KR101335964B1 - 염증성 질환 치료용 디하이드로티에노피리미딘 - Google Patents

염증성 질환 치료용 디하이드로티에노피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 디하이드로티에노피리미딘, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매에 관한 것으로서, 이는 호흡기, 위장 영양물 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 신경계 또는 중추 신경계의 질환 또는 암 질환의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
디하이드로티에노피리미딘, 염증성 질환, 말초 신경계 질환, 중추 신경계 질환, 암.

Description

염증성 질환 치료용 디하이드로티에노피리미딘{Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases}
본 발명은 호흡 또는 위장관 호소증상 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 신경계 또는 중추 신경계 질환 또는 암의 치료에 적합한, 화학식 1의 신규한 디하이드로티에노피리미딘 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물, 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112007083821148-pct00001
선행 기술
US 제3,318,881호 및 BE 제663693호에는 심혈관 및 진정 특성을 갖는 디하이드로티에노-[3,2-d]피리미딘의 제조방법이 기재되어 있다.
발명의 설명
놀랍게도 본 발명에 이르러, 화학식 1의 디하이드로티에노피리미딘이 염증성 질환의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007083821148-pct00002
위의 화학식 1에서,
X는 O, S, SO 또는 SO2이고,
R 1 은 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C6 -10-아릴 또는 C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, C5 -10-헤테로아릴-C1 -6-알킬렌이고,
R2 는 H, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 임의로 일브릿징 또는 다브릿징된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 C3-10 환, 바이사이클릭 환 및 C3-10 헤테로사이클에 융합된 C6-10-아릴로부터 선택된 임의로 일치환 또는 다치환된 그룹이거나,
NR 1 R 2 는 함께 C1 -4-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 직쇄 또는 측쇄 C1 -6-알칸올 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 나타내고,
R3 은 서로 독립적으로 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 C6-10 환, C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, 및 융합된 바이사이클릭 환으로부터 선택된 일치환 또는 다치환된 그룹이거나;
R3 은 임의로 치환된 페닐이거나;
R3 은 COR3.7, COCH2R3.8, CONHR3.8 또는 SO2R3.8 그룹[여기서, R3.7은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 C6-10-아릴이고; R3.8은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 할로겐, NR3.8.1R3.8.2, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, 또는 C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이고; R3.8.1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고; R3.8.2는 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이다]이고,
R 4 는 H, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐 또는 옥소이고,
R 5 는 H, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐이고,
R 6 은 H, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐이고,
R 7 은 H, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C6 -10-아릴 또는 OH이고,
R 8 은 H, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C6 -10-아릴 또는 OH이거나,
R 7 과 R 8 은 함께 옥소를 형성한다.
위의 화학식 1의 바람직한 화합물은,
X가 O, S, SO 또는 SO2이고,
R 1 이 H, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, C5 -10-헤테로아릴-C1 -6-알킬렌이고,
R2 가 H; 또는 C1-6-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1, CONR2.1R2.2[여기서, R2.1은 H, 또는 각각 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클 또는 C6-10-아릴에 의해 임의로 치환된 C1-6-알킬이고; R2.2는 H 또는 C1-6-알킬이다], C1-4-알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬, C1-4-알킬, 옥소, OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클, C1-4-알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C6-10-아릴, 및 C5-6 헤테로사이클에 융합된 C6-10-아릴(당해 융합 환 시스템은 C1-4-알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬이거나,
R2 가 일브릿징 또는 다브릿징된 C3-10-사이클로알킬, 또는 C1-6-알킬, OH, CH2OR2.3, COOR2.3, COR2.3, CONR2.3R2.4, O-C1-6-알킬, O-C7-11-아르알킬, NR2.3R2.4 및 NHCOR2.5[여기서, R2.3은 H, 또는 C3-7-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클 또는 C1-6-알킬(당해 그룹은 각각의 경우, C1-6-알킬, 할로겐, OH 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다)이고; R2.4는 H 또는 C1-6-알킬이고; R2.5는 OH에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 C1-6-알킬로부터 선택된 그룹이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-10-아릴 환에 임의로 융합될 수 있는 C3-10-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
R 2 가 화학식 1a의 그룹이거나,
R2 가 서로 독립적으로 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10, NHCOMe, CONR2.3R2.4, 또는 NR2.1R2.2에 의해 치환된 C1-4 알킬렌 그룹 및 NR2.1R2.2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6-10-아릴이거나,
R2 가 서로 독립적으로 C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환[이들 그룹은 각각 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, COOR2.8, CN, 할로겐, OR2.8, NHCOR2.8, 옥소, C3-10 헤테로사이클, C3-7-사이클로알킬-C1-4 알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌 및 NR2.1R2.2-C1-4 알킬렌(여기서, R2.8는 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴, NR2.1R2.2-C1-4 알킬렌 그룹이고; R2.10은 C1-4-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 C3-10 환 또는 NHR2.10.1이고; R2.10.1은 H, C3-7-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬-O-C1-4-알킬이다)으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다]으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6-10-아릴이거나,
R 2 가 방향족 또는 비방향족 C3 -10 헤테로사이클이 융합된 C6 -10-아릴이거나,
R2 가 할로겐, OH, 옥소, CN, C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, COR2.11[여기서, R2.11은 OH, CH2OH, OMe, NH2, C3-10 헤테로사이클 또는 NHCOO-tBu에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1-6-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는, C3-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌, C3-7-사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 방향족 또는 비방향족 C3-10 환으로부터 선택된 그룹이다], C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬렌 및 C3-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 C3-10 환이거나,
R2 가 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이거나,
NR 1 R 2 가 C1 -4-알킬, OH 및 C1 -4-알칸올로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환이고,
R3 이 S, N, O으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 헤테로사이클릭 C3-10 환, C3-7-사이클로알킬, 바이사이클릭 융합 방향족 또는 비방향족 환 시스템이거나, OH, 할로겐, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 CO-R3.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌 및 CH2-벤조[1, 3]디옥솔릴이거나,
R3 이 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-4-할로알킬, C1-6-알킬렌-NR3.1R3.2, CN, COOR3.1, CONR3.1R3.2, NR3.1R3.2, NHCOR3.1, CF3, OR3.1, 할로겐, NHCOR3.1, NO2, SO2NR3.1R3.2 및 C1-6-알킬렌-NHCOR3.1[여기서, R3.1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐, 임의로 브릿징된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클 또는 C3-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌 그룹이고; R3.2는 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나,
R 3 이 화학식 1b의 그룹이거나,
R3 이 화학식 1c의 그룹이거나,
R 3 이 화학식 1d의 그룹이거나,
R3 이 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 COR3.7, COCH2R3.8, CONHR3.8, SO2R3.8[여기서, R3.7은 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴이고; R3.8은 아래 화학식 1e에 대하여 정의한 바와 같다], 및 C6-10-아릴 그룹에 융합된 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 그룹이거나,
R 3 이 화학식 1e의 그룹이거나,
R 4 가 H, C1 -4-알킬 또는 옥소이고,
R 5 가 H 또는 C1 -4-알킬이고,
R 6 이 H 또는 C1 -4-알킬이고,
R 7 이 H, C1 -4-알킬, C6 -10-아릴 또는 OH이고,
R 8 이 H, C1 -4-알킬, C6 -10-아릴 또는 OH이거나,
R 7 과 R 8 이 함께 옥소를 형성하는, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007083821148-pct00003
Figure 112007083821148-pct00004
Figure 112007083821148-pct00005
Figure 112007083821148-pct00006
Figure 112007083821148-pct00007
위의 화학식 1a 내지 1e에서,
Y는 1 또는 2개의 R2 .7[여기서, R2 .7은 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, COOH, CONH2 , OR2 .1 및 COOR2 .1로부터 선택되거나, Y의 1 또는 2개의 탄소원자와 함께 탄소수 3의 카보사이클릭 환을 형성한다]에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬렌이 고,
R3.3은 C1-6-알킬, 옥소, COR3.3.1, COR3.3.2, C1-6-알킬렌-R3.3.2[여기서, R3.3.1은 C1-6-알킬이고; R3.3.2는 NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2이다], CH2CO-피롤리딘 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹[여기서, 헤테로사이클릭 환에 임의로 함유된 황원자는 임의로 옥사이드 또는 디옥사이드의 형태일 수 있다]이거나, 바이사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 스피로 환이고,
A는 결합, 또는 옥소 또는 NMe2에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고,
R3 .4는 H 또는 C1 -6-알킬이고,
R3.5는 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 C3-10 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬[당해 그룹은 또한 각각의 경우, OH, 옥소, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다]로부터 선택된 그룹, 또는 서로 독립적으로 옥소, C1-6-알킬, OH, C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환, C1-6-알킬렌-R3.5.1, O-C1-6-알킬렌-R3.5.1 및 NH-C1-6-알킬렌-R3.5.1[여기서, R3.5.1은 C1-6-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이고,
D는 C2-4-알키닐; C1-6-알킬, 할로겐, OH, C1-6-할로알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 임의로 브릿징된 바이사이클릭 C3-10-사이클로알킬 그룹이고,
R3 .6은 피리디닐이고,
R3.8은 C1-6-알킬, 할로겐, NR3.8.1R3.8.2[여기서, R3.8.1은 H 또는 C1-6-알킬이고; R3.8.2는 H 또는 C1-6-알킬이다], C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹 및 C1-6-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이다.
위의 화학식 1의 바람직한 화합물은,
X가 O, S, SO 또는 SO2; 바람직하게는 S, SO 또는 SO2이고,
R 1 이 H, C1 -4-알킬이고,
R2 가 H; 또는 C1-4-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1 및 CONR2.1R2.2[여기서, R2.1은 H 또는 C1-4-알킬이고; R2.2는 H 또는 C1-4-알킬이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환되거나 메틸 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭, 방향족 C5-10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6-알킬이거나,
R 2 가 C1 -4-알킬, CH2OR2 .3, COOR2 .3, CONR2 .3R2 .4, O-벤질, NR2 .3R2 .4 또는 NHCOR2.5[여기서, R2 .3은 H 또는 C1 -4-알킬이고; R2 .4는 H 또는 C1 -4-알킬이고; R2 .5는 OH에 의해 임의로 치환된 C3 -7-사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 방향족 C5 -10 환 또는 C1 -6-알킬이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C3 -7-사이클로알킬이거나,
R 2 가 화학식 1aa의 그룹이거나,
R2 가 C1-4-알킬, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10[여기서, R2.8는 C1-4-알킬 또는 C6-10-아릴이고; R2.10은 NHR2.10.1 또는 헤테로사이클릭 비방향족 C3-10 환(이는 C1-4-알킬에 의해 임의로 치환된다); 바람직하게는 산소 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭, 비방향족 C3-10 환이고; R2.10.1은 H, O-C1-4-알킬에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 C1-6-알킬이다] 및 NHCOMe로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-10-아릴이거나,
R 2 가 C1 -4-알킬, COOR2 .8, CN, 할로겐, OR2 .8 및 NHCOMe, 옥소에 의해 임의로 치환된 페닐 및 헤테로사이클릭 C3 -10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-10-아릴이거나,
R 2 가 벤질, COR2 .11[여기서, R2 .11은 OH, OMe, NH2 또는 NHCOO-tBu에 의해 임의로 치환된 하나 이상의 C1 -4-알킬에 의해 임의로 치환된 C3 -7-사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 방향족 또는 비방향족 C5 -10 환으로부터 선택된 그룹이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 비방향족 C5 -10 환이거나,
R2 가 C2-6-알케닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈일 또는 8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택된 그룹이거나,
NR 1 R 2 가 함께 메틸에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 비방향족 C3 -10 환 을 나타내고,
R3 이 헤테로사이클릭, 방향족 C5-10 환, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌 및 CH2-벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택된 그룹이거나,
R 3 이 C1 -4-알킬, C1 -4-알킬렌-NR3 .1R3 .2, CN, COOR3 .1, CONR3 .1R3 .2, CF3, OR3 .1, 할로겐, NHCOR3 .1, NO2, SO2NR3 .1R3 .2, C1 -4-알킬렌-NHCOR3 .1[여기서, R3 .1은 H 또는 C1 -4-알킬이고; R3 .2는 H 또는 C1 -4-알킬이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐이거나,
R 3 이 화학식 1b의 그룹이거나,
R 3 이 화학식 1c의 그룹이거나,
R 3 이 화학식 1d의 그룹이거나,
R 3 이 COR3 .7, COCH2R3 .8, CONHR3 .8, SO2R3 .8 그룹[여기서, R3 .7은 H, C1 -4-알킬, C6 -10-아릴이고; R3 .8은 아래 화학식 1e 및 화학식 1ea에 대하여 정의한 바와 같다], 또는 화학식 1e의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ea의 그룹이고,
R 4 가 H, 메틸 또는 옥소이고,
R 5 가 H 또는 메틸이고,
R 6 이 H 또는 메틸이고,
R 7 이 H, 메틸, 페닐 또는 OH이고,
R 8 이 H, 메틸, 페닐 또는 OH이거나,
R 7 과 R 8 이 함께 옥소를 형성하는 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112007083821148-pct00008
화학식 1b
Figure 112007083821148-pct00009
화학식 1c
Figure 112007083821148-pct00010
화학식 1d
Figure 112007083821148-pct00011
화학식 1e
Figure 112007083821148-pct00012
Figure 112007083821148-pct00013
위의 화학식 1aa, 1b, 1c, 1d, 1e 및 1ea에서,
Y는 1 또는 2개의 R2 .7[여기서, R2.7은 서로 독립적으로 C1-4-알킬, COOH, CONH2이거나, Y의 1 또는 2개의 탄소원자와 함께 탄소수 3의 카보사이클릭 환을 형성한다]에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌이고,
m은 0, 1, 2이고,
R3.3은 C1-4-알킬, 옥소, COR3.3.1, COR3.3.2, C1-4-알킬렌-R3.3.2[여기서, R3.3.1은 C1-4-알킬이고; R3.3.2는 NH2, NH(C1-4-알킬) 또는 N(C1-4-알킬)2이다], CH2CO-피롤리딘, 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 비방향족 C3-10 환으로부터 선택된 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 C3-10 환에 임의로 함유된 황원자는 옥사이드 또는 디옥사이드 형태로 존재할 수 있다)이거나, 융합된 바이사이클릭 헤테로 환 또는 헤테로사이클릭 스피로 환이고,
A는 결합, 또는 옥소 또는 NMe2에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알킬이고,
R3 .4는 H 또는 C1 -4-알킬이고,
R3.5는 서로 독립적으로 옥소, C1-4-알킬, OH, C6-10-아릴, 헤테로사이클릭, 방향족 C5-10 환, C1-4-알킬렌-R3.5.1, O-C1-4-알킬렌-R3.5.1, NH-C1-4-알킬렌-R3.5.1[여기서, R3.5.1은 C1-4-알킬에 의해 임의로 치환된 C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 C3-10 환 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이고,
D는 C2 -4-알키닐이고,
R3 .6은 피리디닐이며,
R3.8은 C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬; 또는 C1-4-알킬, 할로겐, NR3.8.1R3.8.2[여기서, R3.8.1은 H 또는 C1-4-알킬이고; R3.8.2는 H 또는 C1-4-알킬이다], C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭, 비방향족 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C5-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이다.
위의 화학식 1의 바람직한 화합물은,
X가 O, S, SO 또는 SO2; 바람직하게는 S, SO 또는 SO2이고,
R 1 이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필; 바람직하게는 H 또는 프로필이고,
R2 가 H; 또는 CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH 및 CONMe2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬이거나,
R 2 가 메틸 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있는, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리디닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1 -6-알킬이거나,
R 2 가 메틸, OR2 .3, CH2OR2 .3, COOH, CONR2 .3R2 .4, CONH-tBu, O-벤질, NR2 .3R2 .4 및 NHCOR2.5[여기서, R2 .3은 H, 메틸 또는
Figure 112007083821148-pct00014
이고; R2 .4는 H 또는 메틸이고; R2 .5는 CH2C(CH3)3, CH2C(CH3)2(CH2OH), 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 이소옥사졸릴이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3 -7-사이클로알킬이거나,
R 2 가 화학식 1a의 그룹이거나,
R2 가 서로 독립적으로 메틸, 3급 부틸, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-페닐, COOH, COOMe, COR2.10[여기서, R2.10은 NH2, NHMe, NH-iPr, NH-사이클로프로필, NHCH2CH2OMe, 또는 헤테로사이클릭 비방향족 C3-10 환(이는 산소 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다); 바람직하게는 NH2, NHMe, NH-iPr, NH-사이클로프로필, NHCH2CH2OMe, 모르폴리닐 또는 메틸-피페라지닐이다], NHCOMe 및 모르폴리닐-C1-4-알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6-10-아릴이거나,
R 2 가 메틸, 3급 부틸, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt 및 NHCOMe, 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 페닐 및 헤테로사이클릭 C3 -10 환, 바람직하게는 메틸 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 페닐, 이미다졸리디닐로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6 -10-아릴이거나,
R 2 가 벤질 및 COR2 .11[여기서, R2 .11은 1 또는 2개의 메틸 그룹, 또는 CH2C(CH3)3, C(CH3)2(CH2OH), CH2OMe, C(CH3)2NH2 및 C(CH3)2NHCOO-tBu로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라 닐, 푸란, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴로부터 선택된 그룹이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 비방향족 C3 -10 환이거나,
R2 가 C2-6-알케닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈일 및 8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택된 그룹이거나,
NR 1 R 2 가 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 그룹이고,
R3 이 H; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 벤질 및 CH2-벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택된 그룹이거나,
R3 이 메틸, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR3.1COR3.2, CONR3.1R3.2[여기서, R3.1은 H, C1-6-알킬 또는 임의로 브릿징된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클이고; R3.2는 H 또는 C1-6-알킬이다], NO2, SONMe2 및 CH2NHCOMe로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나,
R 3 이 화학식 1b의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ba의 그룹이거나,
R 3 이 화학식 1c의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ca의 그룹이거나,
R 3 이 화학식 1d의 그룹, 바람직하게는 화학식 1da의 그룹이거나,
R 3 이 COR3 .7, COCH2R3 .8, CONHR3 .8, SO2R3 .8 그룹[여기서, R3 .7은 H, 메틸 또는 페닐이고, R3 .8은 아래 화학식 1e 및 화학식 1ea에 대하여 정의한 바와 같다], 또는 화학식 1e의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ea의 그룹이거나,
R 4 가 H, 메틸 또는 옥소이고,
R 5 가 H 또는 메틸이고,
R 6 이 H 또는 메틸이고,
R 7 이 H, 메틸 또는 OH; 바람직하게는 H 또는 메틸이고,
R 8 이 H, 메틸 또는 OH; 바람직하게는 H 또는 메틸이거나,
R 7 과 R 8 이 함께 옥소를 형성하는, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.
화학식 1a
Figure 112007083821148-pct00015
화학식 1b
Figure 112007083821148-pct00016
Figure 112007083821148-pct00017
화학식 1c
Figure 112007083821148-pct00018
Figure 112007083821148-pct00019
화학식 1d
Figure 112007083821148-pct00020
Figure 112007083821148-pct00021
화학식 1e
Figure 112007083821148-pct00022
화학식 1ea
Figure 112007083821148-pct00023
위의 화학식 1a, 1b, 1ba, 1c, 1ca, 1d, 1da, 1e 및 1ea에서,
Y는 1 또는 2개의 R2 .7[여기서, R2 .7은 각각 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, COOH, CONH2이거나, Y의 1 또는 2개의 탄소원자와 함께 탄소수 3의 카보사이클릭 환을 형성한다]에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알킬렌이고,
R3 .3은 서로 독립적으로 메틸, 옥소, COCH3, CONH2, CH2NEt2, CH2CH2NMe2, CH2CO-피롤리딘, 피리디닐, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 티아졸리디닐-1,1-디옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐로부터 선택된 그룹이거나; 화학식
Figure 112007083821148-pct00024
의 그룹이고,
A는 결합, 또는 옥소 또는 NMe2에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1 -4-알킬이고,
R3 .4는 H 또는 메틸이고,
R3.5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, OH, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, (CH2)o-R3.5.1, O-(CH2)o-R3.5.1 및 NH-(CH2)o-R3.5.1[여기서, o는 0, 1 또는 2이고; R3.5.1은 메틸에 의하여 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 이미다졸리딘-2-온으로부터 선택된 그룹이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 사이클로헥실, 이미다졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-3-온, 테트라하이드로-티오펜-1,1-디옥사이드 및 1-아자-바이사이클로[2,2,2]옥탄으로부터 선택된 그룹이고,
D는 C2 -4-알키닐이고,
R3 .6은 피리디닐이고,
R3.8은 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 푸라닐 및 아자바이사이클로[2,2,2]옥타닐로부터 선택된 그룹, 또는 메틸, 염소, NH2, NMe2, 페닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 피페리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹이다.
위의 화학식 1의 바람직한 화합물은,
X가 S, SO 또는 SO2이고,
R 1 이 H, 메틸 또는 에틸이고,
R 2 가 H, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실,
Figure 112007083821148-pct00025
Figure 112007083821148-pct00026
Figure 112007083821148-pct00027
Figure 112007083821148-pct00028
Figure 112007083821148-pct00029
로부터 선택된 그룹이거나,
NR 1 R 2 이 화학식
Figure 112007083821148-pct00030
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 이 화학식
Figure 112007083821148-pct00031
Figure 112007083821148-pct00032
Figure 112007083821148-pct00033
Figure 112007083821148-pct00034
Figure 112007083821148-pct00035
Figure 112007083821148-pct00036
Figure 112007083821148-pct00037
로부터 선택된 그룹이고,
R 4 가 H, 메틸 또는 옥소이고,
R 5 가 H 또는 메틸이고,
R 6 이 H 또는 메틸이고,
R 7 이 H 또는 메틸이고,
R 8 이 H 또는 메틸인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.
X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 1 이 H인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
X가 SO인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
R1, R2, R3, R4 및 X가 위에서 정의한 바와 같고,
R 5 , R 6 , R 7 및 R 8 이 H인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 X가 위에서 정의한 바와 같고,
R 4 가 H인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
R1, R3, R4 , R5, R6, R7, R8 및 X가 위에서 정의한 바와 같고,
R 2 가 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -4-할로알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, CN, 할로겐, OR2 .8, COOR2 .8, COR2 .10, NR2 .8R2 .9, NHCOR2 .8, SR2 .8, SOR2 .8, SO2R2 .8 및 SO2NR2.8R2.9[여기서, R2 . 8는 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, NR2 .1R2 .2-C1 -4-알킬렌 또는 C6 -10-아릴이고; R2 .9는 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐이고; R2 .10은 C1 -4-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 NHR2 .10.1, C1 -6-알킬렌-O-C1 -4-알킬 또는 헤테로사이클릭 C3 -10 환이고; R2 .10.1은 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐 또는 C3-7-사이클로알킬이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6 -10-아릴이거나,
R 2 가 C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, COOR2 .8, CN, 할로겐, OR2 .8, NHCOR2 .8[여기서, R2.8은 위에서 정의한 바와 같다], 옥소, C3 -7-사이클로알킬-C1 -4 알킬렌, 헤테로사이클-C1 -4 알킬렌 및 NR2 .1R2 .2-C1 -4 -알킬렌으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬렌, C5 -10-헤테로아릴-C1 -6-알킬렌, C6 -10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3 -10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C6 -10-아릴이거나,
R 2 가 방향족 또는 비방향족 C3 -10 헤테로사이클이 융합된 C6 -10-아릴이거나,
R 2 가 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -4-할로알킬, CN, 할로겐, OR2 .8, COOR2.8, COR2 .10 NR2 .8R2 .9, NHCOR2 .8, SR2 .8, SOR2 .8, SO2R2 .8, SO2NR2 .8R2 .9 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 이해 임의로 치환된, C6 -10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3 -10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6 -10-아릴인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R2 가 서로 독립적으로 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-4-할로알킬, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10 NR2.8R2.9, NHCOR2.8, SR2.8, SOR2.8, SO2R2.8 및 SO2NR2.8R2.9[여기서, R2.8은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 C6-10-아릴이고; R2.9는 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고; R2.10은 C1-4-알킬에 의해 임의로 치환된 NHR2.10.1, C1-6-알킬렌-O-C1-4-알킬 또는 헤테로사이클릭 C3-10 환이고; R2.10.1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 C3-7-사이클로알킬이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 C6-10-아릴이거나,
R2 가 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-4-할로알킬, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10 NR2.8R2.9, NHCOR2.8, SR2.8, SOR2.8, SO2R2.8, SO2NR2.8R2.9 및 옥소에 의해 임의로 치환된, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된, C6-10-아릴인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R2 가 C1-4-알킬, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10[여기서, R2.8은 C1-4-알킬 또는 C6-10-아릴이고; R2.10은 NHR2.10.1, 모르폴리닐, 메틸-피페라지닐이고; R2.10.1은 H, O-C1-4-알킬, OH 또는 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 C1-4-알킬이다] 및 NHCOMe로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6-10-아릴이거나,
R 2 가 C1 -4-알킬, COOR2 .8, CN, 할로겐, OR2 .8, NHCOMe 및 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있는, 페닐 및 헤테로사이클릭 C3 -10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6 -10-아릴인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 2 가 서로 독립적으로 메틸, 3급 부틸, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-페닐, COOH, COOMe, COR2 .10 및 NHCOMe로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 C6 -10-아릴인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 2 가 화학식
Figure 112007083821148-pct00038
인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 2 가 H인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체 이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R2 가 C1-6-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1, NHCOR2.1, SR2.1, SOR2.1, SO2R2.1 및 CONR2.1R2.2로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 C1-4-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2. 및 CONR2.1R2.2[여기서, R2.1은 H이거나, C1-4-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐로부터 선택되며, 바람직하게는 H 또는 C1-4-알킬이고; R2.2는 H이거나, C1-4-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐로부터 선택되며, 바람직하게는 H 또는 C1-4-알킬이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 차례로 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 옥소, 바람직하게는 메틸 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭, 방향족 C3-10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택된 그룹, 바람직하게는 C1-6-알킬, 특히 바람직하게는 프로필인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R2 가 C1-6-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, NHCOR2.1, SR2.1, SOR2.1, SO2R2.1, SO2NR2.1R2.2, COOR2.1 및 CONR2.1R2.2[여기서, R2.1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고; R2.2는 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환되거나, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐, 바람직하게는 C1-6-알킬; 특히 바람직하게는 프로필로부터 선택된 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R2 가 C1-4-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1 및 CONR2.1R2.2[여기서, R2.1은 H 또는 C1-4-알킬이고; R2.2은 H 또는 C1-4-알킬이다]로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 메틸 또는 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭, 방향족 C3-10 환으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 2 가 CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH 및 CONMe2로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환되거나, 메틸 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리디닐로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환된, C1 -6-알킬, 바람직하게는 프로필, 특히 바람직하게는 n-프로필인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 2 가 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실,
Figure 112007083821148-pct00039
로부터 선택된 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 2 가 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, CN, 할로겐, OR2 .8, COOR2 .8, COR2 .10[여기서, R2.8은 C1 -4-알킬 또는 C6 -10-아릴이고; R2 .10은 NHR2 .10.1, 모르폴리닐, 메틸-피페라지닐이며; R2 .10.1은 H, 사이클로프로필, 또는 O-C1 -4-알킬, OH 및 C6 -10-아릴로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1 -4-알킬이다] 및 NHCOMe로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 메타 위치에서 임의로 치환될 수 있는 C6 -10-아릴이거나,
R 2 가 NH(R2 .10.1), 사이클로헥실이거나,
NR 1 R 2 가 C1 -4-알킬, OH 및 C1 -4-알칸올로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 C5 -6 환인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -4-할로알킬, C1 -6-알킬렌-NR3 .1R3 .2, CN, 할로겐, OR3 .1, COOR3 .1, CONR3 .1R3 .2, NR3 .1R3 .2, NHCOR3 .1, NO2, SR3 .1, SOR3 .1, SO2R3.1, SO2NR3 .1R3 .2 및 C1 -6-알킬렌-NHCOR3 .1[여기서, R3 .1은 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐이고; R3 .2는 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C1 -4-할로알킬, C1 -6-알킬렌-NR3 .1R3 .2, CN, 할로겐, OR3 .1, COOR3 .1, CONR3 .1R3 .2, NR3 .1R3 .2, NHCOR3 .1, NO2, SR3 .1, SOR3 .1, SO2R3.1, SO2NR3 .1R3 .2 및 C1 -6-알킬렌-NHCOR3 .1[여기서, R3 .1은 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐이고; R3 .2는 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐이다]로부터 선택된 그룹에 의해 파라 위치에서임의로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 C1 -4-알킬, C1 -4-알킬렌-NR3 .1R3 .2, CN, COOR3 .1, CONR3 .1R3 .2, CF3, OR3 .1, 할로겐, NHCOR3 .1, NO2, SO2NR3 .1R3 .2 및 C1 -4-알킬렌-NHCOR3 .1[여기서, R3 .1은 H 또는 C1 -4-알킬이고; R3 .2는 H 또는 C1 -4-알킬이다]로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 메틸, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NO2, SONMe2 및 CH2NHCOMe로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 화학식 1b의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ba의 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
화학식 1b
Figure 112007083821148-pct00040
화학식 1ba
Figure 112007083821148-pct00041
위의 화학식 1b 및 화학식 1ba에서,
R3 .3은 C1 -6-알킬, 옥소, COR3 .3.1, COR3 .3.2, C1 -6-알킬렌-R3 .3.2[여기서, R3 .3.1은 C1-6-알킬이고; R3 .3.2는 NH2, NH(C1 -6-알킬) 또는 N(C1 -6-알킬)2이다], CH2CO-피롤리딘 및 헤테로사이클릭 C3 -10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 C3 -10 환(여기서, 헤테로사이클릭 C3 -10 환에 임의로 함유된 황원자는 옥사이드 또는 디옥사이드로서 존재할 수도 있다)이거나,
R3.3은 바이사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 스피로 환이다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 화학식 1b의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ba의 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
화학식 1b
Figure 112007083821148-pct00042
화학식 1ba
Figure 112007083821148-pct00043
위의 화학식 1b 및 화학식 1ba에서,
R3 .3은 메틸, 옥소, COCH3, CONH2, CH2NEt2, CH2CH2NMe2, CH2CO-피롤리딘, 피리디닐, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 티아졸리디닐-1,1-디옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로부터 선택된 그룹이다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 화학식 1c의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ca의 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
화학식 1c
Figure 112007083821148-pct00044
화학식 1ca
Figure 112007083821148-pct00045
위의 화학식 1c 및 화학식 1ca에서,
A는 결합 또는 옥소 또는 NMe2에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1 -6-알킬이고,
R3 .4는 H 또는 C1 -6-알킬이고,
R3.5는 각각의 경우, 할로겐, OH, 옥소, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 C5-10 헤테로사이클로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬(이들 그룹은 각각 옥소, C1-6-알킬, OH, C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 환, C1-6-알킬렌-R3.5.1, O-C1-6-알킬렌-R3.5.1 및 NH-C1-6-알킬렌-R3.5.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된 그룹이거나,
R3.5는 서로 독립적으로 옥소, C1-6-알킬, OH, 아릴, 헤테로사이클릭 환, C1-6-알킬렌-R3.5.1, O-C1-6-알킬렌-R3.5.1, NH-C1-6-알킬렌-R3.5.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이고,
R3 .5.1은 C1 -6-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6 -10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3 -10 환으로부터 선택된 그룹이다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 화학식 1c의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ca의 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
화학식 1c
Figure 112007083821148-pct00046
화학식 1ca
Figure 112007083821148-pct00047
위의 화학식 1c 및 화학식 1ca에서,
A는 결합, 또는 옥소 또는 NMe2에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알킬이고,
R3 .4는 H 또는 메틸이고,
R3.5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, OH, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, (CH2)o-R3.5.1, O-(CH2)o-R3.5.1, NH-(CH2)o-R3.5.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 사이클로헥실, 이미다졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-3-온, 1-아자-바이사이클로[2,2,2]옥탄으로부터 선택된 그룹이고,
o는 0, 1 또는 2이고,
R3.5.1은 메틸에 의해 임의로 치환된 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 이미다졸리딘-2-온으로부터 선택된 그룹이다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R 3 이 화학식 1d의 그룹, 바람직하게는 1da의 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
화학식 1d
Figure 112007083821148-pct00048
화학식 1da
Figure 112007083821148-pct00049
위의 화학식 1d 및 화학식 1da에서,
D는 C2 -4-알키닐이고,
R3 . 6는 피리디닐이다.
X, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8이 위에서 정의한 바와 같고,
R3 이 화학식 1eb의 그룹, 바람직하게는 화학식 1ec의 그룹인, 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.
Figure 112007083821148-pct00050
Figure 112007083821148-pct00051
위의 화학식 1eb 및 화학식 1ec에서,
R3.7은 H, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐; C2-6-알키닐 또는 C1-6-할로알킬이고
R3.8은 H, OH, 할로겐; 또는 할로겐, C1-6-알킬, OH, C1-6-할로알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐; C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 합성하기 위한 다음의 중간 생성물에 관한 것이다.
- 반응식 1의 제조방법 B에 따르는 화합물(VIII),
- 반응식 1의 제조방법 A에 따르는 화합물(IV) 및 (V),
- 반응식 1의 화합물(I),
- 반응식 2의 화합물(IV), (VI), (VII) 및 (VIII),
- 반응식 3의 화합물(V), (VII) 및 (VIII),
- 반응식 4의 화합물(V), (VII) 및 (IX),
- 반응식 5의 화합물(V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX),
- 반응식 6의 화합물(V), (VII), (VIII) 및 (IX),
- 반응식 7의 화합물(V), (VII), (VIII), (XI) 및 (XII),
- 반응식 8의 화합물(I) 및 (II),
- 반응식 9의 화합물(II) 및 (III),
- 반응식 10의 화합물(V), (VI), (VIII) 및 (X),
- 반응식 11의 화합물(III) 및 (V),
- 반응식 12의 화합물(III) 및 (V),
- 반응식 13의 화합물(II), (III), (IV) 및 (V), 및
- 반응식 14의 화합물(IV), (V), (VII), (VIII), (IX) 및 (X)
[여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 위에서 정의한 바와 같고; R9, R10, R11, R12는 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 할로겐; 또는 OH, 옥소, C1-6-알킬, 페닐 C3-7-사이클로알킬, C3-7 헤테로사이클 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C6-10-아릴, C3-7-사이클로알킬, 방향족 또는 비방향족 C3-10 헤테로사이클, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬렌 및 C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌으로부터 선택된 그룹이고; R13은 OH, 할로겐, O-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 페닐 및 C3-7-사이클로알킬 및 C3-7 헤테로사이클로부터 선택된다]
본 발명의 바람직한 목적은 본 발명에 따르는 화합물을 합성하기 위한 다음의 중간체 생성물이다.
- 반응식 1의 화합물(I),
- 반응식 2의 화합물(VI), (VII) 및 (VIII),
- 반응식 3의 화합물(VII) 및 (VIII),
- 반응식 4의 화합물(VII) 및 (IX),
- 반응식 5의 화합물(VI), (VII), (VIII) 및 (IX),
- 반응식 6의 화합물(VII), (VIII) 및 (IX),
- 반응식 7의 화합물(VII), (VIII), (XI) 및 (XII),
- 반응식 8의 화합물(I) 및 (II),
- 반응식 9의 화합물(II) 및 (III),
- 반응식 10의 화합물(X),
- 반응식 11의 화합물(III) 및 (V),
- 반응식 12의 화합물(III) 및 (V),
- 반응식 13의 화합물(II), (III), (IV) 및 (V), 및
- 반응식 14의 화합물(VII), (VIII), (IX) 및 (X)
사용된 용어 및 정의
달리 언급하지 않는 한, 모든 치환체는 서로 독립적이다. 예를 들면, 한 그룹 내에 치환체로서 복수의 C1 -6-알킬이 존재한다면, 3개의 C1 -6-알킬 치환체의 경우, 하나는 메틸, 하나는 n-프로필, 하나는 3급 부틸일 수 있다.
본원의 영역 내에서, 가능한 치환체의 정의에서, 이들은 구조식 형태로 나타낼 수도 있다. 치환체의 구조식의 별표(*)는 분자의 나머지 결합점인 것으로 이해하여야 한다. 더욱이, 결합점에 후속하는 치환체의 원자는 위치 번호 1의 원자라고 한다. 따라서, 예를 들면, N-피페리디닐(I), 4-피페리디닐(II), 2-톨릴(III), 3-톨릴(IV) 및 4-톨릴(V) 그룹은 다음과 같이 나타낸다:
Figure 112007083821148-pct00052
I
Figure 112007083821148-pct00053
II
Figure 112007083821148-pct00054
III
Figure 112007083821148-pct00055
IV
Figure 112007083821148-pct00056
V
치환체의 구조식에 별표(*)가 없는 경우, 각각의 수소원자는 치환체로부터 제거할 수 있고, 따라서 제거된 원자가는 분자의 나머지에 대한 결합 부위로서 작용할 수 있다. 따라서, 예를 들면, (VI)은 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴 및 벤질일 수 있다.
Figure 112007083821148-pct00057
VI
용어 "C1 -6-알킬"(다른 그룹의 부분인 것을 포함)은 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹이고, 용어 "C1 -4-알킬"은 탄소수 1 내지 4의 분지 되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 이의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실이 포함된다. 다음의 약어가 위에서 언급한 그룹에 대하여 임의로 또한 사용될 수 있다: Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등. 달리 언급하지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의는 문제의 그룹의 가능한 이성체 형태 모두를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필과 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 등을 포함한다.
용어 "C1 -6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -4-알킬렌"은 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬렌 그룹은 탄소수가 1 내지 4이다. 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌의 정의는 동일한 탄소수의 문제의 그룹의 가능한 이성체 형태 모두를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
탄소 쇄가 알킬렌 쇄의 1 또는 2개의 탄소원자와 함께 탄소수 3, 5 또는 6의 카보사이클릭 환을 형성하는 그룹에 의해 치환되는 경우, 다음의 환 예가 또한 포함된다:
Figure 112007083821148-pct00058
용어 "C2 -6-알케닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알케닐"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하며, 단 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹이 바람직하다. 예로는, 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의는 문제의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
용어 "C2 -6-알케닐렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는, 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3- 디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌의 정의는 동일한 탄소수의 문제의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 또한, 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알키닐"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하며, 단 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 예로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 문제의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알키닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는, 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌의 정의는 동일한 탄소수의 문제의 그룹의 가능한 이성체 형태 모두를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1, 2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
용어 "아릴"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 6 또는 10의 방향족 환 시스템을 의미한다. 예로는, 페닐 또는 나프틸이 포함되고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급하지 않는 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급 부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴-C1 -6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 6 또는 10의 방향족 환 시스템에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 예로는, 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸 또는 1- 또는 2-나프틸에틸이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급 부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴-C1 -6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 "아릴-C1 -6-알킬렌"하이 이미 포함된 것이지만, 헤테로아릴에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다.
이러한 종류의 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 다수의 공액 이중 결합을 함유하여 방향족 시스템이 형성될 수 있는 5 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 포함한다. 다음은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예이다:
Figure 112007083821148-pct00059
달리 언급하지 않는 한, 이들 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급 부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
다음은 헤테로아릴-C1 -6-알킬렌의 예이다:
Figure 112007083821148-pct00060
용어 "C1 -6-할로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C1 -4-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 이해 치환된 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 예로는, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3이 포함된다.
용어 "C3 -7-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급 부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 한편, 환은 1개가 존재하는 경우, 탄소원자 또는 질소원자를 통하여 분자에 연결될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지만, 용어 "헤테로사이클릭 비방향족 환"은 5원, 6원 또는 7원 불포화 환을 말한다. 예로는, 다음이 포함된다:
Figure 112007083821148-pct00061
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지만, 용어 "헤테로사이클릭 방향족 환" 또는 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 다수의 공액 이중 결합을 함유하여 방향족 시스템이 형성될 수 있는, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 또는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 말한다. 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 다음을 포함한다:
Figure 112007083821148-pct00062
달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환(또는 "헤테로사이클")은 케토 그룹에 제공될 수 있다. 예로는 다음이 포함된다:
Figure 112007083821148-pct00063
용어 "바이사이클릭 환"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 환을 의미한다. 환은 하나가 존재하는 경우, 환의 탄소원자를 통하여 또는 환의 질소원자를 통하여 분자에 연결될 수 있다. 예로는 다음이 포함된다:
Figure 112007083821148-pct00064
용어 "바이사이클릭 환"에 포함되지만, 용어 "융합 바이사이클릭 환"은 환을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합인 바이사이클릭 환이다. 다음은 융합 바이사이클릭 환의 예이다:
Figure 112007083821148-pct00065
용어 "바이사이클릭 환"에 포함되지만, 용어 "융합 바이사이클릭 헤테로환"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 환을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합인, 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로환이다. 예로는, 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
Figure 112007083821148-pct00066
이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릭 스피로환"(스피로)은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 10원 스피로사이클릭 환(한편, 환은 한 개가 존재하는 경우, 탄소원자 또는 질소원자를 통하여 분자에 연결될 수 있다)을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 스피로사이클릭 환은 옥소, 메틸 또는 에틸 그룹에 제공될 수 있다. 예로는, 다음이 포함된다:
Figure 112007083821148-pct00067
본 발명의 영역 내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 달 리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬을 바람직한 할로겐으로 간주한다.
화학식 1의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 내부 염으로서, 약제학적으로 이용 가능한 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산 또는 유기산과의 염으로서, 또는 약제학적으로 이용 가능한 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 아연 또는 암모늄 수산화물 또는 유기 아민, 예를 들면, 특히 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민과의 염으로서 존재할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 이용을 위하여 생리학적 및 약리학적으로 허용가능한 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 한편으로는 화학식 1의 화합물과 무기산 또는 유기산과의 생리학적 및 약리학적으로 허용 가능한 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 다른 한편으로, R이 수소인 경우, 화학식 1의 화합물은 또한 무기 염기와의 반응에 의하여 대이온으로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온과 생리학적 및 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수도 있다. 산 부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 위에서 언급한 산들의 혼합물을 사용할 수도 있다. 화학식 1의 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염은 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하여 제조하며, 이중 알칼리 토금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
필요한 경우, 화학식 1의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 용도로, 약리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산은 예를 들면, 석신산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산을 포함한다. 또한, 위에서 언급한 산들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 거울상이성체 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 호변이성체 형태 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염의 형태, 예를 들면, 하이드로할산, 예를 들면, 염화수소산 또는 브롬화수소산과의 산 부가염, 또는 유기산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가염의 형태인, 문제의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 임의로 라세미체로서 발생할 수 있지만, 순수한 거울상이성체로서, 즉 (R) 형태 또는 (S) 형태로 수득할 수도 있다. 바람직한 화합물은 라세미체 또는 (S) 형태로서 발생하는 것이다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 거울상이성체 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 호변이성체의 형태, 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면, 하이드로할산, 예를 들면, 염화수소산 또는 브롬화수소산, 또는 유기산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또 는 메탄설폰산과의 산 부가염의 형태인, 문제의 화합물에 관한 것이다.
합성방법:
실시예
Figure 112007083821148-pct00068
합성법 A(I)에 의한 [2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-6,7- 디하이드로 - 티에노[3,2- d]피리미딘-4-일]-프로필- 아민의 합성(반응식 1)
2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(IV): N-페닐피페라진(III) 6.4g(39mmol)을 빙초산 2.2㎖에 넣고, 125℃로 가열한 다음, 2-에틸설파닐-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d] 피리미딘-4-올(II) 3.2g(15mmol)을 가하고, 혼합물을 175℃로 가열한다. 1.5시간 후, 수득한 고체를 물과 교반하고, 흡인 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시킨다. 생성물 4.3g(91%)을 분말로서 수득한다.
4-클로로-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(V): 2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(IV) 4.3g(13.7mmol)과 옥시염화인 25㎖를 합하고, 120℃에서 5시간 동안 교반한다. 증발시켜 과량의 옥시염화인을 농축시키고, 잔사를 빙수 및 디클로로메탄과 합한다. 유기 상을 분리하고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 물과 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 건조시킨다. 생성물(100%) 5.6g을 분말로서 수득한다.
[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-프로필-아민(I)(실시예 27): 4-클로로-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(V) 0.83g(2.5mmol)을 n-프로필아민 8.3㎖와 합하고, 마이크로웨이브 속에서 130℃에서 0.2시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 증발시켜 유기 상을 농축시키고 잔사를 결정화한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 건조 상태로 증발시킨 다. 고체를 합하고 메탄올과 교반한다. 생성물 0.68g(76%)을 분말로서 수득한다.
합성법 B에 의한 [2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-6,7- 디하이드로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일]-프로필- 아민의 합성(반응식 1)
6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디올(VI): 2-에틸설파닐-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(II) 3.5g(16.33mmol)을 1N 염산 70㎖에 넣고, 마이크로웨이브 속에서 150℃에서 0.75시간 동안 반응시킨다(각각의 경우 5㎖ 염산 14×0.250g). 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 7시간 동안 방치한다. 이를 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성물 VI 2.6g(95%)을 분말로서 수득한다.
2.4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(VII): 6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디올(VI) 2.4g(14.1mmol)을 옥시염화인 14㎖에 현탁시키고, 디에틸아닐린 4.5㎖(28.2mmol)와 합하고, 80℃에서 22시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척한다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고, 임의의 존재하는 물을 상 분리기를 사용하여 분리한다. 유기 상을 건조 상태로 증발시키고, 생성물(VII) 2.5g(85%)을 수득한다.
(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(VIII): 2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(VII) 10.4g(50.2mmol), N-프로필아민 8.2㎖(100mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 17.5㎖(100mmol)를 테트라하이드로푸란 100㎖에 넣고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발시켜 농축한다. 잔사를 물 100㎖와 합하고, 초음파 욕에서 처리한다. 고체 물질을 흡인 여과하고, 건조시키고, 석유 에테르 50㎖와 교반한다. 생성물(VIII)(86%) 10.0g을 분말로서 수득한다.
[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-프로필-아민(실시예 27)(I): 2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(VIII) 9.7g(42.3mmol)과 1-페닐피페라진(III) 25.7㎖(169.2mmol)를 디옥산 200㎖에 넣은 다음(10개의 배치에서 수행함), 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 물 250㎖와 합한다. 이어서, 혼합물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고 건조시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 교반한 다음, 이소프로판올로부터 재결정화시키고, 생성물(I)(55%) 8.3g을 분말(m.p 121℃)로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.22 (2H, t); 6.97 (2H, d); 6.79 (1H, t); 6.43 (2H, t); 3.81-3.69 (4H, m); 3.37-3.19 (4H, m); 3.19-3.09 (4H, m); 2.99 (2H, t); 1.62-1.47 (2H, m); 0.87 (3H, t).
다음 실시예는 위에서 기재한 합성법 A(반응식 1)로 제조한다(각각의 경우, 합성의 최종 단계, 즉 화합물(V)와 아민과의 반응으로 생성물(I)을 형성하는 단계만을 기재한다):
사이클로헥실-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 16)(I): 4-클로로-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(V) 0.300g(0.90mmol)을 사이클로헥실아민 4㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브 속에서 130℃에서 0.1시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 물과 교반하고, 흡인 여과한다. 생성물(I) 0.120g(34%)을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.22 (2H, t); 6.97 (2H, d); 6.79 (1H, t); 6.08 (1H, d); 3.93-3.81 (1H, m); 3.80-3.69 (4H, m); 3.22 (2H, t); 3.18-3.11 (4H, m); 2.98 (2H, t); 1.92-1.79 (2H, m); 1.79-1.66 (2H, m); 1.66-1.55 (1H, m); 1.37-1.21 (4H, m); 1.18-1.04 (1H, m).
(3-클로로-페닐)-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 10)(I): 4-클로로-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(V) 0.320g(0.96mmol), 3-클로로-페닐아민 1.0㎖(9.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.33㎖(1.92mmol)를 합하고, 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 130℃에서 0.5시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 합하고, 산 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산과 합한다. 생성 물(I)을 함유하는 상을 RP 컬럼을 통하여 HPLC에 의한 크로마토그래피(컬럼: Microsorb, RP-C18, 300Å, 10㎛, 21.4*250 mm, 용출제: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산(A), 물 + 0.13% 포름산(B))로 정제한다.
Figure 112007083821148-pct00069
상응하는 분획을 합하고, 동결 건조시킨다. 생성물 0.101g을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.63 (1H, s); 7.87 (1H, t); 7.60 (1H, dd); 7.31 (1H, t); 7.26-7.20 (2H, m); 7.05-7.01 (1H, m); 6.99 (2H, d); 7.80 (1H; t); 3.81-3.76 (4H, m); 3.22-3.15 (4H, m); 3.10 (2H, t).
(3-메톡시-페닐)-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 11)(I): 4-클로로-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(V) 0.320g(0.96mmol), 3-메톡시-페닐아민 1.5㎖(13.1mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.33㎖(1.92mmol)를 합하고, 마이크로웨이브 속에서 130℃에서 0.5시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 RP 컬럼을 통한 HPLC를 사용하여 크로마토그래피로 정제한다(컬럼: Microsorb, RP-C18, 300Å, 10㎛, 21.4*250 mm, 용출제: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산(A), 물 + 0.13% 포름 산(B)).
Figure 112007083821148-pct00070
생성물(23%) 0.095g을 분말로서 수득한다(m.p 133-135℃).
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.37 (1H, s); 7.36 (1H, t); 7.26-7.14 (4H, m); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 6.57 (1H, dd); 3.82-3.76 (4H, m); 3.75 (3H, s); 3.32-3.24 (2H, m); 3.21-3.15 (4H, m); 3.09 (2H, t).
페닐-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 18)(I): 4-클로로-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(V) 0.300g(0.90mmol) 및 페닐아민 3㎖를 합한 다음, 마이크로웨이브 속에서 130℃에서 0.3시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 분쇄시키고, 흡인 여과한다. 생성물(I) 0.18g(51%)을 수득한다(m.p 174-175℃).
1H-NMR (400MHz, DMSO): 8.59 (1H, s); 7.63 (2H, d); 7.31 (2H, t); 7.22 (2H, t); 7.03 (1H, t); 6.99 (2H, d); 6.80 (1H, t); 3.83-3.73 (4H, m); 3.31 (2H, t); 3.23 (4H, m); 3.12 (2H, t).
다음 실시예는 위에서 기재한 합성법 B(반응식 1)로 제조한다[각각의 경우, 합성의 최종 단계{화합물(VIII)과 화합물(III)을 반응시켜 생성물(I)을 수득하는 단계}만을 기재한다]:
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(I)(실시예 37): 2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필아민(VIII) 0.250g(1.1mmol), 1-(4-클로로페닐)-피페라진(III) 0.700g(3.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.400㎖(2.3mmol)를 디옥산 4㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 1.5시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물과 합하는 한편, 얼음으로 냉각시키고, 초음파 욕에서 처리한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물과 석유 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 생성물(I)(72%) 0.300g을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.24 (2H, d); 6.98 (2H, d); 6.42 (1H, t); 3.79-3.70 (4H, m); 3.23 (2H, t); 3.19-3.11 (4H, m); 2.98 (2H, t); 1.61-1.47 (2H, m); 0.87 (4, 3H).
{2-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(I)(실시예 39): 2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필아민(VIII) 0.400g(1.7mmol), 1-(4-하이드록시페닐)-피페라진(III) 1.55g(8.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.610㎖(3.5mmol)를 디메틸포름아미드 4㎖에 넣고, 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1를 사용하여 10g 실리카 겔 카트리지를 통하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물(I) 0.370g(57%)을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.80 (1H, s); 6.82 (2H, d); 6.66 (2H, d); 6.39 (1H, t); 3.76-3.69 (4H, m); 3.23 (2H, t); 3.02-2.92 (6H, m); 1.60-1.48 (2H, m); 0.86 (3H, t).
((1R.2R)-2-벤질옥시-사이클로펜틸)-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(키랄)(실시예 112)(I): ((1R.2R)-2-벤질옥시-사이클로펜틸)-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(키랄)(VIII) 0.450g(1.2mmol)과 1-페닐-피페라진(III) 0.760㎖(5.0mmol)를 디옥산 5㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 물과 합하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하고, 건조 상태로 증발시킨다. 조 생성물(I)을 석유 에테르/에틸 아세테이트 8/2의 용매 혼합물을 사용하여 100g 실리카 겔 카트리지를 통하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 0.540g(89%)을 수득한다(m.p 100-105℃).
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.36-7.18 (7H, m); 6.91 (2H, d); 6.79 (1H, t); 6.39 (1H, d); 4.59-4.40 (3H, m); 3.95-3.89 (1H, m); 3.79-3.69 (4H, m); 3.23 (2H, t); 3.11-3.03 (4H, m); 2.99 (2H, t); 2.11-2.00 (1H, m); 1.93-1.79 (1H, m); 1.77-1.50 (4H, m).
Figure 112007083821148-pct00071
4-[4-(4- 사이클로헥실아미노 -6,7- 디하이드로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -2-일)- 피페라진-1-일]-벤조산의 합성(반응식 2에 따름)
에틸 4-[4-(4-사이클로헥실아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조에이트(VI): (2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-사이클로헥실-아민(IV) 2.1g(7.8mmol), 에틸 4-피페라진-1-일-벤조에이트(V) 3.1g(13.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.9㎖(16.5mmol)를 디옥산 20㎖에 넣은 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 침전된 물질을 흡인 여과하고, 모액을 증발시켜 농축한다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 조 생성물(VI)을 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1로부터 결정화한다. 생성물(62%) 2.3g을 수득한다.
4-[4-(4-사이클로헥실아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조산(VII)(실시예 106): 에틸 4-[4-(4-사이클로헥실아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조에이트(VI) 2.3g(4.8mmol) 및 수산화나트륨 26㎖(26mmol)를 테트라하이드로푸란 15㎖와 메탄올 15㎖에 넣고, 교반하면서 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 증발하여 농축시키고, 잔사를 2N 염산으로 산성화시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성물(VII) 2.1g(100%)을 분말로서 수득한다.
아미드의 표준 합성방법: 디메틸포름아미드 500㎕ 중의 산(VII) 0.01mmol 용 액을 트리에틸아민 1.388㎕(0.01mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트[TBTU] 3.21㎎(0.01mmol)과 합하고, 주위 온도에서 15분 동안 진탕시킨다. 당해 반응 혼합물에 디메틸포름아미드 500㎕ 중의 아민(아민 A) 0.01mmol 용액을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 제조 HPLC로 정제한다[이로부터 생성물(VIII)을 수득한다].
다음 실시예는 위에서 기재한 합성방법과 유사하게 제조할 수 있다(반응식 2에 따라)[각각의 경우, 산(VII)을 아민(A)과 반응시켜 생성물(VIII)을 수득하는 것만을 기재한다):
4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-N-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-벤즈아미드(VIII)(실시예 90): 4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조산(VII) 0.350g(0.9mmol)을 디메틸설폭사이드 8㎖, 디이소프로필에틸아민 0.15㎖(0.9mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU) 0.340g(0.9mmol)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반한 다음, 4-피롤리딘-1-일메틸-벤질아민(아민 A) 0.170g(0.9mmol)을 가하고, 추가로 디이소프로필에틸아민 0.9mmol을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, Alox를 통하여 흡인 여과하고, 디메틸설폭사이드로 세척한다. 모액을 증발시켜 농축하고, 잔사를 빙욕에서 냉각시키고 물과 합한다. 임의의 형성된 침전물을 흡인 여과하고 건조시킨다. 이어서, 이를 초음파 욕 중에서 석유 에테르 약 50㎖로 처리한 다음, 침전물을 흡인 여과한다. 생성물(VIII) 0.374g(75%)을 수득한다(m.p 157-158℃).
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.71 (1H, t); 7.79 (2H, d); 7.23 (4H, s); 6.99 (2H, d); 6.43 (1H, t); 4.43 (2H, d); 3.79-3.71 (4H, m); 3.52 (2H, s); 3.23 (2H, t); 2.99 (2H, t); 2.44-2.34 (4H, m); 1.72-1.63 (4H, m); 1.61-1.48 (2H, m); 0.87 (3H, t).
N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤즈아미드(VIII)(실시예 87): 0.500g(1.3mmol) 4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조산(VII)을 디메틸설폭사이드 12㎖에 넣고, 디메틸설폭사이드 6㎖ 중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU) 0.716g(1.9mmol)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 디메틸설폭사이드 6㎖ 중의 1-메틸-피페리딘-4일아민(아민 A) 0.143g(1.3mmol)을 가한 다음, 또 다른 디이소프로필에틸아민 2.5mmol을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, Alox를 통하여 흡인 여과한다. Alox를 디메틸설폭사이드로 세척한다. 모액을 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 물과 교반하고, 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 생성물(VIII) 0.470g(76%)을 분말로서 수득한다(m.p 229-233℃).
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.90 (1H, d); 7.75 (2H, d); 6.97 (2H, d); 6.43 (1H, d); 3.82-3.66 (5H, m); 3.23 (2H, t); 2.99 (2H, t); 2.80-2.70 (2H, m); 2.15 (3H, s); 1.92 (2H, t); 1.77-1.68 (2H, m); 1.64-1.49 (4H, m); 0.87 (3H, t).
Figure 112007083821148-pct00072
3-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조산의 합성(반응식 3)[각각의 경우, 화합물(V)를 화합물(VI)과 반응시키고 아민(A)와 반응시켜 생성물(VIII)을 수득하는 것만을 기재한다]:
3-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조산(VIII)(실시예 66): (2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리 미딘-4-일)-프로필-아민(V) 0.900g(3.9mmol) 및 3-피페라진-1-일-벤조산-트리플레이트(VI) 1.5g(4.7mmol)을 디옥산 20㎖에 넣고, 디이소프로필에틸아민(아민 A) 5㎖(36.7mmol)를 가한다. 현탁액을 가압 유리 용기 속에서 180℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 농축한다. 잔사를 아세토니트릴 및 물에 용해시킨 다음, RP 컬럼을 통하여 HPLC로 정제한다(컬럼: XTerra, MS-C18, 5㎛, 19*100 mm, 용출제: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산(A), 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산(B)).
Figure 112007083821148-pct00073
상응하는 분획을 합하고, 동결 건조시킨다. 생성물(VIII) 0.43g(27%)을 수득한다.
Figure 112007083821148-pct00074
4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴(IX)의 합성(반응식 4)[화합물(V)를 화합물(VI)과 반응시켜 화합물(VII)을 수득하고 화합물(VII)과 화합물(VIII)을 반응시켜 화합물(IX)를 수득하는 반응만을 기재한다]:
(2-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(VII): (2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(V) 1.0g(4.4mmol)과 피페라진(VI) 1.9g(21.8mmol)을 디옥산 10㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브 속에서 150℃에서 0.7시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 석유 에테르와 분쇄하고, 흡인 여과한다. 생성물(VII) 0.97g(80%)을 분말로서 수득한다.
4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴(IX)(실시예 76): (2-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(VII) 0.150g(0.5mmol), 4-브로모-벤조니트릴(VIII) 0.082g(0.45mmol), 아세트산팔라듐 0.011g(0.05mmol), Xantphos 0.041g(0.07mmol) 및 탄산세슘 0.204g(0.6mmol)을 톨루엔 1㎖에 넣은 다음, 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 HPLC를 사용하여 RP 컬럼을 통하여 크로마토그래피로 정제한다(컬럼: Microsorb, RP-C18, 300Å, 10㎛, 21.4*250 mm, 용출제: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 (A), 물 + 0.13% 포름산 (B)).
Figure 112007083821148-pct00075
상응하는 분획을 합하고, 냉동 건조시킨다. 생성물(IX) 0.08g(47%)을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.59 (2H, d); 7.04 (2H, d); 6.44 (1H, t); 3.78- 3.71 (4H, m); 3.43-3.36 (4H, m); 3.23 (2H, t); 2.99 (2H, t); 1.60-1.49 (2H, m); 0.86 (3H, t).
{2-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(IX)(실시예 71): (2-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(VII)(참조: 위에서 설명한 방법) 0.100g(0.358mmol), 1-플루오로-4-니트로-벤젠(VIII) 0.038㎖(0.358mmol) 및 탄산칼륨 0.148g(1.07mmol)을 테트라하이드로푸란 4㎖에 넣은 다음, 주위 온도에서 16시간 및 65℃에서 8시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 방치한다. 이어서, 용액을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 물 및 아세토니트릴과 합하며, 이 때 침전물이 형성된다. 이를 흡인 여과시키고, 세척하고, 건조한다. 생성물(IX) 0.023g(16%)을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.07 (2H, d); 7.04 (2H, d); 6.49-6.43 (1H, m); 3.81-3.73 (4H, m); 3.58-3.50 (4H, m); 3.24 (2H, t); 2.99 (2H, t); 1.61-1.49 (2H, m); 0.87 (3H, t).
Figure 112007083821148-pct00076
(2-피페라진-1-일-6,7- 디하이드로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일)- 프로필아민 으로부터의 아미드, 우레아 및 설폰아미드의 표준 합성방법(반응식 5)
아미드(VIII)의 표준 합성방법: 상기 참조
설폰아미드(IX)의 표준 합성방법: 디클로로메탄 1㎖ 중의 아민(VI) 0.063mmol의 용액을 디이소프로필아민 30㎕ 및 설폰산 클로라이드 0.065mmol와 합 하고, 디클로로메탄 1㎖에 용해시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 제조 HPLC로 정제한다.
우레아(VII)의 표준 합성방법: 테트라하이드로푸란 1㎖ 중의 아민(VI) 0.063mmol의 용액을 디이소프로필아민 30㎕와 이소시아네이트 0.065mmol과 합하고, 테트라하이드로푸란 1ml에 용해시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 제조 HPLC로 정제한다.
제조 HPLC 정제에 대한 표준 조건: 컬럼: XTerra, MS-C18, 5㎛, 19*100 mm, 용출제: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (A), 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)
Figure 112007083821148-pct00077
상응하는 분획을 합하고 동결 건조시킨다. 다음 실시예는 반응식 5에 따르는 동일한 합성방법으로 제조한다.
4-(4-사이클로헥실아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-카복실산-페닐아미드(VII)(실시예 102): 사이클로헥실-(2-피페라진-1-일-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-아민(VI) 0.330g(1.0mmol) 및 페닐 이소시아네이트 0.115㎖(1.0mmol)를 테트라하이드로푸란 12.5㎖에 넣은 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 농축한다. 잔사를 물로 교반하고, 흡인 여과하고, 물과 석유 에테르로 세척한 다음, 건조시킨다. 조 생성물을 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 1/1의 용매 혼합물로 25g 실리카 겔 카트리지를 통하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물(VII) 0.240g(53%)을 분말로서 수득한다(m.p 207-210℃).
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.51 (1H, s); 7.47 (2H, d); 7.23 (2H, t); 6.92 (1H, t); 6.11 (1H, d); 3.91-3.78 (1H, m); 3.69-3.59 (4H, m); 3.53-3.44 (4H, m); 3.22 (2H, t); 2.98 (2H, t); 1.92-1.78 (2H, m); 1.79-1.67 (2H, m); 1.65- 1.56 (1H, m); 1.37-1.21 (4H, m); 1.18-1.04 (1H, m).
Figure 112007083821148-pct00078
N-{4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-이소니코틴아미드(IX)의 합성(반응식 6에 따름)
{2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VII): (2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(V) 1.0g(4.4mmol), 1-(4-브로모-페닐)-피페라진(VI) 4.2g(17.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.0㎖(11.5mmol)를 디옥산 12㎖에 넣고, 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 2.5시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄과 합하고 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트(8/2)로 실리카 겔을 통하여 여과한다. 상응하는 분획을 증발시켜 농축하였다. 생성물(VII) 1.9g(100%)을 수득한다.
{2-[4-(4-요오도-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VIII): {2-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VII) 1.55g(3.6mmol), 요오드화나트륨 1.1g(7.2mmol) 및 요오드화구리 0.036g(0.19mmol)을 취하고, 아르곤 대기하에 트랜스-N,N-디메틸-1.2-사이클로헥산디아민 0.060㎖(0.38mmol)와 무수 탈기 디옥산 7㎖를 가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 140℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 디옥산으로 희석하고, Alox를 통하여 흡인 여과한다. 디옥산을 증발시켜 농축하고, 생성물(VIII) 1.70g(81%)을 분말로서 수득한다.
N-{4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-이소니코틴아미드(IX)(실시예 237): {2-[4-(4-요오도-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VIII) 0.170g(0.4mmol), 이소니코틴아미드 0.054g(0.4mmol), 탄산칼륨 0.100g(0.7mmol) 및 요오드화구리 0.004g(0.02mmol)을 취하고, 아르곤 대기하에 무수/탈기 디옥산 1㎖와 트랜스-N,N-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민 0.006㎖(0.04mmol)를 가한다. 반 응 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 140℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1/1), 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(8/2)을 사용하여 실리카 겔을 통하여 여과하고, 증발시켜 농축한다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(컬럼: Microsorb, RP-C18, 300Å, 10㎛, 21.4*250 mm, 용출제: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 (A), 물 + 0.13% 포름산 (B)).
Figure 112007083821148-pct00079
생성물(IX) 0.08g(50%)을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 10.29 (1H, s); 8.77 (2H, d); 7.85 (2H, d); 7.64 (2H, d); 7.01 (2H, d); 3.86-3.75 (4H, m); 3.23-3.07 (6H, m); 1.64-1.50 (2H, m); 0.88 (3H, t).
Figure 112007083821148-pct00080
이소옥사졸 -5- 카복실산 -{( 1S.2S )-2-[2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-6,7- 디하이드로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일아미노 ]- 사이클로펜틸 }-아미드 트리플레이트(XI)(키랄)의 합성(반응식 7에 따름)
3급 부틸 [(1S,2S)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜틸]-카바메이트(V)(키랄): 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(III) 0.600g(2.9mmol), (3급 부틸)(2-아미노-사이클로펜틸)-카바메이트(IV) 0.580g(2.9mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.5㎖(14.5mmol)를 테트라하이드로푸란 30㎖에 넣고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안, 그리고 80℃에서 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 조 상태로 추가로 반응시킨다.
3급 부틸 {(1S,2S)-2-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-사이클로펜틸}-카바메이트(VII)(키랄): 3급 부틸 [(1S,.2S)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로펜틸]-카바메이트(V)(키랄) 1.08g(2.9mmol) 및 1-페닐-피페라진(VI) 9.9mmol를 디옥산 14㎖에 넣은 다음, 160℃로 2.3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축한 다음, 잔사를 RP 컬럼을 통하여 HPLC로 정제한다(컬럼: XTerra, MS-C18, 5㎛, 19*100 mm, 용출제: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (A), 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (B))
Figure 112007083821148-pct00081
상응하는 분획을 합하고 동결 건조시킨다. 생성물(VII) 0.97g(67%)을 수득한다.
(1S,2S)-N-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-사이클로펜탄-1,2-디아민 디트리플레이트(VIII)(키랄): 3급 부틸 {(1S,2S)-2-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-사이클로펜틸}-카바메이트(VII)(키랄) 0.960g(1.9mmol)을 디클로로메탄 중의 25% 트리플루오로아세트산 40㎖에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 아세토니트릴 및 물과 합하고, 동결 건조시킨다. 생성물(VIII) 1.2g(100%)을 분말로서 수득한다.
이소옥사졸-5-카복실산-{(1S,2S)-2-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-사이클로펜틸}-아미드 트리플레이트 (키랄)(XI)(실시예 277): 이소옥사졸-5-카복실산(IX) 0.004g(0.03mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU) 0.012g(0.03mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.017㎖(0.10mmol)를 디메틸포름아미드 1㎖에 넣고, 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반한다. 이어서, 디메틸포름아미드 1㎖ 중의 N-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-사이클로펜탄-1,2-디아민 디트리플레이트(VIII)(키랄) 0.020g(0.03mmol)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 RP 컬럼을 통하여 HPLC로 직접 정제한다(컬럼: XTerra, MS-C18, 5㎛, 19*100 mm, 용출제: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (A), 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)).
Figure 112007083821148-pct00082
상응하는 분획을 합하고 동결 건조시킨다. 생성물(XI) 0.003g(18%)을 수득한다.
( 1S,2S )- N -(1- 메틸 -1 H -피롤-2- 일메틸 )- N' -[2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-6,7- 디하이드로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -4-일]- 사이클로펜탄 -1,2- 디아민 트리플레이트(키랄)( 실시예 310)(XII)의 합성(반응식 7에 따름)
N-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-사이클로펜탄-1,2-디아민디트리플레이트(VIII)(키랄) 0.015g(0.02mmol), 1-메틸-1H-피롤-2-카브알데히드(X) 0.015㎖(0.14mmol), 빙초산 0.005㎖(0.09mmol) 및 분자 씨브를 디메틸포름아미드 2㎖에 넣고, 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 이어서, 우선 폴리아민 수지 0.070g(0.23mmol)을 가한 다음, 또 다른 0.5시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.030g(0.14mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시키고, 여과하고, HPLC에 의해 RP-컬럼을 통하여 정제한다(컬럼: XTerra, MS-C18, 5㎛, 19*100 mm, 용출제: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (A), 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (B)). 상응하는 분획을 합하고, 동결 건조시킨다. 생성물(XII) 0.009g(59%)을 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.28-7.21 (2H, m); 7.00-6.95 (2H, m); 6.85-6.78 (2H, m); 6.21-6.18 (1H, m); 6.01-5.98 (1H, m); 4.74-4.67 (1H, m); 4.19-4.12 (2H, m); 3.81-3.74 (4H, m); 3.74-3.64 (1H, m); 3.59 (3H, t); 3.20-3.13 (4H, m); 3.11-3.03 (3H, m); 2.19-2.03 (3H, m); 1.78-1.70 (4H, m); 1.67-1.54 (1H, m).
Figure 112007083821148-pct00083
사이클로헥실 -[5-옥소-2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-6,7- 디하이드로 -5H-5λ 4 - 티 에노[ 3,2-d]피리미딘 -4-일]- 아민(실시예 297)(II)의 합성(반응식 8에 따름)
사이클로헥실-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(I) 0.120g(0.3mmol)을 아세트산 4㎖에 용해시키고, 35% 과산화수소 용액을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 가한다. 반응 혼합물을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 흡인 여과한다. 생성물(II)(48%) 0.060g을 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.40 (1H, d); 7.23 (2H, t); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 4.01-3.86 (5H, m); 3.48-3.37 (1H, m); 3.28-3.13 (5H, m); 3.00-2.82 (2H, m); 1.92-1.81 (2H, m); 1.80-1.69 (2H, m); 1.67-1.57 (1H, m); 1.43-1.21 (4H, m); 1.20-1.05 (1H, m).
거울상이성체를 분석 키랄 HPLC로 분리하였다(컬럼: Chiralpak Diacel AD-H, 5μM, 250*4.6 mm, 유량 1.0㎖/min, 용출제: 헥산/iPrOH (90/10)): Rt = 14.6 min: 거울상이성체 1 (실시예 367) [α]D 20 + 183 (CH2Cl2); Rt = 16.4 min: 거울상이성체 2 (실시예 368), [α]D 20 -189 (CH2Cl2).
[5-옥소-2-(4- 페닐 -피페라진-1-일-6,7- 디하이드로 -5H-5λ 4 - 티에노[3,2-d]피 리미딘-4-일]-프로필- 아민(실시예 298)(II)의 합성(반응식 8에 따름)
[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-프로필아민(I) 0.240g(0.68mmol)을 아세트산 5㎖에 용해시키고, 35% 과산화수소 용액 0.60㎖를 가하는 한편, 냉각시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 가한다. 반응 혼합물을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 디에틸 에테르와 분쇄시키고, 흡인 여과한다. 생성물(II) 0.130g(52%)을 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.69 (1H, t); 7.23 (2H, t); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 3.95-3.87 (4H, m); 3.49-3.19 (4H, m); 3.22-3.13 (4H, m); 3.01-2.82 (2H, m); 1.64-1.52 (2H, m); 0.88 (3H, t).
[5-옥소-2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-6,7- 디하이드로 -5H-5λ 4 - 티에노[3,2-d]피 리미딘-4-일]- 페닐아민(II)(실시예 299)의 합성(반응식 8에 따름)
페닐-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(I) 0.190g(0.49mmol)을 아세트산 5㎖에 용해시키고, 냉각시키면서, 35% 과산화수소 용액 0.43㎖를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 가한다. 반응 혼합물을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 디에틸에테르와 분쇄하고, 흡인 여과한다. 생성물(II) 0.100g(51%)을 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 9.54 (1H, s); 7.66 (2H, d); 7.35 (2H, t); 7.23 (2H, t); 7.09 (1H, t); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 3.96-3.85 (4H, m); 3.60- 3.47 (1H, m); 3.32-3.15 (4H, m); 3.12-3.02 (1H, m); 3.01-2.92 (1H, m).
반응식 8에 따라 위에서 기재한 바와 같이 다음 실시예를 제조한다.
(3-메톡시-페닐)-[5-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5 H -5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 302)[화합물(II)는 반응식 8에 따름]
생성물(II) 0.072g(17%)을 분말로서 수득한다(m.p 217℃-220℃).
(3-클로로-페닐)-[5-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5 H -5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 300)[화합물(II)는 반응식 8에 따름]
생성물(II) 4.50g(73%)을 분말로서 수득한다(m.p 230℃-231℃).
반제조 키랄 HPLC로 거울상이성체를 분리하였다(컬럼: Chiralpak Diacel IA, 5μM, 200*25 mm, 유량 12㎖/min, 용출제: TBME/EtOH (75/25)): Rt = 16 min: 거울상이성체 1(실시예 370), [α]D 20 + 221.3 (c 2.06, CH2Cl2).; Rt = 19 min: 거울상이성체 2(실시예 371), [α]D 20 - 207.9 (c 2.24, CH2Cl2).
Figure 112007083821148-pct00084
{2-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-5,5- 디 옥소-6,7- 디하이드로 -5 H -5λ 6 -티에노[ 3,2-d]피리미딘 -4-일}-프로필- 아민의 합성( 실시예 377)[(III)은 반응식 9에 따름]
(2-클로로-5,5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ6-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(II): 0.805g(3.50mmol)(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(I)(반응식 1, 제조방법 B 참조)을 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 14㎖에 넣은 다음, 과산화수소(수중 35%) 0.82㎖(8.40mmol)와 합한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 및 45℃에서 2시간 동안 교반한다. 과산화수소 0.5당량을 가한 후, 혼합물을 45℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반한 다음, 빙수로 투입하여 교반하고, 암모니아 용액으로 염기성으로 만든다. 임의의 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 세척하고, 건조한다. 생성물(II) 0.720g(79%)을 분말로서 수득한다.
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5,5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ6-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(III): (2-클로로-5,5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ6-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(II) 0.262g(1.00mmol)과 1-(4-클로로-페닐)-피페라진 0.433g(2.20mmol)을 디옥산 4.50㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브 속에서 150℃로 0.75시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 물로 처리한다. 이를 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 여전히 정제되지 않은 생성물을 크로마토그래피로 정제한다(컬럼: 10g Chromabond SiOH 카트리지, 용매: 석유 에테르/에테르 1:1). 상응하는 분획을 합하고, 증발하여 농축한다. 생성물(III) 0.295g(70%)을 분말로서 수득한다(m.p 243℃-245℃).
다음 실시예를 반응식 9에 따라 위에서 기재한 바와 같이 제조한다:
(3-클로로-페닐)-[5,5-디옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5 H -5λ6-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민(실시예 375)[화합물(III)은 반응식 9에 따름]
생성물(III) 0.163g(36%)을 분말로서 수득한다(m.p 234℃).
(3-클로로-페닐)-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-5,5-디옥소-6,7-디하이드로-5 H -5λ6-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민(실시예 376)[화합물(III)은 반응식 9에 따름]
생성물(III) 0.173g(35%)을 분말로서 수득한다(m.p 246℃).
Figure 112007083821148-pct00085
(1-메틸-1H-피롤-2-일)-{3-[2-(4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온의 합성[화합물(X)는 반응식 10에 따름]
3급 부틸 3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카복실레이트(V): 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(III) 2.07g(10.0mmol), 3급 부틸 3-아미노-피페리딘-1-카복실레이트(IV) 2.0g(10.0mmol) 및 디이소프로필에틸아민 3.4㎖(19.3mmol)를 테트라하이드로푸란 40㎖에 넣은 다음, 주위 온도에서 40시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 흡인 여과시키고, 모액을 증발시켜 농축한다. 잔사를 물과 합하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 상 분리기를 사용하여 유기 상을 분리하고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1을 사용하여 바이오테이지(Biotage) 실리카 겔 카트리지 40M을 통하여 크로마토그래피로 정제한다.
생성물(V) 1.77g(47%)을 수득한다.
(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페리딘-3-일-아민 하이드로클로라이드(VI): 3급 부틸 3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카복실레이트(V) 1.77g(4.8mmol)을 디옥산 중의 4% 염산 용액 21.5㎖에 넣고, 메탄올을 가한다. 용액을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하며, 이 때 침전물이 형성된다. 이를 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 생성물(VI) 1.33g(91%)을 수득한다.
(1-메틸-1H-피롤-2-일)-[3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-메탄온(VIII): 1-메틸-1H-피롤-2-카복실산(VII) 0.462g(3.7mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HATU) 1.4g(9.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.640㎖(3.7mmol)를 디메틸설폭사이드 10㎖에 넣은 다음, 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반한다. (2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페리딘-3-일-아민 하이드로클로라이드(VI) 0.814g(3.0mmol)과 디이소프로필에틸아민 3.7mmol을 가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 Alox를 통하여 흡인 여과하고, 모액을 증발시켜 농축한다. 잔사를 1N 수산화나트륨 용액과 합하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하고, 건조 상태로 증발시킨다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1을 사용한 바이오테이지 실리카 겔 카트리지 40s를 통하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물(VIII) 0.970g(85%)을 수득한다.
(1-메틸-1H-피롤-2-일)-{3-[2-(4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-메탄온[화합물(X)는 반응식 10에 따름](실시예 230): (1-메틸-1H-피롤-2-일)-[3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-메탄온(VIII) 0.250g(0.7mmol), 1-(4-클로로-페닐)-피페라진 디하이드로클로라이드(IX) 0.503g(1.9mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.430㎖(2.5mmol)를 디옥산 3.5㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 2.25시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합한다. 임의의 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성물(X) 0.167g(47%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.25 (2H, d); 6.97 (2H, d); 6.84 (1H, t); 6.34-6.31 (1H, m), 5.96 (1H, m); 4.46-4.34 (1H, m); 4.22-4.12 (1H, m); 4.04-4.92 (1H, m); 3.73-3.64 (4H, m); 3.67 (3H, s); 3.24 (2H, t); 3.16-3.09 (4H, m); 3.05-2.84 (4H, m); 1.97-1.88 (1H, m); 1.82-1.65 (2H, m); 1.55-1.43 (1H, m).
Figure 112007083821148-pct00086
(3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피페리딘-1-일)-모르폴린-4-일-메탄온 트리플레이트의 합성(실시예 357)[화합물(III)은 반응식 11에 따름]:
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일-아민(I)(반응식 1 참조) 0.135g(0.31mmol), 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(II) 0.037㎖(0.31mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU) 0.119g(0.31mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.218㎖(1.25mmol)를 주위 온도에서 18시간 동안 디메틸포름아미드 6㎖ 중에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제한다. 생성물(III) 0.040g(19%)을 동결 건조 후에 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.26 (2H, d); 7.00 (2H, d); 4.13-3.95 (m); 3.87-3.76 (m); 3.68-3.60 (m); 3.59-3.43 (m); 3.43-3.34 (m); 3.31-3.09 (m); 2.88-2.77 (m); 1.95-1.83 (1H, m); 1.78-1.60 (2H, m); 1.57-1.40 (m).
[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일)-아민 디트리플레이트(실시예 363)[화합물(V)는 반응식 11에 따름]
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-피페리딘-3-일-아민(I)(반응식 1 참조) 0.015g(0.024mmol), 피리딘-3-알데히드(IV) 0.015㎖(0.158mmol) 및 빙초산 0.005㎖(0.087mmol)를 분자 씨브를 통하여 주위 온도에서 0.5시간 동안 DMF 2㎖로 투입하면서 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.026㎎(0.123mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 또 다른 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하고(RP-HPLC), 생성물(V) 0.009g(50%)을 냉동 건조 후에 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.76-8.70 (1H, m); 8.65-8.58 (1H, m); 8.02-7.94 (1H, m); 7.56-7.49 (1H, m); 7.33-7.21 (3H, m); 7.04-6.97 (2H, m); 6.89-6.81 (1H, m); 4.57-3.78 (m); 3.75-3.40 (m); 3.37-3.28 (2H, m); 3.20-3.03 (m); 2.99-2.79 (1H, m); 2.78-2.59 (1H, m); 2.07-1.71 (3H, m); 1.69-1.52 (1H, m).
Figure 112007083821148-pct00087
(4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-페닐)-메탄온의 합성[화합물(V)는 반응식 12에 따름]
3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(I): 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘 0.200g(0.93mmol), 3-아미노-벤조산 0.127g(0.93mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.323㎖(1.85mmol)를 테트라하이드로푸란 4㎖에 가하고, 주위 온도에서 48시간 동안, 그리고 70℃에서 48시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합하고, 1N 염산으로 산성화한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시킨다. 생성물(I) 0.110g(39%)을 수득한다.
(4-메틸-피페라진-1-일)-[3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-메탄온(III): 3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-벤조산(I) 0.600g(1.95mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU) 0.741g(1.95mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.680㎖(3.90mmol)를 디메틸설폭사이드 10㎖에 넣은 다음, 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 메틸피페라진(II) 0.220㎖(1.95mmol)를 가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발하여 농축시키고, 잔사를 물과 합한다. 임의의 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올 8:2를 사용한 50g 실리카 카트리지를 통하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물(III) 0.250g(33%)을 수득한다.
(4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-페닐)-메탄온(V)(실시예 236): (4-메틸-피페라진-1-일)-[3-(2-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐]-메탄온(III) 0.100g(0.26mmol), 1-(4-클로로-페닐)-피페라진(IV) 0.207g(0.77mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.180㎖(1.02mmol)를 디옥산 3.5㎖에 넣은 다음, 마이크로웨이브 속에서 160℃에서 총 2시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 RP 컬럼을 통하여 HPLC를 사용하여 크로마토그래피로 정제한다(컬럼: Microsorb, RP-C18, 300Å, 10㎛, 21.4*250 mm, 용출제: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 (A), 물 + 0.13% 포름산 (B))
Figure 112007083821148-pct00088
상응하는 분획을 합하고 동결 건조시킨다. 생성물(V) 0.014g(10%)을 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.60 (1H, s); 7.76-7.70 (2H, m); 7.37 (1H, t); 7.25 (2H, d); 7.03 (1H, d); 6.98 (2H, d); 3.81-3.72 (5H, m); 3.72-3.37 (3H, m); 3.21-3.14 (4H, m); 3.10 (3H, t); 2.97-2.62 (4H, m).
Figure 112007083821148-pct00089
4-[4-(4-아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페놀의 합성[화합물(V)는 반응식 13에 따름]
2-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(II): 4-피페라진-1-일-페놀 1.70g(9.54mmol)을 빙초산 0.55㎖(9.62mmol)에 넣고, 가열 블록 속에서 180℃로 가열한다. 2-에틸설파닐-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(I) 0.800g(3.73mmol)을 가한 다음, 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 그리고 주위 온도에서 16시간 동안 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합하고, 초음파 욕에서 처리한다. 침전물을 흡인 여과하고, 세 척하고, 건조시켰다. 생성물(II) 1.1g을 분말로서 수득한다.
4-[4-(4-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페놀(III): 2-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(II) 1.11g(3.36mmol)을 옥시염화인 5㎖에 넣고, 이어서 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 과량의 옥시염화인을 증류시키고, 잔사를 물과 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 다량의 물로 세척하고, 건조시킨다. 생성물(III) 1.18g을 갈색 분말로서 수득한다.
4-[4-(4-아지도-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페놀(IV): 4-[4-(4-클로로-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페놀(III) 1.18g(2.75mmol)을 디메틸포름아미드 25㎖에 가하고, 나트륨 아지드 1.20g(18.46mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 증발시켜 농축하고, 잔사를 빙욕에서 냉각시키고, 물과 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 세척하고, 건조한다. 생성물(IV) 0.800g을 수득하고, 조 생성물로서 추가로 사용한다.
4-[4-(4-아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페놀(V)(실시예 218): 4-[4-(4-아지도-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페놀(IV) 0.800g(1.80mmol)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 넣 고, 분자 씨브 0.500g을 가한다. 수소화리튬 알루미늄(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액) 3.80㎖(3.80mmol)을 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 1N 수산화나트륨 0.55㎖와 물 0.50㎖를 가하고, 혼합물을 0.3시간 동안 비등시킨 다음, 다시 냉각시킨다. 이를 여과시키고, 여액을 건조시키고 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 염산로 추출하고, 수성 상을 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 생성물(V) 0.280g을 밝은 갈색 발포체로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 8.80 (1H, s); 6.82 (2H, d); 6.66 (2H, d); 6.26 (2H, s); 3.77-3.66 (4H, m); 3.21 (2H, t); 2.98 (2H, t); 2.98-2.90 (4H, m).
2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아민의 합성[화합물(V)는 반응식 13에 따름]
2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(II):
1-(4-클로로페닐)피페라진 1.9g(9.66mmol)을 빙초산 0.55㎖(9.62mmol)에 넣고, 가열 블록 속에서 180℃로 가열한다. 2-에틸설파닐-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(I) 0.800g(3.73mmol)을 가한 다음, 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 및 주위 온도에서 16시간 동안 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 합하고, 초음파 욕 속에서 처리한다. 침전물을 흡인 여과시키고, 세척하고, 건조시킨다. 생성물(II) 1.25g 2를 수득하고, 조질 상태로서 추가로 사용한다.
4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(III): 2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-올(II) 1.25g(3.05mmol)을 옥시염화인 4.50㎖에 넣은 다음, 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 과량의 옥시염화인을 증류시키고, 잔사를 물과 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 다량의 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 메탄올과 교반한다. 생성물(III) 0.960g(85%)을 수득한다.
4-아지도-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(IV): 4-클로로-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(III) 0.950g(2.59mmol)을 디메틸포름아미드 20㎖에 넣고, 나트륨 아지드 0.900g(13.84mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 증발시켜 농축하고, 잔사를 빙욕 속에서 냉각시키고, 물과 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 생성물(IV) 0.920g(76%)을 수득하고, 조질 상태에서 추가로 사용한다.
2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아민 (실시예 219)(V): 4-아지도-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘(IV) 0.820g(1.76mmol)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 넣고, 수소화리튬 알루미늄 3.80㎖(3.80mmol)(테트라하이드로푸란 중의 1몰 용액)를 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 1N 수산화나트륨 0.55㎖ 용액과 물 0.50㎖를 가하고, 혼합물을 0.3시간 동안 비등시킨 다음, 다시 냉각한다. 이를 여과하고, 여액을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 염산으로 추출한다. 생성물을 침전시키고, 흡인 여과한 다음, 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 용액으로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 건조 상태로 증발한다. 잔사를 석유 에테르와 교반한다. 생성물(V) 0.513g(84%)을 고체로서 수득한다(m.p 176-178℃).
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.24 (2H, d); 6.98 (2H, d); 6.30 (2H, s); 3.77-3.68 (4H, m); 3.22 (2H, t); 3.17-3.09 (4H, m); 2.99 (2H, t).
모노-{4-[4-(4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐} 설페이트의 합성[화합물(V)는 반응식 13에 따름](실시예 291)
{2-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민 0.100g(0.269mmol)을 주위 온도에서 피리딘 3㎖에 용해시키고, 요오드화칼륨 0.009g(0.0540mmol)을 가한다. 이어서, 클로로설폰산 0.089㎖(1.34mmol)를 적가하는 한편, 얼음으로 냉각시킨다. 적가 후, 반응 혼합물은 고체이며, 테트라하이드로푸란 3㎖를 가한다. 이어서, 이를 물 및 디클로로메탄과 합하고, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시킨다. 생성물 0.049g(33%)을 분말 로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO+DCl): 9.01-8.92 (1H, m); 8.21-8.10 (1H, m); 7.90-7.80 (1H, m); 7.79-7.70 (1H, m); 7.40-7.31 (1H, m); 7.02-6.92 (1H, m); 4.49-4.27 (4H, m); 3.82-3.64 (4H, m); 3.57-3.30 (6H, m); 1.65-1.50 (2H, m); 0.96-0.77 (3H, m).
Figure 112007083821148-pct00090
2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-올 트리플레이트의 합성(실시예 378)[화합물(X)는 반응식 14에 따름]
티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디올(II): 메틸에스테르 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(I) 10.0g(64.0mmol) 및 우레아 19.0g(31.60mmol)을 혼합하고, 200℃에서 2시간 동안 용융시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1몰 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 활성 목탄으로 탈색시킨다. 이를 여과시키고, 여액을 냉각시키고, 4몰 염산으로 산성화한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 건조한다. 생성물(II) 8.03g(75%)을 분말로서 수득한다.
2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(III): 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디올(II) 7.97g(47.0mmol)을 옥시염화인 50㎖(54.5mmol)에 넣은 다음, 14시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 증발하여 농축하고, 잔사를 빙수와 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 생성물(III) 9.00g(93%)을 분말로서 수득한다.
(2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(IV): 2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(III) 3.95g(19.26mmol), 프로필아민 1.90㎖(23.11mmol) 및 디이소프로필에틸아민 6.71㎖(38.52mmol)를 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 40㎖ 중에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 물과 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시킨다. 생성물(IV) 4.03g(92%)을 분말로서 수득한다.
(7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(V): (2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(IV) 8.34g(36.63mmol)을 아세토니트릴 60㎖에 용해시키고, N-브로모석신이미드 7.89g(44.32mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 및 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 증발시켜 농축시키고, 잔사를 물과 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 생성물(V) 7.25g(61%)을 분말로서 수득한다.
{7-브로모-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VII): (7-브로모-2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-프로필-아민(V) 2.00g(6.20mmol), 1-(4-클로로-페닐)-피페라진(VI) 4.64g(23.59mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.13㎖(12.39mmol)를 디옥산 15㎖에 넣고, 마이크로웨이브 속에서 100℃로 0.75시간 동안 가열한다. 50%만이 반응하므로, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 160℃로 또 다른 1.5시간 동안 가열한다. 이어서, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 석유 에테르와 교반한다. 다시 흡인 여과 후, 생성물(VII) 3.19g(100%)을 수득한다.
{2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-7-메톡시-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VIII): {7-브로모-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VII) 2.00g(4.28mmol)을 메탄올 15㎖에 넣고, 어느 정도로 냉각시킨다. 먼저 나트륨 메톡사이드 0.995g(18.42mmol), 이어서 산화구리(II) 0.187g(2.36mmol) 및 요오드화나트륨 0.040g(0.27mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 160℃로 0.75시간 동안 가열한다. 이어서, 이를 실리카 겔을 통하여 흡인 여과하고, 모액을 증발시켜 농축시킨다. 잔사를 용해시키고, 임의의 불용성 물질을 흡인 여과하여 제거한다. 제조 HPLC로 추가의 정제를 수행한다. 생성물(VIII) 0.23g(20%)을 수득한다.
2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-올 트리플레이트(IX): {2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-7-메톡시-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-프로필-아민(VIII) 0.430g(1.03mmol)을 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고, 어느 정도로 냉각시킨다. 질소 대기하에 삼브롬화붕소 1.13㎖(1.13mmol) 용액(헵탄 중의 1몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 삼브롬화붕소 0.50㎖를 가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 또 다른 24시간 동안 교반한다. 이어서, 포화 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 0.4시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 가한 후, 유기 상을 상 분리기를 통하여 분리하고, 건조 상태로 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 상응하는 분획을 동결 건조시킨다. 생성물(IX) 0.150g(28%)을 수득한다.
2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-프로필아미노-6,7-디하이드로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-올 트리플레이트 (X): 2-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-올 트리플레이트(IX) 0.050g(0.12mmol)을 메탄올 1㎖에 용해시키고, 붕수소화나트륨 0.020g(0.53mmol)을 가한다. 반응 혼합 물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 농축한다. 잔사를 RP 컬럼을 통하여 HPLC를 사용하여 크로마토그래피로 정제한다(컬럼: Microsorb, RP-C18). 상응하는 분획을 합하고, 동결 건조시킨다. 생성물(X) 0.013g(20%)을 분말로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 7.26 (2H, d); 7.00 (2H, d); 5.15-5.09 (1H, m); 3.86-3.79 (4H, m), 3.63-3.55 (2H, m); 3.42-3.33 (2H, m); 3.28-3.22 (4H, m); 3.18-3.11 (1H, m); 1.63-1.52 (2H, m); 0.88 (3H, t).
다음 실시예는 반응식 1 내지 14(나타낸 바와 같음)에서 설명한 위에서 기재한 합성방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화합물은 PDE4-억제제로서 적합하고, IC50 값이 1 μmol 이하이다.
Figure 112007083821148-pct00091
Figure 112007083821148-pct00092
Figure 112007083821148-pct00093
Figure 112007083821148-pct00094
Figure 112007083821148-pct00095
Figure 112007083821148-pct00096
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Figure 112007083821148-pct00098
Figure 112007083821148-pct00099
Figure 112007083821148-pct00100
Figure 112007083821148-pct00101
Figure 112007083821148-pct00102
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Figure 112007083821148-pct00125
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Figure 112007083821148-pct00128
Figure 112007083821148-pct00129
Figure 112007083821148-pct00130
Figure 112007083821148-pct00131
Figure 112007083821148-pct00132
추가의 예는 다음을 포함한다:
Figure 112007083821148-pct00133
Figure 112007083821148-pct00134
Figure 112007083821148-pct00135
실시예 A1
Figure 112007083821148-pct00136
Figure 112007083821148-pct00137
Figure 112007083821148-pct00138
Figure 112007083821148-pct00139
Figure 112007083821148-pct00140
Figure 112007083821148-pct00141
Figure 112007083821148-pct00142
Figure 112007083821148-pct00143
Figure 112007083821148-pct00144
실시예 B1
Figure 112011018042012-pct00166
실시예 C1
Figure 112011018042012-pct00167
추가의 예는 다음을 포함한다:
실시예 D1:
Figure 112007083821148-pct00147
Figure 112007083821148-pct00148
징후
밝혀진 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 치료 분야에서 넓은 적용 범위를 특징으로 한다. 화학식 1의 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 PDE4 억제제로서 이의 약제학적 효능 때문에 적합하기 때문에 이러한 적용을 특히 언급하여야 한다. 예로는 호흡기 또는 위장 질환 또는 호소증상, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환 및 말초 또는 중추 신경계 질환이 포함된다.
점액 생성 증가를 동반한 기도 및 폐 질환, 기도의 염증 및/또는 폐쇄 질환의 예방 및 치료를 특히 언급하여야 한다. 예로는, 급성, 알레르기성 또는 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 기침, 폐 공기종, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염, 농부 병, 과반응성 기도, 감염성 기관지염 또는 폐렴, 소아 천식, 기관지확장증, 폐 섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 곤란 증후군), 기관지 부종, 폐부종, 기관지염, 흡인, 독성 기체의 흡입 또는 기관지염 등의 다양한 원인으로 유발된 폐렴 또는 간극 폐렴, 심장 마비로 인한 폐렴 또는 간극 폐렴, 자극, 화학요법, 낭초성 섬유증 또는 점액성점착증, 또는 알파1-항트립신 결핍증이 포함된다.
또한, 위장관의 염증성 질환의 치료를 특히 언급할 만하다. 관절의 염증성 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염 또는 피부 및 눈의 염증성 질환의 치료를 위한 예로는 쓸개 염증의 급성 또는 만성 염증성 변화, 크론 병, 궤양성 대장염, 염증성 가용종, 유년성 용종, 심재성 낭성 대장염, 장관 포상 기종, 담관 및 쓸개의 질환, 예를 들면, 담석 및 응괴가 포함된다.
암의 치료를 또한 우선적으로 언급하여야 한다. 예로는 모든 형태의 급성 및 만성 백혈병, 예를 들면, 급성 림프 및 급성 골수 백혈병, 만성 림프 및 만성 골수 백혈병 및 골 종양, 예를 들면, 골육종 및 모든 유형의 신경교종, 예를 들면, 핍지교종 및 아교모세포종이 포함된다.
또한, 말초 신경계 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료를 언급하여야 한다. 이의 예로는 우울증, 양극성 또는 조증 우을증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 졸중, 저산소증 또는 두뇌 외상으로 인한 뇌 손상이 포함된다.
특히 바람직하게는 본 발명은 폐를 포함하는 상부 및 하부 호흡기의 염증성 또는 폐쇄성 질환, 예를 들면, 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지 확장증, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 섬유화 폐포염, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론 병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
염증성 및 폐쇄성 질환, 예를 들면, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론 병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식을 치료하기 위하여 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 말초 신경계 또는 중추 신경계 질환, 예를 들면, 우울증, 양극성 또는 조증 우울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 급성 및 만성 다발성 경화증 또는 급성 및 만성 통증, 및 졸중, 저산소증 또는 두뇌 외상으로 인한 뇌 손상을 치료하기 위하여 화학식 1의 화합물을 사용할 수도 있다.
본 발명의 중요한 측면은 부작용의 감소된 프로파일이다. 이는 본 발명의 영역 내에서, 환자에게 구토, 바람직하게는 구역질, 가장 바람직하게는 권태감을 유도하지 않고 약제학적 조성물 용량을 투여할 수 있음을 의미한다. 질환의 모든 단계에서 구토 또는 구역질을 유도하지 않고 치료학적 유효량의 물질을 투여할 수 있는 것이 특히 바람직하다.
배합물
화학식 1의 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 이외의 활성 물질과 함께 사용할 수 있다. 필요한 경우, 화학식 1의 화합물은 또한 다른 약리학적 활성 물질과 함께 사용할 수도 있다. 이러한 목적으로 예를 들면, 베타흥분제, 항콜린제, 부신피질 호르몬, 기타 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 또는 이의 이중 또는 삼중 배합물, 예를 들면,
- 베타흥분제와 부신피질 호르몬, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제,
- 항콜린제와 베타흥분제, 부신피질 호르몬, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제,
- 부신피질 호르몬과 PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제,
- PDE4-억제제와 EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제,
- EGFR-억제제와 LTD4-길항제,
- MRP4-억제제의 배합물로부터 선택된 활성 물질을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 각각 위에서 언급한 카테고리의 화합물 중의 하나로부터 선택된 3종의 활성 물질의 배합물을 포함한다.
사용된 적합한 베타흥분제는 바람직하게는 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클레부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 진테롤, 헥소프로날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레바살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메파몰, 소테레놀, 설폰테롤, 티아라미드, 터부탈린, 톨루부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1.4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급 부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페 닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3.4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3.4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급 부틸아미노)에탄올, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는 베타흥분제는 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메트롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4- 하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급 부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸 -에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급 부틸아미노)에탄올, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물로부터 선택된다.
특히 바람직한 베타흥분제는 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드 록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물로부터 선택된다.
이들 베타흥분제 중에서 본 발명에 따라서 특히 바람직한 것은 페르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아 미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물이다.
본 발명에 따라, 베타흥분제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페 이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로-시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로-벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트이다. 위에서 언급한 산 부가염 중에서 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산이 본 발명에 다라 특히 바람직하다.
사용된 항콜린제는 바람직하게는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염, 플루트로퓸 염, 이프라트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 염, 트로펜올 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로펜올 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로펜올 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로펜올 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로펜올 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, -스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로펜올 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 -메토브로마이드, 트로펜올 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 -메토브로마이드, -스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, -스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로펜올 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실 레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 - 메토브로마이드, -사이클로프로필-트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, -사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸-사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로펜올 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 -메토브로마이드, -스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로펜올 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, -스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로펜올 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로펜올 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 임의로 이의 용매화물 EH는 수화물 형태로부터 선택된 화합물이다
위에서 언급한 염에서 트리트로퓸, 옥시트로퓸, 플루트로퓸, 이프라트로퓸, 글리코피로늄 및 트로스퓸 양이온은 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 위에서 언급한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있는 한편, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 대이온으로서 바람직하다. 모든 염 중 에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
티오트로퓸 브로마이드가 특히 중요하다. 티오트로퓸 브로마이드의 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 배합물은 바람직하게는 이를 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 형태로 함유하며, 이는 제WO 02/30928호로부터 공지되어 있다. 티오트로퓸 브로마이드가 본 발명에 따르는 약제학적 배합물의 무수물 형태로 사용되는 경우, 무수 결정성 티오트로퓸 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하며, 이는 제WO 03/000265호로부터 공지되어 있다.
본원에서 사용된 부신피질 호르몬은 바람직하게는 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 및 임의로 이의 염, 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된 화합물이다.
플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부덴소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, 덱사메타손, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 또는 수화물로부터 선택된 스테로이드가 특히 바람직하다.
부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드 및 (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된 스테로이드가 특히 바람직하다.
스테로이드에 대한 어떠한 언급이라도 존재할 수 있는 이의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 언급을 포함하는 것이다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 이의 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용될 수 있는 기타 PDE4 억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드, (-)p-[(4aR*.10bS*)-9-에톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸-벤조[s][1.6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모-벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급 부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된 화합물이다.
특히 바람직하게는 PDE4-억제제는 엔프로피린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 아로필린, 아티조람, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필-메톡시-벤즈아미드, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클 로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-올], 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급 부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
특히 바람직하게는 PDE4-억제제는 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 아로필린, AWD-12-281 (GW-842470), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], 아티조람, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급 부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로부터 선택된다.
위에서 언급한 PDE4-억제제가 약리학적으로 허용되는 산과 형성하는 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용될 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2- 하이드록시-2-프로필)페닐)티오)-메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로-프로판-아세트산 및 [2-[[2-(4-3급 부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]-아세트산, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태, 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, LTD4-길항제는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 형태, 및 임의로 이의 염 및 유도체, 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, LTD4-길항제는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카 스트, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 및 MEN-91507 (LM-1507), 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된다.
LTD4-길항제가 약리학적으로 허용되는 산과 형성할 수 있는 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염이다. LTD4-길항제가 형성할 수 있는 염 또는 유도체란, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용된 EGFR-억제제는 바람직하게는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시- 퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세툭시마브, 트라스투주마브, ABX-EGF 및 Mab ICR-62, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직한 EGFR-억제제는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급 부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 세툭시마브, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된다.
본 발명의 영역 내에서는, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6- 메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로- 4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페 리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6- (1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로부터 선택된 EGFR-억제제를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 EGFR-억제제는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로- 4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메 톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물로부터 선택된 화합물이다.
EGFR-억제제가 약리학적으로 허용되는 산과 형성할 수 있는 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용될 수 있는 도파민 작용제의 예로는 브로모크립틴, 카버골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리페솔, 터구라이드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 본 발명의 영역 내에서는 위에서 언급한 도파민 작용제에 대한 어떠한 언급이라도 존재할 수 있는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 임의로 이의 수화물을 포함한다. 위에서 언급한 도파민 작용제에 의해 형성될 수 있는 약리학적으로 허용되는 산 부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택된 약제 학적으로 허용되는 염을 의미한다.
H1-항히스타민제의 예로는, 바람직하게는, 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니라민, 페니라민, 독실라민, 클로로페녹사민, 디메하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물이 포함된다. 본 발명의 영역 내에서 위에서 언급한 H1-항히스타민제에 대한 언급은 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급이라도 포함한다.
PAF-길항제의 예로는, 바람직하게는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀s, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물이 포함된다.
사용된 MRP4-억제제는 바람직하게는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로나이드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라젭, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-β-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포르밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 클리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이 트, MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산), α-나프틸-β-D-글루쿠로나이드, 니트로벤질 머캅토푸린 리보사이드, 프로베네시드, PSC833, 실데나필, 설핀피라존, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물 형태로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는 본 발명은 호흡기 호소증상 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는, 바람직하게는 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라젭, 디니트로페닐-S-글루타티온, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 글리코콜레이트, 글리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 리토콜산 설페이트, MK571, PSC833, 실데나필, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물 형태로부터 선택된, MRP4-억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 보다 바람직하게는 호흡기 호소증상 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는, 바람직하게는 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, MK571, 타우로콜레이트, 임의로 이의 라세미체, 거울상이성 체, 부분입체이성체, 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물 형태로부터 선택된, MRP4-억제제의 용도에 관한 것이다. 라세미체로부터 거울상이성체를 분리하는 것은 당해 기술분야로부터 공지된 방법(예를 들면, 키랄 상 위에서의 크로마토그래피 등)을 사용하여 수행할 수 있다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
본 발명은 추가로 PDE4B-억제제, MRP4-억제제 및 본 발명에 따르는 또 다른 활성 물질, 예를 들면, 항콜린제, 스테로이드제, LTD4-길항제 또는 베타흥분제의 삼중 배합물을 함유하는 약제학적 제제, 및 호흡기 호소증상을 치료하기 위한 이의 제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
배합물
적합한 투여 형태는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 용제, 시럽제, 에멀젼 또는 흡입성 산제 또는 에어로졸이다. 각각의 경우, 화합물(들)의 약제학적 유효 함량 은 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%의 범위, 즉 이하에 명시된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
제제는 정제의 형태로, 산제, 캡슐(예: 경질 젤라틴 캡슐)중 산제, 용제 또는 현탁제로서 경구 투여할 수 있다. 흡입에 의한 투여시 활성 물질 배합물은 산제, 수성 또는 수성-에탄올성 용제로서, 또는 추진제 기체 제형을 사용하여 주어질 수 있다.
그러므로, 바람직하게는, 약제학적 제형은 위의 바람직한 양태에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 함량을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물이 경구 투여되는 경우가 특히 바람직하며, 일일 1회 또는 2회 투여하는 것이 또한 특히 바람직하다. 적합한 정제는 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석 및/또는 서방용 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 몇 개의 층을 포함할 수도 있다.
따라서, 피복정은 정제와 유사하게 제조한 코어를 정제 피막에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여 제조할 수 있다. 서방성을 달성하거나 불혼화성을 방지하기 위하여, 코어는 또한 다수의 층으로 구성된다. 유사하게, 정제 피막은 가능하게는 정제에 대하여 위에서 언급한 부형제를 사용하여 서방성을 달성하는 다수의 층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽은 감미료, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 강화제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물 등의 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이는 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방산 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 또한 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐은 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고, 이를 젤라틴 캡슐로 팩킹하여 제조할 수 있다. 적합한 좌제는 예를 들면, 당해 목적으로 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌 클리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 분획물), 식물유(예: 땅콩 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 중성 광물 분말(예: 카올린, 점토, 활석, 백악), 당(예: 사탕수수. 락토스 및 글루코스), 유화제(예: 리그닌, 스펜트 설파이트 액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 스테아르산마그네슘, 활성, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 투여를 위하여, 정제는 물론, 위에서 언급한 담체 외에도, 첨가제, 예를 들면, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등을 함유할 수 있다. 더욱이, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석을 정제화 가공과 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 활성 물질을 다양한 향미 강화제 또는 착색제를 위에서 언급한 부형제 이외에 추가로 배합할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 흡입 투여하는 것, 특히 일일 1회 또는 2회 투여하는 것이 또한 바람직하다. 이를 위하여, 화학식 1의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 이용 가능하게 제조하여야 한다. 흡입 가능한 제제는 흡입성 산제, 추진제 함유 계량 용량 에어로졸 또는 추진제 비함유 흡입성 용제를 포함하며, 이들은 임의로 통상적인 약리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 존재한다.
본 발명의 영역 내에서, 용어 추진제 비함유 흡입성 용제는 또한 농축물 또는 멸균된 즉시 사용 가능한 흡입성 용제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제는 명세서의 다음 부분에서 보다 상세히 설명한다.
흡입성 분말
화학식 1의 활성 물질이 약리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 존재하는 경우, 다음의 약리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따르는 흡입성 산제를 제조할 수 있다: 단당류(예: 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예: 락토 스, 사카로스, 말토스), 올리고당 및 다당류(예: 덱스트린), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제 서로와의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되며, 락토스 또는 글루코스, 특히 독점적은 아니지만 수화물 형태의 락토스 또는 글루코스가 바람직하다. 본 발명에 대하여, 락토스는 특히 바람직한 부형제이며, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다. 연삭 및 마이크론화시키고 최종적으로 성분들을 함께 혼합함으로써 본 발명에 따르는 흡입성 산제를 제조하는 방법이 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다.
추진제 함유 흡입성 에어로졸
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추진제 함유 흡입성 에어로졸은 추진제 기체에 용해되거나 분산된 형태로 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 흡입 에어로졸을 제조하는 데 사용될 수 있는 추진제 기체는 당해 기술분야로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 탄화수소, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소, 예를 들면, 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체로부터 선택된다. 위에서 언급한 추진제 기체는 그 자체로 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 불소화 알칸 유도체이다. 본 발명에 따르는 용도의 영역 내에서 사용되는 추진제 유도된 흡입 에어로졸은 또한 기타 성분, 예를 들면, 공용매, 안정제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제를 함유할 수도 있다. 이들 모든 성분은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
추진제 비함유 흡입성 용제
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 추진제 비함유 흡입성 용제 및 흡입성 현탁제를 제조하는 데 사용된다. 이러한 목적으로 사용되는 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용매를 포함한다. 용매는 그 자체로 물이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 용제 또는 현탁제는 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기산은 염화수소산 및 황산이다. 또한, 활성 물질들 중의 하나와 이미 산 부가염을 형성한 산을 사용할 수도 있다. 유기산들 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요한 경우, 특히 이의 산성화 품질 외에 다른 특성을 갖는 산의 경우, 예를 들면, 향료, 산화방지제 또는 착화제로서, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우, 위의 산들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 기타 부형제를 본 발명에 따르는 목적을 위하여 사용되는 추진제 비함유 흡입성 용제에 가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹을 함유하는 것, 예를 들면, 알콜, 특히 이소프로필 알콜, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 용어 부형제 및 첨가제는 이와 관련하여 활성 물질이 아니지만 약리학적으로 적합한 용매 중에서 활성 물질 또는 물질들과 배합하여 활성 물질 배합물의 품질 특성을 개선시킬 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이러한 물질은 약제학적 효과가 전혀 없거나, 목적하는 요법과 관련하여, 전혀 인식할 수 없거나 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과가 없다. 부형제 및 첨가제는 예를 들면, 계면활성제, 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정제, 착화제, 산화방지제 및/또는 가공 완료된 약제학적 제형의 저장 수명을 보장하거나 연장하는 보존제, 향료, 비타민 및/또는 당해 기술분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 등장제로서 포함한다. 바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들면, 이미 pH를 조절하는 데 사용되지 않는 한, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생하는 유사한 비타민 및 프로비타민을 포함한다. 보존제는 병원체로 오염되는 것으로부터 제형을 보호하는 데 사용할 수 있다. 적합한 보존제는 당해 기술분야에 공지된 것, 특히 선행 기술로부터 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다.
위에서 기재한 치료 형태에 대하여, 예를 들면, 용어 호흡기 질환, COPD 또는 천식을 포함하는 동봉된 설명서, 프테리딘 및 위에서 기재한 것으로부터 선택된 하나 이상의 배합 파트너를 함유하는, 호흡기 호소증상 치료용 의약의 즉시 사용 가능한 팩이 제공된다.

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 1
    Figure 112013046254717-pct00149
    위의 화학식 1에서,
    X는 S, SO 또는 SO2이고,
    R1 은 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 또는 C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌이고,
    R2 는 H이거나, 또는 치환되지 않거나, C1-6-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1, CONR2.1R2.2, 치환되지 않거나 C1-4-알킬 또는 옥소에 의해 치환된 C3-7-사이클로알킬, 치환되지 않거나 C1-4-알킬, 옥소, OH 또는 할로겐에 의해 치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클, 치환되지 않거나 C1-4-알킬 또는 옥소에 의해 치환된 C6-10-아릴, 및 C5-6 헤테로사이클에 융합된 C6-10-아릴(여기서, 당해 융합 환 시스템은 치환되지 않거나 C1-4-알킬 또는 옥소에 의해 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6-알킬이고, 여기서,
    R2.1은 H이거나, 또는 치환되지 않거나 C3-7-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클 또는 C6-10-아릴에 의해 치환된 C1-6-알킬이고,
    R2.2는 H 또는 C1-6-알킬이거나,
    R2 는 브릿징되지 않거나 일브릿징 또는 다브릿징된 C3-10-사이클로알킬, 및 치환되지 않거나 C1-6-알킬, OH, CH2OR2.3, COOR2.3, COR2.3, CONR2.3R2.4, O-C1-6-알킬, O-C7-11-아르알킬, NR2.3R2.4 및 NHCOR2.5로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C6-10-아릴 환에 융합되거나 융합되지 않은 C3-10-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이고, 여기서,
    R2.3은 H이거나, 또는 치환되지 않거나 C3-7-사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 C1-6-알킬, 할로겐, OH 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 헤테로사이클 또는 C1-6-알킬이고,
    R2.4는 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R2.5는 치환되지 않거나 OH에 의해 치환된 C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 C1-6-알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R2 는 화학식 1a의 그룹이고,
    화학식 1a
    Figure 112013046254717-pct00252
    위의 화학식 1a에서,
    Y는 치환되지 않거나 1 또는 2개의 R2.7에 의해 치환된 C1-6-알킬렌이고, 여기서,
    R2.7은 각각의 경우 C1-6-알킬, COOH, CONH2, OR2.1 및 COOR2.1로부터 서로 독립적으로 선택되거나, R2.7은 Y의 1 또는 2개의 탄소원자와 함께 탄소수 3의 카보사이클릭 환을 형성하거나,
    R2 는 치환되지 않거나, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10, NHCOMe, CONR2.3R2.4, NR2.1R2.2에 의해 치환된 C1-4 알킬렌 그룹, 및 NR2.1R2.2로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C6-10-아릴이거나,
    R2 는 치환되지 않거나 C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, COOR2.8, CN, 할로겐, OR2.8, NHCOR2.8, 옥소, C3-10 헤테로사이클, C3-7-사이클로알킬-C1-4 알킬렌, C5-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌, 및 NR2.1R2.2-C1-4 알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C6-10-아릴이고, 여기서,
    R2.8은 H, C1-6-알킬, C6-10-아릴 또는 NR2.1R2.2-C1-4 알킬렌 그룹이고,
    R2.10은 치환되지 않거나 C1-4-알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릭 C3-10 환 또는 NHR2.10.1이고,
    R2.10.1은 H, C3-7-사이클로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬-O-C1-4-알킬이거나,
    R2 는 방향족 또는 비방향족 C3-10 헤테로사이클이 융합된 C6-10-아릴이거나,
    R2 는 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, CN, C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, COR2.11, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬렌 및 C3-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 C3-10 환이고, 여기서,
    R2.11은 치환되지 않거나 C1-6-알킬(이는 치환되지 않거나 OH, CH2OH, OMe, NH2, C3-10 헤테로사이클 또는 NHCOO-tBu에 의해 치환된다)에 의해 치환된 헤테로사이클릭 방향족 또는 비방향족 C3-10 환, C3-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R2 는 치환되지 않거나 메틸에 의해 치환된 바이사이클릭 환 및 C2-6-알케닐로부터 선택된 그룹이거나,
    NR1R2 는 치환되지 않거나 C1-4-알킬, OH 및 C1-4-알칸올로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 헤테로사이클릭 환이고,
    R3 은 S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은, 바이사이클릭 융합 방향족 또는 비방향족 환 시스템, 헤테로사이클릭 C3-10 환, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 그룹, 또는 치환되지 않거나 OH, 할로겐, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 CO-R3.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌 또는 CH2-벤조[1,3]디옥솔릴이거나,
    R3 은 치환되지 않거나 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-4-할로알킬, C1-6-알킬렌-NR3.1R3.2, CN, COOR3.1, CONR3.1R3.2, NR3.1R3.2, NHCOR3.1, CF3, OR3.1, 할로겐, NHCOR3.1, NO2, SO2NR3.1R3.2 및 C1-6-알킬렌-NHCOR3.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 페닐이고, 여기서,
    R3.1은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 브릿징되거나 브릿징되지 않은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클 또는 C3-10 헤테로사이클-C1-4-알킬렌 그룹이고,
    R3.2는 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이거나,
    R3 은 화학식 1b의 그룹이고,
    화학식 1b
    Figure 112013046254717-pct00253
    위의 화학식 1b에서,
    R3.3은 치환되지 않거나 C1-6-알킬, 옥소, COR3.3.1, COR3.3.2, C1-6-알킬렌-R3.3.2, CH2CO-피롤리딘 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹이고, 이때, 황 원자는 상기 헤테로사이클릭 환에 함유될 수 있으며, 황 원자로서 존재하거나, 옥사이드 또는 디옥사이드 형태로 존재하고, 여기서,
    R3.3.1은 C1-6-알킬이고,
    R3.3.2는 NH2, NH(C1-6-알킬) 또는 -N(C1-6-알킬)2이거나,
    R3.3은 바이사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 스피로 환이거나,
    R3 은 화학식 1c의 그룹이고,
    화학식 1c
    Figure 112013046254717-pct00254
    위의 화학식 1c에서,
    A는 결합, 또는 치환되지 않거나 옥소 또는 NMe2에 의해 치환된 C1-6-알킬이고,
    R3.4는 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R3.5는 치환되지 않거나 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 C3-10 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 OH, 옥소, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로부터 선택된 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C1-6-알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R3.5는 치환되지 않거나 옥소, C1-6-알킬, OH, C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환, C1-6-알킬렌-R3.5.1, O-C1-6-알킬렌-R3.5.1 및 NH-C1-6-알킬렌-R3.5.1로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이고, 여기서,
    R3.5.1은 치환되지 않거나 C1-6-알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 C6-10-아릴로부터 선택된 그룹이거나,
    R3 은 화학식 1d의 그룹이고,
    화학식 1d
    Figure 112013046254717-pct00255
    위의 화학식 1d에서,
    D는 C2-4-알키닐, 또는 치환되지 않거나 C1-6-알킬, 할로겐, OH, C1-6-할로알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 바이사이클릭 C3-10-사이클로알킬 그룹이고,
    R3.6은 피리디닐이거나,
    R3 은 치환되지 않거나 메틸에 의해 치환된 COR3.7, COCH2R3.8, CONHR3.8, SO2R3.8, 및 C6-10-아릴 그룹에 융합된 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 그룹이고, 여기서,
    R3.7은 H, C1-6-알킬 또는 C6-10-아릴이고,
    R3.8은 아래 화학식 1e에 대하여 정의한 바와 같거나,
    R3 은 화학식 1e의 그룹이고,
    화학식 1e
    Figure 112013046254717-pct00256
    위의 화학식 1e에서,
    R3.8은 C1-6-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된 그룹, 또는 치환되지 않거나 C1-6-알킬, 할로겐, NR3.8.1R3.8.2, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹이고, 여기서,
    R3.8.1은 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R3.8.2는 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R4 는 H, C1-4-알킬 또는 옥소이고,
    R5 는 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R6 은 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R7 은 H, C1-4-알킬, C6-10-아릴 또는 OH이고,
    R8 은 H, C1-4-알킬, C6-10-아릴 또는 OH이거나,
    R7 과 R8 은 함께 옥소를 형성하고,
    헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 환은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 의미하고,
    헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미하고,
    바이사이클릭 환은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 환을 의미하고,
    헤테로사이클릭 스피로 환은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은 5원 내지 10원 스피로사이클릭 환을 의미하고,
    비방향족 환 시스템은 5원, 6원 또는 7원 포화 환을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 S, SO 또는 SO2이고,
    R1 이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    R2 가 H이거나, 또는 치환되지 않거나 CF3, CN, OH, NMe2, OMe, COOH 및 CONMe2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6-알킬이거나,
    R2 가 치환되지 않거나 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리디닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 메틸 또는 옥소에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C1-6-알킬이거나,
    R2 가 치환되지 않거나 메틸, OR2.3, CH2OR2.3, COOH, CONR2.3R2.4, CONH-tBu, O-벤질, NR2.3R2.4 및 NHCOR2.5로부터 선택된 그룹에 의해 치환된 C3-7-사이클로알킬이고, 여기서,
    R2.3이 H, 메틸 또는
    Figure 112013046254717-pct00257
    이고,
    R2.4가 H 또는 메틸이고,
    R2.5가 CH2C(CH3)3, CH2C(CH3)2(CH2OH), 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 이소옥사졸릴이거나,
    R2 가 화학식 1a의 그룹이고,
    화학식 1a
    Figure 112013046254717-pct00258
    위의 화학식 Ia에서,
    Y가 치환되지 않거나 1 또는 2개의 R2.7에 의해 치환된 C1-4-알킬렌이고, 여기서,
    R2.7이 각각 서로 독립적으로 C1-4-알킬, COOH 또는 CONH2이거나, R2.7이 Y의 1 또는 2개의 탄소원자와 함께 탄소수 3의 카보사이클릭 환을 형성하거나,
    R2 가 치환되지 않거나 메틸, 3급 부틸, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, O-페닐, COOH, COOMe, COR2.10, NHCOMe, 및 모르폴린-치환된 C1-4-알킬렌으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C6-10-아릴이고, 여기서,
    R2.10이 NH2, NHMe, NH-iPr, NH-사이클로프로필, NHCH2CH2OMe, 또는 산소 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로사이클릭 비방향족 C3-10 환이거나,
    R2 가 치환되지 않거나 페닐 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 메틸, 3급 부틸, COOH, COOMe, CN, F, Cl, Br, OH, OMe, OEt, NHCOMe 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C6-10-아릴이거나,
    R2 가 치환되지 않거나 벤질 및 COR2.11로부터 선택된 그룹에 의해 치환된 헤테로사이클릭 비방향족 C3-10 환이고, 여기서,
    R2.11이 치환되지 않거나 1 또는 2개의 메틸 그룹, 또는 CH2C(CH3)3, C(CH3)2(CH2OH), CH2OMe, C(CH3)2NH2 및 C(CH3)2NHCOO-tBu로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 푸란, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된 그룹이거나,
    R2 가 C2-6-알케닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈일 및 8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택된 그룹이거나,
    NR1R2 가 치환되지 않거나 메틸에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 그룹이고,
    R3 이 피리디닐, 피리미디닐, 벤질 및 CH2-벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택된 그룹이거나,
    R3 이 치환되지 않거나 메틸, CH2NH2, CN, COOH, CONH2, CF3, OH, F, Cl, Br, OMe, NHCOMe, NR3.1COR3.2, CONR3.1R3.2, NO2, SONMe2 및 CH2NHCOMe로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환된 페닐이고, 여기서,
    R3.1이 H, C1-6-알킬, 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-10 헤테로사이클이고,
    R3.2가 H 또는 C1-6-알킬이거나,
    R3 이 화학식 1b의 그룹이고,
    화학식 1b
    Figure 112013046254717-pct00259
    위의 화학식 1b에서,
    R3.3이 치환되지 않거나 메틸, 옥소, COCH3, CONH2, CH2NEt2, CH2CH2NMe2, CH2CO-피롤리딘, 피리디닐, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 티아졸리디닐-1,1-디옥사이드로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로부터 선택된 그룹이거나, R3.3이 화학식
    Figure 112013046254717-pct00260
    의 그룹이거나,
    R3 이 화학식 1c의 그룹이고,
    화학식 1c
    Figure 112013046254717-pct00261
    위의 화학식 1c에서,
    A가 결합, 또는 치환되지 않거나 옥소 또는 NMe2에 의해 치환된 C1-4-알킬이고,
    R3.4가 H 또는 메틸이고,
    R3.5가 치환되지 않거나 메틸, 에틸, OH, 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, (CH2)o-R3.5.1, O-(CH2)o-R3.5.1 및 NH-(CH2)o-R3.5.1로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 사이클로헥실, 이미다졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-3-온, 테트라하이드로-티오펜-1,1-디옥사이드 및 1-아자-바이사이클로[2,2,2]옥탄으로부터 선택된 그룹이고, 여기서,
    o가 0, 1 또는 2이고,
    R3.5.1이 치환되지 않거나 메틸에 의하여 치환된 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 이미다졸리딘-2-온으로부터 선택된 그룹이거나,
    R3 이 화학식 1d의 그룹이고,
    화학식 1d
    Figure 112013046254717-pct00262
    위의 화학식 1d에서,
    D가 C2-4-알키닐이고,
    R3.6이 피리디닐이거나,
    R3 이 COR3.7, COCH2R3.8, CONHR3.8 또는 SO2R3.8이고, 여기서,
    R3.7이 H, 메틸 또는 페닐이고,
    R3.8이 아래 화학식 1e에 대하여 정의한 바와 같거나,
    R3 이 화학식 1e의 그룹이고,
    화학식 1e
    Figure 112013046254717-pct00263
    위의 화학식 1e에서,
    R3.8이 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 푸라닐 및 아자바이사이클로[2,2,2]옥타닐로부터 선택된 그룹, 또는 치환되지 않거나 메틸, 염소, NH2, NMe2, 페닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 피페리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹이고,
    R4 가 H, 메틸 또는 옥소이고,
    R5 가 H 또는 메틸이고,
    R6 이 H 또는 메틸이고,
    R7 이 H, 메틸 또는 OH이고,
    R8 이 H, 메틸 또는 OH이거나,
    R7 과 R8 이 함께 옥소를 형성하는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 이 H인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 SO인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5, R6, R7 및 R8이 H인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 가 H인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 가 치환되지 않거나 C1-6-알킬, C1-4-할로알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10, NR2.8R2.9, NHCOR2.8, SR2.8, SOR2.8, SO2R2.8 및 SO2NR2.8R2.9로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C6-10-아릴이거나,
    R2 가 치환되지 않거나 C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, COOR2.8, CN, 할로겐, OR2.8, NHCOR2.8, 옥소, C3-7-사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 헤테로사이클-C1-4 알킬렌 및 NR2.1R2.2-C1-4-알킬렌으로부터 선택된 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C6-10-아릴이고, 여기서,
    R2.8이 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, NR2.1R2.2-C1-4-알킬렌 또는 C6-10-아릴이고,
    R2.9가 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고,
    R2.10이 치환되지 않거나 C1-4-알킬에 의하여 치환된 NHR2.10.1, C1-6-알킬렌-O-C1-4-알킬, 또는 헤테로사이클릭 C3-10 환이고, 여기서,
    R2.10.1이 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 C3-7-사이클로알킬이거나,
    R2 가 방향족 또는 비방향족 C3-10 헤테로사이클이 융합된 C6-10-아릴이거나,
    R2 가 치환되지 않거나 C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-4-할로알킬, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10 NR2.8R2.9, NHCOR2.8, SR2.8, SOR2.8, SO2R2.8, SO2NR2.8R2.9 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C6-10-아릴인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 가 치환되지 않거나 C1-4-알킬, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10 및 NHCOMe로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C6-10-아릴이고, 여기서,
    R2.8이 C1-4-알킬 또는 C6-10-아릴이고,
    R2.10이 NHR2.10.1, 모르폴리닐 또는 메틸-피페라지닐이고, 여기서,
    R2.10.1이 H이거나, 또는 치환되지 않거나 O-C1-4-알킬, OH 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필 또는 C1-4-알킬이거나,
    R2 가 치환되지 않거나 페닐 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 C1-4-알킬, COOR2.8, CN, 할로겐, OR2.8, NHCOMe 및 옥소에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C6-10-아릴인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 가 치환되지 않거나 C1-6-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, NHCOR2.1, SR2.1, SOR2.1, SO2R2.1, SO2NR2.1R2.2, COOR2.1 및 CONR2.1R2.2로부터 선택된 그룹[이들 그룹은 치환되지 않거나 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된다]에 의해 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐로부터 선택된 그룹이고, 여기서,
    R2.1이 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고,
    R2.2가 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 가 치환되지 않거나 C1-4-할로알킬, CN, OR2.1, NR2.1R2.2, COOR2.1 및 CONR2.1R2.2로부터 선택된 그룹[이들 그룹은 치환되지 않거나 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴, 및 헤테로사이클릭 방향족 C3-10 환으로부터 선택된 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 메틸 또는 옥소에 의해 치환된다)에 의해 치환된다]에 의해 치환된 C1-6-알킬이고, 여기서,
    R2.1이 H 또는 C1-4-알킬이고,
    R2.2가 H 또는 C1-4-알킬인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2 가 치환되지 않거나 C1-4-알킬, CN, 할로겐, OR2.8, COOR2.8, COR2.10 및 NHCOMe로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 메타 위치에서 치환된 C6-10-아릴이고, 여기서,
    R2.8이 C1-4-알킬 또는 C6-10-아릴이고,
    R2.10이 NHR2.10.1, 모르폴리닐 또는 메틸-피페라지닐이고, 여기서,
    R2.10.1이 H이거나, 또는 치환되지 않거나 O-C1-4-알킬, OH 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 사이클로프로필 또는 C1-4-알킬이거나,
    R2 가 NH(R2.10.1) 또는 사이클로헥실이거나,
    NR1R2 가 치환되지 않거나 C1-4-알킬, OH 및 C1-4-알칸올로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택된 헤테로사이클릭 C5-6 환인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3 이 치환되지 않거나 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-4-할로알킬, C1-6-알킬렌-NR3.1R3.2, CN, 할로겐, OR3.1, COOR3.1, CONR3.1R3.2, NR3.1R3.2, NHCOR3.1, NO2, SR3.1, SOR3.1, SO2R3.1, SO2NR3.1R3.2 및 C1-6-알킬렌-NHCOR3.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 페닐이고, 여기서,
    R3.1이 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고,
    R3.2가 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3 이 치환되지 않거나 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-4-할로알킬, C1-6-알킬렌-NR3.1R3.2, CN, 할로겐, OR3.1, COOR3.1, CONR3.1R3.2, NR3.1R3.2, NHCOR3.1, NO2, SR3.1, SOR3.1, SO2R3.1, SO2NR3.1R3.2 및 C1-6-알킬렌-NHCOR3.1로부터 선택된 그룹에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐이고, 여기서,
    R3.1이 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐이고,
    R3.2가 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3 이 화학식 1b의 그룹이고,
    화학식 1b
    Figure 112013046254717-pct00162
    위의 화학식 1b에서,
    R3.3이 치환되지 않거나 C1-6-알킬, 옥소, COR3.3.1, COR3.3.2, C1-6-알킬렌-R3.3.2, CH2CO-피롤리딘 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 헤테로사이클릭 C3-10 환이고, 이때, 황 원자는 상기 헤테로사이클릭 환에 함유될 수 있으며, 황 원자로서 존재하거나, 옥사이드 또는 디옥사이드 형태로 존재하고, 여기서,
    R3.3.1이 C1-6-알킬이고,
    R3.3.2이 NH2, NH(C1-6-알킬) 또는 N(C1-6-알킬)2이거나,
    R3.3이 바이사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 스피로 환인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3 이 화학식 1c의 그룹이고,
    화학식 1c
    Figure 112013046254717-pct00163
    위의 화학식 1c에서,
    A가 결합, 또는 치환되지 않거나 옥소 또는 NMe2에 의해 치환된 C1-6-알킬이고,
    R3.4가 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R3.5가 치환되지 않거나 C3-7-사이클로알킬, C6-10-아릴 및 C5-10 헤테로사이클로부터 선택된 그룹(이들 그룹은 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬 및 C1-6-할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C1-6-알킬, 및 헤테로사이클릭 C3-10 환 또는 바이사이클릭 환(이들은 치환되지 않거나 옥소, C1-6-알킬, OH, C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 환, C1-6-알킬렌-R3.5.1, O-C1-6-알킬렌-R3.5.1 및 NH-C1-6-알킬렌-R3.5.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)으로부터 선택된 그룹이고, 여기서,
    R3.5.1이 치환되지 않거나 C1-6-알킬에 의해 치환된 C6-10-아릴 및 헤테로사이클릭 C3-10 환으로부터 선택된 그룹인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3 이 화학식 1d의 그룹이고,
    화학식 1d
    Figure 112013046254717-pct00164
    위의 화학식 1d에서,
    D가 C2-4-알키닐이고,
    R3.6이 피리디닐인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3 이 화학식 1eb의 그룹이고,
    화학식 1eb
    Figure 112013046254717-pct00165
    위의 화학식 1eb에서,
    R3.7이 H, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 C1-6-할로알킬이고,
    R3.8이 H, OH, 할로겐, 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-6-알킬, OH, C1-6-할로알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, C6-10-아릴, 헤테로사이클릭 C3-10 환 및 바이사이클릭 환으로부터 선택된 그룹인, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성체, 거울상이성체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
  18. - 화학식(VIII.1)에 따르는 화합물,
    화학식 VIII.1
    Figure 112013046254717-pct00168
    - 화학식(IV.1) 및 (V.1)에 따르는 화합물,
    화학식 IV.1
    Figure 112013046254717-pct00169
    화학식 V.1
    Figure 112013046254717-pct00170
    - 화학식(I.1)에 따르는 화합물,
    화학식 I.1
    Figure 112013046254717-pct00171
    - 화학식(IV.2), (VI.2), (VII.2) 및 (VIII.2)에 따르는 화합물,
    화학식 IV.2
    Figure 112013046254717-pct00172
    화학식 VI.2
    Figure 112013046254717-pct00173
    화학식 VII.2
    Figure 112013046254717-pct00174
    화학식 VIII.2
    Figure 112013046254717-pct00175
    - 화학식(V.3), (VII.3) 및 (VIII.3)에 따르는 화합물,
    화학식 V.3
    Figure 112013046254717-pct00176
    화학식 VII.3
    Figure 112013046254717-pct00177
    화학식 VIII.3
    Figure 112013046254717-pct00178
    - 화학식(V.4), (VII.4) 및 (IX.4)에 따르는 화합물,
    화학식 V.4
    Figure 112013046254717-pct00179
    화학식 VII.4
    Figure 112013046254717-pct00180
    화학식 IX.4
    Figure 112013046254717-pct00181
    - 화학식(V.5), (VI.5), (VII.5), (VIII.5) 및 (IX.5)에 따르는 화합물,
    화학식 V.5
    Figure 112013046254717-pct00182
    화학식 VI.5
    Figure 112013046254717-pct00183
    화학식 VII.5
    Figure 112013046254717-pct00184
    화학식 VIII.5
    Figure 112013046254717-pct00185
    화학식 IX.5
    Figure 112013046254717-pct00186
    - 화학식(V.6), (VII.6), (VIII.6) 및 (IX.6)에 따르는 화합물,
    화학식 V.6
    Figure 112013046254717-pct00187
    화학식 VII.6
    Figure 112013046254717-pct00188
    화학식 VIII.6
    Figure 112013046254717-pct00189
    화학식 IX.6
    Figure 112013046254717-pct00190
    - 화학식(V.7), (VII.7), (VIII.7), (XI.7) 및 (XII.7)에 따르는 화합물,
    화학식 V.7
    Figure 112013046254717-pct00191
    화학식 VII.7
    Figure 112013046254717-pct00192
    화학식 VIII.7
    Figure 112013046254717-pct00193
    화학식 XI.7
    Figure 112013046254717-pct00194
    화학식 XII.7
    Figure 112013046254717-pct00195
    - 화학식(I.8) 및 (II.8)에 따르는 화합물,
    화학식 I.8
    Figure 112013046254717-pct00196
    화학식 II.8
    Figure 112013046254717-pct00197
    - 화학식(II.9) 및 (III.9)에 따르는 화합물,
    화학식 II.9
    Figure 112013046254717-pct00198
    화학식 III.9
    Figure 112013046254717-pct00199
    - 화학식(V.10), (VI.10), (VIII.10) 및 (X.10)에 따르는 화합물,
    화학식 V.10
    Figure 112013046254717-pct00200
    화학식 VI.10
    Figure 112013046254717-pct00201
    화학식 VIII.10
    Figure 112013046254717-pct00202
    화학식 X.10
    Figure 112013046254717-pct00203
    - 화학식(III.11) 및 (V.11)에 따르는 화합물,
    화학식 III.11
    Figure 112013046254717-pct00204
    화학식 V.11
    Figure 112013046254717-pct00205
    - 화학식(III.12) 및 (V.12)에 따르는 화합물,
    화학식 III.12
    Figure 112013046254717-pct00206
    화학식 V.12
    Figure 112013046254717-pct00207
    - 화학식(II.13), (III.13), (IV.13) 및 (V.13)에 따르는 화합물,
    화학식 II.13
    Figure 112013046254717-pct00208
    화학식 III.13
    Figure 112013046254717-pct00209
    화학식 IV.13
    Figure 112013046254717-pct00210
    화학식 V.13
    Figure 112013046254717-pct00211
    및
    - 화학식(VIII.14), (IX.14) 및 (X.14)에 따르는 화합물
    화학식 VIII.14
    Figure 112013046254717-pct00213
    화학식 IX.14
    Figure 112013046254717-pct00214
    화학식 X.14
    Figure 112013046254717-pct00215
    [여기서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    R9, R10, R11 및 R12는 각각의 경우 H, 할로겐, 및 치환되지 않거나 OH, 옥소, C1-6-알킬, 페닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7 헤테로사이클 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C6-10-아릴, C3-7-사이클로알킬, 방향족 또는 비방향족 C3-10 헤테로사이클, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 또는 C3-10 헤테로사이클-C1-6-알킬렌으로부터 서로 독립적으로 선택된 그룹이고,
    R13은 OH, 할로겐, O-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 페닐, C3-7-사이클로알킬 및 C3-7 헤테로사이클로부터 선택된다]로부터 선택된 중간체 생성물.
  19. 제18항에 있어서,
    - 화학식(I.1)에 따르는 화합물,
    화학식 I.1
    Figure 112013046254717-pct00216
    - 화학식(VI.2), (VII.2) 및 (VIII.2)에 따르는 화합물,
    화학식 VI.2
    Figure 112013046254717-pct00217
    화학식 VII.2
    Figure 112013046254717-pct00218
    화학식 VIII.2
    Figure 112013046254717-pct00219
    - 화학식(VII.3) 및 (VIII.3)에 따르는 화합물,
    화학식 VII.3
    Figure 112013046254717-pct00220
    화학식 VIII.3
    Figure 112013046254717-pct00221
    - 화학식(VII.4) 및 (IX.4)에 따르는 화합물,
    화학식 VII.4
    Figure 112013046254717-pct00222
    화학식 IX.4
    Figure 112013046254717-pct00223
    - 화학식(VI.5), (VII.5), (VIII.5) 및 (IX.5)에 따르는 화합물,
    화학식 VI.5
    Figure 112013046254717-pct00224
    화학식 VII.5
    Figure 112013046254717-pct00225
    화학식 VIII.5
    Figure 112013046254717-pct00226
    화학식 IX.5
    Figure 112013046254717-pct00227
    - 화학식(VII.6), (VIII.6) 및 (IX.6)에 따르는 화합물,
    화학식 VII.6
    Figure 112013046254717-pct00228
    화학식 VIII.6
    Figure 112013046254717-pct00229
    화학식 IX.6
    Figure 112013046254717-pct00230
    - 화학식(VII.7), (VIII.7), (XI.7) 및 (XII.7)에 따르는 화합물,
    화학식 VII.7
    Figure 112013046254717-pct00231
    화학식 VIII.7
    Figure 112013046254717-pct00232
    화학식 XI.7
    Figure 112013046254717-pct00233
    화학식 XII.7
    Figure 112013046254717-pct00234
    - 화학식(I.8) 및 (II.8)에 따르는 화합물,
    화학식 I.8
    Figure 112013046254717-pct00235
    화학식 II.8
    Figure 112013046254717-pct00236
    - 화학식(II.9) 및 (III.9)에 따르는 화합물,
    화학식 II.9
    Figure 112013046254717-pct00237
    화학식 III.9
    Figure 112013046254717-pct00238
    - 화학식(X.10)에 따르는 화합물,
    화학식 X.10
    Figure 112013046254717-pct00239
    - 화학식(III.11) 및 (V.11)에 따르는 화합물,
    화학식 III.11
    Figure 112013046254717-pct00240
    화학식 V.11
    Figure 112013046254717-pct00241
    - 화학식(III.12) 및 (V.12)에 따르는 화합물,
    화학식 III.12
    Figure 112013046254717-pct00242
    화학식 V.12
    Figure 112013046254717-pct00243
    - 화학식(II.13), (III.13), (IV.13) 및 (V.13)에 따르는 화합물,
    화학식 II.13
    Figure 112013046254717-pct00244
    화학식 III.13
    Figure 112013046254717-pct00245
    화학식 IV.13
    Figure 112013046254717-pct00246
    화학식 V.13
    Figure 112013046254717-pct00247
    및
    - 화학식(VIII.14), (IX.14) 및 (X.14)에 따르는 화합물
    화학식 VIII.14
    Figure 112013046254717-pct00249
    화학식 IX.14
    Figure 112013046254717-pct00250
    화학식 X.14
    Figure 112013046254717-pct00251
    로부터 선택된 중간체 생성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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