RS51163B - Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti - Google Patents

Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti

Info

Publication number
RS51163B
RS51163B RSP-2009/0333A RSP20090333A RS51163B RS 51163 B RS51163 B RS 51163B RS P20090333 A RSP20090333 A RS P20090333A RS 51163 B RS51163 B RS 51163B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
denotes
alkyl
group
aryl
formula
Prior art date
Application number
RSP-2009/0333A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascale Pouzet
Christoph Hoenke
Domnic Martyres
Peter Nickolaus
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh. filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Publication of RS51163B publication Critical patent/RS51163B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Pronalazak se odnosi na nove dihidrotienopirimidine formule 1, kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomere, enantiomere, racemate, hidrate ili solvate,
koja su podesna za lečenje bolesti respiratornog trakta, gastrointestinalnih poremećaja ili bolesti, zapaljenskih bolesti zglobova, kože ili očiju, bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema ili tumora, kao i na farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja.
STANJE TEHNIKE
U US 3,318,881 i BE 663693 je opisano dobijanje dihidrotieno[3,2 - ć/]pirimidina koji poseduju kardiovaskularna i sedativna svojstva. Chakraborti et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003), 1403
-1408 opisuju [3, 2 - cf]pirimidine za lečenje COPD i astme, (a ne dihidro - [3, 2 - ^pirimidine), koji osim toga, za razliku od jedinjenja prema pronalasku, nisu supstituisani na poziciji 2 sa piperazinom
OPIS PRONALASKA
Kao iznenađujuće se pokazalo to što je otkriveno da su dihidrotienopirimidini formule 1 podesni
za lečenje zapaljenskih bolesti. Zbog toga predmetni pronalazak predstavljaju jedinjenja formule 1
pri čemu
X označava O, S, SO ili SO2;
R<1>označava H, Ci_g - alkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil, Ce-io- aril ili Cg-io- aril - Cg-io - alkilen,
C5-10- heteroaril - Ce-io - alkilen,;
R<2>označava H ili eventualno jednostruko ili višestruko supstituisan radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Ci.g - alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, eventualno jednostruko ili višestruko premošćen mono - ili biciklični C3-10- cikloalkil, Cg-io- aril, aromatični ili nearomatični, heterociklični C3.10- prsten, biciklični prsten i sa C3.10- heterociklusom kondenzovani C6-10 - aril;
ili NR<*>R<2>zajedno označavaju jedan heterociklični prsten, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između C1.4- alkila, C2-6- alkenila, C2-6 - alkinila, linearnog ili razgranatog C1-6- alkanola i okso;
R<3>označava jedan jednostruko ili višestruko supstituisani radikal izabran iz grupe koja se sastoji od jednog heterocikličnog C^io- prstena, C3.7- cikloalkila, Cg.^- aril - Ch6 - alkilena, C5.10- heteroaril - Ci.g - alkilena, jednog kondenzovanog bicikličnog prstena, koji može eventualno sadržati 1 - 4 heteroatoma izabranih nezavisno jedan od drugog između N, 0, S,
ili R<3>označava eventualno supstituisani fenil;
ili R<3>označava jednu grupu COR3 7, COCH2R3 8, CONHR3-8ili S02R3 8;
pri čemu
R3-<7>označava H, Ci. q - alkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil ili C^io- aril;
R<3-8>označava Ci-g - alkil, C2- 6 - alkenil, C2-6 - alkinil, C3.7- cikloalkil ili radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C^io - arila, heterocikličnog C3.10 - prstena i bicikličnog prstena, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-6- alkila, C2-6 - alkenila, C2-6 - alkinila, halogena, NR3-81R3-8-2, Cg_io- arila i heterocikličnog C3.10 - prstena;
pri čemu
R3 81 označava H,C\. q- alkil, C2-6- alkenil ili C2-6- alkinil;
R<3-8-2>označava H, Ci-e - alkil, C2-6- alkenil ili C2-6 - alkinil;
R<4>označava H, C1.4- alkil, C2-4- alkenil, C2-4- alkinil, ili okso;
R<5>označava H, C1.4- alkil, C2-4- alkenil ili C2-4- alkinil;
R<6>označava H, Ci_4- alkil, C2.4- alkenil ili C2-4- alkinil;
R<7>označava H, C1.4- alkil, C2-4- alkenil, C2-4- alkinil, Cg. 10 - aril, ili OH;
R<8>označava H, C1.4- alkil, C2.4- alkenil, C2-4- alkinil, C^io- aril ili OH;
ili R<7>i R<8>zajedno obrazuju okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu
X označava 0, S, SO ili SO2;
R<1>označava H, C\. q - alkil, C&.10- aril, Cg-io- aril - Cj-6- alkilen, Cg-io- heteroaril - Ci.e- alkilen,
R<2>označava H ili C\. q - alkil, koji eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci.g - haloalkila, CN, OR21, NR21R2-2, COOR21, CONR21R2-<2>, eventualno sa C1.4- alkilom ili sa okso supstituisani C3-7 - cikloalkil, eventualno sa C1.4 - alkilom, sa okso, sa OH ili sa halogenom supstituisani aromatični ili nearomatični heterociklus, eventualno sa C 1.4 - alkilom ili sa okso supstituisani Cg. 10 - aril i sa C5.e - heterociklusom kondenzovani C&.10- aril, pri čemu ovaj kondenzovani sistem prstenova eventualno može biti supstituisan sa C1-4- alkilom ili sa okso,
pri čemu
R<21>označava H ili Ci-e - alkil; koji je eventualno supstituisan sa eventualno
supstutuisanima C3.7- cikloalkilom, C340- heterociklusom ili Cg-io- arilom
R<2-2>označava H ili Cj_g - alkil;
ili R<2>označava radikal izabran između eventualno jednostruko ili višestruko premošćenog C3.10- cikloalkila ili C3.10- cikloalkila, koji eventualno može biti kondenzovan sa Cg_io - aril prstenom, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci.6- alkila, OH, CH2OR2-3 COOR2-3, COR2 3, CONR2-3R2-4, 0 -
d.6 - alkila, 0 - C7.n - aralkila, NR<2->3R2-4 i NHCOR2-5,
pri čemu
R<2-3>označava H ili je heterocildus ili je Ci_6- alkil, koji eventualno može biti supstituisan sa radikalom izabranim između C3.7 - cikloalkila, Cg_io- heterociklusa i Cg.10- arila, pri čemu ovaj radikal eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala iz grupe od Ci_g - alkila, halogena, OH i O - Ci_g - alkila;
pri čemu
R2-4označava H ili Ci.g - alkil;
R<2-5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C3.7- cikloalkila,
heterocikličnog C3-10 - prstena i C 1.5 - alkila, koji eventualno može biti supstituisan sa OH;
ili R<2>označava grupu formule la,
Y označava Ci_g - alkilen, eventualno supstituisan sa jednim ili dva R<2-7>,
pri čemu su R<2-7>nezavisno jedan od drugog izabrani izmeđuC\. q- alkila, COOH, CONH2,
OR2-<1>, i COOR2-1; ili R<2-7>zajedno sa jednim ili dva atoma ugljenika iz Y obrazuju jedan karbociklični prsten sa 3 atoma ugljenika
ili R<2>označava Cg-io - aril, koji eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od Q.g - alkila, Chs- haloalkila, C2-6 - alkenila, C2_6- alkinila, CN, halogena, OR<2-8>, COOR<2-8>, COR210, NHCOMe, CONR2-3R2-4, jednog Q.4 - alkilen radikala supstituisanog sa NR21R2-2,NR2.1R2.2
ili R<2>označava Cg.10- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od Cg.10 - aril - Cj.g - alkilena, C540- heteroaril - Ci.g - alkilena, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C]_4- alkilena, Cg.10 - arila, i heterocikličnog C3.10- prstena, pri čemu ovi radikali eventualno mogu biti
supstituisani sa jednim ili više radikala izabranih između Ci.g - alkila, Ci.g - haloalkila, COOR2 8, CN, halogena, OR2 8, NHCOR2 8, okso, C340 - heterociklusa, C3.7- cikloalkil - C1.4 - alkilena, C5 40-heterociklus -C1.4- alkilena i NR2 lR22 - Cw- alkilena,
pri čemu
R2 8 označava H, Cw - alkil, Cg.10 - aril, NR21R<2-2>- Cw- alkilen radikal;
R21<0>označava NHR2101 ili heterociklični C3.10 -<p>rsten, koji eventualno može biti supstituisan sa C1.4- alkilom;
R2101 označava H, C3.7- cikloalkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil, Ci_g - alkil ili Cj-g -
alkil-0-CM-alkil
ili R<2>označava Cg_io- aril, na kome je kondenzovan jedan aromatični ili nearomatični
C3-10- heterociklus;
ili R<2>označava aromatični ili nearomatični heterociklični C3.10- prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, OH, okso -, CN, C]_6- alkila, C^g- alkanola, Cg.10 - aril - C1-6- alkilena, C5.10- heteroaril - Ci_g-alkilena, COR<211>, C3.7- cikloalkil - Ci„4- alkilena i C3.10- heterociklus - Ci_4- alkilena;
pri čemu
R211 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cg.10 - heterociklus - C 1.4 -
alkilena, C3.7- cikloalkila i heterocikličnog aromatičnog ili nearomatičnog C3.10 - prstena,
koji može biti eventualno supstituisan sa Ci_g- alkilom, koji dalje može biti eventualno supstituisan sa OH, CH2OH, OMe, NH2, C3-10- heterociklusom ili NHCOO -<l>Bu;
ili R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C2-g - alkenila ili bicikličnog prstena,
koji može biti eventualno supstituisan sa metilom;
ili NR<X>R<2>označava heterociklični prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe Cj.4- alkila, OH i Ci_4- alkanola;
R<3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog C3.10 - prstena, €3.7 -
cikloalkila, bicikličnog, kondenzovanog aromatičnog ili nearomatičnog sistema prstenova, koji eventualno sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih između S, N, 0,
Cg. 10 - aril - Cj.6- alkilena, C5.10- heteroaril - Cj.g - alkilena i CH2- benzof 1, 3]dioksolila, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između OH, halogena, C1.5- alkila, O - Ci_6- alkila, C^g - haloalkila i CO - R<31>,
ili R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci.g - alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C1.4 - haloalkila, Ci.6- alkilen - NR31 R3-2, CN, COOR3<1>, CONR31R3-2, NR31R3-2, NHCOR31, CF3, OR<3-1>, halogena, NHCOR3-1, N02, S02NR31R3 2 i Cw - alkilen - NHCOR31;
pri čemu
R<3-1>označava H, Ci_g - alkil; C2.g - alkenil ili C2.g - alkinil, eventualno premošćeni mono -
ili biciklični C3.10 - heterociklus ili C3.10 - heterociklus - C1.4- alkilen radikal;
R3-2 označava H, Ci.g - alkil, C2.g - alkenil ili C2.g - alkinil;
ili R<3>označava grupu formule lb
pri čemu
R<3-3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog C3.10 - prstena,
koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cw - alkila, okso, COR3-3-<1>, COR<3-3-2>, Ci.g - alkilen - R3-3-2 CH2CO - pirolidina i heterocikličnog C340 - prstena, pri čemu jedan atom sumpora koji se eventualno nalazi u heterocikličnom prstenu, eventualno može biti prisutan kao oksid ili dioksid;
pri čemu
R<3-3-1>označava Ci.g - alkil;
R<3.3.2>oznacava NH2, NH(CW - alkil), N(Ch6- alkil)2;
ili R<3-3>označava biciklični prsten ili heterociklični spiro prsten;
ili R<3>označava grupu formule lc;
pri čemu
A označava vezu ili Ci_g - alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa okso ili
NMe2;
R3-4 označava H ili Ci.6 - alkil;
R<3><5>označavaradikal izabran iz grupe koja se sastoji od
Ci-g - alkila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između C3.7 - cikloalkila, Cg.10- arila i C3.10- heterociklusa, pri čemu ovaj radikal takođe eventualno može biti supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe od OH, okso, Ci-g - alkila, 0 - Ci_g - alkila, Ci_g - haloalkila,
ili radikal izabran između heterocikličnog C340- prstena i bicikličnog prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od okso, Ci-g - alkila, OH, Cg.10- arila>heterocikličnog C3_io- prstena, C].6- alkilen - R3-51, O - Ci.g - alkilen -R3-51iNH - Ci_6- alkilen - R3-5-1,
R3-5<1>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cg.10- arila, heterocikličnog C3.10- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa C^g - alkilom;
ili R<3>označava grupu formule ld;
pri čemu
D označava C2-4- alkinil; eventualno premošćeni biciklični C3-10- cikloalkil radikal,
koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između Ci_g - alkila, halogena, OH, Ci_6- haloalkila i 0 - Ci_g - alkila,
R3-6označava piridinil;
ili R<3>označava radikal izabran iz grupe COR3-7, COCH2R3-8,CONHR<38>, S02R3 8 i heterociklusa kondenzovanog sa Cg-io- aril radikalom, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom,
ili R<3>označava grupu formule le;
R3 7označava H,C\. q- alkil, Cg.10- aril;
R<3-8>označava radikal izabran iz grupeC\. q- alkila, C3.7- cikloalkila ili radikala izabranog iz grupe koja se sastoji od C&.10- arila,
heterocikličnog C340 - prstena i bicikličnog prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci-e - alkila, halogena, NR3 81R3-8 2, Cg. 10 -arila i heterocikličnog C340 -<p>rstena;
R3-81 označava H ili Cj_6- alkil;
R3-8-<2>označava H ili C\. q - alkil;
R<4>označava H, C1.4 - alkil ili okso;
R<5>označava H ili C1.4- alkil;
R<6>označava H ili Ci_4- alkil;
R<7>označava H, C1-4- alkil, Cg-io- aril ili OH;
R<8>označava H, Ci_4- alkil, C&.10- aril ili OH;
ili R<7>i R<8>zajedno obrazuju okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu
X označava O, S, SO ili S02; a prvenstveno S, SO ili S02;
R<1>označava H, C1.4- alkil;
R<2>označava H ili Ci_6- alkil, eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C]4 - haloalkila, CN, OR2-1, NR<21>R<2-2>, COOR<21>i CONR21R2-<2>ili eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3 7 - cikloalkila, Cg-io - a,"ila i heterocikličnog, aromatičnog C540- prstena, eventualno supstituisanog sa metilom ili okso;
R<21>označava H ili C).4- alkil;
R2-2 označava H ili C1.4-<a>lkil;
ili R<2>označava C3.7- cikloalkil, eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od CM - alkila, CH2OR<2-3>, COOR<2-3>, CONR2-3R2-4,0- benzil, NR2-3R2-4ili NHCOR<2-5>;
R2-<3>označava H ili C^ - alkil;
R2 4 označava H ili C1.4- alkil;
R<2-5>označava C3.7- cikloalkil, heterociklični, aromatični C5.10- prsten ili Ch> - alkil eventualno supstituisan sa OH;
ili R<2>grupu formule la,
Y označava Cw - alkilen, eventualno supstituisan sa jednim ili dva R<2-7>
m označava 0, 1,2;
R<2-7>označava nezavisno od drugog C1.4- alkil, COOH, CONH2; ili zajedno sa jednim ili dva atoma ugljenika iz Y obrazuje karbociklični prsten sa 3 atoma ugljenika ili R<2>označava C^jo- aril, eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji odC1A- alkila, CN, halogena, OR2 8, COOR2-8,COR210 i NHCOMeR2-<8>označava C1.4- alkil ili Cg.10 - aril;
R210 označava NHR2101 ili heterociklični nearomatični C340 - prsten, eventualno supstituisan sa Ci_4- alkilom; a prvenstveno heterociklični, nearomatični C340- prsten koji može sadržati jedan, dva ili tri heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika i azota;
R2101 označava H, ciklopropil ili Ci-g - alkil, eventualno supstituisan sa O - Ci_4 -
alkilom;
ili R<2>označava C&.10 - aril, eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od fenila i heterocikličnog C3.10- prstena, eventualno supstituisan sa Ci_4- alkilom, COOR2 8 CN, halogenom, OR2 8 i NHCOMe, okso;
ili R<2>označava heterociklični, nearomatični C5.10 - prsten, eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od benzila, COR<211>;
R211 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C3.7 - cikloalkila i heterocikličnog aromatičnog ili nearomatičnog C540- prstena, eventualno supstituisanog sa jednim ili više Ci_4- alkila, koji je eventualno supstituisan sa OH, OMe,NH2 iliNHCOO-lBu;
ili R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C2.g - alkenila, indanila, 1, 2, 3, 4 -
tetrahidro - naftalila ili 8 - metil - 8 - aza - biciklo[3.2.1Joktana;
ili NR<1>R<2>zajedno označavaju heterociklični, nearomatični C3-10- prsten koji je eventualno
supstituisan sa metilom;
R<3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog, aromatičnog C5.10 -
prstena, Cg.^-aril - Cj_6- alkilena, C^io- heteroaril - Ci_g- alkilena i CH2-benzo -
[1, 3]dioksolila;
ili R<3>označava fenil, eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od CM- alkila, CM - alkilen - NR3 ^R3-2,CN, COOR<31>, CONR3 JR3-2, CF3, OR3-<1>, halogena, NHCOR3-1, N02, S02NR31R3 2 Cw - alkilen - NHCOR31;
R3-1 označava H ili C1.4- alkil;
R3-2 označava H ili C1.4 - alkil;
ili R<3>označava grupu formule lb
pri čemu
R3 3 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog nearomatičnog C3-10- prstena, eventualno supstituisanog sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od C14- alkila, okso, COR3-3-1,COR<3-3-2>, C1.4-<a>lkilen -R3-3-2, CH2CO - pirolidina, heterocikličnog C340- prstena, pri čemu atom sumpora koji je eventualno sadržan u heterocikličnom C340- prstenu, eventualno može biti prisutan kao oksid ili dioksid;
R331 označava C1.4- alkil;
R3 3 2 označava NH2, NH(d.4 - alkil) ili N(CM - alkil)2;
ili R3 3 označava kondenzovani, biciklični hetero prsten ili heterociklični spiro prsten;
ili R<3>označava grupu formule lc;
pri čemu
A označava vezu ili C1.4- alkil, eventualno supstituisan sa okso ili NMe2;
R3-4 označava H ili C1.4- alkil;
R<3-5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog C340 - prstena ili bicikličnog prstena, eventualno supstituisanog sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od okso, C1-4- alkila, OH, C6.10- arila, heterocikličnog, aromatičnog C540-<p>rstena, C1.4- alkilen -R3-5-1, O - Cw - alkilen - R3 51, NH - Cw - alkilen - R<3->5-1;
R3-5-<1>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cg. 10 - arila,
heterocikličnog C340- prstena, eventualno supstituisanog sa C1-4- alkilom;
ili R<3>označava grupu formule ld;
pri čemu
D označava C2-4- alkinil;
R3-6označava piridinil;
ili R<3>označava grupu COR<3-7>, COCH2R3 8, CONHR<3-8>, S02R3-8 ili označava grupu formule le;
R3-7označava H, C1.4- alkil, Cs-io ■ aril;
R<3-8>označava C14- alkil, C3.7- cikloalkil ili radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cg. 10 - arila, heterocikličnog Cg.10 - prstena i bicikličnog prstena, eventualno supstituisanog sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4 - alkila, halogena, NR3-81R3 8-2, Cg.10- arila i heterocikličnog, nearomatičnog C340-prstena;
R38<1>označava H ili Ci.4-alkil;
R<3-8-2>označava H ili C1.4-<a>lkil;
R<4>označava H, metil ili okso;
R<5>označava H ili metil;
R<6>označava H ili metil;
R<7>označava H, metil, fenil ili OH;
R<8>označava H, metil, fenil ili OH;
ili R<7>i R<8>zajedno obrazuju okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu
X označava 0, S, SO ili S02; a prvenstveno S, SO ili S02;
R<1>označava H, metil, etil ili propil; a prvenstveno H i propil
R<2>označava H ili Ci_6- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala
izabranih iz grupe koja se sastoji od CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH i CONMe2,
ili R<2>označava Cj_6- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, pirolidinila, imidazolidinila, pirazolila, imidazolila i piridinila, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom ili okso;
ili R<2>označava C3.7- cikloalkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, OR2-3,CH2OR<2-3>, COOH, CONR23R2-4, CONH -<*>Bu, 0 - benzila, NR2-3R2-4 i NHCOR<2-5>,
pri čemu
R2 3 označava H ili metal
R2 4 označava H ili metil;
R<2-5>označava CH2C(CH3)3, CH2C(CH3)2(CH2OH), ciklopentil, tetrahidrofuranil,
pirolil, pirazolil, imidazolil ili izoksazolil;
ili R<2>označava grupu formule la,
Y označava C1.4 - alkilen, eventualno supstituisan sa jednim ili dva R<2-7>
R2 7 označava nezavisno jedan od drugog C1.4- alkil, COOH, CONH2; ili R<2-7>zajedno sa jednim ili dva atoma ugljenika obrazuje karbociklični prsten sa 3 atoma ugljenika ili R<2>označava Cg-io- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, terc. butila, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, 0 - fenila, COOH, COOMe, COR2 I0, NHCOMe iCM -alkilena supstituisanog sa morfolinilom,
pri čemu
R<210>označava NH2, NHMe, NH - 'Pr, NH - ciklopropil, NHCH2CH2OMe ili heterociklični,
nearomatični C3-10- prsten, koji može sadržati jedan, dva ili tri heteroatoma izabranih iz grupe kiseonika i azota; a prvenstveno NH2, NHMe, NH - >Pr, NH - ciklopropil, NHCH2CH2OMe, morfolinil ili metil - piperazinil;
ili R<2>označava C&.10 - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od fenila i heterocikličnog C340" prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala iz grupe koja se sastoji od metila, terc. butila, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt i NHCOMe, okso; a prvenstveno sa fenilom, imidazoliđinilom, eventualno supstituisanim sa metilom ili okso;
ili R<2>označava heterociklični nearomatični C3.10- prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od benzila i COR<211>;
pri čemu
R211 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopentila, tetrahidrofuranila,
furana, piridila, pirolila, pirazolila, imidazolila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, ili sa jednim ili više radikala iz grupe CH2C(CH3)3, C(CH3)2(CH2OH), CH2OMe, C(CH3)2NH2i C(CHS)2NHCOO - lBu;
ili R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C2.e- alkenila, indanila, 1,2, 3, 4 -
tetrahidro - naftalila i 8 - metil - 8 - aza - biciklo[3.2.1]oktana;
ili NR<T>R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila,
piperazinila i morfolinila, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom;
R<3>označava H ili radikal izabran iz grupe koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, benzila i
CH2- benzo[l, 3]dioksolila;
ili R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim, dva ili tr i radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR31COR3-2,CONR31R3-2,N02, SONMe2i CH2NHCOMe;
pri čemu
R31 označava H, Ci_6- alkil ili eventualno premošćeni mono - ili biciklični C340 -
heterociklus
R3-2 označava H ili C i_6 - alkil;
ili R<3>označava grupu formule lb
pri čemu
R<3><3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od piperidinila, piperazinila,
azepanila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od metil, okso, COCH3, CONH2, CH2NEt2, CH2CH2NMe2, CH2CO - pirolidin, piridinil, izotiazolidinil -1,1-dioksid i tiazolidinil -1,1 - dioksid;
ili R<3-3>označava radikal formule
ili R<3>označava grupu formule lc;
pri čemu
A označava vezu ili Ci_4- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa okso ili sa
NMe2,
R3-<4>označava H ili metil;
R<3-5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila,
piperazinila, morfolinila, cikloheksila, imidazolila, pirazolila, fenila, piridinila, benzimidazolila, imidazolidin - 2 - ona, pirolidin - 2 - ona, pirolidin - 3 - ona, tetrahidro - tiofena 1,1 - dioksida i 1 - aza - biciklo[2.2.2]oktana, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od
drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, etila, OH, fenila, piridinila, pirazolila, pirolidinila, (CH2)0 - R3 5 K O - (CH2)0 - R3 51 i NH - (CH2)0- R<3-5-1>;
pri čemu
0označava 0, 1 ili 2
R<3><5><1>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, pirolidinila,
piperidinila i imidazolidin - 2 - ona, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom;
ili R<3>označava grupu formule ld;
pri čemu
D označava C2_4- alkinil;
R3-6 označava piridinil;
ili R<3>označava grupu COR3-<7>, COCH2R3-8, CONHR3-<8>, S02R<3-8>ili označava grupu formule le;
pri čemu
R<3-7>označava H, metil ili fenil;
R<3-8>označava radikal izabran is grupe koja se sastoji od izo- propila, ciklopropila,
ciklopentila, cikloheksila, pirolidinila, pirolidin - 2 - ona, furanila i azabiciklo[2.2.2]oktanila ili radikala izabranog iz grupe koja se sastoji od piperidinila, pirazolila, imidiazolila, izoksazolila, piridinila, fenila, benzila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, hlora, NH2, NMe2, fenila i morfolinila;
R<4>označava H, metil ili okso;
R<5>označava H ili metil;
R<6>označava H ili metil;
R<7>H, metil ili OH; a prvenstveno H ili metil;
R<8>označava H, metil ili OH; a prvenstveno H ili metil;
ili R<7>i R<8>zajedno obrazuju okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, đijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu
X označava S, SO ili SO2;
R<1>označava H, metil ili etil;
R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od H, etila,n- propila,izo -propila,n -
butila,n- pentila,n- heksila,
ili NR<*>R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od
R<3>radikal izabran iz grupe koja se sastoji od
R<4>označava H, metil ili okso;
R<5>označava H ili metil;
R<6>označava H ili metil;
R<7>označava H ili metil;
R<8>označava H ili metil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i
R<1>označava H;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7 iR« imaju napred navedena značenja i
X označava SO;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>,R4 i X imaju napred navedena značenja i
R5,R6, R<7>i R<8>označavaju H;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu R<1>, R<2>,R3,R5, R6,R<7>i R<8>i X imaju napred navedena značenja i
R<4>označava H;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu R<1>, R<3>, R4 R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i X imaju napred navedena značenja i
pri čemu
R<2>označava Cg-io - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od Ci_g - alkila, Ci? - haloalkila, C2-6 - alkenila, C2-6- alkinila, CN, halogena, OR<2-8>, COOR2 8, COR210,NR2-8R2-9,
NHCOR<2-8>, SR2-8, SOR<2-8>, S02R<2-8>i S02NR<2-8>R2-9
ili R<2>označava Cg-io- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cg.io- aril - Ci.g- alkilena, C540- heteroaril - C]_g-alkilena, Cg.10- arila i heterocikličnog C340 - prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Cj.g - alkila, Ci_6- haloalkila, COOR2 8, CN, halogena, OR2 8, NHCOR2-<8>, okso, C3.7- cikloalkil - CM - alkilena, heterociklus - CM - alkilena i NR21R<2-2>- CM - alkilena,
pri čemu
R2-8 označava H, Ci.g - alkil, C2.6- alkenil, C2.g - alkinil, NR21R<2-2>- Cw - alkilen ili
C^io-aril;
R2-9označava H, Ci_g - alkil, C2-g - alkenil ili C2_g - alkinil;
R210 označava NHR<2101>, Ci_6- alkilen - 0 - Ci_4- alkil, ili heterociklični C340- prsten,
koji može biti eventualno supstituisan sa C14 - alkilom;
R210-1označava H, Ci.g - alkil, C2.g - alkenil, C2.g - alkinil ili C3.7- cikloalkil;
ili R<2>označava Cg. 10 - aril, na kome je kondenzovan jedan aromatični ili nearomatični C340 -
heterociklus;
ili R<2>označava Cg.10"aril, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Cg.10" arila i heterocikličnog C340- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala iz grupe od Ci.g - alkila, C2.g - alkenila, C2.6- alkinila, CM- haloalkila, CN, halogena, OR2-8,COOR2-8,COR<210>NR2-8R<2-9>, NHCOR2 8, SR2-<8>, SOR<2-8>, S02R<2-8>, S02NR2 8R2 9 i okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i
R<2>označava Cg.10- aril, eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od Ci_g - alkila, C2-g - alkenila, C2.g - alkinila, C14- haloalkila, CN, halogena, OR2 8 COOR<2-8>, COR210NR2-8R2-9, NHCOR2-8, SR<2-8>, SOR<2-8>, S02R<2-8>i S02NR<2-8>R<2-9>
R2-<8>označava H, Cj.g - alkil, C2.g - alkenil, C2-e - alkinil ili Cg.10 - aril;
R2-9 označava H, Ci_g - alkil, C2.g - alkenil ili C2.g - alkinil;
R2 10 označava NHR210 1 Ci_<g>- alkilen - O - C14- alkil, ili heterociklični C340- prsten,
eventualno supstituisan sa C 1.4 - alkilom;
R210<1>označava H, Ci-g - alkil,<C>2.6- alkenil, C2.g - alkinil ili C3.7- cikloalkil;
ili R<2>označava Cg.10- aril, eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Cg. 10 - arila i heterocikličnog C3.10- prstena, eventualno supstituisanog sa Ci_6 - alkilom, C2.g - alkenilom, C2.g - alkinilom, C1.4 - haloalkilom, CN, halogenom, OR<2-8>, COOR2-<8>, COR210 NR2-8R2-<9>, NHCOR<2-8>,SR2-<8>, SOR<2-8>, S02R2 8 S02NR<2><8>R29 i okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R5, RB, R7 iR8 imaju napred navedena značenja i
R<2>označava Cg.10 - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci_4- alkila, CN, halogena, OR2 8, COOR<2-8>, COR210 i
NHCOMe
pri čemu
R2-8 označava C1.4- alkil ili Cg.10- aril;
R<210>označava NHR<2-10-1>, morfolinil, metil - piperazinil;
R210<1>označava H, ciklopropil ili C1.4- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između 0 - Ci_4- alkila, OH ili Cg.10 - arila;
ili R<2>označava Cg_io- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od fenila i heterocikličnog C3-10- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa C1.4- alkilom, COOR<2-8>, CN, halogenom, OR<2-8>, NHCOMe i okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>iR<8>imaju napred navedena značenja i pri čemu
R<2>označava Cg.10 - aril, eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od metila,terc.butila, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, 0 - fenila, COOH, COOMe, COR2 10 i NHCOMe, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i R<2>označava
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>,R7 iR8 imaju napred navedena značenja i
R<2>označava H;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>,R<7>iR8 imaju napred navedena značenja i pri čemu
R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C^g - alkila, C2-6- alkenila i C2-6-
alkinila; a prvenstveno je C^g - alkil; posebno poželjno je propil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji odC\. q- haloalkila, CN, OR2-1, NR21R<2-2>, COOR2-<1>, NHCOR<21>, SR<2-1>, SOR<2-1>, S02R<21>, i CONR21R2-2, a prvenstveno sa radikalom izabranim iz grupe od CM - haloalkila, CN, OR<2-1>,NR21R2-2, COOR<2>i CONR<21>R<2-2>ili eventualno sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3.7 - cikloalkila, C5.10- arila i heterocikličnog, aromatičnog C340- prstena, koji dalje eventualno može biti supstituisan sa Ci_g - alkilom, C2_g - alkenilom, C2-6- alkinilom ili okso; a prvenstveno sa metilom ili okso;
pri čemu
R2-1 označava H ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1.4- alkila, C2-6- alkenila ili
C2-6- alkinila, a prvenstveno je H ili C1.4- alkil;
R<2-2>označava H ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1.4- alkila, C2-6- alkenila ili C2-6- alkinila, a prvenstveno je H ili C1-4- alkil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i
R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Ci_g - alkila, C2-6- alkenila i C2-6 -
alkinila; a prvenstveno je C1.6- alkil; posebno poželjno je propil, koji je eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Ci-g - haloalkila, CN, OR<2-1>, NR2.iR2.2 NHCOR21, SR<2-1>, SOR<21>, S02R<21>, S02NR21R22 COOR21 i CONR<21>R2-2ili je eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3.7 -
cikloalkila, Cg.10- arila i heterocikličnog C3.10- prstena, eventualno supstituisanog sa C^g - alkilom, C2_g - alkenilom, C2.g - alkinilom ili okso;
R<21>označava H, C].g - alkil, C2.g - alkenil ili C2-g - alkinil;
R2-2 označava H, Ci_g - alkil, C2.g - alkenil ili C2.g - alkinil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>,R5,R6,R7 iR8 imaju napred navedena značenja i
R<2>označava Ci_g - alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Cw - haloalkila, CN, OR<2-1>, NR2LR2-2, COOR21 i CONR2 iR2-2 ili eventualno sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3.7- cikloalkila, Cg.10" ari^ i heterocikličnog, aromatičnog C3.10- prstena, koji dalje može biti eventualno supstituisan sa metilom ili okso;
pri čemu
R21 označava H ili C1.4- alkil;
R2-<2>označava H ili Ci_4 - alkil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i
R<2>označava Ci.g- alkil; a prvenstveno je propil; posebno je poželjann- propil, eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH i CONMe2ili je eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, fenila, pirolidinila, imidazolidinila, pirazolila, imidazolila i piridinila, eventualno supstituisanog sa metil ili okso;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>,R3,R4,R5,R6,R7 iR8 imaju napred navedena značenja i pri čemu
R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od etila,n -propila,izo -propila,n -butila,
n- pentila,n- heksila,
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i pri čemu
R<2>označava Cg.10 - aril, koji može biti eventualno supstituisan na meta - poziciji sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od Ci_4- alkila, CN, halogena, OR2-8 COOR2-8, COR210 i NHCOM,
pri čemu
R2-8 označava C1.4- alkil ili Cg.10 - aril;
R21<0>označava NHR<2101>, morfolinil, metil - piperazinil;
R2101 označava H, ciklopropil ili C1.4- alkil, pri čemu C1.4 - alkil može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe od 0 - Ci_4- alkila, OH i Cg. 10 - arila;
ili R<2>označava NH (<R21>0<1>), cikloheksil
ili NR<X>R<2>označava heterociklični C^g - prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidina i piperazina, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cpj- alkila, OH i C1.4- alkanola,
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>,R6, R7iR8 imaju napred navedena značenja i pri čemu
R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci_g - alkila, C2_6- alkenila, C2-6- alkinila, Ci? - haloalkila, Ci_g - alkilen - NR31R<32>, CN, halogena, OR<3-1>, COOR31, CONR31R3 2 NR<31>R3-2, NHCOR<31>, N02, SR<3-1>, SOR<31>, S02R<3-1>, S02NR3^R<3-2>i C!_6 - alkilen - NHCOR31;
pri čemu
R31 označava H, Ci-g - alkil, C2-e- alkenil ili C2-6- alkinil;
R3-2označava H, Ci_6- alkil, C2-6- alkenil ili C2-e - alkinil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>,R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i pri čemu
R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan na para - poziciji sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Ci_q - alkila, C2-6 - alkenila, C2-6- alkinila, Ci„4 - haloalkila, C].6- alkilen - NR<31>R3-2,CN, halogena, OR3-1, COOR31, CONR<3>1R3-2, NR31R3 2, NHCOR3<1>, N02, SR31, SOR<3-1>, S02R<31>, S02NR<3>^R<3-2>i Chd- alkilen - NHCOR3 \
pri čemu
R31 označava H, C\. q - alkil, C2-e- alkenil ili C2-6- alkinil;
R3-2 označava H, Ci-g - alkil, C2.q - alkenil ili C2.6- alkinil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i
R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od CM - alkila, CM - alkilen - NR31R3-2,CN, COOR<31>, CONR^R<3-2>,
CF3, OR3-1, halogena, NHCOR31, N02, S02NR31R3-2i d_4- alkilen - NHCOR31;
pri čemu
R31označava H ili C1.4- alkil;
R<3><2>označava H ili C1.4- alkil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>,R<6>,R7 i R<8>imaju napred navedena značenja i
R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, N02, SONMe2i CH2NHCOMe;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu R<3>označava grupu formule lb
pri čemu
R<3-3>označava heterociklični C3-10- prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci-e - alkila, okso, COR3-3-1, COR<3-3-2>, Ci_s- alkilen - R<3-3-2>, CH2CO - pirolidina i heterocikličnog C3.10- prstena, pri čemu atom sumpora koji se eventualno nalazi u heterocikličnom C340- prstenu eventualno može biti prisutan i kao oksid ili dioksid;
pri čemu
R3-3 1 označava Cj-g - alkil;
R3-3-<2>označava NH2, NH (C w - alkil) iU N(CW - alkil)2;
ili R3 3 označava biciklični prsten ili heterociklični spiro prsten;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>,R<4>,R5,R6, R<7>i R<8>imaju napred navedena značenja i pri čemu R<3>označava grupu formule lb
pri čemu
R<3-3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od piperidinila, piperazinila i azepanila,
koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, okso, COCH3>CONH2, CH2NEt2, CH2CH2NMe2, CH2CO - pirolidina, piridinila, izotiazolidinil -1,1 - dioksida i tiazolidinil -1,1- dioksida;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>,R<4>,R5,R6,R7 iR8 imaju napred navedena značenja i pri čemu R<3>označava grupu formule 1c;
pri čemu
A označava vezu ili C^g- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa okso ili NMe2;R3-<4>označava H ili Ci_g - alkil;
R3 5 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od
Ci_e- alkila, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3-7 - cikloalkila, Cg-io - arila i C5.10- heterociklusa, koji takođe može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, OH, okso, Ci-6- alkila, 0 - C^g - alkila, Ci-e - haloalkila, heterocikličnog C340 - prstena i bicikličnog prstena, pri čemu ovi radikali mogu biti eventualno supstituisani sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od okso, Ci-6 - alkila, OH, C^io - arila, heterocikličnog prstena, Ci.g - alkilen - R3-51, 0 - Ci_6- alkilen - R3-51 i NH - Ci_e -
alkilen - R3 5,
ili R<3-5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog ili bicikličnog prstena,
eventualno supstituisanog sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od okso, Ci_g - alkila, OH, arila, heterocikličnog prstena, Ću; - alkilen - R3 S1, 0 - CM - alkilen - R<3-51>, NH -Cx. 6- alkilen - R3 51;
pri čemu
R3 51 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cq.\ q - arila i heterocikličnog C3-10 - prstena, koji može biti eventualno supstituisan saC\. q- alkilom;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>,R<6>,R<7>iR<8>imaju napred navedena značenja i pri čemu R<3>označava grupu formule lc;
pri čemu
A označava vezu ili C1-4- alkil, eventualno supstituisan sa okso ili NMe2;
R3-4označava H ili metil;
R<3><5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, piperazinila,
morfolinila, cikloheksila, imidazolila, pirazolila, fenila, piridinila, benzimidazolila, imidazolidin - 2 - ona, pirolidin - 2 - ona, pirolidin - 3 - ona, 1 - aza - biciklo[2.2.2]oktana, eventualno supstituisanog sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog
izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, etila, OH, fenila, piridinila, pirazolila, pirolidinila, (CH2)0-R35<1>, O - (CH2)0- R3 51, NH - (CH2)0- R<3-5-1>;
Ooznačava 0,1 ili 2
R<3-51>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, pirolidinila, piperidinila i imidazolidin - 2 - ona, eventualno supstituisanog sa metilom;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>, R<4>,R<5>,Rs,R7 iR8 imaju napred navedena značenja i pri čemu R<3>označava grupu formule ld;
pri čemu
D označava C24- alkinil;
R<3.6>označava piridinil;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Posebno poželjna su napred navedena jedinjenja formule 1, pri čemu X, R<1>, R<2>, R<4>,R5, R6,R7 iR8 imaju napred navedena značenja i pri čemu R<3>označava grupu formule le;
pri čemu
R3 7 označava H, Ci.g - alkil, C2.g - alkenil; C2.g - alkinil ili C].6- haloalkil;
R<3-8>označava H, ili radikal izabran iz grupe koja se sastoji odC\. q- alkila, C2.6- alkenila; C2.g -
alkinila, C^g - haloalkila, 0 - Ci_g - alkila, Cg-io - arila, heterocikličnog C^o - prstena i bicikličnog prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala
izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, C^g - alkila, OH, Ci_6 - haloalkila i 0 - C^g - alkila,
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
Predmeti aktuelnog pronalaska su isto tako sledeći intermedijeri sinteze jedinjenja prema pronalasku:
- Jedinjenja formule VIII. 1
-Jedinjenja formule rV.l i V.l
-Jedinjenja formule 1.1
-Jedinjenja formule IV.2, VI.2, VTI.2 i Vffl.2
- Jedinjenja formule V.3, VII.3 i VIII. 3
-Jedinjenja formule V.4, VII.4 i EK.4
-Jedinjenja formule V.5, VI.5, VII.5, VIII.5 i 1X5
-Jedinjenja formule V.6, VII.6, VHI.6 i K.6
-Jedinjenja formule V.7, VII.7, VIII.7, X1.7 i XII.7
-Jedinjenja formule 1.8 i II.8
- Jedinjenja formule II.9 i III.9
-Jedinjenja formule V.10, VI.10, VIII.10 i X.10
-Jedinjenja formule III.ll i V.ll
-Jedinjenja formule III. 12 i V.12
-Jedinjenja formule 11.13,111.13, IV.13 i V.13
-Jedinjenja formule IV.14, V.14, VII.14, VHI.14, IX.14 i X.14,
pri čemuR1,R2,R3, R4,R5, R<6>,R7, R<8>i X imaju napred navedena značenja
i pri čemuR9,R10,R11,R1<2>označavaju nezavisno jedan od drugog radikale izabrane iz grupe koja se sastoji od H, halogena, C^g - alkila, C\. q - haloalkila, Cg.10 - arila, €3-7- cikloalkila, aromatičnog ili nearomatičnog C^o - heterociklusa, Cg.10- aril - Cj-g - alkilena, C3.7- cikloalkila - C^g - alkilena i C340- heterociklus - Ci e- alkilena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od OH, okso,Cx_ 6- alkila, fenila €3-7- cikloalkila, C3.7 - heterociklusa i halogena,
i pri čemu je R<13>izabrano iz grupe koja se sastoji od OH, halogena, 0 - Ci.6- alkila,C\. q- alkila, fenila i C3.7- cikloalkila i C3-7- heterociklusa.
Poželjni predmeti aktuelnog pronalaska su sledeći intermedijeri sinteze jedinjenja prema pronalasku:
-Jedinjenja formule 1.1
-Jedinjenja formule VI.2, VII.2 i V1II.2
-Jedinjenja formule VII.3 i VIII.3
-Jedinjenja formule VII.4 i IX. 4
-Jedinjenja formule VI.5, VII.5, VIII.5 i K.5
-Jedinjenja formule VII.6, VIII.6i 1X6
-Jedinjenja formule VII.7, V1II.7, X1.7 i XII.7
-Jedinjenja formule 1.8 i II.8
-Jedinjenja formule II.9 i III.9
-Jedinjenja formule K10
-Jedinjenja formule III.11 i V.ll
-Jedinjenja formule III. 12 i V.12
-Jedinjenja formule 11.13, III. 13, IV. 13 i V.13
-Jedinjenja formule VILU, VIII.14, IX.14iX.14
UPOTREBLJENI POJMOVI I DEFINICIJE
Ukoliko nije drugačije navedeno, svi supstituenti su nezavisni jedan od drugog. Ako, na primer, postoji više C^g - alkil grupa kao supstituenata u jednoj grupi, onda u slučaju tri supstituenta Ci_6 - alkil, jedan može predstavljati metil, jedann -propil i jedanterc.butil.
U okviru ove prijave, kod definicije eventualnih supstituenata, isti mogu biti predstavljeni i u obliku strukturne formule. Zvezdica (<*>) u strukturnoj formuli označava mesto vezivanja za ostatak molekula. Pored toga, atom supstituenta koji se nalazi iza mesta vezivanja se označava kao atom za poziciji broj 1. Tako su, na primer, grupe N - piperidinil (T), 4 - piperidinil (II), 2 - tolil (III), 3 - tolil (IV) i 4 - tolil (V) prikazane kao što sledi:
Ako u strukturnoj formuli supstituenta nema zvezdice (<*>), onda svaki atom vodonika može biti uklonjen iz supstituenta, pa ovako oslobođena valenca može služiti kao mesto vezivanja za ostatak molekula. Tako, na primer, VI može predstavljati 2 - tolil, 3 - tolil, 4 - tolil i benzil.
Pod pojmom "Ci-6- alkil" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) se podrazumevaju razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika, a pod pojmom "Ci_4- alkil" razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Poželjne su alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: metil, etil,n- propil,izo-propil,n-butil,izo-butil,sek.butil,terc.butil,n-pentil,izo -pentil,neo-pentil ili heksil. Za napred navedene grupe se eventualno upotrebljavaju i sledeće skraćenice: Me, Et,n-Pr,/-Pr,77- Bu, /- Bu,t-Bu, itd. Ukoliko nije drugačije navedeno, onda definicije propila, butila, pentila i heksila obuhvataju sve postojeće izomerne oblike ovih grupa. Tako, na primer, propil obuhvatan-propil iizo-propil, a butil obuhvataizo-butil,sek.butil iterc.butil itd.
Pod pojmom "Ci-6- alkilen" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkilen grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika, a pod pojmom "C1.4- alkilen" razgranate i nerazgranate alkilen grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Poželjne su alkilen grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: metilen, etilen, propilen, 1 - metiletilen, butilen, 1 - metilpropilen, 1,1 - dimetiletilen, 1, 2 - dimetiletilen, pentilen, 1,1 - dimetilpropilen, 2, 2, - dimetilpropilen, 1,2 - dimetilpropilen, 1, 3 - dimetilpropilen ili heksilen. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propilena, butilena, pentilena i heksilena obuhvataju sve postojeće izomerne oblike ovih grupa. Tako, na primer, propil takođe obuhvata i 1 - metiletilen, a butilen obuhvata 1 - metilpropilen, 1,1 - dimetiletilen, 1, 2 - dimetiletilen.
Ako je ugljenični lanac supstituisan sa grupom koja zajedno sa jednim ili dva atoma ugljenika alkilenskog lanca obrazuje karbociklični prsten sa 3, 5 ili 6 atoma ugljenika, onda takođe mogu biti uključeni i sledeći primeri prstenova:
Pod pojmom "C2-6- alkenil" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkenil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika, a pod pojmom "C2-4- alkenil" razgranate i nerazgranate alkenil grupe sa 2 do 4 atoma ugljenika, uz uslov da imaju najmanje jednu dvostruku vezu. Poželjne su alkenil grupe sa 2 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: etenil ili vinil, propenil, butenil, pentenil, ili heksenil. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propenila, butenila, pentenila i heksenila obuhvataju sve postojeće izomerne oblike ovih grupa. Tako, na primer, propenil obuhvata 1 - propenil i 2 - propenil, a butenil obuhvata 1 -, 2 - i 3 - butenil, 1 - metil -1 - propenil, 1 - metil - 2 - propenil itd.
Pod pojmom "C2-6 - alkenilen" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkenilen grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika, a pod pojmom "C2-4- alkenilen" razgranate i nerazgranate alkenilen grupe sa 2 do 4 atoma ugljenika. Poželjne su alkenilen grupe sa 2 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: etenilen, propenilen, 1 - meuletenilen, butenilen, 1 - metilpropenilen, 1,1 - dimetiletenilen, 1,2- dimetiletenilen, pentenilen, 1, 1 - dimetilpropenilen, 2, 2, - dimetilpropenilen, 1,2- dimetilpropenilen, 1,3-dimetilpropenilen ib' heksenilen. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propenilena, butenilena, pentenilena i heksenilena obuhvataju sve postojeće izomerne oblike ovih grupa sa istim brojem ugljenika. Tako, na primer, propenil takođe obuhvata 1 - metiletenilen, a butenilen obuhvata i 1 - metilpropenilen, 1,1 - dimetiletenilen, 1,2- dimetiletenilen.
Pod pojmom "C2-6- alkinil" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkinil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika, a pod pojmom "C2.4- alkinil" razgranate i nerazgranate alkinil grupe sa 2 do 4 atoma ugljenika, uz uslov da imaju najmanje jednu trostruku vezu. Poželjne su alkinil grupe sa 2 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: etinil, propinil, butinil, pentinil, ili heksinil. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propinila, butinila, penlinila i heksinila obuhvataju sve postojeće izomerne oblike ovih grupa. Tako, na primer, propinil obuhvata 1 - propinil i 2 - propinil, a butinil obuhvata 1 -, 2 - i 3 - butinil, 1 - metil -1 - propinil, 1 - metil - 2 - propinil itd.
Pod pojmom "C2-6- alkinilen" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkinilen grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika, a pod pojmom "C2-4 - alkinilen" razgranate i nerazgranate alkilengrupe sa 2 do 4 atoma ugljenika. Prvenstvene su alkinilen grupe sa 2 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: etinilen, propinilen, 1 - metiletinilen, butinilen, 1 - metilpropinilen, 1,1- dimetiletinilen, 1, 2 - dimetiletinilen, pentinilen, 1, 1 - dimetilpropinilen, 2, 2, - dimetil propinilen, 1, 2 - dimetilpropinilen, 1, 3 - dimetilpropinilen ili heksinilen. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propinilena, butinilena, pentinilena i heksinilena obuhvataju sve postojeće izomerne oblike ovih grupa sa istim brojem ugljenika. Tako, na primer, propinil takođe obuhvata 1 - metiletinilen, a butinilen obuhvata 1 - metilpropinilen,
1, 1 - dimetiletinilen, 1,2- dimetiletinilen.
Pod pojmom "aril" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se aromatični sistemi prstenova sa 6 ili 10 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: fenil ili naftil, a najpoželjnija aril grupa je fenil. Ukoliko nije drugačije navedeno, aromati mogu biti supstituisani sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil,izo-propil,terc.butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Pod pojmom "aril - Ci_6- alkilen" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkilen grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika, koje su supstituisane sa jednim aromatičnim sistemom prstenova sa 6 ili 10 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: benzil, 1 - ili 2 - feniletil ili 1 - ili 2 - naftiletil. Ukoliko nije drugačije navedeno, aromati mogu biti supstituisani sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil,izo-propil,terc.butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Pod pojmom "heteroaril - Cj-e- alkilen" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se - ukoliko nisu već obuhvaćene pod pojmom "aril - Ci-g - alkilen" - razgranate i nerazgranate alkilen grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika koje su supstituisane sa jednim heteroarilom.
Jedan takav heteroaril obuhvata peto - ili šestociklične aromate ili 5 -10 - člane, biciklične heteroaril prstenove koji sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma, izabranih iz grupe kiseonika, sumpora i azota, i koji imaju toliko konjugovanih dvostrukih veza da obrazuju aromatični sistem. Kao primeri za peto - ili šestočlane heterociklične aromate ovde se navode:
Ukoliko nije drugačije navedeno, ovi heteroarili mogu biti supstituisani sa sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil,izo-propil,terc.butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Za heteroaril - Ci-g - alkilene ovde se navode sledeći primeri:
Pod pojmom "Ci.g - haloalkil" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se
razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika, koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Pod pojmom "C1.4- alkil" podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika, koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Poželjne su alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Pod pojmom "C3.7- cikloalkil" (uključujući i one koji su delovi drugih grupa) podrazumevaju se ciklične alkil grupe sa 3 do 7 atoma ugljenika. Kao primeri ovde se navode: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Ukoliko nije drugačije navedeno, ciklične alkil grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: metil, etil,izo-propil, terc.butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Pod pojmom "heterociklični prstenovi" ili takođe "heterociklusi" podrazumevaju se peto - ,
šesto - ili sedmočlani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prstenovi koji mogu sadržati jedan, dva ili tri heteroatoma izabranih iz grupe kiseonika, sumpora i azota, pri čemu prsten može biti vezan za molekul preko atoma ugljenika ili preko atoma azota, ako ga ima. Mada je obuhvaćen pod pojmom "heterociklični prstenovi" ili "heterociklusi", ovde definisani pojam "heterocUdični, nearomatični prstenovi" se odnosi na peto - , šesto - ili sedmočlane nezasićene prstenove. Kao primeri ovde se navode:
Mada je obuhvaćen pod pojmom "heterociklični prstenovi" ili "heterociklusi", ovde definisani pojam "heterociklični, aromatični prstenovi" ili "heteroaril" se odnosi na peto - ili šestočlane heterociklične aromate ili 5 -10 - člane, bicUđične heteroaril prstenove koji mogu sadržati jedan, dva ili tri heteroatoma, izabranih iz grupe kiseonika, sumpora i azota, i koji sadrže toliko konjugovanih dvostrukih veza da obrazuju aromatični sistem. Kao primeri peto - ili šestočlanih heterocikličnih aromata ovde se navode:
Ukoliko nije drugačije navedeno, heterociklični prsten (ili "heterociklus) može imati keto grupu. Kao primeri ovde se navode:
Pod pojmom "biciklični prstenovi" podrazumevaju se osmo - , deveto - ili desetočlani - biciklični prstenovi, koji eventualno mogu sadržati jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe kiseonika, sumpora i azota. Pri tome prsten može biti vezan za molekul preko atoma ugljenika u prstenu ili preko atoma azota u prstenu, ako ga ima. Kao primeri ovde se navode:
Mada je obuhvaćen pojmom "biciklični prstenovi", ovde definisani pojam "kondenzovani biciklični prstenovi" obuhvata biciklične prstenove kod kojih most koji razdvaja prstenove označava direktnu jednostruku vezu. Kao primeri za kondenzovani, biciklični prsten ovde se navode:
Mada je obuhvaćen pojmom "biciklični prstenovi", ovde definisani pojam "kondenzovani, biciklični heteroprstenovi" označava biciklične 5 -10- člane heteroprstenove koji sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma izabranih iz grupe kiseonika, sumpora i azota, i kod kojih most koji razdvaja prstenove označava direktnu jednostruku vezu. Kao primeri za to se navode pirolizin, indol, indolizin, izoindol, indazol, purin, hinolin, izohinolin, benzimidazol, benzofuran, benzopiran, benzotiazol, benzotiazol, benzoizotiazol, piridopirimidin, pteridin, pirimidopirimidin.
Pod pojmom "heterociklični spiro prstenovi" (spiro) podrazumevaju se 5 -10 - člani, spirociklični prstenovi koji eventualno mogu sadržati jedan, dva ili tri heteroatoma izabranih iz grupe kiseonika, sumpora i azota, pri čemu prsten može biti vezan za molekul preko atoma ugljenika u prstenu ili preko atoma azota u prstenu, ako ga ima. Ukoliko nije drugačije navedeno, spirociklični prsten može imati jednu okso -, metil - ili etil grupu. Kao primeri ovde se navode:
"Halogen" se u okviru predmetnog pronalaska odnosu na fluor, hlor, brom ili jod. Ukoliko nije drugačije navedeno, onda fluor, hlor i brom predstavljaju poželjne halogene.
Jedinjenja opšte formule 1 mogu posedovati kiselinske grupe, uglavnom karboksilne grupe, i/ili bazne grupe, kao npr. amino funkcije. Jedinjenja opšte formule 1 mogu prusutna kao interne soli, kao soli sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim kiselinama, kao što je sona kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfonska kiselina, ili sa organskim kiselinama (kao što je, na primer, maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili sirćetna kiselina) ili kao soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama, kao što su hidroksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala ili karbonati, cink ili amonijum hidroksidi ili organski amini, kao npr. dietilamin, trietilamin, trietanolamin, između ostalog.
Kao što je napred navedeno, jedinjenja formule 1 mogu biti prevedena u svoje soli, a naročito za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki i farmakološki prihvatljive soli. Ove soli mogu, sa jedne strane, da budu fiziološki i farmakološki prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja formule 1 sa neorganskim ili organskim kiselinama. Sa druge strane, jedinjenja formule 1 mogu se u slučaju kada R predstavlja vodonik putem reakcije sa neorganskim bazama takođe prevesti u svoje fiziološki i farmakološki prihvatljive soli sa katjonima alkalnih ili zemnoalkalnih metala kao protivjonima. Za dobijanje kiselih adicionih soli mogu doći u obzir, na primer, sona kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina. Dalje, mogu se upotrebiti smeše napred navedenih kiselina. Za dobijanje soli alkalnih i zemnoalkalnih metala jedinjenja formule 1 u kojoj R označava vodonik mogu doći u obzir prvenstveno hidroksidi i hidridi alkalnih i zemnoalkalnih metala, pri čemu su poželjni hidroksidi i hidridi alkalnih metala, a posebno natrijuma i kalijuma, dok su posebno poželjni natrijum i kalijum hidroksid.
Jedinjenja opšte formule (1) eventualno mogu biti prevedena u svoje soli, a posebno za farmaceutsku primenu u svoje farmakološki prihvatljive kisele adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline za ove svrhe u obzir dolaze, na primer, ćilibarna kiselina, bromovodonična kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, sona kiselina, sumporna kiselina, vinska kiselina ili limunska kiselina. Dalje u obzir dolaze smeše napred navedenih kiselina.
Predmet pronalaska su u svakom slučaju jedinjenja, eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, u obliku tautomera, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselih adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama - kao što su, na primer, kisele adicione soli sa halogenovodoničnim kiselinama - kao što su, na primer, hloro - ili bromovodonična kiselina - ili organskim kiselinama - kao što su, na primer, oksalna -, fumarna -, diglikolna - ili metansulfonska kiselina.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti eventualno u obliku racemata, a takođe i kao čisti enanantiomeri, tj. (R) - ili (S) - obliku. Poželjna su jedinjenja koja su u obliku racemata, odn. u (S)-obliku.
Predmet pronalaska su u svakom slučaju jedinjenja koja su eventualno u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, u obliku tautomera, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselih adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama - kao što su, na primer, kisele adicione soli sa halogenovodoničnim Iđselinama - kao što su, na primer, hloro - ili bromovodonična kiselina - ili organske kiseline - kao što su, na primer, oksalna -, fumarna -, diglikolna - ili metansulfonska kiselina.
Postupci sinteze:
PRIMERI
SINTEZA [2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6,7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 - cflPIRIMIDIN - 4 -
IL] - PROPIL - AMINA POSTUPKOM SINTEZE A (I) (ŠEMA1)
2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - c/)pirimidin - 4 - ol (IV): 6,4 g (39 mmol) N
- fenilpiperazina (III) je stavljeno u 2,2 ral ledene sirćetne kiseline, pa je zagrejano na 125° C, posle čega je dodato 3,2 g (15 mmol) 2 - etilsulfanil - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - c/|pirimidin - 4 - ola (II), te je zagrejano na 175° C. Posle 1,5 sat nastala čvrsta materija je pomešana sa vodom, zatim je
isisana, pa je isprana sa etanolom i osušena je. Dobijeno je 4,3 g proizvoda (9196) u vidu praha.
4 - hlor - 2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - ^pirimidin (V): 4,3 g (13,7 mmol) 2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - f/jpirimidin - 4 - ola (IV) i 25 ml fosfor oksihlorida su sjedinjeni, pa su mešani 5 sati na 120° C. Višak fosfor oksihlorida je uparen, pa je ostatak sjedinjen sa ledenom vodom i dihlormetanom. Organska faza je izdvojena, te je uparena do suvog. Ostatak je rastrljan sa vodom, pa je isisan i osušen. Dobijeno je 5,6 g proizvoda (100%) u vidu praha.
[2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - d]pirimidin - 4 - il| - propil - amin (I)
(primer 27): 0,83 g (2,5 mmol) 4 - hlor - 2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidrotieno[3,2 - o^pirimidina (V) je sjedinjeno sa 8,3 ml n - propilamina, pa su reagovali tokom 0,2 sati na 130° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša dodata vodi, pa je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organska faza je uparena, pa je ostatak iskristalizovan. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom, a organska faza je uparena do suvog. Čvrste materije su sjedinjene, pa su pomešane sa metanolom. Dobijeno je 0,68 g proizvoda (76%) u vidu praha.
SINTEZA [2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6,7 - DIHIDRO - TIENO[3,2 - (flPIRIMIDIN - 4 -
IL] - PROPIL - AMINA POSTUPKOM SINTEZE B (ŠEMA 1)
6,7 - dihidro - tieno|3,2 - d)pirirnidin - 2,4 - diol (VI): 3,5 g (16,33 mmol) 2 - etilsulfanil - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - c/|pirimidin - 4 - ola (II) je stavljeno u 70 ml 1 N rastvora sone kiseline, pa je reagovalo 0,75 sati na 150° C u mikrotalasnoj pećnici (14 x 0,250 g u 5 ml sone kiseline). Posle toga je reakciona smeša ostavljena 7 sati na sobnoj temperaturi. Onda je isisana, pa je isprana sa vodom i osušena je. Dobijeno je 2,6 g proizvoda VI (95%) u vidu praha.
2, 4 - đihlor- tieno|3,2- d|pirimidin (VII): 2,4 g (14,1 mmol) 6,7 - dihidro -tieno[3,2 - d\ -pirimidin - 2,4 - diola (VI) je suspendovano u 14 ml fosfor oksihlorida, pa je sjedinjeno sa 4,5 ml (28,2 mmol) dietilanilina i mešano je 22 sata na 80° C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je dodata ledenoj vodi, pa je nastali talog isisan i ispran je sa vodom. Talog je rastvoren u dihlormetanu, a eventualno zaostala voda je izdvojena pomoću faznog separatom. Organska faza je uparena do suvog. Dobijeno je 2,5 g proizvoda VII (85%).
(2 - hlor - 6,7 - dihidro - tieno(3,2 - cflpirirnidin - 4 - il) - propil - amin (VHI): 10,4 g (50,2 mmol)
2, 4 - dihlor - tieno[3, 2 - f/jpirimidina (VII), 8,2 ml (100 mmol) N - propilamina i 17,5 ml (100 mmol) N - etilđiizopropilamina je stavljeno u 100 ml tetrahidrofurana, pa je mešano 20 sati na sobnoj temperaturi. Suspenzija je isfiltrirana, pa je filtrat uparen. Ostatak je sjedinjen sa 100 ml vode, pa je tretiran u ultrazvučnom kupatilu. Čvrsta supstanca je isisana, pa je osušena i pomešana sa 50 ml petroletra. Dobijeno je 10,0 g proizvoda VIII (86%) u vidu praha.
|2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - d)pirimidin - 4 - ilj - propil - amin (primer 27) (I): 9,7 g (42,3 mmol) 2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - c/]pirimidin - 4 - il) - propil - amina (VIII) i 25,7 ml (169,2 mmol) 1 - fenilpiperazina (III) je stavljeno u 200 ml dioksana (urađeno u 10 šarži), pa su reagovali 1 sat na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je uparena, pa je ostatak sjedinjen sa 250 ml vode. Posle toga je isisan, pa je ispran sa vodom i osušen. Ostatak je pomešan sa acetonitrilom, pa je iskristalizovan iz izopropanola. Dobijeno je 8,3 g proizvoda (I)
(55%) u vidu praha (temp. toplj. 121°C).
] R NMR (400 MHz, DMSO): 7,22 (2H, t); 6,97 (2H, d); 6,79 (IH, t); 6,43 (2H, t); 3,81 - 3,69 (4H, m); 3,37 - 3,19 (4H, m); 3,19 - 3,09 (4H, m); 2,99 (2H, t); 1,62 - 1,47 (2H, m); 0,87 (3H, t).
Sledeći primeri su dobijeni postupkom sinteze A (šema 1) analogno napred navedenim (u svakom slučaju je opisan samo poslednji korak sinteze, odnosno reakcija V sa aminom u proizvod I): Cikloheksil -[2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidro - tieno| 3,2 - cflpirimidin - 4 -il|- amin (primer 16) (I): 0,300 g (0,90 mmol) 4 - hlor - 2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - </|pirimidina (V) je stavljeno u 4 ml cikloheksilamina, pa su reagovali 0,1 sati na 130° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša uparena, pa je ostatak pomešan sa vodom i isisan je. Dobijeno je 0,120 g proizvoda I (34%) u vidu praha.<>>H NMR (400 MHz, DMSO): 7,22 (2H, t); 6,97 (2H, d); 6,79 (IH, t); 6,08 (IH, d); 3,93 - 3,81 (IH, m); 3,80-3,69 (4H, m); 3,22 (2H, t); 3,18-3,11 (4H, m); 2,98 (2H, t); 1,92-1,79 (2H, m); 1,79-1,66 (2H,m); 1,66-1,55 (lH,m); 1,37-1,21 (4H,m); 1,18-1,04 (lH,m). (3 - hlor - fenil) -[2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno|3, 2 - d]pirimidin - 4 - il] - amin (primer 10) 0): 0,320 g (0,96 mmol) 4 - hlor - 2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - Ojpirimidina (V) 1,0 ml (9,5 mmol) 3 - hlor - fenilamina i 0,33 ml (1,92 mmol) diizopropiletilamina su sjedinjeni, pa su reagovali 0,5 sati na 130 °C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa etil acetatom i ekstrahovana je kiselinski. Organska faza je osušena, pa je uparena do suvog. Ostatak je sjedinjen sa acetonitrilom, vodom i trifluorosirćetnom kiselinom. Faza koja je sadržala dobijeni proizvod I je prečišćena hromatografski preko RP - stuba sa HPLC (stub: Microsorb, RP - C18, 300 A, 10 um, 21,4<*>250 mm, eluent: acetonitril + 0,1% mravlja kiselina (A), voda + 0,13% mravlja kiselina (B))
Odgovarajuće frakcije su sjedinjene, pa su liofilizirane. Dobijeno je 0,101 g proizvoda u vidu praha.
<*>H NMR (400MHz, DMSO): 8,63 (IH, s); 7,87 (IH, t); 7,60 (IH, dd); 7,31 (IH, t); 7,26-7,20 (2H, m); 7,05-7,01 (IH, m); 6,99 (2H,d);7,80 (IH; t); 3,81 - 3,76 (4H, m); 3,22-3,15 (4H, m);3,10 (2H, t).
(3 - metoksi - fenil) -12 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - ^pirimidin - 4 - il] - amin (primer 11) (1): 0,320 g (0,96 mmol) 4 - hlor - 2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - ^pirimidina (V), 1,5 ml (13,1 mmol) 3 - metoksi - fenilamina i 0,33 ml (1,92 mmol) diizopropiletilamina je sjedinjeno, pa su reagovali 0,5 sati na 130 °C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša prečišćena hromatografski preko RP - stuba sa HPLC (stub: Microsorb,
RP - C18,300 A, 10 ura, 21,4<*>250 mm, eluent: acetonitril + 0,1% mravlja kiselina (A), voda + 0,13% mravlja kiselina (B))
Dobijeno je 0,095 g proizvoda (23%) u vidu praha (temp. toplj. 133 - 135°C).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8,37 (IH, s); 7,36 (IH, t); 7,26-7,14 (4H, m); 6,98 (2H, d); 6,80 (IH, t); 6,57 (IH, dd); 3,82-3,76 (4H, m); 3,75 (3H, s); 3,32-3,24 (2H, m); 3, 21-3,15 (4H,m); 3,09 (2H, t).
Fenil -12 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - c/)pirimidin - 4 - ilj - arnin (primer 18) (I): 0,300 g (0,90 mmol) 4 - hlor - 2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidrotieno[3, 2 - c/)pirimidina (V) i 3 ml fenilamina su sjedinjeni, pa su reagovali 0,3 sata na 130° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom, pa je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, te je uparena do suvog. Ostatak je rastrljan sa dietiletrom, pa je isisan. Dobijeno je 0,18 g proizvoda I (51%) (temp. toplj. 174 - 175°C).
*H - NMR (400 MHz, DMSO): 8,59 (IH, s); 7,63 (2H, d); 7,31 (2H, t); 7,22 (2H, t); 7,03 (IH,t); 6,99 (2H, d); 6,80 (IH, t); 3,83 - 3,73 (4H, m); 3,31 (2H, t); 3,23 (4H, m); 3,12 (2H, t).
Sledeći primeri su dobijeni postupkom sinteze B (šema 1) analogno napred navedenim (u svakom slučaju je opisan samo poslednji korak sinteze, odnosno reakcija VIII sa III u proizvod I): {2 -[4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 -il|- 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - (^pirimidin - 4 - il} - propil - amin (I) (primer 37): 0,250 g (1,1 mmol) 2 - hlor - 6,7 - dihidro - tieno[3, 2 - ^pirimidin - 4 - il) - propilamina (VIII), 0,700 g (3,6 mmol) 1 - (4 - hlorfenil) - piperazina (IH) i 0,400 ml (2,3 mmol) diizopropiletilamina je stavljeno u 4 ml dioksana, a onda su reagovali 1,5 sati na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je sjedinjena sa vodom uz hlađenje ledom, te je tretirana u ultrazvučnom kupatilu. Nastali talog je isisan, pa je ispran sa vodom i petroletrom i onda je osušen. Dobijeno je 0,300 g proizvoda I (72%) u vidu praha.
<l>HNMR (400 MHz, DMSO): 7,24 (2H, d); 6,98 (2H, d); 6,42 (IH, t); 3,79 - 3,70 (4H, m); 3,23 (2H, t); 3,19 - 3,11 (4H, m); 2,98 (2H, t); 1,61 -1,47 (2H, m); 0,87 (4,3H).
{2 - [4 - (4 - hidroksi - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - cflpirimidin - 4 - il} - propil
- amin (T) (primer 39): 0,400 g (1,7 mmol) 2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - ojpirimiđin - 4 - il) - propilamina (VIII), 1,55 g (8,7 mmol) 1 - (4 -hidroksifenil) - piperazina (III) i 0,610 ml (3,5 mmol) diizopropiletilamina je stavljeno u 4 ml dimetilformamida, pa su reagovali 2 sata na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom, pa je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organska faza je osušena, pa je uparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografski preko patrone sa 10 g silika gela petroletrom/etil acetatom 1:1. Dobijeno je 0,370 g proizvoda I (57%) u vidu praha. <l>H NMR (400 MHz, DMSO): 8,80 (IH, s); 6,82 (2H, d); 6,66 (2H, d); 6,39 (IH, t); 3,76-3,69 (4H, m); 3,23 (2H, t); 3,02 - 2,92 (6H, m); 1,60 -1,48 (2H, m); 0,86 (3H, t). ((!/£2R)- benziloksi - ciklopentil) -[2 - (4 - fenil - piperazin -1 - U) - 6,7 - dihidrotieno[3,2 - d)pirirnidin - 4 - il) - amin (hiralni) (primer 112) (I): 0,450 g (1,2 mmol){{ 1R, 2R)- 2-benziloksi - ciklopentil) - (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - cTlpirimidin - 4 - il) - amina (hiralni) (VIII) i 0,760 ml (5,0 mmol) 1 - fenil - piperazina (III) je stavljeno u 5 ml dioksana, pa su onda reagovali 1 sat na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je uparena, te je ostatak sjedinjen sa vodom i ekstrahovan je sa dihlormetanom. Organska faza je izdvojena pomoću faznog separatora, pa je uparena do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski preko patrone sa 100 g silika gela sa smešom rastvarača petroletar/etil acetat 8/2. Dobijeno je 0,540 g proizvoda (89%) (temp. toplj. 100-105°C). <l>HNMR (400 MHz, DMSO): 7,36 - 7,18 (7H, m); 6,91 (2H, d); 6,79 (IH, t); 6,39 (IH, d); 4,59-4,40 (3H,m); 3,95-3,89 (IH, m); 3,79 - 3,69 (4H,m);3,23 (2H, t); 3,11 - 3,03 (4H, m); 2,99 (2H, t); 2,11 - 2,00 (IH, m); 1,93 -1,79 (IH, m); 1,77 -1,50 (4H, m).
SINTEZA 4 - [4 - (4 - CIKLOHEKSILAMINO - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3,2 - ć/jPIRIMIDIN - 2 -
IL) - PIPERAZIN -1 - IL] - BENZOJEVE KISELINE (PREMA ŠEMI2)
Etil estar 4 - [4 - (4 - ciMoheksilarnino - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - ^pirirnidin - 2 - il) - piperazin -1 - il| - benzojeve kiseline (VT): 2,1 g (7,8 mmol) (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - e^pirimidin - 4 - il) - cikloheksil - amina (IV), 3,1 g (13,2 mmol) etil estra 4 - piperazin -1 - il - benzojeve kiseline (V) i 2,9 ml (16,5 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 20 ml dioksana, pa su onda reagovali 4 sata na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Nastala supstanca je isisana, pa je matični rastvor uparen. Ostatak je ekstrahovan sa vodom i etil acetatom, te su sjedinjene organske faze osušene i uparene do suvog. Sirovi proizvod VI je iskristalizovan sa petroletrom/etil acetatom 9:1. Dobijeno je 2,3 g proizvoda (62%).
4 -14 - (4 - ciMoheksilamino - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - d|pirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il]- benzojeva kiselina (VII) (primer 106): 2,3 g (4,8 mmol) etil estra 4 - [4 - (4 - cikloheksilamino -
6, 7 - dihidrotieno[3, 2 - ajpirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - benzojeve kiseline (VI) i 26 ml (26 mmol) natrijum hidroksida su stavljeni u 15 ml tetrahidrofurana i 15 ml metanola, pa su refluksovali 2 sata uz mešanje. Posle toga je reakciona smeša uparena, pa je ostatak zakišeljen sa 2N sone kiseline. Nastali talog je isisan, pa je ispran sa vodom i osušen. Dobijeno je 2,1 g proizvoda VII (100%) u vidu praha.
Standardni postupak za sintezu amida: Rastvor 0,01 mmol kiseline (VII) u 500 ul dimetilformamida je sjedinjen sa 1,388 ul (0,01 mmol) trietilamina i 3,21 mg (0,01 mmol) O - (IH - benzotriazol -1 - il) - N,N,N',N' - tetrametiluronijum tetrafluoroborata [TBTU], pa su mućkani 15 min. na sobnoj temperaturi. Ovoj reakcionoj smeši je dodat rastvor 0,01 mmol amina (amin A) u 500 p.1 dimetilformamida, pa je onda mućkana 12 h na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša uparena do suvog, te je prečišćena preparativnom HPLC (pri tome nastaje proizvod VHI).
Sledeći primeri su dobijeni analogno napred opisanom postupku sinteze (prema šemi 2) (u svakom slučaju je opisan samo poslednji korak sinteze, odnosno reakcija kiselina VIII sa aminima A u proizvod I): 4 -14 - (4 - propilarnino - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - d|pirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il| - N - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - benzil) - benzamid (VHI) (primer 90): 0,350 g (0,9 mmol) 4 - [4 - (4 - propilarnino - 6, 7 - dihidro - tdeno[3, 2 - c/]pirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - benzojeve kiseline (VTI) je stavljeno u 8 ml dimetilsulfoksida, pa je dodato 0,15 ml (0,9 mmol) diizopropiletilamina i 0,340 g (0,9 mmol) O - (7 - azabenzotriazol -1 - il -) - N,N,N',N' - tetrametiluronijum - heksafluorofosfata (HATU). Mešani su 0,1 sati na sobnoj temperaturi, pa je onda dodato 0,170 g
(0,9 mmol) 4 - pirolidin -1 - ilmetil - benzilamina (amin A) i onda još 0,9 mmol diizopropiletilamina. Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, pa je onda isisana preko aloksa i isprana je sa dimetilsulfoksidom. Matični rastvor je uparen, te je ostatak ohlađen u ledenom kupatilu, pa je sjedinjen sa vodom. Nastali talog je isisan, pa je osušen. Posle toga je tretiran sa ca. 50 ml
petroletra u ultrazvučnom kupatilu, a onda je talog isisan. Dobijeno je 0,374 g proizvoda VIII (75%)
(temp. toplj. 157-158°C).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8,71 (IH, t); 7,79 (2H, d); 7,23 (4H, s); 6,99 (2H, d); 6,43 (IH, t); 4,43 (2H,d); 3,79-3,71 (4H, m);3,52 (2H,s);3,23 (2H,t);2,99 (2H,t); 2,44-2,34 (4H,m); 1,72-1,63 (4H, m); 1,61 -1,48 (2H, m); 0,87 (3H, t).
N - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - 4 - [4 - (4 - propilarnino - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - đ)pirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - benzamid (VIII) (primer 87): 0,500 g (1,3 mmol) 4 - [4 - (4 - propilarnino - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - ć/|pirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - benzojeve kiseline (VII) je stavljeno u
12 ml dimetilsulfoksida, pa je dodato 0,716 g (1,9 mmol) 0 - (7 - azabenzotriazol -1 - il -) - N,N,N',N' - tetrametiluronijum - heksafluoro - fosfata (HATU) u 6 ml dimetilsulfoksida. Mešani su 1 sat na sobnoj temperaturi. Posle toga je dodato 0,143 g (1,3 mmol) 1 - metil - piperidin - 4 - ilamina (amin A) u 6 ml dimetilsulfoksida, pa onda još 2,5 mmol diizopropiletilamina. Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, pa je onda isisana preko aloksa. Aloksje potom ispran sa dimetilsulfoksidom. Matični rastvor je uparen do suvog. Ostatak je pomešan sa vodom, pa je isisan i osušen. Dobijeno je 0,470 g proizvoda VIII (76%) u vidu praha (temp. toplj. 229 - 233°C).<]>H NMR (400 MHz, DMSO): 7,90 (IH, d); 7,75 (2H, d); 6,97 (2H, d); 6,43 (IH, d); 3,82- 3,66 (5H, m); 3,23 (2H, t); 2,99 (2H, t); 2,80 - 2,70 (2H, m); 2,15 (3H, s); 1,92 (2H, t); 1,77 - 1,68 (2H, m); 1,64 -1,49 (4H,m); 0,87 (3H,t).
SINTEZA 3 - [4 - (4 - PROPILAMINO - 6,7 - DIHIDRO - TIENO[3,2 - ć/]PIRIMIDIN - 2 - IL) - PIPERAZIN -1 - IL] - BENZOJEVE KISELINE (ŠEMA 3) (u svakom slučaju su opisane samo reakcije V sa VI i sa aminom A u proizvod VIII): 3 -14 - (4 - propilarnino - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - d)pirirnidin - 2 - il) - piperazin -1 - il| - benzojeva kiselina (Vffl) (primer 66): 0,900 g (3,9 mmol) (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - ć/jpirimidin - 4 - il) - propil - amina (V) i 1,5 g (4,7 mmol) triflata 3 - piperazin -1 - il - benzojeve kiseline (VI) je stavljeno u 20 ml dioksana, pa je dodato 5 ml (36,7 mmol) diizopropiletilamina (amin A). Suspenzija je mešana 24 sata na 180° C u staklenom sudu pod pritiskom, pa je zatim uparena. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu i vodi, pa je onda prečišćen preko RP - stuba sa HPLC (stub: XTera, MS- C18,5 um, 19<*>100 mm, eluent: voda + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (A), acetonitril + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (B)).
Odgovarajuće frakcije su prečišćene, pa su liofilizirane. Dobijeno je 0,43 g proizvoda VIII (27%).
SINTEZA 4 - [4 - (4 - PROPILAMINO - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 -d]PIRIMIDIN- 2 - IL) - PIPERAZIN -1 - IL] - BENZONITRIL (LX) (ŠEMA 4) (u svakom slučaju su opisane samo reakcije VsaVIuVIIiVII sa VIII u LX): (2 - piperazin -1 - il - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - djpirimidin - 4 - il) - propil - amin (VTI): 1,0 g (4,4 mmol) (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - (/jpirimidin - 4 - il) - propil - amina (V) i 1,9 g (21,8 mmol) piperazina (VT) je stavljeno u 10 ml dioksana, pa su onda reagovali 0,7 sati na 150° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša ekstrahovana sa vodom i etil acetatom, pa su organske faze osušene i uparene od suvog. Ostatak je rastrljan sa petroletrom, pa je isisan. Dobijeno je 0,97 g proizvoda VII (80%) u vidu praha. 4 -14 - (4 - propilarnino - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - d)pirirnidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - benzonitril (TX) (primer 76): 0,150 g (0,5 mmol) (2 - piperazin -1 - il - 6,7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - il) - propil - amina (VII), 0,082 g (0,45 mmol) 4 - brom - benzonitrila (VIII), 0,011 g (0,05 mmol) paladijum acetata, 0,041 g (0,07 mmol) ksantfosa i 0,204 g (0,6 mmol) cezijum karbonata je stavljeno u 1 ml toluola, pa su onda mešani 24 sata na 80° C. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena i uparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografski preko RP - stuba sa HPLC (stub: Microsorb, RP - C18,300 A, 10 um, 21,4<*>250 mm, eluent: acetonitril + 0,1% mravlja kiselina (A), voda + 0,13% mravlja kiselina (B)
Odgovarajuće frakcije su prečišćene, pa su liofilizirane. Dobijeno je 0,08 g proizvoda EK (47%) u vidu praha.
<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 7,59 (2H, d); 7,04 (2H, d); 6,44 (IH, t); 3,78-3,71 (4H, m); 3,43-3,36 (4H, m); 3,23 (2H, t); 2,99 (2H, t); 1,60-1,49 (2H, m); 0,86 (3H, t).
{2 -[4 - (4 - nitro - fenil) - piperazin -1 - il] - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - ^pirimidin - 4 - il} - propilarnin (DO (primer 71): 0,100 g (0,358 mmol) (2 - piperazin -1 - il - 6, 7 - dihidro - fieno[3, 2 - ^pirimidin - 4 - il) - propil - amin (VII) (upor. sa prethodno opisanim postupkom), 0,038 ml (0,358 mmol) 1 - fluoro - 4 - nitro - benzola (VIII) i 0,148 g (1,07 mmol) kalijum karbonata je stavljeno u 4 ml tetrahidrofurana, pa su onda mešani 16 sati na sobnoj temperaturi i 8 sati na 65° C, te su ostavljeni narednih 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle toga je rastvor sjedinjen sa vodom, pa je ekstrahovan sa etil acetatom. Organska faza je osušena i uparena do suvog. Ostatak je sjedinjen sa vodom i acetonitrilom, pri čemu je nastao talog. On je isisan, pa je ispran i osušen. Dobijeno je 0,023 g proizvoda LX (16%) u vidu praha.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO): 8,07 (2H, d);7,04 (2H, d); 6,49-6,43 (IH, m); 3,81 - 3,73 (4H,m); 3,58 - 3,50 (4H, m); 3,24 (2H, t); 2,99 (2H, t); 1,61 -1,49 (2H, m); 0,87 (3H, t).
STANDARDNI POSTUPCI ZA SINTEZU AMIDA, UREA i SULFONAMIDA OD (2 - PIPERAZIN -
1 - IL - 6,7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 - cflPIRIMIDIN - 4 - IL) - PROPILAMINA (ŠEMA 5)
Standardni postupak za sintezu amida (VEtl): vidi gore
Standardni postupak za sintezu sulfonamida (IX): Rastvor 0,063 mmol amina (VI) u 1 ml dihlormetana je sjedinjen sa 30 ul diizopropilamina i 0,065 mmol hlorida sumporne kiseline rastvorenog u 1 ml dihlormetana, pa su mešani 1 h na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša uparena do suvog, te je prečišćena preparativnom HPLC.
Standardni postupak za sintezu urea (VII): Rastvor 0,063 mmol amina (VI) u 1 ml tetrahidrofurana je sjedinjen sa 30 ul diizopropilamina i 0,065 mmol izocijanata rastvorenog u 1 ml tetrahidrofurana, pa su mešani 1 h na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša uparena do suvog, te je prečišćena preparativnom HPLC.
Standardni postupak za prečišćavanje preparativnom HPLC: stub: XTera, MS - C18, 5 yim, 19<*>100 mm, eluent: voda + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (A), acetonitril + 0,1% trifluorosirćetna kiselina
(B)
Odgovarajuće frakcije su prečišćene, pa su liofilizirane. Sledeći primeri su dobijeni istim
postupkom sinteze prema šemi 5:
Fenilamid 4 - (4 - cMoheksilarnino - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - c/|pirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - karboksilne kiseline (VTT) (primer 102): 0,330 g (1,0 mmol) cikloheksil - (2 - piperazin -1 - il - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - il) - amina (VI) i 0,115 ml (1,0 mmol) fenil estra izocijanske kiseline je stavljeno u 12,5 ml tetrahidrofurana, pa su onda mešani 1 sat na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša uparena. Ostatak je pomešan sa vodom, te je isisan, zatim je ispran sa vodom i petrol etrom, pa je onda osušen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski preko patrone sa 25 g silika gela sa smešom rastvarača petroletar/etil acetat 1/1. Dobijeno je 0,240 g proizvoda VII (53%) u vidu praha (temp. toplj. 207 - 210°C).
<l>H NMR (400MHz, DMSO): 8,51 (IH, s); 7,47 (2H, d); 7,23 (2H, t); 6,92 (IH, t); 6,11 (IH, d); 3,91 - 3,78 (IH, m); 3,69 - 3,59 (4H, m); 3,53 - 3,44 (4H, m); 3,22 (2H, t); 2,98 (2H, t); 1,92 -1,78 (2H, m); 1,79- 1,67 (2H, m); 1,65-1,56 (lH,m); 1,37-1,21 (4H,m); 1,18-1,04 (IH, m).
SINTEZA N - {4 - [4 - (4 - PROPILAMINO - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 - ć/JPIRIMIDIN - 2 - IL) -
PIPERAZIN -1 - IL] - FENIL} - IZONIKOTINAMIDA (IX) (PREMA ŠEMI6)
{2 - [4 - (4 - brom - fenil) - piperazin -1 - il]- 6,7 - dihidro - tieno| 3,2 - ć/)pirirnidin - 4 - il} - propil - amin (VII): 1,0 g (4,4 mmol) (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - cfjpirimidin - 4 - il) - propil - amina (V), 4,2 g (17,4 mmol) 1 - (4 - brom - fenil) - piperazina (VI) i 2,0 ml (11,5 mmol) diizopropiletilamina je stavljeno u 12 ml dioksana, pa su reagovali 2,5 sati na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom i dihlormetanom, pa je zatim ekstrahovana. Organska faza je isprana sa vodom, pa je osušena i uparena do suvog. Ostatak je filtriran preko silika gela sa petroletrom/etil acetatom (8/2). Odgovarajuće frakcije su uparene. Dobijeno je 1,9 g proizvoda VII (100%).
{2 -14 - (4 - jod - fenil) - piperazin -1 - il| - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - ^pirirnidin - 4 - il} - propilamin (VIII): uzeti su 1,55 g (3,6 mmol) {2 - [4 - (4 - brom - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidrotieno -
[3, 2 - jpirimidin - 4 - il} - propilamina (VII), 1,1 g (7,2 mmol) natrijum jodida i 0,036 g (0,19 mmol) bakar jodida, pa su im pod atmosferom argona dodati 0,060 ml (0,38 mmol) trans - N,N - dimetil -1,2- cikloheksandiamina i 7 ml anhidrovanog/degaziranog dioksana. Reakciona smeša je zagrevana 1,5 sati na 140° C u mikrotalasnoj pećnici, posle toga je razređena sa dioksanom, pa je isisana preko aloksa. Dioksan je uparen. Dobijeno je 1,70 g proizvoda VIII (81%) u vidu praha.
N - {4 - [4 - (4 - propilarnino - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - djpirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il| - fenil} - izonikotinamid (IX) (primer 237): 0,170 g (0,4 mmol) {2 - [4-(4-jod - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - il} - propil - amina (VM), 0,054 g (0,4 mmol) izonikotinamida, 0,100 g (0,7 mmol) kalijum karbonata i 0,004 g (0,02 mmol) bakar jodida su uzeti, pa su im pod atmosferom argona dodati 1 ml anhidrovanog/degaziranog dioksana i 0,006 ml (0,04 mmol) trans - N,N - dimetil -1,2- cikloheksandiamina. Reakciona smeša je reagovala 2 sata na 140° C u mikrotalasnoj pećnici, posle čega je filtrirana preko silika gela sa petroletrom/etil acetatom (1/1), a onda sa etil acetatom/metanolom (8/2) i onda je uparena. Ostatak je prečišćen hromatografski (stub: Microsorb, RP - C18,300 A, 10 um, 21,4<*>250 mm, eluent: acetonitril + 0,1% mravlja kiselina (A), voda + 0,13% mravlja kiselina (B))
Dobijeno je 0,08 g proizvoda K (50%) u vidu praha.
<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 10,29 (IH, s); 8,77 (2H, d); 7,85 (2H, d); 7,64 (2H, d); 7,01 (2H, d); 3,86- 3,75 (4H, m); 3,23 - 3,07 (6H, m); 1,64 -1,50 (2H, m); 0,88 (3H, t). Šema 7
SINTEZA {(1S, 2S) - 2 - [2 - (4 - FENILPIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 -
d]PIRIMIDIN - 4 - IL - AMINO] - CIKLOPENTIL} - AMID TRIFLATAIZOKSAZOL - 5 - KARBOKSILNE KISELINE (XI) (HIRALNI) (PREMA SEMI 7)
Terc. butil estar | (1S, 2S) - 2 - (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - cflpirimidin - 4 - ilamino) - ciklopentill - karbaminske kiseline (V) (hiralni): 0,600 g (2,9 mmol) 2,4 - dihlor- 6, 7 - dihidrotieno[3,2 - t/]pirimidina (UD, 0,580 g (2,9 mmol) terc. butil estra (2 - amino - ciklopentil) - karbaminske kiseline (IV) i 2,5 ml (14,5 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 30 ml tetrahidrofurana, pa su onda mešani 2 sata na sobnoj temperaturi i 72 sati na 80° C. Reakciona smeša je uparena, pa je dalje reagovala kao sirova.
Terc. butil estar {(1S, 2S) - 2 -12 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 -d| -pirimidin - 4 - ilamino | - ciklopentil} - karbaminske kiseline (VII) (hiralni): uzeti su 1,08 g (2,9 mmol) terc. butil estra [(15, 25) - 2 - (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - ^pirimidin - 4 - ilamino) - ciklopentil] - karbaminske kiseline (V) (hiralni) i 9,9 mmol 1 - fenil - piperazina (VT) u 14 ml dioksana, pa su onda zagrevani 2,3 sata na 160° C. Reakciona smeša je uparena, pa je onda ostatak prečišćen preko RP - stuba sa HPLC (stub: XTera, MS - C18, 5 um, 19*100 mm,
eluent: voda + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (A), acetonitril + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (B))
Odgovarajuće frakcije su sjedinjene, pa su liofilizirane. Dobijeno je 0,97 g proizvoda VII (67%).
(15,25) - N -12 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - đ)pirimidin - 4 - il]- ciklopentan -1,2 - diamin ditriflat (VIII) (hiralni): 0,960 g (1,9 mmol) terc. butil estra {(15,25) - 2 -
[2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidro - tieno[3, 2 - ^pirimidin - 4 - ilamino] - ciklopentil} -
karbaminske kiseline (VII) (hiralni) je rastvoreno u 40 ml 25% - tnog rastvora trifluorosirćetne kiseline u dihlormetanu, pa su onda mešani 1 sat na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša uparena, pa je ostatak sjedinjen sa acetonitrilom i vodom, te je liofiliziran. Dobijeno je 1,2 g proizvoda VIII (100%) u vidu praha.
{(15,25) - 2 -12 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6,7 - dihidrotieno|3,2 - c/|pirirnidin - 4 - ilamino] - ciklopentil} - amid triflat izoksazol - 5 - karboksilne kiseline (hiralni) (XI) (primer 277)
0,004 g (0,03 mmol) izoksazol - 5 - karboksilne kiseline (DO, 0,012 g (0,03 mmol) O - (7 - azabenzotriazol -1 - il) - N,N,N',N' - tetrametiluronijum - heksafluoro - fosfata (HATU) i 0,017 ml (0,10 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 1 ml dimetilformamida, pa su mešani 0,1 sat na sobnoj temperaturi. Posle toga je dodato 0,020 g (0,03 mmol) N - [2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - jpirimidin - 4 - il] - ciklopentan -1,2- diamin ditriflata (VIII) (hiralni) u 1 ml dimetilformamida. Zatim su mućkani 1 sat na sobnoj temperaturi. Onda je reakciona smeša prečišćena direktno preko RP stuba sa HPLC (stub: XTera, MS - C18, 5 um, 19<*>100 mm, eluent: voda + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (A), acetonitril + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (B))
Odgovarajuće frakcije su sjedinjene, pa su liofilizirane. Dobijeno je 0,003 g proizvoda XI (18%).
SINTEZA (15,25) - N - (1 - METIL - IH - PIROL - 2 - ILMETIL) - N' - [2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3,2 - jPIRIMIDIN - 4 IL] - CIKLOPENTAN -1,2-DIAMIN TRIFLATA (HIRALND (PRIMER 310) (XII) (PREMA ŠEMI 7)
0,015 g (0,02 mmol) N - [2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - il] - ciklopentan -1, 2 - diaminditriflata (VIII) (hiralni), 0,015 ml (0,14 mmol) 1 - metil - IH - pirol - 2 - karbaldehida (X), 0,005 ml (0,09 mmol) ledene sirćetne kiseline i molekularno sito su stavljeni
u 2 ml dimetilformamida, pa su mešani 0,5 sata na sobnoj temperaturi. Posle toga je prvo dodato 0,070 g (0,23 mmol) poliaminske smole, pa je onda tokom narednih 0,5 sati dodato 0,030 g (0,14 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida. Reakciona smeša je mućkana 16 sati na sobnoj temperaturi, pa je filtrirana i prečišćena preko RP - stuba sa HPLC (stub: XTera, MS - C18, 5 |a.m, 19<*>100 mm, eluent: voda + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (A), acetonitril + 0,1% trifluorosirćetna kiselina (B)). Odgovarajuće frakcije su sjedinjene i liofilizirane. Dobijeno je 0,009 g proizvoda XII (59%).
<*>H NMR (400MHz, DMSO): 7,28- 7,21 (2H, m); 7,00- 6,95 (2H, m); 6,85 - 6,78 (2H, m); 6,21 - 6,18 (IH, m); 6,01 - 5,98 (IH, m); 4,74 - 4,67 (IH, m); 4,19 - 4,12 (2H, m); 3,81 - 3,74 (4H, m); 3,74 - 3,64 (IH, m); 3,59 (3H, t); 3,20-3,13 (4H, m); 3,11 - 3,03 (3H, m); 2,19 - 2,03 (3H, m); 1,78 -1,70 (4H, m); 1,67-1,54 (lH,m).
SINTEZA CIKLOHEKSIL - [5 - OKSO - 2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO - 5H -
5l<4>-TIENO[3, 2 - ćTjPIRIMIDIN - 4 - IL] - AMINA (PRIMER 297) (II) (PREMA ŠEMI 8)
0,120 g (0,3 mmol) cikloheksil - [2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - jpirimidin - 4 - il] - amina (I) je rastvoreno u 4 ml sirćetne kiseline, pa su im dodata 0,27 ml 35% - tnog rastvora vodonik peroksida. Onda su mešani 16 sati na sobnoj temperaturi, pa je zatim dodata voda. Reakciona smeša je učinjena baznom, pa je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena i uparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografski, pa je proizvod rastrljan sa dietiletrom i isisan. Dobijeno je 0,060 g proizvoda II (48%).
<!>H NMR (400 MHz, DMSO): 7,40 (IH, d); 7,23 (2H, t); 6,98 (2H, d); 6,80 (IH, t); 4,01 - 3,86 (5H, m); 3,48 - 3,37 (IH, m); 3,28 - 3,13 (5H, m); 3,00 - 2,82 (2H, m); 1,92 -1,81 (2H, m); 1,80 - 1,69 (2H, m); 1,67 -1,57 (IH, m); 1,43 -1,21 (4H, m); 1,20 -1,05 (IH, m).
Enantiomeri su razdvojeni preko analitičkog hiralnog HPLC (stub: Chiralpak Diacel AD - H,
5 uM, 250<*>4,6 mm, protok: 1,0 ml/min, eluent: heksan/iPrOH (90/10)): Rt = 14,6 min: Enantiomer 1 (primer 367) [cc]D<20>+ 183 (CH2C12); Rt = 16,4 min:
Enantiomer2 (primer 368), [a]D20- 189 (CH2C12).
SINTEZA [5 - OKSO - 2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL - 6, 7 - DIHIDRO - 5H - 5A.4 - TIENO -
[3, 2 -f/|PIRIMIDIN - 4 - IL] - PROPIL - AMINA (PRIMER 298) (II) (PREMA ŠEMI 8)
0,240 g (0,68 mmol) [2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - jpirimidin - 4 - il] - propilamina (I) je rastvoreno u 5 ml sirćetne kiseline, pa im je uz hlađenje dodato 0,60 ml 35% - tnog rastvora vodonik peroksida. Onda su mešani 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim im je dodata voda. Reakciona smeša je učinjena baznom, pa je ekstrahovana sa dihlormetanom. Onda je organska faza osušena i uparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografski, pa je proizvod rastrljan sa dietiletrom i isisan. Dobijeno je 0,130 g proizvoda II (52%).
<!>H NMR (400 MHz, DMSO): 7,69 (IH, t); 7,23 (2H, t); 6,98 (2H, d); 6,80 (IH, t); 3,95 - 3,87 (4H, m); 3,49 - 3,19 (4H, m); 3,22 - 3,13 (4H, m); 3,01 - 2,82 (2H, m); 1,64 -1,52 (2H, m); 0,88 (3H, t).
SINTEZA [5 - OKSO - 2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO - 5H - 5A/1 - TIENO -
[3, 2 - jPIRIMIDIN - 4 - IL] - FENILAMINA (ID (PRIMER 299) (PREMA ŠEMI 8)
0,190 g (0,49 mmol) fenil - [2 - (4 - fenil - piperazin -1 - il) - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - o]pirimidin - 4 - il] - amina (Dje rastvoreno u 5 ml sirćetne kiseline, pa im je uz hlađenje dodato 0,43 ml 35% - tnog rastvora vodonik peroksida. Zatim su mešani 16 sati na sobnoj temperaturi, pa je onda dodata voda. Reakciona smeša je učinjena baznom, pa je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organska faza je osušena i uparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografski, a proizvod je rastrljan sa dietiletrom i isisan. Dobijeno je 0,100 g proizvoda II (51%).
<l>E NMR (400 MHz, DMSO): 9,54 (IH, s); 7,66 (2H, d); 7,35 (2H, t); 7,23 (2H, t); 7,09 (IH, t); 6,98 (2H, d); 6,80 (IH, t); 3,96 - 3,85 (4H, m); 3,60 - 3,47 (IH, m); 3,32- 3,15 (4H, m); 3,12 - 3,02 (IH, m); 3,01-2,92 (lH.m).
Sledeći primeri su dobijeni analogno gore opisanom prema šemi 8:
(3 - METOKSI - FENIL) - [5 - OKSO - 2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO - 5H - 5X<4>- TIENO[3,2 - jPIRIMIDIN - 4 - ILJ - AMIN (primer 302) (II PREMA ŠEMI 8)
Dobijeno je 0,072 g proizvoda II (17%) u vidu praha (temp. toplj. 217° - 220° C).
(3 - HLOR - FENIL) - [5 - OKSO - 2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO - 5H - 5X4 - TIENO[3, 2 - jPIRIMIDIN - 4 - IL] - AMIN (PRIMER 300) (II PREMA ŠEMI 8)
Dobijeno je 4,50 g proizvoda II (73%) u vidu praha (temp. toplj. 230° - 231° C).
Enantiomeri su razdvojeni preko semipreparativne hiralne HPLC (stub: Chiralpak Diacel IA,
5uM, 200<*>25 mm, protok: 12 ml/min, eluent: TBME/EtOH (75/25)): Rt = 16 min: Enantiomeri (PRIMER 370), [a]D20 +221.3 (c2,06, CH2C12).; Rt= 19 min:
Enantiomer 2 (PRIMER 371), [a]D<20>- 207.9 (c 2,24, CH2C12).
SINTEZA {2 - [4 - (4 - HLOR - FENIL) - PIPERAZIN -1 - IL] - 5, 5 - DIOKSO - 6, 7 - DIHIDRO - 5H
- 5^<6>- TIENO[3, 2 - ć/jPIRIMIDIN - 4 - IL} - PROPIL - AMINA (PRIMER 377) (III PREMA ŠEMI 9)
(2-hlor-5,5-diokso-6, 7-dihidro-5H-5X.<6->tieno[3,2- eflpirirnidin - 4 - il) - propD - arnin (II): 0,805 g (3,50 mmol) (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - tfjpirimidin - 4 - il) - propil - amina (D (vidi šemu 1, postupak dobijanja B) je stavljeno na sobnoj temperaturi u 14 ml trifluorosirćetne kiseline, pa su onda sjedinjeni sa 0,82 ml (8,40 mmol) vodonik peroksida (35% - tni rastvor u vodi). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i 2 sata na 45° C. Posle dodavanja 0,5 ekv. vodonik peroksida mešana je još 0,5 sati na 45° C, pa je onda umešana u ledenu vodu i učinjena baznom sa rastvorom amonijaka. Nastali talog je isisan, pa je ispran i osušen. Dobijeno je 0,720 g proizvoda II (79%) u vidu praha.
{2 -14 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il| - 5,5 - diokso - 6,7 - dihidro - 5H - 5A.<6>- tieno[3,2 - dlpirimidin - 4 - il} - propil - amin (III): 0,262 g (1,00 mmol) (2 - hlor - 5, 5 - diokso - 6, 7 - dihidro 5H - 5?i<6>- tieno[3,2 - ajpirimidin - 4 - il) - propil - amin (II) i 0,433 g (2,20 mmol) 1 - (4 - hlorfenil) - piperazin su stavljeni u 4,50 ml dioksana, pa su onda zagrevani u mikrotalasnoj pećnici 0,75 sati. Posle toga je reakciona smeša uparena, pa je ostatak tretiran sa vodom. Zatim je isisan, pa je ispran sa vodom i osušen. Još uvek nečist proizvod je prečišćen hromatografijom (stub: 10 g Chromabond SiOH partona, rastvarač: petroletar/etar 1:1). Odgovarajuće frakcije su sjedinjene i uparene. Dobijeno je 0,295 g proizvoda III (70%) uvidu praha (temp. toplj. 243° - 245° C).
Sledeći primeri su dobijeni analogno napred opisanima prema šemi 9:
(3 - HLOR - FENIL) - [5, 5 - DIOKSO - 2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO - 5H - 5X<6>-TIENO[3,2- jPIRIMIDIN - 4 - IL}-AMINA (PRIMER 375) (III PREMA ŠEMI 9)
Dobijeno je 0,163 g proizvoda III (36%) u vidu praha (temp. toplj. 234° C).
(3 - HLOR - FENIL) - [2 - [4 - (4 - HLORO - FENIL) - PIPERAZIN -1 - IL] - 5, 5 - DIOKSO - 6, 7 - DIHIDRO - 5H -5ke-TIENO[3, 2 - c/]PIRIMIDIN - 4 - IL} - AMINA (PRIMER 376) (III PREMA ŠEMI 9)
Dobijeno je 0,173 g proizvoda III (35%) u vidu praha (temp. toplj. 246° C).
SINTEZA (1 - METIL- IH - PIROL - 2 - IL) - (3 - [2 - [4 - (4 - HLORO - FENIL) - PIPERAZIN -1 -
IL] - 5, 5 - DIOKSO - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3,2 - ajPIRIMIDIN - 4 - ILAMINO] - PIPERIDIN -
1 - IL} - METANONA (X PREMA ŠEMI 10)
Terc. butil estar 3 - (2 - hloro - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - <^pirimidin - 4 - ilamino) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (V): 2,07 g (10,0 mmol) 2,4 - dihlor - 6, 7 - tieno[3,2 - jpirimidina (III), 2,0 g
(10,0 mmol) terc. butil estra 3 - amino - piperidin -1 - karboksilne kiseline (IV) i 3,4 ml (19,3 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 40 ml tetrahidrofurana, pa su onda mešani 40 sati na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša isisana, te je matični rastvor uparen. Ostatak je sjedinjen sa vodom, pa je ekstrahovan sa dihlormetanom. Organska faza je izdvojena pomoću faznog separatora, a onda je uparena do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski preko Biotage patrone sa silika gelom 40M sa petroletrom/etil acetatom 9:1. Dobijeno je 1,77 g proizvoda V (48%).
(2 - hlor - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - d|pirimidin - 4 - il) - piperidin - 3 - il - amin hidrohlorid (VI): 1,77 g (4,8 mmol) terc. butil estra 3 - (2 - hloro - 6,7 - dihidro - tieno[3, 2 - c/jpirimidin - 4 - ilamino) - piperidin -1 - karboksilne kiseline (V) je stavljeno u 21,5 ml 4% - tnog rastvora sone kiseline u dioksanu, pa je zatim dodat metanol. Rastvor je mešan 0,5 sati na sobnoj temperaturi, pri čemu je nastao talog. On je isisan, pa je ispran sa dietiletrom i osušen. Dobijeno je 1,33 g proizvoda (VI) 91%).
(1 - metil - IH - pirol - 2 - il) - [3 - (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - d)pirimidin - 4 - ilamino) - piperidin -1 - il] - metanon (VIII): 0,462 g (3,7 mmol) 1 - metil - IH - pirol - 2 - karboksilne kiseline (VII), 1,4 g (9,7 mmol) O - (7 - azabenzotriazol -1 - il -) - N,N,N',N' - tetrametiluronijum - heksafluoro - fosfata (HATU) i 0,640 ml (3,7 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 10 ml dimetilsulfoksida, pa su onda mešani 0,1 sat na sobnoj temperaturi. Dodato je 0,814 g (3,0 mmol)
(2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 -f/jpirimidin - 4 - il) - piperidin - 3 - il - amin hidrohlorida (VI) i 3,7 mmol diizopropiletilamina, pa su zatim mešani 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša isisana preko aloksa, pa je matični rastvor uparen. Ostatak je sjedinjen sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida, a onda je ekstrahovan sa dihlormetanom. Organska faza je izdvojena pomoću faznog separatora, pa je onda uparena do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski preko Biotage patrone 40s sa silika gelom sa petroletrom/etil acetatom 1:1. Dobijeno je 0,970 g proizvoda VIII (85%).
(1 - metil - IH - pirol - 2 - il) - {3 - [2 - (4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il| - 6,7 - dihidrotieno|3,2 - d)pirimidin - 4 - ikmino| - piperidin -1 - il} - metanon (X prema šemi 10) (primer 230): 0,250 g (0,7 mmol) (1 - metil - IH - pirol - 2 - il) - [3 - (2 - hlor - 6, 7 - dihidrotieno[3, 2 - t/jpirimidin - 4 - ilamino) -
piperidin -1 - il] - metanona (VIII), 0,503 g (1,9 mmol) 1 - (4 - hloro - fenil) - piperazin
dihidrohlorida (LX) i 0,430 ml (2,5 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 3,5 ml dioksana, pa su onda reagovali 2,25 sati na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom. Nastali talog je isisan, pa je ispran sa vodom i osušen. Dobijeno je 0,167 g proizvoda X (47%) u vidu bež praha.
<l>HNMR (400MHz, DMSO): 7,25 (2H,d);6,97 (2H, d);6,84 (IH, t); 6,34 - 6,31 (IH, m), 5,96 (IH, m); 4,46 - 4,34 (IH, m); 4,22 - 4,12 (IH, m); 4,04 - 4,92 (IH, m); 3,73 - 3,64 (4H, m); 3,67 (3H, s); 3,24 (2H,t); 3,16-3,09 (4H, m); 3,05-2,84 (4H,m); 1,97-1,88 (lH,m); 1,82- 1,65 (2H,m); 1,55 - 1,43 (lH.m).
SINTEZA (3 - {2 - [4 - (4 - HLOR - FENIL) - PIPERAZIN -1 - IL] - 6,7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 -
ć/jPIRIMIDIN - 4 - ILAMINO} - PIPERIDIN -1 - IL) - MORFOLIN - 4 - ILMETANON TRIFLATA
(PRIMER 357) (III PREMA ŠEMI 11):
0,135 g (0,31 mmol) {2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - tfjpirimidin - 4 - il} - piperidin - 3 - il - amina (I) (vidi šemu 1), 0,037 ml (0,31 mmol) morfolin - 4 - karbonil hlorida (II), 0,119 g (0,31 mmol) O - (7 - azabenzotirazol -1 - il -) - N,N,N',N' - tetrametiluronijum - heksafluoro - fosfata (HATU) i 0,218 ml (1,25 mmol) diizopropiletilamina je mešano u 6 ml dimetilformamida 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je uparena, a ostatak je prečišćen hromatografski (RP - HPLC). Dobijeno je 0,040 g proizvoda III (19%) posle liofilizacije.
<]>H NMR (400MHz, DMSO): 7,26 (2H, d); 7,00 (2H, d); 4,13 - 3,95 (m); 3,87 - 3,76 (m); 3,68- 3,60 (m); 3,59-3,43 (m); 3,43 - 3,34 (m); 3,31 - 3,09 (m); 2,88-2,77 (m); 1,95-1,83 (IH, m); 1,78 -1,60 (2H, m); 1,57-1,40 (m).
[2 - (4 - FENIL - PIPERAZIN -1 - IL) - 6, 7 - DIHIDRO -TIENO[3, 2 - jPIRIMIDIN - 4 - IL] - (1 -
PIRIDIN - 3 - ILMETIL - PIPERIDIN - 3 - IL) - AMIN DITRIFLAT (PRIMER 363) (V PREMA
ŠEMI 11)
0,015 g (0,024 mmol) {2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 6,7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - il} - piperidin - 3 - il - amina (I) (vidi šemu 1), 0,015 ml (0,158 mmol) piridin - 3 - aldehida (IV) i 0,005 ml (0,087 mmol) ledene sirćetne kiseline su mešani u 2 ml DMF 0,5 sata na sobnoj temperaturi preko molekularnog sita. Tome je dodato 0,026 mg (0,123 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida, pa je onda reakciona smeša dalje mešana 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena hromatografski (RP - HPLC). Dobijeno je 0,009 g proizvoda V (50%) posle liofilizacije.
<l>H NMR (400 MHz, DMSO): 8,76 - 8,70 (IH, m); 8,65 - 8,58 (IH, m); 8,02 - 7,94 (IH, m); 7,56 - 7,49 (IH, m); 7,33 - 7,21 (3H, m); 7,04 - 6,97 (2H, m); 6,89 - 6,81 (IH, m); 4,57 - 3,78 (m); 3,75 - 3,40 (m); 3,37-3,28 (2H,m); 3,20-3,03 (m); 2,99-2,79 (IH, m); 2,78-2,59 (IH, m); 2,07 -1,71 (3H, m); 1,69-1,52 (lH,m).
SINTEZA (4 - METIL - PIPERAZIN -1 - IL) - (3 - (2 - [4 - (4 - HLOR - FENIL) - PIPERAZIN -1 - IL] - 6, 7 - DIHIDRO -TIENO[3, 2 -OjPIRIMIDIN - 4 - ILAMINO} - FENIL) - METANONA
(V PREMA ŠEMI 12)
3 - (2 - hlor - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - d)pirirnidin - 4 - ilamino) - benzojeva kiselina (T): 0,200 g (0,93 mmol) 2, 4 - dihloro - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidina, 0,127 g (0,93 mmol) 3 - aminobenzojeve kiseline i 0,323 ml (1,85 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 4 ml tetrahidrofurana, pa su onda mešani 48 sati na sobnoj temperaturi i 48 sati na 70° C. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom, te je zakišeljena sa 1N rastvorom sone kiseline. Nastali talog je isisan i osušen. Dobijeno je 0,110 g proizvoda I (39%).
(4 - metil - piperazin -1 - il) -13 - (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - d|pirirnidin - 4 - ilamino) - fenil| - metanon (III): 0,600 g (1,95 mmol) 3 - (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - ilamino) - benzojeve kiseline (I), 0,741 g (1,95 mmol) O - (7 - azabenzotriazol -1 - il -) - N,N,N',N' - tetrametiluronijum - heksafluoro - fosfata (HATU) i 0,680 ml (3,90 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 10 ml dimetilsulfoksida, pa su onda mešani 0,5 sata na sobnoj temperaturi. Dodato im je 0,220 ml (1,95 mmol) metilpiperazina (II), te su mešani 3 sata na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša uparena, a onda je ostatak sjedinjen sa vodom. Nastali talog je isisan i osušen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski preko patrone sa 50 g silika gela sa etil acetatom/metanolom 8:2. Dobijeno je 0,250 g proizvoda III (33%).
(4 - metil - piperazin -1 - il) - (3 - {2 -14 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il| - 6,7 - dihidrotieno| 3,2 - ^pirirnidin - 4 - ilamino} - fenil) - metanon (V) (primer 236): 0,100 g (0,26 mmol) (4 - metil -
piperazin -1 - il) - [3 - (2 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - jpirimidin - 4 - ilamino) - fenil] - metanona ( lll), 0,207 g (0,77 mmol) 1 - (4 - hlor - fenil) - piperazina (IV) i 0,180 ml (1,02 mmol) diizopropiletilamina su stavljeni u 3,5 ml dioksana, pa su onda reagovali ukupno 2 sata na 160° C u mikrotalasnoj pećnici. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom, te je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena i uparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografski preko RP - stuba sa HPLC (stub: Microsorb, RP - C18, 300 A, 10 um, 21,4<*>250 mm, eluent: acetonitril + 0,1% mravlja kiselina (A), voda + 0,13% mravlja kiselina (B))
Odgovarajuće frakcije su sjedinjene, pa su liofilizirane. Dobijeno je 0,014 g proizvoda V (10%).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8,60 (IH, s); 7,76- 7,70 (2H, m); 7,37 (IH, t); 7,25 (2H, d); 7,03 (IH,
d); 6,98 (2H, d); 3,81 - 3,72 (5H, m); 3,72 - 3,37 (3H, m); 3,21 - 3,14 (4H, m); 3,10 (3H, t); 2,97 - 2,62 (4H,m).
SINTEZA 4 - [4 - (4 - AMINO - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 -dJPIRIMIDIN - 2 - IL) -
PIPERAZIN -1 - IL] - FENOLA (V PREMA ŠEMI 13)
2 - [4 - (4 - hidroksi - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - c^pirimidin - 4 - ol (II): 1,70 g (9.54 mmol) 4 - piperazin -1 - il - fenola je stavljeno u 0,55 ml (9,62 mmol) ledene sirćetne kiseline, pa su zagrejani u grejnom bloku na 180° C. Dodato je 0,800 g (3,73 mmol) 2 - etilsulfanil - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - ć/|pirimidin - 4 - ola (I), pa su onda ostavljeni 1,5 sati na 180° C i 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom, a zatim je tretirana u ultrazvučnom kupatilu. Talog je isisan, pa je ispran i osušen. Dobijeno je 1.1 g proizvoda II u vidu praha.
4 -14 - (4 - hlor - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - c/|pirirnidin - 2 - il) - piperazin -1 - il| - fenol (III):
1,11 g (3,36 mmol) 2 - [4 - (4 - hidroksi - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - ola (II) je stavljeno u 5 ml fosfor oksihlorida, pa su onda mešani 4 sati na 120° C. Posle toga je izdestilovan višak fosfor oksihlorida, te je ostatak sjedinjen sa vodom. Nastali talog je isisan, pa je četiri puta ispran sa vodom i osušen. Dobijeno je 1.18 g proizvoda III u vidu smeđeg praha.
4 -14 - (4 - azido - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - ^pirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - fenol (IV):
1,18 g (2,75 mmol) 4 - [4 - (4 - hlor - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - fenola (III) je stavljeno u 25 ml dimetilformamida, pa je dodato 1,20 g (18,46 mmol) natrijum azida. Reakciona smeša je mešana 4,5 sati na 100° C. Posle toga je uparena, te je ostatak ohlađen u ledenom kupatilu i sjedinjen je sa vodom. Nastali talog je isisan, pa je ispran i osušen. Dobijeno je 0,800 g proizvoda IV, koji je dalje korišćen kao sirovi proizvod. 4 -14 - (4 - amino - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - d)pirirnidin - 2 - il) - piperazin -1 - il]- fenol (V) (primer 218): 0,800 g (1,80 mmol) 4 - [4 - (4 - azido - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - jpirimidin - 2 - il) - piperazin -1 - il] - fenola (IV) je stavljeno u 10 ml tetrahidrofurana, pa je dodato 0,500 g molekularnog sita. Lagano je ukapano 3,80 ml (3,80 mmol) litijum aluminijum hidrida (1M rastvor u tetrahidrofuranu). Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Posle toga joj je dodato 0,55 ml 1N rastvora natrijum hidroksida i 0,50 ml vode, pa je ključala 0,3 sati, te je onda opet ohlađena. Zatim je isfiltrirana, pa je filtrat osušen i uparen do suvog. Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom i 1 N rastvorom sone kiseline, te je vodena faza učinjena baznom i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, pa je osušena i uparena do suvog. Dobijeno je 0,280 g proizvoda V u vidu svetio smeđe pene. <*>H NMR (400 MHz, DMSO): 8,80 (IH, s); 6,82 (2H, d); 6,66 (2H, d); 6,26 (2H, s); 3,77 - 3,66 (4H, m);3,21 (2H, t); 2,98 (2H,t); 2,98-2,90 (4H,m). SINTEZA 2 - [4 - (4 - HLOR - FENIL) - PIPERAZIN -1 - IL] - 6, 7 - DIHIDROTIENO[3, 2 - fflPIRIMIDIN - 4 - ILAMINA (V PREMA ŠEMI 13) 2-14- (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il| - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - c/|piriiriidin - 4 - ol (II): 1,9 g (9,66 mmol) 1 - (4 - hlorfenil)piperazina je stavljeno u 0,55 ml (9,62 mmol) ledene sirćetne kiseline, pa su zagrejani u grejnom bloku na 180° C. Dodato im je 0,800 g (3,73 mmol) 2 - etilsulfanil - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 -d\(pirimidin - 4 - ola (I), pa su onda ostavljeni prvo 1,5 sati na 180° C i još 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša sjedinjena sa vodom i onda je tretirana u ultrazvučnom kupatilu. Talog je isisan, ispran je i osušen. Dobijeno je 1,25 g proizvoda II, koji je dalje korišćen kao sirov. 4 - hlor - 2 -14 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il| - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - c^pirimidin (III): 1,25 g (3,05 mmol) 2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidro - tieno[3, 2 - (/[pirimidin - 4 - ola (II) je stavljeno u 4,50 ml fosfor oksihlorida, pa su onda mešani 4 sata na 120° C. Posle toga je višak fosfor oksihlorida izdestilovan, a ostatak je sjedinjen sa vodom. Nastali talog je isisan, pa je ispran sa puno vode i osušen je, te je pomešan sa metanolom. Dobijeno je 0,960 g proizvoda III (85%). 4 - azido - 2 -14 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - cflpirimidin (JV): 0,950 g (2,59 mmol) 4 - hlor - 2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - ć/jpirimidina (III) je stavljeno u 20 ml dimetilformamida, pa im je dodato 0,900 g (13,84 mmol) natrijum azida. Reakciona smeša je mešana 4 sata na 100° C. Posle toga je uparena, a ostatak je ohlađen u ledenom kupatilu i sjedinjen sa vodom. Nastali talog je isisan, pa je ispran i osušen. Dobijeno je 0,920 g proizvoda IV(76%)koji je dalje korišćen kao sirov. 2 -[4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il| - 6, 7 - dihidro - tieno|3,2 - d|pirimidin - 4 - tiarnin (primer 219) (V): 0,820 g (1,76 mmol) 4 - azido - 2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 6,7 - dihidro - tieno[3,2 - (7jpirimidin (IV) je stavljeno u 10 ml tetrahidrofurana, pa je lagano ukapano 3,80 ml (3,80 mmol.) litijum aluminijum hidrida (1 molarni rastvor u tetrahidrofuranu). Reakciona smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Posle toga joj je dodato 0,55 ml 1N rastvora natrijum hidroksida i 0,50 ml vode, te je ključala 0,3 sata, pa je onda ohlađena. Zatim je isfiltrirana, pa je filtrat osušen i uparen do suvog. Ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom i 1 N rastvorom sone kiseline. Proizvod koji se je istaložio je isisan, pa je ekstrahovan sa etil acetatom i 1 N rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je isprana sa vodom, pa je osušena i uparena do suvog. Ostatak je pomešan sa petroletrom. Dobijeno je 0,513 g proizvoda V (84%) u vidu čvrste materije (temp. toplj. 176- 178°C).
<l>ENMR (400 MHz, DMSO): 7,24 (2H, d); 6,98 (2H, d); 6,30 (2H, s); 3,77- 3,68 (4H, m); 3,22 (2H, t); 3,17 - 3,09 (4H, m); 2,99 (2H, t).
SINTEZA MONO - {4 - [4 - (4 - PROPILAMINO - 6,7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 - JjPIRIMIDIN - 2 -
IL) - PIPERAZIN -1 - IL] - FENIL) ESTRA SUMPORNE KISELINE (V PREMA ŠEMI 13)
(PRIMERI 291)
0,100 g (0,269 mmol) {2 - [4 - (4 - hidroksi - fenil) - piperazin -1 - il] - 6, 7 - dihidro - tieno[3,2 - jpirimidin - 4 - il} - propil - amina je rastvoreno na sobnoj temperaturi u 3 ml piridina, pa im je dodato 0,009 g (0,0540 mmol) kalijum jodida. Onda je ukapano 0,089 ml (1,34 mmol) hlorosulfonske kiseline uz hlađenje ledom. Posle tog dodavanja reakciona smeša je očvrsnula, pa joj je dodato 3 ml tetrahidrofurana. Posle toga je sjedinjena sa vodom i dihlormetanom, a nastali talog je isisan i osušen. Dobijeno je 0,049 g proizvoda (33%) u vidu praha.
<*>H NMR (400MHz, DMSO+DCI): 9,01 - 8,92 (IH, m); 8,21 - 8,10 (IH, m); 7,90- 7,80 (IH, m); 7,79-7,70 (IH, m);7,40-7,31 (IH, m); 7,02-6,92 (IH, m);4,49-4,27 (4H, m); 3,82 - 3,64 (4H,m); 3,57 - 3,30 (6H, m); 1,65 -1,50 (2H, m); 0,96 - 0,77 (3H, m).
SINTEZA 2 - [4 - (4 - HLOR - FENIL) - PIPERAZIN -1 - IL] - 4 - PROPILAMINO - 6, 7 - DIHIDRO - TIENO[3, 2 - jPIRIMIDIN - 7 - OL TRIFLATA ((PRIMER 378) (X prema šemi 14)
Tieno|3,2 - d]pirirmdin - 2,4 - diol (II): 10,0 g (64,0 mmol) metilestra 3 - aminoliofen - 2 - karboksilne kiseline (I) i 19,0 g (31,60 mmol) uree su pomešani, pa su rastapani 2 sata na 200° C. Posle hlađenja je reakciona smeša rastvorena u 1 M rastvoru natrijum hidroksida, pa je obezbojena sa aktivnim ugljem. Zatim je isfiltrirana, a filtrat je ohlađen i zakišeljen sa 4 M rastvorom sone kiseline. Nastali talog je isisan i osušen. Dobijeno je 8,03 g proizvoda II (75%) u vidu praha.
2,4 - dihlor- tieno|3,2- d|pirirnidin (III): 7,97 g (47,0 mmol) tieno[3, 2 - (/|pirimidin - 2, 4 - diola (II) je stavljeno u 50 ml (54,5 mmol) fosfor oksihlorida, pa su onda refluksovali 14 sati uz mešanje. Posle toga su upareni, a ostatak je sjedinjen sa ledenom vodom. Nastali talog je isisan i osušen. Dobijeno je 9,00gproizvoda III (93%) u vidu praha.
(2 - hlor - tieno|3, 2 - ^pirirnidin - 4 - il) - propil - amin (IV): 3,95 g (19,26 mmol) 2, 4 - dihlor - tieno[3, 2- jpirimidina (III), 1,90 ml (23,11 mmol) propilamina i 6,71 ml (38,52 mmol) diizopropiletilamina su mešani u 40 ml tetrahidrofurana 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša uparena, a ostatak je sjedinjen sa vodom. Nastali talog je isisan i osušen. Dobijeno je 4,03 g proizvoda IV (92%) u vidu praha.
(7 - brom - 2 - hlor - tieno|3,2 - ^pirimidin - 4 - il) - propil - amin (V): 8,34 g (36,63 mmol) (2 - hlor
- tieno[3,2 - ć/]pirimidin - 4 - il) - propil - amina (IV) je rastvoreno u 60 ml acetonitrila, pa je dodato 7,89 g (44,32 mmol) N - bromosukcinimida. Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i 6 sati na 50° C. Posle toga je uparena, a ostatak je sjedinjen sa vodom. Nastali talog je isisan, pa je ispran i osušen. Dobijeno je 7,25 g proizvoda V (61%) u vidu praha. {7 - brom - 2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - tieno[3,2 - djpirimidin - 4 - il} - propilamin (VII) : 2,00 g (6,20 mmol) (7 - brom - 2 - hlor - tieno[3,2 - jpirimidin - 4 - il) - propil - amina (V), 4,64 g (23,59 mmol) 1 - (4 - hlor - fenil) - piperazina (VI) i 2,13 ml (12,39 mmol) diizopropiletilamina je stavljeno u 15 ml dioksana, pa su zagrevani u mikrotalasnoj pećnici 0,75 sati na 100°C. Pošto je izreagovala samo do 50%, reakciona smeša je zagrevana još 1,5 sati u mikrotalasnoj pećnici na 160° C. Posle toga je nastali talog isisan, pa je ispran sa vodom i pomešan je sa petroletrom. Posle novog isisavanja dobijeno je 3,19 g proizvoda VII (100%). {2 -14 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il) - 7 - metoksi - tieno|3,2 - d)pirimidin - 4 - il} - propilamin (VIII) : 2,00 g (4,28 mmol) {7 - brom - 2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - tieno[3, 2 - jpirimidin - 4 - il} - propil - amina (VII) je stavljeno u 15 ml metanola, pa su malo ohlađeni. Prvo je dodato 0,995 g (18,42 mmol) natrijum metoksida, pa onda 0,187 g (2,36 mmol) bakar (II) oksida i 0,040 g (0,27 mmol) natrijum jodida. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 0,75 sati na 160° C. Posle toga je isisana preko silika gela, a matični rastvor je uparen. Ostatak je rastvoren, a nerastvorni deo je isisan. Dalje prečišćavanje je izvršeno sa preparativnom HPLC. Pri tome je dobijeno 0,23 g proizvoda VIII (20%). 2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il]- 4 - propilarnino - tieno|3,2 - d)pirimidin - 7 - ol triflat (IX): 0,430 g (1,03 mmol) {2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 7 - metoksi - tieno[3, 2 -d] -pirimidin - 4 - il} - propil - amina (VIII) je rastvoreno u 4 ml dihlormetana, pa su malo ohlađeni. U atmosferi azota je ukapano 1,13 ml (1,13 mmol) rastvora bor tribromida (1 M u heptanu). Reakciona smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 0,50 ml rastvora bor tribromida mešana je još 24 sata na sobnoj temperaturi. Posle toga je dodat zasićeni rastvor kalijum karbonata, te je mešana 0,4 sati. Posle dodavanja dihlormetana organska faza je izdvojena pomoću faznog separatora i uparena je do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografski (HPLC), a odgovarajuće frakcije su liofilizirane. Dobijeno je 0,150 g proizvoda LX (28%). 2 -14 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il| - 4 - propilarnino - 6,7 - dihidro - tieno|3,2 - G/|pirirnidin - 7 - ol triflat (X): 0,050 g (0,12 mmol) 2 - [4 - (4 - hlor - fenil) - piperazin -1 - il] - 4 - propilarnino -
tieno[3,2 - jpirimidin - 7 - ol triflata (IX) je rastvoreno u 1 ml metanola, pa je dodato 0,020 g (0,53 mmol) natrijum borhidrida. Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, posle čega je uparena. Ostatak je prečišćen hromatografski preko RP - stuba sa HPLC (stub: Microsorb, RP - C18). Odgovarajuće frakcije su sjedinjene i liofilizirane. Dobijeno je 0,013 g proizvoda X (20%) u
vidu praha.
<]>H NMR (400 MHz, DMSO): 7,26 (2H, d); 7,00 (2H, d); 5,15 - 5,09 (IH, m); 3,86 - 3,79 (4H, m), 3,63-3,55 (2H,m); 3,42-3,33 (2H, m); 3,28-3,22 (4H, m); 3,18-3,11 (lH.m); 1,63-1,52 (2H, m); 0,88 (3H,t).
Sledeći primeri mogu se dobiti analogno gore opisanim postupcima sinteze prema šemama 1 do 14 (kao što je navedeno). Ova jedinjenja su podesna kao PDE4 - inhibitori i poseduju IC50 - vrednosti koje su manje ili jednake 1 umol.
Primer B1
Primer Cl
Naredni primeri bi bili:
Primeri D1:
INDIKACIJE
Kao što je otkriveno, jedinjenja formule 1 su karakterisana brojnim mogućnostima primene na terapeutskom polju. Posebno treba navesti one primene za koje su jedinjenja formule 1 prema pronalasku posebno podesna zbog svog farmaceutskog dejstva kao PDE4 - inhibitori. Primeri za to obuhvataju respiratorne ili gastrointestinalne bolesti ili poremećaje, zapaljenske polesti zglobova, kože, ili očiju, tumore, kao i bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema.
Posebno treba pomenuti prevenciju ili lečenje bolesti respiratornog trakta i pluća koje su praćene sa povećanim stvaranjem mukusa (sluzi), zapaljenjima i/ili opstruktivnim bolestima respiratornog trakta. Primeri za to obuhvataju akutni, alergijski ili hronični bronhitis, hronični opstruktivni bronhitis (COPD, ti. HOBP), kašalj, emfizem pluća, alergijski ili nealergijski rinitis ili sinusitis, hronični rinitis ili sinusitis, astmu, alveolitis, Farmerovu bolest, hiperreaktivni respiratorni trakt, infektivni bronhitis ili pneumonitis, pedijatrijsku astmu, bronhoektazije, plućnu fibrozu, ARDS (sindrom akutnog poremećaja disanja kod odraslih, engl. acute adult respiratorv distress svndrome), bronhijalni edem, plućni edem, bronhitis, pneumoniju ili intersticijalnu pneumoniju izazvanu različitim uzrocima, kao što su aspiracija, inhalacija toksičnih gasova ili bronhitis, pneumonija ili intersticijalna pneumonija kao rezultat srčane insuficijencije, zračenja, hemoterapije, cistične fibroze ili mikovisciđoze ili alfa 1 - antitripsinske deficijencije.
Takođe je posebno vredno pomena lečenje zapaljenskih bolesti gastrointestinalnog trakta. Primeri za to obuhvataju akutne ili hronične zapaljenske promene pri zapaljenju žučne kese, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, zapaljenske pseudopolipe, juvenilne polipe, kolitis cistika profunda, pneumatosis cistoides intestinales, bolesti žučnih kanala i žučne kese, npr. kamenje u žučnoj kesi i konglomerate, kao i lečenje zapaljenskih bolesti zglobova, kao što je reumatoidni artritis ili zapaljenske bolesti kože i očiju.
Prvenstveno treba pomenuti lečenje tumora. Primeri za to obuhvataju sve oblike akutne i hronične leukemije, kao što su akutna limfatična i akutna mijeloidna leukemija, hronična limfatična i hronična mijeloidna leukemija, tumori kostiju, kao što je osteosarkom i svi tipovi glioma, kao što je oligodendrogliom i glioblast.
Prvenstveno treba pomenuti prevenciju i lečenje bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema. Primeri za to obuhvataju depresiju, bipolarnu ili maničnu depresiju, akutna i hronična anksiozna stanja, šizofreniju, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, akutnu i hroničnu multiplu sklerozu ili akutni ili hronični bol, kao i oštećenja mozga izazvana moždanim udarom, hipoksijom ili kraniocerebralnom traumom.
Posebno je poželjno da se predmetni pronalazak odnosi na primenu jedinjenja formule 1 za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje zapaljenskih ili opstruktivnih bolesti gornjeg i donjeg respiratornog trakta uključujući pluća, kao što su na primer alergijski rinitis, hronični rinitis, bronhoektazije, cistična fibroza, idiopatska plućna fibroza, fibrozirajući alveolitis, COPD, hronični bronhitis, hronični sinusitis, altma, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, a naročito COPD, hronični bronhitis i astma.
Najpoželjnija je primena jedinjenja formule 1 za lečenje zapaljenskih i opstruktivnih bolesti kao što su COPD, hronični bronhitis, hronični sinusitis, astma, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, a naročito COPD, hronični bronhitis i astma.
Takođe je poželjna primena jedinjenja formule 1 za lečenje bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema kao što su depresija, bipolarna ili manična depresija, akutna i hronična anksiozna stanja, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, akutna i hronična multipla skleroza ili akutni i hronični bol, kao i oštećenja mozga izazvana moždanim udarom, hipoksijom ili kraniocerebralnom traumom.
Jedan izuzetan aspekt predmetnog pronalaska je smanjeni profil neželjenih dejstava. To znači da se u okviru pronalaska jedna doza farmaceutske kompozicije može davati bez izazivanja povraćanja, a prvenstveno nauzeje, te još poželjnije, nelagodnosti kod pacijenta. Posebno je podesno to što je omogućeno davanje terapeutski delotvorne količine supstance bez izazivanja emeze ili nauzeje u svakom stadijumu bolesti.
KOMBINACIJE
Jedinjenja formule 1 mogu se koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim materijama formule 1 prema pronalasku. Ukoliko je poželjno, jedinjenja formule 1 mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim materijama. Poželjno je da se za ovu svrhu primene aktivne materije koje su izabrane, na primer, između betamimetika, antiholinergika, kortikosteroida, drugih PDE4 - inhibitara, LTD4 - antagonista, EGFR- inhibitora, dopaminskih agonista Hl - antihistaminika, PAF - antagonista i PI3 - kinaze inhibitora ili kombinacije dva ili tri od njih, kao na primer, kombinacije: • betamimetika sa kortikosteroidima, PDE4 - inhibitorima, EGFR - mhibitorima ili LTD4 - antagonistima, • antiholinergika sa betamimeticima, kortikosteroidima, PDE4 - inhibitorima, EGFR - inhibitorima ili LTD4 - antagonistima,
• kortikosteroida sa PDE4 - inhibitorima, EGFR - inhibitorima ili LTD4 - antagonistima
• PDE4 - inhibitora sa EGFR - inhibitorima ili LTD4 - antagonistima
• EGFR - inhibitora sa LTD4 - antagonistima
• MRP4 - inhibitorima.
Sastavni deo pronalaska isto tako su i kombinacije tri aktivne materije, od kojih je svaka izabrana iz jedne od napred navedenih klasa jedinjenja.
Poželjno je da se kao betamitetici primene oni koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: albuterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, heksoprenalin, ibuterol, izoetarin, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaproterenol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, rimiterol, ritodrin, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramid, terbutalin, tolubuterol, CHF-1035, HOKU - 81, KUL -1248, 3 - (4 - {6 - [2 - hidroksi - 2 - (4 - hidroksi - 3 - hidroksimetil - fenil) - etilamino] - heksiloksi} - butil) - benzil - sulfonamid, 5 - [2 - (5, 6 - dietilindan - 2 - ilamino) - 1 - hidroksi - etil] - 8 - hidroksi - IH - hinolin - 2 - on, 4 - hidroksi - 7 - [2 - {[2 - {[3 - (2 - feniletoksi)propil]sulfonil}etil] - amino}etil] - 2(3H) - benzotiazolon, 1 - (2 - fluoro - 4 - hidroksifenil) - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino]etanol, 1 - [3 - (4 - metoksibenzil - amino) - 4 - hidroksifenil] - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino]etanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - N,N - dimetilaminofenil) - 2 - metil - 2 - propilaminojetanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - metoksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - n - butiloksifenil) - 2 - metil - 2 - propilaminojetanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - {4 - [3 - (4 - metoksifenil) -1, 2, 4 - triazol - 3 - il] - 2 - metil - 2 - butilaminojetanol, 5 - hidroksi - 8 - (1 - hidroksi - 2 - izopropilaminobutil) - 2H -1,4 - benzoksazin - 3 - (4H) - on, 1 - (4 - amino - 3 - hloro - 5 - trifluormetilfenii) - 2 - terc. butilamino)etanol, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - metoksifenil) -1,1- dimetil - etilaminojetil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, etil estar 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - fenoksi - sirćetne kiseline) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - fenoksi - sirćetna kiselina) -1,
1 - dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzo[l, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [1,1 - dimetil -
2 - (2,4, 6 - trimetilfenil) - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - hidroksi - fenil) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - izopropil - fenil) -1,1 - dimetiletilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etil - fenil) -1,1 - dimetileitlamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etoksifenil) -1,1- dimetil - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin -
3 - on, 4 - (4 - {2 - [2 - hidroksi - 2 - (6 - hidroksi - 3 - okso - 3,4 - dihidro - 2H - benzofl, 4]oksazin -
8 - il) - etilamino] - 2 - metil - propil} - fenoksi) - buterna kiselina, 8 - {2 - [2 - (3,4 - difluor - fenil) -
1, 1 - dimetiletilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on i 1 - (4 - etoksikarbonilamino - 3 - cijano - 5 - fluorofenil) - 2 - (terc. butilamino)etanol, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera, dijasteromera i eventualno u obliku svojih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata ili hidrata.
Poželjni su betamimetici izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: bambuterol, bitolterol. karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 3 - (4 - {6 - [2 - hidroksi - 2 - (4 - hidroksi - 3 - hidroksimetil - fenil) - etilamino] - heksiloksi} - butil) - benzolsulfonamid, 5 - [2 -
(5, 6 - dietil - indan - 2 - ilamino) -1 - hidroksi - etil] - 8 - hidroksi - IH - hinolin - 2 - on, 4 - hidroksi - 7- [2 - {[2 - {[3 - (2 - feniletoksi)propil]sulfonil}etil] - amino}etil] - 2(3H) - benzotiazolon, 1 - (2 - fluoro - 4 - hidroksifenil) - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilaminojetanol, 1 - [3 - (4 - metoksibenzil - amino) - 4 - hidroksifenil] - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino]etanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - N,N - dimetilaminofenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - metoksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - n - butiloksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - {4 - [3 -
(4 - metoksifenil) -1,2, 4 - triazol - 3 - il] - 2 - metil - 2 - butilamino} etanol, 5 - hidroksi - 8 - (1 - hidroksi - 2 - izopropilaminobutil) - 2H -1,4 - benzoksazin - 3 - (4H) - on, 1 - (4 - amino - 3 - hloro - 5 - trifluormetilfenii) - 2 - terc. butilamino) etanol, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - metoksi - fenil) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzo[l, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - fenoksi - etilestar sirćetne kiseline) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [ 2 - (4 - fenoksi - sirćetna kiselina) -1, 1 - dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4] oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [1,1 - dimetil - 2 - (2, 4, 6 - trimetilfenil) - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - hidroksi - fenil) -1,1- dimetiletilamino] - etil} - 4H- benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - izopropilfenil) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etilfenil) -1,1- dimetil - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etoksi - fenil) -1,1 - dimetil - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 4 - (4 - {2 - [2 - hidroksi - 2 - (6 - hidroksi - 3 - okso - 3, 4 - dihidro - 2H - benzofl, 4]oksazin - 8 - il) - etilamino] - 2 - metil - propil} - fenoksi) - buterna kiselina, 8 - {2 - [2 - (3,4 - difluor - fenil) -1,1-dimetil - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on i 1 - (4 - etoksikarbonilamino - 3 - cijano - 5 - fluorofenil) - 2 - (terc. butilamino)etanol, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera, dijastereomera i eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata ili hidrata.
Posebno su poželjni betamimetici iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenoterol, formoterol, salmeterol, 3 - (4 - {6 - [2 - hidroksi - 2 - (4 - hidroksi - 3 - hidroksimetilfenil) - etilamino] - heksiloksi} - butil) - benzolsulfonamid, 5 - f2 - (5, 6 - dietil - indan - 2 - ilamino) -1 - hidroksi - etil] - 8 - hidroksi - IH - hinolin - 2 - on, 1 - [3 - (4 - metoksibenzil - amino) - 4 - hidroksifenil] - 2 - [4 - (1 - benzimidazolil) - 2 - metil - 2 - butilamino] etanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - N,N - dimetilaminofenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanol, 1 -
[2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1, 4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - metoksifenil) - 2 - metil - 2 - propilaminojetanol, 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - [3 - (4 - n - butiloksifenil) - 2 - metil - 2 - propilamino]etanol, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 -
metoksi - fenil) -1,1 - dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 -
{1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - fenoksi - etil estar sirćetne kiseline) -1,1 - dimetiletilamino]etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - fenoksi - sirćetna kiselina) -1, 1 - dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [1,1 - dimetil - 2 - (2,4, 6 - trimetilfenil) - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - hidroksi - fenil) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - izopropil - fenil) -1,1-dimetileitlamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etil - fenil) -1,1-dimetileitlamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etoksifenil) -1, 1 - dimetil - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 4 - (4 - {2 - [2 - hidroksi - 2 - (6 - hidroksi - 3 - okso - 3,4 - dihidro - 2H - benzofl, 4]oksazin - 8 - il) - etilamino] - 2 - metil - propil] - fenoksi) - buterna kiselina, 8 - {2 - [2 - (3, 4 - difluor - fenil) - 1,1 - dimetiletilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on i 1 - [2H - 5 - hidroksi - 3 - okso - 4H -1,4 - benzoksazin - 8 - il] - 2 - {4 - [3 - (4 - metoksifenil) -1, 2, 4 - triazol - 3 - il] - 2 - metil - 2 - butilamino}etanol, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera, dijastereomera i eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata ili hidrata. Od ovih betamimetika prema pronalasku su posebno poželjni formoterol, salmeterol, 3 - (4 - {6 - [2 - hidroksi - 2 - (4 - hidroksi - 3 - hidroksimetil - fenil) - etilamino] - heksiloksi} - butil) - benzolsulfonamid, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - metoksi - fenil) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - fenoksi - etil estar sirćetne kiseline) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - fenoksi - sirćetna kiselina) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - f 1,1 - dimetil - 2 - (2, 4, 6 - trimetilfenil) - etilamino] - 1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - hidroksi - fenil) -1,1- dimetil - etilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 6 - hidroksi - 8 - {1 - hidroksi - 2 - [2 - (4 - izopropil - fenil) -1,1-dimetiletilamino] - etil} - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etil - fenil) -1,1-dimetiletilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 8 - {2 - [2 - (4 - etoksifenil) -1,1 - dimetil - etilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzofl, 4]oksazin - 3 - on, 4 - (4 - {2 - [2 - hidroksi - 2 - (6 - hidroksi - 3 - okso - 3,4 - dihidro - 2H - benzofl, 4]oksazin - 8 - il) - etilamino] - 2 - metil - propil} - fenoksi) - buterna kiselina, 8 - {2 - [2 - (3,4 - difluor - fenil) -1, 1 - dimetiletilamino] -1 - hidroksi - etil} - 6 - hidroksi - 4H - benzo[l, 4]oksazin - 3 - on i 5 - [2 - (5, 6 - dietilindan - 2 - ilamino) -1 - hidroksi - etil] - 8 - hidroksi - IH - hinolin - 2 - on, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera, dijastereomera i eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata ili hidrata.
Prema pronalasku poželjne su kisele adicione soli betamimetika izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrobenzoat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro - p - toluolsulfonat, a prvenstveni su hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat. Od napred navedenih kiselih adicionih soli posebno poželjne prema pronalasku su soli hlorovodonične kiseline, metansulfonske kiseline, benzojeve kiseline i sirćetne kiseline.
Poželjno je da se kao antiholinergici primene jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: tiotropijumske soli, oksitropijumske soli, flutropijumske soli, ipratropijumske soli,
glikopironijumske soli, trospijumske soli, tropenol 2,2 - difenilpropionat metobromid, skopin 2,2 - difenilpropionat metobromid, skopin 2 - fluor - 2, 2 - difenilacetat metobromid, tropenol 2 - fluor - 2, 2 - difenilacetat - metobromid, tropenol 3,3', 4, 4' - tetrafluorobenzilat metobromid, skopin 3,3', 4, 4' - tetrafluorobenzilat metobromid, tropenol 4, 4' - difluorbenzilat metobromid, skopin 4,4' - difluorbenzilat metobromid, tropenol 3, 3' - difluorobenzilat metobromid, skopin 3, 3' - difluorobenzilat metobromid, tropenol 9 - hidroksi - fluoren - 9 - karboksilat metobromid, tropenol 9 - fluor
- fluoren - 9 - karboksilat - metobromid, skopin 9 - hidroksi - fluoren - 9 - karboksilat metobromid, skopin 9 - fluor - fluoren - 9 - karboksilat metobromid, tropenol 9 -
metil - fluoren - 9 - karboksilat metobromid, skopin 9 - metilfluoren - 9 - karboksilat metobromid, ciklopropiltropin benzilat metobromid, ciklopropiltropin 2,2 - difenilpropionat - metobromid, ciklopropiltropin 9 - hidroksiksanten - 9 - karboksilat metobromid, 9 - metil - fluoren - 9 - karboksilat metobromid, ciklopropiltropin 9 - metil - ksanten - 9 - karboksilat metobromid, ciklopropiltropin 9 - hidroksi - fluoren - 9 - karboksilat metobromid, metil - ciklopropiltropin,
4, 4' - difluorbenzilat metobromid, tropenol 9 - hidroksi - ksanten - 9 - karboksilat metobromid, skopin 9 - hidroksiksanten - 9 - karboksilat metobromid, tropenol 9 - metil - ksanten - 9 - karboksilat metobromid, skopin 9 - metil - ksanten - 9 - karboksilat metobromid, tropenol 9 - etil -
ksanten - 9 - karboksilat metobromid, tropenol 9 - difluormetil - ksanten - 9 - karboksilat metobromid, skopin 9 - hidroksimetil - ksanten - 9 - karboksilat metobromid, eventualno u obliku svojih solvata ili hidrata.
U napred navedenim solima farmakološki aktivni sastojci su katjoni tiotropijuma, oksitropijuma, flutropijuma, ipratropijuma, glikopironijuma i trospijuma. Napred navedene soli kao anjone mogu prvenstveno sadržati hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, sukcinat, benzoat ili p - toluolsulfonat, pri čemu su kao protivjoni poželjni hlorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat ili p - toluolsulfonat. Od svih soli su posebno poželjni hloridi, bromidi, jodidi i metansulfonati.
Od posebnog značaja je tiotropijum bromid. U slučaju tiotropijum bromida farmaceutske kombinacije prema pronalasku prvenstveno ga sadrže u obliku kristalnog tiotropijum bromid monohidrata, koji je poznat iz WO 02/30928. Ako se u farmaceutskim kombinacijama prema pronalasku koristi tiotropijum bromid u anhidrovanom obliku, onda je poželjno koristiti anhidrovani kristalni tiotropijum bromid, koji je poznat iz WO 03/000265.
Poželjno je da se kao kortikosteroidi primene jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: prednizolon, prednizon, butiksokortpropionat, flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budesonid, flutikazon, mometazon, ciklesonid, rofleponid, deksametazon, betametazon, deflazazort, RPR - 106541, NS -126, (S) - fluorometil 6, 9 - difluoro -17 - [ (2 - furanilkarbonil)oksi] -11 - hidroksi -16 - metil - 3 - oksoandrosta -1, 4 - dien - 17 - karboksilat i (S) - (2 - oksotetrahidro - furan - 3S - il) 6, 9 - difluoro -11 - hidroksi -16 - metil - 3 - okso -17 - propioniloksi - androsta -1, 4 - dien -17 - karboksilat, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata.
Posebno je poželjan steroid izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid, rofleponid, deksametazon, NS -126, (S) - fluorometil 6, 9 - difluoro -17 - [(2 - furanilkarbonil) oksi] -11 - hidroksi -16 - metil - 3 - okso - androsta -1, 4 - dien -17 - karboksilat i (S) - (2 - okso - tetrahidro - furan - 3S - il) 6, 9 - difluoro - 11 - hidroksi -16 - metil - 3 - okso -17 - propioniloksi - androsta -1,4- dien -17 - karboksilat, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata.
Posebno je poželjan steroid izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: budesonid, flutikazon, mometazon, ciklesonid i (S) - fluorometil 6,9 - difluoro -17 - [(2 - furanilkarbonil)oksil -11 - hidroksi -16 - metil - S - okso - androsta -1,4- dien -17 - karboksilat, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata.
Svako pozivanje na steroide uključuje i pozivanje na bilo koje njihove soli ili derivate, hidrate ili solvate koji mogu postojati. Primeri mogućih soli i derivata steroida mogu biti: alkalne soli, kao na primer, natrijumove ili kalijumove soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati ili takođe furoati. Poželjno je da se kao drugi PDE4 - inhibitori primene jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: enprofillin, teofillin, roflumilast, ariflo (ciklomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofillin, atizoram, D4396 (Sch - 351591), AWD -12 - 281 (GW - 842470), NCS - 613, CDP- 840, D - 4418, PD -168787, T - 440, T- 2585, V - 11294A, CI -1018, CDC - 801, CDC - 3052, D - 22888, YM - 58997, Z -15370, N - (3, 5 - dihloro -1 - okso - piridin - 4 - il) - 4 - difluorometoksi - 3 - ciklopropilmetoksibenzamid, (- )p - [(4aR<*>, 10bS<*>) - 9 - etoksi -1,2, 3, 4,4a, 10b - heksahidro - 8 - metoksi - 2 - metilbenzo[s][l, 6]naftiridin - 6 - il] - N,N - diizopropilbenzamid, (R) - (+) -1 - (4 - bromobenzil) - 4 - [ (3 - ciklopentiloksi) - 4 - metoksifenil] - 2 - pirolidon, 3 - (ciklopentiloksi - 4 - metoksifenil) -1 - (4 - N' - [N - 2 - cijano - S - metil - izotioureidojbenzil) - 2 - pirolidon, cis[4 - cijano - 4 - (3 - ciklopentiloksi - 4 - metoksifenil)cikloheksan -1 - karboksilna kiselina], 2 - karbometoksi - 4 - cijano - 4 - (3 - ciklopropilmetoksi - 4 - difluorometoksifenil) cikloheksan -1 - on, cis[4 - cijano - 4 - (3 - ciklopropilmetoksi - 4 - difluorometoksifenil)cikloheksan -1 - ol], (R) - (+) - etil[4 - (3 - ciklopentiloksi - 4 - metoksifenil)pirolidin - 2 - iliden)acetat, (S) - (-) - etil[4 - (3 - ciklopentiloksi - 4 - metoksifenil)pirolidin - 2 - iliden) acetat, 9 - ciklopentil - 5, 6 - dihidro - 7 - etil - 3 - (2 - tienil) - 9H - pirazolo[3, 4 - c] -1,2, 4 - triazolo[4, 3 - a]piridin i 9 - ciklopentil - 5, 6 - dihidro - 7 - etil - 3 - (terc. butil) - 9H - pirazolo[3, 4 - c] -1, 2, 4 - triazolo[4,3 - a]piridin, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera i eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljiih kiselih adicionih soli, solvata i/ili hidrata.
Posebno poželjan je PDE4 - inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: enprofillin, roflumilast, ariflo (ciklomilast), arofilin, atizoram, AWD -12 - 281 (GW - 842470), T - 440, T - 2585, PD -168787, V- 11294A, CI -1018, CDC - 801, D - 22888, IM - 58997, Z -15370, N - (3, 5 - dihloro - 1 - okso - piridin - 4 - il) - 4 - difluorometoksi - 3 - ciklopropilmetoksibenzamid, cis[4 - cijano - 4 - (3 - ciklopentiloksi - 4 - metoksifenil)cikloheksan -1 - karboksilna kiselina], 2 - karbometoksi - 4 - cijano - 4 - (3 - ciklopropilmetoksi - 4 - difluorometoksifenil) cikloheksan -1 - on, cis[4 - cijano - 4 -
(3 - ciklopropilmetoksi - 4 - difluorometoksifenil) cikloheksan -1 - ol], 9 - ciklopentil - 5, 6 -
dihidro - 7 - etil - 3 - (2 - tienil) - 9H - pirazolo[3,4 - c] -1,2, 4 - triazolo[4, 3 - a]piridin i 9 - ciklopentil - 5, 6 - dihidro - 7 - etil - 3 - (terc. butil) - 9H - pirazolo[3, 4 - c] -1, 2, 4 - triazolo -
[4,3 - ajpiridin, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera i eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljiih kiselih adicionih soli, solvata i/ili hidrata.
Posebno poželjan je PDE4 - inhibitor izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: roflumilast, ariflo (ciklomilast), arofilin, AWD12 - 281 (GW - 842470), 2 - karbometoksi - 4 - cijano - 4 - (3 - ciklopropilmetoksi - 4 - difluorometoksifenil)cikloheksan -1 - on, cis[4 - cijano - 4 - (3 - ciklopropilmetoksi - 4 - difluorometoksifenil)cikloheksan -1 - ol], atizoram, Z -15370, 9 - ciklopentil - 5, 6 - dihidro - 7 - etil - 3 - (2 - tienil) - 9H - pirazolo[3, 4 - c] -1, 2, 4 - triazolo[4, 3 - ajpiridin i 9 - ciklopentil - 5, 6 - dihidro - 7 - etil - 3 - (terc. butil) - 9H - pirazolo[3, 4 - c] -1,2, 4 - triazolo[4,3 - a]piridin, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera i eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, solvata i/ili hidrata.
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama koje mogu obrazovati napred navedeni PDE4 - inhibitori podrazumevaju se, na primer, soli izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrobenzoat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro - p - toluolsulfonat, a prvenstveno hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat.
Poželjno je da se kao LTD4 - antagonisti primene jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC - 847 (ZD - 3523), MN - 001, MEN - 91507 (LM -1507), VUF - 5078, VUF - K - 8707, L733321,1 - (((R) - (3 - (2 - (6, 7 - difluoro - 2 - hinolinil)etenil)fenil) - 3 - (2 - (2 - hidroksi - 2 - propil)fenil)tio)metilciklopropan - sirćetna kiselina, 1 - (((1 (R) - 3(3 - (2 - (2, 3 - dihlorotieno[3,2 - bjpiridin - 5 - il) - (E) - etenil)fenil) - 3 - (2 -
(1 - hidroksi -1 - metiletil) fenil) - propil) tio) metil) ciklopropan sirćetna kiselina i [2 - [[2 - (4 - terc. butil - 2 - tiazolil) - 5 - benzofuranil]oksimetil]fenil]sirćetna kiselina eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata.
Poželjan je LTD4 - antagonist izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC - 847 (ZD - 3523), MN - 001, MEN - 91507 (LM 1507), VUF - 5078, VUF - K - 8707 i L - 733321, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata.
Posebno je poželjan LTD4 - antagonist izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC - 847 (ZD - 3523), MN - 001 i MEN - 91507 (LM1507), eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata.
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama koje mogu obrazovati napred navedeni LTD4 - antagonisti podrazumevaju se, na primer, soli izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrobenzoat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro - p - toluolsulfonat, a prvenstveni su hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat. Pod solima ili derivatima koje mogu obrazovati napred navedeni LTD4 - antagonisti podrazumevaju se, na primer, alkalne soli, kao na primer natrujumove ili kalijumove soli, zemnoalkalne soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati ili takođe furoati.
Poželjno je da se kao EGFR - inhibitori primene jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dietilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (fenil - etil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7-ciklopentiloksihinazolin, 4- [(3 - hlor-4 - fluor-fenil)amino] - 6 - {[4 -
((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropil - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - ((R) - 6 - metil - 2 -
okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 3 - il)oksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {[4 - ((R) - 2 - metoksimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il} -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropilmetoksi -hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 -
[(3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksietil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - ilamino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) - amino] - 6 - {[4 -
(N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil) amino] - 6 - {[4 - (N,N - bis - (2 - metoksi - etil) - amino) -1 -
okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - feniletil)amino] - 6 -
({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - etil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - il}amino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - il}amino) - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - ({4 - [N - (tetrahidropiran - 4 - il) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ((R) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - il] - amino} - 7 - ((S) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - ({4 -
[N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - il}amino) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor-4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N - ciklopropil - N - metil - amino) -1 - okso-2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 -
(N,N - dimetilamino) -1 - okso- 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - [(R) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7- [(S) - (tetrahidrofuran-2- il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - etinil- fenil)amino] - 6, 7-bis - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 7 - [3 - (morfolin - 4 - il) - propiloksi]-6-[ (vinilkarbonil) amino] - hinazolin, 4-[(R) - (1-fenil-eitl) amino]-6- (4-hidroksifenil) - 7H - pirolo[2, 3 - jpirimidin, 3 - cijano- 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N -
dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - etoksi - hinolin, 4 - {[3 - hlor - 4 - (3 - fluor - benziloksi) - feniljamino} - 6 - (5 - {[(2 - metansulfonil - etil)amino]metil} - furan - 2 - il)hinazolin, 4 - [ (R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - {[4 - ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - [(tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - ({4 - [N,N - bis - (2 - metoksi - etil) - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - [(tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil) amino] - 6 - {[4 - (5, 5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (2, 2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - [(R) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 7 -
[2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - [(S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {2 - [4 - (2 - okso - morfolin - 4 - il) - piperidin -1 - il] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 -hlor-4 - fluor -fenil) amino] - 6 - [1 - (terc. butiloksikarbonil) - piperidin - 4 - iloksil - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - fluorfenil)amino] - 6 -
(trans - 4 - amino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (trans - 4 - metansulfonilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (tetrahidropiran - 3 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {1 - [ (morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 -
metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [(metoksimetil)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (piperidin - 3 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - [1 - (2 - acetilamino - etil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 -
(tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - etoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - ((S) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - 7 - hidroksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 -
(tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - fluor - fenil) - amino] - 6 - {trans - 4 - [(dimetilamino) sulfonilamino] - cikloheksan - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {trans - 4 - [(morfolin - 4 - il)karbonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4-fluorfenil) amino] - 6 - {trans-4-[(morfolin - 4 - il)sulfonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - (2 - acetilamino - etoksi) - hinazolin, 4 -
((3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - (2 - metansulfonilamino - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [(piperidin -1 - il)karboni!] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (1 - aminokarbonilmetil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - fluor - fenil) -
amino] - 6 - cis - 4 - {N - [(tetrahidropiran - 4 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - {N -
[(morfolin - 4 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - {N - [ (morfolin - 4 - il) sulfonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (trans - 4 - etansulfonilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - etoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [1 - (2 - metoksi - acetil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - acetilaminocikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil) amino] - 6 - [1 -
(terc. butiloksikarbonil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil) - amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) - amino] - 6 - (cis - 4 - {N - [(piperidin -1 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - {N - [(4 - metil - piperazin -1 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {cis - 4 - [ (morfolin - 4 - il)karbonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {1 - [2 - (2 - oksopirolidin -1 - il) etil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 -
[ (morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [ (3 - etinil - fenil)amino] - 6 - (1 - acetil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinilfenil)amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinilfenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 -
[(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - izopropiloksikarbonil - piperidin - 4 -
iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - metilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {cis - 4 -
[N - (2 - metoksi - acetil) - N - metil - amino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 -
[(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - (piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - [1 - (2 - metoksiacetil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - etinil - fenil) amino] - 6 - {1 - [ (morfolin - 4 - il) karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {1 - [ (cis - 2,6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 -
{1 - [(2 - metil - morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {1 - [(S,S) - (2 - oksa - 5 - aza - biciklo[2.2.1]hept - 5 - il) karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [(N -
metil - N - 2 - metoksietilamino)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 -[(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (1 - etil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {1 - [(2 - metoksietil)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [(3 - metoksipropil - amino) - karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [cis - 4 - (N - metansulfonil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - [cis - 4 - (N - acetil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (trans - 4 - metilamino - cikloheksan - 1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [trans - 4 - (N - metansulfonil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - (trans - 4 - dimetilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - metoksi - hinazolin, 4 - [(3-hlor-fluor - fenihamino] -6 - (trans - 4- {N - [(morfolin - 4 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (2, 2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - cijano - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, cetuksimab, trastuzumab, ABX - EGF i Mab ICR - 62, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata. Poželjni EGFR - inhibitori su izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dietilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil) - amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {[4 - ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {[4 - ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 3 - il)oksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {[4 - ((R) - 2 - metoksimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)aminoj - 6 - [2 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - aminoj - 1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - feniletil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - bis - (2 - metoksi - etil) - amino) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - etil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil) amino] - 6 - ({4 - [N - (tetrahidropiran - 4 - il) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - il} amino) - 7 - ciklopropilmetoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ((R) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)aminoj - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten - 1 - il] amino} - 7 - ((S) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) aminoj - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - {[4 - (N - ciklopropil - N - metil - amino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopentiloksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)aminoj - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7- [(R) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksiJ - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6, 7 - bis - (2 - metoksietoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 7 - [3 - (morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - [(vinilkarbonil)aminoj - hinazolin, 4 - [ (R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - (4 - hidroksi - fenil) - 7H - pirolo[2,3 - jpirimidin, 3 - cijano- 4 - [(3 - hlor-4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4- (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - etoksi - hinolin, 4 - {[3 - hlor - 4 - (3 - fluorbenziloksi) - feniljaminoj - 6 - (5 - {[ (2 - metan - sulfonil-etil)amino]metil} - furan-2-il)hinazolin, 4- [(R) - (1 -fenil - etil)aminoj -6- {[4- ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - [(tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - ({4 - [N,N - bis - (2 - metoksi - etil) - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - [ (tetrahidrofuran - 2 - il) metoksi] - hinazolin, 4 - [(3- etinil-fenil) amino] - 6 - {[4- (5, 5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (2, 2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - [(R) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)aminoj - 7 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - [ (S) - (tetrahidrofuran - 2 - il) metoksi] - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {2 - [4 - (2 - okso - morfolin - 4 - il) - piperidin -1 - il] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [1 - (terc. butiloksikarbonil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - (trans - 4 - amino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (trans - 4 - metansulfonilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (tetrahidropiran - 3 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)aminoj - 6 - {1 - [(morfolin -4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {1 - [ (metoksimetil)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi J - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)aminoj - 6 - (piperidin - 3 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - [1 - (2 - acetilamino - etil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - fluor - fenil)amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - etoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - ((S) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - 7 - hidroksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - fluor - fenil)amino] - 6 - {trans - 4 - [(dimetilamino)sulfonilamino - cikloheksan - iloksiJ - 7 - metoksi - hinazolin, 4- [(3- hlor - 4 - fluor-fenil)amino] - 6 - {trans-4 - [(morfolin - 4 - il)karbonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {trans - 4 - [(morfolin - 4 - il)sulfonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - (2 - acetilamino - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - (2 - metansulfonilamino - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {1 - [(piperidin -1 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4- [(3 - hlor-4-fluorfenil)aminoj - 6 - (1 - aminokarbonilmetil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - {N - [(tetrahidropiran - 4 - il)karbonil] - N - metilamino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (cis - 4 - {N - [(morfolin - 4 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4-[(3-hlor- 4 - fluor-fenil)amino] - 6- (cis-4 - {N - [(morfolin-4 -il)sulfonil] -N - metil- amino] - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (trans - 4 - etansulfonilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - etoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)aminoj - 6 - [1 - (2 - metoksi - acetil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - acetilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinilfenil)amino] - 6 - [1 - (terc. butiloksikarbonil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 -
(tetrahidropiran - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (cis -
4 - {N - [(piperidin -1 - il)karbonil] - N - metil - aminoj - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)aminoJ - 6 - (cis - 4 - {N - [(4 - metilpiperazin -1 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {cis - 4 - [(morfolin - 4 - il)karbonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [2 - (2 - oksopirolidin -1 - il)etil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 -
[(morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - (1 - acetil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinilfenil) amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - etinilfenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7(2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 -
[ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - izopropiloksikarbonil - piperidin - 4 -
iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (cis - 4 - metilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {cis - 4 -
[N - (2 - metoksi - acetil) - N - metil - amino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 -
[(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - (piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - [1 - (2 - metoksiacetil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - {1 - [(morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {1 - [(cis - 2,6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 -
{1 - [(2 - metil - morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [(S,S) - (2 - oksa - 5 - aza - biciklo[2.2.1]hept - 5 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {1 - [ (N - metil - N - 2 - metoksietilamino)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (1 - etil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {1 - [ (2 - metoksietil)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4- [(3 - hlor-fluor-fenil)amino] - 6 - [1 - [(3 -metoksipropil- amino) - karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [cis - 4 - (N - metansulfonil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor -
4 - fluorfenil)amino] - 6 - [cis - 4 - (N - acetil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (trans - 4 - metilamino - cikloheksan - 1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [trans - 4 - (N - metansulfonil - Nmetil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (trans - 4 - dimetilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - fluor - fenil)amino] - 6 (trans - 4 - {N - [(morfolin - 4 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - cijano - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, i Cetuksimab, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata. Posebno poželjno je da se kao EGFR - inhibitori primene jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) - 1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {[4 - ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 3 - il)oksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - ({4- [N-(tetrahidropiran - 4 - il) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljaminoj - 7 - [ (R) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksiJ - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil) amino] - 6, 7 - bis - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - (4 - hidroksi - fenil) - 7H - pirolo[2, 3 - djpirimidin, 3 - cijano - 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (N,N - dimetilamino) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - etoksihinolin, 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)aminoJ - 6 - {[4 - ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 -
[(tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - {[4 - (5, 5 - dimetil -
2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]aminoJ - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {2 - [4 - (2 - okso - morfolin - 4 - il) - piperidin -1 - il] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (trans - 4 - amino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (trans - 4 - metansulfonilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 -
(tetrahidropiran - 3 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)aminoj - 6 - {1 -
[(morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi J - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (piperidin - 3 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) - amino] - 6 - [1 - (2 - acetilamino - etil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor -
fluor - fenil) aminoj - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksi) - 7 - etoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {trans - 4 - [(morfolin - 4 - il)karbonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor-4-fluor-fenil) amino] -6 - {1 - [(piperidin -1 - il)karbonilJ - piperidin-4 - iloksi J - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3-hlor - 4 - fluor-fenil) amino] - 6 - (cis - 4 - {N -
[(morfolin - 4 - il)karbonil] - N - metil - aminoj - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (trans - 4 - etansulfonilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 -
iloksi) - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [1 - (2 - metoksi - acetil) - piperidin - 4 - iloksi] - 7 - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [ (3 - etinil - fenil)amino] - 6 - (tetrahidropiran - 4 - iloksiJ - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (cis - 4 - {N - [(piperidin -1 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {cis - 4 - [ (morfolin - 4 - il)karbonilamino] - cikloheksan -1 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [2 - (2 - oksopirolidin -1 - II)etil] - piperidin - 4 - iloksij - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinilfenil)amino] - 6 - (1 - acetil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinilfenil)amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinilfenil) amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7(2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 -
[(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - {1 - [(morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} -
7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [(N - metil - N - 2 - metoksietilamino)karbonilJ - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (1 - etil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - [cis - 4 - (N - metansulfonil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [cis - 4 - (N - acetil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)aminoj - 6 - (trans - 4 - metilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - [trans - 4 - (N - metansulfonil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (trans - 4 - dimetilaminocikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (trans - 4 - {N - [ (morfolin - 4 - il)karbonil] - N - metil - aminoj - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) aminoj - 6 - [2 - (2, 2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - cijano - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, i 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [ (2 - metoksietil)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, kao i eventualno u obliku svojih soli i derivata, svojih solvata i/ili hidrata. Prema pronalasku kao EGFR - inhibitori su posebno poželjna ona jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - }[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - il]amino} - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {[4 - ((R) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - [ (S) - (tetrahidrofuran - 3 - il) oksi] - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - ({4 - [N - (2 - metoksietil) - N - metil - amino] -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6,7 - bis - (2 - metoksi - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)aminoj - 6 - {[4 - (morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino} - 7 - [(tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] -hinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - {[4 - (5, 5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) -1 - okso - 2 - buten -1 - iljamino J - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) aminoj - 6 - (trans - 4 - metansulfonilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - (tetrahidropiran - 3 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluorfenil)amino] - 6 - {1 - [(morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {1 - [2 - (2 - oksopirolidin -1 - il) etil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - etinil - fenil) - amino] - 6 - (1 - acetil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - etinil - fenil) amino] - 6 - (1 - metil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - etinil - fenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, 4 - [ (3 - etinil - fenil) amino] - 6 - {1 - [(morfolin - 4 - il)karbonil] - piperidin - 4 - iloksij - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {1 - [ (2 - metoksietil)karbonil] - piperidin - 4 - iloksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor-4-fluor-fenil) amino] - 6- [cis-4 - (N - metansulfonil-N - metil - amino) - cikloheksan-1 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [cis - 4 - (N - acetil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksihinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) - amino] - 6 - (trans - 4 - metilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [trans - 4 - (N - metansulfonil - N - metil - amino) - cikloheksan -1 - iloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluorfenil) amino] - 6 - (trans - 4 - dimetilamino - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (trans - 4 - {N - [ (morfolin - 4 - il)karbonil] - N - metil - amino} - cikloheksan -1 - iloksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (2, 2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - [(S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (1 - metansulfonil - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin i 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - (1 - cijano - piperidin - 4 - iloksi) - 7 - metoksihinazolin, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, svojih solvata i/ili hidrata.
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama mogu se podrazumevaju, na primer, one soli koje izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrobenzoat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro - p - toluolsulfonat, a prvenstveno hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat.
Prema pronalasku kao agonisti dopamina su poželjna ona jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: bromokriptin, kabergolin, alfadihidroergokriptin, lisurid, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, tergurid i viozan. Svaki poziv na napred navedene agoniste dopamina u okviru predmetnog pronalaska uključuje poziv na ma koje farmakološki prihvatljive kisele adicione soli i njihove hidrate koji eventualno postoje. Pod fiziološki prihvatljivim kiselim adicionim solima koje mogu formirati napred navedeni agonisti dopamina podrazumevaju se, na primer, farmaceutski prihvatljive soli koje su izabrane između soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćerne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.
Primeri Hl - antihistaminika prvenstveno uključuju jedinjenja izabrana između sledećih: epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levockabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, klemastin, bamipin, cekshlorfeniramin, feniramin, doksilamin, hlorfenoksamin, dimenhidrinat, difenhidramin, prometazin, ebastin, desloratidin i meklozin. Svaki poziv na napred navedene Hl - antihistaminike u okviru predmetnog pronalaska uključuje poziv na bilo koje njene farmakološki prihvatljive kisele adicione soli koje eventualno postoje.
Prema pronalasku kao PAF - antagonisti su posebno poželjna ona jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: 4 - (2 - hlorfenil) - 9 - metil - 2 - [3(4 - morfolinil) - 3 - propanon - 1 - il] - 6H - tieno - [3, 2 - f] - [1,2,4]tirazolo[4, 3 - a][l, 4]diazepin, 6 - (2 - hlorfenil) - 8, 9 - dihidro - 1 - metil - 8 - [(4 - morfolinil)karbonil] - 4H,7H - ciklo - penta[4,5]tieno - [3,2 - f][l, 2,4]triazolo -
[4, 3-a][l, 4]diazepin.
Prema pronalasku kao MRP4 - inhibitori su poželjna ona jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:N-acetil - dinitrofenil - cistein, cGMP, holat, diklofenak, dehidroepiandrosteron 3 - glukuronid, dehidroepiandrosteron 3 - sulfat, dilazep, dinitrofenil - S - glutation, estradiol 17 - p - glukuronid, estradiol 3,17 - disulfate, estradiol 3 - glukuronid, estradiol 3 - sulfat, estron 3 - sulfat, flurbiprofen, folat, N5 - formil - tetrahidrofolat, glikoholat, sufat glikolitoholne kiseline, ibuprofen, indometacin, indoprofen, ketoprofen, sulfat litoholne kiseline, metotreksat, MK571(CE)- 3 - [[[3 - [2 - (7 - hloro - 2 - hinolinil)etenil]fenil] - [[3 - dimetilamino) - 3 - oksopropil]tio]metil]tio] - propionska kiselina, a - naftil - p - D - glukuronid, nitrobenzil merkaptopurin ribozid, probenecid, PSC833, sildenafil, sulfinpirazon, taurohenodeoksiholat, tauroholat, taurodeoksiholat, taurolitoholat, sulfat taurolitoholne kiseline, topotekan, trekvinsin i zaprinast, dipiridamol, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i hidrata.
Pronalazak se prvenstveno odnosi na primenu MRP4 - inhibitora za dobijanje farmaceutskog preparata za lečenje bolesti respiratornog trakta koji sadrži PDE4B - inhibitore i MRP4 - inhibitore prema pronalasku, pri čemu su MRP4 - inhibitori prvenstveno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih:N-acetil - dinitrofenil - cistein, dehidroepiandrosteron 3 - sulfat, dilazep, dinitrofenil - S - glutation, estradiol 3,17 - disulfat, flurbiprofen, glikoholat, sulfat glikolitoholitinske kiseline, ibuprofen, indometacin, indoprofen, sulfat litoholne kiseline, MK571, PSC833, sildenafil, taurohenodeoksiholat, tauroholat, taurolitoholat, sulfat taurolitoholne kiseline, trekvinsin i zaprinast, dipiridamol, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i hidrata.
Preciznije, pronalazak se odnosi na primenu MRP4 - inhibitora za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti respiratornog trakta koje sadrže PDE4B - inhibitore i MRP4 - inhibitore prema pronalasku, pri čemu su MRP$ - inhibitori prvenstveno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: dehidroepiandrosteron 3 - sulfat, estradiol 3,17 - disulfat, flurbiprofen, indometacin, indoprofen, MK571, tauroholat, eventualno u obliku svojih racemata, enantiomera ili dijastereomera, eventualno u obliku svojih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i hidrata. Razdvajanje enantiomera iz racemata se može izvršiti primenom postupaka koji su poznati iz stanja tehnike (npr. hromatografijom na hiralnim fazama itd.).
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama se podrazumevaju, na primer, soli koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometanesulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrobenzoata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartarata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro - p - toluensulfonata, a prvenstveni su hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometanesulfonat.
Sledeći predmet pronalaska su farmaceutski preparati koji sadrže trostruku kombinaciju
PDE4B - inhibitora, MRP4 - inhibitora i još jedne aktivne supstance preka pronalasku, kao što je npr. antiholinergik, steroid, LTD4 - antagonist ili betamimetik, kao i njihovo dobijanje i njihova primena za lečenje bolesti respiratornog trakta.
FORMULACIJE
Podesni oblici za davanje su, na primer, tablete, kapsule, rastvori, sirupi, emulzije ili praškovi za inhalaciju ili aerosoli. Pri tome sadržaj farmaceutski delotvornog, odnosno delotvornih jedinjenja u svakom slučaju treba da bude u opsegu od 0,1 do 90 tež.%, a prvenstveno je od 0,5 do 50 tež.% cele kompozicije, tj. u količinama koje su dovoljne da se ostvari raspon doza koji je specifikovan u nastavku.
Preparati se mogu davati oralno u obliku tableta, kao prašak, kao prašak u kapsuli (npr. čvrstim želatinskim kapsulama), kao rastvor ili suspenzija. Kada se daje inhalacijom, kombinacija aktivnih materija se može davati kao prašak, kao vodeni ili vodeno - etanolski rastvor ili kao formulacija sa pogonskim gasom.
Zbog toga su farmaceutske formulacije prvenstveno karakterisane sadržajem jednog ili više jedinjenja formule 1 prema napred navedenim poželjnim primerima izvođenja.
Posebno je poželjno kada se jedinjenja formule 1 daju oralno i takođe je posebno poželjno da se daju jednom ili dva puta dnevno. Podesne tablete mogu se dobiti, na primer, mešanjem aktivne, odnosno aktivnih materija sa poznatim ekscipijensima (tj. inertnim puniocima), na primer, inertnim razređivačima kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, sredstvima za raspadanje kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivima kao što su škrob ili želatin, lubrikansima kao što su magnezijum stearat ili talk i/ili agensima za odloženo oslobađanje, kao što su karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat ili polivinil acetat. Tablete takođe mogu imati nekoliko slojeva.
Shodno tome obložene, odn. film tablete mogu se pripremati oblaganjem jezgara napravljenih na isti način kao tablete sa supstancama koje se normalno koriste za oblaganje tableta, kao što su, na primer, kolidon ili šelak, guma arabika, talk, titanijum dioksid ili šećer. Da bi se ostvarilo odloženo dejstvo ili da bi se sprečile nekompatibilnosti, jezgro se takođe može sastojati od više slojeva. Shodno tome, obloga tablete se može sastojati od više slojeva da bi se ostvarilo odloženo dejstvo, uz eventualno korišćenje ekscipijenasa koji su već navedeni za tablete.
Sirupi koji sadrže aktivne materije ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu još dodatno sadržati zaslađivače kao što su saharin, ciklamat, glicerol ili šećer, i pojačavače ukusa, npr. arome kao što su ekstrakt vanile ili narandže. Oni takođe mogu sadržati adjuvanse za suspendovanje ili zgušnjavače kao što je natrijum karboksimetil celuloza, agense za vlaženje, kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervanse, kao što su p - hidroksibenzoati.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih materija ili kombinacija aktivnih materija mogu, na primer, da se naprave mešanjem aktivnih materija sa inertnim nosačima, kao što su laktoza ili sorbitol, i njihovim pakovanjem u želatinske kapsule.
Podesne supozitorije mogu se napraviti, na primer, mešanjem sa nosačima koji su predviđeni za ovu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol ili njegovi derivati.
Ekscipijensi koji se mogu koristiti, obuhvataju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (npr. frakcije petroleja), biljna ulja (npr. ulje od kikirikija ili susamovo ulje), mono - ili polifunkcionalne alkohole (npr. etanol ili glicerol), nosače kao što su, npr. prirodni mineralni prahovi (npr. kaolini, gline, talk, kreda), sintetički mineralni prahovi (npr. visoko dispergovana silicijumska kiselina i silikati), šećeri (npr. šećer od šećerne trske, laktoza i glukoza), emulgatore (npr. lignin, sulfitne lužine, metil celulozu, škrob i polivinil pirolidon) i lubrikanse (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
Pored napred navedenih nosača tablete za oralno davanje mogu, naravno sadržati i aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa različitim aditivima kao što su škrob, a prvenstveno krompirov škrob, želatin i slično. Pored toga, lubrikansi kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk istovremeno se mogu koristiti i za proces tabletiranja. Osim sa napred navedenim ekscipijensima, u slučaju vodenih suspenzija aktivne materije se mogu mešati i sa različitim pojačavačima ukusa ili bojama.
Takođe je poželjno kada se jedinjenja formule 1 daju inhalacijom, a posebno je poželjno da se daju jednom ili dva puta dnevno. Za ove svrhe jedinjenja formule 1 moraju biti pripremljena u oblicima koji su podesni za inhalaciju. Preparati za inhalaciju obuhvataju praškove za inhalaciju, aerosole za dozirano davanje koji sadrže pogonski gas ili rastvore za inhalaciju bez pogonskog gasa, koji se eventualno prisutni u smeši sa uobičajenim fiziološki prihvatljivim ekscipijensima.
U okviru predmetnog pronalaska izraz rastvori za inhalaciju bez pogonskog gasa takođe obuhvata koncentrate ili gotove sterilne rastvore za inhalaciju. Preparati koji se mogu koristiti prema pronalasku detaljnije su opisani u sledećem delu opisa pronalaska.
Praškovi za inhalaciju
Kada su aktivne materije formule 1 prisutne u smeši sa fiziološki prihvatljivim ekscipijensima, onda se za pripremu praškova za inhalaciju prema pronalasku mogu koristiti sledeći fiziološki prihvatljivi ekscipijensi: monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npt. laktoza, saharoza, maltoza), oligo - ili polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbitol, manitol, ksilitol), soli (npr. natrijum hlorid, kalcijum karbonat) ili smeše ovih ekscipijenasa jednih sa drugima. Prvenstveno se koriste mono - ili disaharidi, dok je poželjna primena laktoze ili glukoze, a posebno u obliku njihovih hidrata, ali ne isključivo. Za svrhe pronalaska, posebno je poželjna laktoza. Postupci pripreme praškova za inhalaciju prema pronalasku mlevenjem i mikronizacijom, a zatim mešanjem komponenata jednih sa drugima su poznati iz stanja tehnike.
Aerosoli za inhalaciju koji sadrže pogonski gas
Aerosoli za inhalaciju koji sadrže pogonski gas i koji se mogu koristiti prema pronalasku mogu sadržati jedinjenja formule 1 rastvorena u pogonskom gasu ili u dispergovanom obliku. Pogonski gasovi koji se mogu koristiti za pripremanje aerosola za inhalaciju prema pronalasku su poznati iz stanja tehnike. Podesni pogonski gasovi izabrani su između ugljovodonika kao što su n - propan, n - butan ili izobutan, i halougljovodonika, kao što su fluorovani derivati metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana. Napred navedeni pogonski gasovi su fluorovani alkanski derivati izabrani između TG134a (1, 1, 1, 2- tetrafluoroetan), TG227 (1,1,1, 2, 3, 3, 3 - heptafluoropropan) i njihovih smeša. Aerosoli za inhalaciju sa pogonskim gasovima koji se koriste u okviru predmetnog pronalaska mogu takođe sadržati druge sastojke kao što su kosolventi, stabilizatori, surfaktansi, antioksidansi, lubrikansi i podešavači pH. Svi ovi sastojci su poznati iz stanja tehnike.
Rastvori za inhalaciju bez pogonskih gasova
Jedinjenja formule 1 prema pronalasku se prvenstveno koriste za pripremu rastvora za inhalaciju bez pogonskog gasa i za pripremu suspenzija za inhalaciju. Rastvarači koji se koriste za ove svrhe obuhvataju vodene ili alkoholne, a prvenstveno etanolske rastvore. Rastvarač može biti samo voda ili smeša vode i etanola. Rastvorima ili suspenzijama se pH podešava na 2 do 7, a prvenstveno na 2 do 5, korišćenjem podesnih kiselina. pH se može podesiti korišćenjem kiselina koje su izabrane između neorganskih ili organskih kiselina. Primeri posebno podesnih neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu i/ili fosfornu kiselinu. Primeri podebno podesnih organskih kiselina obuhvataju askorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, jabučnu kiselinu, vinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu i/ili propionsku kiselinu itd. Poželjne neorganske kiseline su hlorovodonična i sumporna kiselina. Takođe je moguće koristiti kiseline koje su već obrazovale kiselu adicionu so sa jednom od aktivnih materija. Od organskih kiselina poželjne su askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina. Ako je potrebno, mogu se koristiti i smeše napred navedenih kiselina, a posebno u slučaju kiselina koje imaju i druga svojstva pored svojstava zakišeljavanja, npr. svojstva kao arome, antioksidansi ili agensi za stvaranje kompleksa, kao što su, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Prema pronalasku za podešavanje pH je posebno poželjna primena hlorovodonične kiseline.
Kosolventi i/ili drugi ekscipijensi mogu se dodati rastvorima za inhalaciju bez pogonskog gasa koji se koriste za svrhe prema pronalasku. Poželjni kosolventi su oni koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, npr. alkoholi - naročito izopropil alkohol, glikoli - posebno propilen glikol, polietilen glikol, polipropilen glikol, glikol etar, glicerol, polioksietilen alkoholi i polioksiletilen estri masnih kiselina. Izrazi ekscipijensi i aditivi u ovom kontekstu označavaju bilo koju farmakološki prihvatljivu supstancu koja nije aktivna materija, ali koja se može formulisati sa aktivnom materijom ili materijama u farmakološki podesnom rastvaraču u cilju da poboljšaju kvalitativna svojstva formulacije aktivnih materija. Ove supstance prvenstveno nemaju farmakološko dejstvo ili, sa stanovišta željene terapije, nemaju značajnije ili bar nemaju nepoželjno dejstvo. Ekscipijensi i aditivi obuhvataju, na primer, surfaktanse kao što su soja lecitin, oleinska kiselina, sorbitan estre, kao što su polisorbati, polivinilpirolidon, druge stabilizatore, agense za stvaranje kompleksa, antioksidanse i/ili konzervanse koji obezbeđuju ili produžavaju rok trajanja gotove farmaceutske formulacije, arome, vitamine i/ili aditive koji su poznati iz stanja tehnike. Aditivi takođe obuhvataju i farmakološki prihvatljive soli kao što je natrijum hlorid kao izotonični agens. Podesni ekscipijensi obuhvataju antioksidanse kao što je askorbinska kiselina, na primer, uz uslov da već nisu upotrebljeni za podešavanje pH, zatim vitamin A, vitamin E, tokoferoli i slični vitamini ili provitamini koji se pojavljuju u ljudskom telu. Za zaštitu formulacije od kontaminacije sa patogenima mogu se koristiti konzervansi. Podesni konzervansi su oni koji su poznati iz stanja tehnike, a posebno cetil piridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina ili benzoati, kao što je natrijum benzoat, u koncentraciji koja je poznata iz stanja tehnike.
Za napred opisane oblike lečenja predviđena su gotova pakovanja lekova za lečenje bolesti respiratornog trakta koja sadrže priloženo uputstvo koje uključuje, na primer, reći bolest respiratornog trakta, COPD (HOBP) ili astma, pteridin i jedan ili više partnera u kombinaciji koji su izabrani između napred navedenih.

Claims (29)

1. Jedinjenja formule 1, pri čemu X označava 0, S, SO ili SO2; R<1>označava H, Ci.g - alkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil, Cg.10- aril ili Cg.10 - aril - Cg-io - alkilen, C5.10- heteroaril - Cg.10- alkilen,; R<2>označava H ili eventualno jednostruko ili višestruko supstituisan radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Ci-g - alkila, C2-g - alkenila, C2-g - alkinila, eventualno jednostruko ili višestruko premošćen mono - ili biciklični C3.10 - cikloalkil, Cg_io- aril, aromatični ili nearomatični, heterociklični C340- prsten, biciklični prsten i Cg.10- aril kondenzovan sa C3. 10- heterociklom; ili NR<i>R<2>zajedno označavaju jedan heterociklični prsten, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između C14- alkila, C2_6- alkenila, C2-g - alkinila, linearnog ili razgranatog Ci_g - alkanola i okso; R<3>označava jedan jednostruko ili višestruko supstituisani radikal izabran iz grupe koja se sastoji od jednog heterocikličnog Cg.10 - prstena, C3.7 - cikloalkila, Cg.10- aril - Cg.10 - alkilena, C5.10- heteroaril - Ci-g - alkilena, jednog kondenzovano bicikličnog prstena, koji može eventualno sadržati 1-4 heteroatoma izabranih nezavisno jedan od drugog između N,0,S, ili R<3>označava eventualno supstituisani fenil; iliR3 označava jednu grupu COR3-7, COCH2R3 8CONHR38ili S02R3-8; pri čemu R<3-7>označava H, Ci.g - alkil, C2-g - alkenil, C2_g - alkinil ili Cg.10 - ai"il; R<3-8>označava Ci-g - alkil, C2-g - alkenil, C2-6- alkinil, C3_7- cikloalkil ili radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cg.10- arila, heterocikličnog C3.10- prstena i bicikličnog prstena, koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci.g - arila, C2.g - alkenila, C2.g - alkinila, halogena, NR3-8JR3-82, Cg.10"arila i heterocikličnog C3.10 - prstena; pri čemu R<3-8><1>označava H, Ci_g - alki<l>, C^g - alkenil ili C2.g - alkinil; R<3-8-2>označava H, Ci_g - alkil, C2.g - alkenil ili C2.<g>- alkinil; R<4>označava H, C1-4- alkil, C2-4- alkenil, C2.4- alkinil, ili okso; R<5>označava H, C1-4- alkil, C2.4- alkenil ili C2-4- alkinil; R<6>označava H, C4.4- alkil, C2.4- alkenil ili C2-4- alkinil; R<7>označava H, C1.4- alkil, C2-4- alkenil, C2.4- alkinil, Cg. 10 - aril, ili OH; R<8>označava H, C1.4- alkil, C2_4- alkenil, C2.4- alkinil, Cg-10 - aril i" OH; ili R<7>i R<8>zajedno obrazuju okso; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
2. Jedinjenja formule 1, prema zahtevu 1, pri čemu X označava 0, S, SO ili S02; R<1>označava H, Cig - alkil, Cg.10- aril, Cs-io - aril - Ci_g - alkilen, Cg.10 - heteroaril - Ci.g - alkilen, R<2>označava H ili Q.g - alkil, koji eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Cw - haloalkila, CN, OR<2-1>, NR21R<2-2>, COOR21, CONR21R2-<2>, eventualno sa C1-4- alkilom ili sa okso supstituisani C3.7 - cikloalkil, eventualno sa C1.4- alkilom, sa okso, sa OH ili sa halogenom supstituisani aromatični ili nearomatični heterociklus, eventualno sa C1.4- alkilom ili sa okso supstituisani Cg.10- ai*il i Cg.10- aril kondenzovan sa C5 .g - heterociklom, pri čemu ovaj kondenzovani sistem prstenova eventualno može biti supstituisan sa C1.4- alkilom ili sa okso, pri čemu R21 označava H ili Ci.g - alkil; koji je eventualno supstituisan sa eventualno supstutuisanima C3.7- cikloalkilom, C3.10- heterociklusom ili Cg.10- arilom R2 2označava H ili Ci_g - alkil; ili R<2>označava radikal izabran između eventualno jednostruko ili višestruko premošćenog C3.10 - cikloalkila ili C340- cikloalkila, koji eventualno može biti kondenzovan sa Cg.10 - aril prstenom, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ch6 - alkila, OH, CH2OR2 3, COOR2-3,COR<2-3>, CONR2 3R2 4, O - Ci.6- alkila, O - C7.n - aralkila, NR2-3R2-4 i NHCOR2 5, pri čemu R<2-3>označava H ili je heterociklus ili je Ci_g - alkil, koji eventualno može biti supstituisan sa radikalom izabranim između C3.7- cikloalkila, C&.10- heterociklusa i Cg-io - arila, pri čemu ovaj radikal eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala iz grupe od Q_g - alkila, halogena, OH i O - Cj_6- alkila; pri čemu R2-4označava H ili Ci.g - alkil; R2 5 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C3.7 - cikloalkila, heterocikličnog C340- prstena i Ci_g - alkila, koji eventualno može biti supstituisan sa OH; ili R<2>označava grupu formule la, Y označava Ci_6- alkilen, eventualno supstituisan sa jednim ili dva R<2-7>, pri čemu su R<2-7>nezavisno jedan od drugog izabrani izmeđuC\. q- alkila, COOH, CONH2, OR<2-1>, i COOR21; iliR2-<7>zajedno sa jednim ili dva atoma ugljenika iz Y obrazuju jedan karbociklični prsten sa 3 atoma ugljenika ili R<2>označava Cg. 10 - aril, koji eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od C].g - alkila,C\. q -haloalkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, CN, halogena, OR<2-8>, COOR2-8,COR<2-10>, NHCOMe, CONR<2-3>R<2-4>, jednog CM - alkilen radikala supstituisanog sa NR<21>R<2-2>, NR2.1R2.2 ili R<2>označava Cg.10- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od Cg.10 - aril - C1-6 - alkilena, C5.10 - heteroaril - Ci_g - alkilena, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.4- alkilena, Cg.10- arila> 1 heterocikličnog C3_io - prstena, pri čemu ovi radikali eventualno mogu biti supstituisani sa jednim ili više radikala izabranih između Ci.g - alkila, Ci-g - haloalkila, COOR2 8 CN, halogena, OR<2-8>, NHCOR2-<8>, okso, C340- heterociklusa, C3_7 - cikloalkil - Ci_4 - alkilena, C5.10 - heterociklus - Ci_4 - alkilena i NR2 !R2-2 - C1-4 - alkilena, pri čemu R2-8 označava H, Ci.g - alkil, Cg.10- aril, NR21R2-2 - Ci_4- alkilen radikal; R21<0>označava NHR<2101>ili heterociklični C3.10 -<p>rsten, koji eventualno može biti supstituisan sa C1.4- alkilom; R2101 označava H, C3.7- cikloalkil, C2-g - alkenil, C2-g - alkinil, Ci.6- alkil ili Ci_6 - alkil - O - C1.4- alkil ili R<2>označava Cg.10 - aril, na kome je kondenzovan jedan aromatični ili nearomatični C3.10- heterociklus; ili R<2>označava aromatični ili nearomatični heterociklični C340 - prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, OH, okso -, CN, Ci.g - alkila, Ci_6 - alkanola, Cg.10 - aril - Ci_g - alkilena, C5.10 - heteroaril - Ci.g - alkilena, COR<2>11, C3.7-cikloalkila - C1.4 - alkilena i C3 40 -heterociklus - C]_4- alkilena; pri čemu R<2.ll>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C3.10- heterociklus - C1-4- alkilena, C3.7- cikloalkila i heterocikličnog aromatičnog ili nearomatičnog C3.10 - prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa Ci.g - alkilom, koji dalje može biti eventualno supstituisan sa OH, CH2OH, OMe, NH2, C3.10- heterociklusom ili NHCOO- tBu; ili R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C2-g - alkenila ili bicikličnog prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom; ili NR<a>R<2>označava heterociklični prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe C1.4- alkila, OH i Ci_4- alkanola; R<3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog C3.10- prstena, C3.7 - cikloalkila, bicikličnog, kondenzovanog aromatičnog ili nearomatičnog sistema prstenova, koji eventualno sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih između S, N, O, ili označava Cg.10- aril - Ci_g - alkilena, C540 - heteroaril - Ci_6- alkilena i CH2- benzo[l, 3]dioksolila, može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između OH, halogena, C].g - alkila, O - Ci.g - alkila, Ci_6- haloalkila i CO - R<31>, ili R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci_6- alkila, C2-6 - alkenila, C2-6- alkinila, C1.4- haloalkila, Cx_6- alkilen - NR31R3-2,CN, COOR31, CONR31R3-2, NR<31>R32, NHCOR31, CF3, OR3-1, halogena, NHCOR31,N02, S02NR3 iR3-2 i Cw - alkilen - NHCOR3-1; pri čemu R<31>označava H, Ci_6- alkil; C2-6- alkenil ili C2.e- alkinil, eventualno premošćeni mono - ili biciklični C3.10- heterociklus ili C3.10- heterociklus - Ci_4- alkilen radikal; R3-2 označava H, Ci_6- alkil, C2-6- alkenil ili C2-6- alkinil; ili R<3>označava grupu formule lb pri čemu R<3-3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od heterocikličnog C3.10- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji odCh6- alkila, okso, COR3-31, COR3-3 2, C^ - alkilen - R3-3-2,CH2CO - pirolidina i heterocikličnog C3.10- prstena, pri čemu jedan atom sumpora koji se eventualno nalazi u heterocikličnom prstenu, eventualno može biti prisutan kao oksid ili dioksid; pri čemu R<3.3.i>označava Ci_e - alkil; R<3-3-2>označava NH2, NH(Ci-6 - alkil), N(CM - alkil)2; ili R<3-3>označava biciklični prsten ili heterociklični spiro prsten; ili R<3>označava grupu formule lc; pri čemu A označava vezu ili Ci„6- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa okso ili NMe2; R3-4označava H ili Ci_g - alkil; R<3.5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cj_6- alkila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između C3.7- cikloalkila, Cg.10- arila i C340 - heterociklusa, pri čemu ovaj radikal takođe eventualno može biti supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe od OH, okso, Ci-g - alkila, O - Ci„6- alkila, C1-6 - haloalkila, ili radikal izabran između heterocikličnog C340- prstena i bicikličnog prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od okso, Ci_g - alkila, OH, Cg. 10 - arila, heterocikličnog C3.10- prstena, Ću; - alkilen - R<3-5-1>, O - C w - alkilen - R<3-51>i NH - Ct.6- alkilen - R3-5-1, R<3-5><1>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cg^o- arila, heterocikličnog C340- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa Ci.g - alkilom; ili R<3>označava grupu formule ld; pri čemu D označava C2.4- alkinil; eventualno premošćeni biciklični C3.10 - cikloalkil radikal, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između Cj.g - alkila, halogena, OH, Ci_6- haloalkila i 0 - Ci_6- alkila, R3 6označava piridinil; ili R<3>označava radikal izabran iz grupe COR3 7, COCH2R3 8, CONHR3 8, S02R3 8 i heterociklusa kondenzovanog sa Cg.10- aril radikalom, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom, ili R<3>označava grupu formule le; R3-7 označava H, C;-6 - alkil, C^io- aril; R<3-8>označava radikal izabran iz grupe Ci_6- alkila, C3-7- cikloalkila ili radikala izabranog iz grupe koja se sastoji od C&io - arila, heterocikličnog C340- prstena i bicikličnog prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci_e- alkila, halogena, NR3-81R3-8-2, C(j.io - arila i heterocikličnog C340- prstena; R<3.8.i>označava H ili Ci-g - alkil; R<3-8-2>označava H ili Ci_g - alkil; R<4>označava H, Ci_4- alkil ili okso; R<5>označava H ili C1.4- alkil; R<6>označava H ili C1-4- alkil; R<7>označava H, Ci.4- alkil, Cg-io - aril ili OH; R<8>označava H, C1-4- alkil, Cg-io- aril ili OH; ili R<7>i R<8>zajedno obrazuju okso; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.;3. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 ili 2, pri čemu X označava 0, S, SO ili SO2; R<1>označava H, metil, etil ili propil; R<2>označava H ili Ci-g - alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH i CONMe2, ili R<2>označava C1-6- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, fenola, pirolidinila, imidazolidinila, pirazolila, imidazolila i piridinila, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom ili okso; ih' R<2>označava C3.7- cikloalkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od metila, OR2-3, CH2OR2-<3>, COOH, CONR2-3R<2-4>, CONH -<f>Bu, 0 - benzil, NR23R2-4 i NHCOR<2-5>, pri čemu R2-3označava H ili metal R2-<4>označava H ili metil; R2-5označava CH2C(CH3)3, CH2C(CH3)2(CH2OH), ciklopentil, tetrahidrofuranil, pirolil, pirazolil, imidazolil ili izoksazolil; ili R<2>označava grupu formule la, Y označava C14 - alkilen, eventualno supstituisan sa jednim ili dva R<2><7>R<2.7>označava nezavisno jedan od drugog C14- alkil, COOH, CONH2; ili R<2-7>zajedno sa jednim ili dva atoma ugljenika obrazuje karbociklični prsten sa 3 atoma ugljenika ili R<2>označava C5.10- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, terc. butila, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, 0 - fenila, COOH, COOMe, COR<210>, NHCOMe i CM - alkilena supstituisanog morfolinilom, pri čemu R<210>označava NH2, NHMe, NH - 'Pr, NH - ciklopropil, NHCH2CH2OMe ili heterociklični, nearomatični C3_io - prsten, koji može sadržati jedan, dva ili tri heteroatoma izabranih iz grupe kiseonika i azota; ili R<2>označava Cg.^ - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od fenila i heterocikličnog C340- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala iz grupe koja se sastoji od metila, terc. butila, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt i NHCOMe, okso; ili R<2>označava heterociklični nearomatični C3.io- prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od benzila i COR2 n; pri čemu R2 n označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od ciklopentila, tetrahidrofuranila, turana, piridila, pirolila, pirazolila, imidazolila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, ili sa jednim ili više radikala iz grupe CH2C(CH3)3) C(CH3)2(CH2OH), CH2OMe, C(CH3)2NH2i C(CH3)2NHCOO -<l>Bu; ili R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od C2.g - alkenila, indanila, 1,2, 3, 4 - tetrahidro - naftalila i 8 - metil - 8 - aza - biciklo[3.2.1]oktana; ili NR<*>R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom; R<3>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, benzila i CH2 - benzo[l, 3]dioksolila; ili R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim, dva ili tri radikala izabrana iz grupe koja se sastoji od metila, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR31COR<3-2>, CONR31R3 2,N02, SONMe2i CH2NHCOMe; pri čemu R<3.1>označava H, Ci-6- alkil ili eventualno premošćeni mono - ili biciklični C3.io - heterociklus R<3>'<2>označava H ili Ci.g - alkil; ili R<3>označava grupu formule lb pri čemu R3 3 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od piperidinila, piperazinila, azepanila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od metil, okso, COCH
3, CONH2, CH2NEt2, CH2CH2NMe2, CH2CO - pirolidin, piridinil, izotiazolidinil -1,1-dioksid i tiazolidinil -1,1- dioksid; ili R<3-3>označava radikal formule ili R<3>označava označava grupu formule lc; pri čemu A označava vezu ili C1.4- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa okso ili sa NMe2, R3-<4>označava H ili metil; R<3-5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, cikloheksila, imidazolila, pirazolila, fenila, piridinila, benzimidazolila, imidazolidin - 2 - ona, pirolidin - 2 - ona, pirolidin - 3 - ona, tetrahidro - tiofena 1,1 - dioksida i 1 - aza - biciklo[2.2.2]oktana, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od metila, etila, OH, fenila, piridinila, pirazolila, pirolidinila, (CH2)0- R3 51, O - (CH2)0 - R3'51 i NH -( CH^) o- R3'51; pri čemu Ooznačava 0,1 ili 2 r<3.5.1>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, pirolidinila, piperidinila i imidazolidin - 2 - ona, koji može biti eventualno supstituisan sa metilom; ili R<3>označava označava grupu formule ld; pri čemu D označava C2-t- alkinil; R36 označava piridinil; ili R<3>označava grupu COR3 7, COCH2R3 8, CONHR<3-8>, S02R3-8 ili označava grupu formule le- pri čemu R<3-7>označava H, metil ili fenil; R3 8 označava radikal izabran is grupe koja se sastoji odizo-propila, ciklopropila, ciklopentila, cikloheksila, pirolidinila, pirolidin - 2 - ona, furanila i azabiciklo[2.2.2]oktanila ili radikala izabranog iz grupe koja se sastoji od piperidinila, pirazolila, imidiazolila, izoksazolila, piridinila, fenila, benzila, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od metila, hlora, NH2, NMe2, fenila i morfolinila; R<4>označava H, metil ili okso; R<5>označava H ili metil; R<6>označava H ili metil; R<7>H, metil ili OH; a prvenstveno H ili metil; R<8>označava H, metil ili OH; a prvenstveno H ili metil; ili R<7>i R<8>zajedno obrazuju okso; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
4. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 3, pri čemu R<1>označava H; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
5. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 4, pri čemu X označava SO; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
6. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 5, pri čemu R5, R6, R7, R8 označavaju H; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
7. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 6, pri čemu R<4>označava H; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
8. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<2>označava Cg.io - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od C]-6- alkila, Cj.4- haloalkila, C2.6- alkenila, C2-6- alkinila, CN, halogena, OR2-8, COOR2 8 COR210, NR2 8R2-9, NHCOR<2-8>, SR2-8, SOR2-8, S02R2-8 i S02NR2-8R2 9 ili R<2>označava Cg-io - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ce-io- aril - C^- alkilena, C^jo- heteroaril - Cj.6-alkilena, C5.10- arila i heterocikličnog C340 - prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Ci_6- alkila, Ci_6- haloalkila, COOR<2-8>, CN, halogena, OR2-<8>, NHCOR2 8 okso, C3.7- cikloalkil - C1.4- alkilena, heterociklus - C1.4 - alkilena i NR21R2 2 - Cw- alkilena, pri čemu R2 8 označava H, Ci.6 - alkil, C2_6- alkenil, C2.6- alkinil, NR21R2-2 - C14- alkilen ili C6-io-aril; R2-9 označava H, Ci-6- alkil, C2.e - alkenil ili C2-6- alkinil; R2.10 označava NHR<2101>, C? - alkilen - O - C14- alkil, ili heterociklični C3.10- prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa Ci_4- alkilom; R2101 označava H, Ci.g - alkil, C2-6- alkenil, C2-6- alkinil ili C3.7- cikloalkil; ili R<2>označava Cg.10 - aril, na kome je kondenzovan jedan aromatični ili nearomatični C3.10- heterociklus; ili R<2>označava Cg.10 - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Cg.10 - arila i heterocikličnog C3.10 - prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala iz grupe od Ci_6- alkila, C2.g - alkenila, C2-6- alkinila, CM - haloalkila, CN, halogena, OR<2-8>, COOR2-8, COR210 NR2-8R2 9, NHCOR<2-8>, SR2-<8>, SOR2 8, S02R<2-8>, S02NR2 8R2-9 i okso; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
9. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 8, pri čemu R<2>označava Cg.10- aril, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od C1.4- alkila, CN, halogena, OR2-8, COOR2 8 COR210i NHCOMe, pri čemu R2 8 označava C1.4 - alkil ili Cg.10 - aril; R<210>označava NHR<2-10-1>, morfolinil, metil - piperazinil; R2101 označava H, ciklopropil ili C1.4- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih između O - C1.4- alkila, OH ili Cg.10 - arila; ili R<2>označava Cg.10 - aril, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od fenila i heterocikličnog C3.10- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa C1.4- alkilom, COOR2 8, CN, halogenom, OR<2-8>, NHCOMe i okso; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
10. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 7, pri čemu R<2>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Ci.6- alkila, C2-6- alkenila i C2-6 - alkinila, koji je eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Cw- haloalkila, CN, OR<2-1>,NR21R2-2,NHCOR<21>, SR<2-1>, SOR<21>, S02R21,S02<N>R21R2-2, COOR<21>i CONR<2>1<R>2<2>ili je eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3.7- cikloalkila, Cg-io - arila i heterocikličnog C3.10- prstena, eventualno supstituisanog sa Ci_6- alkilom, C2-e - alkenilom, C2.6- alkinilom ili okso; pri čemu R2.1 označava H, C]_g - alkil, C2-6- alkenil ili C2-6- alkinil; R<2-2>označava H, C^ - alkil, C2_e - alkenil ili C2_6- alkinil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
11. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 7 i 10, pri čemu R<2>označava Ci-6- alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Cw - haloalkila, CN, OR<2->1,NR21R2-2, COOR21 i CONR21R2 2 ili eventualno sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3.7- cikloalkila, Cg-io - arila i heterocikličnog, aromatičnog C3-10- prstena, koji dalje može biti eventualno supstituisan sa metilom ili okso; pri čemu R<21>označava H ili C1.4- alkil; R<2><2>označava H ili C1.4- alkil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
12. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 9, pri čemu R<2>označava Cg-io- aril, koji može biti eventualno supstituisan na meta - poziciji sa jednim ili više radikala koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja se sastoji od C1.4 - alkila, CN, halogena, OR<2-8>, COOR2 8,COR210 i NHCOM, pri čemu R2-8 označava C^ - alkil ili Cg_10 - aril; R<210>označava NHR<2-10-1>, morfolinil, metil - piperazinil; R210 1 označava H, ciklopropil ili C1-4 - alkil, pri čemu C14- alkil može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe 0 - Cw - alkila, OH i C^io - arila; ili R<2>označava NH (R2101), cikloheksil ili NR^2 označava heterociklični C5-6 - prsten koji je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidina i piperazina, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od C1.4- alkila, OH i C1-4- alkanola, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
13. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 9 i 12, pri čemu R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Ci-g - alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C1-4- haloalkila, C].g - alkilen - NR31R3-2,CN, halogena, OR<3-1>, COOR31, CONR31R3-2,NR<31>R3-2, NHCOR31, N02, SR3-1, SOR<3-1>, S02R<31>, S02NR31R3-<2>i CM - alkilen - NHCOR31; pri čemu R<31>označava H, Ci_6- alkil, C2-6- alkenil ili C2-6- alkinil; R3 2 označava H, Ci-g - alkil, C2-6- alkenil ili C2-6- alkinil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
14. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 9 i 12 do 13, pri čemu R<3>označava fenil, koji može biti eventualno supstituisan na para - poziciji sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od Ci_g - alkila, C2_6- alkenila, C2-6- alkinila, C1.4- haloalkila, Ci_g- alkilen - NR31R3-2,CN, halogena, OR<3-1>, COOR31, CONR31R3-2, NR31R<3-2>, NHCOR<31>, N02, SR<3-1>, SOR3-1, S02R<31>, S02NR31R3-<2>i C w - alkilen - NHCOR31, pri čemu R31 označava H, Ci.g - alkil, C^g - alkenil ili C2.g - alkinil; R3 2 označava H, Cj.g - alkil, C2-g - alkenil ili C2.g - alkinil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
15. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 9 i 12 do 14, pri čemu R<3>označava grupu formule lb pri čemu R<3-3>označava heterociklični C3-10- prsten, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od Q.g - alkila, okso, COR<3-3-1>, COR<3-3-2>, Ci.g - alkilen - R<3-3-2>, CH2CO - pirolidina i heterocikličnog C340- prstena, pri čemu atom sumpora koji se eventualno nalazi u heterocikličnom C340- prstenu eventualno može biti prisutan i kao oksid ili dioksid; pri čemu R33<1>označava Cj.g - alkil; R3.3.2označava NH2, NH(d.6- alkil) ili N(CM - alkil)2; ili R<3-3>označava biciklični prsten ili heterociklični spiro prsten; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
16. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 9 i 12 do 15, pri čemu R<3>označava grupu formule lc; pri čemu A označava vezu ili - alkil, koji može biti eventualno supstituisan sa okso ili NMe2;R3-<4>označava H ili Ci_g - alkil; R<3.5>označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Ci-6- alkila, koji može biti eventualno supstituisan sa radikalom izabranim iz grupe koja se sastoji od C3.7- cikloalkila, Cg.10 - arila i C5.10- heterociklusa, koji takođe može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, OH, okso, Ci_6- alkila, O - Ci.s- alkila, Ci_6- haloalkila, heterocikličnog C340 - prstena i bicikličnog prstena, pri čemu ovi radikali mogu biti eventualno supstituisani sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od okso, Cx.g - alkila, OH, Cg.10 - arila, heterocikličnog prstena, Ci_6- alkilen - R<3->51, 0 - Ci_<g>- alkilen - R<3-5-1>i NH - Ci„g - alkilen - R3-51, pri čemu R3 51 označava radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Cg-10 - arila i heterocikličnog C3-10- prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa Ci.g - alkilom; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
17. Jedinjenja formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 9 i 12 do 16, pri čemu R<3>označava grupu formule ld; pri čemu D označava C2-4- alkinil;R3-6označava piridinil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
18. Jedinjenja formule 1, prema jednom od zahteva 1 do 9 i 12 do 17, pri čemu R<3>označava grupu formule le; pri čemu R3-7označava H, halogen, Ci_g- alkil, C2-6- alkenil; C2-6- alkinil ili Ci_g - haloalkil; R<3-8>označava H, OH, halogen ili radikal izabran iz grupe koja se sastoji od Ci_6- alkila, C2-g - alkenila; C2.g - alkinila, Ci_6- haloalkila, O - Ci_g - alkila, Cg.10- arila, heterocikličnog C3.10- prstena i bicikličnog prstena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, Cx.g - alkila, OH, Ci.g - haloalkila i 0 - Ci-g - alkila, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dijastereomeri, enantiomeri, racemati, hidrati ili solvati.
19. Intermedijeri izabrani iz grupe koja se sastoji od: - Jedinjenja formule VTII.l - Jedinjenja formule IV. 1 i V.l -Jedinjenja formule 1.1 - Jedinjenja formule IV.2, VL2, VII.2 i VIII.2 -Jedinjenja formule V.3, VII.3 i VIII.3 - Jedinjenja formule V.4, VII.4 i EX.4 -Jedinjenja formule V.5, VI.5, VII.5, VIII.5 i LX.5 - Jedinjenja formule V.6, VII.6, V1II.6 i LX.6 -Jedinjenja formule V.7, VII.7, VIII.7, X1.7 1X11.7 -Jedinjenja formule 1.8 i II.8 -Jedinjenja formule II.9 i III.9 -Jedinjenja formule V.10, VI.10, VIII.IO i X.10 -Jedinjenja formule III.ll i V.ll -Jedinjenja formule 111.12 i V.12 - Jedinjenja formule 11.13,111.13, IV.13 i V.13 -Jedinjenja formule VII.14, VHI.14, LX.14 i X.14, pri čemuR<1>,R2, R3,R<4>, R5,R6, R<7>, R<8>i X imaju značenja navedena u zahtevima 1 do 18, i pri čemu R<1>,R2,R3,R<4>, R5, R<6>, R<7>, R8 i X imaju napred navedena značenja i pri čemu R<9>, R10, R11, R<12>označavaju nezavisno jedan od drugog radikale izabrane iz grupe koja se sastoji od H, halogena, Ci_6- alkila, C).g - haloalkila, Cg.10 - arila, C3.7- cikloalkila, aromatičnog ili nearomatičnog C3.10 - heterociklusa, Cg.10- aril - Q_g - alkilena, C3.7- cikloalkila - Ci.g - alkilena i C3-10 - heterociklus - Ci_g - alkilena, koji može biti eventualno supstituisan sa jednim ili više radikala izabranih iz grupe koja se sastoji od OH, okso, C^g - alkila, fenila C3.7- cikloalkila, C3.7- heterociklusa i halogena, i pri čemu je R<13>izabrano iz grupe koja se sastoji od OH, halogena, 0 - Ci.g - alkila, Ci.g - alkila, fenila i C3.7- cikloalkila i C3.7- heterociklusa.
20. Intermedijeri prema zahtevu 19 izabrani iz grupe koja se sastoji od: -Jedinjenja formule 1.1 -Jedinjenja formule VL2, VTI.2 i VIII.2 - Jedinjenja formule VII.3 i VIII.3 - Jedinjenja formule VII.4 i LX.4 -Jedinjenja formule VI.5, VII.5, VIII.5 i DC.5 -Jedinjenja formule VII.6, VIII.6 i K.6 - Jedinjenja formule VII.7, VIII.7, X1.7 i XII.7 - Jedinjenja formule 1.8 i II.8 -Jedinjenja formule II.9 i III.9 -Jedinjenja formule X.10 -Jedinjenja formule III. 11 i V.ll -Jedinjenja formule III. 12 i V.12 -Jedinjenjaformule 11.13,111.13, IV.13 i V.13 -Jedinjenja formule VH.14, VIII.14, LX.14 i X.14
21. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 kao farmaceutska kompozicija.
22. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje medikamenta za lečenje bolesti koje se mogu lečiti inhibicijom PDE4 enzima.
23. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje medikamenta za lečenje poremećaja respiratornog trakta, gastrointestinalnih poremećaja ili bolesti, kao i zapaljenskih bolesti zglobova, kože ili očiju, tumora kao i bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema.
24. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje medikamenta za ublažavanje i lečenje plućnih bolesti koje su praćene sa povećanim stvaranjem sluzi, zapaljenjima i/ili opstruktivnim bolestima respiratornog trakta.
25. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje medikamenta za lečenje zapaljenskih i opstruktivnih bolesti kao stoje COPD (HOBP), hronični sinusitis, astma, Kronova bolest, ulcerozni kolitis.
26. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje medikamenta za lečenje zapaljenskih bolesti gastrointestinalnog trakta.
27. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 18 za dobijanje medikamenta za ublažavanje i lečenje bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema, kao što su depresija, bipolarna ili manična depresija, akutna i hronična anksiozna stanja, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, akutna i hronična multipla skleroza ili akutna i hronična bolna stanja, kao i oštećenja mozga izazvana moždanim udarom, hipoksijom ili kraniocerebralnom traumom.
28. Farmaceutske formulacije naznačena time, što sadrži jedno ili više jedinjenja formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 18.
29. Farmaceutska formulacija za inhalativnu primenu, naznačena time što sadrži jedinjenje formule 1 prema jednom od zahteva 1 do 18.
RSP-2009/0333A 2006-04-19 2006-04-19 Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti RS51163B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2006/061680 WO2006111549A1 (de) 2005-04-21 2006-04-19 Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
DE102005019201A DE102005019201A1 (de) 2006-04-19 2006-04-19 Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51163B true RS51163B (sr) 2010-10-31

Family

ID=36678631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0333A RS51163B (sr) 2006-04-19 2006-04-19 Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7511045B2 (sr)
EP (2) EP1874781B9 (sr)
JP (1) JP5021624B2 (sr)
KR (1) KR101335964B1 (sr)
CN (1) CN101163706A (sr)
AR (1) AR053235A1 (sr)
AT (1) ATE434620T1 (sr)
AU (1) AU2006237354B2 (sr)
BR (1) BRPI0608387A2 (sr)
CA (1) CA2605161A1 (sr)
CY (1) CY1109348T1 (sr)
DE (2) DE102005019201A1 (sr)
DK (1) DK1874781T3 (sr)
EA (1) EA013108B1 (sr)
ES (1) ES2328400T3 (sr)
HR (1) HRP20090395T1 (sr)
IL (1) IL186749A (sr)
MX (1) MX2007012313A (sr)
NO (1) NO20074615L (sr)
NZ (1) NZ563488A (sr)
PL (1) PL1874781T3 (sr)
PT (1) PT1874781E (sr)
RS (1) RS51163B (sr)
SI (1) SI1874781T1 (sr)
TW (1) TWI380984B (sr)
UA (1) UA93872C2 (sr)
WO (1) WO2006111549A1 (sr)
ZA (1) ZA200707591B (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8927546B2 (en) * 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
BRPI0708337A2 (pt) 2006-02-28 2011-05-24 Helicon Therapeutics Inc pipirazinas terapêutica como inibidores pde4
RS51163B (sr) 2006-04-19 2010-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh. Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
CA2702500A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidines and intermediates used therein
MX2010004026A (es) * 2007-10-19 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Piperidino-dihidrotienopirimidinas sustituidas.
JP2011500621A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
ATE537175T1 (de) * 2007-10-19 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
EP2205609B1 (de) 2007-10-19 2017-03-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
AU2008340421B2 (en) * 2007-12-21 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2009087127A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
JP5328816B2 (ja) 2008-02-22 2013-10-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβの調節薬
SI2315755T1 (sl) * 2008-05-13 2012-10-30 Boehringer Ingelheim Int Sinteza dihidrotieno(3,2-d)pirimidindiolov in podobnih pirimidindiolov
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
AU2009312856A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic gamma secretase modulators
US8637678B2 (en) 2008-12-24 2014-01-28 Syngenta Limited Methods for the preparation of aryl amides
EP2400962B1 (de) * 2009-02-27 2017-11-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids
CA2753597A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing pde4-inhibitors and nsaids
EP2406243B1 (en) * 2009-03-10 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzofuran derivatives
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
EP2721036B1 (en) * 2011-06-15 2015-07-22 Takeda GmbH Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c]isoquinoline compounds
US9090624B2 (en) 2011-08-04 2015-07-28 Allergan, Inc. Aromatic bycyclic derivatives as CXCR4 receptor modulators
US9206195B2 (en) 2011-08-09 2015-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidines
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
GB201203266D0 (en) * 2012-02-24 2012-04-11 Randox Lab Ltd Assay for the detection of the phenylpiperazine family
US9499519B2 (en) 2012-12-26 2016-11-22 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
WO2014117947A1 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Grünenthal GmbH 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP6282721B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-21 ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド Ｐｄｅ４阻害剤としての置換ピリジン及びピラジン化合物
CN104140426B (zh) * 2013-05-07 2017-02-01 上海汇伦生命科技有限公司 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103893183B (zh) * 2014-03-12 2016-02-10 中山大学 1-（2-氯苯基）-4-{噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用
CA2969839A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Subramaniam Ananthan Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators
EP3675861A4 (en) * 2017-09-01 2021-01-06 Kadmon Corporation, LLC ALPHA SUPERWINDING PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
WO2019057806A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Leo Pharma A/S SUBSTITUTED DIHYDROTHIENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
IL273169B2 (en) 2017-10-23 2024-05-01 Boehringer Ingelheim Int New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild)
JP7198820B2 (ja) 2017-12-15 2023-01-04 ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ 置換アゼチジンジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
CN111712503B (zh) 2017-12-15 2024-04-09 联合疗法公司 取代的四氢吡喃二氢噻吩并嘧啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
ES2935615T3 (es) 2017-12-15 2023-03-08 Union Therapeutics As Azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113248518B (zh) * 2021-06-21 2022-03-25 山东大学 嘧啶哌嗪类衍生物及其制备方法与应用
EP4520394A3 (en) 2021-12-09 2025-04-02 Boehringer Ingelheim International GmbH New therapeutic combinations for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases
ES3041145T3 (en) 2021-12-09 2025-11-07 Boehringer Ingelheim Int New oral pharmaceutical composition and dose regimen for the therapy of progressive fibrosing interstitial lung diseases
EP4534540A4 (en) * 2022-06-02 2026-04-15 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd PDE4B INHIBITOR AND ITS USES
EP4570804A1 (en) * 2022-08-09 2025-06-18 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Pde4b inhibitor and use thereof
CN119947728A (zh) 2022-09-28 2025-05-06 勃林格殷格翰国际有限公司 生物标志物在用pde4b抑制剂治疗纤维化病症中的用途
WO2024067660A1 (zh) 2022-09-29 2024-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115887463A (zh) * 2022-12-27 2023-04-04 瑞石生物医药有限公司 一种含环酰胺化合物的药物组合物
WO2024213089A1 (zh) 2023-04-13 2024-10-17 上海壹迪生物技术有限公司 取代的二氢噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法和应用
CN116925099B (zh) * 2023-07-21 2025-06-03 厦门大学 手性二氢噻吩并嘧啶亚砜的制备方法及其应用与其2、4位取代化合物
CN121889398A (zh) * 2023-09-25 2026-04-17 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物及其制备方法和用途
WO2025161532A1 (zh) * 2024-02-01 2025-08-07 艾派克斯生物科技有限公司 Pde4b抑制剂及其药物组合物和用途
TW202535412A (zh) * 2024-02-04 2025-09-16 大陸商西藏海思科製藥有限公司 Pde4b抑制劑的晶型及其在醫藥上的用途
WO2025162431A1 (zh) * 2024-02-04 2025-08-07 西藏海思科制药有限公司 一种pde4b抑制剂化合物的口服药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470336A1 (de) 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL122810C (sr) * 1963-06-17
DE1470356A1 (de) * 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE663693A (sr) 1965-03-31
DE1940572A1 (de) * 1969-08-08 1971-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2032687A1 (en) * 1970-07-02 1972-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cardiovascular 2-aminoalkylamino-thienopyrimidines - and 4-morpholino derivatives from 4-diethanolamino-compounds by intramolecular cyclisa
BE754606A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
US3763156A (en) * 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
FR2082496A5 (sr) 1970-03-18 1971-12-10 Westinghouse Freins & Signaux
RO62428A (fr) * 1971-05-04 1978-01-15 Thomae Gmbh Dr K Procede pour la preparation des thyeno-(3,2-d)-pyrimidines
DE2121950A1 (en) * 1971-05-04 1972-11-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Thieno(3,2-d)pyrimidine derivs - with thrombocyte aggregation inhibiting activity
DE2750288A1 (de) * 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4256737A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US4265738A (en) * 1979-10-25 1981-05-05 Goncharov Evgeny S Cleaning and/or grading machine for free-flowing materials
US5187168A (en) * 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
JPH07330777A (ja) * 1994-06-08 1995-12-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
US6339089B2 (en) * 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
WO2002030928A1 (de) 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
DE10064994A1 (de) * 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
ME00412B (me) 2001-06-22 2011-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kristalni antiholinergik , postupak za njegovo pripremanje i njegova primjena u proizvodnji lijeka
US6587548B2 (en) * 2001-07-17 2003-07-01 Hewlett-Packard Development Co., L.P. Method and system of using a single telephone number for multiple services
WO2003055890A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
JP4505228B2 (ja) * 2002-01-10 2010-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
OA13050A (en) * 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005082865A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
RS51163B (sr) 2006-04-19 2010-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh. Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti

Also Published As

Publication number Publication date
US7511045B2 (en) 2009-03-31
ATE434620T1 (de) 2009-07-15
IL186749A (en) 2014-08-31
WO2006111549A1 (de) 2006-10-26
NZ563488A (en) 2010-04-30
IL186749A0 (en) 2008-02-09
US7723341B2 (en) 2010-05-25
HRP20090395T1 (hr) 2009-08-31
EP1874781B9 (de) 2010-09-08
DE502006004066D1 (de) 2009-08-06
BRPI0608387A2 (pt) 2009-12-29
AU2006237354B2 (en) 2012-03-01
TWI380984B (zh) 2013-01-01
EP1874781B1 (de) 2009-06-24
KR101335964B1 (ko) 2013-12-04
MX2007012313A (es) 2007-11-21
DE102005019201A1 (de) 2006-11-02
ES2328400T3 (es) 2009-11-12
AR053235A1 (es) 2007-04-25
DK1874781T3 (da) 2009-11-02
JP5021624B2 (ja) 2012-09-12
EP2060575A1 (de) 2009-05-20
EP1874781A1 (de) 2008-01-09
ZA200707591B (en) 2009-08-26
CN101163706A (zh) 2008-04-16
CY1109348T1 (el) 2014-07-02
EA200702200A1 (ru) 2008-04-28
EA013108B1 (ru) 2010-02-26
SI1874781T1 (sl) 2009-12-31
NO20074615L (no) 2007-11-19
US20090186875A1 (en) 2009-07-23
KR20080004621A (ko) 2008-01-09
US20070259846A1 (en) 2007-11-08
PL1874781T3 (pl) 2009-12-31
CA2605161A1 (en) 2006-10-26
US8354531B2 (en) 2013-01-15
UA93872C2 (ru) 2011-03-25
US20100197656A1 (en) 2010-08-05
PT1874781E (pt) 2009-07-27
JP2008536890A (ja) 2008-09-11
AU2006237354A1 (en) 2006-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51163B (sr) Dihidrotienopirimidin za lečenje zapaljenskih bolesti
JP5341899B2 (ja) ヘテロ環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
EP2215093B1 (de) Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
EP2010185B1 (de) Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP2214673B1 (de) Phenyl-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
CA2731926A1 (en) 4-dimethylamino-phenyl-substituted naphthyridines, and use thereof as medicaments
AU2006239389B2 (en) Novel compounds for treating inflammatory diseases
HK1115018A (en) Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases
HK1128636A (en) Dihydrothienopyrimidine for treating inflammatory disorders