BRPI0710459A2 - diidrotienopirimidinas para o tratamento de doença inflamatória - Google Patents

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BRPI0710459A2
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alkylene
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mono
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BRPI0710459-6A
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Pascale Pouzet
Dennis Fiegen
Thomas Fox
Rolf Goeggel
Christoph Hoenke
Birgit Jung
Peter Nickolaus
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

<B>DIIDROTIENOPIRIMIDINAS PARA O TRATAMENTO DE DOENçA INFLAMATóRIA<D>. A presente invenção refere-se às novas diidrotienopirimidinas de fórmula 1, bem como sais farmacologicamente toleráveis, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos destes, em que X denota S0 ou S0~ 2~, preferivelmente, entretanto, SO, e em que R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ têm aquela significância expressa na descrição e que são adequados para tratamento de enfermidades ou distúrbios respiratórios ou gastrointestinais, distúrbios inflamatórios das articulações, pele, ou olhos, doenças do sistema nervoso periférico ou central ou câncer, bem como composições farmacêuticas que contêm esta ligação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIIDROTIE-NOPIRIMIDINAS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA INFLAMATÓRIA".
A presente invenção refere-se às novas diidrotienopirimidinas defórmula 1, bem como sais farmacologicamente aceitáveis, diastereômeros,enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes,
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que X denota SO ou SO2, porém é preferivelmente SO, que são ade-quados para o tratamento de doenças ou enfermidades respiratórias ou gas-trointestinais, doença inflamatórias das articulações, pele ou olhos, doençasdo sistema nervoso central ou periférico ou cânceres, bem como composi-ções farmacêuticas que contêm estes compostos.
TÉCNICA ANTERIOR
US 3.318.881 e BE 663693 descrevem a preparação de diidroti-eno[3,2-d]pirimidinas que têm propriedades cardiovascular e sedativa.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Supreendentemente foi atualmente descoberto que diidrotienopi-rimidinas de fórmula 1, particularmente aquelas em que X denota SO, sãoadequadas para o tratamento de doenças inflamatórias.
A presente invenção portanto refere-se aos compostos de fórmula 1
<formula>formula see original document page 2</formula>em que
X denota SO ou SO2; preferivelmente SO1
R1 denota H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C6-10-arila,
C6-io-aril-Ci-6-alquileno ou C5-10-heteroaril-C1-6-alquilenoR2 é H ou um grupo selecionado dentre Ci-10-alquila, C2-6-alquenilae C2-6-alquinila, que pode opcionalmente ser substituído por halogênio e quepode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionadosdentre OR211 COOR2'1, CONR2-2R231 SR2'1, C6-io-arila, um C3-10 heterociclomono- ou bicíclico, uma C5-io-heteroarila mono- ou bicíclica, uma C3-10-cicloalquila mono- ou bicíclica, CH2-NR22R2'3 e NR22R2'3, que podem suces-sivamente opcionalmente ser substituídos por um ou mais grupos seleciona-dos dentre OH, halogênio, OR2,1, oxo, C1-6-alquila, C6-io-arila, COOR2,1, CH2-NR2 2R2 3 e NR2 2R2'3,
ao mesmo tempo em que R2,1 é H ou um grupo selecionado dentreC1-6-alquila, C1-6-alcanol, C1-3-haloalquila, C3-10 cicloalquila mono- ou bicícli-ca, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno mono- ou bicíclico,C3-10-heterociclo-Ci-6-alquileno, C3-10-cicloalquil-C1-6-alquileno, uma C6-10-arila mono- ou bicíclica, uma Cs-io-heteroarila mono- ou bicíclica e um hete-rociclo saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico, que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, halogênio,C1-6-alquila e C6-io-arila,
ao mesmo tempo que R2,2 e R2,3 independentemente um do outro são H ouum grupo selecionado dentre halogênio, C1-6-alquila, C3--10 cicloalquila mono-ou bicíclica, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C6-io-arilamono- ou bicíclica, C3-10 heterociclo mono- ou bicíclico, C5-10-heteroarila mo-no- ou bicíclica, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, S02(CrC2-alquila), CO-R2'1 e COOR2'1, que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais gru-pos selecionados dentre OH, halogênio, C1-6alquila, C6-Krarila e COOR2'1,ou R2 denota uma C3--10 cicloalquila mono- ou policíclica, que pode opcional-mente ser ligada por ponte por um ou mais grupos C1-3-alquila e que podeopcionalmente ser substituída por um grupo selecionado dentre C1-6-alcanolramificado ou não-ramificado, OR2,1, COOR2,1, SO2NR22R2'3, C3-10 heteroci-C1o, C6-Krarila1 C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 C1cloalquila mono- ou bicíclica e NR22R2'3, que pode opC10-nalmente ser substituído por um ou mais grupos seleC1onados dentre OH1OR2'1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2 2R2,3 ,ou R2 denota uma C6-10-arila mono- ou policíclica, que pode opC1onalmenteser substituída por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais grupos seleC1o-nados dentre OR2'1, COOR2'1, NR22R2'3, CH2-NR22R2'3, C3-10-C1cloalquila, C3-heteroC1clo, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C3-10 heteroC1clo-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C6-10-arila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 eSO2-NR22R2'3, que podem sucessivamente opC1onalmente ser substituídospor um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR22R2'3,
ou R2 denota um grupo seleC1onado dentre C3-10 heteroC1clo saturado ou in-saturado, mono- ou bicíclico e uma Cs-io-heteroarila mono- ou bicíclica, queinclui 1 a 4 heteroátomos seleC1onados dentre S, O e N e opC1onalmente porum ou mais grupos seleC1onados dentre halogênio, OH, oxo e SH ou por umou mais grupos seleC1onados dentre OR2'1, SR2'1, COOR2'1, COR2'1, C1-6-alcanol, C3-10-C1cloalquila, C6-10-arila, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5--heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heteroC1clo, C5-10-heteroarila, C1-6-alcanol eNR22R2,3, que podem sucessivamente opC1onalmente ser substituídos porum ou mais grupos seleC1onados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila, CH2-NR2 2R2'3 e NR2 2R2'3,
ou em que NR1R2 juntos denotam um anel de C4-7 heterocíclico, que podeopC1onalmente ser ligado com ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomosseleC1onados dentre N, O e S e que pode opC1onalmente ser substituído porum ou mais grupos seleC1onados dentre OH, OR2'1, C1-6-alcanol, oxo, halo-gênio, C1-6-alquila, C6-10-arila, COOR2'1, CH2-NR22OOO-R2'1, CH2-NR22OO-R2·1, CH2-NR2-2OO-CH2-NR22R2'3, CH2-NR2'2-S02-C1-3-alquila, CH2-NR2'2"SO2-NR22R2'3, CH2-NR2,2"CO-NR2'2R2'3, CO-NR22R2'3 e NR22R23,e em que
R3 é seleC1onado dentre flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi,, SO2-CH3,
COOR ' , grupo nitrila e C3-10 heteroC1clo-C1-6-alquileno, em que o C3-10 hete-roC1-clo pode ser mono- ou bicíclico e pode opC1-onalmente ser substituído porum grupo seleC1-onado dentre OH, halogênio, oxo, C1--6-alquila e C6-io-arila,ou
é um grupo seleC1-onado dentre C1--6-alquila, C2-6-alquenila,5 C2-6-alquinila, C6-io-arila; C6-10-aril-C1--6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 heteroC1-clo e C3-io-C1-cloalquila, que pode opC1-onalmente sersubstituído por um grupo seleC1-onado dentre OH1 halogênio, oxo, C1-6-alquilae Ce-io-arila,ou
R3 denota o grupo-CO-NR31R3'2,
em que R3,1 e R3'2 independentemente um do outro são H ou grupos seleC1-o-nados dentre C1--6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C6-io-arila; C6-io-aril-C1--6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1-.6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1-.6-alquinileno,C5-io-heteroaril-C1--6-alquenileno, C3-10 heteroC1-clo mono- ou bicíclico, C3.1015 heteroC1-clo-C1--6-alquileno e C5 -10-heteroarila mono- ou bicíclica, em que ogrupo em cada caso pode opC1-onalmente ser substituído por um ou maisgrupos seleC1-onados dentre OH1 oxo, halogênio, C1--6-alquila e 0-C1--6-alquila,ou em que
R3 denota o grupo -NR3i3-CO-R3'4,
em que R3,3é H ou um grupo seleC1-onado dentre C1--6-alquila, C2-6-alquenila,C2- 6-alquinila, C6-io~arila; C6-io"aril-C1--6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1--6-alquileno, C3.10 heteroC1-clo e uma C5-10- heteroarila, que pode opC1-onalmenteser substituído por um ou mais grupos seleC1-onados dentre OH, OR2,1, oxo,NH2, NR22R2'3, halogênio, C1-6-alquila e C6 -10-arila, eem que R3,4 é H ou um grupo seleC1-onado dentre C1--6-alquila, C2.6-alquenila,C2.6-alquinila, Cve-alcanol, OR2'1, CH2-0-C0-C1-6-alquila, CH2-NR2-2R2'3,NR2'2R2,3, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno,C3 -10 heteroC1-clo saturado, parC1-almente saturado ou insaturado, mono- oubicíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleC1-onados dentre S, O e N e umaC5 -10 heteroarila mono- ou bicíclica com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleC1-ona-dos dentre S, O e N, que pode opC1-onalmente ser substituído por um oumais grupos seleC1-onados dentre OH, OR2'1, oxo, NH2, NR22R2'3, halogênio,C-i-6-alquila e C6-10-arila,ou em que
R3 denota um grupo sulfonamida opC1onalmente mono- ou di-N-substituido SO2-NR3-5R3'6,
em que R3'5 e R3,6 podem cada qual independentemente um do outro serC1-6-alquila ou C6-io-arila,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente refere-se aos compostos aC1ma defórmula 1, em que
X denota SO
R1 denota H, C1-6-alquila, C6-10-arila, C1-10-aril-C6-10-alquileno ou C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno
R2 é H ou C1-6-alquila, que pode opC1onalmente ser substituído porhalogênio e que pode opC1onalmente ser substituído por um ou mais gruposseleC1onados dentre OR2,1, COOR2,1, CONR2 2R2 3, SR2·1, C6-10-arila, um C3-10heteroC1clo mono- ou bicíclico, uma C5-10-heteroarila mono- ou bicíclica, umaC3-10-C1cloalquila mono- ou bicíclica, CH2-NR2,2R2'3 e NR2'2R2,3, que podemsucessivamente opC1onalmente ser substituídos por um ou mais grupos se-leC1onados dentre OH, halogênio, OR2,1, oxo, C1-6-alquila, C6-10-arila, CO-OR2'1, CH2-NR2 2R2'3 e NR2 2R2'3,
em que R2,1 é H ou um grupo seleC1onado dentre C1.6-alquila, C1-6alcanol,C1-3-haloaJquila, uma C3-10"C1cloalquila mono- ou bicíclica, um C6-10-aril-C1-6-alquileno ou C5-io-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 heteroC1clo-C1-6-alquileno,C3-io-C1cloalquil-C1-6-alquileno, uma C6-10-arila mono- ou bicíclica, uma C5-10-heteroarila mono- ou bicíclica e um C3-10 heteroC1clo saturado ou insaturado,mono- ou bicíclico, que pode opC1onalmente ser substituído por um ou maisgrupos seleC1onados dentre OH, halogênio, C1-6-alquila, C6-io-arila,em que R2,2 e R2'3 independentemente um do outro são H ou são seleC1ona-dos dentre halogênio, C1-6-alquila, C3-10 C1cloalquila mono- ou bicíclica, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C6-io-arila mono- ou bicícli-ca, C3-10 heteroC1clo saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico, C5-10-heteroarila mono- ou bicíclica, CO-NH2l CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, S02(C1-C2-alquila), CO-R2,1 e COOR2,1, que podem opcionalmente ser substituídospor um ou mais grupos selecionados dentre OH, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e COOR2'1,
ou
R2 denota uma C3-10-cicloalquila mono- ou policíclica, que pode op-cionalmente ser ligada por ponte por um ou mais grupos C1-3-alquila e quepode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por OH ou halogênio oupor um ou mais grupos selecionados dentre C1-6-alcanol ramificado ou não-ramificado, OR2,1, COOR2'1, SO2NR22R231 C3-10 heterociclo, C6-10-arila, C1-6-alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10-cicloalquila mono- ou bicíclica e NR22R2'3, que podem opcionalmente sersubstituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo,halogênio, Ci-6-alquila, C6-io-arila e NR2 2R2,3,
ou
R2 denota uma C6-i0-arila mono- ou policíclica, que pode opcional-mente ser substituída por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais gruposselecionados dentre OR2'1, COOR2'1, NR2-2R2'3, CH2-NR2-2R231C3-10-cicloalquila, C3.-10 heterociclo, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C3-10 hete-rociclo-C1-6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1-6-alquileno, C6-10-arila, SO2-CH3,SO2-CH2CH3 e SO2-NR22R2'3, que podem sucessivamente opcionalmenteser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo,halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2 2R2,3,ou
R2 denota um grupo selecionado dentre C3-10 heterociclo saturadoou insaturado, mono ou bicíclico e uma C3-10-heteroarila mono- ou bicíclica,que inclui 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre S, O e N e pode opcio-nalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halo-gênio, OH, oxo e SH ou por um ou mais grupos selecionados dentre OR2,1,SR2'1, COOR2-1, COR2,1, C1-6alcanol, C3-10-cicloalquila, C6-io-arila, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heteroci-clo, C5-10-heteroarila, Ci-6-alcanol e NR22R2,3, que podem sucessivamenteopcionalmente ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentreOH, OR2'1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2 2R2'3,
ou NR1R2 juntos denotam um anel de C4-7 heterocíclico, que podeopcionalmente ser ligado com ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomosselecionados dentre N, O e S e que pode opcionalmente ser substituído porum ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, C1-6-alcanol, oxo, halo-gênio, C1-6-alquila, C6-10-arila, COOR2,1, CH2-NR22OOO-R2'1, CH2-NR22CO-R2'1, CH2-NR22OO-CH2-NR22R2'3, CH2-NR2'2S02-C1-3-alquila, CH2-NR2'2"SO2-NR22R2'3, CH2-NR2-2CO-NR2-2R2'3, CO-NR2-2R2-3, CH2-NR22R2'3 eNR2-2R2'3,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Também preferidos são os compostos mencionados acima defórmula 1, em que
X denota SO,
e
R1 denota H, C1-6-alquila, C6-10-arila, C6-10-aril-C1-6-alquileno ou C5.10-heteroaril-C1-6-alquileno,
e
R2 é H ou C1-6-alquila, que pode opcionalmente ser substituído porhalogênio e que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais gruposselecionados dentre OR2'1, COOR2'1, CONR2 2R2'3, SR2-1, fenila, um C5-10 he-terociclo mono- ou bicíclico, C5-6-heteroarila, uma Cs-io-cicloalquila mono- oubicíclica, CH2-NR2'2R2·3 e NR2'2R2,3, que podem sucessivamente opcional-mente ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH, ha-logênio, OR2'1, oxo, Ci-e-alquila, fenila, COOR2'1, CH2-NR22R2'3 e NR2-2R2'3,em que R2,1 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C1-6-alcanol,C1-3-haloalquila, uma C5-10 cicloalquila mono- ou bicíclica, um fenil-C1-6-alquileno, um C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10-heterociclo-C1-6-alquileno,C5-10-cicloalquil-C1-6-alquileno, fenila, uma C1-10-heteroarila mono- ou bicíclicae um C5-10 heterociclo saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico, que podeopcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentreOH1 halogênio, C1-6-alquila e fenila,
em que R2,2 e R2,3 independentemente um do outro são H ou um grupo sele-C1onado dentre halogênio, C1-6-alquila, C5-10 C1cloalquila mono- ou bicíclica,fenil-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, fenila, C5-10 heteroC1clo mo-no ou bicíclico, C5-6-heteroarila mono- ou bicíclica, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, S02(C1-C2-alquila), CO-R2,1 e COÒR2'1, que pode opC1onalmenteser substituído por um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, halogênio,C1-e-alquila, fenila e COOR2'1,ou
R2 denota uma C5-10-C1cloalquila mono-ou policíclica, que pode op-C1onalmente ser ligada por ponte por um ou mais grupos C1-3-alquila e quepode opC1onalmente ser mono- ou polissubstituída por OH ou halogênio oupor um ou mais grupos seleC1onados dentre C1-3-alcanol ramificado ou não-ramificado, OR2'1, COOR2'1, SO2NR22R2'3, C5-10 heteroC1clo, fenila, C1-6-alquila, fenil-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10-C1cloalquilamono- ou bicíclica e NR22R2'3, que podem opC1onalmente ser substituídospor um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, fenila e NR2 2R2'3,
R2 ou fenila, que pode opC1onalmente ser substituída por OH, SH ouhalogênio ou por um ou mais grupos seleC1onados dentre OR2'1, COOR2'1,NR22R2'3, CH2-NR22R2'3, C5-io-C1cloalquila, C5-10 heteroC1clo, C1-6-alquila, fe-nil-C1-6-alquileno, C5-10 heteroC1clo-C-i-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, fenila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2-NR2 2R2,3, que podem suces-sivamente opC1onalmente ser substituídos por um ou mais grupos seleC1ona-dos dentre OH, OR2'1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-io-arila e NR2 2R2'3,
R2 ou um grupo seleC1onado dentre C5-10 heteroC1clo saturado ouinsaturado, mono ou bicíclico e C5-6-heteroarila mono- ou bicíclica, que con-tém 1 a 4 heteroátomos seleC1onados dentre S, O e N e pode opC1onalmenteser substituído por um ou mais grupos seleC1onados dentre halogênio, OH1oxo e SH ou por um ou mais grupos seleC1onados dentre OR2,1, SR2·1, CO-OR2'1, COR2'1, C1-e-alcanol, C3 -10-C1cloalquila, fenila, C1-6-alquila, fenil-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heteroC1clo, C5-6-heteroarila, C1-6-alcanol e NR2 2R2,3, que podem sucessivamente opcionalmente ser substi-tuídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH1 OR2'1, oxo, halogê-nio, C1-6-alquila, fenila e NR22R2'3,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Também particularmente preferidos são os compostos acima defórmula 1, em que
NR1R2 juntos denotam um anel de C4.7 heterocíclico, que pode opcio-nalmente ser ligado com ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio-nados dentre N, O e S e que pode opcionalmente ser substituído por um oumais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, C1-6-alcanol, oxo, halogênio, C1-e-alquila, C6-10-arila, COOR2'1, CH2-NR22 COO-R2'1, CH2-NR212OO-R2'1, CH2-NR22OO-CH2-NR22R2'3, CH2-NR2'2'S02-C1-3-alquila, CH2-NR22SO2-NR2 2R2 3, CH2-NR2 2 CO-NR2 2R2'3, CO-NR2 2R2 31 CH2-NR2 2R2 3 e NR2 2R2 3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em queR1 é H ou metila,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em que
NR1R2 juntos formam um anel de pirrolidina, que pode opcionalmente sersubstituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2'1, CH2-OH,CH2-CH2-OH, oxo, Cl, F, Br, metila, etila, propila, fenila, COOR2'1, CH2-NR2'2"COO-R2'1, CH2-NR22CO-R2'1, CH2-NR22OO-CH2-NR2-2R2'3, CH2-NR22SO2-C1-3-alquila, CH2-NR2'2"S02-NR2'2R2'3, CH2-NR22OO-NR22R2'3, CO-NR2-2R2'3,CH2-NR2 2R2'3 e NR2 2R2'3,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em que
R2 denota fenila, que é mono- ou polissubstituída por OH1 SH ouhalogênio e/ou por um ou mais grupos seleC1onados dentre OR2,1, COOR2,1,NR22R2'3, CH2-NR22R2'3, C5-i0-C1cloalquila, C5-10 heteroC1clo, C1-6-alquila, fe-nil-C1-6-alquileno, C5-10 heteroC1clo-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, fenila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2-NR22R2,3 em qualquer posi-ção, que podem sucessivamente opC1onalmente ser substituídos por um oumais grupos seleC1onados dentre OH, OR2'1, oxo, halogênio, C1-6-alquila,fenila e NR2,2R2'3,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferiveImente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em que
R2 é fenila, que pode ser substituída em pelo menos uma das duasposições meta por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais grupos seleC1o-nados dentre OR2-1, COOR2'1, NR22R2'3, CH2-NR22R2'3, C5-io-C1cloalquila, C5-10 heteroC1clo, C1-6-alquila, fenil-C1-6-alquileno, C5-10 heteroC1clo-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, fenil SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2-NR22R2'3, que podem sucessivamente opC1onalmente ser substituídos porum ou mais grupos seleC1onados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, fenila e NR2-2R2'3,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferiveImente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em que
R2 é fenila, que é substituída em pelo menos uma das duas posi-
ções meta por um ou mais grupos seleC1onados dentre metila, F, Cl, OH,OR2-1, COOR2-1, NH2 e N(CH3)2,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em queR2 é C1-6-alquila, que pode opC1onalmente ser substituída por halo-gênio e que pode opC1onalmente ser substituída por um ou mais grupos se-leC1onados dentre OR2'1, COOR2'1, CONR22R2'3, SR2'1, fenila, um C5-10 hete-roC1clo mono- ou bicíclico, C5-6-heteroarila, uma C5-10-C1cloalquila mono- oubicíclica, CH2-NR2 2R2'3 e NR2 2R2'3, que sucessivamente podem ser substitu-ídos por um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, halogênio, OR2'1, oxo,C1-6-alquila, fenila, COOR2'1, CH2-NR2 2R2'3 e NR2-2R2'3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferiveImente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em queR2 é metila, etila ou propila,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em que
R2 é C1-6-alquila, que é opC1onalmente substituída por um ou mais
grupos seleC1onados dentre OH, COOR2'1, CON(CH3)2, C1-6-alquila, fenila,C1clopropila e NR22R2'3, que podem sucessivamente opC1onalmente sersubstituídos por um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, flúor, cloro,bromo, iodo, OR2'1, oxo, C1-6-alquila, fenila, C1-3-alcanol, CH2-NR22R2'3 eNR22R2'3,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em que
R2 é C1-6-alquila, que é substituída por um ou mais grupos seleC1o-nados dentre OH, fenila, COOR2,1, NH2, ao mesmo tempo que a fenila podesucessivamente opC1onalmente ser substituída por um ou mais grupos sele-C1onados dentre OH, flúor, cloro, bromo, iodo, OR2'1, C1-6-alquila, CH2-NH2,CH2(CH3)2, NH2 e N(CH3)2.
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em queR2 é um grupo de acordo com a fórmula 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R7 é OH ou NH2 e
em que R6 é um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C5-10-heteroarila eC6-Krarila, preferivelmente fenila, que pode opcionalmente ser substituídopor um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, OH1 COOR2'1, OR2,1,NH2, C1-6-alquila, C1-6-haloalquila e C1-6-alcanol,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantióme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de fórmula 1, em queR2 é um grupo de acordo com a fórmula 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R7 é OH ou NH2 e
R6 é metila, etila, propila, isopropila.A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de fórmula 1, em que
R2 é um anel de C3-7-cicloalquila monocíclico que pode ser substitu-ido na posição espiro por um grupo selecionado dentre -OH, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, C3-6-alcanol ramificado ou não-ramificado, -OR2·1, metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, isobutila e halogênio, em que R2'1 pode ser seleciona-do dentre metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostos25 acima de fórmula 1, em que
R2 denota um grupo selecionado dentre heterociclo de três, quatro,
cinco, seis ou sete membros saturado, monocíclico com 1, 2 ou 3 heteroá-tomos em cada caso selecionados dentre N, O e S, que pode opcionalmenteser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre flúor, cloro, bro-mo, OH, oxo e SH ou por um ou mais grupos selecionados dentre OR211SR2·1, COOR2'1, COR2,1, C1-6-alcanol, C3-10-cicloalquila, fenila, Cve-alquila,fenil-C1-6-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci.6-alquileno, C5-10 heterociclo, C5-I0-heteroarila e NR2 2R2,3, que podem sucessivamente opcionalmente ser subs-tituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR211 oxo, halogê-nio, C1-6-alquila, fenila e NR2 2R2,3,em que
R2,1 denota H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C1-6-alcanol, C1-3-haloalquila, C3-10 cicloalquila mono- ou bicíclica, fenil-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno mono- ou bicíclico, C3-10 heterociclo-C1-6-alquileno, C3-7-cicloalquil-C1-6-alquileno, fenila, uma Cs-10-heteroarilamono- ou bicíclica e um heterociclo de cinco, seis ou sete membros, satura-do ou insaturado, monocíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionadosdentre Ν, O e S, que pode opcionalmente ser substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre OH, halogênio, Ci-6-alquila e fenila,em que R2'2 e R2,3 independentemente um do outro são H ou um grupo sele-cionado dentre halogênio, C1-6-alquila, C3-10 cicloalquila mono- ou bicíclica,fenil-C1-6-alquileno, C5-i0-heteroaril-C1-6-alquileno, fenila, C3-10 heterociclomono ou bicíclico, C5-io-heteroarila mono- ou bicíclica, CO-NH2, CO-NHCH3,CO-N(CH3)2, S02(CrC2-alquila), CO-R2,1 e COOR2,1, que pode opcionalmen-te ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, halogê-nio, C1-6-alquila, fenila e COOR2,1.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em queR3 denota flúor, cloro, bromo, iodo ou CN,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em queR3 denota o grupo -CO-NR3,1 R3,2,em que R3,1 e R3,2 independentemente um do outro são H ou grupos selecio-nados dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquinileno,C5-10-heteroaril-C1-6-alquenileno, C5-10 heterociclo mono- ou bicíclico, C5-10heterociclo-C1-6-alquileno e C5-10-heteroarila mono- ou bicíclica, ao mesmotempo que o grupo em cada caso pode opcionalmente ser substituído porum ou mais grupos selecionados dentre OH, oxo, halogênio, C1-6-alquila e0-C1-6-alquila,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em que
R3 denota o grupo -CO-NR3'1 R3'2,
em que
R3,1 é hidrogênio ou metila
e
R3,2 denota um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquinileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquenileno,C5-10 heterociclo mono- ou bicíclico, C5-10 heterociclo-C1-6-alquileno e C5-10-heteroarila mono- ou bicíclica, ao mesmo tempo que o grupo em cada casopode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionadosdentre OH, oxo, halogênio, C1-6-alquila e 0-C1-6-alquila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em que
R3 denota o grupo -CO-NR3,1 R3'2,
em que R3,1 e R3,2 independentemente um do outro são H ou grupos selecio-nados dentre C1-6-alquila, fenila; fenil-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C6-6-alquinileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquenileno, C5-heterociclo mono- ou bicíclico, C5-10 heterociclo-C1-6-alquileno e C5-10-heteroarila mono- ou bicíclica, ao mesmo tempo que o grupo pode em cadacaso opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionadosdentre OH1 oxo, halogênio, C1-6-alquila e 0-C1-6-alquilabem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em queR3 denota o grupo -NR3 3-CO-R3'4,
em que R3,3 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 heterociclo e uma C5-10- heteroarila, que pode opcionalmenteser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo,NH2, NR2 2R2'3, halogênio, C1-6-alquila eC6-10-arila pode ser substituída, eem que R3·4 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C1-6-alcanol, OR2'1, CH2-0-C0-C1-6-alquila, CH2NR22R2'3,NR2'2R2,3, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno,C3-io-heterociclo saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico com 1, 2 ou 3heteroátomos selecionados dentre O, S e N e uma C5-10- heteroarila mono-ou bicíclica com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, S e N, quepode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionadosdentre OH, OR2'1, oxo, NH2, NR22R2'3, halogênio, C1-6-alquila e C6 -10-arila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em que
R3 denota o grupo -NR3,3-CO-R3'4,
em que R3,3é hidrogênio ou metilae
em que R3,4 denota um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C1^alcanol, OR2'1, CH2-0-C0-C1-6-alquila, CH2NR22R2'3,NR2,2R2'3, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno,C3-10-heterociclo saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico com 1, 2 ou 3heteroátomos seleC1onados dentre N; S e O e uma C5-10- heteroarila mono-ou bicíclica com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleC1onados dentre N; S e O, quepode opC1onalmente ser substituído por um ou mais grupos seleC1onadosdentre OH, OR2,1, oxo, NH2, NR2 2R2'3, halogênio, C1-6-alquila e C6-io-arila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em queR3 denota o grupo -NR3l3-CO-R3'4,em que R3'3 é H ou um grupo seleC1onado dentre C1-6-alquila, fenila; fenil-C1-6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1.6-alquileno, C5-io-heteroC1clo e uma C5-10-heteroarila, que pode opC1onalmente ser substituído por um ou mais gruposseleC1onados dentre OH, OR2'1, oxo, NH2, N(CH3)2, halogênio, C1-6-alquila efenila, e
em que R3,4 é H ou um grupo seleC1onado dentre C1-6-alquila, C1-6-alcanol,OR2'1, CH2-0-C0-C1-6-alquila, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, fenila;fenil-C1-6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heteroC1clo saturadoou insaturado, mono- ou bicíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleC1onadosdentre N; S e O e uma C5-10- heteroarila mono- ou bicíclica com 1, 2 ou 3heteroátomos seleC1onados dentre N; S e O, que pode opC1onalmente sersubstituído por um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, OR2,1, oxo, NH2,N(CH3)2, halogênio, C1-6-alquila e fenila,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosaC1ma de acordo com a fórmula 1, em queR1 é H
e
R2 é seleC1onado dentre H, metila, etila, propila,
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
e em que
R3 é selecionado dentre cloreto, cianeto,
<formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
brometo,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção preferivelmente também refere-se aos compostosacima de acordo com a fórmula 1, em queR1 é H
e em que
NR1R2 é selecionado dentre
<formula>formula see original document page 21</formula>
e em queé fluoreto, cloreto, brometo, nitrilo ou hidróxi,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção também refere-se aos produtos intermediários deesquema de síntese 1 de fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1, R2 e R3 são definidos como anteriormente descrito,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção também refere-se aos produtos intermediários deesquema de síntese 2 de fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1 e R2 são como anteriormente definidos,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção também refere-se aos produtos intermediários deesquema de síntese 3 de fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R3 é como anteriormente definido,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção também refere-se aos produtos intermediários deesquema de síntese 4 de fórmula
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R1 e R2 são como anteriormente definidos e em queY denota H, metila ou etila,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção também refere-se aos produtos intermediários deesquema de síntese 5 de fórmula
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R1 e R2 são como anteriormente definidos,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção também refere-se aos produtos intermediários deesquema de síntese 6 de fórmula
<formula>formula see original document page 23</formula>em que R1 e R2 são como anteriormente definidos,
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção também refere-se aos compostos acima de fórmula 1como composições farmacêuticas.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos acima deacordo com a fórmula 1 para preparação de um medicamento para o trata-mento de doenças que podem ser tratadas por inibição da enzima PDE4.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos acima deacordo com a fórmula 1 para preparação de um medicamento para o trata-mento de doenças ou enfermidades respiratórias ou gastrointestinais, bemcomo doenças inflamatórias das articulações, pele ou olhos, cânceres, e do-enças do sistema nervoso central ou periférico.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos acima deacordo com a fórmula 1 para preparação de um medicamento para a pre-venção e tratamento de doenças respiratórias ou pulmonares que são a-companhadas por produção de muco aumentada, inflamações e/ou doençasobstrutivas do trato respiratório.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos acima deacordo com a fórmula 1 para preparação de um medicamento para o trata-mento de doenças inflamatórias e obstrutivas tais como COPD, sinusite crô-nica, asma, doença de Crohn, colite ulcerativa.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos acima deacordo com a fórmula 1 para preparação de um medicamento para o trata-mento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos acima deacordo com a fórmula 1 para preparação de um medicamento para a pre-venção e tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periféricotais como depressão, depressão maníaca ou bipolar, estados de ansiedadeaguda e crônica, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson,esclerose múltipla aguda e crônica ou dores aguda e crônica bem como da-no cerebral causado por acidente vascular cerebral, hipóxia, ou trauma cé-rebro-cranial.
A invenção também refere-se às formulações farmacêuticas quecontêm um ou mais dos compostos acima de acordo com a fórmula 1.
TERMOS E DEFINIÇÕES UTILIZADOS
A menos que de outra maneira estabelecido, todos os substituin-tes são independentes um do outro. Se, por exemplo, puder existir uma plu-ralidade de grupos C1-6-alquila como substituintes em um grupo, no caso detrês substituintes C1-6-alquila, um pode representar metila, um n-propila e umterc-butila.
Dentro do escopo deste pedido, na definição de possíveis substi-tuintes, estes podem também ser representados na forma de uma fórmulaestrutural. Um asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte deve ser en-tendido como sendo o ponto de ligação ao restante da molécula. Além disso,o átomo do substituinte que segue o ponto de ligação é referido como o á-tomo na posição número 1. Desse modo, por exemplo, os gruposN-piperidinila (I), 4-piperidinila (II), 2-tolila (III), 3-tolila (IV) e 4-tolila (V) sãomostrados como segue:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Se não existir nenhum asterisco (*) na fórmula estrutural dosubstituinte, cada átomo de hidrogênio poderá ser removido no substituintede cada átomo de hidrogênio e a valência desse modo livre poderá servircomo um sítio de ligação ao restante da molécula. Desse modo, por exem-plo, Vl pode representar 2-tolila, 3-tolila, 4-tolila e benzila.
Pelo termo "C1-10-alquila" (incluindo aqueles que são parte deoutros grupos) entende-se grupos alquila ramificados e não-ramifiçados com1 a 10 átomos de carbono, pelo termo "C1-6-alquila" entende-se conseqüen-temente grupos alquila ramificados e não-ramificados com 1 a 6 átomos decarbono. "C1-4-alquila" conseqüentemente denota grupos alquila ramificadose não-ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila com 1 a 4átomos de carbono são preferidos. Exemplos incluem: metila, etila, n-propila,iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila,neo-pentila ou hexila. Opcionalmente as abreviações Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu,i-Bu, f-Bu, etc., podem também ser utilizadas para os grupos mencionadosacima. A menos que estabelecido de outra maneira, as definições propila,butila, pentila e hexila incluem todas as formas isoméricas possíveis dosgrupos em questão. Desse modo, por exemplo, propila inclui n-propila e iso-propila, butila inclui isobutila, sec-butila e terc-butila etc.
Pelo termo "C1-6-alquileno" (incluindo aqueles que são parte deoutros grupos) entende-se grupos alquileno ramificados e não-ramifiçadoscom 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C1-4-alquileno" entende-se gru-pos alquileno ramificados e não-ramificados com 1 a 4 átomos de carbono.Grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplosincluem: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno ou hexileno. A menos que estabelecido de outra maneira, asdefinições propileno, butileno, pentileno e hexileno incluem todas as formasisoméricas possíveis dos grupos em questão com o mesmo número de car-bonos. Desse modo, por exemplo, propila também inclui 1-metiletileno e buti-leno inclui 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
Se a cadeia de carbono deve ser substituída por um grupo quejuntamente com um ou dois átomos de carbono da cadeia de alquileno formaum anel carbocíclico com 3, 5 ou 6 átomos de carbono, este inclui, entre ou-tros, os seguintes exemplos dos anéis:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Pelo termo "C2-6-alquenila" (incluindo aqueles que são parte deoutros grupos) entende-se grupos alquenila ramificados e não-ramificadoscom 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquenila" entende-se gru-pos alquenila ramificados e não-ramificados com 2 a 4 átomos de carbono,contanto que eles tenham pelo menos uma ligação dupla. Grupos alquenilacom 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos incluem: etenila ouvinila, propenila, butenila, pentenila, ou hexenila. A menos que estabelecidode outra maneira, as definições propenila, butenila, pentenila e hexenila in-cluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão. Dessemodo, por exemplo, propenila inclui 1-propenila e 2-propenila, butenila inclui1-, 2- e 3-butenila, 1 -metil-1 -propenila, 1-metil-2-propenila etc.
Pelo termo "C2-6-alquenileno" (incluindo aqueles que são partede outros grupos) entende-se grupos alquenileno ramificados e não-ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquenileno"entende-se grupos alquileno ramificados e não-ramificados com 2 a 4 áto-mos de carbono. Grupos alquenileno com 2 a 4 átomos de carbono são pre-feridos. Exemplos incluem: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, buteni-leno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, penteni-leno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno,1,3-dimetilpropenileno ou hexenileno. A menos que estabelecido de outramaneira, as definições propenileno, butenileno, pentenileno e hexenilenoincluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão com omesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propenila tambéminclui 1-metiletenileno e butenileno inclui 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno.
Pelo termo "C2-6-alquinila" (incluindo aqueles que são parte deoutros grupos) entende-se grupos alquinila ramificados e não-ramificadoscom 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquinila" entende-se gru-pos alquinila ramificados e não-ramificados com 2 a 4 átomos de carbono,contanto que eles tenham pelo menos uma ligação tripla. Grupos alquinilacom 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos incluem: etinila, pro-pinila, butinila, pentinila ou hexinila. A menos que estabelecido de outra ma-neira, as definições propinila, butinila, pentinila e hexinila incluem todas asformas isoméricas possíveis dos grupos em questão. Desse modo, por e-xemplo, propinila inclui 1-propinila e 2-propinila, butinila inclui 1,2- e 3-butinila, 1-metil-1-propinila, 1-metil-2-propinila etc.
Pelo termo "C2-6-alquinileno" (incluindo aqueles que são parte deoutros grupos) entende-se grupos alquinileno ramificados e não-ramificadoscom 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquinileno" entende-segrupos alquileno ramificados e não-ramificados com 2 a 4 átomos de carbo-no. Grupos alquinileno com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exem-pios incluem: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2, 2 -dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinileno. A menos que estabelecido de outra manei-ra, as definições propinileno, butinileno, pentinileno e hexinileno incluem ιο-das as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão com o mesmonúmero de carbonos. Desse modo, por exemplo, propinila também inclui 1-metiletinileno e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
Pelo termo "arila" (incluindo aqueles que são parte de outrosgrupos) entende-se sistemas de anel aromático com 6 a 10 átomos de car-bono. Exemplos incluem: fenila ou naftila, o grupo arila preferido sendo feni-la. A menos que de outra maneira estabelecido, os grupos aromáticos po-dem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre metila, eti-la, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "aril-C1-6-alquileno" (incluindo aqueles que são partede outros grupos) entende-se grupos alquileno ramificados e não-ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que são substituídos por um sis-tema de anel aromático com 6 ou 10 átomos de carbono. Exemplos incluem:benzila, 1- ou 2-feniletila ou 1- ou 2-naftiletila. A menos que de outra maneiraestabelecido, os grupos aromáticos podem ser substituídos por um ou maisgrupos selecionados dentre metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor,cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "heteroaril-Ci-6-alquileno" (incluindo aqueles que sãoparte de outros grupos) entende-se - embora anteriormente incluso sob "aril-C1-6-alquileno" - grupos alquileno ramificados e não-ramificados com 1 a 6átomos de carbono, que são substituídos por uma heteroarila.
Uma heteroarila deste tipo inclui grupos aromáticos heterocícli-cos de cinco ou seis membros ou anéis de heteroarila bicíclicos, de 5-10membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionadosdentre oxigênio, enxofre e nitrogênio e ligações duplas suficientemente con-jugadas para formar um sistema aromático. Os seguintes são exemplos degrupos aromáticos heterocíclico de cinco ou seis membros:
A menos que estabelecido de outra maneira, estas heteroarilaspodem ser substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre metila,etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Os seguintes são exemplos dos heteroaril-Ci-6-alquilenos:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Pelo termo "C1-6-haloalquila" (incluindo aqueles que são parte deoutros grupos) entende-se grupos alquila ramificados e não-ramificados com1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos por um ou mais átomos dehalogênio. Pelo termo "C1-4-alquila" entende-se grupos alquila ramificados enão-ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, que são substituídos por umou mais átomos de halogênio. Grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbonosão preferidos. Exemplos incluem: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Pelo termo "C3-7-cicloalquila" (incluindo aqueles que são parte deoutros grupos) entende-se grupos alquila cíclicos com 3 a 7 átomos de car-bono. Exemplos incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila oucicloeptila. A menos que de outra maneira estabelecido, os grupos alquilacíclicos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentremetila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "C3-10-cicloalquila" entende-se, além disso, gruposalquila monocíclicos com 3 a 7 átomos de carbono e também grupos alquilabicíclicos com 7 a 10 átomos de carbono ou também grupos alquila monocí-clicos que são ligados com ponte por pelo menos uma ponte de C1-3-carbono.
Pelo termo "anéis heterocíclicos" ou também "heterociclos" en-tende-se anéis heterocíclicos saturados ou insaturados, de cinco, seis ousete membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, seleciona-dos dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, ao mesmo tempo que o anel podeser ligado à molécula através de um átomo de carbono ou, se disponível,através de um átomo de nitrogênio. Embora incluso sob o termo "anéis hete-rocíclicos" ou "heterociclo", o termo "anéis não aromáticos heterocíclicos"define anéis insaturados de cinco, seis ou sete membros. Exemplos incluem:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Embora incluso no termo "anéis heterocíclicos" ou "heterociclo",o termo "anéis aromáticos, heterocíclicos" ou "heteroarila" define grupos a-romáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros ou anéis de heteroarilabicíclicos de 5-10 membros, que podem conter um, dois, três ou quatro hete-roátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e ligações du-plas suficientemente conjugadas para formar um sistema aromático. Os se-guintes são exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seismembros:
A menos que de outra maneira mencionado, um anel heterocícli-co (ou "heterociclo") pode ser fornecido com um grupo ceto. Os seguintessão exemplos deste.
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>
Embora anteriormente incluso sob "cicloalquila", o termo "ciclo-alquilas bicíclicas" geralmente denota anéis de carbono bicíclicos de oito,nove ou dez membros. Os seguintes são mencionados por meio de exemplo:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Embora anteriormente incluso sob "heterociclo", o termo "hete-rociclos bicíclicos" geralmente denota anéis bicíclicos de oito, nove ou dezmembros que podem conter um ou mais heteroátomos, preferível mente 1-4,mais preferivelmente 1-3, ainda mais preferivelmente 1-2, particularmenteum heteroátomo, selecionado dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio. Aomesmo tempo o anel pode ser ligado à molécula através de um átomo decarbono do anel ou, se disponível, através de um átomo de nitrogênio doanel. Os seguintes são mencionados por meio de exemplo:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Embora anteriormente incluso sob "arila", por uma "arila bicícli-ca" entende-se um anel de arila bicíclica de 5-10 membros que contém Iiga-ções duplas suficientemente conjugadas para formar um sistema aromático.Um exemplo de uma arila bicíclica é naftila.
Embora anteriormente incluso sob "heteroarila", por uma "hete-roarila bicíclica" entende-se um anel de heteroarila bicíclica, de 5-10 mem-bros que pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionadosdentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e conter ligações duplas suficiente-mente conjugadas para formar um sistema aromático.
Embora incluso pelo termo "cicloalquilas bicíclicas" ou "arila bicí-clica", o termo "cicloalquila condensada" ou "arila condensada" define anéisbicíclicos, em que a ponte separando os anéis denota uma ligação simplesdireta. Os seguintes são mencionados como exemplos de uma cicloalquilabicíclica condensada:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Embora incluso pelo termo "heterociclos bicíclicos" ou "heteroari-las bicíclicas", o termo "heterociclos bicíclicos, condensados" ou "heteroari-las bicíclicas condensadas" define heteroanéis de 5-10 membros bicíclicosque contêm um, dois ou três heteroátomos, selecionados dentre oxigênio,enxofre e nitrogênio e em que a ponte separando os anéis denota uma liga-ção simples direta. As "heteroarilas bicíclicas condensadas" também contêmligações duplas suficientemente conjugadas para formar um sistema aromá-tico. Exemplos incluem pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina,quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotia-zol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,
<formula>formula see original document page 32</formula>
Pelo termo "anéis espiro heterocíclicos" (espiro) entende-se a-néis espirocíclicos de 5-10 membros que podem opcionalmente conter um,dois ou três heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogê-nio, ao mesmo tempo que o anel pode ser ligado à molécula através de umátomo de carbono ou se disponível através de um átomo de nitrogênio. Amenos que de outra maneira mencionado, um anel espirocíclico pode serfornecido com um grupo oxo, metila ou etila. Exemplos deste incluem:
<formula>formula see original document page 32</formula>
"Halogênio" dentro do escopo da presente invenção denota flúor,cloro, bromo ou iodo. A menos que estabelecido ao contrário, flúor, cloro ebromo são considerados como halogênios preferidos.Compostos de fórmula geral 1 podem ter grupos ácidos, princi-palmente grupos carboxila, e/ou grupos básicos tais como, por exemplo,funções amino. Compostos de fórmula geral 1 podem portanto ocorrer comosais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente utilizá-veis tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfôni-co ou ácidos orgânicos (tais como, por exemplo, ácido maléico, ácido fumá-rico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido acético) ou como sais com basesfarmaceuticamente utilizáveis tais como carbonatos ou hidróxidos de metalalcalino-terroso ou de álcali, hidróxidos de amônio ou zinco ou aminas orgâ-nicas tais como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, trietanolamina entreoutros.
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula 1podem ser convertidos nos sais destes, particularmente para uso farmacêu-tico, nos sais fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis destes. Estessais podem por um lado ser na forma dos sais de adição de ácido fisiologi-camente e farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula 1 comácidos inorgânicos ou orgânicos. Por outro lado, se R for hidrogênio, o com-posto de fórmula 1 pode também ser convertido por reação com bases inor-gânicas em sais fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis com cá-tions de metal alcalino-terroso ou de álcali como contra-íon. Os sais de adi-ção de ácido podem ser preparados, por exemplo, utilizando-se ácido clorí-drico, ácido-bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfô-nico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítri-co, ácido tartárico ou ácido maléico. É também possível usar misturas dosácidos mencionados acima. Os sais de metal alcalino-terroso e de álcali docomposto de fórmula 1 são preferivelmente preparados utilizando-se os hi-dróxidos de metal alcalino-terroso e de álcali e hidretos destes, dos quais oshidróxidos e hidretos dos metais alcalinos terrosos, particularmente de sódioe potássio, são preferidos e hidróxido de potássio e sódio são particularmen-te preferidos.
Se desejado, os compostos de fórmula geral (1) podem ser con-vertidos nos sais destes, particularmente, para uso farmacêutico, nos sais deadição de ácido farmacologicamente aceitáveis com um ácido inorgânico ouorgânico. Ácidos adequados incluem, por exemplo, ácido succínico, ácido-bromídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido metanossul-fônico, ácido lático, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidotartárico ou ácido cítrico. É também possível utilizar misturas dos ácidosmencionados acima.
A invenção refere-se aos compostos em questão, opcionalmentena forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômeros indivi-duais ou racematos, na forma dos tautômeros bem como na forma das ba-ses livres ou os sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farma-cologicamente aceitáveis - tais como, por exemplo, sais de adição de ácidocom ácidos alídricos -, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico ou ácidosorgânicos - tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico oumetanossulfônico.
Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmenteocorrer como racematos, porém eles podem também ser obtidos como e-nantiômeros puros, isto é, na forma (R) ou (S). Compostos preferidos sãoaqueles que ocorrem como racematos ou como a forma (S).
A invenção refere-se aos compostos em questão, opcionalmentena forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômeros indivi-duais ou racematos, na forma dos tautômeros bem como na forma das ba-ses livres ou os sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farma-cologicamente aceitáveis - tais como, por exemplo, sais de adição de ácidocom ácidos halídricos -, por exemplo, ácido clorídrico ou hidrobrômico ouácidos orgânicos - tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicóli-co ou metanossulfônico.
MÉTODOS DE SÍNTESE
Esquemas de síntese 1, 2, 3, 4, 5 e 6 para preparação dos E-xemplos listados na tabela 1 são explicados a seguir.1. ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 35</formula>
1.1. SÍNTESE DE {2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(3-MORFOLIN-4-ILMETIL-FENIL)-AMINA, EXEMPLO 21 (VIDE ESQUEMA 1)
1.1.1. (2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilmetil-fenil)-amina (Esquema 1, etapa A):
1,25 g de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina é colocadoem 5 ml de dimetilformamida, primeiro 1,05 ml de diisopropiletilamina, emseguida 0,960 g de 3-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (J. Med. Chem. 1990, 33,327) são adicionados. A mistura reacional é posta em forma padrão durante20 horas a 60°C, em seguida após resfriamento evaporada. O resíduo é ex-traído com diclorometano e água, a fase orgânica é seca e evaporada até asecura. O resíduo é cristalizado com éter de petróleo/acetato de etila. 1,28 gdo produto é obtido como um pó.<formula>formula see original document page 36</formula>
1.1.2. {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina (Esquema 1, etapa B):
1,09 g de (2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina, 1,77 g de 1-(4-cloro-fenil)-piperazina e 1,03 ml de dii-sopropiletilamina são colocados em 12 ml de dioxano, em seguida aqueci-dos no microondas durante 1 hora a 160°C. Em seguida água é adicionada ea mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é separada utili-zando-se um cartucho de transferência de fase e evaporada até a secura. Oresíduo é cristalizado com metanol. 1,17 g do produto é obtido como um pó(ponto de fusão 177°-178°C).
1.1.3. {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina (Esquema 1, etapa C):
313,80 mg de {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina são colocados em2,70 ml de ácido acético glacial e resfriados a 10°C. 57 μΙ de peróxido dehidrogênio (35%) são adicionados gota a gota, em seguida a mistura é agi-tada durante 0,25 hora. Em seguida a mistura reacional é agitada em 30 mlde água gelada e tornada básica com solução de amônia resfriada. O preci-pitado formado é filtrado por sucção, lavado com água e seco. O produtobruto é extraído com éter de petróleo e éter dietílico, filtrado por sucção eseco. O produto é purificado por cromatografia (cartucho de SiOH Chroma-bond de 10 g). 140,0 mg do produto são obtidos como um pó (ponto de fu-são 244°-248°C).
1.2. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (R)-/\^-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-3-METIL-BUTAN-1,2-DIAMINA, EXEMPLO 141 (VIDEESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 37</formula>
1.2.1. (R)-2-(2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metil-butira-mida (Esquema 1, etapa A):
800 mg de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 800 mgde cloridrato de D-valinamida são colocados em 8 ml de dioxano, em segui-da 2,7 ml de diisopropiletilamina são adicionados. A mistura reacional é a-quecida a 120°C no microondas durante 2 horas. O resíduo é misturado comágua. O precipitado formado é filtrado por sucção e seco. 820 mg do produtosão obtidos como um pó. HPLC Analítica (método B): TR = 2,64 min.
<formula>formula see original document page 37</formula>
1.2.2. (R)-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-metil-butiramida (Esquema 1, etapa B):
400 mg de <R)-2-(2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metil-butiramida, 750 mg de 1-(4-cloro-fenil)-piperazina e 1,2 mlde diisopropiletilamina são colocados em 9 ml de dioxano, em seguida a-quecidos no microondas durante 1 hora e 45 minutos a 160°C. Em seguidaágua é adicionada. O precipitado formado é filtrado por sucção e seco. 550mg do produto são obtidos como um pó. HPLC Analítica (método B): TR =3,03 min.
<formula>formula see original document page 38</formula>
1.2.3. Trifluoroacetato de (R)-N2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-3-metil-butan-1,2-diamina:
400 mg de (R)-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-metil-butiramida são colocados em 15 ml detetraidrofurano absoluto e ao mesmo tempo que resfriando com um banhogelado, 3,5 ml de uma solução de hidreto de alumínio de lítio em tetraidrofu-rano (a 1 M) são adicionados. A mistura reacional é refluxada durante 4 ho-ras com agitação. Algumas gotas de NaOH a 1 N são adicionadas ao resí-duo, ele é seco e filtrado através de Celite. A fase orgânica é evaporada atéa secura. O produto é purificado por HPLC preparativa (método A). 90 mg doproduto são obtidos como o trifluoroacetato. HPLC Analítica (método B): TR= 2,90 min.
1.2.4. Trifluoroacetato de (R)-N2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-3-metil-butan-1,2-diamina (Esquema1, etapa C):
86 mg de trifluoroacetato de (R)-N2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-3-metil-butan-1,2-diamina são colo-cados em 1,2 ml de ácido acético glacial e resfriados a 10°C. 18 μl de peró-xido de hidrogênio (35%) são adicionados gota a gota, em seguida a misturaé agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida a misturareacional é agitada em 30 ml de água gelada e tornada básica com soluçãode amônia resfriada. O produto bruto é extraído com diclorometano. Os dias-tereômeros são separados por HPLC semipreparativa (método A). 20 mg dediastereômero 1 (Exemplo 141) e 52 mg de diastereômero 2 são obtidoscomo o trifluoroacetato. HPLC Analítica (método B): diastereômero 1: TR =2,75 min; diastereômero 2: TR: 2,87 min.
1.3. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPENTIL)-METANOL, EXEMPLOS 158 E 159 (VIDE ESQUEMA 1):
<formula>formula see original document page 39</formula>
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e ciclo-leucinol, (1 -{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-ciclopentil)-metanol pode ser preparado comodescrito no Exemplo 21 (vide esquema 1). HPLC-MS Analítica (método D):TR = 1,29 min.
Os dois enantiômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel AS-H, 250 χ 4,6 mm, 5 pm, eluente: (hexano + cicloexilamina(0,2%))/etanol (70/30), taxa de fluxo: 1 ml/min): enantiômero 1: TR = 4,00min (Exemplo 159); enantiômero 2: TR = 5,35 min (Exemplo 158).2. ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 39</formula>
2.1. SÍNTESE DE 4-{4-[4-(3-FLÚOR-FENILAMINO)-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-ΤΙ ENO[3,2-D]PI RIMIDI N-2-IL]-PI PERAZIN-1-IL}-N,N-DIMETILBENZOLSULFONAMIDA, EXEMPLO 28 (VIDE ESQUEMA 2)<formula>formula see original document page 40</formula>
2.1.1. (2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina (Es-quema 2, etapa A):
4,00 g de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-cl]pirimiclina são coloca-dos em 15 ml de dimetilformamida, em seguida primeiro 4,50 ml de diisopro-piletilamina, em seguida 2,50 ml de 3-flúor-anilina são adicionados. A mistu-ra reacional é agitada durante 7 horas a 120°C, e após resfriamento evapo-rada. O resíduo é extraído com diclorometano e água, a fase orgânica é la-vada com solução de cloreto de sódio saturada, seca e evaporada até a se-cura. O resíduo é purificado por cromatografia (NP_MPLC, cartucho Biotage(4*15 cm)). 2,60 g do produto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 40</formula>
2.1.2. 2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina (Esquema 2, etapa B):
2,60 g de (2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina são colocados em 40 ml de ácido acético glacial, 1,80 ml de pe-róxido de hidrogênio (35%) são adicionados gota a gota, em seguida a mis-tura é agitada durante 2 horas. Em seguida a mistura reacional é agitada emágua gelada, tornada básica com solução de amônia. O precipitado formadoé filtrado por sucção, lavado com água e seco. 2,40 g do produto são obtidoscomo um pó.2.1.3. 4-{4-[4-(3-flúor-fenilamino)-5-oxo-67-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1-il}-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (Esquema 2, etapaC):
180 mg de 2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina, 360 mg de N,N-dimetil-4-piperazin-1-il-benzenos-sulfonamida (WO 03/105853) e 230 μl de diisopropiletilamina são colocadosem 2 ml de dioxano, em seguida aquecidos no microondas durante 0,75 ho-ra a 160°C. Em seguida água é adicionada, o precipitado formado é filtradopor sucção, lavado e seco. O produto bruto é purificado por HPLC preparati-va (método A). 109 mg do produto são obtidos como um pó. HPLC Analítica(método A): TR = 3,73 min.
2.2. SÍNTESE DE (R)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-(4-FLÚOR-FENIL)-2-METIL-PROPAN-2-OL, EXEMPLOS 160 E 161 (VIDE ESQUEMA2)
<formula>formula see original document page 41</formula>
2.2.1. (R)-amino-(4-flúor-fenil)-acetato de metila:
4 g de (R)-4-fluorofenilglicina são suspensos em 80 ml de meta-nol. Ao mesmo tempo que resfriando com o banho gelado, 3,28 ml de tionil-cloreto são lentamente adicionados gota a gota, a fim de que a temperaturaseja mantida entre 15°C e 20°C. A mistura reacional é agitada durante 12horas à temperatura ambiente e em seguida evaporada até a secura. 5,1 gdo produto são obtidos como o cloridrato.
<formula>formula see original document page 41</formula>
2.2.2. (R)-(4-flúor-fenil)-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-acetato de metila:
5,1 g de (R)-amino-(4-flúor-fenil)-acetato de metila são coloca-dos em 36,5 ml de tetraidrofurano absoluto, em seguida 3,9 ml de trietilami-na são adicionados. A mistura reacional é resfriada para -70°C. 3,9 ml deanidrido trifluoroacético são em seguida lentamente adicionados gota a gota,a fim de que a temperatura não exceda -60°C. A mistura reacional é agitadadurante 12 horas à temperatura ambiente e em seguida misturada com á-gua. Carbonato de hidrogênio de potássio é em seguida adicionado até maisnenhuma espuma poder ser observada. O produto é extraído com acetatode etila e em seguida a fase orgânica é seca e evaporada até a secura. 6,2 gdo produto são obtidos como um óleo.
<formula>formula see original document page 42</formula>
2.2.3. 2,2,2-trifluoro-A/-[(R)-1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-2-metil-propil]-acetami-da:
6,2 g de (R)-(4-flúor-fenil)-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-acetato demetila são colocados em 195,1 ml de tetraidrofurano absoluto e a misturareacional é resfriada para +3°C. 37,2 ml de uma solução de metilmagnesioi-odeto (a 3 M) são lentamente adicionados gota a gota, a fim de que a tempe-ratura não se eleve acima de +10°C. A mistura reacional é agitada durante12 horas à temperatura ambiente e em seguida agitada em água gelada.Cloreto de amônio é adicionado, a fim de que o precipitado dissolva-se. Oproduto é extraído com acetato de etila e em seguida a fase orgânica é secae evaporada até a secura. 5,6 g do produto são obtidos como um óleo.
<formula>formula see original document page 42</formula>
2.2.4. (R)-1-amino-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol:
5,6 g de 2,2,2-trifluoro-A/-[(R)-1-(4-flúor-fenil)-2-hidróxi-2-metil-propil]-acetamida e 2,27 g de KOH são suspensos em 61,1 ml de metanol. Amistura reacional é agitada durante 20 horas a 60°C e em seguida combina-da com água e diclorometano, a fase orgânica é seca e evaporada até a se-cura. 3,2 g do produto são obtidos como um óleo.<formula>formula see original document page 43</formula>
2.2.5. (R)-1 -(2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1 -(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol (Esquema 2, etapa A):
533 mg de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina, 850 mgde (R)-1-amino-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol e 1,3 ml de diisopropileti-Iamina são suspensos em 9,8 ml de dioxano. A mistura reacional é agitadadurante 2 horas no microondas a 80°C e em seguida evaporada até a secu-ra. O resíduo é misturado com água. O precipitado formado é filtrado porsucção e purificado por cromatografia (sílica-gel, éter de petróleo/acetato deetila 100/0 a 60/40). 260 mg do produto são obtidos como um sólido.
<formula>formula see original document page 43</formula>
2.2.6. (R)-1 -(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol (Esquema 2, etapa B):
300 mg de (R)-1-(2-cloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol são colocados em 2,0 ml de áci-do acético. A mistura reacional é resfriada a +10°C. 127 μΙ de peróxido dehidrogênio (35%) são adicionados gota a gota. A mistura reacional é agitadadurante 1 hora a +10°C e em seguida agitada em água gelada. É em segui-da tornada básica com uma solução de amônia. O precipitado formado éfiltrado por sucção e purificado por cromatografia (sílica-gel, éter de petró-leo/acetato de etila 50/50 a 0/100 em seguida acetato de etila/metanol50/50). 70 mg do produto são obtidos como um óleo. HPLC-MS Analítica(método D): TR = 1,17 min.<formula>formula see original document page 44</formula>
2.2.7. (R)-1 -{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5 -
tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol (Esquema2, etapa C):
50,0 mg de (R)-1-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol, 76,4 mg de 1-(4-clorofenilpiperazina) e 99 μΙ de diisopropiletilamina são colocados em 850 μΙde dioxano, em seguida aquecidos no microondas durante 0,3 hora a 120°C.Em seguida a mistura reacional é evaporada até a secura. Os diastereôme-ros são separados por HPLC semipreparativa (método B). 10,5 mg de dias-tereômero 1 (Exemplo 160) e 13,3 mg de diastereômero 2 (Exemplo 161)são obtidos como um sólido. HPLC-MS Analítica (método D): diastereômero1: TR = 1,31 min; diastereômero 2: TR = 1,40 min.
2.3. SÍNTESE DE {2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRAIDRO-PIRAN-4-IL)-AMINA, EXEMPLO 181 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 4-aminotetraidropirano, {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(tetraidro-piran-4-il)-amina pode ser preparadocomo descrito no Exemplo 28 (vide esquema 2). HPLC-MS Analítica (méto-do D): TR = 1,23 min.Os dois enantiômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel AS-H, 250 χ 4,6 mm, 5 μm, eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/etanol (80/20), taxa de fluxo: 1 ml/min): enantiômero 1: TR = 9,54min; enantiômero 2: TR = 11,81 min (Exemplo 181).
2.4. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)-METANOL, EXEMPLO 189 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 1-amino-ciclopropanometanol, (1 -{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)-metanol pode serpreparado como descrito no Exemplo 28 (vide esquema 2). HPLC-MS Analí-tica (método D): TR = 1,20 min.
Os dois enantiômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel IA, 250 χ 4,6 mm, 5 pm, eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/etanol (80/20), taxa de fluxo: 1 ml/min): enantiômero 1: TR = 17,8min; enantiômero 2: TR = 21,9 min (Exemplo 189).
2.5. SÍNTESE DE (3-FLÚOR-FENIL)-{2-[4-(4-METANOSSULFONIL-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5M-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-AMINA, EXEMPLO 202 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 45</formula>
2.5.1. 2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina (conforme 2.1.2):
2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina é preparado como descrito no Exemplo 28 (vide esquema 2,2.1.2).Os dois enantiômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel AS-H, 250 χ 4,6 mm, 5 μm eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/(etanol+metanol (1/1)) (80/20), taxa de fluxo: 1 ml/min): enantiômero1: TR = 5,9 min; enantiômero 2: TR = 7,4 min.
<formula>formula see original document page 46</formula>
2.5.2. (3-flúor-fenil)-{2-[4-(4-metanossulfonil-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amina:
Iniciando de 2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5?l4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina, enantiômero 1, e 1-(4-(metil-sulfonil)fenil)pipe-razina, Exemplo 202 pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (videesquema 2, etapa C, 2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,24 min.
2.6. SÍNTESE DE (S)-5-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METIL-PIPERIDIN-2-ONA, EXEMPLO 203 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 46</formula>
2.6.1. (S)-5-dibenzilamino-piperidin-2-ona:
600 mg de cloridrato de 4-(S)-amino-delta-valerolactam, 970 μlde benzilbrometo e 1,5 g de carbonato de hidrogênio de sódio são suspen-sos em 30 ml de etanol. A mistura reacional é em seguida agitada durante 8horas a 80°C e em seguida evaporada até a secura. O resíduo é suspensoem água e o produto é extraído com diclorometano. O produto é em seguidapurificado por cromatografia (sílica-gel, diclorometano/metanol 100/0 a 95/5).500 mg do produto são obtidos como um óleo. HPLC-MS Analítica (métodoD): TR = 1,01 min.<formula>formula see original document page 47</formula>
2.6.2. (S)-5-dibenzilamino-1 -metil-piperidin-2-ona:
500 mg de (S)-5-dibenzilamino-piperidin-2-ona são suspensosem 15 ml de tetraidrofurano. Ao mesmo tempo que resfriando com o banhogelado, 175 mg de terc-butóxido de potássio são adicionados. A mistura rea-cional é em seguida agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Aomesmo tempo que resfriando com o banho gelado, 95 μΙ de metiliodeto sãoadicionados. A mistura reacional é em seguida agitada durante 48 horas àtemperatura ambiente e em seguida combinada com uma solução de NaCIsaturada e acetato de etila. A fase orgânica é seca e evaporada até a secu-ra. 450 mg do produto são obtidos como um óleo. HPLC-MS Analítica (mé-todo D): TR = 1,07 min.
<formula>formula see original document page 47</formula>
2.6.3. (S)-5-amino-1 -metil-piperidin-2-ona:
450 mg de (S)-5-dibenzilamino-1-metil-piperidin-2-ona são sus-pensos em 25 ml de metanol e hidrogenados com 150 mg de Pd/C a 10%sob uma pressão de 0,3 MPa (3 bar) e a uma temperatura de 60°C. Após 16horas o catalisador é removido por filtração por sucção e o filtrado é evapo-rado até a secura. 190 mg do produto são obtidos como um óleo.
<formula>formula see original document page 47</formula>
2.6.4. (S)-5-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1 -metil-piperidin-2-ona:
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e (S)-5-amino-1-metil-piperidin-2-ona, (S)-5-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-metil-piperidin-2-ona pode ser preparadocomo descrito no Exemplo 28 (vide esquema 2, 2.1.2).
Os dois diastereômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel AS-H1 250 x 4,6 mm, 5 μm, eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/etanol (70/30), taxa de fluxo: 1 ml/min): diastereômero 1: TR = 8,84min; diastereômero 2: TR = 15,7 min.
<formula>formula see original document page 48</formula>
2.6.5. (S)-5-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tie-no[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metil-piperidin-2-ona:
Iniciando de (S)-5-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-metil-piperidin-2-ona, diastereômero 1, (conforme2.6.4), Exemplo 203 pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (videesquema 2, etapa C, 2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,18 min.2.7. SÍNTESE DE (R)-5-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PI RIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METIL-PIPERIDIN-2-ONA, EXEMPLO 204 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 48</formula>
2.7.1. (R)-5-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1 -metil-piperidin-2-ona:
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e (R)-5-amino-1-metil-piperidin-2-ona (preparado a partir do cloridrato de 4-(R)-amino-delta-valerolactam, como descrito no Exemplo 203 (conforme 2.6))(R)-5-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-metil-piperidin-2-ona pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (vide es-quema 2, 2.1.2).
Os dois diastereômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel AS-H1 250 χ 4,6 mm, 5 μιτι, eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/etanol (70/30), taxa de fluxo: 1 ml/min): diastereômero 1: TR = 9,4min; diastereômero 2: TR = 21,8 min.
<formula>formula see original document page 49</formula>
2.7.2. (R)-5-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5u-tie-no[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1 -metil-piperidin-2-ona:
Iniciando de (R)-5-(2-cloro-6-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-metil-piperidin-2-ona, diastereômero 1, Exemplo 204pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (vide esquema 2, etapa C,2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,19 min.
2.8. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-BROMO-FENIL)-PIPERÀZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-3-METIL-BUTAN-1-OL, EXEMPLO 208 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 49</formula>
2.8.1. (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metil-butan-1-ol (Esquema 2, etapa B):
Iniciando de (R)-5-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidina e DValinol, os dois diastereômeros de (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metil-butan-1-ol podem ser preparados co-mo descrito no Exemplo 28 (conforme 2.1.2). Os diastereômeros podem serseparados por HPLC preparativa (método A). HPLC-MS Analítica (métodoA): diastereômero 1: TR = 2,13 min; diastereômero 2: TR = 2,25 min.<formula>formula see original document page 50</formula>
2.8.2. (R)-2-{2-[4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-metil-butan-1-ol (Esquema 2, etapa C):
Iniciando de (R)-2-(cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metil-butan-1-ol, diastereômero 1, (conforme 2.8.1),Exemplo 208 pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (conforme2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,21 min.2.9. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-BROMO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)-METANOL, EXEMPLO 211 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 50</formula>
2.9.1. [1-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol (Esquema 2, etapa B):
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 1-amino- ciclopropanometanol, os dois enantiômeros de [1-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol podem serpreparados como descrito no Exemplo 28 (conforme 2.1.2). Os enantiôme-ros podem ser separados por HPLC quiral (coluna: Diacel IA, 250 x 4,6 mm,5 μm, eluente: (hexano+cicloexilamina (0,2%))/etanol (80/20), taxa de fluxo:1 ml/min): enantiômero 1: TR = 11,1 min; enantiômero 2: TR = 16,5 min.
<formula>formula see original document page 50</formula>
2.9.2. (1-{2-[4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)-metanol (Esquema 2, etapa C):
Iniciando de [1-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol, enantiômero 1, (conforme 2.9.1),Exemplo 211 pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (conforme2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,18 min.
2.10. SÍNTESE DE 4-{4-[4-((R)-1-HIDROXIMETIL-2-METIL-PROPILAMINO)-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1-IL}-BENZOATO DE ETILA, EXEMPLO 212 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 51</formula>
Iniciando de (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metil-butan-1-ol, diastereômero 1, (conforme Exem-plo 208, 2.8.1), Exemplo 212 pode ser preparado como descrito no Exemplo28 (conforme 2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,2 min.
2.11. SÍNTESE DE 4-{4-[5-OXO-4-(TETRAIDRO-PIRAN-4-ILAMINO)-6,7-DIIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1-IL}-BENZOATODE ETILA, EXEMPLO 214 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 51</formula>
2.11.1. (2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(tetraidro-piran-4-il)-amina (Esquema 2, etapa B):
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 4-aminotetraidropirano, os dois enantiômeros de (2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(tetraidro-piran-4-il)-amina podem ser prepara-dos como descrito no Exemplo 28 (conforme 2.1.2). Os enantiômeros podemser separados por HPLC quiral (coluna: Diacel AS-H, 250 ? 4,6 mm, 5 µm,eluente: (hexano+cicloexilamina (0,2%))/etanol (80/20), taxa de fluxo: 1ml/min): enantiômero 1: TR = 7,51 min; enantiômero 2: TR = 12,3 min.<formula>formula see original document page 52</formula>
2.11.2. 4-{4-[5-oxo-4-(tetraidro-piran-4-ilamino)-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1-il}-benzoato de etila (Esquema 2, etapa C):
Iniciando de (2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(tetraidro-piran-4-il)-amina, enantiômero 1, (conforme 2.11.1),Exemplo 214 pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (conforme2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,2 min.2.12. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-BROMO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PENTAN-1-OL,EXEMPLO 216 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 52</formula>
2.12.1. (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pentan-1-ol (Esquema 2, etapa B):
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e D-norvalinol, os dois diastereômeros de (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pentan-1-ol são preparados como descrito noExemplo 28 (conforme 2.1.2). Os diastereômeros são separados por HPLCpreparativa (método B). HPLC Analítica (método B): diastereômero 1: TR =2,43 min; diastereômero 2: TR = 2,56 min.
<formula>formula see original document page 52</formula>2.12.2. (R)-2-{2-[4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-pentan-1-ol (Esquema 2, etapa C):
Iniciando de (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pentan-1-ol, diastereômero 1, (conforme 2.12.1), E-xemplo 216 pode ser preparado como descrito no Exemplo 28 (conforme2.1.3). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,23 min.
2.13. SÍNTESE DE 2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-3-FLÚOR-3-METIL-BUTAN-1-OL, EXEMPLO 187 (VIDE ESQUEMA 2)
<formula>formula see original document page 53</formula>
2.13.1. 2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-flúor-3-metil-butan-1-ol (Esquema 2, etapa B):
Iniciando de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 3-flúor-DL-valinol (J. Org. Chem. 2000, 5037), uma mistura de estereoisômeros de2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-flúor-3-metil-butan-1-ol é preparado como descrito no Exemplo 28 (conforme 2.1.2).Os diastereômeros são separados por HPLC semipreparativa (método A).
HPLC-MS Analítica (método D): diastereômero 1: TR = 0,92 min; diastereô-mero 2: TR = 0,99 min. Os dois diastereômeros são obtidos como racematos.
<formula>formula see original document page 53</formula>
2.13.2. 2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1.-il]-5-oxo-6>7-diidro-5H-5X4-tieno[3>2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-flúor-3-metil-butan-1-ol (Esquema 2, etapa C):
Iniciando de 2-(2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-flúor-3-metil-butan-1-ol, diastereômero 2, (conforme2.13.1), Exemplo 187 é preparado como descrito no Exemplo 28 (conforme2.1.3). O produto é obtido como um racemato. HPLC-MS Analítica (métodoD): TR = 1,26 min.3. ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 54</formula>
3.1. SÍNTESE DE (3R,5S)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-0X0-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-5-HIDROXIMETIL-PIRR0LIDIN-3-0L, EXEMPLO 124 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 54</formula>
3.1.1. 2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol(Esquema 3, etapa A):
20,45 g de 1-(4-cloro-fenil)-piperazina são colocados em 5,95 mlde (104 mmols) ácido acético glacial e aquecidos a 180°C. 8,01 g de 2-metilsulfanil-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol são adicionados, a misturareacional não agitável é aquecida durante 2,5 horas para 180°C. Após resfri-amento, água é adicionada, o precipitado é filtrado por sucção e seco no ar.A substância é tratada com etanol sob ultrassom, filtrada por sucção e seca.12,95 g do produto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 54</formula>3.1.2. 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidi-na (Esquema 3, etapa B):
12,95 g de 2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ol e 50,89 ml de (546 mmols) oxicloreto de fósforo são aqueci-dos durante 4 horas a 120°C. Em seguida a mistura reacional é evaporada,o resíduo é misturado com água. O precipitado formado é filtrado por suc-ção, lavado com água e seco. O produto bruto é agitado com metanol e fil-trado por sucção. 11,78 g do produto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 55</formula>
3.1.3. 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (Esquema 3, etapa C):
14,69 g de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina são colocados em 140 ml de ácido acético glacial eresfriados a 10°C. 3,79 ml de peróxido de hidrogênio (35%) são adicionadosgota a gota, em seguida a mistura é agitada durante 2 horas. Um adicionalde 1 eq. de peróxido de hidrogênio é adicionado, a mistura é agitada durante8 horas à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reacional é agitadaem água gelada, tornada básica com solução de amônia. O precipitado for-mado é filtrado por sucção, lavado com água e seco. 11,90 g do produto sãoobtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 55</formula>
3.1.4. (3R,5S)-1 -{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5u-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-5-hidroximetil-pirrolidin-3-ol (Esquema 3, etapa D):220 mg de (0,57 mmol) 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina, 159,23 mg de (0,69 mmol)trifIuoroacetato de (3R,5S)-5-hidroximetil-pirrolidin-3-ol (preparado de Boc-trans-4-hidróxi-L-prolinol comercial) e 197,52 μΙ (1,15 mmol) de diisopropileti-lamina são colocados em 4 ml de dioxano, e aquecidos a 120°C no microon-das durante 0,3 hora. Em seguida a mistura reacional é combinada com á-gua e diclorometano e extraída. A fase orgânica é separada utilizando-se umcartucho de separação de fase e evaporada até a secura. 200,3 mg do pro-duto (75%) são obtidos como uma mistura racêmica. HPLC-MS Analítica(método A): TR = 2,26 min.
3.2. SÍNTESE DE (2S,4R)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H^4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-4-HIDRÓXI-PIRROLIDINA-2-CARBOXILATO DE METILA, EXEMPLOS 125 E 126 (VIDEESQUEMA 3, ETAPA D):
<formula>formula see original document page 56</formula>
500 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 284,19 mg de(2S,4R)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxilato de metila e 691,65 μΙ de diisopropi-Ietilamina são colocados em 8 ml de dioxano, aquecidos a 120°C no micro-ondas durante 0,3 hora. Em seguida a mistura reacional é combinada comágua e diclorometano e extraída. A fase orgânica é separada utilizando-seum cartucho de separação de fase e evaporada até a secura. Os diastereô-meros são separados por HPLC preparativa (método B). 200 mg de diaste-reômero 1 (Exemplo 125) e 160 mg de diastereômero 2 (Exemplo 126) sãoobtidos como pós. HPLC-MS Analítica (método A): diastereômero 1, TR =2,51 min, diastereômero 2, TR = 2,57 min.3.3. SÍNTESE DE AMIDA DE ÁCIDO (2S,4R)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5m-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-4-HIDRÓXI-PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO, EXEMPLO 128 (VIDE ES-QUEMA 3)
<formula>formula see original document page 57</formula>
3.3.1. Ácido (2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico:
1,12 g de (2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno [3,2-d]pirimidin-4-il}-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxilato demetila como uma mistura de diastereômeros (conforme Exemplo 125) e11,38 ml de solução de hidróxido de sódio a 1 molar são colocados em 10 mlde metanol, em seguida refluxada durante 4 horas com agitação. A suspen-são resultante é evaporada, o resíduo é resfriado e acidificado com ácidoclorídrico a 2 molar e a suspensão é evaporada novamente. O produto é pu-rificado por HPLC preparativa (método A). 1,12 g do produto é obtido comoum pó.
<formula>formula see original document page 57</formula>
3.3.2. Amida de ácido (2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico:
80 mg de ácido (2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico são colocados em 2,00 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e combina-dos com 86,77 mg de diisopropiletilamina e 76,20 mg de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il-)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-hexafluoro-fosfato (HATU). Amistura é agitada durante 0,25 hora à temperatura ambiente, em seguida334 μl de solução de amônia (0,5 M em dioxano) são adicionados. A misturareacional é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, em seguidaacidificada e água é adicionada. Os diastereômeros são separados por H-PLC preparativa (método B). 11,7 mg de diastereômero 1 e 15,3 mg de dias-tereômero 2 (Exemplo 128) são obtidos como pós. HPLC-MS Analítica (mé-todo A): diastereômero 1, TR = 1,49 min, diastereômero 2, TR = 1,49 min.3.4. SÍNTESE DE DIMETILAMIDA DE ÁCIDO (2S,4R)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILJ-4-HIDRÓXI-PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO, EXEMPLO129 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 58</formula>
13,9 mg de diastereômero 1 e 23,9 mg de diastereômero 2 (E-xemplo 129) são obtidos como pós de 80 mg de ácido (2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico e 83,7 μΙ de dimetilamina, como descrito noExemplo 128. HPLC-MS Analítica (método A): diastereômero 1, TR = 4,61min, diastereômero 2, TR = 4,61 min.
3.5. SÍNTESE DE METILAMIDA DE ÁCIDO (2S,4R)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-4-HIDRÓXI-PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO, EXEMPLO130 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 58</formula>
19,8 mg do produto são obtidos como um pó de 70 mg de(2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5x4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-4-hidróxi-pirrolidin-2- e 73,0 μl solução de metilami-na (2,0 M em THF) como descrito no Exemplo 128. HPLC-MS Analítica, (mé-todo A): TR = 1,57 min.
3.6. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5x4-TIENO_[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-3-METIL-BUTAN-1-OL, EXEMPLOS 54 E 57 (VIDE ESQUEMA 3, ETAPA D):
<formula>formula see original document page 59</formula>
220 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 118,43 mg de (R)- (-)-2-amino-3-metil-butan-1-ol e 197,52 μΙ de diisopropiletilamina são coloca-dos em 4 ml de dioxano, e a mistura é aquecida a 120°C no microondas du-rante 0,3 hora. Em seguida a mistura reacional é misturada com água, oprecipitado formado é filtrado por sucção, lavado e seco. Os diastereômerossão separados por HPLC preparativa (método B). 25,5 mg de diastereômero 1 (Exemplo 54) e 40,5 mg de diastereômero 2 (Exemplo 57) são obtidos co-mo um pó. HPLC Analítica (método A): diastereômero 1: TR = 3,61 min; di-astereômero 2, TR = 3,71 min.
3.7. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-2-FENIL-ETANOL, EXEMPLOS 49 E 56 (VIDE ESQUEMA 3, ETAPA D):
<formula>formula see original document page 59</formula>220 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 157,48 mg de (R)-(-)-2-fenilglicinol e 197,52 μl de diisopropiletilamina são colocados em 4 mlde dioxano, aquecidos a 120°C no microondas durante 0,3 hora. Em seguidaa mistura reacional é misturada com água, o precipitado formado é filtradopor sucção, lavado e seco. Os diastereômeros são separados por HPLCpreparativa (método B). 52,8 mg de diastereômero 1 (Exemplo 49) e 42,0 mgde diastereômero 2 (Exemplo 56) são obtidos como um pó. 1H RMN (400MHz, DMSO): diastereômero 1: 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 6,99 - 6,92 (m, 2H); diastereômero 2: 7,42 - 7,35 (m,2H), 7,33 - 7,15 (m, 5H), 6,99 - 6,92 (m, 2H).3.8. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PI RIMIDI N-4-ILAMINO}-4-METIL-PENTAN-1-OL EXEMPLOS 53 E 69 (VIDE ESQUEMA 3, ETAPA D):
<formula>formula see original document page 60</formula>
220 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 134,53 mg de D-Ieucinol e 197,52 μΙ de diisopropiletilamina são colocados em 4 ml de dioxa-no, aquecidos a 120°C no microondas durante 0,3 hora. Em seguida a mistu-ra reacional é misturada com água, o precipitado formado é filtrado por suc-ção, lavado e seco. Os diastereômeros são separados por HPLC preparativa(método B). 43,9 mg de diastereômero 1 (Exemplo 53) e 46,9 mg de diaste-reômero 2 (Exemplo 69) são obtidos como um óleo. HPLC-MS Analítica (mé-todo B): diastereômero 1, TR = 1,86 min, diastereômero 2, TR = 1,90 min.3.9. SÍNTESE DE (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-5-HIDROXIMETIL-TETRAIDRO-FURAN-3.4-DIOL, EXEMPLO 127 (VIDE ES-QUEMA 3, ETAPA D):
<formula>formula see original document page 61</formula>
220 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 414,9 mg de p-toluenossulfonato de 2,3-O-isopropilideno-beta-D-ribofuranossilamina e395,0 μl de diisopropiletilamina são colocados em 4 ml de dioxano, aqueci-dos a 120°C no microondas durante 0,3 hora e durante um adicional de 0,6horas a 130°C. Em seguida a mistura reacional é combinada com água eacetato de etila e extraída. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura.O produto é purificado por HPLC preparativa (método B). 7 mg do produtosão obtidos como um óleo. HPLC-MS (método A): TR = 2,26 min.3.10. SÍNTESE DE [5-({2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-METIL)-TIOFEN-2-ILMETIL]-CARBAMIDATO DE TERC-BUTILA, EXEMPLO 101 (VIDE ES-QUEMA 3)
<formula>formula see original document page 61</formula>
3.10.1. Cloridrato de 5-N-Boc-aminometil-2-cianotiofeno:
17,5 g de cloridrato de 5-aminometil-2-cianotiofeno (Bioorg. Med.Chem. Lett. 2002, 743) e 21,8 g de Boc-anidrido são adicionados em formade batelada a 250 ml de clorofórmio. 50 ml de água resfriada são lentamentevertidos na suspensão. 8 g de NaOH (50%) e 25 ml de água são lentamente20 adicionados gota a gota à temperatura ambiente. A suspensão é em seguidaagitada durante a noite. Em seguida a mistura reacional é extraída com clo-rofórmio. 42,10 g do produto são obtidos como um óleo.
<formula>formula see original document page 61</formula>
3.10.2. Cloridrato de 5-N-Boc-aminometil-2-aminometiltiofeno:23,8 g de 5-N-Boc-aminometil-2-cianotiofeno são colocados em1 I de etanol e 50 ml de amônia metanólica e hidrogenados com 40 g de ní-quel Raney sob uma pressão de 4 MPa (40 bar). O catalisador é filtrado porsucção, o filtrado evaporado. O resíduo é apreendido em terc-butilmetiléter eao mesmo tempo que resfriando com gelo, cuidadosamente precipitado co-mo o cloridrato com isopropanol/HCl. 32,8 g do produto são obtidos comoum pó.
<formula>formula see original document page 62</formula>
3.10.3. [5-({2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-tiofen-2-ilmetil]-carbamidato de terc-butila (Esquema 3, etapa D):
200 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 436,6 mg de clori-drato de 5-N-Boc-aminometil-2-aminometiltiofeno e 269,4 μl de diisopropileti-lamina são colocados em 4 ml de dioxano, aquecidos a 120°C no microon-das durante 0,3 hora. Em seguida a mistura reacional é misturada com água.A substância precipitada é filtrada por sucção e lavada com água. O produtoé purificado por HPLC semipreparativa (método A). 130 mg do produto sãoobtidos como um pó. HPLC-MS Analítica, (método B): TR = 2,06 min.3.11. SÍNTESE DE (5-AMINOMETIL-TIOFEN-2-ILMETIL)-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-AMINA, EXEMPLOS 122 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 62</formula>
100 mg de [5-({2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5u-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-tiofen-2-ilmetil]-carbamidato deterc-butila (conforme Exemplo 101) são suspensos em 1 ml de diclorometa-no, 315 μl de ácido trifluoroacético são adicionados e a mistura é agitadadurante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reacional éevaporada até a secura. 134 mg do produto são obtidos como um óleo. H-PLC-MS Analítica (método A): TR = 2,34 min.
3.12. SÍNTESE DE 5-({2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-METIL)-2-METIL-2H-PIRAZOL-3-OL, EXEMPLO 110 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 63</formula>
3.12.1. (Z)-4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-metóxi-but-2-enoato de me-tila:
18,5 ftalimida de potássio são suspensos em 50 ml de DMF, amistura é aquecida 60°C e 16,5 g de 4-cloro-3-metóxi-but-2-enoato de metilaem 50 ml de DMF são adicionados. Após 2 dias a mistura reacional é vertidaem 500 ml de água. O precipitado formado é filtrado por sucção e lavadocom água. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, seco e a solução éevaporada até a secura. O resíduo é triturado com éter. 21,77 g do produtosão obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 63</formula>
3.12.2. 4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-butirato de metila:
7,4 g de ácido sulfúrico concentrado são suspensos em 100 mlde cloreto de metileno e 21,0 g de (Z)-4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-metóxi-2-eno-butirato de metila são adicionados. A suspensão é agitada àtemperatura ambiente. Após 12 horas a mistura reacional é adicionada a 1 Ide éter e agitada durante 30 min. O precipitado formado é filtrado e lavadocom éter. 16,69 g do produto são obtidos como um pó.<formula>formula see original document page 64</formula>
3.12.3. 2-(5-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-isoindol-1,3-diona:
10,0 g de 4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-butirato demetila são dissolvidos a 60°C em 200 ml de etanol e 1,94 g de metilidrazinaé adicionado. A mistura reacional é resfriada e agitada também à temperatu-ra ambiente. Após 5 horas a substância precipitada é filtrada por sucção elavada com etanol. 7,91 g do produto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 64</formula>
3.12.4. 5-aminometil-2-metil-2H-pirazol-3-ol:
7,88 g de 2-(5-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-isoindol-1,3-diona são suspensos em 150 ml de ácido clorídrico (a 6 M) e agitado emtemperatura de refluxo. Após 4 horas a mistura reacional é resfriada e dei-xada descansar durante a noite a 0°C. A substância precipitada é filtrada. Ofiltrado é evaporado e cristalizado em éter/metanol. 4,9 g do produto são ob-tidos como um pó.
<formula>formula see original document page 64</formula>
3.12.5. 5-({2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -Ν]-5-0Χ0-6,7diidro-5Η-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-2-metil-2H-pirazol-3-ol (Esquema 3, etapa D):
200 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 313,3 mg de 5-aminometil-2-metil-2H-pirazol-3-ol e 359,25 μl de diisopropiletilamina sãocolocados em 4 ml de dioxano, aquecidos a 130°C no microondas durante0,3 hora e durante um adicional de 0,3 hora a 130°C. Em seguida a misturareacional é misturada com água. A substância precipitada é filtrada por suc-ção e lavada com água. O produto é purificado por HPLC semipreparativa(método A). 130 mg do produto são obtidos como um pó. HPLC-MS Analítica(método B): TR = 1,61 min.
3.13. SÍNTESE DE {2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-(3H-IMIDAZO[4,5-C]PIRIDIN-2-ILMETIL)-AMINA, EXEMPLO 104 (VIDE ESQUEMA 3)<formula>formula see original document page 65</formula>3.13.1 [(4-amino-piridin-3-ilcarbamoil)-metil]-carbamidato de terc-butila:16,05 g de N-Boc-glicina e 16,34 g de carbonildiimidazol sãodissolvidos em 100 ml de DMF sob nitrogênio e a mistura é agitada durante15 minutos à temperatura ambiente. 10,0 g de 3,4-diaminopiridina e 22,16 mlde N-metilmorfolina são adicionados. Após 2 dias a mistura reacional é eva-porada e o resíduo é combinado com água e diclorometano e extraído. Afase de água é evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia(sílica-gel, CH2CI2/EtOH 95/5 a 60/40). 23,46 g do produto (70%) são obtidoscomo um óleo.
<formula>formula see original document page 65</formula>3.13.2. (3/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-carbamidato de terc-butila:23,0 g de [(4-amino-piridin-3-ilcarbamoil)-metil]-carbamidato terc-butila são suspensos em 80 ml de DMF e 3,45 ml de ácido acético glacialsão adicionados. Sob argônio a mistura reacional é refluxada com agitação.Após 4 horas a suspensão é resfriada ligeiramente e 3 ml de ácido acéticosão adicionados. A mistura reacional é refluxada com agitação. Após 12 ho-ras a mistura reacional é evaporada. O produto bruto é purificado por croma-tografia (sílica-gel, CH2CI2/EtOH 100/0 a 70/30). 14,15 g do produto são ob-tidos.<formula>formula see original document page 65</formula>3.13.3. C-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-metilamina:14,15 g de (3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-carbamidato deterc-butila são suspensos em 100 ml de HCI etanólico e agitados à tempera-tura ambiente. A mistura reacional é evaporada. 12,8 g do produto são obti-dos. TLC (sílica-gel, CH2CI2/EtOH 80/20, Rf = 0,07).
<formula>formula see original document page 66</formula>
3.13.4. {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(3/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-amina (Esquema 3, etapaD):
200 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 346,22 mg de C-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-metilamina e 359,24 μΙ de diisopropiletilaminasão colocados em 4 ml de dioxano, aquecidos a 120°C no microondas du-rante 0,3 hora e aquecidos durante mais 0,3 horas a 120°C. Em seguida amistura reacional é misturada com água. A substância precipitada é filtradapor sucção e lavada com água. O produto é purificado por HPLC semiprepa-rativa (método A). 50 mg do produto são obtidos como um pó. HPLC-MSAnalítica (método B): TR = 1,55 min.
3.14. SÍNTESE DE [(R)-1-(6-CLORO-1 H-BENZIMIDAZOL-2-IL)-2-METÓXI-ETIL]-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-AMINA, EXEMPLO 106 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 66</formula>
3.14.1. ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-propiônico:
Sob nitrogênio uma mistura de 74 ml de THF absoluto e 6 ml demetanol absoluto é resfriada -70°C e 2 g de hidreto de sódio (55-65% dedispersão) são adicionados. A suspensão é agitada durante 0,4 hora à tem-peratura ambiente. Sob nitrogênio, 2,05 g de /V-Boc-L-serina são suspensosem 100 ml de THF absoluto e 40 ml da solução de etóxido de sódio prepara-da são adicionados. A suspensão é agitada durante 1 hora à temperaturaambiente e 1 ml de metiliodeto é adicionado. Após 1 hora o restante da solu-ção de etóxido de sódio e mais 2 ml de metiliodeto são adicionados. Após 18horas a mistura reacional é evaporada até a secura. O resíduo é lavado comágua e éter e extraído. A fase de água é acidificada e extraída com acetatode etila e diclorometano. 0,52 g do produto é obtido.
<formula>formula see original document page 67</formula>
3.14.2. [(S)-1 -(2-amino-4/5-cloro-fenilcarbamoil)-2-metóxi-etil]-carbamidatode terc-butila:
Sob nitrogênio 6,65 g de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-10 metóxi-propiônico e 4,33 g de 4-cloro-1,2-fenilendiamina são suspensos em100 ml de THF absoluto e resfriados 5°C. 6,26 g de dicicloexilcarbodiimidaem 50 ml de THF absoluto são lentamente adicionados gota a gota. A mistu-ra reacional é agitada durante 0,5 hora a 5°C e em seguida à temperaturaambiente. Após 18 horas a dicicloexiluréia precipitada é filtrada e o filtrado é15 evaporado até a secura. O produto bruto é purificado por cromatografia (síli-ca-gel, éter de petróleo em seguida éter de petróleo/acetato de etila (90/10),(80/20), (50/50) e (30/70)). 1,85 g do produto é obtido como uma mistura deisômeros.
<formula>formula see original document page 67</formula>
3.14.2. [(R)-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-carbamidato de20 terc-butila:
5,0 g de [(S)-1-(2-amino-4/5-cloro-fenilcarbamoil)-2-metóxi-etil]-carbamidato de terc-butila como uma mistura de isômeros são suspensosem 60 ml de ácido acético glacial e agitados a 55°C. Após 4 horas o ácidoacético glacial é destilado para restar 1/4 do volume. A suspensão é resfriada25 e tornada básica (pH 8) com amônia (a 2N). O produto precipitado é filtrado,lavado com água e agitado com 40 ml de etanol/acetato de etila/éter/éter depetróleo (1/1/1/1). 3,95 g do produto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 68</formula>
3.14.3. (R)-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamina:
1,4 g de [(R)-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-carbamidato de terc-butila é suspenso em 10 ml de diclorometano e aomesmo tempo que resfriando com um banho gelado, combinado com 3,5 mlde ácido trifluoroacético. A mistura reacional é agitada à temperatura ambi-ente e após 2 horas é combinada com 50 ml de diclorometano e 200 ml deágua e extraída. A fase de água é extraído com 50 ml de éter, tornada bási-ca (pH 9,5) com amônia (conc.) e extraída com 150 ml de acetato de etila. Oresíduo é triturado em éter. 450 mg do produto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 68</formula>
3.14.4. [(R)-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etil]-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amina(Esquema 3, etapa D):
200 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 235 mg de (R)-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamina e 179,62 μl de diisopropile-tilamina são colocados em 4 ml de dioxano, e a mistura é aquecida a 120°Cno microondas durante 0,3 hora. Em seguida a mistura reacional é combina-da com água e diclorometano e extraída. O produto é purificado por HPLCsemipreparativa (método A). 113 mg do produto são obtidos como um pó.HPLC-MS Analítica, (método B): TR = 1,88 min.3.15. SÍNTESE DE (1R,2R)-1-(6-CLORO-1H-BENZIMIDAZOL-2-IL)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5m-TIENO[3,2-
N'
N
OD]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PROPAN-2-OL, EXEMPLO 107 (VIDE ESQUEMA3)
<formula>formula see original document page 69</formula>
3.15.1. [(1S,2R)-1-(2-amino-4/5-cloro-fenilcarbamoil)-2-hidróxi-propil]-carba-midato de terc-butila:
3,48 g de (L)-treonina e 2,15 g de 4-cloro-1,2-fenilenodiaminasão suspensos em 50 ml de THF, 6,27 ml de trietilamina e 5,14 g de tetraflu-oroborato de 0-(benzotriazol-1-il-)-N,N)N',N,-tetrametilurônio (TBTU) são a-dicionados. A mistura reacional é agitada durante a noite à temperatura am-biente e evaporada até a secura. O resíduo é dissolvido em 150 ml de aceta-to de etila e lavado com 2x50 ml de ácido cítrico (5%) e 2x50 ml de NaOH (a2M). O produto bruto é recristalizado de ferc-butilmetiléter/éter de petróleo.1,93 g do produto é obtido como uma mistura de isômeros.
<formula>formula see original document page 69</formula>
3.15.2. [(1R,2R)-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-propil]-carbamida-to de terc-butila:
1,80 g de [(1 S,2R)-1 -(2-amino-4/5-cloro-fenilcarbamoil)-2-hidróxi-propil]-carbamidato de terc-butila como uma mistura de isômeros é suspensoem 15 ml de ácido acético glacial e agitado a 60°C. Após 1 hora a misturareacional é adicionada a uma solução de NaOH (10 g de NaOH em 100 mlde água). O produto bruto é extraído com acetato de etila e purificado porcromatografia (sílica-gel, acetato de etila/éter de petróleo (50/50)). 1,7 g doproduto é obtido como uma espuma.
<formula>formula see original document page 69</formula>
3.15.3. (1R,2R)-1-amino-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-propan-2-ol:
1,65 g de [(1R,2R)-1-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-2-hidróxi-propil]-carbamidato de terc-butila é suspenso em 5 ml de diclorometano ecombinado com 5,0 ml de ácido trifluoroacético. A mistura reacional é agita-da à temperatura ambiente e após 3 horas misturada com água. A fase a-quosa é tornada básica com NaOH e o produto é extraído com terc-butilmetiléter. 1,04 g do produto é obtido como um pó.
<formula>formula see original document page 70</formula>
3.15.4. (1 R,2R)-1 -(6-cloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1 -{2-[4-(4-cloro-fenil)-pipera-zin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5/-/-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-propan-2-ol(Esquema 3, etapa D):
200 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 353,41 mg de (R)-1-(6-cloro-1/-/-benzimidazol-2-il)-2-metóxi-etilamina e 179,62 μl de diisopropi-letilamina são colocados em 4 ml de dioxano, aquecidos a 120°C no micro-ondas durante 2 χ 0,3 hora. Em seguida a mistura reacional é combinadacom água e diclorometano e extraída. O produto é purificado por HPLC se-mipreparativa (método A). 150 mg do produto são obtidos como um pó. H-PLC-MS Analítica (método B): TR = 1,90 min.
3.16. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE C-((R)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDIN-2-IL)-METILAMINA, EXEMPLO 224 (VIDEESQUEMA 3, ETAPA D)
<formula>formula see original document page 70</formula>
3.16.1. ((R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-ilmetil)-carbamidato de terc-butila, Ε-xemplo 219 (Esquema 3, etapa D):
200 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 314 mg de (R)-2-N-BOC-aminometilpirrolidina e 179,6 μΙ de diisopropiletilamina são colocadosem 4 ml de DMF e aquecidos a 120°C no microondas durante 0,3 hora. Emseguida a mistura reacional é acidificada com ácido trifluoroacético e mistu-rada com água. O produto é separado por HPLC semipreparativa (métodoA). 68 mg de produto (Exemplo 219) são obtidos como um pó. HPLC-MSAnalítica (método B): TR = 2,0 min.
<formula>formula see original document page 71</formula>
3.16.2. Trifluoroacetato de C-((R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-il)-metilamina:
38 mg de ((R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-ilmetil)-carbamidato deterc-butila são suspensos em 1 ml de diclorometano e 86 μΙ de ácido trifluo-roacético são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura am-biente e após 12 horas evaporada até a secura. Os diastereômeros são se-parados por HPLC semipreparativa (método A). 7,6 mg de diastereômero 1(Exemplo 224) e 8,3 mg de diastereômero 2 são obtidos como o trifluoroace-tato. HPLC-MS Analítica (método B): diastereômero 1: TR = 1,56 min; dias-tereômero 2: TR = 1,61 min.
3.17. SÍNTESE DE C-((S)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDIN-2-IL)-METILAMINA, EXEMPLOS 225 E 226 (VIDE ESQUEMA 3, ETAPA D)<formula>formula see original document page 72</formula>3.17.2. Trifluoroacetato de C-((S)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-il)-metilamina (vide es-quema 3):
6,6 g de ((S)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-ilmetil)-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetila são suspensos em 80 ml de diclorometano e 5,5 ml de pi-peridina são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 5 horas àtemperatura ambiente e em seguida combinada com água e uma solução deNaCI saturada. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. Os diaste-reômeros são separados por HPLC semipreparativa (método B). 880 mg dediastereômero 1 (Exemplo 225) e 880 mg de diastereômero 2 (Exemplo 226)são obtidos como o trifluoroacetato. HPLC-MS Analítica (método D): diaste-reômero 1: TR = 1,07 min; diastereômero 2: TR = 1,12 min.3.18. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (2S,4R)-4-AMINO-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDINA-2-CARBOXILATO DE METILA, EXEM-PLOS 229 E 230 (VIDE ESQUEMA 3, ETAPA D)
<formula>formula see original document page 73</formula>
3.18.1. Sulfato de (2S,4R)-4-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pirrolidina-2-carboxilato de metila:
850 mg de (2S,4R)-4-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butila e 60 μΙ de ácido sulfúrico são co-locados em 12 ml de metanol absoluto. A mistura reacional é em seguidarefluxada durante 48 horas com agitação e em seguida evaporada até a se-cura. 1,0 g de produto é obtido como uma espuma. HPLC-MS Analítica (mé-todo B): TR = 1,80 min.
<formula>formula see original document page 73</formula>
3.18.2. Trifluoroacetato de (2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-4-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pirrolidina-2-carboxilato de metila (Esquema 3, etapaD):
280 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 600 mg de(2S,4R)-4-(9/-/-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pirrolidina-2-carboxilato demetila e 450 μΙ de diisopropiletilamina são colocados em 3 ml de dioxano eaquecidos a 120°C no microondas durante 0,3 hora. Em seguida a misturareacional é misturada com água. O precipitado formado é filtrado por sucçãoe purificado por HPLC preparativa (método B). 200 mg de produto são obti-dos como o trifluoroacetato. HPLC Analítica (método B): TR = 3,6 min.
<formula>formula see original document page 74</formula>
3.18.3. Síntese de trifluoroacetato de (2S,4R)-4-amino-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidina-2-carboxilato de metila:
200 mg de (2S,4R)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-4-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pirrolidina-2-carboxilato de metila são suspensos em5 ml de diclorometano e combinados com 300 μΙ de piperidina. A misturareacional é agitada à temperatura ambiente e após 4 horas evaporada até asecura. Os diastereômeros são separados por HPLC preparativa (métodoB). 52,8 mg de diastereômero 1 (Exemplo 229) e 49,5 mg de diastereômero2 (Exemplo 230) são obtidos como o trifluoroacetato. HPLC Analítica (méto-do B): diastereômero 1: TR = 2,79 min; diastereômero 2: TR = 2,83 min.3.19. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PI PERAZI N-1-IL]-5-OXO-6,7-DI IDRO-5/-/-5λ4-TI ENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PENTAN-1-OL, EXEMPLOS 143 E 144 (VIDEESQUEMA 3, ETAPA D):
<formula>formula see original document page 74</formula>
400 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 321,9 mg de (R)-(-)-2-amino-1-pentanol e 362,3 μΙ de diisopropiletilamina são colocados em 10ml de dioxano, aquecidos a 120°C durante 0,3 hora no microondas. Em se-guida a mistura reacional é misturada com água, o precipitado formado éfiltrado por sucção, lavado e seco. Os diastereômeros são separados porHPLC semipreparativa (método B). 180 mg de diastereômero 1 (Exemplo143) e 110 mg de diastereômero 2 (Exemplo 144) são obtidos como o trifluo-roacetato. HPLC-MS Analítica (método D): diastereômero 1: TR = 1,21 min;diastereômero 2: TR = 1,22 min.
3.20. SÍNTESE DE ((1R,2R)-2-BENZILÓXI-CICLOPENTIL)-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-AMINA, EXEMPLOS 61 (MISTURA DE DIASTEREÔME-ROS), 151 (DIASTEREÔMERO 1) E 152 (DIASTEREÔMERO 2) (VIDE ES-QUEMA 3, ETAPA D):
<formula>formula see original document page 75</formula>
Iniciando de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124) e (1R,2R)-2-benziloxiciclopentilamina, ((1 R,2R)-2-benzilóxi-ciclopentil)-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amina épreparado como descrito no Exemplo 124. O produto é purificado por HPLCpreparativa (método A). HPLC-MS Analítica (método A): TR = 3,09 min.
Os dois diastereômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel IB, 250 x 4,6 mm, 5 pm, eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/EtOH (60/40), taxa de fluxo: 1 ml/min): diastereômero 1: TR = 5,97min (Exemplo 151); diastereômero 2: TR = 7,92 min (Exemplo 152).3.21. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-2,3-DIMETIL-BUTAN-1-OL, EXEMPLO 153 (VIDE ESQUEMA 3):
<formula>formula see original document page 75</formula>3.21.1. (R)-2-amino-2,3-dimetil-butan-1-ol:
Sob argônio 140 mg de boroidreto de sódio são colocados em 4ml de tetraidrofurano, em seguida 200 mg de Η-α-metil-D-valinol são adicio-nados. Ao mesmo tempo que resfriando com o banho gelado, 390 mg deiodo em 2 ml de THF são lentamente adicionados gota a gota. A mistura re-acional é refluxada com agitação, após 12 horas metanol é adicionado e amistura é em seguida evaporada até a secura. O resíduo é suspenso emuma solução de KOH aquosa (20%) e agitado durante 2 horas à temperaturaambiente. O produto é em seguida extraído com diclorometano. A fase orgâ-nica é seca e evaporada até a secura. 160 mg de produto são obtidos comoum óleo.
<formula>formula see original document page 76</formula>
3.21.2. (R)-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5Y4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-2)3-dimetil-butan-1-ol (Esquema 3, etapa D):
Iniciando de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124) e (R)-2-amino-2,3-dimetil-butan-1 -ol, (R)-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5Y4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-2,3-dimetil-butan-1 -ol é preparadocomo uma mistura de diastereômeros. HPLC-MS Analítica (método D): TR =1,27 min (Exemplo 153).
3.22. SÍNTESE DE (R)-3-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PIRROLIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA, EXEMPLO 170 E {2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-(R)-PIRROLIDIN-3-IL-AMINA, EXEMPLOS 171 E 172(VIDE ESQUEMA 3, ETAPA D):<formula>formula see original document page 77</formula>
400 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 320 mg de (R)-(+)-1-BOC-3-aminopirrolidina e 370 μl de diisopropiletilamina são colocados em4 ml de dioxano, aquecidos a 120°C no microondas durante 0,3 hora. Emseguida a mistura reacional é misturada com água. O precipitado formado éfiltrado por sucção, lavado e seco. 80 mg do produto 1 (Exemplo 170) sãoobtidos como uma mistura de diastereômeros. HPLC-MS Analítica (métodoD): TR = 1,39 min.
O Produto 1 é suspenso em 2 ml de diclorometano, em seguida1,5 ml de ácido trifluoroacético é adicionado. A mistura reacional é agitadadurante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida evaporada até a se-cura. Os diastereômeros são separados por HPLC preparativa (método B).96 mg de diastereômero 1 (Exemplo 171) e 85 mg de diastereômero 2 (E-xemplo 172) são obtidos como o trifluoroacetato. HPLC Analítica (método B):diastereômero 1: TR = 2,62 min; diastereômero 2: TR = 2,66 min.3.23. SÍNTESE DE 4-((R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-3-HIDRÓXI-PROPIL)-FENOL, EXEMPLO 175 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 77</formula>
3.23.1. (R)-1 -(íerc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-[4-(íerc-butil-dimetil-silaniló-xi)-fenil]-etilamina:
100 mg de cloridrato de D-Tirosinol são colocados em 2 ml dedimetilformamida, em seguida 135 mg de imidazol são adicionados. A mistu-ra reacional é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Ao mes-mo tempo que resfriando com o banho gelado, 187 mg de terc-butildimetilclorosilano são em seguida adicionados. A mistura reacional éagitada durante 4 horas à temperatura ambiente e em seguida combinadacom água e éter dietílico. A fase orgânica é lavada com uma solução de Na-Cl saturada, seca e evaporada até a secura. 208 mg do produto são obtidoscomo um óleo. HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,76 min.
<formula>formula see original document page 78</formula>
3.23.2. 4-((R)-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tie-no[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-hidróxi-propil)-fenol (Esquema 3, etapa D):
350 mg de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124), 600 mg de (R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-etilamina e 350 μΙ de diisopropiletilamina são colocados em 4 ml de dioxano,aquecidos a 120°C no microondas durante 0,2 hora. Em seguida a misturareacional é evaporada até a secura. O resíduo é suspenso em á-gua/acetonitrila/ácido trifluoroacético e agitado durante 3 horas à temperatu-ra ambiente. A mistura reacional é evaporada até a secura e os diastereô-meros são separados por HPLC preparativa (método D). HPLC-MS Analítica(método E): diastereômero 1: TR = 1,20 min; diastereômero 2: TR = 1,25min.
As frações cromatográficas do diastereômero 1 são combinadas,a acetonitrila é evaporada e 600 μΙ de ácido trifluoroacético são adicionados.A mistura reacional é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, tor-nada básica com amônia e combinada com diclorometano. A fase orgânica éseca e evaporada até a secura. 145 mg do produto (Exemplo 175) são obti-dos como um sólido. HPLC-MS Analítica (método E): TR = 0,60 min.3.24. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-3-FURAN-3-IL-PROPAN-1-OL, EXEMPLOS 206 E 207 (VIDE ESQUEMA 3)
<formula>formula see original document page 79</formula>
3.24.1. ((R)-1-furan-3-ilmetil-2-hidróxi-etil)-carboxilato de terc-butila:
Iniciando de ácido (R)-2-amino-3-furan-3-il-propiônico(DE3829451), ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-furan-3-il-propiônico épreparado. Sob argônio 420 mg de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-furan-3-il-propiônico são suspensos em 2,5 ml de dimetoxietano suspensos.A mistura reacional é resfriada para -30°C. 220 μl de N-metilmorfolina sãoadicionados e em seguida 240 μl de isobutilcloroformiato em 1,5 ml de dime-toxietano são adicionados gota a gota. A mistura reacional é deixada chegara -5°C e o precipitado é rapidamente filtrado. O filtrado é resfriado -15°C.100 mg de boroidreto de sódio e algumas gotas de água são adicionados. Amistura reacional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e evapo-rada até a secura. O resíduo é suspenso em acetato de etila. A mistura rea-cional é seca e evaporada até a secura. 370 mg do produto são obtidos co-mo um sólido. HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,21 min.
<formula>formula see original document page 79</formula>
3.24.2. Trifluoroacetato de (R)-2-amino-3-furan-3-il-propan-1-ol:
970 mg de ((R)-1-furan-3-ilmetil-2-hidróxi-etil)-carboxilato deterc-butila são colocados em 3 ml de diclorometano e 3 ml de ácido trifluoro-acético são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 5 horas àtemperatura ambiente e em seguida evaporada até a secura. 830 mg doproduto são obtidos como um óleo. HPLC-MS Analítica (método D): TR =0,28 min.<formula>formula see original document page 80</formula>
3.24.3. (R)-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-furan-3-il-propan-1-ol (Esquema 3, etapaD):
Iniciando de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124, 3,1,3) e trifluoroace-tato de (R)-2-amino-3-furan-3-il-propan-1-ol, os dois diastereômeros de (R)-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-furan-3-il-propan-1-ol são preparados como descritono Exemplo 124 (conforme 3,1,4). Os diastereômeros são separados porHPLC preparativa (método B). HPLC-MS Analítica (método D): diastereôme-ro 1: TR = 1,23 min (Exemplo 206); diastereômero 2: TR = 1,24 min (Exem-plo 207).
3.25. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5u-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDIN-2-ILMETIL)-DlMETIL-AMINA, EXEMPLO 223 (VIDE ESQUEMA 3, ETAPA D)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Iniciando de 5-óxido de 4-cloro-2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina (conforme Exemplo 124, 3,1,3) e dimetil-pirrolidin-2-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Buli. 1970, 1731) uma mistura deestereoisômeros de (1 -{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-ilmetil)-dimetil-amina é preparadocomo descrito no Exemplo 124 (conforme 3,1,4). Os diastereômeros sãoseparados por HPLC semipreparativa (método A). HPLC-MS Analítica (mé-todo A): diastereômero 1: TR = 2,29 min; diastereômero 2: TR = 2,38 min(Exemplo 223). Exemplo 223 é obtido como um racemato.
4. ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 81</formula>
4.1. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE 4-{4-[4-(3-CLORO-FENILAMINO)-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1 -IL}-N-METIL-N-(1-METIL-PIPERIDIN-4-IL)-BENZAMIDA, E-XEMPLO 11 (VIDE ESQUEMA 4)
<formula>formula see original document page 81</formula>
4.1.1. 4-{4-[4-(3-cloro-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimi-din-2-il]-piperazin-1-il}-benzoato de etila (Esquema 4, etapa C):
5,44 g de (2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5u-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-cloro-fenil)-amina (preparado de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 3-cloroanilina como descrito no Exemplo 28, vide esquema 2),8,00 g de 4-piperazin-1-il-benzoato de etila e 4,80 ml de diisopropiletilaminasão colocados em 54 ml de dioxano, em seguida aquecidos 160°C no micro-ondas durante 0,7 hora. Em seguida a mistura reacional é resfriada e mistu-rada com água. O precipitado formado é filtrado por sucção e agitado cométer de petróleo/acetato de etila 1:1, filtrado por sucção e seco. 6,90 g doproduto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 82</formula>
4.1.2. Ácido 4-{4-[4-(3-cloro-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1-il}-benzóico (Esquema 4, etapa D):
6,90 g de 4-{4-[4-(3-cloro-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-5H-5u-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1-il}-benzoato de etila e 70 ml de soluçãode hidróxido de sódio a 1 molar são colocados em 40 ml de metanol e 40 mlde tetraidrofurano, em seguida refluxados durante 1,5 hora com agitação. Asolução resultante é evaporada, o resíduo é resfriado e acidificado ligeira-mente com ácido clorídrico a 2 molares. O precipitado formado é filtrado porsucção, lavado e seco. A substância é agitada com acetato de etila/metanol9:1, filtrada por sucção e seca. 3,90 g do produto são obtidos como um pó.
<formula>formula see original document page 82</formula>
4.1.3. Trifluoroacetato de 4-{4-[4-(3-cloro-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1 -il}-N-metil-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida (Esquema 4, etapa E):
241,99 mg de ácido 4-{4-[4-(3-cloro-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1-il}-benzóico são colocados em 4ml de dimetilformamida, 69,31 μl de trietilamina e 190,10 mg de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il-)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-hexafluorofosfato (HATU)são adicionados. A mistura é agitada durante 0,25 hora à temperatura ambi-ente, em seguida uma solução de 96,16 mg de metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina em 1 ml de dimetilformamida é adicionada. A mistura reacional é agi-tada durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida é evaporada. Oproduto é purificado por HPLC preparativa (método C). 213,9 mg do produto(60%) são obtidos como o trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz1 DMSO): 7,94-7,88 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,41 -7,27 (m, 3H), 7,17-7,10 (m, 1H),7,04-6,95 (m, 2H).
4.2. TRIFLUOROACETATO DE 4-{4-[4-(3-FLÚOR-FENILAMINO)-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1 -ILJ-N1N-
DIMETIL-BENZAMIDA, EXEMPLOS 81 (RACEMATO), 145 (ENANTIÔME-RO 2) E 146 (ENANTIÔMERO 1) (VIDE ESQUEMA 4, ETAPA E):<formula>formula see original document page 83</formula>50 mg de ácido 4-{4-[4-(3-flúor-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1-il}-benzóico (preparados de umamaneira similar àquela descrita no Exemplo 11), 44,39 μΙ de diisopropiletila-mina e 39,24 mg de 0-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametilurônio-hexafluorofosfato (HATU) são colocados em 2 ml de tetraidrofurano e 1 mlde dimetilsulfóxido é adicionado. Em seguida 43 μΙ de solução de dimetila-mina (2 molares em tetraidrofurano) são adicionados. A mistura reacional éagitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida é evaporadae o resíduo é extraído com água e diclorometano. A fase orgânica é separa-da utilizando-se um cartucho de transferência de fase e evaporada até a se-cura. O produto bruto é purificado por HPLC semipreparativa (método A).13,2 mg do produto são obtidos como o trifluoroacetato. HPLC-MS Analítica,(método B): TR = 1,72 min.
Os dois enantiômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel IA, 250 χ 4,6 mm, 5 pm, eluente: /BuOMe/EtOH (75/25), taxade fluxo: 1 ml/min): enantiômero 1: TR = 20,4 min (Exemplo 146); enantiô-mero 2: TR = 24,3 min (Exemplo 145)5. ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 84</formula>
5.1. SÍNTESE DE 4-{4-[4-(3-FLÚOR-FENILAMINO)-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1-IL}-BENZONITRILO E-XEMPLO 32 (VIDE ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 84</formula>
5.1.1. (3-flúor-fenil)-(5-oxo-2-piperazin-1 -il-6,7-diidro-5H-5/\4-tieno[3,2-d]piri-midin-4-il)-amina (Esquema 5, etapa C):
0,500 g de 2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5?l4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-flúor-fenil)-amina (conforme Exemplo 28, Esquema 2) e 1,30 g de pipe-razina é colocado em 5 ml de dioxano, em seguida aquecidos 130°C no mi-croondas durante 0,3 hora. Em seguida a mistura reacional é resfriada emisturada com água. O precipitado formado é filtrado por sucção, lavado eseco. Qualquer produto contido no líquido-mãe é obtido por extração comdiclorometano. Os dois produtos crus são combinados e purificados por H-PLC preparativa (método A). 360 mg do produto são obtidos como um pó.<formula>formula see original document page 85</formula>
5.1.2. 4-{4-[4-(3-flúor-fenilamino)-5-oxo-6J-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-cl]pinmi-din-2-il]-piperazin-1-il}-benzonitrilo (Esquema 5, etapa D):
Sob uma atmosfera de argônio 315 mg de (3-flúor-fenil)-(5-oxo-2-piperazin-1-il-6J-diidro-5H^4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina, 165 mg de4-bromo-benzonitrila, 21 mg de acetato de paládio(ll), 80 mg de Xantphos e415 mg de carbonato de césio são agitados em 2,50 ml de tolueno desgasei-ficado durante 24 horas a 80°C. Após resfriamento a mistura reacional é ex-traída com acetato de etila e solução de cloreto de sódio saturada. A faseorgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por HPLCpreparativa (método A). 146 mg do produto (36%) são obtidos. HPLC (méto-do A):TR = 3,83 min.
5.2. SÍNTESE DE 4-[4-(5-OXO-4-PROPILAMINO-6,7-DIIDRO-5H-5Â4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL)-PIPERAZIN-1-IL]-BENZONITRILA, EXEM-PLOS 34 (RACEMATO) E 148 (ENANTIÔMERO 1) (VIDE ESQUEMA 5,ETAPA D):
<formula>formula see original document page 85</formula>
Sob uma atmosfera de argônio 400 mg de (5-oxo-2-piperazin-1-il-6,7-diidro-5H-5^4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-propilamina (preparado de umamaneira similar àquela descrita no Exemplo 32), 245 mg de 4-bromobenzonitrila, 321 mg de acetato de paládio(ll), 120 mg de Xantphos e620 mg de carbonato de césio são agitados em 2,50 ml de tolueno desgasei-ficado durante 5 horas a 80°C. Após resfriamento a mistura reacional é ex-traída com acetato de etila e solução de cloreto de sódio saturada. A faseorgânica é seca e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por HPLCpreparativa (método A). 282 mg do produto são obtidos como um pó. HPLC-MS Analítica (método A): TR = 2,37 min.
Os dois enantiômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel OD-H, 250 χ 4,6 mm, 5 μm, eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/EtOH (65/35), taxa de fluxo: 1 ml/min): enantiômero 1: TR = 7,9 min(Exemplo 148); enantiômero 2: TR = 9,6 min.
6. ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 86</formula>
6.1. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE 6-AMINO-N-(4-{4-[4-(3-CLORO-FENILAMINO)-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5X4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1-IL}-FENIL)-NICOTINAMIDA, EXEMPLO 114 (VIDE ES-QUEMA 6)
<formula>formula see original document page 86</formula>
6.1.1. (3-cloro-fenil)-{2-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amina (Esquema 6, etapa D):
1,60 g de (2-cloro-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-cloro-fenil)-amina (preparado de 2,4-dicloro-6,7-diidro-tieno[3,2-d]pirimidina e 3-cloroanilina como descrito no Exemplo 28, vide esquema 2),2,30 g de 1-(4-nitro-fenil)-piperazina e 1,00 ml de diisopropiletilamina sãocolocados em 10 ml de dioxano, em seguida aquecidos 160°C no microon-das durante 0,75 hora. Em seguida a mistura reacional é misturada com á-gua, o precipitado formado é filtrado por sucção. O precipitado é extraídoprimeiro com água, em seguida com etanol. 2,47 g do produto são obtidoscomo um pó.
<formula>formula see original document page 87</formula>
6.1.2. Trifluoroacetato de {2-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(3-cloro-fenil)-amina (Esquema 6, etapa C):1,00 g de (3-cloro-fenil)-{2-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5M-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-amina são colocados em 20 ml demetanol e 40 ml de tetraidrofurano, e hidrogenados com 100 mg de níquelRaney durante 7 horas à temperatura ambiente sob uma pressão de 3,51Kg/cm2 (50 psi). O catalisador é filtrado por sucção, o filtrado é evaporado. Oresíduo é dissolvido em acetonitrila/água e ácido trifluoroacético e purificadopor HPLC preparativa (método A). 0,60 g do produto é obtido como o trifluo-roacetato.
<formula>formula see original document page 87</formula>
6.1.3. Trifluoroacetato de 6-amino-N-(4-{4-[4-(3-cloro-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1 -il}-fenil)-nicotinamida (Es-quema 6, etapa E):
200 mg de trifluoroacetato de {2-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-5-οxο-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(3-cloro-fenil)-amina sãocolocados em 2,50 ml de dimetilsulfóxido e combinados com 100 μl de diiso-propiletilamina e 150 mg de 0-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',Nl-tetrametilurônio-hexafluorofosfato (HATU). A mistura é agitada durante 0,25hora à temperatura ambiente, em seguida 50 mg de ácido 6-aminonicotínicoem 100 μl de diisopropiletijamina são adicionados. A mistura reacional é agi-tada durante 16 horas à temperatura ambiente, em seguida acidificada comácido trifluoroacético e 2 ml de água são adicionados. O sal resultante é puri-ficado por HPLC preparativa (método A). 140 mg do produto são obtidoscomo o trifluoroacetato. HPLC Analítica (método B): TR = 2,74 min.
6.2. SÍNTESE DE 2-DIMETILAMINO-N-(4-{4-[4-(3-FLÚOR-FENILAMINO)-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERAZIN-1-IL}-FENIL)-ACETAMIDA, EXEMPLOS 133 (RACEMATO), 149 (ENANTIÔMERO2) E 150 (ENANTIÔMERO 1) (VIDE ESQUEMA 6):
<formula>formula see original document page 88</formula>
2-dimetilamino-N-(4-{4-[4-(3-flúor-fenilamino)-5-oxo-6,7-diidro-
5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-acetamida pode ser pre-parado como descrito no Exemplo 114. O produto pode ser purificado porHPLC preparativa (método B). HPLC Analítica (método B): TR = 2,60 min.
Os dois enantiômeros podem ser separados por HPLC quiral(coluna: Diacel AD-H, 250 χ 4,6 mm, 5 prn, eluente: (hexano+cicloexilamina(0,2%))/EtOH (35/65), taxa de fluxo: 1 ml/min): enantiômero 1: TR = 17,9 min(Exemplo 150); enantiômero 2: TR = 37,1 min (Exemplo 149).7. ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 89</formula>
R' e R" ou R" e R'" juntos podem formar um 5-anel
7.1. SÍNTESE DE N-((S)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5Y4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDIN-2-ILMETIL)-PROPIONAMIDA, EXEMPLO 231 (VIDE ESQUEMA 7):
<formula>formula see original document page 89</formula>
17 μΙ de ácido propiônico são colocados em 800 μΙ de dimetilsul-fóxido, e 78 μΙ de diisopropiletilamina e 94 mg de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) são adicionados. Amistura é agitada durante 0,3 hora à temperatura ambiente, em seguida umasolução de 100 mg de trifluoroacetato de C-((S)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-10 piperazin-1 -il3-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-il)-metilamina, diastereômero 2 (Exemplo 226) (vide esquema 3, 3.17.2), em700 μΙ de dimetilsulfóxido são adicionados. A mistura reacional é agitadadurante 15 horas à temperatura ambiente e em seguida combinada com á-gua e diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada até a secura. O15 produto é purificado por HPLC preparativa (método A). 84 mg do produtosão obtidos como um óleo. HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,19 min.7.2. SÍNTESE DE ((R)-3-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PIRROLIDIN-1-IL)-(R)-TETRAIDRO-FURAN-2-IL-METANONA, EXEMPLO 196 (VIDE ESQUE-MA 7):
<formula>formula see original document page 90</formula>
Iniciando de {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina, diastereômero 1(Exemplo 171) (vide esquema 3, 3.22) e ácido (R)-(+)-tetraidrofuran-2-carboxílico, Exemplo 196 é preparado como descrito no Exemplo 231 (videesquema 7). O produto é purificado por HPLC preparativa (método B). H-PLC-MS Analítica (método D): TR = 1,18 min.
7.3. SÍNTESE DE ((R)-3-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5x4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PIRROLIDIN-1-IL)-(1-METIL-1H-PIRROL-2-IL)-METANONA, EXEMPLO 197 (VIDE ESQUEMA7):
<formula>formula see original document page 90</formula>
Iniciando de {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5x4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina, diastereômero 1(Exemplo 171) (vide esquema 3, 3,22) e ácido 1-metilpirrol-2-carboxílico,((R)-3-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-pirrolidin-1 -il)-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-metanona é prepa-rado como descrito no Exemplo 231 (vide esquema 7). O produto é purifica-do por HPLC preparativa (método B). HPLC-MS Analítica (método D): TR =1,25 min.7.4. SÍNTESE DE ((R)-3-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PIRROLIDIN-1-IL)-(S)-TETRAIDRO-FURAN-2-IL-METANONA, EXEMPLO 198 (VIDE ESQUE-MA 7):
<formula>formula see original document page 91</formula>
Iniciando de {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina, diastereômero 1(Exemplo 171) (vide esquema 3, 3.22) e ácido (S)-(-)-tetraidrofuran-2-carboxílico, ((R)-3-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-pirrolidin-1-il)-(S)-tetraidro-furan-2-il-metanona é preparado como descrito no Exemplo 231 (vide esquema 7). Oproduto é purificado por HPLC preparativa (método B). HPLC-MS Analítica(método D): TR = 1,17 min.8. ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 91</formula>
8. SÍNTESE DE N-((S)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5w-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDIN-2-ILMETIL)-METANOSSULFONAMIDA, EXEMPLO 234 (VIDE ESQUEMA 8):<formula>formula see original document page 92</formula>
100 mg de trifluoroacetato de C-((S)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5xMieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-il)-metilamina, diastereômero 2 (Exemplo 226) (vide esquema 3, 3.17.2) sãocolocados em 2 ml de diclorometano. Ao mesmo tempo que resfriando como banho gelado, 38 μΙ de trietilamina e, após 5 minutos, 18 μΙ de cloreto demetanossulfonila são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 12horas à temperatura ambiente e em seguida misturada com água. A faseorgânica é seca e evaporada até a secura. 120 mg do produto são obtidoscomo um pó. HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,20 min.
9. ESQUEMA 9
9. SÍNTESE DE 1-((S)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5M-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDIN-2-ILMETIL)-3-FENILURÉIA, EXEMPLO 237 (VIDE ESQUEMA 9):
<formula>formula see original document page 92</formula>
100 mg de trifluoroacetato de C-((S)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5A7-5X4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-il)-metilamina, diastereômero 2 (Exemplo 226) (vide esquema 3, 3.17.2) sãocolocados em 2 ml de diclorometano e 30 μl de fenilisocianato são adiciona-dos. A mistura reacional é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente eem seguida evaporada até a secura. O produto é purificado por HPLC prepa-rativa (método A). 64 mg do produto são obtidos como um pó. HPLC-MSAnalítica (método D): TR = 1,33 min.
ESQUEMA 10
<formula>formula see original document page 93</formula>
10.1. SÍNTESE DE ((S)-1-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5λ4-TIENO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-IL}-PIRROLIDIN-2-ILMETIL)-AMIDA DE ÁCIDO MORFOLINA-4-CARBOXÍLICO, EXEMPLO 239 (VIDEESQUEMA 10):
<formula>formula see original document page 93</formula>
100 mg de trifluoroacetato de C-((S)-1-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5λ4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-pirrolidin-2-il)-metilamina, diastereômero 2 (Exemplo 226) (vide esquema 3, 3.17.2) sãocolocados em 2 ml de diclorometano. Ao mesmo tempo que resfriando como banho gelado, 38 μΙ de trietilamina e 28 μl de cloreto de 4-morfolinacarbonila são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 12horas à temperatura ambiente e em seguida misturada com água. A faseorgânica é seca e evaporada até a secura. 121 mg do produto são obtidoscomo um sólido. HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,18 min.10.2. SÍNTESE DE ((R)-3-{2-[4-(4-CLORO-FENIL)-PIPERAZIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIIDRO-5H-5m-TIENO[3)2-D]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PIRROLIDIN-1-IL)-MORFOLIN-4-IL-METANONA, EXEMPLO 193 (VIDE ESQUEMA 10):
<formula>formula see original document page 94</formula>
Iniciando de {2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5u-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(R)-pirrolidin-3-il-amina, diastereômero 1(Exemplo 171) (vide esquema 3, 3.22) e cloreto de 4-morfolincarbonila, ((R)-3-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-5-oxo-6,7-diidro-5H-5w-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-pirrolidin-1-il)-morfolin-4-il-metanona é preparado comodescrito no Exemplo 239 (vide esquema 10). O produto é purificado por H-PLC preparativa (método A). HPLC-MS Analítica (método D): TR = 1,16 min.
MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS:
Os compostos de exemplo preparados de acordo com os es-quemas descritos acima foram caracterizados determinando-se seus pontosde fusão (vide tabela 1) ou utilizando-se os seguintes métodos cromatográfi-cos que - se realizados - são especificados na tabela 1.
HPLC-MS Analítica. Método A:
Condições:
Waters ZMD1 Alliance 2690/2695 HPLC, Autoamostrador Waters2700, detector de disposição de diodo Waters 996/2996. A fase móvel utili-zada foi:
A: água com TFA a 0,10%
B: acetonitrila com TFA a 0,10%
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
A fase estacionária utilizada foi uma coluna XTerra®, MS Ci8 2,5pm, 4,6 mm χ 30 mm (temperatura da coluna: constante em 25°C). Detecçãode disposição de diodo ocorre na faixa de comprimento de onda de 210-400nm.
HPLC-MS Analítica, Método B:
Condições:
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Autoamostrador Waters2700, detector de disposição de diodo Waters 996/2996. A fase móvel utili-zada foi:
A: água com TFA a 0,10%
B: acetonitrila com TFA a 0,10%
<table>table see original document page 95</column></row><table>
A fase estacionária utilizada foi uma coluna Merck Chromolith®SpeedROD RP-18e, 4,6 mm χ 50 mm (temperatura da coluna: constante em25°C). Detecção de disposição de diodo ocorre na faixa de comprimento deonda de 210-400 nm.HPLC-MS Analítica, Método C:
Condições:
Espectrômetro de massa Waters ZMD1 Autoamostrador Alliance 2790 + 996 DAD1 2700Parâmetros de Ajuste: ES+Agulha 3.0 kVolts
Cone: 30 Volts
HPLC Parâmetros Gradient:
Fase Estacionária: tempo [min] A% B% Fluxo
A% H2Ocom 0.1% TFA 0,00 95,00 5,00 1,000
B% ACNcom 0.1% TFA 0,10 95,00 5,00 1,000Espectrômetro de massa Waters ZMD, Autoamostrador Alliance 2790 + 996 DAD, 2700
Fase Estacionária: 5,10 2,00 98,00 1,000
X-Terra MS C18 4.6x50mm, 3.5μm 6,50 2,00 98,00 1,000
Temperatura da Coluna (°C) 40.0 7,00 95,00 5,00 1,000
Parâmetros de Preparação:
Faixa de tempo de retenção utilizada para integração de MS e dados de DAD: 1.00 - 7.00minutos
Faixa de comprimento de onda utilizada para medir % de áreas: 210 - 500 nmFixação para Amplitude de Pico a Pico de MS e UV: 2000;
Dois "Smooth" (Savitzky Golay) com tamanho de janela (varreduras) ± 2 para DAD e MS;Cromatograma.
HPLC-MS Analítica, Método D:
Condições:
Waters ZMD1 Alliance 2690/2695 HPLC, Autoamostrador Waters 2700, de-tector de disposição de diodo Waters 996/2996. A fase móvel utilizada foi:
A: água com TFA a 0,10%
B: acetonitrila com TFA a 0,10%
Tempo em min %A %B Taxa de fluxo em ml/min0,00 95 5 2,500,20 95 5 2,501,50 2 98 2,501,70 2 98 2,501,90 95 5 2,502,20 95 5 2,50
A fase estacionária utilizada foi uma coluna Merck Chromolith®Flash RP-18e, 4,6 mm χ 25 mm (temperatura da coluna: constante a em25°C). Detecção de disposição de diodo ocorre na faixa de comprimento deonda de 210-400 nm.
HPLC-MS Analítica, Método E:
Condições:
HPLC-MS Analítica, Método E
Instrumento Waters Aliiance2695
PDA Detector2996
Waters Micro-<table>table see original document page 97</column></row><table>
HPLC Analítica, Método A:
Condições:
<table>table see original document page 97</column></row><table>ΗΡ1090, Standardmethode
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Fluxo [ml/min.] 1
<table>table see original document page 98</column></row><table>
HPLC Analítica, Método B:Condições:
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>
material da coluna: Microsorb RP 18, 60À, 8 μmEluente: Acetonitrilo + 0,1% de TFA, água + 0,13% de TFAFluxo [ml/min.] 120
<table>table see original document page 100</column></row><table>
HPLC Preparativa, Método B:
O material da coluna e dados eluentes são os mesmos como nométodo A. O padrão de gradiente é baseado no método A, porém uma etapaisocrática é inclusa a qual é determinada pelo tempo de retenção analíticoda substância particular a ser separada.HPLC Preparativa, Método C:Condições:
Gilson-HPLC-System, Gilson 170 DAD and Gilson 215 AutosamplerSolvente:
A% de H20 com 0,1% de TFAB% de ACN com 0,1% de TFA
Gradiente:
Tempo [min] A% B% Taxa de fluxo (ml/min)0,00 95,00 5,00 00,30 95,00 5,00 00,40 95,00 5,00 50,45 95,00 5,00 401,00 95,00 5,00 4016,00 40,00 60,00 40Gradiente:
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Fase Estacionária:
50g YMC-GeI ODS-A RP-18 10pm
embalada com uma coluna MODCOL spring com 25 mm i.d.temperatura da coluna 22°C
Parâmetros de preparação
comprimento de onda utilizado para detecção: 215 nm & 254 nm
HPLC Preparativa, Método D:
<table>table see original document page 101</column></row><table>
Gradiente
<table>table see original document page 101</column></row><table>
HPLC Semipreparativa, Método A:
Condições:
<table>table see original document page 101</column></row><table>material da coluna: Microsorb RP 18, 300Á, 10 μmeluente: acetonitrilo + 0,1% de TFA1 água + 0,13% de TFA
<table>table see original document page 102</column></row><table>
intensidade [%/min] 4,9
volume de Gradiente Vg [ml] 455
volume da coluna Vs [ml] 89,9
relação Vg/Vs 5,06
EXEMPLOS
Os seguintes Exemplos foram preparados analogamente aosmétodos de síntese descritos anteriormente (como especificado na tabela).Estes compostos são adequados como inibidores de PDE4 e têm valores deIC50 de menos do que ou igual a 1 μιτιοΙ.
Os Exemplos referem-se aos compostos da seguinte fórmula 3,
<formula>formula see original document page 102</formula>
em que as variáveis R11 R2 e R3 têm os significados fornecidos na tabela 1.Os compostos foram preparados de acordo com o Esquema 1 a Esquema10, de acordo com o que é especificado na tabela 1.Tabela 1:
<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>Outros Exemplos referem-se aos compostos da seguinte fórmula3,
<formula>formula see original document page 120</formula>
em que as variáveis R1, R2 e R3 têm os significados mostrados na tabela 1.Os compostos foram cada qual preparados de acordo com o Esquema 1 aEsquema 10, como especificado na tabela 1.
<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
Outros Exemplos referem-se aos compostos da seguinte fórmula 3,
<formula>formula see original document page 121</formula>
em que as variáveis R1, R2 e R3 têm os significados fornecidos na tabela 1.
Os compostos foram em cada caso preparados de acordo com o Esquema 1a Esquema 10, como especificado na tabela 1.<table>table see original document page 122</column></row><table><formula>formula see original document page 123</formula><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><formula>formula see original document page 130</formula><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table>Outros Exemplos referem-se aos compostos da seguinte fórmula3,
<formula>formula see original document page 134</formula>
em que as variáveis R1, R2 e R3 têm os significados mostrados na tabela 1.Os compostos foram cada qual preparados de acordo com o Esquema 1 aEsquema 10, como especificado na tabela 1.
<table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table>INDICAÇÕES
Como foi descoberto, os compostos de fórmula 1 são caracteri-zados por sua ampla faixa de aplicações no campo terapêutico. Menção par-ticular deve ser feita àquelas aplicações para as quais os compostos de a-cordo com a invenção de fórmula 1 são preferivelmente apropriados porcausa de sua eficácia farmacêutica como inibidores de PDE4. Exemplos in-cluem doenças ou enfermidades respiratórias ou gastrointestinais, doençasinflamatórias das articulações, pele ou olhos, cânceres, e também doençasdo sistema nervoso central ou periférico.
Menção particular deve ser feita à prevenção e tratamento dedoenças das vias aéreas e do pulmão que são acompanhadas por produçãode muco aumentada, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias aéreas.Exemplos incluem bronquite aguda, alérgica ou crônica, bronquite obstrutivacrônica (COPD), tosse, enfisema pulmonar, rinite ou sinusite alérgica ou nãoalérgica, rinite ou sinusite crônica, asma, alveolíte, doença de Farmer, viasaéreas hiper-reativas, bronquite infecciosa ou pneumonite, asma pediátrica,bronquiectasias, fibrose pulmonar, ARDS (síndrome da angústia respiratóriado adulto aguda), edema brônquico, edema pulmonar, bronquite, pneumoniaou pneumonia intersticial disparada por várias causas, tais como aspiração,inalação de gases tóxicos, ou bronquite, pneumonia ou pneumonia interstici-al como um resultado de insuficiência cardíaca, irradiação, quimioterapia,fibrose cística ou mucoviscidose, ou deficiência de alfal-antitripsina.
Também merecendo especial menção é o tratamento de doen-ças inflamatórias do trato gastrointestinal. Exemplos incluem alterações in-flamatórias agudas ou crônicas em inflamação de vesícula biliar, doença deCrohn, colite ulcerativa, pseudopólipos inflamatórios, pólipos juvenis, colitecística profunda, pneumatoses cistóides intestinais, doenças do dueto biliar evesícula biliar,, por exemplo, cálculos biliares e conglomerados, para o tra-tamento de doenças inflamatórias das articulações tais como artrite reuma-tóide ou doenças inflamatórias da pele e olhos.
Menção preferencial deve também ser feita ao tratamento decânceres. Exemplos incluem todas as formas de Ieucemias aguda e crônicatais como leucemia mielóide aguda e linfática aguda, leucemia mielóide crô-nica e linfática crônica, e tumores ósseos tais como osteossarcoma e todosos tipos de glioma tais como oligodendroglioma e glioblastoma.
Menção preferencial deve também ser feita à prevenção e tra-tamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico. Exemplos des-tas incluem depressão, depressão maníaca ou bipolar, estados de ansieda-de aguda e crônica, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkin-son, esclerose múltipla aguda e crônica ou dores aguda e crônica bem comodanos ao cérebro causados por acidente vascular cerebral, hipóxia, ou trau- ma craniocerebral.
Particularmente preferivelmente a presente invenção refere-seao uso de compostos de fórmula 1 para preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias dotrato respiratório superior e inferior incluindo os pulmões, tais como, por e- xemplo, rinite alérgica, rinite crônica, bronquiectasia, fibrose cística, fibrosepulmonar idiopática, alveolíte fibrosante, COPD, bronquite crônica, sinusitecrônica, asma, doença de Crohn, colite ulcerativa, particularmente COPD,bronquite crônica e asma.
É mais preferível utilizar os compostos de fórmula 1 para o tra-tamento de doenças inflamatórias e obstrutivas tais como COPD, bronquitecrônica, sinusite crônica, asma, doença de Crohn, colite ulcerativa, particu-larmente COPD, bronquite crônica e asma.
É também preferível utilizar os compostos de fórmula 1 para otratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico tais como depressão, depressão maníaca ou bipolar, estados de ansiedade aguda ecrônica, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclero-se múltipla aguda e crônica ou dores aguda e crônica bem como danos aocérebro causados por acidente vascular cerebral, hipóxia, ou trauma cranio-cerebral.
Um importante aspecto da presente invenção é o perfil reduzidode efeitos colaterais. Este método, dentro do escopo da invenção, sendocapaz de administrar uma dose de uma composição farmacêutica sem indu-zir vômito, preferivelmente náusea e mais preferivelmente mal-estar no paci-ente. É particularmente preferível ser capaz de administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de substância sem induzir êmese ou náusea, emtodos os estágios da doença.
COMBINAÇÕES
Os compostos de fórmula 1 podem ser utilizados sozinhos ouem conjunto com outras substâncias ativas de fórmula 1 de acordo com ainvenção. Se desejado, os compostos de fórmula 1 podem também ser utili-zados em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas. Épreferível utilizar para este propósito substâncias ativas selecionadas, porexemplo, dentre betamiméticos, anticolinérgicos, corticoesteróides, outrosinibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidoresde MRP4, agonistas de dopamina, anti-histaminas H1, antagonistas de PAFe inibidores de PI3-cinase ou combinações duplas ou triplas destes, tais co-mo, por exemplo, combinações de compostos de fórmula 1 com um ou doiscompostos selecionados dentre
- betamiméticos, corticoesteróides, inibidores de PDE4, inibido-res de EGFR e antagonistas de LTD4,
- anticolinérgicos, betamiméticos, corticoesteróides, inibidores dePDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
- inibidores de PDE4, corticoesteróides, inibidores de EGFR eantagonistas de LTD4
- inibidores de EGFR, inibidores de PDE4 e antagonistas deLTD4
- inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4
- inibidores de CCR3, inibidores de iNOS (inibidores de óxidonítrico sintase induzíveis), (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetraidrobiopterina (posteri-ormente referido como "BH4") e os derivados destes como mencionado emWO 2006/120176 e inibidores de SYK (inibidores de tirosina cinase de baço)
- anticolinérgicos, betamiméticos, corticoesteróides, inibidores dePDE4 e inibidores de MRP4.
A invenção também abrange combinações de três substânciasativas, cada uma selecionada de uma das categorias mencionadas acima decompostos.
Os betamiméticos utilizados são preferivelmente compostos se-lecionados dentre albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenalina, ibute-rol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metapro-terenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina,salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubu-terol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzil-sulfonamida, 5-[2-{5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{{2-{[3-{2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-íerc-butilamino)etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato de etila)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-{2-<4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidfóxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-{3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1 -(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(íerc-butilamino)etanol, opcionalmente na forma dos racematos,enantiômeros, diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais deadição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes.
Preferivelmente os beta miméticos são selecionados dentrebambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexopre-nalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, ter-butalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 (2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato de etila)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-<2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-{2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-{2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-{2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-{2-hidróxi-2-(6-hidfóxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(íerc-butilamino)etanol, opcionalmente na forma dos racematos,enantiômeros, diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais deadição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes.
Betamiméticos particularmente preferidos são selecionados den-tre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato de etila)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido4-(4-{2-{2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-244-{3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, opcionalmente na forma dos racematos, enanti-ômeros, diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais de adi-ção de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos destes.
Destes betamiméticos aqueles que são particularmente preferi-dos de acordo com a invenção são formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato de etila)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, opcional-mente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros destes e op-cionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente acei-táveis, solvatos ou hidratos destes.
De acordo com a invenção os sais de adição de ácido dos beta-miméticos são preferivelmente selecionados dentre cloridrato, bromidreto,iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato,hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidro-tartarato, hidroxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidreto, hidrossulfato, hi-drofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dos sais de adição deácido mencionados acima os sais de ácido clorídrico, ácido metanossulfôni-co, ácido benzóico e ácido acético são particularmente preferidos de acordocom a invenção.
Os anticolinérgicos utilizados são preferivelmente compostosselecionados em meio dos sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutró-pio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio, sais de tróspio, metobrometo de2,2-difenilpropionato de tropenol, metobrometo de 2,2-difenilpropionato deescopina, metobrometo de 2-flúor-2,2-difenilacetato de escopina, metobro-meto de 2-flúor-2,2-difenilacetato de tropenol, metobrometo de 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilato de tropenol, metobrometo de 3,3,,4,4'-tetrafluorobenzilatode escopina, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de tropenol, metobrome-to de 4,4'-difluorobenzilato de escopina, metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de tropenol, metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de esco-pina, metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobro-meto de 9-flúor-fluoreno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-hidróxi-fluoren-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-flúor-fluoreno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato detropenol, metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina, meto-brometo de benzilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 2,2-difenil-propionato de ciclopropiltropina, metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina, metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato demetil ciclopropiltropina, metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato detropenol, metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de escopina, me-tobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina, metobrometo de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de tropenol, metobrometo de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilatode escopina, opcionalmente na forma dos solvatos ou hidratos destes.
Nos sais mencionados acima os cátions tiotrópio, oxitrópio, flu-trópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio são os ingredientes farmacologica-mente ativos. Como ânions, os sais mencionados acima podem preferivel-mente conter cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato,nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, sucinato, ben-zoato ou p-toluenossulfonato, ao mesmo tempo que cloreto, brometo, iodeto,sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como con-tra-íons. De todos os sais, os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatosão particularmente preferidos.
De particular importância é brometo de tiotrópio. No caso debrometo de tiotrópio as combinações farmacêuticas de acordo com a inven-ção preferivelmente o contêm na forma do monoidrato de brometo de tiotró-pio cristalino, que é conhecido de WO 02/30928. Se o brometo de tiotrópio éutilizado em forma anidrosa nas combinações farmacêuticas de acordo coma invenção, é preferível utilizar brometo de tiotrópio cristalino anidroso, que éconhecido de WO 03/000265.
Corticoesteróides utilizados aqui são preferivelmente compostosselecionados dentre prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, fluniso-lida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona,ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometila e (SM2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)-6,9-diflúor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato, opcionalmente na forma dos racematos,enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos saise derivados, solvatos e/ou hidratos destes.
Particularmente preferidos são os esteróides selecionados den-tre flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mo-metasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometila e (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il) 6,9-diflúor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato,opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômerosdestes e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidra-tos destes.
Particularmente preferidos é o esteróide selecionado dentre bu-desonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida e 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometila, opcionalmente na forma dos racematos,enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos saise derivados, solvatos e/ou hidratos destes.
Qualquer referência a esteróides inclui uma referência a quais-quer sais ou derivados, hidratos ou solvatos destes que podem existir. E-xemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais demetal de alcali, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfoben-zoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos de diidrogê-nio, palmitatos, pivalatos ou furoatos destes.
Outros inibidores de PDE4 que podem ser utilizados são preferi-velmente compostos selecionados dentre enprofilina, teofiilina, roflumilast,ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052,D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3-ciclopropilmetóxi benzamida, (-)p-[(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano- S-metil-isotioureído]benzil)-2-pirrolidona, cis{ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexano-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexano-1-ona, cis[4-ciano-4-{3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros eopcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamenteaceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.
Particularmente preferivelmente o inibidor de PDE4 é seleciona- do dentre enprofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), arofilina, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3-ciclopropilmetóxi benzamida, cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexano-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1 -ona, cis[4-ciano-4-{3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ol], 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo{3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina,opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamenteaceitáveis, solvatos e/ou hidratos destes.
Particularmente preferivelmente o inibidor de PDE4 é seleciona-do dentre roflumilast, ariflo (cilomilast), arofilina, AWD-12-281 (GW-842470),2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan- 1 -ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1 -ol],atizoram, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo{4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, opcionalmente naforma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros e opcionalmente naforma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatose/ou hidratos destes.
Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente a-ceitáveis, que os inibidores de PDE4 mencionados acima podem estar emuma posição para formar-se, entende-se, por exemplo, sais selecionados em meio do cloridrato, bromidreto, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrome-tanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hi-drocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidreto,hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Antagonistas de LTD4 que podem ser utilizados são preferivel-mente compostos selecionados dentre montelukast, pranlukast, zafirlukast,MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2- hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano-acético e ácido [2-[I2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]feníl]acético, opcionalmente na forma dosracematos, enantiômeros ou diastereômeros, opcionalmente na forma dossais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e opcionalmente naforma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos destes.
Preferivelmente o antagonista de LTD4 é selecionado dentremontelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, opcionalmente naforma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros, opcionalmente naforma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e opcio-nalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos destes.
Particularmente preferivelmente o antagonista de LTD4 é sele-cionado dentre montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523),MN-001 e MEN-91507 (LM-1507), opcionalmente na forma dos racematos,enantiômeros ou diastereômeros, opcionalmente na forma dos sais de adi-ção de ácido farmacologicamente aceitáveis e opcionalmente na forma dossais e derivados, solvatos e/ou hidratos destes.
Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente a-ceitáveis, que os antagonistas de LTD4 podem ser capazes de formar, en-tende-se, por exemplo, sais selecionados em meio do cloridrato, bromidreto,iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato,hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidro-tartarato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidreto, hidrossulfato, hi-drofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Por sais ou derivadosque os antagonistas de LTD4 podem ser capazes de formar, entende-se, porexemplo: sais de metal de alcáli, tais como, por exemplo, sais de sódio oupotássio, sais de metal alcalinos terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonico-tinatos, acetatos, propionatos, fosfatos de diidrogênio, palmitatos, pivalatosou furoatos.
Os inibidores de EGFR utilizados são preferivelmente compostosselecionados dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[<S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-((3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina,4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-(^4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-{N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[{3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-64[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{{(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-Gxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-^^metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[{R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-[2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)^iperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -{(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)^iperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[<3<;loro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazoli 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{(S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-f(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóx0quinazolina, 4-í(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quina-zolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[<3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-^ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-{(4-metil^iperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-€-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-Hóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolin 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicatò^quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1^2-metóxi-acetil)^iperidin-4Hlóxi]-7-metóxi-quinazoli 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carb^quinazolina, 4-[{3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metóxi,etil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[<3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-{(2-metóxi,etil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-641-[(3-metóxi,propil-amino^metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, Cetuximab1 Trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62, op-cionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros des-tes, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamen-te aceitáveis, os solvatos e/ou hidratos destes.
Inibidores de EGFR preferidos são selecionados dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-{<3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-^(R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-({R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-t(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina,4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-{N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-tN-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2^uten-1-il]amino}-7-((R)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-{(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-<(R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(t€traidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-Ktetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[{3-etinil-fenil)amino]-6-{[4^5,5<limetil-2<>xo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[<R)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7^2-{2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperridin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-641-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-i^metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-
[{metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)^iperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quin 4-
[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-
quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-
[(dimetilamino)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-
[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran^
quinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino3-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-iOcarbonilj-N-metil-aminoJ-cicloexan-l-ilóxiJ^-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-44N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxil-y-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-iperidin-4-ilóxi-7-(2-metóxi-etóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-p\per\d\r\-4-\\óxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-d^ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-641-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]^iperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)^iperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, A-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1 ]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-641-[(N-metil-N-2-metóxi,etil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[<2-metóxi,etil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolin 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metóxi,propil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-44N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e Cetuximab1 opcionalmente na forma dos racematos,enantiômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dos saisde adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, os solvatos e/ou hidratosdestes.
É particularmente preferível dentro do escopo da presente in-venção utilizar aqueles inibidores de EGFR que são selecionados dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[{R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-fN-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]^6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(R)-(tetfaidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-
fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-64[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cIoro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)^iperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-qui 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -{<piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-doro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossufoetóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-<2-metóxi-etóxi)-quinazolinaI 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-am^quinazolína, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-mquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metóxi,etil-amino)carbonil]-piperidin-4-iló^metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4H'l)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-{(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quínazolina, e 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metóxi,etil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, opcionalmente naforma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes, opcional-mente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis,os solvatos e/ou hidratos destes.
Particularmente preferidos inibidores de EGFR de acordo com ainvenção são os compostos selecionados dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo- morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metóxi,etil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-mortolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina opcionalmente na forma dos racema-tos, enantiômeros ou diastereômeros destes, opcionalmente na forma dossais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, os solvatos e/ouhidratos destes.
Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente a -ceitáveis que os inibidores de EGFR podem ser capazes de formar, entende-se, por exemplo, sais selecionados em meio do cloridrato, bromidreto, iodi-dreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidro-maleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotarta-rato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidreto, hidrossulfato, hi-drofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Exemplos de agonistas de dopamina que podem ser utilizadospreferivelmente incluem compostos selecionados dentre bromocriptina, ca-bergolina, alfa-diidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol,ropinirol, talipexol, tergurida e viozan. Qualquer referência aos agonistas dedopamina mencionados acima dentro do escopo da presente invenção incluia referência a quaisquer sais de adição de ácido farmacologicamente aceitá-veis e opcionalmente hidratos destes que podem existir. Pelos sais de adi-ção de ácido fisiologicamente aceitáveis que podem ser formados pelos a-gonistas de dopamina mencionados acima, entende-se, por exemplo, saisfarmaceuticamente aceitáveis que são selecionados dos sais de ácido clorí-drico, ácido-bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfô-nico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítri-co, ácido tartárico e ácido maléico.
Exemplos de anti-histaminas H1 preferivelmente incluem com-postos selecionados dentre epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina,levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno,clemastina, bamipin, cexclorfeniramina, feniramina, dóxilamina, clorofeno-xamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidinae meclozina. Qualquer referência às anti-histaminas H1 mencionadas acimadentro do escopo da presente invenção inclui a referência a quaisquer saisde adição de ácido farmacologicamente aceitáveis que podem existir.
Exemplos de antagonistas de PAF preferivelmente incluemcompostos selecionados dentre 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1 -il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas, 6-(2-clorofenil)-8,9-diidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas.
Inibidores de MRP4 utilizados são preferivelmente compostosselecionados dentre N-acetil-dinitrofenil-cisteina, cGMP, cholato, diclofenaco,3-glucuronida de dehidroepiandroesterona, 3-sulfato de dehidroepiandroes-terona, dilazep, dinitrofenil-s-glutationa, 17-p-glucuronida de estradiol, 3,17-dissulfato de estradiol, 3-glucuronida de estradiol, 3-sulfato de estradiol, 3-sulfato de estrona, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetraidrofolato, glicocholato,sulfato de ácido clicolitochólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ce-toprofeno, sulfato de ácido litochólico, metotrexato, MK571 ácido ((E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanóico, a-naftil^-D-glucuronida, ribosida de mercaptopurina de nitro-benzila, probenecida, PSC833, sildenafila, sulfinpirazona, taurochenodeó-xi,cholato, taurocholato, taurodeóxicholato, taurolitocholato, sulfato de ácidotaurolitochólico, topotecano, trequinsina e zaprinast, dipiridamol, opcional-mente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros e os sais deadição de ácido farmacologicamente aceitáveis e hidratos destes.
Preferivelmente a invenção refere-se à utilização de inibidoresde MRP4 para preparação de uma composição farmacêutica para o trata-mento de enfermidades respiratórias, contendo os inibidores de PDE4B einibidores de MRP4, os inibidores de MRP4 preferivelmente sendo selecio-nados dentre A/-acetil-dinitrofenil-cisteina, 3-sulfato de dehidroepiandroeste-rona, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, 3,17-dissulfato de estradiol, flurbipro-feno, glicocholato, sulfato de ácido glicolitochólico, ibuprofeno, indometacina,indoprofeno, sulfato de ácido litochólico, MK571, PSC833, sildenafila, tauro-chenodeoxicholato, taurocholato, taurolitocholato, sulfato de ácido taurolito-chólico, trequinsina e zaprinast, dipiridamol, opcionalmente na forma dosracematos, enantiômeros, diastereômeros e os sais de adição de ácido far-macologicamente aceitáveis e hidratos destes.
A invenção refere-se mais preferivelmente à utilização de inibi-dores de MRP4 para preparação de uma composição farmacêutica para tra-tar enfermidades respiratórias, contendo os inibidores de PDE4B e inibidoresde MRP4 de acordo com a invenção, os inibidores de MRP4 preferivelmentesendo selecionados dentre 3-sulfato de dehidroepiandroesterona, 3,17-dissulfato de estradiol, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, MK571, tau-rocholato, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastere-ômeros e os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e hidra-tos destes. A separação de enantiômeros dos racematos pode ser realizadautilizando-se métodos conhecidos da técnica (por exemplo cromatografia emfases quirais, etc.).
Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente a-ceitáveis, entende-se, por exemplo, sais selecionados em meio dos cloridra-tos, hidrobrometos, iodidretos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrometanos-sulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos, hidrobenzoatos, hi-drocitratos, hidrofumaratos, hidrotartaratos, hidrooxalatos, hidrossucinatos,hidrobenzoatos e hidro-p-toluenossulfonatos, preferivelmente os cloridratos,hidrobrometos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometa-nossulfonatos.
A invenção também refere-se a preparações farmacêuticas quecontêm uma combinação tripla dos inibidores de PDE4B, inibidores deMRP4 e outra substância ativa de acordo com a invenção, tais como, porexemplo, um anticholinérgico, um esteróide, um antagonista de LTD4 ou umbetamimético, e a preparação destes e a utilização destes para tratar enfer-midades respiratórias.
Os inibidores de iNOS utilizados são preferivelmente compostosselecionados dentre: S-(2-aminoetil)isotiouréia, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, AMT, L-canavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropilisotiouréia, S-metilisotiouréia, S-etilisotiouréia, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (NT-nitro-L-arginina), L-NAME (metiléster de Nw-nitro-L-arginina), L-NMMA (NG-monometil-L-arginina), L-NIO (Nw-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (Nw-iminoetil-lisina), (1H-tetrazol-5-il)-amida de ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanóico (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45,1686-1689), 1400W, ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-butírico (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-metóxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (BYK191023) (Mol. Phar-macol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenil-propóxi)-4-cloro-5-fluorobenzonitrila (WO 01/62704), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nicotinonitrila (WO 2004/041794), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1 -tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-cloro-benzonitrila (WO2004/041794), 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1 -tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-benzonitrila (WO 2004/041794), (2S,4R)-2-amino-4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ol (WO 2004/041794), 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1 -tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-nicotinonitrila (WO 2004/041794),4-((S)-3-amino-4-hidróxi-1 -fenil-butilsulfanil)-6-metóxi-nicotinonitrila (WO02/090332), 3-fenil-3,4-diidro-1-isoquinolinaminas substituídas tais como, porexemplo, AR-C102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1S,5S,6R)-7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo[4,1,0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem.Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15,1361), 4-aminotetraidrobiopterina {Curr. Drug Metaboi. 2002, 3, 119-121),(E)-3-(4-cloro-fenil)-/V-(1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-ilóxi)-piperidin-1-il]-etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-acrilamida <FR260330) (Eur. J.Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-diflúor-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenóxi)-etóxi]-2-fenil-piridina (PPA250) {J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303,52-57), 3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1 -il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-carboxilato de metila (BBS-1) (Drugs Future 2004,29, 45-52), (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidina-2-carboxílico (BBS-2) (Drugs Future 2004,29, 45-52) e os sais farmacêuticos, pró-fármacos ou solvatos destes.
Outros inibidores de iNOS que podem ser utilizados dentro doescopo da presente invenção são oligonucleotídeos anti-sentido, particular-mente oligonucleotídeos anti-sentido que liga ácidos nucléicos codificandoiNOS. Por exemplo, WO 01/52902 descreve oligonucleotídeos anti-sentido,particularmente oligonucleotídeos anti-sentido, que liga ácidos nucléicos co-dificando iNOS, para modular a expressão de iNOS. Aqueles oligonucleotí-deos anti-sentido de iNOS como descritos particularmente em WO 01/52902podem portanto também serem combinados com os inibidores de PDE4 dapresente invenção com base em sua atividade similar aos inibidores de i-NOS.
Compostos que podem ser utilizados como inibidores de SYKsão preferivelmente compostos selecionados dentre: 2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5-pirimidinacarboxamida;2-[[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amino]-3-piridinacarboxamida;6-[[5-flúor-2-[3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona;
N-[3-bromo-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina7-(4-metoxifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(2-tienil)-1,6-naftiridin-5-il-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etanodiamina;N-[7-(4-metoxifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(4-metoxifenil)-3-fenil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-(7-fenil-1,6-naftiridin-5-il)-1,3-propanodiamina;N-[7-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(3-clorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[3-(trifluorometóxi)fenil]-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(4-clorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(4'-metil[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-<dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3^ropanodiamina;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fen^^propanodiamina;
N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-metilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(1 -metiletil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanediamina;
3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-1-propanol;
4-[5-(4-aminobutóxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina;
4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-1 -butanol;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N'-metil-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina;
1 -amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenin-l,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-l,3-propanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-{dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[3-cloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3'-flúor[1,1'-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etanodiamina,
N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridina-1,3-propanodiamina;
N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-2,5-diamina;
N-[7-(4-metoxifenil)-2-(fenilmetóxi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridina-1,3-propanodiamina;N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamina;N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(2-flúor[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(3,4,5-trimetoxifeni)-l,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;1-amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;1-amino-3-[[7-(2'-flúor[1,1,-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;1 -amino-3-[[7-(4'-metóxi,[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;1-amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;1 -amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;N-[7-(4'-metóxi,[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina;
1-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
2-[[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]etil]tio]-etanol;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-1,6-naftiridin-5-amina;7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-1,6-naftiridin-5-amina;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-cicloexanodiamina;N,N-dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamina;4-[5-(2-metóxi,etóxi)-1)6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina;1 -[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinol;1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirrolidinol;7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-1,6-naftiridin-5-amina;1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinacarboxamida;1 -[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]propil]-2-pirrolidinona;N-[3'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamida;N-[7-(4'-flúor[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[4'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1 '-bifenil]-3-il]-acetamida;N-[7-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-flúor-3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(6-metóxi-2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-^
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-amina;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cicloexanodiamina, (1 R,2S)-rel-.
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2^enzenodimetanamina;N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina;N-^-^^-bisítrifluorometilMI ,1 '-bifenil]-4-il]-1,6-naftiridin-5-il],3-propanodiamina;
N-[7-(3'-metóxi,[1,1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(3'-flúor[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-1-butanol;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cicloexanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cicloexanodiamina;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cicloexanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cicloexanodiamina;
N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cicloexanodiamina; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cicloexanodiamina;4-[[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-cicloexanol;N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1 ,e-naítiridin-õ-ill-l ,3-propanodiamina;N,N-dimetil-4-[5-(4-metil-1^iperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamin4-E[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-cicloexanol;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina;
[3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-2-il]amino]propcarbamato de 1,1-dimetiletila.
FORMULAÇÕES
Formas adequadas para administração são, por exemplo, com-primidos, cápsulas, soluções, xaropes, emulsões ou pós inaláveis ou aeros-sóis. O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente eficaz(es) em cadacaso deve ser na faixa de 0,1 a 90 % em peso, preferivelmente 0,5 a 50 %em peso da composição total, isto é, em quantidades que são suficientespara alcançar a faixa de dosagem especificada posteriormente.
As preparações podem ser administradas oralmente na forma deum comprimido, como um pó, como um pó em uma cápsula (por exemplouma cápsula de gelatina dura), como uma solução ou suspensão. Quandoadministradas por inalação, a combinação de substância ativa pode ser for-necida como um pó, como uma solução etanólica-aquosa ou aquosa ou utili-zando-se uma formulação de gás propelente.
Preferivelmente, portanto, formulações farmacêuticas são carac-terizadas pelo fato de que elas contêm um ou mais compostos de fórmula 1de acordo com as modalidades preferidas acima.
É particularmente preferível se os compostos de fórmula 1 sãoadministrados oralmente, e é também particularmente preferível se eles sãoadministrados uma ou duas vezes ao dia. Comprimidos adequados podemser obtidos, por exemplo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com ex-cipientes conhecidos,, por exemplo, diluentes inertes tal como carbonato decálcio, Iactose ou fosfato de cálcio, desintegrantes tal como amido de milhoou ácido algínico, aglutinantes tal como amido ou gelatina, lubrificantes talcomo estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação,tal como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou polivinil a-cetato. Os comprimidos podem também compreender diversas camadas.
Comprimidos revestidos podem ser preparados conseqüente-mente por núcleos de revestimento produzidos analogamente aos comprimi-dos com substâncias normalmente utilizadas para revestimentos de compri-mido,, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido detitânio ou açúcar. Para alcançar liberação retardada ou prevenir incompatibi-lidades o núcleo pode também consistir em diversas camadas. Similarmenteo revestimento do comprimido pode consistir em diversas camadas para al-cançar liberação retardada, possivelmente utilizando-se os excipientes men-cionados acima para os comprimidos.
Xaropes contendo as substâncias ativas ou combinações destasde acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante, porexemplo, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor,,por exemplo, um aromatizante, por exemplo, vanilina ou extrato laranja. Elespodem também conter espessantes ou adjuvantes de suspensão tal comocarboximetil celulose de sódio, agentes umectantes tais como, por exemplo,produtos de consensação de alcoóis graxos com oxido de etileno, ou con-servantes tais como p-hidroxibenzoatos.
Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combi-nações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas mistu-rando-se as substâncias ativas com veículos inertes tal como Iactose ou sor-bitol e embalando-as em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, mistu-rando-se com veículos fornecidos para este propósito, tal como polietileno-glicol ou gorduras neutras ou os derivados destes.
Excipientes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, á-gua, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas(por exemplo frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de a-mendoim ou gergelim), alcoóis mono- ou polifuncionais (por exemplo etanolou glicerol), veículos tais como, por exemplo, pós minerais naturais (por e-xemplo caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo áci-do silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo cana deaçúcar, Iactose e glicose), emulsificantes (por exemplo lignina, líquidos desulfito gasto, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (porexemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de Iaurila desódio).
Para administração oral os comprimidos podem, de fato, conter,à parte dos veículos acima mencionados, aditivos tais como citrato de sódio,carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio juntamente com vários aditivos talcomo amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e similares. Alémdisso, lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de Iaurila desódio e talco podem ser utilizados ao mesmo tempo para o processo de ta-bletagem. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podemser combinadas com vários realçadores de sabor ou corantes em adição aosexcipientes mencionados acima.
É também preferido se os compostos de fórmula 1 são adminis-trados por inalação, particularmente preferivelmente se eles são administra-dos uma ou duas vezes ao dia. Para este propósito, os compostos de fórmu-la 1 têm estado disponíveis em formas adequadas para inalação. Prepara-ções inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis de dose controlada contendopropelente ou soluções inaláveis livres de propelente, que estão opcional-mente presentes em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveisconvencionais.
No escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveislivres de propelente também incluem concentrados ou soluções inaláveisprontas para o uso estéreis. As preparações que podem ser utilizadas deacordo com a invenção são descritas com mais detalhes na próxima parteda especificação.
Pós Inaláveis
Se as substâncias ativas de fórmula 1 estão presentes em mistu-ra com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguintes excipientes fi-siologicamente aceitáveis podem ser utilizados para preparar os pós inalá-veis de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo glicose ouarabinose), dissacarídeos (por exemplo lactose, sacarose, maltose), oligo- epolissacarídeos (por exemplo dextrano), polialcoóis (por exemplo sorbitol,manitol, xilitol), sais (por exemplo cloreto de sódio, carbonato de cálcio) oumisturas destes excipientes com um outro. Preferivelmente, mono- ou dissa-carídeos são utilizados, ao mesmo tempo que o uso de lactose ou glicose épreferido, particularmente, porém não exclusivamente, na forma de seus hi-dratos. Para os propósitos da invenção, lactose é o excipiente particularmen-te preferido, ao mesmo tempo que monoidrato de lactose é mais particular-mente preferido. Métodos de preparação dos pós inaláveis de acordo com ainvenção por moagem e micronização e, finalmente misturando-se os com-ponentes entre si, são conhecidos da técnica anterior.
Aerossóis Inaláveis Contendo Propelente
Os aerossóis inaláveis contendo propelente que podem ser utili-zados de acordo com a invenção podem conter 1 dissolvido no no gás pro-pelente ou na forma dispersa. Os gases propelentes que podem ser utiliza-dos para preparar os aerossóis de inalação de acordo com a invenção sãoconhecidos da técnica anterior. Gases propelentes adequados são selecio-nados dentre hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano ehaloidrocarbonetos tais como derivados preferivelmente fluorados de meta-no, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelen-tes mencionados acima podem ser utilizados sozinhos ou em misturas des-tes. Gases propelentes particularmente preferidos são derivados de alcanofluorados de TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) e misturas destes. Os aerossóis de inalação impulsio-nados por propelente utilizados dentro do escopo do uso de acordo com ainvenção podem também conter outros ingredientes tais como co-solventes,estabilizantes, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH.Todos estes ingredientes são conhecidos na técnica.
Soluções Inaláveis Livres de Propelente
Os compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção são pre-ferivelmente utilizados para preparar soluções inaláveis livres de propelentee suspensões inaláveis. Solventes utilizados para este propósito incluemsoluções aquosas ou alcoólicas, preferivelmente etanólicas. O solvente podeser água apenas ou uma mistura de água e etanol. As soluções ou suspen-sões são ajustadas para um pH de 2 a 7, preferivelmente 2 a 5, utilizando-seácidos adequados. O pH pode ser ajustado utilizando-se ácidos seleciona-dos de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicosparticularmente adequados incluem ácido clorídrico, ácido-bromídrico, ácidonítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicosparticularmente adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, málicoácido, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácidoacético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico etc. Os ácidos inorgânicos pre-feridos são ácidos clorídrico e sulfúrico. É também possível utilizar os ácidosque já formaram um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas.Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico sãopreferidos. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem também ser utili-zadas, particularmente no caso de ácidos que têm outras propriedades emadição às suas qualidades de acidificação,, por exemplo, como agentes a-romatizantes, antioxidantes ou de complexação, tal como ácido cítrico ouácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é particularmentepreferido usar ácido clorídrico para ajustar o pH.
Co-solventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados àssoluções inaláveis livres de propelente utilizadas para o propósito de acordocom a invenção. Co-solventes preferidos são aqueles que contêm gruposhidroxila ou outros grupos polares,, por exemplo, alcoóis - particularmenteálcool isopropílico, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol,polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, alcoóis de polioxietileno e ésteres deácido graxo de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivos nesse contex-to denotam qualquer substância farmacologicamente aceitável que não éuma substância ativa porém que pode ser formulada com a substância ousubstâncias ativas no solvente farmacologicamente aceitável a fim de melho-rar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferi-velmente, estas substâncias têm no efeito farmacológico ou, com relação àterapia desejada, nenhum efeito farmacológico apreciável ou pelo menosnenhum indesejável. Os excipientes e aditivos incluem, por exemplo, tensoa-tivos tais como Iecitina de soja, ácido oléico, ésteres de sorbitan, tais comopolissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizantes, agentes de comple-xação, antioxidantes e/ou conservantes que garantem ou prolongam a vidade prateleira da formulação farmacêutica acabada, aromatizantes, vitaminase/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos também incluem saisfarmaceuticamente aceitáveis tal como cloreto de sódio como agentes isotô-nicos. Os excipientes preferidos incluem antioxidantes tal como ácido ascór-bico, por exemplo, contanto que ele ainda não tenha sido utilizado para ajus-tar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou pró-vitaminas si-milares que ocorrem no corpo humano. Os conservantes podem ser utiliza-dos para proteger a formulação da contaminação com patógenos. Conser-vantes adequados são aqueles que são conhecidos na técnica, particular-mente cloreto de piridínio de cetila, cloreto de benzalcônio ou ácido benzóicoou benzoatos tal como benzoato de sódio na concentração conhecida datécnica anterior.
Para as formas de tratamento descritas acima, pacotes de ummedicamento pronto para o uso, para o tratamento de enfermidades respira-tórias são fornecidos, contendo uma descrição inserida incluindo, por exem-pio, as palavras doença respiratória, COPD ou asma, uma pteridina e um oumais parceiros de combinação selecionados daqueles descritos acima.

Claims (35)

1. Compostos de fórmula 1,<formula>formula see original document page 176</formula>em queX denota SO ou SO2; R1 denota H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C6-10-arila,C6-10-aril-C1-6-alquileno ouC5-10-heteroaril-C1-6-alquilenoR2 é H ou um grupo selecionado dentre C1-10-alquila, C2-6-alquenilae C2-6-alquinila , que pode opcionalmente ser substituído por halogênio e quepode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionadosdentre OR2,1, COOR2'1, CONR2 2R2'3, SR2'1, C6-10-arila, um mono- ou bicíclicoC3-10 heterociclo, um mono- ou bicíclico C5-io-heteroarila, um mono- ou bicí-clico C3-io-cicloalquila, CH2-NR2 2R2,3 e NR22R2,3, que podem sucessivamen-te opcionalmente ser substituídos por um ou mais grupos selecionados den- tre OH, halogênio, OR2'1, oxo, C1-6-alquila, C6-io-arila, COOR2,1, CH2-NR22R2'3 e NR22R23,em que R2'1 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C1-6-alcanol, C1-3-haloalquila, mono- ou bicíclico C3-10 cicloalquila, C6-io-aril-C1-6-alquileno, mono- ou bicíclico C5-io-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-Krheterociclo- C1-6-alquileno, C3-io-cicloalquil-C1-6-alquileno, um mono- ou bicíclico C6-Krarila, um mono- ou bicíclico C5.io-heteroarila e um heterociclo saturado ouinsaturado, mono- ou bicíclico, que pode opcionalmente ser substituído porum ou mais grupos selecionados dentre OH, halogênio, C1-6-alquila e C6-io-arila, ao mesmo tempo que R2,2 e R2,3 independentemente um do outrosão H ou um grupo selecionado dentre halogênio, Ci.6-alquila, mono- ou bi-cíclico C3-10 cicloalquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, mono- ou bicíclico C6-10-arila, mono- ou bicíclico C3-10 heterociclo,mono- ou bicíclico C5-io-heteroarila, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2,S02(C1-C2-alquila), CO-R2,1 e COOR2,1, que pode opcionalmente ser substitu-ído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, halogênio, C1-6-alquila,C6-10-arila e COOR2'1,ou R2 denota uma mono- ou policíclica C3-10 cicloalquila, que pode opcional-mente ser ligada por ponte por um ou mais grupos C1-3-alquila e que podemopcionalmente ser substituídos por um grupo selecionado em dentre ramifi-cado ou não-ramificado C1-6-alcanol, OR2'1, COOR2'1, SO2NR22R2'3, C3-10heterociclo, C6-10-arila, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, mono- ou bicíclico C3-10 cicloalquila e NR22R2,3, que podemopcionalmente ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentreOH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2 2R2,3 ,ou R2 denota uma mono- ou policíclica C6-10-arila, que pode opcionalmenteser substituído por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais grupos selecio-nados dentre OR2,1, COOR2,1, NR22R2,3, CH2-NR2,2R2'3,C3-10-cicloalquila, C3-- 10 heterociclo, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C3-10 heterociclo-C16-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C6-10-arila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 eSO2-NR2 2R2,3, que podem sucessivamente opcionalmente ser substituídospor um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-io-arila e NR2,2R2,3,ou R2 denota um grupo selecionado dentre saturado ou insaturado, mono- oubicíclico C3-10 heterociclo e um mono- ou bicíclico C5-10-heteroarila, que inclui- 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre S, O e N e opcionalmente por umou mais grupos selecionados dentre halogênio, OH1 oxo e SH ou por um oumais grupos selecionados dentre OR2,1, SR2,1, COOR2,1, COR2,1, C1-6-alcanol, C3-10-cicloalquila, C5-10-arila, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-- 10-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heterociclo, C5-10-heteroarila, C1-6-alcanol eNR22R2,3, que podem sucessivamente opcionalmente ser substituídos porum ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2 2R2,3,ou em que NR1R2 juntos denotam um anel C4-7 heterocíclico, que pode op-C1onalmente ser ligado por ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos sele-C1onados dentre N, O e S e que pode opC1onalmente ser substituído por umou mais grupos seleC1onados dentre OH1 OR2,1, C1-6-alcanol, oxo, halogênio,C1-6alquila, C6-10-arila, COOR2,1, CH2-NR22COO-R2'1, CH2-NR22CO-R2,1,CH2-N R22CO-CH2-N R22R2,3, CH2-N R22SO2-C1 -3-alquila, CH2-N R22SO2-NR2,2R2,3, CH2-NR2,2 CO-NR2,2R2,3, CO-NR2 2R2,3, CH2-NR2,2R2,3 e NR2,2R2,3,e em queR3 é seleC1onado dentre flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, SO2-CH3,COOR2-1 grupo nitrila e C3-10 heteroC1clo-C1-6-alquileno, em que the C3-10heteroC1clo pode ser mono- ou bicíclico e pode opC1onalmente ser substituídopor um grupo seleC1onado dentre OH, halogênio, oxo, C1-6-alquila e C6-io-arila,oué um grupo seleC1onado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 heteroC1clo e C3-10-C1cloalquila, que pode opC1onalmente sersubstituído por um grupo seleC1onado dentre OH, halogênio, oxo, C1-6-alquilae C6-10-arila,ou em queR3 denota o grupo -CO-NR3,1 R3,2,em que R3,1 e R3,2 independentemente um do outro são H ou grupos seleC1o-nados dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C6-io-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-io-heteroaril-C1-6-alquinileno,C5-10-heteroaril-C1-6-alquenileno, mono- ou bicíclico, C3-10 heteroC1clo, C3-10heteroC1clo-C1-6-alquileno e mono- ou bicíclico C5-10-heteroarila, em que ogrupo em cada caso pode opC1onalmente ser substituído por um ou maisgrupos seleC1onados dentre OH, oxo, halogênio, C1-6-alquila e 0-C1-6-alquila,ou em queR3 denota o grupo -NR3 3-CO-R3,4,em que R3,3 é H ou um grupo seleC1onado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C6-Krarila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 heterociclo e a C5-10- heteroarila, que pode opcionalmente sersubstituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2.1, oxo, NH2,NR2,2R2,3, halogênio, C1-6-alquila e C6-10-arila, eem que R3,4 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C1-6-alcanol, OR2,1, CH2-0-C0-C1-6-alquila, CH2-NR22R2'3,NR2-2R2,3, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno,saturado, parcialmente saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico C3-10 hete-rociclo com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N e um mo-no- ou bicíclico C5-10- heteroarila com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionadosdentre S, O e N, que pode opcionalmente ser substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo, NH2, NR2 2R2,3, halogênio, C1-6-alquila e C6-10-arila,ou em queR3 denota um grupo sulfonamida opcionalmente mono- ou di-N-substituido SO2-NR3 5R3'6,em que R3'5 e R3'6 podem cada qual independentemente um do outro serC1-6-alquila ou C6-10-arila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
2. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, emqueX denota SOR1 denota H, C1-6-alquila, C6-10-arila, C6-10-aril-C1-6-alquileno ou C5.10-heteroaril-C1-6-alquilenoR2 é H ou C1-6-alquila, que pode opcionalmente ser substituído porhalogênio e que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais gruposselecionados dentre OR2,1, COOR2-1, CONR2-2R2'3, SR2,1, C6-10-arila, um mo-no- ou bicíclico C3-10 heterociclo, um mono- ou bicíclico C5.10-heteroarila, ummono- ou bicíclico C3-10-cicloalquila, CH2-NR2-2R2,3 e NR2-2R2,3, que podemsucessivamente opcionalmente ser substituídos por um ou mais grupos se-lecionados dentre OH, halogênio, OR2,1, oxo, C1-6alquila, C6-10-arila, CO-OR2,1, CH2-NR2 2R2,3 e NR22R2'3,em que R2,1 é H ou um grupo seleC1onado dentre C1-6-alquila, C1-6-alcanol, C1-3-haloalquila, um mono- ou bicíclico C3-10"C1cloalquila, um C6-10-aril-C1-6-alquileno ou C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 heteroC1clo-C1-6-alquileno, C3-10-C1cloalquil-C1-6-alquileno, um mono- ou bicíclico C6-10-arila,um mono- ou bicíclico Cs-10-heteroarila e um saturado ou insaturado, mono-ou bicíclicoC3 -10 heteroC1clo, que pode opC1onalmente ser substituído por umou mais grupos seleC1onados dentre OH1 halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila,em que R2'2 e R2'3 independentemente um do outro são H ou sãoseleC1onados dentre halogênio, C1-6-alquila, mono- ou bicíclico C3 -10 C1cloal-quila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, mono- ou bicí-clico C6-10-arila, saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico C3.10 heteroC1clo,mono- ou bicíclico C5-10-heteroarila, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2,S02(CrC2-alquila), CO-R2,1 e COOR2,1, que pode opC1onalmente ser substi-tuído por um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e COOR2'1,ouR2 denota uma mono- ou policíclica C3.10-C1cloalquila, que pode op-C1onalmente ser ligada por ponte por um ou mais grupos C1-3-alquila e quepode opC1onalmente ser mono- ou polissubstituída por OH ou halogênio oupor um ou mais grupos seleC1onados dentre ramificado ou não-ramificado C1-6-alcanol, OR2,1, COOR2,1, SO2NR22R2,3, C3-10 heteroC1clo, C6-10-arila, Cv6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, mono- ou bicí-clico C3-10-C1cloalquila e NR22R2,3, que pode opC1onalmente ser substituídopor um ou mais grupos seleC1onados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2 2R2,3,ouR2 denota uma mono- ou policíclica C6 .10-arila, que pode opC1onal-mente ser substituída por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais gruposseleC1onados dentre OR2,1, COOR2,1, NR22R2,3, CH2-NR2,2R2,3,C3.10-C1cloalquila, C3-10 heteroC1clo, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1.6-alquileno, C3-10 hete-roC1clo-C1-6-alquileno, Cs-10-heteroaril-C1-e-alquileno, C6-10-arila, SO2-CH3,SO2-CH2CH3 e SO2-NR2,2R2,3, que podem sucessivamente opcionalmenteser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo,halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2-2R2'3,ouR2 denota um grupo selecionado dentre saturado ou insaturado,mono ou bicíclico C3-10 heterociclo e um mono- ou bicíclico C5-10-heteroarila,que inclui 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre S, O e N e pode opcio-nalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halo-gênio, OH, oxo e SH ou por um ou mais grupos selecionados dentre OR2'1,SR2'1, COOR2'1, COR2,1, C1-6-alcanol, C3-10-cicloalquila, C6-10-arila, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heteroci-clo, C5-10-heteroarila, C1-6-alcanol e NR22R2,3, que podem sucessivamenteopcionalmente ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentreOH, OR2,1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2,2R2,3, ou NR1R2 juntos denotam um anel heterocíclico C4-7, que pode op-cionalmente ser ligado com ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos sele-cionados dentre N, O e S, e que pode opcionalmente ser substituído por umou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, C1-6-alcanol, oxo, halogênio,C1-6-alquila, C6-10-arila, COOR2,1, CH2-NR22COO-R2'1, CH2-NR22CO-R2'1,CH2-NR22OO-CH2-NR2-2R2,3, CH2-NR2,12S02-C1-3-alquila, CH2-NR22SO2-NR2 2R2,3, CH2-NR2-2 CO-NR2-2R2-3, CO-NR2-2R2-3, CH2-NR2 2R2,3 e NR2 2R2 31bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
3. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 e 2,em queX denota SO,eR1 denota H, C1-6-alquila, C6-10-arila, C6-10-aril-C1-6-alquileno ou C5.10-heteroaril-C1-6-alquileno,eR2 é H ou C1-6-alquila, que pode opcionalmente ser substituído porhalogênio e que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais gruposselecionados dentre OR2,1, COOR2,1, CONR22R2'3, SR2'1, fenila, um mono-ou bicíclico C5.10 heterociclo, C5.6-heteroarila, um mono- ou bicíclico C5.10-cicloalquila, CH2-NR22R2,3 e NR22R2'3, que podem sucessivamente opcio-nalmente ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH,halogênio, OR2'1, oxo, C1-6-alquila, fenila, COOR2'1, CH2-NR22R2,3 eNR22R2'3,em que R2,1 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C1--6-alcanol, C1-3-haloalquila, um mono- ou bicíclico C5-10 cicloalquila, um fenil-C1-6-alquileno, um C5-6-heteroaril-C1.6-alquileno, C5-i0-heterociclo-C1.6-alquileno, C5-io-cicloalquil-C1-6-alquileno, fenila, um mono- ou bicíclico C5-10-heteroarila e um saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico C5-10 heterociclo,que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos seleciona-dos dentre OH, halogênio, C1-6-alquila e fenila,em que R2'2 e R2'3 independentemente um do outro são H ou umgrupo selecionado dentre halogênio, C1-6-alquila, mono- ou bicíclico C5.10cicloalquila, fenil-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, fenila, mono oubicíclico C5-10 heterociclo, mono- ou bicíclico C5-6-heteroarila, CO-NH2,CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, S02(C1C2-alquila), CO-R2'1 e CO-OR2'1, que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos sele-cionados dentre OH, halogênio, C1.6-alquila, fenila e COOR2,1,ouR2 denota uma mono- ou policíclica C5-io-cicloalquila, que pode op-cionalmente ser ligada por ponte por um ou mais grupos Ci-3-alquila e quepode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por OH ou halogênio oupor um ou mais grupos selecionados dentre ramificado ou não-ramifiçado Ci--3-alcanol, OR2'1, COOR2'1, SO2NR22R2'3, C5-10 heterociclo, fenila, Ci.6-alquila,fenil-Ci-6-alquileno, C5-6-heteroaril-Ci.6-alquileno, mono- ou bicíclico C5--I0-cicloalquila e NR2 2R2,3, que pode opcionalmente ser substituído por um oumais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, Ci-e-alquila,fenila e NR2-2R2'3,ouR2 denota uma fenila, que pode opcionalmente ser substituída porOH, SH ou halogênio ou por um ou mais grupos selecionados dentre OR2'1,COOR2'1, NR22R2'3, CH2-NR22R2'3,C5-10-cicloalquila, C5-10 heterociclo, C1-6-alquila, fenil-C1-6-alquileno, C5-10 heterociclo-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1--6-alquileno, fenila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2-NR2-2R2'3, que podem su-cessivamente opcionalmente ser substituídos por um ou mais grupos sele-cionados dentre OH, OR2,1, oxo, halogênio, Ci-6-alquila, C6-10-arila eNR2-2R2-3,ouR2 denota um grupo selecionado dentre saturado ou insaturado,mono ou bicíclico C5-10 heterociclo e um mono- ou bicíclico C5-6heteroarila,que contém 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre S, O e N e pode opcio-nalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halo-gênio, OH, oxo e SH ou por um ou mais grupos selecionados dentre OR2,1,SR2'1, COOR2'1, COR2'1, C1-6-alcanol, C3-10-cicloalquila, fenila, C1-6-alquila,fenil-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heterociclo, C5-6-heteroarila, C1-6-alcanol e NR22R2,3, que podem sucessivamente opcional-mente ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH,OR2-1, oxo, halogênio, Ci.6-alquíla, fenila e NR2-2R2-3,ou NR1R2 juntos denotam um anel heterocíclico C4-7. que pode op-cionalmente ser ligado por ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos sele-cionados dentre N, O e S e que pode opcionalmente ser substituído por umou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, C1-6-alcanol, oxo, halogênio,C1-6-alquila, C6-10-arila, COOR2'1, CH2-NR22OOO-R2'1, CH2-NR22CO-R2-1,CH2-NR2-2CO-CH2-NR2-2R2-3, CH2-NR2-2SO2-C1-3aIquiIa, CH2-N R22SO2-NR2 2R23, CH2-NR2-2 CO-NR22R2'3, CO-NR22R2'3, CH2-NR22R2'3 e NR2 2R2-3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
4. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 a 3,em queR1 é H ou metila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
5. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 a 4,em queNR1R2 juntos denotam um anel de pirrolidina, que pode opcionalmente sersubstituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, CH2-OH,CH2-CH2-OH, oxo, Cl, F, Br, metila, etila, propila, fenila, COOR2-1, CH2-NR2,2"COO-R2'1, CH2-NR22OO-R2'1, CH2-NR22OO-CH2-NR2-2R2'3, CH2-NR2-2SO2-C1-s-alquila, CH2-NR22-SO2-NR2-2R2-3, CH2-NR2-2 CO-NR2-2R2-3, CO-NR22R2'3,CH2-NR2 2R2-3 e NR2-2R2-3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
6. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 a 5,em queR2 denota fenila que é mono- ou polissubstituída por OH, SH ouhalogênio ou por um ou mais grupos selecionados dentre OR2-1, COOR2'1,NR2-2R2,3, CH2-NR2-2R2,3,C5-10-cicloalquila, C5-10 heterociclo, C1-6-alquila, fenil-C1-6-alquileno, C5-10 heterociclo-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno,fenila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2-NR2-2R2,3 em qualquer posição deseja-da, que podem sucessivamente opcionalmente ser substituídos por um oumais grupos selecionados dentre OH, OR2'1, oxo, halogênio, C1-6-alquila,fenila e NR2 2R2-3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
7. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 a 6,em queR2 é fenila que pode ser substituída em pelo menos uma das duasposições meta por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais grupos selecio-nados dentre OR2-1, COOR2-1, NR2-2R2-3, CH2-NR2-2R2-3,C5-10-cicloalquila, C5--10 heterociclo, C1-6-alquila, fenil-C1-6-alquileno, C5-10 heterociclo-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, fenila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2-NR2-2R2-3, que podem sucessivamente opcionalmente ser substituídos porum ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2'1, oxo, halogênio, C1-6-alquila, fenila e NR2,2R2,3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
8. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 7, emqueR2 é fenila que é substituída em pelo menos uma das duas posi-ções meta por um ou mais grupos selecionados dentre metila, F, Cl, OH,OR2'1, COOR2,1, NH2 e N(CH3)2,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
9. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 4, em queR2 é C1-6-alquila, que pode opcionalmente ser substituída por halo-gênio e que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos se-lecionados dentre OR2,1, COOR2,1, CONR22R2,3, SR2,1, fenila, um mono- oubicíclico C5-10 heterociclo, C5-6-heteroarila, um mono- ou bicíclico C5-10-cicloalquila, CH2-NR2 2R2,3 e NR2-2R2,3, em que o grupo a partir do segundogrupo pode sucessivamente ser substituído por um ou mais grupos selecio-nados dentre OH, halogênio, OR2,1, oxo, C1-6-alquila, fenila, COOR2,1, CH2-NR2,2R2,3 e NR2,2R2,3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
10. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 4 e 9, em queR2 é metila, etila ou propila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
11. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 4, em queR2 é C1-6-alquila, que é substituída por um ou mais grupos selecio-nados dentre OH, COOR2,1, CON(CH3)2, C1-6-alquila, fenila, ciclopropila eNR2 2R2,3, que podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais gruposselecionados dentre OH, flúor, cloro, bromo, iodo, OR2,1, oxo, C1-6-alquila,fenila, C1-3-alcanol, CH2-NR2,2R2,3 e NR2,2R2,3,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
12. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 4, em queR2 é C1-6-alquila, que é substituída por um ou mais grupos selecio-nados dentre OH, fenila, COOR2,1, NH2, em que a fenila por sua vez podeopcionalmente ser substituída por um ou mais grupos selecionados dentreOH, flúor, cloro, bromo, iodo, OR2'1, C1-6-alquila, CH2-NH2, CH2(CH3)2, NH2 eN(CH3)2,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
13. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 4 e 11 a 12, em queR2 é um grupo de acordo com a fórmula 2<formula>formula see original document page 186</formula>em que R7 é OH ou NH2 eem que R6 é um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C5-10-heteroarila eC6-10-arila, preferivelmente fenila, que pode opcionalmente ser substituídopor um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, OH, COOR2·1, OR2'1,NH2, C1-e-alquila, C1-6-haloalquila e C1-6-alcanol,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
14. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 13,em queR2 é um grupo de acordo com a fórmula 2<formula>formula see original document page 186</formula>em que R7 é OH ou NH2 eR6 é metila, etila, propila, isopropila.
15. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 4, em queR2 é um anel monocíclico C3-7-cicioalquila. pode ser substituídona posição espiro por um grupo selecionado dentre -OH, -CH2-OH1 -CH2-CH2-OH1 ramificado ou não-ramifiçado C3-6-alcanol, -OR2,1, metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, isobutila e halogênio, em que R2,1 pode ser seleciona-do dentre metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila.
16. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 4, em queR2 denota um grupo selecionado dentre heterociclo de três, quatro,cinco, seis ou sete membros saturado, monocíclico com 1, 2 ou 3 heteroá-tomos em cada caso selecionados dentre N, O e S, que pode opcionalmenteser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre flúor, cloro, bro-mo, OH, oxo e SH ou por um ou mais grupos selecionados dentre OR2,1,SR2'1, COOR2,1, COR2,1, C1-6-alcanol, C3-10-cicloalquila, fenila, C1-6-alquila,fenil-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-66-alquileno, C5-10 heterociclo, C5-10-heteroarila e NR2 2R2,3, que podem sucessivamente opcionalmente ser subs-tituídos por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo, halogê-nio, C1-6alquila, fenila e NR2-2R2,3,em queR2,1 denota H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C1-6-alcanol, C1-3-haloalquila, C3-10 cicloalquila mono- ou bicíclica, fenil-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno mono- ou bicíclico, C3-10 heterociclo-C1-6-alquileno, C3-7-cicloalquil-C1-6-alquileno, fenila, uma Cs-10-heteroarilamono- ou bicíclica e um heterociclo de cinco, seis ou sete membros, satura-do ou insaturado, monocíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionadosdentre N, O e S, que pode opcionalmente ser substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre OH, halogênio, C1-6-alquila e fenila,em que R2,2 e R2,3 independentemente um do outro são H ou um grupo sele-cionado dentre halogênio, C1-6-alquila, C3-10 cicloalquila mono- ou bicíclica,fenil-C1-6-alquileno, C5-i0-heteroaril-C1-6-alquileno, fenila, C3-10 heterociclomono ou bicíclico, C5-10-heteroarila mono- ou bicíclica, CO-NH2, CO-NHCH3,CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-alquila)l CO-R2,1 e COOR2,1, que pode opcionalmen-te ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH1 halogê-nio, C1-6-alquila, fenila e COOR2'1.
17. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 16, em queR3 denota flúor, cloro, bromo, iodo ou CN,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
18. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 16, em queR3 denota o grupo-CO-NR31R3'2,em que R3,1 e R3,2 independentemente um do outro são H ou grupos selecio-nados dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C6-io-arila; C6-io-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquinileno,C5-10-heteroaril-C1-6-alquenileno, mono- ou bicíclico, C5-10 heterociclo, C5-10heterociclo-C1-6-alquileno e mono- ou bicíclico C5-10-heteroarila, em que ogrupo pode em cada caso opcionalmente ser substituído por um ou maisgrupos selecionados dentre OH, oxo, halogênio, C1-6-alquila e 0-C1-6-alquila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
19. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 16 e 18, em queR3 denota o grupo -CO-NR3·1 R3·2,em que R3,1 e R3'2 independentemente um do outro são H ou grupos selecio-nados dentre C1-6-alquila, fenila; fenil-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquinileno, C5-6-heteroaril-C1-6-alquenileno,mono- ou bicíclico, C5-10 heterociclo, C5-10 heterociclo-C1-6-alquileno e mono-ou bicíclico C5-10-heteroarila, em que o grupo pode em cada caso opcional-mente ser substituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, oxo,halogênio, C1-6-alquila e 0-C1-6-alquila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
20. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 16, em queR3 denota o grupo -NR3 3-CO-R3 41em que R3,3 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C6-10-arila; C6-10-aril-Ci.6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C3-10 heterociclo e a C5-10- heteroarila, que pode opcionalmente sersubstituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo, NH2,NR2 2R2,3, halogênio, C1-6-alquila e C6-10-arila, eem que R3'4 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C2-6-alquenila,C2-6-alquinila, C1-6-alcanol, OR2,1, CH2-0-C0-C1-6-alquila, CH2NR22R2'3,NR2,2R2,3, C6-10-arila; C6-10-aril-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno,saturado ou insaturado, mono- ou bicíclico C3-10 heterociclo com 1, 2 ou 3heteroátomos selecionados dentre O, S e N e um mono- ou bicíclico C5-10-heteroarila com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, S e N, quepode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos selecionadosdentre OH, OR2'1, oxo, NH2, NR2-2R2,3, halogênio, C1-6-alquila e C6-10-arila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
21. Compostos de fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 a 16 e 20, em queR3 denota o grupo -NR3 3-CO-R3,4,em que R3,3 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, fenila; fenil-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10-heterociclo e a C5-10- hetero-arila, que pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos sele-cionados dentre OH, OR2,1, oxo, NH2, N(CH3)2, halogênio, C1-6-alquila e feni-la, eem que R3,4 é H ou um grupo selecionado dentre C1-6-alquila, C1-6-alcanol,OR2,1, CH2-0-C0-C1-6-alquila, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, fenila;fenil-C1-6-alquileno, C5-10-heteroaril-C1-6-alquileno, saturado ou insaturado,mono- ou bicíclicoCs-io heterociclo com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionadosdentre N; S e O e um mono- ou bicíclico C5-10- heteroarila com 1, 2 ou 3 he-teroátomos selecionados dentre N, S e O, que pode opcionalmente ser subs-tituído por um ou mais grupos selecionados dentre OH, OR2,1, oxo, NH2,N(CH3)2, halogênio, C1-6-alquila e fenila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
22. Compostos de fórmula 3<formula>formula see original document page 190</formula>em que R1, R2 e R3 são definidos de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiô-meros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
23. Compostos de fórmula 4<formula>formula see original document page 190</formula>em que R1 e R2 são definidos de acordo com uma das reivindicações 1 a 21,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
24. Compostos de fórmula 5<formula>formula see original document page 190</formula>em que R3 é definido de acordo com uma das reivindicações 1 a 21,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
25. Compostos de fórmula 6<formula>formula see original document page 191</formula>em que R1 e R2 são definidos de acordo com uma das reivindicações 1 a 21,eem que Y denota H1 metila ou etila,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
26. Compostos de fórmula 7<formula>formula see original document page 191</formula>em que R1 e R2 são definidos de acordo com uma das reivindicações 1 a 21,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
27. Compostos de fórmula 8<formula>formula see original document page 191</formula>em que R1 e R2 são definidos de acordo com uma das reivindicações 1 a 21,bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, enantiôme-ros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
28. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 21como composições farmacêuticas.
29. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 21, para preparação de um medicamento para o tratamento de doençasque podem ser tratadas por inibição da enzima PDE4.
30. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 21 para preparação de um medicamento para o tratamento de doençasou enfermidades respiratórias ou gastrointestinais, e também doenças infla-matórias das articulações, pele ou olhos, cânceres, bem como doenças dosistema nervoso central ou periférico.
31. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 21 para preparação de um medicamento para a prevenção e tratamentode doenças respiratórias ou pulmonares que são acompanhadas por produ-ção de muco aumentada, inflamação e/ou doenças obstrutivas das vias aéreas.
32. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 21 para preparação de um medicamento para o tratamento de doençasinflamatórias e obstrutivas tais como COPD, sinusite crônica, asma, doençade Crohn, colite ulcerativa.
33. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 21 para preparação de um medicamento para o tratamento de doençasinflamatórias do trato gastrointestinal.
34. Uso de compostos como definido em uma das reivindicações 1 a 21 para preparação de um medicamento para a prevenção e tratamentode doenças do sistema nervoso central ou periférico tais como depressão,depressão maníaca ou bipolar, estados de ansiedade aguda e crônica, es-quizofrenia, doença de Alzheimer, Mal de Parkinson, esclerose múltipla agu-da e crônica ou dores aguda e crônica bem como lesões ao cérebro causa-das por acidente vascular cerebral, hipóxia, ou trauma craniocerebral.
35. Formulações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de queelas contêm um ou mais compostos de fórmula 1, como definido em umadas reivindicações 1 a 21.
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