CN101426505A - 用于治疗炎性疾病的二氢噻吩并嘧啶 - Google Patents

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丹尼斯·菲根
托马斯·福克斯
罗尔夫·戈格尔
克里斯托弗·霍恩克
伯吉特·琼格
彼得·尼科劳斯
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Abstract

本发明涉及新颖的式(1)的二氢噻吩并嘧啶，及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中X是SO或SO2，但优选为SO，且其中R1、R2及R3具有说明书中所示的意义，且其适用于治疗呼吸或肠胃病症或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，外周或中枢神经系统疾病，或癌症，且有关含有该化合物的药物组合物。

Description

用于治疗炎性疾病的二氢噻吩并嘧啶
本发明涉及新颖的式1的二氢噻吩并嘧啶，及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物，
其中X表示SO或SO2，但优选是SO，
其适用于治疗呼吸或肠胃病症或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、外周或中枢神经系统疾病或癌症，且有关含有这些化合物的药物组合物。
现有技术
US 3,318,881及BE 663693公开具有心血管及镇静性质的二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备。
发明内容
现在惊异地发现式1的二氢噻吩并嘧啶，尤其是其中X表示SO的那些，适用于治疗炎性疾病。
因此本发明有关式1的化合物，
Figure A200780014008D00171
其中
X  表示SO或SO2；优选SO，
R1  表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基；
R2  是H或选自以下的基团：C1-10-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基，其任选地被卤素所取代且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-芳基、单环或双环的C3-10-杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、单环或双环的C3-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3,这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、C6-10芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
而R2.1是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环的C5-10-杂芳基及单环的或双环的、饱和的或不饱和的杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
而R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自以下的基团：卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及COOR2.1，
或  R2表示单环或多环的C3-10环烷基，其任选地被一或多个C1-3-烷基桥接且其任选地被选自以下的基团所取代：支链或直链的C1-6-烷醇、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C3-10环烷基及NR2.2R2.3，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或  R2表示单环或多环的C6-10-芳基，其任选地被OH、SH或卤素或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、C3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或  R2表示选自以下的基团：单环或双环，饱和或不饱和的C3-10杂环及单环或双环的C5-10-杂芳基，其包括1至4个选自S、O及N的杂原子且任选地被一或多个选自卤素、OH、氧代及SH的基团或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
或其中NR1R2一起表示C4-7杂环，其任选地被桥连，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、C1-6-烷醇、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、  CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
且其中
R3  选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2-CH3、COOR2.1、氰基及C3-10杂环-C1-6-亚烷基，其中该C3-10杂环可为单环或双环且任选地被选自以下的基团所取代：OH、卤素、氧代、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
或
是选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环及C3-10-环烷基，其任选地被选自以下的基团所取代：OH、卤素、氧代、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
或
R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，
其中R3.1及R3.2彼此独立地为H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单环或双环的C3-10杂环、C3-10杂环-C1-6-亚烷基及单环或双环的C5-10-杂芳基，其中该基团于每一情况下任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氧代、卤素、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
或其中
R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，
其中R3.3是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环及C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，且
其中R3.4是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、具有1、2或3个选自S、O及N的杂原子的单环或双环，饱和，部分饱和或不饱和的C3-10杂环及具有1、2或3个选自S、O及N的杂原子的单环或双环的C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
或其中
R3表示任选地被单-或二-N-取代的氨磺酰基SO2-NR3.5R3.6，其中R3.5及R3.6可各自彼此独立地为C1-6-烷基或C6-10-芳基，及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明优选涉及前述式1的化合物，其中
X  表示SO，
R1  表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，
R2  是H或C1-6-烷基，其任选地被卤素所取代且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-芳基、单环或双环的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、单环或双环的C3-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
其中R2.1是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环的C5-10-杂芳基及单环或双环，饱和或不饱和的C3-10杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基，
其中R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环，饱和或不饱和的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及COOR2.1，
或
R2  表示单环或多环的C3-10环烷基，其任选地被一或多个C1-3-烷基桥接且其任选地被OH或卤素或被一或多个选自以下的基团所单-或多取代：支链或直链的C1-6-烷醇、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C3-10-环烷基及NR2.2R2.3，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或
R2  表示单环或多环的C6-10-芳基，其任选地被OH、SH或卤素或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、C3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下
的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或
R2  表示选自以下的基团：单环或双环，饱和或不饱和的C3-10杂环及单环或双环的C5-10-杂芳基，其包括1至4个选自S、O及N的杂原子且任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或NR1R2一起表示C4-7杂环，其任选地被桥连，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、C1-6-烷醇、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
还优选前述式1的化合物，其中
X  表示SO，
且
R1  表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基
且
R2  是H或C1-6-烷基，其任选地被卤素所取代且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R23、SR2.1、苯基、单环或双环的C5-10杂环、C5-6-杂芳基、单环或双环的C5-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
其中R2.1是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C5-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C5-10-杂芳基及单环或双环，饱和或不饱和的C5-10杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基及苯基，其中R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自以下的基团：卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C5-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C5-10-杂环、单环或双环的C5-6-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、苯基及COOR2.1，
或
R2  表示单环或多环的C5-10环烷基，其任选地被一或多个C1-3-烷基桥接且其任选地被OH或卤素或被一或多个选自以下的基团所单-或多取代：支链或直链的C1-3-烷醇、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C5-10杂环、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C5-10环烷基及NR2.2R2.3，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
或
R2  表示苯基，其任选地被OH、SH或卤素或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-环烷基、C5-10杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或
R2  选自以下的基团：单环或双环的、饱和的或不饱和的C5-10杂环及单环或双环的C5-6-杂芳基，其含有1至4个选自S、O及N的杂原子且任选地被一或多个选自卤素、OH、氧代及SH的基团或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
还特别优选前述式1的化合物，其中
NR1R2一起表示C4-7杂环，其任选地被桥连，其含有1、2或3个选自N、O及S的杂原子且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、C1-6-烷醇、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R1是H或甲基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
NR1R2一起形成吡咯烷环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、CH2-OH、CH2-CH2-OH、氧代、Cl、F、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  表示苯基，其被OH、SH或卤素且/或被一或多个选自以下的基团于任一位置单-或多取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-环烷基、C5-10-杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  是苯基，其在两个间位中至少一个可被OH、SH或卤素或被一个或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-环烷基、C5-10-杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基-SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  是苯基，其在两个间位中至少一个被一或多个选自以下的基团所取代：甲基、F、Cl、OH、OR2.1、COOR2.1、NH2及N(CH3)2，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  是C1-6-烷基，其任选地被卤素所取代且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、苯基、单环或双环的C5-10-杂环、C5-6-杂芳基、单环或双环的C5-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，其也可被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  是甲基、乙基或丙基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  是C1-6-烷基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、COOR2.1、CON(CH3)2、C1-6-烷基、苯基、环丙基及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氟、氯、溴、碘、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、苯基、C1-3-烷醇、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  是C1-6-烷基，其被一或多个选自以下的基团所取代：OH、苯基、COOR2.1、NH2，而该苯基也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氟、氯、溴、碘、OR2.1、C1-6-烷基、CH2-NH2、CH2(CH3)2、NH2及N(CH3)2，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R2  是式2的基团
Figure A200780014008D00251
其中R7是OH或NH2且
其中R6是选自以下的基团：C1-6-烷基，C5-10-杂芳基及C6-10-芳基，优选是苯基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：卤素、OH、COOR2.1、OR2.1、NH2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基及C1-6-烷醇，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1的化合物，其中
R2  是式2的基团
其中R7是OH或NH2且
R6是甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明还优选有关前述式1的化合物，其中
R2  是单环的C3-7-环烷基环，其在螺位可被选自以下的基团所取代：-OH、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、支链或直链的C3-6-烷醇、-OR2.1、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及卤素，其中R2.1可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
本发明还优选有关前述式1的化合物，其中
R2  表示选自以下的基团：每一情况下具有1、2或3个选自N、O及S的杂原子的单环的、饱和的3、4、5、6或7元杂环，其任选地被一或多个选自氟、氯、溴、OH、氧代及SH的基团或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，其中
R2.1表示H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C5-10-杂芳基及具有1、2或3个选自N、O及S的杂原子的单环、饱和或不饱和五、六或七元杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基及苯基，
其中R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自以下的基团：卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、苯基及COOR2.1。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R3表示氟、氯、溴、碘或CN，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，
其中R3.1及R3.2彼此独立地为H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单环或双环的C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基及单环或双环的C5-10-杂芳基，而该基团于每一情况下任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氧代、卤素、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，
其中
R3.1是氢或甲基
且
R3.2表示选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单环或双环的C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基及单环或双环的C5-10-杂芳基，而该基团于每一情况下任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氧代、卤素、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，
其中R3.1及R3.2彼此独立地为H或选自以下的基团：C1-6-烷基、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基及单环或双环的C5-10-杂芳基，而该基团于每一情况下任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氧代、卤素、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，
其中R3.3是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环及C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，且
其中R3.4是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子的饱和或不饱和的单环的或双环的C3-10杂环及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子的单环或双环的C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，
其中R3.3是氢或甲基
且
其中R3.4表示选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、具有1、2或3个选自N、S及O的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的C3-10-杂环及具有1、2或3个选自N、S及O的杂原子的单环或双环的C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，
其中R3.3是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环及C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、N(CH3)2、卤素、C1-6-烷基及苯基，且
其中R3.4是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2、NH2，N(CH3)2、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、具有1、2或3个选自N、S及O的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环的C5-10杂环及具有1、2或3个选自N、S及O的杂原子的单环或双环的C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、N(CH3)2、卤素、C1-6-烷基及苯基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R1是H
且
R2是选自H、甲基、乙基、丙基、
Figure A200780014008D00281
Figure A200780014008D00291
Figure A200780014008D00301
和
且其中
R3是选自氯、氰基、
Figure A200780014008D00311
Figure A200780014008D00312
及溴，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还优选有关前述式1化合物，其中
R1是H
且其中
NR1R2是选自
Figure A200780014008D00313
Figure A200780014008D00321
和
Figure A200780014008D00322
Figure A200780014008D00323
Figure A200780014008D00324
和
Figure A200780014008D00325
且其中
R3是氟、氯、溴、氰基(nitrile)或羟基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还有关具有下式的合成方案1中的中间产物
Figure A200780014008D00326
其中R1、R2及R3如前文所述定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还有关具有下式的合成方案2中的中间产物
Figure A200780014008D00331
其中R1及R2如前文所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还有关下式的合成方案3中的中间产物
Figure A200780014008D00332
其中R3如前文所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还有关下式的合成方案4中的中间产物
其中R1及R2如前文所定义，且其中
Y表示H、甲基或乙基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还有关下式的合成方案5中的中间产物
Figure A200780014008D00341
其中R1及R2如前文所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还有关下式的合成方案6中的中间产物
Figure A200780014008D00342
其中R1及R2如前文所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
本发明还有关药物组合物形式的前述式1的化合物。
本发明还有关前述式1化合物在制备用于治疗可通过抑制PDE4酶而治疗的疾病的药物中的用途。
本发明还有关前述式1化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：呼吸道或肠胃道病症或疾病以及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及外周或中枢神经系统疾病。
本发明还有关前述式1化合物在制备用于预防及治疗以下疾病的药物中的用途：伴随有粘液产生增加的呼吸或肺部疾病，呼吸道的发炎及/或阻塞性疾病。
本发明还有关前述式1化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：发炎及阻塞性疾病例如COPD、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎。
本发明还有关前述式1化合物的用途，其用以制备用于治疗胃肠道炎性疾病的药物。
本发明还有关前述式1化合物的用途，其用以制备用于预防及治疗以下疾病的药物：外周或中枢神经系统疾病例如抑郁症、双相性或躁狂性抑郁症、急性及慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、急性或慢性多发性硬化症或急性及慢性疼症以及因中风、缺氧或颅脑创伤所致的脑部损伤。
本发明还有关药物制剂，其含有一或多种前述式1化合物。
使用的术语及定义
除非另有陈述，所有取代基皆是彼此独立。若例如一个基团中可能有多个C1-6-烷基作为取代基，当有三个取代基C1-6-烷基时，一个可表示甲基，一个可为正丙基且一个可为叔丁基。
在本申请范围内，可能取代基的定义中，这些基团亦可以结构式形式表示。应了解取代基的结构式中的星号(*)是其对分子的其余部分的连接点。而且，取代基紧随着连接点的原子称为位号1的原子。因此例如基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)表示如下：
Figure A200780014008D00351
若取代基的结构式中无星号(*)，则取代基中的每一氢原子可以被去除且所释出的价键可作为对分子其余部分的结合部位。因此，例如VI可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。
Figure A200780014008D00352
术语“C1-10-烷基”(包括是其他基团的一部分)表示支链及直链的具有1至10个碳原子的烷基，因此术语“C1-6-烷基”表示支链及直链的具有1至6个碳原子的烷基。因此“C1-4-烷基”表示支链及直链的具有1至4个碳原子的烷基。具有1至4个碳原子的烷基优选。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。前述基团亦任选地使用缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有陈述，定义丙基、丁基、戊基及己基包括所述基团的所有可能异构体。因此，例如丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语“C1-6-亚烷基”(包括是其他基团的一部分)表示支链及直链的具有1至6个碳原子的亚烷基且术语“C1-4-亚烷基”表示支链及直链的具有1至4个碳原子亚烷基。具有1至4个碳原子的亚烷基优选。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有陈述，定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基包括具有相同碳数的所述基团的所有可能异构体。因此，例如丙基亦包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
若碳链被与亚烷基链的一或两个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环的基团取代，则此尤其包括这些环的以下实例：
Figure A200780014008D00361
术语“C2-6-烯基”(包括是其他基团的一部分的)表示支链及直链的具有2至6个碳原子的烯基且术语“C2-4-烯基”表示支链及直链的具有2至4个碳原子的烯基，其条件为其具有至少一个双键。具有2至4个碳原子的烯基优选。实例包括：乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有陈述，定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基团的所有可能异构体。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基、丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-6-亚烯基”(包括是其他基团的一部分的)表示支链及直链的具有2至6个碳原子的亚烯基且术语“C2-4-亚烯基”表示支链及直链的具有2至4个碳原子的亚烯基。具有2至4个碳原子的亚烯基优选。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有陈述，定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括具有相同碳数的所述基团的所有可能的异构体。因此，例如丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。
术语“C2-6-炔基”(包括是其他基团的一部分的)表示支链及直链的具有2至6个碳原子的炔基且术语“C2-4-炔基”表示支链及直链的具有2至4个碳原子的炔基，其条件为其具有至少一个三键。具有2至4个碳原子的炔基优选。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有陈述，定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所述基团的所有可能异构体。因此例如丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语“C2-6-亚炔基”(包括是其他基团的一部分的)表示支链及直链的具有2至6个碳原子的炔基且术语“C2-4-亚炔基”表示支链及直链的具有2至4个碳原子的炔基，具有2至4个碳原子的亚炔基优选。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有陈述，定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括具有相同碳数的所述基团的所有可能的异构体。因此例如丙炔基也包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。
术语“芳基”(包括是其他基团的一部分的)表示具有6至10个碳原子的芳族环体系。实例包括：苯基或萘基，优选芳基是苯基。除非另有陈述，该芳族基团可被一个或多个选自以下的基团所取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘。
术语“芳基-C1-6-亚烷基”(包括是其他基团的一部分的)表示被具有6至10个碳原子的芳族环体系所取代的支链及直链具有1至6个碳原子的亚烷基。实例包括：苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有陈述，该芳族基团可被一或多个选自以下的基团所取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘。
术语“杂芳基-C1-6-亚烷基”(包括是其他基团的一部分的)表示-即使已包括于“芳基-C1-6-亚烷基”之下-被杂芳基所取代的支链及直链具有1至6个碳原子的亚烷基。
此类杂芳基包括五元或六元芳族杂环基团或5至10元双环杂芳基环，其可含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子及形成芳族体系足够的共轭双键。以下是五元或六元芳族杂环基团的实例：
Figure A200780014008D00381
除非另有陈述，这些杂芳基可被一或多个选自以下的基团所取代甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘。
以下是杂芳基-C1-6-亚烷基的实例：
Figure A200780014008D00382
异丙基—＊
Figure A200780014008D00383
术语“C1-6-卤代烷基”(包括是其他基团的一部分)表示被一或多个卤原子所取代的支链及直链具有1至6个碳原子的烷基。术语“C1-4-卤代烷基”是表示被一或多个卤原子所取代的支链及直链具有1至4个碳原子的烷基。具有1至4个碳原子的烷基优选。实例包括：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3。
术语“C3-7-环烷基”(包括是其他基团的一部分)表示具有3至7个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另有陈述，该环状烷基可被一或多个选自以下的基团所取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘。
术语“C3-10-环烷基”除了表示具有3至7个碳原子的单环烷基以外，亦表示具有7至10个碳原子的双环烷基或通过至少一个C1-3-碳桥来桥连的单环烷基。
术语“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环(heterocycle)”表示五、六或七元、饱和的或不饱和的杂环，其可含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子，同时该环可经由碳原子或(如果存在)经由氮原子连接于该分子。虽然包括于术语“杂环”或“杂环”中，但是术语“非芳族杂环”限定为五、六或七元不饱和环。实例包括：
Figure A200780014008D00391
虽然包括于术语“杂环”中，但是术语“芳香杂环”或“杂芳基”限定为五或六元芳族杂环基团或5至10元双环杂芳基环，其可含有一、二、三个或四个选自氧、硫及氮的杂原子，及形成芳族体系足够的共轭双键。以下是五或六元杂芳基的实例：
Figure A200780014008D00392
除非另有陈述，杂环(或“杂环”)可具有酮基。以下是其实例：
Figure A200780014008D00393
虽然已包括于“环烷基”中，但是术语“双环环烷基”通常表示八、九或十元双环碳环。实例为例如下述基团：
Figure A200780014008D00401
虽然已包括于术语“杂环”中，但是术语“双环杂环”通常表示八、九或十元双环，其可含一或多个杂原子，优选是1至4个，更优选是1至3个，再更优选是1至2个，尤其是一个杂原子，该杂原子选自氧、硫及氮。同时该环可经由该环的碳原子或(如果存在)经由该环的氮原子连接于该分子。可提及以下实例：
Figure A200780014008D00402
虽然已包括于“芳基”中，但是“双环芳基”表示含有形成芳族体系足够的共轭双键的5至10元双环芳基环。双环芳基的一个实例是萘基。
虽然已包括于“杂芳基”中，但是“双环杂芳基”是表示可含有一、二、三或四个选自氧、硫及氮的杂原子且含有形成芳族体系足够的共轭双键的5至10元双环杂芳基环。
虽然包括于术语“双环环烷基”或“双环芳基”中，但是术语“稠合环烷基”或“稠合芳基”限定为双环，其中分隔该环的桥表示直接单键。提及以下作为稠合双环环烷基的实例：
虽然包括于术语“双环杂环”，或“双环杂芳基”中，但是术语“稠合双环杂环”或“稠合双环杂芳基”限定为含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子且其中分隔该环的桥表示直接单键的双环5至10元杂环。该“稠合双环杂芳基”还含有形成芳族体系足够的共轭双键。实例包括吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪(indolizine)、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
Figure A200780014008D00411
术语“杂环螺环”(螺)表示5至10元螺环，其任选地含有一、二或三个选自氧、硫及氮的杂原子，同时该环可经由碳原子或(如果存在)经由氮原子连接于该分子。除非另有陈述，螺环可具有氧代、甲基或乙基。该螺环的实例包括：
Figure A200780014008D00412
本发明范围内的“卤素”表示氟、氯、溴或碘。除非有相反陈述，氟、氯及溴为优选的卤素。
通式1化合物可具有酸基(主要是羧基)及/或碱性基团例如氨基官能基。通式1化合物因此可存在内盐，与药物上可使用的无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)的盐或与药物上可使用的碱(例如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、锌或铵的氢氧化物或有机胺例如尤其是二乙基胺、三乙基胺、三乙醇胺)的盐。
如前文所述，式1的化合物可转化成其盐，尤其是用于药物用途时，转化成其生理上可药用盐。这些盐类一方面可为式1的化合物与无机或有机酸的生理上可药用酸加成盐形式。另一方面，若R是氢，则式1化合物亦可通过着与无机碱反应而转化成以碱金属或碱土金属阳离子为抗衡离子的生理上可药用盐。该酸加成盐可以例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。也可使用前述酸的混合物。式I化合物的碱金属及碱土金属盐优选使用碱金属及碱土金属氢氧化物及其氢化物制备，其中碱土金属，尤其是钠及钾的氢氧化物及氢化物优选，而氢氧化钠及氢氧化钾特别优选。
若需要，通式(1)化合物可转化成其盐，尤其是药物用途时，转化成与无机或有机酸的可药用酸加成盐。适当的酸包括例如琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。亦可使用前述酸的混合物。
本发明涉及所述的化合物，任选地为单独的光学异构体、单独的对映体的混合物或外消旋体的形式、互变异构体形式以及游离碱或与可药用酸的相应酸加成盐形式-例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)的酸加成盐。
本发明化合物任选地以外消旋体存在，但其也可制成纯的对映体，即(R)或(S)形式。优选化合物是以外消旋体形式或(S)形式存在的化合物。
本发明涉及所述的化合物，任选地为单独的光学异构体、单独的对映体的混合物或外消旋体的形式、互变异构体形式以及游离碱或与可药用酸的相应酸加成盐形式-例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸(diglycolic acid)或甲磺酸)的酸加成盐。
合成方法
用以制备表1所列的实施例的合成方案1、2、3、4、5及6说明于下文。
1.方案1
Figure A200780014008D00421
1.1{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺的合成，实施例21(参照方案1)
Figure A200780014008D00431
1.1.1(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(方案1，步骤A)：
将1.25克2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶置入5毫升二甲基甲酰胺中，先添加1.05毫升二异丙基乙基胺，之后添加0.960克3-吗啉-4-基甲基-苯基胺(J.Med.Chem.1990，33，327)。反应混合物于60℃搅拌20小时，之后在冷却后蒸发。残留物以二氯甲烷及水萃取，将有机相干燥并蒸干。残留物以石油醚/乙酸乙酯结晶。得到1.28克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00432
1.1.2{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(方案1，步骤B)：
将1.09克(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺、1.77克1-(4-氯-苯基)-哌嗪及1.03毫升二异丙基乙基胺置入12毫升二噁烷中，之后于微波中在160℃加热1小时。之后添加水且混合物以二氯甲烷萃取。有机相使用相转移柱分离并蒸干。残留物以甲醇结晶。得到1.17克的粉末状产物(m.p 177-178℃)。
Figure A200780014008D00441
1.1.3{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(方案1，步骤C)：
将313.80毫克{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺置入2.70毫升冰乙酸中且冷却至10℃。滴加57微升过氧化氢(35％)，之后混合物搅拌0.25小时。之后反应混合物于30毫升冰水中搅拌且以冷氨溶液调成碱性。抽吸过滤所形成的沉淀物，以水洗涤并干燥。粗产物以石油醚及乙醚萃取，抽吸过滤并干燥。产物通过层析纯化(10克Chromabond SiOH-柱)。得到140.0毫克的粉末状产物(m.p244-248℃)。
1.2(R)-N2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-丁-1，2-二胺三氟乙酸盐的合成，实施例141(参照方案1)
Figure A200780014008D00442
1.2.1(R)-2-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺(方案1，步骤A)：
将800毫克2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及800毫克D-缬氨酰胺盐酸盐置入8毫升二噁烷中，之后添加2.7毫升二异丙基乙基胺。反应混合物于微波中加热至120℃持续2小时。残留物与水混合。抽吸过滤所形成的沉淀物并干燥。得到820毫克的粉末状产物。分析HPLC(方法B)：RT＝2.64分钟。
Figure A200780014008D00451
1.2.2(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁酰胺(方案1，步骤B)：
将400毫克(R)-2-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁酰胺、750毫克1-(4-氯-苯基)-哌嗪及1.2毫升二异丙基乙基胺置入9毫升二噁烷中，之后于微波中于160℃加热1小时45分钟。之后添加水。抽吸过滤所形成的沉淀物并干燥。得到550毫克的粉末状产物。分析HPLC(方法B)：RT＝3.03分钟。
Figure A200780014008D00452
1.2.3(R)-N2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-丁-1，2-二胺三氟乙酸盐：
将400毫克(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁酰胺置入15毫升无水四氢呋喃中且在以冰浴冷却下，添加3.5毫升氢化锂铝于四氢呋喃中的溶液(1M)。反应混合物于搅拌下回流4小时。将数滴1N NaOH添加于该残留物，将其干燥且经celite过滤。将有机相蒸干。产物通过制备HPLC纯化(方法A)。得到90毫克的为三氟乙酸盐的产物。分析HPLC(方法B)：RT＝2.90分钟。
1.2.4(R)-N2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-丁-1，2-二胺三氟乙酸盐(方案1，步骤C)：
将86毫克(R)-N2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基-丁-1，2-二胺三氟乙酸盐置入1.2毫升冰乙酸中且冷却至10℃。滴加18微升过氧化氢(35％)，之后混合物于环境温度搅拌2.5小时。之后反应混合物搅拌入30毫升冰水中且以冷氨溶液调成碱性。粗产物以二氯甲烷萃取。非对映体通过半制备HPLC分离(方法A)。得到20毫克非对映体1(实施例141)及52毫克非对映体2的三氟乙酸盐。分析HPLC(方法B)：非对映体1：RT＝2.75分钟；非对映体2：RT＝2.87分钟。
1.3(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲醇的合成，实施例158及159(参照方案1)：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及环亮氨醇(cycloleuciol)，(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-环戊基)-甲醇可如实施例21所述制备(参照方案1)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.29分钟。
两种对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel AS-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/乙醇(70/30)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝4.00分钟(实施例159)；对映体2：RT＝5.35分钟(实施例158)。
2.方案2
Figure A200780014008D00471
2.1 4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基苯磺酰胺的合成，实施例28(参照方案2)
Figure A200780014008D00472
2.1.1(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟-苯基)-胺(方案2，步骤A)：
将4.00克2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶置入15毫升二甲基甲酰胺中，之后先添加4.50毫升二异丙基乙基胺，之后添加2.50毫升3-氟-苯胺。反应混合物在120℃搅拌7小时，且在冷却后蒸发。残留物以二氯甲烷及水萃取，有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸干。残留物通过层析纯化(NP_MPLC，Biotage柱(4*15厘米))。得到2.60克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00473
2.1.2 2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟-苯基)-胺(方案2，步骤B)：
将2.60克(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟-苯基)-胺置入40毫升冰乙酸中，滴加1.80毫升过氧化氢(35％)，之后混合物搅拌2小时。之后反应混合物搅拌入冰水中，以氨溶液调成碱性。抽吸过滤所形成的沉淀物，以水洗涤并干燥。得到2.40克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00481
2.1.3 4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(方案2，步骤C)：
将180毫克2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟-苯基)-胺、360毫克N，N-二甲基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(WO 03/105853)及230微升二异丙基乙基胺置入2毫升二噁烷中，之后于微波中160℃下加热0.75小时。之后添加水，抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。粗产物以制备HPLC纯化(方法A)。得到109毫克的粉末状产物。分析HPLC(方法A)：RT＝3.73分钟。
2.2(R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇的合成，实施例160及161(参照方案2)
Figure A200780014008D00482
2.2.1(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯：
将4克(R)-4-氟苯基甘氨酸悬浮于80毫升的甲醇中。于冰浴冷却下缓缓滴加3.28毫升的亚硫酰氯，使得温度保持介于15℃及20℃之间。反应混合物于环境温度搅拌12小时且随后蒸干。得到5.1克的盐酸盐产物。
Figure A200780014008D00491
2.2.2(R)-(4-氟-苯基)-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-乙酸甲酯：
将5.1克(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯置入36.5无水四氢呋喃中，之后添加3.9毫升三乙基胺。反应混合物冷却至-70℃。之后缓缓滴加3.9毫升三氟乙酸酐，使得温度不超过-60℃。反应混合物于环境温度搅拌12小时且之后与水混合。之后添加碳酸氢钾直至不再见到发泡现象。产物以乙酸乙酯萃取且之后将有机相干燥并蒸干。得到6.2克的油状产物。
Figure A200780014008D00492
2.2.3 2，2，2-三氟-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-乙酰胺：
将6.2克(R)-(4-氟-苯基)-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-乙酸甲酯置入195.1毫升无水四氢呋喃中且反应混合物冷却至+3℃。缓缓滴加37.2毫升的碘化甲基镁溶液(3M)，使得温度不升高至超过+10℃。反应混合物于环境温度搅拌12小时且之后搅拌入冰水中。添加氯化铵，使得沉淀物溶解。产物以乙酸乙酯萃取且之后将有机相干燥并蒸干。得到5.6克的油状产物。
Figure A200780014008D00493
2.2.4(R)-1-氨基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇：
将5.6克的2，2，2-三氟-N-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-乙酰胺及2.27克KOH悬浮于61.1毫升的甲醇中。反应混合物于60℃搅拌20小时且之后与水及二氯甲烷混合，将有机相干燥并蒸干。得到3.2克的油状产物。
Figure A200780014008D00501
2.2.5(R)-1-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(方案2，步骤A)：
将533毫克2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶、850毫克(R)-1-氨基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇及1.3毫升二异丙基乙基胺悬浮于9.8毫升二噁烷中。反应混合物于微波中在80℃搅拌2小时且随后蒸干。残留物与水混合。抽吸过滤所形成的沉淀物且以层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)。得到260毫克的固体产物。
Figure A200780014008D00502
2.2.6(R)-1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(方案2，步骤B)
将300毫克(R)-1-(2-氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇置入2.0毫升乙酸中。反应混合物冷却至+10℃。滴加127微升过氧化氢(35％)。反应混合物于+10℃搅拌1小时且之后搅拌入冰水中。之后以氨溶液调成碱性。抽吸过滤所形成的沉淀物且以层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯50/50至0/100之后乙酸乙酯/甲醇50/50)。得到70毫克的油状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.17分钟。
Figure A200780014008D00511
2.2.7(R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇(方案2，步骤C)
将50.0毫克(R)-1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇、76.4毫克1-(4-氯苯基哌嗪)及99微升二异丙基乙基胺置入850微升二噁烷中，之后于微波中在120℃加热0.3小时。之后将反应混合物蒸干。非对映体通过半制备HPLC分离(方法B)。得到10.5毫克的固体非对映体1(实施例160)及13.3毫克的固体非对映体2(实施例161)。分析HPLC-MS(方法D)：非对映体1：RT＝1.31分钟；非对映体2：RT＝1.40分钟。
2.3{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成，实施例181(参照方案2)
Figure A200780014008D00512
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及4-氨基四氢吡喃，{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺可如实施例28所述制备(参照方案2)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.23分钟。
两种对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel AS-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/乙醇(80/20)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝9.54分钟；对映体2：RT＝11.81分钟(实施例181)。
2.4(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇的合成，实施例189(参照方案2)
Figure A200780014008D00521
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及1-氨基-环丙烷甲醇，(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇可如实施例28所述制备(参照方案2)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.20分钟。
两种对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel IA，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/乙醇(80/20)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝17.8分钟；对映体2：RT＝21.9分钟(实施例189)。
2.5(3-氟-苯基)-{2-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-胺的合成，实施例202(参照方案2)
Figure A200780014008D00522
2.5.12-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-(3-氟-苯基)-胺(参见2.1.2)：
2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟-苯基)-胺如实施例28所述制备(参照方案2，2.1.2)。
两种对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel AS-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/(乙醇+甲醇(1/1))(80/20)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝5.9分钟；对映体2：RT＝7.4分钟。
Figure A200780014008D00531
2.5.2(3-氟-苯基)-{2-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺：
始自2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟-苯基)-胺对映体1及1-(4-(甲基-磺酰基)苯基)哌嗪，实施例202，可如实施例28所述制备(参照方案2，步骤C，2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.24分钟。
2.6(S)-5-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-哌啶-2-酮的合成，实施例203(参照方案2)
Figure A200780014008D00532
2.6.1(S)-5-二苄基氨基-哌啶-2-酮：
将600毫克4-(S)-氨基-δ-戊内酰胺盐酸盐、970微升苄基溴及1.5克碳酸氢钠悬浮于30毫升的乙醇中。反应混合物随后于80℃搅拌8小时且随后蒸干。残留物悬浮于水中且产物以二氯甲烷萃取。产物随后以层析纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。得到500毫克的油状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.01分钟。
Figure A200780014008D00541
2.6.2(S)-5-二苄基氨基-1-甲基-哌啶-2-酮：
将500毫克(S)-5-二苄基氨基-哌啶-2-酮悬浮于15毫升的四氢呋喃中。于冰浴冷却下添加175毫克叔丁醇钾。反应混合物随后于环境温度搅拌30分钟。于冰浴冷却下添加95微升碘甲烷。反应混合物随后于环境温度搅拌48小时且之后与饱和NaCl溶液及乙酸乙酯混合。将有机相干燥并蒸干。得到450毫克的油状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.07分钟。
Figure A200780014008D00542
2.6.3(S)-5-氨基-1-甲基-哌啶-2-酮：
将450毫克(S)-5-二苄基氨基-1-甲基-哌啶-2-酮悬浮于25毫升的甲醇中且于3巴压力及60℃温度下以150毫克10％Pd/C氢化。16小时后，抽吸过滤去除催化剂并蒸干滤液。得到190毫克的油状产物。
Figure A200780014008D00543
2.6.4(S)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-哌啶-2-酮：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及(S)-5-氨基-1-甲基-哌啶-2-酮，(S)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-哌啶-2-酮可如实施例28所述制备(参照方案2，2.1.2)。
两种非对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel AS-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/乙醇(70/30)，流速：1毫升/分钟)：非对映体1：RT＝8.84分钟；非对映体2：RT＝15.7分钟。
Figure A200780014008D00551
2.6.5(S)-5-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-哌啶-2-酮：
始自(S)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-哌啶-2-酮非对映体1(参见2.6.4)，实施例203，可如实施例28所述制备(参照方案2，步骤C，2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.18分钟。
2.7(R)-5-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-哌啶-2-酮的合成，实施例204(参照方案2)
Figure A200780014008D00552
2.7.1(R)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-哌啶-2-酮：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及(R)-5-氨基-1-甲基-哌啶-2-酮(自4-(R)-氨基-δ-戊内酰胺盐酸盐制备，如实施例203所述(参见2.6))，(R)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-哌啶-2-酮可如实施例28所述制备(参照方案2，2.1.2)。
两种非对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel AS-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/乙醇(70/30)，流速：1毫升/分钟)：非对映体1：RT＝9.4分钟；非对映体2：RT＝21.8分钟。
Figure A200780014008D00561
2.7.2(R)-5-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-哌啶-2-酮：
始自(R)-5-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-哌啶-2-酮非对映体1，实施例204，可如实施例28所述制备(参照方案2，步骤C，2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.19分钟。
2.8(R)-2-{2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇的合成，实施例208(参照方案2)
Figure A200780014008D00562
2.8.1(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇(方案2，步骤B)：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及D-缬氨醇，(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇的两种非对映体可如实施例28所述制备(参见2.1.2)。该非对映体可通过制备HPLC分离(方法A)。分析HPLC-MS(方法A)：非对映体1：RT＝2.13分钟；非对映体2：RT＝2.25分钟。
Figure A200780014008D00571
2.8.2(R)-2-{2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇(方案2，步骤C)：
始自(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇非对映体1(参见2.8.1)，实施例208，可如实施例28所述制备(参见2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.21分钟。
2.9(1-{2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇的合成，实施例211(参照方案2)
Figure A200780014008D00572
2.9.1[1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(方案2，步骤B)：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及1-氨基-环丙烷甲醇，[1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇的两种对映体可如实施例28所述制备(参见2.1.2)。该对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel IA，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/乙醇(80/20)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝11.1分钟；对映体2：RT＝16.5分钟。
2.9.2(1-{2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(方案2，步骤C)：
始自[1-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-3-甲醇对映体1(参见2.9.1)，实施例211，可如实施例28所述制备(参见2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.18分钟。
2.10 4-{4-[4-((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯的合成，实施例212(参照方案2)
Figure A200780014008D00582
始自(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇非对映体1(参见实施例208，2.8.1)，实施例212，可如实施例28所述制备(参见2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.2分钟。
2.11 4-{4-[5-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯的合成，实施例214(参照方案2)
Figure A200780014008D00583
2.11.1(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺(方案2，步骤B)：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及4-氨基四氢吡喃，(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的两种对映体可如实施例28所述制备(参见2.1.2)。该对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel AS-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/乙醇(80/20)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝7.51分钟；对映体2：RT＝12.3分钟。
Figure A200780014008D00591
2.11.2 4-{4-[5-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯(方案2，步骤C)：
始自(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺对映体1(参见2.11.1)，实施例214，可如实施例28所述制备(参见2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.2分钟。2.12(R)-2-{2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-戊-1-醇的合成，实施例216(参照方案2)
Figure A200780014008D00592
2.12.1(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-戊-1-醇(方案2，步骤B)：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及D-正缬氨醇，(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-戊-1-醇的两种非对映体如实施例28所述制备(参见2.1.2)。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。分析HPLC(方法B)：非对映体1：RT＝2.43分钟；非对映体2：RT＝2.56分钟。
Figure A200780014008D00601
2.12.2(R)-2-{2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-戊-1-醇(方案2，步骤C)：
始自(R)-2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-戊-1-醇非对映体1(参见2.12.1)，实施例216，可如实施例28所述制备(参见2.1.3)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.23分钟。
2.13 2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-氟-3-甲基-丁-1-醇的合成，实施例187(参照方案2)
2.13.1 2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-氟-3-甲基-丁-1-醇(方案2，步骤B)：
始自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及3-氟-DL-缬氨醇(J.Org.Chem.2000，5037)，2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-氟-3-甲基-丁-1-醇的立体异构体的混合物如实施例28所述制备(参见2.1.2)。非对映体通过半制备HPLC分离(方法A)。分析HPLC-MS(方法D)：非对映体1：RT＝0.92分钟；非对映体2：RT＝0.99分钟。制得外消旋体形式的两种非对映体。
Figure A200780014008D00611
2.13.2 2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-氟-3-甲基-丁-1-醇(方案2，步骤C)：
始自2-(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-氟-3-甲基-丁-1-醇非对映体2(参见2.13.1)，实施例187，如实施例28所述制备(参见2.1.3)。得到外消旋体形式的产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.26分钟。
3.方案3
Figure A200780014008D00612
3.1(3R，5S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-醇的合成，实施例124(参照方案3)
Figure A200780014008D00621
3.1.1 2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(方案3，步骤A)：
将20.45克1-(4-氯-苯基)-哌嗪置入5.95毫升(104毫摩尔)冰乙酸中且加热至180℃。添加8.01克2-甲硫基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇，未搅拌的反应混合物加热至180℃持续2.5小时。冷却之后，添加水，抽吸过滤沉淀物并于空气中干燥。该物质于超声波下以乙醇处理，抽吸过滤并干燥。得到12.95克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00622
3.1.2 4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶(方案3，步骤B)：
将12.95克2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇及50.89毫升(546毫摩尔)磷酰氯加热至120℃持续4小时。之后蒸发反应混合物，残留物与水混合。抽吸过滤所形成的沉淀物，以水洗涤并干燥。粗产物与甲醇一起搅拌并抽吸过滤。得到11.78克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00623
3.1.3 4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(方案3，步骤C)：
将14.69克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶置入140毫升冰乙酸中且冷却至10℃。滴加3.79毫升过氧化氢(35％)，之后混合物搅拌2小时。添加另一当量过氧化氢，混合物于环境温度搅拌8小时。之后反应混合物搅拌入冰水中，以氨溶液调成碱性。抽吸过滤所形成的沉淀物，以水洗涤并干燥。得到11.90克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00631
3.1.4(3R，5S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-醇(方案3，步骤D)：
将220毫克(0.57毫摩尔)4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物、159.23毫克(0.69毫摩尔)(3R，5S)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐(自市售Boc-反-4-羟基-L-脯氨醇制备)及197.52微升(1.15毫摩尔)二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水及二氯甲烷混合且萃取。有机相使用相分离柱分离并蒸干。得到200.3毫克的外消旋混合物的产物(75％)。分析HPLC-MS(方法A)：RT＝2.26分钟。
3.2.(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成，实施例125及126(参照方案3，步骤D)：
Figure A200780014008D00641
将500毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶5-氧化物(参见实施例124)、284.19毫克(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-3-甲酸甲酯及691.65微升二异丙基乙基胺置入8毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水及二氯甲烷混合且萃取。有机相使用相分离柱分离并蒸干。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。得到粉末状的200毫克的非对映体1(实施例125)及160毫克的非对映体2(实施例126)。分析HPLC-MS(方法A)：非对映体1，RT＝2.51分钟，非对映体2，RT＝2.57分钟。
3.3(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺的合成，实施例128(参照方案3)
Figure A200780014008D00642
3.3.1(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸：
将1.12克(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯的非对映体混合物(参见实施例125)及11.38毫升的1体积摩尔浓度氢氧化钠溶液置入10毫升的甲醇中，之后于搅拌下回流4小时。将形成的悬浮液蒸发，残留物冷却且以2体积摩尔浓度盐酸酸化，再次蒸发悬浮液。产物通过制备HPLC纯化(方法A)。得到1.12克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00651
3.3.2(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸酰胺：
将80毫克(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸置入2.00毫升N，N-二甲基甲酰胺中且与86.77毫克二异丙基乙基胺及76.20毫克六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)混合。混合物于环境温度下搅拌0.25小时，之后添加334微升氨溶液(于二噁烷中0.5M)。反应混合物于环境温度搅拌3小时，之后酸化及添加水。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。得到粉末状的11.7毫克的非对映体1及15.3毫克的非对映体2(实施例128)。分析HPLC-MS(方法A)：非对映体1，RT＝1.49分钟，非对映体2，RT＝1.49分钟，
3.4(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺的合成，实施例129(参照方案3)
Figure A200780014008D00661
自80毫克(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸及83.7微升二甲基胺得到粉末状的13.9毫克的非对映体1及23.9毫克的非对映体2(实施例129)，如实施例128所述。分析HPLC-MS(方法A)：非对映体1，RT＝4.61分钟，非对映体2，RT＝4.61分钟，
3.5(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺的合成，实施例130(参照方案3)
Figure A200780014008D00662
自70毫克(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸及73.0微升甲基胺溶液(于THF中2.0M)如实施例128所述制得粉末状19.8毫克的产物。分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.57分钟。
3.6(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇的合成，实施例54及57(参照方案3，步骤D)：
将220毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、118.43毫克(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇及197.52微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，且混合物于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水混合，抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。得到粉末状的25.5毫克的非对映体1(实施例54)及40.5毫克的非对映体2(实施例57)。分析HPLC(方法A)：非对映体1：RT＝3.61分钟；非对映体2，RT＝3.71分钟。
3.7(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-2-苯基-乙醇的合成，实施例49及56(参照方案3，步骤D)：
Figure A200780014008D00672
将220毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、157.48毫克(R)-(-)-2-苯基甘氨醇及197.52微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水混合，抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。得到粉末状的52.8毫克的非对映体1(实施例49)及42.0毫克的非对映体2(实施例56)。1H NMR(400MHz，DMSO)：非对映体1：7.41-7.35(m，2H)、7.35-7.28(m，2H)、7.28-7.19(m，3H)、6.99-6.92(m，2H)、非对映体2：7.42-7.35(m，2H)、7.33-7.15(m，5H)、6.99-6.92(m，2H)。
3.8(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-4-甲基-戊-1-醇的合成，实施例53及69(参照方案3，步骤D)：
Figure A200780014008D00681
将220毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、134.53毫克D-亮氨醇及197.52微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水混合，抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。得到油状43.9毫克的非对映体1(实施例53)及46.9毫克的非对映体2(实施例69)。分析HPLC-MS(方法B)：非对映体1，RT＝1.86分钟，非对映体2，RT＝1.90分钟。
3.9(2R，3R，4S，5R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-5-羟基甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇的合成，实施例127(参照方案3，步骤D)：
Figure A200780014008D00691
将220毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、414.9毫克2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基胺对-甲苯磺酸盐及395.0微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时且持续另外0.6小时至130℃。之后反应混合物与水及乙酸乙酯混合且萃取。将有机相干燥并蒸干。产物通过制备HPLC纯化(方法B)。得到7毫克的油状产物。HPLC-MS(方法A)：RT＝2.26分钟。
3.10[5-({2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸(carbamidate)叔丁酯的合成，实施例101(参照方案3)：
3.10.15-N-Boc-氨基甲基-2-氰基噻吩盐酸盐：
将17.5克5-氨基甲基-2-氰基噻吩盐酸盐(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，743)及21.8克Boc-酐分批添加于250毫升氯仿中。50毫升冷水缓缓倒入该悬浮液中。于环境温度缓缓滴加8克NaOH(50％)及25毫升的水。该悬浮液随后搅拌过夜。之后反应混合物以氯仿萃取。得到42.10克的油状产物。
3.10.2 5-N-Boc-氨基甲基-2-氨基甲基噻吩盐酸盐：
将23.8克5-N-Boc-氨基甲基-2-氰基噻吩置入1升乙醇及50毫升的氨的甲醇溶液且于40巴压力下以40克阮内镍氢化。抽吸过滤催化剂，蒸发滤液。残留物溶于叔丁基甲基醚中，于冰冷却下谨慎地以异丙醇/HCl沉淀盐酸盐。得到32.8克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00701
3.10.3[5-({2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(方案3，步骤D)：
将200毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、436.6毫克5-N-Boc-氨基甲基-2-氨基甲基噻吩盐酸盐及269.4微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水混合。抽吸过滤沉淀物质且以水洗涤。产物以半制备HPLC纯化(方法A)。得到130毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS，(方法B)：RT＝2.06分钟。
3.11(5-氨基甲基-噻吩-2-基甲基)-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-胺的合成，实施例122(参照方案3)
Figure A200780014008D00702
将100毫克[5-({2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-噻吩-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(参见实施例101)悬浮于1毫升二氯甲烷中，添加315微升三氟乙酸，且混合物于环境温度搅拌2天。之后将反应混合物蒸干。得到134毫克的油状产物。分析HPLC-MS，(方法A)：RT＝2.34分钟。
3.12 5-({2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-2-甲基-2H-吡唑-3-醇的合成，实施例110(参照方案3)
Figure A200780014008D00711
3.12.1(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯：
18.5邻苯二甲酰亚胺钾悬浮于50毫升DMF中，混合物加热至60℃且添加于50毫升DMF中的16.5克4-氯-3-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯。2天后，反应混合物倒入500毫升的水中。抽吸过滤所形成的沉淀物且以水洗涤。残留物溶于乙酸乙酯中，干燥且将溶液蒸干。残留物以乙醚研磨。得到21.77克的粉末状产物。
3.12.2 4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丁酸甲酯：
将7.4克浓硫酸悬浮于100毫升二氯甲烷中且添加21.0克(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯。该悬浮液于环境温度下搅拌。12小时后，反应混合物添加于1升乙醚中且搅拌30分钟。滤出所形成的沉淀物且以乙醚洗涤。得到16.69克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00721
3.12.3 2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮：
将10.0克4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丁酸甲酯于60℃溶于200毫升的乙醇中且添加1.94克甲基肼。将反应混合物冷却及再于环境温度下搅拌。5小时后，抽吸过滤沉淀物质且以乙醚洗涤。得到7.91克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00722
3.12.4 5-氨基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇：
将7.88克2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮悬浮于150毫升盐酸(6M)中且于回流温度下搅拌。4小时后，将反应混合物冷却且静置于0℃过夜。滤出沉淀物质。蒸发滤液且于乙醚/甲醇中结晶。得到4.9克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00723
3.12.5 5-({2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-甲基)-2-甲基-2H-吡唑-3-醇(方案3，步骤D)：
将200毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、313.3毫克5-氨基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-醇及359.25微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至130℃持续0.3小时且持续另外0.3小时至130℃。之后反应混合物与水混合。抽吸过滤沉淀物质且以水洗涤。产物以半制备HPLC纯化(方法A)。得到130毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.61分钟。
3.13{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-(3H-咪唑并[4，5-C]吡啶-2-基甲基)-胺的合成，实施例104(参照方案3)
Figure A200780014008D00731
3.13.1[(4-氨基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯：
将16.05克N-Boc-甘氨酸及16.34克羰基二咪唑于氮气下溶于100毫升DMF中且混合物于环境温度搅拌15分钟。添加10.0克的3，4-二氨基吡啶及22.16毫升N-甲基吗啉。2天后，蒸发反应混合物且残留物与水及二氯甲烷混合并萃取。蒸发水相。粗产物通过层析纯化(硅胶，CH2Cl2/EtOH 95/5至60/40)。得到23.46克的产物(70％)的油。
Figure A200780014008D00732
3.13.2(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：
将23.0克[(4-氨基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯悬浮于80毫升DMF中且添加3.45毫升冰乙酸。反应混合物于氩气下搅拌下回流。4小时后，悬浮液稍微冷却且添加3毫升乙酸。反应混合物搅拌下回流。12小时后，蒸发反应混合物。粗产物通过层析纯化(硅胶，CH2Cl2/EtOH 100/0至70/30)。得到14.15克的产物。
Figure A200780014008D00733
3.13.3 C-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-甲基胺：
将14.15克(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯悬浮于100毫升的HCl的乙醇溶液中且于环境温度下搅拌。蒸发反应混合物。得到12.8克的产物。TLC(硅胶，CH2Cl2/EtOH 80/20，Rf＝0.07)。
3.13.4{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-胺(方案3，步骤D)：
将200毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、346.22毫克C-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-甲基胺及359.24微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时且另外于120℃加热0.3小时。之后反应混合物与水混合。抽吸过滤沉淀物质且以水洗涤。产物以半制备HPLC纯化(方法A)。得到50毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.55分钟。
3.14[(R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-胺的合成，实施例106(参照方案3)
Figure A200780014008D00742
3.14.1(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丙酸：
74毫升无水THF与6毫升无水甲醇的混合物于氮气下冷却至-70℃且添加2克氢化钠(55至65％分散体)。该悬浮液于环境温度搅拌0.4小时。将2.05克N-Boc-L-丝氨酸于氮气下悬浮于100毫升无水THF中，添加40毫升的所制备的乙醇钠溶液。该悬浮液于环境温度搅拌1小时且添加1毫升碘甲烷。1小时后，添加其余乙醇钠溶液及另外2毫升碘甲烷。18小时后，将反应混合物蒸干。残留物以水及乙醚洗涤且萃取。将水相酸化且以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。得到0.52克的产物。
Figure A200780014008D00751
3.14.2[(S)-1-(2-氨基-4/5-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲氧基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将6.65克(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丙酸及4.33克4-氯-1，2-苯二胺于氮气下悬浮于100毫升无水THF中且冷却至5℃。缓缓滴加在50毫升无水THF中的6.26克二环己基碳二亚胺。反应混合物于5℃搅拌0.5小时且之后于环境温度下搅拌。18小时后，滤除沉淀的二环己基脲且将滤液蒸干。粗产物通过层析纯化(硅胶，石油醚之后石油醚/乙酸乙酯(90/10)、(80/20)、(50/50)及(30/70))。得到1.85克的为异构体混合物形式的产物。
Figure A200780014008D00752
3.14.2[(R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将5.0克[(S)-1-(2-氨基-4/5-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲氧基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的异构体混合物悬浮于60毫升冰乙酸中且于55℃搅拌。4小时后，蒸馏出该冰乙酸至留下1/4体积。将该悬浮液冷却且以氨(2N)调成碱性(pH8)。滤除沉淀的产物，以水洗涤且与40毫升的乙醇/乙酸乙酯/乙醚/石油醚(1/1/1/1)一起搅拌。得到3.95克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00753
3.14.3(R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基胺：
将1.4克[(R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯悬浮于10毫升二氯甲烷中且在以冰浴冷却下，与3.5毫升三氟乙酸混合。反应混合物于环境温度下搅拌，2小时后，与50毫升二氯甲烷及200毫升的水混合且萃取。水相以50毫升乙醚萃取，以氨(浓)调成碱性(pH9.5)且以150毫升的乙酸乙酯萃取。残留物于乙醚中研磨。得到450毫克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00761
3.14.4[(R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺(方案3，步骤D)：
将200毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、235毫克(R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基胺及179.62微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，且混合物于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水及二氯甲烷混合且萃取。产物以半制备HPLC纯化(方法A)。得到113毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS，(方法B)：RT＝1.88分钟。
3.15(1R，2R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-丙-2-醇的合成，实施例107(参照方案3)
3.15.1[(1S，2R)-1-(2-氨基-4/5-氯-苯基氨基甲酰基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将3.48克(L)-苏氨酸及2.15克4-氯-1，2-苯二胺悬浮于50毫升THF中，添加6.27毫升三乙基胺及5.14克四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)。反应混合物于环境温度搅拌过夜并蒸干。将残留物溶于150毫升乙酸乙酯且以2×50毫升柠檬酸(5％)及2×50毫升NaOH(2M)洗涤。粗产物自叔丁基甲基醚/石油醚中重结晶。得到1.93克的产物的异构体混合物。
3.15.2[(1R，2R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将1.80克[(1S，2R)-1-(2-氨基-4/5-氯-苯基氨基甲酰基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的异构体混合物悬浮于15毫升冰乙酸中且于60℃搅拌。1小时后，反应混合物添加于NaOH溶液(10克NaOH于100毫升的水中)。粗产物以乙酸乙酯萃取且以层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/石油醚(50/50))。得到1.7克的泡沫状产物。
3.15.3(1R，2R)-1-氨基-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇：
将1.65克[(1R，2R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯悬浮于5毫升二氯甲烷中且与5.0毫升三氟乙酸混合。反应混合物于环境温度下搅拌，3小时后，与水混合。水相以NaOH调成碱性且产物以叔丁基甲基醚萃取。得到1.04克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00781
3.15.4(1R，2R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-丙-2-醇(方案3，步骤D)：
将200毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、353.41毫克(R)-1-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基胺及179.62微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续2×0.3小时。之后反应混合物与水及二氯甲烷混合且萃取。产物以半制备HPLC纯化(方法A)。得到150毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.90分钟。
3.16 C-((R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺三氟乙酸盐的合成，实施例224(参照方案3，步骤D)
Figure A200780014008D00782
3.16.1((R))-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，实施例219(方案3，步骤D)：
将200毫克的4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、314毫克(R)-2-N-BOC-氨基甲基吡咯烷及及179.6微升二异丙基乙基胺置入4毫升DMF中且于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物以三氟乙酸酸化且与水混合。产物通过半制备HPLC分离(方法A)。得到68毫克粉末状产物(实施例219)。分析HPLC-MS(方法B)：RT＝2.0分钟。
Figure A200780014008D00791
3.16.2 C-((R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺三氟乙酸盐：
将38毫克((R))-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯悬浮于1毫升二氯甲烷中且添加86微升三氟乙酸。反应混合物于环境温度下搅拌且12小时后蒸干。非对映体通过半制备HPLC分离(方法A)。得到7.6毫克的非对映体1(实施例224)及8.3毫克的非对映体2的三氟乙酸盐。分析HPLC-MS(方法B)：非对映体1：RT＝1.56分钟；非对映体2：RT＝1.61分钟。
3.17 C-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺的合成，实施例225及226(参照方案3，步骤D)
3.17.1((S))-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-甲酸9H-芴-9-基甲酯(方案3，步骤D)：
将3.0克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、2.8克(S)-2-N-FMOC-氨基甲基吡咯烷及2.7毫升二异丙基乙基胺置入24毫升DMF中。反应混合物分成3份且于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物以二氯甲烷稀释并过滤。蒸干滤液。得到6.6克油状产物。
Figure A200780014008D00801
3.17.2 C-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺三氟乙酸盐(参照方案3)：
将6.6克((S))-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-甲酸9H-芴-9-基甲酯悬浮于80毫升二氯甲烷中且添加5.5毫升哌啶。反应混合物于环境温度下搅拌5小时且之后与水及饱和NaCl溶液混合。将有机相干燥并蒸干。非对映体通过半制备HPLC分离(方法B)。得到880毫克的非对映体1(实施例225)及880毫克的非对映体2(实施例226)的三氟乙酸盐。分析HPLC-MS(方法D)：非对映体1：RT＝1.07分钟；非对映体2：RT＝1.12分钟。
3.18(2S，4R)-4-氨基-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐的合成，实施例229及230(参照方案3，步骤D)
Figure A200780014008D00802
3.18.1(2S，4R))-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯硫酸盐：
将850毫克(2S，4R))-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-叔丁酯及60微升硫酸置入12毫升无水甲醇中。反应混合物随后于搅拌下回流48小时且随后蒸干。得到1.0克泡沫状产物。分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.80分钟。
Figure A200780014008D00811
3.18.2(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(方案3，步骤D)：
将280毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、600毫克(2S，4R)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯及450微升二异丙基乙基胺置入3毫升二噁烷中且于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水混合。抽吸过滤所形成的沉淀物且通过制备HPLC纯化(方法B)。得到200毫克三氟乙酸盐产物。分析HPLC(方法B)：RT＝3.6分钟。
Figure A200780014008D00812
3.18.3(2S，4R)-4-氨基-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-4-吡咯烷-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐的合成：
将200毫克(2S，4R)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯悬浮于5毫升二氯甲烷中且与300微升哌啶混合。反应混合物于环境温度下搅拌及4小时后，蒸干。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。得到52.8毫克的非对映体1(实施例229)及49.5毫克的非对映体2(实施例230)的三氟乙酸盐。分析HPLC(方法B)：非对映体1：RT＝2.79分钟；非对映体2：RT＝2.83分钟。
3.19(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-戊-1-醇三氟乙酸盐的合成，实施例143及144(参照方案3，步骤D)：
将400毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、321.9毫克(R)-(-)-2-氨基-1-戊醇及362.3微升二异丙基乙基胺置入10毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水混合，抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。非对映体通过半制备HPLC分离(方法B)。得到180毫克的非对映体1(实施例143)及110毫克的非对映体2(实施例144)的三氟乙酸盐。分析HPLC-MS(方法D)：非对映体1：RT＝1.21分钟；非对映体2，RT＝1.22分钟。
3.20((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-胺的合成，实施例61(非对映体混合物)、151(非对映体1)及152(非对映体2)(参照方案3，步骤D)：
始自4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)及(1R，2R)-2-苄氧基环戊基胺、((1R，2R)-2-苄氧基-环戊基)-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺如实施例124所述制备。产物通过制备HPLC纯化(方法A)。分析HPLC-MS(方法A)：RT＝3.09分钟。
两种非对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel IB，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/EtOH(60/40)，流速：1毫升/分钟)：非对映体1：RT＝5.97分钟(实施例151)；非对映体2：RT＝7.92分钟(实施例152)。
3.21(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-2，3-二甲基-丁-1-醇的合成，实施例153(参照方案3)：
3.21.1(R)-2-氨基-2，3-二甲基-丁-1-醇：
将140毫克硼氢化钠于氩气下置入4毫升的四氢呋喃，之后添加200毫克H-α-甲基-D-缬氨醇。于冰浴冷却下缓缓滴加2毫升THF中390毫克的碘。反应混合物搅拌下回流，12小时后，添加甲醇且混合物随后蒸干。残留物悬浮于KOH水溶液(20％)中且于环境温度搅拌2小时。产物随后以二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸干。得到160毫克油状产物。
Figure A200780014008D00841
3.21.2(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2，3-二甲基-丁-1-醇(方案3，步骤D)：
始自4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)及(R)-2-氨基-2，3-二甲基-丁-1-醇，(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-2，3-二甲基-丁-1-醇是制备非对映体混合物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.27分钟(实施例153)。
3.22(R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，实施例170及{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺，实施例171及172(参照方案3，步骤D)的合成：
Figure A200780014008D00842
R＝Boc(产物1，实施例170)
R＝H(产物2，实施例171和产物3.实施例172)
将400毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、320毫克(R)-(+)-1-BOC-3-氨基吡咯烷及370微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.3小时。之后反应混合物与水混合。抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。得到80毫克的产物1(实施例170)的非对映体混合物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.39分钟。
将产物1悬浮于2毫升二氯甲烷中，之后添加1.5毫升三氟乙酸。反应混合物于环境温度搅拌2小时且随后蒸干。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。得到96毫克的非对映体1(实施例171)及85毫克的非对映体2(实施例172)的三氟乙酸盐。分析HPLC(方法B)：非对映体1：RT＝2.62分钟；非对映体2：RT＝2.66分钟。
3.23 4-((R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-D]嘧啶-4-基氨基}-3-羟基-丙基)-苯酚的合成，实施例175(参照方案3)
Figure A200780014008D00851
3.23.1(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-乙基胺：
将100毫克D-酪氨醇盐酸盐置入2毫升二甲基甲酰胺中，之后添加135毫克咪唑。反应混合物于环境温度搅拌30分钟。于冰浴冷却下添加187毫克叔丁基二甲基氯硅烷。反应混合物于环境温度搅拌4小时且之后与水及乙醚混合。有机相以饱和NaCl溶液洗涤，干燥并蒸干。得到208毫克的油状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.76分钟。
Figure A200780014008D00852
3.23.2 4-((R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-羟基-丙基)-苯酚(方案3，步骤D)：
350毫克4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124)、600毫克(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-乙基胺及350微升二异丙基乙基胺置入4毫升二噁烷中，于微波中加热至120℃持续0.2小时。之后将反应混合物蒸干。残留物悬浮于水中/乙腈/三氟乙酸中且于环境温度搅拌3小时。将反应混合物蒸干及该非对映体通过制备HPLC分离(方法D)。分析HPLC-MS(方法E)：非对映体1:RT＝1.20分钟；非对映体2：RT＝1.25分钟。
将非对映体1层析级分混合，蒸发乙腈且添加600微升三氟乙酸。反应混合物于环境温度搅拌3小时，以氨调成碱性且与二氯甲烷混合。将有机相干燥并蒸干。得到145毫克的固体产物(实施例175)。分析HPLC-MS(方法E)：RT＝0.60分钟。
3.24(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-呋喃-3-基-丙-1-醇的合成，实施例206及207(参照方案3)
3.24.1((R)-1-呋喃-3-基甲基-2-羟基-乙基)-甲酸叔丁酯：
始自(R)-2-氨基-3-呋喃-3-基-丙酸(DE3829451)，制备(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-呋喃-3-基-丙酸。将420毫克(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-呋喃-3-基-丙酸于氩气下悬浮于2.5毫升二甲氧乙烷中。反应混合物冷却至-30℃。添加220微升N-甲基吗啉且之后滴加在1.5毫升二甲氧乙烷中的240微升氯甲酸异丁酯。使反应混合物升温至-5℃且迅速过滤沉淀物。滤液冷却至-15℃。添加100毫克硼氢化钠及数滴水。反应混合物于环境温度搅拌1小时并蒸干。残留物悬浮于乙酸乙酯中。将反应混合物干燥并蒸干。得到370毫克的固体产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.21分钟。
Figure A200780014008D00862
3.24.2(R)-2-氨基-3-呋喃-3-基-丙-1-醇三氟乙酸盐：
将970毫克((R)-1-呋喃-3-基甲基-2-羟基-乙基)-甲酸叔丁酯置入3毫升二氯甲烷中且添加3毫升三氟乙酸。反应混合物于环境温度搅拌5小时且随后蒸干。得到830毫克的油状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝0.28分钟。
Figure A200780014008D00871
3.24.3(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-呋喃-3-基-丙-1-醇(方案3，步骤D)：
始自4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124，3.1.3)及(R)-2-氨基-3-呋喃-3-基-丙-1-醇三氟乙酸盐，如实施例124所述(参见3.1.4)制备(R)-2-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-呋喃-3-基-丙-1-醇的两种非对映体。该非对映体通过制备HPLC分离(方法B)。分析HPLC-MS(方法D)：非对映体1：RT＝1.23分钟(实施例206)；非对映体2，RT＝1.24分钟(实施例207)。
3.25(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-二甲基-胺的合成，实施例223(参照方案3，步骤D)
Figure A200780014008D00881
始自4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(参见实施例124，3.1.3)及二甲基-吡咯烷-2-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.1970，1731)，如实施例124所述(参见3.1.4)制备(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-二甲基-胺的立体异构体的混合物。非对映体通过半制备HPLC分离(方法A)。分析HPLC-MS(方法A)：非对映体1：RT＝2.29分钟；非对映体2，RT＝2.38分钟(实施例223)。制得实施例223的外消旋体。
4.方案4
Figure A200780014008D00882
4.1 4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成，实施例11(参照方案4)
Figure A200780014008D00891
4.1.1 4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯(方案4，步骤C)：
将5.44克(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氯-苯基)-胺(如实施例28所述自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及3-氯苯胺制备，参照方案2)、8.00克4-哌嗪-1-基-苯甲酸乙酯及4.80毫升二异丙基乙基胺置入54毫升二噁烷中，之后于微波中加热至160℃持续0.7小时。之后反应混合物冷却且与水混合。抽吸过滤所形成的沉淀物且与石油醚/乙酸乙酯1:1一起搅拌，抽吸过滤并干燥。得到6.90克的粉末状产物。
4.1.2 4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸(方案4，步骤D)：
将6.90克4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯及70毫升的1体积摩尔浓度氢氧化钠溶液置入40毫升的甲醇及40毫升的四氢呋喃中，之后于搅拌下回流1.5小时。形成的溶液蒸发，残留物冷却且以2体积摩尔浓度盐酸稍微酸化。抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。该物质与乙酸乙酯/甲醇9:1一起搅拌，抽吸过滤并干燥。得到3.90克的粉末状产物。
Figure A200780014008D00901
4.1.3 4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐(方案4，步骤E)：
将241.99毫克4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸置入4毫升二甲基甲酰胺中，添加69.31微升三乙基胺及190.10毫克六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)。混合物于环境温度搅拌0.25小时，之后添加96.16毫克甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺于1毫升二甲基甲酰胺中的溶液。反应混合物于环境温度搅拌16小时。之后将其蒸发。产物通过制备HPLC纯化(方法C)。得到213.9毫克的三氟乙酸盐产物(60％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：7.94-7.88(m，1H)、7.70-7.62(m，1H)、7.41-7.27(m，3H)、7.17-7.10(m，1H)、7.04-6.95(m，2H)。
4.2 4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐，实施例81(外消旋体)、145(对映体2)及146(对映体1)(参照方案4，步骤E)：
Figure A200780014008D00902
将50毫克4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸(依类似实施例11所述的方法制备)、44.39微升二异丙基乙基胺及39.24毫克六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)置入2毫升的四氢呋喃中且添加1毫升二甲基亚砜。之后添加43微升二甲基胺溶液(于四氢呋喃中2体积摩尔浓度)。反应混合物于环境温度搅拌16小时，之后将其蒸发及残留物以水及二氯甲烷萃取。有机相使用相转移柱分离并蒸干。粗产物以半制备HPLC纯化(方法A)。得到13.2毫克的三氟乙酸盐产物。分析HPLC-MS，(方法B)：RT＝1.72分钟。
两种对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel IA，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：tBuOMe/EtOH(75/25)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝20.4分钟(实施例146)；对映体2：RT＝24.3分钟(实施例145)。
5.方案5
5.1 4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苄腈的合成，实施例32(参照方案5)
Figure A200780014008D00921
5.1.1(3-氟-苯基)-(5-氧代-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(方案5，步骤C)：
将0.500克2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟-苯基)-胺(参见实施例28，方案2)及1.30克哌嗪置入5毫升二噁烷中，之后于微波中加热至130℃持续0.3小时。之后反应混合物冷却且与水混合。抽吸过滤所形成的沉淀物，洗涤并干燥。母液中所含的任何产物皆通过二氯甲烷萃取而得到。合并该两粗产物且通过制备HPLC纯化(方法A)。得到360毫克的粉末状产物。
5.1.2 4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苄腈(方案5，步骤D)：
将315毫克(3-氟-苯基)-(5-氧代-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺、165毫克4-溴-苄腈、21毫克乙酸钯(II)、80毫克Xantphos及415毫克碳酸铯于氩气氛围下在2.50毫升经脱气甲苯中于80℃搅拌24小时。冷却后，反应混合物以乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物通过制备HPLC纯化(方法A)。得到146毫克的产物(36％)。HPLC(方法A)：RT＝3.83分钟。
5.2 4-[4-(5-氧代-4-丙基氨基-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苄腈的合成，实施例34(外消旋体)及148(对映体1)(参照方案5，步骤D)：
将400毫克(5-氧代-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基胺(依如同实施例32所述方法制备)、245毫克4-溴苄腈、321毫克乙酸钯(II)、120毫克Xantphos及620毫克碳酸铯于氩气氛围下于2.50毫升经脱气甲苯中在80℃搅拌5小时。冷却后，反应混合物以乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取。将有机相干燥并蒸干。残留物通过制备HPLC纯化(方法A)。得到282毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS(方法A)：RT＝2.37分钟。
两种对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel OD-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/EtOH(65/35)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝7.9分钟(实施例148)；对映体2：RT＝9.6分钟。
6.方案6
Figure A200780014008D00932
6.1 6-氨基-N-(4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-烟酰胺三氟乙酸盐的合成，实施例114(参照方案6)
Figure A200780014008D00941
6.1.1(3-氯-苯基)-{2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺(方案6，步骤D)：
将1.60克(2-氯-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(3-氯-苯基)-胺(如实施例28所述自2，4-二氯-6，7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶及3-氯苯胺制备，参照方案2)、2.30克1-(4-硝基-苯基)-哌嗪及1.00毫升二异丙基乙基胺置入10毫升二噁烷中，之后于微波中加热至160℃持续0.75小时。之后反应混合物与水混合，抽吸过滤所形成的沉淀物。沉淀物先以水萃取，之后使用乙醇萃取。得到2.47克的粉末状产物。
6.1.2{2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氯-苯基)-胺三氟乙酸盐(方案6，步骤C)：
将1.00克(3-氯-苯基)-{2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺置入20毫升的甲醇及40毫升的四氢呋喃中，且于环境温度在50psi压力下以100毫克阮内镍氢化7小时。抽吸过滤催化剂，蒸发滤液。残留物溶于乙腈/水及三氟乙酸中且通过制备HPLC纯化(方法A)。得到0.60克的三氟乙酸盐产物。
Figure A200780014008D00951
6.1.3 6-氨基-N-(4-{4-[4-(3-氯-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-烟酰胺三氟乙酸盐(方案6，步骤E)：
将200毫克的{2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(3-氯-苯基)-胺三氟乙酸盐置入2.50毫升二甲基亚砜中且与100微升二异丙基乙基胺及150毫克六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)混合。混合物于环境温度搅拌0.25小时，之后添加100微升二异丙基乙基胺中的50毫克6-氨基烟碱酸。反应混合物于环境温度搅拌16小时，之后以三氟乙酸酸化且添加2毫升的水。得到的盐以制备HPLC纯化(方法A)。得到140毫克的三氟乙酸盐产物。分析HPLC(方法B)：RT＝2.74分钟。
6.2 2-二甲基氨基-N-(4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺的合成，实施例133(外消旋体)、149(对映体2)及150(对映体1)(参照方案6)：
Figure A200780014008D00952
2-二甲基氨基-N-(4-{4-[4-(3-氟-苯基氨基)-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺可如实施例114所述制备。产物可通过制备HPLC纯化(方法B)。分析HPLC(方法B)：RT＝2.60分钟。
两种对映体可通过手性HPLC分离(柱：Diacel AD-H，250×4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+环己基胺(0.2％))/EtOH(35/65)，流速：1毫升/分钟)：对映体1：RT＝17.9分钟(实施例150)；对映体2：RT＝37.1分钟(实施例149)。
7.方案7
Figure A200780014008D00961
R′和R″或R″和R″′
可以结合形成五员环
7.1 N-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-丙酰胺的合成，实施例231(参照方案7)：
Figure A200780014008D00962
将17微升丙酸置入800微升二甲基亚砜中，添加78微升二异丙基乙基胺及94毫克六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)。混合物于环境温度搅拌0.3小时，之后添加100毫克C-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺三氟乙酸盐，非对映体2(实施例226)(参照方案3，3.17.2)于700微升二甲基亚砜中的溶液。反应混合物于环境温度搅拌15小时且之后与水及二氯甲烷结合。将有机相干燥并蒸干。产物通过制备HPLC纯化(方法A)。得到84毫克的油状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.19分钟。
7.2((R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-基)-(R)-四氢-呋喃-2-基-甲酮的合成，实施例196(参照方案7)：
始自{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺非对映体1(实施例171)(参照方案3，3.22)及(R)-(+)-四氢呋喃-2-甲酸，实施例196，如实施例231所述制备(参照方案7)。产物通过制备HPLC纯化(方法B)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.18分钟。
7.3((R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮的合成，实施例197(参照方案7)：
Figure A200780014008D00972
始自{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺非对映体1(实施例171)(参照方案3，3.22)及1-甲基吡咯-2-甲酸，((R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮如实施例231所述制备(参照方案7)。产物通过制备HPLC纯化(方法B)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.25分钟。
7.4((R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-基)-(S)-四氢-呋喃-2-基-甲酮的合成，实施例198(参照方案7)：
Figure A200780014008D00981
始自{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺非对映体1(实施例171)(参照方案3，3.22)及(S)-(-)-四氢呋喃-2-甲酸，((R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-基)-(S)-四氢-呋喃-2-基-甲酮如实施例231所述制备(参照方案7)。产物通过制备HPLC纯化(方法B)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.17分钟。
8.方案8
Figure A200780014008D00982
8 N-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-甲磺酰胺的合成，实施例234(参照方案8)：
Figure A200780014008D00991
将100毫克C-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺三氟乙酸盐，非对映体2(实施例226)(参照方案3，3.17.2)置入2毫升二氯甲烷中。于冰浴冷却下，添加38微升三乙基胺且在5分钟后，添加18微升甲磺酰氯。反应混合物于环境温度搅拌12小时且之后与水混合。将有机相干燥并蒸干。得到120毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.20分钟。
9.方案9
Figure A200780014008D00992
9 1-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-3-苯基脲的合成，实施例237(参照方案9)：
Figure A200780014008D01001
将100毫克C-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺三氟乙酸盐，非对映体2(实施例226)(参照方案3，3.17.2)置入2毫升二氯甲烷中且添加30微升异氰酸苯酯。反应混合物于环境温度搅拌4小时且随后蒸干。产物通过制备HPLC纯化(方法A)。得到64毫克的粉末状产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.33分钟。
10.方案10
Figure A200780014008D01002
R′和R″或R″和R″′                x＝O，N，S
可以结合形成五员环                  n＝1，2
10.1 吗啉-4-甲酸((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺的合成，实施例239(参照方案10)：
Figure A200780014008D01003
将100毫克C-((S)-1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-2-基)-甲基胺三氟乙酸盐，非对映体2(实施例226)(参照方案3，3.17.2)置入2毫升二氯甲烷中。于冰浴冷却下添加38微升三乙基胺及28微升4-吗啉羰基氯。反应混合物于环境温度搅拌12小时且之后与水混合。将有机相干燥并蒸干。得到121毫克的固体产物。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.18分钟。
10.2((R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-基)-吗啉-4-基-甲酮的合成，实施例193(参照方案10)
Figure A200780014008D01011
始自{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺非对映体1(实施例171)(参照方案3，3.22)及4-吗啉羰基氯，如实施例239所述制备((R)-3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-基)-吗啉-4-基-甲酮(参照方案10)。产物通过制备HPLC纯化(方法A)。分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.16分钟。
层析方法：
根据前述方案所制备的实施例化合物是通过测定其熔点(参见表1)或使用以下层析方法(若进行此法，则于表1中说明)来表征。
分析HPLC-MS，方法A：
条件：
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700自动取样器，Waters996/2996二极管阵列检测器。所使用的流动相为：
A：含0.10％TFA的水
B：含0.10％TFA的乙腈
时间(分钟)      ％A      ％B           流速(毫升/分钟)
0.0             95       5             1.00
0.1             95       5             1.00
3.1             2        98            1.00
4.5             2        98            1.00
5.0             95       5             1.00
所使用的固定相是柱
Figure A200780014008D0102104117QIETU
，MS C18 2.5微米，4.6毫米×30毫米(柱温度：恒定于25℃)。二极管阵列检测是于210至400纳米波长范围中进行。
分析HPLC-MS，方法B：
条件：
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700自动取样器，Waters996/2996二极管阵列检测器。所使用的流动相为：
A：含0.10％TFA的水
B：含0.10％TFA的乙腈
时间  分钟        ％A      ％B           流速  毫升/分钟
      0.00        95       5             2.00
      0.10        95       5             2.00
      2.10        2        98            2.00
      3.00        2        98            2.00
      3.25        95       5             2.00
所使用的固定相是Merck ChromolithTM SpeedROD RP-18e柱，4.6毫米×50毫米(柱温度：固定于25℃)。二极管阵列检测于210至400纳米波长范围中进行。
分析HPLC-MS，方法C：
条件：
Waters ZMD质谱仪，Alliance 2790+996DAD，2700自动取样器
调整参数：ES+
针        3.0千伏特
圆锥：    30伏特
HPLC参数                                梯度：
流动相：                                时间[分钟]    A％    B％    流速
A％含0.1％TFA的H2O                      0.00          95.00  5.00   1.000
B％含0.1％TFA的ACN                      0.10          95.00  5.00   1.000
固定相：                                5.10          2.00   98.00  1.000
X-Terra MS C18 4.6×50毫米，3.5微米     6.50          2.00   98.00  1.000
柱温度(℃)40.0                          7.00          95.00  5.00   1.000
制备参数
MS积分及DAD数据所使用的保留时间范围：1.00至7.00分钟
测量面积％使用的波长范围：210至500纳米
MS及UV峰峰幅度设定：2000
DAD及MS谱图的两“平滑”(Savitzky Golay)限幅大小(扫描)±2
分析HPLC-MS，方法D：
条件：
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700自动取样器，Waters996/2996二极管阵列检测器。所使用的流动相为：
A：含0.10％TFA的水
B：含0.10％TFA的乙腈
时间(分钟)    ％A    ％B          流速(毫升/分钟)
   0.00       95     5            2.50
   0.20       95     5            2.50
   1.50       2      98           2.50
   1.70       2      98           2.50
   1.90       95     5            2.50
   2.20       95     5            2.50
所使用的固定相是Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱，4.6毫米×25毫米(柱温度：固定于25℃)。二极管阵列检测是于210至400纳米波长范围中进行。
分析HPLC-MS，方法E：
条件：
仪器    Waters Alliance 2695
PDA检测器2996
Waters Micromass ZQ
梯度
时间          ％水+0.13％TFA      ％乙腈    流速[毫升/分钟]
0.00          95                  5         4.25
0.01          95                  5         4.25
0.89          2                   98        4.25
0.90          2                   98        4.25
0.95          95                  5         4.25
1.05          95                  5         4.25
1.10          95                  5         0.1
参数          检测器              柱
波长起点      210                 Waters Xbridge C18
波长终点      380                 粒度3.5微米
取样速率           20            长度20毫米
分辨率             1.2           内径4.6毫米
滤波器响应         0
自动曝光           有
内插656纳米        有
参数               积分
波峰宽度           15
阈值               465
最小面积           0
最小高度           0
质量(m/z)          120-850
分析HPLC，方法A：
条件：
柱：Varian Microsorb，RP C18，3微米，
 DAD检测器：210纳米至380纳米
流速：1毫升/分钟
流速[毫升/分钟]     死时间[分钟]       柱ID[毫米]    4.6
1.0                 0.750             柱长度[毫米]  50
                                      柱体积[毫升]  0.83
流速[毫升/分钟]    1
时间[分钟]         ％ 乙 腈 +0.1％ ％ 水 +0.13％
                   TFA          TFA
0.0                5            95
0.8                5            95
5.0                98           2
5.5                98           2
5.8                5            95
6.7           5           95
斜度[％/分钟]        22.1
Vg梯度体积[毫升]     4.2
Vs柱体积[毫升]       0.83
Vg/Vs比例            5.06
分析HPLC，方法B：
条件：
柱：Varian Microsorb，RP C18，3微米，
DAD检测器：210纳米至380纳米
流速：1.5毫升/分钟
流速[毫升/分钟]  死时间[分钟]     柱ID[毫米]    4.6
1.5              0.500           柱长度[毫米]  50
                                 柱体积[毫升]  0.83
流速[毫升/分钟]    1.5
时间[分钟]         ％ 乙 腈 +0.1％ ％ 水 +0.13％
                   TFA            TFA
0.0                5              95
0.6                5              95
3.4                98             2
3.9                98             2
4.2                5              95
4.9                5              95
斜度[％/分钟]      33.2
Vg梯度体积[毫升]   4.2
Vs柱体积[毫升]    0.83
Vg/Vs比例         5.06
分析HPLC，方法A：
条件：
梯度制备HPLC      流速[毫升/分钟]   死时间[分钟]  柱ID[毫米]      4.6
方法A             120.0            3.500         柱长度[毫米]    250
                                                 柱体积[毫升]    336.4
柱材料：Microsorb RP 18，
Figure A200780014008D0107105540QIETU
，8微米
洗脱剂：乙腈+0.1％TFA，水+0.13％
TFA
流速[毫升/分钟]      120
时间[分钟]           ％乙腈
0.0                  10
3.6                  10
17.8                 100
22.0                 100
23.0                 10
26.5                 10
斜度[％/分钟]        6.3
Vg梯度体积[毫升]     1704
Vs柱体积[毫升]       336.4
制备HPLC，方法B：
柱材料及洗脱剂数据如同方法A。梯度模式基于方法A，但包括等浓度步骤，由待分离的特定物质的分析保留时间来确定。
制备HPLC，方法-C：
条件
溶剂：
A％含0.1％TFA的H2O
B％含0.1％TFA的ACN
梯度：
时间[分钟]    A％        B％        流速(毫升/分钟)
0.00          95.00      5.00       0
0.30          95.00      5.00       0
0.40          95.00      5.00       5
0.45          95.00      5.00       40
1.00          95.00      5.00       40
16.00         40.00      60.00      40
17.00         5.00       95.00      40
20.00         5.00       95.00      40
22.00         95.00      5.00       40
25.50         95.00      5.00       40
固定相：
50克YMC-Gel ODS-A RP-18 10微米
充填MODCOL内径25毫米的弹性柱
柱温度22℃
制备参数
用于检测的波长：215纳米和254纳米
制备HPLC，方法D：
柱材料：Xbridge RP C18，5微米         柱ID[毫米]    50
洗脱剂：乙腈，水+0.13％TFA            柱长度[毫米]  162
流速：120毫升/分钟             柱体积[毫升]    317.9
梯度
时间[分钟]      ％乙腈
0.0             10
3.0             10
22.0            100
25.5            100
26.5            10
30.0            10
半制备HPLC，方法A：
条件：
梯度半制备HPLC         流速[毫升/分钟]   死时间[分钟]  柱ID[毫米]    21.4
方法A                  25.0             4.4           柱长度[毫米]  250
                                                      柱体积[毫升]  89.9
柱材料：Microsorb RP 18，
Figure A200780014008D0109105913QIETU
，10微米
洗脱剂：乙腈+0.1％TFA.水+0.13％
TFA
流速[毫升/分钟]    25
时间[分钟]         ％乙腈
0.0                10
4.5                10
22.7               100
26.7               100
27.7               10
32.0               10
斜度[％/分钟]        4.9
Vg梯度体积[毫升]     455
Vs柱体积[毫升]       89.9
Vg/Vs比例            5.06
实施例
以下实施例用与前述合成方法相似的方法制备(如表中所说明)。这些化合物适于作为PDE4-抑制剂且具有小于或等于1微摩尔的IC50值。
这些实施例涉及以下式3的化合物，
Figure A200780014008D01101
其中变量R1、R2及R3具有表1所示的意义。这些化合物如表1所说明根据方案1至方案10制备。
表1：
Figure A200780014008D01102
Figure A200780014008D01121
Figure A200780014008D01131
Figure A200780014008D01141
Figure A200780014008D01151
Figure A200780014008D01161
Figure A200780014008D01171
Figure A200780014008D01181
Figure A200780014008D01191
Figure A200780014008D01201
Figure A200780014008D01211
Figure A200780014008D01221
Figure A200780014008D01231
Figure A200780014008D01241
其他实施例涉及以下式3的化合物，
Figure A200780014008D01242
其中变量R1、R2及R3具有表1所示的意义。这些化合物各自如表1所说明根据方案1至方案10制备。
Figure A200780014008D01243
Figure A200780014008D01251
其他实施例涉及以下式3的化合物，
Figure A200780014008D01252
其中变量R1、R2及R3具有表1所示的意义。这些化合物如表1所说明根据方案1至方案10制备。
Figure A200780014008D01261
Figure A200780014008D01271
Figure A200780014008D01281
Figure A200780014008D01291
Figure A200780014008D01301
Figure A200780014008D01311
Figure A200780014008D01321
Figure A200780014008D01331
Figure A200780014008D01341
Figure A200780014008D01351
其他实施例涉及以下式3的化合物，
Figure A200780014008D01352
其中变量R1、R2及R3具有表1所示的意义。这些化合物各自如表1所说明根据方案1至方案10制备。
Figure A200780014008D01353
Figure A200780014008D01361
Figure A200780014008D01381
Figure A200780014008D01391
适应症
已经发现，式1的化合物的特征为其在治疗领域的宽广应用范围。特别应提及的本发明式1化合物的这些应用优选是因其药物功效而适合作为PDE4抑制剂。实例包括呼吸或肠胃疾病或病症、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症以及外周或中枢神经系统疾病。
特别应提及预防及治疗伴随有粘液产生增加的气管及肺部疾病、气道发炎及/或阻塞性疾病。实例包括急性、过敏性或慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻炎或鼻窦炎、哮喘、肺泡炎、农民症、气管过敏、感染性支气管炎或肺炎、儿童哮喘、支气管扩张症、肺纤维化、ARDS(急性成人呼吸窘迫症候群)、支气管水肿、肺水肿、支气管炎、由各种病因(例如抽吸、吸入毒性气体)引发的肺炎或间质性肺炎、或因心脏衰竭、辐射、化疗、囊性纤维化或粘液粘稠病所致的支气管炎、肺炎、间质性肺炎或α1抗胰蛋白酶缺乏。
亦值得特别提及治疗肠胃道的炎性疾病。实例包括胆囊发炎的急性或慢性发炎变化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、发炎性假性息肉、幼年性息肉、深部囊性结肠炎、肠道气囊肿、胆管及胆囊疾病(例如胆结石及堆积物)、用以治疗关节的炎性疾病例如类风湿性关节炎或皮肤及眼睛的炎性疾病。
亦应较优先地提及癌症的治疗。实例包括所有形式的急性及慢性白血病例如急性淋巴性及急性骨髓性白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血病及骨骼肿瘤，例如骨肉瘤及所有类型的神经胶瘤例如少突神经胶瘤及恶性胶质瘤。
亦应较优先地提及预防及治疗外周或中枢神经系统疾病。这些的实例包括抑郁症、双相性或躁狂性抑郁症、急性或慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、急性或慢性多发性硬化或急性及慢性疼痛以及因中风、缺氧或颅脑创伤所致的脑损伤。
特别优选是本发明有关式1的化合物的用途，其是用于制备供治疗以下疾病的药物组合物：上及下呼吸道(包括肺)的发炎或阻塞性疾病，例如过敏性鼻炎、慢性鼻炎、支气管扩张症、囊性纤维化、特发性肺纤维化、纤维性肺泡炎、COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎尤其是COPD、慢性支气管炎及哮喘。
最优选是使用式1的化合物治疗发炎及阻塞性疾病例如COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎尤其是COPD、慢性支气管炎及哮喘。
亦优选是使用式1的化合物治疗外周或中枢神经系统疾病，例如抑郁症、双相性或躁狂性抑郁症、急性或慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、急性或慢性多发性硬化或急性及慢性疼痛以及因中风、缺氧或颅脑创伤所致的脑部损伤。
本发明的突出方面是副作用性质(profile)低。这表示在本发明范围内可给药一定剂量的药物组合物，而不引发患者呕吐，优选是恶心及最优选是不适。特别优选是可在疾病的每一阶段给药治疗有效量的物质，而不引发呕吐或恶心。
组合药物
式1的化合物可单独使用或与本发明其他式1活性物质组合使用。若需要，则式1的化合物亦可与其他药物活性物质组合使用。优选是针对此目的使用选自以下的活性物质：β-模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、MRP4-抑制剂、多巴胺促效剂、H1-抗组织胺、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂或其双重或三重组合，例如式1的化合物与一或两种选自以下的化合物的组合：
-β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
-抗胆碱能剂、β-模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
-PDE4-抑制剂、皮质类固醇、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
-EGFR-抑制剂、PDE4-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
-EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
-CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂(诱生型氧化氮合酶-抑制剂)、如WO2006/120176所提及的(6R)-L-赤-5，6，7，8-四氢生物蝶呤(以下称为“BH4”)及其衍生物及SYK-抑制剂(脾酪氨酸激酶-抑制剂)
-抗胆碱能剂、β-模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂及MRP4-抑制剂。
本发明亦涵盖三种活性物质的组合，每一种各选自前述类型化合物中之一。
所使用的β-模拟剂优选是选自以下的化合物：沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、艾福莫特罗(arformoterol)、净特罗、海索那林、异丁特罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、奥西那林(metaproterenol)、间羟异丙肾上腺素(orciprenaline)、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗(reproterol)、利米特罗、利托君、沙美特罗、沙甲氨醇(salmefamol)、索特瑞醇、磺酰特罗(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、托鲁特罗(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选地为其外消旋体、对映体、非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
优选该β-模拟剂选自班布特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗、沙美特罗、磺酰特罗、特布他林、托鲁特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选地为其外消旋体、对映体、非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
特别优选的β-模拟剂选自非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}-乙醇，任选地为其外消旋体、对映体、非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
这些β-模拟剂中，本发明特别优选的是福莫特罗、沙美特罗、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4—甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹唑啉-2-酮，任选地为其外消旋体、对映体、非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明，该β-模拟剂的酸加成盐优选是选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。前述酸加成盐中，本发明特别优选盐酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的盐。
所使用的抗胆碱能剂优选选自以下的化合物：噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、及曲司铵(trospium)盐、托品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、莨菪品2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、莨菪品2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品醇3，3’，4，4’-四氟三苯乙醇酸酯甲溴化物、莨菪品3，3’，4，4’-四氟三苯乙醇酸酯甲溴化物、托品醇4，4’-二氟三苯乙醇酸酯甲溴化物、茛菪品4，4’-二氟三苯乙醇酸甲溴化物、托品醇3，3’-二氟三苯乙醇酸酯甲溴化物、莨菪品3，3’-二氟三苯乙醇酸酯甲溴化物、托品醇9-羟基-芴-9-甲酸酯-甲溴化物、托品醇9-氟-芴-9-甲酸酯-甲溴化物、莨菪品9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、莨菪品9-氟-芴-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、莨菪品9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品三苯乙醇酸酯甲溴化物、环丙基托品2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、环丙基托品9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品9-甲基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、环丙基托品9-羟基-芴-9-甲酸酯甲溴化物、甲基环丙基托品4，4’-二氟三苯乙醇酸酯甲基酯甲溴化物、托品醇9-羟基-呫吨-9-甲酸酯-甲溴化物、莨菪品9-羟基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、莨菪品9-甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-乙基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、托品醇9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物、莨菪品9-羟甲基-呫吨-9-甲酸酯甲溴化物，任选地为其溶剂合物或水合物形式。
前述盐类中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵及曲司铵(trospium)是药物活性成分。作为阴离子，前述盐类可优选含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根为优选抗衡离子。所有盐类中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸盐特别优选。
特别重要的有噻托溴铵。若为噻托溴铵，则本发明药物组合物优选含有结晶形式的噻托溴铵单水合物，其是自WO 02/30928已知。若本发明药物组合物使用无水形式的噻托溴铵，则优选是使用无水结晶噻托溴铵，其是自WO 03/000265已知。
此处所使用的皮质类固醇优选是选自以下的化合物：强的松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼缩松、倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗弗奈德、地塞米松、倍他美松、地夫可特、RPR-106541、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其盐类及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。
特别优选是选自以下的类固醇：氟尼缩松、倍氯美松、去炎松、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗弗奈德、地塞米松、NS-126、(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸氟甲酯及(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其盐类及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。
特别优选为选自以下的类固醇：布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德及(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸氟甲酯，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其盐类及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。
参考任何类固醇皆包括参考其可能存在的任何盐类或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐类及衍生物的实例可为：其碱金属盐，例如钠及钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
其他可使用的PDE4抑制剂优选是选自以下的化合物：恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、吲达帕胺(西洛司特)、托非米司特(tofimilast)、普马芬群、里瑞米司特(lirimilast)、阿罗茶碱、阿提若瑞(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧苯酰胺、(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基基-4-甲氧苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基基)-4-甲氧苯基]吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
特别优选是该PDE4-抑制剂选自恩丙茶碱、罗氟司特、吲达帕胺(西洛司特)、阿罗茶碱、阿提若瑞(atizoram)、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、C1-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧苯甲酰胺、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-醇]、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
特别优选是该PDE4-抑制剂选自罗氟司特、吲达中的胺(西洛司特)、阿罗茶碱、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-醇]、阿提若瑞、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
前述PDE4-抑制剂可能可与可药用酸形成的酸加成盐是例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的LTD4-拮抗剂优选为选自以下的化合物：孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
优选该LTD4-拮抗剂是选自孟鲁司特(montelukast)、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式，任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
特别优选该LTD4-拮抗剂选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式，任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
LTD4-拮抗剂可与可药用酸形成的酸加成盐是例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。LTD4-拮抗剂可形成的盐或衍生物是例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
所使用的EGFR-抑制剂优选选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢呋喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、ABX-EGF及Mab ICR-62，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式，任选地为其可药用酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。
优选的EGFR-抑制剂选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢呋喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己烷-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔单抗(Cetuximab)，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式，任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
本发明范围内特别优选使用选自以下的EGFR-抑制剂：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羧基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式且任选地为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。
本发明特别优选的EGFR-抑制剂是选自以下化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢呋喃-3-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(-3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任选地为其外消旋体、对映体或非对映体形式，任选地为其可药用酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。
该EGFR-抑制剂可与可药用酸形成的酸加成盐是例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐，柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的多巴胺促效剂的实例优选包括选自以下的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角隐亭、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗新朵、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲及唯欧札(viozan)。在本发明范围内任何指称前述多巴胺促效剂包括对任何可能存在的可药用酸加成盐及任选地水合物。前述多巴胺促效剂可形成的生理上可接受的酸加成盐是例如选自以下酸的盐类的可药用盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸。
H1-抗组织胺的实例优选包括选自以下的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索那啶、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替吩、依美斯汀、二甲茚定(dimetinden)、氯马斯汀、贝米品(bamipin)、西氯非尼拉敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他啶(desloratidine)及氯苯苄嗪。在本发明范围内任何指称前述H1-抗组织胺包括任何可能存在的可药用酸加成盐。
PAF-拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物：4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure A200780014008D0160110506QIETU
、6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊二烯并[4，5]-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure A200780014008D0160132407QIETU
。
所使用的MRP4-抑制剂优选是选自以下的化合物：N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐、双氯芬酸、脱氢表雄酮3-葡糖醛酸苷、脱氢表雄酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡糖醛酸苷、雌二醇3，17-二硫酸酯、雌二醇3-葡糖醛酸苷、雌二醇3-硫酸酯、雌酮3-硫酸酯、氟比洛芬、叶酸、N5-甲酰基-四氢叶酸、甘胆酸盐、克可石胆酸(clycolithocholic acid)硫酸酯、布洛吩、消炎痛、吲哚洛吩、酮洛吩、石胆酸硫酸酯、甲氨蝶呤、MK-571((E)-3-[[[3-[2-(氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基]-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基)-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖醛酸苷、硝基苄基巯基嘌呤核糖苷、丙磺舒、PSC833、西地那非、苯磺唑酮、牛磺鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸酯、拓朴特坎、曲奎辛及扎普司特、双嘧达莫，任选地为外消旋体、室温、非对映体及其可药用酸加成盐及水合物形式。
本发明优选涉及MRP4-抑制剂用于制备治疗呼吸疾病的药物组合物的用途，所述组合物含有PDE4B-抑制剂及MRP4-抑制剂，该MRP4-抑制剂优选选自N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、脱氢表雄酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、甘胆酸盐、甘石胆酸硫酸酯、布洛吩、消炎痛、吲哚洛吩、石胆酸硫酸酯、MK-571、PSC833、西地那非、牛磺酸鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸酯、曲奎辛及扎普司特(zaprinast)、双嘧达莫，任选地为外消旋体、对映体、非对映体及其可药用酸加成盐及水合物形式。
本发明更优选涉及MRP4-抑制剂用于制备治疗呼吸疾病的药物组合物的用途，所述组合物含有本发明PDE4B-抑制剂及MRP4-抑制剂，该MRP4-抑制剂优选选自脱氢表雄酮3-硫酸酯、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、消炎痛、吲哚洛吩、MK-571、牛磺胆酸盐，任选地为外消旋体、对映体、非对映体及其可药用酸加成盐及水合物形式。自外消旋体分离对映体可使用本技术领域已知方法进行(例如于手性相上层析等)。
与可药用酸的酸加成盐是例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
本发明还有关药物制剂，其含有本发明的PDE4B-抑制剂、MRP4-抑制剂及其他活性物质的三重组合，例如抗胆碱能剂、类固醇、LTD4-拮抗剂或β-模拟剂及其制备及其用以治疗呼吸疾病的用途。
所使用的iNOS-抑制剂优选是选自以下的化合物：S-(2-氨基乙基)异硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、AMT、L-刀豆氨酸、2-亚氨基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲基硫代瓜氨酸、S-乙基硫代瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲基酯)、L-NMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(Nω-亚氨基乙基-L-亮氨酸)、(S)-6-乙酰亚胺酰基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002、45、1686-1689)、1400W、(S)-4-(2乙酰亚胺酰基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med. Chem.2000、10、597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006、69、328-337)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苄腈(WO 01/62704)、2-((1R.3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-烟腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苄腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苄腈(WO 2004/041794)、(2S，4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟腈(WO2004/041794)、4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟腈(WO02/090332)、经取代的3-苯基-3，4-二氢-1-异喹啉胺例如AR-C102222(J.Med.Chem.2003、46、913-916)、(1S.5S.6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000、270、663-667)、(4R.5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.2004、12、4101)、(4R.5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑烷-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005、15、1361)、4-氨基四氢生物喋呤(Curr.Drug Metabol.2002、3、119-121)、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005、509、71-76)、3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002、303、52-57)、3-{[(苯并[1.3]二噁唑-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯(BBS-1)(Drugs Future 2004、29、45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(2-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs Future 2004、29、45-52)及其药用盐、前药或溶剂合物。
其他可使用于本发明范围内的iNOS-抑制剂是反义寡核苷酸，尤其是结合iNOS-编码核苷酸的反义寡核苷酸。例如，WO 01/52902描述反义寡核苷酸，尤其是用以调节iNOS的表达的结合iNOS-编码核苷酸的反义-寡核苷酸。尤其描述于WO 01/52902中的那些iNOS-反义寡核苷酸，基于其类似iNOS抑制剂的活性，因此亦可与本发明的PDE4-抑制剂组合。
可作为SYK-抑制剂的化合物优选是选自以下的化合物：2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；
2-[[7-(3，4二甲氧苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺；
6-[[5-氟-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮；
N-[3-溴-7-(4-甲氧苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
7-(4-甲氧苯基)-N-甲基-1，6-二氮杂萘-5-胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(2-噻吩基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，2-乙二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-(7-苯基-1，6-二氮杂萘-5-基)-1，3-丙二胺；
N-[7-(3-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3-氯苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-氯苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-溴苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1，6-二氮杂萘-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N，N-二甲基-1，6-二氮杂萘-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-丁二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，5-戊二胺；
3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氧基]-1-丙醇；
4-[5-(4-氨基丁氧基)-1，6-二氮杂萘-7-基]-N，N-二甲基-苯胺；
4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-N-甲基-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-N’-甲基-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-N，N’-二甲基-1，3-丙二胺；
1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，6-二氮杂萘-5-胺；
N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-胺；
N-[7-[6-(二甲基氨基)[1，1’-联苯]-3-基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)-苯基]-3-甲基-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3’-氟[1，1’-联苯]-3-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，2-乙二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，6-二氮杂萘-1，3-丙二胺；
N，N’-双(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-2.5-二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(苯基甲氧基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，6-二氮杂萘-1，3-丙二胺；
N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-N2-(苯基甲基)-2.5-二胺；
N-[7-(2-萘基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3，4-二甲基苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-(4’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙二胺；
1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]-2-丙醇；
2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-1，6-二氮杂萘-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1，6-二氮杂萘-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-环己烷二胺；
N，N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1，6-二氮杂萘-7-基]-苯胺；
4-[5-(2-甲氧乙氧基)-1，6-二氮杂萘-7-基]-N，N-二甲基-苯胺；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-4-哌啶醇；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-3-吡咯烷醇；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1，6-二氮杂萘-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1，6-二氮杂萘-5-胺；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-4-哌啶甲酰胺；
1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮；
N-[3’-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-二氮杂萘-7-基][1，1’-联苯]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-(4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[4’-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-二氮杂萘-7-基][1，1’-联苯]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，6-二氮杂萘-5-胺；
3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]甲基氨基]-丙腈；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，6-二氮杂萘-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，2-环己烷二胺，(1R.2S)-rel-。
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，2-苯二甲胺(benzenedimethanamine)；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-丁二胺；
N-[7-[3’，5’-双(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3’-氟[1，1’-联苯]-4-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氧基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-环己烷二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1，6-二氮杂萘-5-胺；
N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3-溴-4-甲氧苯基)-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-环己烷二胺；
4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氧基]-环己醇；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，3-丙二胺；
N，N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，6-二氮杂萘-7-基]-苯胺；
4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]氧基]-环己醇；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-二氮杂萘-5-基]-1，4-丁二胺；
[3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧苯基)-1，6-二氮杂萘-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。
制剂
给药的合适剂型有例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或吸入粉末或气雾剂。药物有效的化合物于每一情况下的含量应占整体组合物的0.1至90重量％，优选是0.5至50重量％范围内，即足以达到下文所述的剂量范围的量。
这些制剂可以片剂、粉末、胶囊(例如硬质明胶胶囊)中粉末、溶液或悬浮液形式下经口给药。通过吸入给药时，活性物质组合可以粉末、水溶液或水-醇溶液形式或使用推进剂气体制剂给药。
因此，药物制剂优选特征为其含有一或多个前述优选实施方案的式1化合物。
特别优选是式1的化合物经口给药且亦特别优选是其每天给药一次或两次。适当的片剂可例如通过混合活性物质与已知赋形剂而制得，这些赋形剂是例如惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖、崩解剂例如玉米淀粉或藻酸、粘合剂例如淀粉或明胶、润滑剂例如硬脂酸镁或滑石及/或延迟释放剂，例如羧基甲基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。该片剂亦可包含数层。
因此包衣片剂可使用一般使用于片剂包衣的物质(例如可力丁(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)包衣类似于片剂制得的核心而制备。为达到延迟释放或防止不相容，该核心亦可由数层组成。相同地，该片剂包衣可由数层组成以达到延迟释放，可能使用前文针对片剂所提及的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合的糖浆可另外含有甜味剂，例如糖精、环己基氨基磺酸盐、甘油或糖及鲜味剂例如调味剂例如香草醛或橙子萃取物。其亦可含有悬浮液佐剂或增稠剂例如羧基甲基纤维素钠、润湿剂例如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物或防腐剂例如对-羟基苯甲酸酯。
含有一或多个活性物质或活性物质的组合的胶囊可例如通过混合活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇及将其充填于明胶胶囊内而制备。
适当的栓剂可例如通过与供此目的使用的载体例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制得。
可使用的赋形剂包括例如水、可药用有机溶剂例如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单-或多官能醇(例如乙醇或甘油)、载体例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散性硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
经口给药时，该片剂除前述载体外当然可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸氢钙(dicalcium phosphate)以及各种添加剂例如淀粉，优选是马铃薯粉、明胶及例如此类者。而且，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石可在压片过程中同时使用。若为含水悬浮液，则活性物质除前述赋形剂外另可与各种鲜味剂或着色剂混合。
还优选通过吸入给药式1的化合物，尤其优选每天给药一或两次。就此情况而言，式1的化合物必须配制成适于吸入的形式。吸入制剂包括吸入粉末、含推进剂的计量剂量气雾剂或不含推进剂吸入溶液，其任选地掺合有通用生理上可接受的赋形剂。
在本发明范围内，术语不含推进剂吸入溶液亦包括浓缩液或无菌即用型吸入溶液。本发明可使用的制剂更详细描述于下一部分说明中。
可吸入粉末
若式1活性物质与生理上可接受的赋形剂掺合，则可使用以下生理上可接受的赋形剂制备本发明吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐类(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或双糖，而优选使用乳糖或葡萄糖，尤其(但不排除其他情况)是其水合物形式。就本发明而言，乳糖是特别优选赋形剂，而乳糖单水合物最优选。制备本发明吸入式粉末通过碾磨及微粉化且最终混合这些组分的方法是现有技术已知的。
含推进剂的吸入气雾剂
本发明可使用的含推进剂的吸入气雾剂可含有溶于该推进剂气体或分散形式的1。可用以制备本发明吸入气雾剂的推进剂气体是现有技术已知的。适当的推进剂气体选自烃类例如正丙烷、正丁烷或异丁烷及卤代烃类，例如优选是甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。前文提及的推进剂气体可单独使用或以其混合物形式使用。特别优选推进剂气体是选自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷烃衍生物。本发明使用范围内所使用的由推进剂驱动的吸入气雾剂亦可含有其他成分，例如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成分是本技术领域已知的。
不含推进剂的吸入溶液
本发明式1的化合物优选用于制备不含推进剂的吸入溶液及吸入悬浮液。此情况所使用的溶剂包括含水或含醇的，优选是乙醇溶液。该溶剂可为水本身或水与乙醇的混合物。该溶液或悬浮液是使用适当的酸调整至pH2至7、优选是2至5。该pH可使用选自无机或有机酸的酸调整。特别适当的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适当的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。优选无机酸是盐酸及硫酸。亦可使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸优选。若需要，亦可使用前述酸的混合物，尤其是除其酸化性质外亦具有其他性质的酸，例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选是使用盐酸以调整pH。
助溶剂及/或其他赋形剂可添加于本发明所使用的不含推进剂吸入溶液中。优选助溶剂是含有羟基或其他极性基团者，例如醇类-尤其是异丙醇、二醇-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚乙二醇及聚氧化亚乙基脂肪酸酯。本文中术语赋形剂及添加剂表示非活性物质，但可与活性物质或物质等调配于药物适当的溶剂中，以改善该活性物质制剂的性质的任何可药用物质。这些物质优选不具有药物功效或对于所需的治疗而言不具有明显或至少不具有非所需的药物功效。该赋形剂及添加剂包括例如表面活性剂例如大豆卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯例如聚山梨酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂及/或防腐剂(其保障或增长最终药物制剂的储存期)、调味剂、维生素及/或其他本技术领域已知的添加剂。该添加剂亦包括可药用盐例如氯化钠作为等渗剂。优选赋形剂包括抗氧化剂例如抗坏血酸(其条件为其尚未用以调整pH)、维生素A、维生素E、生育酚及出现于人体的类似维生素或维生素原。防腐剂可用以保护制剂以防止被病原体所污染。适当的防腐剂是本技术领域已知的，尤其是氯化十六烷基吡啶鎓、氯化苄烷胺或苯甲酸或苯甲酸盐，例如现有技术已知浓度的苯甲酸钠。
针对前述治疗形式，提供用于治疗呼吸疾病的即用型药物包，其含有附带的说明(包括例如呼吸疾病、COPD或哮喘的文字)，喋啶(pteridine)及一或多个选自前述的组合药物的成分。

Claims (35)

1.式1的化合物，
Figure A200780014008C00021
其中
X  表示SO或SO2；
R1  表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基；
R2  是H或选自以下的基团：C1-10-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基，其任选地被卤素所取代且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6-10-芳基、单环或双环的C3-10-杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、单环或双环的C3-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、C6-10芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
其中R2.1是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环的C5-10-杂芳基及单环或双环的、饱和的或不饱和的杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
而R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自以下的基团：卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及COOR2.1，
或R2表示单环或多环的C3-10环烷基，其任选地被一或多个C1-3-烷基桥接且其任选地被选自以下的基团所取代：支链或直链的C1-6-烷醇、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C3-10环烷基及NR2.2R2.3，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或R2表示单环或多环的C6-10-芳基，其任选地被OH、SH或卤素或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、C3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或R2表示选自以下的基团：单环或双环的、饱和或不饱和的C3-10杂环及单环或双环的C5-10-杂芳基，其包括1至4个选自S、O及N的杂原子且任选地被一或多个选自卤素、OH、氧代及SH的基团所取代或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或其中NR1R2一起表示C4-7杂环，其任选地被桥连，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、C1-6-烷醇、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
且其中
R3  选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2-CH3、COOR2.1、氰基及C3-10杂环-C1-6-亚烷基，其中该C3-10杂环可为单环或双环且任选地被选自以下的基团所取代：OH、卤素、氧代、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
或
是选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10杂环及C3-10-环烷基，其任选地被选自以下的基团所取代：OH、卤素、氧代、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
或其中
R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，
其中R3.1及R3.2彼此独立地为H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单环或双环的C3-10杂环、C3-10杂环-C1-6-亚烷基及单环或双环的C5-10-杂芳基，其中该基团于每一情况下任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氧代、卤素、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
或其中
R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，
其中R3.3是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环及C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，且
其中R3.4是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、具有1、2或3个选自S、O及N的杂原子的单环或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的C3-10杂环及具有1、2或3个选自S、O及N的杂原子的单环或双环的C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
或其中
R3表示任选地被单-或二-N-取代的氨磺酰基SO2-NR3.5R3.6，
其中R3.5及R3.6可各自彼此独立地为C1-6-烷基或C6-10-芳基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的式1化合物，其中
X  表示SO，
R1  表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基
R2  是H或C1-6-烷基，其任选地被卤素所取代且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.1R2.2、SR2.1、C6-10-芳基、单环或双环的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、单环或双环的C3-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
其中R2.1是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环的C5-10-杂芳基及单环或双环，饱和或不饱和的C3-10杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基，
其中R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C6-10-芳基、单环或双环，饱和或不饱和的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及COOR2.1，
或
R2  表示单环或多环的C3-10环烷基，其任选地被一或多个C1-3-烷基桥接且其任选地被OH或卤素或被一或多个选自以下的基团单-或多取代：支链或直链的C1-6-烷醇、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3-10杂环、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C3-10环烷基及NR2.2R2.3，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或
R2  表示单环或多环的C6-10-芳基，其任选地被OH、SH或卤素取代或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、C3-10杂环、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或
R2  表示选自以下的基团：单环或双环的、饱和或不饱和的C3-10杂环及单环或双环的C5-10-杂芳基，其含有1至4个选自S、O及N的杂原子且任选地被一或多个选自卤素、OH、氧代及SH的基团取代或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基、C1-6-烷醇及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或NR1R2一起表示C4-7杂环，其任选地被桥连，其含有1、2或3个选自N、O及S的杂原子且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、C1-6-烷醇、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
3.根据权利要求1或2所述的式1化合物，其中
X  表示SO，
且
R1  表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基或C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基，
且
R2  是H或C1-6-烷基，其任选地被卤素所取代且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.1R2.2、SR2.1、苯基、单环或双环的C5-10杂环、C5-6-杂芳基、单环或双环的C5-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
其中R2.1是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C5-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C5-10-杂芳基及单环或双环，饱和或不饱和的C5-10杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基及苯基，
其中R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自以下的基团：卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C5-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C5-10杂环、单环或双环的C5-6-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、苯基及COOR2.1，
或
R2  表示单环或多环的C5-10环烷基，其任选地被一或多个C1-3-烷基桥接且其任选地被OH或卤素单或多取代或被一或多个选自以下的基团所单-或多取代：支链或直链的C1-3-烷醇、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C5-10杂环、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C5-10环烷基及NR2.2R2.3，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
或
R2  表示苯基、其任选地被OH、SH或卤素取代或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-环烷基、C5-10杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基及NR2.2R2.3，
或
R2  表示选自以下的基团：单环或双环的、饱和的或不饱和的C5-10杂环及单环或双环的C5-6-杂芳基，其含有1至4个选自S、O及N的杂原子且任选地被一或多个选自卤素、OH、氧代及SH的基团取代或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-6-杂芳基、C1-6-烷醇及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
或NR1R2一起表示C4-7杂环，其任选地被桥连，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、C1-6-烷醇、氧代、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的式1化合物，其中
R1是H或甲基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的式1化合物，其中
NR1R2一起表示吡咯烷环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：
OH、OR2.1、CH2-OH、CH2-CH2-OH、氧代、Cl、F、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的式1化合物，其中
R2表示苯基，其可于任何所需位置被OH、SH或卤素单或多取代或被一或多个选自以下的基团单或多取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-环烷基、C5-10-杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的式1化合物，其中
R2  是苯基，其两个间位中至少一个可被OH、SH或卤素取代或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5-10-环烷基、C5-10-杂环、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3及SO2-NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
8.根据权利要求7所述的式1化合物，其中
R2  是苯基，其两个间位中至少一个被一或多个选自以下的基团所取代：甲基、F、Cl、OH、OR2.1、COOR2.1、NH2及N(CH3)2，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的式1化合物，其中
R2  是C1-6-烷基，其任选地被卤素所取代，且其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、苯基、单环或双环的C5-10-杂环、C5-6-杂芳基、单环或双环的C5-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，其中选自这些第二级基团的基团也可被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
10.根据权利要求1-4和9中任一项所述的式1化合物，其中
R2  是甲基、乙基或丙基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的式1化合物，其中
R2  是C1-6-烷基，其被一或多个选自以下的基团所取代：OH、COOR2.1、CON(CH3)2、C1-6-烷基、苯基、环丙基及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氟、氯、溴、碘、OR2.1、氧代、C1-6-烷基、苯基、C1-3-烷醇、CH2-NR2.2R2.3及NR2.2R2.3，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的式1化合物，其中
R2  是C1-6-烷基，其被一或多个选自以下的基团所取代：OH、苯基、COOR2.1及NH2，其中该苯基也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氟、氯、溴、碘、OR2.1、C1-6-烷基、CH2-NH2、CH2(CH3)2、NH2及N(CH3)2，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
13.根据权利要求1-4和11-12中任一项所述的式1化合物，其中
R2  是式2的基团
其中R7是OH或NH2，且
其中R6是选自以下的基团：C1-6-烷基，C5-10-杂芳基及C6-10-芳基，优选是苯基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：卤素、OH、COOR2.1、OR2.1、NH2、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基及C1-6-烷醇，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
14.根据权利要求13所述的式1化合物，其中
R2  是式2的基团
其中R7是OH或NH2，且
R6是甲基、乙基、丙基、异丙基。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的式1化合物，其中
R2  是单环C3-7-环烷基环，其在螺位置可被选自以下的基团所取代：-OH、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、支链或直链的C3-6-烷醇、-OR2.1、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及卤素，其中R2.1可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及异丁基。
16.根据权利要求1-4中任一项所述的式1化合物，其中
R2  表示选自单环的、饱和的3、4、5、6或7元杂环，其可于每一情况下具有1、2或3个选自N、O及S的杂原子，其任选地被一或多个选自氟、氯、溴、OH、氧代及SH的基团或被一或多个选自以下的基团所取代：OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基及NR2.2R2.3，这些基团也任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、卤素、C1-6-烷基、苯基及NR2.2R2.3，
其中
R2.1表示H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、单环或双环的C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环-C1-6-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C5-10-杂芳基及具有1、2或3个选自N、O及S的杂原子的单环、饱和或不饱和五、六或七元杂环，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基及苯基，
其中R2.2及R2.3彼此独立地为H或选自以下的基团：卤素、C1-6-烷基、单环或双环的C3-10-环烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、单环或双环的C3-10杂环、单环或双环的C5-10-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2，SO2(C1-C2-烷基)、CO-R2.1及COOR2.1，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、卤素、C1-6-烷基、苯基及COOR2.1。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的式1化合物，其中
R3表示氟、氯、溴、碘或CN，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的式1化合物，其中
R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，
其中R3.1及R3.2彼此独立地为H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烯基、单环或双环的C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基及单环或双环的C5-10-杂芳基，其中该基团于每一情况下任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氧代、卤素、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
19.根据权利要求1～16和18中任一项所述的式1化合物，其中
R3表示基团-CO-NR3.1R3.2，
其中R3.1及R3.2彼此独立地为H或选自以下的基团：C1-6-烷基、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚炔基、C5-6-杂芳基-C1-6-亚烯基、单环或双环的C5-10杂环、C5-10杂环-C1-6-亚烷基及单环或双环的C5-10-杂芳基，其中该基团于每一情况下任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、氧代、卤素、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的式1化合物，其中
R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，
其中R3.3是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C3-10-杂环及C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，且
其中R3.4是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6-10-芳基；C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子的单环或双环，饱和或不饱和的C3-10杂环及具有1、2或3个选自O、S及N的杂原子的单环或双环的C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1-6-烷基及C6-10-芳基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
21.根据权利要求1-16和20中任一项所述的式1化合物，其中
R3表示基团-NR3.3-CO-R3.4，
其中R3.3是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂环及C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、N(CH3)2、卤素、C1-6-烷基及苯基，且
其中R3.4是H或选自以下的基团：C1-6-烷基、C1-6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1-6-烷基、CH2-NH2、CH2-N(CH3)2、NH2，N(CH3)2、苯基；苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、具有1、2或3个选自N、S及O的杂原子的单环或双环，饱和或不饱和的C5-10杂环及具有1、2或3个选自N、S及O的杂原子的单环或双环的C5-10-杂芳基，其任选地被一或多个选自以下的基团所取代：OH、OR2.1、氧代、NH2、N(CH3)2、卤素、C1-6-烷基及苯基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
22.式3的化合物
其中R1、R2及R3根据权利要求1至21中任一项所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
23.式4的化合物
Figure A200780014008C00132
其中R1及R2根据权利要求1至21中任一项所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
24.式5的化合物
其中R3根据权利要求1至21中任一项所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
25.式6的化合物
其中R1及R2根据权利要求1至21中任一项所定义，且
其中Y表示H、甲基或乙基，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
26.式7的化合物
Figure A200780014008C00142
其中R1及R2根据权利要求1至21中任一项所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
27.式8的化合物
Figure A200780014008C00143
其中R1及R2根据权利要求1至21中任一项所定义，
及其可药用盐、非对映体、对映体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
28.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其为药物组合物的形式。
29.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于治疗可通过抑制PDE4酶而治疗的疾病的药物中的用途。
30.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：呼吸道或肠胃道病症或疾病及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症以及外周或中枢神经系统疾病。
31.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于预防及治疗以下疾病的药物中的用途：伴随有粘液产生增加的呼吸道或肺部疾病，气道发炎及/或阻塞性疾病。
32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：发炎及阻塞性疾病，例如COPD、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎。
33.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于治疗肠胃道炎性疾病的药物中的用途。
34.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于预防及治疗以下疾病的药物中的用途：外周或中枢神经系统疾病，例如抑郁症、双相性或躁狂性抑郁症、急性及慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、急性或慢性多发性硬化症或急性及慢性疼痛，以及因中风、缺氧或颅脑创伤所致的脑损伤。
35.药物制剂，其特征为其含有一或多种根据权利要求1至21中任一项所述的式1化合物。
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ZA (1) ZA200807015B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103889970A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 勃林格殷格翰国际有限公司 新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗copd和哮喘中的用途
CN105037369A (zh) * 2015-06-23 2015-11-11 河南师范大学 一种吡唑并[5,1-a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物的合成方法
WO2024032673A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 Pde4b抑制剂及其用途
WO2024067660A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
BRPI0818671A2 (pt) * 2007-10-18 2015-09-15 Boehringer Ingelheim Int preparação de diidrotieno[3,2-d]pirimidinas e intermediários empregados nela
BRPI0818006B8 (pt) * 2007-10-19 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int compostos de piperidino-di-hidrotienopirimidinas substituídas, uso dos mesmos e formulações farmacêuticas
ATE537175T1 (de) 2007-10-19 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
WO2009050242A2 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
JP2011500621A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
US8592400B2 (en) 2009-02-27 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing PDE4 inhibitors and NSAIDs
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP7216719B2 (ja) 2017-09-20 2023-02-01 ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ 置換ジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用
AU2018357775B2 (en) 2017-10-23 2024-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILD)
JP7198820B2 (ja) 2017-12-15 2023-01-04 ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ 置換アゼチジンジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
EP3724195B1 (en) 2017-12-15 2023-12-27 UNION therapeutics A/S Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
JP7203846B2 (ja) 2017-12-15 2023-01-13 ユニオン・セラピューティクス・アクティエセルスカブ 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
WO2023104958A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New oral pharmaceutical composition and dose regimen for the therapy of progressive fibrosing interstitial lung diseases
WO2023104961A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New therapeutic combinations for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases
WO2024068386A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions with a pde4b-inhibitor

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470336A1 (de) * 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL124131C (zh) 1963-06-17
DE1470356A1 (de) 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL123139C (zh) 1965-03-31
DE2032687A1 (en) 1970-07-02 1972-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cardiovascular 2-aminoalkylamino-thienopyrimidines - and 4-morpholino derivatives from 4-diethanolamino-compounds by intramolecular cyclisa
BE754606A (fr) 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
DE1940572A1 (de) 1969-08-08 1971-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3763156A (en) 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
FR2082496A5 (zh) 1970-03-18 1971-12-10 Westinghouse Freins & Signaux
DE2121950A1 (en) 1971-05-04 1972-11-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Thieno(3,2-d)pyrimidine derivs - with thrombocyte aggregation inhibiting activity
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4256737A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
JPH07330777A (ja) 1994-06-08 1995-12-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
JPH09301958A (ja) 1996-05-09 1997-11-25 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
TR200402579T4 (tr) 2000-10-12 2004-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kristalin monohidrat, bunun imalat yöntemi ve bir ilaç maddesinin imalatında kullanımı
DE10064994A1 (de) 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
SI1401445T1 (sl) 2001-06-22 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristalinicen antiholinergik, postopek za njegovo pripravo in njegova uporaba za pripravo zdravila
US6587548B2 (en) 2001-07-17 2003-07-01 Hewlett-Packard Development Co., L.P. Method and system of using a single telephone number for multiple services
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US20040014755A1 (en) 2002-01-10 2004-01-22 Dhanapalan Nagarathnam Rho-kinase inhibitors
AU2003236500B9 (en) 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
CA2801065C (en) 2003-10-02 2020-04-28 Dsm Ip Assets B.V. Production of high levels of dha in microalgae using modified amounts of chloride and potassium
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
PT1874781E (pt) * 2006-04-19 2009-07-27 Boehringer Ingelheim Int Di-hidro-tienopirimidinas para o tratamento de doenças inflamatórias
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
AU2008240764C1 (en) 2007-04-20 2011-10-20 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents
BRPI0818671A2 (pt) 2007-10-18 2015-09-15 Boehringer Ingelheim Int preparação de diidrotieno[3,2-d]pirimidinas e intermediários empregados nela
JP2011500621A (ja) 2007-10-19 2011-01-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
WO2009050242A2 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
TW200934785A (en) 2007-10-19 2009-08-16 Schering Corp Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
BRPI0818006B8 (pt) 2007-10-19 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int compostos de piperidino-di-hidrotienopirimidinas substituídas, uso dos mesmos e formulações farmacêuticas
ATE537175T1 (de) 2007-10-19 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
AR068921A1 (es) 2007-10-19 2009-12-16 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos de tetrazol y 1,2-4 triazoles, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para tratar desordenes neurologicos, gastrointestinales y del dolor,entre otros.
CA2753604A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing pde4-inhibitors and nsaids
US8592400B2 (en) 2009-02-27 2013-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing PDE4 inhibitors and NSAIDs

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103889970A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 勃林格殷格翰国际有限公司 新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗copd和哮喘中的用途
CN103889970B (zh) * 2011-08-24 2016-04-20 勃林格殷格翰国际有限公司 哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜及其在治疗copd和哮喘中的用途
CN105037369A (zh) * 2015-06-23 2015-11-11 河南师范大学 一种吡唑并[5,1-a]异吲哚-3-甲酰胺类化合物的合成方法
WO2024032673A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 Pde4b抑制剂及其用途
WO2024067660A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

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