JP2020196750A - 線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法 - Google Patents

線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法 Download PDF

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Abstract

【課題】線維症及び関連状態を処置する方法の提供。【解決手段】治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与する方法であって、該追加の活性薬を、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びＰＰＡＲ−δアゴニスト、及びケモカインアンタゴニストからなる群から選択する。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、それぞれの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる２０１４年１１月６日出願の米国特許出願第６２／０７６，２６４号、及び２０１４年９月１２日出願の米国特許出願第６２／０４９，５９１号の利益を主張する。
分野
本開示は、セニクリビロックを含有する医薬組成物、それを調製するための方法、ならびに炎症ならびにＮＡＳＨを含む線維症などの結合組織疾患及び障害を処置するための併用療法におけるそれらの使用に関する。
背景
セニクリビロック（ＣＶＣとしても公知）は、（Ｓ，Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミドの一般名である。セニクリビロックメシル酸塩の化学構造式を図１に示す。セニクリビロックは、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）及びＣ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）受容体に結合して、その活性を阻害する（２４）。これらの受容体は、細胞へのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルスの侵入において役割を果たすだけでなく、損傷部への免疫細胞の動員についても重要である。この受容体の活性の阻害は、抗炎症効果を有し得る。さらに最近では、線維症の発症において炎症が果たす役割が調査されている［３０］。Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）及びＣＣＲ５は、肝線維症の促進において役割を果たし得ることが判明している［３、４、５、３１、３２］。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において線維症または線維性疾患もしくは状態を処置する方法であって、対象に、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含む方法を提供する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、抗炎症薬である。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ケモカイン受容体アンタゴニストである。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ＣＣＲ１へのリガンドの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ＣＣＲ１へのＣＣＲ５リガンドの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ならびにペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ、ガンマ、及びデルタ（ＰＰＡＲ−α、−γ、及び−δ）アゴニストからなる群から選択される。別のさらなる実施形態では、追加の活性薬は、オベチコール酸、ピオグリタゾン、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）からなる群から選択される。
一実施形態では、線維症または線維性疾患もしくは状態は、肝線維症または腎線維症である。さらなる一実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する。別の実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する。さらなる一実施形態では、肝線維症は、新興硬変（ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）に関連する。別のさらなる実施形態では、肝線維症は、非硬変肝線維症を含む。一実施形態では、対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している。別の実施形態では、対象は、アルコール性肝疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ同時感染、ウイルス性肝炎（ＨＢＶまたはＨＣＶ感染など）、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される疾患または状態を有する。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＮＡＳＨを処置する方法であって、対象に、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み、ＮＡＳＨが２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＮＡＳＨを処置する方法であって、対象に、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）に関連する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＮＡＳＨを処置する方法であって、対象に、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ同時感染に関連する方法を提供する。
一実施形態では、追加の活性薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α及び−δ）アゴニストからなる群から選択される。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、オベチコール酸、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）からなる群から選択される。
一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化する。一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、経口用組成物として製剤化する。一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、１日１回または１日２回投与する。別の実施形態では、同時投与は、同期投与、逐次投与、重複投与、間欠投与、連続投与、またはそれらの組合せを含む。さらなる一実施形態では、同時投与を、１回または複数回の処置サイクルで実施する。別の実施形態では、同時投与を１〜２４回の処置サイクルで実施する。さらなる一実施形態では、処置サイクルのそれぞれは、約７日間以上を含む。まださらなる一実施形態では、処置サイクルのそれぞれは、約２８日間以上を含む。別の実施形態では、同時投与は、１回または複数回の処置サイクルを含み、各処置サイクルは、約２８日間を含む。
一実施形態では、同時投与は、経口投与、非経口投与、またはその組合せを含む。さらなる一実施形態では、非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、
骨内投与、髄腔内投与、またはその組み合わせを含む。一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を経口投与し；追加の活性薬を経口または非経口投与する。
一実施形態では、同時投与は、同期投与を含む。さらなる一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び追加の活性薬を、約２８日間以上にわたって同期で同時投与する。
別の実施形態では、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象において、１種または複数種の生物学的分子のレベルを検出し、１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下に基づき処置レジメンを決定することをさらに含み、その生物学的分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰＳ結合性タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管脂肪酸結合性タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー（カスパーゼ切断されたもの及び全体）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される方法を提供する。
別の実施形態では、当該方法は、線維症または線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象において、１種または生物学的分子のレベルを検出することをさらに含み、その際、所定の標準レベルと比較しての１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下が、線維症または線維性疾患もしくは状態の処置有効性を予測させ、その生物学的分子は、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰＳ結合性タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管脂肪酸結合性タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー（カスパーゼ切断されたもの及び全体）、α２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロリン、コラーゲンＩＩＩ型のＮ末端プロペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害薬、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、１種または複数種の生物学的分子を、線維症または線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象からの生体試料において測定する。別の実施形態では、生体試料を、血液、皮膚、毛嚢、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙液、上皮組織、尿、精子、精液、精漿、前立腺液、射精前液（ｐｒｅ−ｅｊａｃｕｌａｔｏｒｙ）（カウパー腺液）、排泄物、生検材料、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出物サンプル、または生検サンプルから選択する。
本発明はまた、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む。さらなる一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、フマル酸を含む。
一実施形態では、本発明は、
（ａ）少なくとも１つの個別用量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び
（ｂ）少なくとも１つの個別用量の１種または複数種の追加の活性薬
を含む併用パッケージを提供する。
別の実施形態では、併用パッケージは、（ａ）及び（ｂ）を同時投与するためのプロトコルを提供する指示書をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と組み合わせて分配することを含む方法を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、その第１の医薬組成物を少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて分配することを含む方法を提供する。
セニクリビロックメシル酸塩の化学式である。 ビーグル犬における、経口液剤として配合されたセニクリビロックメシル酸塩の絶対生物学的利用能を、湿式造粒によって調製され、かつ様々な酸溶解補助添加剤と混合されたセニクリビロックメシル酸塩の絶対生物学的利用能と比較しているグラフである。 乾燥剤と共にパッケージングした場合の、４０℃及び相対湿度７５％での促進安定性試験に掛けた種々のセニクリビロック製剤の総不純物及び分解物含有率のグラフである。 種々のセニクリビロック製剤での動的蒸気収着等温線である。 腎線維症のマウスＵＵＯモデルにおけるＣＶＣの評価の研究図である。ビヒクル対照及びＣＶＣはＢＩＤ投与；抗ＴＧＦ−β１抗体、化合物１Ｄ１１（陽性対照）はＱＤ１日１回腹腔内投与；ＣＶＣ、セニクリビロック；ｉｐ、腹腔内；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＱＤ、１日１回；ＴＧＦ、トランスフォーミング増殖因子；ＵＵＯ、片側尿管閉塞。 腎線維症のマウスＵＵＯモデルの各処置群における体重変化（５日目）を示すグラフである。 腎線維症のマウスＵＵＯモデルの各処置群におけるコラーゲン容積分率（ＣＶＦ；面積％）スコアのグラフである。示されているデータでは、その群のどの他の動物よりも高い＞２標準偏差のＣＶＦ値を有したＣＶＣ２０ｍｇ／ｋｇ／日群の動物からの単一異常値が除外されている。 偽外科手術の腎臓皮質組織からのｍＲＮＡ発現のグラフである。 偽外科手術の腎臓皮質組織からのｍＲＮＡ発現のグラフである。 セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物における９週目までの体重変化のグラフである。 セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物における９週目までの肝臓重量及び体重の変化を示すグラフである。パネルＡは体重変化を示し、パネルＢは肝臓重量の変化を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比の変化を示す。 セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物における９週目までの肝臓重量及び体重の変化を示すグラフである。パネルＡは体重変化を示し、パネルＢは肝臓重量の変化を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比の変化を示す。 セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物における９週目までの肝臓重量及び体重の変化を示すグラフである。パネルＡは体重変化を示し、パネルＢは肝臓重量の変化を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比の変化を示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の全血及び生化学のグラフである。パネルＡは全血糖を示し、パネルＢは血漿中ＡＬＴを示し、パネルＣは血漿中ＭＣＰ−１を示し、パネルＤは血漿中ＭＩＰ−１βを示し、パネルＥは肝臓トリグリセリドを示し、パネルＦは肝臓ヒドロキシプロリンを示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の全血及び生化学のグラフである。パネルＡは全血糖を示し、パネルＢは血漿中ＡＬＴを示し、パネルＣは血漿中ＭＣＰ−１を示し、パネルＤは血漿中ＭＩＰ−１βを示し、パネルＥは肝臓トリグリセリドを示し、パネルＦは肝臓ヒドロキシプロリンを示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＨＥ染色された肝臓切片の写真である。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＮＡＦＬＤ活性スコアのグラフである。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のシリウスレッド染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＦ４／８０−免疫染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の炎症面積のパーセンテージのグラフである。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＦ４／８０及びＣＤ２０６二重免疫染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＦ４／８０陽性細胞のＦ４／８０及びＣＤ２０６二重陽性細胞のパーセンテージのグラフである。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＦ４／８０及びＣＤ１６／３２二重免疫染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＦ４／８０陽性細胞のＦ４／８０及びＣＤ１６／３２二重陽性細胞のパーセンテージのグラフである。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＭ１／Ｍ２比のグラフである。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のオイルレッド染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の脂肪沈着面積のパーセンテージのグラフである。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の肝臓におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞の代表的な顕微鏡写真である。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージのグラフである。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲのグラフである。ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、コラーゲン１型、及びＴＩＭＰ−１のレベルを測定した。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲのグラフである。ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、コラーゲン１型、及びＴＩＭＰ−１のレベルを測定した。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲでの生データである。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲでの生データである。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲでの生データである。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲでの生データである。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲでの生データである。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。 ９週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の定量的ＲＴ−ＰＣＲでの生データである。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。 ６〜１８週までの、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の体重変化のグラフである。 ６〜１８週までの、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の生存曲線である。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の体重及び肝臓重量のグラフである。パネルＡは体重を示し、パネルＢは肝臓重量を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比を示す。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の体重及び肝臓重量のグラフである。パネルＡは体重を示し、パネルＢは肝臓重量を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比を示す。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の肝臓の肉眼的外観である。パネルＡはビヒクルのみで処置された動物の肝臓を示し、パネルＢは低用量のセニクリビロックで処置された動物の肝臓を示し、パネルＣは高用量のセニクリビロックで処置された動物の肝臓を示す。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の肝臓の肉眼的外観である。パネルＡはビヒクルのみで処置された動物の肝臓を示し、パネルＢは低用量のセニクリビロックで処置された動物の肝臓を示し、パネルＣは高用量のセニクリビロックで処置された動物の肝臓を示す。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の肝臓の肉眼的外観である。パネルＡはビヒクルのみで処置された動物の肝臓を示し、パネルＢは低用量のセニクリビロックで処置された動物の肝臓を示し、パネルＣは高用量のセニクリビロックで処置された動物の肝臓を示す。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の可視腫瘍結節の数のグラフである。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物の可視腫瘍結節の最大直径のグラフである。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＨＥ染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＧＳ免疫染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＣＤ３１免疫染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真である。 １８週目での、セニクリビロック（低または高用量）で処置された動物のＣＤ３１陽性面積のパーセンテージのグラフである。 ４８週目までの経時的なＨＩＶ−１ ＲＮＡ ＜５０コピー／ｍＬを有する対象の割合のグラフである（Ｓｎａｐｓｈｏｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ−ＩＴＴ−Ｓｔｕｄｙ ２０２）。 ４８週目までの経時的なｓＣＤ１４レベルの基線（１０６ｐｇ／ｍＬ）からのＬＳ平均変化のグラフである（ＩＴＴ）。 基線、２４週目、及び４８週目でのＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４線維症指数スコアに従ってグループ化されたＣＶＣ（貯留データ）−及びＥＦＶ−処置対象のグラフである。 ４８週目での基線ＡＰＲＩからの変化と、基線ｓＣＤ１４からの変化との散布図である（ＩＴＴ）。 ４８週目での基線ＦＩＢ−４からの変化と、基線ｓＣＤ１４からの変化との散布図である（ＩＴＴ）。 ＣＶＣ及び追加の治療薬を含む併用処置を研究するための研究設計を示す図である。
「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形を、本出願を通じて便宜的に使用するが、しかしながら、内容または明白な言明によって別段に示さない限り、単数形は、複数形を含むことが意図されていることは理解されるべきである。さらに、本明細書において言及する雑誌論文、特許、特許出願、公報などはいずれも、その全体がすべての目的のために参照によって本明細書に組み込まれることは理解されるべきである。すべての数値範囲は、その数値範囲内のいずれもすべての数値点を含むことは理解されるべきであり、かついずれもすべての数値点を個々に列挙していると解釈されるべきである。同じ成分または特性を対象とするすべての範囲の終点が含まれ、独立に組み合わせ可能であることが意図されている。
定義：
下記で論述する用語を除き、本出願において使用する用語はすべて、本発明の時点で当業者がその用語に当てるであろう意味を有することが意図されている。
「約」は、基準値と実質的に同じ作用を有するか、または実質的に同じ結果をもたらすすべての値を含む。したがって、「約」という用語に包含される範囲は、その用語が使用される内容、例えば、基準値が関連するパラメーターに応じて様々である。したがって、内容に応じて、「約」は、例えば、±１５％、±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、または±１％未満を意味し得る。重要なことに、「約」という用語が先行する基準値のすべての列挙は、基準値のみの言及であることも意図されている。上記にも関わらず、本出願における「約」という用語の先行は、曲線下面積（ＡＵＣ、ＡＵＣｔ、及びＡＵＣ∞を含む）Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘなどの薬物動態パラメーターに関連して、特別な意味を有する。薬物動態パラメーターについての値に関連して使用する場合、「約」という用語は、参照パラメーターの８０％〜１２５％を意味する。
「セニクリビロック」は、化学化合物（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（下記に示す構造式）を指す。セニクリビロック物質の組成物の詳細は、その全体がすべての目的のために参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／０２３２０２８号において開示されている。関連製剤の詳細は、その全体がすべての目的のために参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願
第６１／８２３，７６６号において開示されている。
「本発明の化合物」または「本化合物」は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を指す。
「実質的に同様」は、組成物または製剤のアイデンティティ及び量の両方において、かなりの程度まで基準組成物または製剤と類似する組成物または製剤を意味する。
「薬学的に許容される」は、獣医学目的を含む医薬品または調剤において、例えば、対象への投与において使用することができる物質または方法を指す。
「塩」及び「薬学的に許容される塩」には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。「酸付加塩」は、生物学的に、または他の点で不所望ではなく、かつ無機酸及び有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を維持する塩を指す。「塩基付加塩」は、生物学的に、または他の点で不所望ではなく、かつ遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される、遊離酸の生物学的有効性及び特性を維持する塩を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらだけに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸付加塩；酸性残基のアルカリもしくは有機付加塩；など、または上述の塩の１種または複数種を含む組合せが含まれる。薬学的に許容される塩には、活性薬の塩及び第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するものが含まれ；他の許容される無機塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；及びカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、または上述の塩の１種または複数種を含む組合せが含まれる。薬学的に許容される有機塩には、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製される塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；及びアルギニン酸塩、アスパルギニン酸塩（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；または上述の塩の１種もしくは複数種を含む組み合わせが含まれる。
一実施形態では、セニクリビロックの酸付加塩は、セニクリビロックメシル酸塩、例えば、（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミドモノメタンスルホノアートである。一実施形態では、セニクリビロックメシル酸塩は、淡緑色
がかった黄色の結晶質粉末などの結晶質物質である。一実施形態では、セニクリビロックメシル酸塩は、氷酢酸、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に易可溶性であり；ピリジン及び無水酢酸中に可溶性であり；かつ９９．５％エタノール中にやや溶けにくく；アセトニトリル、１−オクタノール、及びテトラヒドロフラン中にわずかに可溶性であり；かつ酢酸エチル及びジエチルエーテル中に実際に非可溶性である。一実施形態では、セニクリビロックメシル酸塩は、ｐＨ１〜２の水溶液に易可溶性であり；ｐＨ３ではやや溶けにくく、かつｐＨ４〜１３で、かつ水中に実際に非可溶性である。
「溶媒和物」は、溶媒和によって形成される複合体（溶媒分子と、本発明の活性薬の分子またはイオンとの組合せ）、または１個もしくは複数個の溶媒分子を有する溶質イオンもしくは分子（本発明の活性薬）からなる凝集体を意味する。本発明では、好ましい溶媒和物は、水和物である。
「医薬組成物」は、本開示の化合物と、哺乳類、例えば、ヒトに生物学的に活性な化合物を送達するために当技術分野で一般に許容される媒体との配合物を指す。そのような媒体には、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤、または添加剤のすべてが含まれる。
「処置（する）」には、疾患もしくは状態の事例、または疾患もしくは状態の症状の寛解、緩和、及び低減が含まれる。
「投与（する）」には、経口、皮下、舌下、経粘膜、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、局所、膣、直腸、眼、耳、経鼻、吸入、筋肉内、骨内、髄腔内、及び経皮、またはそれらの組合せなどの任意の投与様式が含まれる。「投与（する）」には、特定の化合物を含む剤形の処方またはその処方の充填も含まれ得る。「投与（する）」には、特定の化合物またはその化合物を含む剤形を用いる方法を実施するための指示の提供も含まれ得る。
「治療有効量」は、疾患、障害、または他の望ましくない医学的状態を処置するために対象に投与したときに、その疾患、障害、または状態に関して有益効果を得るために十分である活性物質の量を意味する。活性物質の化学的アイデンティティ及び製剤形態、疾患または状態及びその重症度、ならびに治療を受ける患者の年齢、体重、及び他の関連特性に応じて、治療有効量は様々である。所与の活性物質の治療有効量の決定は、当技術分野の普通の技能の範囲内であり、典型的には、日常的である以上の実験を必要としない。
線維症：
線維症は、修復または反応プロセスにある器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。これは、反応性、良性、または病的段階であり得る。器官及び／または組織における結合組織の沈着は、根本的な器官または組織の構成及び機能を抹消し得る。線維症は、線維組織の過剰沈着のこの病的状態、さらには、治癒中の結合組織の沈着プロセスである。
線維症は、瘢痕化のプロセスと同様であり、両方とも、コラーゲン及びグリコサミノグリカンを含む結合組織を貯めるように刺激された細胞に関係する。多くの免疫及び炎症反応を媒介するサイトカインが、線維症の発症において役割を果たす。肝細胞の損傷は、脂肪の蓄積、ウイルス性作用物質、過剰なアルコール消費、ヘパトキン（ｈｅｐａｔｏｘｉｎ）などの因子から生じ、炎症性免疫応答を必然的に誘発する。肝臓におけるサイトカイン及びケモカインの産生の増大は、炎症誘発性単球（前駆体細胞）の動員をもたらし、これは、後で成熟して炎症誘発性マクロファージになる。炎症誘発性マクロファージは、本
質的に線維形成促進性であり、最終的に、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の沈着を主に担う肝星状細胞（ＨＳＣ）の活性化をもたらす。
炎症をもたらす様々な免疫細胞集団の浸潤は、急性及び慢性肝損傷の後の中心的な病原特徴である。慢性肝臓炎症は、線維症、硬変、ＥＳＬＤ、及びＨＣＣにつながり得る連続的な肝細胞損傷をもたらす。肝臓内免疫細胞の間での相互作用は、クッパー細胞及びＨＳＣの活性化及び遊走の増大をもたらし、肝線維症の発症についての重大な事象である。加えて、肝線維症の病因におけるＣＣＲ２及びＣＣＲ５の役割についての証拠が増えつつある［１〜７、９、３１］。Ｃ−Ｃケモカインファミリーのこれらのメンバーは、炎症誘発性単球及びマクロファージ、クッパー細胞、ならびにＨＳＣを含む線維形成促進性細胞によって発現される［１〜４］。ＣＣＲ２シグナル伝達は、骨髄由来線維芽細胞の調節を介して腎線維症の病因において重要な役割を果たす［８］。ＣＣＲ２−及びＣＣＲ５陽性単球、さらには、ＣＣＲ５陽性Ｔリンパ球は、局所放出されたＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳに誘引され、腎臓における慢性間質性炎症に寄与し得る［１０、１１］。げっ歯類では、ＣＶＣは、腸肝軸とも記載される肝臓、腸間膜リンパ節、及び小腸において高い分布を有する。腸管微生物相の破壊及び腸肝軸に対するその下流作用は両方とも、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの代謝障害において重要な役割を果たす［１６、２３］。
表１に、肝細胞によって発現されるケモカインを列挙する［３０］。
肝星状細胞（ＨＳＣ）の活性化は、肝線維症の病因において重要な役割を果たす。肝損傷の後に、肝星状細胞（ＨＳＣ）は活性化され、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）及びそれらの特異的な組織阻害物質（ＴＩＭＰ）の組合せを発現する［３２］。肝損傷の初期相では、ＨＳＣはＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３、及びウロプラスミノーゲン（ｕ
ｒｏｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ）活性化因子（ｕＰＡ）を一過性に発現し、マトリックス分解（ｍａｔｒｉｘ−ｄｅｇｒａｄｉｎｇ）表現型を示す。細胞外マトリックスの分解は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５に依存しているとは考えられない。
活性化ＨＳＣは、単核及び多形核白血球の浸潤の誘導によって、炎症応答を増幅し得る。単球及びマクロファージの浸潤は、サイトカイン分泌の増大及び酸化ストレス関連生成物の発生を含む複数の機構によって、線維症の発生に関与している。活性化ＨＳＣは、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５を発現し、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、及びＲＡＮＴＥＳを包含するケモカインを産生し得る。ＣＣＲ２は、ＨＳＣ走化性及び肝線維症の発症を促進する。ヒト肝疾患では、ＭＣＰ−１の増大は、マクロファージの動員ならびに肝線維症及び原発性胆汁性肝硬変の重症度に関連している。ＣＣＲ５は、ＨＳＣの遊走及び増殖を刺激する。
肝損傷及びＨＳＣ活性化の後期段階では、パターンが変化し、細胞は、正常な肝臓マトリックスを分解する能力を有するＭＭＰの組合せを発現しながら、原線維コラーゲンの分解を阻害し、その原線維コラーゲンが蓄積して、肝線維症となる。このパターンは、プロ−ＭＭＰ−２及び膜１型（ＭＴ１）−ＭＭＰ発現の組合せによって特徴づけられ、それらは、活性なＭＭＰ−２の細胞周囲での発生及び正常な肝臓マトリックスの局所分解を駆動する。加えて、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１／ＭＭＰ−１３）による原線維肝臓コラーゲンの分解のより広大な阻害をもたらすＴＩＭＰ−１の発現の顕著な増大が存在する。慢性アルコール性肝疾患に関連する肝損傷では、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、さらには、ケモカインＩＬ−８／ＣＸＣＬ８の産生が増大する。ＴＮＦ−αも、非アルコール性脂肪肝疾患の重要なメディエーターである。これらの経路は、肝線維症の進行において重大な役割を果たす。ＨＳＣの活性化の阻害及び活性化ＨＳＣのクリアランスの促進は、肝線維症を解消するための有効なストラテジーであり得る。
ケモカインファミリーは、炎症において、重要な調節的役割を果たす。このファミリーのメンバーには、これらだけに限定されないが、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＸＣＲ８、ＣＸＣＲ９、ＣＸＣＲ１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、及びＣＸＣＬ１７を含むＣＸＣ受容体及びリガンド；これらだけに限定されないが、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ、及びＣＣＲ１０を含むＣＣケモカイン及び受容体；これらだけに限定されないが、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、及びＸＣＲ１を含むＣケモカイン；ならびにこれらだけに限定されないが、ＣＳ３ＣＬ１及びＣＸ３ＣＲ１を含むＣＸ３Ｃケモカインが含まれるが、これらだけに限定されない。これらの分子は、線維化器官または組織においてアップレギュレートされ得る。さらなる実施形態では、これらの分子は、線維化器官または組織においてダウンレギュレートされ得る。さらなる実施形態では、これらのケモカインのシグナル伝達経路における分子は、線維化器官または組織においてアップレギュレートされ得る。さらなる実施形態では、これらのケモカインのシグナル伝達経路における分子は、線維化器官または組織においてダウンレギュレートされ得る。
線維症は、これらだけに限定されないが、肺、肝臓、骨髄、関節、皮膚、消化管、リンパ節、血管、または心臓を含む身体内の多くの組織で起こり得、典型的には、炎症または損傷の結果である。線維症または線維性疾患及び／もしくは状態の非限定的例には、肺線
維症、特発性肺維症、嚢胞性線維症、硬変、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、塵肺症の合併症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、関節線維症、ペーロニー病、デュピュイトラン拘縮、アテローム硬化症に関連する線維症、リンパ節線維症、新興硬変、非硬変肝線維症、腎線維症、及び癒着性関節嚢炎が含まれる。
治療有用性の実施形態：
本発明は、線維症ならびに／または線維性疾患及び／もしくは状態を処置するための併用療法を提供する。ＣＶＣ処置が肝損傷の発症時（ＴＡＡ）またはその直後（ＴＡＡ；ＨＦＤ）に開始されたときには、動物研究においてＣＶＣの抗線維化効果は観察されたが、硬変が確立されると（ＴＡＡ）観察されなかった。これは、ＣＶＣの抗線維化効果は、確立された肝線維症を有し、疾患進行の多大なリスクを有する個体群では、より顕著であり得ることを示唆している。これらには、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及び代謝症候群（ＭＳ）に関連する非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＨＩＶ及びＨＣＶ同時感染、またはＨＣＶ感染、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎（ＨＢＶまたはＨＣＶ感染など）、新興硬変、非硬変肝線維症、ならびにそれらの組合せが含まれる。
ＮＡＳＨ
本明細書において開示する併用療法は、米国人の２〜５パーセントが罹患する一般的な肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から生じる肝線維症を処置するために使用することができる。ＮＡＳＨによる肝損傷は、アルコール性肝疾患の特徴のいくつかを有するが、これは、アルコールをほとんど飲まないか、飲まないヒトにおいて起こる。ＮＡＳＨの主な特徴は、炎症及び肝細胞損傷（バルーニング）を伴う肝臓内の脂肪である。ＮＡＳＨは、重篤であり得、かつ肝臓が恒久的に損傷を受け、瘢痕を有し、もはや適正に機能し得なくなる硬変に至り得る。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコールをほとんど飲まないか、飲まないヒトにおいて起こる２型糖尿病及び代謝症候群などの肥満関連障害に関連する一般的な、多くの場合に「沈黙の」肝疾患であり、かつ肝臓内での脂肪の蓄積によって特徴づけられ、他に明らかな原因はない［３２〜４３］。ＮＡＦＬＤの始めには、スペクトルは、肝臓内での脂肪の増大によって特徴づけられる単純な脂肪症である。炎症を伴わない肝脂肪症は通常、良性であり、かつ進行が遅いか、または非進行性である。ＮＡＳＨは、線維症を伴うか、または伴わない肝細胞損傷及び炎症に脂肪症が併発しているＮＡＦＬＤのより進行した重篤なサブタイプである。
肥満関連障害の有病率の上昇は、ＮＡＳＨの有病率の急速な上昇の一因になっている。ＮＡＦＬＤを有する対象の約１０％〜２０％がＮＡＳＨに進行する［４４］。
ＮＡＦＬＤは、慢性肝疾患の最も一般的な原因である［４５］。多くの米国における研究が、ＮＡＦＬＤの有病率を１０％〜３５％と報告しているが；しかしながら、これらの率は、研究個体群及び診断方法で変動する［４６］。米国人口の約１／３が肥満と判断されているので、米国人口におけるＮＡＦＬＤの有病率は、おそらく約３０％である［４６］。ある研究は、ＮＡＦＬＤに、米国人の約２７％〜３４％、または推定で８千６百万〜１億８百万人の患者が罹患していることを見い出している［４４］。ＮＡＦＬＤは、米国に特有ではない。ブラジル、中国、インド、イスラエル、イタリア、日本、韓国、スリランカ、及び台湾を含む世界の他の国からの報告は、有病率が６％〜３５％の範囲（２０％の中央値）であることを示唆している［４６］。Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ／Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｌｉｖｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによる研究は、ＮＡＦＬＤに、５０歳以上の成人全体の４０％を含む、推定で５百５十万人のオーストラリア人が罹患していることを見い出している［４７］。重篤な肥満患者についてのオーストラリアの研究によって、これらの患者の２５％がＮＡＳＨを有することが見い出された［４８］。
ＮＡＳＨの確定診断を行うためには、肝生検が必要とされる。中年個体の米国における研究では、組織学的に確認されたＮＡＳＨの有病率は１２．２％であった［４９］。現在の推定では、ＮＡＳＨ有病率は、米国で約９百万〜１千５百万（米国人口の３％〜５％）であり、欧州及び中国も同様の有病率である［４６、５０］。肥満個体群におけるＮＡＳＨの有病率は、１０％〜５６％の範囲（３３％の中央値）である［４６］。カナダでの痩型個体の一連の検死では、脂肪性肝炎及び線維症の有病率は、それぞれ３％及び７％であった［４６］。ＮＡＳＨの有病率は開発途上地域においても上昇しており、これは、座っていることの多い生活様式、ならびに高い脂肪及び砂糖／フルクトース含有率を有する加工食品からなる［５２］西欧化した食事を採用し始めたこれらの地域の人々に起因している［５１］。
ＮＡＳＨは、線維症を伴うか、または伴わない、肝細胞損傷を伴う脂肪肝及び炎症の存在によって定義される重篤な慢性肝疾患である［３４］。慢性肝臓炎症は線維症の前駆であり、これは、硬変、末期肝疾患、及び肝細胞癌腫に進行し得る。インスリン抵抗性に加えて、脂質貯蔵及び代謝の変化、肝臓内でのコレステロールの蓄積、肝損傷の増大をもたらす酸化ストレス、ならびに腸微生物相の撹乱（高フルクトース含有食に関連）に続く細菌移行［３４，５３〜５６］はすべて、ＮＡＳＨの進行に寄与する重要な補因子として含意されている［５７〜６０］。肥満及び糖尿病の流行が広まりつつあるので、ＮＡＳＨは、進行肝疾患の最も一般的な原因及び肝臓移植のための最も一般的な適応症となると予期される［４６、６１〜６３］。承認された治療介入が全く存在しないことと併せて、ＮＡＳＨの負担は、未だ対処されていない医学的必要を表している。
さらなる実施形態では、肝線維症は、新興硬変に関連する。一部の実施形態では、硬変は、アルコール損傷に関連している。さらなる実施形態では、硬変は、これらだけに限定されないが、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎感染を含む肝炎感染、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、ＨＩＶ感染、または脂肪肝疾患に関連している。一部の実施形態では、本発明は、肝線維症または硬変を発症するリスクを有する対象を処置する方法を提供する。
別の実施形態では、線維症は、非硬変肝線維症を含む。別のさらなる実施形態では、対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している。まださらなる一実施形態では、対象は、これらだけに限定されないが、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）を含む肝炎ウイルスに感染している。さらなる実施形態では、対象は、糖尿病を有する。さらなる一実施形態では、対象は、２型糖尿病を有する。さらなる一実施形態では、対象は、１型糖尿病を有する。さらなる一実施形態では、対象は、代謝症候群（ＭＳ）を有する。さらなる一実施形態では、対象は、アルコール性肝疾患を有する。さらなる一実施形態では、対象は、ウイルス性肝炎を有する。一実施形態では、ウイルス性肝炎は、ＨＢＶ感染に起因する。別の実施形態では、ウイルス性肝炎は、ＨＣＶ感染に起因する。さらなる実施形態では、対象は、これらの疾患または障害の１種または複数種を有する。さらなる一実施形態では、対象は、これらの疾患の１種または複数種を発症するリスクを有する。さらなる一実施形態では、対象は、インスリン抵抗性を有する。さらなる実施形態では、対象は、血糖濃度の上昇、高血圧、コレステロールレベルの上昇、トリグリセリドレベルの上昇を有するか、または肥満している。さらなる一実施形態では、対象は、多嚢胞性卵巣症候群を有する。
一実施形態では、本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を１種または複数種の追加の活性薬と同時投与する処置法を提供する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、抗炎症薬である。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ケモカイン受容体アンタゴニストである。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ケモカイン
受容体へのケモカインの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ＣＣＲ１へのリガンドの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ＣＣＲ１へのＣＣＲ５リガンドの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、１種または複数種の追加の治療薬は、肝アポリポタンパク質ＣＩＩＩ発現を抑制し、コレステロール７アルファ−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）発現を抑制し、高密度リポタンパク質媒介性経肝コレステロール流出（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｆｆｌｕｘ）を誘導し、胆汁うっ滞性肝損傷に対して保護し、肝臓炎症及び／もしくは線維化を減弱させ、肝脂質蓄積を減少させ、かつ／または炎症誘発性及び／もしくは線維化促進性遺伝子発現を阻害し得る。一実施形態では、１種または複数種の追加の治療薬は、これらだけに限定されないが、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、オベチコール酸、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，１−ジメチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルエステル（ＷＡＹ−３６２４５）、胆汁酸誘導体（例えば、ＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７７７）、アゼピノ［４，５−ｂ］インドール、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸（ＭＫ８８６）、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−１−エニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド（ＧＷ６４７１）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、またはそれらの組合せを含む群から選択される。
ある種の実施形態は、本明細書に記載のとおりの本処置の処置有効性をモニター及び／または予期するための方法を含む。そのような方法は、線維症または線維性疾患もしくは状態について処置を受ける対象において（または対象からの生体試料において）、例えば、バイオマーカーなどの１種または複数種の生物学的分子のレベルを検出することを含み、その際、所定の標準レベルと比較しての１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下が、本処置の処置有効性を示すか、それを予測させる。
一実施形態では、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象において、１種または複数種の生物学的分子のレベルを検出し、かつ１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下に基づき、処置レジメンを決定することを含み、その際、生物学的分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰＳ結合性タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管脂肪酸結合性タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー（カスパーゼ切断されたもの及び全体）、もしくはＬＰＳ、ＬＢＰ、ｓＣＤ１４、及びＩ−ＦＡＢＰなどの細菌移行のバイオマーカー、α２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロリン、コラーゲンＩＩＩ型のＮ末端プロペプチド、メタロプロテイナーゼの
組織阻害物質、またはそれらの組合せからなる群から選択される処置方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象において１種または生物学的分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較しての１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下が、線維症または線維性疾患もしくは状態の処置有効性を予測させる処置法を提供する。
さらなる一実施形態では、１種または複数種の生物学的分子を、線維症または線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象からの生体試料において測定する。またさらなる一実施形態では、生体試料を、血液、皮膚、毛嚢、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙液、上皮組織、尿、精子、精液、精漿、前立腺液、射精前液（カウパー腺液）、排泄物、生検材料、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出物サンプル、または生検サンプルから選択する
ＮＡＳＨのＣＤＡＡマウスモデル
コリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定（ＣＤＡＡ）食は、ＮＡＳＨのげっ歯類モデルとして使用されており、かつ脂肪症、炎症性細胞浸潤、及び線維症によって特徴づけられる（Ｎａｋａｅ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｔｏｘｉｃ． Ｐａｔｈｏｌ． ２３（５）：５８３−５９０）。ＮＡＳＨは、肝細胞における脂肪酸酸化の阻害によって生じ得る。ＣＤＡＡ食を摂っているマウスは、体重が増えないか、または末梢インスリン感受性の変化を有する（Ｋｏｄａｍａ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３７（４）：１４６７−１４７７）。ＣＤＡＡモデルは、ＭＣＤモデルと同様に、ＮＡＳＨスペクトルの炎症性及び線維化要素を研究するために使用することができる。
併用療法：
本発明の化合物は、単独で、または１種または複数種の追加の活性薬と併用して使用することができる。１種または複数種の追加の活性薬は、それを必要とする対象に対して、治療効果を発揮し得る任意の化合物、分子、または物質であってよい。１種または複数種の追加の活性薬は、「同時投与」してよく、すなわち、対象に、別々の医薬組成物として、または単一の医薬組成物に混合して協調した様式で一緒に投与してよい。「同時投与」によって、１種または複数種の追加の活性薬をまた、本化合物と同期で投与してよいか、または異なる時間及び異なる頻度を含めて、本化合物とは別に投与してよい。１種または複数種の追加の活性薬は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経鼻などの任意の公知の経路によって投与してよく；治療薬は、任意の従来の経路によって投与してもよい。多くの実施形態では、少なくとも１種、かつ任意選択により１種または複数種の追加の活性薬の両方を経口投与してよい。
これらの１種または複数種の追加の活性薬には、これらだけに限定されないが、肝アポリポタンパク質ＣＩＩＩ発現を抑制し、コレステロール７アルファ−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）発現を抑制し、高密度リポタンパク質媒介性経肝コレステロール流出を誘導し、胆汁うっ滞性肝損傷に対して保護し、肝臓炎症及び／もしくは線維症を減弱させ、肝脂質蓄積を減少させ、炎症誘発性及び／もしくは線維化促進性遺伝子発現を阻害する薬剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α及びデルタ）アゴニスト、及び／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、抗炎症薬、ケモカイン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せが含まれる。２種以上の医薬品を併用する場合、各医薬品の投薬量は、独立して使用する場合のその医薬品の投薬量と一般に同一であるが、ある医薬品が他の医薬品の代謝に干渉する場合には、各医薬品の投薬量を適正に調節する。各医薬品を同期で、または１２時間未満の時間間隔で別々に投与してよい。カプセル剤などの本明細書に記載のとおりの剤形は、適切な間隔で投与することができる。例えば、
１日１回、１日２回、１日３回など。特には、剤形を１日１回または２回投与する。なおさらに特には、剤形を１日１回投与する。また特には、剤形を１日２回投与する。
一実施形態では、１種または複数種の追加の治療薬には、これらだけに限定されないが、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びＰＰＡＲ−δアゴニスト、オベチコール酸、ピオグリタゾン、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，１−ジメチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルエステル（ＷＡＹ−３６２４５）、胆汁酸誘導体（例えば、ＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７７７）、アゼピノ［４，５−ｂ］インドール、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸（ＭＫ８８６）、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−１−エニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド（ＧＷ６４７１）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、またはそれらの組合せが含まれる。
一実施形態では、追加の治療薬には、抗炎症薬が含まれる。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ケモカイン受容体アンタゴニストである。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ケモカイン受容体へのケモカインリガンドの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ＣＣＲ１へのリガンドの結合を阻害する。さらなる一実施形態では、追加の活性薬は、ＣＣＲ１へのＣＣＲ５リガンドの結合を阻害する。一実施形態では、ケモカインリガンドには、これらだけに限定されないが、ＭＣＰ−１（ＣＣＬ２）、ＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＩＰ−３β（ＣＣＬ１９）、ＳＬＣ（ＣＣＬ２１）、Ｍｉｇ（ＣＸＣＬ９）、ＩＰ−１０（ＣＸＣＬ１０）、ＣＳＣＬ１６、ＬＥＣ（ＣＣＬ１６）、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ−１β（ＣＣＬ４）、ＣＸ３ＣＬ１、ＫＣ（ＣＸＣＬ１）、ＭＩＰ−２（ＣＸＣＬ２）、ＭＩＰ−３α（ＣＣＬ２０）、ＣＸＣＬ１６、ＴＥＣＫ（ＣＣＬ２５）、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１７、及びＣＣＬ１８、またはそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、ケモカイン受容体には、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、及びＣＣＲ１０；これらだけに限定されないが、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、及びＸＣＲ１を含むＣケモカイン；ならびにこれらだけに限定されないが、ＣＳ３ＣＬ１及びＣＸ３ＣＲ１を含むＣＸ３Ｃケモカイン、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらだけに限定されない。例示的な一実施形態では、追加の治療薬は、ＣＣＲ１へのＣＣＲ５リガンド（例えば、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ）の結合を阻害する。一実施形態では、追加の治療薬は、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ケモカインペプチド誘導体、小分子阻害薬、抗体、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳ、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ（３−６８）、エオタキシン（３−７４）、Ｍｅｔ−Ｃｋｂｅｔａ７、Ｉ−Ｔａｃ／Ｅ０Ｈ１、ＣＰＷＹＦＷＰＣ−ペプチド、化合物Ｊ１１３８６３に由来する小分子、化合物Ｊ１１３８６３の小分子ｔｒａｎｓ−異性体、
ＳＢ−３２８４３７（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＲＯ１１６−９１３２−２３８（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２５（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ−１２２０５８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＤＰＣＡ３７８１８、ＤＰＣ１６８、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１１５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ピペリジンアンタゴニスト、ＣＰ−４８１，７１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＬＮ３８９７（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ／Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＸ４７１（下記に示す構造、Ｂｅｒｌｅｘ／Ｓｃｈｅｒｒｉｎｇ ＡＧ）、ＡＺＤ−４８１８（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−８１７３９９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＡＭ−３００１（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＣＣＸ３５４−Ｃ（Ｃｈｅｍｏ−Ｃｅｎｔｒｙｘ）、ＣＣｘ９１５／ＭＫ−０８１２、ＩＮＣＢ８６９６（ＩｎＣｙｔｅ）、ＲＯ５２３４４４４、ＧＷ７６６９９４、ＪＣ１、ＢＫＴ１４０、プロパゲルマニウム、シコニン、ＢＸ４７１、及び／またはＹＭ−３４４０３１である。
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同時投与の方法
一態様では、本発明は、それを必要とする患者において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置する方法を提供する。当該方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の、上記で開示した少なくとも１種の追加の治療薬；ならびに少なくとも１種の、上記のとおりのＣＶＣの化合物またはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを同時投与することを含む。「患者」または「対象」という用語には、ヒト及び動物、好ましくは哺乳類が含まれる。
一実施形態では、当該方法は、追加の治療薬を同時投与することをさらに含む。すなわち、当該方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１種の追加の治療薬；ならびに少なくとも１種の上記のとおりのＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを同時投与することを含む。追加の活性薬は、生物学的活性または治療効果を有する任意の化合物、薬剤、分子、組成物、または薬物であってよい。追加の活性薬は、（１）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を刺激し；（２）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）を刺激し；（３）肝アポリポタンパク質ＣＩＩＩ発現を抑制し；（４）コレステロール７アルファ−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）発現を抑制し；（５）高密度リポタンパク質媒介性経肝コレステロール流出を誘導し；（６）胆汁うっ滞性肝損傷に対して保護し；（７）肝臓炎症及び／もしくは線維症を減弱し；（８）肝脂質蓄積を減少させ；かつ／または（９）炎症誘発性及び／もしくは線維化促進性遺伝子発現を阻害し、（１０）抗炎症薬として作用し、かつ／または（１１）ケモカイン結合を阻害し得る。好ましくは、追加の活性薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、またはケモカインアンタゴニストである。本明細書において使用する場合、「ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）」アゴニストという用語は、ファルネソイドＸ受容
体（ＦＸＲ）を活性化させる薬物または分子である。本明細書において使用する場合、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）」という用語は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）を活性化させる薬物または分子である。本明細書において使用する場合、「ケモカインアンタゴニスト」という用語は、その同源受容体の１種または複数種へのケモカインの結合を阻害、低減、排除、または遮断する薬物または分子である。ＦＸＲ及びＰＰＡＲ−αアゴニストの例には、これらだけに限定されないが、オベチコール酸、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，１−ジメチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルエステル（ＷＡＹ−３６２４５）、胆汁酸誘導体（例えば、ＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７７７）、アゼピノ［４，５−ｂ］インドール、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸（ＭＫ８８６）、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−１−エニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド（ＧＷ６４７１）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、またはそれらの組み合わせが含まれる。ケモカインアンタゴニストの例には、これらだけに限定されないが、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳ、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ（３−６８）、エオタキシン（３−７４）、Ｍｅｔ−Ｃｋｂｅｔａ７、Ｉ−Ｔａｃ／Ｅ０Ｈ１、ＣＰＷＹＦＷＰＣ−ペプチド、化合物Ｊ１１３８６３に由来する小分子、化合物Ｊ１１３８６３の小分子ｔｒａｎｓ−異性体、ＳＢ−３２８４３７（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＲＯ１１６−９１３２−２３８（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２５（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ−１２２０５８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＤＰＣＡ３７８１８、ＤＰＣ１６８、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１１５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ピペリジンアンタゴニスト、ＣＰ−４８１，７１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＬＮ３８９７（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ／Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＸ４７１（Ｂｅｒｌｅｘ／Ｓｃｈｅｒｒｉｎｇ ＡＧ）、ＡＺＤ−４８１８（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−８１７３９９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＡＭ−３００１（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＣＣＸ３５４−Ｃ（Ｃｈｅｍｏ−Ｃｅｎｔｒｙｘ）、ＣＣｘ９１５／ＭＫ−０８１２、ＩＮＣＢ８６９６（ＩｎＣｙｔｅ）、ＲＯ５２３４４４４、ＧＷ７６６９９４、ＪＣ１、ＢＫＴ１４０、プロパゲルマニウム、シコニン、ＢＸ４７１、及び／またはＹＭ−３４４０３１が含まれる。
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、対象における線維症及び／または線維性疾患もしくは状態の状態、症状、及び／または作用の寛解、緩和、改善、または矯正など、患者において１つまたは複数の意図されている生物学的作用を生成することができる量を示す。当該量は、（ａ）追加の治療薬、ならびに（ｂ）ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの組合せで示される量を指す。「治療有効量」という用語は、（ａ）追加の治療薬、ならびに（ｂ）ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの組合せで示される量を指してもよい。治療有効量が個々の患者の状態に応じて、各患者で変動し得ることは、当業者に理解される。
一実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを約３０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与する。一実施形態では、追加の治療薬を約５ｍｇ／ｍ２〜約３ｇ／ｍ２の用量で投与する。
投与用量は、ｍｇ／ｍ２／日の単位で表され得、ここで、患者の身体表面積（ＢＳＡ）を、患者の身長及び体重を使用する様々な利用可能な式を使用して、ｍ２で計算することができる。投与用量は、別法では、患者のＢＳＡを考慮しないｍｇ／日の単位で表され得る。患者の身長及び体重が与えられれば、ある単位から別の単位に変換することは簡単である。
「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「同時投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、（ａ）追加の治療薬、ならびに（ｂ）ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを一緒に、協調した様式で投与することを指す。例えば、同時投与は、同期投与、逐次投与、重複投与、間欠投与、連続投与、またはそれらの組合せであり得る。
一実施形態では、同時投与を１回または複数回の処置サイクルで実施する。「処置サイクル」は、追加の治療薬ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを同時投与するために予め決定された期間を意味する。典型的には、本併用療法の効果を評価するために、各処置サイクルの終了時に、患者を検査する。一実施形態では、同時投与を、１〜４８回の処置サイクルで実施する。別の実施形態では、同時投与を、１〜３６回の処置サイクルで実施する。別の実施形態では、同時投与を、１〜２４回の処置サイクルで実施する。
一実施形態では、処置サイクルのそれぞれは、約３日以上を有する。別の実施形態では、処置サイクルのそれぞれは、約３日〜約６０日を有する。別の実施形態では、処置サイクルのそれぞれは、約５日〜約５０日を有する。別の実施形態では、処置サイクルのそれぞれは、約７日〜約２８日を有する。別の実施形態では、処置サイクルのそれぞれは２８日を有する。一実施形態では、処置サイクルは約２９日を有する。別の実施形態では、処置サイクルは約３０日を有する。別の実施形態では、処置サイクルは約３１日を有する。別の実施形態では、処置サイクルは、約１か月の長さの処置サイクルを有する。別の実施形態では、処置サイクルは、３週間〜６週間の任意の時間長さである。別の実施形態では、処置サイクルは、４週間〜６週間の任意の時間長さである。また別の実施形態では、処置サイクルは４週間である。別の実施形態では、処置サイクルは１か月である。別の実施形態では、処置サイクルは５週間である。別の実施形態では、処置サイクルは６週間である。
患者の状態及び意図されている治療効果に応じて、追加の治療薬、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグのそれぞれでの投与頻度は、１日１回から１日６回まで変動し得る。すなわち、投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回であってよい。
処置サイクルには、１日または複数日の間隙日（ｖｏｉｄ ｄａｙ）があってよい。「間隙日」は、追加の治療薬も、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグも投与されない日を意味する。言い換えると、追加の治療薬ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグのいずれも、間隙日には投与しない。いずれの処置サイクルも、少なくとも１日の非間隙日を有するはずである。「非間隙日」は、追加の治療薬、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの少なくとも１種が投与される日を意味する。
「同期投与」は、追加の治療薬、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグが同日に投与されることを意味する。同期投与では、追加の治療薬、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを同時に、または１回に１種ずつ投与することができる。
同期投与の一実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを７〜２８日間にわたって１日１〜４回投与し；追加の治療薬を７〜２８日間にわたって１日１〜４回投与する。同期投与の別の実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを２８日間にわたって１日１回投与し；追加の治療薬を２８日間にわたって１日１回投与する。
「逐次投与」は、いずれの間隙日も含まない連続同時投与の２日以上の期間中に、追加の治療薬、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの１種のみが任意の所与の日に投与されることを意味する。
逐次投与の一実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを７〜２１日間にわたって１日１回〜４回投与し；追加の治療薬を７〜２１日間にわたって１日１回〜４回投与する。逐次投与の別の実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１４日間にわたって１日１回〜４回投与し；追加の治療薬を１４日間にわたって１日１回〜４回投与する。
逐次投与の具体的な一実施形態では、本方法は、１回または複数回の処置サイクルを含み、処置サイクルのそれぞれは２８日を有し、その際、追加の治療薬を７日間にわたって１日１回投与し、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを２１日間にわたって１日１回投与する。追加の治療薬を投与するための７日間、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを投与するための２１日間は独立に、連続しているか、または連続していない。例えば、連続投与では、追加の治療薬を投与するための７日間は、処置サイクルにおける１〜７日目であり得、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを投与するための２１日間は、処置サイクルにおける８日目から２８日目であり得る。
「重複投与」は、いずれの間隙日も含まない連続同時投与の２日以上の期間中に、同期投与の少なくとも１日と、追加の治療薬、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの１種のみが投与される少なくとも１日とが存在することを意味する。
重複投与の一実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグは、２８日間にわたって１日１〜４回投与し；追加の治療薬を７〜１４日間にわたって１日１〜４回投与する。
重複投与の具体的な一実施形態では、本方法は、１回または複数回の処置サイクルを含み、かつ処置サイクルのそれぞれが２８日を有し、その際、追加の治療薬を７日間にわたって１日１回投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを２８日間にわたって１日１回投与する。追加の治療薬を投与するための７日間は、連続しているか、または連続していなくてよい。例えば、連続投与では、追加の治療薬を投与するための７日間は、処置サイクルにおける１〜７日目であり得る。
「間欠投与」は、少なくとも１日の間隙日を伴う同時投与の期間を意味する。「連続投与」は、いずれの間隙日も伴わない同時投与の期間を意味する。連続投与は、上記のとお
りの同期、逐次、または重複であってよい。
間欠投与の一実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを７〜２１日間にわたって１日１〜４回投与し；追加の治療薬を７〜２１日間にわたって１日１〜４回投与し、処置サイクルにおいて１〜１４日の間隙日が存在する。
間欠投与の具体的な一実施形態では、本方法は、１回または複数回の処置サイクルを含み、かつ処置サイクルのそれぞれは２８日を有し、その際、追加の治療薬を７日間にわたって１日１回投与し、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを、７〜１４日間にわたって１日１回投与し、かつ処置サイクルにおいて７〜１４日間の間隙日が存在する。例えば、追加の治療薬を１〜７日目に１日１回投与し；ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを、１５日目〜２８日目に１日１回投与し；７日目〜１４日目は、その処置サイクルにおける間隙日である。
本方法では、同時投与は、経口投与、非経口投与、またはそれらの組合せを含む。非経口投与の例には、これらだけに限定されないが、静脈内（ＩＶ）投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはそれらの組合せが含まれる。追加の治療薬、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを独立に、経口または非経口投与することができる。一実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを経口投与し；追加の治療薬を非経口投与する。非経口投与を、注射または注入を介して行ってよい。
本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、かつ追加の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、追加の治療薬は、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）を含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、かつ追加の治療薬は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニストを含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、追加の治療薬は、ＰＰＡＲ−γアゴニストを含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、追加の治療薬は、ＰＰＡＲ−δアゴニストを含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、追加の治療薬は、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）を含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、追加の治療薬は、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）を含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、追加の治療薬は、ピオグリタゾンを含む。本方法の一実施形態では、併用療法は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、追加の治療薬は、ケモカインアンタゴニストを含む。
一実施形態では、１回の処置サイクルのために、連続１４日間にわたるＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの投与の前に、追加の治療薬を連続７日間にわたって投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、連続
７日間にわたる追加の治療薬の前に、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを連続１４日間にわたって投与する。また別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、追加の治療薬を最初の連続７日間にわたって投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを最初の連続１４日間にわたって投与する。また別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、追加の治療薬を最初の連続７日間にわたって投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを最初の連続２８日間にわたって投与する。また別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを連続２８日間にわたって投与し、かつ追加の治療薬をＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグ投与と重複する連続７日間にわたって投与する。別の実施形態では、追加の治療薬を処置サイクルの１日目から７日目に投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１日目から１４日目に投与する。別の実施形態では、追加の治療薬を処置サイクルの１日目から７日目に投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１日目から２８日目に投与する。別の実施形態では、追加の治療薬を処置サイクルの１日目から７日目に投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１日目から２１日目に投与する。また別の実施形態では、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを処置サイクルの１日目から１４日目に投与し、かつ追加の治療薬を１５日目から２１日目に投与する。別の実施形態では、処置サイクルは、２８日間、２９日間、３０日間、または３１日間である。別の実施形態では、処置サイクルは、４週間から６週間の任意の時間長さである。
一実施形態では、追加の治療薬を２４時間連続注入によって毎日投与する。別の実施形態では、追加の治療薬を１〜２時間かけて静脈内注入によって１２時間毎に投与する。別の実施形態では、追加の治療薬を１日２回皮下投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、追加の治療薬を１日おきに合計３日間の投与で投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、追加の治療薬を１日おきに合計４日間の投与で投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、追加の治療薬を１、３、及び５日目に投与する。また別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、追加の治療薬を１、３、５、及び７日目に投与する。
別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを最初の連続１４日間にわたって投与し、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの投与の完了後に第１の追加の治療薬を連続７日間にわたって投与し、かつ第２の追加の治療薬を、第１の追加の治療用化合物の投与と重複する３日間にわたって投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを最初の連続２８日間にわたって投与し、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグの投与の１４日間の完了後に、第１の追加の治療薬を連続７日間にわたって投与し、かつ第２の追加の治療薬を第１の追加の治療薬の投与と重複する３日間にわたって投与する。
別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、第１の追加の治療薬を最初の連続７日間にわたって投与し、第２の追加の治療薬を第１の追加の治療薬の投与と重複する連続した３日間にわたって投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを最初の連続２８日間にわたって投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、第１の追加の治療薬を最初の連続７日間にわたって投与し、第２の追加の治療薬を第１の追加の治療薬の投与と重複する連続３日間にわたって投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを最初の連
続１４日間にわたって投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、第１の追加の治療薬を１〜７日目に投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜１４日目に投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルにおいて、第１の追加の治療薬を１〜７日目に投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜２８日目に投与する。別の実施形態では、第１の追加の治療薬を１〜７日目に投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜７日目及び１５〜２１目に投与する。
別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜１４日目に２００ｍｇ／日で経口投与し、かつ第１の追加の治療薬を１〜７日目に１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与する。また別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜７日目及び１５〜２１日に２００ｍｇ／日で経口投与し、かつ第１の追加の治療薬を１〜７日目に１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜１４日目に６０ｍｇ／日で経口投与し、かつ第１の追加の治療薬を１〜７日目に１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与する。別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜２８日目に６０ｍｇ／日で経口投与し、かつ第１の追加の治療薬を１〜７日目に１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与する。また別の実施形態では、１回の処置サイクルのために、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを１〜７日目及び１５〜２１目に６０ｍｇ／日で経口投与し、かつ第１の追加の治療薬を１〜７日目に１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与する。
具体的な一実施形態では、１回の処置サイクルのために、第１の追加の治療薬を１〜７日目に１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与し、かつ第２の追加の治療薬を１〜３日目に６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内投与し、かつＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを８〜２１目に２００ｍｇ／日で経口投与する。
また別の実施形態では、併用レジメンを、第一選択療法として（例えば、肝または腎線維症の標準処置が適合しない患者に）投与する。別の実施形態では、併用レジメンを第二選択療法として（例えば、先行療法を受けた後の、肝または腎線維症を有する患者に）投与する。
医薬組成物、投薬量、及び投与：
一態様では、本発明は、線維症及び／または線維性疾患もしくは状態を処置するために有用な医薬組成物及び併用パッケージを提供する。
当該組成物は、これらだけに限定されないが、経口、非経口、直腸、局所、及び局部を含む適切な経路によって投与されることが意図されている。経口投与では、カプセル剤及び錠剤を製剤化することができる。当該組成物は、液体、半液体、または固体形態であり、かつ各投与経路に適した手法で製剤化される。
一実施形態では、当該医薬組成物は、治療有効量の（ａ）追加の治療薬；ならびに（ｂ）ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。成分（ａ）及び（ｂ）は、薬学的活性成分である。当該医薬組成物は、（ａ）及び（ｂ）以外の追加の活性成分を含んでよい。例えば、当該医薬組成物は、上記のとおりの追加の活性薬を含んでよい。一実施形態では、追加の活性薬は、ＦＸＲまたはＰＰＡＲ−αアゴニストである。一実施形態では、追加の活性薬は、ケモカインアンタゴニストである。
具体的な一実施形態では、当該医薬組成物は、ＦＸＲアゴニスト、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。別の具体的な実施形態では、当該医薬組成物は、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。具体的な一実施形態では、当該医薬組成物は、ケモカインアンタゴニスト、ならびにＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。
特定の対象の投薬量を、対象の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排出速度、及び治療を受ける特定の疾患状態の程度に従って、これらの因子及び他の因子を考慮することによって決定することができる。
本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を経口組成物として製剤化する処置方法を提供する。
本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を例えば、１日１回または１日２回投与する処置方法を提供する。剤形を、線維性疾患または状態を処置するために十分な期間にわたって投与することができる。
経口投与の場合には、１日投薬量は、体重５０ｋｇの成人１人当たり活性成分として（すなわち、本発明の化合物として）約５〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜６００ｍｇ、より好ましくは約１０〜３００ｍｇ、最も好ましくは約１５〜２００ｍｇの範囲であり、かつその医薬品を、例えば、１日１回、または２〜３回に分割した用量で投与してよい。
セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、経口または注射投与に適した任意の剤形に製剤化してよい。当該化合物を経口投与する場合、これを、経口投与用の固体剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などに製剤化することができる。これをまた、経口用液剤、経口用懸濁剤、シロップ剤などの経口投与用の液体剤形に製剤化することができる。「錠剤」という用語は、本明細書において使用する場合、化合物及び適切な補助剤材料を均質に混合し、かつ圧縮して円形または不規則な形のトローチ剤、主には、バッカル錠、舌下錠剤、頬側ウェハ剤、チュアブル錠、分散性錠剤、可溶性錠剤、発泡性錠剤、持続放出錠剤、放出制御錠剤、腸溶被覆錠剤なども含む、経口投与用の一般的な錠剤にすることによって調製される固体製剤を指す。「カプセル剤」という用語は、本明細書において使用する場合、化合物を、または化合物を適切な補助剤物質材料と一緒に、中空カプセル剤に充填するか、または軟カプセル剤材料に密閉することによって調製される固体製剤を指す。溶解性及び放出特性によって、カプセル剤を、硬カプセル剤（通常のカプセル剤）、軟カプセル剤（軟シェルカプセル剤）、持続放出カプセル剤、放出制御カプセル剤、腸溶被覆カプセル剤などに分類することができる。「丸剤」という用語は、本明細書において使用する場合、滴下丸剤（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌ）、糖剤、小丸剤などを含む、適切な方法を介して化合物及び適切な補助剤材料を混合することによって調製される球形またはほぼ球形の固体製剤を指す。「顆粒剤」という用語は、本明細書において使用する場合、化合物及び適切な補助剤材料を混合することによって調製され、かつ特定の粒径を有する乾式造粒製剤を指す。顆粒剤は、可溶性顆粒剤（一般に、顆粒剤と称さ
れる）、懸濁顆粒剤、発泡性顆粒剤、腸溶被覆顆粒剤、持続放出顆粒剤、放出制御顆粒剤などに分類することができる。「経口液剤」という用語は、本明細書において使用する場合、化合物を経口投与に適した溶媒に溶かすことによって調製される沈降液体製剤を指す。「経口懸濁剤」という用語は、本明細書において使用する場合、懸濁剤または濃縮懸濁剤も含む、不溶性化合物を液体ビヒクルに分散させることによって調製される経口投与用の懸濁剤を指す。「シロップ剤」という用語は、本明細書において使用する場合、化合物を含有する濃スクロース水溶液を指す。注射用剤形を、製剤分野における従来の方法によって生産することができ、かつ水性溶媒または非水性溶媒を選択してよい。最も一般的に使用される水性溶媒は、注射用水、さらには、０．９％塩化ナトリウム溶液または他の適切な水溶液である。一般に使用される非水性溶媒は、植物油、主に、注射用の大豆油などであり、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの水溶液である。
一実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸を含む医薬組成物を提供する。ある種の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、セニクリビロックメシル酸塩である。
さらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩とフマル酸との重量比は、約７：１０〜約１０：７、例えば、約８：１０〜約１０：８、約９：１０〜約１０：９、または約９５：１００〜約１００：９５である。他のさらなる実施形態では、フマル酸は、組成物の重量の約１５％〜約４０％の量、例えば、約２０％〜約３０％、または約２５％で存在する。他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、組成物の重量の約１５％〜約４０％、例えば、約２０％〜約３０％、または約２５％の量で存在する。
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸の組成物は、１種または複数種の増量剤をさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数種の増量剤は、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、及び炭酸カルシウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数種の増量剤は微結晶性セルロースである。特定の実施形態では、１種または複数種の増量剤とセニクリビロックまたはその塩との重量比は、約２５：１０〜約１０：８、例えば、約２０：１０〜約１０：１０、または約１５：１０である。他の特定の実施形態では、１種または複数種の増量剤は、組成物の重量の約２５％〜約５５％、例えば、約３０％〜約５０％または約４０％の量で存在する。他のさらなる実施形態では、当該組成物は、１種または複数種の崩壊剤をさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数種の崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数種の崩壊剤は、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムである。特定の実施形態では、１種または複数種の崩壊剤とセニクリビロックまたはその塩との重量比は、約１０：１０〜約３０：１００、例えば、約２５：１００である。他の特定の実施形態では、１種または複数種の崩壊剤は、組成物の重量の約２％〜約１０％、例えば、約４％〜約８％、または約６％の量で存在する。他のさらなる実施形態では、当該組成物は、１種または複数種の滑沢剤をさらに含む。より具体的な実施形態では、１種または複数種の滑沢剤は、タルク、シリカ、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸から選択される。例えば、ある種の実施形態では、１種または複数種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、１種または複数種の滑沢剤は、組成物の重量の約０．２５％〜約５％、例えば、約０．７５％〜約３％、または約１．２５％の量で存在する。
他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸の組成は、表２の組成と実質的に同様である。他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたは
その塩、及びフマル酸の組成は、表３及び４と実質的に同様である。他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸の組成物をいずれも、乾式造粒を伴うプロセスによって生産する。他のさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸の組成物のいずれも、乾燥剤と共にパッケージングした場合に、相対湿度約７５％で約４０℃に６週間曝露した後に、約４重量％以下、例えば、２重量％以下の水含有率を有する。他のさらなる実施形態では、上述の組成物のいずれも、乾燥剤と共にパッケージングした場合に、相対湿度約７５％で約４０℃に１２週間曝露した後に、約２．５％以下、例えば、１．５％以下の総不純物レベルを有する。他のさらなる実施形態では、上述の組成物のいずれかのセニクリビロックまたはその塩は、経口投与後の溶液中のセニクリビロックまたはその塩の生物学的利用能と実質的に同様である、経口投与後の平均絶対生物学的利用能を有する。またさらなる実施形態では、セニクリビロックまたはその塩は、ビーグル犬において約１０％〜約５０％、例えば、約２７％の絶対生物学的利用能を有する。
別の実施形態では、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸の組成物を含む医薬製剤を提供する。さらなる実施形態では、当該製剤中の組成物は、顆粒の形態であってよい。他のさらなる実施形態では、当該製剤中の組成物はカプセルシェル中に配置される。他のさらなる実施形態では、当該製剤の組成物はサシェ中に配置される。他のさらなる実施形態では、当該製剤の組成物は、錠剤または錠剤の成分である。いっそう他のさらなる実施形態では、当該製剤の組成物は、多層錠剤の１層また複数層である。他のさらなる実施形態では、当該製剤は、１種または複数種の追加の薬学的不活性な成分を含む。他のさらなる実施形態では、当該製剤は、表９の製剤と実質的に同様である。他のさらなる実施形態では、表９の組成と実質的に同様の組成を有する錠剤を提供する。他のさらなる実施形態では、上記の実施形態のいずれかは、被覆された基材である。別の実施形態では、上述の実施形態のいずれかを調製するための方法を提供する。さらなる実施形態では、当該方法は、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸を混合して混合物を形成し、その混合物を乾式造粒することを含む。他のさらなる実施形態では、当該方法は、１種または複数種の増量剤をセニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態では、当該方法は、１種または複数種の崩壊剤を、セニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態では、当該方法は、１種または複数種の滑沢剤をセニクリビロックまたはその塩、及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態では、当該方法は、乾式造粒混合物を圧縮して錠剤にすることをさらに含む。他のさらなる実施形態では、当該方法は、カプセルに無水顆粒混合物を充填することを含む。
さらに、本発明の化合物を、輸血用血液または血液製剤に含有させるか、またはそれらと組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物を、潜在ＨＩＶレザバー（ｌａｔｅｎｔ ＨＩＶ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）をパージする１種または複数種の薬剤に含有させるか、またはそれと組み合わせて使用し、かつ輸血用血液または血液製剤に添加することができる。通常、輸血用血液または血液製剤は、複数のヒトから得た血液を混合することによって生産され、場合によっては、未感染の細胞が、ＨＩＶウイルスに感染した細胞で汚染される。そのような場合、未感染の細胞は、ＨＩＶウイルスにおそらく感染する。本発明の化合物を、潜在ＨＩＶレザバーをパージする１種または複数種の薬剤と共に、輸血用血液または血液製剤に添加する場合、ウイルスの感染及び増殖を予防または制御することができる。特に、血液製剤を貯蔵する場合、本発明の化合物を添加することによって、ウイルスの感染及び増殖が効果的に予防または制御される。加えて、ＨＩＶウイルスで汚染された輸血用血液または血液製剤がヒトに投与される場合に、本発明の化合物を、潜在ＨＩＶレザバーをパージする１種または複数種の薬剤と組み合わせて、血液または血液製剤に添加することによって、ヒトの身体におけるウイルスの感染及び増
殖を予防することができる。例えば、通常、経口投与によって血液または血液製剤を使用する際のＨＩＶ感染症の予防では、投薬量は、体重約６０ｋｇの成人１人当たりＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストとして、約０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、当該医薬品を１日１回または２〜３用量で投与してよい。もちろん、投薬量範囲を、上記のとおり、１日投薬量を分割するために必要な単位投薬量に基づき制御することができるが、特定の対象の投薬量を対象の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排出速度、及び治療を受ける特定の疾患状態の程度に従って、これらの因子及び他の因子を考慮することによって決定することができる。この場合、投与経路をまた、適切に選択し、本発明のＨＩＶ感染症を予防するための医薬品を、輸血または血液製剤の使用前に、輸血用血液または血液製剤に直接添加してよい。そのような場合、望ましくは、輸血または血液製剤を使用する直前２４時間前まで、好ましくは、直前１２時間前まで、より好ましくは直前６時間前までに、本発明の医薬品を血液または血液製剤と混合する。
輸血用血液または血液製剤とは別に、本発明の組成物を輸血用血液もしくは血液製剤及び／または他の活性薬と一緒に投与する場合、当該医薬品を、輸血または血液製剤の使用と好ましくは同時からその１時間前までに投与する。より好ましくは、例えば、当該医薬品を、１日１回〜３回投与し、その投与を４週間継続する。
別の実施形態では、当該医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含む。薬学的に許容される添加剤は、活性成分のための投与ビヒクル、担体、または媒体として医薬組成物を調製する際に使用される任意の不活性または僅かに活性な物質であり得る。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、放出速度制御成分である。「放出速度制御成分」は、活性成分の放出速度を制御し得る成分を意味する。薬学的に許容される添加剤を活性成分と共に使用して、経口投与では液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、またはエリキシル剤、または非経口投与では滅菌液剤または懸濁剤、さらに、経皮貼付剤製剤及び無水散剤吸入器などの適切な医薬製剤を製剤化することができる。典型的には、当技術分野で周知の技術及び手順を使用して、上記活性成分を製剤化して医薬組成物にする。
一実施形態では、併用パッケージは、（ａ）少なくとも１つの個別用量の追加の治療薬、及び（ｂ）少なくとも１つの個別用量のＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。別の実施形態では、併用パッケージは、（ａ）及び（ｂ）を同時投与するためのプロトコルを提供する指示書をさらに含む。
典型的には、当該組成物を、単回投薬のために製剤化する。組成物を製剤化するために、（ａ）及び（ｂ）の重量画分を、処置を受ける状態を軽減または寛解するような有効な濃度で、選択されたビヒクルに溶解、懸濁、分散させるか、または混合する。本明細書において提供する（ａ）及び（ｂ）の投与に適した医薬担体、ビヒクル、または他の媒体には、特定の投与様式に適していると当業者に知られている任意のそのような担体が含まれる。
加えて、（ａ）及び（ｂ）を、組成物中の唯一の薬学的に活性な成分として製剤化することもできるし、または他の活性成分と組み合わせることもできる。腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液は、薬学的に許容される担体としても適し得る。これらを、当業者に知られている方法によって調製し得る。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知のとおりに調製してもよい。簡単には、フラスコの内側上で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を乾燥させることによって、多重ラメラベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームを形成してよい。二価カチオンを欠いたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の、本明細書において提供する化合物の溶
液を添加し、脂質フィルムが分散するまで、そのフラスコを振盪する。得られたベシクルを洗浄して封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
活性成分を、治療を受ける患者に対して軽微な望ましくない副作用を有するか、望ましくない副作用を有さずに、治療上有用な効果を発揮するために十分な量で、薬学的に許容される添加剤に含ませる。医薬組成物中の活性成分の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、及び排出速度、化合物の物理化学的特徴、投薬スケジュール、ならびに投与量、さらには当業者に公知の他の因子に依存することとなる。
典型的には、治療上有効な投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約５０〜約１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度を生成すべきである。医薬組成物は典型的には、１日当たり体重１キログラム当たり化合物約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの投薬量を提供すべきである。薬学的投薬単位形態を、投薬単位形態当たり必須活性成分または必須成分の組み合わせ約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、ある種の実施形態では、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約１００ｍｇを提供するように調製する。ある種の実施形態では、薬学的投薬単位形態を、必須活性成分約１ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または２０００ｍｇを提供するように調製する。ある種の実施形態では、薬学的投薬単位形態を、必須活性成分約５０ｍｇを提供するように調製する。
活性成分を１回で投与してもよいし、または時間間隔をあけて投与するいくつかのより小さな用量に分けてもよい。正確な投薬量及び処置期間は、処置を受ける疾患に関し、かつ既知の試験プロトコルを使用して経験的に、またはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿によって決定してよいことは理解される。濃度及び投薬量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度ならびに／または患者の年齢、体重、及び他の健康上の懸念と共に変動し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与計画は、個々の必要性、及び組成物を投与するか、組成物の投与を監督する個人の職業的判断に従って経時的に調節されるべきであること、及び本明細書において記述する濃度範囲は例示に過ぎず、かつ特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を制限することを意図したものではないことを理解されたい。
したがって、本明細書に記載の活性成分またはその薬学的に許容される誘導体の有効な濃度または量を、全身、局所、または局部投与に適した薬学的担体、ビヒクル、または他の媒体と混合して、医薬組成物を形成する。化合物は、線維症及び／または線維性疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状を寛解するか、またはそれらを処置もしくは予防するために有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、排出速度、投薬スケジュール、投与量、特定の製剤、さらには、当業者に公知の他の因子に依存することとなる。
非経口、皮内、皮下、または局所適用のために使用される液剤または懸濁剤は、次の成分のいずれかを含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗微生物剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝剤；ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための薬剤。非経口製剤を、ガラス、プラスチック、または他の適切な材料から作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または単回もしくは多回投与用バイアル内に密閉することができる。
活性成分が不十分な溶解性を示す事例では、化合物を可溶化するための方法を使用してもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、それらには、これらだけに限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの補助溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解が含まれる。
活性成分を混合または添加して得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤などであり得る。得られる混合物の形態は、意図されている投与様式、及び選択された担体またはビヒクルにおける化合物の溶解性を含むいくつかの因子に依存する。一実施形態では、有効な濃度は、治療を受ける疾患、障害、または状態の症状を寛解するために十分であり、経験的に決定してもよい。
適切な量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、及び経口用液剤または懸濁剤、ならびに水中油型乳剤などの単位剤形で、ヒト及び動物に投与するための医薬組成物を提供する。薬学的に治療活性な化合物及びその誘導体を典型的には製剤化し、かつ単位剤形または多回剤形として投与する。単位用量形態は、本明細書において使用する場合、ヒト及び動物対象に適していて、当技術分野で公知のとおりに個別にパッケージングされている物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要な薬学的担体、ビヒクル、または希釈剤と共同して、所望の治療効果を生成するために十分な所定の量の治療活性な化合物を含有する。単位用量形態の例には、アンプル及びシリンジ、ならびに個別にパッケージングされた錠剤またはカプセル剤が含まれる。単位用量形態を、その画分で、または複数画分で投与してよい。多回用量形態は、別々の単位用量形態で投与されるように単一の容器内にパッケージングされている複数の同一の単位剤形である。多回用量形態の例には、錠剤もしくはカプセル剤のバイアル、ボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが含まれる。したがって、多回用量形態は、パッケージングの際に別々にされていない複数の単位用量である。
放出制御製剤を調製することもできる。放出制御製剤の適切な例には、本明細書において提供する活性成分を含有する固体疎水性ポリマーの半透マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。放出制御マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びエチル−Ｌ−ギウタマート（ｇｉｕｔａｍａｔｅ）のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮＤＥＰＯＴ（商標））（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用マイクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは、１００日超にわたる分子の放出を可能にする一方で、ある種のヒドロゲルは、より短期間でタンパク質を放出する。封入された活性成分が長期間にわたって体内に残存する場合、それらは、３７℃で水分に曝露された結果として分解または凝集して、生物学的活性の喪失及びそれらの構造の起こり得る変化をもたらすことがある。関係する作用機序に応じて、安定化のために、合理的なストラテジーを考案することができる。例えば、凝集機構が、チオ−ジスルフィド相互交換を介しての分子間Ｓ−Ｓ結合の形成であると発見されたならば、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、含水量の制御、適切な添加剤の使用、及び特異的なポリマーマトリックス組成物の開発によって、安定化を達成し得る。放出制御製剤の他の例には、被覆組成物が含まれる。例えば、被覆は、活性成分の放出速度を低下させるバリアとして機能し得るか；または被覆は、腸溶性であり、すなわち、酸性環境では実際に不溶性であり、それによって、組成物が、ｐＨ環境が中性または塩基性である下部ＧＩ管に達するまで、活性成分の放出を遅延させる。
非毒性添加剤から構成される残分と共に０．００５％〜１００％の範囲の活性成分を含有する剤形または組成物を調製してよい。経口投与では、薬学的に許容される非毒性組成物を、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、またはサッカリンナトリウムなどの通常使用される添加剤のいずれかの組込みによって形成する。そのような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、及び持続放出製剤、例えば、これらだけに限定されないが、インプラント剤及びマイクロカプセル化送達系、ならびに生分解性生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などを含む。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、活性成分約０．００１％〜１００％、ある種の実施形態では、約０．１〜８５％、典型的には、約７５〜９５％を含有し得る。
活性成分または薬学的に許容される誘導体を、持効性配合物または被覆などの、身体からの迅速な排泄に対して活性成分を保護する担体を用いて調製し得る。特性の所望の組合せを得るために、当該組成物は、他の活性な化合物を含んでよい。本明細書において提供する活性成分、または本明細書に記載のとおりのその薬学的に許容される誘導体をまた有利には、治療上または予防上の目的のために、線維症及び／または線維性疾患もしくは状態などの本明細書において上記で言及した疾患または医学的状態の１つまたは複数の処置において価値があると全般分野において公知の別の薬理学的薬剤と一緒に投与してよい。そのような併用療法が、本明細書において提供する処置の組成物及び方法のさらなる一態様を構成していることを理解されたい。
経口投与用組成物
経口医薬剤形は、固体、ゲル、または液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び混合散剤である。経口錠剤の種類には、圧縮チュアブルロゼンジ剤、及び腸溶被覆、糖被覆、またはフィルム被覆されていてよい錠剤が含まれる。カプセル剤は、硬または軟ゼラチンカプセル剤であってよく、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性または発泡性形態で提供されてよい。
ある種の実施形態では、製剤は、カプセル剤または錠剤などの固体剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含有し得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動化促進剤；甘味剤；及び香味剤。
結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプンペースト剤が含まれる。滑沢剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、セキショウシ、ならびにステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、これらだけに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、承認認定水溶性ＦＤ及びＣ色素、それらの混合物；ならびにアルミナ水和物上に懸垂されている水不溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれかが含まれる。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール、及びサッカリンなどの人工甘味剤、ならびに任意の数の噴霧乾燥フレーバーが含まれる。香味剤には、果実などの植物から抽出された天然香味剤、ならびにこれらだけに限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの、快い感覚を生む化合物の合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウラルエーテルが含ま
れる。腸溶性被覆（ｅｍｅｔｉｃ−ｃｏａｔｉｎｇｓ）には、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルム被覆には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
経口投与が望ましければ、活性成分を、胃の酸性環境から活性成分を保護する組成物で提供することができるであろう。例えば、当該組成物は、胃ではその完全性を維持し、小腸では活性化合物を放出する腸溶性被覆において製剤化することができる。当該組成物をまた、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化してもよい。
投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。加えて、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性作用物質の被覆を含有し得る。活性成分をまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハ剤、散布剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューインガム剤などの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の防腐剤としてのスクロース、色素、及び着色剤ならびに香味剤を含有してよい。活性成分をまた、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または制酸剤、Ｈ２遮断薬、及び利尿薬などの所望の作用を補う材料と混合することができる。
錠剤に含まれる薬学的に許容される添加剤は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶被覆錠剤は、腸溶被覆によって、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の小腸において溶解または崩壊する。糖被覆錠剤は、薬学的に許容される物質の異なる層が塗布されている圧縮錠剤である。フィルム被覆錠剤は、ポリマーまたは他の適切な被覆で被覆されている圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、上述の薬学的に許容される物質を利用する１回よりも多い圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。着色剤を、上記の剤形において使用することもできる。香味剤及び甘味剤が、圧縮錠剤、糖被覆多重圧縮及びチュアブル錠では使用される。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。液体経口剤形には、非発泡性顆粒剤から構成される水溶液、乳剤、懸濁剤、液剤、及び／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が含まれる。乳剤は、水中油型または油中水型のいずれかである。
エリキシル剤は、透明な、甘味剤添加されたヒドロアルコール製剤である。エリキシル剤において使用される薬学的に許容される添加剤には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃水溶液であり、防腐剤を含有してよい。乳剤は、一方の液体が小さな液滴の形で、別の液体全体に分散している二相系である。乳剤において使用される薬学的に許容される添加剤は、非水性液体、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁剤では、薬学的に許容される懸濁化剤及び防腐剤が使用される。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒剤において使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が含まれる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒剤において使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素の供給源が含まれる。着色剤及び香味剤は、上述の剤形のすべてにおいて使用される。溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれる。
防腐剤の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールが含まれる。乳剤において利用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、及びアラビアゴムが含まれる。希釈剤には、ラクトース及びスクロー
スが含まれる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン、及びサッカリンなどの人工甘味剤が含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウラート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素の供給源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、承認認定水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれか、ならびにその混合物が含まれる。香味剤には、果実などの植物から抽出された天然香味剤、及び快い味覚を生む化合物の合成ブレンドが含まれる。
固体剤形では、例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の液剤または懸濁剤を、ゼラチンカプセル中に封入する。液体剤形では、例えば、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液を、投与のための計測が容易となるような十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈してもよい。
別法では、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）、及び他のそのような担体に活性化合物または塩を溶解または分散させ、かつこれらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセルシェルに封入することによって、液体または半固体経口製剤を調製してよい。他の有用な製剤には、これらだけに限定されないが、本明細書において提供する化合物、これらだけに限定されないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールの平均分子量の概数を指す）を含むジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール、ならびにブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、ならびにジチオカルバマートなどの１種または複数種の抗酸化剤を含有するものが含まれる。
他の製剤には、これらだけに限定されないが、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が含まれる。これらの製剤において使用されるアルコールは、これらだけに限定されないが、プロピレングリコール及びエタノールを含む、１個または複数個のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールには、これらだけに限定されないが、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが含まれる。
すべての実施形態において、活性成分の溶解を変更または持続させるために、錠剤及びカプセル製剤を当業者に公知のとおりに被覆してよい。したがって、例えば、それらを、サリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸溶で消化可能な被覆で被覆してよい。
注射剤、液剤、及び乳剤
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかでの注射によって一般に特徴づけられる非経口投与も、本明細書において企図される。注射剤は、従来の形態で、液体の液剤または懸濁剤、注射前に液体中に溶解または懸濁させるために適した固体形態としてか、または乳剤としてかのいずれかにおいて調製することができる。適切な添加剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。加えて、所望の場合には、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、ならびに例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤などの少量の非毒性補助
剤物質を含有してもよい。一実施形態では、当該組成物を、添加剤としてヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含む水溶液として投与する。一実施形態では、当該水溶液は、ＨＰＢＣＤ約１％〜約５０％を含有する。一実施形態では、当該水溶液は、ＨＰＢＣＤ約１％、３％、５％、１０％、または約２０％を含有する。
一定レベルの投薬量を維持するような低速放出または持続放出システムの移植も、本明細書において企図する。簡単には、本明細書において提供する化合物を、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、ならびに架橋ポリ酢酸ビニル部分加水分解物に分散させ、それらを、体液に不溶性である外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、−エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲む。当該化合物は、放出速度制御ステップにおいて、外側ポリマー膜全体に拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは、その特定の性質に、さらには、化合物の活性及び対象における必要性に高度に依存している。
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の製剤には、すぐに注射することができる滅菌液剤、皮下錠剤を含む、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる凍結乾燥散剤などの滅菌乾燥可溶性生成物、すぐに注射することができる滅菌懸濁剤、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥不溶性生成物、及び滅菌乳剤が含まれる。当該液剤は、水性または非水性であってよい。
静脈内投与するならば、適切な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの増粘剤及び可溶化剤を含有する溶液、ならびにそれらの混合物が含まれる。
非経口製剤において使用される薬学的に許容される添加剤には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、隔離剤またはキレート化剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース液、及び乳酸リンゲル非水性注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルには、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びラッカセイ油が含まれる。多回用量容器内にパッケージングされる非経口製剤には、静菌または静真菌濃度の抗微生物剤を添加する必要があり、これらには、フェノールまたはクレソフ（ｃｒｅｓｏｆ）、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張化剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、重
硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔薬には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が含まれる。金属イオンの隔離剤またはキレート化剤には、ＥＤＴＡが含まれる。医薬担体にはまた、エチルアルコール、水混和性ビヒクルのためのポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸が含まれる。所望の薬理学的効果を生成する有効量を提供するように、薬学的に活性な化合物の濃度を調整する。正確な用量は、当技術分野で公知のとおり、患者または動物の年齢、体重、及び状態に依存する。単位用量非経口製剤を、アンプル、バイアル、または針を備えたシリンジ内にパッケージングする。当技術分野で公知であり、実施されているとおり、非経口投与用のすべての製剤は無菌であるべきである。
例示として、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な一投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生成するために必要に応じて注射される活性な物質を含有する滅菌水性または油性液剤または懸濁剤である。
注射剤を、局部及び全身投与のために設計する。典型的には、治療上有効な投薬量を、処置を受ける組織（複数可）に対して活性化合物少なくとも約０．１％ｗ／ｗから最高約９０％ｗ／ｗ以上、例えば、１％ｗ／ｗ超の濃度を含有するように製剤化する。活性成分を一度で投与してもよいし、または時間間隔をあけて投与されるようにいくつかのより小さな用量に分割してもよい。正確な投薬量及び処置期間は、処置を受ける組織に関し、かつ既知の試験プロトコルを使用して経験的に、またはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの外挿によって決定してよいことは理解される。濃度及び投薬量の値はまた、処置を受ける個体の年齢と共に変動し得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与計画は、個々の必要性、及び製剤を投与するか、製剤の投与を監督する個人の職業的判断に従って経時的に調節されるべきであること、及び本明細書において記述する濃度範囲は例示に過ぎず、かつ特許請求の範囲に記載の製剤の範囲または実施を制限することを意図したものではないことを理解されたい。
当該化合物を、超微粉砕した形態または他の適切な形態で懸濁させてもよいし、またはより可溶性な活性生成物を生成するか、もしくはプロドラッグを生成するために誘導体化してもよい。得られる混合物の形態は、意図されている投与様式、及び選択された担体またはビヒクルにおける化合物の溶解性を含むいくつかの因子に依存している。有効な濃度は、状態の症状を寛解するために十分であり、経験的に決定してよい。
持続放出組成物
本明細書において提供する活性成分を、制御放出手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例には、これらだけに限定されないが、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号
、及び同第６，７４０，６３４号において記載されているものが含まれる。そのような剤形を使用して、１種または複数種の活性成分の低速放出または放出制御を得ることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層被覆、マイクロα粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組合せを、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合で使用する。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤を、本明細書において提供する活性成分用として容易に選択することができる。
すべての放出制御医薬製品は、それらの非制御対によって達成される薬物治療を超えて、薬物治療を改善するという共通の目的を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された放出制御製剤の使用は、最小量の時間で状態を治癒または制御するために使用される最小量の薬物によって特徴づけられる。放出制御の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少、及び患者の服薬遵守の増大が含まれる。加えて、放出制御製剤を使用して、作用の開始時間、または薬物の血中濃度などの他の特徴に影響を及ぼすことができ、したがって、副（例えば、有害）作用の発生に影響を及ぼすことができる。
多くの放出制御製剤は、所望の治療効果を即座に生成する量の薬物（活性成分）を最初に放出し、かつ長期間にわたって、このレベルの治療効果または予防効果を維持する別の量の薬物を徐々に、かつ連続して放出するように設計される。身体においてこの一定レベルの薬物を維持するためには、身体において代謝され、かつ身体から排出される量に取って換わる速度で、剤形から薬物が放出されなければならない。活性成分の放出制御は、これらだけに限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、もしくは他の生理学的条件または化合物を含む様々な条件によって刺激され得る。
ある種の実施形態では、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮貼付剤、リポソーム、または他の投与様式を使用して、薬剤を投与してよい。一実施形態では、ポンプを使用してよい。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。また別の実施形態では、制御放出システムを、治療標的の近接に設置することができるので、すなわち、全身用量の一部のみが必要となる。一部の実施形態では、制御放出デバイスを、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位の近接において対象に導入する。活性成分を、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーンコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋ポリ酢酸ビニル部分加水分解物に分散させることができ、それらを、体液に不溶性である外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲む。次いで、活性成分は、放出速度制御ステップにおいて、外部ポリマー膜全体に拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性成分のパーセンテージは、その特定の性質に、さらには、対象における必要に高度に依存している。
標的製剤
本明細書において提供する活性成分またはその薬学的に許容される誘導体を、特定の組
織、受容体、または処置を受ける対象の身体の他の領域を標的として製剤化してもよい。多くのそのような標的化法が当業者に周知である。そのような標的化法のすべてが、本組成物において使用するために本明細書において企図される。標的化法の非限定的例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。
一実施形態では、腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁剤も、薬学的に許容されるとして適し得る。これらを、当業者に公知の方法に従って調製し得る。簡単には、フラスコの内側上で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）を乾燥させることによって、多重ラメラベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームを形成してよい。二価カチオンを欠いたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書において提供する化合物の溶液を添加し、脂質フィルムが分散するまで、そのフラスコを振盪する。得られたベシクルを洗浄して、封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
分配方法
一態様では、本発明は、抗線維化薬を分配する方法を提供する。「抗線維化薬」という用語は、疾患、特に、線維症及び／または線維性疾患もしくは状態を処置または制御するための化学的薬剤を指す。
一実施形態では、当該方法は、対象に、所定の量の第１の医薬組成物を、所定の量の第２の医薬組成物と組み合わせて分配することを含む。第１の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、第２の医薬組成物は、追加の治療薬を含む。具体的な一実施形態では、第１の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、第２の医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストを含む。別の具体的な実施形態では、第１の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、第２の医薬組成物はＰＰＡＲ−αアゴニストを含む。具体的な一実施形態では、第１の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、第２の医薬組成物は、ケモカインアンタゴニストを含む。「抗線維化薬」という用語は、線維症及び／または線維性疾患もしくは状態を処置または制御するための化学的薬剤を指す。別の実施形態では、当該方法は、所定の量の第３の医薬組成物を、第１及び第２の医薬組成物と組み合わせて分配することを含む。第３の医薬組成物は、本明細書において上記したとおりの追加の治療薬を含む。
別の実施形態では、当該方法は、対象に、所定の量の第１の医薬組成物を、第１の医薬組成物を所定の量の第２の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて分配することを含む。別の実施形態では、当該方法は、対象に、所定の量の第１の医薬組成物を、第１の医薬組成物を所定の量の第２の医薬組成物及び所定の量の第３の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて分配することを含む。例えば、第１の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、第２の医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストを含み；または別法では、第１の医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストを含み、第２の医薬組成物はＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。第３の医薬組成物は、本明細書において上記したとおりの第２の追加の治療薬を含む。一実施形態では、第２の追加の治療薬は、別のＦＸＲアゴニストである
。一実施形態では、第２の追加の治療薬は、ＰＰＡＲ−αアゴニストである。別の例では、第１の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、第２の医薬組成物は、ＰＰＡＲ−αアゴニストを含むか；または別法では、第１の医薬組成物は、ＰＰＡＲ−αアゴニストを含み、第２の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。第３の医薬組成物は、本明細書において上記したとおりの第２の追加の治療薬を含む。一実施形態では、第２の追加の治療薬は、別のＰＰＡＲ−αアゴニストである。一実施形態では、第２の追加の治療薬は、ＦＸＲアゴニストである。別の例では、第１の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含み、第２の医薬組成物は、ケモカインアンタゴニストを含み；または別法では、第１の医薬組成物は、ケモカインアンタゴニストを含み、第２の医薬組成物は、ＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル、及び／もしくはプロドラッグを含む。第３の医薬組成物は、本明細書において上記したとおりの第２の追加の治療薬を含む。
次の実施例で、本発明をさらに詳細に例示するが、それらは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
実施例１−セニクリビロックメシル酸塩組成物
Ｋｅｙ １Ｌボウル型造粒機（ｂｏｗｌ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）中で湿式造粒し、続いて、トレイ乾燥させ、ふるい掛けし、混合し、かつＣａｒｖｅｒプレスで錠剤に圧縮することによって、酸性溶解補助剤のアイデンティティを除いて同一な一連のセニクリビロックメシル酸塩組成物を調製した。当該製剤の組成を表２において示す。
当該錠剤を、ビーグル犬に投与した。経口用液剤も、対照として投与した。当該製剤及び当該経口用液剤の絶対生物学的利用能を決定し、図２において示す。結果は、フマル酸を伴うセニクリビロックメシル酸塩が、試験した他の溶解補助剤のいずれよりも有意に高い生物学的利用能を有することを示している。
実施例２：セニクリビロックメシル酸塩組成物
セニクリビロックメシル酸塩、フマル酸、微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒し、粉砕し、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、かつ１０ｋＰ超の硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、表３において示す組成を有した。
実例として、実施例２ｂ（すなわち、Ｅｘ．２ｂ）における濃度パーセンテージ及び成分の錠剤１個当たりの質量を表４において示す。
実施例３：セニクリビロックメシル酸塩組成物
セニクリビロックメシル酸塩、微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒し、乾燥させ、粉砕し、顆粒外微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、フマル酸、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、かつ１０ｋＰ
超の硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。得られた錠剤は、表５において示す組成を有した。
特に、表５の製剤は、表３ｂの製剤と同じ成分比を有し、各錠剤について使用した成分の合計量だけが異なる。したがって、表４は、セニクリビロック１５０ｍｇ（遊離塩基に基づく）を含む錠剤を示しているのに対して、表ＣＣ−１は、表４において示されている実施例２ｂの１５０ｍｇ錠剤と同じ成分比を有する、セニクリビロック２５ｍｇ（遊離塩基に基づく）を含む錠剤を示している。
実施例４、参照
表６のクエン酸ベースの製剤を、次のとおりに調製した。セニクリビロック、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、及び架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムを混合し、湿式造粒し、乾燥させ、粉砕し、かつ微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られたブレンドを、１０ｋＰ超の硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール８０００、二酸化チタン、及び黄色酸化鉄で被覆した。こうして生産した被覆錠剤は、米国特許出願公開第２００８／０３１９４２号（例えば、表３を参照されたい）において開示されているものと実質的に同一であった。
実施例５、参照
セニクリビロック及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルをメタノールに溶解させ、噴霧乾燥させて、セニクリビロック２５重量％（セニクリビロック遊離塩基の重量に基づく）を含有する微細粉末にした。その粉末をコロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合した。その混合物を、１０ｋＰ超の硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の脆砕性を有する錠剤に圧縮した。錠剤の最終組成を表７において示す。
実施例６：ＣＶＣ製剤の生物学的利用能
ビーグル犬における実施例３の錠剤の絶対生物学的利用能を、実施例４及び５の錠剤の生物学的利用能と、さらには、セニクリビロックメシル酸塩の経口用液剤及びセニクリビロックメシル酸塩散剤を含有するゼラチンカプセル剤の両方と比較した。結果を表８において示す。
この実施例は、フマル酸を含む乾式造粒錠剤（実施例３）におけるセニクリビロックの生物学的利用能が、経口液剤の生物学的利用能と実質的に同様であり、かつフマル酸（実施例１ｂ）またはクエン酸（実施例４）を含む湿式造粒錠剤におけるセニクリビロックの生物学的利用能よりも、かつＨＰＭＣ−ＡＳを含む噴霧乾燥分散剤（実施例５）において非晶質セニクリビロックを含む錠剤におけるセニクリビロックの生物学的利用能の２倍よりも有意に高いことを実証している。結晶質ＡＰＩの乾式造粒が湿式造粒及び非晶質噴霧乾燥分散剤を超える生物学的利用能の有意な増大をもたらすと気づく理由がなかったので、これらの結果は意外である。これは特に、水溶性が不十分な薬物の生物学的利用能を増大させるために、非晶質噴霧乾燥分散剤が多くの場合に使用されるためである。これらの結果はまた、フマル酸がクエン酸よりも遅い溶解時間を有し、かつＣＶＣ ＡＰＩに対してより低い酸質量比で使用されたので（クエン酸：ＡＰＩでは３：１に対して、フマル酸：ＡＰＩでは１．０６：１）、意外である。したがって、ＣＶＣには、フマル酸が、クエン酸よりも有効な溶解補助剤であることが判明したことは意外であった。
実施例７：ＣＶＣ製剤の安定性の促進
４０℃で相対湿度７５％の環境に曝露することによって、実施例２ｂの錠剤の加速安定性を実施例１ｂ、４、及び５の錠剤の加速安定性と比較した。すべての錠剤を、研究中に乾燥剤と共にパッケージングした。図３において示すとおり、実施例２ｂの錠剤は、他の湿式造粒錠剤よりも意外にもかなり安定しており、かつ噴霧乾燥分散錠剤と同様に安定している。実施例２ｂと実施例４の錠剤との間の安定性のこの差は、それら２種の間の唯一の重大な差がそれらの製剤を作製する方法（乾式造粒に対して、湿式造粒）であるので、特に意外である。これらの結果はまた、造粒方法がセニクリビロック生物学的利用能及び安定性の両方に対して作用を有し得るとはこれまで知られていなかったので、意外である。
実施例８：ＣＶＣ製剤の安定性
錠剤を６週間にわたって４０℃で相対湿度７５％の環境に曝露することによって、実施例２及び３の錠剤の安定性を試験した。すべての錠剤を、研究中に乾燥剤と共にパッケージングした。結果を表９において示すが、これは、それらの錠剤がこれらの条件下で非常に安定していることを示している。
実施例９：ＣＶＣ製剤の安定性
２５℃での動的蒸気収着等温線は、セニクリビロックメシル酸塩の安定性と共に、実施例３及び４の錠剤の安定性と相関する。収着を５％間隔で相対湿度０％から相対湿度９０％まで行った。間隔ごとに、各サンプルを１０分以上及び３０分以下にわたって平衡化させた。質量上昇の速度が１分当たり０．０３％ｗ／ｗ以下になったときか、または３０分後かの、いずれか短時間のほうで、平衡化を停止した。図４において示されている結果は、実施例２ｂの錠剤が実施例４の錠剤よりも有意に安定していることを示している。この結果は、実施例４よりも有意に吸湿性が低い実施例３と一致する。実施例２ｂと比較して、実施例４の吸湿性の上昇は、移動性の水の含有率が高いことに関連し得て、次いで、このことが実施例４の部分的ゲル化及びその後の安定性の低下の原因となり得る。
実施例１０：ＮＡＳＨのマウスモデルにおける、二重ＣＣＲ２及びＣＣＲ５アンタゴニストであるセニクリビロックの抗線維化及び抗炎症活性
バックグラウンド：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、脂肪の蓄積、慢性炎症（炎症誘発性単球及びマクロファージを含む）によって特徴づけられ、かつ線維症が存在する場合には、これは、硬変または肝細胞癌腫につながり得る。現在、ＮＡＳＨのための承認された治療薬は存在しない。証拠によって、Ｃ−Ｃケモカイン受容体（ＣＣＲ）２型及びその主なリガンドである単球走化性タンパク質−１が肝臓における炎症誘発性単球動員の一因となっていることが示唆されている。セニクリビロック（ＣＶＣ）は、１４３人のＨＩＶ−１感染成人における４８週間のフェーズ２ｂ試験（ＮＣＴ０１３３８８８３）において好ましい安全性及び耐容性を示した経口用の有効な二重ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストである。ＣＶＣを、肝細胞癌につながる食餌誘発性ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて評価した；そのモデルの第１の線維化ステージからのデータを提示する。
方法：誕生の２日後のストレプトゾトシン２００μｇの単回注射（グルコース制御の損傷をもたらす）、続く、４週齢からの高脂肪食によって、ＮＡＳＨを雄のマウスにおいて誘発した。６週齢から９週齢まで、３群の動物（ｎ＝６／群）に、０（ビヒクル）、２０（低用量）、または１００（高用量）ｍｇ／ｋｇ／日のＣＶＣ用量を１日２回の強制経口投与によって投与した。動物を９週齢で屠殺し、生化学、遺伝子発現、及び肝臓の組織学的評価を行った。
結果：ＣＶＣ処置は、体重もしくは肝臓重量、全血糖、または肝臓トリグリセリドに対して作用を有さなかった。平均（±ＳＤ）アラニンアミノトランスフェラーゼレベルが、対照と比較して両方のＣＶＣ処置群で有意に低下し（低用量、高用量、及びビヒクルでそれぞれ５８±１２、５１±１３、及び１３３±８０Ｕ／Ｌ；ｐ＜０．０５）、かつ肝臓ヒドロキシプロリンは、処置群では低下傾向にあった。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによると、全肝臓溶解産物におけるコラーゲン１型ｍＲＮＡは、ＣＶＣ処置で２７〜３７％低下した。線維化面積のパーセンテージ（シリウスレッド染色による）は、対照に対してＣＶＣ処置によって有意に低下した（ｐ＜０．０１）：血管周囲を含めた場合には２０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、及び対照でそれぞれ、０．６６％±０．１６、０．６４％±０．１９及び１．１０％±０．３１；血管周囲を差し引いた場合にはそれぞれ、０．２
９％±０．１４、０．２０％±０．０６、及び０．６１％±０．２３。重要なことに、主に炎症及びバルーニングスコアの低減によって、組織学的非アルコール性脂肪肝疾患活性スコア（このモデルにおいて、未処置マウスでは、スコアは０である）が、ＣＶＣ処置で有意に低下した（低用量、高用量、及びビヒクルでそれぞれ４．０±０．６、３．７±０．８、及び５．３±０．５；ｐ＜０．０５）。ヒトにおいて以前に示されたとおり、血漿中単球走化性タンパク質−１レベルのＣＶＣ用量関連代償性上昇が、マウスにおいて観察され（低用量及び高用量でそれぞれ、１．１倍及び１．５倍）、これはＣＣＲ２の拮抗作用と一致した。
結論：これらのデータは、現在、ＨＩＶ−１のためにヒトにおいて試験中の治験薬であるＣＶＣが、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて抗線維化及び抗炎症活性を有することを示唆しており、これによって臨床調査が是認される。これらの所見は、ＣＣＲ２／単球走化性タンパク質−１軸の破壊が、ＮＡＳＨのための新規の処置手法であり得るというさらなる証拠を提供する。
実施例１１：チオアセトアミド誘発性肝線維症及び硬変のラットモデルにおける、二重ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストであるセニクリビロックの有意な抗線維化活性
バックグラウンド：Ｃ−Ｃケモカイン受容体（ＣＣＲ）２及び５型は、炎症誘発性単球及びマクロファージ、クッパー細胞、ならびに肝星状細胞（ＨＳＣ）上で発現され、これらは、肝臓における炎症及び線維形成の一因となる。セニクリビロック（ＣＶＣ；新規の有効な経口用二重ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト）は、１４３人のＨＩＶ−１感染成人における４８週間のフェーズ２ｂ試験（ＮＣＴ０１３３８８８３）において好ましい安全性／耐容性を有した。この研究で、チオアセトアミド（ＴＡＡ）誘発性損傷による新興肝線維症を有するラットにおいて、ＣＶＣのｉｎ ｖｉｖｏ抗線維化効果、及び疾患発症に対する処置介入のタイミングを評価する。
方法：８週間にわたる３回／週のＴＡＡ１５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与によって、線維症を雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発した。ラット（ｎ＝４〜８／群）に、ＣＶＣ３０ｍｇ／ｋｇ／日（ａ）、ＣＶＣ１００ｍｇ／ｋｇ／日（ｂ）、またはビヒクル対照（ｃ）をＴＡＡと同時に、初めの８週間にわたって（群１；早期介入）、４〜８週目に（群２；新興線維症）、またはＴＡＡ投与の完了後の８〜１２週目に（群３；硬変の反転）投与した。生化学、遺伝子発現、及び肝臓の組織学的評価を行った。
結果：ＴＡＡと同時に開始した場合（群１）、３０ｍｇ（群１ａ）及び１００ｍｇ（群１ｂ）のＣＶＣは、コラーゲン形態計測によって評価されるとおり、線維化を有意に減少させた（それぞれ４９％及び３８％；ｐ＜０．００１）。コラーゲン１型でのタンパク質レベルは、群１ａ及び１ｂでそれぞれ、３０％及び１２％低下した一方で、α−ＳＭＡは、それぞれ、１７％及び２２％低下した。ＴＡＡ誘発性損傷から４週間後に処置を開始した場合（群２）、ＣＶＣ３０ｍｇ（群２ａ、コラーゲンの３６％低下；ｐ＜０．００１）では統計的に有意な抗線維化効果が観察されたが、ＣＶＣ１００ｍｇ（群２ｂ）では観察されなかった。処置を８週目に開始し（硬変が存在）、４週間にわたって継続した場合には（群３）、線維形成性遺伝子の発現または線維化に対して、ＣＶＣの有意な効果は存在しなかった。
結論：ＣＶＣは、ＴＡＡによる非硬変肝線維症において、有効な抗線維薬である。当該薬物は、早期介入（群１）及び新興線維症（群２ａ）においては有効であったが、硬変がすでに確立された場合（群３）には有効ではなかった。
実施例１２：腎線維症のマウスモデルにおける、二重ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストであるセニクリビロックの抗線維化活性
バックグラウンド：セニクリビロック（ＣＶＣ）は、フェーズ２ｂのＨＩＶ開発（研究２０２；ＮＣＴ０１３３８８８３）を完了している新規の経口１日1回用二重ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストである。ＣＶＣは、４８週間にわたってＣＶＣで処置された１１５人のＨＩＶ−１感染成人を含めて、少なくとも１用量で処置された５５５人の対象で好ましい安全性プロファイルを有する。最近、ＣＶＣは、食餌誘発性非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のマウスモデル及びチオアセトアミド誘発性線維症のラットモデルにおいて有意な抗線維化活性を実証した。ここでは、片側尿管閉塞（ＵＵＯ）によって誘発された腎線維症の十分に確立されたマウスモデルにおいて、本発明者らはＣＶＣを評価した。
方法：試験動物を外科手術の前日（−１日目）に、体重マッチングした処置群に割り当てた。雄のＣＤ−１マウス（Ｎ＝５１；７〜８週齢）に、無菌側腹切開によって、偽外科手術または右尿管の完全結紮、すなわち、ＵＵＯのいずれかを施した（図５）。０〜５日目：偽外科手術を施されたマウスに、１日２回の強制経口投与によってビヒクル対照（０．５％メチルセルロース＋１％Ｔｗｅｅｎ−８０）を投与し；永久ＵＵＯを有するマウスに、１日２回の強制経口投与によってビヒクル対照、ＣＶＣ７ｍｇ／ｋｇ／日、またはＣＶＣ２０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかを投与した。別の群には、−１〜４日目に３ｍｇ／ｋｇ／日で、１日１回腹腔内注射される抗トランスフォーミング増殖因子ＴＧＦ−β１抗体、化合物１Ｄ１１（陽性対照）を、かつ０〜５日目にビヒクル対照を投与した。ＣＶＣ１００ｍｇ／ｋｇ／日群（Ｎ＝９）が最初は研究に含まれたが、瀕死によって、早期に停止した（動物が５日目に到達しなかったので、分析を行わなかった）。外科手術を伴わないマウス毒性研究では、２０００ｍｇ／ｋｇ／日までのＣＶＣ用量は、忍容性が良好であった。５日目に、動物に麻酔を掛け、血液及び組織を屠殺前に収集した。
研究終点：研究終点には、ａ）体重及び腎臓重量；ｂ）ピクロシリウスレッド染色の組織学的定量的イメージ分析によって評価され（腎臓皮質面積の６０〜７０％のサンプリングを可能にするために、１０のイメージ／深度／腎臓を得、光学顕微鏡［２００倍］を使用して盲検様式で評価した）、かつ閉塞腎臓からの３つの解剖学的に別個の（２００〜２５０μＭ間隔）組織切片または深度にわたる平均陽性染色液として表される複合コラーゲン容積分率（ＣＶＦ［イメージングされた全面積％］）スコアによって定量化される閉塞腎臓における線維化；ｃ）生化学分析によって評価されるとおりの凍結腎臓皮質組織生検材料のヒドロキシプロリン含有率；ｄ）ＨＰＲＴ（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ）に対して正規化される相対発現を伴うＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）アッセイによって評価される、線維化促進性及び炎症性バイオマーカー（ＭＣＰ−１、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、フィブロネクチン−１、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）及び結合組織成長因子−１（ＣＴＧＦ−１）を含む）のｍＲＮＡ発現が含まれる。
統計的分析：データを、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表す。統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して行った。偽外科手術＋ビヒクル対照群とＵＵＯ＋ビヒクル対照群との間の、及びＵＵＯ＋ビヒクル対照群とＵＵＯ＋化合物−１Ｄ１１（陽性対照）群との間の処置差を独立ｔ検定によって分析した。ＵＵＯ＋ビヒクル対照群とＣＶＣ投与群との間の処置差を、ダネット検定（事後）と共に一元ＡＮＯＶＡ（分散分析）によって分析した。
方法：腎線維症の十分に確立されたマウスＵＵＯモデルにおいて、コラーゲン容積分率またはＣＶＦ（組織学的閉塞腎臓切片においてコラーゲンについて陽性染色された面積％）の低減によって規定されるとおり、ＣＶＣは有意な抗線維化効果を実証した。閉塞した腎臓では、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、及びフィブロネクチン
−１ ｍＲＮＡ発現が減少する傾向が観察されたが、これらは、統計学的有意性には達しなかった。まとめると、ＣＶＣの作用機序、動物モデルにおける抗線維化活性（腎臓及び肝臓）、及び広範な安全性データベースは、線維性疾患におけるさらなる評価を裏付けている。ＮＡＳＨ及び肝線維症を有する非ＨＩＶ感染患者における概念証明型研究が計画されている。ガイドラインにおいて好ましい第３の薬剤と共に同時投与する場合に、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン（ＴＤＦ／ＦＴＣ）に対する新規の「骨格」として、ＣＶＣ／ラミブジン（３ＴＣ）の固定用量の組合せを評価するために、ＨＩＶ−１感染患者におけるフェーズＩＩＩ試験も計画されている。
結果：体重及び閉塞腎臓重量：ＣＶＣ７ｍｇ／ｋｇ／日及び化合物１Ｄ１１（陽性対照）は体重に対して作用を有さなかったが、ＣＶＣ２０ｍｇ／ｋｇ／日は、５日目に、ＵＵＯ＋ビヒクル対照群の場合と比較して、体重の僅かな、しかし有意な減少（５％）をもたらした（ｐ＜０．０５）（図６；体重変化がグラム［ｇ］で示されている）。ＵＵＯ＋ビヒクル対照群に対して、閉塞または対側腎臓重量または腎臓重量指数で、有意な処置効果（ＣＶＣまたは化合物１Ｄ１１［陽性対照］）は観察されなかった（データは図示せず）。組織診：ＣＶＦの複合測定（３つの深度で平均した面積％［±ＳＥＭ］）は、偽外科手術群の場合と比較して、ＵＵＯ＋ビヒクル対照群では有意に高かった（１１．４±１．０倍；ｐ＜０．０５）（図７）。ＣＶＣ７及び２０ｍｇ／ｋｇ／日ならびに化合物１Ｄ１１（陽性対照）は、ＣＶＦの複合測定において、ＵＵＯ＋ビヒクル対照群の場合に対して、ＵＵＯ誘発性増大を有意に減弱させた（３つの深度で平均した［±ＳＥＭ］）（それぞれ２８．６±８．８％、３１．８±６．８％及び５０．３±７．３％減少；ｐ＜０．０５）。
ヒドロキシプロリン含有率：ＵＵＯ＋ビヒクル対照群からの、閉塞した腎臓におけるヒドロキシプロリン含有率（タンパク質％）が、偽外科手術群に対して有意に上昇した（０．２７％に対して０．７２％；ｐ＜０．０５）（データは図示せず）。ＵＵＯ＋ビヒクル対照群に対して、試験したＣＶＣのいずれの用量も、閉塞した腎臓のヒドロキシプロリン含有率におけるＵＵＯ誘発性上昇に影響を及ぼさなかったが；しかしながら、化合物１Ｄ１１（陽性対照）群は、有意に低いレベルを有した（０．７２％に対して０．５５％；ｐ＜０．０５）（データは図示せず）。
線維化促進性及び炎症性バイオマーカーｍＲＮＡ発現：評価するバイオマーカー（ＭＣＰ−１、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、フィブロネクチン−１、α−ＳＭＡ、及びＣＴＧＦ−１）のそれぞれについて、ＵＵＯ＋ビヒクル対照群におけるｍＲＮＡの発現は、偽外科手術群における場合と比較して、有意に上昇した（ｐ＜０．０５）（図８）。ＣＶＣ７及び２０ｍｇ／ｋｇ／日は、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、及びフィブロネクチン−１ｍＲＮＡ発現のＵＵＯ誘発性増大を減弱させた。しかしながら、これらの減少は、ＵＵＯ＋ビヒクル対照群と比較して、統計的有意性に達しなかった。化合物１Ｄ１１（陽性対照）は、ＵＵＯ＋ビヒクル対照群と比較して、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、及びフィブロネクチン−１のｍＲＮＡ発現のＵＵＯ誘発性増大を有意に減少させた（ｐ＜０．０５）。ＣＶＣ７及び２０ｍｇ／ｋｇ／日ならびに化合物１Ｄ１１（陽性対照）は、ＵＵＯ＋ビヒクル対照群と比較して、閉塞腎臓皮質ＭＣＰ−１、α−ＳＭＡ、及びＣＴＧＦ−１ ｍＲＮＡ発現のＵＵＯ誘発性増大に有意な作用を有さなかった（α−ＳＭＡ及びＣＴＧＦ−１ ｍＲＮＡについて、データは図示せず）。
結論：ＣＶＣは、腎線維症の十分に確立されたマウスＵＵＯモデルにおいてコラーゲン容積分率またはＣＶＦ（組織学的閉塞腎臓切片においてコラーゲンについて陽性染色された面積％）の低減によって規定されるとおり、有意な抗線維効果を実証した。閉塞腎臓において、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、及びフィブロネクチン−
１ ｍＲＮＡ発現が減少する傾向が観察されたが、これらは、統計的有意性には達しなかった。まとめると、ＣＶＣの作用機序、動物モデルにおける抗線維化活性（腎臓及び肝臓）、及び広範な安全性データベースは、線維性疾患におけるさらなる評価を裏付けている。ＮＡＳＨ及び肝線維症を有する非ＨＩＶ感染患者における概念証明型研究が計画されている。ガイドラインにおいて好ましい第３の薬剤と共に同時投与する場合に、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン（ＴＤＦ／ＦＴＣ）に対する新規の「骨格」として、ＣＶＣ／ラミブジン（３ＴＣ）の固定用量の組合せを評価するために、ＨＩＶ−１感染患者におけるフェーズＩＩＩ試験も計画されている。
実施例１３：ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４線維化スコアの改善は、４８週間にわたってセニクリビロックを投与されたＨＩＶ−１感染成人におけるｓＣＤ１４の減少と相関する
バックグラウンド及び目的：新規の経口１日１回用ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストであるセニクリビロック（ＣＶＣ）は、治験において好ましい安全性及び抗ＨＩＶ活性を実証している。ＣＶＣは、肝疾患の２種の動物モデルにおいて抗線維化活性を実証した。研究２０２（ＮＣＴ０１３３８８８３）において、ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアで、事後分析を行った。
方法：ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１を有し、ＢＭＩ≦３５ｋｇ／ｍ２で、顕性肝疾患を有さない１４３人の成人（すなわち、ＡＬＴ／ＡＳＴ Ｇｒａｄｅ≦２、総ビリルビン≦ＵＬＮで、ＨＢＶ、ＨＣＶ、活性または慢性肝疾患、または硬変なし）をＣＶＣまたはエファビレンツ（ＥＦＶ）に４：１で無作為化した。ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアを計算した。基線（ＢＬ）から２４及び４８週目までのスコアカテゴリーの変化を患者において評価し、欠損データはなかった。ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアのＢＬからの変化、ならびにＭＣＰ−１（ＣＣＲ２ リガンド）及びｓＣＤ１４（炎症性バイオマーカー）レベルの間の相関を評価した。
結果：ＢＬでは、ＥＦＶよりもＣＶＣで、より多くの患者がＡＰＲＩ≧０．５及びＦＩＢ−４≧１．４５を有し；これらの閾値を超えるＣＶＣ患者の割合は、２４及び４８週目に低下した（表１０）。２４週目に、ＡＰＲＩスコア及びＭＣＰ−１レベル（ｐ＝０．０１４）の変化の間で、及びＦＩＢ−４スコア及びｓＣＤ１４レベル（ｐ＝０．０１１）の間で、ならびに４８週目に、ＡＰＲＩ（ｐ＝０．０２８）及びＦＩＢ−４スコア（ｐ＝０．００７）及びｓＣＤ１４レベルの変化の間で、有意な相関が観察された（表１０）。
結論：顕性肝疾患を有さないこの集団において、ＣＶＣ処置は、ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアの改善と関連し、かつ４８週目にＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコア及びｓＣＤ１４レベルの変化の間に相関が観察された。動物モデルにおいて判明したＣＣＲ２／ＣＣＲ５拮抗作用、抗線維効果、及び広範な臨床安全性データはすべて、肝線維症におけるＣＶＣの臨床研究を裏付けた。
実施例１４：非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルにおけるセニクリビロックのｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究
非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭ（商標）マウスモデルにおけるセニクリビロックの効果を検査するために、このｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究を行った。
材料及び方法
実験設計及び処置
研究群
群１−ビヒクル：１８匹のＮＡＳＨマウスに、６週齢から１日２回（９：００及び１９：００）、１０ｍＬ／ｋｇの体積でビヒクルを経口投与した。
群２−セニクリビロック２０ｍｇ／ｋｇ（低ＣＶＣ）：１８匹のＮＡＳＨマウスに、６
週齢から１日２回（９：００及び１９：００）、１０ｍＬ／ｋｇの用量（２０ｍｇ／ｋｇ／日）でセニクリビロックを補充したビヒクルを経口投与した。
群３−セニクリビロック１００ｍｇ／ｋｇ（高ＣＶＣ）：１８匹のＮＡＳＨマウスに、６週齢から１日２回（９：００及び１９：００）、５０ｍＬ／ｋｇの用量（１００ｍｇ／ｋｇ／日）でセニクリビロックを補充したビヒクルを経口投与した。
表１１に、処置スケジュールをまとめる：
結果
パート１：ＣＶＣの抗ＮＡＳＨ／線維化効果を評価するための研究
９週目までの体重変化及び全身状態（図９）
処置期間中に、体重が徐々に増加した。処置期間中、ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間に平均体重に有意な差はなかった。本研究における動物のいずれも、は、処置期間を通じて、全身状態の悪化を示さなかった。
９週目の屠殺日での体重（図１０Ａ及び表１２）
ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、平均体重に有意な差はなかった（ビヒクル：１８．９±３．３ｇ、低ＣＶＣ：１９．５±２．０ｇ、高ＣＶＣ：１８．７±０．９ｇ）。
９週目での肝臓重量及び肝臓重量対体重比（図１０Ｂ及びＣならびに表１２）
ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、平均肝臓重量に有意な差はなかった（ビヒクル：１２７０±３２６ｍｇ、低ＣＶＣ：１３３４±９９ｍｇ、高ＣＶＣ：１３０７±１１９ｍｇ）。
ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、平均での肝臓重量対体重比に有意な差はなかった（ビヒクル：６．６±０．８％、低ＣＶＣ：６．９±１．０％、高ＣＶＣ：７．０±０．８％）。
９週目での全血及び生化学
全血糖データを、図１１Ａ〜Ｄ及び表１３において示す。
ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、血糖値に有意な差はなかった（ビヒクル：５９０±１０８ｍｇ／ｄＬ、低ＣＶＣ：５８５±９１ｍｇ／ｄＬ、高ＣＶＣ：５８５±９１ｍｇ／ｄＬ）。４．４．２．血漿中ＡＬＴ（図１１Ｂ、表１４）。低ＣＶＣ群及び高ＣＶＣ群は、ビヒクル群と比較して、血漿中ＡＬＴレベルの有意な低下を示した（ビヒクル：１３３±８０Ｕ／Ｌ、低ＣＶＣ：５８±１２Ｕ／Ｌ、高ＣＶＣ：５２±１３Ｕ／Ｌ）。
血漿中ＭＣＰ−１データを図１１Ｃ及び表１３において示す。高ＣＶＣ群は、ビヒクル群と比較して、血漿中ＭＣＰ−１レベルの有意な上昇を示した。ビヒクル群と低ＣＶＣ群との間で、血漿中ＭＣＰ−１レベルに有意な差はなかった（ビヒクル：６０±４ｐｇ／ｍＬ、低ＣＶＣ：６８±１６ｐｇ／ｍＬ、高ＣＶＣ：９１±１４ｐｇ／ｍＬ）。
血漿中ＭＩＰ−１βデータを図１１Ｄ、表１３において示す。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、血漿中ＭＩＰ−１βレベルに有意な差はなかった（ビヒクル：１８±５ｐｇ／ｍＬ、低ＣＶＣ：１８±２ｐｇ／ｍＬ、高ＣＶＣ：２０±４ｐｇ／ｍＬ）。
９週目での肝臓生化学
肝臓トリグリセリド含有率データを図１１Ｄ及び表１３において示す。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、肝臓トリグリセリド含有率に有意な差はなかった（ビヒクル：４０．８±２０．４ｍｇ／肝臓ｇ、低ＣＶＣ：４８．５±１６．１ｍｇ／肝臓ｇ、高ＣＶＣ：５１．７±１４．１ｍｇ／肝臓ｇ）。
肝臓ヒドロキシプロリン含有率データを図１１Ｅ及び表１３において示す。肝臓ヒドロキシプロリン含有率は、ビヒクル群と比較して、低ＣＶＣ及び高ＣＶＣ群では低下する傾向があった（ビヒクル：０．７５±０．１８μｇ／ｍｇ、低ＣＶＣ：０．６３±０．０５μｇ／ｍｇ、高ＣＶＣ：０．６２±０．０９μｇ／ｍｇ）。
９週目での組織学的分析
ＨＥ染色及びＮＡＦＬＤ活性スコアデータを図１２及び１３、ならびに表１５において示す。ビヒクル群からの肝臓切片は、重篤な小滴性及び大滴性脂肪沈着、肝細胞バルーニング、ならびに炎症性細胞浸潤を示した。低ＣＶＣ及び高ＣＶＣ群は、炎症性細胞浸潤及び肝細胞バルーニングの中等度の改善を、ビヒクル群と比較してＮＡＳの有意な低減と共に示した（ビヒクル：５．３±０．５、低ＣＶＣ：４．０±０．６、高ＣＶＣ：３．７±０．８）。ＨＥ染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１２において示す。
シリウスレッド染色データを図１４、１５、及び１６、ならびに表１５において示す。ビヒクル群からの肝臓切片は、肝臓小葉の中心周囲領域においてコラーゲン沈着を示した。ビヒクル群と比較して、低ＣＶＣ及び高ＣＶＣ群では、中心周囲領域におけるコラーゲン沈着が顕著に減少した。線維化面積（シリウスレッド陽性面積）は、ビヒクル群と比較して、低ＣＶＣ及び高ＣＶＣ群では有意に減少した（ビヒクル：１．１０±０．３１％、低ＣＶＣ：０．６６±０．１６％、高ＣＶＣ：０．６４±０．１９％）。変性線維化面積も、ビヒクル群と比較して、低ＣＶＣ及び高ＣＶＣ群では有意に減少した（ビヒクル：０．６１±０．２３％、低ＣＶＣ：０．２９±０．１４％、高ＣＶＣ：０．２０±０．０６％）。
肝臓のシリウスレッド染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１４において示す。
Ｆ４／８０免疫組織化学データを図１５及び１６、ならびに表１５において示す。ビヒクル群からの肝臓切片のＦ４／８０免疫染色は、肝臓小葉におけるＦ４／８０＋細胞の蓄積を実証した。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、Ｆ４／８０＋細胞の数及びサイズに、さらには、炎症面積（Ｆ４／８０陽性面積）のパーセンテージに有意な差はなかった（ビヒクル：４．９９±１．１０％、低ＣＶＣ：４．７７±１．０２％、高ＣＶＣ：４．９６±０．６０％）。
Ｆ４／８０−免疫染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１５において示す。
Ｆ４／８０＋ＣＤ２０６＋及びＦ４／８０＋ＣＤ１６／３２＋免疫組織化学データを図１７〜２１、及び表１５）において示す。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、マクロファージにおけるＦ４／８０＋ＣＤ２０６＋細胞のパーセンテージに有意な差はなかった（ビヒクル：３４．３±４．２％、低ＣＶＣ：３４．７±６．３％、高ＣＶＣ：３３．１±３．０％）。ビヒクル群と低ＣＶＣ群との間で、マクロファージにおけるＦ４／８０＋ＣＤ１６／３２＋細胞のパーセンテージに有意な差はなかった。
Ｆ４／８０＋ＣＤ１６／３２＋細胞のパーセンテージは、ビヒクルと比較して、高ＣＶＣ群では上昇する傾向があった（ビヒクル：３３．５±３．７％、低ＣＶＣ：３８．７±７．６％、高ＣＶＣ：４１．５±８．２％）。ビヒクル群と低ＣＶＣ群との間で、Ｍ１／Ｍ２比に有意な差はなかった。高ＣＶＣ群では、Ｍ１／Ｍ２比は、ビヒクルと比較して上昇する傾向があった（ビヒクル：９９．６±２０．２％、低ＣＶＣ：１１２．３±１７．０％、高ＣＶＣ：１２５．１±２１．９％）。
Ｆ４／８０及びＣＤ２０６、Ｆ４／８０及びＣＤ１６／３２二重免疫染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１７及び１９において示す。
オイルレッド染色データを、図２２、２３、及び表１５において示す。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、脂肪沈着に、さらに、脂肪沈着面積（オイル陽性面積）のパーセンテージに有意な差はなかった（ビヒクル：９．６６±５．０２％、低ＣＶＣ：６．５１±３．８８％、高ＣＶＣ：７．２３±３．５９％）。
オイルレッド染色切片の代表的な顕微鏡写真を図２２において示す。
ＴＵＮＥＬ染色データを図２３、２５、及び表１５において示す。ＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージが、ビヒクル群と比較して、低ＣＶＣ群では有意に上昇した。ビヒクル群と高ＣＶＣ群との間で、ＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージに有意な差はなかった（ビヒクル：３６．０±３．７％、低ＣＶＣ：４３．３±２．９％、高ＣＶＣ：３９．０±５．３％）。
肝臓におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞の代表的な顕微鏡写真を図２４において示す。
９週目での遺伝子発現分析のデータを図２６及び表１６〜１７において示す。
ＴＮＦα
ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、ＴＮＦα ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差はなかった（ビヒクル：１．００±０．２４、低ＣＶＣ：１．１６±０．３９、高ＣＶＣ：１．０９±０．２３）。
ＭＣＰ−１
ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間でＭＣＰ−１ ｍＲＮＡに有意な差はなかった（ビヒクル：１．００±０．３１、低ＣＶＣ：１．０５±０．５０、高ＣＶＣ：１．００±０．５３）。
コラーゲン１型
コラーゲン１型ｍＲＮＡ発現レベルは、ビヒクル群と比較して、低ＣＶＣ群で有意にダウンレギュレートされた。コラーゲン１型ｍＲＮＡ発現レベルは、ビヒクル群と比較して、高ＣＶＣ群でダウンレギュレートされる傾向があった（ビヒクル：１．００±０．４２、低ＣＶＣ：０．６３±０．１０、高ＣＶＣ：０．７３±０．０４）。
ＴＩＭＰ−１
ビヒクル群と、低ＣＶＣ及び高ＣＶＣ群との間で、ＴＩＭＰ−１ ｍＲＮＡ発現レベルに有意な差はなかった（ビヒクル：１．００±０．４６、低ＣＶＣ：０．７５±０．３２、高ＣＶＣ：０．８０±０．２０）。
パート２：ＣＶＣの抗ＨＣＣ効果を評価するための研究
１８週までの体重変化（図２８）
処置期間中に、体重は徐々に増加した。処置期間中に、ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、平均体重に有意な差はなかった。
生存分析データを図２９において示す。ビヒクル群では、１２匹のマウスのうちの４匹が５９日目（ＩＤ１１２）、７５日目（ＩＤ１１３、１１５）、及び８４日目（ＩＤ１１６）に死亡した（最初の投与日を０日目と指定した）。低ＣＶＣ群では、１２匹のマウスのうちの６匹が６２日目（ＩＤ２０９）、６４日目（ＩＤ２１７）、７５日目（ＩＤ２１２）、７６日目（ＩＤ２１３）、８４日目（ＩＤ２１５）、及び８６日目（ＩＤ２０８）において死亡した。高ＣＶＣ群では、１２匹のマウスのうちの５匹が６２日目（ＩＤ３１７）、６５日目（ＩＤ３１２）、７０日目（ＩＤ３１６）、７８日目（ＩＤ３１４）、及び８５日目（ＩＤ３０９）に死亡した。ＮＡＳＨの典型的な肝病変を除いて、死亡した動物に異常な死検所見はなかった。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、生存率に有意な差はなかった。委託者の指示によって、残りの動物を、予定されていたよりも早く１８週齢で屠殺した（２０週齢での屠殺が予定されていた）。
１８週目での屠殺日での体重データを図３０Ａ及び表１８において示す。体重は、ビヒクル群と比較して、高ＣＶＣ群では減少する傾向があった。ビヒクル群と低ＣＶＣ群との間で、平均体重に有意な差はなかった（ビヒクル：２３．０±２．３ｇ、低ＣＶＣ：２２．９±３．５ｇ、高ＣＶＣ：２０．８±２．７ｇ）。
１８週目での肝臓重量及び肝臓重量対体重比のデータを図３０Ｂ及びＣ、ならびに表１８において示す。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、平均肝臓重量に有意な差はなかった（ビヒクル：１７８２±５５８ｍｇ、低ＣＶＣ：１８３７±４１０ｍｇ、高ＣＶＣ：１８１７±４４６ｍｇ）。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、平均肝臓重量対体重比に有意な差はなかった（ビヒクル：７．７±２．２％、低ＣＶＣ：８．３±２．８％、高ＣＶＣ：８．８±２．３％）。
１８週目での肝臓の肉眼分析
肝臓の肉眼での外観を図３１Ａ〜Ｃにおいて示す。
肝臓表面上で形成された可視腫瘍結節の数を図３２及び表２９において示す。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、個々のマウス当たりの肝腫瘍結節の数に有意な差はなかった（ビヒクル：２．４±４．１、低ＣＶＣ：１．５±１．９、高ＣＶＣ：３．６±２．５）。
肝臓表面上で形成された可視腫瘍結節の最大直径を図３３及び表１９において示す。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、腫瘍の最大直径に有意な差はなかった（ビヒクル：４．０±４．７ｍｍ、低ＣＶＣ：４．８±５．４ｍｍ、高ＣＶＣ：５．３±５．１ｍｍ）。
１８週目での組織学的分析
ＨＥ染色データを図３４において示す。ビヒクル群では、ＨＥ染色によって、炎症性細胞の浸潤、小滴性及び大滴性脂肪沈着、肝細胞バルーニング、変性病巣、及び小結節性病変が明らかになった。ビヒクル群における８匹のマウスのうちの６匹が、ＨＣＣ病変を示した。ＨＣＣ病変が、低ＣＶＣ群では６匹のマウスのうちの５匹で、かつ高ＣＶＣ群では７匹のマウスのうちの６匹で検出された。ビヒクル群と、低ＣＶＣまたは高ＣＶＣ群のいずれかとの間で、明白な差は見い出されなかった。
ＨＥ染色切片の代表的な顕微鏡写真を図３４において示す。
ＧＳ免疫組織化学データを図３５において示す。切片中のＧＳ陽性結節がそれぞれ、ビヒクル群では８匹のマウスのうちの６匹で、低ＣＶＣ群では６匹のマウスのうちの５匹で、かつ高ＣＶＣ群では７匹のマウスのうちの７匹で検出された。
ＧＳ染色切片の代表的な顕微鏡写真を図３５において示す。
ＣＤ３１免疫組織化学データを図３６及び３７、ならびに表２０において示す。ＣＤ３１陽性面積は、ビヒクル群と比較して、低ＣＶＣ群では減少する傾向があった。ＣＤ３１陽性面積は、ビヒクル群と比較して、高ＣＶＣ群では増加する傾向があった（ビヒクル：２．７１±１．３６％、低ＣＶＣ：１．４７±１．１０％、高ＣＶＣ：３．６８±１．３７％）。
ＣＤ３１染色切片の代表的な顕微鏡写真を図３６において示す。
概要及び考察
９週目での分析では、低用量及び高用量のＣＶＣでの処置は、用量依存的に線維化面積を有意に減少させ、本研究において、ＣＶＣの抗線維化作用を実証した。低用量及び高用
量のＣＶＣでの処置はまた、コラーゲン１型のｍＲＮＡ発現レベル及び肝臓ヒドロキシプロリン含有率を減少させ、その抗線維化特性を裏付けた。ＣＶＣ処置群は、用量依存的に、ビヒクル群と比較して、血漿中ＡＬＴレベル及びＮＡＳを有意に減少させた。ＮＡＳの改善は、小葉炎症及び肝細胞バルーニングの低減に帰することができた。肝細胞バルーニングは、酸化ストレス誘発性肝細胞損傷に由来し、かつＮＡＳＨの疾患進行に関連するので［２６；２７］、肝細胞損傷及びバルーニングを阻害することによって、ＣＶＣがＮＡＳＨの病状を改善したことが強く示唆される。同時に、ＣＶＣは、この研究において、潜在的な抗ＮＡＳＨ及び肝臓保護効果を有する。
ヒトにおいて示されたとおり、本研究において、血漿中ＭＣＰ−１レベルが、ＣＶＣでの処置によって上昇し、ＣＶＣによるＣＣＲ２の用量依存的拮抗作用を示したが、血漿中ＭＩＰ−１βレベルは、その処置によって何らの有意な変化を示さなかった。ＣＶＣの作用機序を調査するために、本発明者らは、マクロファージ集団に対するＣＶＣの効果を評価した。先行する結果は、ＣＶＣが、ビヒクル群と比較して、高いＭ１／Ｍ２比の傾向を示すことを実証し、炎症を起こした肝臓においてマクロファージ分集団のバランスを調節することによって、ＣＶＣが線維形成を阻害したのであろうことを示唆した。これは、将来さらに調査されるであろう。
１８週目での分析では、ＣＶＣ処置群では、ＮＡＳＨ由来ＨＣＣに対する効果は観察されなかった。結論として、ＣＶＣは、本研究において抗ＮＡＳＨ、肝臓保護、及び抗線維化効果を示した。
実施例１５：ＨＩＶ−１感染成人対象における長期有効性データ
研究２０２の有効性結果
研究の設計及び目的
米国特許出願第６１／９６８，８２９号及び同第６２／０２４，７１３号（両方とも、それらの全体がすべての目的について、参照によって本明細書に組み込まれる）において記載されているとおり、承認済みの抗レトロウイルス薬エファビレンツ（ＥＦＶ、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））と比較して、ＣＶＣ１００ｍｇ及びＣＶＣ２００ｍｇの有効性及び安全性を評価する無作為化二重盲検ダブルダミー４８週間比較研究（研究２０２）の分析は、ＣＶＣ投与が抗線維化効果を有することを示した。
炎症のバイオマーカー
探査分析として、炎症性バイオマーカーであるＭＣＰ−１、ｓＣＤ１４、高感度Ｃ反応性タンパク質［ｈｓ−ＣＲＰ］、インターロイキン−６［ＩＬ−６］、Ｄ二量体、及びフィブリノーゲン）のレベルを測定した。ＭＣＰ−１、ｓＣＤ１４、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−６、Ｄ二量体、及びフィブリノーゲンの基線値ならびに２４週目及び４８週目での基線からの変化を表２２においてまとめる。
ＣＶＣでは、ＣＣＲ２のリガンドであるＭＣＰ−１の経時的増大において、用量反応が観察されたが、ＥＦＶアームでは、ＭＣＰ−１は、基線値のままであった（図３８を参照されたい）。２４週目及び４８週目で、ＥＦＶ及びＣＶＣ１００ｍｇ及びＣＶＣ２００ｍｇ処置アームの間での血漿中ＭＣＰ−１の基線からの変化の差は、統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）（表２２を参照されたい）。
加えて、両方のＣＶＣ処置アームでは、ｓＣＤ１４（繰り返しｓＣＤ１４分析の直線的混合モデル分析、下記を参照されたい）について、４８週間の処置にわたる減少が観察されたが、ＥＦＶアームでは、同じ観察期間中に、ｓＣＤ１４について、増大が観察された（図３９を参照されたい）。可溶性ＣＤ１４は、単球活性化のバイオマーカーであり、かつ独立に、ＨＩＶ感染患者における大規模長期コホート研究において、罹患率及び死亡率に、また、慢性ウイルス性肝炎を有する患者及び重篤な肝線維症を有する患者における劣悪な臨床結果に関連している。
ｓＣＤ１４サンプルを初めは、２つの別々のバッチで分析した：バッチ１は、２４週目の一次分析までのサンプルを含み、バッチ２は、３２週週目及び４８週週目（研究の終了）サンプルを含んだ。それらの２バッチ分析からの、基線からのｓＣＤ１４の変化についての結果を表２２において示す。１バッチで分析されたすべての保存サンプルの繰り返し分析を、時点全体の分析で一致性のために行った。共変数の作用について調整するために、直線的混合モデル繰り返し測定分析を、ｓＣＤ１４の基線からの変化で行った（２０１３年９月付の分析）。ＣＶＣ２００ｍｇアームでの基線から３２週目までの変化を除いては、４８週間の処置にわたって両方の用量（１００及び２００ｍｇ）においてＣＶＣで観察されたｓＣＤ１４レベルの低下（ＬＳ平均）は、ＥＦＶで観察された上昇と比較して統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）（表２３及び図３９を参照されたい）。
炎症の他のバイオマーカー（ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−６、Ｄ二量体）の変化は、ＣＶＣ及びＥＦＶ処置群で同様であった。
ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコア
さらに、厳格な適格基準（ＨＩＶ−１感染があり、ＡＬＴ／ＡＳＴグレード≧２、総ビリルビン＞ＵＬＮ、ＨＢＶ及び／もしくはＨＣＶ、活動性または慢性肝疾患、硬変またはＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ２を有さない）によれば顕性肝疾患を有さない対象を登録したこの研究からのデータの事後分析では、すべてのＣＶＣ処置対象の≧１０％において、標準的な生化学値、血小板、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び年齢（ＦＩＢ−４）スコアと合わせて、ＡＳＴ対血小板比指数（ＡＰＲＩ）及び非侵襲的肝線維症指数スコアの改善が経時的に観察された（ＣＶＣ１００ｍｇ及び２００ｍｇについて貯留したデータ）（図４０）。ＥＦＶアームでは、２４週目では対象の５％及び４８週目では対象の６％が、基線から１カテゴリーのＡＰＲＩスコアの低下を有した；ＥＦＶで処置された対象では、ＦＩＢ−４スコアを１カテゴリー低下させた対象はおらず、すべての対象が基線で＜１．４５のスコアを有した。
上述のとおり、この研究では、ＣＶＣはまた、単球活性化の重要なマーカーであるｓＣＤ１４に対して有意な効果を有した。上記の同じ事後分析において、２４週目のＣＶＣ処置対象ではＦＩＢ−４スコアとｓＣＤ１４レベルとの変化の間で、かつ４８週目でのＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアと、ｓＣＤ１４レベルとの変化の間で、統計的に有意な相関が観察された。４８週目の結果を図４１及び図４２において示す。
１０００ｍｇ／ｋｇ／日の高用量では、顕微鏡評価によると、臨床病理パラメーターまたは肝臓を含むいずれの組織においても炎症の指標は見られず、慢性（３及び９カ月）サル毒性研究における血漿中ＭＣＰ−１レベルは、対照の約５倍であった。
実際に、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて観察された１００ｍｇ／ｋｇ／日用量でのＣＶＣの抗線維化効果が、血漿中ＭＣＰ−１レベルの有意な上昇と併せて見られた。加えて、有意で持続的なＭＣＰ−１上昇にも関わらず、４８週間にわたってＣＶＣ処置対象において観察されたＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４線維化指数スコアの改善が起こった。この研究ではまた、最高４８週間にわたってＣＶＣ１００ｍｇ及び２００ｍｇで処置された１１５人の対象において、ＣＶＣは一般に、忍容性が良好であった。
１年目及び２年目にＮＡＳ及び肝線維症段階（ＮＡＳＨ ＣＲＮシステム及びＩｓｈａ
ｋ）における変化を組織学によって評価することとなる。肝臓生検材料でのコラーゲンの形態計測定量的評価の変化も、評価することとなる。ＣＶＣ処置で観察される長期ＭＣＰ−１上昇が、ＮＡＳＨによる肝線維症を有する対象において潜在的なリスクをもたらすか否かを決定するために、有効性終点とＭＣＰ−１血漿レベルとの間の相関を評価することとなる。
実施例１６：炎症及び免疫機能のバイオマーカー
ＣＶＣでは、ＭＣＰ−１、単球上に存在するケモカイン受容体であるＣＣＲ２のリガンドの経時的な上昇において、用量反応を観察したが、ＥＦＶアームでは、ＭＣＰ−１は基線値にとどまった。ＥＦＶ及びＣＶＣ１００ｍｇ及びＣＶＣ２００ｍｇ処置アームの間での血漿中ＭＣＰ−１の基線からの変化の差は、２４週目及び４８週目で統計的に有意であり、ＣＶＣによる有効で用量依存的なＣＣＲ２遮断を示唆した。さらに、両方のＣＶＣ処置アームで、単球活性化のバイオマーカー及びＨＩＶ感染における死亡率の独立予測因子であるｓＣＤ１４について、最初の２４週間にわたって低下が観察されたが、ＥＦＶアームでは、同じ観察期間中にｓＣＤ１４について上昇が観察された。ＣＶＣ処置対象では、２４週間〜４８週間の間に、ｓＣＤ１４レベルは基線値に戻ったが、ＥＦＶ処置対象では上昇し続けた。ＣＶＣアームとＥＦＶアームとの間での基線からの変化の差は、２４週目及び４８週目で、ならびに繰り返し分析における４８週目でも、統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。これらの結果は、単球活性化を低下させることに対するＣＶＣの潜在的な効果を示している。
他の炎症性バイオマーカー（ｈｓ−ＣＲＰ、フィブリノーゲン、ＩＬ−６、及びＤ二量体）及び免疫機能のバイオマーカー（ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞での総ＣＤ３８＋発現及び総ＨＬＡ ＤＲ＋発現）では、基線からの変化において、処置アームの間で、有意な差は観察されなかった。
実施例１７：ＮＡＳＨにおける肝組織学的改善を評価するためのＣＶＣの研究
ＣＶＣが抗炎症及び抗線維化活性を有し、かつ一般に忍容性が良好であることを示す非臨床及び臨床データに基づき、Ｔｏｂｉｒａは、ＮＡＳＨによる肝線維症を有する対象でのフェーズ２試験において、ＣＶＣを調査することを計画している。このフェーズ２試験は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）が定義するとおりの代謝症候群（ＭＳ）の少なくとも１つの判定基準と共に高い肥満指数（ＢＭＩ）（＞２５ｋｇ／ｍ２）、架橋線維症、及び／または確定ＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧５）を含む少なくとも１つの寄与因子の存在によって、疾患進行のリスクを有する、肝線維症を有する成人対象において、ＮＡＳＨを処置するためのＣＶＣの有効性を評価することとなる。
フェーズ２試験は、この重篤な状態を処置し、かつＮＡＳＨによる肝線維症を有する患者の未だ対処されていない重大な医学的必要性に対処するＣＶＣの可能性を評価するために設計される。この試験は、ＮＡＳＨによる肝線維症を有する対象において、プラセボと比較した場合の、ＣＶＣ１５０ｍｇの有効性及び安全性を評価するために設計されている無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。試験個体群は、疾患進行のリスクを有する、ＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧４）による肝線維症（ＮＡＳＨ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ ［ＣＲＮ］ Ｓｔａｇｅ １〜３）を有する対象からなる。
次の検討事項に基づき試験６５２−２−２０３において、ＣＶＣ１５０ｍｇ（ＤＰ７製剤）の用量を、肝線維症を有する対象のＮＡＳＨの処置について評価することとなる：
ＣＶＣは、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５補助受容体のその拮抗作用、ならびに肝損傷部位への炎症誘発性単球の動員、遊走、及び浸潤に対して生じる作用によって主に、抗炎症及び抗
線維化活性の両方をもたらすと予測される。したがって、この試験において使用するための用量を選択するための基本的な検討事項は、ＣＶＣ血漿曝露がＣＣＲ２及びＣＣＲ５のほぼ最大の拮抗作用を得るために十分であることを保証することである。
ＣＶＣによるＣＣＲ２及びＣＣＲ５拮抗作用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｅｘ ｖｉｖｏ研究で、かつＨＩＶ−１感染の処置におけるＣＶＣの２つの臨床試験（フェーズ２ａ試験６５２−２−２０１及びフェーズ２ｂ試験６５２−２−２０２）において評価されている。それぞれの場合において、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５の有効で、濃度依存的拮抗作用が観察された。これらの２つのフェーズ２試験ではそれぞれ、血漿中ＭＣＰ−１（ＣＣＲ２のリガンド）濃度の基線からの変化、及び血漿中ＨＩＶ−ＲＮＡの変化（ＣＣＲ５補助受容体がＨＩＶ登録のために必要とされた）を測定することによって、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５拮抗作用の臨床的証拠が確立された。
試験６５２−２−２０２では、ＣＶＣ１００ｍｇ及びＣＶＣ２００ｍｇ（ＤＰ６製剤）の用量を、１１５人のＨＩＶ−１感染対象で最高４８週間にわたって評価し（ＣＶＣ摂取の平均［ＳＥ］期間：４１．１［１．３３］週間）、それらが、ＨＩＶ感染の処置において有効であり、かつ忍容性が良好であることが見出された。ＣＶＣ血漿中濃度の上昇がウイルス学的結果の改善と相関することを示す曝露−応答分析に基づき、ＣＶＣ２００ｍｇは、フェーズ３試験においてＨＩＶ感染を処置するための抗ウイルス薬としてＣＶＣをさらに評価するために適した用量と判断された。
しかしながら、ＣＶＣを同じ投薬条件下で投与した場合に、ＣＶＣ血漿曝露が、ＨＩＶ感染対象と比較して、非ＨＩＶ感染の健康なボランティア対象において高いようである（試験６５２−１−１１１、６５２−１−１１０、６５２−２−２０２）。試験６５２ ２ ２０３では、肝線維症を有する対象においてＮＡＳＨを処置するために、ＣＶＣ１５０ｍｇの用量を評価することとなる。参照した利用可能なデータに基づき、この用量は、治療関連範囲にあると判断され、かつＮＡＳＨ及び肝線維症を有する対象において、試験６５２−２−２０２において評価され、かつ有効なＣＣＲ２及びＣＣＲ５拮抗作用をもたらすことが見出されたＣＶＣ２００ｍｇの曝露に匹敵する曝露をもたらすと予測される。
合計２５０人の対象（１処置アーム当たり１２５人の対象）を計画し、かつ総治験薬投与期間は２年となる。試験集団には、≧１寄与因子（複数可）の存在によって疾患進行の高いリスクを有する、ＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧４）及び肝線維症（Ｓｔａｇｅｓ１〜３［ＮＡＳＨ ＣＲＮシステム］）を有する対象が含まれることとなる：
２型糖尿病の文書化された証拠
ＮＣＥＰが定義するとおりの次の代謝症候群基準の少なくとも１つを伴う高いＢＭＩ（＞２５ｋｇ／ｍ２）：
中心性肥満：≧１０２ｃｍまたは４０インチ（男性）、≧８８ｃｍまたは３５インチ（女性）の腹囲
脂質異常症：ＴＧ≧１．７ｍｍｏｌ／Ｌ（１５０ｍｇ／ｄＬ）
脂質異常症：ＨＤＬ−コレステロール＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）、＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）
血圧≧１３０／８５ｍｍＨｇ（または高血圧により治療中）
空腹時血漿中グルコース≧６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）；または
架橋線維症（ＮＡＳＨ ＣＲＮ Ｓｔａｇｅ ３）及び／または確定ＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧５）。
２つの処置期間が存在することとなる。処置期間１は、１年間にわたる二重盲検無作為化処置（ＣＶＣ１５０ｍｇまたはマッチングプラセボ）からなる。対象及び治験責任医師は期間１の間、処置の割り当てについて知らないままとなる。処置期間２の間、ＣＶＣ１５０ｍｇに初めに無作為化された対象は、さらに１年間にわたってその処置を受けることとなり、プラセボに初めに無作為化された対象は、プラセボからＣＶＣ１５０ｍｇに移行することとなる。
対象に、２年間にわたって１日１回（ＱＤ）治験薬を投与することとなる。その試験は、２つの処置期間を含む：処置期間１（１年目）及び処置期間２（２年目）。適格な対象を、処置の１年目（処置期間１）の間、ＣＶＣ（ｎ＝１２６）またはマッチングプラセボ（ｎ＝１２６）を投与するために割り当てることとなる。処置期間２では、プラセボ処置対象の半数（基線で無作為化）はＣＶＣに移行し、もう半数は、処置の２年目にわたってプラセボに留まることとなる。基線（１日目）で、スクリーニング評価に従って、スクリーニング（４または≧５）及び線維化ステージ（≦２または＞２）でＮＡＳによって層別された順列ブロック無作為化を使用して、適格対象を処置アームに割り当てることとなる。適格な対象を、２：１：１の比で、図２４において示すとおりの次の３つの処置アームの１つに、無作為化することとなる。
ＣＶＣ及びマッチングプラセボを、二重盲検治験薬として投与することとなる。治験薬（ＣＶＣ／マッチングプラセボ）は、食事と共に毎朝服用されるべきである。
処置期間２を開始する前に、処置期間１の終了前１か月以内に、一次終点（１年目）生検を行う必要がある。治験薬での処置の終了前１か月以内に、最終（２年目）生検を行う必要がある。
最高２０人の対象が無作為化及び処置され、安全性データがＤａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＤＭＣ）によって調査されるまでは、限られた数の場所で、登録を開始することとなる。第１のＤＭＣ調査は、最初の対象が登録されてから３カ月以内か、または最高２０人の対象が無作為化され、かつ少なくとも１０人の対象が１か月にわたって処置を受けるかの、いずれか早い方で行われることとなる。ＤＭＣがこれらの最初の１０〜２０人の対象について安全性データを評価し、かつ試験を継続し得ると決定したら、残りの試験対象のその後の登録を行う。
処置期間１の間に、すべての対象は、１か月目の２週目及び４週目に安全性評価を受けることとなる。加えて、最初の２０人の対象は、１か月目の１週目及び３週目に安全性評
価を受けることとなる。すべての対象は、２か月目には２週毎の来院評価、３〜６ヶ月目ならびに８、１０、及び１２か月目には月１回の来院評価を受けることとなる。処置期間２の間に、対象は、１３〜１５か月目ならびに１８、２１、及び２４か月目に月１回の来院評価を受けることとなる。
重要な評価
試験中：
第１終点（１年目：処置期間１の終了前１か月以内で、処置期間２の開始前）、及び２年目（処置の終了前１か月以内）に、スクリーニングで、肝臓生検材料を採取することとなる。
炎症誘発性サイトカイン、炎症のバイオマーカー、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、細菌移行のバイオマーカー、空腹時代謝パラメーター、腎臓パラメーター、及びｅＧＦＲを、基線ならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４カ月目に測定することとなる。
利用可能な場所では、非侵襲的肝臓イメージング（例えば、超音波トランジェントエラストグラフィー［ＴＥ］、二次元磁気共鳴エラストグラフィー［ＭＲＥ］、音響放射圧インパルス［ＡＲＦＩ］）の評価を基線ならびに６、１２、１８、及び２４か月目に行うこととなる。
ＣＶＣでの薬物動態サンプルを、基線（処置開始直前の投与前サンプル）、０．５、３、及び１５か月目（投与前及び投与後少なくとも１時間）、及び６、１２、１８、及び２４カ月目（投与前）に収集することとなる。
体重、腹囲、腰囲、腕囲、及び上腕三頭筋皮下脂肪を、基線ならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目に行うこととなる。身長をスクリーニング時及び１２か月目に行うこととなる。
理学的検査及び実験室分析を来院ごとに行うこととなる。ＥＣＧを、基線ならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目に行うこととなる。
有害事象及び随伴薬物を、来院ごとに評価することとなる。
インフォームドコンセント、ならびにＮＡＳＨ、肝線維症、及び肝臓生検手順についての患者用教材を、スクリーニングのための来院時に見直すこととなる。
治験薬日誌を治験薬の分配と同時に、各対象に提供することとなる。その日誌を、すべての処置中の来院時及び早期中止来院時に見直すこととなる。
対象は、試験後追跡評価のために、最後の処置を受けてから１か月後に、診療所を再訪することとなる。
試験の一次有効性目標は、１つより多いカテゴリーの少なくとも１ポイントの改善を伴い、かつ線維化段階の同時悪化（架橋線維症または硬変への進行として悪化は定義される）を伴わないＮＡＳの最低２ポイントの改善によって定義される、スクリーニング生検に対する１年目での非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活性スコア（ＮＡＳ）の肝組織学的改善の評価である。
二次有効性目標には、２年目での、線維化段階の同時悪化（架橋線維症または硬変への進行として定義される悪化）を伴わないＮＡＳＨの解消；１年目での、線維化段階の同時悪化（架橋線維症または硬変への進行として定義される悪化）を伴わないＮＡＳＨの解消；肝線維症を有する成人対象におけるＮＡＳＨの処置の１年間及び２年間にわたるＣＶＣの安全性及び耐容性；個体群ＰＫ分析におけるＣＶＣの血漿中ＰＫの特性決定；２年目での、１つより多いカテゴリーの少なくとも１ポイント改善を伴い、かつ線維化段階の同時悪化（架橋線維症または硬変への進行として定義される悪化）を伴わないＮＡＳの最低２ポイントの改善によって定義されるＮＡＳにおける肝組織学的改善の評価；１年目及び２年目での、肝臓生検材料での形態測定定量的コラーゲンの変化によって決定されるとおりの、肝線維症を有する成人対象におけるプラセボに対するＣＶＣの有効性の評価；１年目及び２年目での組織学的線維症ステージ（非アルコール性脂肪性肝炎臨床研究ネットワーク［ＮＡＳＨ ＣＲＮ］システム及びＩｓｈａｋ）の変化の評価；１年目及び２年目での肝組織線維形成性タンパク質（アルファ−平滑筋アクチン［α−ＳＭＡ］）における変化の評価；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目での非侵襲的肝線維化マーカー（ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、ヒアルロン酸、ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ（ＦｉｂｒｏＳｕｒｅ）、ＮＡＦＬＤ線維症スコア［ＮＦＳ］及び増強肝線維症検査［ＥＬＦ］）における基線からの変化の評価；１年目及び２年目での肝細胞アポトーシスのバイオマーカーにおける基線からの変化の評価；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目での肝臓パラメーター及び空腹時代謝パラメーターにおける基線からの変化の評価；３、６、１２、１５、１８、及び２４カ月目での体重、ＢＭＩ、腹囲、胴−腰比、腕囲、及び上腕三頭筋皮下脂肪における基線からの変化の評価が含まれる。
三次目的には、６、１２、１８、及び２４か月目での（利用可能な場所では）非侵襲的肝臓イメージング法（例えば、超音波トランジェントエラストグラフィー［ＴＥ］、二次元磁気共鳴エラストグラフィー［ＭＲＥ］、音響放射圧インパルス［ＡＲＦＩ］）における基線からの変化の評価；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目での炎症の炎症誘発性サイトカイン及びバイオマーカーにおける基線からの変化；３、６、１２、１５、１８、及び２４カ月目での推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）及び腎臓パラメーターにおける基線からの変化；ならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目での細菌移行に関連するバイオマーカーにおける基線からの変化が含まれる。
実施例１８：線維症の処置におけるＣＶＣ併用療法の評価
この非臨床研究は、線維症の処置において、ＣＶＣを単独で、またはＦＸＲアゴニストもしくはＰＰＡＲ−α及び−δアゴニストと組み合わせて用いる処置を評価することを目的とする。簡単には、ＣＶＣを、単独か（２２週間、８週間、及び４週間）、または４週間にわたって同期でＦＸＲアゴニストもしくはＰＰＡＲ−αアゴニストのいずれかと組み合わせるかのいずれかで投与することとなる。この研究を、ＮＡＳＨのＣＤＡＡマウスモデルにおいて行うこととなる。図４３は、この試験において使用することとなる種々の処置群を示している。
一次目的は、ビヒクル対照またはＣＶＣでの野生型マウスの処置を、ＣＣＲ２−／−マウスに対して比較することである（標準固型飼料対ＣＤＡＡ食、２２週間にわたって投与）。
二次目的は、ＣＤＡＡ食のみを与えられたマウスにおいて研究することとなる。本発明者らは、ＣＶＣの２２週間の処置を、８週間の処置（１４〜２２週目）及び４週間の処置（１８〜２２週目）での処置と比較することとなる。さらに、本発明者らは、ＣＶＣのみ対ＦＸＲアゴニストのみ対ＰＰＡＲ−α及び−δのみ対ＣＶＣ及びＦＸＲアゴニスト（ＧＷ４０６４）対ＣＶＣ及びＰＰＡＲ−αアゴニスト（ＧＷ７６４７）での４週間（１８〜２２週目）の処置を比較することとなる。
実施例１９：セニクリビロック及びピオグリタゾン同時投与は、健康な対象において好ましい薬物動態及び安全性を示す
背景：セニクリビロック（ＣＶＣ）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び肝線維症を有する成人におけるフェーズ２ｂ試験において評価された有効な経口１日１回用二重ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストである。ピオグリタゾン（ＰＧＺ）は、２型糖尿病を有する患者において使用されるＰＰＡＲγアゴニストであり、かつＮＡＳＨを有する対象において利点を示している。いずれの薬物も、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、ＣＶＣを、ＰＧＺまたは他の抗糖尿病薬と共に投与してよい。
方法：このフェーズ１、多回用量オープンラベル、３ピリオド固定シーケンスクロスオーバー試験では、健康な対象において、単独または併用で使用されるＣＶＣ及びＰＧＺのＰＫ及び安全性／耐容性を評価した。１０日の処置期間は、Ａ：ＣＶＣ１５０ｍｇ ＱＤ；Ｂ：ＰＧＸ４５ｍｇ ＱＤ；Ｃ：ＣＶＣ１５０ｍｇ及びＰＧＺ４５ｍｇ ＱＤからなった。対象（ｎ＝２０）を処置シーケンスＡ／Ｂ／Ｃ（ｎ＝１０）またはＢ／Ａ／Ｃ（ｎ＝１０）に無作為化し、Ａ及びＢの間に、１０日の休薬期間を設けた。ＣＶＣ、ＰＧＺ、ならびにその活性な代謝産物Ｍ−ＩＩＩ及びＭ−ＩＶの定常状態ＰＫを評価した。血漿サンプルを、各投与の前、及び各処置期間の終了時に２４時間にわたって収集した。非コンパートメント法を使用して、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ｔｍａｘ、及びＡＵＣ０−ｔａｕを決定した。相乗平均、ＧＭＲ、及びＣＩを計算した。
結果：ＣＶＣ及びＰＧＺ曝露は、両方の薬物を同時投与した場合に、やや低く、両方の薬物で定常状態Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔａｕがわずかに低下したが、Ｃｍｉｎは変化しないままであった；両方の薬物でＧＭＲは、≧０．８０であった。ＰＧＳ Ｍ−ＩＩ及びＭ−ＩＶ代謝産物に対する同時投与の効果は、明白なほどではなく、３つのＰＫパラメーターすべてで、０．８０〜１．２５の「効果なし」の範囲内の、全身曝露比についての９０％ＣＩを伴った（データは図示せず）。併用処置は、忍容性が良好であり、重篤なＡＥまたは中止に至るＡＥはなかった。すべてのＡＥが、軽度の重症度のＡＥであり、最も共通して報告された２つは、頭痛及び倦怠であった。
結論：ＣＶＣ及びＰＧＺの同時投与は、忍容性が良好であり、臨床的に有意とは判断されないわずかな相互作用をもたらし、これは、両方の薬物を併用する場合に、用量調節が必要ないことを示唆している。
本明細書の詳細な記載は、本発明の様々な態様及び実施形態を記載しているが、しかしながら、別段の指定がない限り、それらのいずれも、限定を意図したものではない。実際に、本開示を読んだ当業者であれば、本発明の範囲及び意図から逸脱することなく成すことができる変形、改変、及び調整を構想するであろうし、それらはすべて、別段の指定がない限り、本発明の一部であると判断されるべきである。したがって、本出願人は、本明細書に記載の本発明が、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを構想している。
参照文献：
１．Ｓａｉｍａｎ Ｙ， Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＳＬ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． ２０１２；３：２１３．
２．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ ＨＷ， Ｔａｃｋｅ Ｆ． Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２０１１；１０：５０９
−５３６．
３．Ｓｅｋｉ Ｅ， Ｄｅ Ｍｉｎｉｃｉｓ Ｓ， Ｇｗａｋ ＧＹ， Ｋｌｕｗｅ Ｊ， Ｉｎｏｋｕｃｈｉ Ｓ， Ｂｕｒｓｉｌｌ ＣＡ， Ｌｌｏｖｅｔ ＪＭ， Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ， Ｓｃｈｗａｂｅ ＲＦ． ＣＣＲ１ ａｎｄ ＣＣＲ５ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２００９；１１９：１８５８−１８７０．
４．Ｓｅｋｉ Ｅ， ｄｅ Ｍｉｎｉｃｉｓ Ｓ， Ｉｎｏｋｕｃｈｉ Ｓ， Ｔａｕｒａ Ｋ， Ｍｉｙａｉ Ｋ， ｖａｎ Ｒｏｏｉｊｅｎ Ｎ， Ｓｃｈｗａｂｅ ＲＦ，
Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ． ＣＣＲ２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２００９；５０：１８５−１９７．
５．Ｍｉｕｒａ Ｋ， Ｙａｎｇ Ｌ， ｖａｎ Ｒｏｏｉｊｅｎ Ｎ， Ｏｈｎｉｓｈｉ Ｈ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｈｅｐａｔｉｃ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣＣＲ２． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１２；３０２：Ｇ１３１０−１３３１．
６．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃ， Ｃｏｕｔｏｎ Ｄ， Ｃｏｕｔｙ ＪＰ， Ａｎｓｏｎ Ｍ， Ｃｒａｉｎ ＡＭ， Ｂｉｚｅｔ Ｖ， Ｒeｎｉａ Ｌ， Ｐｏｌ Ｓ，Ｍａｌｌｅｔ Ｖ， Ｇｉｌｇｅｎｋｒａｎｔｚ Ｈ． Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２００９；１７４：１７６６−１７７５．
７．Ｘｉａ Ｙ， Ｅｎｔｍａｎ ＭＬ， Ｗａｎｇ Ｙ． ＣＣＲ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１３； ８（１０）： ｅ７７４９３． ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００７７４９３
８．Ｋａｒｌｍａｒｋ ＫＲ， Ｗａｓｍｕｔｈ ＨＥ， Ｔｒａｕｔｗｅｉｎ Ｃ， Ｔａｃｋｅ Ｆ． Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２００８； ２： ２３３−２４２
９．Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ Ｖ， Ａｎｄｅｒｓ Ｈ−Ｊ， Ｍａｃｋ Ｍ， Ｃｉｈａｋ Ｊ， Ｓｔｒｕｔｚ Ｆ， Ｓｔａｎｇａｓｓｉｎｇｅｒ Ｍ， Ｌｕｃｋｏｗ Ｂ， Ｇｒoｎｅ Ｈ−Ｊ， Ｓｃｈｌoｎｄｏｒｆｆ Ｄ． Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ： Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２− ａｎｄ ５−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ． Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００１；１２：１１７３−１１８７．
１０．Ｓｅｇｅｒｅｒ Ｓ， Ｍａｃｋ Ｍ， Ｒｅｇｅｌｅ Ｈ， Ｋｅｒｊａｓｃｈｋｉ Ｄ， Ｓｃｈｌoｎｄｏｒｆｆ Ｄ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ−Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ５ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９９； ５６：５２−６４．
１１．Ｗａｉ Ｃ−Ｔ， Ｇｒｅｅｎｓｏｎ Ｊ， Ｆｏｎｔａｎａ Ｒ， Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ Ｊ， Ｍａｒｒｅｒｏ Ｊ， Ｃｏｎｊｅｅｖａｒａｍ Ｈ， Ｌｏｋ Ａ． Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｃａｎ ｐｒｅｄｉ
ｃｔ ｂｏｔｈ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００３；３８：５１８−５２６．
１２．Ｖａｌｌｅｔ−Ｐｉｃｈａｒｄ Ａ， Ｍａｌｌｅｔ Ｖ， Ｎａｌｐａｓ Ｂ， Ｖｅｒｋａｒｒｅ Ｖ， Ｎａｌｐａｓ Ａ， Ｄｈａｌｌｕｉｎ−Ｖｅｎｉｅｒ Ｖ， Ｆｏｎｔａｉｎｅ Ｈ， Ｐｏｌ Ｓ． ＦＩＢ−４： ａｎ ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ａｃｃｕｒａｔｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ ａｎｄ ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００７；４６：３２−３６．
１３．Ｓａｎｄｌｅｒ ＮＧ， Ｗａｎｄ Ｈ， Ｒｏｑｕｅ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ１４ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． ＪＩＤ ２０１１；２０３：７８０−７９０．
１４．Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙ Ｊ， Ｐｒｉｃｅ ＤＡ， Ｓｃｈａｃｋｅｒ ＴＷ， Ａｓｈｅｒ ＴＥ， Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｇ， Ｒａｏ Ｓ， Ｋａｚｚａｚ Ｚ， Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ Ｅ， Ｌａｍｂｏｔｔｅ Ｏ， Ａｌｔｍａｎｎ Ｄ， Ｂｌａｚａｒ ＢＲ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｂ， Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ， Ｌａｎｄａｙ Ａ， Ｍａｒｔｉｎ ＪＮ， Ｈｅｃｈｔ ＦＭ， Ｐｉｃｋｅｒ ＬＪ， Ｌｅｄｅｒｍａｎ ＭＭ， Ｄｅｅｋｓ ＳＧ， Ｄｏｕｅｋ ＤＣ． Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６；１２：１３６５−１３７１．
１５．Ｖａｊｒｏ Ｐ， Ｐａｏｌｅｌｌａ Ｇ， Ｆａｓａｎｏ Ａ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ Ｇｕｔ−Ｌｉｖｅｒ Ａｘｉｓ： Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ＪＰＧＮ ２０１３；５６： ４６１−４６８．
１６．Ｒｏｈ ＹＳ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１３； ２８： ３８−４２．
１７．Ｉｌａｎ Ｙ． Ｌｅａｋｙ ｇｕｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ： Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１２ Ｊｕｎｅ ７； １８： ２６０９−２６１８．
１８．Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ， Ｍａｎｄｒｅｋａｒ Ｐ， Ｓｚａｂｏ Ｇ． Ｔｏｌｌ−Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１０， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ７１０３８１， １２ ｐａｇｅｓ． ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１０／７１０３８１．
１９．Ｓａｎｄｌｅｒ Ｎ， Ｋｏｈ Ｃ， Ｒｏｑｕｅ Ａ， Ｅｃｃｌｅｓｔｏｎ Ｊ， Ｓｉｅｇｅｌ Ｒ， Ｄｅｍｉｎｏ Ｍ， Ｋｌｅｉｎｅｒ Ｄ， Ｄｅｅｋｓ Ｓ， Ｌｉａｎｇ Ｔ−Ｊ， Ｈｅｌｌｅｒ Ｔ， Ｄｏｕｅｋ Ｄ． Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＨＢＶ ｏｒ ＨＣＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１４１：１２２０−１２３０． ｄｏｉ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１１．０６．０６３．
２０．Ｗｉｅｓｔ Ｒ， Ｌａｗｓｏｎ Ｍ， Ｇｅｕｋｉｎｇ Ｍ． Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１４； ６０（１）：１９７−２０９．
２１．Ｓｈａｎａｂ ＡＡ， Ｓｃｕｌｌｙ Ｐ， Ｃｒｏｓｂｉｅ Ｏ， Ｂｕｃｋｌｅｙ Ｍ， Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ｌ， Ｓｈａｎａｈａｎ Ｆ， Ｇａｚａｒｅｅｎ Ｓ， Ｍｕｒｐｈｙ Ｅ， Ｑｕｉｇｌｅｙ ＥＭ． Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ８． Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ ２０１１； ５６： １５２４−１５３４
２２．Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｊｉａ Ｊ， Ｅｌｉｎａｖ Ｅ， Ｊｉｎ Ｃ， Ｈａｏ Ｌ， Ｍｅｈａｌ ＷＺ， Ｓｔｒｏｗｉｇ Ｔ， Ｔｈａｉｓｓ ＣＡ， Ｋａｕ ＡＬ， Ｅｉｓｅｎｂａｒｔｈ ＳＣ， Ｊｕｒｃｚａｋ ＭＪ， Ｃａｍｐｏｒｅｚ Ｊ−Ｐ， Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ， Ｇｏｒｄｏｎ ＪＩ， Ｈｏｆｆｍａｎ ＨＭ； Ｆｌａｖｅｌｌ ＲＡ． Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＡＦＬＤ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１２； ４９２： １７９−１８５． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０８０９．
２３．Ｋｌｉｂａｎｏｖ， Ｏｌｇａ Ｍ．； Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｓｈａｎｎｏｎ Ｈ．； Ｉｌｅｒ， Ｃａｍｅｒｏｎ Ａ （２０１０）． ”Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ， ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＣＣＲ５ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １１ （８）： ９４０−９５０．
２４．Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ； ２００５；４１：１３１３−１３２１．
２５．Ｆｕｊｉｉ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． ２００９；１６：８９３．
２６．Ｒａｎｇｗａｌａ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． ２０１１； ２２４：４０１．
２７．Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ．ＣＣＲ１ ａｎｄ ＣＣＲ５ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２００９； １１９（７）：１８５８−１８７０．
２８．Ｘｕ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．； ２０１２； ９：２９６−３０１．
２９．Ｋａｒｌｍａｒｋ ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ２（２）， ２３３−２４２ （２００８）．
３０．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２００９；１７４：１７６６−１７７５．
３１．Ｂｅｒｒｅｓ Ｍ−Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｃｃｌ５ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１０； １２０（１１）： ４１２９−４１
４０
３２．Ｂｅｎｙｏｎ， ＲＣ ａｎｄ ＭＪ Ａｒｔｈｕｒ， Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ． ２００１ Ａｕｇ；２１（３）：３７３−８４．
３３．Ｓｈｅｔｈ ＳＧ， Ｃｈｏｐｒａ Ｓ． Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ， ＵｐＴｏＤａｔｅ； ２０１４
３４．Ｃｈａｌａｓａｎｉ Ｎ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ Ｚ， Ｌａｖｉｎｅ ＪＥ， Ｄｉｅｈｌ ＡＭ， Ｂｒｕｎｔ ＥＭ， Ｃｕｓｉ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１２；５５：２００５−２３．
３５．ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ＡＪ． Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ ２００４；８（３）：５２１−３３．
３６．Ｌｏｏｍｂａ Ｒ， Ｓｉｒｌｉｎ ＣＢ， Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ ＪＢ， Ｌａｖｉｎｅ ＪＥ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００９；５０（４）：１２８２−９３．
３７．Ｔｏｒｒｅｓ ＤＭ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＣＤ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＳＡ． Ｆｅａｔｕｒｅｓ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１２；１０（８）：８３７−５８．
３８．Ｓｃｈｗｅｎｇｅｒ ＫＪ， Ａｌｌａｒｄ ＪＰ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１４；２０（７）：１７１２−２３．
３９．Ｋｏｏ ＳＨ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ． Ｃｌｉｎ Ｍｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１３；１９（３）：２１０−５．
４０．Ａｔｔａｒ ＢＭ， Ｖａｎ Ｔｈｉｅｌ ＤＨ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３；２０１３：４８１８９３
４１． Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ Ｍ， Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ Ｇ， Ｓｅｎｔuｒｋ Ｈ． Ｆｒｏｍ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｔｏ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ａ ｔａｌｅ ｏｆ ”ｓｅｃｏｎｄ ｈｉｔ”． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１３；１９（８）：１１５８−６５．
４２．Ｃｏｈｅｎ ＪＣ， Ｈｏｒｔｏｎ ＪＤ， Ｈｏｂｂｓ ＨＨ． Ｈｕｍａｎ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｏｌｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１；３３２（６０３７）：１５１９−２３．
４３．Ｍａｔｔｅｏｎｉ ＣＡ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＡ， Ｇｒａｍｌｉｃｈ Ｔ
， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： Ａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９９；１１６（６）：１４１３−１４１９
４４．Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｊｕｎｅ ２０１２．
４５．Ａｈｍｅｄ ＭＨ， Ａｂｕ ＥＯ， Ｂｙｒｎｅ ＣＤ． Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ （ＮＡＦＬＤ）： ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ ａｎｄ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｂｕｒｄｅｎ ｆｏｒ ｈｅａｌｔｈ ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ？ Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１０；４：１２９−３７．
４６．Ｖｅｒｎｏｎ Ｇ， Ｂａｒａｎｏｖａ Ａ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＭ． Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ： ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ． Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１１；３４：２７４−８５．
４７．Ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ／Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｌｉｖｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１３． ｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔｉｃ．ｓｑｕａｒｅｓｐａｃｅ．ｃｏｍ／ｓｔａｔｉｃ／５０ｆｆ０８０４ｅ４ｂ００７ｄ５ａ９ａｂｅ０ａ５／ｔ／５３３２１ａａｅｅ４ｂ０９ｆ９６７ｅｂ０ｃ７ｅ５／１３９５７９２５５８６８４／ｇｅｓａ２０１３＿ｒｅｖｉｓｅｄ％５Ｂ１％５Ｄ．ｐｄｆ
４８．Ｄｉｘｏｎ ＪＢ， Ｂｈａｔｈａｌ ＰＳ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＰＥ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｏｂｅｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２００１；１２１：９１−１００．
４９．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＣＤ， Ｓｔｅｎｇｅｒ Ｊ， Ａｓｉｋｅ ＭＩ， Ｔｏｒｒｅｓ ＤＭ， Ｓｈａｗ Ｊ， Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｍｏｎｇ ａ ｌａｒｇｅｌｙ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１４０：１２４−１３１．
５０．Ｓｃｈａｔｔｅｎｂｅｒｇ ＪＭ， Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ａ ｇｌｏｂａｌ ｅｐｉｄｅｍｉｃ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２０１１；２２：４７９−８８．
５１．Ｂａｈｒａｍｉ Ｈ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００５；１１：３８０８−３８０９．
５２．Ｔｉｎｉａｋｏｓ ＤＧ， Ｖｏｓ ＭＢ， Ｂｒｕｎｔ ＥＭ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ ２０１０；５：１４５−７１．
５３．Ｖａｊｒｏ Ｐ， Ｐａｏｌｅｌｌａ Ｇ， Ｆａｓａｎｏ Ａ． Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｔａ ａｎｄ ｇｕｔ−ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ： ｔｈｅｉｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ ２０１３；５６：４６１−８．
５４．Ｒｏｈ ＹＳ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１３；２８ Ｓｕｐｐｌ １：３８−４２．
５５．Ｉｌａｎ Ｙ． Ｌｅａｋｙ ｇｕｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ： ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１２；１８：２６０９−１８．
５６．Ｍｏｓｃｈｅｎ ＡＲ， Ｋａｓｅｒ Ｓ， Ｔｉｌｇ Ｈ． Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ−ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１３；２４：５３７−４５．
５７．Ｓａｎｙａｌ ＡＪ， Ｃａｍｐｂｅｌｌ−Ｓａｒｇｅｎｔ Ｃ， Ｍｉｒｓｈａｈｉ Ｆ， Ｒｉｚｚｏ ＷＢ， Ｃｏｎｔｏｓ ＭＪ， Ｓｔｅｒｌｉｎｇ ＲＫ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００１；１２０：１１８３−９２．
５８．ＭｃＣｌａｉｎ ＣＪ， Ｍｏｋｓｈａｇｕｎｄａｍ ＳＰ， Ｂａｒｖｅ ＳＳ， Ｓｏｎｇ Ｚ， Ｈｉｌｌ ＤＢ， Ｃｈｅｎ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ａｌｃｏｈｏｌ ２００４；３４：６７−７９．
５９．Ｄａｙ ＣＰ， Ｓａｋｓｅｎａ Ｓ． Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２００２；１７ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ３７７−Ｓ８４．
６０．Ｍａｒｒａ Ｆ， Ｇａｓｔａｌｄｅｌｌｉ Ａ， Ｓｖｅｇｌｉａｔｉ Ｂａｒｏｎｉ Ｇ， Ｔｅｌｌ Ｇ， Ｔｉｒｉｂｅｌｌｉ Ｃ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２００８；１４：７２−８１
６１．Ｃｈａｒｌｔｏｎ ＭＲ， Ｂｕｒｎｓ ＪＭ， Ｐｅｄｅｒｓｏｎ ＲＡ， Ｗａｔｔ ＫＤ， Ｈｅｉｍｂａｃｈ ＪＫ， Ｄｉｅｒｋｈｉｓｉｎｇ ＲＡ． Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２０１１；１４１：１２４９−５３．
６２．Ｖａｔｃｈｅ Ｇ． Ａｇｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０１２； ２５６（４）； ６２４−６３３．
６３．ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ＡＪ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳＡ． Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ． ２０１１；１２：３３３−４０．
本明細書の詳細な記載は、本発明の様々な態様及び実施形態を記載しているが、しかしながら、別段の指定がない限り、それらのいずれも、限定を意図したものではない。実際に、本開示を読んだ当業者であれば、本発明の範囲及び意図から逸脱することなく成すことができる変形、改変、及び調整を構想するであろうし、それらはすべて、別段の指定がない限り、本発明の一部であると判断されるべきである。したがって、本出願人は、本明細書に記載の本発明が、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを構想している。
参照文献：
１．Ｓａｉｍａｎ Ｙ， Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＳＬ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． ２０１２；３：２１３．
２．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ ＨＷ， Ｔａｃｋｅ Ｆ． Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２０１１；１０：５０９
−５３６．
３．Ｓｅｋｉ Ｅ， Ｄｅ Ｍｉｎｉｃｉｓ Ｓ， Ｇｗａｋ ＧＹ， Ｋｌｕｗｅ Ｊ， Ｉｎｏｋｕｃｈｉ Ｓ， Ｂｕｒｓｉｌｌ ＣＡ， Ｌｌｏｖｅｔ ＪＭ， Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ， Ｓｃｈｗａｂｅ ＲＦ． ＣＣＲ１ ａｎｄ ＣＣＲ５ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２００９；１１９：１８５８−１８７０．
４．Ｓｅｋｉ Ｅ， ｄｅ Ｍｉｎｉｃｉｓ Ｓ， Ｉｎｏｋｕｃｈｉ Ｓ， Ｔａｕｒａ Ｋ， Ｍｉｙａｉ Ｋ， ｖａｎ Ｒｏｏｉｊｅｎ Ｎ， Ｓｃｈｗａｂｅ ＲＦ，
Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ． ＣＣＲ２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２００９；５０：１８５−１９７．
５．Ｍｉｕｒａ Ｋ， Ｙａｎｇ Ｌ， ｖａｎ Ｒｏｏｉｊｅｎ Ｎ， Ｏｈｎｉｓｈｉ Ｈ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｈｅｐａｔｉｃ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣＣＲ２． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１２；３０２：Ｇ１３１０−１３３１．
６．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃ， Ｃｏｕｔｏｎ Ｄ， Ｃｏｕｔｙ ＪＰ， Ａｎｓｏｎ Ｍ， Ｃｒａｉｎ ＡＭ， Ｂｉｚｅｔ Ｖ， Ｒeｎｉａ Ｌ， Ｐｏｌ Ｓ，Ｍａｌｌｅｔ Ｖ， Ｇｉｌｇｅｎｋｒａｎｔｚ Ｈ． Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２００９；１７４：１７６６−１７７５．
７．Ｘｉａ Ｙ， Ｅｎｔｍａｎ ＭＬ， Ｗａｎｇ Ｙ． ＣＣＲ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１３； ８（１０）： ｅ７７４９３． ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００７７４９３
８．Ｋａｒｌｍａｒｋ ＫＲ， Ｗａｓｍｕｔｈ ＨＥ， Ｔｒａｕｔｗｅｉｎ Ｃ， Ｔａｃｋｅ Ｆ． Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２００８； ２： ２３３−２４２
９．Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ Ｖ， Ａｎｄｅｒｓ Ｈ−Ｊ， Ｍａｃｋ Ｍ， Ｃｉｈａｋ Ｊ， Ｓｔｒｕｔｚ Ｆ， Ｓｔａｎｇａｓｓｉｎｇｅｒ Ｍ， Ｌｕｃｋｏｗ Ｂ， Ｇｒoｎｅ Ｈ−Ｊ， Ｓｃｈｌoｎｄｏｒｆｆ Ｄ． Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ： Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２− ａｎｄ ５−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ． Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００１；１２：１１７３−１１８７．
１０．Ｓｅｇｅｒｅｒ Ｓ， Ｍａｃｋ Ｍ， Ｒｅｇｅｌｅ Ｈ， Ｋｅｒｊａｓｃｈｋｉ Ｄ， Ｓｃｈｌoｎｄｏｒｆｆ Ｄ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ−Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ５ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９９； ５６：５２−６４．
１１．Ｗａｉ Ｃ−Ｔ， Ｇｒｅｅｎｓｏｎ Ｊ， Ｆｏｎｔａｎａ Ｒ， Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ Ｊ， Ｍａｒｒｅｒｏ Ｊ， Ｃｏｎｊｅｅｖａｒａｍ Ｈ， Ｌｏｋ Ａ． Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｃａｎ ｐｒｅｄｉ
ｃｔ ｂｏｔｈ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００３；３８：５１８−５２６．
１２．Ｖａｌｌｅｔ−Ｐｉｃｈａｒｄ Ａ， Ｍａｌｌｅｔ Ｖ， Ｎａｌｐａｓ Ｂ， Ｖｅｒｋａｒｒｅ Ｖ， Ｎａｌｐａｓ Ａ， Ｄｈａｌｌｕｉｎ−Ｖｅｎｉｅｒ Ｖ， Ｆｏｎｔａｉｎｅ Ｈ， Ｐｏｌ Ｓ． ＦＩＢ−４： ａｎ ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ａｃｃｕｒａｔｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ ａｎｄ ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００７；４６：３２−３６．
１３．Ｓａｎｄｌｅｒ ＮＧ， Ｗａｎｄ Ｈ， Ｒｏｑｕｅ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ１４ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． ＪＩＤ ２０１１；２０３：７８０−７９０．
１４．Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙ Ｊ， Ｐｒｉｃｅ ＤＡ， Ｓｃｈａｃｋｅｒ ＴＷ， Ａｓｈｅｒ ＴＥ， Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｇ， Ｒａｏ Ｓ， Ｋａｚｚａｚ Ｚ， Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ Ｅ， Ｌａｍｂｏｔｔｅ Ｏ， Ａｌｔｍａｎｎ Ｄ， Ｂｌａｚａｒ ＢＲ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｂ， Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ， Ｌａｎｄａｙ Ａ， Ｍａｒｔｉｎ ＪＮ， Ｈｅｃｈｔ ＦＭ， Ｐｉｃｋｅｒ ＬＪ， Ｌｅｄｅｒｍａｎ ＭＭ， Ｄｅｅｋｓ ＳＧ， Ｄｏｕｅｋ ＤＣ． Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６；１２：１３６５−１３７１．
１５．Ｖａｊｒｏ Ｐ， Ｐａｏｌｅｌｌａ Ｇ， Ｆａｓａｎｏ Ａ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ Ｇｕｔ−Ｌｉｖｅｒ Ａｘｉｓ： Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ＪＰＧＮ ２０１３；５６： ４６１−４６８．
１６．Ｒｏｈ ＹＳ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１３； ２８： ３８−４２．
１７．Ｉｌａｎ Ｙ． Ｌｅａｋｙ ｇｕｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ： Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１２ Ｊｕｎｅ ７； １８： ２６０９−２６１８．
１８．Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ， Ｍａｎｄｒｅｋａｒ Ｐ， Ｓｚａｂｏ Ｇ． Ｔｏｌｌ−Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１０， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ７１０３８１， １２ ｐａｇｅｓ． ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１０／７１０３８１．
１９．Ｓａｎｄｌｅｒ Ｎ， Ｋｏｈ Ｃ， Ｒｏｑｕｅ Ａ， Ｅｃｃｌｅｓｔｏｎ Ｊ， Ｓｉｅｇｅｌ Ｒ， Ｄｅｍｉｎｏ Ｍ， Ｋｌｅｉｎｅｒ Ｄ， Ｄｅｅｋｓ Ｓ， Ｌｉａｎｇ Ｔ−Ｊ， Ｈｅｌｌｅｒ Ｔ， Ｄｏｕｅｋ Ｄ． Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＨＢＶ ｏｒ ＨＣＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１４１：１２２０−１２３０． ｄｏｉ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１１．０６．０６３．
２０．Ｗｉｅｓｔ Ｒ， Ｌａｗｓｏｎ Ｍ， Ｇｅｕｋｉｎｇ Ｍ． Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１４； ６０（１）：１９７−２０９．
２１．Ｓｈａｎａｂ ＡＡ， Ｓｃｕｌｌｙ Ｐ， Ｃｒｏｓｂｉｅ Ｏ， Ｂｕｃｋｌｅｙ Ｍ， Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ｌ， Ｓｈａｎａｈａｎ Ｆ， Ｇａｚａｒｅｅｎ Ｓ， Ｍｕｒｐｈｙ Ｅ， Ｑｕｉｇｌｅｙ ＥＭ． Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ８． Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ ２０１１； ５６： １５２４−１５３４
２２．Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｊｉａ Ｊ， Ｅｌｉｎａｖ Ｅ， Ｊｉｎ Ｃ， Ｈａｏ Ｌ， Ｍｅｈａｌ ＷＺ， Ｓｔｒｏｗｉｇ Ｔ， Ｔｈａｉｓｓ ＣＡ， Ｋａｕ ＡＬ， Ｅｉｓｅｎｂａｒｔｈ ＳＣ， Ｊｕｒｃｚａｋ ＭＪ， Ｃａｍｐｏｒｅｚ Ｊ−Ｐ， Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ， Ｇｏｒｄｏｎ ＪＩ， Ｈｏｆｆｍａｎ ＨＭ； Ｆｌａｖｅｌｌ ＲＡ． Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＡＦＬＤ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１２； ４９２： １７９−１８５． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０８０９．
２３．Ｋｌｉｂａｎｏｖ， Ｏｌｇａ Ｍ．； Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｓｈａｎｎｏｎ Ｈ．； Ｉｌｅｒ， Ｃａｍｅｒｏｎ Ａ （２０１０）． ”Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ， ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＣＣＲ５ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １１ （８）： ９４０−９５０．
２４．Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ； ２００５；４１：１３１３−１３２１．
２５．Ｆｕｊｉｉ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． ２００９；１６：８９３．
２６．Ｒａｎｇｗａｌａ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． ２０１１； ２２４：４０１．
２７．Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ．ＣＣＲ１ ａｎｄ ＣＣＲ５ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２００９； １１９（７）：１８５８−１８７０．
２８．Ｘｕ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．； ２０１２； ９：２９６−３０１．
２９．Ｋａｒｌｍａｒｋ ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ２（２）， ２３３−２４２ （２００８）．
３０．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２００９；１７４：１７６６−１７７５．
３１．Ｂｅｒｒｅｓ Ｍ−Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｃｃｌ５ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１０； １２０（１１）： ４１２９−４１
４０
３２．Ｂｅｎｙｏｎ， ＲＣ ａｎｄ ＭＪ Ａｒｔｈｕｒ， Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ． ２００１ Ａｕｇ；２１（３）：３７３−８４．
３３．Ｓｈｅｔｈ ＳＧ， Ｃｈｏｐｒａ Ｓ． Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ， ＵｐＴｏＤａｔｅ； ２０１４
３４．Ｃｈａｌａｓａｎｉ Ｎ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ Ｚ， Ｌａｖｉｎｅ ＪＥ， Ｄｉｅｈｌ ＡＭ， Ｂｒｕｎｔ ＥＭ， Ｃｕｓｉ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１２；５５：２００５−２３．
３５．ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ＡＪ． Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ ２００４；８（３）：５２１−３３．
３６．Ｌｏｏｍｂａ Ｒ， Ｓｉｒｌｉｎ ＣＢ， Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ ＪＢ， Ｌａｖｉｎｅ ＪＥ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００９；５０（４）：１２８２−９３．
３７．Ｔｏｒｒｅｓ ＤＭ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＣＤ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＳＡ． Ｆｅａｔｕｒｅｓ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１２；１０（８）：８３７−５８．
３８．Ｓｃｈｗｅｎｇｅｒ ＫＪ， Ａｌｌａｒｄ ＪＰ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１４；２０（７）：１７１２−２３．
３９．Ｋｏｏ ＳＨ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ． Ｃｌｉｎ Ｍｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１３；１９（３）：２１０−５．
４０．Ａｔｔａｒ ＢＭ， Ｖａｎ Ｔｈｉｅｌ ＤＨ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３；２０１３：４８１８９３
４１． Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ Ｍ， Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ Ｇ， Ｓｅｎｔuｒｋ Ｈ． Ｆｒｏｍ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｔｏ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ａ ｔａｌｅ ｏｆ ”ｓｅｃｏｎｄ ｈｉｔ”． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１３；１９（８）：１１５８−６５．
４２．Ｃｏｈｅｎ ＪＣ， Ｈｏｒｔｏｎ ＪＤ， Ｈｏｂｂｓ ＨＨ． Ｈｕｍａｎ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｏｌｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１；３３２（６０３７）：１５１９−２３．
４３．Ｍａｔｔｅｏｎｉ ＣＡ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＡ， Ｇｒａｍｌｉｃｈ Ｔ
， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： Ａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９９；１１６（６）：１４１３−１４１９
４４．Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｊｕｎｅ ２０１２．
４５．Ａｈｍｅｄ ＭＨ， Ａｂｕ ＥＯ， Ｂｙｒｎｅ ＣＤ． Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ （ＮＡＦＬＤ）： ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ ａｎｄ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｂｕｒｄｅｎ ｆｏｒ ｈｅａｌｔｈ ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ？ Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１０；４：１２９−３７．
４６．Ｖｅｒｎｏｎ Ｇ， Ｂａｒａｎｏｖａ Ａ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＭ． Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ： ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ． Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１１；３４：２７４−８５．
４７．Ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ／Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｌｉｖｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１３． ｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔｉｃ．ｓｑｕａｒｅｓｐａｃｅ．ｃｏｍ／ｓｔａｔｉｃ／５０ｆｆ０８０４ｅ４ｂ００７ｄ５ａ９ａｂｅ０ａ５／ｔ／５３３２１ａａｅｅ４ｂ０９ｆ９６７ｅｂ０ｃ７ｅ５／１３９５７９２５５８６８４／ｇｅｓａ２０１３＿ｒｅｖｉｓｅｄ％５Ｂ１％５Ｄ．ｐｄｆ
４８．Ｄｉｘｏｎ ＪＢ， Ｂｈａｔｈａｌ ＰＳ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＰＥ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｏｂｅｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２００１；１２１：９１−１００．
４９．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＣＤ， Ｓｔｅｎｇｅｒ Ｊ， Ａｓｉｋｅ ＭＩ， Ｔｏｒｒｅｓ ＤＭ， Ｓｈａｗ Ｊ， Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｍｏｎｇ ａ ｌａｒｇｅｌｙ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１４０：１２４−１３１．
５０．Ｓｃｈａｔｔｅｎｂｅｒｇ ＪＭ， Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ａ ｇｌｏｂａｌ ｅｐｉｄｅｍｉｃ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２０１１；２２：４７９−８８．
５１．Ｂａｈｒａｍｉ Ｈ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００５；１１：３８０８−３８０９．
５２．Ｔｉｎｉａｋｏｓ ＤＧ， Ｖｏｓ ＭＢ， Ｂｒｕｎｔ ＥＭ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ ２０１０；５：１４５−７１．
５３．Ｖａｊｒｏ Ｐ， Ｐａｏｌｅｌｌａ Ｇ， Ｆａｓａｎｏ Ａ． Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｔａ ａｎｄ ｇｕｔ−ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ： ｔｈｅｉｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ ２０１３；５６：４６１−８．
５４．Ｒｏｈ ＹＳ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１３；２８ Ｓｕｐｐｌ １：３８−４２．
５５．Ｉｌａｎ Ｙ． Ｌｅａｋｙ ｇｕｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ： ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１２；１８：２６０９−１８．
５６．Ｍｏｓｃｈｅｎ ＡＲ， Ｋａｓｅｒ Ｓ， Ｔｉｌｇ Ｈ． Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ−ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１３；２４：５３７−４５．
５７．Ｓａｎｙａｌ ＡＪ， Ｃａｍｐｂｅｌｌ−Ｓａｒｇｅｎｔ Ｃ， Ｍｉｒｓｈａｈｉ Ｆ， Ｒｉｚｚｏ ＷＢ， Ｃｏｎｔｏｓ ＭＪ， Ｓｔｅｒｌｉｎｇ ＲＫ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００１；１２０：１１８３−９２．
５８．ＭｃＣｌａｉｎ ＣＪ， Ｍｏｋｓｈａｇｕｎｄａｍ ＳＰ， Ｂａｒｖｅ ＳＳ， Ｓｏｎｇ Ｚ， Ｈｉｌｌ ＤＢ， Ｃｈｅｎ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ａｌｃｏｈｏｌ ２００４；３４：６７−７９．
５９．Ｄａｙ ＣＰ， Ｓａｋｓｅｎａ Ｓ． Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２００２；１７ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ３７７−Ｓ８４．
６０．Ｍａｒｒａ Ｆ， Ｇａｓｔａｌｄｅｌｌｉ Ａ， Ｓｖｅｇｌｉａｔｉ Ｂａｒｏｎｉ Ｇ， Ｔｅｌｌ Ｇ， Ｔｉｒｉｂｅｌｌｉ Ｃ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２００８；１４：７２−８１
６１．Ｃｈａｒｌｔｏｎ ＭＲ， Ｂｕｒｎｓ ＪＭ， Ｐｅｄｅｒｓｏｎ ＲＡ， Ｗａｔｔ ＫＤ， Ｈｅｉｍｂａｃｈ ＪＫ， Ｄｉｅｒｋｈｉｓｉｎｇ ＲＡ． Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２０１１；１４１：１２４９−５３．
６２．Ｖａｔｃｈｅ Ｇ． Ａｇｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０１２； ２５６（４）； ６２４−６３３．
６３．ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ＡＪ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳＡ． Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ． ２０１１；１２：３３３−４０．
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. それを必要とする対象において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含む、前記方法。
２. 前記追加の活性薬を、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びＰＰＡＲ−δアゴニスト、及びケモカインアンタゴニストからなる群から選択する、項１に記載の方法。
３. 前記追加の活性薬を、オベチコール酸、ピオグリタゾン、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、及びＢＸ４７１からなる群から選択する、項１に記載の方法。
４. 前記線維症または線維性疾患もしくは状態が肝線維症または腎線維症である、項１に記載の方法。
５. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化する、項１に記載の方法。
６. 前記肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、項４に記載の方法。
７. 前記肝線維症が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する、項４に記載の方法。
８. 前記肝線維症が、新興硬変に関連する、項４に記載の方法。
９. 前記肝線維症が非硬変肝線維症を含む、項４に記載の方法。
１０. 前記対象がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、項４に記載の方法。
１１. 前記対象が、アルコール性肝疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ同時感染、ウイルス性肝炎（ＨＢＶまたはＨＣＶ感染など）、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される疾患または状態を有する、項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
１２. それを必要とする対象において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；前記ＮＡＳＨが２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連する、前記方法。
１３. それを必要とする対象において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、前記対象に治療有
効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；前記ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）に関連する、前記方法。
１４. それを必要とする対象において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；前記ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ同時感染に関連する、前記方法。
１５. 前記追加の活性薬を、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、及びケモカインアンタゴニストからなる群から選択する、項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。
１６. 前記追加の活性薬を、オベチコール酸、ピオグリタゾン、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、及びＢＸ４７１からなる群から選択する、項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。
１７. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、経口用組成物として製剤化する、先行項のいずれかに記載の方法。
１８. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を１日１回または１日２回投与する、先行項のいずれかに記載の方法。
１９. 前記同時投与が、同期投与、逐次投与、重複投与、間欠投与、連続投与、またはそれらの組合せを含む、先行項のいずれかに記載の方法。
２０. 前記同時投与を１回または複数回の処置サイクルで実施する、項１９に記載の方法。
２１. 前記同時投与を１〜２４回の処置サイクルで実施する、項２０に記載の方法。
２２. 前記処置サイクルのそれぞれが約７日以上を含む、項２０に記載の方法。
２３. 前記処置サイクルのそれぞれが約２８日以上を含む、項２０に記載の方法。
２４. 前記同時投与が、経口投与、非経口投与、またはそれらの組合せを含む、先行項のいずれかに記載の方法。
２５. 前記非経口投与が、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはそれらの組合せを含む、項２４に記載の方法。
２６. セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を経口投与し；前記追加の活性薬を経口または非経口投与する、項２４に記載の方法。
２７. 前記同時投与が１回または複数回の処置サイクルを含み、各処置サイクルが約２８日を含む、先行項のいずれかに記載の方法。
２８. 前記同時投与が同期投与を含む、先行項のいずれかに記載の方法。
２９. セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び前記追加の活性薬を約２８日以上にわたって同期で同時投与する、項２８に記載の方法。
３０. 線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける前記対象において、１種または複数種の生物学的分子のレベルを検出し、かつ１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下に基づき処置レジメンを決定することを含み、前記生物学的分子を、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断されたもの及び全体）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択する、先行項のいずれかに記載の方法。
３１. 線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける前記対象において、１種または生物学的分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較して、１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下が、線維症または前記線維性疾患もしくは状態の処置有効性を予測させ得、前記生物学的分子を、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断されたもの及び全体）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択する、先行項のいずれかに記載の方法。
３２. 前記１種または複数種の生物学的分子を、線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象からの生体試料において測定する、項３０または３１に記載の方法。
３３. 前記生体試料を、血液、皮膚、毛嚢、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙液、上皮組織、尿、精子、精液、精漿、前立腺液、射精前液（カウパー腺液）、排泄物、生検材料、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出物サンプルまたは生検サンプルから選択する、項３４に記載の方法。
３４. 治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を含む医薬組成物。
３５. １種または複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む、項３４に記載の医薬組成物。
３６. 前記薬学的に許容される添加剤がフマル酸を含む、項３５に記載の医薬組成物。
３７. （ａ）少なくとも１つの個別用量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；
及び
（ｂ）少なくとも１つの個別用量の１種または複数種の追加の活性薬
を含む併用パッケージ。
３８. （ａ）及び（ｂ）を同時投与するためのプロトコルを提供する指示書をさらに含む、項３７に記載の併用パッケージ。
３９. 抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と組み合わせて分配することを含む、前記方法。
４０. 抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、前記第１の医薬組成物を少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて分配することを含む、前記方法。
４１. それを必要とする対象において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置するための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び１種または複数種の追加の活性薬の同時投与の使用。
４２. それを必要とする対象において、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連するＮＡＳＨを処置するための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び１種または複数種の追加の活性薬の同時投与の使用。
４３. 対象において抗線維化薬を分配するための、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と組み合わせて同時投与する使用。
４４. 対象において抗線維化薬を分配するための、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、前記第１の医薬組成物を少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて同時投与する使用。

Claims (44)

  1. それを必要とする対象において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含む、前記方法。
  2. 前記追加の活性薬を、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びＰＰＡＲ−δアゴニスト、及びケモカインアンタゴニストからなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記追加の活性薬を、オベチコール酸、ピオグリタゾン、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、及びＢＸ４７１からなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記線維症または線維性疾患もしくは状態が肝線維症または腎線維症である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、請求項４に記載の方法。
  7. 前記肝線維症が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する、請求項４に記載の方法。
  8. 前記肝線維症が、新興硬変に関連する、請求項４に記載の方法。
  9. 前記肝線維症が非硬変肝線維症を含む、請求項４に記載の方法。
  10. 前記対象がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、請求項４に記載の方法。
  11. 前記対象が、アルコール性肝疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ同時感染、ウイルス性肝炎（ＨＢＶまたはＨＣＶ感染など）、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される疾患または状態を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. それを必要とする対象において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；前記ＮＡＳＨが２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連する、前記方法。
  13. それを必要とする対象において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；前記ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）に関連する、前記方法。
  14. それを必要とする対象において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、前記対象に治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を同時投与することを含み；前記ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ同時感染に関連する、前記方法。
  15. 前記追加の活性薬を、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高用量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、及びケモカインアンタゴニストからなる群から選択する、請求項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記追加の活性薬を、オベチコール酸、ピオグリタゾン、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、及びＢＸ４７１からなる群から選択する、請求項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を、経口用組成物として製剤化する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  18. 前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を１日１回または１日２回投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  19. 前記同時投与が、同期投与、逐次投与、重複投与、間欠投与、連続投与、またはそれらの組合せを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  20. 前記同時投与を１回または複数回の処置サイクルで実施する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記同時投与を１〜２４回の処置サイクルで実施する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記処置サイクルのそれぞれが約７日以上を含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記処置サイクルのそれぞれが約２８日以上を含む、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記同時投与が、経口投与、非経口投与、またはそれらの組合せを含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  25. 前記非経口投与が、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはそれらの組合せを含む、請求項２４に記載の方法。
  26. セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を経口投与し；前記追加の活性薬を経口または非経口投与する、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記同時投与が１回または複数回の処置サイクルを含み、各処置サイクルが約２８日を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  28. 前記同時投与が同期投与を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  29. セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び前記追加の活性薬を約２８日以上にわたって同期で同時投与する、請求項２８に記載の方法。
  30. 線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける前記対象において、１種または複数種の生物学的分子のレベルを検出し、かつ１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下に基づき処置レジメンを決定することを含み、前記生物学的分子を、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断されたもの及び全体）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  31. 線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける前記対象において、１種または生物学的分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較して、１種または複数種の生物学的分子のレベルの上昇または低下が、線維症または前記線維性疾患もしくは状態の処置有効性を予測させ得、前記生物学的分子を、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＣＫ−１８（カスパーゼ切断されたもの及び全体）などの肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  32. 前記１種または複数種の生物学的分子を、線維症または前記線維性疾患もしくは状態について治療を受ける対象からの生体試料において測定する、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. 前記生体試料を、血液、皮膚、毛嚢、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙液、上皮組織、尿、精子、精液、精漿、前立腺液、射精前液（カウパー腺液）、排泄物、生検材料、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出物サンプルまたは生検サンプルから選択する、請求項３４に記載の方法。
  34. 治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１種または複数種の追加の活性薬を含む医薬組成物。
  35. １種または複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記薬学的に許容される添加剤がフマル酸を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. （ａ）少なくとも１つの個別用量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び
    （ｂ）少なくとも１つの個別用量の１種または複数種の追加の活性薬
    を含む併用パッケージ。
  38. （ａ）及び（ｂ）を同時投与するためのプロトコルを提供する指示書をさらに含む、請求項３７に記載の併用パッケージ。
  39. 抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と組み合わせて分配することを含む、前記方法。
  40. 抗線維化薬を分配する方法であって、対象に、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、前記第１の医薬組成物を少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて分配することを含む、前記方法。
  41. それを必要とする対象において、線維症または線維性疾患もしくは状態を処置するための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び１種または複数種の追加の活性薬の同時投与の使用。
  42. それを必要とする対象において、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連するＮＡＳＨを処置するための、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物、及び１種または複数種の追加の活性薬の同時投与の使用。
  43. 対象において抗線維化薬を分配するための、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と組み合わせて同時投与する使用。
  44. 対象において抗線維化薬を分配するための、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物を含む所定の量の第１の医薬組成物を、前記第１の医薬組成物を少なくとも１種または複数種の活性薬を含む所定の量の第２の医薬組成物と共に投与する指示と組み合わせて同時投与する使用。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140441A2 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Children's Hospital Medical Center Methods and systems for converting precursor cells into intestinal tissues through directed differentiation
CN106661548B (zh) 2014-05-28 2020-12-11 儿童医院医疗中心 用于经由定向分化将前体细胞转化为胃组织的方法和系统
WO2016061464A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Children's Hospital Center, D/B/A Cincinnati Children's Hospital Medical Center In vivo model of human small intetine using pluripotent stem cells and methods of making and using same
HK1258396A1 (zh) * 2015-09-16 2019-11-08 Tobira Therapeutics, Inc. 用於治療纖維化的賽尼克韋羅聯合療法
ES2929758T3 (es) 2016-05-05 2022-12-01 Childrens Hospital Med Ct Métodos para la fabricación in vitro de tejido del fondo gástrico y composiciones relacionadas con el mismo
JP2019517478A (ja) * 2016-05-25 2019-06-24 アカーナ・セラピューティクス・リミテッドＡｋａｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｔｄ． ファルネソイドｘレセプター（ｆｘｒ）モジュレーターとの併用療法
ES2966111T3 (es) * 2016-06-03 2024-04-18 Chemocentryx Inc Pirrolo-piridinas y pirrolo-pirimidinas para su uso en el tratamiento de la fibrosis hepática
MX2018015871A (es) * 2016-06-21 2019-08-14 Tobira Therapeutics Inc Cenicriviroc purificado e intermedios purificados para fabricar cenicriviroc.
JOP20190040A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-10 Novartis Ag توليفة من ناهضات fxr
JP6915050B2 (ja) * 2016-09-14 2021-08-04 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストの新規のレジーム
US20190298775A1 (en) 2016-11-04 2019-10-03 Children's Hospital Medical Center Liver organoid compositions and methods of making and using same
NZ753873A (en) 2016-12-05 2023-01-27 Children’S Hospital Medical Center Colonic organoids and methods of making and using same
KR20190103246A (ko) * 2016-12-28 2019-09-04 모듀넥스 바이오 코포레이션 비알코올성 지방간염(nash) 및 간 섬유화를 위한 병용 치료
AU2018223976B2 (en) * 2017-02-24 2023-08-17 Genfit Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN110430876A (zh) * 2017-03-13 2019-11-08 基恩菲特公司 用于组合疗法的药物组合物
US12281334B2 (en) 2017-04-14 2025-04-22 Children's Hospital Medical Center Multi donor stem cell compositions and methods of making same
AU2018254743B2 (en) * 2017-04-18 2024-04-11 Genfit Combination comprising a PPAR agonist such as elafibranor and an acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor
CA3077442A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Children's Hospital Medical Center Esophageal tissue and/or organoid compositions and methods of making same
US20190336523A1 (en) * 2017-11-30 2019-11-07 Medico Consl Co., Ltd Combination drug suitable for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and/or non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and/or hepatic fatty degeneration
CN118453597A (zh) * 2018-02-14 2024-08-09 卢莫斯制药公司 用于治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的组合物
US10806735B2 (en) * 2018-04-24 2020-10-20 Ph Pharma Co., Ltd. Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease
WO2020181163A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Tobira Therapeutics, Inc. Lipid-based formulation of cenicriviroc
AU2020376223A1 (en) * 2019-10-28 2022-06-02 Genfit Combination therapy having antioxydant properties
EP4511012A2 (en) * 2022-04-21 2025-02-26 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Uses of farnesoid x receptor agonists
CN115350191B (zh) * 2022-09-23 2023-08-18 温州医科大学 一种试剂bx-471的新用途
WO2025019330A1 (en) * 2023-07-14 2025-01-23 Pleiogenix Inc. Methods of treating fibrotic liver diseases or conditions with indeglitazar

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015796A1 (en) * 2003-09-26 2007-01-18 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for treatment of fibrosis

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2266629C (en) 1996-10-01 2002-04-16 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
NZ333474A (en) * 1998-01-02 1999-06-29 Mcneil Ppc Inc A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat
IL136951A0 (en) 1998-01-16 2001-06-14 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition, method of its production and use thereof
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
AR034985A1 (es) 2001-08-08 2004-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compuesto biciclico; produccion y uso del mismo
US20080031942A1 (en) 2004-12-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid Preparation
US20130023496A1 (en) * 2010-04-02 2013-01-24 Randy Tressler Combination Therapy Comprising A CCR5 Antagonist, A HIV-1 Protease Inhibtior and a Pharmacokinetic Enhancer
EP4215194A1 (en) * 2011-01-11 2023-07-26 Dimerix Bioscience Pty Ltd Combination therapy
US20140187633A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
CA2911212A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Tobira Therapeutics, Inc. Cenicriviroc compositions and methods of making and using the same
EP3922246A1 (en) * 2014-03-21 2021-12-15 Tobira Therapeutics, Inc. Cenicriviroc for the treatment of fibrosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015796A1 (en) * 2003-09-26 2007-01-18 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for treatment of fibrosis

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Anti-fibrotic and anti-inflammatory activity of the dual CCR5 and CCR2 antagonist cenicriviroc in a", ANTIVIRAL THERAPY, vol. 18 (SUPPL. 3), JPN6019018468, 2013, pages 14 - 15, ISSN: 0004615114 *
"Anti-fibrotic and anti-inflammatory activity of the dual CCR5 and CCR2 antagonist cenicriviroc in a", THE NATIONAL AIDS TREATMENT ADVOCACY PROJECT HOME PAGE, JPN6019018465, 2 April 2019 (2019-04-02), ISSN: 0004615113 *
"Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver-depen", CLIN CHIM ACTA, vol. 381 (2), JPN6019018475, 2007, pages 107 - 113, ISSN: 0004615118 *
"Cenicriviroc, an orally active CCR5 antagonist for the potential treatment of HIV infection", CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS (BIOMED CENTRAL), vol. 11 (8), JPN6019018471, 2010, pages 940 - 950, ISSN: 0004615116 *
"Fumaric Acid Microenvironment Tablet Formulation and Process Development for Crystalline Cenicriviro", MOLECULAR PHARMACEUTICS, vol. 10 (11), JPN6019018483, 2013, pages 4005 - 4015, ISSN: 0004615123 *
"Significant Anti-Fibrotic Activity of Cenicriviroc, A Dual CCR2/CCR5 Antagonist, in a Rat Model of T", HEPATOLOGY, vol. 58 (6), JPN6019018469, 2013, pages 1381 - 1382, ISSN: 0004615115 *
"TAK-652 inhibits CCR5-mediated human immunodeficiency virus type 1 infection in vitro and has favora", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 49 (11), JPN6019018473, 2005, pages 4584 - 4591, ISSN: 0004615117 *
"Tobira therapeutics Presents Data Supporting ANti-Fibrotic Activity of Cenicriviroc in Liver Disease", BUSINESS WIRE, JPN6019018463, 4 November 2013 (2013-11-04), ISSN: 0004615112 *
AM J PHYSIOL RENAL PHYSIOL, vol. 289, JPN6019018479, 2005, pages 1153 - 1158, ISSN: 0004615120 *
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 291, no. 1, JPN6019018477, 2002, pages 55 - 61, ISSN: 0004615119 *
ENDOCRINOLOGY, vol. 154, no. 5, JPN6019018481, 2013, pages 1794 - 1801, ISSN: 0004615121 *
日薬理誌, vol. 128, JPN6019018482, 2006, pages 235 - 238, ISSN: 0004615122 *

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