ES2328400T3 - Dihidrotienopirimidinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula 1, ** ver fórmula**en los que significan X O, S, SO o SO2; R1 H, alquilo C1-6-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10 o aril C6-10-alquileno C1-6, heteroarilo C5-10-alquileno C1-6; R2 H o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, un cicloalquilo C3-10 mono- o bicíclico eventualmente puenteado una o varias veces, arilo C6-10, un anillo C3-10 heterocíclico aromático o no aromático, un anillo bicíclico y un arilo C6-10 condensado con un heterociclo C3-10; o NR1R2 significan juntos un anillo heterocíclico que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6 lineal o ramificado y oxo; R3 un radical mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por un anillo C6-10 heterocíclico, cicloalquilo C3-7, aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, un anillo bicíclico condensado que eventualmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, O, S, o R3 significa fenilo eventualmente sustituido; o R3 significa un grupo COR3,7, COCH2R3,8, CONHR3,8 o SO2R3,8; en donde R3,7 H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o arilo C6-10; R3,8 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C6-10, un anillo C3-10 heterocíclico y un anillo bicíclico que eventualmente está sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR3,8,1R3,8,2, arilo C6-10 y un anillo C3-10 heterocíclico; en donde significan R3,8,1 H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; R3,8,2 H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; R4 H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 u oxo; R5 H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; R6 H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; R7 H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 u OH; R8 H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 u OH; o R7 y R8 forman juntos oxo; así como sus sales, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables.
Description
Dihidrotienopirimidinas para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
La invención se refiere a nuevas
dihidrotienopirimidinas de la fórmula 1, así como sus sales,
diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos
farmacológicamente tolerables,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que son apropiados para el
tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de las
vías respiratorias, enfermedades inflamatorias de las
articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades del sistema
nervioso periférico o central o enfermedades cancerígenas, así como
composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos.
Los documentos US 3.318.881 y BE 663693 divulgan
la preparación de
dihidrotieno[3,2-d]pirimidinas que
poseen propiedades cardiovasculares y sedantes. Chakraborti et
al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003),
1403-1408 divulga
[3,2-d]-pirimidinas (no
dihidro-[3,2-d]-pirimidinas) las
cuales, además de ello, no están sustituidas con piperazina en la
posición 2 como los compuestos de acuerdo con la invención, para el
tratamiento de COPD y asma.
Se pudo hallar sorprendentemente que las
dihidrotienopirimidinas de la fórmula 1 son apropiadas para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por ello, son objeto de
la presente invención compuestos de la fórmula 1
en los que
significan
- X
- O, S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, alquilo C_{1-6}-, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10} o aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroarilo C_{5-10}-alquileno C_{1-6};
- R^{2}
- H o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un cicloalquilo C_{3-10} mono- o bicíclico eventualmente puenteado una o varias veces, arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático o no aromático, un anillo bicíclico y un arilo C_{6-10} condensado con un heterociclo C_{3-10};
- o
- NR^{1}R^{2} significan juntos un anillo heterocíclico que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcanol C_{1-6} lineal o ramificado y oxo;
- R^{3}
- un radical mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{6-10} heterocíclico, cicloalquilo C_{3-7}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, un anillo bicíclico condensado que eventualmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, O, S,
- o
- R^{3} significa fenilo eventualmente sustituido;
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
- o
- R^{3} significa un grupo COR^{3.7}, COCH_{2}R^{3.8}, CONHR^{3.8} o SO_{2}R^{3.8};
- \quad
- en donde
- R^{3.7}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o arilo C_{6-10};
- R^{3.8}
- alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y un anillo bicíclico que eventualmente está sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, NR^{3.8.1}R^{3.8.2}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.8.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{3.8.2}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{4}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} u oxo;
- R^{5}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4};
- R^{6}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4};
- R^{7}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10} u OH;
- R^{8}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10} u OH;
o R^{7} y R^{8} forman juntos
oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos anteriores de
fórmula 1, en los que significan
- X
- O, S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6},
- R^{2}
- H o alquilo C_{1-6}, que puede estar sustituido eventualmente con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-6}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1}, CONR^{2.1}R^{2.2}, cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con oxo, heterociclo aromático o no aromático eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4}, con oxo, con OH o con halógeno, arilo C_{6-10} eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con oxo y arilo C_{6-10} condensado con un heterociclo C_{5-6}, en donde este sistema de anillos condensado puede estar sustituido eventualmente con alquilo C_{1-4} o con oxo,
- \quad
- en donde
- R^{2.1}
- H o alquilo C_{1-6}; que eventualmente está sustituido con un cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo C_{3-10} o arilo C_{6-10} eventualmente sustituidos,
- R^{2.2}
- H o alquilo C_{1-6};
- o
- R^{2} un radical seleccionado de cicloalquilo C_{3-10} eventualmente puenteado una o varias veces o un cicloalquilo C_{3-10} que eventualmente puede estar condensado con un anillo arilo C_{6-10} que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, OH, CH_{2}OR^{2.3}, COOR^{2.3}, COR^{2.3}, CONR^{2.3}R^{2.4}, O-alquilo C_{1-6}, O-aralquilo C_{7-11}, NR^{2.3}R^{2.4} y NHCOR^{2.5},
- \quad
- en donde significan
- R^{2.3}
- H o un heterociclo o un alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado de cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo C_{3-10} y arilo C_{6-10}, en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, OH y O-alquilo C_{1-6};
- \quad
- en donde significan
- R^{2.4}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{2.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con OH;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- o
- R^{2} es un grupo de la fórmula 1a,
- Y
- es alquileno C_{1-6}, eventualmente sustituido con uno o dos R^{2.7}
en donde R^{2.7} están
seleccionados, de modo independiente entre sí, de alquilo
C_{1-6}, COOH, CONH_{2}, OR^{2.1} y
COOR^{2.1}; o R^{2.7} forma junto con uno o dos átomos de
carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de
carbono,
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10}, NHCOMe, CONR^{2.3}R^{2.4},un radical alquileno C_{1-4} sustituido con NR^{2.1}R^{2.2}, NR^{2.1}R^{2.2},
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, un cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, COOR^{2.8}, CN, halógeno, OR^{2.8}, NHCOR^{2.8}, oxo, un heterociclo C_{3-10}, un cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4}, un heterociclo C_{5-10}-alquileno C_{1-4} y un NR^{2.1}R^{2.2}-alquileno C_{1-4},
- \quad
- en donde significan
- R^{2.8}
- H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un radical NR^{2.1}R^{2.2}-alquileno C_{1-4};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1} o un anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-4};
- R^{2.10.1}
- H, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-4}
- o
- R^{2} significa alquilo C_{6-10}, en el que está condensado un heterociclo C_{3-10} aromático o no aromático;
- o
- R^{2} significa un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático o no aromático que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, oxo-, CN, alquilo C_{1-6}, alcanol C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, COR^{2.11}, cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4} y heterociclo C_{3-10}-alquileno C_{1-4};
- \quad
- en donde significan
- R^{2.11}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por heterociclo C_{3-10}-alquileno C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} y un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático o no aromático,
que eventualmente puede estar
sustituido con alquilo C_{1-6}, que a su vez puede
estar eventualmente sustituido con OH, CH_{2}OH, OMe, NH_{2},
un heterociclo C_{3-10} o
NHCOO-^{t}Bu;
- o
- R^{2} un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C_{2-6} o un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con metilo;
- o
- NR^{1}R^{2} un anillo heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C_{1-4}, OH y alcanol C_{1-4};
- R^{3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{3-10} heterocíclico, un cicloalquilo C_{3-7}, un sistema de anillos bicíclicos, condensados, aromáticos o no aromáticos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, N, O, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6} y CH_{2}-benzo[1, 3]dioxolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de OH, halógeno, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y CO-R^{3.1},
- o
- R^{3} fenilo que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-6}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NR^{3.1}R^{3.2}, NHCOR^{3.1}, CF_{3}, OR^{3.1}, halógeno, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2 y} alquilen C_{1-6}-NHCOR^{3.1};
- \quad
- en donde significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, heterociclo C_{3-10} mono- o bicíclico eventualmente puenteado o radical heterociclo C_{3-10}-alquileno C_{1-4};
- R^{3.2}
- H, alquilo C_{1-6}l, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1b
- \quad
- en los que
- R^{3.3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{3-10} heterocíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, oxo, COR^{3.3.1}, COR^{3.3.2}, alquilen C_{1-6}-R^{3.3.2}, CH_{2}CO-pirrolidina y un anillo C_{3-10} heterocíclico, en donde un átomo de azufre contenido en el anillo heterocíclico puede estar presente eventualmente como óxido o dióxido;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.3.1}
- alquilo C_{1-6};
- R^{3.3.2}
- NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2};
- o
- R^{3.3} anillo bicíclico o anillo espiro heterocíclico;
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1c;
- \quad
- en donde significan
- A
- enlace o alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por
- \quad
- alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un heterociclo C_{3-10}, en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo OH, oxo, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
- \quad
- o un radical seleccionado de un anillo heterocíclico C_{3-10} y un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por oxo, alquilo C_{1-}, OH, arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico, alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}, O-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}y NH-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1},
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};
- o
- R^{3} significa un grupo de la fórmula 1d;
- \quad
- en donde significan
- D
- alquinilo C_{2-4}; un radical cicloalquilo C_{3-10} bicíclico puenteado que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C_{1-6}, halógeno, OH, haloalquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6},
- R^{3.6}
- piridinilo;
- o
- R^{3} significa un radical seleccionado del grupo de COR^{3.7}, COCH_{2}R^{3.8}, CONHR^{3.8}, SO_{2}R^{3.8} y un heterociclo condensado con un radical arilo C_{6-10} que eventualmente puede estar sustituido con metilo,
o R^{3} un grupo de la fórmula
1e;
- R^{3.7}
- H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10};
- R^{3.8}
- radical seleccionado del grupo de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, anillo heterocíclico C_{3-10} y un anillo bicíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, halógeno, NR^{3.8.1}R^{3.8.2}, arilo C_{6-10} y un anillo heterocíclico C_{3-10};
- R^{3.8.1}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{3.8.2}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- H, alquilo C_{1-4} u oxo;
- R^{5}
- H o alquilo C_{1-4;}
- R^{6}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{7}
- H, alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10} u OH;
- R^{8}
- H, alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10} u OH;
o R^{7} y R^{8} forman juntos
oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos anteriores de
fórmula 1, en los que
- X
- O, S, SO o SO_{2}; con preferencia S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, alquilo C_{1-4};
- R^{2}
- H o alquilo C_{1-6}, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-4}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1} y CONR^{2.1}R^{2.2} o eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{5-10} heterocíclico aromático, eventualmente sustituido con metilo u oxo;
- R^{2.1}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{2.2}
- H o alquilo C_{1-4};
- o
- R^{2} cicloalquilo C_{3-7}, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, CH_{2}OR^{2.3}, COOR^{2.3}, CONR^{2.3}R^{2.4}, O-bencilo, NR^{2.3}R^{2.4} o NHCOR^{2.5;}
- R^{2.3}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{2.4}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{2.5}
- cicloalquilo C_{3-7}, un anillo C_{5-10} aromático heterocíclico o alquilo C_{1-6}, eventualmente sustituido con OH;
- o
- R^{2} un grupo de la fórmula 1a,
- Y
- alquileno C_{1-4}, eventualmente sustituido con uno o dos R^{2.7}
- m
- 0, 1, 2;
- R^{2.7}
- de modo independiente entre sí, alquilo C_{1-4}, COOH, CONH_{2}; o forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de carbono
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} y NHCOMe
- R^{2.8}
- alquilo C_{1-4} o arilo C_{6-10};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1} o un anillo C_{3-10} no aromático heteroaromático, eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4}; con preferencia un anillo C_{3-10} no aromático heterocíclico que puede contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno;
- R^{2.10.1}
- H, ciclopropilo o alquilo C_{1-6}, eventualmente sustituido con O-alquilo C_{1-4};
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C_{3-10} heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4}, COOR^{2.8}, CN, halógeno, OR^{2.8} y NHCOMe, oxo;
- o
- R^{2} un anillo C_{5-10} heterocíclico no aromático eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por bencilo, COR^{2.11};
- R^{2.11}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7} y un anillo C_{5-10} heterocíclico aromático o no aromático eventualmente sustituido con uno o varios alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido con OH, OMe, NH_{2} o NHCOO-^{t}Bu;
- o
- R^{2} un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C_{2-6}, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalilo o 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;
- o
- NR^{1}R^{2} significa en conjunto un anillo C_{3-10} heterocíclico no aromático que eventualmente está sustituido con metilo;
- R^{3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{5-10} heterocíclico aromático, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6} y CH_{2}-benzo[1, 3]dioxolilo;
- o
- R^{3} fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-4}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, CF_{3}, OR^{3.1}, halógeno, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2}, alquilen C_{1-4}-NHCOR^{3.1};
- R^{3.1}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{3.2}
- H o alquilo C_{1-4};
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1b
- \quad
- en donde significan
- R^{3.3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{3-10} heterocíclico no aromático, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, oxo, COR^{3.3.1}, COR^{3.3.2}, alquilen C_{1-4}-R^{3.3.2}, CH_{2}CO-pirrolidina, anillo C_{3-10} heterocíclico, en donde puede haber un átomo de azufre contenido en el anillo C_{3-10} heterocíclico, eventualmente como óxido o dióxido;
- R^{3.3.1}
- alquilo C_{1-4};
- R^{3.3.2}
- NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) o N(alquilo C_{1-4})_{2};
- o
- R^{3.3} un heteroanillo bicíclico condensado o anillo espiro heterocíclico;
- o
- R^{3} significa un grupo de la fórmula 1c;
- \quad
- en donde significan
- A
- enlace o alquilo C_{1-4}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por anillo C_{3-10} heterocíclico o un anillo bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por oxo, alquilo C_{1-4}, OH, arilo C_{6-10}, anillo C_{5-10} heterocíclico aromático, alquilen C_{1-4}-R^{3.5.1}, O-alquilen C_{1-4}-R^{3.5.1}, NH-alquilen C_{1-4}--R^{3.5.1};
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, anillo C_{3-10} heterocíclico eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4};
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1d;
- \quad
- en donde significan
- D
- alquinilo C_{2-4};
- R^{3.6}
- piridinilo;
- o
- R^{3} un grupo COR^{3.7}, COCH_{2}R^{3.8}, CONHR^{3.8}, SO_{2}R^{3.8} o un grupo de la fórmula 1e;
- R^{3.7}
- H, alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10};
- R^{3.8}
- alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, anillo C_{5-10} heterocíclico y un anillo bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, halógeno, NR^{3.8.1}R^{3.8.2}, arilo C_{6-10} y anillo C_{3-10} heterocíclico no aromático;
- R^{3.8.1}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{3.8.2}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{4}
- H, metilo u oxo;
- R^{5}
- H o metilo;
- R^{6}
- H o metilo;
- R^{7}
- H, metilo, fenilo u OH;
- R^{8}
- H, metilo, fenilo u OH;
o R^{7} y R^{8} forman juntos
oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos anteriores de
fórmula 1, en los que significan
- X
- O, S, SO o SO_{2}; con preferencia S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, metilo, etilo o propilo; con preferencia H y propilo;
- R^{2}
- H o alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por CF_{3}, CN, OH, NMe_{2}, OMe, COOH y CONMe_{2},
- o
- R^{2} alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, imidazolilo y piridinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo u oxo;
- o
- R^{2} cicloalquilo C_{3-7}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, OR^{2.3}, CH_{2}OR^{2.3}, COOH, CONR^{2.3}R^{2.4}, CONH-^{t}Bu, O-bencilo, NR^{2.3}R^{2.4} y NHCOR^{2.5},
- \quad
- en donde significan
\hskip0.475cmR^{2.3}\hskip0.32cm H o
metilo o 13
- R^{2.4}
- H o metilo;
- R^{2.5}
- CH_{2}C(CH_{3})_{3}, CH_{2}C(CH_{3})_{2}(CH_{2}OH), ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
- o
- R^{2} un grupo de la fórmula 1a,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Y
- alquileno C_{1-4}, eventualmente sustituido con uno o dos R^{2.7}
- R^{2.7}
- de modo independiente entre sí, alquilo C_{1-4}, COOH, CONH_{2}; o R^{2.7} forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de carbono,
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, terc-butilo, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-fenilo, COOH, COOMe, COR^{2.10}, NHCOMe y morfolinil-alquileno C_{1-4},
- \quad
- en donde significan
- R^{2.10}
- NH_{2}, NHMe, NH-^{i}Pr, NH-ciclopropilo, NHCH_{2}CH_{2}OMe o un anillo C_{3-10} heterocíclico no aromático que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno; con preferencia NH_{2}, NHMe, NH-^{i}Pr, NH-ciclopropilo, NHCH_{2}CH_{2}OMe, morfolinilo o metil-piperazinilo;
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por metilo, terc-butilo, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt y NHCOMe, oxo; con preferencia fenilo, imidazolidinilo, eventualmente sustituido con metilo u oxo;
- o
- R^{2} un anillo C_{5-10} heterocíclico no aromático eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por bencilo y COR^{2.11};
- \quad
- en donde
- R^{2.11}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, furano, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o con uno o varios radicales del grupo CH_{2}C(CH_{3})_{3}, C(CH_{3})_{2}(CH_{2}OH), CH_{2}OMe, C(CH_{3})_{2}NH_{2} y C(CH_{3})_{2} NHCOO-^{t}Bu;
- o
- R^{2} un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C_{2-6}, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalilo y 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;
- o
- NR^{1}R^{2} un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo;
- R^{3}
- H o un radical seleccionado del grupo compuesto por piridinilo, pirimidinilo, bencilo y CH_{2}-benzo[1,3]dioxolilo;
- o
- R^{3} fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, CH_{2}NH_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3}, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR^{3.1}COR^{3.2}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NO_{2}, SONMe_{2} y CH_{2}NHCOMe;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6} o un heterociclo C_{3-10} mono- o bicíclico eventualmente puenteado;
- R^{3.2}
- H o alquilo C_{1-6};
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1b
- \quad
- en los que
- R^{3.3}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, oxo, COCH_{3}, CONH_{2}, CH_{2}Net_{2}, CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, CH_{2}CO-pirrolidina, piridinilo, isotiazolidinil-1,1-dióxido y tiazolidinil-1,1-dióxido; o
- R^{3.3}
- significa un radical de la fórmula
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
- o
- R^{3} significa un grupo de la fórmula 1c;
- \quad
- en los que
- A
- enlace o alquilo C_{1-4}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o metilo;
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclohexilo, imidazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-3-ona, tetrahidro-tiofen-1,1-dióxido y 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, (CH_{2})_{o}-R^{3.5.1}, O-(CH_{2})_{o}- R^{3.5.1} y NH-(CH_{2})_{o}-R^{3.5.1};
- \quad
- en donde significan
- o
- 0, 1 ó 2
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo e imidazolidin-2-ona, que eventualmente puede estar sustituido con metilo;
- o
- R^{3} significa un grupo de la fórmula 1d;
- \quad
- en los que significan
- D
- alquinilo C_{2-4};
- R^{3.6}
- piridinilo;
- o
- R^{3} significa un grupo COR^{3.7}, COCH_{2}R^{3.8}, CONHR^{3.8}, SO_{2}R^{3.8} o un grupo de la fórmula 1e;
- \quad
- en los que
- R^{3.7}
- H, metilo o fenilo;
- R^{3.8}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por iso-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-ona, furanilo y azabiciclo[2.2.2]octanilo o un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, pirazolilo, imidiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, fenilo, bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, cloro, NH_{2}, NMe_{2}, fenilo y morfolinilo;
- R^{4}
- H, metilo u oxo;
- R^{5}
- H o metilo;
- R^{6}
- H o metilo;
- R^{7}
- H, metilo u OH; con preferencia H o metilo;
- R^{8}
- H, metilo u OH; con preferencia H o metilo;
o R^{7} y R^{8} forman juntos
oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos anteriores de
fórmula 1, en los que
- X
- S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, metilo o etilo;
- R^{2}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por H, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
- o
- NR^{1}R^{2} significa un radical seleccionado del grupo compuesto por
- R^{3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
- R^{4}
- H, metilo u oxo;
- R^{5}
- H o metilo;
- R^{6}
- H o metilo;
- R^{7}
- H o metilo;
- R^{8}
- H o metilo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los anteriores
compuestos de la fórmula 1, en donde X, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{1}
- H;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren en particular los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado
mencionado con anterioridad y
- X
- significa SO;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y X tienen el significado mencionado con anterioridad y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
significa
H;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y X tienen el significado
mencionado con anterioridad y
- R^{4}
- significa H;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y X tienen el significado
mencionado con anterioridad y
en los que
significan
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10}, NR^{2.8}R^{2.9}, NHCOR^{2.8}, SR^{2.8}, SOR^{2.8}, SO_{2}R^{2.8} y SO_{2}NR^{2.8}R^{2.9} o
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, COOR^{2.8}, CN, halógeno, OR^{2.8}, NHCOR^{2.8}, oxo, un cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4}, un heterociclo-alquileno C_{1-4} y un NR^{2.1}R^{2.2}-alquileno C_{1-4},
- \quad
- en donde significan
- R^{2.8}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un NR^{2.1}R^{2.2}-alquileno C_{1-4} o arilo C_{6-10};
- R^{2.9}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1}, alquilen C_{1-6}-O-alquilo C_{1-4}, o un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-4};
\global\parskip1.000000\baselineskip
- R^{2.10.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- o
- R^{2} significa arilo C_{6-10}, en el que está condensado un heterociclo C_{3-10} aromático o no aromático;
- o
- R^{2} significa arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} NR^{2.8}R^{2.9}, NHCOR^{2.8}, SR^{2.8}, SOR^{2.8}, SO_{2}R^{2.8}, SO_{2}NR^{2.8}R^{2.9} y oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{2}
- significa arilo C_{6-10}, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} NR^{2.8}R^{2.9}, NHCOR^{2.8}, SR^{2.8}, SOR^{2.8}, SO_{2}R^{2.8} y SO_{2}NR^{2.8}R^{2.9}
- R^{2.8}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o arilo C_{6-10};
- R^{2.9}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1} alquilen C_{1-6}-O-alquilo C_{1-4}, o un anillo C_{3-10} heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4};
- R^{2.10.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- o
- R^{2} significa arilo C_{6-10}, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} NR^{2.8}R^{2.9}, NHCOR^{2.8}, SR^{2.8}, SOR^{2.8}, SO_{2}R^{2.8}, SO_{2}NR^{2.8}R^{2.9} y oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{2}
- significa arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} y NHCOMe
en los que
significan
- R^{2.8}
- alquilo C_{1-4} o arilo C_{6-10};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1}, morfolinilo, metil-piperazinilo;
- R^{2.10.1}
- H, ciclopropilo o alquilo C_{1-4}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de O-alquilo C_{1-4}, OH o arilo C_{6-10};
- o
- R^{2} significa arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-4}, COOR^{2.8}, CN, halógeno, OR^{2.8}, NHCOMe y oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde significan
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, terc-butilo, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-fenilo, COOH, COOMe, COR^{2.10} y NHCOMe
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y R^{2} es
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{2}
- significa H;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde significan
- R^{2}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}; con preferencia alquilo C_{1-6}; con preferencia especial propilo, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-6}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1}, NHCOR^{2.1}, SR^{2.1}, SOR^{2.1}, SO_{2}R^{2.1}, y CONR^{2.1}R^{2.2}, con preferencia con un radical seleccionado del grupo haloalquilo C_{1-4}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.} y CONR^{2.1}R^{2.2} o que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático que eventualmente puede estar sustituido, a su vez, con alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} u oxo; con preferencia con metilo u oxo;
- \quad
- en los que
- R^{2.1}
- H o seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, con preferencia H o alquilo C_{1-4};
- R^{2.2}
- H o seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}-alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, con preferencia H o alquilo C_{1-4};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{2}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}; con preferencia alquilo C_{1-6}; con preferencia especial propilo, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-6}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, NHCOR^{2.1}, SR^{2.1}, SOR^{2.1}, SO_{2}R^{2.1}, SO_{2}NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1} y CONR^{2.1}R^{2.2} o eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, eventualmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} u oxo;
- R^{2.1}
- significa H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{2.2}
- significa H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{2}
- significa alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-4}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1} y CONR^{2.1}R^{2.2} o que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático que puede estar eventualmente sustituido, a su vez, con metilo u oxo;
- \quad
- en los que
- R^{2.1}
- significa H o alquilo C_{1-4};
- R^{2.2}
- significa H o alquilo C_{1-4};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{2}
- significa alquilo C_{1-6}; con preferencia propilo; con preferencia especial, n-propilo, eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por CF_{3}, CN, OH, NMe_{2}, OMe, COOH y CONMe_{2} o eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, imidazolilo y piridinilo, eventualmente sustituido con metilo u oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde significan
- R^{2}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo,
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde significan
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido en posición meta con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} y NHCOMe
- \quad
- en donde significan
- R^{2.8}
- alquilo C_{1-4} o arilo C_{6-10};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1}, morfolinilo, metil-piperazinilo;
- R^{2.10.1}
- H, ciclopropilo o alquilo C_{1-4}, en donde el alquilo C_{1-4} puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo O-alquilo C_{1-4}, OH y arilo C_{6-10}; o
- R^{2}
- NH(R^{2.10.1}), ciclohexilo
- o
- NR^{1}R^{2} un anillo C_{5-6} heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por pirrolidina y piperazina, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, OH y C_{1-4}-alcanol
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde
- R^{3}
- significa fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-6}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, halógeno, OR^{3.1}, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NR^{3.1}R^{3.2}, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SR^{3.1}, SOR^{3.1}, SO_{2}R^{3.1}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2} y alquilen C_{1-6}-NHCOR^{3.1};
- \quad
- en donde significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{3.2}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde
- R^{3}
- significa fenilo que puede estar eventualmente sustituido en posición para con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-6}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, halógeno, OR^{3.1}, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NR^{3.1}R^{3.2}, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SR^{3.1}, SOR^{3.1}, SO_{2}R^{3.1}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2} y alquilen C_{1-6}-NHCOR^{3.1},
- \quad
- en los que significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{3.2}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{3}
- significa fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-4}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, CF_{3}, OR^{3.1}, halógeno, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2} y alquilen C_{1-4}-NHCOR^{3.1};
en los que
significan
- R^{3.1}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{3.2}
- H o alquilo C_{1-4};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y
- R^{3}
- significa fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, CH_{2}NH_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3}, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NO_{2}, SONMe_{2} y CH_{2}NHCOMe;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde R^{3} significa un grupo de
la fórmula 1b
en los
que
- R^{3.3}
- significa un anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, oxo, COR^{3.3.1}, COR^{3.3.2}, alquilen C_{1-6}-R^{3.3.2}, CH_{2}CO-pirrolidina y un anillo C_{3-10} heterocíclico, en donde puede haber un átomo de azufre contenido en el anillo C_{3-10} heterocíclico también como óxido o dióxido;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.3.1}
- alquilo C_{1-6};
- R^{3.3.2}
- NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o N(alquilo C_{1-6})_{2};
- o
- R^{3.3} un anillo bicíclico o un anillo espiro heterocíclico;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde R^{3} significa un grupo de la
fórmula 1b
en donde
significan
- R^{3.3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo y azepanilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, oxo, COCH_{3}, CONH_{2}, CH_{2}Net_{2}, CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, CH_{2}CO-pirrolidina, piridinilo, isotiazolidinil-1,1-dióxido y tiazolidinil-1,1-dióxido;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde R^{3} significa un grupo de la
fórmula 1c;
en los que
significan
- A
- enlace o alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por
- \quad
- alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un heterociclo C_{5-10}, que también puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, OH, oxo, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y un anillo bicíclico, en donde estos radicales pueden estar en cada caso eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por oxo, alquilo C_{1-6}, OH, arilo C_{6-10}, un radical heterocíclico, alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}, O-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1} y NH-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}, o
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por anillo heterocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por oxo, alquilo C_{1-6}, OH, arilo, un anillo heterocíclico, alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}, O-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}, NH-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1};
- \quad
- en donde significan
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10} y anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde R^{3} significa un grupo de la
fórmula 1c;
en los que
significan
- A
- enlace o alquilo C_{1-4}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o metilo;
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclohexilo, imidazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-3-ona, 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, (CH_{2})_{o}-R^{3.5.1}, O-(CH_{2})_{o}-R^{3.5.1}, NH-(CH_{2})_{o}-R^{3.5.1};
- o
- 0, 1 ó 2
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo e imidazolidin-2-ona, eventualmente sustituido con metilo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde R^{3} significa un grupo de la
fórmula 1d;
en los que
significan
- D
- alquinilo C_{2-4};
- R^{3.6}
- piridinilo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente los compuestos
anteriores de la fórmula 1, en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado mencionado
con anterioridad y en donde R^{3} significa un grupo de la
fórmula 1e;
en los que
significan
- R^{3.7}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{3.8}
- H o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y un anillo bicíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, alquilo C_{1-6}, OH, haloalquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6},
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo son objeto de la presente invención los
siguientes productos intermedios de la síntesis para los compuestos
según la invención:
- compuestos de acuerdo con la fórmula
VIII.1
- compuestos de acuerdo con las fórmulas IV y
V.1
- compuestos de acuerdo con la fórmula I.1
- compuestos de acuerdo con las fórmulas IV.2,
VI.2, VII.2 y VIII.2
- compuestos de acuerdo con las fórmulas V.3,
VII.3 y VIII.3
- compuestos de acuerdo con las fórmulas V.4,
VII.4 y IX.4
- compuestos de acuerdo con las fórmulas V.5,
VI.5, VII.5, VIII.5 y IX.5
- compuestos de acuerdo con las fórmulas V.6,
VII.6, VIII.6 y IX.6
- compuestos de acuerdo con las fórmulas V.7,
VII.7, VIII.7, XI.7 y XII.7
- compuestos de acuerdo con las fórmulas I.8 y
II.8
- compuestos de acuerdo con las fórmulas II.9 y
III.9
- compuestos de acuerdo con las fórmulas V.10,
VI.10, VIII.10 y X.10
- compuestos de acuerdo con las fórmulas III.11
y V.11
- compuestos de acuerdo con las fórmulas III.12
y V.12
- compuestos de acuerdo con las fórmulas II.13,
III.13, IV.13 y V.13
- compuestos de acuerdo con las fórmulas IV.14,
V.14, VII.14, VIII.14, IX.14 y X.14,
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y X tienen los significados
antes definidos y en donde R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}
son, en cada caso de modo independiente entre sí, un radical
seleccionado del grupo compuesto por H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
arilo C_{6-10}, cicloalquilo
C_{3-7}, heterociclo C_{3-10}
aromático o no aromático, aril
C_{6-10}-alquileno
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquileno
C_{1-6} y heterociclo
C_{3-10}-alquileno
C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido
con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por OH,
oxo, alquilo C_{1-6}, fenilcicloalquilo
C_{3-7}, heterociclo C_{3-7} y
halógeno,
y en donde R^{13} está
seleccionado del grupo compuesto por OH, halógeno,
O-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, fenilo y cicloalquilo
C_{3-7} y heterociclo
C_{3-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Objeto preferido de la presente invención los
siguientes productos intermediarios de la síntesis para los
compuestos según la invención:
- compuestos de acuerdo con la fórmula I.1
- compuestos de acuerdo con las fórmulas VI.2,
VII.2 y VIII.2
- compuestos de acuerdo con las fórmulas VII.3 y
VIII.3
- compuestos de acuerdo con las fórmulas VII.4 y
IX.4
- compuestos de acuerdo con las fórmulas VI.5,
VII.5, VIII.5 y IX.5
- compuestos de acuerdo con las fórmulas VII.6,
VIII.6 y IX.6
- compuestos de acuerdo con las fórmulas VII.7,
VIII.7, XI.7 y XII.7
- compuestos de acuerdo con las fórmulas I.8 y
II.8
- compuestos de acuerdo con las fórmulas II.9 y
III.9
- compuestos de acuerdo con la fórmula X.10
- compuestos de acuerdo con las fórmulas III.11
y V.11
- compuestos de acuerdo con las fórmulas III.12
y V.12
- compuestos de acuerdo con las fórmulas II.13,
III.13, IV.13 y V.13
- compuestos de acuerdo con las fórmulas VII.14,
VIII.14, IX.14 y X.14.
\vskip1.000000\baselineskip
En la medida que no se indique de otro modo,
todos los sustituyentes son independientes uno de otro. Si en un
grupo debieran estar, p. ej., varios grupos alquilo
C_{1-6} como sustituyentes, entonces, en el caso
de tres sustituyentes, alquilo C_{1-6} podría
significar, independientemente uno de otro, una vez metilo, una vez
n-propilo y una vez terc-butilo.
En el marco de esta solicitud, en la definición
de posibles sustituyentes, éstos también pueden representarse en
forma de una fórmula estructural. En este caso, un asterisco (*) en
la fórmula estructural del sustituyente se entiende como el punto
de enlace al radical de la molécula. Además, el siguiente átomo del
sustituyente en el punto de unión se entiende como el átomo con el
número de posición 1. De esta manera, por ejemplo se representan
los radicales N-piperidinilo (I),
4-piperidinilo (II), 2-tolilo (III),
3-tolilo (IV) y 4-tolilo (V):
\vskip1.000000\baselineskip
Si en la fórmula estructural del sustituyente no
se encuentra ningún asterisco (*), entonces se puede separar en el
sustituyente todo átomo de hidrógeno y la valencia que queda libre
con ello puede servir como lugar de unión al radical de una
molécula. De esta manera, por ejemplo VI puede tener el significado
de 2-tolilo, 3-tolilo,
4-tolilo y bencilo.
Por el término "alquilo
C_{1-6}" (también en la medida en que sea
componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo con 1 a
6 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, y por el término
"alquilo C_{1-4}" se entienden grupos
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados.
Se prefieren grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este
caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo,
n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo,
sec-butilo,
terc-butilo,
n-pentilo,
iso-pentilo,
neo-pentilo o hexilo. Dado el caso, para los
grupos anteriormente mencionados también se usan las abreviaturas
Me, et, n-Pr, i-Pr,
n-Bu, i-Bu,
t-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra
manera, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo
comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los
correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propilo
comprende n-propilo e
iso-propilo, butilo comprende
iso-butilo, sec-butilo
y ter.-butilo, etc.
Por el término "alquileno
C_{1-6}" (también en la medida en que sea
componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno
ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por el
término "alquileno C_{1-4}" se entienden
grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de
carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono.
En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno,
propileno, 1-metiletileno, butileno,
1-metilpropileno,
1,1-dimetiletileno,
1,2-dimetiletileno, pentileno,
1,1-dimetilpropileno,
2,2-dimetilpropileno,
1,2-dimetilpropileno,
1,3-dimetilpropileno o hexileno. Siempre que no se
describa otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno
y hexileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de
los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De
esta manera, por ejemplo propilo comprende también
1-metiletileno y butileno comprende
1-metilpropileno,
1,1-dimetiletileno, 1,
2-dimetiletileno.
Si la cadena de carbonos está sustituida con un
radical que junto con uno o dos átomos de carbono de la cadena de
alquilenos forma un anillo carbocíclico con 3, 5 ó 6 átomos de
carbono, entonces están comprendidos los siguientes ejemplos de
anillos:
Por el término "alquenilo
C_{2-6}" (también siempre que sean componente
de otros radicales) se entienden grupos alquenilo ramificados y no
ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por el término
"alquenilo C_{2-4}", grupos alquenilo
ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre
que al menos presenten un enlace doble. Se prefieren grupos
alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a
modo de ejemplo: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o
hexenilo. Siempre que no se describa de otra manera, las
definiciones propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo comprenden
todas las formas isoméricas posibles de los restos respectivos. De
esta manera, propenilo comprende, por ejemplo,
1-propenilo y 2-propenilo, butenilo
comprende 1-, 2- y 3-butenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
etc.
Por el término "alquenileno
C_{2-6}" (también en la medida en que sea
componente de otros radicales) se entienden grupos alquenileno
ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por el
término "alquenileno C_{2-4}" se entienden
grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de
carbono. Se prefieren grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de
carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenileno,
propenileno, 1-metiletenileno, butenileno,
1-metilpropenileno,
1,1-dimetiletenileno,
1,2-dimetiletenileno, pentenileno,
1,1-dimetilpropenileno,
2,2-dimetilpropenileno,
1,2-dimetilpropenileno,
1,3-dimetilpropenileno o hexenileno. Siempre que no
se describa otra cosa, las definiciones propenileno, butenileno,
pentenileno y hexenileno comprenden todas las formas isoméricas
imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de
carbonos. De esta manera, por ejemplo propenilo también comprende
1-metiletenileno y butenileno comprende
1-metilpropenileno,
1,1-dimetiletenileno,
1,2-dimetiletenileno.
Por el término "alquinilo
C_{2-6}" (también siempre que sean componente
de otros restos) se entienden grupos alquinilo ramificados y no
ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por el término
"alquinilo C_{2-4}", grupos alquinilo
ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre
que presenten al menos un triple enlace. Se prefieren grupos
alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a
modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo.
Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones
propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo comprenden todas las
formas isoméricas imaginables de cada uno de los radicales. De esta
manera, propinilo comprende, por ejemplo,
1-propinilo y 2-propinilo, butinilo
comprende 1-, 2- y 3-butinilo,
1-metil-1-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
etc.
Por el término "alquinileno
C_{2-6}" (también en la medida en que sea
componente de otros radicales) se entienden grupos alquinileno
ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por el
término "alquinileno C_{2-4}" se entienden
grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de
carbono. Se prefieren los grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de
carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinileno,
propinileno, 1-metiletinileno, butinileno,
1-metilpropinileno,
1,1-dimetiletinileno,
1,2-dimetiletinileno, pentinileno,
1,1-dimetilpropinileno,
2,2-dimetilpropinileno,
1,2-dimetilpropinileno,
1,3-dimetilpropinileno o hexinileno. Siempre que no
se describa otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno,
pentinileno y hexinileno comprenden todas las formas isoméricas
imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de
carbonos. De esta manera, por ejemplo propinilo también comprende
1-metiletinileno y butinileno comprende
1-metilpropinileno,
1,1-dimetiletinileno,
1,2-dimetiletinileno.
Por el término "arilo" (también siempre que
sean componente de otros radicales) se entienden sistemas cíclicos
aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. En este caso, se mencionan
a modo de ejemplo: fenilo o naftilo, un radical arilo preferido es
el fenilo. Siempre que no se describa de otra manera, los compuestos
aromáticos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales
seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo,
iso-propilo,
terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y
yodo.
Por el término "aril-alquileno
C_{1-6}" (también en la medida en que sea
componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno
ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono que están
sustituidos con un sistema de anillos aromáticos con 6 o 10 átomos
de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: bencilo,
1- o 2-feniletilo o 1- o
2-naftiletilo. Siempre que no se describa de otra
manera, los compuestos aromáticos pueden estar sustituidos con uno
o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo,
etilo, iso-propilo,
terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y
yodo.
Por el término
"heteroaril-alquileno
C_{1-6}" (también en la medida en que sea
componente de otros radicales) se entienden -
a pesar de que ya están comprendidos en
"aril-alquileno C_{1-6}"
- grupos alquileno ramificados y no
ramificados con 1 a 6 átomos de carbono que están sustituidos con un
heteroarilo.
Un heteroarilo de este tipo comprende compuestos
aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros o anillos
heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros que pueden
contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo
oxígeno, azufre y nitrógeno y que contienen tantos enlaces dobles
conjugados que se forma un sistema aromático. Como ejemplos para
compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se
mencionan:
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\vskip1.000000\baselineskip
Siempre que no se describa de otra manera, estos
heteroarilos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales
seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo,
iso-propilo,
terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y
yodo.
Para los heteroaril-alquilenos
C_{1-6} se mencionan los siguientes ejemplos:
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\vskip1.000000\baselineskip
Por el término "haloalquilo
C_{1-6}" (también siempre que sean componente
de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no
ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, que están sustituidos con
uno o varios átomos de halógeno. Por el término "alquilo
C_{1-4}" se entienden grupos alquilo
ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están
sustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Se prefieren grupos
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a
modo de ejemplo: CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
CH_{2}CF_{3}.
Por el término "cicloalquilo
C_{3-7}" (también siempre que sean componente
de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 7
átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo:
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo. Siempre que no se describa de otra manera, los grupos
alquilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o varios
radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, etilo,
iso-propilo,
terc-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y
yodo.
Por la expresión "anillos heterocíclicos" o
también "heterociclo" se entienden anillos heterocíclicos
saturados o insaturados de cinco, seis o siete miembros que pueden
contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo
oxígeno, azufre y nitrógeno, en este caso, el anillo puede estar
unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a
través de un átomo de nitrógeno, con la molécula. A pesar de estar
comprendido por la expresión "anillos heterocíclicos" o
"heterociclo", la expresión "anillos heterocíclicos no
aromáticos" define anillos insaturados de cinco, seis o siete
miembros. Como ejemplos se mencionan:
A pesar de estar comprendidos por la expresión
"anillos heterocíclicos" o "heterociclo", la expresión
"anillos heterocíclicos aromáticos" o "heteroarilo"
define compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros
o anillos heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros
que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del
grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, y que contienen tantos enlaces
dobles que se forma un sistema aromático. Como ejemplos para
compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se
mencionan:
Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo
heterocíclico (o "heterociclo") puede estar provisto de un
grupo ceto. Como ejemplo se mencionan.
Por la expresión "anillos bicíclicos" se
entienden anillos bicíclicos de ocho, nueve o diez miembros que
pueden contener eventualmente uno o varios heteroátomos,
seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno. En este caso,
el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de
carbono del anillo o, de estar presente, a través de un átomo de
nitrógeno del anillo. A modo de ejemplo se mencionan
A pesar de estas comprendido por la expresión
"anillos bicíclicos", la expresión "anillos bicíclicos
condensados" define anillos bicíclicos en los que el puente que
separa los anillos significa un enlace simple directo. Como ejemplo
de un anillo bicíclico condensado se mencionan:
A pesar de estar comprendido por la expresión
"anillos bicíclicos", la expresión "heteroanillos bicíclicos
condensados" define heteroanillos bicíclicos de
5-10 miembros que contienen uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno y
en los que el puente que separa los anillos significa un enlace
simple directo. A modo de ejemplo se mencionan pirrolizina, indol,
indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina,
bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol,
benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina,
pirimidopirimidina,
Por la expresión "anillos espiro
heterocíclicos" (espiro) se entienden anillos espirocíclicos de
5-10 miembros que pueden contener eventualmente
uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo oxígeno,
azufre y nitrógeno, en este caso el anillo puede estar unido con la
molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a
través de un átomo de nitrógeno. Siempre que no se mencione otra
cosa, un anillo espirocíclico puede estar provisto de un grupo oxo,
metilo o etilo. Como ejemplo se mencionan:
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\vskip1.000000\baselineskip
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"Halógeno" representa en el marco de la
presente invención flúor, cloro, bromo o yodo. En la medida en que
no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados
halógenos preferidos.
Los compuestos de fórmula general 1 pueden tener
grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo y/o grupos básicos,
como por ejemplo funciones amino. Por esto, los compuestos de
fórmula general 1 pueden presentarse como sales internas, como
sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente útiles, como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o
ácidos orgánicos (como por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico,
ácido cítrico, ácido málico o ácido acético) o como sales con bases
farmacéuticamente útiles, como hidróxidos de metales alcalinos o
alcalinotérreos o carbonatos, hidróxidos de cinc o amonio o aminas
orgánicas, como por ejemplo dietilamina, trietilamina,
trietanolamina, entre otros.
Como se menciona anteriormente, los compuestos
de fórmula 1 pueden convertirse en sus sales, especialmente para
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológica y
farmacológicamente compatibles. Por una parte, estas sales pueden
presentarse como sales de adición de ácidos fisiológica y
farmacológicamente compatibles de los compuestos de fórmula 1 con
ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otra parte, el compuesto de la
fórmula 1, en el caso de que R sea igual a hidrógeno, puede
transformarse, mediante reacción con bases inorgánicas, también en
sales fisiológica y farmacológicamente compatibles con cationes de
metales alcalinos o alcalinotérreos en calidad de contraión. Para
la síntesis de las sales de adición de ácidos se consideran, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
málico o ácido maleico. También pueden utilizarse mezclas de los
ácidos previamente mencionados. Para la preparación de las sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos del compuesto de la fórmula 1,
en la que R significa hidrógeno, entran en consideración,
preferentemente, los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y
alcalinotérreos, siendo preferidos los hidróxidos e hidruros de los
metales alcalinos, en especial del sodio y potasio, siendo
especialmente preferidos hidróxido de sodio y potasio.
Dado el caso, los compuestos de fórmula general
(1) pueden convertirse con un ácido inorgánico u orgánico en sus
sales, especialmente para aplicación farmacéutica, en sus sales de
adición de ácidos farmacológicamente inocuos. Para esto se
consideran como ácidos, por ejemplo, ácido succínico, ácido
bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido málico o ácido cítrico. También pueden
utilizarse mezclas de los ácidos previamente mencionados.
Objeto de la invención son los compuestos
respectivos, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales,
mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de
tautómeros, así como en forma de bases libres o de las sales de
adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente
inocuos, como por ejemplo sales de adición de ácidos con haluros de
hidrógeno, por ejemplo cloruro o bromuro de hidrógeno, o ácidos
orgánicos, como por ejemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico o
metanosulfónico.
Los compuestos según la invención pueden
presentarse como racematos, pero también pueden obtenerse como
enantiómeros puros, es decir, en forma (R) o (S). Se prefieren los
compuestos que se presentan como racematos y/o como forma (S).
Objeto de la invención son los compuestos
respectivos, dado el caso en forma de isómeros ópticos individuales,
mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, en forma de
tautómeros, así como en forma de bases libres o de las sales de
adición de ácidos correspondientes con ácidos farmacológicamente
inocuos, como por ejemplo sales de adición de ácidos con haluros de
hidrógeno, por ejemplo cloruro o bromuro de hidrógeno, o ácidos
orgánicos, como por ejemplo ácido oxálico, fumárico, diglicólico o
metanosulfónico.
\newpage
Esquema
1
2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(IV): Se disponen 6,4 g (39 mmol) de
N-fenilpiperazina (III) en 2,2 ml de ácido acético
glacial, se calienta hasta 125ºC, luego se añaden 3,2 g (15 mmol)
de
2-etilsulfanil-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]
pirimidin-4-ol (II), y se calienta
hasta 175ºC. Al cabo de 1,5 horas se agita el sólido producido con
agua, se filtra por succión, se lava con etanol y se seca. Se
obtienen 4,3 g de producto (91%) en forma de polvo.
4-Cloro-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(V): Se combinan 4,3 g (13,7 mmol) de
2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(IV) y 25 ml de oxicloruro de fósforo y se agita durante 5 horas a
120ºC. El oxicloruro de fósforo se evapora, el residuo se mezcla con
agua helada y diclorometano. La fase orgánica se separa y se
evapora hasta sequedad. El residuo se tritura con agua, se filtra
por succión y se seca. Se obtienen 5,6 g del producto (100%) en
forma de polvo.
[2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-propil-amina
(I) (Ejemplo 27): Se mezclan 0,83 g (2,5 mmol) de
4-cloro-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(V) con 8,3 ml de n-propilamina, se hacen
reaccionar 0,2 horas a 130ºC en el microondas. A continuación, la
mezcla de reacción se vierte en agua, se extrae con diclorometano.
La fase orgánica se evapora, el residuo se cristaliza. La fase
acuosa se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se evapora
hasta sequedad. Las sustancias sólidas se combinan y se agitan con
metanol. Se obtienen 0,68 g del producto (76%) en forma de
polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
6,7-Dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diol
(VI): Se disponen 3,5 g (16,33 mmol) de
2-etilsulfanil-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(II) en 70 ml de ácido clorhídrico 1 N, se hace reaccionar durante
0,75 horas a 150ºC en el microondas (14 x 0,250 g en 5 ml de ácido
clorhídrico). Luego se deja reposar la mezcla de reacción durante 7
horas a temperatura ambiente. Se filtra por succión, se lava con
agua y se seca. Se obtienen 2,6 g del producto VI (95%) en forma de
polvo.
2,4-Dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina
(VII): Se suspenden 2,4 g (14,1 mmol) de
6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diol
(VI) en 14 ml de oxicloruro de fósforo, se mezclan con 4,5 ml (28,2
mmol) de dietilanilina y se agita durante 22 horas a 80ºC. Tras
enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte
en agua helada, el precipitado producido se filtra por succión y se
lava con agua. El precipitado se disuelve en diclorometano, el agua
existente se separa por medio de un separador de fases. La fase
orgánica se evapora hasta sequedad. Se obtienen 2,5 g del producto
VII (85%).
(2-Cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(VIII): Se disponen 10,4 g (50,2 mmol) de
2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina
(VII), 8,2 ml (100 mmol) de N-propilamina y 17,5 ml
(100 mmol) de N-etildiisopropilamina en 100 ml de
tetrahidrofurano y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente.
La suspensión se filtra, el filtrado se evapora. El residuo se
mezcla con 100 ml de agua y se trata en baño de ultrasonido. La
sustancia sólida se filtra por succión, se seca y se agita con 50
ml de éter de petróleo. Se obtienen 10,0 g del producto VIII (86%)
en forma de polvo.
[2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-propil-amina
(Ejemplo 27) (I): Se disponen 9,7 g (42,3 mmol) de
2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(VIII) y 25,7 ml (169,2 mmol) de 1-fenilpiperazina
(III) en 200 ml de dioxano (realización en 10 porciones), luego se
hace reaccionar durante 1 hora a 160ºC en el microondas. La mezcla
de reacción se evapora, el residuo se mezcla con 250 ml de agua. A
continuación, se filtra por succión, se lava con agua y se seca. El
residuo se agita con acetonitrilo, luego se recristaliza en
isopropanol. Se obtienen 8,3 g del producto (I) (55%) en forma de
polvo (punto de ebullición 121ºC). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,22
(2H, t); 6,97 (2H, d); 6,79 (1H, t); 6,43 (2H, t);
3,81-3,69 (4H, m); 3,37-3,19 (4H,
m); 3,19-3,09 (4H, m); 2,99 (2H, t);
1,62-1,47 (2H, m); 0,87 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se preparan por medio de
la vía de síntesis A (Esquema 1) análogamente a los descritos con
anterioridad (se describe en cada caso sólo la última etapa de
síntesis, es decir, la reacción de V con una amina para formar el
producto I):
Ciclohexil-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina
(Ejemplo 16) (I): Se disponen 0,300 g (0,90 mmol) de
4-cloro-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(V) en 4 ml de ciclohexilamina, luego se hace reaccionar durante
0,1 horas a 130ºC en el microondas. A continuación, la mezcla de
reacción se evapora, el residuo se agita con agua y se filtra por
succión. Se obtienen 0,120 g del producto I (34%) en forma de
polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,22 (2H, t); 6,97
(2H, d); 6,79 (1H, t); 6,08 (1H, d); 3,93-3,81 (1H,
m); 3,80-3,69 (4H, m); 3,22 (2H, t);
3,18-3,11 (4H, m); 2,98 (2H, t);
1,92-1,79 (2H, m); 1,79-1,66 (2H,
m); 1,66-1,55 (1H, m); 1,37-1,21
(4H, m); 1,18-1,04 (1H, m).
(3-Cloro-fenil)-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina
(Ejemplo 10) (I): Se reúnen 0,320 g (0,96 mmol) de
4-cloro-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(V) 1,0 ml (9,5 mmol) de
3-cloro-fenilamina y 0,33 ml (1,92
mmol) de diisopropiletilamina, se hacen reaccionar durante 0,5
horas a 130ºC en el microondas. A continuación, la mezcla de
reacción se mezcla con acetato de etilo y se extrae en medio ácido.
La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se
mezcla con acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético. La fase que
contiene el producto I se purifica por medio de una columna RP con
HPLC (columna: Microsorb, RP-C18, 300 \ring{A}, 10
\mum, 21,4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0,1% de ácido
fórmico(A), agua + 0,13% de ácido fórmico (B))
Las correspondientes fracciones se combinan y
liofilizan. Se obtienen 0,101 g del producto en forma de polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,63 (1H, s); 7,87
(1H, t); 7,60 (1H, dd); 7,31 (1H, t); 7,26-7,20 (2H,
m); 7,05-7,01 (1H, m); 6,99 (2H, d); 7,80 (1H; t);
3,81-3,76 (4H, m); 3,22-3,15 (4H,
m); 3,10 (2H, t).
(3-Metoxi-fenil)-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina
(Ejemplo 11) (I): Se reúnen 0,320 g (0,96 mmol) de
4-cloro-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(V), 1,5 ml (13,1 mmol) de
3-metoxi-fenilamina y 0,33 ml (1,92
mmol) de diisopropiletilamina, se hacen reaccionar 0,5 horas a
130ºC en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se
purifica cromatográficamente a través de una columna RP con HPLC
(columna: Microsorb, RP-C18, 300 \ring{A}, 10
\mum, 21,4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0,1% de ácido
fórmico(A), agua + 0,13% de ácido fórmico (B))
Se obtienen 0,095 g del producto (23%) en forma
de polvo (punto de ebullición 133-135ºC).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,37 (1H, s); 7,36
(1H, t); 7,26-7,14 (4H, m); 6,98 (2H, d); 6,80 (1H,
t); 6,57 (1H, dd); 3,82-3,76 (4H, m); 3,75 (3H, s);
3,32-3,24 (2H, m); 3,21-3,15 (4H,
m); 3,09 (2H, t).
Fenil-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina
(Ejemplo 18) (I): Se reúnen 0,300 g (0,90 mmol) de
4-cloro-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(V) y 3 ml de fenilamina, luego se hacen reaccionar 0,3 horas a
130ºC en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se
combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica
se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se tritura con éter
dietílico y se filtra por succión. Se obtienen 0,18 g del producto
I (51%) (punto de ebullición 174-175ºC).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
8,59 (1H, s); 7,63 (2H, d); 7,31 (2H, t); 7,22 (2H, t); 7,03 (1H,
t); 6,99 (2H, d); 6,80 (1H, t); 3,83-3,73 (4H, m);
3,31 (2H, t); 3,23 (4H, m); 3,12 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se preparan por medio de
la vía de síntesis B (Esquema 1) análogamente a lo anterior (sólo
se describe en cada caso la última etapa de síntesis (reacción de
VIII con III para dar el producto I):
{2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(I) (Ejemplo 37): Se disponen 0,250 g (1,1 mmol) de
2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(VIII), 0,700 g (3,6 mmol) de
1-(4-clorofenil)-piperazina (III) y
0,400 ml (2,3 mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de dioxano,
luego se hace reaccionar durante 1,5 horas a 160ºC en el microondas.
La mezcla de reacción se combina con agua bajo enfriamiento con
hielo, se trata en baño de ultrasonido. El precipitado producido se
filtra por succión, se lava con agua y éter de petróleo y se seca.
Se obtienen 0,300 g del producto I (72%) en forma de polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,24 (2H, d); 6,98
(2H, d); 6,42 (1H, t); 3,79-3,70 (4H, m); 3,23 (2H,
t); 3,19-3,11 (4H, m); 2,98 (2H, t);
1,61-1,47 (2H, m); 0,87 (4, 3H).
{2-[4-(4-Hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(I) (Ejemplo 39): Se disponen 0,400 g (1,7 mmol) de
2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(VIII), 1,55 g (8,7 mmol) de
1-(4-hidroxifenil)-piperazina (III)
y 0,610 ml (3,5 mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de
dimetilformamida, se hacen reaccionar durante 2 horas a 160ºC en el
microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con
agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se
evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía a
través de un cartucho con 10 g de gel de sílice con éter de
petróleo/acetato de etilo 1:1. Se obtienen 0,370 g del producto I
(57%) en forma de polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,80 (1H, s); 6,82
(2H, d); 6,66 (2H, d); 6,39 (1H, t); 3,76-3,69 (4H,
m); 3,23 (2H, t); 3,02-2,92 (6H, m);
1,60-1,48 (2H, m); 0,86 (3H, t).
((1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentil)-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina
(quiral) (Ejemplo 112) (I): Se disponen 0,450 g (1,2 mmol) de
((1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentil)-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina
(quiral) (VIII) y 0,760 ml (5,0 mmol) de
1-fenil-piperazina (III) en 5 ml de
dioxano, luego se hace reaccionar durante 1 hora a 160ºC en el
microondas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla
con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa
por medio de un separador de fases y se evapora hasta sequedad. El
producto crudo I se purifica por cromatografía a través de un
cartucho con 100 g de gel de sílice con mezcla de solventes éter de
petróleo/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 0,540 g del producto I
(89%) (punto de ebullición 100-105ºC).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO):
7,36-7,18 (7H, m); 6,91 (2H, d); 6,79 (1H, t); 6,39
(1H, d); 4,59-4,40 (3H, m);
3,95-3,89 (1H, m); 3,79-3,69 (4H,
m); 3,23 (2H, t); 3,11-3,03 (4H, m); 2,99 (2H, t);
2,11-2,00 (1H, m); 1,93-1,79 (1H,
m); 1,77-1,50 (4H, m).
Esquema
2
Éster etílico del ácido
4-[4-(4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzoico
(VI): Se disponen 2,1 g (7,8 mmol) de
(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-ciclohexil-amina
(IV), 3,1 g (13,2 mmol) de éster etílico del ácido
4-piperazin-1-il-benzoico
(V) y 2,9 ml (16,5 mmol) de diisopropiletilamina en 20 ml de
dioxano, luego se hace reaccionar durante 4 horas bei 160ºC en el
microondas. La sustancia producida se filtra por succión, se
evapora la lejía madre. El residuo se extrae con agua y acetato de
etilo, las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan hasta
sequedad. El producto crudo VI se cristaliza con éter de
petróleo/acetato de etilo 9:1. Se obtienen 2,3 g del producto
(62%).
Ácido
4-[4-(4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzoico
(VII) (Ejemplo 106): Se disponen 2,3 g (4,8 mmol) de éster
etílico del ácido
4-[4-(4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzoico
(VI) y 26 ml (26 mmol) de hidróxido de sodio en 15 ml de
tetrahidrofurano y 15 ml de metanol, se agita durante 2 horas a
reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se evapora, el
residuo se acidifica con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado
producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Se
obtienen 2,1 g del producto VII (100%) en forma de polvo.
Protocolo estándar para la síntesis de
amidas: Una solución de 0,01 mmol del ácido (VII) en 500 \mul
de dimetilformamida se mezcla con 1,388 \mul (0,01 mmol) de
trietilamina y 3,21 mg (0,01 mmol) de tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
[TBTU] y se agita durante 15 min. a temperatura ambiente. A esta
mezcla de reacción se añade una solución de 0,01 mmol de la amina
(amina A) en 500 \mul de dimetilformamida y se agita durante 12 h
a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
concentra hasta sequedad y se purifica por HPLC preparativa (aquí
se genera el producto VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se pueden preparar de
forma análoga a la vía de síntesis indicada (de acuerdo con el
Esquema 2) (se describen en cada caso sólo las reacciones de los
ácidos VII con la amina A en el producto VIII):
4-[4-(4-Propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-N-(4-pirrolidin-1-ilmetil-bencil)-benzamida
(VIII) (Ejemplo 90): Se disponen 0,350 g (0,9 mmol) de ácido
4-[4-(4-propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzoico
(VII) en 8 ml de dimetilsulfóxido, se añaden 0,15 ml (0,9 mmol) de
diisopropiletilamina y 0,340 g (0,9 mmol) de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU). Se agita durante 0,1 horas a temperatura ambiente, luego se
añaden 0,170 g (0,9 mmol) de
4-pirrolidin-1-ilmetil-bencilamina
(amina A) y se añaden otros 0,9 mmol de diisopropiletilamina. La
mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente,
luego se filtra por succión a través de alox y se lava con
dimetilsulfóxido. La lejía madre se evapora, el residuo se enfría
en baño de hielo y se mezcla con agua. El precipitado producido se
filtra por succión y se seca. A continuación, se trata con
aproximadamente 50 ml de éter de petróleo en baño de ultrasonido,
luego se filtra el precipitado por succión. Se obtienen 0,374 g del
producto VIII (75%) (punto de ebullición
157-158ºC).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,71 (1H, t); 7,79
(2H, d); 7,23 (4H, s); 6,99 (2H, d); 6,43 (1H, t); 4,43 (2H, d);
3,79-3,71 (4H, m); 3,52 (2H, s); 3,23 (2H, t); 2,99
(2H, t); 2,44-2,34 (4H, m);
1,72-1,63 (4H, m); 1,61-1,48 (2H,
m); 0,87 (3H, t).
N-(1-Metil-piperidin-4-il)-4-[4-(4-propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzamida
(VIII) (Ejemplo 87): Se disponen 0,500 g (1,3 mmol) de ácido
4-[4-(4-propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzoico
(VII) en 12 ml de dimetilsulfóxido, se añaden 0,716 g (1,9 mmol) de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) en 6 ml de dimetilsulfóxido. Se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,143 g (1,3 mmol)
de
1-metil-piperidin-4-ilamina
(amina A) en 6 ml de dimetilsulfóxido, luego otros 2,5 mmol de
diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 16
horas a temperatura ambiente, luego se filtra por succión a través
de alox. El alox se lava luego con dimetilsulfóxido. La lejía madre
se evapora hasta sequedad. El residuo se agita con agua, se filtra
por succión y se seca. Se obtienen 0,470 g del producto VIII (76%)
en forma de polvo (punto de ebullición
229-233ºC).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,90 (1H, d); 7,75
(2H, d); 6,97 (2H, d); 6,43 (1H, d); 3,82-3,66 (5H,
m); 3,23 (2H, t); 2,99 (2H, t); 2,80-2,70 (2H, m);
2,15 (3H, s); 1,92 (2H, t); 1,77-1,68 (2H, m);
1,64-1,49 (4H, m); 0,87 (3H, t).
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
3-[4-(4-propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzoico
(VIII) (Ejemplo 66): Se disponen 0,900 g (3,9 mmol) de
(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(V) y 1,5 g (4,7 mmol) de triflato de ácido
3-piperazin-1-il-benzoico
(VI) en 20 ml de dioxano, 5 ml (36,7 mmol) de diisopropiletilamina
(amina A). La suspensión se agita durante 24 horas a 180ºC en un
recipiente de vidrio a presión, luego se evapora. El residuo se
disuelve en acetonitrilo y agua, luego se purifica sobre una columna
RP con HPLC (columna: XTerra, MS-C18, 5 \mum,
19*100 mm, eluyente: agua + 0,1% ácido trifluoroacético (A),
acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético (B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las correspondientes fracciones se combinan y
liofilizan. Se obtienen 0,43 g del producto VIII (27%).
\newpage
Esquema
4
(2-Piperazin-1-il-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(VII): Se disponen 1,0 g (4,4 mmol) de
(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(V) y 1,9 g (21,8 mmol) de piperazina (VI) en 10 ml de dioxano,
luego se hace reaccionar durante 0,7 horas a 150ºC en el microondas.
A continuación, la mezcla de reacción se extrae con agua y acetato
de etilo, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El
residuo se tritura con éter dietílico y se filtra por succión. Se
obtienen 0,97 g del producto VII (80%) en forma de polvo.
4-[4-(4-Propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(IX) (Ejemplo 76): Se disponen 0,150 g (0,5 mmol) de
(2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(VII), 0,082 g (0,45 mmol) de
4-bromo-benzonitrilo (VIII), 0,011 g
(0,05 mmol) de acetato de paladio, 0,041 g (0,07 mmol) de Xantphos
y 0,204 g (0,6 mmol) de carbonato de cesio en 1 ml de tolueno, luego
se agita durante 24 horas a 80ºC. A continuación, la mezcla de
reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad.
El residuo se purifica por medio de una columna RP con HPLC
(columna: Microsorb, RP-C18, 300 \ring{A}, 10
\mum, 21,4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
(A), agua + 0,13% de ácido fórmico (B)
Las correspondientes fracciones se combinan y
liofilizan. Se obtienen 0,08 g del producto IX (47%) en forma de
polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,59 (2H, d); 7,04
(2H, d); 6,44 (1H, t); 3,78-3,71 (4H, m);
3,43-3,36 (4H, m); 3,23 (2H, t); 2,99 (2H, t);
1,60-1,49 (2H, m); 0,86 (3H, t).
{2-[4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propilamina
(IX) (Ejemplo 71): Se disponen 0,100 g (0,358 mmol) de
(2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(VII) (comp. anterior disposición), 0,038 ml (0,358 mmol) de
1-fluoro-4-nitro-benceno
(VIII) y 0,148 g (1,07 mmol) de carbonato de potasio en 4 ml de
tetrahidrofurano, luego se agita durante 16 horas a temperatura
ambiente y 8 horas a 65ºC y se deja reposar durante otras 16 horas
a temperatura ambiente. A continuación, la solución se mezcla con
agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se
evapora hasta sequedad. El residuo se mezcla con agua y
acetonitrilo, produciéndose un precipitado. Éste se filtra por
succión, se lava y se seca. Se obtienen 0,023 g del producto IX
(16%) en forma de polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,07 (2H, d); 7,04
(2H, d); 6,49-6,43 (1H, m);
3,81-3,73 (4H, m); 3,58-3,50 (4H,
m); 3,24 (2H, t); 2,99 (2H, t); 1,61-1,49 (2H, m);
0,87 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo estándar para la síntesis de amidas
(VIII): ver arriba
Protocolo estándar para la síntesis de
sulfonamidas (IX): Una solución de 0,063 mmol de la amina (VI)
en 1 ml de diclorometano se mezcla con 30 \mul de
diisopropilamina y 0,065 mmol de cloruro de ácido sulfónico
disuelto en 1 ml de diclorometano, se mezcla y se agita durante 1 h
a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
concentra hasta sequedad y se purifica por HPLC preparativa.
Protocolo estándar para la síntesis de ureas
(VII): Una solución de 0,063 mmol de la amina (VI) en 1 ml de
tetrahidrofurano se mezcla con 30 \mul de diisopropilamina y 0,065
mmol de isocianato, disuelto en 1 ml de tetrahidrofurano, y se
agita durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla
de reacción se concentra hasta sequedad y se purifica por HPLC
preparativa.
Condiciones estándar para la purificación por
HPLC preparativa: Columna: XTerra, MS-C18, 5
\mum, 19*100 mm, eluyente: agua + 0,1% ácido trifluoroacético
(A), acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético (B)
\vskip1.000000\baselineskip
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Las correspondientes fracciones se combinan y
liofilizan. Los siguientes ejemplos se preparan por medio de la
misma vía de síntesis de acuerdo con el Esquema 5:
Fenilamida del ácido
4-(4-ciclohexilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-carboxílico
(VII) (Ejemplo 102): Se disponen 0,330 g (1,0 mmol) de
ciclohexil-(2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina
(VI) y 0,115 ml (1,0 mmol) de éster fenílico del ácido isociánico
en 12,5 ml de tetrahidrofurano, luego se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
evapora. El residuo se agita con agua, se filtra por succión, se
lava con agua y éter de petróleo, luego se seca. El producto crudo
se purifica por cromatografía a través de un cartucho de 25 g de gel
de sílice con mezcla de solventes éter de petróleo/acetato de etilo
1/1. Se obtienen 0,240 g del producto VII (53%) en forma de polvo
(punto de ebullición 207-210ºC).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,51 (1H, s); 7,47
(2H, d); 7,23 (2H, t); 6,92 (1H, t); 6,11 (1H, d);
3,91-3,78 (1H, m); 3,69-3,59 (4H,
m); 3,53-3,44 (4H, m); 3,22 (2H, t); 2,98 (2H, t);
1,92-1,78 (2H, m); 1,79-1,67 (2H,
m); 1,65-1,56 (1H, m); 1,37-1,21
(4H, m); 1,18-1,04 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
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{2-[4-(4-Bromo-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(VII): Se disponen 1,0 g (4,4 mmol) de
(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(V), 4,2 g (17,4 mmol) de
1-(4-bromo-fenil)-piperazina
(VI) y 2,0 ml (11,5 mmol) de diisopropiletilamina en 12 ml de
dioxano, se hacen reaccionar durante 2,5 horas a 160ºC en el
microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con
agua y diclorometano y se extrae. La fase orgánica se lava con agua,
se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se filtra sobre gel
de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (8/2). Se evaporan
las correspondientes fracciones. Se obtienen 1,9 g del producto VII
(100%).
{2-[4-(4-Yodo-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(VIII): Se disponen 1,55 g (3,6 mmol) de
{2-[4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propilamina
(VII), 1,1 g (7,2 mmol) de yoduro de sodio y 0,036 g (0,19 mmol) de
yoduro de cobre, se añaden bajo una atmósfera de argón 0,060 ml
(0,38 mmol) de
trans-N,N-dimetil-1,2-ciclohexandiamina
y 7 ml de dioxano anhidro y desgaseado. La mezcla de reacción se
calienta durante 1,5 horas a 140ºC en el microondas, luego se diluye
con dioxano y se filtra por succión a través de alox. El dioxano se
evapora. Se obtienen 1,70 g del producto VIII (81%) en forma de
polvo.
N-{4-[4-(4-Propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-isonicotinamida
(IX) (Ejemplo 237): Se disponen 0,170 g (0,4 mmol) de
{2-[4-(4-yodo-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propilamina
(VIII), 0,054 g (0,4 mmol) de isonicotinamida, 0,100 g (0,7 mmol)
de carbonato de potasio y 0,004 g (0,02 mmol) de yoduro de cobre,
se añaden bajo una atmósfera de argón 1 ml de dioxano
anhidro/desgaseado y 0,006 ml (0,04 mmol) de
trans-N,N-dimetil-1,2-ciclohexandiamina.
La mezcla de reacción se hace reaccionar durante 2 horas a 140ºC en
el microondas, luego se filtra sobre gel de sílice con éter de
petróleo/acetato de etilo (1/1) y después acetato de etilo/metanol
(8/2) y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía
(columna: Microsorb, RP-C18, 300 \ring{A}, 10
\mum, 21,4*250 mm, eluyente: acetonitrilo + 0,1% de ácido
fórmico(A), agua + 0,13% de ácido fórmico (B))
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Se obtienen 0,08 g del producto IX (50%) en
forma de polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 10,29 (1H, s); 8,77
(2H, d); 7,85 (2H, d); 7,64 (2H, d); 7,01 (2H, d);
3,86-3,75 (4H, m); 3,23-3,07 (6H,
m); 1,64-1,50 (2H, m); 0,88 (3H, t).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
7
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Éster terc-butílico del ácido
[(1S,2S)-2-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentil]-carbámico
(V) (quiral): Se disponen 0,600 g (2,9 mmol) de
2,4-dicloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(III), 0,580 g (2,9 mmol) de éster terc-butílico
del ácido
(2-amino-ciclopentil)-carbámico
(IV) y 2,5 ml (14,5 mmol) de diisopropiletilamina en 30 ml de
tetrahidrofurano, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y
72 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se evapora y se sigue
haciendo reaccionar cruda.
Éster terc-butílico del ácido
{(1S,2S)-2-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclopentil}-carbámico
(VII) (quiral): Se disponen 1,08 g (2,9 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
[(1S,2S)-2-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopentil]-carbámico
(V) (quiral) y 9,9 mmol de
1-fenil-piperazina (VI) en 14 ml de
dioxano, luego se calienta durante 2,3 horas a 160ºC. La mezcla de
reacción se evapora, el residuo se purifica luego a través de una
columna RP con HPLC (columna: XTerra, MS-C18, 5
\mum, 19*100 mm, eluyente: agua + 0,1% ácido trifluoroacético (A),
acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético (B))
\vskip1.000000\baselineskip
Las correspondientes fracciones se combinan y
liofilizan. Se obtienen 0,97 g del producto VII (67%).
Ditriflato de
(1S,2S)-N-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-ciclopentan-1,2-diamina
(VIII) (quiral): Se disuelven 0,960 g (1,9 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
{(1S,2S)-2-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclopentil}-carbámico
(VII) (quiral) en 40 ml de ácido trifluoroacético al 25% en
diclorometano, se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A
continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla
con acetonitrilo y agua y se liofiliza. Se obtienen 1,2 g del
producto VIII (100%) en forma de polvo.
Triflato de
{(1S,2S)-2-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclopentil}-amida
del ácido isoxazol-5-carboxílico
(quiral) (XI) (Ejemplo 277):
Se disponen 0,004 g (0,03 mmol) de ácido
isoxazol-5-carboxílico (IX), 0,012 g
(0,03 mmol) de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y 0,017 ml (0,10 mmol) de diisopropiletilamina en 1 ml de
dimetilformamida, se agita durante 0,1 horas a temperatura ambiente.
A continuación, se añaden 0,020 g (0,03 mmol) de ditriflato de
N-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-ciclopentan-1,2-diamina
(VIII) (quiral) en 1 ml de dimetilformamida. Se agita durante 1
hora a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se
purifica directamente a través de una columna RP con HPLC (columna:
XTerra, MS-C18, 5 \mum, 19*100 mm, eluyente: agua
+ 0,1% ácido trifluoroacético (A), acetonitrilo + 0,1% de ácido
trifluoroacético (B))
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Las correspondientes fracciones se combinan y
liofilizan. Se obtienen 0,003 g del producto XI (18%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 0,015 g (0,02 mmol) de
N-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-ciclopentan-1,2-diaminditriflato
(VIII) (quiral), 0,015 ml (0,14 mmol) de
1-metil-1H-pirrol-2-carbaldehído
(X), 0,005 ml (0,09 mmol) de ácido acético glacial y tamiz
molecular en 2 ml de dimetilformamida, se agita durante 0,5 horas a
temperatura ambiente. A continuación, primero se añaden 0,070 g
(0,23 mmol) de resina de poliamina, luego al cabo de otras 0,5
horas se añaden 0,030 g (0,14 mmol) de triacetoxiborhidruro de
sodio. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a
temperatura ambiente, se filtra y se purifica a través de una
columna RP con HPLC (columna: XTerra, MS-C18, 5
\mum, 19*100 mm, eluyente: agua + 0,1% de ácido trifluoroacético
(A), acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético (B)). Las
correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Se obtienen
0,009 g del producto XII (59%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO):
7,28-7,21 (2H, m); 7,00-6,95 (2H,
m); 6,85-6,78 (2H, m); 6,21-6,18
(1H, m); 6,01-5,98 (1H, m);
4,74-4,67 (1H, m); 4,19-4,12 (2H,
m); 3,81-3,74 (4H, m); 3,74-3,64
(1H, m); 3,59 (3H, t); 3,20-3,13 (4H, m);
3,11-3,03 (3H, m); 2,19-2,03 (3H,
m); 1,78-1,70 (4H, m); 1,67-1,54
(1H, m).
\newpage
Esquema
8
Se disuelven 0,120 g (0,3 mmol) de
ciclohexil-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina
(I) en 4 ml de ácido acético, se añaden 0,27 ml de solución al 35%
de peróxido de hidrógeno. Se agita durante 16 horas a temperatura
ambiente, luego se añade agua. La mezcla de reacción se alcaliniza y
se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se
evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía,
el producto se tritura con éter dietílico y se filtra por succión.
Se obtienen 0,060 g del producto VIII (48%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,40 (1H, d); 7,23
(2H, t); 6,98 (2H, d); 6,80 (1H, t); 4,01-3,86 (5H,
m); 3,48-3,37 (1H, m); 3,28-3,13
(5H, m); 3,00-2,82 (2H, m);
1,92-1,81 (2H, m); 1,80-1,69 (2H,
m); 1,67-1,57 (1H, m); 1,43-1,21
(4H, m); 1,20-1,05 (1H, m).
Los enantiómeros se separan por medio de HPLC
quiral analítica (columna: Chiralpak Diacel AD-H, 5
\muM, 250*4,6 mm, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, eluyente:
hexano/iPrOH (90/10)): Rt = 14,6 min: enantiómero 1 (Ejemplo 367)
[\alpha]_{D}^{20} + 183 (CH_{2}Cl_{2}); Rt = 16,4
min: enantiómero 2 (Ejemplo 368), [\alpha]^{20}
-189 (CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,240 g (0,68 mmol) de
[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-propilamina
(I) en 5 ml de ácido acético, 0,60 ml de solución al 35% de
peróxido de hidrógeno bajo enfriamiento. Se agita durante 16 horas
a temperatura ambiente, luego se añade agua. La mezcla de reacción
se alcaliniza y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se
seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por
cromatografía, el producto se tritura con éter dietílico y se
filtra por succión. Se obtienen 0,130 g del producto II (52%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,69 (1H, t); 7,23
(2H, t); 6,98 (2H, d); 6,80 (1H, t); 3,95-3,87 (4H,
m); 3,49-3,19 (4H, m); 3,22-3,13
(4H, m); 3,01-2,82 (2H, m);
1,64-1,52 (2H, m); 0,88 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,190 g (0,49 mmol) de
fenil-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina
(I) en 5 ml de ácido acético, se añaden 0,43 ml de solución al 35%
de peróxido de hidrógeno bajo enfriamiento. Se agita durante 16
horas a temperatura ambiente, luego se añade agua. La mezcla de
reacción se alcaliniza y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica
por cromatografía, el producto se tritura con éter dietílico y se
filtra por succión.
Se obtienen 0,100 g del producto II (51%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 9,54 (1H, s); 7,66
(2H, d); 7,35 (2H, t); 7,23 (2H, t); 7,09 (1H, t); 6,98 (2H, d);
6,80 (1H, t); 3,96-3,85 (4H, m);
3,60-3,47 (1H, m); 3,32-3,15 (4H,
m); 3,12-3,02 (1H, m); 3,01-2,92
(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se preparan de modo
análogo a lo descrito con anterioridad de acuerdo con el Esquema
8:
Se obtienen 0,072 g del producto II (17%) en
forma de polvo (punto de ebullición 217-220ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 4,50 g del producto II (73%) en
forma de polvo (punto de ebullición 230-231ºC).
Los enantiómeros se separan por medio de HPLC
quiral semipreparativa (columna: Chiralpak Diacel
AD-H, 5 \muM, 200*25 mm, velocidad de flujo: 12
ml/min, eluyente: TBME/EtOH (75/25)): Rt = 16 min: enantiómero 1
(Ejemplo 370), [\alpha]_{D} ^{20} + 221,3 (c
2,06, CH_{2}Cl_{2}).; Rt = 19 min: enantiómero 2 (Ejemplo 371),
[\alpha]_{D}^{20} - 207.9
(c 2,24, CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
(2-Cloro-5,5-dioxo-6,7-dihidro-5H-5\lambda^{6}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(II): Se disponen 0,805 g (3,50 mmol) de
(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(I) (ver Esquema 1, vía de preparación B) a temperatura ambiente en
14 ml de ácido trifluoroacético, luego se mezclan con 0,82 ml (8,40
mmol) de peróxido de hidrógeno (35% en agua). La mezcla de reacción
se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y 2 horas a 45ºC.
Tras añadir 0,5 eq de peróxido de hidrógeno se agita durante otras
0,5 horas a 45ºC, luego se agita en agua helada y se alcaliniza con
solución amoniacal. El precipitado que se produce se filtra por
succión, se lava y se seca. Se obtienen 0,720 g del producto II
(79%) en forma de polvo.
{2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5,5-dioxo-6,7-dihidro-5H-5\lambda^{6}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(III): Se disponen 0,262 g (1,00 mmol) de
(2-cloro-5,5-dioxo-6,7-dihidro-5H-5\lambda^{6}-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina
(II) y 0,433 g (2,20 mmol) de
1-(4-cloro-fenil)-piperazina
en 4,50 ml de dioxano, luego se calientan en el microondas durante
0,75 horas a 150ºC. A continuación, la mezcla de reacción se
evapora, el residuo se trata con agua. Se filtra por succión, se
lava con agua y se seca. El producto aún impuro se purifica por
medio de cromatografía (columna: 10 g cartucho Chromabond SiOH,
disolvente: éter de petróleo/éter 1:1). Las correspondientes
fracciones se combinan y se evaporan. Se obtienen 0,295 g del
producto III (70%) en forma de polvo (punto de ebullición
243-245ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se describen de modo
análogo a lo anterior de acuerdo con el Esquema 9:
Se obtienen 0,163 g del producto III (36%) en
forma de polvo (punto de ebullición 234ºC).
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Se obtienen 0,173 g del producto III (35%) en
forma de polvo (punto de ebullición 246ºC).
\newpage
Esquema
10
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\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido
3-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-carboxílico
(V): Se disponen 2,07 g (10,0 mmol) de
2,4-dicloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(III), 2,0 g (10,0 mmol) de éster terc-butílico del
ácido
3-amino-piperidin-1-carboxílico
(IV) y 3,4 ml (19,3 mmol) de diisopropiletilamina en 40 ml de
tetrahidrofurano, luego se agita durante 40 horas a temperatura
ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtra por
succión, se evapora la lejía madre. El residuo se mezcla con agua y
se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa por medio
de un separador de fases y se evapora hasta sequedad. El producto
crudo se purifica por cromatografía a través de un cartucho de gel
de sílice Biotage 40 M con éter de petróleo/acetato de etilo 9:1.
Se obtienen 1,77 g del producto V (48%).
Hidrocloruro de
(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-il-amina
(VI): Se disponen 1,77 g (4,8 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
3-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-carboxílico
(V) en 21,5 ml de una solución al 4% de ácido clorhídrico en
dioxano, se añade metanol. La solución se agita durante 0,5 horas a
temperatura ambiente, en este caso se produce un precipitado. Éste
se filtra por succión, se lava con éter dietílico y se seca. Se
obtienen 1,33 g del producto (91%).
(1-Metil-1H-pirrol-2-il)-[3-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-metanona
(VIII): Se disponen (3,7 mmol) de ácido
1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
(VII), 1,4 g (9,7 mmol) de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y 0,640 ml (3,7 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de
dimetilsulfóxido, luego se agita durante 0,1 horas a temperatura
ambiente. Se añaden 0,814 g (3,0 mmol) de hidrocloruro de
(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-piperidin-3-il-amina
(VI) y 3,7 mmol de diisopropiletilamina, luego se agita durante 16
horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción
se filtra por succión sobre alox, se evapora la lejía madre. El
residuo se mezcla con lejía de sosa 1 N y se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se separa por medio de un separador
de fases y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica
por cromatografía a través de un cartucho de gel de sílice Biotage
40s con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1. Se obtienen 0,970 g
del producto VIII (85%).
(1-Metil-1H-pirrol-2-il)-{3-[2-(4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-metanona
(X de acuerdo con el Esquema 10) (Ejemplo 230): Se disponen
0,250 g (0,7 mmol) de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)-[3-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-metanona
(VIII), 0,503 g (1,9 mmol) de dihidrocloruro de
1-(4-cloro-fenil)-piperazina
(IX) y 0,430 ml (2,5 mmol) de diisopropiletilamina en 3,5 ml de
dioxano, luego se hacen reaccionar durante 2,25 horas a 160ºC en el
microondas. A continuación, la mezcla de reacción se combina con
agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con
agua y se seca. Se obtienen 0,167 g del producto X (47%) en forma de
un polvo de color beige.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,25 (2H, d); 6,97
(2H, d); 6,84 (1H, t); 6,34-6,31 (1H, m), 5,96 (1H,
m); 4,46-4,34 (1H, m); 4,22-4,12
(1H, m); 4,04-4,92 (1H, m);
3,73-3,64 (4H, m); 3,67 (3H, s); 3,24 (2H, t);
3,16-3,09 (4H, m); 3,05-2,84 (4H,
m); 1,97-1,88 (1H, m); 1,82-1,65
(2H, m); 1,55-1,43 (1H, m).
Esquema
11
Se agitan 0,135 g (0,31 mmol) de
{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-piperidin-3-il-amina
(I) (ver Esquema 1), 0,037 ml (0,31 mmol) de cloruro de
morfolin-4-carbonilo (II), 0,119 g
(0,31 mmol) de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y 0,218 ml (1,25 mmol) de diisopropiletilamina en 6 ml de
dimetilformamida durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se evapora, el residuo se purifica por cromatografía
(RP-HPLC). Se obtienen 0,040 g del producto III
(19%) después de liofilizar.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,26 (2H, d); 7,00
(2H, d); 4,13-3,95 (m); 3,87-3,76
(m); 3,68-3,60 (m); 3,59-3,43 (m);
3,43-3,34 (m); 3,31-3,09 (m);
2,88-2,77 (m); 1,95-1,83 (1H, m);
1,78-1,60 (2H, m); 1,57-1,40
(m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 0,015 g (0,024 mmol) de
{2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-piperidin-3-il-amina
(I) (ver Esquema 1), 0,015 ml (0,158 mmol) de
piridin-3-aldehído (IV) y 0,005 ml
(0,087 mmol) de ácido acético glacial en 2 ml de DMF durante 0,5
horas a temperatura ambiente sobre tamiz molecular. Se añaden 0,026
mg (0,123 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y la mezcla de
reacción se sigue agitando durante 12 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se purifica por cromatografía
(RP-HPLC). Se obtienen 0,009 g del producto V (50%)
después de liofilizar.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO):
8,76-8,70 (1H, m); 8,65-8,58 (1H,
m); 8,02-7,94 (1H, m); 7,56-7,49
(1H, m); 7,33-7,21 (3H, m);
7,04-6,97 (2H, m); 6,89-6,81 (1H,
m); 4,57-3,78 (m); 3,75-3,40 (m);
3,37-3,28 (2H, m); 3,20-3,03 (m);
2,99-2,79 (1H, m); 2,78-2,59 (1H,
m); 2,07-1,71 (3H, m); 1,69-1,52
(1H, m).
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Esquema
12
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Ácido
3-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoico
(I): Se disponen 0,200 g (0,93 mmol) de
2,4-dicloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina,
0,127 g (0,93 mmol) de ácido
3-amino-benzoico y 0,323 ml (1,85
mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de tetrahidrofurano, se agita
durante 48 horas a temperatura ambiente y 48 horas a 70ºC. A
continuación, la mezcla de reacción se combina con agua, se
acidifica con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado producido se
filtra por succión y se seca. Se obtienen 0,110 g del producto I
(39%).
(4-Metil-piperazin-1-il)-[3-(2-Cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-metanona
(III): Se disponen 0,600 g (1,95 mmol) de ácido
3-(2-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-benzoico
(I), 0,741 g (1,95 mmol) de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y 0,680 ml (3,90 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de
dimetilsulfóxido, luego se agita durante 0,5 horas a temperatura
ambiente. Se añaden 0,220 ml (1,95 mmol) de metilpiperazina (II),
luego se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. A
continuación, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se mezcla
con agua. El precipitado producido se filtra por succión y se seca.
El producto crudo se purifica por cromatografía a través de un
cartucho de 50 g de gel de sílice con acetato de etilo/metanol 8:2.
Se obtienen 0,250 g del producto III (33%).
(4-Metil-piperazin-1-il)-(3-{2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-fenil)-metanona
(V) (Ejemplo 236): Se disponen 0,100 g (0,26 mmol) de
(4-metil-piperazin-1-il)-[3-(2-Cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-metanona
(III), 0,207 g (0,77 mmol) de
1-(4-cloro-fenil)-piperazina
(IV) y 0,180 ml (1,02 mmol) de diisopropiletilamina en 3,5 ml de
dioxano, luego se hacen reaccionar durante un total de 2 horas a
160ºC en el microondas. A continuación, la mezcla de reacción se
combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica
se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por
medio de una columna RP con HPLC (columna: Microsorb,
RP-C18, 300 \ring{A}, 10 \mum, 21,4*250 mm,
eluyente: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico(A), agua +
0,13% de ácido fórmico (B))
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\vskip1.000000\baselineskip
Las correspondientes fracciones se combinan y
liofilizan. Se obtienen 0,014 g del producto V (10%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (1H, s);
7,76-7,70 (2H, m); 7,37 (1H, t); 7,25 (2H, d); 7,03
(1H, d); 6,98 (2H, d); 3,81-3,72 (5H, m);
3,72-3,37 (3H, m); 3,21-3,14 (4H,
m); 3,10 (3H, t); 2,97-2,62 (4H, m).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
13
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\vskip1.000000\baselineskip
2-[4-(4-Hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(II): Se disponen 1,70 g (9,54 mmol) de
4-piperazin-1-il-fenol
en 0,55 ml (9,62 mmol) de ácido acético glacial y se calientan en el
bloque de calentamiento hasta 180ºC. Se añaden 0,800 g (3,73 mmol)
de
2-etilsulfanil-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(I), luego se deja reposar durante 1,5 horas a 180ºC y durante 16
horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción
se combina con agua y se trata en baño de ultrasonido. El
precipitado se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen
1,1 g del producto II en forma de polvo.
4-[4-(4-Cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenol
(III): Se disponen 1,11 g (3,36 mmol) de
2-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(II) en 5 ml de oxicloruro de fósforo, luego se agita durante 4
horas a 120ºC. Luego se destila el oxicloruro de fósforo excedente,
el residuo se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra
por succión, se lava con mucha agua y se seca. Se obtienen 1,18 g
del producto III en forma de un polvo marrón.
4-[4-(4-Azido-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenol
(IV): Se disponen 1,18 g (2,75 mmol) de
4-[4-(4-cloro-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenol
(III) en 25 ml de dimetilformamida, se añaden 1,20 g (18,46 mmol)
de azida sódica. La mezcla de reacción se agita durante 4,5 horas a
100ºC. La lejía madre se evapora, el residuo se enfría en baño de
hielo y se mezcla con agua. El precipitado que se produce se filtra
por succión, se lava y se seca. Se obtienen 0,800 g del producto IV
y se sigue utilizando como producto crudo.
4-[4-(4-Amino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenol
(V) (Ejemplo 218): Se disponen 0,800 g (1,80 mmol) de
4-[4-(4-azido-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenol
(IV) en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden 0,500 g de tamiz
molecular. 3,80 ml (3,80 mmol.) Se añade gota a gota lentamente
hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en tetrahidrofurano). La
mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente.
A continuación, se añaden 0,55 ml de lejía de sosa 1 N y 0,50 ml de
agua, se hierve durante 0,3 horas, luego se vuelve a enfriar. Se
filtra, el filtrado se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo
se extrae con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, la fase
acuosa se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. Se
obtienen 0,280 g del producto V en forma de una espuma de color
marrón claro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,80 (1H, s); 6,82
(2H, d); 6,66 (2H, d); 6,26 (2H, s); 3,77-3,66 (4H,
m); 3,21 (2H, t); 2,98 (2H, t); 2,98-2,90 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(II): Se disponen 1,9 g (9,66 mmol) de
1-(4-clorofenil)piperazina en 0,55 ml (9,62
mmol) de ácido acético glacial y se calientan en un bloque de
calentamiento hasta 180ºC. Se añaden 0,800 g (3,73 mmol) de
2-etilsulfanil-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(I), luego se deja reposar durante 1,5 horas a 180ºC y durante 16
horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción
se combina con agua y se trata en baño de ultrasonido. El
precipitado se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen
1,25 g del producto II y se siguen usando crudos.
4-Cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(III): Se disponen 1,25 g (3,05 mmol) de
2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol
(II) en 4,50 ml de oxicloruro de fósforo, luego se agita durante 4
horas a 120ºC. Luego se destila el oxicloruro de fósforo excedente,
el residuo se mezcla con agua. El precipitado producido se filtra
por succión, se lava con mucha agua y se seca, luego se agita con
metanol. Se obtienen 0,960 g del producto III (85%).
4-Azido-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(IV): Se disponen 0,950 g (2,59 mmol) de
4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(III) en 20 ml de dimetilformamida, se añaden 0,900 g (13,84 mmol)
de azida sódica. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a
100ºC. La lejía madre se evapora, el residuo se enfría en baño de
hielo y se mezcla con agua. El precipitado que se produce se filtra
por succión, se lava y se seca. Se obtienen 0,920 g del producto IV
(76%) y se sigue utilizando en forma cruda.
2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamina
(Ejemplo 219) (V): Se disponen 0,820 g (1,76 mmol) de
4-azido-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidina
(IV) en 10 ml de tetrahidrofurano, se añaden lentamente gota a gota
3,80 ml (3,80 mmol) de hidruro de litio y aluminio (solución 1
molar en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agita durante 4
horas a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,55 ml de
lejía de sosa 1 N y 0,50 ml de agua, se hierve durante 0,3 horas,
luego se vuelve a enfriar. Se filtra, el filtrado se seca y se
evapora hasta sequedad. El residuo se extrae con acetato de etilo y
ácido clorhídrico 1 N. El producto se precipita, se filtra por
succión, luego se extrae con acetato de etilo y lejía de sosa 1 N.
La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta
sequedad. El residuo se agita con éter de petróleo. Se obtienen
0,513 g del producto V (84%) en forma de sustancia sólida (punto de
ebullición 176-178ºC).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,24 (2H, d); 6,98
(2H, d); 6,30 (2H, s); 3,77-3,68 (4H, m); 3,22 (2H,
t); 3,17-3,09 (4H, m); 2,99 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,100 g (0,269 mmol) de
{2-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
a temperatura ambiente en 3 ml de piridina, se añaden 0,009 g
(0,0540 mmol) de yoduro de potasio. Luego se añaden gota a gota
0,089 ml (1,34 mmol) de ácido clorosulfónico bajo enfriamiento con
hielo. Después de la adición, la mezcla de reacción se solidifica,
se añaden 3 ml de tetrahidrofurano. A continuación, se mezcla con
agua y diclorometano, el precipitado producido se filtra por succión
y se seca. Se obtienen 0,049 g del producto (33%) en forma de
polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO+DCl):
9,01-8,92 (1H, m); 8,21-8,10 (1H,
m); 7,90-7,80 (1H, m); 7,79-7,70
(1H, m); 7,40-7,31 (1H, m);
7,02-6,92 (1H, m); 4,49-4,27 (4H,
m); 3,82-3,64 (4H, m); 3,57-3,30
(6H, m); 1,65-1,50 (2H, m);
0,96-0,77 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
\vskip1.000000\baselineskip
Tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diol
(II): Se mezclan 10,0 g (64,0 mmol) de éster metílico del ácido
3-aminotiofen-2-carboxílico
(I) y 19,0 g (31,60 mmol) de urea y se funde durante 2 horas a
200ºC. Tras enfriar, la mezcla de reacción se disuelve en lejía de
sosa 1 molar y se decolora con carbón activado. Se filtra, el
filtrado se enfría y se acidifica con ácido clorhídrico 4 molar. El
precipitado producido se filtra por succión y se seca. Se obtienen
8,03 g del producto II (75%) en forma de polvo.
2,4-Dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina
(III): Se disponen 7,97 g (47,0 mmol) de
tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diol
(II) en 50 ml (54,5 mmol) de oxicloruro de fósforo, luego se agita
a reflujo durante 14 horas. A continuación, se evapora, el residuo
se mezcla con agua helada. El precipitado producido se filtra por
succión y se seca. Se obtienen 9,00 g del producto III (93%) en
forma de polvo.
(2-Cloro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(IV): Se agitan 3,95 g (19,26 mmol) de
2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina
(III), 1,90 ml (23,11 mmol) de propilamina y 6,71 ml (38,52 mmol)
de diisopropiletilamina en 40 ml de tetrahidrofurano durante 16
horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción
se evapora, el residuo se mezcla con agua. El precipitado producido
se filtra por succión y se seca. Se obtienen 4,03 g del producto IV
(92%) en forma de polvo.
(7-Bromo-2-cloro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(V): Se disuelven 8,34 g (36,63 mmol) de
(2-cloro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(IV) en 60 ml de acetonitrilo, se añaden 7,89 g (44,32 mmol) de
N-bromosuccinimida. La mezcla de reacción se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente y durante 6 horas a 50ºC. A
continuación, se evapora, el residuo se mezcla con agua. El
precipitado que se produce se filtra por succión, se lava y se seca.
Se obtienen 7,25 g del producto V (61%) en forma de polvo.
{7-Bromo-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(VII): Se disponen 2,00 g (6,20 mmol) de
(7-bromo-2-cloro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propil-amina
(V), 4,64 g (23,59 mmol) de
1-(4-cloro-fenil)-piperazina
(VI) y 2,13 ml (12,39 mmol) de diisopropiletilamina en 15 ml de
dioxano, se calienta en el microondas durante 0,75 horas a 100ºC.
Como sólo se convierte el 50%, la mezcla de reacción se calienta
otras 1,5 horas en el microondas a 160ºC. A continuación, el
precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se
agita con éter de petróleo. Después de volver a filtrar por succión,
se obtienen 3,19 g del producto VII (100%).
{2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-il]-7-metoxi-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(VIII): Se disponen 2,00 g (4,28 mmol) de
{7-bromo-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(VII) en 15 ml de metanol y se enfría un poco. Primero se agregan
0,995 g (18,42 mmol) de metóxido de sodio, luego 0,187 g (2,36
mmol) de óxido de cobre (II) y 0,040 g (0,27 mmol) de yoduro de
sodio. La mezcla de reacción se calienta en el microondas durante
0,75 horas a 160ºC. A continuación, se filtra por succión sobre gel
de sílice, se evapora la lejía madre. El residuo se disuelve, la
parte insoluble se filtra por succión. La ulterior purificación se
produce a través de HPLC preparativa. En este caso se obtienen 0,23
g del producto VIII (20%).
Triflato de
2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-4-propilamino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-ol
(IX): Se disuelven 0,430 g (1,03 mmol) de
{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-7-metoxi-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-propil-amina
(VIII) en 4 ml de diclorometano y se enfría un poco. Se añaden gota
a gota en una atmósfera de nitrógeno 1,13 ml (1,13 mmol) de
solución de tribromuro de boro (1 molar en heptano). La mezcla de
reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Tras
añadir 0,50 ml de solución de tribromuro de boro, se agita otras 24
horas a temperatura ambiente. A continuación, se añade solución
saturada de carbonato de potasio y se agita durante 0,4 horas. Tras
añadir diclorometano, la fase orgánica se separa por medio del
separador de fases y se evapora hasta sequedad. El residuo se
purifica por cromatografía (HPLC), se liofiliza las correspondientes
fracciones. Se obtienen 0,150 g del producto IX (28%).
Triflato de
2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-4-propilamino-6,7-dihidro-tieno[3,2-d]pirimidin-7-ol
(X): Se disuelven 0,050 g (0,12 mmol) de triflato de
2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-4-propilamino-tieno[3,2-d]pirimidin-7-ol
(IX) en 1 ml de metanol, se añaden 0,020 g (0,53 mmol) borhidruro
de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a
temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se purifica por
medio de una columna RP con HPLC (columna: Microsorb,
RP-C18). Las correspondientes fracciones se combinan
y liofilizan. Se obtienen 0,013 g del producto X (20%) en forma de
polvo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,26 (2H, d); 7,00
(2H, d); 5,15-5,09 (1H, m);
3,86-3,79 (4H, m), 3,63-3,55 (2H,
m); 3,42-3,33 (2H, m); 3,28-3,22
(4H, m); 3,18-3,11 (1H, m);
1,63-1,52 (2H, m); 0,88 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos pueden prepararse de
forma análoga a las disposiciones de síntesis mostradas con
anterioridad de acuerdo con el Esquema 1 a 14 (según la
identificación). Los compuestos son apropiados como inhibidores de
PDE4 y poseen valores IC_{50} menores o igual que 1 \mumol.
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Otros ejemplos serían:
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-
123
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-
132
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-
134
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Otros ejemplos serían:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se encontró, los compuestos de la fórmula
general I se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación
en el sector terapéutico. Deben destacarse según la invención
aquellas posibilidades de aplicación para las cuales se pueden
aplicar preferentemente los compuestos de la fórmula 1 según la
invención en virtud de su eficacia farmacéutica como inhibidor de
PDE-4. A modo de ejemplo se mencionan enfermedades o
trastornos gastrointestinales o de las vías respiratorias,
enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los
ojos, enfermedades cancerígenas, así como enfermedades del sistema
nervioso periférico o central.
En este caso se menciona, con preferencia, la
prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias o pulmonares, que están acompañadas de una
incrementada producción de mucosa, inflamaciones y/o enfermedades
obstructivas de las vías respiratorias. Para ello se mencionan, a
título ilustrativo, bronquitis aguda, alérgica o crónica,
bronquitis obstructiva crónica (EPOC), tos, enfisema pulmonar,
rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, rinitis o sinusitis
crónica, asma, alveolitis, enfermedad del granjero, vías
respiratorias hiperreactivas, bronquitis infecciosa o neumonitis,
asma pediátrico, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, ARDS (síndrome
de apnea agudo en el adulto), edema bronquial, edema pulmonar,
bronquitis, neumonía o neumonía intersticial desencadenada por
diversas causas, tales como aspiración, inhalación de gases tóxicos
o bronquitis, neumonía o neumonía intersticial desencadenada por
insuficiencia cardíaca, irradiación, quimioterapia, fibrosis
quística o mucoviscidosis, déficit de antitripsina alfa 1.
Asimismo se menciona con preferencia el
tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto
gastrointestinal. Aquí se mencionan, a modo de ejemplo,
alteraciones inflamatorias agudas o crónicas en caso de inflamación
de la vejiga biliar, morbus Crohn, colitis ulcerosa, seudopólipos
inflamatorios, pólipos juveniles, colitis quística profunda,
neumatosis cistoides intestinales, enfermedades de los conductos
biliares y la vejiga biliar, por ejemplo cálculos biliares y
conglomerados, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de
las articulaciones como artritis reumatoidea o enfermedades
inflamatorias de la piel y los ojos.
Asimismo se menciona con preferencia el
tratamiento de enfermedades cancerígenas. Como ejemplo se mencionan
todas las formas de leucemias agudas y crónicas, leucemia linfática
aguda y mieloide aguda, leucemia linfática crónica y mieloide
crónica, así como tumores óseos como osteosarcoma y todas las formas
de gliomas como oligodendroglioma y glioblastoma.
Además, se mencionan con preferencia la
prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
periférico o central. Como ejemplos se mencionan depresión,
depresión bipolar o maníaca, estados de angustia aguda y crónica,
esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis
múltiple aguda y crónica o estados de dolor agudo y crónico, así
como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma
cerebral.
La presente invención se refiere con preferencia
especial al uso de compuestos de la fórmula 1 para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
u obstructivas de los órganos respiratorios superiores y
inferiores, incluyendo los pulmones, como por ejemplo rinitis
alérgica, rinitis crónica, bronquiectasias, fibrosis quística,
fibrosis pulmonar idiopática, alveolitis fibrosante, EPOC,
bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis
ulcerosa, en especial EPOC, bronquitis crónica y asma.
Se prefiere máximamente el uso de los compuestos
de la fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y
obstructivas como EPOC, bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma,
morbus Crohn, colitis ulcerosa, en especial EPOC, bronquitis
crónica y asma.
Asimismo se prefiere el uso de los compuestos de
la fórmula 1 para el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso periférico o central tales como depresión, depresión
bipolar o maníaca, estados de angustia aguda y crónica,
esquizofrenia, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis
múltiple aguda y crónica o estados de dolor agudo y crónico, así
como lesiones del cerebro provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma
cerebral.
Un aspecto destacado de la presente invención es
el bajo perfil de efectos colaterales. Aquí se entiende, en el
marco de la invención, poder administrar una dosis de una
composición farmacéutica sin provocar en el paciente vómitos, con
preferencia náuseas, con preferencia especial malestar. Máxima
preferencia tiene la administración de una cantidad de sustancia
terapéuticamente activa sin que provoque emesis o náuseas, en cada
estadio del curso de la enfermedad.
Los compuestos de la fórmula 1 pueden aplicarse
solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1
según la invención. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 1
también se pueden aplicar con otros principios farmacológicamente
activos. En este caso, se prefieren aquellos principios activos que
están seleccionados, por ejemplo, del grupo compuesto por
betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros
inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR,
agonistas de dopamina, antihistamínicos H1, antagonistas de PAF e
inhibidores de la PI3-quinasa o dos o tres
combinaciones de ellos como, por ejemplo, combinaciones de
- \bullet
- betamiméticos con corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4,
- \bullet
- anticolinérgicos con betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4,
- \bullet
- corticosteroides con inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4
- \bullet
- inhibidores de PDE4 con inhibidores de EGFR o antagonistas de LTD4
- \bullet
- inhibidores de EGFR con antagonistas de LTD4
- \bullet
- inhibhidores de MRP4.
\vskip1.000000\baselineskip
También es parte de la invención la combinación
de tres principios activos de cada una de las clases de compuestos
antes mencionados.
Como betamiméticos se aplican en este caso, con
preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto
por albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol,
hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol,
mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol,
procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol,
salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina,
tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81,
KUL-1248,
3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencil-sulfonamida,
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-ter.-butilamino)etanol,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(éster
del ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
ácido
4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico,
8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y
1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(ter.-butilamino)etanol,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros,
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables.
Se prefieren los betamiméticos seleccionados del
grupo compuesto por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol,
fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol,
procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina,
tolubuterol,
3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencensulfonamida,
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-ter.-butilamino)etanol,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(éster
de ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
ácido
4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico,
8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y
1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(ter.-butilamino)etanol,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros,
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables.
Los betamiméticos de especial preferencia están
seleccionados del grupo compuesto por fenoterol, formoterol,
salmeterol,
3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencensulfonamida,
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(éster
de ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
ácido
4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico,
8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros,
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables.
De estos betamiméticos se prefieren con
preferencia por la invención formoterol, salmeterol,
3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencensulfonamida,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(éster
de ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido
4-fenoxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
ácido
4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico,
8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
y
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros,
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables.
Según la invención, se prefieren las sales por
adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo
compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato,
hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato,
hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato,
hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato y
hidro-p-toluenosulfonato, con
preferencia hidroclorouro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrofumarato y hidrometansulfonato. De las sales por adición de
ácidos precedentemente mencionadas se prefieren en especial según
la invención las sales del ácido clorhídrico, del ácido
metansulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético.
Como anticolinérgicos se utilizan en este caso,
con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo
compuesto por sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de
flutropio, sales de ipratropio, sales de glucopirronio, sales de
trospio, metobromuro de éster tropenólico de ácido
2,2-difenilpropiónico, metobromuro de éster
escopínico de ácido 2,2-difenilpropiónico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
2-fluoro-2,2-difenilacético,
metobromuro de éster tropenólico de ácido
2-fluoro-2,2-difenilacético,
metobromuro de éster tropenólico de ácido
3,3',4,4'-tetrafluorobencílico, metobromuro de
éster escopínico de ácido
3,3',4,4'-tetrafluorobencílico, metobromuro de éster
tropenólico de ácido 4,4'-difluorobencílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
4,4'-difluorbencílico, metobromuro de éster
tropenólico de ácido 3,3'-difluorobencílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
3,3'-difluorobencílico, metobromuro de éster
tropenólico de ácido
9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster tropenólico de ácido
9-fluoro-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
9-fluoro-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster tropenólico de ácido
9-metil-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
9-metil-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido bencílico,
metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido
2,2-difenilpropiónico, metobromuro de éster
ciclopropiltropínico de ácido
9-hidroxi-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido
9-metil-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido
9-metil-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster ciclopropiltropínico de ácido
9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico,
metobromuro de éster ciclopropiltropínico de éster metílico de
ácido 4,4'-difluorobencílico, metobromuro de éster
tropenólico de ácido
9-hidroxi-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
9-hidroxi-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster tropenólico de ácido
9-metil-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
9-metil-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster tropenólico de ácido
9-etil-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster tropenólico de ácido
9-difluorometil-xanten-9-carboxílico,
metobromuro de éster escopínico de ácido
9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico,
eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos.
En las sales previamente mencionadas, los
cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glucopirronio
y trospio representan los componentes farmacológicamente activos.
Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con
preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato,
metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato,
tartrato, oxalato, succinato, benzoato o
p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato
como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los
cloruros, bromuros, yoduro y metansulfonato.
Es particularmente importante el bromuro de
tiotropio. En el sentido del bromuro de tiotropio, las combinaciones
farmacológicas lo contienen preferentemente en forma de monohidrato
de bromuro de tiotropio cristalino, conocido del documento WO
02/30928. Si se utiliza el bromuro de tiotropio en las combinaciones
farmacológicas según la invención de forma anhidra, así se emplea
preferentemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro que se
conoce del documento WO 03/000265.
Como corticosteroides se usan en este caso, con
preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo compuesto
por prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida,
beclometasona, triamcinolona, dudesonida, fluticasona, mometasona,
ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort,
RPR-106541, NS-126,
(S)-fluorometiléster del ácido
6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiónico
y
(S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster
del ácido
6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiónico,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados,
de sus solvatos y/o hidratos.
Se prefiere especialmente el esteroide
seleccionado del grupo compuesto por flunisolida, beclometasona,
triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida,
rofleponida, dexametasona, NS-126,
(S)-fluorometiléster del ácido
6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiónico
y
(S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster
del ácido
6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiónico,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados,
de sus solvatos y/o hidratos.
Se prefiere especialmente el esteroide
seleccionado del grupo compuesto por budesonida, fluticasona,
mometasona, ciclesonida y (S)-fluorometiléster del
ácido
6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiónico,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados,
de sus solvatos y/o hidratos.
Toda referencia a esteroides incluye una
referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos
eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de
los esteroides pueden ser: sales alcalinas, tales como, por
ejemplo, sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos, fosfatos,
isonicotinatos, acetatos, propionatos,
dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o
también furoatos.
Como otros inhibidores de PDE4 se aplican en
este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del
grupo compuesto por enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo
(Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina,
atizoram, D-4396 (Sch-351591),
AWD-12-281
(GW-842470), NCS-613,
CDP-840, D-4418,
PD-168787, T-440,
T-2585, V-11294A,
Cl-1018, CDC-801,
CDC-3052, D-22888,
YM-58997, Z-15370,
N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida,
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida,
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidon,
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona,
ácido
cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico],
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona,
cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol],
(R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato,
(S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato,
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
y
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables.
Se prefiere en especial el inhibidor de PDE4
seleccionado del grupo compuesto por enprofilina, roflumilast,
ariflo (Cilomilast), arofilina,
atizoram,AWD-12-281
(GW-842470), T-440,
T-2585, PD-168787,
V-11294A, Cl-1018,
CDC-801, D-22888,
YM-58997, Z-15370,
N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida,
ácido
cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico],
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona,
cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol],
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
y
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables.
Se prefiere especialmente el inhibidor de PDE4
seleccionado del grupo compuesto por roflumilast, ariflo
(Cilomilast), arofilina, AWD-12-281
(GW-842470),
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona,
cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol],
atizoram, Z-15370,
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
y
9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables.
Por sales por adición de ácidos
farmacológicamente compatibles, para cuya formación están
eventualmente en condiciones los inhibidores de PDE4 antes
mencionados, se mencionan por ejemplo sales seleccionadas del grupo
compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato,
hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato,
hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato,
hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e
hidro-p-toluensulfonato, con
preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrofumarato e hidrometansulfonato.
Como antagonistas de LTD4 se tienen en cuenta
aquí preferentemente compuestos que están seleccionados del grupo
compuesto por montelukast, pranlukast, zafirlukast,
MCC-847 (ZD-3523),
MN-001, MEN-91507
(LM-1507), VUF-5078,
VUF-K-8707,
L-733321, ácido
1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético,
ácido
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorootieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)-ciclopropanacético
y ácido
[2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos farmacológicamente tolerables, así como eventualmente en
forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos.
Se prefiere el antagonista de LTD4 seleccionado
del grupo compuesto por montelukast, pranlukast, zafirlukast,
MCC-847 (ZD-3523),
MN-001, MEN-91507
(LM-1507), VUF-5078,
VUF-K-8707 y
L-733321, eventualmente en forma de sus racematos,
enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, así como
eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o
hidratos.
Se prefiere especialmente el antagonista de LTD4
seleccionado del grupo compuesto por montelukast, pranlukast,
zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523),
MN-001 y MEN-91507
(LM-1507) eventualmente en forma de sus racematos,
enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos farmacológicamente tolerables. así como
eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o
hidratos.
Por sales por adición de ácidos
farmacológicamente tolerables, para cuya formación están
eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden
por ejemplo sales seleccionadas del grupo compuesto por
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato,
hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato,
hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e
hidro-p-toluensulfonato, con
preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrofumarato e hidrometansulfonato. Por sales o derivados para
cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas
de LTD4, se entienden por ejemplo: sales alcalinas, tales como, por
ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas,
sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos,
dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o
también furoatos.
Como inhibidores de EGFR se tienen en cuenta
aquí, por ejemplo, compuestos que están seleccionados del grupo
compuesto por
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina,
4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(ter.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(ter.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF y Mab
ICR-62, eventualmente en forma de sus racematos,
enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, de sus solvatos
y/o hidratos.
Los inhibidores preferidos de EGFR están
seleccionados del grupo compuesto por
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina,
4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(ter.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(ter.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
y cetuximab, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros
o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición
de ácidos farmacológicamente tolerables, de sus solvatos y/o
hidratos.
Con preferencia particular, se utilizan en el
marco de la presente invención aquellos inhibidores de EGFR
que están seleccionados del grupo compuesto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos.
que están seleccionados del grupo compuesto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos.
Se prefieren en especial según la invención como
inhibidores de EGFR aquellos compuestos que están seleccionados del
grupo compuesto por
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-chinazolin
y
4-[(3-Cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-chinazolin
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o
diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de
ácidos farmacológicamente tolerables, de sus solvatos y/o
hidratos.
Por sales por adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente tolerables para cuya formación los inhibidores
de EGFR están eventualmente en condiciones, se entienden por ejemplo
sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato,
hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato,
hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e
hidro-p-toluensulfonato, con
preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato,
hidrofumarato e hidrometansulfonato.
Como agonistas de dopamina se utilizan en este
caso, por ejemplo, compuestos que están seleccionados del grupo
compuesto por bromocriptina, cabergolina,
alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida,
pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano.
Una referencia a los agonistas de dopamina antes mencionados incluye
en el marco de la presente invención una referencia a sus sales por
adición de ácidos farmacológicamente tolerables, eventualmente
existentes, y eventualmente sus hidratos. Por sales por adición de
ácidos fisiológicamente tolerables que pueden formarse de los
agonistas de dopamina antes mencionados, se entienden por ejemplo
sales farmacéuticamente tolerables que están seleccionadas de las
sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico y ácido maleico.
Como antihistamínicos H1 se utilizan en este
caso con preferencia compuestos que están seleccionados del grupo
compuesto por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina,
levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina,
dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina,
doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina,
prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Una referencia a
los antihistamínicos H1 antes mencionados incluye en el marco de la
presente invención una referencia a sus sales por adición de ácidos
farmacológicamente tolerables, eventualmente existentes.
Como antagonistas de PAF se utilizan en este
caso, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo
compuesto por
4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina,
6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina.
Como inhibidores de MRP4 pasan a emplearse en
este caso, preferiblemente, compuestos que se eligen del grupo
consistente en
N-acetil-dinitrofenil-cisteínas,
cGMP, colatos, diclofenac, dehidroepiandrosterona
3-glucurónido, dehidroepiandrosterona
3-sulfato, dilazep,
dinitrofenil-S.glutatión, estradiol
17-\beta-glucurónido, estradiol
3,17-disulfato, estradiol
3-glucurónido, estradiol 3-sulfato,
flurbiprofeno, folato,
N5-formil-tetrahidrofolato,
glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno,
indometacina, indoprofeno, ketoprofeno, sulfato de ácido
litocólico, metotrexato, MK571 (ácido
(E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino]-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanoico),
\alpha-naftil-\beta-D-glucurónido,
nitrobencil-mercaptopurina-ribósido,
probenecid, PSC833, sildenafil, sulfinpirazona,
tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato,
taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecan,
trequinsina y zaprinast, dipiridamol, eventualmente en forma de sus
racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales por adición
de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
de inhibidores de MRP4 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias que contienen los inhibidores de PDE4B y los
inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, en donde los
inhibidores de MPR4 se seleccionan preferiblemente del grupo
consistente en
N-acetil-dinitrofenil-cisteínas,
dehidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep,
dinitrofenil-S.glutatión, estradiol
3,17-disulfato, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato
de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno,
sulfato de ácido litocólico, MK571, PSC833, sildenafil,
tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurolitocolato, sulfato de
ácido taurolitocólico, trequinsina y zaprinast, dipiridamol,
eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus sales por adición de ácidos e hidratos
farmacológicamente compatibles.
Más preferiblemente, la invención se refiere al
uso de inhibidores de MRP4 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias que contienen los inhibidores de PDE4B y los
inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, en donde los
inhibidores de MPR4 se seleccionan preferiblemente del grupo
consistente en dehidroepiandrosterona 3-sulfato,
estradiol 3,17-disulfato, flurbiprofeno,
indometacina, indoprofeno, MK571, taurocolato, eventualmente en
forma de sus racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales
por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente compatibles. La
separación de enatiómeros a partir de los racematos puede llevarse
a cabo mediante procedimientos conocidos a partir del estado de la
técnica (p. ej., por cromatografía en fases quirales, etc.).
Por sales de adición de ácidos con ácidos
farmacológicamente compatibles se quieren dar a entender, p. ej.,
sales seleccionadas del grupo consistente en hidrocloruros,
hidrobromuros, hidroyoduros, hidrosulfatos, hidrofosfatos,
hidrometanosulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos,
hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos,
hidrooxalatos, hidrosuccinatos, hidrobenzoatos e
hidro-p-toluenosulfonatos,
preferiblemente hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos,
hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometanosulfonatos.
Otro objeto de la invención son preparados
farmacéuticos que contienen combinaciones triples de los inhibidores
de PDE4B de acuerdo con la invención, de inhibidores de MRP4 y de
otra sustrancia activa tal como, p. ej., un anticolinérgico, un
esteroide, un antagonista de LTD4 o un betamimético, así como su
preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades de las
vías respiratorias.
Formas de administración adecuadas son, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, zumos, emulsiones o
polvos o aerosoles de inhalación. En este caso, la proporción del o
de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en
cada caso en el intervalo de 0,1-90% en peso,
preferentemente 0,5-50% en peso de la composición
total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el
intervalo de dosificación abajo indicado.
La administración oral puede efectuarse en froma
de un comprimido, en forma de polvo, en forma de polvo en una
cápsula (p. ej. cápsula de gelatina dura), en forma de solución o
suspensión. En el caso de una administración por inhalación, la
combinación de sustancias activas puede efectuarse en forma de
polvo, en forma de solución acuosa o
acuosa-etanólica o mediante una formulación de gases
propulsores.
Por lo tanto, se prefieren formulaciones
farmacéuticas caracterizadas por el contenido en uno o varios
compuestos de la fórmula 1 conforme a las formas de realización
preferidas anteriores.
Se prefiere especialmente administrar los
compuestos de la fórmula 1 por vía oral, siendo especialmente
preferido efectuar la administración una o dos veces al día. Los
comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por
mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes
conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como
carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes
disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes
aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes,
tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para
conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de
vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias
capas.
De modo correspondiente, se pueden preparar
grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a
los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos
de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para
evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto
por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para
conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas,
pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso
de los comprimidos.
Zumos de las sustancias activas o combinaciones
de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener
adicionalmente un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato,
glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej.,
sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de
naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o
agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa de sodio,
agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de
alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras,
tales como p-hidroxibenzoatos.
Las cápsulas con contenido en una o varias
sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las
sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o
sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina.
Los supositorios apropiados se pueden preparar,
por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese
fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus
derivados.
Como coadyuvantes se pueden mencionar, por
ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos,
tales como parafinas (p. ej. fracciones del petróleo), aceites de
origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes
mono- o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerina),
sustancias de soporte, tales como, p. ej., harinas de piedra
naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), harinas de
piedra sintéticas (p. ej. ácido silícico muy disperso y silicatos),
azúcares (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), agentes
emulsionantes (p. ej. lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa,
almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej.
estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de
sodio).
En el caso de la aplicación oral, los
comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los
excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de
sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros
agregados tales como almidón, preferentemente almidón de patata,
gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también
lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y
talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones
acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes
arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del
sabor o sustancias colorantes.
Se prefiere asimismo administrar los compuestos
de la fórmula 1 por inhalación, siendo especialmente preferido
efectuar la administración una o dos veces al día. Para ello, los
compuestos de la fórmula 1 se ponen a disposición en formas de
administración inhalables. Como formas de administración inhalables
entran en consideración polvos de inhalación, aerosoles de
dosificación con contenido en gases propelentes o soluciones de
inhalación exentas de gases propelentes, los cuales se presentan
eventualmente en mezcla con coadyuvantes habituales,
fisiológicamente compatibles.
En el marco de la presente invención, por la
expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores
quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación
estériles, listas para ser usadas. Las formas farmacéuticas que
pueden utilizarse en el marco de la presente invención se describen
detalladamente en la siguiente parte de la descripción.
Si los compuestos de la fórmula 1 están
contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para
la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la
invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes
fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o
arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa),
oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos),
polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por
ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos
coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono- o
disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, especial
pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de
la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida,
utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato
como coadyuvante. Del estado de la técnica se conocen
procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación
según la invención por trituración y micronización, así como por
posterior mezcla de los componentes.
Los aerosoles de inhalación con contenido en
gases propelentes empleables de acuerdo con la invención pueden
contener 1 disuelto en el gas propelente o en forma dispersada. A
partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores
que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de
inhalación. Gases propelentes adecuados se eligen del grupo
consistente en hidrocarburos, tales como n-propano,
n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados,
tales como, preferentemente, derivados fluorados del metano, etano,
propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes
previamente mencionados pueden ser utilizados aquí solos o en
mezclas de ellos. Gases propelentes particularmente preferidos son
derivados de alcano fluorados, seleccionados de TG134a (1, 1, 1,
2-tetrafluoroetano), TG227 (1, 1, 1, 2, 3, 3,
3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos. Los
aerosoles de inhalación con contenido en gases propelentes,
empleables en el marco del uso de acuerdo con la invención, pueden
contener, además, otros componentes, tales como
co-disolventes, estabilizadores, agentes
tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, agentes lubricantes,
así como agentes para el ajuste del valor del pH. Todos estos
componentes son conocidos del estado de la técnica.
El uso de acuerdo con la invención de compuestos
de la fórmula 1 se efectúa preferentemente para la preparación de
soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de
gases propelentes. Para esto se consideran como disolventes
disoluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El
disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y
etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan con ácidos
adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferentemente de 2 a 5.
Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de
ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos
particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico.
Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos
son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los
ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los
principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido
ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también
se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en
casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación,
también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes,
antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo,
ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con
preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del
pH.
A las soluciones de inhalación exentas de gases
propelentes, empleables en el marco del uso de acuerdo con la
invención pueden añadirse co-disolventes y/u otros
coadyuvantes. Co-disolventes preferidos son aquellos
que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo
alcoholes -en especial alcohol isopropílico, glicoles
-en especial propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de
polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este
contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un
principio activo, pero que se puede formular junto con el o los
principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a
fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de
principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan
efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia
buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o
al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se
cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo,
lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como
polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes,
formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que
garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación
farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros
aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos
se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por
ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los
coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por
ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para
ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y
vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo
humano. Se pueden emplear sustancias conservantes con el fin de
proteger a la formulación frente a una contaminación de gérmenes.
Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la
técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de
benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos tales como benzoato de
sodio en la concentración conocida del estado de la técnica.
Para las formas de tratamiento arriba descritas
se ponen a disposición envases listos para ser usados de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias que
contienen un prospecto explicativo, los cuales contienen, por
ejemplo, las palabras enfermedad respiratoria, EPOC o asma, una
pteridina y uno o varios participantes en la combinación
seleccionados del grupo arriba descrito.
Claims (29)
1. Compuestos de la fórmula 1,
en los que
significan
- X
- O, S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, alquilo C_{1-6}-, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo C_{6-10} o aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroarilo C_{5-10}-alquileno C_{1-6};
- R^{2}
- H o un radical eventualmente mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un cicloalquilo C_{3-10} mono- o bicíclico eventualmente puenteado una o varias veces, arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático o no aromático, un anillo bicíclico y un arilo C_{6-10} condensado con un heterociclo C_{3-10};
- o
- NR^{1}R^{2} significan juntos un anillo heterocíclico que está eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcanol C_{1-6} lineal o ramificado y oxo;
- R^{3}
- un radical mono- o polisustituido seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{6-10} heterocíclico, cicloalquilo C_{3-7}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, un anillo bicíclico condensado que eventualmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente entre sí, de N, O, S,
- o
- R^{3} significa fenilo eventualmente sustituido;
- o
- R^{3} significa un grupo COR^{3.7}, COCH_{2}R^{3.8}, CONHR^{3.8} o SO_{2}R^{3.8};
- \quad
- en donde
- R^{3.7}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o arilo C_{6-10};
- R^{3.8}
- alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y un anillo bicíclico que eventualmente está sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno, NR^{3.8.1}R^{3.8.2}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.8.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{3.8.2}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{4}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} u oxo;
- R^{5}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4};
- R^{6}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4};
- R^{7}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10} u OH;
- R^{8}
- H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10} u OH;
o R^{7} y R^{8} forman juntos
oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde significan
- X
- O, S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6},
- R^{2}
- H o alquilo C_{1-6}, que puede estar sustituido eventualmente con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-6}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1}, CONR^{2.1}R^{2.2}, cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con oxo, heterociclo aromático o no aromático eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4}, con oxo, con OH o con halógeno, arilo C_{6-10} eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con oxo y arilo C_{6-10} condensado con un heterociclo C_{5-6}, en donde este sistema de anillos condensado puede estar sustituido eventualmente con alquilo C_{1-4} o con oxo,
- \quad
- en donde
- R^{2.1}
- H o alquilo C_{1-6}; que eventualmente está sustituido con un cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo C_{3-10} o arilo C_{6-10} eventualmente sustituidos,
- R^{2.2}
- H o alquilo C_{1-6};
- o
- R^{2} un radical seleccionado de cicloalquilo C_{3-10} eventualmente puenteado una o varias veces o un cicloalquilo C_{3-10} que eventualmente puede estar condensado con un anillo arilo C_{6-10} que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, OH, CH_{2}OR^{2.3}, COOR^{2.3}, COR^{2.3}, CONR^{2.3}R^{2.4}, O-alquilo C_{1-6}, O-aralquilo C_{7-11}, NR^{2.3}R^{2.4} y NHCOR^{2.5},
- \quad
- en donde significan
- R^{2.3}
- H o un heterociclo o un alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado de cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo C_{3-10} y arilo C_{6-10}, en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C_{1-6}, halógeno, OH y O-alquilo C_{1-6};
- \quad
- en donde significan
- R^{2.4}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{2.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con OH;
- o
- R^{2} es un grupo de la fórmula 1a,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Y
- es alquileno C_{1-6}, eventualmente sustituido con uno o dos R^{2.7}
en donde R^{2.7} están
seleccionados, de modo independiente entre sí, de alquilo
C_{1-6}, COOH, CONH_{2}, OR^{2.1} y
COOR^{2.1}; o R^{2.7} forma junto con uno o dos átomos de
carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de
carbono,
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10}, NHCOMe, CONR^{2.3}R^{2.4},un radical alquileno C_{1-4} sustituido con NR^{2.1}R^{2.2}, NR^{2.1}R^{2.2},
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, un cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, en donde estos radicales pueden estar eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, COOR^{2.8}, CN, halógeno, OR^{2.8}, NHCOR^{2.8}, oxo, un heterociclo C_{3-10}, un cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4}, un heterociclo C_{5-10}-alquileno C_{1-4} y un NR^{2.1}R^{2.2} -alquileno C_{1-4},
- \quad
- en donde significan
- R^{2.8}
- H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un radical NR^{2.1}R^{2.2}-alquileno C_{1-4};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1} o un anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-4};
- R^{2.10.1}
- H, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-4}
- o
- R^{2} significa alquilo C_{6-10}, en el que está condensado un heterociclo C_{3-10} aromático o no aromático;
- o
- R^{2} significa un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático o no aromático que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por halógeno, OH, oxo-, CN, alquilo C_{1-6}, alcanol C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, COR^{2.11}, cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4} y heterociclo C_{3-10}-alquileno C_{1-4};
- \quad
- en donde significan
- R^{2.11}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por heterociclo C_{3-10}-alquileno C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} y un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático o no aromático,
que eventualmente puede estar
sustituido con alquilo C_{1-6}, que a su vez puede
estar eventualmente sustituido con OH, CH_{2}OH, OMe, NH_{2},
un heterociclo C_{3-10} o
NHCOO-^{t}Bu;
- o
- R^{2} un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C_{2-6} o un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con metilo;
- o
- NR^{1}R^{2} un anillo heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo alquilo C_{1-4}, OH y alcanol C_{1-4};
- R^{3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{3-10} heterocíclico, un cicloalquilo C_{3-7}, un sistema de anillos bicíclicos, condensados, aromáticos o no aromáticos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, N, O, aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6} y CH_{2}-benzo[1, 3]dioxolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de OH, halógeno, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} y CO-R^{3.1},
- o
- R^{3} fenilo que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-6}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NR^{3.1}R^{3.2}, NHCOR^{3.1}, CF_{3}, OR^{3.1}, halógeno, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2 y} alquilen C_{1-6}-NHCOR^{3.1};
- \quad
- en donde significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, heterociclo C_{3-10} mono- o bicíclico eventualmente puenteado o radical heterociclo C_{3-10}-alquileno C_{1-4};
- R^{3.2}
- H, alquilo C_{1-6}l, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1b
- \quad
- en los que
- R^{3.3}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por un anillo C_{3-10} heterocíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, oxo, COR^{3.3.1}, COR^{3.3.2}, alquilen C_{1-6}-R^{3.3.2}, CH_{2}CO-pirrolidina y un anillo C_{3-10} heterocíclico, en donde un átomo de azufre contenido en el anillo heterocíclico puede estar presente eventualmente como óxido o dióxido;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.3.1}
- alquilo C_{1-6};
- R^{3.3.2}
- NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2};
- o
- R^{3.3} anillo bicíclico o anillo espiro heterocíclico;
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1c;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde significan
- A
- enlace o alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por
- \quad
- alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un heterociclo C_{3-10}, en donde este radical puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo OH, oxo, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
- \quad
- o un radical seleccionado de un anillo heterocíclico C_{3-10} y un anillo bicíclico que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por oxo, alquilo C_{1-}, OH, arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico, alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}, O-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}y NH-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1},
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};
- o
- R^{3} significa un grupo de la fórmula 1d;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde significan
- D
- alquinilo C_{2-4}; un radical cicloalquilo C_{3-10} bicíclico puenteado que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados de alquilo C_{1-6}, halógeno, OH, haloalquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6},
- R^{3.6}
- piridinilo;
- o
- R^{3} significa un radical seleccionado del grupo de COR^{3.7}, COCH_{2}R^{3.8}, CONHR^{3.8}, SO_{2}R^{3.8} y un heterociclo condensado con un radical arilo C_{6-10} que eventualmente puede estar sustituido con metilo,
o R^{3} un grupo de la fórmula
1e;
- R^{3.7}
- H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10};
- R^{3.8}
- radical seleccionado del grupo de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10}, anillo heterocíclico C_{3-10} y un anillo bicíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, halógeno, NR^{3.8.1}R^{3.8.2}, arilo C_{6-10} y un anillo heterocíclico C_{3-10};
- R^{3.8.1}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{3.8.2}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- H, alquilo C_{1-4} u oxo;
- R^{5}
- H o alquilo C_{1-4;}
- R^{6}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{7}
- H, alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10} u OH;
- R^{8}
- H, alquilo C_{1-4}, arilo C_{6-10} u OH;
o R^{7} y R^{8} forman juntos
oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde significan
- X
- O, S, SO o SO_{2};
- R^{1}
- H, metilo, etilo o propilo;
- R^{2}
- H o alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por CF_{3}, CN, OH, NMe_{2}, OMe, COOH y CONMe_{2},
- o
- R^{2} alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, imidazolilo y piridinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo u oxo;
- o
- R^{2} cicloalquilo C_{3-7}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, OR^{2.3}, CH_{2}OR^{2.3}, COOH, CONR^{2.3}R^{2.4}, CONH-^{t}Bu, O-bencilo, NR^{2.3}R^{2.4} y NHCOR^{2.5},
- \quad
- en donde significan
\hskip0.475cmR^{2.3}\hskip0.32cm H o
metilo, 145
- R^{2.4}
- H o metilo;
- R^{2.5}
- CH_{2}C(CH_{3})_{3}, CH_{2}C(CH_{3})_{2}(CH_{2}OH), ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o isoxazolilo;
- o
- R^{2} un grupo de la fórmula 1a,
\vskip1.000000\baselineskip
- Y
- alquileno C_{1-4}, eventualmente sustituido con uno o dos R^{2.7}
- R^{2.7}
- de modo independiente entre sí, alquilo C_{1-4}, COOH, CONH_{2}; o R^{2.7} forma junto con uno o dos átomos de carbono de Y un anillo carbocíclico con 3 átomos de carbono,
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, terc-butilo, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-fenilo, COOH, COOMe, COR^{2.10}, NHCOMe y alquileno C_{1-4} sustituido con morfolina,
- \quad
- en donde significan
- R^{2.10}
- NH_{2}, NHMe, NH-^{i}Pr, NH-ciclopropilo, NHCH_{2}CH_{2}OMe o un anillo C_{3-10} heterocíclico no aromático que puede contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno y nitrógeno;
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo compuesto por metilo, terc-butilo, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt y NHCOMe, oxo;
- o
- R^{2} un anillo C_{3-10} heterocíclico no aromático eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por bencilo y COR^{2.11};
- \quad
- en donde
- R^{2.11}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, furano, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, o con uno o varios radicales del grupo CH_{2}C(CH_{3})_{3}, C(CH_{3})_{2}(CH_{2}OH), CH_{2}OMe, C(CH_{3})_{2}NH_{2} y C(CH_{3})_{2} NHCOO-^{t}Bu;
- o
- R^{2} un radical seleccionado del grupo compuesto por alquenilo C_{2-6}, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalilo y 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;
- o
- NR^{1}R^{2} un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, que eventualmente puede estar sustituido con metilo;
- R^{3}
- H o un radical seleccionado del grupo compuesto por piridinilo, pirimidinilo, bencilo y CH_{2}-benzo[1,3]dioxolilo;
- o
- R^{3} fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, CH_{2}NH_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3}, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR^{3.1}COR^{3.2}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NO_{2}, SONMe_{2} y CH_{2}NHCOMe;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6} o un heterociclo C_{3-10} mono- o bicíclico eventualmente puenteado;
- R^{3.2}
- H o alquilo C_{1-6};
- o
- R^{3} un grupo de la fórmula 1b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que
- R^{3.3}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, oxo, COCH_{3}, CONH_{2}, CH_{2}Net_{2}, CH_{2}CH_{2}NMe_{2}, CH_{2}CO-pirrolidina, piridinilo, isotiazolidinil-1,1-dióxido y tiazolidinil-1,1-dióxido;
- \quad
- o R^{3.3} significa un radical de la fórmula
- o
- R^{3} significa un grupo de la fórmula 1c;
- \quad
- en el que significan
- A
- enlace o alquilo C_{1-4}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o metilo;
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ciclohexilo, imidazolilo, pirazolilo, fenilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-3-ona, tetrahidro-tiofen-1,1-dióxido y 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, (CH_{2})_{o}-R^{3.5.1}, O-(CH_{2})_{o}- R^{3.5.1} y NH-(CH_{2})_{o}-R^{3.5.1};
- \quad
- en donde significan
- o
- 0, 1 ó 2
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo e imidazolidin-2-ona, que eventualmente puede estar sustituido con metilo;
- o
- R^{3} significa un grupo de la fórmula 1d;
- \quad
- en el que significan
- D
- alquinilo C_{2-4};
- R^{3.6}
- piridinilo;
- o
- R^{3} significa un grupo COR^{3.7}, COCH_{2}R^{3.8}, CONHR^{3.8}, SO_{2}R^{3.8} o un grupo de la fórmula 1e;
- \quad
- en el que significan
- R^{3.7}
- H, metilo o fenilo;
- R^{3.8}
- un radical seleccionado de iso-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-ona, furanilo y azabiciclo[2.2.2]octanilo o un radical seleccionado del grupo compuesto por piperidinilo, pirazolilo, imidiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, fenilo, bencilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, cloro, NH_{2}, NMe_{2}, fenilo y morfolinilo;
- R^{4}
- H, metilo u oxo;
- R^{5}
- H o metilo;
- R^{6}
- H o metilo;
- R^{7}
- H, metilo u OH; con preferencia H o metilo;
- R^{8}
- H, metilo u OH; con preferencia H o metilo;
o R^{7} y R^{8} forman juntos
oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 3, en donde significa
- R^{1}
- H;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 4, en donde significa
- X
- SO;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 5, en donde significan
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}
H;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 6, en donde significa
- R^{4}
- H;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 7, en donde significan
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10}, NR^{2.8}R^{2.9}, NHCOR^{2.8}, SR^{2.8}, SOR^{2.8}, SO_{2}R^{2.8} y SO_{2}NR^{2.8}R^{2.9} o
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por aril C_{6-10}-alquileno C_{1-6}, heteroaril C_{5-10}-alquileno C_{1-6}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, COOR^{2.8}, CN, halógeno, OR^{2.8}, NHCOR^{2.8}, oxo, un cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-4}, un heterociclo-alquileno C_{1-4} y un NR^{2.1}R^{2.2}-alquileno C_{1-4},
- \quad
- en donde significan
- R^{2.8}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un NR^{2.1}R^{2.2}-alquileno C_{1-4} o arilo C_{6-10};
- R^{2.9}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1}, alquilen C_{1-6}-O-alquilo C_{1-4}, o un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-4};
- R^{2.10.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7};
- o
- R^{2} significa arilo C_{6-10}, en el que está condensado un heterociclo C_{3-10} aromático o no aromático;
- o
- R^{2} significa arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales del grupo alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} NR^{2.8}R^{2.9}, NHCOR^{2.8}, SR^{2.8}, SOR^{2.8}, SO_{2}R^{2.8}, SO_{2}NR^{2.8}R^{2.9} y oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 8, en donde significan
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} y NHCOMe
- R^{2.8}
- alquilo C_{1-4} o arilo C_{6-10};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1}, morfolinilo, metil-piperazinilo;
- R^{2.10.1}
- H, ciclopropilo o alquilo C_{1-4}, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados de O-alquilo C_{1-4}, OH o arilo C_{6-10};
- o
- R^{2} arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo y un anillo C_{3-10} heterocíclico, que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-4}, COOR^{2.8}, CN, halógeno, OR^{2.8}, NHCOMe y oxo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde significan
- R^{2}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, que puede estar eventualmente sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-6}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, NHCOR^{2.1}, SR^{2.1}, SOR^{2.1}, SO_{2}R^{2.1}, SO_{2}NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1} y CONR^{2.1}R^{2.2}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido, a su vez, con uno o varios radicales seleccionados del grupo de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} u oxo;
- \quad
- en donde significan
- R^{2.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{2.2}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 7 y 10, en donde significan
- R^{2}
- alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por haloalquilo C_{1-4}, CN, OR^{2.1}, NR^{2.1}R^{2.2}, COOR^{2.1} y CONR^{2.1}R^{2.2} o que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un anillo C_{3-10} heterocíclico aromático que puede estar eventualmente sustituido, a su vez, con metilo u oxo;
- \quad
- en los que significan
- R^{2.1}
- H o alquilo C_{1-4};
- R^{2.2}
- H o alquilo C_{1-4};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde significan
- R^{2}
- arilo C_{6-10}, que eventualmente puede estar sustituido en posición meta con uno o varios radicales seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, CN, halógeno, OR^{2.8}, COOR^{2.8}, COR^{2.10} y NHCOMe
- \quad
- en donde significan
- R^{2.8}
- alquilo C_{1-4} o arilo C_{6-10};
- R^{2.10}
- NHR^{2.10.1}, morfolinilo, metil-piperazinilo;
- R^{2.10.1}
- H, ciclopropilo o alquilo C_{1-4}, en donde el alquilo C_{1-4} puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo O-alquilo C_{1-4}, OH y arilo C_{6-10};
- R^{2}
- NH(R^{2.10.1}), ciclohexilo
- o
- NR^{1}R^{2} un anillo C_{5-6} heterocíclico seleccionado del grupo compuesto por pirrolidina y piperazina, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, OH y alcanol C_{1-4},
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12, en donde significan
- R^{3}
- fenilo, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-6}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, halógeno, OR^{3.1}, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NR^{3.1}R^{3.2}, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SR^{3.1}, SOR^{3.1}, SO_{2}R^{3.1}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2} y alquilen C_{1-6}-NHCOR^{3.1};
- \quad
- en los que significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{3.2}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 13, en donde significan
- R^{3}
- fenilo que puede estar eventualmente sustituido en posición para con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alquilen C_{1-6}-NR^{3.1}R^{3.2}, CN, halógeno, OR^{3.1}, COOR^{3.1}, CONR^{3.1}R^{3.2}, NR^{3.1}R^{3.2}, NHCOR^{3.1}, NO_{2}, SR^{3.1}, SOR^{3.1}, SO_{2}R^{3.1}, SO_{2}NR^{3.1}R^{3.2} y alquilen C_{1-6}-NHCOR^{3.1},
- \quad
- en los que significan
- R^{3.1}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{3.2}
- H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 14, en donde R^{3} es un
grupo de la fórmula 1b
en los que
significa
- R^{3.3}
- un anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, oxo, COR^{3.3.1}, COR^{3.3.2}, alquilen C_{1-6}-R^{3.3.2}, CH_{2}CO-pirrolidina y un anillo C_{3-10} heterocíclico, en donde puede haber un átomo de azufre contenido en el anillo C_{3-10} heterocíclico también como óxido o dióxido;
- \quad
- en donde significan
- R^{3.3.1}
- alquilo C_{1-6};
- R^{3.3.2}
- NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}) o N(alquilo C_{1-6})_{2};
- o
- R^{3.3} un anillo bicíclico o un anillo espiro heterocíclico;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 15, en donde R^{3} es
un grupo de la fórmula 1c;
en los que
significan
- A
- enlace o alquilo C_{1-6}, que puede estar eventualmente sustituido con oxo o NMe_{2};
- R^{3.4}
- H o alquilo C_{1-6};
- R^{3.5}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por
- \quad
- alquilo C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C_{3-7}, arilo C_{6-10} y un heterociclo C_{5-10}, que también puede estar eventualmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, OH, oxo, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y un anillo bicíclico, en donde estos radicales pueden estar en cada caso eventualmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por oxo, alquilo C_{1-6}, OH, arilo C_{6-10}, un anillo heterocíclico, alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1}, O-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1} y NH-alquilen C_{1-6}-R^{3.5.1},
- \quad
- en donde significan
- R^{3.5.1}
- un radical seleccionado del grupo compuesto por arilo C_{6-10} y anillo C_{3-10} heterocíclico que eventualmente puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 16, en donde
R^{3} es un grupo de la fórmula
1d;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan
- D
- alquinilo C_{2-4};
- R^{3.6}
- piridinilo;
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 9 y 12 a 17, en donde
R^{3} es un grupo de la fórmula
1e;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan
- R^{3.7}
- H, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{3.8}
- H, OH, halógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}; alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo C_{3-10} heterocíclico y un anillo bicíclico, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales seleccionados del grupo de halógeno, alquilo C_{1-6}, OH, haloalquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6},
así como sus sales, diastereómeros,
enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente
tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Productos intermediarios seleccionados del
grupo compuesto por:
- compuestos de acuerdo con la fórmula
VIII.1
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula IV.1 y
V.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula I.1
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con las fórmula IV.2,
VI.2, VII.2 y VIII.2
- compuestos de acuerdo con la fórmula V.3,
VII.3 y VIII.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula V.4,
VII.4 y IX.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula V.5,
VI.5, VII.5, VIII.5 y IX.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula V.6,
VII.6, VIII.6 y IX.6
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula V.7,
VII.7, VIII.7, XI.7 y XII.7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula I.8 y
II.8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula II.9 y
III.9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- compuestos de acuerdo con la fórmula V.10,
VI.10, VIII.10 y X.10
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula III.11 y
V.11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula III.12 y
V.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula II,13,
III.13, IV.13 y V.13
- compuestos de acuerdo con la fórmula IV.14,
V.14, VII.14, VIII.14, IX.14 y X.14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y X tienen los
significados definidos en las reivindicaciones 1 a
18,
y en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y X tienen los significados
antes definidos y en donde R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}
son, en cada caso de modo independiente entre sí, un radical
seleccionado del grupo compuesto por H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
arilo C_{6-10}, cicloalquilo
C_{3-7}, heterociclo C_{3-10}
aromático o no aromático, aril
C_{6-10}-alquileno
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alquileno
C_{1-6} y heterociclo
C_{3-10}-alquileno
C_{1-6}, que eventualmente puede estar sustituido
con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por OH,
oxo, alquilo C_{1-6}, fenilcicloalquilo
C_{3-7}, heterociclo C_{3-7} y
halógeno,
y en donde R^{13} está seleccionado del grupo
compuesto por OH, halógeno, O-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
fenilo y cicloalquilo C_{3-7} y heterociclo
C_{3-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Productos intermediarios de acuerdo con la
reivindicación 19 seleccionados del grupo compuesto por:
- compuestos de acuerdo con la fórmula I.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula VI.2,
VII.2 y VIII.2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- compuestos de acuerdo con la fórmula VII.3 y
VIII.3
- compuestos de acuerdo con la fórmula VII.4 y
IX.4
- compuestos de acuerdo con la fórmula VI.5,
VII.5, VIII.5 y IX.5
- compuestos de acuerdo con la fórmula VII.6,
VIII.6 y IX.6
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula VII.7,
VIII.7, XI.7 y XII.7
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula I.8 y
II.8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula II.9 y
III.9
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula X.10
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula III.11 y
V.11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula III.12 y
V.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula II.13,
III.13, IV.13 y V.13
\vskip1.000000\baselineskip
- compuestos de acuerdo con la fórmula VII.14,
VIII.14, IX.14 y X.14
21. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 como medicamentos.
22. Uso de compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar por inhibición
de la enzima PDE4.
23. Uso de compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos o enfermedades gastrointestinales o de
las vías respiratorias, como también enfermedades inflamatorias de
las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades cancerígenas,
así como enfermedades del sistema nervioso periférico o
central.
24. Uso de compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para
la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias o los pulmones que están acompañadas de una
incrementada producción de mucosa, inflamaciones y/o enfermedades
obstructivas de las vías respiratorias.
25. Uso de compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas como
EPOC, sinusitis crónica, asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa.
26. Uso de compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto
gastrointestinal.
27. Uso de compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para
la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso
periférico o central tales como depresión, depresión bipolar o
maníaca, estados de angustia aguda y crónica, esquizofrenia, mal de
Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis múltiple aguda y crónica o
estados de dolor agudo y crónico, así como lesiones del cerebro
provocadas por apoplejía, hipoxia o trauma cerebral.
28. Formulaciones farmacéuticas
caracterizadas por el contenido de uno o varios compuestos de
la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18.
29. Formulación farmacéutica,
caracterizada por un contenido de un compuesto de fórmula 1
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18.
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