d, 1H). LRMS:m/zAPCI+«466 [MH]+ c B， 47 2
1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 2.00-2.45 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.15 (m, 5H), 3.60 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 4.72 (m, 2H),5.00 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.68 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 494 [MH]+
No. RJ -NRJR4 數據 248 、N^YCH3 1H NMR (CD3OD, 400MMZ) δ: 1.18 (d, 3H), 1.36 (ΐ, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.88 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.96 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.78 (t, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.45 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+466 [MH]+ 9171l.doc -168 - 1273908 249bd Λ J ^ Ν %，丫 CH3 k/NH ίΗ NMR (CD3〇D, 400MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.60 (m，1H)，2.80(m，4H)，3.05(m， 2H),4.05 (m, 4H), 4.50 (d, 2H), 4.70 (t, 2H),8.20 (m, 1H),8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). LRMS:m/z APCI- 464 [M-H]' 250 CH, 丄 AJ 、Ν^γ〇Η3 k/NH 'H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.18(d，3H), 1.35 (t，3H)，2.58 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 2H), 4.09 (m, 4H), 4.53 (m, 2H), 4.72 (m, 2H),8.03 (s, 1H), 8.48 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+480 [MH]+ 251 CH. Λ： 广Ν， 1 1 ch3 ίΗ NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.36 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 3.03 (m52H),3.11 (s, 3H), 4.06 (m, 4H), 4.69 (m, 3H), 8.22 (m} 1H), 8.67 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 508 [MH]+ 91711.doc 169- 1273908
252
NH Ή NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (d, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m，2H), 4.54 (m，2H), 4.70 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 6.99 (d, 1H),7.70 (m, 1H), 8.10(d, 1H). LRMS:m/z APCI+495 [MH]+ 253 CH.
NH 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.18 (d, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.10 (m,2H), 4.50 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.90 (d, 1H),8.10(m,2H). LRMS:m/z APCI+495 [MH]+
254BjD ch3 N I CH, 1H NMR (CD3〇D，400MHz) δ: 1.17 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 5H), 3.97 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.90 (t, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.86 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 47〇[MH]+ 91711.doc -170. 1273908
No. R1 . 數據 CH, 13 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.65 (q, 255 2H), 4.10 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 509 [MHf CH. 人 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.65 (q, 256 2H), 4.05 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.80 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 8.20 (m, 2H). LRMS:m/z APCI+ 509 [MHf
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.21 (m,9H), 2.42 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.05 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+455 [MH]+ 91711.doc -171 - 1273908 A-使用製備例1 1 5之胺之鹽酸鹽，且將等莫耳量之N_乙基 二異丙基胺添加於反應中。 B-反應位在密封槽中進行。 C-產物以乙醚HC1處理，獲得鹽酸鹽。 D-添加1當量之氟化铯於反應混合物中。 實例258 〜{3_甲基-5_旅_-1-基_1-[2_(2,2,2_三氟乙氧基）乙基】_1丑-«比 峻并[4,3-d】,咬_7-基}-6-甲基η比咬_2_基胺
使含製備例140之氣化物（200毫克，〇·5毫莫耳）、1-喊畊 羧酸第三丁酯（165毫克，〇·89毫莫耳）、氟化鉋（76毫克，0.5 毫莫耳）及Ν-乙基二異丙基胺（〇·88毫升，5·0毫莫耳）之二甲 基亞砜（2毫井）混合物在11 〇°c下攪拌18小時。冷卻之混合物 分配在乙酸乙酯（25毫升）及水（25毫升）中，使層分離，有機 相以⑤鹽水洗條’以硫酸鎮脫水，且真空蒸發。產物溶於 二氣甲烷（9毫升）中，添加三氟乙酸（3毫升）且使反應攪拌 1。5小時。反應經真空蒸發，且將殘留物分配在乙酸乙酯及 碳酸氫鈉水溶液中。使層分離，有機相以硫酸鎂脫水，且 真空蒸發。殘留物分散於乙醚/戊烷中，獲得灰白色固態標 91711.doc -172- 1273908 題化合物，1 1 7毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.05 (m, 4H), 4.73 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.05 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 451 [MH]+ 實例259 N_{5-(3,8_二氮雜雙環[3.2.1】辛_3_基)-3-甲氧基甲基 -l-[2_(2,2,2_三氟乙氧基）乙基】-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶 基}-4-甲基。比啶-2-基胺
含製備例193之氣化合物（150毫克，〇·35毫莫耳）、3,8-二 氮雜雙環[3、2.1]辛烧-8_魏酸第三丁 g旨（j· Med· Chem. 1998, 41，674)(160¾克，〇·72毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺（244微 升，1·4毫莫耳）之二甲基亞颯（3毫升）混合物在U(rc下及 Reactivial®中加熱18小時。將混合物倒入水中，且以二氯 甲烷（2x)萃取。合併之有機部份以水洗滌，以硫酸鎂脫水且 真空蒸發。殘留之油狀物溶於二氣甲烷（6毫升）中，添加三 氟乙酸（2毫升），且使溶液在室溫下攪拌3小時。真空濃縮反
91711.doc -173- 1273908 相以二氯曱烷洗滌，再使用固態碳酸氫鈉鹼化。該溶液以 二氯甲烷（3X)萃取，合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，且真 空蒸發。粗產物在矽膠上使用二氯甲烷：甲醇：〇· 88氨（98 : 2 : 0.25至96 : 4 : 0.5)之溶離梯度管柱層析純化，獲得黃色 發泡化合物，80毫克。 1H NMR (CDsOD, 400ΜΗζ) δ: 1.76-1.84 (m, 4Η), 2.39 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.77 (t, 2H), 6.92 (m, 1H), 8.13 (m, 2H). LRMS:m/z APCI+ 507 [MH]+ 實例260 〜{5-[(18,48)_2,5-二氮雜雙環[2.2.1】庚-2-基】-1-(2_乙氧基乙 基）-3-甲氧基甲基-1H-吡唑并[4,3-d】嘧啶·7·基}-4-甲基吡啶 -2-基胺
依據與貫例259所述類似之程序，自製備例159之氯化物 及（lS，4S)-(-)-二氮雜雙環[2·2·ΐ]庚烷_2_羧酸第三丁酯製備 黃色固態標題化合物，但產物未經管柱層析純化。 91711.doc -174· 1273908 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.74 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 439 [MH]+ 實例261 l-{3_甲基-7_(4-甲基吡啶-2_基胺基-l_[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙 基]-1H-吡唑并[4,3_d】嘧啶-5·基】哌啶_4_羧酸
將氫氧化鈉溶液（760微升，1 Μ，0.76毫莫耳）添加於含製 備例203之化合物（200毫克，〇·38毫莫耳）之二呤烷（5毫升） 溶液中，且使反應在室溫下攪拌18小時。混合物分配在乙 酸乙醋（20毫升）及水（20毫升）中，且使層分離。水相使用ιμ 檸檬酸溶液酸化，再以二氯曱烷（2χ5〇毫升）萃取。合併之有 機萃取液以硫酸鎂脫水，且真空蒸發。殘留物在逆相石夕膠 上使用水：甲醇（100:0至20:80)之溶離梯度管柱層析純化， 且真空濃縮適當之部分。殘留物溶於二氯甲燒（1()毫升）中， 溶液以硫酸鎂脫水且真空蒸發，獲得標題化合物，邛毫 91711.doc >175- 1273908 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.52 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.14 (d, 1H). LRMS:m/z ES-492 [M-H]' 實例262 1-P-甲基_7-(6-甲基嘧啶-4_基胺基-1·[2_(2,2,2-三氟乙氧基）乙 基】-1Η·吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基】哌啶-4-羧酸
製備例197之氯化合物（150毫克，0·37毫莫耳）及異哌啶酸 乙酯（188微升，1·22毫莫耳）之二甲基亞颯（2毫升）混合物在 120 C下加熱3小時。冷卻之混合物分配在二氯甲烧（5〇毫升） 及水（50毫升）中，且使相分離。有機層以水（2χ25毫升）洗 務’以硫酸癌脫水且真空蒸發。殘留物溶於二吟烧（2毫升） 中，添加氫氧化鈉（2·〇毫升，1 Μ，2·0毫莫耳），且使溶液 在室溫下攪拌18小時。反應經真空蒸發，殘留物分配在二 氯甲烧（20¾升）及水（2〇毫升）中，使層分離且水層以1 μ檸 檬酸酸化。溶液以二氣曱烷（2χ50毫升）萃取，合併之有機萃 取液以4酸鎂脫水且真空蒸發。粗產物在石夕膠上使用二氯 甲烷··甲醇：乙酸之溶離梯度（100 ·· 0 ·· 0至94 ·· 6 ·· 〇 · ◦管 91711.doc -176- 1273908 柱層析純化，獲得黃色固態標題化合物，87毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 4.00-4.06 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 4.72 (t, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.64 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+495 [MH]+ 實例263 l-{3 -乙基-7-(6•甲基鳴咬-4-基胺基）-l_[2-(2,2,2-三氣乙氧基) 乙基】-1Η-吡唑并[4,3_d]嘧啶_5-基}哌啶_4_羧酸
製備例200之氯化合物（150毫克，〇·36毫莫耳）及異哌啶酸 乙酯（277徵开，1.80毫莫耳）之二甲基亞颯（ι·5毫升）混合物 在120°C下及Reactivial®中加熱18小時。冷卻之混合物分配 在一氯曱烧（50¾升）及水（50毫升）中，且使相分離。有機層 以水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水且真空蒸發。殘留物溶於 二噚烷（3毫升）中，添加氫氧化鈉（2·5毫升，1 μ，2·5毫莫 耳），且使溶液在室溫下攪拌72小時。反應經真空蒸發，殘 留物溶於水（2毫升）中，且使用10%檸檬酸使溶液酸化。過 濾所得沉澱物，以水洗滌且在45。〇下真空乾燥，獲得黃色 91711.doc * 177- 1273908 固態標題化合物，106毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.35 (t, 3Η), 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.89 (q, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.66 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+509 [MH]+ 以下製備例敘述先前實例中所用特定中間物之製備。 製備例1 5-異丙基-4-硝'基_211_«比嗅_3_叛醯胺
含5 -異丙基-4-硝基-211“比唑_3_叛酸（Farniaco，46，11， 1991，1337-1350) (6 克，0.03 莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（69 微升）及一氯甲烧（67¾升）溶液在冰/丙_中冷卻至_5。〇。於 30为鐘内添加卓S&氣（11.48克’ 0.09莫耳），且使反靡混合 物撲拌1小時’再使反應混合物回覆至室溫2小時。真空濃 縮反應混合物，且使剩餘溶劑與二氯甲烷共沸。所得固體 懸浮於四氫呋唑（70毫升）中，冷卻至0。〇且添加〇·88〇氨（25 宅升）。使反應混合物攪拌30分鐘，再真空濃縮。所得固體 懸浮於水中’經過濾且在70。(：下真空乾燥，獲得產物。
1 ，， ' ——， ·/· 一‘…十 μνι门j 91711.doc -178- 1273908 製備例2 4_硝基-2H-11比嗤-3-竣醯胺
nh2 no2 ★將4-硝基_211_吡唑_3_羧酸（2·72克，17·4毫莫耳）添加於含 草醯氯(2.42毫升，27·7毫莫耳)及N，N二甲基甲醯胺⑽微 升）之一氯甲烷（45毫升）溶液中，且使反應混合物在室溫下 攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，且自二氯甲烷（3χΐ㈧毫 升）共沸。粗產物溶於四氫呋唑中，於冰浴中冷卻，且以 氨浴液（20毫升）處理。反應混合物於室溫下攪拌丨8小時，再 真空濃縮，且使殘留物分配在二氯甲烷（3〇〇毫升）及水（1〇〇 毫升）中。分離有機層，以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得標 題產物。LRMS ES+ m/z 157 [ΜΗ] + 製備例3 反式-2,5-二甲基喊呼_1_叛酸第三丁醋
將反式-2,5-二曱基哌畊（1〇克，0.087莫耳）溶於二嘮烷（18 毫升）及水（8毫升）之混合物中’且於冰浴中冷卻。添加二碳 酸二第三丁酯（19.29克，0.089莫耳），且使反應混合物回復 91711.doc -179- 1273908 至室溫。添加額外之二哼烷（9毫升）及水（4毫升），且使混合 物攪拌18小時。真空移除二噚烷，且使混合物鹼化至pH 9， 以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水且濃縮。混合物在矽膠上 使用甲醇：二氣甲烷20 : 80管柱層析純化。粗產物溶於乙 醚中且添加鹽酸（0.5當量），獲得標題化合物之HC1鹽（2.73 克）。 1H NMR (DMSO-de 400MHz) δ: 1.21 (2xd, 6Η), 1.40 (s 9H), 2.90 (dd, 1H), 3.21 (dd 1H), 3.52 (m 2H), 3.62 (dd 1H), 4.25 (m 1H), 9.2 (br m 2H). LRMS: ES+ m/z 215[MH]+ 製備例4 (3S)-3-曱基哌畊-1-羧酸第三丁酯
使含（2S)-2-曱基哌畊（3.8克，38毫莫耳）及N-(第三丁氧基 羰基氧基）酞醯亞胺（10克，38毫莫耳）之二氯曱烷（100毫升） 溶液在室溫.下攪拌3小時。混合物以2 N氫氧化鈉溶液洗 滌，有機溶液以硫酸鎂脫水，且真空濃縮，獲得透明油狀 標題化合物，4,31克。 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.12 (m, 3Η), 1.45 (s, 9H), 2.74-2.90 (br m, 3H), 3.00 (d, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.88-3.98 (br m, 2H). LRMS ES+ m/z 201 [MH]+ 製備例5 3-(甲基胺基甲基)-1-曱基哌啶 91711.doc -180- 1273908
在密封槽及100°C下，使含3-(氯甲基）-1-甲基哌啶（9.2 克，50毫莫耳）（US 6184338，實例5)及33%曱基胺/乙醇（60 毫升）之乙醇（30毫升）溶液加熱17小時。真空濃縮反應混合 物，且以水稀釋，再以二氯甲烷萃取，且以硫酸鎂脫水。 反應化合物經過遽且真空濃縮，獲得標題產物，§，2克。 微分析：實測值C，44·80%，H，9.37, N，13.21% C8H18N2 計算值 C，44·65%，Η，9·37%，N，13.02% 製備例6 3-(甲基胺基）吖丁啶_1·羧酸第三丁酯
將3-碘吖丁啶-1_羧酸第三丁酯（Ep 1176142，第23頁，實 例2(1)) (2.0兔，7.07毫莫耳）添加於33%甲基胺/乙醇（45毫 升）中，且使反應混合物在密封槽中及i 〇〇它下加熱小 時。反應混合物經真空濃縮，且將殘留物分配在乙酸乙醋 及1 Μ氫氧化鈉水溶液中。分離有機層且以食鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水且真空濃縮。粗產物在矽膠上使用二氯甲烷： 甲醇：0.880氨96 : 3·5 : 〇·5溶離管柱層析純化，獲得標題 產物。 91711.doc -181 - 1273908 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.43 (s, 9H), 1.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.49 (i 1H), 3.67 (m, 2H), 4.06 (m, 2H). LRMS APCI+ m/z 187 [MH]+ 製備例7 (3R)-3-甲氧基吡咯啶三氟乙酸酯
H«C~0 CF3C02H 將（3R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（25克，133.4毫莫 耳）溶於四氫吱唾（668毫升）中，且使反應混合物在冰浴上冷 卻至0°C。反應混合物以氫化鈉（4.40克，礦物油中80%分散 液，146.6毫莫耳），且攪拌直到回復到室溫。反應混合物再 以甲基碘（29.0克，200.0毫莫耳）處理，且在室溫下攪拌18 小時。反應混合物以水（200毫升）稀釋，且真空濃縮，直到 剛好留下水溶液為止。反應混合物以乙酸乙酯（1500毫升） 處理，分離有機層，以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得棕色 油狀標題產物。 將該油狀物（24.75克，123.0毫莫耳）溶於乙醚（615毫升） 中，且在室溫下使氯化氫氣泡通過溶液1小時。真空濃縮反 應混合物，再溶於乙醚中且再攪拌2小時。傾析掉乙醚，且 真空濃縮反應混合物。粗產物溶於乙醇中，且以三氟乙酸 (200毫升）處理且在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合 物，獲得標題產物。 NMR (CD3〇D? 400ΜΗζ) δ: 1.96 (m? 1H), 2.09 (m5 1H)? 91711.doc -182- 1273908 3.08-3.37 (m，4H)，4·06 (m，1 Η)，4·80 (s，3H)。 製備例8 3-胺基_N-甲基丙醯胺鹽酸豊
HCI Ο 將（2-(甲基胺基曱醯基）胺基甲酸苄酯（7·92克，33.52毫莫 耳）及5%Pd/C(800毫克）溶於乙醇（300毫升）中，且使反應混 合物在室溫及50 psi氫氣下攪拌4小時。反應混合物經 Arbocel®過濾，以乙醇洗滌，且於濾液中添Mi μ鹽酸溶液 (37毫升）。真空濃縮反應混合物，且使粗產物與二氯甲烷（χ 3)共沸且真空乾燥，獲得標題產物，4.66克。1H NMR (CDC13, 400MHz) S: 2·48 (m，2H)，2·61 (s，3H)，2.97 (m，2H)， 7·89-8· 11 (br m，3H)。 製備例9 5 -乙稀基w比1- 2 -胺 n" nh2 將乙烯基三丁基錫（13毫升，44.6毫莫耳）、乙酸鈀（II)(〇45 克，2.1¾莫耳）、三乙胺（12·4毫升，891毫莫耳）及三（鄰_ 甲苯基）膦（3.69克，12.15毫莫耳）添加於含5_溴吡啶_2_胺 (7.0克，40.5毫莫耳）之乙腈（7〇毫升）溶液中，且使反應混合 91711.doc -183- 1273908 物回流18小時。反應混合物以2 Μ碳酸鈉（80毫升）洗滌，分 離有機層，以硫酸鎂脫水、經過濾且真空濃縮。粗產物在 矽膠上使用甲醇：二氯甲烷3 : 97管柱層析纯化，獲得3.6 克產物。殘留物溶於二氯曱烷中，且以氟化鉀水溶液洗滌 再以碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機溶液以硫酸鎂脫水，經過 濾且真空濃縮，獲得1.9克最終產物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 4.52 (br s, 2H), 5.13 (d, 1H), 5.58 (d,.1H), 6.48 1H), 6.57 (m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.05(s, 1H). LRMS APCI+m/z 121 [MH]+ 製備例10 5-乙基u比唆-2-胺
將10%纪/碳（300毫克）添加於含製備例9之胺（1·7克，141 毫莫耳）之乙醇（80毫升）溶液中，且使反應混合物在15 psi 氫氣中攪拌18小時。反應混合物經Arb〇cel⑧過濾，且真空 ί辰縮濾液。·所得油狀物溶於二氯甲烷中，且以氟化鉀（2χ i 〇 耄升）溶液洗滌，有機相以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃 縮’獲得6 5 0愛克產物。
4.35 (br s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.89 (m, 1H) 起始物質 使用以下吡唑作為起始物質： 91711.doc -184- 1273908 曱基-心硝基-2^0比嗓羧酿胺（US 4,282,361，實例7)。 5-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧醯胺（w〇 02/10171，第17 頁，製備例1合成j)。 4-硝基-5-丙基-2H-吡唑-3-羧醯胺（w〇 02/10171，第17 頁，製備例1，合成k)。 5 -異丙基-4-石肖基-2Η-σΛ 坐~3_敌g篮胺·見製備例j。 硝基_211-°比唾-3-魏醯胺-見製備例2。 製備例11-23
將碳酸鉀（1當量）及適當之νΒΓ(1當量）添加於含適當吧 唑（見上述起始物質）（1當量）之队小二甲基甲醯胺（2_3毫田升/ 毫莫^之溶液中，且使反應混合物在氮氣中及室溫下授掉 18小時。真空濃縮反應混合物，且分配在乙酸乙自旨及水中， 有機相以硫酸鎂脫水且真空濃縮。粗產物切膠上以乙酸 =物戊燒Μ至1〇°:°溶離之管柱層析純化，獲得所 91711.doc -185- 1273908 製備例 ?δ 0 《νη2 R5 Ν〇2 11 R5 = Η; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1Η NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 1.03 (t, 3Η), 3.36 (q, 2Η), 3.69 (t, 2Η), 4.30 (t, 2H), 8.26 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 229, [MH]+ 12 R5 = -CH3； R6 =-(CH2)3OCH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.13 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 265, [MNa]+ 13 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 6.07 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 243, [MH]+ 14 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.51 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 6.05 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 251, [MNa]: 15 R5 =： -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 LRMS:m/z APCI+ 243, [MH]+ 16 R5 二-CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 8.18 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+279, [MNa]+
91711.doc -186 - 1273908 17 R5 = -CH(CH3)2； Rb - -(CH2)2OCH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.26 (d, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.65 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 8.17 (brs, 1H), 8.40 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ 279 [MNa]+ 18 R5 = -CH3； R6 = -(CH2)20(CH2)2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.79 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). LRMS m/z APCI+ 257 [MHf 19 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)3〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.64 (brs, 1H), 7.89 (br s, 1H). 20 R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH(CH3)2 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.07 (d, 6H), 2.54 (s, 3H) 3.56 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 5.97 (br s, 1H), 7.54 (br s, 1H). LRMS APCI+ m/z 257 [MH]+ 21 R5 = -(〇Η2)2〇Η3； R6 = -(CH2)2OCH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.00 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 4.49 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H). MS ES+ m/z 257 [MH]+ 22 R5 = -(CH2)2CH3； R6 = -CH3 1H NMR (DMSO-d6j 400MHz) 5: 0.93 (ΐ, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 8.08 (m, 1H), 8.32 LRMS APCI m/z 213 [MH]+ 91711.doc -187- 1273908 23 -CH^R5 = -〇Η(〇Τζ)7 ~ ------ Η NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.38 (d, 6Η), 2.42 (s, 3H), 4.45 (m, 1H)，8.21 (s, 1H)，8.43上二h). LRMS:m/z APCI+ 213 [MH]+ 製備例18-使用1-(2-溴乙氧基）丙烷（Ep 1〇72595)製備 製備例19-使用1_乙氧基碘丙烷（EP 3 19479第21頁，實 例23)製備 製備例20-使用2-(2-溴乙氧基）丙烷（FR 2638745第7頁，實 例4·1)製備 製備例24-37
將曱酸卵當量）滴加於含！ 〇%氯氧化把⑽破（i 〇%w/w) 及所需4-硝基。比峻（1當量）之乙醇（4_5毫升/毫莫耳）懸浮液 中，且使反應混合物在氮氣中回流2小時。反貞混合物&
Arbocel⑧過遽’以乙醇法、終 曰吉 畔冼森，且真空濃縮濾液。若含有剩 餘之乙醇’則使之與甲笨共沸，獲得所需產物。 91711.doc -188- 1273908 製備例 24
2 H R。= H; R0 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 1.04 (t，3H)，3.34 (q，2H)，3.60 (t， 2H), 4.36 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.40 (br s, 2H). LRMS:m/z APCI+ 199, [MH]+
91711.doc 189- 1273908 25 R5 = -CH3； Rb = H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 2.04 (s, 3H), 4.45 (br s, 2H), 7.13 (br s, 2H)„ LRMS:m/z APCI+ 399, [MH]+ 26 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)3〇CH3 1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) 5: 1.82 (m,2H), 2.04 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 4.01 (br s, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.45 (br s, 2H)： LRMS:m/z APCI+ 235, [MNa]+ 27 R5 =： -CH3; Rs = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.56 (t, 2H), 4,12 (br s, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.37 (br s, 1H), 7.50 (br s，1H)· LRMS:m/z APCI+213, [MH]+ 28 R5 二-CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 2.04 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 4.07 (br s，2H), 4.40 (t, 2H), 7.47 (br s, 2H), LRMS:m/z APCI+ 221, [MNaf 29 R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 2.53 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.46 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 213, [MH]+ 30 R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.14 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.43 (t, 2H). LRMS : m/z APCk 227 [MH]+ 31 R5 = -CH(CH3)2； R6 = -(CH2)2OCH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.15 (d, 6H), 2.95 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.07 (br s, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.50 (br s, 2H). LRMS:m/z APCI+ 227, [MH]+
91711.doc -190- 1273908 32 33 34 35 36 37
Rb = -CH3; R6 = -(CH2)2〇(CH2)2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.85 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.43 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 227, [MH]+ R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH(CH3)2 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.08 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.39 (t, 2H). LRMS APCI+ m/z 227 [MHf R5 = -(CH2)2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.83 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.46 (m, 2H). LRMS TSP+ m/z 227 [MH]+ R5 = -(CH2)2CH3； R6 = -CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.95 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.80 (br s, 2H), 4.10 (s, 3H). LRMS TSP+ m/z 205 [MNa+] R5 = -CH3； R6 = -CH(CH3)2 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5:1.42 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 5.55 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 183, [MH]+ R5 = -CH3; R6 = -(CH2)3OCH2CH3 1H NMR (CDCI3,400MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.48 (br m, 2H). LRMS APCI m/z 227 [MH]+ 91711.doc 191 - 1273908 製備例38-51
2 Η 4
〇 含適當4_胺基吡唑-5-羧醯胺（見製備例24-37)(1當量）及 毅基二咪唑（1當量）之N，N-二甲基甲醯胺（3.8毫升/毫莫耳） 混合物在室溫下及氮氣中攪拌1小時。再使反應於80°C下加 熱18小時。真空濃縮反應混合物，且將殘留物分散於丙酮 中。所得固體經過濾且乾燥，獲得所需產物。 91711.doc 192- 1273908 製備例 38 39 40 41 42
R5 = -(CH2)2CH3; r6 = -ch3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.9 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 11.0 (br m, 2H). LRMS : m/z 209 [MH]+ R5 = -CH3； R6 = -CH(CH3)2 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.36 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 11.01 (s, 2H). LRMS:m/z APCI+209, [MH]+ R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 0.98 (t, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.61 (q, 2H), 3.38 (q, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 11.06 (s, 2H). LRMS:m/z APCr 251, [Μ-ΗΓ R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 11.00 (br s, 2H). LRMS:m/z APCl· 223, [Μ-ΗΓ R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 2.63 (q, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.67 (t,2H), 4.46 (t,2H), 11.00 (brs, 2H). LRMS:m/z APCI+ 239, [MH]+ 91711.doc -193 - 1273908 43 Rb = -CH3； Rb = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.00 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.34 (q,; 2H), 3.67 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 11.02 (br s, 2H). LRMS:m/z APCI' 237, [Μ-ΗΓ 44 R5 = H; R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 0·97 (s, 3H)，3.36 (q, 2H), 3:70 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 7.34 (s, 1H), 10.93 (br s, 1H), 11.07 (br s, 1H) 45 - R5 = -CH3; R6 = -(CH2)3〇CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.82 (m,2H), 2.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 11.00 (br s, 2H). LRMS:m/z (APCI-) 237, [Μ-ΗΓ 46 R5 = -CH(CH3)2； R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5: 1.19 (d, 6H), 3.10 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 11.00 (s, 1H), 11.03 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 253, [MHf 47 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇(CH2)2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.74 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 11.04 (s, 2H). LRMS:m/z AP-CI+ 253, [MH]+ 48 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH(CH3)2 1H NMR (DMSO-d6l 400MHz) δ: 0.96 (d, 6H), 2.19 (s, 3H), 3.45 (m, 1Ή), 3.65 (t, 2H), 4.40 (ΐ, 2H), 11.00 (br s, 2H). LRMS APCI- m/z 251 [Μ-ΗΓ
91711.doc -194- 1273908 49 R& = -CH3； R° = H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz, tautomers) δ: 2.18 (s, 1.5H), 2.20 (s, 1.5H), 10.70 (brs, 1H), 10.90 (br s, 0.5H), 10.92 (brs, 0.5H), 13.45 (br s, 0.5H), 13.49 (br s, 0.5H). LRMS:m/z ES+ 189, [MNa]+ 50 R5 = -(CH2)2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 0.86 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 11.06 (s, 2H). LRMS APCI+ m/z 253 [MH]+ 51 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)3OCH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 4.38 (t, 2H), 11.00 (br s, 2H). LRMS:m/z ΑΡΟΓ 237, [Μ-ΗΓ 製備例52-65
o
cl 91711.doc 195 1273908 方法A(製備例52，55、56、5 8及65):將N-乙基二異丙基 胺添加於含適當二酮（見製備例38、4卜42、44及50)(1當量） 之氧基氯化磷（3毫升/毫莫耳）溶液中，且使所得溶液回流加 熱1 8小時。真空濃縮冷卻之混合物，殘留物溶於乙酸乙酯 (3.5毫升/毫莫耳）中，且以水（3·5毫升/毫莫耳）小心洗滌。真 空蒸發有機溶液，粗產物在矽膠上使用乙酸乙酯··戊烷 (20 : 80至60 : 40)管柱層析純化，獲得所需化合物。 方法 Β(製備例 53、54、57、59、6〇、61、62及63):將四 乙基銨氯化物（3當量）及氧基氯化磷（15當量）添加於含適當 二_ (見製備例39、40、43、45-48及51)(1當量）之乙腈（5]〇 耄升/毫莫耳）溶液中，且使所得溶液回流加熱18小時。真空 濃縮冷卻之混合物，殘留物溶於乙酸乙酯（3·5毫升/毫莫耳） 中且以水（3.5¾升/宅莫耳）小心洗務。真空蒸發有機溶 液’粗產物在石夕膠上使用乙酸乙_ :戊院（2〇·· 8〇至的：仙） 管柱層析純化，獲得所需化合物。 91711.doc 196- 1273908 製備例
R5 52 53 54 55 56 R5 = -(CH2)2〇H3； R6 = -CH3 1H NMR (CDCI3 400MHz) δ: 1.00 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 4.30 (s, 3H). LRMS : m/z APCI+ 245 [MH]+ R5 = -CH3; R6 二-CH(CH3)2 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 6: 1.60 (d, 6H), 2.62 (s, 3H), 5.43 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 245, [MHf R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.82 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 289, [MH]+ R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3j 400MHz) δ: 2.60 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 4.82 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 261, [MNa]+ R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.30 (t, 3H), 2.94 (q, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.77 (t,2H). LRMS:m/z APCI+275, [MHf 91711.doc -197- 1273908 57 Rb = -CH3； Rb = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.84 (t, 2H). LRMS APCI+ m/z 275 [MH]+ 58 R5 = H; R6 = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.04 (ΐ, 3H), 3.42 (q, 2H)y 3.86 (t, 2H), 4.88 (t, 2H), 8.23 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 261, [MH]+ 59 R5 =： -CH3; R6 = -(CH2)3〇CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 2.05 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 4.65 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 276, [MHf 60 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH(CH3)2 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 0.91 (d, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.70 (t，2H), 4.70 (t, 2H)· LRMS APCI+ m/z 289 [MH]+ 61 R5 = -CH(CH3)2; R6 = -(CH2)2OCH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.38 (d, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.39 (rm, 1H), 3.74 (t, 2H), 4.77 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 289, [MH]+ 62 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇(CH2)2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.76 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.82 (t, 2H). LRMS:m/z APCI4- 289, [MH]+ 63 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)3OCH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz): δ: 0.97 (t, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 4.66 (m, 2H) 64 R5 = -CH3; R6 = H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 2.52 (m, 3H). LRMS ES- m/z 201 [M-H]*
91711.doc -198- 1273908 65 R5 = -(〇Η2)2〇Η3； R° = -(CH2)2OCH3—" --— 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.99 (t, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.83 (t, 2H). LRMS APCI+ m/z 289 [MH]+ 製備例66 &(5_氣-1_甲基-3_丙基-1Η_α比嗤并[4,3-(1】喊咬_7_基）-4-甲 基比雙-2 -基胺
使含製備例52之二氯化物（8克，32.6毫莫耳）及2-胺基-4-曱基吡啶（10.6克，97.9毫莫耳）之二甲基亞礙（60毫升）溶液 在70°C下攪拌18小時。混合物以乙酸乙酯（200毫升）稀釋， 以水（3X100毫升）及食鹽水（70毫升）洗條。有機溶液以硫酸 鎂脫水且真空濃縮。粗產物在矽膠上使用二氣甲烷：乙腈 100 : 0至90 : 10管柱層析纯化，獲得黃色固態標題化合物。 1H-NMR (CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 1.00 (t, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.91 (t, 2H) 4.41 (s, 3H), 6.77 (br s, 1H), 7.89 (br m, 2H). LRMS : m/z ES+ 317 [MH]+ 91711.doc -199- 1273908 製備例67 N_(5_氣小甲基_3_丙基-1H_吸唾并【4,3__心_基卜5_甲 基吡啶-2-基胺
以製備例66之方法，使用製備例52之二氯化物及孓胺基 -5-甲基吼啶作為起始物質，且使用5〇 : 5〇丨_曱基吡咯啶 酮··二甲基亞砜作為溶劑製備該化合物。粗產物在矽膠上 使用戊烧：乙酸乙酯100 : 〇至60 : 40管柱層析純化。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 0.90 (t, 3Η), 1.72 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 4.20 (s, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.18 (s, 1H). LRMS : ES+ m/z 339 [MNa]+ -一 製備例68 &[5-氣_3•乙基-1-(2-甲氧基乙基）_1H-吡唑并[4,3_引嘧啶 -7-基】_4_甲基σ比咬-2-基胺 91711.doc -200- 1273908
依據製備例66之方法，使用製備例56之二氯化物及2-胺 基-4-曱基吡啶作為起始物質製備該化合物。粗產物在矽膠 上使用二氯甲烷：甲醇98 : 2管柱層析純化。 1H NMR (CDCb, 400MHz) δ: 1.38 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.98 (q, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.92 (t,2H), 4.73 (t, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.36(d, 1H), 10.11 (brs, 1H). LRMS ES' m/z 345 [M-H]' ’ 製備例69 5_氣-1-甲基-3-丙基-N-(4-嘧啶基）_1H_吡唑并[4,3-d]嘧啶 -7-基胺
於含4-胺基嘧啶（1.55克，16.32亳莫耳）之四氫呋唑（25毫升） 溶液中，且在室溫下攪拌10分鐘。於其中添加含製備例” 之二氣化物（1克’ 4·08毫莫耳）之四氯咬嗤（25毫升）溶液。 混合物再於冰中冷卻，添加氯化 使反應混合物揽拌2小時。 91711.doc -201 - 1273908 銨水溶液，且以乙酸乙酯萃取水溶液。合併之有機溶液以 硫酸鎂脫水，且在矽膠上使用二氯甲烷：甲醇99 : 1管柱層 析純化，獲得標題化合物，500毫克。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 0.93 (t, 3Η), 1.74 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 4.19 (s, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.86 (s, 1H). LRMS:m/z ESI': 302, [M-H]' 製備例70-77
以下一般結構之化合物係以製備例69中所述方法，自適 當之二氯化物起始物質（製備例53、54、57-60、62及64)製 備。 91711.doc -202- 1273908 製備例 N公N Ra Μ， V^N^CI - R5 70 R5 = H; R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.05 (t, 3H), 3.52 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.80 (t, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 320, [MH]+ 71 R5 = -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH(CH3)2 1H NMR (CDCIs, 400MHz) δ: 1.03 (d, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 4.75 (t, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). LRMS APCI+ m/z 348 [MH]+ 72 R5 = -CH3; Rs = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.69 (q, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.73 (t, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.67 (d,1H), 8.91 (s, 1Ή), 10.41 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 356, [MNa]+ 73 r5 = -ch3; R6 = -(CH2)2〇(CH2)2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.62 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.41 (ΐ, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+348, [MH]+ 91711.doc -203 - 1273908 74 R3 二-CH2CH3; Rb = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 3.02 (q, 2H), 3.71 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.75 (t, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.93 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 348, [MH]+ 75 R5 = -CH3; Rs = -(CH2)3〇CH3 1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) δ: 2.00 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3J5 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.88 (s, 1H). LRMS:m/z (APCI+) 320, [MH]+ 76 R5 = -CH3; R6 二-(CH2)3〇CH2CH3 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.89 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.44 (s, ' 3H), 3.17 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 4.56 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). LRMS APCI- m/z 346 [M-H]' 77 R5 =-CH3; R6 =-CH(CH3)2 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ:1.39 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 5.52 (br s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 304, [MHf 91711.doc 204- 1273908 製備例77 :使用雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉取代丁基鋰。 製備例78 N-[5-氣_3_異丙基-1_(2_甲氧基乙基）-1Η-吡唑并[4,3_d】嘧啶 -7-基】-4-甲基吡啶-2-基胺
依據製備例69之方法，使用製備例61之二氯化物及2-胺 基-4-曱基°比唆作為起始物質製備該化合物。粗產物在石夕膠 上使用甲醇：二氣曱烧〇 : 100至5 : 95溶離管柱層析純化。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 1.36 (d, 6Η), 2.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 4.74, (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), LRMS:m/z APC丨十 361, [MH]+ 製備例79 N-[5_氣-3-甲基_1H_°比唑并[4,3-d】嘧咬-7-基】_4_甲基《比咬 -2-基胺 91711.doc -205 - 1273908
依據製備例69之方法，使用製備例64之二氣化物及2-胺 基-4-甲基吡啶作為起始物質製備該化合物。粗產物以乙酸 乙酯分散，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合物。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 2.35 (s, 3Η), 2.43 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 273, [M-H]' 製備例80 N-[5_氣-3_甲基·1·(2_丙氧基乙基比嗤并[4,3-d】,咬 -7-基]-4-甲基吡啶_2_基胺
上以曱醇：二氯甲烷0: 7勿質製備該化合物。粗產物在石夕膠 100至5 : 95溶離管柱層析純化。 91711.doc 1273908 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.71 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 6.91 (brs, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 361, [MH]+ 製備例81 氣-3-異丙基-1-(2-甲氧基乙基）-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶 -7-基】-5-甲基吡啶-2-基胺
依據製備例69之方法，使用製備例61之二氯化物及2-胺 基-5-曱基吡啶作為起始物質製備該化合物。粗產物在矽膠 上使用曱醇：二氯甲烷〇: 100至5 : 95溶離管柱層析純化。 1H NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 1.36 (d, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.72 (br s, 2H), 7.72 (br d, 1H), 8.05 (br d, 1H), 8.20 (s, 1H) LRMS:m/z APCI+ 361, [MH]+ 製備例82 N_[5_氣_3_甲基_1_(2-丙氧基乙基）_1H_吡唑并[4,3-d]嘧啶 -7-基】_5_甲基吡啶-2-基胺 91711.doc -207- 1273908
HN
H3C 依據製備例69之方法，使用製備例62之二氯化物及2_胺 基-5_甲基吡啶作為起始物質製備該化合物。粗產物在石夕膠 上使用甲醇··二氣甲烷0: 100至5 : 95溶離管柱層析純化。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.74 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.38 (d, 1H) LRMS:m/z APCI+ 361, [MH]+ 製備例83 N_(5-氯-1-甲基_3_丙基-1H_吡唑并[4,3-d]嘧啶-7_基）吡啡 -2-基胺
依據製備例69之方法，使用製備例52之二氯化物及2-胺 基-1，4-吡畊作為起始物質製備該化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.99 (t, 3Η), 1.80 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 4.23 (s, 3H), 8.33 (d, 1： *), 8.42 (d, 1H), 9.48 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 326, [MNa]+ 91711.doc -208 - 1273908 製備例84 N_(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并H，3-d】嘧啶-7-基）嘧啶 -2-基胺
依據製備例69之方法，使用製備例52之二氯化物及2-胺 基嘧啶作為起始物質製備該化合物。 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 0.94 (t, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 8.59 (m, 2H). LRMS APCI+ m/z 304 [MH]+ 製備例85 ^_[5-氣-1_(2-乙氧基乙基）_3_甲基-111-|1比啥并[4,3*^】,唆 _7-基]-6-甲基，咬-4_基胺
象衣備例69之方法，使用製備例57之 甲基嘧啶作為起始物質製備該化合 57之二氯化物及4_胺 合物。粗產物在;δ夕膠 依據製備例6 9之方法， 基 6 -曱其π念# 4 h，人山 91711.doc -209.
中文說明書替換頁(95年9月} f5 4 修(更)正本 上使用戊烷··乙酸乙酯66 : 34溶離管柱層析純化。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 1.40 (t, 3Η), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.73 (t, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 348, [MH]+ 製備例86 N-(5-氣-1-甲基丙基·1H_吡唑并[4,3-d】嘧啶-7-基）嗒畊 -3-基胺
依據製備例69之方法，使用製備例52之二氯化物及3_胺 基塔呼作為起始物質製備該化合物。 =^SO_d6,侧H⑽㈣，3H)，] J2 (m 2H) 2 79 ㈣ 2H) * π & 3H), 7.77 (m, 2H), 8.22 (m, 1H). LRMS APCI+ m/z 304 [ΜΗ]+ 製備例87 Ν-(5_氣_1_甲基_3_丙基吡唑并[4,3_d]嘧啶_7_基）_5甲 基_[1，2,4]呤二唑-3-基胺 91711-950925.doc -210- 1273908
依據製備例69之方法，使用製備例52之二氯化物及3-胺 基-5-甲基-[1，2,4]号二唾（雜環（Heterocycles)，EN; 57; 5; 2002; 811)作為起始物質製備該化合物。 1H NMR (DMS0-d6, 40〇ΜΗζ) δ: 0.94 (t, 3Η), 1.77 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 11.20 (br s, 1H). LRMS ES+ m/z 330 [MNaf 製備例88 仏（5_氯-1-甲基_3_丙基_1H_吡唑并[4,3-(1]嘧啶-7-基）-111-咪唑-2-基胺
依據製備例69之方法，使用製備例52之二氯化物及2-胺 基-1H-咪嗤作為起始物質製備該化合物。 1H NMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.01 (t, 3Η), 1.72 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 4.33 (s, 3H), 6.95 (s, 2H). LRMS ES- m/z 290 [M-H]* 製備例89 5-氯-N-(6-甲氧基_4-嘧啶基）_][_甲基-3-丙基-1H-吡唑并 91711.doc -211- 1273908 [4,3-d],咬_7-胺
N公N
ο I CH ΛΛ 依據製備例69之方法，使用製備例52之二氯化物及4_胺 基-6_甲氧基嘧啶作為起始物質製備該化合物。粗產物在石夕 膠上以乙酸乙酯：戊烷5〇 : 50至70 : 30溶離管柱層析純化。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 0.92 (t, 3Η), 1.74 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 356, [MNa]+ 製備例90 N-(5_氯-1-異丙基-3-甲基_1H_吡唑并[4,3_d】嘧啶_7_ 基）-5-甲基吼啶·2_基胺
H3C 依據製備例69之方法，使用製備例53之二氯化物及2-胺 某5 _甲基σ比定作為起始物質製備該化合物。 91711.doc -212- 1273908 1H NMR (CDCI3> 400MHz) δ: 1.58 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 5.41 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.41 (m, 1H) 製備例91 N-[5_氣-1-(2-乙氧基乙基）-3-乙基_1H-吡唑并[4,3-d]嘧 啶-7-基]甲基嘧啶-4-基胺
依據製備例69之方法，使用製備例54之二氯化物及M-甲 基嘧啶-4-基胺作為起始物質製備該化合物。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3Η), 1.41 (t, 3H), 3.02 (q, 2H), 3.71 (q, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.75 (t, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.93 (s, 1H) 製備例92-98
將N-乙基二異丙基胺（3當量）及適當之HNWR2胺（3當量） 添加於含適當二氯化物（見製備例56、61及64)(1當量）之二 91711.doc -213- 1273908 甲基亞颯（2-3毫升/毫莫耳）溶液中，且在70°C下攪拌隔夜。 將哌畊-1-羧酸第三丁酯（5當量）及額外之N-乙基二異丙基 胺（10當量）添加於冷卻之反應混合物中，且使反應在120°C 下攪拌隔夜。將冷卻之反應混合物分配在乙醚及水（3 : lv/v) 中，有機層以硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得產物。 t備例 hn-r1 I r^N L人八 · R5 LNY0N^CH3 T 1^ch3 o ch3 3 92 ；R5 = -CH(CH3)2; R6 = -(CH2)2OCH3 1 * 1H NMR (DMSO-de , 400ΜΗζ) δ: 1.36 (d, 6Η), 1.38 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.67 (t, 2H), 3.74 (m, 1H),4.59 (t, 2H),7.73 (d, 1H), 7.95 (brs, 1^,8.18((1, 1H) LRMS:m/zAPCI+511，[MH]+ 9l711.doc 214- 1273908 93 94 95 96 97 98 R1 = N^V^CH3 I | ; R5 = -CH(CH3)2; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 1.34 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.15 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+511, [MH]+
;R5 = -CH3; R6 = H 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 9.94 (br s, 1H), 12.23 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 425, [MH]+
;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇〇H3 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.26 (t, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.56 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 9.47 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ : 486, [MH]+ R1 =
CH3
;R5 = -CH3； R6 = H ;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 1.42 (s, 9H)，2.34 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 8.18 (s, 1H) 8.22 (d, 1H) 11.01 (br s, 1H). LRMS:m/z (electrospray) 423, [M-H]*
;R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH3 91711.doc -215- 1273908 製備例99 (2乙氧基乙基）_4_確基·^^比咬_3,5-二叛酸二甲酉旨
將4_硝基-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯（2·0克，8.83毫莫耳） 添加於含2_乙氧基乙基溴（1·18毫升，10·45毫莫耳）及碳酸鉀 (1·32克，9.56毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（35毫升）溶液 中，且使反應混合物在室溫下攪拌48小時。真空濃縮反應 混合物，且分配在乙酸乙酯（2〇〇毫升）及水（1〇〇毫升）中。分 離有機層’以硫酸鎮脫水且真空濃縮。粗產物在石夕膠上以 戊烷：乙酸乙酯100 : 0至70 : 30溶離管柱層析純化，獲得 標題產物，1.63克。 1H NMR (CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 1.07 (t, 3Η), 3.41 (q, 2H), 3.73 (t, 2H),3.89 (s, 3H) 3.94 (s, 3H), 4.76 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 302r [MH]+ ’ ’ 製備例100 1-(2 -乙氧基乙基）-4•硝基-1Η_ϋ比嗤-3, S-二叛酸％甲醋
91711.doc -216- 1273908 將製備例99之^—自旨（1.63克’ 5.4¾莫耳）添加於含氫氧化 鉀（330毫克，5.9毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中，且使反應 混合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，將粗 產物溶於水中且以乙醚洗滌。水相以2 Μ鹽酸酸化，且以二 氯甲烷（3x100毫升）萃取。合併有機層，以硫酸鎂脫水且真 空濃縮，獲得標題產物，1.34克。 1H NMR (CD30D, 400ΜΗζ) δ: 1.07 (t, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.80 (t, 2H),3.88 (s, 3H), 4.77 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 288, [MH]+ ’ 製備例101 5-胺基甲酿基-1-(2 -乙氧基乙基）-4 -瑞基-1H·11比唾-3_叛酸 甲酯
將草醯氯（1·2毫升，13.76毫莫耳）及N，N-二曱基甲醯胺（39 微升）添加於—含製備例1〇〇之羧酸（1.33克，4.63毫莫耳）之二 氯甲烷（20毫升）溶液中，且使反應混合物在室溫下攪拌2小 時。真空濃縮反應混合物，且與二氯甲烷（3X50毫升）共沸。 反應混合物溶於四氳呋唑（5〇毫升）中，於冰浴中冷卻且以 0.880氨溶液（1〇毫升）萃取。反應混合物在室溫下攪拌18小 時。真空濃縮反應混合物且將剩餘溶液分配在二氯曱烷 (200毫升）及水（5〇毫升）中。合併有機層，以硫酸鎂脫水， 91711.doc -217- 1273908 且真空濃縮，獲得標題產物，0.98克。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 1.03 (t, 3Η), 3.38 (q, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36 (t, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H). LRMS APCI+ m/z 287 [MH]+ 製備例102 4-胺基-5-胺基甲醯基-1-(2-乙氧基乙基）-1Η-吡唑-3-羧酸 甲酯
將Pd(OH)2(100毫克）添加於含製備例101之硝基化合物 (970毫克，3.39毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液中，且使反應 混合物升溫至回流。添加曱酸銨（1.07克，16.97毫莫耳）， 且使反應混合物在回流下攪拌2小時。過濾移除觸煤，且真 空濃縮反應混合物，獲得標題產物，870毫克。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 1.04 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.12 (br s, 2H), 7.50 (br s, 2H). LRMS APCI+ m/z 257 [MH]+ 製備例103 l-(2_乙氧基乙基）_5,7_二氧代_4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶-3-羧酸曱酯 91711.doc -218- 1273908
含製備例102之胺（570毫克，3·38毫莫耳）之N，N_: f基甲 醯胺（30毫升）溶液以羰基二咪唑（658毫克，4·〇6毫莫耳）處 理，且使反應混合物在室溫下攪拌1小時，再於9〇°c下授掉 18小時。真空濃縮反應混合物，將粗產物懸浮於丙綱中， 且經超音波3 0分鐘。過遽固態產物，且真空乾燥。 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.03 (t, 3Η), 3.40 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s 3H), 4_98 (t, 2H)· LRMS ES- m/z 281 [Μ-ΗΓ ’ ’ 製備例104 5,7-—氣-1-(2•乙氧基乙基比嗤并[4,3_d】，咬_3缓 酸甲酯
升，1〇·〇毫莫耳）及氯化四乙銨（195
91711.doc 將氧基氯化磷（934微 毫克，1·50臺苴I、、二· -219- 1273908 小時。真空濃縮反應混合物，且將粗產物分配在乙酸乙酯 (50毫升）及水（50毫升）中。有機層以硫酸鎂脫水且真空濃 縮。粗產物在矽膠上以戊烷：乙酸乙酯100 : 0至75 : 25溶 離管柱層析純化，獲得標題產物。 1H NMR (CDC!3, 400ΜΗζ) δ: 1.03 (t, 3Η), 3.40 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t,2H). LRMS APCI+m/2 319[MH]+ 製備例105 5_氣-1-(2-乙氧基乙基）-7-(4_甲基|1比咬-2-基胺基）_111_0比 唑并[4,3-d】嘧啶_3-羧酸甲酯
將製備例104之二氣化合物（1·98克，6·2〇毫莫耳）溶於二 甲基亞颯（1Q毫升）中，反應混合物以2_胺基曱基吡咬 (1.34克，12.4毫莫耳）處理。反應混合物在乃艺下攪拌5小 時。將反應混合物分配在二氯曱烷（3〇〇毫升）及水（5〇〇毫升） 中’且为淡一氣曱燒層。有機層以水（3χι⑽毫升）洗滌，以 硫酸鎂脫水且真空濃縮。粗產物在矽膠上以二氯甲烷：乙 月g 100 · 0至98 · 2溶離管柱層析純化。粗產物以乙醚（5〇毫 升）分散，經過渡且真空濃縮，獲得標題產物，1.2克。 91711.doc -220- 1273908 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1·06 (t，3H), 2.49 (s, 3H)，3.62 (q，2H)，4·00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (br, 2H), 6.98 (brs, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H) LRMS APCI+ m/z 391 [MH]+ 製備例106 [5_氣-1_(2_乙氧基乙基）-7-(4-甲基吡啶_2-基胺基）_1H-吡 唑并[4,3-d]嘧啶-3-基】甲醇
將製備例105之氯化合物（1.89克，4.84毫莫耳）懸浮於四 氫呋唑（450毫升）中，且使反應混合物冷卻至-78°C。添加 DIBAL(39毫升，甲苯中1 Μ溶液，39毫莫耳），且使反應混 合物升溫至-5°C。反應混合物在_5°C下攪拌15分鐘，接著再 冷卻至-78°C，且以氯化銨水溶液（10毫升）終止反應。使反 應混合物升溫至室溫，且分配在二氯甲烷（200毫升）及水 (200毫升）中。混合物經Arbocel®過濾，分離有機層，以硫 酸鎂脫水且真空濃縮。粗產物以乙酸乙酯分散且過濾固 體，獲得標題產物。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3Η), 2.46 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.48 (m, 1H) LRMS APCI+ m/z 363 [MH]+ 製備例107 91711.doc -221 - 1273908 [5,7-二氣乙氧基乙基比峻并[4,3-d】,咬-3 基】甲醇
將DIBAL(63.5毫升，四氫吱唾中1 μ，62·5毫莫耳）滴加 於含製備例104之酯（4克，12.5毫莫耳）之四氫呋唑（1〇〇毫 升）冷卻（_78°C)溶液中，且一次添加完全，使反應攪拌1〇分 鐘。再使混合物於1小時内升溫至_l〇°C，再冷卻至_7rc。 小心添加飽和氯化銨溶液（45毫升），使混合物升溫且分配在 水（175¾升）及二氯甲烧（350毫升）中。混合物經Arb〇cel(g^ 濾，以二氣甲烷（3x100毫升）洗滌，合併之有機溶液以硫酸 鈉脫水且真空蒸發。粗產物在矽膠上使用甲醇：二氯甲烧 (1 : 99)作為溶離液管柱層析純化，獲得標題化合物，2 56 克。 ΊΗ NMR (CDCI3, 4酬Ηζ) δ:德(t，3H)，3_44 (q，2H), 3·84 (m，2H) 4 5.09 (s, 2H). 製備例108 3_(第三丁基二曱基矽烷基氧基甲基）-5,7-二氣β1_(2•乙氧 基乙基）_111-|1比嗅并[4,3-(1],咬 91711.doc -222- 1273908
Cl 將咪唑（637毫克，9.3s；^ 毛莫耳）及第三丁基二甲基矽烷基 虱（1.41克，9.35毫箪耳、、、天丄 、今加於含製備例107之醇（2.47克， 、毛莫耳）之—氯甲;^(5Q$升）溶液中，幻吏反應在室溫下 攪拌18 j日可/心合物以二氯甲烷（250毫升）稀釋且以1〇%碳 酸鉀水溶液（175毫升）洗滌。有機溶液以硫酸鈉脫水且真空 蒸發。殘留物在矽膠上使用曱醇··二氯甲烷: 99)作為溶 離液管柱層析純化，獲得標題化合物，2 · 9克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ： 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.94 (s, 2H). LRMS : m/z APCI+ 405 [MH+] 製備例109 N-[3_(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基）_5-氣-1(2-乙氧 基乙基)—-ΙΗ-0比也并[4,3-d】喊咬基-嘴咬基胺
91711.doc -223- 1273908 將雙（三甲基石夕院基）醯胺鈉（1·12克，6.12毫莫耳）添加於 含4-胺基嘧啶（580毫克，6.12毫莫耳）之四氫味唑（丨了毫升） 溶液中，且使溶液在室溫下攪拌20分鐘。添加含製備例1〇8 之氯化物（825毫克，2.04毫莫耳）之四氫呋唑（8毫升），且使 反應在室溫90分鐘。反應以飽和氯化胺水溶液（5〇毫升）稀 釋’且以一氣甲烧（1 〇〇耄升）萃取。有機萃取液以硫酸納脫 水且真空蒸發。粗產物在矽膠上使用甲醇··二氯甲院（3 : 9 7) g柱層析純化’獲得標題化合物，$ 12毫克。 1H NMR (CDCIa, 400MHz) δ: 0.00 (s, 6Η), 0.78 (s, 9H), 1.08 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.76 (s; 1H). 製備例110 [5_氣_1_(2-乙氧基乙基）_7_(嘧唆基胺基）_1H•吡唑并 [4,3-d】嘧啶-3-基】甲醇
將氟化四丁基銨（3·1毫升，四氫呋唑中1 Μ，3·1毫莫耳） :加於^含製備例1〇9化合物（715毫克，I”毫莫耳）之四氫呋 坐（15¾升）溶液中，且使反應在室溫下攪拌18小時。反應以 一、毛升）稀釋，且以乙酸乙酯（70毫升）稀釋混合物。有機 、X、釀鈉脫水且真空蒸發。殘留物在矽膠上使用甲 91711.doc -224- 1273908 醇：二氯甲烷（5 : 95)溶離管柱層析純化，獲得標題化合物， 450毫克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.22 (t, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (m, 2H) 4.77 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 8.58 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.97 (m, 1H). LRMS APCI+ m/z 350 [MHf 製備例111 N-[3-溴曱基_5-氣_1-(2_乙氧基乙基）_1H-吡唑并[4,3-d】 峨咬_7_基】_4_甲基吼咬-2·基胺
將四溴甲院（912毫克，2.75毫莫耳）及三苯基膦（720毫 克’ 2.75毫莫耳）添加於含製備例ι〇6之醇（83〇毫克，2.29毫 莫耳）之二氯甲烷（35毫升）溶液中，且使反應混合物在室溫 下擾拌1小時。反應混合物在石夕膠上以二氯甲烧：甲醇1 〇〇 ·· 0至99 ·· 1溶‘管柱層析純化，獲得標題產物。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.92 (m, 3Η), 2.63 (s, 3H), 3.58 (m5 2H), 3.91 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.97 (m, 1H) LRMS APCI+ m/z 427 [MHf 製備例112 N-[3-溴甲基-5_氣_1_(2_乙氧基乙基）-1H-吡唑并[4,3_dj 嘧啶-7-基卜嘧啶-4-基胺 91711.doc -225- 1273908
J〇N 依據製備例111之方法，使用製備例110之醇作為起始物 質製備該化合物。 1H NMR (CDCI3> 400MHz) δ: 1.24 (t, 3Η), 3.74 (m, 2H), 3.99 (m, 2H) 4.84 (m, 4H), 8.61 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 9.02 (m, 1H) 製備例113 (3S)-3-(第三丁基氧基羰基胺基）吡咯啶-l-羧酸第三丁酯
將（3 S)-3·(第三丁基氧基羰基胺基）吡咯啶（丨克，5.37毫莫 耳）及三乙胺-(1.38毫升，1〇·〇〇毫莫耳）溶於二氯甲烷（15亳 升）中，且使反應混合物攪拌1 〇分鐘。反應混合物再以二碳 酸一第二丁酯（1.75克，8.00毫莫耳）處理，且在室溫下攪拌 18小時。真空濃縮反應混合物，殘留物在矽膠上以戊烷： 乙酸乙醋80: 20溶離管柱層析純化，獲得白色固態標=產 物，1·25 克。 、 91711.doc -226- Ϊ273908 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.39 (s, 18H), 1.81 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.40 (m,2H), 3.58 (m, 1H),4.17(m, 1H),4.62(m, 1H). LRMS ES+m/z 309 [MNa]+ 製備例114 (3R)-3-(第三丁基氧基羰基胺基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
依據製備例113之方法，使用（3R)-3·(第三丁基氧基羰基 胺基）吡咯啶製備該化合物。 1 H NMR (CDCI3i 400MHz) δ: 1.37 (s, 18H), 1.79 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.13 (m, 1H)，3.40 (m, 2H), 3_58 (m, 1H), 4.16 (m，1H), 4.62 (m, 1H)· LRMSES十 m/z 309 _a]+ 製備例115 (3S)-1-甲基-3_(甲基胺基）啦咯啶
在0<t下將鋁氫氧化鈉（17毫升，四氫呋唑中1 μ，17毫莫 耳）滴加於含製備例113之吡咯啶（600毫克，2·09毫莫耳）之 四氣味唾（1〇毫升）攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫， 再加熱至回流5小時。反應混合物以冰浴冷卻至0°c，再以 硫酸鈉溶液終止反應。反應混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀 釋’傾析掉乙酸乙酯且使用額外之乙酸乙酯洗滌殘留物。 91711.doc -227- 1273908 合併之有機物以硫酸鎂脫水，且真空濃縮，獲得標題產物， 60毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.25-2.46 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.73-4.08 (m,3H), LRMS APCI+m/z 115 [MH]+ 製備例116 (3R)-1-甲基_3-(甲基胺基）啦咯啶 Η
依據製備例115之方法，使用製備例114之吡咯啶製備該 化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.23-2.47 (m, 4Η), 2.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.74-4.06 (m, 3H). LRMS APCI+ m/z 115 [MH]+ 製備例117-123 將適當之HNWR2胺（6·20毫莫耳）溶於四氫呋唑（30毫升） 中，且在氮氣中以六甲基二疊氮矽烷鈉（1.36克，7.2毫莫耳） 處理反應混合物。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著 以適當之製備例54、55或57之二氯化合物（3.1毫莫耳）處 理，且攪拌3小時。反應混合物添加甲醇（10毫升）終止反應， 且真空濃縮。殘留物在矽膠上以二氯曱烷：甲醇100 : 0至 95 : 5溶離管柱層析純化，獲得所需產物。 91711.doc -228- 1273908
117
;R5 = -CH3; Rs = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.23 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 10.16 LRMS ES+m/z 356 [MNaf 118 R1 =
ch3 ;R5 -CH3; R6 = -(CH2)2〇CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.31 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 10.17 (m,1H). LRMS ES+m/z 356 [MNaf 119
;R5 = -CH3； R6 = -(CH2)2OCH3 91711-l.doc '229. 1 H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 10.54 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 320 [MH]+ 1273908 120 121 122 123 R1 = 5 6 I I ; R = -CH3； R = -(CH2)2〇CH2〇H3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.17 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 10.00 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 370 [MH]+
ch3 ;R5 = -CH3; Rs = -(CH2)2〇CH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.96 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 370 [MNa]+ R1 = L I ; R5 = -CH2CH3； R6 = -(CH2)2OCH2CH3 ^^ch3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 9.95 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 384 [MNaf R1 = ; R5 = -CH2CH3; R6 = -(CH2)2OCH2CH3 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 5: 1.21 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.97 (m, 1H). LRMS ES+ m/z 384 [MNaf 91711-l.doc -230- 1273908 製備例124 (2R)_2-乙基〃井—鹽酸鹽 Η
2HCI Η 將（2R)-2-fe基丁酸（1·57克，15.22宅莫耳）溶於乙醇（4〇亳 升）中，且以硫醯氯（5毫升，63.8毫莫耳）處理溶液。反應混 合物在回流下加熱70小時。使反應混合物冷卻且真空濃 縮。殘留物與曱苯（50毫升）共沸，獲得透明油狀物。將該油 狀物（2.78克，16.58毫莫耳）溶於二氯甲燒（5〇毫升）中，且以 碳节基氧基甘氨酸（3.47克，16.58毫莫耳）、丨-羥基笨并三唾 水合物（2.55克，16.65¾莫耳）、1-(3•二甲基胺基丙基 乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（3· 18克，16.59毫莫耳）及三乙胺（6·9 4»升，4 9 · 5宅莫耳）處理溶液。反應混合物在室溫下攪拌1 $ 小日寸。反應混合物以水、檸檬酸、食鹽水及碳酸氫納溶液 洗滌，再以硫酸鎂脫水，且真空濃縮。殘留物藉管柱層析 在矽膠上以乙酸乙酯：戊烷50 : 50溶離純化。粗產物（4.22 克’ 13·08毫莫耳）溶於曱醇（1〇〇毫升）且溶液以1〇〇/〇 pd/c (45〇 毫克）處理及在60 psi氫氣中及室溫下攪拌18小時。反應混合 物經Arbocel®過濾且濾液真空濃縮。殘留物（16克，U25毫 莫耳）溶於1，2-二甲氧基乙烷（25毫升）中，且以1 Μ硼烷之四 氣夫吐（4 5宅升’ 4 5宅莫耳）溶液洗條。反應混合物加熱至 91711.doc -231- 1273908 回流18小時，再以甲醇終止反應，且在室溫下攪拌3〇分鐘。 真空》辰細反應混合物，且將殘留物溶於甲醇（5〇毫升）中，且 以飽和鹽酸之二噚烷（15毫升）溶液處理。使溶液回流2小 時，再真空濃縮，且將殘留物溶於乙醚（5〇毫升）中。真空濃 縮溶液，獲得黃色油狀標題產物，其於靜置後固化。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 0.84 (t, 3Η), 1.30 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 3e〇〇. 4.10 (br m, 7H). ’ 製備例125 3-溴四氫峨嗤
將四氫吡唑_3·醇（有機化學期刊（j· 〇rg· Chem.), 1985, 50，1582) (4·66毫升，49毫莫耳）溶於二氣甲烧（137毫升） 中，且溶液以四溴甲烷（19.48克，58毫莫耳）處理。反應混 合物冷卻至〇°C，且以含三苯基膦（17.98克，69毫莫耳）之二 氣曱烧溶液—處理。使反應混合物升溫至室溫，且授拌4小 時。真空濃縮反應混合物，且殘留物在石夕膠上以二氣曱烧： 曱醇98: 2溶離管柱層析純化，獲得黃色油狀標題產物， 克。 H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.02 (m, 2Η), 2.18 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.96 (m, 2H), 4,31 (m, 1H). 製備例126 91711.doc • 232- 1273908 2-(2，2,2-三氣乙氧基）乙醇
FFX^〇〜"〇H 合併三氟乙醇（36毫升，494毫莫耳）、碳酸乙二酯（66·0 克，741毫莫耳）、三乙胺（7〇毫升，494毫莫耳）及溴化四丁 基4* (3.20克’ 9.90毫莫耳），且使反應混合物加熱至回流24 小時。反應混合物在大氣壓力下蒸餾，獲得範圍在l32t：至 142°C間之標題產物。 !H NMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ: 3.69-3.77 (m, 4Η)? 3.88 (m? 2Η) 〇 製備例127 5_甲基-4-硝基_2_[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基】唾 -3-叛醢胺
F
NH2 將5-曱基-4_硝基_2H-吡唑-3-羧醯胺（US 4282361，實例7) (2.0克，11.80毫莫耳）、製備例126之醇（2.03克，14.16毫莫 91711.doc -233- 1273908 耳）及三苯基膦（4_29克，16.52毫莫耳）溶於四氫呋唑（3〇毫 升)中，且使混合物於冰浴中冷卻。滴加含偶氮二竣酸二乙 醋（3.20毫彳，16.52毫莫耳）之四氫唉唾（5毫升）溶液，且使 反應混合物在室溫下授拌2小時。真空漠縮反應混合物，且 使殘召物刀政於一氯甲院··乙趟: 中，獲得白色固體， 884毫克。真空濃縮母液，且使殘留物再度分散於二氯甲烧 中，且過濾固體獲得另一批白色固體，584毫克。二氯甲烷 溶液再於石夕膠上以二氯甲烧：乙鍵7〇: 3〇溶離#柱層析純 化’獲得額外之產物，1·49克。 H NMR (CD3OD，400ΜΗζ) δ: 2.46 (s，3Η)，3.91 (q，2Η)， 4·02 (t，2Η)，4.35 (t，2Η) 製備例128
4-胺基-5_甲基·2_[2-(2,2,2_三氟乙氧基）乙基】_2H -H比嗤 -3-羧醯胺
F
νη2 含製備例127之吡唑（1.46克，4·93毫莫耳）及氫氧化鈀（15〇 91711.doc -234- 1273908 毫克）之甲醇（50毫升）混合物加熱至回流，且滴加甲酸銨 (1.55克，24.6毫莫耳）。滴加完全後，再使反應於回流下攪 拌一小時。冷卻之混合物經Arbocel®過濾，真空蒸發獲得 橘色固態標題化合物，1·30克。 1H NMR (CD30D, 400MHz) δ: 2.16 (s, 3Η), 3.84 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.53 (t, 2H) LRMS:m/z ES+ m/z 289 [MNa]+ 製備例129 3 -甲基_1_[2_(2,2,2·三氣乙氧基）乙基】_1，4_二氫IT比嗤并 [4,3-d】嘧啶_5,7_二酮
91711.doc -235- 1273908 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 2.20 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.51 (t, 2H), 11.08 (s, 2H). 製備例130 5,7_二氣-3 -甲基-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基嗅 并[4,3-d】嘧啶
έ製備例129之化合物（2·1克，7.18毫莫耳）、氧基氯化石粦 (10.02毫升）及氯化四乙銨（3·57克，21·6毫莫耳）之丙腈（3〇 毫升）混合物加熱至l〇(TC，且攪拌18小時。真空蒸發冷卻 之混合物，且使殘留物與甲苯共沸。殘留物分配於乙酸乙 酯及水中’且使層分離。有機相以硫酸鎂脫水，真空濃縮 且粗產物在矽膠上使用二氯甲烷··乙酸乙酯（5〇: 5〇)管柱層 析純化，獲得膠體狀標題化合物，776毫克。 H NMR (CDC13? 400MHz) δ: 2.62 (s? 3H)5 3.72 (q? 2H)? 4.03 (t，2H)，4.89 (t，2H) 91711.doc -236- 1273908 製備例131 5_鞍基_1-甲基比淀-2-酮 Η
〇 將二氟乙酸（10¾升）滴加於含（1-甲基_6_氧代二氫吡 。疋 _3_ 基）胺基曱酸第三丁醋(Heter〇cycles 1995; 4〇; 2; 831-836) (2.87克，12.8毫莫耳）之二氯曱院（8〇毫升）溶液 中，且使反應在室溫下攪拌18小時。真空濃縮混合物，且 殘留物在矽膠上使用二氯甲烷··甲醇·· 〇88氨（9〇: ι〇: ^ 作為溶離液管柱層析純化，獲得紅/棕色固態標題化合物， 1·90 克。 NMR (CD3OD5 400MHz) δ: 3.50 (s, 3Η)5 6.47 (d, 1Η)? 7·04 (d，1Η)，7·26 (dd，1Η) ’ 製備例132 胺基-2,3-二甲基η比咬鹽酸鹽 H3C、|^^NH2
H3C入〆HCI 91711.doc -237- 1273908 將冷卻之0·88氨（344毫升，6·2毫莫耳）添加於5_溴_2,3_二 甲基吡啶（Zeitschrift ftir Chemie 28; 2; 1988; 59_60) (35 1 克，188·6毫莫耳）及氧化銅（33〇毫克，2·3毫莫耳）中，且使 反應劇烈攪拌，再移到密封槽中，且使之在丨〇〇它下靜置^ 8 小時。使混合物冷卻至l〇t：，使用2M硫酸將pH調整至1〇， 且以乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機萃取液以食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。產物溶於乙醚中，溶液冷 部至0C，且滴加1 Μ鹽酸。使所得混合物攪拌3〇分鐘，過 濾沉澱物，以乙醚洗滌，且真空乾燥，獲得標題化合物， 32.9 克。 1H NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 2.23 (s, 3Η), 2.50 (s, 3H), 7.10-7.80 (m, 5H). LRMS:m/z ES+ 123.6 [MHf ’ 製備例133 4-胺基_6 -甲基濟唆
使含 4'氯-6-曱基嘧啶（Recl· Trav. Chim· Pays_Bas· 84; 1965，11〇ΐ_ιι〇6) (1 克， 7·81毫莫耳）及0.88氨（25毫升）之混 合物在密封槽中及loot下加熱18小時。真空濃縮冷卻之混 合物，且殘留物在矽膠上使用二氯曱烷：曱醇：0 88氨（95 : 5 · 0·5)作為溶離液管柱層析純化，獲得標題化合物，560 91711.doc -238- 1273908 毫克。 4 NMR (CD3〇D5 400MHz) δ: 2.30 (s，3H)，6.40 (s，1H)， 8.23 (s，1H) 〇 製備例134 [5-氣_1·(2_乙氧基乙基）-3-曱基_1H-吡唑并[4,3-d】嘧啶 -7·基】-6-甲基11比咬-2_基胺
將雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1·99克，1〇·85毫莫耳）滴加於 含2-胺基-6-甲基吡啶（1.17克，10.85毫莫耳）之四氫呋唑（10 毫升）冰冷溶液中，因此使溫度維持在25°C以下。添加完成 後，使溶液再攪拌20分鐘，再滴加含製備例57之氣化合物 (1克，3.63毫莫耳）之四氫呋唑（15毫升）溶液，因此使溫度維 持在25 C以下。再使反應攪拌2小時，且分配在乙酸乙酯 (100¾升）及1〇%檸檬酸溶液（1〇〇毫升）中。分離有機層，以 硫酸鎂脫水且真空蒸發。殘留物以乙_分散，過濾固體且 乾燥，獲得標題化合物，595毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.93 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.88 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.21 (br s, 1H). LRMS:m/z ES+ m/z 369 [MNa]+ ’ 製備例135至141 以下化令物係依據與製備例134中所述類似之程序製備。 91711.doc -239- 1273908
136a 製備例 135
數據 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.78 (m, 1H). LRMS:m/z ES十 401 [MH]+ 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 1.09 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.53 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.36 (m，1H). LRMS:m/z ES+ 348 [MH]+ 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.18 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.77 (t, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 348 [MH]+ 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 8.49 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 348 [MH]+ 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (m, 6H), 3.57 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 8.13 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 361 [MH]+ 91711-l.doc -240- 1273908
製備例 ^R1 ~ 數據 9h3 ίΗ NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.36 (s, 3H), 2.43 (s, 140° --- 3H), 3.94 (m, 4H), 4.81 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H). LRMS:m/z APCI+ 423 [MNa]+ ch3 ^ NMR (DMSO-de, 400MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 141 ------— — 3H), 3.96 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.86 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). LRMS:m/z ES+ 401 [ΜΗΓ (化合物在矽膠上使用曱醇：二氣甲烷作為溶離液管柱層 析純化’再自乙酸乙酯再結晶。 化δ物使用乙酸乙酉旨：戊烧作為溶離液（5 〇 : 5 〇至1 〇〇 : 〇)管柱層析純化。 ^化合物使用乙酸乙酯：二氯曱烷作為溶離液管柱層析純 化。 - 製備例135 : 2-胺基-4-三氟曱基吡啶，如j. Med. Chem. 41 (1); 1998; 96-101 中般製備 製備例136 ·· 4-胺基-2-曱基嘧啶，如j· Het· chem. 14; 1413; 1977中所述般製備 製備例13 7 :使用製備例m之胺 製備例142 91711.doc -241- 1273908 5-[5-氣-1-(2-乙氧基乙基）-3-曱基-1H-吡唑并[4,3-d】嘧啶 -7-基胺基]-1-甲基
使含製備例57之氣化合物（100毫克，0.36毫莫耳）及製備 例131之胺（230毫克，1·85毫莫耳）之二甲基亞颯（3毫升）混 合物在室溫下攪拌4小時。混合物分配在乙酸乙酯（100毫升） 及水（200毫升）中，且使相分離。水層以乙酸乙酯（2χ)萃取， 合併之有機溶液以硫酸鎂脫水，且真空蒸發。殘留物以乙 醚分散且過濾固體，獲得灰色固態標題化合物，80毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3Η), 2.46 (s, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H) LRMS:m/z APCI+ 363 [MH]+ 製備例143 [5-氣-1-(2-乙氧基乙基）_3-甲基-1H_吡唑并[4,3-d]嘧啶 -7_基】·5,6-二甲基吡啶_3_基胺
91711.doc -242- 1273908 使含製備例57之氯化合物（23G毫克，請毫莫耳）、1乙 基二異丙基胺（437微升’ 2.52毫莫耳）及製備例132之胺⑽ 也克2.52毫莫耳）之二甲基亞砜（3毫升）混合物在室溫下攪 拌2小日守。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。合併之有機 萃取液以硫酸鎂脫水，真空蒸發，且使殘留物在矽膠上使 用二氯甲烧：甲醇（100: 〇至98: 2)作為溶離液之管柱層析 纯化’獲得標題化合物，160毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.09 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.67 (d, 1H) LRMS:m/z APCI+ 361 [MH]+ 製備例144 [5-氣_1-(2_乙氧基乙基）-3-甲基-1H[_吡唑并[4,3-d】嘧啶 -7-基】-6-甲氧基。比咬_3_基胺
含5_胺基-2-甲氧基吡啶（1·13克，9·1毫莫耳）之二氯甲燒 (2毫升）溶液滴加於含製備例57之氯化合物（500毫克，182 毫莫耳）之二氯甲烷（8毫升）溶液中，再使反應於室溫下授拌 18小時。混合物以二氯甲烷稀釋，以10%檸檬酸溶液（3χ1〇 耄升）洗滌，以硫酸儀脫水，且減壓蒸發，獲得淡粉紅色固 態標題化合物。 91711.doc - . 243 1273908 1H NMR (DMS〇-d6, 400MHz) δ: 0.95 (t, 3H), 2.38 (s, 3H)，3.40 (q, 2H)，3.72 (t 2H), 3.86 (s, 3H), 4.80 (t, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.13 (g 1H). LRMS:m/z APCI+ 363 [MH]+ 製備例145 4_確基-1_(2_丙氧基乙基）-ΙΗ-11比嗤-3,5_二敌酸二甲g旨
將偶氮二羧酸二異丙酯（14·2毫升，70毫莫耳）添加於含4一 硝基_1H-吡唑_3,5_二羧酸二甲酯（EP 1241170，製備例 10)(15克，60毫莫耳）、2 -丙氧基乙醇（8.2毫升，70毫莫耳） 及二苯基膦（18.9克，70毫莫耳）之四氫吱峻（150毫升）冰冷 溶液中，且使反應在〇°C下攪拌2.5小時，再使之於室溫下 再攪拌18小時。真空濃縮反應，且殘留物在矽膠上使用乙 酸乙酯：戊烷作為溶離液管柱層析纯化，獲得固態標題化 合物，14束。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.82 (t, 3Η), 1.47 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.91 (s, 6H), 4.76 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 316 [MH]+ 製備例14 6 3-(甲氧基羰基）-4-硝基-1-(2-丙氧基乙基)-lH-吡唑-5-羧酸 91711.doc -244- 1273908
〇 使含製備例145之二酯（14克，44毫莫耳）及氫氧化鉀（2.74 克’ 48毫莫耳）之甲醇（200毫升）混合物在室溫下加熱18小 。真空；辰細反應混合物’且將殘留物懸浮於水中。水溶 液以乙醚（3X)洗滌，再使用鹽酸酸化至pH 2-3且溶液以二氯 甲烧（9χ)萃取。此等合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水，且真 空濃縮，獲得白色固態標題化合物，13.2克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.83 (t, 3Η), 1.49 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.78 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 302 [MH]+ 製備例147 5-胺基曱醯基-4-确基-1-(2 •丙氧基乙基）_i jj_n比嗤叛酸 甲酯
〇 於30分鐘内將草醯氯（11.48毫升，132毫莫耳）滴加於含製 備例146(13.2克，44毫莫耳）及N，N-二甲基曱醯胺（15〇微升） 之二氯曱烷（140毫升）冷卻〇5°C)溶液中，且使溶液授拌“、 時’再使之緩慢升溫至室溫，且再攪拌1.5小時。真空蒸發 91711.doc -245- 1273908 溶液，且使殘留物與二氣甲烷共沸。將產物溶於四氫呋唑 (15 0耄升）中，使洛液於冰浴中冷卻，且於1 〇分鐘内滴加〇. $ $ 氨（60宅升）。使反應於一小時内升溫至室溫，再真空蒸發。 殘留物以水分散，過濾所得固體且在7〇下乾燥，獲得標 題化合物，10.22克。 H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 0.81 (t, 3Η), 1.45 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.40 (t, 2H), 8.33 (br s3 1H), 8.48 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 301 [MH]+ 製備例148 4-胺基-5-胺基甲醯基_；u(2_丙氧基乙基）-1H-吡唑_3_羧酸 甲酯
使含製備例147之硝基化合物（10克，33毫莫耳）及氫氧化 鈀/碳（933毫克）之乙醇（180毫升）溶液加熱至75°c，再添加 甲酸銨（2.1克，33.3毫莫耳），再使反應攪拌3小時。混合物 經ArboceP過濾，以乙醇洗滌且真空蒸發合併之濾液，獲 得淡粉紅色固態標題化合物，9.1克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.84 (t, 3Η), 1.51 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.56 (t, 2H). LRMS:m/z APCI+ 271 [MH]+ 製備例149 91711.doc •246- 1273908 5,7_二氧代_1_(2_丙氧基乙基）-4,5,6,7_四氫-1Η-°比嗤并 [4,3-d]嘧啶-3-羧酸甲酯
使含製備例148之化合物（9克，33毫莫耳）、1，1，_幾基二味 嗤（5.4克’ 33毫莫耳）及N，N-二甲基甲醯胺（4〇〇毫升）之混合 物在室溫下攪拌30分鐘，再升溫至75°C 18小時。Tic分析顯 示仍有起始物質，因此添加額外之1，1，_羰基二咪唑（4〇〇毫 克’ 2.5毫莫耳），且使混合物再攪拌ι·5小時。真空濃縮混 合物，將殘留物懸浮於水中，且攪拌30分鐘。過濾所得沉 澱物且乾燥，獲得淡粉紅色固態標題化合物，6.05克。 1H NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) δ: 0.72 (t, 3Η), 1.37 (m, 2H)T 3.28 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (t, 2H), 10.77 (s, 1H), 11.37 (s, 1H). 製備例150 5,7_二氣_l-(2-丙氧基乙基）_1H_吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-羧 酸甲醋
0 91711.doc -247- 1273908 含製備例149之化合物（3克，l〇毫莫耳）、氧基氯化磷（14·2 毫升，152毫莫耳）及氯化四乙基銨（3·95克，3〇毫莫耳）之丙 腈（80笔升）混合物在115 C下加熱1 8小時。真空蒸發混合 物，起始殘留物再懸浮於氧基氯化磷（15毫升，ι6〇毫莫耳） 及丙腈（80毫升）中，且使反應在Uyc下再攪拌18小時。真 空濃縮混合物，且使殘留物與甲苯共沸。將殘留物小心分 配於水及以酸乙指中，使層分離且以另外之乙酸乙酯萃取 水相。合併之有機溶液以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且真 空蒸發。粗產物在石夕膠上使用戊烧··乙酸乙酯（75 : 25)作為 溶離液管柱層析純化，獲得標題化合物，31克。 1H NMR (DMSO-d6, 40〇ΜΗζ) δ: 0.65 (t, 3Η), 1.33 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.94 (t, 2H). 製備例151 5-氣-7-(4·甲基吡啶_2•基胺基）-1-(2_丙氧基乙基）_1H-吡 唾并[4,3_d]嘧啶-3-羧酸曱酯
含製備例150之氯化合物（1克，3毫莫耳）及入胺基甲基 吡啶（389¾克’ 3·6毫莫耳）之二曱基亞颯（41毫升）混合物在 至μ下授掉4小日守。將混合物分配於乙酸乙酯及水中，且使 91711.doc -248- 1273908 層分離。水相以乙酸乙醋（3χ)卒取，合併之有機溶液以水（3 X)及食鹽水洗滌，再以硫酸鎂脫水且真空蒸發。粗產物在 矽膠上使用乙酸乙酯：戊烷（20: 80至50·· 50)之溶離梯度管 柱層析纯化，獲得標題化合物，452毫克。 1H NMR (CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 0.72 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.52 (t 2H), 3.99 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.98 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H). ’ ’ · ’ 製備例152 N-[5-氣-3-羥基甲基_1_(2·丙氧基乙基）_1H-吡唑并 [4,3-d】,咬·7_基】-4_甲基n比咬基胺
於10分鐘内將氫化二異丁基鋁（4·95毫升，四氫呋唑中 1 Μ，4.95¾莫耳）添加於含製備例151之化合物（25〇毫克， 0.62毫莫耳）之四氫呋唑（65毫升）冰冷（_78。〇溶液中，且於 添加完成後使溶液升溫至_1(rc，且攪拌1〇分鐘。溶液再冷
91711.doc -249- 1273908 且真空蒸發。粗產物在矽膠上使用甲醇：二氯甲烷（1 : 99) 管柱層析純化，獲得黃色固態標題化合物，112毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.70 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)T 3.50 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.82 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 377 [MH]+ 製備例153 N-[3 _(第三丁基二甲基發炫基氧基甲基）_5_氣-142•乙氧 基乙基）·1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基】-6_甲基吡啶_2_基胺
將雙（二甲基石夕燒基）醯胺納（677.1毫克，3.7毫莫耳）滴加 於含2_胺基-6-甲基啦啶（4〇〇毫克，3·7毫莫耳）之四氫呋唑（5 毫升）冷卻溶液中，因而使溫度維持在25°c，且於添加完成 後使溶液攪#20分鐘。滴加製備例1〇8之氯化合物（5〇〇毫 克，1·23毫莫耳），且使反應在室溫下攪拌丨小時。反應藉由 添加氯化銨溶液終止反應，且將混合物分配在二氣甲烷及 水中。使層分離’有機相以水及食鹽水洗滌，再以硫酸鎂 脫水’且真二^r發。粗產物在⑨膠上使用二氯曱烧：甲醇
450毫克。 91711.doc 250- 1273908 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.12 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.13 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7,73 (t, 1H), 8.25 (m, 1H). LRMS:m/z APCI-f 477 [MHf 製備例154 [5 -氣-1-(2-乙氧基乙基）-7-(6-甲基σ比咬-2-基胺基）-1Η_ϋ比 唑并[4,3-d】嘧啶_3-基】甲醇
使含製備例153之經保護醇類（450毫克，0.94毫莫耳）及氟 化四丁基銨（1.89毫升，四氫呋唑中1 Μ，1·89毫莫耳）之四 氫呋唑（5毫升）混合物在室溫下攪拌1 8小時。真空濃縮混合 物，且將殘留物分配在二氣甲烷及水中。使相分離，有機 層以水及食鹽水洗滌，再以硫酸鎂脫水且真空蒸發。將產 物分散於乙醚中，獲得淡黃色固態標題化合物，260毫克。 1H NMR (DMS〇=d6, 400ΜΗζ) δ: 0.92 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.77 (t, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)· LRMS:m/z APCI+ 363 [MH]+ 製備例155 N-[5_氣_3-氣甲基-1_(2_乙氧基乙基）-lH_吡唑并[4,3-d] 响咬_7_基]-4_甲基η比咬-2-基胺 91711.doc -251- 1273908
將製備例106之醇（1.80克，5·00毫莫耳）溶於二氯甲燒（Μ 毫升）中，且以硫醯氯（1.50毫升，17毫莫耳）處理溶液。反 應混合物在室溫下攪拌18小時，且真空濃縮。殘留物與甲 苯共沸，再真空乾燥。粗產物在矽膠上以二氯甲燒··甲醇 (100 ·· 0至95 : 5)溶離管柱層析純化，獲得標題產物，98〇 毫克。 1H NMR (CDCIs, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.97 (m, 1H) LRMS:m/z APCI+ 381 [MH]+ ’ 眾備例156 N-[5-氣-3-氣甲基小(2_丙氧基乙基）1H 〇比唑并[4 3 d】 嘧啶-7-基】-4-甲基吡啶_2-基胺 h3〇^9
乂4毛異耳）添加於含製備例152之: 將硫酸氯（17 0微升，2 3 4臺苴且V、夭丄 基化合物（220毫克，〇 、兄〇.58笔莫耳）之二氯曱烷（2毫升）溶: 中’且使溶液在室溫下擦她0 < 皿卜攪拌2·5小時。真空蒸發反應混 91711.doc .252- 1273908 物，獲得淡黃色發泡狀標題化合物。 1H NMR (CDCi3, 400ΜΗζ) δ: 0.60 (t, 3Η), 1.30 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.24 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.06 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 395 [MH]+ 製備例157 N_[5-氣_3_氣甲基_1_(2-乙氧基乙基）-lH-吡唑并[4,3_d] 嘧啶-7-基]嘧啶-4-基胺
依據製備例156中所述類似之程序，自製備例110之醇製 備黃色固態標題化合物。 1H NMR (CDCIs, 400ΜΗζ) δ: 1.20 (t, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.75 (t, 2H), 4.88 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.00 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 368 [MH]+ 製備例158 N-[5-氣-3-氣甲基-l-(2_乙氧基乙基）-lH-吡唑并[4,3-d] 喊咬_ 7 -基]-6 -甲基ϋ比咬-2 -基胺 91711.doc -253 · 1273908
N^N
依據製備例156中所述類似之程序，自製備例154之醇製 備白色發泡狀標題化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.87 (t, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.30 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 9.04 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 381 [MH]+ 製備例159 N_[5-氣_1_(2-乙氧基乙基）_3_甲氧基甲基-1H-e比唑并 [4,3-d]喊唆-7-基]-4_曱基ϋ比咬_2_基胺
將甲氧化鈉（甲醇中25%，8.4毫升，39·5毫莫耳）添加於含 製備例155之氯化合物（3克，7.9毫莫耳）之甲醇（3〇毫升）溶 液中，且使反應在室温下攪拌72小時。真空蒸發混合物， 且將殘留物分配在二氯曱烷及水中。使層分離且有機相以 水=滌且真空蒸發。產物在矽膠上使用乙酸乙酯作為溶離 液管柱層析純化，獲得黃色固態標題化合物。 91711.doc -254- 1273908 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)_ 製備例160 N-[5-氣-3_甲氧基甲基-1-(2-丙氧基乙基唑并 [4,3_d】嘧啶_7_基】-4-甲基《比啶-2-基胺
依據製備例159之程序，自製備例156之氯化合物製備黃 色固態標題化合物，產率8〇%。 1H NMR (CDsOD+TFA-d, 400ΜΗζ) δ: 0.61 (t, 3H-), 1.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). 製備例161 N-[5-氣_l-(2•乙氧基乙基）_3_甲氧基甲基比唑并 [4,3-d】嘧啶-7_基]-6-甲基吼啶_2·基胺 91711.doc -255- 1273908
使製備例158之氯化合物（280毫克，〇·73毫莫耳）及甲氧化 鈉（198毫克，3.67毫莫耳）之甲醇（4毫升）混合物在室溫下攪 拌18小時。經Tic分析顯示仍有起始物質，因此添加額外之 甲氧化鈉（79.2毫克，1.46毫莫耳），且使反應再攪拌1小時。 反應藉由添加10%擰檬酸水溶液終止反應，且真空蒸發浪 合物。歹成留物为配於一氣甲烧及水中，且使層分離。有機 相以10%檸檬酸水溶液及水洗務，再以硫酸鎮脫水且真交 蒸發。粗產物在石夕膠上使用二氯曱烧：甲醇（100: 〇至98: 2)之溶離梯度管柱層析纯化，獲得黃色固態標題化合物， 190毫克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.22 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.78 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.05 (br s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 377 [MH]+ — 製備例162 N-[5-氣-1-(2-乙氧基乙基）_3-甲氧基甲基-1H_«比唑并 [4,3-d]嘧啶-7-基]_嘧啶_4_基胺 91711.doc -256- 1273908
依據製備例161之程序，自製備例157之氯化合物製備淡 黃色固態標題化合物。 1H NMR (CD3OD, 40〇MHz) δ: 1.19 (t, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.67 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (t, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.87 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 364 [MH]+ 製備例163 N_[5-氣-1-(2•乙氧基乙基）_3_乙氧基甲基嗤并 [4,3_d】嘧啶_7_基】-4_甲基吡啶_2-基胺
依據製借例159中所述之程序，在乙醇中自製備例155之 氯化合物及乙氧化鈉製備灰白色固態標題化合物，但管柱 溶離液使用乙酸乙酯：戊烷，產率70%。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3Η), 1.21 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 4H), 3.92 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.84 (t, 2H), 6.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+391 [MH]+ 製備例164 3-[l-(2-乙氧基乙基）-3-甲氧基甲基-7_(4_甲基吼啶-2•基 91711.doc -257- 1273908 胺基）_1Η·β比吐并[4,3_d】嘴咬_5_基】-3,8_二氮雜雙環[3.2.1] 辛烷-8-羧酸第三丁酯
將製備例159之單氯化合物（100毫克，〇·27毫莫耳）、3,8-*一鼠雜雙壞[3.2.1]辛烧-8_魏酸第三丁酯（Tet. Lett. 43 (2002)，899-902) (229毫克，1·〇8毫莫耳）及N-乙基二異丙基 胺（232微升，1.33毫莫耳）溶於二甲基亞颯（3毫升）中，且使 反應混合物於密封槽中加熱至120°C 18小時。反應混合物以 二氯甲烷稀釋且以水（X2)、10%檸檬酸水溶液及食鹽水洗 滌。有機相以硫酸鎂脫水且真空濃縮。殘留物在矽膠上以 二氣甲烷：甲醇（100 : 0至95 : 5)溶離管柱層析純化，獲得 標題產物。- 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.67 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 553 [MH]+ 製備例165 (lS，4S)-5_[l-(2-乙氧基乙基）_3甲基_7_(5_曱基n比咬_2-基 胺基）·1Η_吼唑并[4,3-d]嘧啶-5_基卜2,5_二氮雜雙環[2.2.1】 91711.doc -258- 1273908 庚燒_2_幾酸第三丁酯 H3C八
合物及（lS，4S)-2,5_二氮雜雙環[2·21]庚烷_2_羧酸第三丁酯 KCH, 以製備例164·所述類似 之方法，使用製備例121之單氯化 製備標題產物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3Η), 1.39-1.46 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.28 (S, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.85 (t, 2H), 4.55 (m, 1H)7 4.62 (t, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 509 [MH]+ 製備例166 (IS 4S)-5-[l-(2 -乙氧基乙基）-3 -甲基-7-(喊咬-4-基胺 基）比也并[4,3-d]喊唆-5-基】-2,5-二氮雜雙環[2.2.1】庚 烧-2-叛酸第三丁酯 91711.doc -259- 1273908
以製備例164所述類似之方法，使用製備例72之單氯化合 物及（lS，4S)-2,5_二氮雜雙環[2·21]庚烷_2-羧酸第三丁酯製 備標題產物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.22 (t, 3Η), 1.33 (2xs, 9H), 2.01 (m? 2H), 2.43 (s, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 4.63 (t, 2H), 5.01 (m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 496 [MH]+ 製備例167 (lS，4S)_5-[l-(2-乙氧基乙基）-3 -乙氧基曱基-7_(啼咬- 4· 基胺基）-1Η-吡唑并[4,3-d】嘧啶-5_基】·2,5_二氮雜雙環 [2·2·1]庚烷-2-羧酸第三丁酯
使含製備例163之氯化合物（1〇0毫克’ 〇·26毫莫耳）、 (lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯（202.3 -260- 91711.doc 1273908 毫克，1.02毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺（226微升，1·3毫莫 耳）之二甲基亞颯（3毫升）之混合物在120°C下及密封槽中加 熱18小時。將冷卻之反應分配在二氣甲烷及水中，使層分 離，有機相以水洗滌，再以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且 真空蒸發。產物在矽膠上使用乙酸乙酯作為溶離液管柱層 析纯化，獲得橘色油狀標題化合物。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (t, 3Η), 1.19 (t, 3H), 1.40-1.48 (2xs, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.56-3.71 (m, 6H), 3.89 (t, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.69-4.75 (m, 4H), 4.95 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.34 (s, 1H). LRMS:m/z ES+ 553 [MH]+ 製備例168 ]\-[5_((111，411)-5-芊基_2,5-二氮雜雙環[2.2.1】庚烷-2-基）_l-(2-乙氧基乙基）-3 -甲基-ΙΗ-11比唾并[4,3-d],咬_7- 基】-4_甲基ϊl比唆-2-基胺
將製備例120之單氣化合物（180毫克，〇·52毫莫耳）、 (lR，4R)-2-苄基_2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚烷二氫溴化物（Ep 400661，實例8) (545毫克，2.90毫莫耳）及Ν·乙基二異丙基 胺（723微升，4.15毫莫耳）溶於二甲基亞砜（3毫升）中，且使 91711.doc -261- 1273908 反應混合物在120°C下及密封槽中加熱丨8小時。將反應混合 物分配在水（50毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中，且分離水相， 以乙酸乙酯（50毫升）洗滌。合併有機相，以硫酸鎂脫水且真 空濃縮。殘留物在矽膠上使用乙酸乙酯：甲醇（1〇〇 ·· 〇至95 : 5)浴離管柱層析純化’獲得標題產物，6 2毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.12 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.80-3.95 (m, 7H), 4.62 (m, 2H), 6.92 (d, 1H)r 7.35 (m, 5H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 499 [MH]+ 製備例169 3-二甲基胺基吖丁啶-i-羧酸第三丁酯
3-碘吖丁啶-1-羧酸第三丁酯（Ep 1176147，製備例i8)(5 克，17.6¾莫耳）及二甲基胺（2 7毫升，乙醇中33 〇/〇，i76毫 莫耳）之混合物於密封槽中加熱至8〇它28小時。真空蒸發反 應混合物，且使殘留物預吸收於矽膠上。再於矽膠上使用 乙酸乙酯：己烷（50: 50)作為溶離液管柱層析純化，獲得黃 色油狀標題化合物，1 · 0 7克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.38 (s, 9Η), 2.08 (s, 6H), 2.94 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.84 (m, 2H). 製備例170 91711.doc -262- 12739〇8 3-二甲基胺基吖丁啶雙（三氟乙酸酯）
使含製備例169之化合物（760毫克，3·79毫莫耳）及三氟乙 酸（4毫升）之二氯甲烧（12毫升）混合物在室溫下攪拌1小 時。真空濃縮溶液’且使殘留物與甲苯及二氯甲烷共滞。 產物以乙酸乙醋分散’過濾所得固體且乾燥，獲得標題化 合物，600毫克。 1H NMR (CD3〇D, 400MHz) δ: 2.80 (s, 6Η), 4.23 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.45 (m, 2H). 製備例171 ^-[5_氣-3-甲基-1_(2-丙氧基乙基）_1H_吼嗤并[4,3_d]〇^ 咬_7-基]-6_甲基吼咬-2-基胺
將雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1·43克，7·8毫莫耳）滴加於含 2·胺基•曱基吡啶（421.7毫克，3.9毫莫耳）之四氫呋唑（7毫 升）溶液中，且使溶液再攪拌10分鐘。滴加含製備例62之氣 化合物（750毫克，2.6毫莫耳）之四氫呋唑（7毫升）溶液，且 91711.doc -263- 1273908 使反應混合物在室溫下攪拌2小時。滴加飽和氯化銨水溶 液’再以一氣甲烧萃取混合物。有機溶液以水及食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水且真空蒸發。產物自乙酸異丙酯再結晶， 獲得灰白色固態標題化合物。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 0.79 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 9.94 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 361 [MH]+ 製備例172 N-{5-氣-3-甲基-l-[2_(2,2,2_三氟乙氧基）乙基卜iH-吡唑 并[4,3_d】嘧啶_7-基}-嘧啶-4-基胺
將雙（二甲基矽烷基）醯胺鈉（1·46克，7·99毫莫耳）滴加於 含4-胺基嘧啶（864毫克，8.0毫莫耳）之四氫呋唑（1〇毫升）溶 液中，且使溶液再攪拌15分鐘。滴加含製備例13〇之氯化合 物（1.17克’ 4.0毫莫耳）之四氫咳唾（1〇毫升）溶液，且使反應 混合物在室溫下攪拌2小時。 將混合物分配在乙酸乙酯（5〇
91711.doc -264- 1273908 將所得固體分散於乙醚中，獲得黃色固態標題化合物。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.50 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.85 (t, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+410 [MNa]+ 製備例173 3-(甲氧基羰基）_4_硝基-l-[2_(2,2,2-三氟乙氧基）乙 基】峻-5_叛酸
在氮氣中及攪拌下，藉由於冰浴中冷卻使反應溫度維持 在0 C至10°c間，將含偶氮二羧酸二異丙酯（719毫升，366 耄莫耳）之四氫呋唑（80毫升）溶液滴加於含4_硝基吡唑_3,5_ 二羧酸二甲酯（60克，260毫莫耳）及三苯基膦（9615克，366 毫莫耳）之四氫呋唑（650毫升）溶液中。添加完成後，使混合 物升溫至室>蓋，且攪拌2天。減壓移除溶劑，將殘留物溶於 甲醇（_毫升）中，且冷卻至(TC。在代下添加含氫氧化卸 (16.16克，288毫莫耳）之甲醇（2〇〇毫升）溶液，使反應升溫 至室溫且攪拌16小時。真空移除溶劑，且將殘留物分配在 水(_毫升)及乙酸乙醋_毫升)中，水層以乙酸乙醋(2χ 200毫升）洗務，且水相以鹽酸酸化至ρΗ ^水溶㈣w 乙酉旨（3x400毫升）萃取，此箄合#夕# 毛斤）十叫此寻口併之卒取液以硫酸鈉脫水且 真空濃縮，獲得無色固態標題化合物，52·86克，59%。 91711.doc -265- 1273908 1H NMR (CDCI3, 400MHz) 6: 3.77 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.84 (t, 2H). 製備例174 3·乙基-4-頌基_1_(2,2,2_三l乙氧基）乙基吼峻-5_叛醯胺
在氮氣中及攪拌下，藉由於冰浴中冷卻使反應溫度維持 在〇°C至10°C間，將含偶氮二羧酸二異丙酯（53.74克，266 毫莫耳）之四氫呋唑（50毫升）溶液滴加於含3_乙基-4_頌基吨 唑-5-羧醯胺（EP 1176142第18頁）（35.0克，19〇毫莫耳）及三 苯基膦（69.79克，266毫莫耳）之四氫呋唑（45〇毫升）溶液 中。添加完成後，使混合物擾拌2小時，再升溫至室溫。真 空移除溶劑，殘留物自熱異丙醇再結晶二次，獲得無色固 態標題化合物，49.06克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.25 (t, 3Η), 2.92 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H). ’ 製備例175 5-(胺基甲酿基）_4_硝基-1_[2_(2,2,2_三氟乙氧基）乙 基]-1H-嗤-3-敌酸曱g旨 91711.doc -266- 1273908
在氮氣中及20°C下，將製備例173之酸（70.0克，204毫莫 耳）溶於二氯甲烷（1〇〇〇毫升）及Ν，Ν_二曱基甲醯胺（丨毫升） 之混合物中。在攪拌下滴加草醯氯。使混合物攪拌16小時， 再真空濃縮，且使殘留物與二氣甲烷（3x200毫升）共沸。將 殘留物溶於四氫呋唑（1〇〇〇毫升）中，冷卻至-78。匸且使溫度 維持在-78°C下谪加0.88氨（70毫升）。添加完成後，使混合 物攪拌1小時，再於-78°C下添加過量鹽酸（使pH為1)。使混 合物升溫至室溫，且真空移除溶劑。以過濾收集乳白-無色 固體，且以水（3x100毫升）洗滌。固體分散於乙醚及曱醇之 混合物（20 ·· 1，20毫升/克）中，獲得無色固態標題化合物， 40.0 克。 1H NMR (CDCIa, 400MHz) δ: 3.78 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.76 (t, 2H) 5.91 (brs, 1H)., 7.03 (br s, 1H). ’ ’ ’ 製備例176 4-胺基-3 -乙基-1-(2，2,2-二氟乙氧基）乙基^比嗤叛醢胺 91711.doc -267- 1273908
使含製備例174之化合物（23.34克，75毫莫耳）之甲醇（400 耄升）溶液在10°/。鈀/碳（6.0克）上，及3〇〇kPa與50°C下氫化2 小時。添加另2·0克之觸媒，且持續氫化14小時。熱溶液經 ArboceP過濾，且以甲醇（4χΐ〇0毫升）洗滌濾餅。真空濃縮 濾液，且使殘留物與甲苯（1〇〇毫升）共沸，獲得紅色油狀標 題化合物，19·06克。 1H NMR (CDCIa, 400ΜΗζ) δ: 1.21 (t, 3Η), 2.55 (q, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.79 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.61 (t, 2H), ’ ’ 製備例177 4-胺基-5_胺基甲醯基-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基卜1 jj_ 吡唑-3-羧酸甲酯
使含製備例175之化合物（40.0克，118毫莫耳）之曱醇（64〇 毫升）溶液在10%鈀/碳（10.0克）上，及300 kPa與5〇t：下氯化 91711.doc -268- 1273908 3小時。熱溶液經Arbocel®過濾，且以二氯甲烷洗滌濾餅。 真空濃縮濾液，獲得灰白色固態標題化合物，34.2克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 3.80 (q, 2Η), 3.91 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.63 (t 2H) 6.29 (br s, 2H). ’ ’ 製備例178 3_乙基-1-[2-(2,2,2_三氟乙氧基）乙基卜1，4_二氫吡唑并 [4,3-d】嘧啶-5,7-二酮
在氮氣中，將含製備例176之化合物（19.06克，68.0毫莫 耳）之乙腈（150毫升）溶液於2小時内滴加於含n，N-幾基二味 唑（16.55克，100毫莫耳）之回流乙腈（850毫升）攪拌溶液 中。混合物在回流下加熱2小時，冷卻且真空移除溶劑。殘 留物以水（15 0宅升）分散’過遽所得無色固體且以水（1⑼毫 升）洗(條且在8 0 C下真空乾無’獲得標題化合物，17 · 5 3克。 1H NMR (CDCIa, 400ΜΗζ) δ: 1.26 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 7.94 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H). LRMS:m/z ES- 305 [M-H]' 製備例179 5,7-二氧代-l-[2_(2,2,2_三氟乙氧基）乙基】_4,5,6,7-四氫 -111-0比嗅并[4,3_廿】,咬_3-缓酸甲酯 91711.doc -269- 1273908
在氮氣中，將含製備例177之化合物（21.7克，70.0毫莫耳） 之乙腈（150毫升）溶液於2小時内滴加於含队沁羰基二咪唑 (17.02克，105¾莫耳）之回流乙腈（85〇毫升）攪拌溶液中。 混合物在回流下加熱2小時，冷卻且真空移除溶劑。殘留物 以水（150毫升）分散，過濾所得淡灰色固體且以水（3><1〇〇毫 升）洗滌，且在80°C下真空乾燥，獲得標題化合物，21 % 克。 1H NMR (CDCIa, 400MHz) δ: 3.79 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.77 (t, 2H), 7·87 (br s, 1 Η), 8·41 (br s，1H)· LRMS:m/z ES- 335 [Μ-ΗΓ ’ 製備例180 5,7_—氣-3_乙基-1-[2_(2,2,2-三氣乙氧基）乙基】·jjjj比嗤 并[4,3-d】嘧啶
將氧基氣化磷（22.8毫升，0.24莫耳）添加於含製備例Π8 之二酮（5克，16毫莫耳）及氯化四乙基銨克，48毫莫耳） 91711.doc -270- 1273908 之丙如（75耄升）懸浮液中，且使混合物在i 〇6。〇下授拌1 8小 日T。真空丨辰、纟佰冷卻之混合物，且使殘留物與甲苯（2χ$ 〇毫升） 共沸。殘留之油狀物溶於乙酸乙酯（5〇毫升）中，以水（2〇〇 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水且真空蒸發，獲得標題化合物， 4·98 克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.70 (q, 2H) 4 05 (t 2H) 4.90 (t, 2H). ’ ’ 製備例181 5,7·二氣-1_[2_(2,2,2-三氟乙氧基）乙基卜1H-吡唑并 [4,3-d】嘧唆-3-叛酸甲g旨
將氧基氣化鱗（56¾升，0.60莫耳）添加於含製備例179之 二酮（13·5克，40毫莫耳）及氯化四乙基銨（2〇〇克，12〇毫莫 耳）之丙腈（150毫升）懸浮液中，且使混合物在回流下攪拌18 小日守。真空丨辰細冷卻之混合物，且使殘留物與甲苯（2χ5〇毫 升）共彿。殘留物分配於二氯曱燒（5〇〇毫升）及水（5〇〇毫升） 中，使層分離，水層再以二氣甲烷（500毫升）萃取。合併之 有機溶液以水（200毫升）、食鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸鎂 脫水且真空蒸發。粗產物在矽膠上使用乙酸乙酯：戊烷 (34 · 66至50 : 50)之溶離梯度管柱層析純化，獲得白色固態 91711.doc -271- 1273908 標題化合物，9.4克。 4 NMR (CDC13, 400MHz) δ: 3·75 (q，2H)，4.10 (m，5H)， 5·05 (t，2H)。 製備例182 {5,7-二氣-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基卜m-吡唑并 [4,3-d】嘧啶-3-基}曱醇
將氫化二異丁基銘（3 3.2毫升，四氫吱ϋ坐中iM，33.2毫莫 耳）滴加於含製備例181之酯類（3.1克，8.31毫莫耳）之四氫吱 唑（50毫升）冷卻（-78°C)溶液中，因此使溫度維持在-7〇。〇以 下。添加完成後，使反應升溫至-1 〇它且授拌1小時。Tic分 析顯示仍有起始物質，因此將反應再冷卻至-78它，且添加 頟外之氫化一異丁基紹（8.3毫升，四氫吱唾中iM，8.3毫莫 耳），使反應再升溫至-10°C，且再攪拌反應2〇分鐘。反應再 冷卻至-78°C，添加鹽酸（2 Μ，30毫升），使混合物升溫至室 溫且攪拌1 8小時。混合物以水稀釋，且以二氣甲烧（2χ)萃 取，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。粗產物在矽膠上使用二氯 甲烷：曱醇（100 : 0至97 : 3)之溶離梯度管柱層析純化，獲 得橘色油狀標題化合物。 91711.doc -272- 1273908 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.69 (s, 1H), 3.75 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.91 (t, 2H), 5.09 (s, 2H). LRMS:m/z APCI+ 345 [MH]+ 製備例183 5_{5-氣-3-羥基甲基-l-[2_(2,2,2-三氟乙氧基）乙基】-iH-11比嗤并[4,3-d】喊咬-7_基胺基卜1-甲基jj-lf比唆酮
使含製備例182之二氯化合物（5〇〇毫克，145毫莫耳）、製 備例131之胺（198毫克，1.6毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺 (530微升，3.0毫莫耳）之二甲基亞颯（5毫升）混合物在室溫 下攪拌3小時。將反應倒入水中，且添加鹽酸使混合物酸 化。混合物以二氣甲烧（2x)萃取，合併之有機萃取液以水 (2x)洗滌，以硫酸鎂脫水且真空蒸發。使殘留之綠色固體預 吸收於矽膠上’再於矽膠上使用二氣甲烷：甲醇之溶離梯 度（98 :·2至90 : 10)管柱層析純化，獲得乳白色固態標題化 合物，160毫克。 1H NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ: 3.45 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.01 (q, 2H) 4 13 (d 2H), 4.87 (t, 2H), 5.24 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.81 (s 1H). LRMS:m/z APCI+ 433 [MH]+ ’ 製備例184 5-氣-7-(6•甲基《比啶-2-基胺基）_l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基） 乙基]-1H-0比嗤并[4,3-d]嘴咬-3-叛酸曱醋 91711.doc -273- 1273908
’ 5.36毫莫耳）及2-胺基 使含製備例181之二氯化合物（2克 6甲基it疋（ι·74克，161毫莫耳）之乙腈（15毫升）混合物在 回流下加熱5小時。混合物於冰浴中中冷卻，且以1〇%檸檬 酸/谷液（12耄升）稀釋，且使該混合物授拌15分鐘。過濾所得 沉殿物，以乙腈：水溶液（5〇 ·· 50，10毫升）洗滌，且經乾燥 獲得淡粉紅色固態標題化合物，1.8克。 1H NMR (DMSO-de+TFA-d, 400ΜΗζ) δ: 2.59 (s, 3Η), 3.90 (s, 3H), 4.10 (m, 4H), 5.15 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.02 (d, 1H). 製備例185 5-氣-7-(4-甲基吡啶-2-基胺基）-l-[2_(2,2,2_三氟乙氧基） 乙基卜ΙΗ-吼峻并[4,3-d]喊咬·3_叛酸甲酯
91711.doc -274- 1273908 依據製備例1 84中所述程序，自製備例i 8丨之二氣化合物 製備淡黃色固態標題化合物。 1H NMR (DMSO-d6+TFAd, 400ΜΗζ) δ: 2.50 (s, 3Η), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 4H), 5.05 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.25 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+ 445 [MH]+ 製備例186 {5-氯-7-(6_曱基吼啶_2_基胺基）_1_[2_(2,2,2_三氟乙氧基） 乙基】_1H_吡唑并[4,3-d]嘧啶_3-基}甲醇
將氫化二異丁基銘（7毫升，四氫唉嗤中1 7毫莫耳）添 加於含製備例184之酯類（1.2克，2·7毫莫耳）之四氫呋唑（25 毫升）之冷卻（-l〇°C)溶液中，且使反應在-1(rc下攪拌一小 時，再於〇°C下攪拌丨小時。Tlc分析顯示仍有起始物質，因 此添加額外乏氫化一異丁基紹（5.4毫升，四氫吱σ坐中1 μ， 5.4毫莫耳），且使反應在l(TC下攪拌1〇分鐘。使反應冷卻至 _5°C，添加鹽酸（1 Ν，50毫升），且將混合物倒入額外之鹽 酸（2 N，50毫升）中。使該混合物攪拌3〇分鐘，再以二氯甲 烷（全部300毫升）萃取，合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水且 真空蒸發。產物經分散且與乙_進行超音波，真空乾燥所 得固體，獲得黃色粉末狀標題化合物，76〇毫克。 91711.doc -275- 1273908 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.70 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.05 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (m, 1H). 製備例187 {5 -氣_7-(4 -甲基比咬基胺基）-1-[2-(2,2,2·三氟乙氧基） 乙基】-1Η-吡唑并[4,3-d】嘧啶-3-基}甲醇
依據與製備例186中所述類似之程序，自製備例185之化 合物製備粉紅色固態標題化合物，產率92%。 NMR (CDsOD, 400ΜΗζ) δ: 2.52 (s, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.00 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.21 (d, 1H) 製備例188 N_{S氣_3_氣甲基q例2,2,2_三氟乙氧基）乙基】 唑并喷咬_7_基卜6_甲基吡咬_2·基胺
將硫酸氯（0.3毫升，3·84亳苴 关十）添加於含製備例186之醇 91711.doc -276- 1273908 (400毫克，0.96毫莫耳）之二氯甲烷（6毫升）懸浮液中，且使 反應攪拌10分鐘。真空濃縮反應混合物，且使殘留物與二 氯甲烷（3x10毫升）共沸，獲得標題化合物。 LRMS:m/z APCI+ 435 [MH] + 製備例189 N-{5-氣-3-氣甲基小[2_(2,2,2_三氟乙氧基）乙基】 唑并【4,3-d]嘧啶_7-基}_4_甲基吡啶_2基胺
依據製備例188中所述程序 化合物。 自製備例187之醇製備標題 LRMS:m/z APCI+ 435 [ΜΗ] - 製備例190 S-{5-氯-3-氣甲基_1-[2_(2,2,2三“氧基）乙基】_ΐΗ4 嗤并[4,3_d]鳴咬_7·基胺基}小甲基-1Η-口比咬-2_酮 91711.doc -277- 1273908
c, 依據製備例188中所述程序，自製備例丨83之醇製備灰白 色固態標題化合物。 LRMS:m/z APCI+ 45 1 [MH] + 製備例191 N-{5_氣_3_甲氧基甲基_1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙 基卜1H_吡唑并[4,3-d】嘧啶基卜一甲基吡啶·2_基胺
S ‘備例188之氯化物（1〇〇毫克，〇·23毫莫耳）、曱氧化納 (25-30%甲醇—溶液，〇·2毫升，〇·91毫莫耳）及碘化鈉（1〇毫克） 之四氫呋唑（1毫升）混合物在室溫下加熱3〇分鐘。混合物以 10%擰檬酸溶液稀釋，且以二氯曱烷（3χ1〇毫升）萃取。合併 之有機萃取液以硫酸鎂脫水且真空蒸發。粗產物在石夕膠上 使用二氯曱烷：甲醇（99 : 1)作為溶離液管柱層析純化，獲 得標題化合物。 LRMS:m/z APCI+ 431 [Μ Η] + 91711.doc -278- 1273908 製備例192-195 以下化合物係依據製備例191中所述程序，自製備例 188-190之適當二氯化合物製備。 V S I 人 Γ N Cl R5 ，備例 R1 Rb 數據 192 CH, CH3CH2〇CH2- 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 2.40-2.60 (m, 3H), 3.65 (q, 2H), 3.90-4.18 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 4.90, 5.10 (mx2, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.30 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 445 [MH]+ 193a CK 3 ch3〇ch2- LRMS:m/z ES+ 431.2 [MH]+ 194 〆 CK Λ 3 ch3ch2〇ch2- 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.90, 5.10 (mx2, 2H), 6.90-8.30 (m, 3H). LRMS:m/z APCI+ 445 [MH]+ 195b ch3 fN"f ch3och2- 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 3.51 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.77-4.80 (m, 4H), 6.59 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (d,1H). LRMS:m/z APCI+447[MH]+ -279- 91711.doc 1273908 a-產物藉乙醚分散超音波處理而分離，且未經管柱層析 純化。 b-反應在沒有催化之NaI存在下，以甲醇作為溶劑進行“ 小時。 製備例196 N-(5-氯-1-(2_乙氧基乙基乙氧基甲基_1H_吡唑并 [4,3_d]嘧啶_7_基卜6_曱基吼啶基胺
將乙氧化鈉（1.15毫升，乙醇中21〇/〇wt/v，5.25毫莫耳）添 加於含製備例158之化合物（500毫克，131毫莫耳）之乙醇 (50毫升）溶液中，且使反應在室温下攪拌18小時。添加飽和 氯化銨（50毫升）並真空移除乙醇。水性殘留物以水（1〇毫升） 稀釋且以乙酸乙酯（70毫升）萃取。有機溶液以硫酸鎂脫水且 真空蒸發，獲得標題化合物，420毫克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.65 (q, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.29 (d, 1H)〇 LRMS:m/z APCI-f 391 [MH]+ 製備例197 N-{5-氣-3-甲基-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-in -口比嗤 91711.doc -280- 1273908 并[4,3-d】嘧啶_7_基卜6-甲基嘧啶-4-基胺
H3C 將雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉（917毫克，15毫莫耳）添加於 含製備例133(300毫克，2.25毫莫耳）之四氫呋唑（30毫升）懸 浮液中’且以冰冷卻。使混合物攪拌1 〇分鐘，再添加製備 例130之化合物（822毫克，2·5毫莫耳），且使反應在〇°c下授 拌一小時。添加10%檸檬酸溶液（5毫升），且真空濃縮混合 物。殘留物分配於乙酸乙酯（150毫升）及水（1〇〇毫升）中，使 層分離，有機相以硫酸鎂脫水且真空蒸發，獲得淡黃色固 態標題化合物，9 6 8毫克。 1H NMR (DMSO-de+TFA-d, 400ΜΗζ) δ: 2.48 (s, 3Η), 2.57 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 4H), 4.73 (t, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). LRMS:m/z APCI+ 402 [MH】+ 製備例198 N_{5-氣-3_甲基-l-[2-(2,2,2_三氟乙氧基）乙基】-ΙΗ-啦唑 并[4,3_d]喊咬-7-基}-2-甲基，咬-4-基胺 91711.doc -281- 1273908
依據製備例197中所述程序，自製備例π〇之化合物及4_ 胺基_2_甲基嘧啶（J· Het· Chem.l4; U13; 197)製備灰白色固 態標題化合物，產率98%。 1H NMR (DMSO-de+TFA-d, 400ΜΗζ) δ: 2.50 (s, 3Η), 2.64 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 4H), 4.78 (t, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.78 (d, 1H). LRMS:m/z APCI+402 [MH]+ 製備例199 N-{5_氣_3_乙基_l_[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基卜1H-吡唑 并[4,3-d】嘧啶_7-基卜2·甲基嘧啶基胺
CK 將含雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（740毫克，4〇6毫莫耳）之
四氫呋唑（10毫升）溶液滴加於含4_胺基_2_甲基嘧啶G
Chem· 14; HU; 197)(445毫克，4·06毫莫耳）之四 ^ 呋唑 毫升）懸浮液中，且以冰冷卻。使混合物攪拌15分鐘，、、 加含製備例180之化合物（700毫克，2 〇4謇苜甘、 + •毛旲斗）之四氫呋唑 (10毫升）溶液，且使反應在室溫下攪拌一丨士 見汗小日守。將混合物分 91711.doc -282-
中文說明書替換頁(95^^) ^ 更)正本 配在10%檸檬酸溶液（100毫升）及乙酸乙酯（1〇〇毫升）中且使 層分離。有機相以水（1〇〇毫升）及食鹽水（100毫升）洗滌，再 以硫酸鎂脫水且真空蒸發，獲得淡黃色固態標題化合物， 880毫克。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.37 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.96 (q, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.86 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.55 (m, 1H). LRMS:m/z APCI-414[Μ-ΗΓ 製備例200 Ν-{5·氣-3-乙基_l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]_1H-吡唑 并吨唆-7-基}-6-甲基，咬-4-基胺
依據製備例199中所述程序，自製備例I%及18〇之化合物 製備淡黃色固態標題化合物。 1H NMR (CD3OD, 400ΜΗζ) δ: 1.27 (t, 3Η), 2.45 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.94 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.86 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 8.61 (m,1H). LRMS:m/z APCI-414[M-H]· 製備例201 N_{5_氣_3_乙基_1_[2_(2,2,2·三氟乙氧基）乙基卜1H吡唑 并[4,3-d】嘧啶-7-基}嗒啩-4-基胺 91711-950925.doc 283 - 2!修(更)正本 273^9§111926號專利申請案 中文說明書替換頁(95年9月）
/ N CI H3C」 依據製備例199中所述類似程序，自製備例18〇之化合物 及4-胺基哈畊（J· Het· Chem· 19; 1285; 1982)製備標題化合 物，但化合物係在矽膠上使用二氯甲烷··甲醇（9〇 ·· 1〇)作為 溶離液管柱層析純化，產率64%。 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.37 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 8.31 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 9.42 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 403 [MH]+ 製備例202
Ν·{5·氣-3-乙基_l_[2-(2,2,2_三氟乙氧基）乙基卜1H 比嗤 并[4,3-d],咬-7-基}响咬_4_基胺
將含雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉（1_07克，5.82毫莫耳）之四 氫呋唑（10毫升）溶液添加於含4-胺基嘧啶（550毫克，5 82毫 莫耳）之四氫呋唑（10毫升）溶液中，且以冰冷卻。使溶液擾 91711-950925.doc -284 - 1273908 拌15分鐘，再添加含製備例180之化合物（1克，2·91毫莫耳） 之四氫呋唑（10毫升）溶液，且使反應在室溫下攪拌18小時。 反應以乙酸乙酯（100毫升）稀釋且以水洗滌。水溶液以乙酸 乙酯（100毫升）萃取，合併之有機溶液以硫酸鎂脫水且真空 蒸發。殘留物在矽膠上使用乙酸乙酯作為溶離液管柱層析 純化，獲得黃色固態標題化合物，770毫克。 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.80 (t, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.55 (brs, 1H). LRMS:m/z APCI+ 403 [MH]+ 製備例203 1_{3-甲基-7-(4-甲基吨啶_2_基胺基）_i-[2-(2,2,2-三氟乙 氧基）乙基]-1H-吡唑并[4,3-d】嘧啶-5-基}哌啶_4_羧酸乙酯
〇
將2 -胺基-4 -曱基口比唆（16 2丄· 例13 0之二氣化物（16 5毫克， 升）溶液中，且使反應在80。(： 乙酯（308微升，2毫莫耳）， 91711.doc -285- 1273908 時。將冷卻之混合物分配在二氯甲烷（100毫升）及0.5 Μ檸檬 酸溶液（100毫升）中，且使層分離。有機層以水（100毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水且真空蒸發。粗產物在矽膠上使用二 氯甲烷：甲醇（100 : 0至98 : 2)之溶離梯度管柱層析純化， 獲得黃色膠體狀標題化合物’ 200毫克。 1H NMR (CD3OD? 400MHz) δ: 1.25 (t, 3Η), 1.70 (m, 2H), 1.95 (m? 2H), 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 4.00 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.20 (m, 1H). LRMS:m/z APCI+ 522 [MH]+ 分析 本發明化合物為環狀鳥苷酸酯單磷酸酯（cGMP)-特異磷 二酯酶第5型抑制劑（PDE-5抑制劑）。依據本發明之用途適 用之較佳化合物為有效及具選擇性之PDE-5抑制劑。對抗環 狀鳥苷酸3’，5’-單磷酸鹽（cGMP)及環狀腺苷酸單磷酸 鹽（cAMP)磷二酯酶之活體外PDE抑制活性可藉由測量其 IC5G值（抑制50%酵素活性所需之化合物濃度）測定。 所需之PDE酵素可自各種來源分離出，包含人類多孔組 織、人類及兔子之血小板、人類心室、人類骨骼肌肉及牛 之視網膜，且基本上係藉由改良Thompson，WJ等人；生物化 學（Biochemistry) 18(23)，5228_5237，1979 之方法分離，如 Ballard SA等人；J· Urology 159(6)，2164-2171，1998所述。 尤其，cGMP_特異之PDE_5及cGMP-抑制之cAMP PDE-3可 由人類多孔組織、人類血小板或兔子血小板取得；cGMP-刺激之PDE-2係由人類多孔組織取得；鈣/鈣模組（Ca/CAM)-相關之PDE-1係由人類心室取得；cAMP-特異之PDE-4由人 91711.doc -286- 1273908 類骨骼肌肉取得；且磷受體PDE-6由牛視網膜取得。磷二酯 酶7-11可由移轉到SF9細胞之全長人類重組複製產生。 分析可使用Thompson WJ及Appleman MM;生物化學 (Biochemistry) 10(2)，311-316, 1971 改良之”批式”法（基本上 如 Ballard SA等人；J. Urology 159(6)，2164-2171，1998所 述）；或使用由Amersham pic所述之改良方法，以產品編號 TRKQ7090/7100直接偵測[3H]-標示之AMP/GMP閃火分 析。總言之，針對閃火分析。PDE抑制劑之作用係藉由在 各種抑制劑濃度及低基材存在下（cGMP或cAMP為3 : 1，未 標示[3H]-標示，濃度為〜1/3 Km或更低）分析，如IC5pK。 最終之分析體係由100微升配合分析緩衝液[20 mM叁-HC1 pH 7.4，5 mM MgCl2，1毫克/毫升牛血清蛋白]組成。反應 以酵素起始，在30°C下培養30-60分鐘，獲得<30%之基材迴 轉，且以50微升之矽酸釔SPA珠粒（含3 mM針對PDE 9及11 之個別未標示之環狀核苷酸）終止。將版再密封，且搖晃20 分鐘，隨後使珠粒在暗處沉降30分鐘，再於TopCount版讀 取機（Packard，Meriden，CT)上計算數量。將輻射活性轉化 成未抑制之對照例活性（1 〇〇%)之％，且使用’Fit Curve* Microsoft Excel延伸對抑制劑濃度及抑制劑IC5G值作圖。 本發明所有化合物之抗PDE-5活性低於1〇,〇〇〇 nM。代表 性較佳具體例之IC5〇值列於下表中。 實例 IC5〇 (nM) 實例 IC5〇 (nM) 2 0.50 211 in 11 0.31 224 〇β2 15 0.11 247 0.47 91711.doc -287- 1273908 20 0.64 248 0.30 23 0.47 249 0.16 91 22.6 250 2.37 138 0.33 251 0.25 141 0.15 252 2.81 161 0.5 253 1.20 162 0.24 255 1.43 181 0.41 256 3.89 184 2.94 258 1.99 185 1.32 261 0.57 191 2.4 262 0.93 193 1.01 263 0.27 91711.doc -288-

Claims (1)

  1. 2日5修(更)正本 @§111926號專利申請案 文申請專利範圍替換本(95年9月) 、申請專利範圍： 一種式⑴化合物：
    R1為選自Ra、rb 或多個R7基取代 Rc及^之環狀基，各基可視情況以一 R2為氫或烷基； R及R各獨立為^ 8烷基、烯基、Cw炔基或Cm環烷 基，各基可視情況以一或多個R8基取代，或可視情況以 一或多個R9基取代之Re，或氫； 或-NR3R4形成Rf，其可視情況以一或多個r1G*取代； R5為Cw烷基、Cl_6鹵烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3_^ 烷基，各基可視情況以一或多個選自羥基、c16烷氧基、 Cl·6鹵烧氧基、C3-7環烷基及C3_7環烷氧基取代，或氫； R6(其可在N1或N2處附接）為R6A ; 烷基、Cw鹵烷基、C2.6烯基或C2-6炔基，各基可 視情況以Cw烷氧基、（Cw環烷基）Cl-6烷氧基、Cl_6i烷 氧基或選自R;、RK、R^RM之環狀基取代，或R“為、 Cm環烷基或C3_7鹵環烷基，各基可視情況以Cw烷氧基或 Cl-6鹵烷氧基取代； 91711-950925.doc 1273908 R為鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、 CH〇環烷基、C3_10鹵環烷基、氧基、苯基、〇R12、 〇C(〇)R12、N〇2、nr12r13、nr12c(〇)r13、nr12c〇2r14、 c(〇)n12、co2r12、c〇NR12R13或 CN ; R為鹵基、苯基、Cb6烷氧基苯基、OR12、0C(0)R12、N02、 仰 2R13、NR12C(〇)R13、nr12c〇2r14、c(〇)r12、c〇2Ri2、 C〇NR12r13、CN、c3_6環烷基、1^或1^，後二者可視情況 ~或多個R9基取代；
    汉為Cle6烷基、Cw鹵烷基或c〇2r12 ; 反為鹵基、（：3-10環烷基、c3-10鹵環烷基、苯基、〇R12、 〇C(0)Ru、N〇2、NRuRl3、nr12c(〇)r13、nr12c〇2r14、 c(〇)R12、co2rb、conr12ru、CN、氧代、Ci 6烧基或 鹵烷基，後二者可視情況以R11取代； R 為 OH、苯基、NR12R13或皿i2c〇2Rl4 ; R及R13各獨立為氫、Ci·6烷基或鹵烷基； R gCi_6烧基或烷基；
    以及…各獨立為Cs_1G環烷基或^七環烯基，各基可為單 環或，當其為適當數量之環原子時為多環，且可稠合成: ⑷單環芳系環，該環可選自苯環及含至多三個選自 氮、氧及硫之雜原子之5-或6•員雜芳系環，或 、 (b)含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之5_、 員雜脂系環； rB&rK各獨立為苯基«基’各基可稠合成為 (a)C5-7環烧基或c5_7環烯基環， 91711-950925.doc -2- 1273908 (b) 含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之5_、6_或7_ 員雜脂環環，或 (c) 含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之5·或6_員雜 芳系環； 或當其為適當數量之環原子 日守為含3至1 〇個環原子之多環飽和或部分不飽和環系 統’且其至少之一為選自氮、氧及硫之雜原子，且該環 可稠合成C%7環烧基或C6·7環烯基，或選自苯環及含有至 夕二個選自氮、氧及硫之雜原子之5-或6-員雜芳系環之單 芳系環； R及RM各獨立為含至多三個獨立選自氮、氧及硫之雜原 子之5-或6_員雜芳系環，且該環可進一步稠合成 (a) 含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之第二5_或6· 員雜芳系環； (b) C5_7環烧基或c5_7環烯基環； (C)含至多三個選自氮、氧及硫之雜原子之5-、6-或7· 員雜脂環環；或 ' (d)苯環；
    氮、氧及硫之雜原子， 且 或當其為適量環原子時為含. 系統，且其至少之一為選自 R為含至多三 員雜芳系環， 三個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5 91711-950925.doc 1273908 及其互變體或該化合物或互變 劑化物或多型體。 體之醫藥可接受性鹽 、溶 2. 如請求項1中之化合物，其中R6A為k院基或Cl_4“ 基，各基可視情況以Cl.4烧氧基、Ci 4^氧基、（心環 烷基）甲氧基、環丙基、環丁基、四f ^ ^虱吱喃基、四氫派喃 基或σ比咬基，或R6Ag四氫味喃基。 或多 3. 如請求項2之化合物，其中r、rd，其可視情況以 個R7基取代。 4. 如請求項3之化合物，其中Rr^可視情況以一或多個^基 取代之含有選自氮、氧及硫之雜原子，及視情況在環中 ，多二個其他氮原子之5·員雜芳系環，或包含卜如個 氮原子之6·員雜芳系環。 5. 如請求項4之化合物，其中Rd為可視情況以一或多個汉7基 取代之吡唑基、咪唑基、異噚唑基、唠唑基、噚二唑基、 ^比咬基、嗒畊基、嘧啶基或吡畊基。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R7為氟、甲基、 乙基、羥基、甲氧基、丙氧基、三氟甲基、氧代或 -c(o)nhch3。 7·如請求項1至5中任一項之化合物，其中r2為氫。 8·如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3為氫、烷 基，其可視情況以一或多個R8基取代，或re，其可視情 況以一或多個R9基取代；且其中rE為單環，或當其為適 當數目之環原子時為含有3至7個環原子之多環飽和環系 統，且其中至少之一為選自氮、氧及硫之雜原子。 91711-950925.doc -4- 1273908 士明求項1至5中任一項之化合物，其中R4為氫、甲基或 乙基。 〇·如明求項1至5中任一項之化合物，其中_nr3r4形成rF， 其可視情況以一或多個化1〇基取代，且rF為單環，或當其 為適當數目之環原子時為含有3至1〇個環原子之多環飽 和裱系統，且含一或二個氮原子及視情況具有一個選自 氧及硫之其他原子。 11·如請求項1至5中任一項之化合物，其中R5為甲基、乙基 或丙基，各基可視情況以羥基、甲氧基或乙氧基取代。 12·如凊求項i至5中任一項之化合物，其中r6係在吡唑并 [4,3-d]嘧啶環系統之n1處附接。 13. 如請求項丨至5中任一項之化合物，其中r0A為甲基、乙 基、異丙基、異丁基、甲氧基乙基'甲氧基丙基、乙氧 基乙基、乙氧基丙基、正丙氧基乙基、異丙氧基乙基、 2,2,2_二氟乙基、2,2,2-三氟乙氧基乙基、四氫呋喃基甲 基、四氫哌喃基甲基、四氫哌喃基或啦啶基曱基。呋喃 基喊喃基喊喃基。 14. 如請求項1之化合物，其係選自 1-(2-乙氧基乙基）-3_甲基_5_[(3R)_3_甲基㈣」基]善喊 1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基 口定-4-基-1Η-σ比ϋ坐并[4,3-d]喷咬_7_胺， 1-(2-乙氧基乙基）-3-乙基_N5-甲基_n5_〇-曱基哌啶_4_ 基）-N7-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4,3_d]嘧啶_5,7·二胺， 91711-950925.doc 1273908 3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌畊其 取开^基]-1-(2-正丙氧基乙基）-N- 嘧啶-4-基-m-吡唑并[4,3j]嘧啶_7_胺， 5-[(2R，5S)-2,5_二甲基哌畊 q 其]】， 取开^基]-1_(2-乙氧基乙基）-3-甲 基-N·嘧啶-4·基_1H_吡唑并[4,3_d]嘧啶_7_胺， 5_[(2R，5S)-2,5-二甲基喊呼 美 斤1基]-1-(2-乙氧基乙基）-3_乙 基-時定-4-基-m-吡嗤并[4,3_d]喷咬_7_胺， 乙氧基乙基）-N5,3- -甲装'τ7 / 一甲基-Ν7·(4-甲基吡啶： 基）-N5-[(3S)-l-曱基吡咯啶 _3 Αι ιττ 含疋基PlH-吧唑并[4,3_d]嘧啶 -5,7-二胺， 1-(2-乙氧基乙基）-3-乙基_N、甲基_ν7·(4_甲基吡啶_2_ 基）-NM(3S)小甲基❸各唆_3_基Ηη“比唾并[4,3_d]㈣ -5,7-二胺， 1 -(2 -乙氧基乙基）-3-(甲氧其m -η* λ π虱基甲基）-5_[(311)-3_甲基哌畊 H2-乙氧基乙基）-3-(甲氧基甲基）七5卞5_二甲基_ 甲基吸咬-2-基）-1Η_。比唾并[4,3_d]^_5n， ㈣-乙氧基乙基），_乙基*f基胺基]_7·[(4_甲基响 疋-2-基）胺基]-m-吼唾并[4,3_d]喷咬_3_基}甲醇， 1-U-異丙氧基乙基）-3-甲基_5_[(3 嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4,3-d]喷啶'胺，土 '基]·Ν_ =2二氧基乙基)_心-二甲基，、s)小甲基 基Mm-基H坐并[4，^]心_5,7_二胺，^. 1-(2-乙氧基乙基）-3-乙基_N5 装、W 甲基，7-(5-甲基吡啶 基）_N -[(3S)·卜曱基吡咯啶 足·2, Ι：ΜΗ^比唑并[4,3_d]途 91711-950925.doc -6 - 1273908 -5，7 二胺’ 1-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌畊-1-基]-3 -丙基-N-嘧啶-4-基 -1Η-ϋ比 σ坐并[4,3-(1]°密 σ定-7-胺， N-[5-(lR，4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-1-(2-乙氧 基乙基）-3-乙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吼啶 -2-基胺’ N-[5-((lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-1-(2-乙氧 基乙基）-3-乙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吼啶 -2 -基胺’ 1{1-(2-乙氧基乙基）-3-甲氧基甲基-5-[(311)-3-甲基哌畊 -1 -基]-1Η -π比吐弁[4，3 - d ]。密咬-7 -基} - 6 -甲基°比°定-2 -基胺’ N-{3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌畊-1-基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙 氧基）乙基]-1Η-α比唑并[4,3-(1]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺， N-{5-(3,8-二氮雜雙環[3·21]辛-3·基）_3-甲基-l-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-1Η-α比唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基 °比σ定-2 -基胺’ Ν-{3 -乙基-5-[(3R)-3-曱基 ρ泉 12井-1-基]-1_[2-(2,2,2-二氣乙 氧基）乙基]-1Η-啦唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺， N-{3-甲基·5_(哌畊-1-基）-1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙 基]-1^1_。比唑并[4,3-(1]嘧啶_7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺， 1-{3-曱基-7-(6-曱基嘧啶_4_基胺基）-1-[2-(2,2,2-三氟乙 氧基）乙基]-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸， N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌畊-1-基]-l-[2-(2,2,2-三氟乙 氧基）乙基]-1Η-σΛϋ坐并[4,3-(1]17密11定-7-基}塔1;?井-4-基胺’ 91711-950925.doc 1273908 N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基喊畊小基]_κ[2_(2,2,2_三氟乙 氧基）乙基比唑并[4,3-d]嘧啶基卜2_甲基嘧啶 基胺， 3-乙基-N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶_4_基）_n7_(6_甲基嘧啶 -4-基）-1-[2-(2,2,2-三I乙氧基）乙基]_1Η—吡嗤并[4,3_d]喷 啶-5,7-二胺， N-{3_甲氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌畊基]_卜[2-(2,2 2 三氟乙氧基）乙基]_1H j比唑并[4,3_d]嘧啶_7_基}_6_甲基 0比σ定-2 -基胺’ Ν-{3-乙氧基甲基-5-[(3R)_3_甲基哌畊+基]_^[2_(2,2，1 二氟乙氧基）乙基]-1Η-咄唑并[4,3_d]嘧啶_7_基卜6_曱基 吡啶-2基胺， Ν·{3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3_甲基哌畊+基]小[2_(2,2么 二氟乙氧基）乙基]-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶_7_基卜4_甲基 。比σ定-2基胺’ Η3·甲基_7·(4_甲基吼咬_2_基胺基）· W2_(2,2,2_三氣乙 氧基）乙基]-1Η-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5_基}哌啶羧酸， N-{3-乙氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌基]-卜[2气2,2 2 三氟乙氧基）乙基]-1Η4。坐并[4,3_d]喷咬_7_基}_4_甲基 吡啶-2基胺， 土 H3-乙基-7-(6-甲基H4-基胺基）小[2_(2,2,2_三氣乙 氧基）乙基]-m-峨。坐并[4,34哺咬_5_基}略咬_續酸，^ 3，W-二甲基甲基嗓咬-4_基），7_(6_甲基，咬^ 基）-1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基Hh_d比唑并[4,3_d& 91711-950925.doc 1273908 -5，7 -二胺， 及其互變體及該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽、冰 劑化物及多型體。 1 洛 -種用於治療其中跡5之抑制為已知或可被顯示之疾 病或症狀以產生有利效益L合物，其包括如請求 項1至14中任-項之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶 劑化物或多型體，及醫藥可接受稀釋劑或載劑。| 16·如請求項丨至5及14中任一項之式⑴化合物，或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或多型體’其係作為用於治療其中 PDE-5之抑制》或可被顯示之疾#或症狀以產生有 利效益之醫藥品。 17· —種如請求項丄至^中任一項之式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或多型體之用途，其係用於製備治 療其中PDE-5之抑制為已知或可被顯示之疾病或症狀以 產生有利效益之醫藥品。 18. —種用於治療高血壓之醫藥組合物，包括如請求項1至14 中任一項之式（I)化合物，或其醫藥可接受性鹽、溶劑化 物或多型體，及選自下列之第二種醫藥活性劑：阿斯匹 靈、血管緊縮素π受體拮抗劑（如羅山坦（i〇sartan)、坎第 沙坦（candesartan)、貼秘沙坦（teimisartan)、樊沙坦 (valsartan)、伊碧沙坦（irbesartan)及伊普沙坦 (eprosartan))、鈣通道阻塞劑（如阿米歐品（ainl〇dipine))、 /3 -阻塞劑（亦即/5 -腎上腺素受體拮抗劑，如所塔醇 (sotalol)、丙醇醇（propranolol)、替莫醇（tim〇l〇l)、阿天諾 91711-950925.doc 1273908 醇（atenolol)、卡非第醇（carvedilol)及美脫普醇 (metoprolol))、CI1027、CCR5受體拮抗劑、咪唑啉、可 溶鳥甘酸酯環狀酶活化劑、利尿劑（如雙氫氯p塞啡 (hydrochlorothiazide)、妥希賣（torsemide)、氯 p塞呼 (chlorothiazide)、氯嘍酮（chlorthalidone)及阿米羅 (amiloride))，α腎上腺素拮抗劑（如朵沙松（doxazosin))、 ACE(血管緊縮素轉化酵素）抑制劑（如p奎响匹 (quinapril)、纳雷匹（enalapril)、雷秘匹（ramiprii)及李諾 匹（lisinopril))、酸固酿I受體枯抗劑（如依雷g同（epierenone) 及羅諾内酮（spironolactone))、中性内酞酶抑制劑、抗糖 尿病劑（如胰島素、磺醯基尿素（如葡必耐（glyburide)、理 必井（glipizide)及理美耐（glimepiride))、理塔保 (glitazones)(如羅希塔係（rosiglitazone)及匹歐理塔保 (pioglitazone))及美芙明（metformin))、膽固醇降低劑（如 阿妥樊塔汀（atorvastatin)、配樊塔汀（pravastatin)、羅飛 塔汀（lovastatin)、西非塔汀（simvastatin)、克羅飛 (cloflbrate)及羅蘇非塔汀（rosuvastatin))及 α -2- 配位子 (如加倍盤 >丁（gabapentin)、配加倍林（pregabalin)、 [(lR，5R，6S)-6-(胺基曱基）雙環[3·2·0]庚-6_基]乙酸、 3-(1-(胺基曱基）環己基曱基）-4Η-[1，2,4]崎二唾-5-酮， 0[1-(111-四唑-5-基甲基）環庚基]甲基胺，（38,48)-(1-胺基 甲基-3,4-二甲基環戊基）乙酸，（1α，3α，5α)-(3-(胺基甲基） 雙環[3.2.0]庚-3-基）乙酸，（3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基辛 酸，（3S，5R)-3-胺基甲基庚酸，（3S，5R)-3-胺基-5-甲基 91711-950925.doc -10- 1273908 壬酸及（3S，5R)-3-胺基-5-甲基辛酸）。 19· 一種如請求項1至14中任一項之式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或多型體之用途，其係用以製備與 以下第二種醫藥活性劑倂用之醫藥品，該第二種醫藥活 性劑係選自阿斯匹靈、血管緊縮素Π受體拮抗劑（如羅山 坦（losartan)、坎第沙坦（candesartan)、貼秘沙坦 (telmisartan)、樊沙坦（vaisartan)、伊碧沙坦（irbesartan) 及伊普沙坦（eprosartan))、鈣通道阻塞劑（如阿米歐品 (amlodipine))、/5 -阻塞劑（亦即万-腎上腺素受體拮抗劑， 如所塔醇（sotaiol)、丙醇醇（pr〇pran〇i〇i)、替莫醇 (timolol)、阿天諾醇（aten〇i〇i)、卡非第醇（carvedil〇1)及美 脫普醇（metoprolol))、CI1027、CCR5受體拮抗劑、，米峻 啉、可溶鳥甘酸酯環狀酶活化劑、利尿劑（如雙氫氯噻畊 (hydrochlorothiazide)、妥希賣（torsemide)、氯 口塞 p井 (chlorothiazide)、氯隹酮（chlorthalidone)及阿米羅 (amiloride))，α腎上腺素拮抗劑（如朵沙松（d〇xaz〇sin))、 ACE(血管緊縮素轉化酵素）抑制劑（如喹响匹 (quinapril)、纳雷匹（enalapril)、雷秘匹（ramipril)及李諾 匹（lisinopril))、醛固酮受體拮抗劑（如依雷酮（epleren〇ne) 及羅諾内酮（spironolactone))、中性内酞酶抑制劑、抗糖 尿病劑（如胰島素、磺醯基尿素（如葡必耐（glyburide)、理 必井（glipizide)及理美耐（glimepiride))、理塔係 (glitazones)(如羅希塔係（rosiglitazone)及匹歐理塔係 (pioglitazone))及美芙明（metf〇rmin))、膽固醇降低劑（如 91711-950925.doc -11 - 1273908 阿妥樊塔 >丁（atorvastatin)、配樊塔汀（pravastatin)、羅飛 土合、/1 (lovastatin)、西非塔汀（simvastatin)、克羅飛 (clofibrate)及羅蘇非塔汀（rosuvastatin))及 α _2- δ 配位子 (如加倍盤汀（gabapentin)、配加倍林（pregabalin)、 [(lR，5R，6S>6-(胺基曱基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、 3-(1-(胺基甲基）環己基曱基）_411-[1，2,4]嘮二唑-5-酮， (：-[1-(1士四唑-5-基曱基）環庚基]甲基胺，（38,48)-(1-胺基 曱基-3,4-二甲基環戊基）乙酸，（1(1，3〇^5〇〇-(3-(胺基甲基） 雙環[3.2.0]庚-3-基）乙酸，（38,511)-3-胺基甲基-5-甲基辛 酸，（3S，5R)_3_胺基-5·甲基庚酸，（3S，5R)-3-胺基-5-甲基 壬酸及（3S，5R)-3-胺基-5-甲基辛酸）以治療其中之PDE-5 抑制為已知或可被顯示，以產生有利作用之疾病或症狀。 20· —種式（VII)化合物，
    其中R5及R6係如請求項1之定義。 21· —種式（VIII)化合物，
    CI R5 91711，950925.doc -12- (VIII) 1273908 其中R1、R2、R5及R6係如請求項定義。 22·:種製備如請求項丨之式（I)化合物之方法，包括處理如請 求項21所定義之式（VIn)化合物與化合物HNR3R4(其中R3 及r4係如請求項1之定義）。 3 ·如明求項1之化合物，其中： R為選自RA、RB、RC及Rd之環狀基，各基可視情況以一 或多個R7基取代； R為氫或Ci_2烷基； R3為氫、可視情況以一或多個…基取代之Ci 4烷基，或可 視情況以一或多個R9基取代之rE ; r4為氫、Cw烷基或Cw鹵烷基； 或-NR3R4形成rF，其可視情況以一或多個r1G基取代； R為Cw烷基、Cw鹵烷基、c2-6烯基、C26炔基或環 烷基，各基可視情況以一或多個選自羥基、c16烷氧基、 Cl-6鹵烧氧基、C3_7環院基及Cw環烧氧基取代，或氫； R6為 R6a; R為（^·4烷基或Cw鹵烷基，其各個均可視情況以ci4烷 氧基、Cm鹵烷氧基或選自、RL及RM之環狀基取代，或 r6A*rn; R7為IS基、C"烧基、C1-6鹵烷基、c26稀基、c2_6炔基、 C3-10環烷基、C3-10鹵環烷基、苯基、氧代、〇R12、 〇C(〇)R12、N02、NR12R13、NR12C(〇)R13、nr12c〇2R14、 C(0)R12、C02R12、C〇NR12R13 或 CN ; R8為鹵基、苯基、Ci_6烧氧基苯基、〇R12、〇c(〇)r12、n〇2、 91711-950925.doc -13- 1273908 NR12R13、NR12C(〇)R13、NR12C02R14、C(0)R12、co2r12、 、CN、R(^ rH，後二者可視情況以一或多個 R9基取代； R為（^_6烷基、c1-6鹵烷基或co2r12 ; R 0為i基、（：3_1〇環烷基、（：3_1〇鹵環烷基、苯基、〇Rl2、 0C(0)R12、n〇2、NR12R13、nr12c(o)r13、nr12co2r14、 C(〇)R12、C02R13、CONRi2Rl3、CN、氧代、Ci 6烧基或 ci-6i烧基’後二者可視情況以R"取代； R 為經基、苯基、NR12R13 或 NR12C02R14 ; R及R13各獨立為氫、C1-6烷基或c1-6鹵烷基； R為^-6烷基或c〗_6鹵烷基； R為單環(^3-8環燒基； …為苯基； RC為含3至8個環原子，且其至少之一為選自氮 之D雜原子之單環飽和或部分不飽和環系統； 為S至夕一個獨立選自氮、氧及硫之雜原子 員雜芳系環； '
    、氧及硫 之5-或6_ rE為含3至7個環原子， 雜原子之單環飽和環系
    且至少之一為選自氮、 統； 氧及硫之 R及R各獨立為含有3至1 〇個環原 q 土 i银原于，此其至少之一 亂、氧及硫之雜原子之單環，或當含有適當數 原子時為多環飽和環系統； RH為含至多三個獨立選自氮 員雜芳系環； 氧及硫之雜原子之5_或6_ 91711-950925.doc 14- 1273908 R為環丙基或環丁基； R及汉各獨立為含5或6個環原子，且 翁& 且其至少之一為選自 :、氧及硫之雜原子之單環飽和環系統；且 RM為含選自氮、氧及硫之雜原子 24. 忒0-貝雜方糸環，或 ，、互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。’ 如請求項1之化合物，其中： Rl 為選自 RA、RB、RC及 rD， κ且各個均可視情況以一或多 個R基取代之環狀基； / R為氫或C!_2烷基； =為氫、可視情況以-或多個r8基取代W成基，或視 情況以一或多個R9基取代之re ; R4為氫、Cw烷基或Cm鹵烷基； 或NR R幵，成R，其可視情況以一或多個汉1〇基取代； R5為可視情況以經基、Cl.4院氧基或。心氧基取代之 Cl·4燒基或cN4鹵烷氧基； R6為 R6A ; =為Cw烷基或Cl·4鹵烷基，其各個均可視情況以烷 氧基、Cw鹵烷氧基或選自rL&rM之環狀基取代，或 R6、RN ; R為鹵基、烷基、cle6鹵烷基、氧代、〇Ri2或 CONR^R^ ； R為鹵基、苯基、Ci 6烷氧基苯基、〇r12、nr12r13、 NR C02R14、c〇2Ri2、c〇Nr12r13、，後二者可 視情況以一或多個R9基取代； 91711-950925.doc -15- 1273908 R9為Cl-6烷基、CK6_烷基或c〇2R12 ; R10為li基、c3_10環烷基、c3_10_環烷基、苯基、0r12、 0C(0)R12、n〇2、NR12R13、NR12C(0)R13、nr12co2r14、 C(〇)R12、C02R13、c〇nri2r13、CN、氧代、Ci 6烧基或 Ci-6_烧基’後二者可視情況以Rii取代； R 為 OH、苯基、NR12r13 4NR12c〇2r14 ; R及R13各獨立為氲、C16烷基或c1-6鹵烷基； R 4為Cw烷基或c1-6鹵烷基； Φ) R為單環C5_7環燒基； RB為苯基； R為含5至7個環原子，且其至少之—為選自氮、氧及端 之雜原子之單環飽和環系統； RD為含選自氮、氧及硫之雜原子及至多二個環中A他氮 原子之Η料㈣，或包含i，2或3個氮原 系環； 及含一個氮原子之單環飽和環系 RE為含3至7個環原子 統；
    R為含3至10個環原子，且含至少一 之相策ώ " 個虱原子及可視' ί:㈣自氧及硫之其他原子之單環，或當含有適, 里之裱原子時為多環之飽和環系統； RG為含3至7個環原子，且其至 之雜原子之單環飽和環系統； 為選自氮、氧> ^為含N至多二個氮原子之5·仏員雜芳系環· R及^各獨立為含5或6個環原子，且其至小之為 91711-950925.doc -16 - 1273908 氮、氧及硫之雜原子之單環飽和環系統；且 RM為含選自氮、氧及硫之雜原子之5_或6_員雜芳系環， 或其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 25.如請求項24之化合物，其中R2為氫或甲基。 26·如請求項24之化合物，其中R2為氫。 27.如請求項26之化合物’其中R5為Cw烧基、羥基甲基或a ^ 烷氧基甲基。 28·如請求項26之化合物，其中R5為甲基、乙基或丙基，且 各個均可視情況以羥基、甲氧基或乙氧基取代。 29.如請求項26之化合物，其中R5為甲基、乙基、正丙基、 異丙基、羥基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。 3〇·如請求項29之化合物，其中R6係配置在吡唑并[4,弘d]嘧啶 壤糸統之1ST1上。 31·如請求項30之化合物，其中化以為（：1-4烷基或Ci 4)i烷基， 其各個均可視情況以C!-4烷氧基、Cl_4鹵烷氧基、（〇3 6環 烧基）甲氧基、環丙基、環丁基、四氫吱喃基、四氫略喃 基或吨啶基取代，或R6A為四氫哌喃基。 32.如請求項3〇之化合物，其中r6a為甲基、乙基、異丙基、 異丁基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧 基丙基、正丙氧基乙基、異丙氧基乙基、2,2,入三氟乙基、 2’2,2_二氟乙氧基乙基、四氫呋喃基甲基、四氫哌喃基甲 基、四氫嗓喃基或吡啶基曱基。 33·如請求項30之化合物，其中R6A為2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙 基0 91711-950925.doc -17- 1273908 34·如請求項32之化合物，其中·· •NR R4形成rF，其可視情況以一或多個R10基取代； R係選自叮丁啶基、。比咯啶基、哌啶基、成畊基、味啉 基、氮雜雙環并[3.1.0]己-3-基、均哌畊基、2,5-二氮雜 雙環[2.2·1]庚-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、2,5-一氮雜雙環[4.3.0]壬-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3,8-二氮雜雙環[3_2.1]辛-8-基、1，4-二氮雜雙環[4·3·0] 壬-心基及1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基。 35·如請求項32之化合物，其中尺1〇為_基、_〇Ri2、-NRi2Ri3、 -NR12C〇2Ri4 …⑶2Ri3、氧代、Cl-6烷基或 Cl.6l| 烷基， 後二者視情況以R11取代。 3 6.如請求項32之化合物，其中Rio為鹵基、曱基、乙基、異 丙基、羥基、甲氧基、_NH2、_Nhch3、-n(ch3)2、_NHC〇2(第 三丁基）、-co2h、_co2(第三丁基）、氧代、苄基、-ch2〇h、 -CH2NH2、-Ch2NHCH3、ΤΗ2Ν((：Η3)2 或-CH2NMeC02(第 三丁基）。 37·如請求項32之化合物，其中_NR3R4形成哌畊環，其可視 情況以一或二個甲基取代，或以_CH2·或_CH2CH2_基橋 接。 n 38·如請求項33之化合物，其中_NR3R4形成哌畊環，其可視 情況以一或二個甲基取代。 39·如請求項33之化合物，其中_NR3R4形成2,5_二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、3,8-二氮 雜雙環[3.2.1]辛_3·基及3,8_二氮雜雙環[321]辛_8_基環 91711-950925.doc -18- 1273908 糸統。 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 如請求項32之化合物，其中R3為可視情況以一個rS基取 代之Cm烷基，或以一個r9基取代之rE;或_nr3r4形成環 狀基RF，其可視情況以Ri〇基取代，且RS、Μ及r1g均為 -C Ο 2 Η。 如請求項32之化合物，其中_nr3r4形成環狀基rF，其以 R10基取代，且r1g為-C〇2H。 如請求項34之化合物’其中rd為可視情況以一或多㈣ 基取代之吱喃基、4吩基、㈣基、㈣基、㈣基、 Μ哇基"号。坐基、異嘧唾基”塞唾基、噚二峻基、吡 σ定基、嗒畊基、嘧啶基或吡畊基。 如叫求項34之化合物’其中rd為可視情況以一或多個r7 基取代之吡唾基、味唑基、異啰唑基、嘮唑基、呤二唑 基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基或吡畊基。 如請求項43之化合物’其中R7為齒基、Cl.3炫基、Cl-3 函烧基、氧代、Cl.3烧氧基、經基或·_Η(^·3烧基）。 如：求項43之化合物’其+r7為氣、甲基、乙基、經基、 甲氧基、丙氧基、二氟甲基、氧代或-CONHCH3。 如7叫求項45之化合物’其+ rD為可視情況以一或多個 R基取代之嘧啶基。 如7請求項45之化合物，其中rD為可視情況以一或多個 R基取代之吡啶基。 月求項1之化合物，其係乙氧基乙基）乙基-n5_ 甲基Ν _(ι_甲基成κ基啶-4_基_旧_吡唑并 91711-950925.doc 1273908 [4,3-d]嘧啶巧，7_二胺； 或其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 49. 如請求項1之化合物，其係1-(2-乙氧基乙基）-3-甲基 -5-[(3R)_3_甲基哌畊·p基]-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4,3-d] 哺咬胺； 或其互變體或該化合物戒互變體之醫藥可接受性鹽。 % 50. 如請求項1之化合物，其係1-甲基-甲基哌啶_4-基）-N^(4-甲基吡啶-2-基）_3_丙基]沁吡唑并[4,3-d]嘧 咬-5上二胺； 或其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 51·如請求項1之化合物，其係’Xd 4S)-2,5-二氮雜雙 環[2.2.1]庚_2_基）_1β(2-甲氧基乙基）-3 -甲基_1孖_。比唑并 [4,3_c/] 定_7_基]_心甲基口比17定-2-基胺； 或其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 52·如請求項1之化合物，其係5-[(2R，5S)-2,5-二甲基哌畊·b
    基]-1'(2·乙氧基乙基）-3-甲基_N_嘧啶-4-基-1H_吡唑并 [4,3-d]嘧啶 _7_胺； 或其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 53·如凊求項1之化合物，其係3，N5-二曱基-N5-(l-甲基哌啶 -4-基）、Ν7_(6·甲基嘧啶冬基氟乙氧基）乙 基]-1Η—比唑并[4,3_d]嘧啶_5,7_二胺； 或/、互麦體或该化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 請求们之化合物，其係N_{3_乙基_5_咖)_:甲基嗓 畊小基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]_1Η·〇比峻并[4,3_d] 91711-950925.doc -20- 1273908 。密°定""7-基}嘧啶-4-基胺； 或其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 55·如睛求項1之化合物，其係N-{3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3· 曱基哌畊-1-基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基]-111-吡唑 并[4,3_d]嘧啶-7-基卜4-甲基吡啶-2-基胺； 或其互變體或該化合物或互變體之醫藥可接受性鹽。 56 —種如下式化合物：
    其中： R為可視情況以一或多個R7基取代之rD ; R3為氫、可視情況以一或多個R8基取代之C1-4烷基，或 可視情況以一或多個R9基取代之rE ; R為氫、Cl·6烧基或Ci_6鹵烧基； 或-nr R4形成RF，其可視情況以一或多個r1G基取代； R7為鹵基、Cw烷基、Ci 6 _烷基、氧代、〇Rl2或 CONR12R13 ; 8 R為函基、苯基、Cl_6烷氧基苯基、〇r12、nr12r13、 NR12co2R14、c〇2Ru、c〇Nr12r13、rG 或 rH，後二者可 視情況以一或多個R9基取代； R9為Cu烷基、Cl 6 _烷基或c〇2r12 ; R為鹵基、Ch〇環烷基、C3 i〇鹵環烷基、笨基、〇Rl2、 〇C(〇)Ru、N〇2、nr12r13、nr12c(〇)r13、nr12c〇2r14、 91711-950925.doc -21 - 1273908 )R C〇2R13、e〇NRl2R13、CN、氧代、Ci-6 烷基或 u、白烧基後二者可視情況以R11取代； R 2 為 OH、苯基、nr12r13 或 nr12c〇2R14 ; 及R各獨立為氫、c"烷基或C"鹵烷基； D為Cw烷基或ci 6 _烷基； 二k自氮、氧及硫之雜原子及至多二個環中其他氮 ::之5_員雜芳系環，或包含丨，2或3個氮原子之6_員 雜方系環； :、3 3至7個㈣子，及含—個氮原子之單環飽和環 糸統； :3 3 i 10個環原子，且含至少-個氮原子及可視情 =一個選自氧及硫之其他原子之單環，或當含有適當 里之環原子時為多環之飽和環系統； :為含3至7個環原子，且其至少之—為選自氮、氧及 ^雜原子之單環飽和環系統； ;、、、S至夕一個氮原子之5_或^員雜芳系環； 57. 58. 及其互變體或該化合物或互變體之醫藥。 况乂 一或多個R10基取代。 ::亡項56之化合物，其中_nr3r4形成rF，其可視情 /二或多個f基取代，且其tRF係選自< 丁咬基、 ^ ^基、㈣基”Η基、味*基、3_氮雜雙環并[3圳 /、均㈣基、2,5_二氮雜雙環[221]庚_2_基、2 % 二亂雜雙環[2.2.2]辛_2•基、2,5.二氮雜雙環[⑴]壬： 91711-950925.doc -22- 1273908 基、3,8_二氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-其 , 土、二氮雜雙環[4.3.0]壬-4_基及1，4-二氮雜雙環 [3·2·2]壬-4-基。 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 如巧求項56之化合物，其中-NR3R4形成哌畊環，其可視 情況以〜或二個甲基取代。 如睛求項50之化合物，其中-NR3R4形成哌畊環，其可視 情況以〜個甲基取代。 如明求項56至00中任一項之化合物，其中Rd為可視情 况以或多個R7基取代之°比唾基、咪唑基、異崎嗤基、 可坐基、啰二唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基或吡畊基。 如明求項6 1之化合物，其中R7為氟、甲基、乙基、羥基、 甲氧基、丙氧基、三氟甲基、氧代或-CONHCH3。 7月求項6 1之化合物，其中rD為可視情況以一或多個 R7基取代之含有2個氮原子之6_員雜芳系環。 如請求項63之化合物，其中Rd為可視情況以一或多個 R基取代之喷σ定基。 其中RD為未被取代之嘧啶基。 其中RD為被取代之嘧啶基，且 其中RlD為可視情況以一或多個 如請求項63之化合物 如請求項63之化合物 R7為甲基。 如請求項63之化合物 R7基取代之嗒畊基。 一種用於治療其中歷_5之抑制為已知或可被顯示之疾 病或症狀以產生有利效益之醫藥組合物，其包括如請灰 項2 3至6 7中任一頂之卜人札 員 σ物，或其互變體或該化合物 91711-950925.doc 23- l2739〇8 或互變體之醫藥可接受性鹽。 如請求項23至67中任一項之化合物，或其互變體或咳化 合物或互變體之醫藥可接受性鹽，其係作為用於治=其 中PDE-5之抑制為已知或可被顯示之疾病或症狀以產生 有利效益之醫藥品。
    7〇· ~種如請求項23至67中任一項之化合物或其互變體或該 化合物或互變體之醫藥可接受性鹽之用途，其係用於製 備治療其中PDE-5之抑制為已知或可被顯示之疾病或症 狀，以產生有利效益之醫藥品。 7ι· 種如請求項23至67中任一項之化合物或其互變體或 :化〇物或互變體之醫藥可接受性鹽之用途，其係用於 製備治療高血壓之醫藥品。 72· 一種如請求項$ 6 、 7中任一項之式化合物及其互變體 於Ϊ 或互變體之醫藥可接受性鹽之用途，其係用 、製備>口療男性勃起疾病之醫藥品。
    91711-950925.doc -24-
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