TW202339731A - 用於治療進行性纖維化間質性肺病之新穎口服醫藥組合物及劑量療法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種口服醫藥組合物，其基本上由以下組分組成：
式III之PDE4B抑制劑
Description
1.1 磷酸二酯酶及其在纖維化中之作用磷酸二酯酶(PDE)介導第二信使環腺苷單磷酸(cAMP)或環鳥苷單磷酸的水解。PDE由含有多個基因(編碼亞型A、B、C等)的11個基因超家族編碼，此等基因亦產生替代性mRNA剪接變體，從而產生大約100種PDE同功型。PDE4傳統上與發炎的調節及免疫活性細胞的調節有關，且目前可用的三種選擇性PDE4抑制劑支持PDE4抑制劑在發炎及/或自體免疫性疾病中的有益作用(Sakkas等人, 2017, Curr. Med. Chem. 24, 3054-3067；Li等人, 2018, Front. Pharmacol. 9, 1048)。第一類PDE4抑制劑口服羅氟司特(roflumilast) (Daliresp®，Daxas®)於2011年獲得美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准，用於降低患有慢性支氣管炎相關的嚴重COPD且有加重病史之患者的COPD加重的風險(美國食品藥物管理局, 2013, DALIRESP® (羅氟司特))。另一種化合物，亦即口服阿普斯特(apremilast) (Otezla®)於2014年獲准用於治療牛皮癬性關節炎及斑塊型牛皮癬(美國食品藥物管理局, 2017, OTEZLA® (阿普斯特))。第三種PDE4抑制劑克立硼羅(crisaborole) (Eucrisa®)於2016年獲准用於輕度至中度異位性皮膚炎的局部治療(美國食品藥物管理局, 2016, EUCRISA™(克立硼羅))。此等藥物都沒有在四種PDE4亞型A-D中展現出任何優先的酶抑制作用。
以羅氟司特為例，PDE4抑制的一般抗發炎潛力已得到充分證實(Hatzelmann等人, 2010, Pulm. Pharmacol. Ther. 23, 235-256)，並且PDE4抑制劑在各種發炎及免疫介導之疾病中的使用已得到廣泛研究(Sakkas等人, 2017, Curr. Med. Chem. 24, 3054-3067；Li等人, 2018, Front. Pharmacol. 9, 1048)。然而，在過去十年中，基於動物研究及評估PDE4抑制劑在纖維母細胞中的功能作用的活體外實驗，PDE4亦可能在纖維化中發揮重要作用變得越來越清楚。PDE4抑制劑對肺纖維化的減弱已在各種實驗條件下得到證實，最廣泛的係博萊黴素(bleomycin)誘導之嚙齒類動物纖維化。在大鼠模型中，咯利普蘭(rolipram)顯示可抑制纖維化評分、羥脯胺酸含量及血清腫瘤壞死因子-α (TNF-α) (Pan等人, 2009, Respirology 14, 975-982)。在此項初步研究中，PDE4抑制劑係自博萊黴素攻擊開始時投與的，因此尚不清楚咯利普蘭是否主要由於抑制初始發炎或抑制繼發性纖維化而具有活性。然而，在小鼠及大鼠中進行的第二項早期研究表明，口服羅氟司特在預防及治療方案中均具有劑量依賴性的活性(Cortijo等人, 2009, Br. J. Pharmacol. 156, 534-544)。在肺提取物中，羅氟司特抑制組織學評估的纖維化、羥脯胺酸含量以及TNF-α、轉形生長因子-β (TGF-β)、結締組織生長因子(CTGF)、α1膠原蛋白、內皮素-1及黏蛋白5ac的mRNA表現。在支氣管肺泡灌洗液(BALF)中，TNF-α、介白素(IL)-13、TGF-β及黏蛋白5ac的含量、脂質氫過氧化物的形成以及發炎細胞(例如嗜中性球及巨噬細胞)的流入均受到抑制。除纖維化外，右心室肥大及血管重塑(肺動脈)亦受到羅氟司特的積極影響。同一組後來亦證明，與博萊黴素小鼠肺纖維化相關的代謝體受羅氟司特調節。羅氟司特降低了參與膠原蛋白形成/結構的胺基酸(AA)甘胺酸及脯胺酸的含量，而肺麩胱甘肽及血漿四氫生物喋呤增加，表明羅氟司特改變了氧化平衡(Milara等人, 2015, PLoS One 10, e0133453)。另一種PDE4抑制劑西洛司特(cilomilast)顯示出抑制晚期肺纖維化並傾向於降低博萊黴素小鼠中的膠原蛋白含量，儘管未發現對TGF-β1及膠原蛋白類型(Col) 1A1表現有影響(Udalov等人, 2010, BMC Pulm. Med. 10, 26)。
藉由抑制PDE4改善肺纖維化並不侷限於博萊黴素模型。在鼠類表面活性蛋白C啟動子控制下表現白喉毒素受體的轉殖基因小鼠肺纖維化靶向II型肺泡上皮細胞的鼠類模型中，羅氟司特降低肺羥脯胺酸含量以及TNF-α、纖網蛋白(FN)及CTGF的mRNA表現(Sisson等人, 2018, Physiol. Rep. 6, e13753)。有趣的是，羅氟司特在預防及治療療法中均有活性，且在治療療法條件下似乎與吡非尼酮(pirfenidone)及尼達尼布(nintedanib)在治療上等效。此外，在慢性移植物抗宿主病小鼠模型中，口服羅氟司特可減輕肺纖維化(Kim等人, 2016, Exp. Hematol. 44, 332-341.e334)。羅氟司特抑制纖維化、膠原蛋白沈積、羥脯胺酸及TGF-β1含量、細胞浸潤以及IL-6及IL-1β的mRNA表現。此外，在BALF發炎細胞(巨噬細胞、淋巴球、嗜中性球及嗜酸性球)中，IL-6、IL-1β及單核球趨化蛋白-1的mRNA表現被羅氟司特抑制。在兔肺結核模型中，肺損傷及纖維化被來自Celgene的兩種PDE4抑制劑，亦即CC-3052 (Subbian等人, 2011, Am. J. Pathol. 179, 289-301)及CC-11050 (Subbian等人, 2016, EBioMedicine 4, 104-114)抑制。PDE4抑制藉由積極影響膠原蛋白沈積及各種基質金屬蛋白酶(包括金屬蛋白酶12)的mRNA表現來改善抗生素療法及肺纖維化。
除肺外，PDE4抑制對纖維化的有益作用已在其他幾個器官(包括皮膚、肝臟、腎臟及結腸)中得到證實。例如，在SSc的各種臨床前小鼠模型中，咯利普蘭及阿普斯特抑制了博萊黴素或拓樸異構酶I誘導的皮膚纖維化及慢性移植物抗宿主病(Maier等人, 2017, Ann. Rheum. Dis. 76, 1133-1141)。此組未發現PDE4抑制對自SSc患者周邊血液純化的纖維母細胞及M2巨噬細胞中促纖維化細胞介素(IL-6、IL-13、TGF-β1/β2)釋放的直接抑制作用，此可能係由於在所用的實驗條件下缺乏外源性cAMP觸發因素。在小鼠單側輸尿管阻塞誘發的阻塞性腎病變模型中，咯利普蘭顯示可抑制腎間質纖維化(Ding等人, 2017, Antioxid. Redox Signal. 29, 637-652)。在活體外小鼠原代腎小管上皮細胞中，TGF-β上調PDE4A/B，且咯利普蘭抑制TGF-β誘導的損傷、FN表現及粒線體生成缺陷。羅氟司特抑制二乙基亞硝胺誘導的大鼠肝纖維化、羥脯胺酸沈積及TGF-β1表現(Essam等人, 2019, Life Sci. 222, 245-254)。同樣，咯利普蘭在膽管結紮誘導的大鼠肝纖維化模型中抑制膠原蛋白沈積、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)染色及mRNA表現，以及TGF-β1 mRNA及TNF-α蛋白的表現，且PDE4A、B及D上調(Gobejishvili 2019)。在活體外肝星狀細胞中，咯利普蘭抑制α-SMA及Col1A2的mRNA表現(Gobejishvili等人, 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther. 347, 80-90)。對於結腸組織，咯利普蘭在三硝基苯磺酸誘導的大鼠結腸炎模型中抑制膠原蛋白及TGF-β1 (Videla等人, 2006, J. Pharmacol. Exp. Ther. 316, 940-945)，以及阿普斯特在葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠潰瘍性結腸炎模型中抑制結腸纖維化、膠原蛋白沈積及纖維化相關基因的表現(Li等人, 2019, Br. J. Pharmacol. 176, 2209-2226)。在鼠類盲腸磨損模型中，咯利普蘭抑制纖維化反應，表明PDE4抑制有可能預防術後腹腔內黏連(Eser等人, 2012, Dis. Colon Rectum 55, 345-350)。黏連被假設為由剖腹術的異常癒合引起的。為支持此假設，咯利普蘭已被證明藉由抑制植入物內膠原蛋白及TGF-β1沈積而在小鼠皮下或腹膜內聚醚-聚胺甲酸酯海綿植入物模型中具有活性(Mendes等人, 2009, Microvasc. Res. 78, 265-271)。因此，在各種動物模型中，選擇性PDE4抑制對纖維化的有益影響已得到證實，最廣泛地發生在肺部，但亦發生在其他幾個器官中。雖然PDE4抑制劑在纖維化疾病中的具體目標在很大程度上係未知的，但很容易推測其經由抑制促發炎細胞及介質間接起作用，及/或藉由抑制介導纖維化的典型的效應細胞(纖維母細胞，肌纖維母細胞)直接起作用。
PDE4抑制劑對各種纖維母細胞功能的直接調節已在人源纖維母細胞株中得到證實。Kohyama等人證實了PDE4抑制劑對活體外纖維母細胞的直接影響(Kohyama等人, 2004, Clin. Immunol. 111, 297-302)。在人胎肺纖維母細胞(HFL-1)中，咯利普蘭及西洛司特抑制FN誘導的膠原凝膠的趨化性及收縮。在PDE4抑制劑存在的情況下，前列腺素E2 (PGE2)對纖維母細胞功能的抑制作用向左移動，而吲哚美灑辛(indomethacin)對內源性PGE2的抑制作用減弱了其作用(Kohyama等人, 2002, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26, 694-701)。西洛司特對纖維母細胞株HFL-1功能的抑制可以藉由細胞介素如IL-1β (其上調PGE2並將西洛司特曲線向左移動)或IL-4 (其下調PGE2並西洛司特曲線向右移動)進行調節。咯利普蘭及羅氟司特對HFL-1功能(FN刺激的趨化性及膠原凝膠收縮)的抑制作用取決於環氧合酶2的表現及隨後的PGE2合成(Kohyama等人, 2002, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26, 694-701)。此外，TGF-β1刺激的FN釋放被PDE4抑制劑抑制，同時刺激PGE2釋放作為正回饋機制(Togo等人, 2009, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296, L959-L969)。在另一種人胎肺纖維母細胞株(GM06114)中，羅氟司特N-氧化物(羅氟司特的活性代謝物)在PGE2存在下顯示可抑制TNF-α刺激的細胞間黏附分子-1及伊紅趨素釋放，以及鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)加上IL-1β刺激的增殖，以及在IL-1β存在下TGF-β1誘導的α-SMA、CTGF及FN mRNA的表現(Sabatini等人, 2010, Pulm. Pharmacol. Ther. 23, 283-291)。重要的是，IL-1β上調了PDE4活性。
在正常人類肺纖維母細胞(NHLF)中，PDE4抑制劑的影響已在多篇出版物中進行了描述。藉由α-SMA表現評估的TGF-β誘導的纖維母細胞至肌纖維母細胞的轉化顯示，在PGE2的存在下受吡拉米司特(piclamilast)抑制(Dunkern等人, 2007, Eur. J. Pharmacol. 572, 12-22)。在隨後的論文中，同一組顯示了吡拉米司特對IL-1β加bFGF刺激的纖維母細胞增殖的抑制作用以及環氧合酶-2及PGE2的重要性(Selige等人, 2010, J. Cell. Physiol. 223, 317-326)。藉由使用PDE4亞型特異性siRNA，顯示了PDE4B及PDE4A參與此反應，以及PDE4B及PDE4D參與TGF-β誘導的α-SMA表現(Selige等人, 2011, J. Cell. Physiol. 226, 1970-1980)。在長效β2-腎上腺素激導性促效劑茚達特羅(indacaterol)存在下羅氟司特對TGF-β1誘導的CTGF mRNA及α-SMA蛋白表現以及FN的抑制證實了cAMP觸發因素對藉由PDE4抑制調節纖維母細胞功能的重要性(Tannheimer等人, 2012, Respir. Res. 13, 28)。此外，博萊黴素或8-epi-PGF2α刺激的各種其他NHLF反應(膠原蛋白合成、增殖、活性含氧物及F2-異前列烷形成、NADPH氧化酶4表現)被羅氟司特N-氧化物抑制(Vecchio等人, 2013, Mediators Inflamm. 2013, 745984)。在另一人類肺纖維母細胞模型(WI-38)中，在腺苷酸環化酶活化劑毛喉素(forskolin)存在的情況下，TGF-β誘導的膠原蛋白α1、CTGF及FN的mRNA表現被羅氟司特及另一種PDE4抑制劑(化合物1) (Sisson等人, 2018, Physiol. Rep. 6, e13753)，以及雙選擇性PDE4/5抑制劑(化合物A) (Muraki等人, 2019, Biosci. Biotechnol. Biochem. 83, 1000-1010)所抑制。
因此，大量活體外研究表明PDE4抑制劑能夠直接抑制各種纖維母細胞功能，其中內源性或外源性cAMP觸發因素可用於測試系統。雖然在人造活體外條件下cAMP促效劑的可用性可能受到限制，但可以預期在患病(發炎、纖維化)組織中，可能會形成cAMP促效劑，如PGE2、腺苷、組織胺或腎上腺素。PDE4在此類條件下的重要性可以藉由細胞介素(諸如IL-1β)對PDE4活性的上調進一步增強。
在活體外TGF-β1刺激的A549人類肺泡上皮細胞株中研究了纖維化另一個有趣態樣的調節，亦即上皮-間質轉化。TGF-β1刺激PDE4亞型(PDE4A及4D)的上調，而咯利普蘭及siRNA抑制上皮-間質轉化變化，如FN及膠原蛋白mRNA表現，但不抑制α-SMA mRNA(Kolosionek等人, 2009, Mol. Biol. Cell 20, 4751-4765)。
1.2 進行性纖維化間質性肺病 (PF-ILD)間質性肺病(ILD)包含一組影響間質的異質性肺病，不同於阻塞性氣道疾病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。長期ILD可能導致肺纖維化，但情況並非總是如此。研究最廣泛的ILD係特發性肺纖維化(IPF)，其特徵係進行性肺纖維化。非IPF ILD可能包括與結締組織病相關的ILD，諸如與類風濕性關節炎及其他自體免疫性疾病、系統性硬化症相關的ILD (SSc-ILD)及多發性肌炎/皮肌炎相關的ILD，以及與慢性類肉瘤病、慢性過敏性肺炎、特發性非特異性間質性肺炎以及暴露相關疾病(諸如石棉肺及矽肺)相關的ILD (Cottin等人. Eur. Respir. Rev. 28, 180100；Kolb, M.及Vasakova, M. (2019), Respir. Res. 20, 57)。高達40%的ILD患者可能會出現進行性纖維化表型。
進行性纖維化ILD與高死亡率相關，IPF患者的中位診斷後生存期估計為2-5年(Raghu, G., Chen, S.Y., Yeh, W.S., Maroni, B., Li, Q., Lee, Y.C.及Collard, H.R. (2014). Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir. Med. 2, 566-572)。纖維化ILD的進展反映在各種參數中，包括肺功能下降、運動能力下降、生活品質惡化、咳嗽及呼吸困難惡化、急性加重及形態異常增加(Cottin等人. Eur. Respir. Rev. 28, 180100, 2019；Kolb及Vasakova, 2019, Respir. Res. 20, 57)。在IPF患者中，用力肺活量(FVC)係公認的死亡率預測因子，且急性加重與極高的死亡率相關。儘管皮質類固醇及/或免疫抑制藥物有時會以仿單核准適應症外使用以治療進行性纖維化ILD，但目前唯一獲准用於減緩IPF疾病進展的療法係尼達尼布及吡非尼酮(Richeldi等人, 2018, Eur. Respir. Rev. 27, 180074)。尼達尼布自2014年起在美國獲得批准(美國食品藥物管理局, 2020, OFEV® (尼達尼布))，且自2015年起在歐洲及日本獲得批准(歐洲藥品管理局(European Medicines Agency), 2021b, OFEV® (尼達尼布))，而吡非尼酮於2008年在日本獲得批准，於2011年在歐洲獲得批准(歐洲藥品管理局, 2021a, Esbriet (吡非尼酮))，及於2014年在美國獲得批准(美國食品藥物管理局, 2019, ESBRIET® (吡非尼酮))。肺移植係IPF唯一可能治癒的治療方法，且IPF及其他進行性纖維化ILD的醫療需求仍然很高。
然而，對於FVC輕度或中度受損(≥50%預測值)的IPF患者，目前獲准的藥物吡非尼酮及尼達尼布均只能減少FVC的下降，與疾病進展的減緩一致，但兩者都不能停止甚至逆轉或治癒IPF的症狀(Tzouvelekis等人 Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370)。
儘管如此，使用吡非尼酮或使用尼達尼布的兩種治療選項都在減緩IPF疾病進展方面顯示出顯著的有益效果。
與尼達尼布及吡非尼酮相關的最顯著的副作用係胃腸道事件，特別是腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛、食慾下降及體重下降。若出現胃腸道副作用，通常藉由中斷治療、減少劑量或對胃腸道副作用進行對症治療來進行管理(參見Mazzei等人, Ther. Adv. Respir. Dis. 2015, 第9卷 [3], 第121-129頁)。
由於一方面吡非尼酮及另一方面尼達尼布的此等「累加性胃腸道副作用」，不經常使用吡非尼酮及尼達尼布的組合來組合治療IPF。研究表明，吡非尼酮及尼達尼布的組合治療會導致胃腸道副作用增加，尤其係腹瀉、噁心、嘔吐及上腹痛(Vancheri等人, nintedanib with Add-on pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Results of the INJOURNEY Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2017, 印刷版前先行電子版發表)。
因此，由於迄今為止獲准用於治療IPF的兩種活性劑吡非尼酮及尼達尼布在單獨投與時不能阻止或治癒IPF，而只能減緩IPF疾病進展至一定百分比(Tzouvelekis等人 Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370)，並且由於尼達尼布及吡非尼酮另外顯示出顯著的胃腸道副作用，當兩種化合物組合時會累積，因此仍然存在對改進的IPF/PF-ILD治療方法的重大醫學需求，特別是改進的IPF/PF-ILD治療方法，該等方法將改進的治療功效(與標準照護治療相比)與可接受的耐受性/安全性(特別就胃腸道副作用而言)相結合。
1.3 專利文獻除了獲准的PDE4抑制劑羅氟司特及阿普斯特之外，還有許多基於其他具有改進性質的PDE4抑制劑的專利申請已經公開：
●WO 2006/056607、WO 2006/058869、WO 2006/058868及WO 2006/058867中作為PDE4抑制劑的喋啶。
●WO 2006/111549、WO 2007/118793及WO 2009/050242中作為PDE4抑制劑的哌𠯤并二氫噻吩并嘧啶。
●WO 2009/050248及WO 2013/026797中作為PDE4抑制劑的哌啶并二氫噻吩并嘧啶。
具有下式的PDE4-抑制劑：式I
及式II
並且特別是式III
，
其為式II化合物的R-鏡像異構物，
已在WO 2013/026797中揭示。已經表明，式I、II及III之PDE4抑制劑優先抑制PDE4 B亞型。
WO2019/081235揭示了尼達尼布及式III之PDE4抑制劑的組合，其在使用人類肺纖維母細胞的活體外分析中顯示出關於纖維母細胞增殖的協同過度累加效應。
因此，WO 2013/026797及WO 2019/081235均未揭示結合了以下兩者的式III之PDE4抑制劑的口服組合物及/或劑量療法：極好的治療功效(單獨及與標準照護治療組合，該標準照護治療係尼達尼布治療或吡非尼酮治療)及人類PF-ILD/IPF患者可接受的耐受性/安全性概況，特別是可接受的胃腸道不良事件/副作用。
然而，只有具有組合了以下兩者的劑量及劑量療法的口服組合物才能引起足夠的患者依從性且藉此為患者提供成功的PF-ILD/IPF治療：一方面對PF-ILD，較佳IPF的治療具有令人滿意的治療功效，另一方面具有可接受的耐受性/安全性。
因此，本發明的問題係提供一種口服組合物，其包含合適劑量及劑量療法的式III之PDE4抑制劑，其結合了以下兩者：對於治療PF-ILD患者、較佳IPF患者而言的令人滿意的治療功效，以及將產生足夠的患者依從性的可接受的耐受性/安全性概況。
本發明之此問題藉由在IPF患者中進行的一項為期12週的臨床試驗(II期)的結果得到解決，該試驗評估式III之PDE4抑制劑單獨或與標準照護IPF治療(與尼達尼布或吡非尼酮)組合的功效、安全性及耐受性，由此產生一種新穎口服醫藥組合物，其包含式III之PDE4抑制劑
，
劑量係18 mg或9 mg，用於治療PF-ILD患者，較佳用於治療IPF患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次(b.i.d.)投與該PF-ILD患者，或較佳IPF患者。
在一較佳實施例中，式III之PDE4抑制劑以18 mg每天兩次的劑量投與PF-ILD患者，較佳投與IPF患者。
在第一態樣，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其包含式III之PDE4B抑制劑
劑量係18 mg或9 mg，用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與患者。
在一較佳實施例中，式III之PDE4抑制劑以18 mg每天兩次的劑量投與PF-ILD患者，較佳投與IPF患者。
在上述口服醫藥組合物的一較佳實施例中，一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
在上述口服醫藥組合物的進一步較佳實施例中，此口服醫藥組合物係膜衣錠。
在另一態樣，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其主要由以下組成：
•式III之PDE4B抑制劑
，
劑量係9 mg及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療患有一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，更佳患有特發性肺纖維化(IPF)的患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與患者。
在一更佳實施例中，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其主要由以下組成：
•式III之PDE4B抑制劑
，
劑量係18 mg及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)，更佳用於治療特發性肺纖維化(IPF)，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與患者。
據此，此等口服醫藥組合物主要由劑量係18 mg或9 mg的式III之PDE4B抑制劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組成，每天投與兩次，較佳係膜衣錠。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其包含
•式III之PDE4B抑制劑作為唯一的活性劑，
，
劑量係9 mg及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療患有一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，更佳患有特發性肺纖維化(IPF)的患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與患者。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其包含
•式III之PDE4B抑制劑作為唯一的活性劑
，
劑量係18 mg及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療患有一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，更佳患有特發性肺纖維化(IPF)的患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與患者。
據此，此等包含上述劑量係9 mg或18 mg的式III之PDE4B抑制劑作為唯一活性劑以及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的口服醫藥組合物較佳係膜衣錠。
在第二態樣，本發明係關於式III之PDE4B抑制劑之用途
用於製造主要由18 mg或9 mg及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組成的口服醫藥組合物，用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中該口服醫藥組合物每天兩次投與該患者。
在上述用途之一較佳實施例中，式III之PDE4B抑制劑以18 mg每天兩次的劑量投與PF-ILD患者，較佳投與IPF患者。
在上述式III之PDE4B抑制劑用於製造口服醫藥組合物的用途之一較佳實施例中，該口服醫藥組合物主要由劑量係18 mg或9 mg的式III之PDE4B抑制劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組成，用於治療患有PF-ILD的患者，進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
在上述式III之PDE4B抑制劑用於製造口服醫藥組合物的用途之進一步較佳實施例中，該口服醫藥組合物主要由劑量係18 mg或9 mg的式III之PDE4B抑制劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組成，用於治療患有PF-ILD的患者，該口服醫藥組合物係膜衣錠。
在第三態樣，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其包含
•18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑
，
•治療有效劑量之尼達尼布，及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與該患者。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其包含
•18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑
及
•150 mg尼達尼布，及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與該患者。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其包含
•18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑
及
•100 mg尼達尼布，及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與該患者。
在上述口服醫藥組合物的另一較佳實施例中，待治療的進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
在第四態樣，本發明係關於式III之PDE4B抑制劑之用途
用於製造包含18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑的口服藥物，其與包含治療有效劑量之尼達尼布的單獨的口服藥物(作為背景治療)組合，用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中包含18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑的該口服藥物每天兩次投與患者。
在一較佳實施例中，本發明係關於式III之PDE4B抑制劑之用途
，
其用於製造包含18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑的口服藥物，其與包含150 mg尼達尼布的單獨的口服藥物(作為背景治療)組合，用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中包含式III之PDE4B抑制劑的該口服藥物每天兩次投與患者。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式III之PDE4B抑制劑之用途
其用於製造包含18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑的口服藥物，其與包含100 mg尼達尼布的單獨的口服藥物(作為背景治療)組合，用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中包含式III之PDE4B抑制劑的該口服藥物每天兩次投與患者。
在一較佳實施例中，上述口服藥物用於治療特發性肺纖維化(IPF)。
在第五態樣，本發明係關於一種口服醫藥組合物，其包含
•18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑
，
•治療有效量之吡非尼酮，及
•視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑
用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此口服醫藥組合物每天兩次投與該患者。
在一較佳實施例中，上述口服醫藥組合物用於治療特發性肺纖維化(IPF)。
在第六態樣，本發明係關於式III之PDE4B抑制劑之用途
其用於製造包含18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑的口服藥物，其與包含治療有效劑量之吡非尼酮的單獨的口服藥物(作為背景治療)組合，用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此包含式III之PDE4B抑制劑的口服藥物每天兩次投與患者。
據此，進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)較佳係特發性肺纖維化(IPF)。
據此，單獨的口服藥物(作為背景治療)中吡非尼酮的治療有效劑量較佳係在801 mg與2403 mg之間的每日劑量。
在第七態樣，本發明係關於一種用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者之套組，其包含：
●第一醫藥組合物或劑型，其包含18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑
，
及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑
及
●第二醫藥組合物或劑型，其包含劑量係100 mg或150 mg的尼達尼布
及
●視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，
其中，第一醫藥組合物及第二醫藥組合物均每天投與兩次。
在一較佳實施例中，上述套組用於治療特發性肺纖維化(IPF)。
在上述套組之另一較佳實施例中，第一醫藥組合物或劑型與第二醫藥組合物或劑型同時、並行、依序、相繼、交替或分開投與。
在第八態樣，本發明係關於一種用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者之套組，其包含：
●第一醫藥組合物或劑型，其包含18 mg或9 mg式III之PDE4B抑制劑
，
及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑
及
●第二醫藥組合物或劑型，其包含治療有效劑量之吡非尼酮
及
●視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，
其中第一治療組合物或劑型每天投與兩次。
在上述套組之一較佳實施例中，套組用於治療患有特發性肺纖維化(IPF)的患者。
在上述套組之另一較佳實施例中，第一醫藥組合物或劑型與第二醫藥組合物或劑型同時、並行、依序、相繼、交替或分開投與。
在上述套組之另一較佳實施例中，第二醫藥組合物或劑型包含吡非尼酮，其劑量係267 mg並且每天投與三次，或劑量係534 mg並且每天投與三次每天，或劑量係801 mg並且每天投與三次。
在上述套組之另一較佳實施例中，第二醫藥組合物或劑型包含每日劑量在801 mg與2403 mg之間的吡非尼酮。
3. 臨床試驗 3.1 臨床試驗的詳細描述該研究對招募時至少40歲的特發性肺纖維化(IPF)成人開放。服用IPF標準藥物(包括抗纖維化藥物)的人可以在整個研究期間繼續服用。
該研究的目的係找出式III之PDE4抑制劑是否
，
可以減緩肺功能的惡化。參與者在研究中進行了約4個月。在此期間，他們在研究地點就診約7次。開始時，他們每2週在研究地點就診。治療1個月後，他們每4週在研究地點就診。
參與者被隨機分為2組(「活性劑組」及「安慰劑組」)。將一錠包含12 mg式III之化合物的錠劑及一錠包含6 mg式III之化合物的錠劑(「活性劑錠劑」產生18 mg單次劑量，參見表1)每天兩次(b.i.d.)口服投與第一組患者。將一錠12 mg安慰劑錠劑及一錠6 mg安慰劑錠劑(均不含活性成分，參見表1)每天兩次(b.i.d.)口服投與第二組患者。安慰劑錠劑看起來像活性成分(=式III之化合物)的錠劑。
表1：臨床試驗中投與的「活性劑錠劑」及「安慰劑錠劑」的組成(每次投與一錠12 mg及一錠6 mg的「活性劑錠劑」或「安慰劑錠劑」，每天兩次投與)
| 成分 | 安慰劑 6 mg 錠劑 (mg/ 錠 ) | 安慰劑 12 mg 錠劑 (mg/ 錠 ) | 式 III 之化合物 6 mg 錠劑 (mg/ 錠 ) | 式 III 之化合物 12 mg 錠劑 (mg/ 錠 ) | 功能 | 參考標準 |
| 式III之化合物 | - | - | 6.00 | 12.00 | 活性成分 | 公司標準 |
| 甘露糖醇 | 103.53 | 216.58 | ||||
| 一水合乳糖 | - | - | 138.72 | 277.44 | 填充劑 | 歐洲藥典，國民處方集 |
| 微晶纖維素 | 67.425 | 141.05 | 50.25 | 100.50 | 填充劑 | 歐洲藥典，國民處方集 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | - | - | 4.02 | 8.04 | 崩散劑 | 歐洲藥典，國民處方集 |
| 硬脂酸鎂 | 3.045 | 6.37 | 2.01 | 4.02 | 潤滑劑 | 歐洲藥典，國民處方集 |
| 小計 ( 錠劑核心 ) | 174.00 | 364.00 | 201.00 | 402.00 | ||
| 紅色膜衣混合物 | 5.00 | 10.00 | 5.00 | 10.00 | 包衣劑 | |
| 純淨水(處理期間去除) | 適量 | 適量 | 適量 | 適量 | 溶劑 | 歐洲藥典，美國藥典 |
| 總計 ( 膜衣錠 ) | 179.00 | 374.00 | 206.00 | 412.00 |
「活性劑組」及「安慰劑組」進一步分配到兩個不同的背景藥物組：「AF組」(「抗纖維化背景藥物組」)及「無AF組」(「無抗纖維化背景藥物組」)。屬於「無AF組」的患者在試驗期間未獲得尼達尼布或吡非尼酮的抗纖維化背景藥物(按照獲准的劑量及劑量療法)(此意謂18 mg劑量的式III之PDE4B抑制劑b.i.d(=每天兩次)或安慰劑b.i.d(每天兩次)單獨投與)，並且屬於「AF組」的患者在試驗期間獲得了尼達尼布或吡非尼酮的抗纖維化背景藥物(此意謂18 mg劑量的式III之PDE4B抑制劑b.i.d(=每天兩次)或安慰劑b.i.d(每天兩次)與尼達尼布或吡非尼酮組合投與)。「AF組」中不允許尼達尼布及吡非尼酮兩者的組合作為背景藥物。
參與者在研究訪視時進行了肺功能測試(「用力肺活量(FVC)」)。比較「活性劑組」及「安慰劑組」(「AF組」及「無AF組」內)肺功能測試變化的結果。醫生亦定期檢查參與者的總體健康狀況。
該研究招募了147名符合以下納入準則的IPF患者：
•簽署知情同意書時年齡≥40歲的患者。
•診斷：IPF，基於2018 ATS/ERS/JRS/ALAT指南，由研究者根據第1次就診後12個月內進行的胸部高解析度電腦斷層掃描(HRCT)掃描以及若可用的手術肺活組織檢查確認。
及
與IPF臨床診斷一致的尋常型間質性肺炎(UIP)或疑似UIP HRCT模式，在第2次就診前由中央評估(central review)確認*，
若HRCT發現不確定的IPF，可以藉由(歷史的)活組織檢查進行局部確認
•在第1次就診之前穩定至少8週。
•患者必須：
-在第1次就診之前至少8週未接受尼達尼布或吡非尼酮治療(不允許尼達尼布加吡非尼酮的組合)
或者
-在第1次就診之前至少8週使用尼達尼布或吡非尼酮進行穩定*治療，並計劃在隨機分組後在此背景治療中保持穩定
[*穩定治療定義為吡非尼酮或尼達尼布的個體及一般耐受療法，(不允許尼達尼布加吡非尼酮的組合)]
•第1次就診時用力肺活量(FVC)≥45%預測正常值
•第1次就診時肺一氧化碳擴散能力(DLCO)(針對血紅蛋白[Hb][第1次就診]校正)為預測正常值的≥25%至＜80%。
•在進入試驗之前根據ICH-GCP及當地立法簽署並註明日期的書面知情同意書。
對於參與的IPF患者，應用以下排除準則：
•第1次就診時相關氣道阻塞(支氣管擴張劑前一秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)＜0.7)。
•根據研究者的意見，其他有臨床意義的肺部異常。
•篩選前4個月內及/或篩選期間IPF急性加重(由研究者確定)。
•在第1次就診前4週內及/或篩查期間發生需要抗生素的下呼吸道感染。
•在第1次就診前3個月內進行或計劃在試驗過程中進行的大手術(根據研究者的評估的大手術)。(允許在移植名單上)。
•任何記錄在案的活動性或疑似惡性腫瘤或第1次就診前5年內的惡性腫瘤病史，適當治療的皮膚基底細胞癌、「監測中」前列腺癌或子宮頸原位癌除外。
•根據第1次就診或第2次就診時的臨床檢查或實驗室檢查結果，有活動性感染(慢性或急性)的證據。
•過去2年內的任何自殺行為(亦即實際嘗試、中斷的嘗試、中止的嘗試或準備行動或行為)。
•患者在第1次就診前4週內及/或篩查期間確診感染SARS-CoV-2。
•進一步的排除準則適用。
該試驗係一項隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組研究。在研究的12週期間，藉由量測用力肺活量(FVC)相對於基線的變化(「主要結果量度」)來監測所有參與的IPF患者的肺功能。在治療期的12週及治療期後一週(時間範圍：至多13週)，所有參與的IPF患者的治療緊急不良事件(TEAE)均已監測(「次要結果量度」)。
3.2 II 期臨床試驗結果： 3.2.1 總體人口在147名患者中，所有提前停止試驗藥物治療的患者均來自「活性劑組」，亦即「AF組」10/49 (20.4%)及「無AF組」5/49 (10.4%)。
過早停藥的最常見原因係不良事件，占「AF組」停藥的100% 10/10及「無AF組」停藥的60% 3/5 (參見表2)。
表2：臨床試驗概述
| AF組 | 無AF組 | |||||||||||
| 安慰劑 | 式III之化合物 | 總計 | 安慰劑 | 式III之化合物 | 總計 | |||||||
| N | % | N | % | N | % | N | % | N | % | N | % | |
| 經篩選 | 98 | 135 | ||||||||||
| 未經隨機分組 | 24 | 62 | ||||||||||
| 經隨機分組 | 74 | 73 | ||||||||||
| 未經治療 | 0 | 0 | ||||||||||
| 經治療 | 25 | 100 | 49 | 100 | 74 | 100 | 25 | 100 | 48 | 100 | 73 | 100 |
| 完成計劃觀察期 | 25 | 100 | 42 | 85.7 | 67 | 90.5 | 25 | 100 | 44 | 91.7 | 69 | 94.5 |
| 未完成計劃觀察期 | 0 | 0 | 7 | 14.3 | 7 | 9.5 | 0 | 0 | 4 | 8.3 | 4 | 5.5 |
| 失訪 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 患者退出 | 0 | 0 | 3 | 6.1 | 3 | 4.1 | 0 | 0 | 2 | 4.2 | 2 | 2.7 |
| 死亡 | 0 | 0 | 1 | 2.0 | 1 | 1.4 | 0 | 0 | 1 | 2.1 | 1 | 1.4 |
| 其他 | 0 | 0 | 3 | 6.1 | 3 | 4.1 | 0 | 0 | 1 | 2.1 | 1 | 1.4 |
| 完成計劃治療期 | 25 | 100 | 39 | 79.6 | 64 | 86.5 | 25 | 100 | 43 | 89.6 | 68 | 93.2 |
| 未完成計劃治療期 | 0 | 0 | 10 | 20.4 | 10 | 13.5 | 0 | 0 | 5 | 10.4 | 5 | 6.8 |
| 不良事件 | 0 | 0 | 10 | 20.4 | 10 | 13.5 | 0 | 0 | 3 | 6.3 | 3 | 4.1 |
| 方案偏差 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 失訪 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 患者退出 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2.1 | 1 | 1.4 |
| 其他 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 2.1 | 1 | 1.4 |
表3顯示，自診斷IPF以來的時間相對於「無AF組」(2.54年)在「AF組」(4.33年)中更長，並且在安慰劑對照臂(arm)及活性劑臂之間保持平衡。
表3：經治療的患者的人口統計資料：自診斷以來的時間
| AF組 | 無AF組 | |||||||||||
| 安慰劑 | 式III之化合物 | 總計 | 安慰劑 | 式III之化合物 | 總計 | |||||||
| N | % | N | % | N | % | N | % | N | % | N | % | |
| 自首次診斷以來的時間(年) | ||||||||||||
| N | 25 | 49 | 74 | 25 | 48 | 73 | ||||||
| 平均值(年) | 3.9 | 4.55 | 4.33 | 2.24 | 2.70 | 2.54 | ||||||
| 自診斷以來的時間(年) | ||||||||||||
| ＜ 1年 | 4 | 16.0 | 8 | 16.3 | 12 | 16.2 | 8 | 32.0 | 14 | 29.2 | 22 | 30.1 |
| 1至＜3年 | 8 | 32.0 | 14 | 28.6 | 22 | 29.7 | 11 | 44.0 | 18 | 37.5 | 29 | 39.7 |
| 3至5年 | 5 | 20.0 | 9 | 18.4 | 14 | 18.9 | 4 | 16.0 | 6 | 12.5 | 10 | 13.7 |
| ＞5年 | 8 | 32.0 | 18 | 36.7 | 26 | 35.1 | 2 | 8.0 | 10 | 20.8 | 12 | 16.4 |
表4顯示，「AF組」中的IPF患者使用尼達尼布作為背景藥物多於吡非尼酮(「活性劑組」中53.1%尼達尼布及46.9%吡非尼酮，「安慰劑組」中68%尼達尼布及32%吡非尼酮)。此外，表4顯示，來自「AF組」的IPF患者的自IPF診斷起經過的時間(「活性劑組」為4.6年，「安慰劑組」為3.9年)與「無AF組」患者(「活性劑組」為2.7年，「安慰劑組」為2.2年)相比更長。
表4：不同組中接受治療的患者的特徵
| AF 組 | 無 AF 組 | 所有患者 | ||||
| 式 III 之化合物 (n=49) | 安慰劑 (n=25) | 式 III 之化合物 (n=48) | 安慰劑 (n=25) | 式 III 之化合物 (n=97) | 安慰劑 (n=50) | |
| 自診斷以來的時間，年，平均值(SD) | 4.6 (3.7) | 3.9 (3.3) | 2.7 (2.4) | 2.2 (2.6) | 3.6 (3.2) | 3.1 (3.0) |
| 抗纖維化背景藥物，n (%) | ||||||
| 尼達尼布 | 26 (53.1) | 17 (68.0) | 0 | 0 | 26 (26.8) | 17 (34.0) |
| 吡非尼酮 | 23 (46.9) | 8 (32.0) | 0 | 0 | 23 (23.7) | 8 (16.0) |
| FVC，ml，平均值(SD) | 2876 (753) | 2690 (890) | 2783 (835) | 2865 (1015) | 2830 (792) | 2777 (949) |
| FVC，預測%，平均值(SD) | 75.8 (17.9) | 71.7 (12.3) | 80.4 (16.0) | 82.1 (17.7) | 78.1 (17.1) | 76.9 (16.0) |
| Dlco，預測%，平均值(SD) | 49.0 (18.3) | 46.5 (16.2) | 52.0 (16.7) | 48.3 (12.1) | 50.5 (17.5) | 47.4 (14.2) |
3.2.2 關於式 III 之 PDE4 抑制劑功效的結果 3.2.2.1 「無 AF 組」的結果 調整平均值估計 ( 混合模型重複量測， MMRM) ：「無AF組」的IPF患者獲得含有18 mg式III之化合物的錠劑每天兩次(=「活性劑組」)或不含活性成分的安慰劑錠劑每天兩次(在此「安慰劑錠劑」在外觀、氣味、味道等方面與含有18 mg式III之化合物的「活性劑錠劑」沒有區別)。「無AF組」的患者在12週的研究期間沒有獲得治療IPF的標準照護背景藥物(此意謂沒有尼達尼布背景藥物及吡非尼酮背景藥物)。各測試的患者在各次研究就診時定期進行肺功能測試。根據此等肺功能測試的結果，確定研究中不同時間點的FVC (以ml為單位)相對於基線的變化(參見圖1)。藉由混合模型重複量測(MMRM)分析來自12週研究期內不同時間點肺功能測試的患者數據。MMRM係一種既定的縱向數據分析方法，允許在估計過程中使用患者的一組重複量測值(Fitzmaurice等人，「Longitudinal Data Analysis」, Chapman & Hall/CRC, New York (2009))。
從研究開始至第12週，FVC相對於基線的變化：「安慰劑組」為95.62 ml，而「活性劑組」為+6.10 ml，導致「活性劑組」及「安慰劑組」之間從研究開始至第12週FVC相對於基線的變化差異為101.72 ml (參見表5、圖1及圖6)。儘管在12週長的研究期過程中，「安慰劑組」的FVC相對於基線的變化實質降低(此意謂IPF疾病在此等未治療的患者中實質進展)，但「活性劑組」(已獲得每天兩次18 mg劑量的式III之PDE4抑制劑)的FVC相對於基線的變化在相同的12週長的研究過程中保持穩定或甚至略微增加(參見圖1及圖6)。因此，每天兩次18 mg劑量的式III之PDE4抑制劑在12週的治療期間在沒有尼達尼布或吡非尼酮標準照護背景藥物的情況下對IPF患者顯示出令人印象深刻的治療功效。
表5：「無AF組」在12週(MMRM)時FVC (ml)基線變化的調整平均值(SE)
| 基線(1) | 自基線至第12週的變化 | 與安慰劑的比較 | |||||||||
| 95%置信區間 | 95%置信區間 | ||||||||||
| N | 平均值 | SD | 調整平均值[2] | SE | 下限 | 上限 | 調整平均值[2] | SE | 下限 | 上限 | |
| FVC [ml] | |||||||||||
| 安慰劑 | 25 | 2864.92 | 1015.10 | -95.62 | 30.75 | -157.13 | -34.10 | ||||
| 式III之化合物 | 47 | 2766.51 | 836.26 | 6.10 | 22.90 | -39.67 | 51.88 | 101.72 | 38.35 | 25.02 | 178.41 |
3.2.2.2 「 AF 組」的結果 調整平均值估計 (MMRM) ：「AF組」的IPF患者獲得含有18 mg式III之化合物的錠劑每天兩次(=「活性劑組」)或不含活性成分的外觀相似的安慰劑錠劑每天兩次(=「安慰劑組」)。此外，「AF組」的患者在12週的研究期過程中獲得了治療IPF的標準照護背景藥物(此意謂尼達尼布背景藥物按獲准的劑量/劑量療法或吡非尼酮背景藥物按獲准的劑量/劑量療法，不允許尼達尼布及吡非尼酮的組合作為背景藥物)。各測試的患者在各次研究就診時定期進行肺功能測試。根據此等肺功能測試的結果，確定研究中不同時間點的FVC (以ml為單位)相對於基線的變化(參見圖2)。藉由混合模型重複量測(MMRM)分析來自12週研究期內不同時間點肺功能測試的患者數據。
從研究開始至第12週，FVC相對於基線的變化：「安慰劑組」為77.7 ml，而「活性劑組」為+2.72 ml(參見表6、圖2及圖6)，導致「活性劑組」及「安慰劑組」之間從研究開始至第12週FVC相對於基線的變化差異為80.42 ml。而在12週長的研究期過程中，「安慰劑組」(「AF組」的「安慰劑組」僅獲得抗纖維化背景藥物，此意謂僅尼達尼布或僅吡非尼酮)的FVC相對於基線的變化降低(此意謂IPF疾病在此等服用單獨的抗纖維化背景藥物的患者中進展)，「活性劑組」(已獲得18 mg劑量的式III之PDE4抑制劑每天兩次與尼達尼布或吡非尼酮的抗纖維化背景藥物的組合)的FVC相對於基線的變化在相同的12週長的研究期過程中保持穩定或甚至略有增加(參見圖2及圖6)。因此，與藉由單獨的相同抗纖維化背景藥物治療的IPF患者中的治療功效相比，18 mg劑量的式III之PDE4抑制劑每天兩次與抗纖維化背景藥物(尼達尼布或吡非尼酮)的組合在12週的治療期內顯示出令人印象深刻的改善的治療功效。
在「AF組」中「活性劑組」及「安慰劑組」之間至第12週FVC相對於基線的此80.42 ml變化小於「無AF組」的101.72 ml。然而，此係可以理解的，因為在「AF組」中，使用尼達尼布或吡非尼酮的抗纖維化背景藥物亦應該負責一定的治療基礎效應。
表6：「AF組」第12週(MMRM)時的FVC (ml)基線變化的調整平均值(SE)
| 基線(1) | 自基線至第12週的變化 | 與安慰劑的比較 | |||||||||
| 95%置信區間 | 95%置信區間 | ||||||||||
| N | 平均值 | SD | 調整平均值[2] | SE | 下限 | 上限 | 調整平均值[2] | SE | 下限 | 上限 | |
| FVC [ml] | |||||||||||
| 對於安慰劑 | 25 | 2690.00 | 889.99 | -77.70 | 23.60 | -124.87 | -30.53 | ||||
| 對於式III之化合物 | 48 | 2865.29 | 757.31 | 2.72 | 18.13 | -33.46 | 38.89 | 80.42 | 29.82 | 20.85 | 139.99 |
然而，當「AF組」的結果按投與患者的抗纖維化背景藥物類型單獨分析時(此意謂將「AF組」內的「尼達尼布背景藥物組」與「吡非尼酮背景藥物組」分開)，觀察到與獲得吡非尼酮作為背景藥物的組相比，對於獲得尼達尼布作為背景藥物的組，與每天兩次投與的18 mg式III之PDE4抑制劑組合具有更高治療功效的趨勢。
此種趨勢可以自表7中總結的數據中得出結論：此處對於已經獲得尼達尼布作為背景藥物的組，「活性劑組」及「安慰劑組」之間自基線至第12週的變化之間的調整平均值差異根據試驗數據計算出為
105.43 ml，而對於已獲得吡非尼酮作為背景藥物的組，「活性劑組」及「安慰劑組」之間自基線至第12週的變化之間的調整平均值差異根據試驗數據計算出為僅
61.30 ml(參見表7)。
若不區分尼達尼布或吡非尼酮作為背景藥物，則確定「活性劑組」及「安慰劑組」之間自基線至第12週的變化之間的調整平均值差異為
80.42 ml(比較參見表6)-介於兩者之間的一個值。
在12週的治療期間，FVC相對於基線的變化的發展過程可以自「尼達尼布作為背景藥物組」的圖3及「吡非尼酮作為背景藥物組」的圖4中得出。
表7：「AF組」12週(MMRM)時FVC (ml)基線變化的調整平均值(SE)/尼達尼布背景藥物與吡非尼酮背景藥物之間的差異
| 基線 | 第 12 週 | 自基線至第 12 週的變化 | 與安慰劑的比較 | ||||||||||
| 95 %置信區間 | 95 %置信區間 | ||||||||||||
| N | 平均值 FVC (ml) | SD | 平均值 FVC (ml) | SD | 調整平均值 | SE | 下限 | 上限 | 調整平均值差異 | SE | 下限 | 上限 | |
| 尼達尼布 | |||||||||||||
| 安慰劑 | 17 | 2488.71 | 825.70 | 2418.47 | 803.13 | -82.01 | 30.03 | -142.81 | -21.22 | 105.43 | 40.33 | 23.88 | 186.97 |
| 式III之化合物 | 25 | 2881.36 | 728.54 | 2787.37 | 716.21 | 23.41 | 26.17 | -29.42 | 76.24 | ||||
| 吡非尼酮 | |||||||||||||
| 安慰劑 | 8 | 3117.75 | 921.85 | 3034.88 | 924.25 | -80.06 | 38.59 | -160.42 | 0.30 | 61.30 | 45.49 | -33.38 | 155.99 |
| 式III之化合物 | 23 | 2847.83 | 803.50 | 2879.35 | 756.15 | -18.76 | 23.86 | -68.29 | 30.77 |
因此，來自臨床試驗的數據表明，18 mg式III之PDE4抑制劑每天投與兩次與尼達尼布(按照獲准的劑量及劑量療法)的組合可能比18 mg式III之PDE4抑制劑每天投與兩次與吡非尼酮(按照獲准的劑量及劑量療法)的組合具有更好的治療功效。
3.2.2.3 「彙集的背景療法」 ( 「無 AF 組」 + 「 AF 組」 ) 的結果 調整平均值估計 (MMRM) ：「無AF組」及「AF組」的綜合結果如圖5或圖6所示或表8中總結的結果。
而「安慰劑組」(是否獲得抗纖維化背景藥物，取決於患者是在「無AF組」還是「AF組」)的FVC相對於基線的變化在12週長的研究期過程中穩步下降，「活性劑組」(已獲得單獨或與尼達尼布或吡非尼酮的抗纖維化背景藥物組合的18 mg劑量的式III之PDE4抑制劑每天兩次，取決於患者是在「無AF組」還是「AF組」)的FVC相對於基線的變化在相同的12週長的研究期過程中保持穩定或甚至略有增加(參見圖5及圖6)。
若考慮所有結果(此意謂「無AF組」+「AF組」的結果)，FVC自基線至第12週的變化在「活性劑組」中為-4.59 ml，而在「安慰劑組」中為-83.79 ml。若考慮所有結果(此意謂「無AF組」+「AF組」的結果)，在「活性劑組」中與「安慰劑組」之間比較的至第12週的FVC相對於基線的變化計算為88.38 ml。
表8：「彙集背景療法」(=「無AF組」+「AF組」)第12週(MMRM)時FVC (ml)基線變化的調整平均值(SE)
| 基線(1) | 自基線至第12週的變化 | 與安慰劑的比較 | |||||||||
| 95%置信區間 | 95%置信區間 | ||||||||||
| N | 平均值 | SD | 調整平均值[2] | SE | 下限 | 上限 | 調整平均值[2] | SE | 下限 | 上限 | |
| FVC [ml] | |||||||||||
| 安慰劑 | 50 | 2777.46 | 948.93 | -83.79 | 19.20 | -121.78 | -45.80 | ||||
| 式III之化合物 | 95 | 2816.42 | 794.64 | 4.59 | 14.53 | -24.14 | 33.32 | 88.38 | 24.08 | 40.74 | 136.02 |
3.2.3 有關式 III 之 PDE4 抑制劑的安全性 / 耐受性的結果在「活性劑組」中，67%的患者經歷了不良事件(AE)：「無AF組」為64.6%，而「AF組」為73.5%。在「安慰劑組」中，60%的患者經歷了AE：「無AF組」為52%，而「AF組」為68% (參見表9)。在所有測試組中，只有8.8%的患者經歷了導致試驗藥物停藥的AE，7.5%的患者經歷了嚴重的不良事件(參見表10)，且2名患者(意謂1.4%)經歷了導致死亡的AE(均在「活性劑組」中，一個係由於Covid-19肺炎，一個係由於未經證實的血管炎病例)。
表9：臨床試驗期間不良事件的總體概述
表10：臨床試驗期間嚴重不良事件的總體概述
* 致命事件以粗體顯示
| 接受用劑的患者數目 | 安慰劑 | 式 III 之化合物 | 總計 | ||||
| 無 AF N=25, n(%) | AF N=25, n(%) | 總計 N=50, n(%) | 無 AF N=48, n(%) | AF N=49, n(%) | 總計 N=97, n(%) | N=147, n(%) | |
| 任何AE | 13 (52.0) | 17 (68.0) | 30 (60.0) | 31 (64.6) | 36 (73.5) | 67 (69.1) | 97 (66.0) |
| 導致停用試驗藥物的AE | - | - | - | 3 (6.3) | 10 (20.4) | 13 (13.4) | 13 ( 8.8) |
| 嚴重AE | 1 (4.0) | 1 (4.0) | 2 (4.0) | 2 (4.2) | 2 (4.1) | 4 (4.1) | 6 ( 4.1) |
| 危急AE | 5 (20.0) | - | 5 (10.0) | 3 (6.3) | 3 (6.1) | 6 (6.2) | 11 ( 7.5) |
| 導致死亡的AE | - | - | - | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) | 2 ( 1.4) |
| 接受用劑的患者數目 | 安慰劑 | 式 III 之化合物 | ||||
| 無 AF N=25, n(%) | AF N=25, n(%) | 總計 N=50, n(%) | 無 AF N=48, n(%) | AF N=49, n(%) | 總計 N=97, n(%) | |
| 具有≥1個SAE之患者 | 5 (20.0) | - | 5 (10.0) | 3 (6.3) | 3 (6.1) | 6 (6.2) |
| 一般病症及投與方面情況 | - | - | - | - | 2 (4.1) [1 (2.1)]* | 2 (2.1) |
| 病情加重 | - | - | - | - | 2 (4.1) | 2 (2.1) |
| 傳染及感染 | 2 (8.0) | - | 2 (4.0) | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| Covid-19肺炎 | - | - | - | 1 (2.1)* | - | 1 (1.0) |
| 尿路敗血症 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | - | - |
| 傷口感染 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | - | - |
| 呼吸、胸及縱膈病症 | - | . | - | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| COPD | - | - | - | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| 呼吸困難 | - | - | - | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| 神經系統病症 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | 1 (2.0) | 1 (1.0) |
| 周圍神經不完全麻痹 | - | - | - | - | 1 (2.0) | 1 (1.0) |
| 短暫性缺血發作 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | - | - |
| 心臟病症 | - | - | - | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| 鬱血性心臟衰竭 | - | - | - | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| 代謝及營養病症 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | - | - |
| 糖尿病代謝代償能減退 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | - | - |
| 良性、惡性及性質不明的腫瘤 | - | - | - | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| 肺贅瘤 | - | - | - | 1 (2.1) | - | 1 (1.0) |
| 皮膚及皮下組織病症 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | - | - |
| 剝落性皮炎 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | - | - |
| 血管病症 | - | - | - | - | 1 (2.0) | 1 (1.0) |
| 血管炎 | - | - | - | - | 1 (2.0)* | 1 (1.0) |
最常報導的不良事件(AE)係胃腸道疾病，其中腹瀉係最常見的AE (在超過10%的所有患者中觀察到腹瀉) (參見表11)。
在「AF組」及「無AF組」此兩個組中，在相應的「活性劑組」(其中式III之化合物與抗纖維化背景藥物組合投與或單獨投與)中觀察到與各別的「安慰劑組」相比不良事件腹瀉的頻率增加。來自「活性劑組」的三名患者因AE腹瀉而停止治療，均為接受尼達尼布背景治療的來自「AF組」的≥65歲男性。
在「無AF組」中，「活性劑組」(16.7%)的腹瀉報導頻率大約係相應「安慰劑組」(8%)的兩倍(參見表11)。在「AF組」中，「活性劑組」(30.6%)的腹瀉報導頻率亦大約係相應「安慰劑組」(16.0%)的兩倍(參見表11)。
然而，與「無AF組」相比，「AF組」報導的腹瀉總體水平亦有所增加(參見表11，在「安慰劑組」中，「AF組」16%的腹瀉與「無AF組」中8%的腹瀉相比；在「式III之化合物」中，「AF組」中30.6%的腹瀉與「無AF組」中16.7%的腹瀉相比」)。
因此，以18 mg的劑量bid投與的式IIIPDE4抑制劑似乎導致AE腹瀉頻率增加，而且抗纖維化背景藥物，特別是尼達尼布背景藥物，似乎顯著促成「AF組」中腹瀉病例報導頻率增加(與「無AF組」相比)。
不過，「AF組」及「無AF組」中報導的所有腹瀉病例均為非嚴重不良事件(參見表10)。
大多數報導的腹瀉事件係輕度的，除了兩例中度腹瀉(2.1%)及一例嚴重腹瀉(1.0%)，其均發生在男性及接受尼達尼布背景治療的「AF組」的「活性劑組」中。此外，在接受尼達尼布背景治療的「AF組」的「安慰劑組」中，一名64歲女性發生了一例嚴重的腹瀉。
總體而言，最常報導的導致停藥的AE係腹瀉(n=4)，所有此等病例均係「AF組」的一部分，並且正在接受尼達尼布背景藥物。
在所有治療臂中報導的腹瀉病例中，均未觀察到與腹瀉相關的脫水病例。
在所有治療臂中，均未報導低鉀血症病例。
除胃腸道病症(特別是腹瀉)外，所有治療臂(「AF組」及「無AF組」、「活性劑組」及「安慰劑組」)僅報導單一不良事件，沒有任何特定模式(參見表11)。
表11：臨床試驗期間頻繁報導的不良事件(AE)
| 安慰劑 | 式 III 之化合物 | |||||
| 無 AF | AF | 總計 | 無 AF | AF | 總計 | |
| N=25, n(%) | N=25, n(%) | N=50, n(%) | N=48, n(%) | N=49, n(%) | N=97, n(%) | |
| 胃腸道病症 | 4 (16.0) | 8 (32.0) | 12 (24.0) | 13 (27.1) | 18 (36.7) | 31 (32.0) |
| 腹瀉 | 2 (8.0) | 4 (16.0) | 6 (12.0) | 8 (16.7) | 15 (30.6) | 23 (23.7) |
| 胃腸積氣 | 1 (4.0) | 1 (4.0) | 2 (4.0) | 3 (6.3) | 2 (4.1) | 5 (5.2) |
| 消化不良 | - | 1 (4.0) | 1 (2.0) | 3 (6.3) | 2 (4.1) | 5 (5.2) |
| 噁心 | 2 (8.0) | - | 2 (4.0) | 2 (4.2) | 1 (2.0) | 3 (3.1) |
| 嘔吐 | 1 (4.0) | 1 (4.0) | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 2 (4.1) | 3 (3.1) |
| 便秘 | - | 2 (8.0) | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) |
| 腹痛 | - | 1 (4.0) | 1 (2.0) | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) |
| 呼吸、胸及縱膈病症 | 2 (8.0) | 4 (16.0) | 6 (12.0) | 8 (16.7) | 6 (12.2) | 14 (14.4) |
| 咳嗽 | 1 (4.0) | 2 (8.0) | 3 (6.0) | 3 (6.3) | 4 (8.2) | 7 (7.2) |
| 呼吸困難 | - | - | - | 3 (6.3) | - | 3 (3.1) |
| 鼻溢 | - | 1 (4.0) | 1 (2.0) | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) |
| 神經系統病症 | 2 (8.0) | 3 (12.0) | 5 (10.0) | 4 (8.3) | 9 (18.4) | 13 (13.4) |
| 頭痛 | - | 1 (4.0) | 1 (2.0) | 3 (6.3) | 3 (6.1) | 6 (6.2) |
| 暈眩 | 1 (4.0) | 1 (4.0) | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) |
| 傳染及感染 | 3 (12.0) | 2 (8.0) | 5 (10.0) | 7 (14.6) | 7 (14.3) | 14 (14.4) |
| 鼻咽炎 | - | - | - | - | 4 (8.2) | 4 (4.1) |
| 支氣管炎 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) |
| 一般病症及投與部位情況 | 4 (16.0) | 4 (16.0) | 8 (16.0) | 9 (18.8) | 7 (14.3) | 16 (16.5) |
| 無力 | - | - | - | 3 (6.3) | 1 (2.0) | 4 (4.1) |
| 疲勞 | 1 (4.0) | 3 (12.0) | 4 (8.0) | 2 (4.2) | 1 (2.0) | 3 (3.1) |
| 周邊水腫 | 1 (4.0) | 1 (4.0) | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) |
| 病情加重 | 1 (4.0) | - | 1 (2.0) | - | 2 (4.1) | 2 (2.1) |
| 發熱 | - | - | - | 1 (2.1) | 1 (2.0) | 2 (2.1) |
| 代謝及營養病症 | 2 (8.0) | - | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 3 (6.1) | 4 (4.1) |
| 食慾下降 | - | - | - | 1 (2.1) | 2 (4.1) | 3 (3.1) |
| 調查 | 2 (8.0) | 5 (20.0) | 7 (14.0) | 5 (10.4) | 10 (20.4) | 15 (15.5) |
| 體重下降 | - | - | - | 2 (4.2) | 1 (2.0) | 3 (3.1) |
| 肌肉骨骼及結締組織病症 | 4 (16.0) | 2 (8.0) | 6 (12.0) | 2 (4.2) | 3 (6.1) | 5 (5.2) |
| 關節痛 | - | 1 (4.0) | 1 (2.0) | - | 2 (4.1) | 2 (2.1) |
3.2.3.2 關於「 AF 組」中式 III 之 PDE4 抑制劑的安全性 / 耐受性的結果 ( 按抗纖維化背景治療的類型分開 )若比較關於AE「胃腸道病症」頻率的結果，特別是關於AE「腹瀉」頻率的結果，一方面對於完整「AF組」(如表11所示)，及另一方面對於獲得尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的彼部分「AF組」(「尼達尼布背景藥物組」)及獲得吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物的彼部分「AF組」(「吡非尼酮背景藥物組」)(如表14所示)，很明顯「吡非尼酮背景藥物組」顯示AE「胃腸道病症」的頻率明顯較低：
•完整「AF組」的「式III之化合物臂」中，
36.7%的患者經歷了胃腸道病症(參見表11)
•「尼達尼布背景藥物子組」的「式III之化合物臂」中，
46.2%的患者經歷了胃腸道病症(參見表14)
及
「吡非尼酮背景藥物子組」的「式III之化合物臂」中，僅26.1%的患者經歷了胃腸道病症(參見表14)
自「AF組」的各個「安慰劑組」中可以找到可比較的結果：
•在完整「AF組」的「安慰劑臂」中，
32.0%的患者經歷了胃腸道病症(參見表11)
•在「尼達尼布背景藥物子組」的「安慰劑臂」中，
41.2%的患者經歷了胃腸道病症(參見表14)
及
在「吡非尼酮背景藥物子組」的「安慰劑臂」中，只有
12.5%的患者經歷了胃腸道病症(參見表14)。
若分析AE「腹瀉」的情況，可以觀察到完全相同的趨勢
對於「式III之化合物臂」：
•在完整「AF組」的「式III之化合物臂」中，
30.6%的患者經歷了腹瀉(參見表11)
•在「尼達尼布背景藥物子組」的「式III之化合物臂」中，
46.2%的患者經歷了腹瀉(參見表14)
及
在「吡非尼酮背景藥物子組」的「式III之化合物臂」中，只有
13.0%的患者經歷了腹瀉(參見表14)
以及對於各別的「安慰劑臂」：
•在完整「AF組」的「安慰劑臂」中，
16.0%的患者經歷了腹瀉(參見表11)
•在「尼達尼布背景藥物子組」的「安慰劑臂」中，
23.5%的患者經歷了腹瀉(參見表14)
及
在「吡非尼酮背景藥物子組」的「安慰劑臂」中，甚至
0%的患者經歷了腹瀉(參見表14)。
在使用吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物(與尼達尼布作為抗纖維化背景藥物相比)的情況下，AE胃腸病症，特別是AE腹瀉的趨勢較低的此趨勢亦得到表15的支持，其中頻率/百分比顯示了導致試驗藥物中斷的不良事件。自表15可以明顯看出，在「活性劑組」(「式III之化合物」)的「AF組」中，18 mg b.i.d.式III之化合物與尼達尼布作為背景藥物的組合導致
•4例(15.4%)試驗治療因AE胃腸道病症而中斷
及
•3例(11.5%)試驗治療因腹瀉AE中斷，
而18 mg b.i.d.式III之化合物與吡非尼酮作為背景藥物的組合導致試驗治療根本沒有中斷(參見表15)。在使用吡非尼酮作為背景藥物的所有治療臂中(意謂在各別「活性劑組」及「安慰劑組」中)，沒有一例因任何胃腸道AE而中斷試驗治療的記錄(參見表15)。因此，與18 mg b.i.d.式III之化合物及尼達尼布(按照獲准的劑量)作為背景治療的組合治療相比，使用18 mg b.i.d.式III之化合物及吡非尼酮(按照獲准的劑量)作為背景治療的組合治療可能與AE胃腸道病症的頻率降低及嚴重程度降低相關，特別是與AE腹瀉的頻率降低及嚴重程度降低相關。
表12：背景藥物為尼達尼布的「AF組」中的不良事件概述：
表13：背景藥物為吡非尼酮的「AF組」不良事件總結：
表14：臨床試驗期間頻繁報導的不良事件(AE)
表15：導致試驗治療中止的胃腸道疾病
| 「AF 組」：抗纖維化背景藥物尼達尼布 | ||||
| 安慰劑 | 式III 之化合物 | |||
| N | % | N | % | |
| 患者數目 | 17 | 100.0 | 26 | 100.0 |
| 具有任何AE之患者 | 13 | 76.5 | 21 | 80.8 |
| 具有嚴重AE之患者 | 1 | 5.9 | 1 | 3.8 |
| 具有研究者定義之藥物相關AE之患者 | 4 | 23.5 | 12 | 46.2 |
| 因AE導致停用試驗藥物之患者 | 0 | 0 | 7 | 26.9 |
| 具有預先指定的特別關注的AE之患者 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 具有嚴重AE之患者 | 0 | 0 | 1 | 3.8 |
| 導致死亡 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 立即威脅到生命 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 持續的或嚴重的失能 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 需要住院治療或延長住院時間 | 0 | 0 | 1 | 3.8 |
| 先天性異常/先天缺陷 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 其他可比較的醫療標準 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 具有其他重大AE之患者 | 0 | 0 | 7 | 26.9 |
| 「AF組」：抗纖維化背景藥物吡非尼酮 | ||||
| 安慰劑 | 式III 之化合物 | |||
| N | % | N | % | |
| 患者數目 | 8 | 100.0 | 23 | 100.0 |
| 具有任何AE之患者 | 4 | 50.0 | 15 | 65.2 |
| 具有嚴重AE之患者 | 0 | 0 | 1 | 4.3 |
| 具有研究者定義之藥物相關AE之患者 | 1 | 12.5 | 6 | 26.1 |
| 因AE導致停用試驗藥物之患者 | 0 | 0 | 3 | 13.0 |
| 具有預先指定的特別關注的AE之患者 | 0 | 0 | 1 | 4.3 |
| 具有嚴重AE之患者 | 0 | 0 | 2 | 8.7 |
| 導致死亡 | 0 | 0 | 1 | 4.3 |
| 立即威脅到生命 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 持續的或嚴重的失能 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 需要住院治療或延長住院時間 | 0 | 0 | 2 | 8.7 |
| 先天性異常/先天缺陷 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 其他可比較的醫療標準 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 具有其他重大AE之患者 | 0 | 0 | 1 | 4.3 |
| 安慰劑 | 式 III 之化合物 | |||||||
| 無 AF | AF 尼達尼布 | AF 吡非尼酮 | 總計 | 無 AF | AF 尼達尼布 | AF 吡非尼酮 | 總計 | |
| N=25, n(%) | N=17, n(%) | N=8, n(%) | N=50, n(%) | N=48, n(%) | N=26, n(%) | N=15, n(%) | N=97 N(%) | |
| 胃腸道病症 | 4 (16.0) | 7 ( 41.2) | 1 ( 12.5) | 12 (24.0) | 13 (27.1) | 12 ( 46.2) | 6 ( 26.1) | 31(32.0) |
| 腹瀉 | 2(8.0) | 4 ( 23.5) | - | 6 (12.0) | 8 (16.7) | 12 ( 46.2) | 3 ( 13.0) | 23 (23.7) |
| 胃腸積氣 | 1 (4.0) | 1 (5.9) | - | 2 (4.0) | 3 (6.3) | 1 (3.8) | 1 (4.3) | 5 (5.2) |
| 消化不良 | - | 1 (5.9) | - | 1 (2.0) | 3 (6.3) | 1 (3.8) | 1 (4.3) | 5 (5.2) |
| 噁心 | 2 (8.0) | - | - | 2 (4.0) | 2 (4.2) | - | 1 (4.3) | 3 (3.1) |
| 嘔吐 | 1 (4.0) | 1 (5.9) | - | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 1 (3.8) | 1 (4.3) | 3 (3.1) |
| 便秘 | - | 1 (5.9) | 1 (12.5) | 2 (4.0) | 1 (2.1) | - | 1 (4.3) | 2 (3.1) |
| 腹痛 | - | - | 1 (12.5) | 1 (2.0) | 1 (2.1) | - | 1 (4.3) | 2 (2.1) |
| 呼吸、胸及縱膈病症 | 2 (8.0) | 3 (17.6) | 1 (12.5) | 6 (12.0) | 8 (16.7) | 3 (11.5) | 3 (13.0) | 14 (14.4) |
| 咳嗽 | 1 (4.0) | 1 (5.9) | 1 (12.5) | 3 (6.0) | 3 (6.3) | 2 (7.7) | 2 (8.7) | 7 (7.2) |
| 呼吸困難 | - | - | - | - | 3 (6.3) | - | - | 3 (3.1) |
| 鼻溢 | - | 1 (5.9) | - | 1 (2.0) | 1 (2.1) | - | 1 (4.3) | 2 (2.1) |
| 神經系統病症 | 2 (8.0) | 3 (17.6) | - | 5 (10.0) | 4 (8.3) | 4 (15.4) | 5 (21.7) | 13 (13.4) |
| 頭痛 | - | 1 (5.9) | - | 1 (2.0) | 3 (6.3) | 2 (7.7) | 1 (4.3) | 6 (6.2) |
| 暈眩 | 1 (4.0) | 1 (5.9) | - | 2 (4.0) | 1 (2.1) | - | 1 (4.3) | 2 (2.1) |
| 安慰劑 | 式 III 之化合物 | |||||||
| 無 AF | AF 尼達尼布 | AF 吡非尼酮 | 總計 | 無 AF | AF 尼達尼布 | AF 吡非尼酮 | 總計 | |
| N=25, n(%) | N=17, n(%) | N=8, n(%) | N=50, n(%) | N=48, n(%) | N=26, n(%) | N=15, n(%) | N=97 N(%) | |
| 傳染及感染 | 3 (12.0) | 1 (5.9) | 1 (12.5) | 5 (101.0) | 7 (14.6) | 6 (23.1) | 1 (4.3) | 14 (14.4) |
| 鼻咽炎 | - | - | - | - | - | 4 (15.4) | - | 4 (4.1) |
| 支氣管炎 | 1 (4.0) | - | - | 1 (2.0) | 1 (2.1) | 1 (3.8) | - | 2 (2.1) |
| 一般病症及投與部位情況 | 4 (16.0) | 3 (17.6) | 1 (12.5) | 8 (16.0) | 9 (18.8) | 5 (19.2) | 2 (8.7) | 16 (16.5) |
| 無力 | - | - | - | - | 3 (6.3) | - | 1 (4.3) | 4 (4.1) |
| 疲勞 | 1 (4.0) | 1 (11.8) | 1 (12.5) | 4 (8.0) | 2 (4.2) | 1 (3.8) | 1 (4.3) | 3 (3.1) |
| 周邊水腫 | 1 (4.0) | 1 (5.9) | - | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 1 (3.8) | - | 2 (2.1) |
| 病情加重 | 1 (4.0) | - | - | 1 (2.0) | - | 1 (3.8) | 1 (4.3) | 2 (2.1) |
| 發熱 | - | - | - | - | 1 (2.1) | 1 (2.1) | - | 2 (2.1) |
| 代謝及營養病症 | 2 (8.0) | - | - | 2 (4.0) | 1 (2.1) | 3 (11.5) | - | 4 (4.1) |
| 食慾下降 | - | - | - | - | 1 (2.1) | 2 (7.7) | - | 3 (3.1) |
| 調查 | 2 (8.0) | 3 (17.6) | 2 (25.0) | 7 (14.0) | 5 (10.4) | 7 (26.9) | 3 (13.0) | 15 (15.5) |
| 體重下降 | - | - | - | - | 2 (4.2) | 1 (3.8) | - | 3 (3.1) |
| 肌肉骨骼及結締組織病症 | 4 (16.0) | 1 (5.9) | 1 (12.5) | 6 (12.0) | 2 (4.2) | 2 (7.7) | 1 (4.3) | 5 (5.2) |
| 關節痛 | - | 1 (5.9) | - | 1 (2.0) | - | 2 (7.7) | - | 2 (2.1) |
| 安慰劑 | 式 III 之化合物 | |||||||
| 無 AF | AF 尼達尼布 | AF 吡非尼酮 | 總計 | 無 AF | AF 尼達尼布 | AF 吡非尼酮 | 總計 | |
| N=25, n(%) | N=17, n(%) | N=8, n(%) | N=50, n(%) | N=48, n(%) | N=26, n(%) | N=15, n(%) | N=97 N(%) | |
| 胃腸道病症 | - | - | - | - | 1 (2.1) | 4 (15.4) | - | 5 (5.2) |
| 腹瀉 | - | - | - | - | - | 3 (11.5) | - | 3 (3.1) |
| 消化不良 | - | - | - | - | - | 1 (3.8) | - | 1 (1.0) |
| 嘔吐 | 1 (2.1) | - | - | 1 (1.0) |
4. 結論臨床試驗「無AF組」的結果支持以下假設：在沒有抗纖維化背景藥物的情況下每天兩次(b.i.d.)以18 mg的劑量投與式III之PDE4抑制劑可以顯著減緩IPF患者中的FVC下降持續12週的治療期(「無AF組」：對於「式III之化合物(=活性劑)組」，12週後FVC相對於基線的變化為+6.1 ml；對於各別「安慰劑組」，12週後FVC相對於基線的變化為-95.6 ml，參見表5，圖1)。
對於「無AF組」，此導致「活性劑組」及「安慰劑組」之間至第12週FVC相對於基線的變化的調整平均值差異為101.72 ml，此支持以下假設：在無抗纖維化背景治療的情況下向PF-ILD/IPF患者每天兩次以18 mg的劑量投與的式III之PDE4抑制劑顯示出治療PF-ILD患者，較佳IPF患者的較高治療功效(參見表5，圖1)。
另一方面，與「無AF組」的「安慰劑組」中沒有患者(0%)相比，「活性劑組」中只有1名患者(2.1%)經歷了導致試驗中斷的胃腸道病症(參見表15)。
彼部分「已獲得尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的AF組」的結果支持以下假設：與使用單獨尼達尼布治療相比，與尼達尼布作為抗纖維化背景藥物組合每天兩次(b.i.d.)以18 mg的劑量投與的式III之PDE4抑制劑顯著減緩IPF患者的FVC下降持續12週的治療期(「使用尼達尼布作為背景藥物的AF組」：對於「式III之化合物(=活性劑)組」，12週後FVC相對於基線的變化為+23.41 ml；對於各別「安慰劑組」，12週後FVC相對於基線的變化為-82.01 ml(參見表7，圖3))。
對於「已獲得尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的AF組」，此導致「活性劑組」及「安慰劑組」之間至第12週FVC相對於基線的變化的調整平均值差異為105.43 ml (參見表7，圖3)。
此支持以下假設：每天投與兩次的18 mg式III之PDE4抑制劑及尼達尼布(按照獲准的劑量及劑量療法投與)的組合可能引起非常高的治療功效。
另一方面，與「使用尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的AF組」的「安慰劑組」中沒有患者(0%)相比，「活性劑組」中有4名患者(15.4%)經歷了胃腸道病症作為導致試驗治療中斷的AE，此等4名患者中的3名經歷了導致試驗治療中斷的AE腹瀉(參見表15)。
「已獲得吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物的AF組」的結果支持以下假設：與使用單獨吡非尼酮治療相比，與吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物組合的每天兩次(b.i.d.)投與的18 mg式III之PDE4抑制劑顯著減緩IPF患者的FVC下降持續12週的治療期(「使用吡非尼酮作為背景藥物的AF組」：對於「式III之化合物(=活性劑)組」，12週後FVC相對於基線的變化為-18.67 ml；對於各別「安慰劑組」，12週後FVC相對於基線的變化為-80.06 ml(參見表7，圖4))。
對於「已獲得吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物的AF組」，此導致「活性劑組」及「安慰劑組」之間至第12週FVC相對於基線的變化的調整平均值差異為61.30 ml (參見表7，圖4)。
另一方面，「使用吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物的AF組」的「活性劑組」及「安慰劑組」中沒有一名患者經歷了導致試驗中斷的胃腸道病症(參見表15)。
同時，每天兩次(b.i.d.)投與18 mg式III之PDE4抑制劑會增加不良事件「胃腸道病症」的頻率，且特別是所有治療臂中AE「腹瀉」的頻率(在「無AF組」及「AF組」中)。
然而，在「AF組」中，報導的胃腸道病症不良事件的頻率及嚴重程度，且特別是報導的腹瀉不良事件的頻率及嚴重程度，在很大程度上取決於所使用的抗纖維化背景藥物的種類。與已獲得尼達尼布作為抗纖維化背景治療的IPF患者相比，在已獲得吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物的IPF患者中，胃腸道病症的不良事件，特別是腹瀉的不良事件，記錄的頻率較少，且導致試驗治療中斷的頻率較少(參見表14及表15)。
在已獲得尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的IPF患者中，胃腸道病症的不良事件，特別是腹瀉的不良事件，記錄的頻率較多，且在某些情況下亦導致試驗治療中斷(參見表14及表15)。然而，已獲得尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的IPF患者比已獲得吡非尼酮作為抗纖維化背景治療的IPF患者表現出更好的治療功效。
因此，所呈現的II期試驗的「使用尼達尼布作為抗纖維化背景治療的AF組」的結果支持以下假設：與尼達尼布背景治療(按照獲准用於尼達尼布的劑量及劑量療法(較佳150 mg b.i.d.或100 mg b.i.d.))組合的每天兩次18 mg劑量的式III之PDE4抑制劑可能會產生極好的治療功效以及可接受的耐受性及安全性概況(引起可接受的患者依從性)。因此，尼達尼布及每天兩次以18 mg劑量投與的式III之PDE4抑制劑的組合可能特別適用於PF-ILD/IPF患者，此等患者沒有胃腸道病症，特別是腹瀉的傾向或素因，或者其PF-ILD-ILD/IPF治療史迄今為止沒有因胃腸道病症，特別是腹瀉引起的問題。
因此，所呈現的II期試驗的「使用吡非尼酮作為抗纖維化背景治療的AF組」的結果支持以下假設：與吡非尼酮背景治療(按照獲准用於吡非尼酮的劑量及劑量療法(較佳引起每日劑量在801 mg與2403 mg之間的劑量及劑量療法))組合的每天兩次18 mg劑量的式III之PDE4抑制劑可能會產生令人滿意的治療功效以及極好的耐受性及安全性概況(引起極好的患者依從性)。因此，吡非尼酮及每天兩次以18 mg劑量投與的式III之PDE4抑制劑的組合可能特別適用於PF-ILD/IPF患者，此等患者沒有胃腸道病症，特別是腹瀉的傾向或素因，或者其PF-ILD-ILD/IPF治療史迄今為止沒有因胃腸道病症，特別是腹瀉引起的問題。
圖 1描述了「無AF組」的用力肺活量(FVC)相對於基線的變化[ml]的調整平均值(SE)。對於「無AF組」，在治療12週後「式III之化合物組」(=「活性劑組」)與「安慰劑組」之間FVC相對於基線的變化差異為101.7 ml (MMRM)。
以實心三角形描繪數據點的曲線代表已獲得「式III之化合物」的組(此意謂「活性劑組」)，而以空心三角形描繪數據點的虛線代表獲得「安慰劑」的組。
圖 2描述了完整「AF組」(「尼達尼布作為抗纖維化背景藥物組」+「吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物組」)的用力肺活量(FVC)相對於基線的變化[ml]的調整平均值(SE)。對於完整的「AF組」，在治療12週後「式III之化合物組」(=「活性劑組」)與「安慰劑組」之間FVC相對於基線的變化差異為80.4 ml (MMRM)。
以實心三角形描繪數據點的曲線代表已獲得「式III之化合物」的組(此意謂「活性劑組」)，而以空心三角形描繪數據點的虛線代表獲得「安慰劑」的組。
圖 3描述了「AF組」中已獲得尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的部分(「尼達尼布作為抗纖維化背景藥物組」)的用力肺活量(FVC)相對於基線的變化[ml]的調整平均值(SE)。對於「AF組」中已獲得尼達尼布作為抗纖維化背景藥物的部分，在治療12週後「式III之化合物組」(=「活性劑組」)與「安慰劑組」之間FVC相對於基線的變化差異為105.43 ml (MMRM)。
以實心三角形描繪數據點的曲線代表已獲得「式III之化合物」的組(此意謂「活性劑組」)，而以空心三角形描繪數據點的虛線代表獲得「安慰劑」的組。
圖 4描述了「AF組」中已獲得吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物的部分(「吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物組」)的用力肺活量(FVC)相對於基線的變化[ml]的調整平均值(SE)。對於「AF組」中已獲得吡非尼酮作為抗纖維化背景藥物的部分，在治療12週後「式III之化合物組」(=「活性劑組」)與「安慰劑組」之間FVC相對於基線的變化差異為61.30 ml (MMRM)。
以實心三角形描繪數據點的曲線代表已獲得「式III之化合物」的組(此意謂「活性劑組」)，而以空心三角形描繪數據點的虛線代表獲得「安慰劑」的組。
圖 5描述了「彙集的AF背景」(=「無AF組」+完整「AF組」)的用力肺活量(FVC)相對於基線的變化[ml]的調整平均值(SE)。對於「彙集的AF背景」，在治療12週後「式III之化合物組」(=「活性劑組」)與「安慰劑組」之間FVC相對於基線的變化差異為88.38 ml (MMRM)。
以實心圓圈描繪數據點的曲線代表獲得「式III之化合物組」的組(意謂「活性劑組」)及以空心圓圈描繪數據點的虛線代表獲得「安慰劑」的組。
圖 6描述了完整「AF組」(=「抗纖維化」)，「無AF組」(=「無抗纖維化」)及「彙集的AF背景」(=「所有患者」)在第12週(MMRM)時用力肺活量(FVC)相對於基線的變化[ml]的調整平均值(SE)。
Claims (18)
- 一種口服醫藥組合物，其基本上由以下組分組成： 18 mg式III之PDE4B抑制劑 及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑 其用於治療患有一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此口服醫藥組合物係每天兩次投與該患者。
- 如請求項1之口服醫藥組合物，其中該一或多種進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項1或2中任一項之口服醫藥組合物，其中該口服醫藥組合物係膜衣錠。
- 一種式III之PDE4B抑制劑之用途， 其用於製造基本上由18 mg該式III之PDE4B抑制劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組成的口服醫藥組合物，用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中該口服醫藥組合物係每天兩次投與該患者。
- 如請求項4之式III之PDE4B抑制劑之用途，其中該進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項4或5中任一項之式III之PDE4B抑制劑之用途，其中該口服醫藥組合物係膜衣錠。
- 一種口服醫藥組合物，其包含 劑量18 mg之式III之PDE4B抑制劑作為唯一的活性劑 及 視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑 其用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此口服醫藥組合物係每天兩次投與該患者。
- 如請求項7之口服醫藥組合物，其中該進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項7或8中任一項之口服醫藥組合物，其係膜衣錠。
- 一種式III之PDE4B抑制劑之用途 ， 其用於製造包含劑量18 mg作為唯一活性劑的該式III之PDE4B抑制劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的口服醫藥組合物，用於治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者，其中此口服醫藥組合物係每天兩次投與該患者。
- 如請求項10之式III之PDE4B抑制劑之用途，其中該進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項10或11中任一項之式III之PDE4B抑制劑之用途，其中該口服醫藥組合物係膜衣錠。
- 一種治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者之方法，其包含以下步驟：每天兩次向該患者投與口服醫藥組合物，該口服醫藥組合物包含劑量18 mg之式III之PDE4B抑制劑作為唯一的活性劑 ， 及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 如請求項13之方法，其中該進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項13或14中任一項之方法，其中該口服醫藥組合物係膜衣錠。
- 一種治療患有進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)的患者之方法，其包含以下步驟：每天兩次向該患者投與口服醫藥組合物，該口服醫藥組合物基本上由以下組分組成：18 mg 式III之PDE4B抑制劑 ， 及 視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 如請求項16之方法，其中該進行性纖維化間質性肺病(PF-ILD)係特發性肺纖維化(IPF)。
- 如請求項16或17中任一項之方法，其中該口服醫藥組合物係膜衣錠。
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