JP2002326957A - 慢性閉塞性肺疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 慢性閉塞性肺疾患の治療方法と治療薬の提
供。 【解決手段】 慢性閉塞性肺疾患は、選択的ＥＴＡレセ
プター拮抗薬、例えば４−（７−エチル−１,３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
−３−カルボン酸１,１−ジオキシドまたはその医薬的
に許容できる塩で治療される。
供。 【解決手段】 慢性閉塞性肺疾患は、選択的ＥＴＡレセ
プター拮抗薬、例えば４−（７−エチル−１,３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
−３−カルボン酸１,１−ジオキシドまたはその医薬的
に許容できる塩で治療される。
Description
【０００１】本発明は、高度に選択性を有するエンドセ
リンサブタイプＡレセプター（ＥＴ A）拮抗薬を投与す
ることによって哺乳類の慢性閉塞性肺疾患を治療する方
法に関する。
リンサブタイプＡレセプター（ＥＴ A）拮抗薬を投与す
ることによって哺乳類の慢性閉塞性肺疾患を治療する方
法に関する。
【０００２】
【従来技術】慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、多様な
症状、例えば激しいから咳、気管支狭窄粘液過剰分泌、
息切れ、および胸部圧迫感を特徴とする症候群である。
ＣＯＰＤの患者は風邪やウイルスのような肺感染に対し
て感受性が高く、そのような状態はまた、前記の症状の
重篤性を増し入院加療を必要とするのが特徴である。Ｃ
ＯＰＤは典型的には高齢者の疾患で、さらに喫煙者は非
喫煙者よりもＣＯＰＤを発症するリスクが高い。実際、
ＣＯＰＤはしばしば喫煙の結果である。ＣＯＰＤはまた
大気汚染によっても惹起される。ＣＯＰＤは進行すれ
ば、例えば運動力や日々の仕事を遂行する能力に関して
患者の生活の質に深刻な悪影響をもたらす。治療せずに
放置すればＣＯＰＤは進行し、毎年約三百万人の生命を
脅かしていると言われている。
症状、例えば激しいから咳、気管支狭窄粘液過剰分泌、
息切れ、および胸部圧迫感を特徴とする症候群である。
ＣＯＰＤの患者は風邪やウイルスのような肺感染に対し
て感受性が高く、そのような状態はまた、前記の症状の
重篤性を増し入院加療を必要とするのが特徴である。Ｃ
ＯＰＤは典型的には高齢者の疾患で、さらに喫煙者は非
喫煙者よりもＣＯＰＤを発症するリスクが高い。実際、
ＣＯＰＤはしばしば喫煙の結果である。ＣＯＰＤはまた
大気汚染によっても惹起される。ＣＯＰＤは進行すれ
ば、例えば運動力や日々の仕事を遂行する能力に関して
患者の生活の質に深刻な悪影響をもたらす。治療せずに
放置すればＣＯＰＤは進行し、毎年約三百万人の生命を
脅かしていると言われている。
【０００３】従来ＣＯＰＤの患者の治療法はほとんど存
在しない。そのような患者は一般には症状の激烈な悪化
に対処するために抗生物質を投与されるが、ただしこの
症状が潜在する細菌の感染によって常に進行するとは限
らない。ＣＯＰＤに罹患している患者の多くは、可能な
かぎり気道を開放状態に維持するために定常的な気管支
拡張治療を施される。しかしながら、喘息と違ってＣＯ
ＰＤの患者では達成できる気管支拡張は限定的である。
なぜならば、気道の閉塞は気道壁の筋肉の単なる収縮が
原因ではないからである。
在しない。そのような患者は一般には症状の激烈な悪化
に対処するために抗生物質を投与されるが、ただしこの
症状が潜在する細菌の感染によって常に進行するとは限
らない。ＣＯＰＤに罹患している患者の多くは、可能な
かぎり気道を開放状態に維持するために定常的な気管支
拡張治療を施される。しかしながら、喘息と違ってＣＯ
ＰＤの患者では達成できる気管支拡張は限定的である。
なぜならば、気道の閉塞は気道壁の筋肉の単なる収縮が
原因ではないからである。
【０００４】ＣＯＰＤの患者に対するもっとも一般的な
治療は、ステロイド性抗炎症剤の吸入であった。しかし
ながら、最近のデータによれば、ＣＯＰＤの炎症過程は
喘息のそれとは大いに異なり、ほとんどのＣＯＰＤ患者
にとってステロイド剤は実際のところほとんど役にたた
ないことが判明した。
治療は、ステロイド性抗炎症剤の吸入であった。しかし
ながら、最近のデータによれば、ＣＯＰＤの炎症過程は
喘息のそれとは大いに異なり、ほとんどのＣＯＰＤ患者
にとってステロイド剤は実際のところほとんど役にたた
ないことが判明した。
【０００５】大気汚染、高齢集団（特にＣＯＰＤは高齢
患者には重篤であるために）の増加のためにＣＯＰＤが
ひろがりつつある。したがって、この疾患の治療に有効
で、投与が便利な新規な薬剤の開発が希求されている。
現在のところ利用可能な有効な治療法はほとんどないの
で、前記の希求は特に重要である。本発明の目的は、エ
ンドセリンＥＴAレセプターとして知られているペプチ
ドを選択的に抑制する化合物を投与することを含むＣＯ
ＰＤの新規な治療方法を提供することである。
患者には重篤であるために）の増加のためにＣＯＰＤが
ひろがりつつある。したがって、この疾患の治療に有効
で、投与が便利な新規な薬剤の開発が希求されている。
現在のところ利用可能な有効な治療法はほとんどないの
で、前記の希求は特に重要である。本発明の目的は、エ
ンドセリンＥＴAレセプターとして知られているペプチ
ドを選択的に抑制する化合物を投与することを含むＣＯ
ＰＤの新規な治療方法を提供することである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、エンドセリ
ンＥＴAレセプターを選択的に抑制する化合物の有効量
を治療を必要としている患者に投与することを含むＣＯ
ＰＤの治療方法を提供する。より具体的には、本発明
は、化合物４−（７−エチル−１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチジン−３−カルボ
ン酸１,１−ジオキシドまたはその医薬的に許容できる
塩を投与すること含むＣＯＰＤの治療方法を提供する。
好ましい実施態様では、前記化合物は一カリウム塩とし
て投与される。この塩は“ＣＩ−１０３４”と称され
る。ＣＩ−１０３４は以下の式Ｉを有し、その生理的特
徴は下記で要約される：
ンＥＴAレセプターを選択的に抑制する化合物の有効量
を治療を必要としている患者に投与することを含むＣＯ
ＰＤの治療方法を提供する。より具体的には、本発明
は、化合物４−（７−エチル−１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチジン−３−カルボ
ン酸１,１−ジオキシドまたはその医薬的に許容できる
塩を投与すること含むＣＯＰＤの治療方法を提供する。
好ましい実施態様では、前記化合物は一カリウム塩とし
て投与される。この塩は“ＣＩ−１０３４”と称され
る。ＣＩ−１０３４は以下の式Ｉを有し、その生理的特
徴は下記で要約される：
【０００７】
【化１】
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の方法を実施する
ために必要な化合物は選択的なエンドセリンＥＴA拮抗
薬である。本方法は、好ましくは米国特許５,５９９,８
８１およびＷＯ９９／１２９１６（両文献はともに参照
により本明細書に組み入れられる）に開示された化合物
を投与することによって実施される。 本化合物はエンド
セリン拮抗薬として開示され、本態性の腎血管悪性新生
物および肺高血圧症、脳梗塞、脳虚血、うっ血性心不全
およびクモ膜下出血の治療に有用であるとされた。本化
合物は、非ペプチド性の選択的エンドセリンＥＴAレセ
プター拮抗薬で、現在のところ肺高血圧症およびうっ血
性心不全における肺高血圧症の治療のために臨床的開発
が進行している。本化合物がＣＯＰＤの治療に有用であ
ろうとは記載も示唆も為されていない。
ために必要な化合物は選択的なエンドセリンＥＴA拮抗
薬である。本方法は、好ましくは米国特許５,５９９,８
８１およびＷＯ９９／１２９１６（両文献はともに参照
により本明細書に組み入れられる）に開示された化合物
を投与することによって実施される。 本化合物はエンド
セリン拮抗薬として開示され、本態性の腎血管悪性新生
物および肺高血圧症、脳梗塞、脳虚血、うっ血性心不全
およびクモ膜下出血の治療に有用であるとされた。本化
合物は、非ペプチド性の選択的エンドセリンＥＴAレセ
プター拮抗薬で、現在のところ肺高血圧症およびうっ血
性心不全における肺高血圧症の治療のために臨床的開発
が進行している。本化合物がＣＯＰＤの治療に有用であ
ろうとは記載も示唆も為されていない。
【０００９】以下の定義は本明細書および添付の請求の
範囲で用いられる用語に適用される。“ＣＯＰＤ”と
は、慢性閉塞性肺疾患を指す。“エンドセリン”とは、
血管の抵抗性を調節する役割をもつペプチドの名称で、
ヒトの肺高血圧症およびうっ血性心不全の発症に関する
因子である。前記の疾患をもつ患者では、循環性エンド
セリンペプチド量が増加している。２つの主要なエンド
セリンサブタイプレセプターが存在する。すなわちＥＴ
AおよびＥＴBサブタイプレセプターである。ＥＴAエン
ドセリンレセプターサブタイプは血管の平滑筋細胞およ
び心筋細胞で見出され、これらのレセプターは血管収縮
および細胞増殖を仲介する。エンドセリンＥＴBレセプ
ターは主に内皮細胞に存在するが、平滑筋細胞にも同様
に分布する。エンドセリンＥＴBレセプターは他の疾患
に付随するが、無水硝酸およびプロスタサイクリンの産
生を介して血管拡張も仲介する。ＣＯＰＤの患者はＥＴ
Aレセプターを活性化するエンドセリンレベルが上昇
し、したがって無秩序な血管収縮および血管増殖を引き
起こす。
範囲で用いられる用語に適用される。“ＣＯＰＤ”と
は、慢性閉塞性肺疾患を指す。“エンドセリン”とは、
血管の抵抗性を調節する役割をもつペプチドの名称で、
ヒトの肺高血圧症およびうっ血性心不全の発症に関する
因子である。前記の疾患をもつ患者では、循環性エンド
セリンペプチド量が増加している。２つの主要なエンド
セリンサブタイプレセプターが存在する。すなわちＥＴ
AおよびＥＴBサブタイプレセプターである。ＥＴAエン
ドセリンレセプターサブタイプは血管の平滑筋細胞およ
び心筋細胞で見出され、これらのレセプターは血管収縮
および細胞増殖を仲介する。エンドセリンＥＴBレセプ
ターは主に内皮細胞に存在するが、平滑筋細胞にも同様
に分布する。エンドセリンＥＴBレセプターは他の疾患
に付随するが、無水硝酸およびプロスタサイクリンの産
生を介して血管拡張も仲介する。ＣＯＰＤの患者はＥＴ
Aレセプターを活性化するエンドセリンレベルが上昇
し、したがって無秩序な血管収縮および血管増殖を引き
起こす。
【００１０】“エンドセリンＥＴAレセプターの選択的
抑制物質”はまた“選択的ＥＴAレセプター拮抗薬”と
称され、エンドセリン拮抗作用を測定する標準的なin v
itroまたはin vivoアッセイでエンドセリンＥＴBレセプ
ターよりもエンドセリンＥＴAレセプターを少なくとも
１０００倍効果的に抑制する、したがってＥＴA対ＥＴB
（抑制）比が少なくとも１０００である化合物である。
典型的な選択性ＥＴAレセプター拮抗薬にはＣＩ−１０
３４、エンラセンタンおよびアントラセンタンが含まれ
る。“患者”という用語は哺乳類、特にヒトでＣＯＰＤ
を罹患する者、またはＣＯＰＤに付随する症状を示すも
のを指す。患者はまた動物、例えばイヌ、ネコ、ウマま
たはウシでもよい。
抑制物質”はまた“選択的ＥＴAレセプター拮抗薬”と
称され、エンドセリン拮抗作用を測定する標準的なin v
itroまたはin vivoアッセイでエンドセリンＥＴBレセプ
ターよりもエンドセリンＥＴAレセプターを少なくとも
１０００倍効果的に抑制する、したがってＥＴA対ＥＴB
（抑制）比が少なくとも１０００である化合物である。
典型的な選択性ＥＴAレセプター拮抗薬にはＣＩ−１０
３４、エンラセンタンおよびアントラセンタンが含まれ
る。“患者”という用語は哺乳類、特にヒトでＣＯＰＤ
を罹患する者、またはＣＯＰＤに付随する症状を示すも
のを指す。患者はまた動物、例えばイヌ、ネコ、ウマま
たはウシでもよい。
【００１１】本発明の方法の実施を必要とする者はいず
れも、有効量の選択的ＥＴA拮抗薬をＣＯＰＤの患者で
治療を必要とする者に投与することができる。好ましい
実施態様では、ＥＴA拮抗薬はＣＩ−１０３４である。
“有効量”という用語は、個々の患者でＣＯＰＤによっ
て出現した症状を軽減させるために必要な選択的ＥＴ A
拮抗薬の量を指す。有効量は典型的には、患者に投与し
たときに約０.０１から約１.０μg／mLの範囲の血中濃
度を生じる選択的ＥＴA拮抗薬の量であろう。有効量
は、典型的には約１.０mg／kg患者体重から約５００mg
／kgであろう。好ましい実施態様では、典型的な投与量
は約１.０mg／kgから約１００mg／kgであろう。さらに
好ましい実施態様では、典型的な投与量は約１.０mg／k
gから約２０mg／kgで、１日に約１回から約４回または
主治医の判断にしたがってさらに頻繁に投与されよう。
れも、有効量の選択的ＥＴA拮抗薬をＣＯＰＤの患者で
治療を必要とする者に投与することができる。好ましい
実施態様では、ＥＴA拮抗薬はＣＩ−１０３４である。
“有効量”という用語は、個々の患者でＣＯＰＤによっ
て出現した症状を軽減させるために必要な選択的ＥＴ A
拮抗薬の量を指す。有効量は典型的には、患者に投与し
たときに約０.０１から約１.０μg／mLの範囲の血中濃
度を生じる選択的ＥＴA拮抗薬の量であろう。有効量
は、典型的には約１.０mg／kg患者体重から約５００mg
／kgであろう。好ましい実施態様では、典型的な投与量
は約１.０mg／kgから約１００mg／kgであろう。さらに
好ましい実施態様では、典型的な投与量は約１.０mg／k
gから約２０mg／kgで、１日に約１回から約４回または
主治医の判断にしたがってさらに頻繁に投与されよう。
【００１２】本発明の方法を実施する場合は、選択的Ｅ
ＴAレセプター拮抗薬（例えばＣＩ−１０３４）は、経
口または非経口投与に適した医薬組成物の他に、経皮お
よび経鼻投与に適した医薬組成物としても調製できる。
好ましい実施態様では、ＣＩ−１０３４は、一般的な経
口投与用賦形剤および担体を用いて錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、液剤、カシェ剤、口腔シールなどの形状と
して製剤化される。本化合物はまた、例えば筋肉内、皮
内、皮下、十二指腸内、または腹腔内の注射用非経口組
成物として調製してもよい。本化合物は、一般には等張
食塩水または５％グルコースまたは他の適切な希釈剤水
溶液に溶解される。さらに、ＣＩ−１０３４は、吸入
（例えば鼻腔内）によって投与してもよい。ＣＩ−１０
３４の他に、他の選択的ＥＴAレセプター拮抗薬および
その塩も同じ態様、例えば米国特許５,５９９,８１１
（この文献は参照により本明細書に組み入れられる）の
詳細な記載にしたがい調製および使用できる。式Ｉの化
合物の他の塩には、ナトリウム塩およびカルシウム塩の
他に有機塩（例えばトリエチルアミンおよびピリジン）
も含まれる。
ＴAレセプター拮抗薬（例えばＣＩ−１０３４）は、経
口または非経口投与に適した医薬組成物の他に、経皮お
よび経鼻投与に適した医薬組成物としても調製できる。
好ましい実施態様では、ＣＩ−１０３４は、一般的な経
口投与用賦形剤および担体を用いて錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、液剤、カシェ剤、口腔シールなどの形状と
して製剤化される。本化合物はまた、例えば筋肉内、皮
内、皮下、十二指腸内、または腹腔内の注射用非経口組
成物として調製してもよい。本化合物は、一般には等張
食塩水または５％グルコースまたは他の適切な希釈剤水
溶液に溶解される。さらに、ＣＩ−１０３４は、吸入
（例えば鼻腔内）によって投与してもよい。ＣＩ−１０
３４の他に、他の選択的ＥＴAレセプター拮抗薬および
その塩も同じ態様、例えば米国特許５,５９９,８１１
（この文献は参照により本明細書に組み入れられる）の
詳細な記載にしたがい調製および使用できる。式Ｉの化
合物の他の塩には、ナトリウム塩およびカルシウム塩の
他に有機塩（例えばトリエチルアミンおよびピリジン）
も含まれる。
【００１３】式Ｉの化合物の生物学的活性は多くのin v
itroおよびin vivoアッセイで評価された。ＣＩ−１０
３４はＥＴAのサブタイプレセプターに対する高度に選
択的な拮抗薬であることが示され、他の既知のエンドセ
リン拮抗薬よりも極めて強力で選択性が強い。例えば、
ＣＩ−１０３４をうっ血性心不全、卒中および高血圧の
治療のために目下臨床開発が進行しているいくつかの既
知のエンドセリンレセプター拮抗薬と比較した。比較の
結果を下記の表１に示す。
itroおよびin vivoアッセイで評価された。ＣＩ−１０
３４はＥＴAのサブタイプレセプターに対する高度に選
択的な拮抗薬であることが示され、他の既知のエンドセ
リン拮抗薬よりも極めて強力で選択性が強い。例えば、
ＣＩ−１０３４をうっ血性心不全、卒中および高血圧の
治療のために目下臨床開発が進行しているいくつかの既
知のエンドセリンレセプター拮抗薬と比較した。比較の
結果を下記の表１に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】前述の結果によって、ＣＩ−１０３４はＥ
ＴAレセプターの抑制について高度に選択的で、したが
って本発明にしたがってＣＯＰＤを治療するためにもっ
とも適していることが確認された。以下の詳細な実施例
によって、式Ｉの化合物によって提示される活性の生物
学的スペクトルがさらに確定される。
ＴAレセプターの抑制について高度に選択的で、したが
って本発明にしたがってＣＯＰＤを治療するためにもっ
とも適していることが確認された。以下の詳細な実施例
によって、式Ｉの化合物によって提示される活性の生物
学的スペクトルがさらに確定される。
【００１６】
【実施例】実施例１ ＣＩ−１０３４の特徴 化学名：４−（７−エチル−１,３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−３−カルボ
ン酸１,１−ジオキシド一カリウム塩 コード名：ＣＩ−１０３４、ＰＤ０１８０９８８−００
１６ 分子式：Ｃ25Ｈ17Ｆ3ＮＯ6Ｓ・Ｋ 分子量：一カリウム塩５５５.５７、遊離酸５１７.４８ 外観：桃色または白色から黄褐色固体 解離定数：電位差滴定法によって水で測定した見かけの
ｐＫａはカルボン酸官能基にしたがって３.９である。
ル−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−３−カルボ
ン酸１,１−ジオキシド一カリウム塩 コード名：ＣＩ−１０３４、ＰＤ０１８０９８８−００
１６ 分子式：Ｃ25Ｈ17Ｆ3ＮＯ6Ｓ・Ｋ 分子量：一カリウム塩５５５.５７、遊離酸５１７.４８ 外観：桃色または白色から黄褐色固体 解離定数：電位差滴定法によって水で測定した見かけの
ｐＫａはカルボン酸官能基にしたがって３.９である。
【００１７】可溶性：ＣＩ−１０３４は水に易溶、０.
１ＮのＨＣｌに不溶。化合物は塩基として機能し、１０
０mg／mL溶液で水のｐＨを測定値８.９に上昇させる。
ＣＩ−１０３４は、０.０５Ｍ（ｐＨ４）の酢酸緩衝液
および０.０５Ｍ（ｐＨ７.４）のリン酸カリウム緩衝液
に極めてわずかしか溶解しない。０.５Ｍ（ｐＨ７.４）
のリン酸カリウム緩衝液にはＣＩ−１０３４は迅速に溶
解し、約１３mg／mLの濃度に達し、その後２４時間後に
約０.８mg／mLに達するまで減少する。ＣＩ−１０３４
はヘキサンおよびイソプロパノールには不溶である。本
化合物は、クロロホルムおよびジクロロメタンには極め
てわずかしか溶解しない。ＣＩ−１０３４はアセトニト
リルおよびテトラヒドロフランにはわずかに溶解し、エ
タノールには少し溶解し、ジメチルスルホキシドおよび
メタノールには極めてよく溶解する。 分配係数：種々のｐＨにおけるオクタノール−水分配係
数は、振盪フラスコ法で各相の化合物量をＨＰＬＣを用
いて測定して求めた。結果は表２に示す。
１ＮのＨＣｌに不溶。化合物は塩基として機能し、１０
０mg／mL溶液で水のｐＨを測定値８.９に上昇させる。
ＣＩ−１０３４は、０.０５Ｍ（ｐＨ４）の酢酸緩衝液
および０.０５Ｍ（ｐＨ７.４）のリン酸カリウム緩衝液
に極めてわずかしか溶解しない。０.５Ｍ（ｐＨ７.４）
のリン酸カリウム緩衝液にはＣＩ−１０３４は迅速に溶
解し、約１３mg／mLの濃度に達し、その後２４時間後に
約０.８mg／mLに達するまで減少する。ＣＩ−１０３４
はヘキサンおよびイソプロパノールには不溶である。本
化合物は、クロロホルムおよびジクロロメタンには極め
てわずかしか溶解しない。ＣＩ−１０３４はアセトニト
リルおよびテトラヒドロフランにはわずかに溶解し、エ
タノールには少し溶解し、ジメチルスルホキシドおよび
メタノールには極めてよく溶解する。 分配係数：種々のｐＨにおけるオクタノール−水分配係
数は、振盪フラスコ法で各相の化合物量をＨＰＬＣを用
いて測定して求めた。結果は表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】熱特性：ＣＩ−１０３４は約３００℃まで
熱に安定で、３００℃で融解が始まり分解する。 吸湿性：ＣＩ−１０３４は中等度に吸湿性である。 安定性：ＣＩ−１０３４は、光から遮断して酸、塩基ま
たは水中で加熱したとき安定である。過酸化水素に暴露
したサンプルでは顕著な分解は生じなかった。対照的
に、擬似太陽光に暴露したサンプルは分解を示した。Ｃ
Ｉ−１０３４は８０℃または４０℃で７０％の相対湿度
で保存したとき４週間安定であった。ＣＩ−１０３４
は、光からの通常の防護以外には特別な保存条件を必要
としない。
熱に安定で、３００℃で融解が始まり分解する。 吸湿性：ＣＩ−１０３４は中等度に吸湿性である。 安定性：ＣＩ−１０３４は、光から遮断して酸、塩基ま
たは水中で加熱したとき安定である。過酸化水素に暴露
したサンプルでは顕著な分解は生じなかった。対照的
に、擬似太陽光に暴露したサンプルは分解を示した。Ｃ
Ｉ−１０３４は８０℃または４０℃で７０％の相対湿度
で保存したとき４週間安定であった。ＣＩ−１０３４
は、光からの通常の防護以外には特別な保存条件を必要
としない。
【００２０】実施例２ 効能の前臨床評価 ＣＩ−１０３４は経口的に活性を有し、好ましい実施態
様では臨床では経口投与される。ＣＩ−１０３４は、細
胞培養、単離血管系、および完全な動物体で外因的に適
用されたＥＴ−１を遮断する効果を示した。さらに、Ｃ
Ｉ−１０３４は、低酸素によって誘発された急性および
慢性肺高血圧の病理モデルで有効であることが示され
た。
様では臨床では経口投与される。ＣＩ−１０３４は、細
胞培養、単離血管系、および完全な動物体で外因的に適
用されたＥＴ−１を遮断する効果を示した。さらに、Ｃ
Ｉ−１０３４は、低酸素によって誘発された急性および
慢性肺高血圧の病理モデルで有効であることが示され
た。
【００２１】細胞培養におけるＥＴAおよびＥＴBレセプ
ターシグナリングの阻止 主としてＥＴAレセプターを発現している（８３％）ヒ
ト肺動脈平滑筋（ｈＰＡＳＭＣ）の細胞培養を用いて、
ヒトＥＴAレセプターシグナリング阻止におけるＣＩ−
１０３４の有効性を調べた。完全なｈＰＡＳＭＣにカル
シウムグリーン−１染料を供給しＥＴ−１（１００nM）
に暴露したとき、Ｃａ2+イオノフォア（陽性コントロー
ル）で観察された蛍光シグナルに匹敵するシグナルが産
生された。対照的に、ＥＴB選択性作動薬、サラフォト
キシン−６ｃ（Ｓ６ｃ）は、ＥＴBレセプターを最大に
活性化させることが判明している濃度（１００nM）では
蛍光シグナルを発生させなかった。これらの結果は、こ
れらｈＰＡＳＭＣでＥＴ−１によって一過性に産生され
るＣａ2+はもっぱらＥＴAレセプターによって仲介され
ることを示している。ｈＰＡＳＭＣをＣＩ−１０３４で
予備処理するすることによって、ＥＴ−１（１００nM）
反応の濃度依存性抑制が得られた。最大抑制の１／２を
もたらす濃度（ＩＣ50）は０.２２nMであった。
ターシグナリングの阻止 主としてＥＴAレセプターを発現している（８３％）ヒ
ト肺動脈平滑筋（ｈＰＡＳＭＣ）の細胞培養を用いて、
ヒトＥＴAレセプターシグナリング阻止におけるＣＩ−
１０３４の有効性を調べた。完全なｈＰＡＳＭＣにカル
シウムグリーン−１染料を供給しＥＴ−１（１００nM）
に暴露したとき、Ｃａ2+イオノフォア（陽性コントロー
ル）で観察された蛍光シグナルに匹敵するシグナルが産
生された。対照的に、ＥＴB選択性作動薬、サラフォト
キシン−６ｃ（Ｓ６ｃ）は、ＥＴBレセプターを最大に
活性化させることが判明している濃度（１００nM）では
蛍光シグナルを発生させなかった。これらの結果は、こ
れらｈＰＡＳＭＣでＥＴ−１によって一過性に産生され
るＣａ2+はもっぱらＥＴAレセプターによって仲介され
ることを示している。ｈＰＡＳＭＣをＣＩ−１０３４で
予備処理するすることによって、ＥＴ−１（１００nM）
反応の濃度依存性抑制が得られた。最大抑制の１／２を
もたらす濃度（ＩＣ50）は０.２２nMであった。
【００２２】ＥＴBレセプターシグナリングを阻止する
ＣＩ−１０３４の有効性を決定するために、ヒトリコン
ビナントＥＴBレセプターをトランスフェクトしたチャ
イニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜に［3Ｈ］
アラキドン酸（ＡＡ）を取り込ませた。Ｓ６ｃ（１００
nM）によるＥＴBの活性化は、細胞膜から培養液に
［3Ｈ］ＡＡの最大遊離を引き起こした。ＣＨＯ細胞の
ＣＩ−１０３４による予備処理は、Ｓ６ｃ仲介［3Ｈ］
ＡＡ遊離の濃度依存性抑制をもたらし、最大抑制の１／
２をもたらす濃度（ＩＣ50）は２２００nMであった。総
合すれば、これらの結果は、ＣＩ−１０３４はヒトＥＴ
Bレセプターシグナリングの約１００００倍の選択性を
ヒトＥＴAレセプターシグナリングにおいて示すことを
示唆している。
ＣＩ−１０３４の有効性を決定するために、ヒトリコン
ビナントＥＴBレセプターをトランスフェクトしたチャ
イニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜に［3Ｈ］
アラキドン酸（ＡＡ）を取り込ませた。Ｓ６ｃ（１００
nM）によるＥＴBの活性化は、細胞膜から培養液に
［3Ｈ］ＡＡの最大遊離を引き起こした。ＣＨＯ細胞の
ＣＩ−１０３４による予備処理は、Ｓ６ｃ仲介［3Ｈ］
ＡＡ遊離の濃度依存性抑制をもたらし、最大抑制の１／
２をもたらす濃度（ＩＣ50）は２２００nMであった。総
合すれば、これらの結果は、ＣＩ−１０３４はヒトＥＴ
Bレセプターシグナリングの約１００００倍の選択性を
ヒトＥＴAレセプターシグナリングにおいて示すことを
示唆している。
【００２３】実施例３ 単離ウサギ血管組織におけるＥＴ−１誘発収縮の阻止 ウサギ大腿動脈系で、ＥＴ−１の収縮活性を仲介する能
力をもつレセプターは主にＥＴAレセプターサブタイプ
と考えられ、一方、ウサギの肺動脈ではＥＴ−１の収縮
活性はＥＴAおよびＥＴBレセプターの両方によって仲介
されるものと考えられる。レセプター発現におけるこの
ような相違は、血管組織でＥＴAおよびＥＴBレセプター
のシグナリングを阻止するＣＩ−１０３４の相対能力を
測定することを可能にする。
力をもつレセプターは主にＥＴAレセプターサブタイプ
と考えられ、一方、ウサギの肺動脈ではＥＴ−１の収縮
活性はＥＴAおよびＥＴBレセプターの両方によって仲介
されるものと考えられる。レセプター発現におけるこの
ような相違は、血管組織でＥＴAおよびＥＴBレセプター
のシグナリングを阻止するＣＩ−１０３４の相対能力を
測定することを可能にする。
【００２４】ウサギの大腿動脈および肺動脈で、ＥＴ−
１は１nMから始まる収縮力の濃度依存性増加をもたらし
た。大腿動脈のＣＩ−１０３４による予備処理によっ
て、ＥＴ−１濃度反応曲線は右側へシフトした。１μM
の濃度では、ＣＩ−１０３４はＥＴ−１反応曲線を約３
０倍右側にシフトさせ、ＫB（拮抗薬の抑制物質定数）
値は２５ｎＭであった。対照的に、ウサギの肺動脈では
１００μMのＣＩ−１０３４がＥＴ−１濃度反応曲線を
約１０倍シフトさせ、ＫB値は９７２０nMであった。ウ
サギ大腿動脈のＥＴ−１反応は主にＥＴAレセプターに
よって仲介されるので、ウサギ肺動脈におけるはるかに
大きなＫB値は、ＥＴAおよびＥＴBレセプターシグナリ
ングを阻止するために必要なＣＩ−１０３４の濃度を反
映している。これらの発見を基にすると、ＣＩ−１０３
４は、単離ウサギ血管系でＥＴBレセプターのシグナリ
ングと比較してＥＴAレセプターのシグナリングを３８
９倍強く阻止する。
１は１nMから始まる収縮力の濃度依存性増加をもたらし
た。大腿動脈のＣＩ−１０３４による予備処理によっ
て、ＥＴ−１濃度反応曲線は右側へシフトした。１μM
の濃度では、ＣＩ−１０３４はＥＴ−１反応曲線を約３
０倍右側にシフトさせ、ＫB（拮抗薬の抑制物質定数）
値は２５ｎＭであった。対照的に、ウサギの肺動脈では
１００μMのＣＩ−１０３４がＥＴ−１濃度反応曲線を
約１０倍シフトさせ、ＫB値は９７２０nMであった。ウ
サギ大腿動脈のＥＴ−１反応は主にＥＴAレセプターに
よって仲介されるので、ウサギ肺動脈におけるはるかに
大きなＫB値は、ＥＴAおよびＥＴBレセプターシグナリ
ングを阻止するために必要なＣＩ−１０３４の濃度を反
映している。これらの発見を基にすると、ＣＩ−１０３
４は、単離ウサギ血管系でＥＴBレセプターのシグナリ
ングと比較してＥＴAレセプターのシグナリングを３８
９倍強く阻止する。
【００２５】ウサギ大腿動脈のＥＴ−１濃度反応曲線の
シルド（Schild）分析によって、ＣＩ−１０３４はＥＴ
A競合拮抗作用に一致する態様でパラレルな右方向への
シフトを生じることが示された。回帰線の勾配は１の単
位に近づき（０.８８，ｒ＝０.９９）、ＥＴ−１誘発最
大収縮はＣＩ−１０３４によって影響されなかった。
７.６のｐＡ２（−log ＫB）値は回帰線ｘ−切片を基に
した。これらの結果は、ＣＩ−１０３４は、ウサギ大腿
動脈でＥＴ−１の収縮活性に競合的に拮抗することを示
している。
シルド（Schild）分析によって、ＣＩ−１０３４はＥＴ
A競合拮抗作用に一致する態様でパラレルな右方向への
シフトを生じることが示された。回帰線の勾配は１の単
位に近づき（０.８８，ｒ＝０.９９）、ＥＴ−１誘発最
大収縮はＣＩ−１０３４によって影響されなかった。
７.６のｐＡ２（−log ＫB）値は回帰線ｘ−切片を基に
した。これらの結果は、ＣＩ−１０３４は、ウサギ大腿
動脈でＥＴ−１の収縮活性に競合的に拮抗することを示
している。
【００２６】実施例４ ラットにおけるｂＥＴ−１誘発昇圧反応の阻止 ラットは、ビッグエンドセリン−１（ｂＥＴ−１）（Ｅ
Ｔ−１の前駆体）によるチャレンジ（１nmol／kg, ボー
ラス静注投与）の前に経口チューブによって賦形剤
（水）またはＣＩ−１０３４（３０mg／kg）を投与され
た。続いて昇圧反応が主にＥＴAレセプターによって仲
介される。賦形剤処理ラットのｂＥＴ−１チャレンジへ
の反応は、５８±２mmHgの平均動脈圧（ＭＡＰ）のピー
ク増加（Ｎ＝７）であった。基準値ＭＡＰは８２±５mm
Hgであった。対照的に、ＣＩ−１０３４で予備処置した
ラットのｂＥＴ−１チャレンジに対する反応は３５±７
mmHgのピーク昇圧反応で、これは、賦形剤処置ラットと
比較してｂＥＴ−１昇圧反応の３９％抑制を示している
（ｐ＜０.０５)。３０mg／kgの投薬後２４時間のＣＩ−
１０３４血中濃度は平均して０.１６±０．０１μg／mL
であった。
Ｔ−１の前駆体）によるチャレンジ（１nmol／kg, ボー
ラス静注投与）の前に経口チューブによって賦形剤
（水）またはＣＩ−１０３４（３０mg／kg）を投与され
た。続いて昇圧反応が主にＥＴAレセプターによって仲
介される。賦形剤処理ラットのｂＥＴ−１チャレンジへ
の反応は、５８±２mmHgの平均動脈圧（ＭＡＰ）のピー
ク増加（Ｎ＝７）であった。基準値ＭＡＰは８２±５mm
Hgであった。対照的に、ＣＩ−１０３４で予備処置した
ラットのｂＥＴ−１チャレンジに対する反応は３５±７
mmHgのピーク昇圧反応で、これは、賦形剤処置ラットと
比較してｂＥＴ−１昇圧反応の３９％抑制を示している
（ｐ＜０.０５)。３０mg／kgの投薬後２４時間のＣＩ−
１０３４血中濃度は平均して０.１６±０．０１μg／mL
であった。
【００２７】実施例５ 急性低酸素症に反応して発生する肺高血圧の阻止に対す
る、ＣＩ−１０３４の効果 低酸素に暴露することによってラットで急性肺高血圧反
応が発生する。この高血圧反応は循環ＥＴ−１レベルの
増加を伴い、この増加が発生原因となっていることを示
唆している。この仮説はしたがっていくつかのＥＴ拮抗
薬による高血圧反応の阻止によって検討された。ＣＩ−
１０３４の抗高血圧用量を急性低酸素症に対する反応で
求めた。ラットに肺動脈カテーテルを設置し、低酸素
（１０％Ｏ 2）に暴露する前に、賦形剤（１mL／kg、
水）またはＣＩ−１０３４（０.３または３.０mg／kg，
経口［ＰＯ］）を３０分経口投与した。賦形剤投与ラッ
トでは、４時間の低酸素症によって平均肺動脈圧（ＭＰ
ＡＰ）は１３±０から２９±１mmHg（Ｎ＝３）に顕著に
増加した。ＣＩ−１０３４予備処置は、４時間でピーク
高血圧反応を０.３および３.０mg／kgでそれぞれ３４％
±１％および７０％±３％まで顕著に低下させた。（低
酸素コントロール群と比較して）急性肺高血圧反応を５
０％抑制する算定ＣＩ−１０３４用量（ＥＤ50）は０.
８mg／kgＰＯである。単純なＥmaxモデルは、この急性
低酸素症モデルにおけるＣＩ−１０３４血中濃度と肺抗
高血圧効果との間の関係を示唆した。ヘパリン添加血漿
サンプルを最後のＭＰＡＰ測定後１０分して採集した。
予想される最大抗高血圧効果は８１％±２３％で、５０
％最大効果を生じるＣＩ−１０３４予想濃度は０.０３
±０.０３μg／mLである。
る、ＣＩ−１０３４の効果 低酸素に暴露することによってラットで急性肺高血圧反
応が発生する。この高血圧反応は循環ＥＴ−１レベルの
増加を伴い、この増加が発生原因となっていることを示
唆している。この仮説はしたがっていくつかのＥＴ拮抗
薬による高血圧反応の阻止によって検討された。ＣＩ−
１０３４の抗高血圧用量を急性低酸素症に対する反応で
求めた。ラットに肺動脈カテーテルを設置し、低酸素
（１０％Ｏ 2）に暴露する前に、賦形剤（１mL／kg、
水）またはＣＩ−１０３４（０.３または３.０mg／kg，
経口［ＰＯ］）を３０分経口投与した。賦形剤投与ラッ
トでは、４時間の低酸素症によって平均肺動脈圧（ＭＰ
ＡＰ）は１３±０から２９±１mmHg（Ｎ＝３）に顕著に
増加した。ＣＩ−１０３４予備処置は、４時間でピーク
高血圧反応を０.３および３.０mg／kgでそれぞれ３４％
±１％および７０％±３％まで顕著に低下させた。（低
酸素コントロール群と比較して）急性肺高血圧反応を５
０％抑制する算定ＣＩ−１０３４用量（ＥＤ50）は０.
８mg／kgＰＯである。単純なＥmaxモデルは、この急性
低酸素症モデルにおけるＣＩ−１０３４血中濃度と肺抗
高血圧効果との間の関係を示唆した。ヘパリン添加血漿
サンプルを最後のＭＰＡＰ測定後１０分して採集した。
予想される最大抗高血圧効果は８１％±２３％で、５０
％最大効果を生じるＣＩ−１０３４予想濃度は０.０３
±０.０３μg／mLである。
【００２８】実施例６ 肺高血圧症に対するＣＩ−１０３４の影響および慢性低
酸素症ラットの右心室（ＲＶ）肥大 慢性低酸素症はラットで肺動脈圧の持続性および進行性
増加を来す。結果として、右心室（ＲＶ）に圧の過剰負
荷が生じ、進行性ＲＶ肥大が発生する。循環ＥＴ−１レ
ベルは低酸素症に反応して急激に増加し、慢性低酸素症
の後で上昇したままとなる。これらの知見は、ＥＴ−１
はその血管収縮および有糸分裂活性を介して慢性肺高血
圧症およびＲＶ肥大の開始および進行の要因となること
を示唆している。したがって、ＥＴ拮抗薬が慢性低酸素
症のこれらの進行性作用の防止（低酸素症の開始から処
置することによって）および軽減（肺高血圧およびＲＶ
肥大が出現した後で処置することによって）に有効であ
ること示すことによって、この仮説を検証した。
酸素症ラットの右心室（ＲＶ）肥大 慢性低酸素症はラットで肺動脈圧の持続性および進行性
増加を来す。結果として、右心室（ＲＶ）に圧の過剰負
荷が生じ、進行性ＲＶ肥大が発生する。循環ＥＴ−１レ
ベルは低酸素症に反応して急激に増加し、慢性低酸素症
の後で上昇したままとなる。これらの知見は、ＥＴ−１
はその血管収縮および有糸分裂活性を介して慢性肺高血
圧症およびＲＶ肥大の開始および進行の要因となること
を示唆している。したがって、ＥＴ拮抗薬が慢性低酸素
症のこれらの進行性作用の防止（低酸素症の開始から処
置することによって）および軽減（肺高血圧およびＲＶ
肥大が出現した後で処置することによって）に有効であ
ること示すことによって、この仮説を検証した。
【００２９】処置プロトコルは、慢性低酸素症に反応す
る肺高血圧症およびＲＶ肥大を軽減させるために必要な
ＣＩ−１０３４の用量／血中濃度を決定するために用い
た。ＣＩ−１０３４処置（２５、５０または１００mg／
kg／日）のためにラットを任意抽出し、低酸素（１０％
Ｏ2）に１０日間暴露後に飼料（粉末ラット飼料）とと
もに投与するか、または飼料のみを（低酸素コントロー
ル）与えた。処置の間、ラットをさらに１０日間（合計
２０日）低酸素に暴露した。月齢を合わせたラットの別
個の群を食餌のみ（２０日）で処置し低酸素に暴露しな
いで正常酸素コントロールとした。血液サンプル、肺動
脈圧、および右心室左心室を２０日の実験終了後に採取
した。
る肺高血圧症およびＲＶ肥大を軽減させるために必要な
ＣＩ−１０３４の用量／血中濃度を決定するために用い
た。ＣＩ−１０３４処置（２５、５０または１００mg／
kg／日）のためにラットを任意抽出し、低酸素（１０％
Ｏ2）に１０日間暴露後に飼料（粉末ラット飼料）とと
もに投与するか、または飼料のみを（低酸素コントロー
ル）与えた。処置の間、ラットをさらに１０日間（合計
２０日）低酸素に暴露した。月齢を合わせたラットの別
個の群を食餌のみ（２０日）で処置し低酸素に暴露しな
いで正常酸素コントロールとした。血液サンプル、肺動
脈圧、および右心室左心室を２０日の実験終了後に採取
した。
【００３０】２０日間低酸素に暴露されたラットはＭＰ
ＡＰが４３±２mmHgで、これは正常（１３±０mmHg）よ
り平均して３０mmHg高かった。ＣＩ−１０３４処置ラッ
トのＭＰＡＰは低酸素コントロールより低く、ＣＩ−１
０３４の効果は用量相関的であった。ＣＩ−１０３４処
置低酸素ラットの平均ＭＰＡＰは、一日量レベル２５、
５０および１００mg／kgでそれぞれ３７±２、３３±０
および２９±２mmHgであった。
ＡＰが４３±２mmHgで、これは正常（１３±０mmHg）よ
り平均して３０mmHg高かった。ＣＩ−１０３４処置ラッ
トのＭＰＡＰは低酸素コントロールより低く、ＣＩ−１
０３４の効果は用量相関的であった。ＣＩ−１０３４処
置低酸素ラットの平均ＭＰＡＰは、一日量レベル２５、
５０および１００mg／kgでそれぞれ３７±２、３３±０
および２９±２mmHgであった。
【００３１】慢性肺高血圧症に有効なＣＩ−１０３４血
中濃度を概算するために、単純なＥ maxモデルを用いて
最大ＣＩ−１０３４抗高血圧効果を予測し、５０％最大
抗高血圧効果を生じるＣＩ−１０３４濃度を推定した。
ヘパリン添加血漿サンプルをＭＰＡＰ測定の約１時間前
に採集した。このモデルにおけるＣＩ−１０３４の予想
される最大抗高血圧効果は６０％±１８％で、５０％最
大効果を生じると予想されるＣＩ−１０３４の濃度は
０.３２±０.２５μg／mLである。このモデルは血中濃
度と抗高血圧効果との間の関係を示唆している。
中濃度を概算するために、単純なＥ maxモデルを用いて
最大ＣＩ−１０３４抗高血圧効果を予測し、５０％最大
抗高血圧効果を生じるＣＩ−１０３４濃度を推定した。
ヘパリン添加血漿サンプルをＭＰＡＰ測定の約１時間前
に採集した。このモデルにおけるＣＩ−１０３４の予想
される最大抗高血圧効果は６０％±１８％で、５０％最
大効果を生じると予想されるＣＩ−１０３４の濃度は
０.３２±０.２５μg／mLである。このモデルは血中濃
度と抗高血圧効果との間の関係を示唆している。
【００３２】低酸素に対する右心室肥大反応は、右心室
の自由壁の重量対左心室＋中隔の重量比（ＲＶ／ＬＶ＋
Ｓ）を低酸素群と正常酸素コントロール群との間で比較
することによって概算した。この指標を用いたとき、低
酸素暴露ラットの右心室自由壁はコントロールに対して
２倍以上であった（０.５７±０.０３対０.２４±０.
１）。低酸素に対するこの右心室肥大反応は、一日量５
０および１００mg／kgのＣＩ−１０３４で処置されたラ
ットでは低く、ＲＶ／ＬＶ＋Ｓ比はそれぞれ０.４２±
０.０２および０.４０±０.０２であった。
の自由壁の重量対左心室＋中隔の重量比（ＲＶ／ＬＶ＋
Ｓ）を低酸素群と正常酸素コントロール群との間で比較
することによって概算した。この指標を用いたとき、低
酸素暴露ラットの右心室自由壁はコントロールに対して
２倍以上であった（０.５７±０.０３対０.２４±０.
１）。低酸素に対するこの右心室肥大反応は、一日量５
０および１００mg／kgのＣＩ−１０３４で処置されたラ
ットでは低く、ＲＶ／ＬＶ＋Ｓ比はそれぞれ０.４２±
０.０２および０.４０±０.０２であった。
【００３３】実施例７ 作用メカニズム 競合実験および飽和結合実験によって、ＣＩ−１０３４
は、強力で競合性および選択性を有するヒトリコンビナ
ントＥＴAレセプターと［125Ｉ］ＥＴ−１との結合の抑
制物質であることが示された。
は、強力で競合性および選択性を有するヒトリコンビナ
ントＥＴAレセプターと［125Ｉ］ＥＴ−１との結合の抑
制物質であることが示された。
【００３４】選択的なＥＴAレセプター結合 それぞれリコンビナントヒトＥＴAまたはＥＴBレセプタ
ーを発現させるためにトランスフェクトを実施したＬｔ
ｋ−細胞（マウス線維芽細胞、チミジンキナーゼ欠損細
胞株）またはＣＨＯ細胞から調製した膜を用いて、ＥＴ
Aレセプターと［125Ｉ］ＥＴ−１との結合またはＥＴB
レセプターと［125Ｉ］ＥＴ−３との結合を抑制するＣ
Ｉ−１０３４の能力および選択性を求めた。ＣＩ−１０
３４は、ナノモル以下の濃度でＥＴAレセプターと［125
Ｉ］ＥＴ−１との結合を効果的に抑制した（ＩＣ50＝
０.６nM）。反対に、ＥＴBレセプターと［125Ｉ］ＥＴ
−３との結合の抑制にはマイクロモル濃度のＣＩ−１０
３４が必要であった（ＩＣ50＝１６００nM）。総合すれ
ば、これらの結果は、ＣＩ−１０３４はヒトＥＴAレセ
プターに対して約２６００倍選択性が強いことを示して
いる。
ーを発現させるためにトランスフェクトを実施したＬｔ
ｋ−細胞（マウス線維芽細胞、チミジンキナーゼ欠損細
胞株）またはＣＨＯ細胞から調製した膜を用いて、ＥＴ
Aレセプターと［125Ｉ］ＥＴ−１との結合またはＥＴB
レセプターと［125Ｉ］ＥＴ−３との結合を抑制するＣ
Ｉ−１０３４の能力および選択性を求めた。ＣＩ−１０
３４は、ナノモル以下の濃度でＥＴAレセプターと［125
Ｉ］ＥＴ−１との結合を効果的に抑制した（ＩＣ50＝
０.６nM）。反対に、ＥＴBレセプターと［125Ｉ］ＥＴ
−３との結合の抑制にはマイクロモル濃度のＣＩ−１０
３４が必要であった（ＩＣ50＝１６００nM）。総合すれ
ば、これらの結果は、ＣＩ−１０３４はヒトＥＴAレセ
プターに対して約２６００倍選択性が強いことを示して
いる。
【００３５】飽和結合の結果 リコンビナントヒトＥＴAレセプターをトランスフェク
トにより発現するＬｔｋ−細胞から調製した膜を用い
て、ＥＴAレセプターとＣＩ−１０３４との結合の競合
特性を調べた。ＣＩ−１０３４は、Ｂmax（最大
［125Ｉ］ＥＴ−１結合）に顕著な影響を与えることな
く［125Ｉ］ＥＴ−１結合の見かけのＫd（平衡解離定
数）を低下させた。これらの結果は、ＥＴAレセプター
とＥＴ−１との結合の競合的抑制物質としてのＣＩ−１
０３４の作用と一致する。これらのデータのスキャッチ
ャード分析によって、ＣＩ−１０３４について０.５１n
MのＫi（非標識拮抗薬の抑制定数）が得られた。
トにより発現するＬｔｋ−細胞から調製した膜を用い
て、ＥＴAレセプターとＣＩ−１０３４との結合の競合
特性を調べた。ＣＩ−１０３４は、Ｂmax（最大
［125Ｉ］ＥＴ−１結合）に顕著な影響を与えることな
く［125Ｉ］ＥＴ−１結合の見かけのＫd（平衡解離定
数）を低下させた。これらの結果は、ＥＴAレセプター
とＥＴ−１との結合の競合的抑制物質としてのＣＩ−１
０３４の作用と一致する。これらのデータのスキャッチ
ャード分析によって、ＣＩ−１０３４について０.５１n
MのＫi（非標識拮抗薬の抑制定数）が得られた。
【００３６】実施例８ ヒト、イヌおよびラットＣＩ−１０３４のＥＴAおよび
ＥＴBレセプター結合の比較 ＣＩ−１０３４は、クローン化ヒトＥＴAレセプターと
［125Ｉ］ＥＴ−１との結合を抑制するために必要な濃
度より３から５倍高い濃度でイヌおよびラットＥＴAレ
セプターと［125Ｉ］ＥＴ−１との結合を抑制した。対
照的に、ＣＩ−１０３４は、クローン化ヒトＥＴBレセ
プターとの結合と比較してイヌおよびラットＥＴBレセ
プターと［125Ｉ］ＥＴ−３との結合のより強力な抑制
物質であった。総合すれば、これらの結果は、ＣＩ−１
０３４はヒトの場合と比較してイヌおよびラットでＥＴ
A選択性が低いことを示唆している。相対的結合活性は
下記の表３に示す。
ＥＴBレセプター結合の比較 ＣＩ−１０３４は、クローン化ヒトＥＴAレセプターと
［125Ｉ］ＥＴ−１との結合を抑制するために必要な濃
度より３から５倍高い濃度でイヌおよびラットＥＴAレ
セプターと［125Ｉ］ＥＴ−１との結合を抑制した。対
照的に、ＣＩ−１０３４は、クローン化ヒトＥＴBレセ
プターとの結合と比較してイヌおよびラットＥＴBレセ
プターと［125Ｉ］ＥＴ−３との結合のより強力な抑制
物質であった。総合すれば、これらの結果は、ＣＩ−１
０３４はヒトの場合と比較してイヌおよびラットでＥＴ
A選択性が低いことを示唆している。相対的結合活性は
下記の表３に示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】ヒトの概算有効血中濃度 低酸素誘発肺高血圧症の急性および慢性モデルにおける
ＣＩ−１０３４の抗高血圧活性に対する血中濃度と効果
の関係を基にすれば、ヒトの概算有効血中濃度範囲は
０.０３から０.３２μg／mLである。培養細胞膜におけ
るin vitro結合実験によって、ＣＩ−１０３４は競合的
態様でヒトＥＴAレセプターと選択的に結合することが
明らかにされた。培養細胞における更なる実験によっ
て、ＣＩ−１０３４は、ヒトＥＴAレセプターを介する
ＥＴ−１シグナリングの強力で選択性を有する拮抗薬で
あることが示された。選択的ＥＴＡ拮抗作用はまた単離
血管系でも示され、この場合、ＣＩ−１０３４は、ＥＴ
Aレセプターによって仲介されるＥＴ−１誘発収縮活性
を選択的に阻止した。in vivoでの阻止および経口投与
中の作用の持続は、ＣＩ−１０３４は、ただ１回の３０
mg／kgの経口投与後２４時間のｂＥＴ−１チャレンジに
よる全身性昇圧活性を効果的に阻止することを示すこと
によって明らかにされた。経口投与されたＣＩ−１０３
４による内因的に産生されたＥＴ−１を阻止する能力
は、ラットの急性低酸素誘発性肺高血圧の用量依存性阻
止によって示された。この観察は、ＣＩ−１０３４は既
に発症した肺高血圧および右心室肥大の進行を長期的処
置により軽減させることができることをさらに示した。
ＣＩ−１０３４の濃度と肺抗高血圧作用との関係を基に
して、有効なヒト血中濃度範囲は約０.０３から約０.３
２μg／mLであろう。
ＣＩ−１０３４の抗高血圧活性に対する血中濃度と効果
の関係を基にすれば、ヒトの概算有効血中濃度範囲は
０.０３から０.３２μg／mLである。培養細胞膜におけ
るin vitro結合実験によって、ＣＩ−１０３４は競合的
態様でヒトＥＴAレセプターと選択的に結合することが
明らかにされた。培養細胞における更なる実験によっ
て、ＣＩ−１０３４は、ヒトＥＴAレセプターを介する
ＥＴ−１シグナリングの強力で選択性を有する拮抗薬で
あることが示された。選択的ＥＴＡ拮抗作用はまた単離
血管系でも示され、この場合、ＣＩ−１０３４は、ＥＴ
Aレセプターによって仲介されるＥＴ−１誘発収縮活性
を選択的に阻止した。in vivoでの阻止および経口投与
中の作用の持続は、ＣＩ−１０３４は、ただ１回の３０
mg／kgの経口投与後２４時間のｂＥＴ−１チャレンジに
よる全身性昇圧活性を効果的に阻止することを示すこと
によって明らかにされた。経口投与されたＣＩ−１０３
４による内因的に産生されたＥＴ−１を阻止する能力
は、ラットの急性低酸素誘発性肺高血圧の用量依存性阻
止によって示された。この観察は、ＣＩ−１０３４は既
に発症した肺高血圧および右心室肥大の進行を長期的処
置により軽減させることができることをさらに示した。
ＣＩ−１０３４の濃度と肺抗高血圧作用との関係を基に
して、有効なヒト血中濃度範囲は約０.０３から約０.３
２μg／mLであろう。
【００３９】ＣＩ−１０３４は胃腸管から吸収され、Ｐ
Ｏ生体利用能の範囲はサルでの約１０％の低さからイヌ
での約１００％の高さまである。ＣＩ−１０３４の放射
性同等物は組織にゆっくりと分散され、肝および血液で
最高濃度をもち、ＣＩ−１０３４は広範囲には分散され
ないことを示唆している。ＣＩ−１０３４は血漿蛋白質
と強く結合する。血中濃度はイヌでは１００mg／kgまで
投与量にほぼ比例して増加する。ラット、イヌ、サルお
よびヒトの肝細胞調製物とのインキュベーションによっ
て、質的に類似する代謝像が示された。胆汁による排除
はＣＩ−１０３４由来放射能活性の排出の主ルートであ
る。
Ｏ生体利用能の範囲はサルでの約１０％の低さからイヌ
での約１００％の高さまである。ＣＩ−１０３４の放射
性同等物は組織にゆっくりと分散され、肝および血液で
最高濃度をもち、ＣＩ−１０３４は広範囲には分散され
ないことを示唆している。ＣＩ−１０３４は血漿蛋白質
と強く結合する。血中濃度はイヌでは１００mg／kgまで
投与量にほぼ比例して増加する。ラット、イヌ、サルお
よびヒトの肝細胞調製物とのインキュベーションによっ
て、質的に類似する代謝像が示された。胆汁による排除
はＣＩ−１０３４由来放射能活性の排出の主ルートであ
る。
【００４０】実施例９ イヌにおける肺への影響 肺機能に対するＣＩ−１０３４の潜在的影響を麻酔した
イヌで調べた。最初にイヌにラテン方格を用いて、０.
９％ＮａＣｌまたは４０もしくは１８０mg／kgのＣＩ−
１０３４を静脈内投与した。呼吸停止は１頭のイヌで投
与後５分以内に１８０mg／kgで認められた。この犬はそ
の後麻酔から回復したが、重篤な臨床症状を第１日目に
示し、３日目に死亡した。呼吸停止が直接的または二次
的な肺への影響であったのか否かは明らかではなかった
が、この投与量は明らかに耐え得るものではなかった。
４０mg／kgでは明瞭な影響はなかった。この投与量の動
物だけから得たデータは統計的に分析しなかった。臨床
的に耐え得る投与量での肺機能を評価するために、さら
に新たな動物に賦形剤または３０もしくは６０mg／kgの
ＣＩ−１０３４を投与した。各動物は各々の処置を与え
られ、それ自身のコントロールとして処置の間は７日あ
けた。投与後５分の血中ＣＩ−１０３４濃度を基にすれ
ば、このような投与量の暴露は、人で予定される治療に
おけるＣmax０.３２μg／mLの少なくとも９４０倍であ
った。肺機能のパラメーターを各投与後６０分間評価
し、これには分時拍出量、呼吸数、抵抗性、コンプライ
アンス、吸気および呼気ピーク容積、並びに一回換気量
が含まれる。エンドセリンレセプター拮抗薬は低血圧を
誘発することが判明しているので、間接血圧測定は肺の
データー収集期間中に周期的に実施した。
イヌで調べた。最初にイヌにラテン方格を用いて、０.
９％ＮａＣｌまたは４０もしくは１８０mg／kgのＣＩ−
１０３４を静脈内投与した。呼吸停止は１頭のイヌで投
与後５分以内に１８０mg／kgで認められた。この犬はそ
の後麻酔から回復したが、重篤な臨床症状を第１日目に
示し、３日目に死亡した。呼吸停止が直接的または二次
的な肺への影響であったのか否かは明らかではなかった
が、この投与量は明らかに耐え得るものではなかった。
４０mg／kgでは明瞭な影響はなかった。この投与量の動
物だけから得たデータは統計的に分析しなかった。臨床
的に耐え得る投与量での肺機能を評価するために、さら
に新たな動物に賦形剤または３０もしくは６０mg／kgの
ＣＩ−１０３４を投与した。各動物は各々の処置を与え
られ、それ自身のコントロールとして処置の間は７日あ
けた。投与後５分の血中ＣＩ−１０３４濃度を基にすれ
ば、このような投与量の暴露は、人で予定される治療に
おけるＣmax０.３２μg／mLの少なくとも９４０倍であ
った。肺機能のパラメーターを各投与後６０分間評価
し、これには分時拍出量、呼吸数、抵抗性、コンプライ
アンス、吸気および呼気ピーク容積、並びに一回換気量
が含まれる。エンドセリンレセプター拮抗薬は低血圧を
誘発することが判明しているので、間接血圧測定は肺の
データー収集期間中に周期的に実施した。
【００４１】ＣＩ−１０３４は、３０または６０mg／kg
では分時拍出量、肺抵抗性または肺コンプライアンスに
影響を与えず、さらに血圧にも顕著な影響はなかった。
血中ＣＩ−１０３４濃度は投与量にしたがって比例的に
増加した（表４）。病理組織学的には、両側性びまん性
うっ血が死亡した動物の肺に認められた。急性繊維素様
壊死および中膜の出血を特徴とする動脈症が冠状動脈に
認められた。変化は軽度で主に右冠状動脈に見られた。
このイヌの投与５分後の血中濃度は１９６０μg／mLで
あった。
では分時拍出量、肺抵抗性または肺コンプライアンスに
影響を与えず、さらに血圧にも顕著な影響はなかった。
血中ＣＩ−１０３４濃度は投与量にしたがって比例的に
増加した（表４）。病理組織学的には、両側性びまん性
うっ血が死亡した動物の肺に認められた。急性繊維素様
壊死および中膜の出血を特徴とする動脈症が冠状動脈に
認められた。変化は軽度で主に右冠状動脈に見られた。
このイヌの投与５分後の血中濃度は１９６０μg／mLで
あった。
【００４２】
【表４】
【００４３】実施例１０ 臨床薬理実験 合計４８人の健常な被験者が３つの第１相臨床薬理実験
に参加した。第１相では抵抗性、薬理的消長、薬理的動
態およびＣＩ−１０３４の薬剤との相互作用が評価され
た（表５）。
に参加した。第１相では抵抗性、薬理的消長、薬理的動
態およびＣＩ−１０３４の薬剤との相互作用が評価され
た（表５）。
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】薬動学および薬力学 一回投与実験 実験１０３４−００１では、最大血中ＣＩ−１０３４濃
度までの時間（ｔmax）は１から３時間の範囲であっ
た。ＣＩ−１０３４の排出半減期（ｔ1/2）は２から４
時間で、４００mgの投与量では特徴的な約１３時間の追
加排出半減期が認められる。未変化のＣＩ−１０３４の
腎排泄は投与量の＜３％で、これは前臨床での観察と一
致する。投与量の増加とともにＣＩ−１０３４のＣmax
およびＡＵＣ（０−∞）値は比例的増加よりもわずかに
大きく増加する。エンドセリン−１レベルの増加が認め
られたが結果は変動し、明瞭には用量に依存していな
い。
度までの時間（ｔmax）は１から３時間の範囲であっ
た。ＣＩ−１０３４の排出半減期（ｔ1/2）は２から４
時間で、４００mgの投与量では特徴的な約１３時間の追
加排出半減期が認められる。未変化のＣＩ−１０３４の
腎排泄は投与量の＜３％で、これは前臨床での観察と一
致する。投与量の増加とともにＣＩ−１０３４のＣmax
およびＡＵＣ（０−∞）値は比例的増加よりもわずかに
大きく増加する。エンドセリン−１レベルの増加が認め
られたが結果は変動し、明瞭には用量に依存していな
い。
【００４８】ＣＩ−１０３４の一回投与に対する食品の
影響 実験１０３４−００２では、絶食状態で投与された場合
と比較して、高脂肪の朝食とともに投与されたＣＩ−１
０３４では、平均Ｃmaxは約５０％低く、平均ＡＵＣ
（０−∞）は約１６％低かった。絶食状態で投与された
場合と比較して高脂肪の朝食とともに投与されたとき
は、ＣＩ−１０３４の吸収速度は遅かった。ｔmaxは高
脂肪食が加わると１.２６時間から３.５時間に増加し
た。
影響 実験１０３４−００２では、絶食状態で投与された場合
と比較して、高脂肪の朝食とともに投与されたＣＩ−１
０３４では、平均Ｃmaxは約５０％低く、平均ＡＵＣ
（０−∞）は約１６％低かった。絶食状態で投与された
場合と比較して高脂肪の朝食とともに投与されたとき
は、ＣＩ−１０３４の吸収速度は遅かった。ｔmaxは高
脂肪食が加わると１.２６時間から３.５時間に増加し
た。
【００４９】薬剤の相互作用：ミダゾラム 実験１０３４−００５では、２mgのミダゾラムを４００
mgのＣＩ−１０３４と同時投与したとき、平均血中ミダ
ゾラムＣmaxは４％増加した（同時投与では７.９２ng／
mLに対しミダゾラム単独では７.６５ng／mL）。平均ミ
ダゾラムＡＵＣ（０−１２）は４３％増加した（４００
mgのＣＩ−１０３４と同時投与したとき２１.８ng・時
間／mLに対し単独では１５.２ng・時間／mL）。
mgのＣＩ−１０３４と同時投与したとき、平均血中ミダ
ゾラムＣmaxは４％増加した（同時投与では７.９２ng／
mLに対しミダゾラム単独では７.６５ng／mL）。平均ミ
ダゾラムＡＵＣ（０−１２）は４３％増加した（４００
mgのＣＩ−１０３４と同時投与したとき２１.８ng・時
間／mLに対し単独では１５.２ng・時間／mL）。
【００５０】耐性および安全性 ４００mgまでのＣＩ−１０３４の一回投与量および、高
脂肪朝食とともに投与されるかまたは高脂肪朝食なしで
投与される１５０mgのＣＩ−１０３４の一回投与量に対
して、それぞれ一回投与実験１０３４−００１および１
０３４−００４で健常な被験者は良好な耐性を示した。
４００mgのＣＩ−１０３４の一回投与量と２mgのミダゾ
ラムシロップ一回投与量を同時に投与した実験１０３４
−００５で健常な被験者は良好な耐性を示した。
脂肪朝食とともに投与されるかまたは高脂肪朝食なしで
投与される１５０mgのＣＩ−１０３４の一回投与量に対
して、それぞれ一回投与実験１０３４−００１および１
０３４−００４で健常な被験者は良好な耐性を示した。
４００mgのＣＩ−１０３４の一回投与量と２mgのミダゾ
ラムシロップ一回投与量を同時に投与した実験１０３４
−００５で健常な被験者は良好な耐性を示した。
【００５１】通常、副作用は強さが軽度または中等度で
一過性であった。ＣＩ−１０３４の処置に付随するもっ
とも頻繁な副作用は、頭痛、傾眠、悪心、消化不良であ
った。処置に関連する重篤な副作用は無かった。被験者
の１人が処置とは無関係な個人的理由から１０３４−０
０４実験から脱落した。試験の異常は一般に散発的で一
過性であり、ＣＩ−１０３４の投与とは無関係のようで
あった。実験中にＱＴｃ間隔の延長は認められなかっ
た。実験１０３４−００１では健常な被験者にＣ−反応
性蛋白質の顕著な変化はなかった。
一過性であった。ＣＩ−１０３４の処置に付随するもっ
とも頻繁な副作用は、頭痛、傾眠、悪心、消化不良であ
った。処置に関連する重篤な副作用は無かった。被験者
の１人が処置とは無関係な個人的理由から１０３４−０
０４実験から脱落した。試験の異常は一般に散発的で一
過性であり、ＣＩ−１０３４の投与とは無関係のようで
あった。実験中にＱＴｃ間隔の延長は認められなかっ
た。実験１０３４−００１では健常な被験者にＣ−反応
性蛋白質の顕著な変化はなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローレンス・ハーヴィー・ケラー アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 ミルトン・リーサン・プレスラー アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC81 DD64 EE01 4C084 AA17 NA14 ZA592 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC89 GA02 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZC42
Claims (3)
- 【請求項１】 慢性閉塞性肺疾患の治療の必要がある患
者にＥＴAレセプターの選択的抑制物質の有効量を投与
することを含む該疾患の治療方法。 - 【請求項２】 慢性閉塞性肺疾患の治療の必要がある患
者に有効量の４−（７−エチル−１,３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−３−
カルボン酸１,１−ジオキシドまたはその医薬的に許容
できる塩を投与することを含む該疾患の治療方法。 - 【請求項３】 慢性閉塞性肺疾患の治療の必要がある患
者に有効量の４−（７−エチル−１,３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２−［２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−３−
カルボン酸１,１−ジオキシド一カリウム塩を投与する
ことを含む該疾患の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25199800P | 2000-12-07 | 2000-12-07 | |
| US60/251998 | 2000-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002326957A true JP2002326957A (ja) | 2002-11-15 |
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ID=22954231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1213019A3 (ja) |
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| NZ (1) | NZ515513A (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007261962A (ja) * | 2006-03-27 | 2007-10-11 | Oita Univ | 肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬。 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5599811A (en) * | 1995-02-21 | 1997-02-04 | Warner-Lambert Company | Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| IL134057A0 (en) * | 1997-09-05 | 2001-04-30 | Warner Lambert Co | Certain bezothiazine dioxide endothelin antagonists and processes for their preparation |
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2001
- 2001-09-07 US US09/949,204 patent/US20020115661A1/en not_active Abandoned
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- 2001-11-29 IL IL14681501A patent/IL146815A0/xx unknown
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- 2001-12-06 KR KR1020010076820A patent/KR20020045552A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 ZA ZA200110080A patent/ZA200110080B/xx unknown
- 2001-12-06 JP JP2001372488A patent/JP2002326957A/ja not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007261962A (ja) * | 2006-03-27 | 2007-10-11 | Oita Univ | 肺高血圧症に有用なエンドセリン受容体拮抗薬。 |
Also Published As
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| EP1213019A2 (en) | 2002-06-12 |
| US20020115661A1 (en) | 2002-08-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051115 |
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| A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20060216 |