KR20090009885A - 염증성 질환 치료용 디하이드로티에노피리미딘 - Google Patents

염증성 질환 치료용 디하이드로티에노피리미딘 Download PDF

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데니스 피겐
토마스 폭스
롤프 괴겔
크리스토프 횐케
비르기트 웅
페터 니콜라우스
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 호흡기 또는 위장 증상 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추 신경계 질환 또는 암의 치료에 적합한, 신규한 화학식 1의 디하이드로티에노피리미딘 뿐만 아니라 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008079893974-PCT00210
상기 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2이지만, 바람직하게는 SO이다.
디하이드로티에노피리미딘, 염증성 질환

Description

염증성 질환 치료용 디하이드로티에노피리미딘{Dihydrothienopyrimidine for treating inflammatory disorders}
본 발명은 호흡기 또는 위장 증상 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추 신경계 질환 또는 암의 치료에 적합한, 신규한 화학식 1의 디하이드로티에노피리미딘 뿐만 아니라 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물, 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00001
상기 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2이지만, 바람직하게는 SO이다.
선행 기술
제US 3,318,881호 및 제BE 663693호에는 심혈관 및 진정 성질을 갖는 디하이 드로티에노-[3.2-d]피리미딘의 제조가 공지되어 있다.
본 발명의 설명
놀랍게도, 화학식 1의 디하이드로티에노피리미딘, 특히 X가 SO인 화학식 1의 디하이드로티에노피리미딘이 염증 질환 치료에 적합하다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008079893974-PCT00002
상기 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2이고, 바람직하게는 SO이고,
R1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌이고,
R2는 H, 또는 C1-10-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택된 그룹이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, C6-10-아릴, 모 노- 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환되고,
여기서, R2.1은 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10-헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴 및 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클으로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2.2 및 R2.3은 서로 독립적으로 H, 또는 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R2은 모노- 또는 폴리사이클릭 C3-10 사이클로알킬이고, 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 브릿징될 수 있고, 측쇄 또는 비측쇄 C1-6-알칸올, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, C3-10 헤테로사이클, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R2는 모노- 또는 폴리사이클릭 C6-10-아릴이고, OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알 킬렌, C6-10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로부터 차례로 임의로 치환될 수 있거나,
R2는 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴, C1-6-알칸올 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
여기서, NR1R2는 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환이고, 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, OH, OR2.1, C1-6-알칸올, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
R3은 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, SO2-CH3, COOR2.1, 니트릴 그룹 및 C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌로부터 선택되고, 상기 C3-10 헤테로사이클은 모노- 또는 비사이클릭일 수 있고, OH, 할로겐, 옥소, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R3은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클 및 C3-10-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, 옥소, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R3은 그룹 -CO-NR3.1R3.2이고,
여기서, R3.1 및 R3.2는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알키닐렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알케닐렌, 모노- 또는 비사이클릭, C3-10 헤테로사이클, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 각각의 경우 OH, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R3은 그룹 -NR3.3-CO-R3.4이고,
여기서, R3.3은 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클 및 C5-10- 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R3.4는 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알칸올, OR2.1, CH2-O-CO-C1-6-알킬, CH2-NR2.2R2.3, NR2.2R2.3, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌; S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭, 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클 및 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R3은 임의로 모노- 또는 디-N-치환된 설폰아미드 그룹 SO2-NR3.5R3.6이고,
여기서, R3.5 및 R3.6은 각각 서로 독립적으로 C1-6-알킬 또는 C6-10-아릴일 수 있다.
본 발명은 바람직하게는
X가 SO이고,
R1이 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1- 6-알킬렌이고,
R2가 H 또는 C1-6-알킬이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 차례로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2.1이 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴 및 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H이거나, 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택되고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R2가 모노- 또는 폴리사이클릭 C3-10-사이클로알킬이고, 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 브릿징될 수 있고, OH 또는 할로겐, 또는 측쇄 또는 비측쇄 C1-6-알칸올, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, C3-10 헤테로사이클, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R2이 모노- 또는 폴리사이클릭 C6-10-아릴이고, OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클, C1-6-알 킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C6-10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
R2가 모노 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, OH, 옥소 및 SH 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴, C1-6-알칸올 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
NR1R2가 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환이고, 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, OH, OR2.1, C1-6-알칸올, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한,
X가 SO이고,
R1이 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌이고,
R2가 H 또는 C1-6-알킬이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 헤테로사이클, C5-6-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1- 6-알킬, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있고,
여기서, R2.1이 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴 및 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C5-10 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H, 또는 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노 또는 비사이클릭 C5-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-6-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R2가 모노- 또는 폴리사이클릭 C5-10-사이클로알킬이고, 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 브릿징될 수 있고, OH 또는 할로겐, 또는 측쇄 또는 비측쇄 C1-3-알칸올, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, C5-10 헤테로사이클, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-사이클로알킬 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
R2가 페닐이고, OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C5-10-사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
R2가 모노 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C5-10 헤테로사이클 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-6-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-6-헤테로아릴, C1-6-알칸올 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있고,
NR1R2가 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환이고, 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, OH, OR2.1, C1-6-알칸올, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO- NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R1이 H 또는 메틸인 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 NR1R2가 함께 피롤리딘 환을 형성하고, OH, OR2.1, CH2-OH, CH2-CH2-OH, 옥소, Cl, F, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 페닐이고, 임의의 위치에서 OH, SH 또는 할로겐 및/또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C5-10-사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 일치환 또는 다치환되고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 페닐이고, 2개의 메타 위치 중 하나 이상의 위치에서 OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C5-10-사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐 SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아 스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 페닐이고, 2개의 메타 위치에서 하나 이상의 위치에서 메틸, F, Cl, OH, OR2.1, COOR2.1, NH2 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 C1-6-알킬이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 헤테로사이클, C5-6-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 차례로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필인, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세 미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 C1-6-알킬이고, OH, COOR2.1, CON(CH3)2, C1-6-알킬, 페닐, 사이클로프로필 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, 페닐, C1-3-알칸올, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R2가 C1-6-알킬이고, OH, 페닐, COOR2.1 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 상기 페닐은 OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, OR2.1, C1-6-알킬, CH2-NH2, CH2(CH3)2, NH2 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또 는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R2가 화학식 2에 따른 그룹이고,
R7이 OH 또는 NH2이고,
R6이 C1-6-알킬, C5-10-헤테로아릴 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹이고, 바람직하게는 페닐이고, 할로겐, OH, COOR2.1, OR2.1, NH2, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알칸올로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00003
또한, 본 발명은 바람직하게는
R2가 화학식 2에 따른 그룹이고,
R7이 OH 또는 NH2이고,
R6이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필인 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약 리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112008079893974-PCT00004
또한, 본 발명은 바람직하게는
R2가 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬 환이고, 스피로 위치에서 -OH, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, 측쇄 또는 비측쇄 C3-6-알칸올, -OR2.1, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 할로겐으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 R2.1 이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R2가 각각의 경우 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 포화 3, 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이고, 플루오르, 염소, 브롬, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐- C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있고,
R2.1이 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭, 포화 또는 불포화, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H, 또는 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그 룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 R3이 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 CN인, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R3이 그룹 -CO-NR3.1R3.2이고,
R3.1 및 R3.2가 서로 독립적으로 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알키닐렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알케닐렌, 모노- 또는 비사이클릭, C5-10 헤테로사이클, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 그룹은 각각의 경우 OH, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난 티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R3이 그룹 -CO-NR3.1R3.2이고,
R3.1이 수소 또는 메틸이고,
R3.2가 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알키닐렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알케닐렌, 모노- 또는 비사이클릭, C5-10 헤테로사이클, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 각각의 경우 OH, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R3이 그룹 -CO-NR3.1R3.2이고,
R3.1 및 R3.2이 서로 독립적으로 H, 또는 C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알키닐렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알 케닐렌, 모노- 또는 비사이클릭, C5-10 헤테로사이클, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 각각의 경우 OH, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R3이 그룹 -NR3.3-CO-R3.4이고,
R3.3이 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클 및 C5-10-헤테로아릴롤부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
R3.4가 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알칸올, OR2.1, CH2-O-CO-C1-6-알킬, CH2NR2.2R2.3, NR2.2R2.3, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌; O, S 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10-헤테로사이클 및 O, S 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 C5-10- 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R3이 그룹 -NR3.3-CO-R3.4이고,
R3.3이 수소 또는 메틸이고,
R3.4가 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알칸올, OR2.1, CH2-O-CO-C1-6-알킬, CH2NR2.2R2.3, NR2.2R2.3, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌; N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10-헤테로사이클 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 C5-10- 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는,
상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R3 이 그룹 -NR3.3-CO-R3.4이고,
R3.3이 H, 또는 C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로사이클 및 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, N(CH3)2, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
R3.4가 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, OR2.1, CH2-O-CO-C1-6-알킬, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, 페닐, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌; N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C5-10 헤테로사이클 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 C5-10- 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, N(CH3)2, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적 으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R1이 H이고,
R2가 H, 메틸, 에틸, 프로필,
Figure 112008079893974-PCT00005
Figure 112008079893974-PCT00006
Figure 112008079893974-PCT00007
로부터 선택되고,
R3이 클로라이드, 시아나이드,
Figure 112008079893974-PCT00008
Figure 112008079893974-PCT00009
및 브로마이드로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디 아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는
R1이 H이고,
NR1R2가
Figure 112008079893974-PCT00010
Figure 112008079893974-PCT00011
로부터 선택되고,
R3이 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 니트릴 또는 하이드록시인, 상 기 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 3의 합성 반응식 1의 중간체 생성물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00012
상기 화학식 3에서,
R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 화학식 4의 합성 반응식 2의 중간체 생성물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매 화물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00013
상기 화학식 4에서,
R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 화학식 5의 합성 반응식 3의 중간체 생성물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00014
상기 화학식 5에서,
R3은 본원에서 정의된 바와 같다,
본 발명은 추가로 화학식 6의 합성 반응식 4의 중간체 생성물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매 화물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00015
상기 화학식 6에서,
R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같고,
Y는 H, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명은 추가로 화학식 7의 합성 반응식 5의 중간체 생성물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00016
상기 화학식 7에서,
R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 화학식 8의 합성 반응식 6의 중간체 생성물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매 화물에 관한 것이다.
Figure 112008079893974-PCT00017
상기 화학식 8에서,
R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 약제학적 조성물로서 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 PDE4 효소를 억제함으로써 치료할 수 있는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 호흡기 또는 위장 증상 또는 질환, 및 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 뿐만 아니라 말초 또는 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 증가된 점액 생성물에 의해 수반되는 호흡기 질환 또는 폐질환, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 염증성 및 폐색성 질환, 예를 들면, COPD, 만성 부비강염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 위장관의 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 말초 또는 중추 신경계 질환, 예를 들면, 우울증, 쌍극성 장애 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 장애, 정신분열증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증 뿐만 아니라 발작, 산소결핍 또는 두개골대뇌 외상에 의해 유발된 뇌 손상의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 상기 화학식 1에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
사용되는 용어 및 정의
달리 언급하지 않는 한, 모든 치환체는 서로 독립적이다. 예를 들면, 하나의 그룹에서 치환체로서 다수의 C1-6-알킬 그룹이 존재하는 경우, 세개의 치환체 C1-6-알킬의 경우, 하나는 메틸일 수 있고, 하나는 n-프로필일 수 있고, 하나는 t-부틸일 수 있다.
본원의 범주내에서, 가능한 치환체의 정의에서, 이들은 또한 구조식의 형태로 나타낼 수 잇다. 치환체의 구조식에서 별표(*)는 분자의 잔기에 결합점이 있는 것으로 생각될 수 있다. 더구나, 결합점에 뒤이은 치환체의 원자는 위치 번호 1에 서 원자라고 한다. 따라서, 예를 들면, 그룹 N-피페리디닐(I), 4-피페리디닐(II), 2-톨릴(III), 3-톨릴(IV) 및 4-톨릴(V)은 다음과 같이 나타낸다:
Figure 112008079893974-PCT00018
치환체의 구조식에서 별표(*)가 없는 경우, 각각의 수소 원자는 각각의 수소 원자의 치환체에서 제거될 수 있고, 따라서 유리 원자가가 분자의 나머지에 결합 면으로서 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 VI은 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴 및 벤질일 수 있다.
Figure 112008079893974-PCT00019
VI
용어 "C1-10-알킬"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란 탄소수 1 내지 10의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1-6-알킬"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1-4-알킬"이란 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실을 포함한다. 다음 약어는 임의로 위에서 언급한 그룹: Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, 등에 대해 사용할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 부틸은 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸 등 을 포함한다.
용어 "C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란, 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알킬렌 그룹을 말하며, 용어 "C1-4-알킬렌"이란, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 정의는 동일한 탄소수를 갖는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다
탄소 쇄가 알킬렌 쇄의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 환을 형성하는 그룹으로 치환되는 경우, 다음 예의 환이 또한 포함된다:
Figure 112008079893974-PCT00020
용어 "C2-6-알케닐"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알케닐 그룹을 의미하며, 용어 "C2-4-알케닐"이란 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알케닐 그룹을 의미하며, 단 이는 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐. 달리 언급하지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알케닐렌"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알케닐렌 그룹을 의미하며, 용어 "C2-4-알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1, 3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌은 동일한 탄소수의 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌 또는 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐"이란 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알키닐 그룹을 의미하고, 단 이는 하나 이상의 트리플 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐렌"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알키닐렌 그룹을 의미한고, 용어 "C2-4-알키닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌의 정의는 동일한 수의 탄소원자를 갖는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면 프로피닐은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌 또는 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
용어 "아릴"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템을 의미한다. 예로는 페닐 또는 나프틸을 포함하고, 바람직한 아릴 그룹 은 페닐이다. 달리 언급하지 않는 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴-C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란, 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 예로서 다음을 포함한다: 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸 또는 1- 또는 2-나프틸에틸. 달리 언급하지 않는 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴-C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)이란, 이미 "아릴-C1-6-알킬렌"에 포함되지만, 헤테로아릴로 치환된 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬렌 그룹을 의미한다.
이러한 종류의 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 방향족 시스템이 형성되는 매우 다수의 공액 이중 결합을 포함하는 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 포함한다. 다음은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 방향 족 그룹 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 예이다:
Figure 112008079893974-PCT00021
달리 언급하지 않는 한, 이러한 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
다음은 헤테로아릴-C1-6-알킬렌의 예이다:
Figure 112008079893974-PCT00022
용어 "C1-6-할로알킬"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C1-4-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3을 포함한다.
용어 "C3-7-사이클로알킬"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 다음을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "C3-10-사이클로알킬"은 추가로 탄소수 3 내지 7의 모노사이클릭 알킬 그룹 및 탄소수 7 내지 10의 비사이클릭 알킬 그룹 또는 하나 이상의 C1-3-탄소 브릿지로 브릿징된 모노사이클릭 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 또는 7원 포화 또는 비포화 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 여기서 환은, 하나가 존재하는 경우, 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되더라도, 용어 "헤테로사이클릭 비방향족 환"은 5-, 6- 또는 7원 불포화 환을 의미한다. 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112008079893974-PCT00023
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되더라도, 용어 "헤테로사이클릭 방향족 환" 또는 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미하며, 방향족 시스템이 형성되는 매우 다수의 공액 이중 결합을 포함한다. 5 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112008079893974-PCT00024
달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환(또는 헤테로사이클)은 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112008079893974-PCT00025
용어 "사이클로알킬"에 포함되더라도, 용어 "비사이클릭 사이클로알킬"은 일반적으로 8, 9 또는 10원의 비사이클릭 탄소 환이다. 다음은 이의 예로서 언급한다:
Figure 112008079893974-PCT00026
용어 "헤테로사이클"에 포함되더라도, 용어 "비사이클릭 헤테로사이클"은 일반적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 매우 보다 바람직하게는 1 내지 2개, 특히 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있는 8, 9 또는 10원의 비사이클릭 환이다. 동시에 상기 환은 환의 탄소 원자를 통해, 가능한 경우, 환의 질소 원자를 통해 분자 에 연결될 수 있다. 다음은 이의 예로서 언급한다:
Figure 112008079893974-PCT00027
용어 "아릴"에 포함되더라도, 용어 "비사이클릭 아릴"은 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 컨쥬게이트 이중 결합을 함유하는 5 내지 10원의 비사이클릭 아릴을 의미한다. 비사이클릭 아릴의 하나의 예는 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴"에 포함되더라도, 용어 "비사이클릭 헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 컨쥬게이트 이중 결합을 함유하는 5 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다.
용어 "비사이클릭 사이클로알킬" 또는 "비사이클릭 아릴"에 포함되더라도, 용어 "축합된 사이클로알킬" 또는 "축합된 아릴"은 환을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합인 비사이클릭 환을 의미한다. 다음은 "축합된 비사이클릭 사이클로알킬"의 예로서 언급한다:
Figure 112008079893974-PCT00028
용어 "비사이클릭 헤테로사이클" 또는 "비사이클릭 헤테로아릴"에 포함되더라도, 용어 "축합된 비사이클릭 헤테로사이클" 또는 "축합된 비사이클릭 헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 환을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합인 비사이클릭 5 내지 10원의 헤테로환을 의미한다. "축합된 비사이클릭 헤테로아릴"은 또한 방향족 시스템을 형성하기에 충 분한 컨쥬게이트 이중 결합을 함유한다. 이의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
Figure 112008079893974-PCT00029
을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 스피로 환"(스피로)는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 동시에 탄소 원자를 통해 또는, 가능한 경우, 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있는 5 내지 10원의 스피로사이클릭 환을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 스피로사이클릭 환은 옥소, 메틸 또는 에틸 그룹과 제공될 수 있다. 이의 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008079893974-PCT00030
본 발명의 범주내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬 바람직한 할로겐으로서 간주된다.
화학식 1의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 내부 염, 약리학적으로 허용되는 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산 또는 유기산(예를 들면, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염 또 는 약리학적으로 허용되는 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 카보네이트, 아연 또는 암모늄-하이드록사이드 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민, 등과의 염으로서 존재할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 특히 약리학적 용도를 위한 이의 염, 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 한편으로는 무기 또는 유기산과 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 다른 한편으로는, R이 수소인 경우, 화학식 1의 화합물은 또한 카운터이온으로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 염으로 무기 염기와 반응시켜 전환될 수 있다. 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 이는 또한 위에서 언급한 산의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 화학식 I의 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 바람직하게는 이의 알칼리 및 알칼리 토금속 하이드록사이드 및 하이드라이드를 사용하여 제조하며, 알칼리 토금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 하이드록사이드 및 하이드라이드가 바람직하고 나트륨 및 칼륨 하이드록사이드가 특히 바람직하다.
경우에 따라, 화학식 1의 화합물은 특히 약리학적 용도를 위한 이의 염으로, 무기 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 적합한 산은, 예를 들면, 석신산, 브롬산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산을 포함한다. 이는 또한 위에서 언급한 산의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.
본 발명은 임의로 각각의 광학 이성체, 각각의 거울상이성체 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 토토머 형태 뿐만 아니라 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염의 형태 - 예를 들면, 하이드로할산 - 예를 들면, 하이드로붕산 또는 브롬산 또는 유기산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디클리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가염의 형태의 당해 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 임의로 라세미체로서 발생할 수 있지만, 또한 순수 거울상이성체로서, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수 있다. 바람직한 화합물은 라세미체로서 또는 (S) 형태로서 발생할 수 있는 화합물이다.
본 발명은 각각의 광학 이성체, 각각의 거울상이성체 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 토토머 형태 뿐만 아니라 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염의 형태 - 예를 들면, 하이드로할산 - 예를 들면 염산 또는 브롬산 또는 유기산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디클리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가염의 형태의 당해 화합물에 관한 것이다.
합성 방법
표 1에 기재된 실시예의 제조를 위한 합성 반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 하 기에 설명한다.
1. 반응식 1
Figure 112008079893974-PCT00031
1.1 {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3.2-d]피리미딘-4-일}-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민의 합성, 실시예 21(참조: 반응식 1)
Figure 112008079893974-PCT00032
1.1.1 (2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민(반응식 1, 단계 A):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 1.25g을 디메틸포름아미드 5㎖에 넣고, 먼저 디이소프로필에틸아민 1.05㎖, 다음 3-모르폴린-4-일메틸-페닐아민(J. Med. Chem. 1990, 33, 327) 0.960g을 가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 냉각 후 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트로 결정화시킨다. 생성물 1.28g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00033
1.1.2 {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민(반응식 1, 단계 B):
(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민 1.09g, 1-(4-클로로-페닐)-피페라진 1.77g 및 디이소프로필에틸아민 1.03㎖를 디옥산 12㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 160℃에서 가열한다. 그 다음, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 상 전이 카트리지를 사용하여 분리하고, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 메탄올로 결정화시킨다. 생성물 1.17g을 분말로서 수득한다(m.p 177-178℃).
Figure 112008079893974-PCT00034
1.1.3 {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ 4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민(반응식 1, 단계 C):
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민 313.80mg을 빙초산 2.70㎖에 넣고, 10℃로 냉각시킨다. 과산화수소(35%) 57㎕를 적가한 다음, 혼합물을 0.25시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수 30㎖ 중에서 교반하고, 차가운 암모니아 용액으로 염기성화시킨다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 조악한 생성물을 페트롤륨 에테르 및 디에틸 에테르로 추출하고, 흡입 여과하고, 건조시킨다. 생성물을 크로마토그래피(크로마본드(Chromabond) SiOH-카트리지 10g)로 정제한다. 생성물 140.0mg을 분말로서 수득한다(m.p 244-248℃).
1.2 (R)-N2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-3-메틸-부탄-1,2-디아민 트리플루오로아세테이트의 합성, 실시예 141(참조: 반응식 1)
Figure 112008079893974-PCT00035
1.2.1 (R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)- 3-메틸-부티르아미드(반응식 1, 단계 A):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 800mg 및 D-발린아미드 하이드로클로라이드 800mg을 디옥산 8㎖에 넣은 다음, 디이소프로필에틸아민 2.7㎖를 가한다. 반응 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브에서 2시간 동안 가열한다. 잔여물을 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 건조시킨다. 생성물 820mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): RT = 2.64분
Figure 112008079893974-PCT00036
1.2.2(R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-부티르아미드(반응식 1, 단계 B):
(R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-부티르아미드 400mg, 1-(4-클로로-페닐)-피페라진 750mg 및 디이소프로필에틸아민 1.2㎖를 디옥산 9㎖ 중에 넣은 다음, 마이크로웨이브에서 1시간 45분 동안 160℃에서 가열한다. 그 다음, 물을 가한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 건조시킨 다. 생성물 550mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): RT = 3.03분
Figure 112008079893974-PCT00037
1.2.3 (R)-N2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-3-메틸-부탄-1,2-디아민 트리플루오로아세테이트:
(R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-부티르아미드 400mg을 무수 테트라하이드로푸란 15㎖ 중에 넣고, 빙욕으로 냉각시키면서 테트라하이드로푸란(1M) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 3.5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 교반하에 4시간 동안 환류시킨다. 몇 방울의 1N NaOH를 잔여물에 가하고, 이를 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 유기 상을 건조물로 증발시킨다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 90mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): RT = 2.90분
Figure 112008079893974-PCT00038
1.2.4 (R)-N2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-3-메틸-부탄-1,2-디아민 트리플루오로아세테이트(반응식 1, 단계 C):
(R)-N2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-3-메틸-부탄-1,2-디아민 트리플루오로아세테이트 86mg을 빙초산 1.2㎖ 중에 넣고, 10℃로 냉각시킨다. 과산화수소(35%) 18㎕를 적가한 다음, 혼합물을 2.5시간 동안 상온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수 30㎖ 중에서 교반하고, 차가운 암모니아 용액으로 염기성화시킨다. 조악한 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디아스테레오머를 반예비용 HPLC(방법 A)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 141) 20mg 및 디아스테레오머 2 52mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): 디아스테레오머 1: RT = 2.75분; 디아스테레오머 2: RT: 2.87분
1.3 (1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5 λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜틸)-메탄올, 실시예 158 및 159(참조: 반응식 1):
Figure 112008079893974-PCT00039
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 사이클로류시놀로부터 출발하여, (1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로펜틸)-메탄올을 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다(참조: 반응식 1). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.29분
2개의 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리할 수 있다(컬럼: Diacel AS-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/에탄올(70/30), 유속: 1㎖/분): 에난티오머 1: RT = 4.00분(실시예 159); 에난티오머 2: RT = 5.35분(실시예 158).
2. 반응식 2
Figure 112008079893974-PCT00040
2.1 4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸벤졸설폰아미드의 합성, 실시예 28(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00041
2.1.1 (2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(반응식 2, 단계 A):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 4.00g을 디메틸포름아미드 15㎖에 넣은 다음, 먼저 디이소프로필에틸아민 4.50㎖, 다음 3-플루오로-아닐린 2.50㎖를 가한다. 반응 혼합물을 7시간 동안 120℃에서 교반하고, 냉각 후 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 크로마토그래피(NP_MPLC, 바이오타지(Biotage) 카트리지(4*15cm))로 정제한다. 생성물 2.60g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00042
2.1.2 2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(반응식 2, 단계 B):
(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 2.60g을 빙초산 40㎖에 넣고, 과산화수소(35%) 1.80㎖를 적가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수 중에서 교반하고, 암모니아 용액으로 염기성화시킨다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성물 2.40g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00043
2.1.3 4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(반응식 2, 단계 C):
2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로-페닐)-아민 180mg, N,N-디메틸-4-피페라진-1-일-벤젠설폰아미드(WO 03/105853) 360mg 및 디이소프로필에틸아민 230㎕를 디옥산 2㎖ 중에 넣은 다음, 마이크로웨이브에서 0.75시간 동안 160℃에서 가열한다. 그 다음, 물을 가하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 조악한 생성물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 109mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 A): RT = 3.73분
2.2 (R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올의 합성, 실시예 160 및 161(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00044
2,2,1 메틸(R)-아미노-(4-플루오로-페닐)-아세테이트:
(R)-4-플루오로페닐글리신 4g을 메탄올 80㎖ 중에 현탁시킨다. 빙수로 냉각시키면서, 티오닐클로라이드 3.28㎖를 천천히 적가하여 온도를 15 내지 20℃로 유지한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 다음, 건조물로 증발시킨다. 생성물 5.1g을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00045
2,2,2 메틸(R)-(4-플루오로-페닐)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-아세테이트:
메틸(R)-아미노-(4-플루오로-페닐)-아세테이트 5.1g을 무수 테트라하이드로푸란 36.5 중에 넣은 다음, 트리에틸아민 3.9㎖를 가한다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. 그 다음, 트리플루오로아세틱 무수물 3.9㎖를 천천히 적가하여 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물과 혼합학소. 그 다음, 탄산수소칼륨을 발포체가 더 이상 보이지 않을 때까지 가한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 6.2g을 오일로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00046
2.2.3 2,2,2-트리플루오로-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로필]-아세트아미드:
메틸 (R)-(4-플루오로-페닐)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-아세테이트 6.2g을 무수 테트라하이드로푸란 195.1㎖ 중에 넣고, 반응 혼합물을 +3℃로 냉각시킨다. 메틸마그네슘요오다이드 용액(3M) 37.2㎖를 천천히 적가하여 온도를 +10℃ 이상 상승하지 않도록 한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 다음, 빙수 중에서 교반한다. 염화암모늄을 가하여 침전물을 용해시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 5.6g을 오일로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00047
2.2.4 (R)-1-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올:
2,2,2-트리플루오로-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-2-메틸-프로필]-아세트아미드 5.6g 및 KOH 2.27g을 메탄올 61.1㎖ 중에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 물 및 디클로로메탄과 배합하고, 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 3.2g을 오일로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00048
2.2.5 (R)-1-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올(반응식 2, 단계 A):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 533mg, (R)-1-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 850mg 및 디이소프로필에틸아민 1.3㎖를 디옥산 9.8㎖ 중에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로웨이브에서 80℃에서 교반한 다음, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 100/0 내지 60/40)로 정제한다. 생성물 260mg을 고체로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00049
2.2.6 (R)-1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올(반응식 2, 단계 B):
(R)-1-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 300mg을 아세트산 2.0㎖ 중에 넣는다. 반응 혼합물을 +10℃로 냉각시킨다. 과산화수소(35%) 127㎕를 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 +10℃에서 교반한 다음, 빙수 중에서 교반한다. 그 다음, 이를 암모니아 용액으로 염기성화시킨다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 50/50 내지 0/100 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 50/50)로 정제한다. 생성물 70mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.17분
Figure 112008079893974-PCT00050
2.2.7 (R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올(반응식 2, 단계 C):
(R)-1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 50.0mg, 1-(4-클로로페닐피페라진) 76.4mg 및 디이소프로필에틸아민 99㎕를 디옥산 850㎕에 넣은 다음, 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 120℃에서 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조물로 증발시킨다. 디아스테레오머를 반예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 160) 10.5mg 및 디아스테레오머 2(실시예 161) 13.3mg을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): 디아스테레오머 1: RT = 1.31분; 디아스테레오머 2: RT = 1.40분
2.3 {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 합성, 실시예 181(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00051
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 4-아미노테트라하이드로피란으로부터 출발하여, {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조: 반응식 2). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.23분
2개의 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel AS-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/에탄올(80/20), 유속: 1㎖/분): 에난티오머 1: RT = 9.54분; 에난티오머 2: RT = 11.81분(실시예 181).
2.4 (1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올의 합성, 실시예 189(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00052
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 1-아미노-사이클로프로판메탄올로부터 출발하여, (1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조: 반응식 2). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.20분
2개의 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel IA, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/에탄올(80/20), 유속: 1㎖/분): 에난티오머 1: RT = 17.8분; 에난티오머 2: RT = 21.9분(실시예 189).
2.5 (3-플루오로-페닐)-{2-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민의 합성, 실시예 202(참 조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00053
2.5.1 2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(참조 2.1.2):
2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로-페닐)-아민을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조한다(참조: 반응식 2, 2.1.2).
2개의 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel AS-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/(에탄올+메탄올(1/1)) (80/20), 유속: 1㎖/분): 에난티오머 1: RT = 5.9분; 에난티오머 2: RT = 7.4분
Figure 112008079893974-PCT00054
2.5.2 (3-플루오로-페닐)-{2-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민:
2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3- 플루오로-페닐)-아민 에난티오머 1 및 1-(4-(메틸-설포닐)페닐)피페라진으로부터 출발하여, 실시예 202를 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조: 반응식 2, 단계 C, 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.24분
2.6 (S)-5-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸-피페리딘-2-온의 합성, 실시예 203(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00055
2.6.1 (S)-5-디벤질아미노-피페리딘-2-온:
4-(S)-아미노-델타-발레로락탐 600mg 하이드로클로라이드, 벤질브로마이드 970㎕ 및 탄산수소나트륨 1.5g을 에탄올 30㎖ 중에 현탁시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 물 중에 현탁시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 그 다음, 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 95/5)로 정제한다. 생성물 500mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.01분
Figure 112008079893974-PCT00056
2.6.2 (S)-5-디벤질아미노-1-메틸-피페리딘-2-온:
(S)-5-디벤질아미노-피페리딘-2-온 500mg을 테트라하이드로푸란 15㎖ 중에 현탁시킨다. 빙욕에서 냉각시키면서, 칼륨-3급-부톡사이드 175mg을 가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한다. 빙욕에서 냉각시키면서, 메틸요오다이드 95㎕를 가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반한 다음, 포화 NaCl 용액 및 에틸 아세테이트와 배합한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 450mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.07분
Figure 112008079893974-PCT00057
2.6.3 (S)-5-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온:
(S)-5-디벤질아미노-1-메틸-피페리딘-2-온 450mg을 메탄올 25㎖ 중에 현탁시키고, 3bar의 압력하에 60℃에서 Pd/C 10% 150mg로 수소화시킨다. 16시간 후, 촉매를 흡입 여과로 제거하고, 여과물을 건조물로 증발시킨다. 생성물 190mg을 오일 로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00058
2.6.4 (S)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-피페리딘-2-온:
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 (S)-5-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온으로부터 출발하여, (S)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-피페리딘-2-온을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조: 반응식 2, 2.1.2).
2개의 디아스테레오머를 키랄 HPLC로 분리할 수 있다(컬럼: Diacel AS-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/에탄올(70/30), 유속: 1㎖/분): 디아스테레오머 1: RT = 8.84분; 디아스테레오머 2: RT = 15.7분
Figure 112008079893974-PCT00059
2.6.5 (S)-5-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로- 5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸-피페리딘-2-온:
(S)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-피페리딘-2-온 디아스테레오머 1(참조 2.6.4)로부터 출발하여, 실시예 203 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조: 반응식 2, 단계 C, 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.18분
2.7 (R)-5-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸-피페리딘-2-온의 합성, 실시예 204(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00060
2.7.1 (R)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-피페리딘-2-온:
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 (R)-5-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온(실시예 203(참조 2.6)에 기재된 바에 따라 4-(R)-아미노-델타-발레로락탐 하이드로클로라이드로부터 제조)로부터 출발하여, (R)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-피페리딘-2- 온을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조: 반응식 2, 2.1.2).
2개의 디아스테레오머를 키랄 HPLC로 분리할 수 있다(컬럼: Diacel AS-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/에탄올(70/30), 유속: 1㎖/분): 디아스테레오머 1: RT = 9.4분; 디아스테레오머 2: RT = 21.8분
Figure 112008079893974-PCT00061
2.7.2 (R)-5-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸-피페리딘-2-온:
(R)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-피페리딘-2-온 디아스테레오머 1로부터 출발하여, 실시예 204를 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조: 반응식 2, 단계 C, 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.19분
2.8 (R)-2-{2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-부탄-1-올의 합성, 실시예 208(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00062
2.8.1 (R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-부탄-1-올(반응식 2, 단계 B):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 D-발리놀로부터 출발하여, (R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-부탄-1-올의 2개의 디아스테레오머를 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.2). 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 A)로 분리할 수 있다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): 디아스테레오머 1: RT = 2.13분; 디아스테레오머 2: RT = 2.25분
Figure 112008079893974-PCT00063
2.8.2 (R)-2-{2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-부탄-1-올(반응식 2, 단계 C):
(R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4- 일아미노)-3-메틸-부탄-1-올 디아스테레오머 1(참조 2.8.1)로부터 출발하여, 실시예 208을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.21분
2.9 (1-{2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올의 합성, 실시예 211(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00064
2.9.1 [1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(반응식 2, 단계 B):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 1-아미노-사이클로프로판메탄올로부터 출발하여, [1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올의 2개의 에난티오머를 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.2). 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel IA, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/에탄올(80/20), 유속: 1㎖/분): 에난티오머 1: RT = 11.1분; 에난티오 머 2: RT = 16.5분
Figure 112008079893974-PCT00065
2.9.2 (1-{2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(반응식 2, 단계 C):
[1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올 에난티오머 1(참조 2.9.1)로부터 출발하여, 실시예 211을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.18분
2.10 에틸 4-{4-[4-((R)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조에이트의 합성, 실시예 212(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00066
(R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸-부탄-1-올 디아스테레오머 1(참조 실시예 208, 2.8.1)로부터 출발하여, 실시예 212을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.2분
2.11 에틸 4-{4-[5-옥소-4-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조에이트의 합성, 실시예 214(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00067
2.11.1 (2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(반응식 2, 단계 B):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 4-아미노테트라하이드로피란으로부터 출발하여, (2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2- d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민의 2개의 에난티오머를 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.2). 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel AS-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/에탄올(80/20), 유속: 1㎖/분): 에난티오머 1: RT = 7.51분; 에난티오머 2: RT = 12.3분
Figure 112008079893974-PCT00068
2.11.2 에틸 4-{4-[5-옥소-4-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조에이트(반응식 2, 단계 C):
(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 에난티오머 1(참조 2.11.1)로부터 출발하여, 실시예 214를 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.2분
2.12 (R)-2-{2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-펜탄-1-올의 합성, 실시예 216(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00069
2.12.1 (R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-펜탄-1-올(반응식 2, 단계 B):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 D-노르발리놀로부터, (R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-펜탄-1-올의 2개의 디아스테레오머를 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조한다(참조 2.1.2). 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 분석용 HPLC(방법 B): 디아스테레오머 1: RT = 2.43분; 디아스테레오머 2: RT = 2.56분
Figure 112008079893974-PCT00070
2.12.2 (R)-2-{2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-펜탄-1-올(반응식 2, 단계 C):
(R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-펜탄-1-올 디아스테레오머 1(참조 2.12.1)로부터 출발하여, 실시예 216 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다(참조 2.1.3). 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.23분
2.13 2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-플루오로-3-메틸-부탄-1-올의 합성, 실시예 187(참조: 반응식 2)
Figure 112008079893974-PCT00071
2.13.1 2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-플루오로-3-메틸-부탄-1-올(반응식 2, 단계 B):
2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 3-플루오로-DL-발리놀(J. Org. Chem. 2000, 5037)로부터 출발하여, 2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-플루오로-3-메틸-부탄-1-올의 입체이성체 혼합물을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조한다(참조 2.1.2). 디아스테레오머를 반예비용 HPLC(방법 A)로 분리한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): 디아스테레오머 1: RT = 0.92분; 디아스테레오머 2: RT = 0.99분 2개의 디아스테레오머 를 라세미체의 혼합물로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00072
2.13.2 2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-플루오로-3-메틸-부탄-1-올(반응식 2, 단계 C):
2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-플루오로-3-메틸-부탄-1-올 디아스테레오머 2(참조 2.13.1)로부터 출발하여, 실시예 187을 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조한다(참조 2.1.3). 생성물을 라세미체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.26분
3. 반응식 3
Figure 112008079893974-PCT00073
3.1 (3R,5S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올의 합성, 실시예 124(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00074
3.1.1 2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(반응식 3, 단계 A):
1-(4-클로로-페닐)-피페라진 20.45g을 빙초산 5.95㎖(104mmol) 중에 넣고, 180℃에서 가열한다. 2-메틸설파닐-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올 8.01g을 가하고, 비교반성 반응 혼합물을 2.5시간 동안 180℃에서 가열한다. 냉각 시킨 후, 물을 가하고, 침전물을 흡입 여과하고, 공기 중에 건조시킨다. 물질을 초음파 하에 에탄올로 처리하고, 흡입 여과하고, 건조시킨다. 생성물 12.95g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00075
3.1.2 4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(반응식 3, 단계 B):
2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올 12.95g 및 옥시염화인 50.89㎖(546mmol)을 4시간 동안 120℃에서 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 조악한 생성물을 메탄올과 교반하고, 흡입 여과한다. 생성물 11.78g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00076
3.1.3 4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(반응식 3, 단계 C):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 14.69g을 빙초산 140㎖에 넣고, 10℃로 차갑게 냉각시킨다. 과산화수 소(35%) 3.79㎖를 적가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 추가의 과산화수소 1eq를 가하고, 혼합물을 8시간 동안 상온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 빙수 중에서 교반하고, 암모니아 용액으로 염기성화시킨다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성물 11.90g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00077
3.1.4 (3R,5S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드 220mg (0.57mmol), (3R,5S)-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트(시중에서 구입할 수 있는 Boc-트랜스-4-하이드록시-L-프롤리놀로부터 제조) 159.23mg (0.69mmol) 및 디이소프로필에틸아민 197.52㎕(1.15mmol) 를 디옥산 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 배합하고, 추출한다. 유기 상을 상 분리 카트리지를 사용하여 분리하고, 건조물로 증발시킨다. 생성물(75%) 200.3mg을 라세미체 혼합물로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): RT = 2.26분
3.2. 메틸(2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실레이트의 합성, 실시예 125 및 126(참조: 반응식 3, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00078
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 500mg, 메틸(2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실레이트 284.19mg 및 디이소프로필에틸아민 691.65㎕를 디옥산 8㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 배합하고, 추출한다. 유기 상을 상 분리 카트리지를 사용하여 분리하고, 건조물로 증발시킨다. 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 125) 200mg 및 디아스테레오머 2(실시예 126) 160mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): 디아스테레오머 1, RT = 2.51분, 디아스테레오머 2, RT = 2.57분
3.3 (2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드 로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 아미드의 합성, 실시예 128(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00079
3.3.1 (2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산:
디아스테레오머(참조 실시예 125)의 혼합물로서 메틸(2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실레이트 1.12g 및 1molar 수산화나트륨 용액 11.38㎖를 메탄올 10㎖에 넣은 다음, 4시간 동안 교반하에 환류시킨다. 수득된 현탁액을 증발시키고, 잔여물을 냉각시키고, 2molar 염산으로 산성화시키고, 현탁액을 다시 증발시킨다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 1.12g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00080
3.3.2 (2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 아미드:
(2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 80mg을 N,N-디메틸포름아미드 2.00㎖에 넣고, 디이소프로필에틸아민 86.77mg 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU) 76.20mg과 배합한다. 혼합물을 0.25시간 동안 상온에서 교반한 다음, 암모니아 용액(디옥산 중의 0.5M) 334㎖를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반한 다음, 산성화시키고, 물을 가한다. 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1 11.7mg 및 디아스테레오머 2(실시예 128) 15.3mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): 디아스테레오머 1, RT = 1.49분, 디 아스테레오머 2, RT = 1.49분
3.4 (2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 디메틸아미드의 합성, 실시예 129(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00081
디아스테레오머 1 13.9mg 및 디아스테레오머 2(실시예 129) 23.9mg을 (2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 80mg 및 디메틸아민 83.7㎖로부터 실시예 128에 기재된 바에 따라 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): 디아스테레오머 1, RT = 4.61분, 디아스테레오머 2, RT = 4.61분
3.5 (2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸아 미드의 합성, 실시예 130(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00082
생성물 19.8mg을 (2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2- 70mg 및 메틸아민 용액(THF 중의 2.0M) 73.0㎖로부터 실시예 128에 기재된 바에 따라 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS, (방법 A): RT = 1.57분
3.6 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸-부탄-1-올의 합성, 실시예 54 및 57(참조: 반응식 3, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00083
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 220mg, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-부탄-1-올 118.43mg 및 디이소프로필에틸아민 197.52㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 54) 25.5mg 및 디아스테레오머 2(실시예 57) 40.5mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 A) : 디아스테레오머 1: RT = 3.61분; 디아스테레오머 2, RT = 3.71 분
3.7 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-2-페닐-에탄올의 합성, 실시예 49 및 56(참조: 반응식 3, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00084
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 220mg, (R)-(-)-2-페닐글리시놀 157.48mg 및 디이소프로필에틸아민 197.52㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 49) 52.8mg 및 디아스테레오머 2(실 시예 56) 42.0mg을 분말로서 수득한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): 디아스테레오머 1: 7.41 - 7.35(m, 2H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 7.28 - 7.19(m, 3H), 6.99 - 6.92(m, 2H); 디아스테레오머 2: 7.42 - 7.35(m, 2H), 7.33 - 7.15(m, 5H), 6.99 - 6.92(m, 2H).
3.8 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-4-메틸-펜탄-1-올의 합성, 실시예 53 및 69(참조: 반응식 3, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00085
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 220mg, D-류시놀 134.53mg 및 디이소프로필에틸아민 197.52㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 53) 43.9mg 및 디아스테레오머 2(실시예 69) 46.9mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 B): 디아스테레오머 1, RT = 1.86분, 디아스테레오머 2, RT = 1.90분
3.9 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-푸란-3,4-디올의 합성, 실시예 127(참조: 반응식 3, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00086
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 220mg, 2,3-O-이소프로필리덴-베타-D-리보푸라노실아민 p-톨루엔설포네이트 414.9mg 및 디이소프로필에틸아민 395.0㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열하고, 0.6시간 동안 130℃에서 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 배합하고, 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 B)로 정제한다. 생성물 7mg을 오일로서 수득한다. HPLC-MS(방법 A): RT = 2.26분
3.10 3급-부틸 [5-({2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하 이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-메틸)-티오펜-2-일메틸]-카바미데이트의 합성, 실시예 101(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00087
3.10.1 5-N-Boc-아미노메틸-2-시아노티오펜 하이드로클로라이드:
5-아미노메틸-2-시아노티오펜 하이드로클로라이드(참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 743) 17.5g 및 Boc-무수물 21.8g을 클로로포름 250㎖에 배치방식으로 가한다. 차가운 물 50㎖를 현탁액에 천천히 붓는다. NaOH(50%) 8g 및 물 25㎖를 상온에서 천천히 적가한다. 그 다음, 현탁액을 밤새 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 생성물 42.10g을 오일로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00088
3.10.2 5-N-Boc-아미노메틸-2-아미노메틸티오펜 하이드로클로라이드:
5-N-Boc-아미노메틸-2-시아노티오펜 23.8g을 에탄올 1ℓ 및 메탄올성 암모니아 50㎖에 넣고, 40bar의 압력하에 라니 니켈 40g으로 수소화시킨다. 촉매를 흡입 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 3급-부틸메틸에테르에 흡입시키고, 얼음으로 냉각시키면서 이소프로판올/HCl로서 하이드로클로라이드로서 침전시킨다. 생성물 32.8g을 분말로서 수득한다.
3.10.3 3급-부틸 [5-({2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디 하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-메틸)-티오펜-2-일메틸]-카바미데이트(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 200mg, 5-N-Boc-아미노메틸-2-아미노메틸티오펜 하이드로클로라이드 436.6mg 및 디이소프로필에틸아민 269.4㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합한다. 침전된 물질을 흡입 여과하고, 물로 세척한다. 생성물을 반예비용 HPLC(방법 A)으로 정제한다. 생성물 130mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS, (방법 B): RT = 2.06분
3.11 (5-아미노메틸-티오펜-2-일메틸)-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민의 합성, 실시예 122(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00089
3급-부틸 [5-({2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-메틸)-티오펜-2-일메틸]-카바미데이트(참조 실시예 101) 100mg을 디클로로메탄 1㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트 산 315㎖를 가하고, 혼합물을 2일 동안 상온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조물로 증발시킨다. 생성물 134mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): RT = 2.34분
3.12 5-({2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-메틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-올의 합성, 실시예 110(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00090
3.12.1 메틸(Z)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-메톡시-부트-2-에노에이트:
칼륨 프탈라미드 18.5를 DMF 50㎖ 중에 현탁시키고, 혼합물을 60℃에서 가열하고, DMF 50㎖ 중의 메틸 4-클로로-3-메톡시-부트-2-에노에이트 16.5g를 가한다. 2일 후, 반응 혼합물을 물 500㎖에 붓는다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척한다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 건조시키고, 용액을 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 에테르로 분쇄한다. 생성물 21.77g을 분말로서 수득 한다.
Figure 112008079893974-PCT00091
3.12.2 메틸 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-부티레이트:
농축 황산 7.4g을 메틸렌 클로라이드 100㎖에 현탁시키고, 메틸(Z)-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-메톡시-2-엔-부티레이트 21.0g을 가한다. 현탁액을 상온에서 교반한다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에테르 1ℓ를 가하고, 30분 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한다. 생성물 16.69g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00092
3.12.3 2-(5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온:
메틸 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-부티레이트 10.0g을 60℃에서 에탄올 200㎖ 중에 용해시키고, 메틸하이드라진 1.94g을 가한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가로 상온에서 교반한다. 5시간 후, 침전된 물질을 흡입 여과하고, 에탄올로 세척한다. 생성물 7.91g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00093
3.12.4 5-아미노메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-올:
2-(5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 7.88g을 염산(6M) 150㎖ 중에 현탁시키고, 환류 온도에서 교반한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 밤새 0℃에서 두었다. 침전된 물질을 여과한다. 여과물을 증발시키고, 에테르/메탄올 중에서 결정화시킨다. 생성물 4.9g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00094
3.12.5 5-({2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-메틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-올(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 200mg, 5-아미노메틸-2-메틸-2H-피라졸-3-올 313.3mg 및 디이소프로필에틸아민 359.25㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 130℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열하고, 추가로 0.3시간 동안 130℃에서 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합한다. 침전된 물질을 흡입 여과하고, 물로 세척한다. 생성물을 반예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 4㎖를 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 B): RT = 1.61분
3.13 {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-아민의 합성, 실시예 104(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00095
3.13.1 3급.부틸 [(4-아미노-피리딘-3-일카바모일)-메틸]-카바미데이트:
N-Boc-글리신 16.05g 및 카보닐디이미다졸 16.34g을 질소 하에 DMF 100㎖ 중에 용해시키고, 혼합물을 15분 동안 상온에서 교반한다. 3,4-디아미노피리딘 10.0g 및 N-메틸모르폴린 22.16㎖를 가한다. 2일 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 물 및 디클로로메탄과 배합하고, 추출한다. 물 상을 증발시킨다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/EtOH 95/5 내지 60/40)로 정제한다. 생성물(70%) 23.46g을 오일로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00096
3.13.2 3급.부틸(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-카바미데이트:
3급.부틸 [(4-아미노-피리딘-3-일카바모일)-메틸]-카바미데이트 23.0g을 DMF 80㎖ 중에 현탁시키고, 빙초산 3.45㎖를 가한다. 아르곤 하에 반응 혼합물을 교반 하에 환류시킨다. 4시간 후, 현탁액을 살짝 차갑게하고, 아세트산 3㎖를 가한다. 반응 혼합물을 교반하에 환류시킨다. 12시간 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/EtOH 100/0 내지 70/30)로 정제한다. 생성물 14.15g을 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00097
3.13.3 C-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-메틸아민:
3급.부틸(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-카바미데이트 14.15g을 에탄올성 HCl 100㎖에 현탁시키고, 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 생성물 12.8g을 수득한다. TLC(실리카 겔, CH2Cl2/EtOH 80/20, Rf = 0.07).
Figure 112008079893974-PCT00098
3.13.4 {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-아민(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 200mg, C-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-메틸아민 346.22mg 및 디이소프로필에틸아민 359.24㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열하고, 추가 0.3시간 동안 120℃에서 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합한다. 침전된 물질을 흡입 여과하고, 물로 세척한다. 생성물을 반예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 50mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 B): RT = 1.55분
3.14 [(R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민의 합성, 실시예 106(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00099
3.14.1 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-메톡시-프로피온산:
질소하에, 무수 THF 74㎖ 및 무수 메탄올 6㎖의 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(55 내지 65% 분산액) 2g을 가한다. 현탁액을 0.4시간 동안 상온에서 교반한다. 질소하에, N-Boc-L-세린 2.05g을 무수 THF 100㎖에 현탁시키고, 제조된 나트륨 에톡사이드 용액 40㎖를 가한다. 현탁액을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 메틸요오다이드 1㎖를 가한다. 1시간 후, 잔여 나트륨 에톡사이드 용액 및 추가의 메틸요오다이드 2㎖를 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 물 및 에테르로 세척하고, 추출한다. 물 상을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출한다. 생성물 0.52g을 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00100
3.14.2 3급.부틸 [(S)-1-(2-아미노-4/5-클로로-페닐카바모일)-2-메톡시-에틸]-카바미데이트:
질소하에 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-메톡시-프로피온산 6.65g 및 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 4.33g을 무수 THF 100㎖ 중에 현탁시키고, 5℃로 냉각시킨다. 무수 THF 50㎖ 중의 디사이클로헥실카보이미드 6.26g을 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 5℃에서 교반한 다음, 상온에서 교반한다. 18시간 후, 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과하고, 여과물을 건조물로 증발시킨다. 조악한 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤륨 에테르 다음, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트(90/10), (80/20), (50/50) 및 (30/70))로 정제한다. 생성물 1.85g을 이성체 혼합물로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00101
3.14.2 3급.부틸 [(R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-카바미데이트:
이성체 혼합물로서 3급.부틸 [(S)-1-(2-아미노-4/5-클로로-페닐카바모일)-2-메톡시-에틸]-카바미데이트 5.0g을 빙초산 60㎖ 중에 현탁시키고, 55℃에서 교반한다. 4시간 후, 빙초산을 증류시켜 1/4의 용적이 남도록 한다. 현탁액을 냉각시키 고, 암모니아(2N)로 염기성화시킨다(pH 8). 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 에탄올/에틸 아세테이트/에테르/페트롤륨 에테르(1/1/1/1) 40㎖와 교반한다. 생성물 3.95g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00102
3.14.3 (R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민:
3급.부틸 [(R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-카바미데이트 1.4g을 디클로로메탄 10㎖ 중에 현탁시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 트리플루오로아세트산 3.5㎖와 배합한다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 2시간 후, 이를 디클로로메탄 50㎖ 및 물 200㎖와 배합하고, 추출한다. 물 상을 에테르 50㎖로 추출하고, 암모니아(농축)으로 염기성화시키고(pH 9.5), 에틸 아세테이트 150㎖로 추출한다. 잔여물을 에테르 중에 분쇄한다. 생성물 450mg을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00103
3.14.4 [(R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸]-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미 딘-4-일}-아민(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 200mg, (R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민 235mg 및 디이소프로필에틸아민 179.62㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 혼합물을 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 배합하고, 추출한다. 생성물을 반예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 113mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS, (방법 B): RT = 1.88분
3.15 (1R,2R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-프로판-2-올의 합성, 실시예 107(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00104
3.15.1 3급.부틸 [(1S,2R)-1-(2-아미노-4/5-클로로-페닐카바모일)-2-하이드록시-프로필]-카바미데이트:
(L)-트레오닌 3.48g 및 4-클로로-1,2-페닐렌디아민 2.15g을 THF 50㎖, 트리에틸아민 6.27㎖ 및 O-(벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 5.14g을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 150㎖ 중에 용해시키고, 시트르산(5%) 2x50㎖ 및 NaOH(2M) 2x50㎖로 세척한다. 조악한 생성물을 3급-부틸메틸에테르/페트롤륨 에테르로부터 재결정화시킨다. 생성물 1.93g을 이성체의 혼합물로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00105
3.15.2 3급.부틸 [(1R,2R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-프로필]-카바미데이트:
이성체의 혼합물로서 3급.부틸 [(1S,2R)-1-(2-아미노-4/5-클로로-페닐카바모일)-2-하이드록시-프로필]-카바미데이트 1.80g을 빙초산 15㎖ 중에 현탁시키고, 60℃에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 NaOH 용액(물 100㎖ 중의 10g NaOH)에 가한다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(50/50))로 정제한다. 생성물 1.7g을 발포체로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00106
3.15.3 (1R,2R)-1-아미노-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-프로판-2-올:
3급.부틸 [(1R,2R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-하이드록시-프로필]-카바미데이트 1.65g을 디클로로메탄 5㎖ 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 5.0㎖와 배합한다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 3시간 후, 물과 혼합한 다. 수성 상을 NaOH로 염기성화시키고, 생성물을 3급-부틸메틸에테르로 추출한다. 생성물 1.04g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00107
3.15.4 (1R,2R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-프로판-2-올(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 200mg, (R)-1-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-메톡시-에틸아민 353.41mg 및 디이소프로필에틸아민 179.62㎕를 디옥산 4㎖에 가하고, 120℃의 마이크로웨이브에서 2 x 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 배합하고, 추출한다. 생성물을 반예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 150mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 B): RT = 1.90분
3.16 C-((R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민 트리플루오로아 세테이트의 합성, 실시예 224(참조: 반응식 3, 단계 D)
Figure 112008079893974-PCT00108
3.16.1 3급.부틸((R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-카바미데이트, 실시예 219(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 200mg, (R)-2-N-BOC-아미노메틸피롤리딘 314mg 및 디이소프로필에틸아민 179.6㎕를 DMF 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, 물과 혼합한다. 생성물을 반예비용 HPLC(방법 A)로 분리한다. 생성물(실시예 219) 68mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 B): RT = 2.0분
Figure 112008079893974-PCT00109
3.16.2 C-((R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이 드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트:
3급.부틸((R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-카바미데이트 38mg을 디클로로메탄 1㎖ 중에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 86㎕를 가한다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 12시간 후, 건조물로 증발시킨다. 디아스테레오머를 반예비용 HPLC(방법 A)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 224) 7.6mg 및 디아스테레오머 2 8.3mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 B): 디아스테레오머 1: RT = 1.56분; 디아스테레오머 2: RT = 1.61분
3.17 C-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민의 합성, 실시예 225 및 226(참조: 반응식 3, 단계 D)
Figure 112008079893974-PCT00110
3.17.1 9H-풀루오렌-9-일메틸((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메 틸)-카복실레이트(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 3.0g, (S)-2-N-FMOC-아미노메틸피롤리딘 2.8g 및 디이소프로필에틸아민 2.7㎖를 DMF 24㎖에 넣고. 반응 혼합물을 3에 용해시키고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄로 희석하고, 여과한다. 여과물을 건조물로 증발시킨다. 생성물 6.6g을 오일로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00111
3.17.2 C-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트(참조: 반응식 3):
9H-풀루오렌-9-일메틸((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-카복실레이트 6.6g을 디클로로메탄 80㎖ 중에 현탁시키고, 피페리딘 5.5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물 및 포화 NaCl 용액과 배합한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 디아스테레오머를 반예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 225) 880mg 및 디아스테레오머 2(실 시예 226) 880mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): 디아스테레오머 1: RT = 1.07분; 디아스테레오머 2: RT = 1.12분
3.18 메틸(2S,4R)-4-아미노-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트의 합성, 실시예 229 및 230(참조: 반응식 3, 단계 D)
Figure 112008079893974-PCT00112
3.18.1 메틸(2S,4R)-4-(9H-풀루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-피롤리딘-2-카복실레이트 설페이트:
1-3급.부틸(2S,4R)-4-(9H-풀루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-피롤리딘-1,2-디카복실레이트 850mg 및 황산 60㎕를 무수 메탄올 12㎖ 중에 넣는다. 그 다음, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하에 환류시킨 다음, 건조물로 증발시킨다. 생성물 1.0g을 발포체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 B): RT = 1.80분
Figure 112008079893974-PCT00113
3.18.2 메틸(2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7- 디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-(9H-풀루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 280mg, 메틸(2S,4R)-4-(9H-풀루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-피롤리딘-2-카복실레이트 600mg 및 디이소프로필에틸아민 450㎕를 디옥산 3㎖ 중에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 예비용 HPLC(방법 B)로 정제한다. 생성물 200mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): RT = 3.6분
Figure 112008079893974-PCT00114
3.18.3 메틸(2S,4R)-4-아미노-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트의 합성:
메틸(2S,4R)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-4-(9H-풀루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-피롤리딘-2-카복실레이트 200mg을 디클로로메탄 5㎖ 중에 현탁시키고, 피페리딘 300㎕과 배합한다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 4시간 후, 건조물로 증발시킨다. 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 229) 52.8mg 및 디아스테레오머 2(실시예 230) 49.5mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): 디아스테레오머 1: RT = 2.79분; 디아스테레오머 2: RT = 2.83분
3.19 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-펜탄-1-올 트리플루오로아세테이트의 합성, 실시예 143 및 144(참조: 반응식 3, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00115
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 400mg, (R)-(-)-2-아미노-1-펜탄올 321.9mg 및 디이소프로필에틸아민 362.3㎕를 디옥산 10㎖에 넣고, 120℃에서 0.3시간 동안 마이크로웨이브에서 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 디아스테레오머를 반예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 143) 180mg 및 디아스테레오머 2(실시예 144) 110mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC- MS(방법 D): 디아스테레오머 1: RT = 1.21분; 디아스테레오머 2: RT = 1.22분
3.20 ((1R,2R)-2-벤질옥시-사이클로펜틸)-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민, 실시예 61(디아스테레오머의 혼합물), 151 (디아스테레오머 1) 및 152(디아스테레오머 2) (참조: 반응식 3, 단계 d):
Figure 112008079893974-PCT00116
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 및 (1R,2R)-2-벤질옥시사이클로펜틸아민로부터 출발하여, ((1R,2R)-2-벤질옥시-사이클로펜틸)-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민을 실시예 124에 기재된 바에 따라 제조한다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 A)로 분리한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): RT = 3.09분
2개의 디아스테레오머를 키랄 HPLC로 분리할 수 있다(컬럼: Diacel IB, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/EtOH(60/40), 유속: 1㎖/분): 디아스테레오머 1: RT = 5.97분(실시예 151); 디아스테레오머 2: RT = 7.92 분(실시예 152).
3.21 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-2,3-디메틸-부탄-1-올의 합성, 실시예 153(참조: 반응식 3):
Figure 112008079893974-PCT00117
3.21.1 (R)-2-아미노-2,3-디메틸-부탄-1-올:
아르곤 하에, 나트륨 보로하이드라이드 140mg을 테트라하이드로푸란 4㎖ 중에 넣은 다음, H-α-메틸-D-발리놀 200mg을 가한다. 빙욕으로 냉각시키면서, THF 2㎖ 중의 요오드 390mg을 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 교반하에 환류시키고, 12시간 후, 메탄올을 가한 다음, 혼합물을 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 KOH 수용액(20%)에 현탁시키고, 2시간 동안 상온에서 교반한다. 그 다음, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 160mg을 오일로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00118
3.21.2 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로 -5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-2,3-디메틸-부탄-1-올(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 및 (R)-2-아미노-2,3-디메틸-부탄-1-올로부터 출발하여, (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-2,3-디메틸-부탄-1-올을 디아스테레오머의 혼합물로서 제조한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.27분(실시예 153).
3.22 3급.부틸(R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-카복실레이트의 합성, 실시예 170 및 {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(R)-피롤리딘-3-일-아민의 합성, 실시예 171 및 172(참조: 반응식 3, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00119
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2- d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 400mg, (R)-(+)-1-BOC-3-아미노피롤리딘 320mg 및 디이소프로필에틸아민 370㎕를 디옥산 4㎖ 중에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 생성물 1(실시예 170) 80mg을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.39분
생성물(1)을 디클로로메탄 2㎖중에 현탁시킨 다음, 트리플루오로아세트산 1.5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 다음, 건조물로 증발시킨다. 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 디아스테레오머 1(실시예 171) 96mg 및 디아스테레오머 2(실시예 172) 85mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): 디아스테레오머 1: RT = 2.62분; 디아스테레오머 2: RT = 2.66분
3.23 4-((R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-하이드록시-프로필)-페놀의 합성, 실시예 175(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00120
3.23.1 (R)-1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-[4-(3급-부틸-디메틸-실 라닐옥시)-페닐]-에틸아민:
D-티로시놀 하이드로클로라이드 100mg을 디메틸포름아미드 2㎖에 넣은 다음, 이미다졸 135mg을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한다. 그 다음, 빙욕으로 냉각시키면서 3급-부틸디메틸클로로실란 187mg을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물 및 디에틸 에테르와 배합한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 208mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.76분
Figure 112008079893974-PCT00121
3.23.2 4-((R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-하이드록시-프로필)-페놀(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124) 350mg, (R)-1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-에틸아민 600mg 및 디이소프로필에틸아민 350㎕를 디옥산 4㎖에 넣고, 120℃의 마이크로웨이브에서 0.2시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산에 현탁시키고, 3시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 D)로 분리한다. 분석용 HPLC-MS(방법 E): 디아스테레오머 1: RT = 1.20분; 디아스테레오머 2: RT = 1.25분
디아스테레오머 1 크래마토그래피 분획을 배합하고, 아세토니트릴을 증발시키고, 트리플루오로아세트산 600㎕를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고, 암모니아로 염기성화시키고, 디클로로메탄과 배합한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물(실시예 175) 145mg을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 E): RT = 0.60분
3.24 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-푸란-3-일-프로판-1-올의 합성, 실시예 206 및 207(참조: 반응식 3)
Figure 112008079893974-PCT00122
3.24.1 3급-부틸((R)-1-푸란-3-일메틸-2-하이드록시-에틸)-카복실레이트:
(R)-2-아미노-3-푸란-3-일-프로피온산(제DE 3829451호)로부터 출발하여, (R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-푸란-3-일-프로피온산을 제조한다. 아르곤 하에 (R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-푸란-3-일-프로피온산 420mg을 디메톡시에탄 2.5㎖ 중에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. N-메틸모르폴린 220㎕ 를 가한 다음, 디메톡시에탄 1.5㎖ 중의 이소부틸클로로포르메이트 240㎕를 적가한다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 침전물을 빠르게 여과한다. 여과물을 -15℃로 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드 100mg 및 물 몇 방울을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 370mg을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.21분
Figure 112008079893974-PCT00123
3.24.2 (R)-2-아미노-3-푸란-3-일-프로판-1-올 트리플루오로아세테이트:
3급.부틸((R)-1-푸란-3-일메틸-2-하이드록시-에틸)-카복실레이트 970mg을 디클로로메탄 3㎖ 및 트리플루오로아세트산 3㎖를 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반한 다음, 건조물로 증발시킨다. 생성물 830mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 0.28분
Figure 112008079893974-PCT00124
3.24.3 (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-푸란-3-일-프로판-1-올(반응식 3, 단계 D):
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124, 3.1.3) 및 (R)-2-아미노-3-푸란-3-일-프로판-1-올 트리플루오로아세테이트로부터 출발하여, (R)-2-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-푸란-3-일-프로판-1-올의 2개의 디아스테레오머를 124에 기재된 바에 따라 제조하고(참조 3.1.4). 디아스테레오머를 예비용 HPLC(방법 B)로 분리한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): 디아스테레오머 1: RT = 1.23분(실시예 206); 디아스테레오머 2: RT = 1.24분(실시예 207).
3.25 (1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-디메틸-아민의 합성, 실시예 223(참조: 반응식 3, 단계 d)
Figure 112008079893974-PCT00125
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 5-옥사이드(참조 실시예 124, 3.1.3) 및 디메틸-피롤리딘-2-일메틸-아민(참조: Chem. Pharm. Bull. 1970, 1731)로부터 출발하여, 입체이성체의 혼합물인 (1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-디메틸-아민을 실시예 124에 기재된 바에 따라 제조하고(참조 3.1.4). 디아스테레오머를 반예비용 HPLC(방법 A)로 분리한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): 디아스테레오머 1: RT = 2.29분; 디아스테레오머 2: RT = 2.38분(실시예 223). 실시예 223을 라세미체로서 수득한다.
4. 반응식 4
Figure 112008079893974-PCT00126
4.1 4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아 미드 트리플루오로아세테이트의 합성, 실시예 11(참조: 반응식 4)
Figure 112008079893974-PCT00127
4.1.1 에틸 4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조에이트(반응식 4, 단계 C):
(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-클로로-페닐)-아민(실시예 28에 기재된 바에 따라 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 3-클로로아닐린로부터 제조, 반응식 2 참조) 5.44g, 에틸 4-피페라진-1-일-벤조에이트 8.00g 및 디이소프로필에틸아민 4.80㎖를 디옥산 54㎖ 중에 넣은 다음, 160℃의 마이크로웨이브에서 0.7시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 1:1로 교반하고, 흡입 여과하고, 건조시킨다. 생성 물 6.90g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00128
4.1.2 4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조산(반응식 4, 단계 D):
에틸 4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조에이트 6.90g 및 1 molar 수산화나트륨 용액 70㎖를 메탄올 40㎖ 및 테트라하이드로푸란 40㎖에 넣은 다음, 1.5시간 동안 교반하에 환류시킨다. 수득된 용액을 증발시키고, 잔여물을 냉각시키고, 2molar 염산으로 살짝 산성화시킨다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 물질을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)과 교반하고, 흡입 여과하고, 건조시킨다. 생성물 3.90g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00129
4.1.3 4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에 노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트(반응식 4, 단계 E):
4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조산 241.99mg을 디메틸포름아미드 4㎖에 넣고, 트리에틸아민 69.31㎕ 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU) 190.10mg을 가한다. 혼합물을 0.25시간 동안 상온에서 교반한 다음, 디메틸포름아미드 1㎖ 중의 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 96.16mg을 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반한다. 그 다음, 이를 증발시킨다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 C)로 정제한다. 생성물(60%) 213.9mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): 7.94 - 7.88(m, 1H), 7.70 - 7.62(m, 1H), 7.41 - 7.27(m, 3H), 7.17 - 7.10(m, 1H), 7.04 - 6.95(m, 2H).
4.2 4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트, 실시예 81(라세미체), 145(에난티오머 2) 및 146(에난티오머 1) (참조: 반 응식 4, 단계 E):
Figure 112008079893974-PCT00130
4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조산(실시예 11에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조) 50mg, 디이소프로필에틸아민 44.39㎕ 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU) 39.24mg을 테트라하이드로푸란 2㎖에 넣고, 디메틸설폭사이드 1㎖를 가한다. 그 다음, 디메틸아민 용액(테트라하이드로푸란 중의 2molar) 43㎕를 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반한다. 그 다음, 이를 증발시키고, 잔여물을 물 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 상 전이 카트리지를 사용하여 분리하고, 건조물로 증발시킨다. 조악한 생성물을 반예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 13.2mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS, (방법 B): RT = 1.72분
2개의 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel IA, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: tBuOMe/EtOH(75/25), 유속: 1㎖/분): 에난티오머 1: RT = 20.4분(실시 예 146); 에난티오머 2: RT = 24.3분(실시예 145)
5. 반응식 5
Figure 112008079893974-PCT00131
5.1 4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴의 합성, 실시예 32(참조: 반응식 5)
Figure 112008079893974-PCT00132
5.1.1 (3-플루오로-페닐)-(5-옥소-2-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(반응식 5, 단계 C):
2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로-페닐)-아민(참조 실시예 28, 반응식 2) 0.500g 및 피페라진 1.30g을 디옥 산 5㎖에 넣은 다음, 130℃의 마이크로웨이브에서 0.3시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 모액에 함유된 임의의 생성물을 디클로로메탄에 의한 추출로 수득한다. 2개의 조악한 생성물을 배합하고, 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 360mg을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00133
5.1.2 4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-벤조니트릴(반응식 5, 단계 D):
아르곤 대기하에 (3-플루오로-페닐)-(5-옥소-2-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민 315mg, 4-브로모-벤조니트릴 165mg, 팔라듐(II)아세테이트 21mg, 크산트포스(Xantphos) 80mg 및 탄산세슘 415mg을 탈기체화된 톨루엔 2.50㎖ 중에서 24시간 동안 80℃에서 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성 물(36%) 146mg을 수득한다. HPLC(방법 A):RT = 3.83분
5.2 4-[4-(5-옥소-4-프로필아미노-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴의 합성, 실시예 34(라세미체) 및 148(에난티오머 1) (참조: 반응식 5, 단계 D):
Figure 112008079893974-PCT00134
아르곤 대기하에 (5-옥소-2-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필아민(실시예 32에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조) 400mg, 4-브로모벤조니트릴 245mg, 팔라듐(II)아세테이트 321mg, 크산트포스 120mg 및 탄산세슘 620mg을 탈기체화된 톨루엔 2.50㎖ 중에서 5시간 동안 80℃에서 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 잔여물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 282mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 A): RT = 2.37분
2개의 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel OD-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/EtOH(65/35), 유속: 1㎖/분): 에난티 오머 1: RT = 7.9분(실시예 148); 에난티오머 2: RT = 9.6분
6. 반응식 6
Figure 112008079893974-PCT00135
6.1 6-아미노-N-(4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페닐)-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트의 합성, 실시예 114(참조: 반응식 6)
Figure 112008079893974-PCT00136
6.1.1 (3-클로로-페닐)-{2-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민(반응식 6, 단계 D):
(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3- 클로로-페닐)-아민(2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 및 3-클로로아닐린로부터 실시예 28에 기재된 바에 따라 제조, 반응식 2 참조) 1.60g, 1-(4-니트로-페닐)-피페라진 2.30g 및 디이소프로필에틸아민 1.00㎖를 디옥산 10㎖ 중에 넣은 다음, 160℃의 마이크로웨이브에서 0.75시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과한다. 침전물을 먼저 물로 추출한 다음, 에탄올로 추출한다. 생성물 2.47g을 분말로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00137
6.1.2 {2-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-클로로-페닐)-아민 트리플루오로아세테이트(반응식 6, 단계 C):
(3-클로로-페닐)-{2-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민 1.00g을 메탄올 20㎖ 및 테트라하이드로푸란 40㎖에 넣고, 라니 니켈 100mg로 7시간 동안 상온에서 50psi 압력하에 수소화시킨다. 촉매를 흡입 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 아세토니트릴/물 및 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한 다. 생성물 0.60g을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다.
Figure 112008079893974-PCT00138
6.1.3 6-아미노-N-(4-{4-[4-(3-클로로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페닐)-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트(반응식 6, 단계 E):
{2-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-클로로-페닐)-아민 트리플루오로아세테이트 200mg을 디메틸설폭사이드 2.50㎖에 넣고, 디이소프로필에틸아민 100㎕ 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU) 150mg과 배합한다. 혼합물을 0.25시간 동안 상온에서 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민 100㎕ 6-아미노니코틴산 50mg을 가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반한 다음, 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, 물 2㎖를 가한다. 수득된 염을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 140mg을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC(방법 B): RT = 2.74분
6.2 2-디메틸아미노-N-(4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이 드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페닐)-아세트아미드의 합성, 실시예 133(라세미체), 149(에난티오머 2) 및 150(에난티오머 1) (참조: 반응식 6):
Figure 112008079893974-PCT00139
2-디메틸아미노-N-(4-{4-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-페닐)-아세트아미드를 실시예 114에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 B)로 정제한다. 분석용 HPLC(방법 B): RT = 2.60분
2개의 에난티오머를 키랄 HPLC로 분리한다(컬럼: Diacel AD-H, 250 x 4.6mm, 5㎛, 용리액: (헥산+사이클로헥실아민(0.2%))/EtOH(35/65), 유속: 1㎖/분): 에난티 오머 1: RT = 17.9분(실시예 150); 에난티오머 2: RT = 37.1분(실시예 149).
7. 반응식 7
Figure 112008079893974-PCT00140
R' 및 R" 또는 R" 및 R"'은 함께 하나의 5-폐환일 수 있다.
7.1 N-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-프로피온아미드의 합성, 실시예 231(참조: 반응식 7):
Figure 112008079893974-PCT00141
프로피온산 17㎕를 디메틸설폭사이드 800㎕에 넣고, 디이소프로필에틸아민 78㎕ 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 94mg을 가한다. 혼합물을 0.3시간 동안 상온에서 교반한 다음, C-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티 에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트 100mg, 디메틸설폭사이드 700㎕ 중의 디아스테레오머 2(실시예 226)(참조: 반응식 3, 3.17.2)를 가한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물 및 디클로로메탄과 배합한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 84mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.19분
7.2 ((R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-일)-(R)-테트라하이드로-푸란-2-일-메탄온의 합성, 실시예196(참조: 반응식 7):
Figure 112008079893974-PCT00142
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(R)-피롤리딘-3-일-아민 디아스테레오머 1 (실시예 171) (참조: 반응식 3, 3.22) 및 (R)-(+)-테트라하이드로푸란-2-카복실산으로부터 출발하여, 실시예 196을 실시예 231에 따라 제조한다(참조: 반응식 7). 생성물을 예비 용 HPLC(방법 B)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.18분
7.3 ((R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-일)-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-메탄온의 합성, 실시예 197(참조: 반응식 7):
Figure 112008079893974-PCT00143
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(R)-피롤리딘-3-일-아민 디아스테레오머 1(실시예 171) (참조: 반응식 3, 3.22) 및 1-메틸피롤-2-카복실산으로부터 출발하여, ((R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-일)-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-메탄온을 실시예 231에 기재된 바에 따라 제조한다(참조: 반응식 7). 생성물을 예비용 HPLC(방법 B)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.25분
7.4 ((R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로- 5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-일)-(S)-테트라하이드로-푸란-2-일-메탄온의 합성, 실시예 198(참조: 반응식 7):
Figure 112008079893974-PCT00144
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(R)-피롤리딘-3-일-아민 디아스테레오머 1(실시예 171)(참조: 반응식 3, 3.22) 및 (S)-(-)-테트라하이드로푸란-2-카복실산으로부터 출발하여, ((R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-일)-(S)-테트라하이드로-푸란-2-일-메탄온을 실시예 231에 기재된 바에 따라 제조한다(참조: 반응식 7). 생성물을 예비용 HPLC(방법 B)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.17분
8. 반응식 8
Figure 112008079893974-PCT00145
8. N-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로- 5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-메탄설폰아미드의 합성, 실시예 234(참조: 반응식 8):
Figure 112008079893974-PCT00146
C-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트, 디아스테레오머 2(실시예 226)(참조: 반응식 3, 3.17.2) 100mg을 디클로로메탄 2㎖ 중에 넣는다. 빙욕으로 냉각시키면서, 트리에틸아민 38㎕ 및, 5분 후, 메탄설포닐 클로라이드 18㎕를 가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물과 혼합한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 120mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D) : RT = 1.20분
9. 반응식 9
Figure 112008079893974-PCT00147
9. 1-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로- 5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-3-페닐우레아의 합성, 실시예 237(참조: 반응식 9):
Figure 112008079893974-PCT00148
C-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트, 디아스테레오머 2(실시예 226)(참조: 반응식 3, 3.17.2) 100mg을 디클로로메탄 2㎖ 및 페닐이소시아네이트 30㎕를 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반한 다음, 건조물로 증발시킨다. 생성물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 생성물 64mg을 분말로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.33분
10. 반응식 10
Figure 112008079893974-PCT00149
R' 및 R" 또는 R" 및 R"'은 함께 하나의 5-폐환일 수 있다.
10.1 모르폴린-4-카복실산((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미드의 합성, 실시예 239(참조: 반응식 10):
Figure 112008079893974-PCT00150
C-((S)-1-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피롤리딘-2-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트, 디아스테레오머 2(실시예 226)(참조: 반응식 3, 3.17.2) 100mg을 디클로로메탄 2㎖에 넣는다. 빙욕으로 냉각시키면서 트리에틸아민 38㎕ 및 4-모르폴린카보닐 클로라이드 28㎕를 가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물과 혼합한다. 유기 상을 건조시키고, 건조물로 증발시킨다. 생성물 121mg을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.18분
10.2 ((R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메탄온의 합성, 실시예 193(참조: 반응식 10):
Figure 112008079893974-PCT00151
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(R)-피롤리딘-3-일-아민 디아스테레오머 1(실시예 171)(참조: 반응식 3, 3.22) 및 4-모르폴린카보닐 클로라이드로부터 출발하여, ((R)-3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피롤리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메탄온을 실시예 239에 기재된 바에 따라 제조한다(참조: 반응식 10). 생성물을 예비용 HPLC(방법 A)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS(방법 D): RT = 1.16분
크래마토그래피 방법:
상기 기재된 반응식에 따라 제조된 실시예 화합물은 이의 융점(표 1)을 측정함으로써 또는, 실행되는 경우, 표 1에 특정화된 하기 크로마토그래피 방법을 사용하여 특성화시켰다.
분석용 HPLC-MS, 방법 A:
조건:
워터스(Waters) ZMD, 알리안스(Alliance) 2690/2695 HPLC, 워터스 2700 오토샘플러(Autosampler), 워터스 996/2996 다이오드 어레이 검출기. 사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00
4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00
사용된 정지상은 컬럼 XTerraR, MS C18 2.5㎛, 4.6mm x 30mm(컬럼 온도: 25℃로 일정함). 다이오드 어레이 검출은 파장 범위 210 내지 400nm에서 발생하였다.
분석용 HPLC-MS, 방법 B:
조건:
워터스 ZMD, 알리안스 2690/2695 HPLC, 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996/2996 다이오드 어레이 검출기. 사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 2.00
0.10 95 5 2.00
2.10 2 98 2.00
3.00 2 98 2.00
3.25 95 5 2.00
사용된 정지상은 머크 크로몰리트(Merck ChromolithTM) SpeedROD RP-18e 컬럼, 4.6mm x 50mm(컬럼 온도: 25℃로 일정함). 다이오드 어레이 검출은 파장 범위 210 내지 400nm에서 발생하였다.
분석용 HPLC-MS, 방법 C:
조건:
워터스 ZMD, 질량 분석기, 알리안스 2790 + 996 DAD, 2700 오토샘플러
측정 변수: ES+
바늘 3.0kVolts
콘(Cone) 30Volts
HPLC 변수 구배
이동상: 시간[분] A% B% 유량
A% 0.10% TFA를 함유하는 물 0.00 95.00 5.00 1.000
B% 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴 0.10 95.00 5.00 1.000
정지상: 5.10 2.00 98.00 1.000
X-Terra MS C18 4.6x50mm, 3.5㎕ 6.50 2.00 98.00 1.000
컬럼 온도(℃) 40.0 7.00 95.00 5.00 1.000
제조 변수
MS 통합 및 DAD 데이타에 사용된 체류 시간 범위: 1.00 - 7.00분
면적(%) 측정에 사용된 파장 범위: 210 - 500nm
MS 및 UV 피크-투-피크(Peak-to-Peak) 암플리튜드(Amplitude): 2000
2개의 "스무스(smooth)"(Savitzky Golay)
분석용 HPLC-MS, 방법 D:
조건:
워터스 ZMD, 알리안스 2690/2695 HPLC, 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996/2996 다이오드 어레이 검출기. 사용된 이동상은 다음과 같다:
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
사용된 정지상은 머크 크로몰리트 플래시(Flash) RP-18e 컬럼, 4.6mm x 25mm(컬럼 온도: 25℃로 일정함). 다이오드 어레이 검출은 파장 범위 210 내지 400nm에서 발생하였다.
분석용 HPLC-MS, 방법 E:
조건:
장치 워터스 알리안스 2695
PDA 검출기 2996
워터스 마이크로매스 ZQ
구배
시간 물(%) + 0.13% TFA 아세토니트릴(%) 유속[㎖/분]
0.00 95 5 4.25
0.01 95 5 4.25
0.89 2 98 4.25
0.90 2 98 4.25
0.95 95 5 4.25
1.05 95 5 4.25
1.10 95 5 0.1
변수 검출기
파장 시작 210
파장 끝 380
샘플링 속도 20
분해 1.2
필터 반응 0
자동노출 예
삽입 656nm 예
변수 통합
피크 15
시초(threshold) 465
최소 면적 0
최소 높이 0
질량(m/z) 120-850
컬럼
워터스 Xbridge C18
입자 크기 3,5㎛
길이 20mm
내부 직경 4.6mm
분석용 HPLC, 방법 A:
조건:
컬럼 다양한 마이크로소브(Microsorb), RP C18, 3㎕, 100Å
DAD 검출기 210 내지 380nm
유속 1㎖/분
유속[㎖/분] 1.0 종료 시간[분] 0.750 컬럼 ID[mm] 4.6
컬럼 길이[mm] 50
컬럼 용적[㎖] 0.83
유속[㎖/분] 1
시간[분] 아세토니트릴(%) + 0.13% TFA 물(%) + 0.13% TFA
0.0 5 95
0.8 5 95
5.0 98 2
5.5 98 2
5.8 5 95
6.7 5 95
핏치[%/분] 22.1
Vg 구배 용적[㎖] 4.2
Vs 컬럼 용적[㎖] 0.83
Vg/Vs 비율 5.06
분석용 HPLC, 방법 B:
조건:
컬럼 다양한 마이크로소브, RP C18, 3㎕, 100Å
DAD 검출기 210 내지 380nm
유속 1㎖/분
유속[㎖/분] 1.5 종료 시간[분] 0.500 컬럼 ID[mm] 4.6
컬럼 길이[mm] 50
컬럼 용적[㎖] 0.83
유속[㎖/분] 1
시간[분] 아세토니트릴(%) + 0.13% TFA 물(%) + 0.13% TFA
0.0 5 95
0.6 5 95
3.4 98 2
3.9 98 2
4.2 5 95
4.9 5 95
핏치[%/분] 33.2
Vg 구배 용적[㎖] 4.2
Vs 컬럼 용적[㎖] 0.83
Vg/Vs 비율 5.06
예비용 HPLC, 방법 A:
조건:
컬럼 물질 마이크로소브 RP C18, 60Å, 8㎕
용리액 아세토니트릴 + 0.13% TFA, 물 + 0.13% TFA
유속[㎖/분] 120.0 종료 시간[분] 3.500 컬럼 ID[mm] 41.4
컬럼 길이[mm] 250
컬럼 용적[㎖] 336.4
유속[㎖/분] 120
시간[분] 아세토니트릴(%)
0.0 10
3.6 10
17.8 100
22.0 100
23.0 10
26.5 10
핏치[%/분] 6.3
Vg 구배 용적[㎖] 1704
Vs 컬럼 용적[㎖] 336.4
예비용 HPLC, 방법 B:
컬럼 물질 및 용리액 데이타는 방법 A에서와 동일하다. 구배 패턴은 방법 A에 기초하지만, 등용매 단계는 특정 물질이 분리되는 분석 체료 시간으로 측정함을 포함한다.
예비용 HPLC, 방법 C:
조건:
용매:
A% 0.1% TFA를 함유하는 H2O
B% 0.1% TFA를 함유하는 ACN
구배:
시간[분] A% B% 유속(㎖/분)
0.00 95.00 5.00 0
0.30 95.00 5.00 0
0.40 95.00 5.00 5
0.45 95.00 5.00 40
1.00 95.00 5.00 40
16.00 40.00 60.00 40
17.00 5.00 95.00 40
20.00 5.00 95.00 40
22.00 95.00 5.00 40
25.00 95.00 5.00 40
정지상:
50g YMC-Gel ODS-A-RP-18 10㎛
25mm id인 MODCOL 스프링 컬럼으로 팩킹
컬럼 온도 22℃
제조 변수
검출에 사용된 파장: 215nm & 254nm
예비용 HPLC, 방법 D:
컬럼 물질 Xbridg RP C18, 5㎛
용리액 아세토니트릴, 물 + 0.13% TFA
유속 120㎖/분
컬럼 ID[mm] 50
컬럼 길이[mm] 162
컬럼 용적[㎖] 317.9
구배
시간[분] 아세토니트릴(%)
0.0 10
3.0 10
22.0 100
25.5 100
26.5 10
30.0 10
반예비용 HPLC, 방법 A:
조건:
유속[㎖/분] 종결 시간[분]
25.0 4.4
컬럼 ID[mm] 21.4
컬럼 길이[mm] 250
컬럼 용적[㎖] 89.9
컬럼 물질: 마이크로소브 RP 18, 300Å, 10㎛
용리액: 아세토니트릴 + 0.1% TFA, 물 + 0.1% TFA
유속[㎖/분] 25
시간[분] 아세토니트릴(%)
0.0 10
4.5 10
22.7 100
26.7 100
27.7 10
32.0 10
핏치[%/분] 4.9
Vg 구배 용적[㎖] 455
Vs 컬럼 용적[㎖] 89.9
Vg/Vs 비율 5.06
하기 실시예는 상기 (특히 표에 특정된 바와 같은) 기재된 합성 방법과 동일하게 제조하였다. 이들 화합물은 PDE4-억제제로서 적합하고, 1mmol 이하의 IC50 값을 갖는다.
실시예는 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
화학식 3
Figure 112008079893974-PCT00152
상기 화학식 3에서,
변수 R1, R2 및 R3은 표 1에 기재된 정의를 갖는다. 화합물은 표 1에 특정된 바에 따라, 반응식 1 내지 반응식 10에 따라 제조하였다.
Figure 112008079893974-PCT00153
Figure 112008079893974-PCT00154
Figure 112008079893974-PCT00155
Figure 112008079893974-PCT00156
Figure 112008079893974-PCT00157
Figure 112008079893974-PCT00158
Figure 112008079893974-PCT00159
Figure 112008079893974-PCT00160
Figure 112008079893974-PCT00161
Figure 112008079893974-PCT00162
Figure 112008079893974-PCT00163
Figure 112008079893974-PCT00164
Figure 112008079893974-PCT00165
Figure 112008079893974-PCT00166
Figure 112008079893974-PCT00167
Figure 112008079893974-PCT00168
Figure 112008079893974-PCT00169
Figure 112008079893974-PCT00170
Figure 112008079893974-PCT00171
Figure 112008079893974-PCT00172
Figure 112008079893974-PCT00173
Figure 112008079893974-PCT00174
Figure 112008079893974-PCT00175
기타 실시예는 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
화학식 3
Figure 112008079893974-PCT00176
상기 화학식 3에서,
변수 R1, R2 및 R3은 표 1에 기재된 정의를 갖는다. 화합물은 표 1에 특정된 바에 따라, 반응식 1 내지 반응식 10에 따라 제조하였다.
Figure 112008079893974-PCT00177
Figure 112008079893974-PCT00178
추가의 실시예는 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
화학식 3
Figure 112008079893974-PCT00179
상기 화학식 3에서,
변수 R1, R2 및 R3은 표 1에 기재된 정의를 갖는다. 화합물은 표 1에 특정된 바에 따라, 반응식 1 내지 반응식 10에 따라 제조하였다.
Figure 112008079893974-PCT00180
Figure 112008079893974-PCT00181
Figure 112008079893974-PCT00182
Figure 112008079893974-PCT00183
Figure 112008079893974-PCT00184
Figure 112008079893974-PCT00185
Figure 112008079893974-PCT00186
Figure 112008079893974-PCT00187
Figure 112008079893974-PCT00188
Figure 112008079893974-PCT00189
Figure 112008079893974-PCT00190
Figure 112008079893974-PCT00191
Figure 112008079893974-PCT00192
Figure 112008079893974-PCT00193
추가의 실시예는 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
화학식 3
Figure 112008079893974-PCT00194
상기 화학식 3에서,
변수 R1, R2 및 R3은 표 1에 기재된 정의를 갖는다. 화합물은 표 1에 특정된 바에 따라, 반응식 1 내지 반응식 10에 따라 제조하였다.
Figure 112008079893974-PCT00195
Figure 112008079893974-PCT00196
Figure 112008079893974-PCT00197
Figure 112008079893974-PCT00198
Figure 112008079893974-PCT00199
Figure 112008079893974-PCT00200
적응증
알 수 있는 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 치료 분야에서 광범위한 적용을 특징으로 한다. 특별한 기재는 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물이 PDE4 억제제로서의 이의 약리학적 효과를 고려하여 바람직하게 조화되는 이러한 적용이 이루어져야 한다. 예로는 호흡기 또는 위장 질환 또는 증상, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추 신경계 질환을 포함한다.
특별한 기재는 증가된 점액 생성물에 의해 수반되는 폐 및 기도 질환, 염증성 및/또는 폐색성 기도 질환의 예방 및 치료가 이루어져야 한다. 예로는 급성, 알레르기성 또는 만성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염 (COPD), 기침, 폐기종, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비강염, 만성 비염 또는 부비강염, 천식, 치조염, 섬유증 치조염, 폐특발성 폐 섬유증, 궤양성 대장염, 농장 질환, 과민성 기도, 전염성 기관지염 또는 폐렴, 소아과 천식, 기관지 확장증, 폐 섬유증, ARDS (급성 성인 호흡 곤란 증후군), 기관지 부종, 폐부종, 기관지염, 다양한 원인에 의해 유발된 페렴 또는 간질성 폐렴, 예를 들면, 유독 가스의 흡인, 흡입, 또는 심장 마비의 결과로서 기관지염, 페렴 또는 간질성 폐렴, 광선조사, 화학 요법, 포낭성 섬유증 또는 뮤코비시도시스(mucoviscidosis), 또는 α1-항트립신 결핍을 포함한다.
또한, 위장관의 염증성 질환의 치료는 특기할 만하다. 예로는 담낭 염증의 급성 또는 만성 염증 변화, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 유사폴립, 아동용 폴 립, 콜리티스 시스티카 프로펀다(colitis cystica profunda), 포낭성 장, 담관 및 담낭 질환, 예를 들면 담석 및 역암, 관절의 염증성 질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염 또는 피부 및 눈의 염증성 질환 치료용을 포함한다.
우선적인 언급은 또한 암의 치료가 이루어져야 한다. 예로는 모든 형태의 급성 및 만성 백혈병, 예를 들면, 급성 임파선 및 급성 골수성 백혈병, 만성 임파선 및 만성 골수성 백혈병, 및 골 종양, 예를 들면, 골육종 및 모든 종류의신경교종, 예를 들면, 올리고덴드로글리오마(oligodendroglioma) 및 신경교아세종을 포함한다.
우선적인 언급은 또한 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료가 이루어져야 한다. 이의 예로는 우울증, 쌍극성 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 장애, 정신분열증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증 뿐만 아니라 산소결핍 또는 두개골대뇌 외상에 의해 유발되는 뇌 손상을 포함한다.
특히 바람직하게는 본 발명은 폐를 포함하는 상부 및 하부 기도의 염증성 또는 폐색성 질환, 예를 들면, 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지 확장증, 포낭성 섬유증, 폐특발성 폐 섬유증, 섬유증 치조염, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비강염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
염증성 및 폐색성 질환, 예를 들면, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비강염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식의 치료를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
말초 또는 중추 신경계 질환, 예를 들면, 우울증 쌍극성 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 장애, 정신분열증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증 뿐만 아니라 발작, 산소결핍 또는 두개골대뇌 외상에 의해 유발되는 뇌 손상의 치료를 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 두드러진 양태는 부작용의 감소된 프로파일이다. 이는 본 발명의 범주내에서 구토, 바람직하게는 멀미 및 가장 바람직하게는 환자에서의 불안감을 유발하지 않고 약제학적 조성물의 용량을 투여할 수 있음을 의미한다. 이는 병의 모든 단계에서 구토 또는 멀미를 유발하지 않고 치료학적으로 유효한 용량의 물질을 투여하는 것이 특히 바람직하다.
배합
화학식 1의 화합물은 본 발명에 따르는 화학식 1의 기타 활성 물질 자체로 또는 이와 배합하여 사용할 수 있다. 목적하는 화학식 1의 화합물은 또한 기타 약리학적으로 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 예를 들면, 베타미메틱(betamimetics), 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 또는 이의 두 가지 또는 세 가지 배합물, 예를 들면,
- 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항 제,
- 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
- PDE4-억제제, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
- EGFR-억제제, PDE4-억제제 및 LTD4-길항제,
- EGFR-억제제 및 LTD4-길항제
- CCR3-억제제, iNOS-억제제(유도성 산화질산 신타제-억제제), (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로바이오프테린(하기 "BH4"로서 언급) 및 제WO 2006/120176호에 언급된 이의 유도체 및 SYK-억제제(비장 티로신 키나제-억제제)
- 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제 및 MRP4-억제제로부터 선택된 1 또는 2개의 화합물과 화학식 1의 화합물과의 배합물이다.
본 발명은 또한 각각 위에서 언급한 카테고리의 화합물 중의 하나로부터 선택된 세 가지 활성 물질의 배합을 포함한다.
사용되는 적합한 베타미메틱는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 진테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테놀, 오시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메타몰, 소테레놀, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루 부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1.4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸l-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-t-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하 이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3.4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3.4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(t-부틸아미노)에탄올로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, 베타미메틱는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다 졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸l-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-t-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로- 2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(t-부틸아미노)에탄올로부터 선택된다.
특히 바람직한 베타미메틱는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸l-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올로부터 선택된다.
이러한 베타미메틱 중에서, 본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2- (2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온이다.
본 발명에 따라서, 베타미메틱의 산 부가염은 바람직하게는 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 하이드로-시트레이트, 푸마르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 석신산염, 하이드로-벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염 및 메탄설폰산염로부터 선택된다. 위에서 언급한 산 부가염 중에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염은 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는 임의로 이의 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 염, 옥시트로피움 염, 플루트로피움 염, 이프라트로피움 염, 글리 코피로늄 염, 트로스피움 염, 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 -메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 -메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이 트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드로부터 선택된 화합물이다.
위에서 언급한 염에서, 양이온 티오트로피움, 옥시트로피움, 플루트로피움, 이프라트로피움, 글리코피로늄 및 트로스피움은 약리학적으로 활성 성분이다. 음이온으로서, 위에서 언급한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 포함하며, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트는 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
특별히 중요한 것은 티오트로피움 브로마이드이다. 티오트로피움 브로마이드의 경우, 본 발명에 따르는 약리학적 배합물은 바람직하게는 이를 제WO 02/30928호로부터 공지되어 있는 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물 형태 로 포함한다. 티오트로피움 브로마이드이 본 발명에 따르는 약리학적 배합물에서 무수 형태로 사용되는 경우, 제WO 03/000265호로부터 공지되어 있는 무수 결정성 티오트로피움 브로마이드를 을 사용하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 임의로 이의 라세미 체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, 플루니솔리드, 벨클로메타손, 트리암신놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 화합물이다.
임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 플루니솔리드, 벨클로메타손, 트리암신놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 스테로이드가 특히 바람직하다.
임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐) 옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 스테로이드가 특히 바람직하다.
스테로이드에 대한 임의의 참조문헌은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예로는 이의 알칼리 금속염, 예를 들면, 이의 나트륨 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니트로티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 탈이온수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용할 수 있는 기타 PDE4 억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린, 테오필린, 포플루밀라스트, 아리플로(클로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드, (-)p-[(4aR*.10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸-벤조[s][1.6]나트티리딘-6-일]-N,N-디가소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모-벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로-펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디 플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(t-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물이다.
특히 바람직하게는, PDE4-억제제는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린, 포플루밀라스트, 아리플로(클로밀라스트), 아로필린, 아티조람, AWD-12-281(GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필-메톡시-벤즈아미드, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-올], 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(t-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, PDE4-억제제는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 포플루밀라스트, 아리플로 (클로밀라스트), 아로필린, AWD-12-281 (GW-842470), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], 아티조람, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(t-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다
위에서 언급한 PDE4-억제제가 형성할 위치에 존재할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 석신산염, 벤조산염 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염 및 메탄설폰산염로부터 선택된 염을 의미한다.
사용할 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀린 일)에테닐)페닐)-3-(2-(2- 하이드록시-2-프로필)페닐)티오)-메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로-프로판-아세트산 및 [2-[[2-(4-t-부틸-2-티아졸일)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]-아세트산으로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, LTD4-길항제는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, LTD4-길항제는 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001 및 MEN-91507(LM-1507)로부터 선택된다.
LTD4-길항제가 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 석신산염, 벤조산염 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염 및 메탄설폰산염으로부터 선택된 염 을 의미한다. LTD4-길항제가 형성할 수 있는 염 또는 유도체란, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니트로티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 탈이온수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미 노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하 이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(t- 부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7- (2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로 헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시- 퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐) 아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세트룩시마브, 트랜스트주마브, ABX-EGF 및 Mab ICR-62로부터 선택된 화합물이다.
바람직한 EGFR-억제제는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시- 퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3- 클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미 노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥 시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일) 카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메 톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미 노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 세트룩시마브로부터 선택된다.
본 발명의 범주내에서 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아 미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로 헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴 나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된 EGFR-억제제를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 EGFR-억제제는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]- 퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로- 페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된 화합물이다.
EGFR-억제제가 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 석신산염, 벤조산염 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염 및 메탄설폰산염으로부터 선택된 염을 의미한다.
사용할 수 있는 도파민 효능제의 예로는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르골린, α-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프라미펙솔, 록스 인돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르글라이드 및 바이오잔으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 범주내에서 위에서 언급한 도파민 효능제에 대한 임의의 참조는 존재할 수 있는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 임의로 수화물에 대한 임의의 참조를 포함한다. 위에서 언급한 도파민 효능제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약리학적으로 허용되는 염을 의미한다.
H1-항히스타민제는 바람직하게는 에피나스틴, 세트리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카브아스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메티덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니르아민, 페니르아민, 독실아민, 클로로페녹스아민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬라라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 범주내에서 위에서 언급한 H1-항히스타민제에 대한 임의의 참조는 는 포함한다 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 참조를 포함한다.
PAF-길항제이 예로는 바람직하게는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
사용되는 MRP4-억제제 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태의 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로나이드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 클리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이트, MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀린일)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산), -나프틸-D-글루쿠로나이드, 니트로벤질 머캅토퓨린 리보사이드, 프로베네시드, PSC833, 실데나필, 설핀피라존, 타우로체노드옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로드옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는 호흡기 증상의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 MRP4-억제제의 용도에 관한 것이며, MRP4-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태의 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-S-글루타티온, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 글리코콜레이트, 글리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 리토콜산 설페이트, MK571, PSC833, 실데나필, 타우로체노드옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰로부터 선택된다.
본 발명은 보다 바람직하게는 본 발명에 따르는 PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는 호흡기 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 MRP4-억제제의 용도에 관한 것이며, MRP4-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 형태 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태의 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, MK571, 타우로콜레이트로부터 선택된다. 라세미체로부터 거울상이성체의 분리는 당해 분야로부터 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다(예를 들면, 키랄 상 등에서의 크로마토그라피) .
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 석신산염, 벤조산염 및하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 푸마르산염 및 메탄설폰산염으로부터 선택된 염을 의미한다.
본 발명 추가로 PDE4B-억제제, MRP4-억제제 및, 예를 들면, 항콜린제, 스테로이드, LTD4-길항제 또는 베타미메틱와 같은 본 발명에 따르는 또 다른 활성 물질의 세 가지 배합물을 포함하는 약리학적 제제, 및 호흡기 증상을 치료하기 위한 이의 제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
사용된 iNOS-억제제는 바람직하게는 S-(2-아미노에틸)이소티오우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, AMT, L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시투룰린, L-NA(Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME(Nω-니트로-L-아르기닌 메틸에스테르), L-NMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO(Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(Nω-이미노에틸-라이신), (S)-6-아세티미도일아미노-2-아미노-헥산산(1H-테트라졸-5-일)-아미드(SC-51)[참조: J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689], 1400W, (S)-4-(2-아세티미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산(GW274150)[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600], 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(BYK191023)[참조: Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337], 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴(WO 01/62704), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), (2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴(WO 02/090332), 치 환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민, 예를 들면, AR-C102222[참조: J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916], (1S.5S.6R)-7-클로로-5-메틸-2-aza-비사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(ONO-1714)[참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667], (4R.5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민[참조: Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101], (4R.5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361], 4-아미노테트라하이드로비옵테린[참조: Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121], (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드(FR260330)[참조: Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76], 3-(2,4-디플루오로-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-펜옥시)-에톡시]-2-페닐-피리딘(PPA250)[참조: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57], 메틸 3-{[(벤조[1.3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(BBS-1)[참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52], (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산(2-벤조[1.3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드(BBS-2)[참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52] 및 이의 약리학적 염, 프로드럭 또는 용매화물로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 범위내에서 사용할 수 있는 기타 iNOS-억제제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS-코딩 핵산과 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 예를 들면, 제WO 01/52902호에는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS의 발현 조절을 위하여 iNOS-코딩 핵산과 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 기재되어 있다. 이들 특히 제WO 01/52902호에 기재되어 있는 iNOS-안티센스-올리고뉴클레오타이드는 이의 iNOS 억제제의 유사한 활성을 기반으로 본 발명의 PDE4-억제제와 배합될 수 있다.
SYK-억제제로서 사용될 수 있는 화합물은 바람직하게는
2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카복사미드;
2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리딘카복사미드;
6-[[5-플루오로-2-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온;
N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올;
4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민,
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘e-1,3-프로판디아민;
N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2.5-디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘e-1,3-프로판디아민;
N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2.5-디아민;
N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]에틸]티오]-에탄올;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-사이클로헥산디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리디놀;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리디놀;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리딘one;
N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘- 5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민, (1R.2S)-렐-.
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠디메탄아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[3',5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일].3-프로판디아민;
N-[7-(3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2.2.6.6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1-메틸-1H-indol-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]- 1,4-부탄디아민 및
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]프로필]-카바메이트로부터 선택된다.
제형
적합한 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 에멀젼 또는 흡입 가능한 분말 또는 에어로졸제이다. 각각의 경우, 약리학적으로 유효한 화합물(들)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%의 범위내, 즉 이후로 특정되는 용량 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제제는 분말로서, 캡슐제(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐제)에서 분말로서, 용액 또는 현탁액으로서 정제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 흡입에 의해 투여되는 경우, 활성 물질 배합물은 분말로서, 수성 또는 수성-에탄올성 용액으로서 또는 추진제 가스 제형을 사용하여 제공될 수 있다.
바람직하게는, 따라서, 약제학적 제형은 위의 바람직한 양태에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 함량을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물이 경구로 투여되는 경우, 특히 바람직하고, 또한 1일당 1회 또는 2회 투여되는 경우, 특히 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들면, 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제 , 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석 및/또는 이형 지연제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 활성 물질(들)을 혼합하여 제조할 수 있다. 정제는 또한 몇개의 층을 포함할 수 있다.
따라서, 피복 정제는 정제로 유사하게 제조되는 코어를 정제 피막에 통상 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 제조할 수 있다. 이형을 지연시키고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피막은 이형의 지연을 달성하기 위해, 가능하게는 정제용으로 언급한 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽제는 추가로 감미료, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증강제, 예를 들면, 조미료, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 포함할 수 있다. 이는 또한 현탁액 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 포함할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐제는 활성 물질과 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨를 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐제로 팩킹함으로써 제조하 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이의 목적을 위해 제공되는 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체를 혼합하여 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약리학적 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획물), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일작용성 또는 다작용성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 무기 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 초크), 합성 무기 분말(예를 들면, 고분산성 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 사탕수수, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예를 들면, 리그닌, 소모된 아황산염 음료, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 투여용으로는, 정제는 물론 위에서 언급한 담체와는 별도로, 첨가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 함께 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등을 포함할 수 있다. 더구나, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 동시에 정제 공정에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에서 언급한 부형제 외에도 다양한 향미 증강제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
화학식 1의 화합물이 흡입에 의해 투여되는 경우 또한 바람직하며, 1일당 1회 또는 2회 투여되는 경우 특히 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 화학식 1의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 이용 가능하게 제조되어야 한다. 흡입 가능한 제제 는 임의로 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 배합된 상태로 존재하는 흡입 가능한 분말, 추진제-함유 계량된 용량의 에어로졸제 또는 추진제 비함유 흡입 가능한 용액을 포함한다.
본 발명의 범주내에서는, 용어 추진제 비함유 흡입 가능한 용액은 또한 진한 또는 멸균 즉석 흡입 가능한 용액을 포함한다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 제제는 당해 명세서의 다음 부분에서 보다 상세하게 설명한다.
흡입 가능한 분말
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 배합된 상태로 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제는 본 발명에 따르는 흡입 가능한 분말을 제조하는 데 사용할 수 있다: 모노사카라이드(예를 들면, 글루코즈 또는 아라비노즈), 디사카라이드(예를 들면, 락토즈, 사카로즈, 말토즈), 올리고- 및 폴리사카라이드(예를 들면, 덱스트란), 다가 알코올(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염 (예를 들면 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 서로와 이들의 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 모노- 또는 디사카라이드가 사용되며, 이의 수화물 형태로 락토즈 또는 글루코즈를 사용하는 것이 특히 바람직하지만, 전적인 것은 아니다. 본 발명의 목적을 위해, 락토즈가 특히 바람직한 부형제이며, 락토즈 일수화물이 가장 특히 바람직하다. 성분들을 연마하고, 미분화한 다음, 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따르는 흡입 가능한 분말을 제조하는 방법은 선행 기술로부터 공지되어 있다.
추진제-함유 흡입 가능한 에어로졸제
본 발명에 따라 사용할 수 있는 추진제-함유 흡입 가능한 에어로졸제는 추진제 가스로 또는 분산된 형태로 용해된 화학식 1의 활성 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 흡입 에어로졸제를 제조하는 데 사용할 수 있는 추진제 가스는 선행 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 탄화수소, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불화 유도체와 같은 할로탄화수소로부터 선택된다. 위에서 언급한 추진제 가스는 그 자체로 또는 이들의 혼합물로 사용할 수 있다. 특히 바람직한 추진제 가스는 TG134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 불화 알칸 유도체이다. 본 발명에 따르는 용도의 범주내에서 사용되는 추진제-구동된 흡입 에어로졸제는 또한 기타 성분, 예를 들면, 보조-용매, 안정제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제를 포함할 수 있다. 이러한 모든 성분은 당해 분야에 공지되어 있다.
추진제 비함유 흡입 가능한 용액
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 추진제 비함유 흡입 가능한 용액 및 흡입 가능한 현탁액를 제조하는 데 사용된다. 이러한 목적을 위해 사용되는 용매 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액을 포함한다. 용매는 그 자체로 물일 수 있거나, 물과 에탄올과의 혼합물일 수 있다. 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 pH를 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기 산은 염산과 황산이다. 활성 물질들 중의 하나와의 산 부가염을 이미 형성시킨 산을 사용하는 것이 또한 가능하다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 위의 산의 혼합물은 또한 이의 산성화 특성 외에도 기타 특성을 갖는 산, 예를 들면, 조미료로서, 산화방지제 또는 착체제, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우에 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, pH를 조절하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
보조-용매 및/또는 기타 부형제는 본 발명에 따르는 목적을 위해 사용되는 추진제 비함유 흡입 가능한 용액에 첨가될 수 있다. 바람직한 보조-용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들면, 알코올 - 특히 이소프로필 알코올, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함하는 용매이다. 당해 명세서에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 또는 활성 물질 제형의 정성적 특성을 개선시키기 위해 약리학적으로 적 합한 용매에서의 물질로 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료와 관련하여, 상당한 또는 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과는 없다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들면, 계면활성제, 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정제, 복합제, 산화방지제 및/또는 가공된 약제학적 제형, 조미료, 비타민 및/또는 당해 분야에서 공지된 기타 첨가제의 저장 수명을 보증하거나 연장하는 방부제를 포함한다. 첨가제는 또한 등장성 제제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들면, pH를 조절하는 데 이미 사용되지 않는 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 인체내에서 발생하는 프로비타민을 포함한다. 방부제는 병원균으로의 오염으로부터 제형을 보호하는 데 사용할 수 있다. 적합한 방부제는 당해 분야에서 공지된 것이며, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 당해 분야에서 공지되어 있는 농도의 나트륨 벤조에이트이다.
위에서 언급한 치료를 위해, 호흡기 증상의 치료를 위한 의료용 즉석 팩이 제공되며, 예를 들면, 용어 호흡기 질환, COPD 또는 천식, 프테리딘 및 위에서 언급한 것으로부터 선택된 하나 이상의 배합 파트너를 포함하는 동봉된 설명을 포함한다.

Claims (35)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 1
    Figure 112008079893974-PCT00201
    상기 화학식 1에서,
    X는 SO 또는 SO2이고, 바람직하게는 SO이고,
    R1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌이고,
    R2는 H, 또는 C1-10-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택된 그룹이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하 나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환되고,
    여기서, R2.1은 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10-헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴 및 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클으로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    여기서, R2.2 및 R2.3은 서로 독립적으로 H, 또는 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R2은 모노- 또는 폴리사이클릭 C3-10 사이클로알킬이고, 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 브릿징될 수 있고, 측쇄 또는 비측쇄 C1-6-알칸올, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, C3-10 헤테로사이클, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R2는 모노- 또는 폴리사이클릭 C6-10-아릴이고, OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C6-10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로부터 차례로 임의로 치환될 수 있거나,
    R2는 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴, C1-6-알칸올 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
    여기서, NR1R2는 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환이고, 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, OH, OR2.1, C1-6-알칸올, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO- R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    R3은 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, SO2-CH3, COOR2.1, 니트릴 그룹 및 C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌로부터 선택되고, 상기 C3-10 헤테로사이클은 모노- 또는 비사이클릭일 수 있고, OH, 할로겐, 옥소, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R3은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클 및 C3-10-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, 옥소, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R3은 그룹 -CO-NR3.1R3.2이고,
    여기서, R3.1 및 R3.2는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알키닐렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알케닐렌, 모노- 또는 비사이클릭, C3-10 헤 테로사이클, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 각각의 경우 OH, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R3은 그룹 -NR3.3-CO-R3.4이고,
    여기서, R3.3은 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클 및 C5-10- 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    여기서, R3.4는 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알칸올, OR2.1, CH2-O-CO-C1-6-알킬, CH2-NR2.2R2.3, NR2.2R2.3, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌; S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭, 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클 및 S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R3은 임의로 모노- 또는 디-N-치환된 설폰아미드 그룹 SO2-NR3.5R3.6이고,
    여기서, R3.5 및 R3.6은 각각 서로 독립적으로 C1-6-알킬 또는 C6-10-아릴일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 SO이고,
    R1이 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌이고,
    R2가 H 또는 C1-6-알킬이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있 고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 차례로 임의로 치환될 수 있고,
    여기서, R2.1이 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴 및 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    여기서, R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H이거나, 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C6-10-아릴, 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택되고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R2가 모노- 또는 폴리사이클릭 C3-10-사이클로알킬이고, 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 브릿징될 수 있고, OH 또는 할로겐, 또는 측쇄 또는 비측쇄 C1-6-알칸올, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, C3-10 헤테로사이클, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10-사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R2이 모노- 또는 폴리사이클릭 C6-10-아릴이고, OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C6-10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
    R2가 모노 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10 헤테로사이클 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, OH, 옥소 및 SH 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴, C1-6-알칸올 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
    NR1R2가 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환이고, 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, OH, OR2.1, C1-6-알칸올, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO- NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 SO이고,
    R1이 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌이고,
    R2가 H 또는 C1-6-알킬이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 헤테로사이클, C5-6-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있고,
    여기서, R2.1이 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴 및 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C5-10 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    여기서, R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H, 또는 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노 또는 비사이클릭 C5-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-6-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R2가 모노- 또는 폴리사이클릭 C5-10-사이클로알킬이고, 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 브릿징될 수 있고, OH 또는 할로겐, 또는 측쇄 또는 비측쇄 C1-3- 알칸올, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, C5-10 헤테로사이클, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-사이클로알킬 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있거나,
    R2가 페닐이고, OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C5-10-사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
    R2가 모노 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C5-10 헤테로사이클 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-6-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-6-헤테로아릴, C1-6-알칸올 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있거나,
    NR1R2가 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환이고, 임의로 브릿징될 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, OH, OR2.1, C1-6-알칸올, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 메틸인 화학식 1 의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, NR1R2가 함께 피롤리딘 환을 형성하고, OH, OR2.1, CH2-OH, CH2-CH2-OH, 옥소, Cl, F, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2,2-COO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-R2.1, CH2-NR2,2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2,2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2,2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐이고, 임의의 위치에서 OH, SH 또는 할로겐 및/또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C5-10-사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3로부터 선 택된 하나 이상의 그룹으로 일치환 또는 다치환되고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐이고, 2개의 메타 위치 중 하나 이상의 위치에서 OH, SH 또는 할로겐, 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C5-10-사이클로알킬, C5-10 헤테로사이클, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐 SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 페닐이고, 2개의 메타 위치에서 하나 이상의 위치에서 메틸, F, Cl, OH, OR2.1, COOR2.1, NH2 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6-알킬이고, 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10 헤테로사이클, C5-6-헤테로아릴, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 차례로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제4항 또는 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸 또는 프로필인 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레 오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6-알킬이고, OH, COOR2.1, CON(CH3)2, C1-6-알킬, 페닐, 사이클로프로필 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, OR2.1, 옥소, C1-6-알킬, 페닐, C1-3-알칸올, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6-알킬이고, OH, 페닐, COOR2.1 및 NH2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 상기 페닐은 OH, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, OR2.1, C1-6-알킬, CH2-NH2, CH2(CH3)2, NH2 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화 물 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제4항, 제11항 또는 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 화학식 2에 따른 그룹이고,
    R7이 OH 또는 NH2이고,
    R6이 C1-6-알킬, C5-10-헤테로아릴 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹이고, 바람직하게는 페닐이고, 할로겐, OH, COOR2.1, OR2.1, NH2, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-알칸올로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 2
    Figure 112008079893974-PCT00202
  14. 제13항에 있어서,
    R2가 화학식 2에 따른 그룹이고,
    R7이 OH 또는 NH2이고,
    R6이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필인 화학식 1의 화합물.
    화학식 2
    Figure 112008079893974-PCT00203
  15. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬 환이고, 스피로 위치에서 -OH, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, 측쇄 또는 비측쇄 C3-6-알칸올, -OR2.1, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 할로겐으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 R2.1 이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로 필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택될 수 있는 화학식 1의 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 각각의 경우 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 포화 3, 4, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이고, 플루오르, 염소, 브롬, OH, 옥소 및 SH로부터 선택된 하나 이상의 그룹 또는 OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 차례로 치환될 수 있고,
    R2.1이 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭, 포화 또는 불포화, 5, 6 또는 7원의 헤테로사이클 로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H, 또는 할로겐, C1-6-알킬, 모노- 또는 비사이클릭 C3-10 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, 모노 또는 비사이클릭 C3-10 헤테로사이클, 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이고, OH, 할로겐, C1-6-알킬, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 또는 CN인 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 그룹 -CO-NR3.1R3.2이고,
    R3.1 및 R3.2가 서로 독립적으로 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알키닐렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알케닐렌, 모노- 또는 비사이클릭, C5-10 헤테로사이클, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 그룹은 각각의 경우 OH, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제16항 또는 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 그룹 -CO-NR3.1R3.2이고,
    R3.1 및 R3.2이 서로 독립적으로 H, 또는 C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알키닐렌, C5-6-헤테로아릴-C1-6-알케닐렌, 모노- 또는 비사이클릭, C5-10 헤테로사이클, C5-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌 및 모노- 또는 비사이클릭 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 각각의 경우 OH, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이 그룹 -NR3.3-CO-R3.4이고,
    R3.3이 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-10 헤테로사이클 및 C5-10-헤테로아릴롤부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    R3.4가 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알칸올, OR2.1, CH2-O-CO-C1-6-알킬, CH2NR2.2R2.3, NR2.2R2.3, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌; O, S 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C3-10-헤테로사이클 및 O, S 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 C5-10- 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, NR2.2R2.3, 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제16항 또는 제20항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 그룹 -NR3.3-CO-R3.4이고,
    R3.3이 H, 또는 C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로사이클 및 C5-10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, N(CH3)2, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있고,
    R3.4가 H, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알칸올, OR2.1, CH2-O-CO-C1-6-알킬, CH2-NH2, CH2-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, 페닐, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌; N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 C5-10 헤테로사이클 및 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 C5-10- 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, OH, OR2.1, 옥소, NH2, N(CH3)2, 할로겐, C1-6-알킬 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허 용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  22. 화학식 3의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 3
    Figure 112008079893974-PCT00204
    상기 화학식 3에서,
    R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제21항에 중의 한 항에서 정의된 바와 같다.
  23. 화학식 4의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에 난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 4
    Figure 112008079893974-PCT00205
    상기 화학식 4에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제21항에 중의 한 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 화학식 5의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 5
    Figure 112008079893974-PCT00206
    상기 화학식 5에서,
    R3은 제1항 내지 제21항에 중의 한 항에서 정의된 바와 같다.
  25. 화학식 6의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에 난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 6
    Figure 112008079893974-PCT00207
    상기 화학식 6에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제21항에 중의 한 항에서 정의된 바와 같고,
    Y는 H, 메틸 또는 에틸이다.
  26. 화학식 7의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 7
    Figure 112008079893974-PCT00208
    상기 화학식 7에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제21항에 중의 한 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 화학식 8의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 디아스테레오머, 에 난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 8
    Figure 112008079893974-PCT00209
    상기 화학식 8에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제21항에 중의 한 항에서 정의된 바와 같다.
  28. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물로서의 화합물.
  29. PDE4 효소를 억제함으로써 치료할 수 있는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 호흡기 또는 위장 증상 또는 질환, 및 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 증가된 점액 생성물에 의해 수반되는 호흡기 질환 또는 폐질환, 염증성 및/ 또는 폐색성 기도 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 염증성 및 폐색성 질환, 예를 들면, COPD, 만성 부비강염, 천식, 크론병 또는 궤양성 대장염 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 화합물의 용도.
  33. 위장관의 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 말초 또는 중추 신경계 질환, 예를 들면, 우울증, 쌍극성 장애 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 장애, 정신분열증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 발작, 산소결핍 또는 두개골대뇌 외상에 의해 유발된 뇌 손상의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 하나 이상을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제형.
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