JP2017526713A - 線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それぞれの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる2014年11月6日出願の米国特許出願第62/076,264号、及び2014年9月12日出願の米国特許出願第62/049,591号の利益を主張する。
本開示は、セニクリビロックを含有する医薬組成物、それを調製するための方法、ならびに炎症ならびにNASHを含む線維症などの結合組織疾患及び障害を処置するための併用療法におけるそれらの使用に関する。
セニクリビロック(CVCとしても公知)は、(S,E)−8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−(2−メチルプロピル)−N−(4−(((1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゾシン−5−カルボキサミドの一般名である。セニクリビロックメシル酸塩の化学構造式を図1に示す。セニクリビロックは、C−Cケモカイン受容体2型(CCR2)及びC−Cケモカイン受容体5型(CCR5)受容体に結合して、その活性を阻害する(24)。これらの受容体は、細胞へのヒト免疫不全ウイルス(HIV)などのウイルスの侵入において役割を果たすだけでなく、損傷部への免疫細胞の動員についても重要である。この受容体の活性の阻害は、抗炎症効果を有し得る。さらに最近では、線維症の発症において炎症が果たす役割が調査されている[30]。C−Cケモカイン受容体2型(CCR2)及びCCR5は、肝線維症の促進において役割を果たし得ることが判明している[3、4、5、31、32]。
(a)少なくとも1つの個別用量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び
(b)少なくとも1つの個別用量の1種または複数種の追加の活性薬
を含む併用パッケージを提供する。
別の実施形態では、併用パッケージは、(a)及び(b)を同時投与するためのプロトコルを提供する指示書をさらに含む。
下記で論述する用語を除き、本出願において使用する用語はすべて、本発明の時点で当業者がその用語に当てるであろう意味を有することが意図されている。
線維症は、修復または反応プロセスにある器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。これは、反応性、良性、または病的段階であり得る。器官及び/または組織における結合組織の沈着は、根本的な器官または組織の構成及び機能を抹消し得る。線維症は、線維組織の過剰沈着のこの病的状態、さらには、治癒中の結合組織の沈着プロセスである。
本発明は、線維症ならびに/または線維性疾患及び/もしくは状態を処置するための併用療法を提供する。CVC処置が肝損傷の発症時(TAA)またはその直後(TAA;HFD)に開始されたときには、動物研究においてCVCの抗線維化効果は観察されたが、硬変が確立されると(TAA)観察されなかった。これは、CVCの抗線維化効果は、確立された肝線維症を有し、疾患進行の多大なリスクを有する個体群では、より顕著であり得ることを示唆している。これらには、2型糖尿病(T2DM)及び代謝症候群(MS)に関連する非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、HIV及びHCV同時感染、またはHCV感染、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎(HBVまたはHCV感染など)、新興硬変、非硬変肝線維症、ならびにそれらの組合せが含まれる。
本明細書において開示する併用療法は、米国人の2〜5パーセントが罹患する一般的な肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)から生じる肝線維症を処置するために使用することができる。NASHによる肝損傷は、アルコール性肝疾患の特徴のいくつかを有するが、これは、アルコールをほとんど飲まないか、飲まないヒトにおいて起こる。NASHの主な特徴は、炎症及び肝細胞損傷(バルーニング)を伴う肝臓内の脂肪である。NASHは、重篤であり得、かつ肝臓が恒久的に損傷を受け、瘢痕を有し、もはや適正に機能し得なくなる硬変に至り得る。非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、アルコールをほとんど飲まないか、飲まないヒトにおいて起こる2型糖尿病及び代謝症候群などの肥満関連障害に関連する一般的な、多くの場合に「沈黙の」肝疾患であり、かつ肝臓内での脂肪の蓄積によって特徴づけられ、他に明らかな原因はない[32〜43]。NAFLDの始めには、スペクトルは、肝臓内での脂肪の増大によって特徴づけられる単純な脂肪症である。炎症を伴わない肝脂肪症は通常、良性であり、かつ進行が遅いか、または非進行性である。NASHは、線維症を伴うか、または伴わない肝細胞損傷及び炎症に脂肪症が併発しているNAFLDのより進行した重篤なサブタイプである。
コリン欠乏L−アミノ酸規定(CDAA)食は、NASHのげっ歯類モデルとして使用されており、かつ脂肪症、炎症性細胞浸潤、及び線維症によって特徴づけられる(Nakae et al. (1995) Toxic. Pathol. 23(5):583−590)。NASHは、肝細胞における脂肪酸酸化の阻害によって生じ得る。CDAA食を摂っているマウスは、体重が増えないか、または末梢インスリン感受性の変化を有する(Kodama et al (2009) Gastroenterology 137(4):1467−1477)。CDAAモデルは、MCDモデルと同様に、NASHスペクトルの炎症性及び線維化要素を研究するために使用することができる。
本発明の化合物は、単独で、または1種または複数種の追加の活性薬と併用して使用することができる。1種または複数種の追加の活性薬は、それを必要とする対象に対して、治療効果を発揮し得る任意の化合物、分子、または物質であってよい。1種または複数種の追加の活性薬は、「同時投与」してよく、すなわち、対象に、別々の医薬組成物として、または単一の医薬組成物に混合して協調した様式で一緒に投与してよい。「同時投与」によって、1種または複数種の追加の活性薬をまた、本化合物と同期で投与してよいか、または異なる時間及び異なる頻度を含めて、本化合物とは別に投与してよい。1種または複数種の追加の活性薬は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経鼻などの任意の公知の経路によって投与してよく;治療薬は、任意の従来の経路によって投与してもよい。多くの実施形態では、少なくとも1種、かつ任意選択により1種または複数種の追加の活性薬の両方を経口投与してよい。
一態様では、本発明は、それを必要とする患者において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で開示した少なくとも1種の追加の治療薬;ならびに少なくとも1種の、上記のとおりのCVCの化合物またはその塩、溶媒和物、エステル、及び/もしくはプロドラッグを同時投与することを含む。「患者」または「対象」という用語には、ヒト及び動物、好ましくは哺乳類が含まれる。
一態様では、本発明は、線維症及び/または線維性疾患もしくは状態を処置するために有用な医薬組成物及び併用パッケージを提供する。
経口医薬剤形は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び混合散剤である。経口錠剤の種類には、圧縮チュアブルロゼンジ剤、及び腸溶被覆、糖被覆、またはフィルム被覆されていてよい錠剤が含まれる。カプセル剤は、硬または軟ゼラチンカプセル剤であってよく、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性または発泡性形態で提供されてよい。
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかでの注射によって一般に特徴づけられる非経口投与も、本明細書において企図される。注射剤は、従来の形態で、液体の液剤または懸濁剤、注射前に液体中に溶解または懸濁させるために適した固体形態としてか、または乳剤としてかのいずれかにおいて調製することができる。適切な添加剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。加えて、所望の場合には、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤などの少量の非毒性補助剤物質を含有してもよい。一実施形態では、当該組成物を、添加剤としてヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン(HPBCD)を含む水溶液として投与する。一実施形態では、当該水溶液は、HPBCD約1%〜約50%を含有する。一実施形態では、当該水溶液は、HPBCD約1%、3%、5%、10%、または約20%を含有する。
本明細書において提供する活性成分を、制御放出手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例には、これらだけに限定されないが、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;及び同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、同第5,639,480号、同第5,733,566号、同第5,739,108号、同第5,891,474号、同第5,922,356号、同第5,972,891号、同第5,980,945号、同第5,993,855号、同第6,045,830号、同第6,087,324号、同第6,113,943号、同第6,197,350号、同第6,248,363号、同第6,264,970号、同第6,267,981号、同第6,376,461号、同第6,419,961号、同第6,589,548号、同第6,613,358号、同第6,699,500号、及び同第6,740,634号において記載されているものが含まれる。そのような剤形を使用して、1種または複数種の活性成分の低速放出または放出制御を得ることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層被覆、マイクロα粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組合せを、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合で使用する。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤を、本明細書において提供する活性成分用として容易に選択することができる。
本明細書において提供する活性成分またはその薬学的に許容される誘導体を、特定の組織、受容体、または処置を受ける対象の身体の他の領域を標的として製剤化してもよい。多くのそのような標的化法が当業者に周知である。そのような標的化法のすべてが、本組成物において使用するために本明細書において企図される。標的化法の非限定的例については、例えば、米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号、及び同第5,709,874号を参照されたい。
一態様では、本発明は、抗線維化薬を分配する方法を提供する。「抗線維化薬」という用語は、疾患、特に、線維症及び/または線維性疾患もしくは状態を処置または制御するための化学的薬剤を指す。
Key 1Lボウル型造粒機(bowl granulator)中で湿式造粒し、続いて、トレイ乾燥させ、ふるい掛けし、混合し、かつCarverプレスで錠剤に圧縮することによって、酸性溶解補助剤のアイデンティティを除いて同一な一連のセニクリビロックメシル酸塩組成物を調製した。当該製剤の組成を表2において示す。
セニクリビロックメシル酸塩、フマル酸、微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒し、粉砕し、顆粒外(extragranular)微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、かつ10kP超の硬度及び0.8%w/w未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、表3において示す組成を有した。
セニクリビロックメシル酸塩、微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒し、乾燥させ、粉砕し、顆粒外微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、フマル酸、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、かつ10kP超の硬度及び0.8%w/w未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、表5において示す組成を有した。
表6のクエン酸ベースの製剤を、次のとおりに調製した。セニクリビロック、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、及び架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムを混合し、湿式造粒し、乾燥させ、粉砕し、かつ微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られたブレンドを、10kP超の硬度及び0.8%w/w未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール8000、二酸化チタン、及び黄色酸化鉄で被覆した。こうして生産した被覆錠剤は、米国特許出願公開第2008/031942号(例えば、表3を参照されたい)において開示されているものと実質的に同一であった。
セニクリビロック及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルをメタノールに溶解させ、噴霧乾燥させて、セニクリビロック25重量%(セニクリビロック遊離塩基の重量に基づく)を含有する微細粉末にした。その粉末をコロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合した。その混合物を、10kP超の硬度及び0.8%w/w未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。錠剤の最終組成を表7において示す。
ビーグル犬における実施例3の錠剤の絶対生物学的利用能を、実施例4及び5の錠剤の生物学的利用能と、さらには、セニクリビロックメシル酸塩の経口用液剤及びセニクリビロックメシル酸塩散剤を含有するゼラチンカプセル剤の両方と比較した。結果を表8において示す。
40℃で相対湿度75%の環境に曝露することによって、実施例2bの錠剤の加速安定性を実施例1b、4、及び5の錠剤の加速安定性と比較した。すべての錠剤を、研究中に乾燥剤と共にパッケージングした。図3において示すとおり、実施例2bの錠剤は、他の湿式造粒錠剤よりも意外にもかなり安定しており、かつ噴霧乾燥分散錠剤と同様に安定している。実施例2bと実施例4の錠剤との間の安定性のこの差は、それら2種の間の唯一の重大な差がそれらの製剤を作製する方法(乾式造粒に対して、湿式造粒)であるので、特に意外である。これらの結果はまた、造粒方法がセニクリビロック生物学的利用能及び安定性の両方に対して作用を有し得るとはこれまで知られていなかったので、意外である。
錠剤を6週間にわたって40℃で相対湿度75%の環境に曝露することによって、実施例2及び3の錠剤の安定性を試験した。すべての錠剤を、研究中に乾燥剤と共にパッケージングした。結果を表9において示すが、これは、それらの錠剤がこれらの条件下で非常に安定していることを示している。
25℃での動的蒸気収着等温線は、セニクリビロックメシル酸塩の安定性と共に、実施例3及び4の錠剤の安定性と相関する。収着を5%間隔で相対湿度0%から相対湿度90%まで行った。間隔ごとに、各サンプルを10分以上及び30分以下にわたって平衡化させた。質量上昇の速度が1分当たり0.03%w/w以下になったときか、または30分後かの、いずれか短時間のほうで、平衡化を停止した。図4において示されている結果は、実施例2bの錠剤が実施例4の錠剤よりも有意に安定していることを示している。この結果は、実施例4よりも有意に吸湿性が低い実施例3と一致する。実施例2bと比較して、実施例4の吸湿性の上昇は、移動性の水の含有率が高いことに関連し得て、次いで、このことが実施例4の部分的ゲル化及びその後の安定性の低下の原因となり得る。
バックグラウンド:非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、脂肪の蓄積、慢性炎症(炎症誘発性単球及びマクロファージを含む)によって特徴づけられ、かつ線維症が存在する場合には、これは、硬変または肝細胞癌腫につながり得る。現在、NASHのための承認された治療薬は存在しない。証拠によって、C−Cケモカイン受容体(CCR)2型及びその主なリガンドである単球走化性タンパク質−1が肝臓における炎症誘発性単球動員の一因となっていることが示唆されている。セニクリビロック(CVC)は、143人のHIV−1感染成人における48週間のフェーズ2b試験(NCT01338883)において好ましい安全性及び耐容性を示した経口用の有効な二重CCR2/CCR5アンタゴニストである。CVCを、肝細胞癌につながる食餌誘発性NASHのマウスモデルにおいて評価した;そのモデルの第1の線維化ステージからのデータを提示する。
バックグラウンド:C−Cケモカイン受容体(CCR)2及び5型は、炎症誘発性単球及びマクロファージ、クッパー細胞、ならびに肝星状細胞(HSC)上で発現され、これらは、肝臓における炎症及び線維形成の一因となる。セニクリビロック(CVC;新規の有効な経口用二重CCR2/CCR5アンタゴニスト)は、143人のHIV−1感染成人における48週間のフェーズ2b試験(NCT01338883)において好ましい安全性/耐容性を有した。この研究で、チオアセトアミド(TAA)誘発性損傷による新興肝線維症を有するラットにおいて、CVCのin vivo抗線維化効果、及び疾患発症に対する処置介入のタイミングを評価する。
バックグラウンド:セニクリビロック(CVC)は、フェーズ2bのHIV開発(研究202;NCT01338883)を完了している新規の経口1日1回用二重CCR5/CCR2アンタゴニストである。CVCは、48週間にわたってCVCで処置された115人のHIV−1感染成人を含めて、少なくとも1用量で処置された555人の対象で好ましい安全性プロファイルを有する。最近、CVCは、食餌誘発性非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のマウスモデル及びチオアセトアミド誘発性線維症のラットモデルにおいて有意な抗線維化活性を実証した。ここでは、片側尿管閉塞(UUO)によって誘発された腎線維症の十分に確立されたマウスモデルにおいて、本発明者らはCVCを評価した。
非アルコール性脂肪性肝炎のSTAM(商標)マウスモデルにおけるセニクリビロックの効果を検査するために、このin vivo有効性研究を行った。
実験設計及び処置
研究群
群1−ビヒクル:18匹のNASHマウスに、6週齢から1日2回(9:00及び19:00)、10mL/kgの体積でビヒクルを経口投与した。
パート1:CVCの抗NASH/線維化効果を評価するための研究
9週目までの体重変化及び全身状態(図9)
全血糖データを、図11A〜D及び表13において示す。
肝臓トリグリセリド含有率データを図11D及び表13において示す。ビヒクル群と、低CVCまたは高CVC群のいずれかとの間で、肝臓トリグリセリド含有率に有意な差はなかった(ビヒクル:40.8±20.4mg/肝臓g、低CVC:48.5±16.1mg/肝臓g、高CVC:51.7±14.1mg/肝臓g)。
HE染色及びNAFLD活性スコアデータを図12及び13、ならびに表15において示す。ビヒクル群からの肝臓切片は、重篤な小滴性及び大滴性脂肪沈着、肝細胞バルーニング、ならびに炎症性細胞浸潤を示した。低CVC及び高CVC群は、炎症性細胞浸潤及び肝細胞バルーニングの中等度の改善を、ビヒクル群と比較してNASの有意な低減と共に示した(ビヒクル:5.3±0.5、低CVC:4.0±0.6、高CVC:3.7±0.8)。HE染色切片の代表的な顕微鏡写真を図12において示す。
ビヒクル群と、低CVCまたは高CVC群のいずれかとの間で、TNFα mRNA発現レベルに有意な差はなかった(ビヒクル:1.00±0.24、低CVC:1.16±0.39、高CVC:1.09±0.23)。
ビヒクル群と、低CVCまたは高CVC群のいずれかとの間でMCP−1 mRNAに有意な差はなかった(ビヒクル:1.00±0.31、低CVC:1.05±0.50、高CVC:1.00±0.53)。
コラーゲン1型mRNA発現レベルは、ビヒクル群と比較して、低CVC群で有意にダウンレギュレートされた。コラーゲン1型mRNA発現レベルは、ビヒクル群と比較して、高CVC群でダウンレギュレートされる傾向があった(ビヒクル:1.00±0.42、低CVC:0.63±0.10、高CVC:0.73±0.04)。
ビヒクル群と、低CVC及び高CVC群との間で、TIMP−1 mRNA発現レベルに有意な差はなかった(ビヒクル:1.00±0.46、低CVC:0.75±0.32、高CVC:0.80±0.20)。
18週までの体重変化(図28)
処置期間中に、体重は徐々に増加した。処置期間中に、ビヒクル群と、低CVCまたは高CVC群のいずれかとの間で、平均体重に有意な差はなかった。
肝臓の肉眼での外観を図31A〜Cにおいて示す。
HE染色データを図34において示す。ビヒクル群では、HE染色によって、炎症性細胞の浸潤、小滴性及び大滴性脂肪沈着、肝細胞バルーニング、変性病巣、及び小結節性病変が明らかになった。ビヒクル群における8匹のマウスのうちの6匹が、HCC病変を示した。HCC病変が、低CVC群では6匹のマウスのうちの5匹で、かつ高CVC群では7匹のマウスのうちの6匹で検出された。ビヒクル群と、低CVCまたは高CVC群のいずれかとの間で、明白な差は見い出されなかった。
9週目での分析では、低用量及び高用量のCVCでの処置は、用量依存的に線維化面積を有意に減少させ、本研究において、CVCの抗線維化作用を実証した。低用量及び高用量のCVCでの処置はまた、コラーゲン1型のmRNA発現レベル及び肝臓ヒドロキシプロリン含有率を減少させ、その抗線維化特性を裏付けた。CVC処置群は、用量依存的に、ビヒクル群と比較して、血漿中ALTレベル及びNASを有意に減少させた。NASの改善は、小葉炎症及び肝細胞バルーニングの低減に帰することができた。肝細胞バルーニングは、酸化ストレス誘発性肝細胞損傷に由来し、かつNASHの疾患進行に関連するので[26;27]、肝細胞損傷及びバルーニングを阻害することによって、CVCがNASHの病状を改善したことが強く示唆される。同時に、CVCは、この研究において、潜在的な抗NASH及び肝臓保護効果を有する。
研究202の有効性結果
研究の設計及び目的
米国特許出願第61/968,829号及び同第62/024,713号(両方とも、それらの全体がすべての目的について、参照によって本明細書に組み込まれる)において記載されているとおり、承認済みの抗レトロウイルス薬エファビレンツ(EFV、Sustiva(登録商標))と比較して、CVC100mg及びCVC200mgの有効性及び安全性を評価する無作為化二重盲検ダブルダミー48週間比較研究(研究202)の分析は、CVC投与が抗線維化効果を有することを示した。
探査分析として、炎症性バイオマーカーであるMCP−1、sCD14、高感度C反応性タンパク質[hs−CRP]、インターロイキン−6[IL−6]、D二量体、及びフィブリノーゲン)のレベルを測定した。MCP−1、sCD14、hs−CRP、IL−6、D二量体、及びフィブリノーゲンの基線値ならびに24週目及び48週目での基線からの変化を表22においてまとめる。
さらに、厳格な適格基準(HIV−1感染があり、ALT/ASTグレード≧2、総ビリルビン>ULN、HBV及び/もしくはHCV、活動性または慢性肝疾患、硬変またはBMI>35kg/m2を有さない)によれば顕性肝疾患を有さない対象を登録したこの研究からのデータの事後分析では、すべてのCVC処置対象の≧10%において、標準的な生化学値、血小板、ALT、AST、及び年齢(FIB−4)スコアと合わせて、AST対血小板比指数(APRI)及び非侵襲的肝線維症指数スコアの改善が経時的に観察された(CVC100mg及び200mgについて貯留したデータ)(図40)。EFVアームでは、24週目では対象の5%及び48週目では対象の6%が、基線から1カテゴリーのAPRIスコアの低下を有した;EFVで処置された対象では、FIB−4スコアを1カテゴリー低下させた対象はおらず、すべての対象が基線で<1.45のスコアを有した。
CVCでは、MCP−1、単球上に存在するケモカイン受容体であるCCR2のリガンドの経時的な上昇において、用量反応を観察したが、EFVアームでは、MCP−1は基線値にとどまった。EFV及びCVC100mg及びCVC200mg処置アームの間での血漿中MCP−1の基線からの変化の差は、24週目及び48週目で統計的に有意であり、CVCによる有効で用量依存的なCCR2遮断を示唆した。さらに、両方のCVC処置アームで、単球活性化のバイオマーカー及びHIV感染における死亡率の独立予測因子であるsCD14について、最初の24週間にわたって低下が観察されたが、EFVアームでは、同じ観察期間中にsCD14について上昇が観察された。CVC処置対象では、24週間〜48週間の間に、sCD14レベルは基線値に戻ったが、EFV処置対象では上昇し続けた。CVCアームとEFVアームとの間での基線からの変化の差は、24週目及び48週目で、ならびに繰り返し分析における48週目でも、統計的に有意であった(p<0.001)。これらの結果は、単球活性化を低下させることに対するCVCの潜在的な効果を示している。
CVCが抗炎症及び抗線維化活性を有し、かつ一般に忍容性が良好であることを示す非臨床及び臨床データに基づき、Tobiraは、NASHによる肝線維症を有する対象でのフェーズ2試験において、CVCを調査することを計画している。このフェーズ2試験は、2型糖尿病(T2DM)、National Cholesterol Education Program(NCEP)が定義するとおりの代謝症候群(MS)の少なくとも1つの判定基準と共に高い肥満指数(BMI)(>25kg/m2)、架橋線維症、及び/または確定NASH(NAS≧5)を含む少なくとも1つの寄与因子の存在によって、疾患進行のリスクを有する、肝線維症を有する成人対象において、NASHを処置するためのCVCの有効性を評価することとなる。
試験中:
この非臨床研究は、線維症の処置において、CVCを単独で、またはFXRアゴニストもしくはPPAR−α及び−δアゴニストと組み合わせて用いる処置を評価することを目的とする。簡単には、CVCを、単独か(22週間、8週間、及び4週間)、または4週間にわたって同期でFXRアゴニストもしくはPPAR−αアゴニストのいずれかと組み合わせるかのいずれかで投与することとなる。この研究を、NASHのCDAAマウスモデルにおいて行うこととなる。図43は、この試験において使用することとなる種々の処置群を示している。
背景:セニクリビロック(CVC)は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び肝線維症を有する成人におけるフェーズ2b試験において評価された有効な経口1日1回用二重CCR2/CCR5アンタゴニストである。ピオグリタゾン(PGZ)は、2型糖尿病を有する患者において使用されるPPARγアゴニストであり、かつNASHを有する対象において利点を示している。いずれの薬物も、CYP2C8及びCYP3A4によって代謝され、CVCを、PGZまたは他の抗糖尿病薬と共に投与してよい。
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Claims (44)
- それを必要とする対象において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含む、前記方法。
- 前記追加の活性薬を、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、高用量ビタミンE(>400iU/d)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ(PPAR−α)アゴニスト、PPAR−γアゴニスト、及びPPAR−δアゴニスト、及びケモカインアンタゴニストからなる群から選択する、請求項1に記載の方法。
- 前記追加の活性薬を、オベチコール酸、ピオグリタゾン、3−[2−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−4−イソオキサゾリル]メトキシ]フェニル]エテニル]安息香酸(GW4064)、2−メチル−2−[[4−[2−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](4−シクロヘキシルブチル)アミノ]エチル]フェニル]チオ]−プロパン酸(GW7647)、及び2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニル]フェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、及びBX471からなる群から選択する、請求項1に記載の方法。
- 前記線維症または線維性疾患もしくは状態が肝線維症または腎線維症である、請求項1に記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化する、請求項1に記載の方法。
- 前記肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する、請求項4に記載の方法。
- 前記肝線維症が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)に関連する、請求項4に記載の方法。
- 前記肝線維症が、新興硬変に関連する、請求項4に記載の方法。
- 前記肝線維症が非硬変肝線維症を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記対象がヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染している、請求項4に記載の方法。
- 前記対象が、アルコール性肝疾患、HIV及びHCV同時感染、ウイルス性肝炎(HBVまたはHCV感染など)、2型糖尿病(T2DM)、代謝症候群(MS)、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される疾患または状態を有する、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- それを必要とする対象において、NASHを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み;前記NASHが2型糖尿病(T2DM)に関連する、前記方法。
- それを必要とする対象において、NASHを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み;前記NASHが代謝症候群(MS)に関連する、前記方法。
- それを必要とする対象において、NASHを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み;前記NASHがHIV及びHCV同時感染に関連する、前記方法。
- 前記追加の活性薬を、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、高用量ビタミンE(>400iU/d)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ(PPAR−α)アゴニスト、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、及びケモカインアンタゴニストからなる群から選択する、請求項12、13、または14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の活性薬を、オベチコール酸、ピオグリタゾン、3−[2−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−4−イソオキサゾリル]メトキシ]フェニル]エテニル]安息香酸(GW4064)、2−メチル−2−[[4−[2−[[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル](4−シクロヘキシルブチル)アミノ]エチル]フェニル]チオ]−プロパン酸(GW7647)、2−[2,6ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−1(E)−プロペニル]フェノキシル]−2−メチルプロパン酸(GFT505)、及びBX471からなる群から選択する、請求項12、13、または14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、経口用組成物として製剤化する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を1日1回または1日2回投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記同時投与が、同期投与、逐次投与、重複投与、間欠投与、連続投与、またはそれらの組合せを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記同時投与を1回または複数回の処置サイクルで実施する、請求項19に記載の方法。
- 前記同時投与を1〜24回の処置サイクルで実施する、請求項20に記載の方法。
- 前記処置サイクルのそれぞれが約7日以上を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記処置サイクルのそれぞれが約28日以上を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記同時投与が、経口投与、非経口投与、またはそれらの組合せを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記非経口投与が、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはそれらの組合せを含む、請求項24に記載の方法。
- セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を経口投与し;前記追加の活性薬を経口または非経口投与する、請求項24に記載の方法。
- 前記同時投与が1回または複数回の処置サイクルを含み、各処置サイクルが約28日を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記同時投与が同期投与を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び前記追加の活性薬を約28日以上にわたって同期で同時投与する、請求項28に記載の方法。
- 線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける前記対象において、1種または複数種の生物学的分子のレベルを検出し、かつ1種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下に基づき処置レジメンを決定することを含み、前記生物学的分子を、リポ多糖(LPS)、LP結合タンパク質(LBP)、16S rDNA、sCD14、腸管脂肪酸結合タンパク質(I−FABP)、ゾヌリン−1、コラーゲン1a1及び3a1、TGF−β、フィブロネクチン−1、hs−CRP、IL−1β、IL−6、IL−33、フィブリノーゲン、MCP−1、MIP−1α及び−1β、RANTES、sCD163、TGF−β、TNF−α、CK−18(カスパーゼ切断されたもの及び全体)などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける前記対象において、1種または生物学的分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較して、1種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下が、線維症または前記線維性疾患もしくは状態の処置有効性を予測させ得、前記生物学的分子を、リポ多糖(LPS)、LP結合タンパク質(LBP)、16S rDNA、sCD14、腸管脂肪酸結合タンパク質(I−FABP)、ゾヌリン−1、コラーゲン1a1及び3a1、TGF−β、フィブロネクチン−1、hs−CRP、IL−1β、IL−6、IL−33、フィブリノーゲン、MCP−1、MIP−1α及び−1β、RANTES、sCD163、TGF−β、TNF−α、CK−18(カスパーゼ切断されたもの及び全体)などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記1種または複数種の生物学的分子を、線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象からの生体試料において測定する、請求項30または31に記載の方法。
- 前記生体試料を、血液、皮膚、毛嚢、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙液、上皮組織、尿、精子、精液、精漿、前立腺液、射精前液(カウパー腺液)、排泄物、生検材料、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出物サンプルまたは生検サンプルから選択する、請求項34に記載の方法。
- 治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び1種または複数種の追加の活性薬を含む医薬組成物。
- 1種または複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される添加剤がフマル酸を含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- (a)少なくとも1つの個別用量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物;及び
(b)少なくとも1つの個別用量の1種または複数種の追加の活性薬
を含む併用パッケージ。 - (a)及び(b)を同時投与するためのプロトコルを提供する指示書をさらに含む、請求項37に記載の併用パッケージ。
- 抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第1の医薬組成物を、少なくとも1種または複数種の活性薬を含む所定の量の第2の医薬組成物と組み合わせて分配することを含む、前記方法。
- 抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第1の医薬組成物を、前記第1の医薬組成物を少なくとも1種または複数種の活性薬を含む所定の量の第2の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて分配することを含む、前記方法。
- それを必要とする対象において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置するための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び1種または複数種の追加の活性薬の同時投与の使用。
- それを必要とする対象において、2型糖尿病(T2DM)に関連するNASHを処置するための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び1種または複数種の追加の活性薬の同時投与の使用。
- 対象において抗線維化薬を分配するための、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第1の医薬組成物を、少なくとも1種または複数種の活性薬を含む所定の量の第2の医薬組成物と組み合わせて同時投与する使用。
- 対象において抗線維化薬を分配するための、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第1の医薬組成物を、前記第1の医薬組成物を少なくとも1種または複数種の活性薬を含む所定の量の第2の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて同時投与する使用。
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