KR20020045552A - 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법 - Google Patents

만성 폐색성 폐질환의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020045552A
KR20020045552A KR1020010076820A KR20010076820A KR20020045552A KR 20020045552 A KR20020045552 A KR 20020045552A KR 1020010076820 A KR1020010076820 A KR 1020010076820A KR 20010076820 A KR20010076820 A KR 20010076820A KR 20020045552 A KR20020045552 A KR 20020045552A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
receptor
chronic obstructive
obstructive pulmonary
pulmonary disease
concentration
Prior art date
Application number
KR1020010076820A
Other languages
English (en)
Inventor
로렌스 하비 켈러
밀톤 레단 프레슬러
Original Assignee
로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인, 워너-램버트 캄파니 filed Critical 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
Publication of KR20020045552A publication Critical patent/KR20020045552A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본원 발명은, 만성 폐색성 폐질환의 치료를 위한 4-(7-에틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복실산 1,1-디옥시드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염과 같은 선택적 ETA수용체 길항물질을 제공한다.

Description

만성 폐색성 폐질환의 치료 방법 {Method for Treating Chronic Obstructive Pulmonary Disease}
본 발명은 고선택성 엔도테린(endothelin) 아형 A 수용체 (ETA) 길항물질을 투여함으로써 포유동물의 만성 폐색성 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
만성 폐색성 폐질환 (COPD)은 짧은 헛기침, 기관지수축물질 (bronchoconstrmucus) 분비과다, 호흡 정지, 및 흉부 죄임와 같은 여러가지 징후로 특징지어지는 증후군이다. COPD를 갖는 환자는 감기 및 바이러스와 같은 폐 감염에 매우 민감하고, 상기 증상은 또한 이들 증상의 정도가 점점 심해져서 입원하는 에피소드로 특징지어진다. COPD는 전형적으로 노령 인구의 질병이고, 흡연자는 비흡연자보다 COPD 발전 위험이 훨씬 더 크다. 사실상, COPD는 종종 흡연의 결과물이다. 그것은 또한 공기 오염에 의해서도 유발된다. COPD가 좀 더 진전될수록, 그것은 환자의 삶의 질에, 예컨대 이동성 및 일상적인 일을 수행하는 능력 면에서 심각한 악영향을 미칠 수 있다. 치료하지 않으면, COPD는 악화되고 삶을 위협하며, 매년 약 3백만명의 사람들의 목숨을 빼앗아 가고 있다.
COPD를 앓고 있는 환자를 위한 치료법은 현재로서는 거의 없다. 이러한 환자들은 일반적으로, 상기 증상이 근원적인 세균 감염에 의해 유발된다는 것이 항상 명백한 것은 아님에도 불구하고, 질병의 급성 악화를 치료하기 위해 항생제를 복용한다. COPD를 앓고 있는 대부분의 환자는 기도를 가능한 한 많이 열어 놓기 위해 일정한 기관지 확장 제제 치료를 받는다. 그러나 천식과는 달리, COPD를 앓고 있는 환자에게서는 극히 제한적으로 기관지가 확장될 수 있는데, 그 이유는 기도의 폐색이 단순히 기도벽에서의 근육의 수축으로 인한 것이 아니기 때문이다.
COPD 환자를 위한 가장 일반적인 치료는 스테로이드성 항-염증성 제제의 흡입이었다. 그러나 최근의 데이터로부터, COPD에서의 염증 과정은 천식에서의 염증 과정과 많이 다르고 스테로이드는 대부분의 COPD 환자에게 거의 소용이 없다는 것이 입증되었다.
COPD는 공기 오염의 증가와 노령 인구의 증가로 인해 (왜냐하면 COPD는 노인 환자에게서 특히 심각하기 때문이다) 점점 더 만연하고 있다. 그러므로, 상기 질병을 치료하는데 효과적이고 편리하게 투여될 수 있는 신약의 개발이 상당히 요구되고 있다. 이것은, 현재 이용할 수 있는 효과적인 치료법이 거의 없기 때문에, 특히 중요하다. 본 발명의 목적은, 엔도테린 ETA수용체로 알려진 펩티드를 선택적으로 억제하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 COPD의 새로운 치료 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은, 엔도테린 ETA수용체를 선택적으로 억제하는 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 COPD를 치료하는 방법을 제공한다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 4-(7-에틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복실산 1,1-디옥시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 COPD의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 모노칼륨 염으로서 투여된다. 상기 염 형태는 "CI-1034"로 지칭된다. CI-1034는 하기의 화학식 1을 가지며, 그것의 물리적 성질은 하기에 요약되어 있다.
본 발명의 방법을 실행하는데 필요한 화합물은 선택적 엔도테린 ETA길항물질이다. 바람직하게, 본 발명의 방법은 미국특허 US5,599,881 및 WO 99/12916 (이들 둘 다 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술된 화합물을 투여함으로써 수행된다. 상기 화합물은 엔도테린 길항물질로서 기술되며, 이것은 특발성의 신혈관성 악성 폐고혈압, 뇌경색, 뇌허혈, 울혈성 심부전 및 지주막하 출혈을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 상기 화합물은 폐고혈압 및 울혈성 심부전에서의 폐고혈압의 치료를 위해 현재 임상 개발중인 비펩티드 선택적 엔도테린 ETA수용체 길항물질이다. 그러나, 상기 화합물이 COPD를 치료하는데 유용할 것이라는 언급이나 제안은 없었다.
하기의 정의는 본 명세서 및 청구항에서 사용된 용어에 적용된다.
"COPD"는 만성 폐색성 폐질환을 의미한다.
"엔도테린"은 혈관 저항성을 조절하는 역할을 하는 펩티드의 명칭이며 사람의 폐고혈압 및 울혈성 심부전의 병인론에서의 한 요인이다. 상기 증상을 갖는 환자는 증가된 수준의 순환하는 엔도테린 펩티드를 갖는다. 두 개의 주요 엔도테린 아형 수용체, 즉 ETA및 ETB아형 수용체가 있다. ETA엔도테린 수용체 아형은 혈관의 평활근 세포 및 심장 세포 상에서 발견되며, 이들 수용체는 혈관 수축과 세포 증식을 조정한다. 엔도테린 ETB수용체는 대부분 내피 세포 상에 위치하지만, 평활근 세포 상에도 위치한다. 엔도테린 ETB수용체는 다른 질병 상태와 관련이 있지만, 또한 산화질소와 프로스타시클린의 생성을 통해 혈관 확장을 조정한다. COPD를 갖는 환자는 ETA수용체를 활성화시키는 높은 수준의 엔도테린을 가지며, 이것에 의해 제어되지 않은 혈관 수축 및 혈관 증식이 유발된다.
"선택적 ETA수용체 길항물질"이라고도 지칭되는 "엔도테린 ETA수용체의 선택적 억제제"는, 엔도테린 길항작용을 측정하는 시험관내 또는 생체내 분석시험에서 표준적으로 엔도테린 ETB수용체를 억제하는 것보다 1000배 이상 더 효과적으로 엔도테린 ETA수용체를 억제하는 화합물로서, 1000 이상의 ETA대 ETB(억제) 비를 갖는다. 전형적인 선택적 ETA수용체 길항물질로는 CI-1034, 엔라센탄 및 아트라센탄이 포함된다.
"환자"라는 용어는 COPD를 갖고 있거나 COPD와 관련된 징후를 나타내는 포유동물, 특히 사람을 의미한다. 환자는 또한 개, 고양이, 말 또는 암소와 같은 동물일 수 있다.
본 발명의 방법을 실행하기 위해 필요한 모든 것은, COPD를 가지며 치료될 필요성이 있는 환자에게 선택적 ETA길항물질을 유효 투여량으로 투여하는 것이다. 바람직한 구현예에서 ETA길항물질은 CI-1034이다. "유효 투여량"이란 용어는 특정 환자에서 COPD 질병 상태에 의해 나타나는 징후를 개선하기 위해 필요한 선택적 ETA길항물질의 양을 의미한다. 전형적으로 유효 투여량은, 환자에게 투여될 때 1 mL 당 약 0.01 내지 약 1.0 ㎍의 혈장 농도를 생성하는 선택적 ETA길항물질의 양이다. 유효 투여량은 전형적으로 환자 몸무게 1 kg 당 약 1.0 mg 내지 약 500 mg이다. 바람직한 구현예에서, 전형적인 투여량은 약 1.0 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 훨씬 더 바람직한 투여량은 약 1.0 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 양이며, 이 양을 하루에 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 진료하는 개업 의사에 의해 결정될 때 좀 더 자주 투여한다.
본 발명의 방법을 실행할 때, CI-1034와 같은 선택적 ETA수용체 길항물질은 경피 및 비강내 투여뿐만 아니라 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제약학적 조성물로서 제조될 수 있다. 바람직한 구현예에서, CI-1034는 경구 투여용의 통상적인 부형제 및 담체와 함께 정제, 캡슐, 시럽, 용액, 카세제(cachet), 부칼 실(buccal seal) 등의 형태로 제형화된다. 상기 화합물은 또한 주사, 예컨대 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복강내 주사를 위한 비경구용 조성물로서 제조될 수 있다. 상기 화합물은 통상적으로 등장 식염수 또는 5％ 글루코오스 수용액 또는 다른 적합한 희석제 중에 용해된다. 또한, CI-1034는 흡입, 예컨대 비강내 흡입에 의해 투여될 수 있다. CI-1034 외에, 다른 선택적 ETA수용체 길항물질 및 상기 화합물의 염 형태가, 예컨대 US 5,599,811 (본 명세서에 참고로 포함된다)에 완전히 기술된 바와 동일한 방식으로 제조되고 이용될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 다른 염 형태로는 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염뿐만 아니라 나트륨 및 칼슘 염도 포함된다.
화학식 1의 화합물의 생물학적 활성은 다수의 시험관내 및 생체내 분석시험에서 평가되었다. CI-1034는 매우 선택적인 ETA아형 수용체 길항물질인 것으로 나타났으며, 놀랍게도 다른 공지된 엔도테린 길항물질보다 더욱 효능이 강력하고 선택적이다. 예컨대, CI-1034를 울혈성 심부전, 발작 및 고혈압을 치료하기 위해 현재 임상 개발 중인 몇몇 공지된 엔도테린 수용체 길항물질과 비교하였다. 비교 결과를 하기의 표 1에 나타낸다.
수용체 억제 (nM)
인간 ETA 인간 ETB A/B 비
CI-1034 0.6 1600 2700
보센탄(Bosentan) 4.7 95 20
엔라센탄(Enrasentan) 0.1 111 1110
다루센탄(Darusentan) 1.4 184 131
아트라센탄(Atrasentan) 0.07 139 2000
앞서의 결과는 CI-1034가 ETA수용체를 억제하는데 매우 선택적이며, 그 자체로서 본 발명에 따른 COPD를 치료하는데 이상적으로 적합하다는 것을 입증한다.
하기의 상세한 실시예는 화학식 1의 화합물에 의해 나타난 활성의 생물학적 스펙트럼을 더 상세하게 보여준다.
실시예 1
CI-1034의 특징
화학명: 4-(7-에틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]
-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복실산 1,1-디옥시드 모노칼륨 염
코드명: CI-1034, PD 0180988-0016
분자식: C25H17F3NO6S.K
분자량: 555.57 모노칼륨 염, 517.48 유리 산
외관: 분홍 또는 흰색에서부터 황갈색까지의 고체
해리 상수: 물 중에서 전위차 적정법에 의해 측정된 겉보기 pKa가 카르복실산 관능기에 해당하는 3.9이다.
용해도: CI-1034는 물 중에는 자유롭게 용해되고 0.1N HCl 중에는 불용성이다. 상기 화합물은 염기로서 작용하여, 100 mg/mL 용액의 경우 물의 pH를 8.9의 측정치까지 상승시킨다. CI-1034는 0.05 M pH 4 아세테이트 완충액 및 0.05 M pH 7.4 인산칼륨 완충액 중에는 아주 약간 용해된다. 0.5 M pH 7.4 인산칼륨 완충액 중에서, CI-1034는 재빨리 용해되어 대략 13 mg/mL의 농도에 도달하며, 이는 24 시간 후 대략 0.8 mg/mL로 감소된다.
CI-1034는 헥산과 이소프로판올에는 불용성이다. 상기 화합물은 클로로포름과 디클로로메탄에는 아주 약간 용해된다. CI-1034는 아세토니트릴과 테트라히드로푸란에는 약간 용해되고, 에탄올에는 난용성이며, 디메틸술폭시드와 메탄올에는 매우 자유롭게 용해된다.
분배 계수: 다양한 pH값에서 옥탄올-수층 분배 계수는, 각 상에서의 화합물의 양을 측정하기 위해 HPLC를 사용하는 진탕-플라스크(shake-flask)법에 의해 측정하였다. 그 결과는 하기의 표 2에 기재되어 있다.
CI-1034에 대한 분배 계수치
수성 매질 Log D
0.1N 염산 3.24
pH 4, 0.05 M 아세트산 나트륨 완충액 2.93
pH 7.4, 0.05 M 인산칼륨 완충액 0.56
열적 성질: CI-1034는 대략 300℃ 이하에서는 열적으로 안정하며, 300℃에서 분해와 함께 용융이 일어나기 시작한다.
흡습성: CI-1034는 알맞게 흡습성이 있다.
안정성: CI-1034는, 빛으로부터 보호되면, 산, 염기 또는 물 중에서 가열될 때 안정하다. 과산화수소에 노출된 시료에서 아무런 중대한 분해도 일어나지않았다. 반대로, 모의 태양광에 노출된 시료는 분해되었다.
CI-1034는 80℃ 또는 40℃ 그리고 70％ 상대 습도에서 저장될 때 4 주동안 안정하였다. CI-1034는 빛으로부터 일상적으로 보호하는 것을 제외하고는 특별한 저장 조건을 필요로 하지 않는다.
실시예 2
효능의 임상 전 평가
CI-1034는 경구 활성이고 바람직한 구현예에서 임상적으로 경구 투여된다.
CI-1034는 세포 배양물에서, 단리된 맥관 구조에서, 그리고 손상되지 않은 동물에서, 외래 적용된 ET-1을 차단하는데 효능을 나타내었다. 또한, CI-1034는 저산소증에 의해 유발된 급성 및 만성 폐고혈압의 병적 모델에서 효능이 있는 것으로 나타났다.
세포 배양에서 ET A 및 ET B 수용체 신호발신의 차단
인간 ETA수용체 신호발신을 차단하는데 있어서 CI-1034의 효능을 측정하기 위하여, ETA수용체를 주로 (83％) 발현하는 인간 폐동맥 평활근 세포 (hPASMC)의 세포 배양물을 사용하였다. 손상되지 않은 hPASMC 위에 칼슘 그린-1 염료를 적재하고 ET-1 (100 nM)에 노출시켰을 때, Ca2+이온 운반체 (양성 대조군)에서 관찰되는 형광 신호에 필적하는 형광 신호가 생성되었다. 대조적으로, ETB선택적 작용물질인 사라포톡신-6c (S6c)는 ETB수용체를 최대로 활성화시키는 것으로 알려진 농도(100 nM)에서 형광 신호를 발생시키지 않았다. 이들 결과는, 상기 hPASMC에서 ET-1에 의해 생성된 Ca2+과도 전류가 주로 ETA수용체에 의해 조정되었음을 나타내는 것이다. hPASMC를 CI-1034로 전처리함으로써, ET-1 (100 nM) 반응이 농도에 의존하여 억제되었고, 최대치 대비 1/2을 억제시킨 농도 (IC50)는 0.22 nM이었다.
ETB수용체 신호발신을 차단하는데 있어서의 CI-1034의 효능을 측정하기 위해, 재조합 인간 ETB수용체로 형질이입된 챠이니즈 햄스터 난소(CHO)의 막 안에 [3H] 아라키돈산 (AA)을 혼입하였다. S6c (100 nM)에 의한 ETB활성화는 세포막으로부터 배양 매질로의 [3H]AA의 최대 방출을 유발한다. CHO 세포를 CI-1034로 전처리함으로써, S6c로 조정되는 [3H]AA 방출이 농도에 의존하여 억제되었으며, 최대치 대비 1/2을 억제시킨 농도 (IC50)는 2200 nM이었다. 총괄적으로, 이들 결과는 CI-1034가 인간 ETB수용체 신호발신을 차단하는 것보다 인간 ETA수용체 신호발신을 차단하는데 있어서 대략 10,000배 선택적임을 나타낸다.
실시예 3
단리된 토끼의 맥관 조직에서 ET-1 유도 수축의 차단
토끼의 대퇴부 동맥 맥관 구조에서, ET-1의 수축 활성을 조정하는 역할을 하는 수용체는 ETA수용체 아형이 압도적인 것으로 보여지는 반면, 토끼의 폐동맥에서ET-1의 수축 활성은 ETA와 ETB수용체 둘 다에 의해 조정되는 것으로 보여진다. 수용체 발현에서의 이러한 차이는, 맥관 조직에서 ETA및 ETB수용체 신호발신을 차단하기 위한 CI-1034의 상대적인 효능을 측정하는 것을 가능케 한다.
토끼의 대퇴부 및 폐 동맥에서, ET-1은 1 nM에서 출발하여 농도에 의존하는 수축 응력 증가를 나타내었다. 대퇴부 동맥을 CI-1034로 전처리하면, ET-1 농도 반응 곡선에서 우측으로의 이동이 일어났다. 1 μM의 농도에서, CI-1034는 ET-1 반응 곡선에서 대략 30배 우측 이동을 나타내었으며, 그 결과 KB(길항물질의 억제 상수) 수치는 25 nM이었다. 대조적으로, 100 μM CI-1034는 토끼의 폐동맥에서의 ET-1 농도-반응 곡선에서 대략 10배 이동을 나타내었으며, 그 결과 KB수치는 9720 nM였다. 토끼의 대퇴부 동맥에서 ET-1 반응은 ETA수용체에 의해 주로 조정되기 때문에, 토끼의 폐동맥에서 훨씬 더 높은 KB는 ETA및 ETB수용체 신호발신을 차단하는데 필요한 CI-1034의 농도를 반영하는 것이다. 상기 사실에 기초할 때, CI-1034는 단리된 토끼의 맥관 구조에서 ETB수용체 신호발신보다 ETA수용체 신호발신을 차단하는데 있어서 389배 더 강력하다.
토끼의 대퇴부 동맥에서 ET-1 농도-반응 곡선의 스킬드(schild) 분석은, CI-1034가 ETA경쟁적 길항작용과 일치하는 방식으로 평행 우측 이동을 생성하였음을 보여준다. 회귀선의 기울기는 대략 1 (0.88, r=0.99)이었으며, ET-1에 의해 유도된 최대 수축은 CI-1034에 의해 영향을 받지 않았다. 7.6의 pA2(-log KB) 수치는 회귀선의 x-절편을 기준으로 하였다. 상기 결과는 CI-1034가 토끼의 대퇴부 동맥에서 ET-1의 수축 활성에 경쟁적으로 길항작용 하였음을 나타낸다.
실시예 4
쥐에서 bET-1 유도 승압 반응의 차단
쥐에게 빅(big)-엔도테린-1 (bET-1) (ET-1의 전구체) (1 n몰/kg, IV 환약)을 도입하기 24 시간 전에, 부형제 (물) 또는 CI-1034 (30 mg/kg)를 경구 위관영양법(gavage)에 의해 투여하였다. 이어서 일어나는 승압 반응은 주로 ETA수용체에 의해 조정된다. 부형제-처리된 쥐는 58±2 mmHg (N=7)의 평균 동맥압 (MAP)에서의 피크 증가로 bET-1 도입에 대해 반응하였다. 기준선 MAP는 82±5 mmHg였다. 대조적으로, CI-1034로 전처리된 쥐는 35±7 mmHg의 피크 승압 반응으로 bET-1 도입에 대해 반응하였으며, 이것은 부형제-처리된 쥐 (p<0.05)에 비해 bET-1 승압 반응이 39％ 억제됨을 의미하였다. 30 mg/kg을 투여한 지 24 시간 후 CI-1034 혈장 농도는 평균 0.16±0.01 ㎍/mL였다.
실시예 5
급성 저산소증에 대한 반응에서 폐고혈압을 차단하는데 있어서 CI-1034의 효과
저산소에의 노출은 쥐에게서 급성 폐고혈압성 반응을 야기한다. 이러한 고혈압성 반응은 순환하는 ET-1 수준의 증가를 수반하며, 이는 원인 역할을 시사하는것이다. 그 이후 상기 가설은 몇몇 ET 길항물질에 의한 고혈압성 반응의 차단을 통해 시험되어 왔다. CI-1034의 항고혈압성 투여량은 급성 저산소증에 대한 반응으로 측정하였다. 폐동맥 카테터(catheter)를 장치한 쥐가 저산소 (10％ O2)에 노출되기 30 분 전에, 이 쥐에게 부형제 (1 mL/kg, 물) 또는 CI-1034 (0.3 또는 3.0 mg/kg, 경구 [PO])를 경구 투여하였다. 부형제-처리된 쥐에서 4 시간의 저산소는 평균 폐동맥압 (MPAP)을 13±0으로부터 29±1 mmHg (N=3)으로 상당히 상승시켰다. CI-1034 전처리는 4 시간에서 피크 고혈압 반응을 0.3 및 3.0 mg/kg에서 각각 34％±1％ 및 70％±3％로 상당히 감소시켰다. 급성 폐고혈압성 반응을 (저산소 대조군에 비해) 50％ 억제하기 위해 계산된 CI-1034의 투여량 (ED50)은 0.8 mg/kg PO이다.
간단한 Emax 모델은, 상기의 급성 저산소증 모델에서 CI-1034 혈장 농도와 폐 항고혈압성 효능 사이의 관계를 제시하였다. 마지막 MPAP 측정이 이루어진 지 10 분후에 헤파린화된 혈장 시료를 수집하였다. 예상된 최대 항고혈압 효과는 81％±23％이고, 최대치 대비 1/2의 효과를 나타낼 것으로 예상되는 CI-1034의 농도는 0.03±0.03 ㎍/mL이다.
실시예 6
만성 저산소에 노출된 쥐에서 폐고혈압 및 우심실 (RV) 비대증에 대한 CI-1034의 효능
만성 저산소에의 노출은 쥐에게서 폐동맥압의 일관되고 점진적인 증가를 야기시킨다. 그 결과, 우심실 (RV)에 과부하된 압력과 점진적인 RV 비대증이 존재한다. ET-1 순환 수준은 저산소에 반응하여 급진적으로 증가하고, 만성적인 노출 후에는 상승된 상태로 유지된다. 이들을 관찰함으로써, ET-1이 그의 혈관 수축 인자 및 유사 분열 촉진 활성을 통해 만성 폐고혈압 및 RV 비대증의 개시 및 진행에 기여한다는 것을 제안한다. 이 가정은, ET 길항물질이 만성 저산소의 점진적인 영향을 방지 (저산소증의 시작부터 치료) 및 경감 (폐고혈압 및 RV 비대증이 발병한 후 치료)시키는데 있어서 효과적이라는 증거를 가지고 시험되었다.
만성 저산소에 대한 반응에서 폐고혈압 및 RV 비대증의 진행을 경감시키는데 필요한 CI-1034의 투여량/혈장 농도를 측정하기 위하여 개입(intervention) 프로토콜을 사용하였다. 쥐를 무작위로 골라 저산소 (10％ O2)에 10 일간 노출시킨 후 음식물(분쇄된 쥐 먹이)내에 투여된 CI-1034로 처리하거나 (25, 50, 또는 100 mg/kg/1일), 아니면 음식물 단독으로 (저산소증 대조군)으로 처리하였다. 처리하는 동안 (총 20 일) 추가로 10 일동안 저산소에 쥐를 노출시켰다. 음식물 단독으로 (20 일) 처리되고 저산소에 노출되지 않은, 연령을 맞춘 쥐들의 별도의 군을 정상산소 대조군으로서 사용하였다. 20-일 프로토콜 말기에 혈액 시료, 폐동맥압, 및 심장의 우심실 및 좌심실을 수집하였다.
20-일간의 저산소에 노출된 쥐는 정상 (13±0 mmHg)보다 평균 30 mmHg 더 높은 43±2 mmHg의 MPAP를 가졌다. CI-1034로 처리된 쥐의 MPAP는 저산소증 대조군보다 더 낮았고, CI-1034의 효과는 투여량과 관련되었다. 25, 50 및 100 mg/kg의1일 투여량으로 CI-1034로 처리된 저산소증 쥐로부터의 평균 MPAP는 각각 37±2, 33±0 및 29±2 mmHg였다.
만성 폐고혈압에서 효과적인 CI-1034 혈장 농도를 평가할 목적으로, 간단한 Emax 모델을 사용하여, 최대 CI-1034 항고혈압 효과 및 최대치 대비 1/2 항고혈압 효과를 나타내는 CI-1034의 농도를 예측하였다. MPAP를 측정하기 대략 1 시간 전에 헤파린화된 혈장 시료를 수집하였다. 상기 모델에서 CI-1034의 예상되는 최대 항고혈압 효과는 60％±18％이고, 최대치 대비 1/2 효과를 나타내기 위해 예측된 CI-1034의 농도는 0.32±0.25 ㎍/mL이다. 상기 모델은 혈장 농도와 항고혈압 효과 사이의 관계를 보여준다.
저산소증에 대한 우심실 비대 반응은, 저산소증 군과 정상산소증 대조군 사이에서 우심실 자유벽 중량 대 좌심실+격벽 중량의 비 (RV/LV+S)를 비교함으로써 평가되었다. 상기 지수를 사용하여, 저산소에 노출된 쥐는 대조군의 2 배 이상인 우심실 자유벽을 가졌다 (0.57±0.03 대 0.24±0.1). 저산소증에 대한 상기 우심실 비대 반응은, 하루 50 및 100 mg/kg의 투여량으로 CI-1034로 처리한 쥐에서 (RV/LV+S)비가 각각 0.42±0.02 및 0.40±0.02로서 더 적었다.
실시예 7
작용 메카니즘
경쟁 및 포화 결합 연구는, CI-1034가 인간 재조합 ETA수용체에 대한 [125I]ET-1 결합의 강력하고, 경쟁력 있으며, 선택적인 억제제라는 것을 보여준다.
선택적 ET A 수용체 결합
각각 재조합 인간 ETA또는 ETB수용체를 발현하기 위해 형질이입된 Ltk-세포 (쥐 섬유아세포, 티미딘 키나아제 결핍된 세포주) 또는 CHO 세포로부터 제조된 막을 사용하여, 각각 ETA수용체에 대한 [125I]ET-1 결합 또는 ETB수용체에 대한 [125I]ET-3 결합을 억제하는데 있어서 CI-1034의 효능 및 선택성을 결정하였다.
CI-1034는 나노몰 이하의 농도에서 (IC50= 0.6 nM) ETA수용체에 대한 [125I]ET-1 결합을 효과적으로 억제하였다. 대조적으로, ETB수용체에 대한 [125I]ET-3 결합을 억제하기 위해서는 마이크로몰 농도의 CI-1034가 필요하였다 (IC50= 1600 nM). 총괄적으로, 상기 결과는 CI-1034가 인간 ETA수용체에 약 2600배 선택적임을 나타낸다.
포화 결합 결과
재조합 인간 ETA수용체를 발현하기 위해 형질이입된 Ltk-세포로부터 제조된 막을 사용하여, ETA수용체에 대한 CI-1034 결합의 경쟁적인 성질을 시험하였다.
CI-1034는 Bmax(최대 [125I]ET-1 결합)에 상당한 영향을 주지 않으면서 [125I]ET-1 결합의 겉보기 Kd, 즉 평형 해리 상수를 감소시켰다. 상기 결과는, ETA수용체에 대한 ET-1 결합의 경쟁적인 억제제로서의 CI-1034 작용과 일치한다. 상기 데이터의 스캐처드(scatchard) 분석을 통해, CI-1034에 대해 0.51 nM의 Ki(표지되지 않은 길항물질의 억제 상수) 수치가 산출되었다.
실시예 8
인간, 개 및 쥐에서 CI-1034 ET A 및 ET B 수용체 결합의 비교
CI-1034는 클론화된 인간 ETA수용체에 대한 [125I]ET-1 결합을 억제하는데 필요한 농도보다 3 내지 5배 높은 농도에서 개 및 쥐 ETA수용체에 대한 [125I]ET-1 결합을 억제하였다. 대조적으로, CI-1034는 클론화된 인간 ETB수용체에 비해 개 및 쥐 ETB수용체에 대한 [125I]ET-3 결합을 보다 강력하게 억제하였다. 총괄적으로, 상기 결과는 CI-1034가 인간에 비해 개와 쥐에서 ETA선택성이 낮음을 나타낸다. 상대적인 결합 활성은 하기의 표 3에 주어져 있다.
사람, 개 및 쥐 CI-1034 ETA및 ETB수용체 결합의 비교
종 ETA, IC50(nM) 종 ETB, IC50(nM)
사람a 0.6 사람b 1600
쥐c 3.3 쥐d 230
개e 2.0 개d 329
a 클론화된 인간 ETA수용체를 갖는 Ltk-세포로부터 제조된 막b 클론화된 인간 ETB수용체를 갖는 CHO 세포로부터 제조된 막c 쥐의 A10 세포로부터 제조된 막d 소뇌로부터 제조된 막e 개의 심실로부터 제조된 막
추정된 효과적인 인간 혈장 농도
저산소증에 의해 유발된 폐고혈압의 급성 및 만성 모델에서 CI-1034의 항고혈압 활성에 대한 혈장 농도-효능 관계를 기초로 하여, 인간에서 추정된 효과적인 혈장 농도 범위는 0.03 내지 0.32 ㎍/mL이다.
배양된 세포막에서의 시험관내 결합 연구는, CI-1034가 경쟁적인 방식으로 인간 ETA수용체에 선택적으로 결합함을 입증하였다. 배양된 세포에서의 추가적인 연구를 통해, CI-1034가 인간 ETA수용체를 통한 ET-1 신호발신의 강력하고 선택적인 길항물질임을 알아내었다. 또한 선택적인 ETA길항작용은, 단리된 맥관 구조내의 조직 수준에서, CI-1034가 ETA수용체를 통해 조정된 ET-1-유발성 수축 활성을 선택적으로 차단한다는 것을 입증하였다. 생체내에서 작용의 차단 및 경구 지속은, CI-1034가 30 mg/kg의 단일 투여량으로 경구 투여한 지 24 시간 후에 bET-1 도입의 전신적인 승압 활성을 효율적으로 차단함을 보여줌으로써 입증되었다. 내인적으로 생성된 ET-1을 차단하는 경구 CI-1034의 능력은, 쥐에서 급성 저산소증-유발성 폐고혈압의 투여량-의존 차단에 의해 증명되었다. 이러한 관찰은, CI-1034가 만성적인 폐고혈압 및 우심실 비대증의 진행을 장기간에 걸친 치료에 의해 완화시킬 수 있음을 보여주는 것으로 확대되었다. CI-1034 농도 - 폐 항고혈압성 효과 관계를 기초로 하여, 효과적인 인간 혈장 농도 범위는 약 0.03 내지 약 0.32 ㎍/mL이다.
CI-1034는 원숭이에서 대략 10％의 낮은 값에서부터 개에서 대략 100％의 높은 값까지의 PO 생체내이용율로 위장관으로부터 흡수된다. CI-1034 방사성등가(radioequivalents)는, 간과 혈액 내에서 가장 높은 농도로 조직 내로 서서히 퍼지며, 이는 CI-1034가 광범위하게 분포되지는 않음을 암시하는 것이다. CI-1034는 혈장 단백질에 고도로 결합된다. 혈장 농도는 개에서 100 mg/kg까지 투여량에 대략 비례하여 증가한다. 쥐, 개, 원숭이 및 인간 간세포 제제와의 항온배양은 질적으로 유사한 대사 프로파일을 나타내었다. 담즙 제거는 CI-1034-유래된 방사능 배출의 주요 경로이다.
실시예 9
개에서 폐 효능
폐 기능에 대한 CI-1034의 잠재적인 효능은 마취된 개에서 평가되었다. 원래, 라틴 스퀘어(Latin-square) 디자인을 사용하여 개에게 0.9％ NaCl 또는 CI-1034를 40 또는 180 mg/kg으로 정맥내 투여하였다. 180 mg/kg에서 투여한 지 5 분 내에 한 동물에게서 호흡 정지가 보여졌다. 이 동물은 그 후에 마취에서 깨어났으며, 1 일째 되는 날 심한 임상적 징후를 가졌고, 3 일째 되는 날 죽었다. 호흡 정지가 직접적인 또는 이차적인 폐의 효과인지 아닌지는 알려지지 않았으나, 상기 투여량은 명백하게 과도한 것이었다. 40 mg/kg에서는 아무런 효과가 나타나지 않았으며, 상기 투여량에서 단지 동물로부터의 데이터는 통계적으로 분석되지 않았다. 임상적으로 허용가능한 투여량에서 폐 기능을 평가하기 위해, 추가적인 동물들에게 부형제 또는 CI-1034를 30 및 60 mg/kg으로 제공하였다. 각각의 동물들은 각각의 처리를 받았으며, 처리 사이에 7 일을 두고 자신이 자신의 대조군으로서 역할을 하였다. 투여한 지 5 분 후 혈장 CI-1034 농도에 기초하여, 상기 투여량에서의 노출은 0.32 ㎍/mL의 계획된 인간 치료적 Cmax의 940 배 이상이었다. 폐 기능 변수들을 각각의 투여 후 60 분동안 평가하였고, 이들 변수에는 미세한 부피, 호흡 속도, 저항성, 순응성, 피크 흡기 및 호기 부피, 및 호흡시 폐에 드나드는 숨의 부피가 포함된다. 엔도테린 수용체 길항물질은 저혈압을 유도하는 것으로 알려져 있기 때문에, 간접적인 혈압 측정은 폐 데이터 수집 기간을 통해 주기적으로 이루어졌다.
CI-1034는 30 또는 60 mg/kg에서 미세한 부피, 폐 저항성 또는 폐 순응성에 대해 아무런 영향을 주지 않았으며, 혈압에 아무런 중대한 영향을 주지 않았다. 혈장 CI-1034 농도는 투여량 (표 4)에 비례하여 증가하였다. 조직병리학적으로, 죽은 동물의 폐에서 현저하게 좌우 양쪽으로 확산된 울혈이 보여졌다. 급성 섬유소양 괴사 및 중막 출혈로 특징지어지는 동맥질환이 관상 동맥에서 보여졌는데, 변화는 가벼운 것이었고 우측 관상 동맥에서 주로 보여졌다. 상기의 개에게 투여한 지 5 분 후 혈장 농도는 1960 ㎍/mL였다.
혈장 CI-1034 농도a
투여량(mg/kg) 혈장 농도 (㎍/mL)
투여한 후 경과한 시간
5 15 30 60
30 301 221 209 157
40b 395 327 267 230
60 574 427 367 337
180b,c 1960 -- -- --
a N = 3b N = 1c 실험은 투여한 지 대략 5 분 후 중단되었다; 이어서 동물이 죽었다.
실시예 10
임상 약물학 연구
총 48 명의 건강한 피검자를 CI-1034의 내성, 약동학, 약력학 및 약물 상호작용을 평가하는 3 개의 임상 약물학 단계 1 연구에 참가시켰다 (표 5).
사람 피검자에서 CI-1034 임상 약물학 연구의 설명
연구 번호 및 설명 인구통계 약물 투여
건강한 피검자에서의 연구 약물, 농도투여 제형 투여량(mg) 섭생 기간
기본적인 약동학 및 내성
단일 투여량 1034-001안전성, 내성 및 약동학을 평가하기 위해 건강한 지원자에서, CI-1034 캡슐의 경구, 증가하는 단일 투여량에 따른 내성 및 약동학 연구 피검자 위약 단일 투여 단일 투여
20명 캡슐
평균 연령 CI-1034 5, 25, 100, 300 및 400 단일 투여 단일 투여
37세 5, 25, 200 mg 캡슐
연령 범위
20-53세
성별
15명 남자5명 여자
인종
17명 백인, 비라틴아메리카계1명 흑인, 비라틴아메리카계1명 라틴아메리카계1명 아시아계 또는 태평양섬출신
평균 체중 a
79.4 kg
a 선별시의 체중
사람 피검자에서 CI-1034 임상 약리학 연구의 설명
연구 번호 및 설명 인구통계 약물 투여
건강한 피검자에서의 연구 약물, 농도, 투여 제형 투여량(mg) 섭생 기간
음식물 영향 연구
1034-004건강한 피검자에서 CI-1034의 약동학, 안전성 및 내성에 대한 고지방 식사의 영향을 평가하기 위한 경구 단일 투여량 연구 피검자 CI-103425 mg 캡슐 150 금식하면서 단일 투여 단일 투여
16명
평균 연령 150 고지방 식사와 함께 단일 투여 단일 투여
41세
연령 범위
21-71세
성별
12명 남자4명 여자
인종
15명 백인, 비라틴아메리카계0명 흑인, 비라틴아메리카계1명 라틴아메리카계0명 아시아계 또는 태평양섬출신
평균 체중 a
84.4 kg
a 선별시의 체중
사람 피검자에서 CI-1034 임상 약리학 연구의 설명
연구 번호 및 설명 인구통계학 약물 투여
건강한 피검자에서의 연구 약물, 농도, 투여 제형 투여량(mg) 섭생 기간
약물 상호작용 연구
1034-005건강한 피검자에서 미다졸람 약동학에 대해 공동투여된 CI-1034의 영향을 평가하기 위한 경구 단일 투여량 연구 피검자 CI-1034 400 단일 투여 단일 투여량 (미다졸람과 함께 단일 투여)
12명 200 mg 캡슐
평균 연령 미다졸람 2 단일 투여 단일 투여
33세 2mg/mL 시럽
연령 범위
19-51세
성별
10명 남자2명 여자
인종
10명 백인, 비라틴아메리카계2명 흑인, 비라틴아메리카계0명 라틴아메리카계0명 아시아계 또는 태평양섬출신
평균 체중 a
89.4 kg
a 선별시의 체중
약동학 및 약력학
단일 투여량 연구
연구 1034-001에서, 최대 혈장 CI-1034 농도에 이르는 시간 (tmax)은 1 내지 3 시간이었다. CI-1034의 제거 반감기 (t1/2)는 400 mg 투여할 때 2 내지 4 시간이고, 추가적인 제거 반감기는 대략 13 시간이었다. 변화되지 않은 CI-1034의 신장 배출은 투여량의 <3％였고, 이는 임상 전 관찰과 일치한다. 투여량을 증가시킴에 따른 CI-1034 Cmax와 AUC(0-∞) 수치에서의 비례적인 증가보다 약간 더 많았다.
엔도테린-1 수준의 증가가 관찰되었으나, 그 결과는 가변적이고 명백하게 투여량에 의존하지는 않았다.
CI-1034 단일 투여량에 대한 음식물의 영향
연구 1034-002에서, 고지방성 아침 식사와 함께 투여된 CI-1034에 있어서, 금식 상태에서 투여되었을 때에 비해 평균 Cmax는 대략 50％ 더 낮았고 평균 AUC(0-∞)는 대략 16％ 더 낮았다. CI-1034의 흡수율은 금식 상태에서 투여되었을 때에 비해 고지방성 아침 식사와 함께 투여될 때 더 낮았으며, tmax는 고지방 식사의 첨가와 함께 1.26 내지 3.5 시간 증가하였다.
약물 상호작용: 미다졸람(midazolam)
연구 1034-005에서, 400 mg CI-1034와 함께 2 mg 미다졸람을 공동투여한 결과 평균 혈장 미다졸람 Cmax가 4％ 증가하였다 (미다졸람 단독투여 시 7.65 ng/mL에 비해 공동투여하면 7.92 ng/mL). 평균 미다졸람 AUC(0-12)는 43％ 증가하였다 (단독일 때 15.2 ng.hr/mL에 비해 400 mg CI-1034와 공동투여될 때 21.8 ng.hr/mL).
내성 및 안전성
400 mg 이하의 CI-1034 단일 투여량, 및 고지방 아침 식사와 함께 또는 없이 150 mg 단일 투여량의 CI-1034는, 단일 투여량 연구 1034-001 및 1034-004 각각에서 건강한 피검자에게 잘 허용될 수 있었다. 2 mg 단일 투여량의 미다졸람 시럽과 함께 400 mg CI-1034 단일 투여량의 동시 투여는 연구 1034-005에서 건강한 피검자에게 잘 허용될 수 있었다.
부작용은 통상 강도 면에서 심하지 않거나 중간 정도이고, 일시적이었다. CI-1034 치료와 관련된 가장 빈번한 부작용은 두통, 졸림, 메스꺼움 및 소화 불량이었다. 치료와 관련되어 심각한 부작용은 없었다. 한 명의 피검자가 치료와 관련되지 않은 개인적인 이유로 인해 1034-004 연구에서 빠졌다.
실험실의 이상은 보통 산발적이고 일시적이었으며, CI-1034 투여와 관련되지 않은 것처럼 보였다.
연구하는 동안 연장된 QTc 간격은 관찰되지 않았다.
연구 1034-001에서 건강한 피검자에게서 C-반응성 단백질에서의 중요한 변화는 없었다.
본 발명에 따르면, 만성 폐색성 폐질환을 앓고 있는 환자에게 엔도테린 ETA수용체로 알려진 펩티드를 선택적으로 억제하는 화합물을 투여함으로써 상기 질병을 치료할 수 있다.

Claims (3)

  1. ETA수용체의 선택적 억제제 및 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 만성 폐색성 폐질환 치료용 제약 조성물.
  2. 4-(7-에틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복실산 1,1-디옥시드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 만성 폐색성 폐질환 치료용 제약 조성물.
  3. 4-(7-에틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복실산 1,1-디옥시드 모노칼륨 염 및 제약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 만성 폐색성 폐질환 치료용 제약 조성물.
KR1020010076820A 2000-12-07 2001-12-06 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법 KR20020045552A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25199800P 2000-12-07 2000-12-07
US60/251,998 2000-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020045552A true KR20020045552A (ko) 2002-06-19

Family

ID=22954231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010076820A KR20020045552A (ko) 2000-12-07 2001-12-06 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20020115661A1 (ko)
EP (1) EP1213019A3 (ko)
JP (1) JP2002326957A (ko)
KR (1) KR20020045552A (ko)
AU (1) AU9703601A (ko)
CA (1) CA2360127A1 (ko)
HU (1) HUP0105267A2 (ko)
IL (1) IL146815A0 (ko)
NZ (1) NZ515513A (ko)
ZA (1) ZA200110080B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007261962A (ja) * 2006-03-27 2007-10-11 Oita Univ 肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬。

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026195A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
WO1999012916A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-18 Warner-Lambert Company Certain benzothiazine dioxide endothelin antagonists and processes for their preparation
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026195A1 (en) * 1995-02-21 1996-08-29 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
WO1999012916A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-18 Warner-Lambert Company Certain benzothiazine dioxide endothelin antagonists and processes for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Christian Martin, Heins-Dieter et al; Naunyn- Schmiedeberg''s Arch Pharmacol; (2000) 362; 128~136 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1213019A2 (en) 2002-06-12
CA2360127A1 (en) 2002-06-07
HUP0105267A2 (en) 2002-08-28
IL146815A0 (en) 2002-07-25
NZ515513A (en) 2003-05-30
ZA200110080B (en) 2003-07-30
AU9703601A (en) 2002-06-13
US20020115661A1 (en) 2002-08-22
EP1213019A3 (en) 2004-12-29
JP2002326957A (ja) 2002-11-15
HU0105267D0 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220081391A1 (en) Methods
JP5707489B2 (ja) １型糖尿病の処置
US8623819B2 (en) Therapy for complications of diabetes
US8969400B2 (en) Pharmaceutical compositions of 5-hydroxytryptophan and serotonin-enhancing compound
AU2007237874A1 (en) Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
JP2010514696A (ja) 心血管症状の低減
JP2016094436A (ja) ネコの全身性疾患の予防又は治療の為のアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト
US10806735B2 (en) Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease
MX2011000511A (es) Uso de derivados de pirimidil-amino-benzamida para el tratamiento de fibrosis.
CA3102466A1 (en) Treatment of proteinuria
JP2019077615A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患／非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤
TW202339731A (zh) 用於治療進行性纖維化間質性肺病之新穎口服醫藥組合物及劑量療法
TW202342050A (zh) 用於治療進行性纖維化間質性肺病之新穎治療組合
US20210169978A1 (en) Alterations in Endothelin Receptors Following Hemorrhage and Resuscitation by Centhaquin
JP2008044871A (ja) 心血管疾患予防・治療剤
WO2022033265A1 (zh) 治疗慢性肾病的方法和药物组合物
KR20020045552A (ko) 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법
US20220387414A1 (en) Treating liver disorders
JP2018521077A (ja) 糖尿病性腎症を治療するためのｐｄｅ４阻害剤
WO2014064811A1 (ja) 肺高血圧症治療剤
US20130095059A1 (en) Inhaled no donor kmups derivative preventing allergic pulmonary vascular and bronchial inflammation via suppressed cytokines, inos and inflammatory cell counts in asthma model
JP2020097527A (ja) 複素環化合物
TW201637650A (zh) 含雙醋瑞因之製劑及使用其於降低尿酸血中濃度的方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application