KR20200067859A - Ccr3-억제제를 사용한 소양증, 건조증, 및 관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Ccr3-억제제를 사용한 소양증, 건조증, 및 관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200067859A
KR20200067859A KR1020207012967A KR20207012967A KR20200067859A KR 20200067859 A KR20200067859 A KR 20200067859A KR 1020207012967 A KR1020207012967 A KR 1020207012967A KR 20207012967 A KR20207012967 A KR 20207012967A KR 20200067859 A KR20200067859 A KR 20200067859A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
cycloalkyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020207012967A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 피. 브레이스웨이트
에스. 사쿠라 미나미
아르노 이.제이. 테이처트
Original Assignee
알카헤스트 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알카헤스트 인코포레이티드 filed Critical 알카헤스트 인코포레이티드
Publication of KR20200067859A publication Critical patent/KR20200067859A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

CCR3 조절제로 피부 장애의 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 CCR3 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 소양증, 건조증, 또는 다른 피부 장애에 영향을 받은 기능을 동반 개선한다. 본 발명의 방법이 장애의 증상 및 원인을 개선시킬 수 있는 피부 장애는 습진, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염 및 건선을 포함한다.

Description

CCR3-억제제를 사용한 소양증, 건조증, 및 관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
I. 관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은, 35 U.S.C. § 119 (e)에 따라, 2017년 10월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/572,251호의 출원일의 우선권을 주장하며; 그 개시내용이 본원에 참고로 포함된다.
II. 발명의 분야
본 발명은 피부 장애, 예를 들어, 소양증 및 건조증 및 관련 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피부와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 CCR3 조절제, 예컨대 CCR3 억제제의 용도에 관한 것이다.
III. 도입부
다음은 배경 정보로만 제공되며 본 발명의 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
호산구-관련 희귀 질환은 호산구 백혈구가 중요한 병리생리학적 역할을 하는 드문 병태의 그룹이다. 피부는 호산구가 병리학적으로 상향조절되어 광범위한 전염성, 알레르기성, 자가면역, 및 신생물 피부 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 건선, 및 유천포창 장애에 기여할 수 있는 하나의 부위이다 (Roth N, et al., Allergy, 66(11):1477-86 (2011)). 질환에서 이들 세포가 풍부하다고 알려져 있음에도 불구하고, 피부에서 호산구 병리의 기저가 되는 병리생리학적 기전에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 이러한 희귀 호산구 피부 질환의 대부분의 경우, 원인과 병원성 기전은 대부분 알려지지 않고 있으며, 임상 진단의 발전과 효과적인 치료법의 고안을 위해 추가 연구가 필요하다 (Long H, et al., Clin Rev Allergy Immunol, 50(2):189-213 (2016)).
수포성 유천포창 (BP)은 피부의 가장 흔한 자가면역, 표피하 수포 질환이다. 호산구 침윤은 BP의 두드러진 특징이며, 이들은 종종 진피-표피 접합부를 라이닝하는 상부 진피에 위치할 수 있다. 이들은 또한 BP와 관련된 수포에서 발견되며, 이들의 존재는 부분적으로 BP를 다른 수포성 피부병과 구별하는 것이다 (Lever WF, AMA Arch Derm Syphiol, 64(6):727-53 (1951) 및 Eng AM, et al., Arch Dermatol. 110(1):51-7 (1974)). 피부 병변에서, 주로 저밀도 호산구가 활성화된 상태를 시사하는 것으로 관찰된다 (Tsuda S, et al., J Dermatol. 19(5):270-79 (1992)). 그러한 활성화된 호산구는 일반적으로 기저막 영역에 위치하고 각질형성세포에서 탈과립화를 나타낸다 (Engmann J, et al., Acta Derm Venereol. 97(4):464-71 (2017)). 에오탁신, 특히 CC 케모카인 리간드 (CCL)11 (에오탁신-1로도 알려져 있음) 및 이의 주요 수용체, C-C 모티프 케모카인 수용체 3 (CCR3)은 BP 병변에서 입증되었다 (Frezzolini A, et al., Eur J Dermatol. 12(1):27-31 (2002)). 또한, 에오탁신은 수포 주위의 각질형성세포에 의해 강력하게 발현되고 조직 호산구의 수와 관련되는 수포액에서 높은 수준으로 검출되었다 (Wakugawa M, et al., Br J Dermatol. 143(1):112-16 (2000)).
거의 모든 환자에서 심한 소양증과 수포가 관찰된다 (JAMA Dermatol, 49(3): 382 (2013)). BP에 대한 치료 표준은 국소 클로베타솔, 국소 베타메타손, 국소 모메타손 푸로에이트, 및 경구 프레드니손을 포함한 국소 또는 경구 코르티코스테로이드로 구성된다 (Zhao CY, et al., F1000Research 2015, 4(F1000 Faculty Rev):1313). 그러나, 고용량의 경구 코르티코스테로이드는 특히 노인에서 내약성이 불량하다 (Joly P, et al., Drugs Aging 22(7):571-76 (2005)). 또한, 경구 코르티코스테로이드는 높은 사망률에 기여할 수 있다. (Id.) 그리고 국소 코르티코스테로이드는 랩을 사용하여 몸 전체에 투여되어야 하므로, 환자와 간병인에 부담을 증가시키고 규정준수를 감소시킨다. 또한, BP는 또한 코르티코스테로이드에 내성을 가질 수 있으며, 상이한 대체 작용을 하는 새로운 제제를 필요로 한다.
호산구는 또한 특정 면역 및 염증 기전을 갖는 만성 염증성 피부 질환인 아토피성 피부염 (AD)의 중요한 구성요소이다. AD에서 호산구의 역할은 AD 환자에서 호산구의 존재 및 AD 병변에서 호산구 침윤에 의해 시사되었다 (Liu FT, et al., Clin Rev Allergy Immunol. 41(3):298-310 (2011)). 또한, 혈중 호산구-특이적 과립 단백질 수준 (Leiferman KM, J Am Acad Dermatol. (6 Pt 2):1101-12 (1991))뿐만 아니라 환자의 호산구 혈액 수준 (Kagi MK, et al., Dermatology. 185(2):88-92 (1992))은 AD 질환 활성과 관련이 있다. 말초 혈중 호산구 증가증은 아토피 AD를 비아토피 AD와 구별하는 진단 수단으로서 제안되었으며 (Nishimoto M, et al., Arerugi. 47(6):591-6 (1998)), 이는 호산구를 표적으로 하는 치료제가 AD 환자의 적어도 일부 하위세트에서 특히 효과적일 수 있음을 시사한다.
국소 신경성 염증은 AD (Misery L, Clin Rev Allergy Immunol. 41(3):259-66 (2011))의 중요한 구성요소이며, 소양증 (가려움증)은 일반적으로 BP의 유의한 치료되지 않은 증상이며, 일부는 BP와 AD 환자들 사이에서 유사하게 관찰된다 (Kulczyck-Siennicka L, Biomed Res Int. 5965492 (2017)). 호산구가 염증성 장 질환에서 신경으로 국소화되는 것으로 나타났기 때문에 (Smyth CM, et al., PLoS One. 8(5):e64216 (2013)), 호산구는 만성 국소 염증과 관련된 질환의 진행 및 유지에서 잠재적인 중요한 플레이어이다. 또한, 호산구 증가증-관련 신경병증은 피부 탈신경과 관련된 것으로 나타났다 (Chao CC, et al., Arch Neurol. 64(7):959-65 (2007)). 다중 분자 경로는 호산구와 신경 사이에서 중첩되는 것으로 나타났다. 예를 들어, 신경펩타이드 물질 P (SP)는 신경과 호산구 둘 다에 의해 분비되는 반면 (Akiyama T, et al., Pain. 155(1):80-92 (2014)), AD 환자의 호산구는 시험관 내에서 뉴런 성숙 및 증식을 촉진하는 것으로 알려진 신경영양 인자인 정교한 다량의 BDNF (Raap U, et al., J Allergy Clin Immunol. 115(6):1268-75 (2005))를 자극한다. 또한, 인간 호산구는 뉴로트로핀을 생산하고 감각 신경의 영양 인자인 신경 자극하에 NGF를 분비하며, 이는 AD 환자에서 신경 반응의 강화에 기여할 수 있다 (Kobayashi H, et al., Blood.
Figure pct00001
99(6):2214-20 (2002)).
다양한 마우스 모델은 BP의 특정 특징, 특히 표피하 수포발생, 보체 활성화, 비만 세포 탈과립화, 호중구 침윤 및 프로테이나제 분비를 재현하지만, BP의 호산구 구성요소는 아니다 (Heimbach L, et al., G Ital Dermatol Venereol. 144(4):423-31 (2009) 및 Ujiie H, et al., J Immunol. 184(4):2166-74 (2010)). 이들 마우스 모델의 상대적 짧음 (전체적으로 며칠)과 함께 이러한 호산구 기여의 부족은 BP 자체를 연구하기 위해 적절한 전임상 도구를 제공하지 못한다. 그럼에도 불구하고, 피부 감작제, 옥사졸론에 대한 국소 노출과 같은 다른 접근법은 호산구 동원, 가려움증 및 피부 신경병증을 유발하여 (Haoli J, et al., J Invest Dermatol. 129(1): 31-40 (2009) and Liu B, et al., FASEB J. 27(9):3549-63 (2013)) BP, AD 및 다른 호산구-관련 피부 질환의 중요한 특징에 대한 잠재적 호산구-기반 치료제의 효능을 조사하기 위한 전임상 모델을 제공할 수 있다. 이와 같이, 전임상 모델에서 이들 질환의 특정 특징을 재현하기 위한 표적화된 접근법의 사용은 증상, 예컨대 호산구 동원, 소양증, 건성 증 및 피부 신경병증에 대한 호산구-기반 치료제의 효능을 결정하는 것을 도울 수 있다.
이전 연구는 CCR3이 피부에 대한 호산구 동원 (Senechal S, et al., Lab Invest. 82(7):929-39 (2002)) 및 만성 염증 (Fulkerson, PC, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 103(44): 16418-23 (2006))에서 중심적인 역할을 한다는 것을 보여주었다. 이와 같이, CCR3의 소분자 길항제인 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 1 및 이의 유사체는 수포성 유천포창 및 호산구와 관련된 다른 피부 질환에 대한 에오탁신/CCR3 경로를 통한 호산구를 표적으로 하는 효과적인 새로운 치료 중재이다.
IV. 참고로 포함함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
V. 요약
병리학적 소양증, 건조증 및 관련 질환에 대한 현재의 치료는 증상 치료에 기초하지만, 상기 질환의 근본 원인(들)은 아니다. 또한, 이러한 현재의 치료는 원치 않는 부작용, 약물 내성 및 제한된 효능과 같은 한계를 나타냈다. 본 발명의 화합물은 현재의 치료에 의해 표적화되는 것들과 관련이 없는 경로를 표적으로 하기 때문에 본 발명은 이러한 단점을 부분적으로 극복한다. 또한, 예를 들어, 본 발명의 화합물인 화합물 1은 피부에서 직접 발생하는 증상을 표적으로 할뿐만 아니라 이러한 증상의 원인이 되는 기전 (예를 들어, 에오탁신-1/CCR3 경로의 활성화를 통한 호산구 동원)의 억제를 통해 전신적으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물 1은 또한 피부에서 발생하는 증상의 즉각적인 완화를 위해 국소 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에오탁신-1에 대한 수용체인 c-c 모티프 케모카인 수용체 3 (CCR3)의 길항제로서 작용한다. 에오탁신-1 (CCL11)은 노화와 함께 혈중 혈장 수준이 증가하는 단백질이며, 이는 증가된 소양증 및 건조증과 관련된 인자들 중 하나이다 (Villeda et al., The aging systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function, Nature, 477(7362):90-94 (2011), 본원에 참고로 포함된). 에오탁신/CC11은 주로 말초에서의 호산구 및 중추 신경계에서의 뉴런 및 아교 세포에서 발현되는 G-단백질 결합된 수용체 CCR3에 작용한다 (Xia, M, et al., Immunohistochemical Study of the β-Chemokine Receptors CCR3 and CCR5 and Their Ligands in the Normal and Alzheimer's Disease Brains, Am. J. Pathol. 153(1);31-37 (1998)).
예를 들어, 건조증, 피부염, 한포진 (dyshidrotic dermatitis), 약물 반응, 두드러기, 아토피성 피부염/신경 피부염, 지루성 피부염, 건선, 손발바닥 농포증, 편평태선, 모공성 홍색 비강진, 다리에 병 (darier disease), 헤일리-헤일리 병, 그로버씨 병, 다형 광 발진, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 피부근염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 단순 포진, 대상 포진, 백선, 칸디다 간찰진; 말라쎄지아 모낭염, 오후지 병 (Ofuji's disease), 옴 (scabies), 이 (lice), 피부 유충 이행증, 벌레 물림/절지동물 반응, 주사, 비만세포증, 피부 림프종, 균상 식육종, 및 세자리 증후군 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 피부 질환과 관련된 소양증 및 건조증과 같은 증상에 대해 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양상은, 예를 들어, 간 질환 (원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 간외 담즙 정체증, B형 및 C형 간염); 신장 질환 (만성 신부전증); 혈액학적 질환 (진성 적혈구 증가증, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 철 결핍증, 전신 비만세포증, 과호산구 증후군, 골수형성이상 증후군); 내분비 장애 (갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증, 당뇨병); 신경계 질환 (신경병증 소양증); 뇌 손상/종양 (편측성 소양증); 다발성 경화증; 소 섬유 신경병증; 고형 종양 (방종양성 소양증); 카르시노이드 증후군; 및 감염병 (HIV 감염/AIDS, 체내 침입)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 소양증 및 건조증 증상을 나타내는 전신 질환의 증상의 치료를 포함한다. 상기 방법의 양상은 치료학적 유효량의 본 발명의 CCR3 길항제의 투여를 통한 CCL11/에오탁신-1의 주요 수용체인 CCR3의 조절을 포함한다. 상기 방법은 피부 건조함 개선 및 가려움증으로 인한 긁음의 중단과 같은 특정 임상 종점에 대한 모니터링뿐만 아니라 유효 치료 용량의 CCR3 길항제를 대상체 또는 환자에게 투여함을 포함한다.
VI. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 1이 인간 CCR3 녹-인(knock-in) Balb/c 마우스 모델에서 난백알부민 (OVA)-유도 폐 호산구 유입을 감소시키는데 효과적임을 나타낸다. OVA로 챌린지된 마우스에 화합물 1의 용량 범위 1 내지 100 mg/kg으로 투여하였다. 화합물 1은 호산구 유입 억제와 관련하여 용량-의존적 관계를 나타내었다.
도 2는 측정된 IC50 농도를 갖는 인간 CCR3 녹-인 마우스 모델에서 화합물 1에 의한 OVA-유도 폐 호산구 유입의 억제를 도시한다 (즉, 도 2에서 ID50으로 언급됨). 화합물 1은 4.9 mg/kg의 IC50으로 용량-의존적 방식으로 OVA-유도 폐 호산구 염증을 억제하였다.
도 3은 인간 전혈에서 호산구 형상 변화 (ESC) 억제 백분율을 도시한다. 화합물 1은 호산구의 크기 및 입도를 결정하기 위해 유세포 분석법을 사용하여 화합물 1-처리된 환자로부터의 전혈의 에오탁신-1 항온처리에 의해 유도된 ESC의 용량-의존적 억제를 나타내었다.
도 4는 인간 전혈에서 CCR3 내재화 억제 백분율을 도시한다. 화합물 1은 내재화를 결정하기 위해 유세포 분석법을 사용하여 화합물 1-처리된 환자로부터 전혈의 에오탁신-1 항온처리에 의해 유도된 CCR3 내재화의 용량-의존적 억제를 나타내었다.
도 5는 "만성 피부 염증의 옥사졸론 모델"의 결과를 도시한다. 옥사졸론의 국소 적용으로 처리된 마우스에서 피부 호산구 수준에서의 시간-의존적 증가가 관찰되었다. 감작을 위해 5% 농도로 8-주령 수컷 SKH-1 엘리트 (Elite) 무모 마우스에 옥사졸론을 국소적으로 투여하였다. 그 후, 만성 염증은 옥사졸론 감작 7일 후에 유발되었고, 마우스에 연구 종료시까지 양쪽 옆구리에 옥사졸론 (용량 범위 0.1 내지 0.5%)을 격일로 국소적으로 처리하였다. 마우스의 피부에서 호산구 수준을 결정하고 시간 경과에 따라 플롯팅하였다.
도 6은 "만성 피부 염증의 옥사졸론 모델"의 결과를 도시한다. 옥사졸론의 국소 적용으로 처리된 마우스에서 혈중 호산구 수준의 시간-의존적 증가가 관찰되었다. 감작을 위해 5% 농도로 8-주령 수컷 SKH-1 엘리트 무모 마우스에 옥사졸론을 국소적으로 투여하였다. 그 후, 만성 염증은 옥사졸론 감작 7일 후에 유발되었고, 마우스에 연구 종료시까지 양쪽 옆구리에 옥사졸론 (용량 범위 0.1 내지 0.5%)을 격일로 국소적으로 처리하였다. 마우스의 혈중 호산구 수준을 결정하고 시간 경과에 따라 플롯팅하였다.
도 7은 피부 스케일링/건조함의 시각적 스코어링 분석에 대한 덱사메타손 및 화합물 1의 효과를 보고한다. SKH-1 엘리트 마우스를 초기 5% 옥사졸론 국소 농도로 만성 피부 염증의 옥사졸론 모델을 사용하여 감작시켰다. 만성 염증을 유발시키기 위해, 마우스에 연구 종료시까지 양쪽 옆구리에 0.1% 옥사졸론을 격일로 국소적으로 투여하였다. 17일까지, 화합물 1과 덱사메타손 둘 다 피부 건조함을 감소시키는 효능을 나타내었고, 이때 화합물 1은 덱사메타손에 비해 더 빠른 회복 경향을 나타내었다.
도 8은 옥사졸론-처리된 마우스의 혈중 호산구 수준에 대한 화합물 1 및 덱사메타손의 효과를 보고한다. 만성 피부 염증의 국소 옥사졸론 모델로 감작된 마우스는 경구로 화합물 1 (옥사졸론 투여 직후 치료 또는 지연), 덱사메타손, 또는 화합물 1 및 덱사메타손을 투여받았다. 화합물 1 단독은 호산구 수준을 대조군 마우스와 유사한 수준으로 되돌린 반면, 덱사메타손은 호산구 수준의 보다 심각한 감소를 초래하였다.
도 9a 및 9b는 도 8에서와 같이 처리된 마우스에서 혈액 림프구 (도 9a) 및 백혈구 (WBC) (도 9b) 수준에 대한 효과를 보고한다. 림프구 수준 감소는 덱사메타손 처리된 마우스에서는 심각하였고 화합물 1 처리로는 덜 심각하였다. 이것은, 도 8과 함께, 화합물 1이 혈액 세포 유형 수준의 감소에서 덱사메타손보다 더 차별적임을 나타내며 이는 덜 심각한 부작용과 함께 화합물 1의 연관성을 뒷받침한다.
도 10a, 10b 및 10c는 특정 혈장 사이토카인 수준에 대한 화합물 1 (Cmpd 1)의 효과를 보고한다. 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) (도 10a), 인터루킨 6 (도 10b), 및 인터루킨-1 베타 (IL1β) (도 10c)의 수준은 화합물 1 처리로 모두 감소되었다.
도 11a 및 11b는 수포성 유천포창 표적, 인터루킨-5 (IL5) (도 11a) 및 인터루킨-17 (IL17) (도 11b)에 대한 화합물 1 (Cmpd 1)의 효과를 보고한다. 사이토카인 둘 다 화합물 1-처리된 마우스의 혈장에서 감소하였다.
VII. 상세한 기술
본 발명의 양상은 피부-장애 및 상응하는 증상, 예컨대 소양증 및 건조증의 치료 방법을 포함한다. 상기 피부-장애 및 상응하는 증상은, 예를 들어, 건조증, 피부염, 한포진, 약물 반응, 두드러기, 아토피성 피부염/신경 피부염, 지루성 피부염, 건선, 손발바닥 농포증, 편평태선, 모공성 홍색 비강진, 다리에 병, 헤일리-헤일리 병, 그로버씨 병, 다형 광 발진, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 피부근염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 단순 포진, 대상 포진, 백선, 칸디다 간찰진; 말라쎄지아 모낭염, 오후지 병, 옴, 이, 피부 유충 이행증, 벌레 물림/절지동물 반응, 주사, 비만세포증, 피부 림프종, 균상 식육종, 및 세자리 증후군 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 피부 질환과 관련된 소양증 및 건조증으로 나타날 수 있다. 본 발명의 다른 양상은, 예를 들어, 간 질환 (원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 간외 담즙 정체증, B형 및 C형 간염); 신장 질환 (만성 신부전증); 혈액학적 질환 (진성 적혈구 증가증, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 철 결핍증, 전신 비만세포증, 과호산구 증후군, 골수형성이상 증후군); 내분비 장애 (갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증, 당뇨병); 신경계 질환 (신경병증 소양증); 뇌 손상/종양 (편측성 소양증); 다발성 경화증; 소 섬유 신경병증; 고형 종양 (방종양성 소양증); 카르시노이드 증후군; 및 감염병 (HIV 감염/AIDS, 체내 침입)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 소양증 및 건조증 증상을 나타내는 전신 질환의 증상의 치료를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 전신 질환의 증상인 소양증 및 건조증의 치료 방법을 포함한다. 이는, 예를 들어, 간 질환 (원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 간외 담즙 정체증, B형 및 C형 간염); 신장 질환 (만성 신부전증); 혈액학적 질환 (진성 적혈구 증가증, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 철 결핍증, 전신 비만세포증, 과호산구 증후군, 골수형성이상 증후군); 내분비 장애 (갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증, 당뇨병); 신경계 질환 (신경병증 소양증); 뇌 손상/종양 (편측성 소양증); 다발성 경화증; 소 섬유 신경병증; 고형 종양 (방종양성 소양증); 카르시노이드 증후군; 및 감염병 (HIV 감염/AIDS, 체내 침입)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양상은 치료학적 유효량의 본 발명의 CCR3 길항제의 투여를 통한 CCL11/에오탁신-1의 주요 수용체인 CCR3의 조절을 포함한다. 상기 방법은 피부 건조함 개선 및 가려움증으로 인한 긁음의 중단과 같은 특정 임상 종점에 대한 모니터링뿐만 아니라 유효 치료 용량의 CCR3 길항제를 대상체 또는 환자에게 투여함을 포함한다. 특정 임상 종점에 대한 모니터링 방법은, 예를 들어, 0이 건조함이 없고 4가 극도의 건조함인 눈금 스케일 (예를 들어, 0 내지 4)에 기초한 피부 건조함의 관찰을 포함한다. 특정 임상 종점에 대한 모니터링 방법은 또한, 예를 들어, 소양증 또는 가려움증에 대한 반응으로 긁음 중단 또는 감소의 관찰, 긁음으로 인한 피부 손상 감소의 관찰, 또는 긁음에서의 변화를 모니터링하는 다른 그러한 방법을 포함한다.
"치료"란, 적어도 대상체를 괴롭히는 피부 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 개선이 달성되는 것을 의미하며, 여기서, 개선은 적어도 파라미터, 예를 들어 치료되는 적응증과 관련된 증상의 크기에서의 감소를 지칭하기 위해 넓은 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 병리학적 병태, 또는 적어도 이와 관련된 증상이 완전히 억제, 예를 들어, 발생이 방지되거나 중단, 예를 들어, 종료되어, 대상체가 더 이상 장애 또는 적어도 장애를 특징짓는 증상을 겪지 않도록 하는 상황을 포함한다. 일부 경우에서, "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 달성하는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환에 대한 부분적 또는 완전한 치료 및/또는 질환으로 인한 부작용의 관점에서 치료적일 수 있다. "치료"는 대상체에서 질환의 임의의 치료일 수 있으며, (a) 질환에 취약할 수 있지만 질환이 있다고 아직 진단받지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 방지하거나; (b) 질환을 억제, 즉 그 진행을 저지하거나; (c) 질환을 완화, 즉 질환의 퇴행을 유발하거나; (d) 질환의 재발 방지를 포함한다. 치료는 다양한 상이한 물리적 증상, 예를 들어, 유전자 또는 단백질 발현의 조절, 가려운 감각 감소, 피부 건조함 감소 등을 초래할 수 있다. 치료가 환자의 바람직하지 않은 임상 증상을 안정화시키거나 감소시키는 진행중 질환의 치료가 일부 구현예에서 발생한다. 그러한 치료는 영향을 받은 조직에서 기능의 완전한 상실 전에 수행될 수 있다. 대상 요법은 질환의 증상 단계 동안 그리고 일부 경우에 질환의 증상 단계 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 정제 형태, 스프레이, 또는 위관영양을 포함하여 본 발명의 화합물의 경구 형태의 투여를 포함한다. 본 발명의 다른 양상은 본 발명의 화합물의 정맥내 형태로 또는 국소 형태의 투여를 통한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
본 발명의 추가의 양상은 소양증 또는 건조증-관련 질환의 중증도 또는 진행을 진단 또는 모니터링하는 것을 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 그러한 진단 또는 모니터링은 수포성 유천포창 중증도 및 결과의 예측 마커인 호산구 양이온성 단백질 (ECP)의 발현, 농도 또는 존재를 결정함으로써 수행될 수 있다 (Giusti D, et al., Nature Scientific reports, 7:4833 (2017)). 또한, 예를 들어, 비제한적으로, 그러한 진단 또는 모니터링은 건강한 대조군과 비교하여 BP를 가진 환자에서 고농도로 존재하는 인터루킨-31 (IL-31)의 발현, 농도 또는 존재를 결정함으로써 수행될 수 있다 (Rudrich U, et al., Acta Derm Venereol, 98(8):766-71 (2018)).
본 발명의 방법 및 조성물이 기술되기 전에, 본 발명은 기술된 특정 방법 또는 조성물로 제한되지 않으며 이와 같이 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 목적이며 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
본원에 논의된 공보는 본 출원의 출원일 이전에 그들의 공개만을 위해 제공된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공개를 앞당길 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있으며 이는 독립적으로 확인할 필요가 있을 것이다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한 및 하한 사이의 하한 단위의 10분의 1까지 각각의 개재 값이 또한 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 언급된 범위 내의 임의의 언급된 값 또는 개재된 값과 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 개재된 값 사이의 각각의 더 작은 범위는 본 발명에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 그 범위에 포함되거나 배제될 수 있으며, 더 작은 범위에 상한과 하한 중 하나,이 둘 다가 포함되지 않거나 둘 다가 포함되는 각각의 범위 또한 언급된 범위 내의 임의의 특별히 배제된 제한에 따라 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 상한과 하한 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이들 포함된 상한과 하한 중 하나 또는 둘 다를 배제한 범위 또한 본 발명에 포함된다. 수치 범위의 문맥에 사용될 때 "사이(between)"는, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 상한과 하한을 포함하는 범위 내의 모든 숫자를 포함한다.
청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 유의한다. 이와 같이, 이 명세서는 청구범위의 요소의 언급 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로 (solely)", "단지 (only)" 등으로 그러한 배타적인 용어의 사용을 위한 선행 근거로 역할을 하기 위해 의도된다.
본 개시내용을 읽었을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기술되고 도시된 개별 구현예 각각은 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 임의의 다른 몇몇 구현예의 특징과 용이하게 분리되거나 이와 조합될 수 있는 개별 요소 및 특징을 갖는다. 임의의 인용된 방법은 인용된 사례의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
a. 화합물
본 발명의 방법은 하기 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이 "화합물" 섹션에서 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹 앞에 명시되며, 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 이 "화합물" 섹션에 개시된 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹의 경우, 마지막 명명된 그룹은 라디칼 부착점이며, 예를 들어, "티오알킬"은 화학식 HS-Alk-의 1가 라디칼을 의미한다. 아래에 달리 명시되지 않는 한, 제어 및 통상적인 안정한 원자가란 용어의 통상적인 정의는 모든 화학식 및 그룹에서 추정되고 달성된다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00002
상기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬이며;
R 1 은
ㆍNHR1.1, NMeR1.1;
ㆍNHR1.2, NMeR1.2;
ㆍNHCH2-R1.3;
ㆍNH-C3-6-사이클로알킬로, 임의로 1개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-C3-6-사이클로알킬;
ㆍ C9 또는 10-바이사이클릭-고리로, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 상기 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, 메톡시-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴 (할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 N 또는 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R1.1은 페닐로, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 함께, C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하는 페닐이며;
R1.2는
ㆍ C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 방향족 또는 비방향족 C9 또는 10-바이사이클릭-고리로, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 대체되며, 각각은 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 방향족 또는 비방향족 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 비방향족 고리;
ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬이며;
R1.2.3은 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R1.3은 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H, C1-6-알킬이며;
R 4 는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물 (상기)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3으로부터 선택되며;
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 N 또는 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R1.1은 페닐로, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 함께, C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하는 페닐이며;
R1.2는
ㆍ C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬이며;
R1.2.3은 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R1.3은 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며; 여기서, 일부 경우에, R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬이며;
R 4 는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물 (상기)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 N 또는 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R1.1은 페닐로, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 함께, C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 방향족 또는 비방향족 고리를 형성한 페닐이며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬이며;
R 4 는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며;
R1.2는
ㆍ C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 각각은 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬이며;
R1.2.3은 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬이며;
R 4 는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물 (상기)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며;
R1.2는
ㆍ C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-4-알킬)2, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
ㆍ R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 임의로 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 치환되는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
ㆍ R1.2.2는 H, C1-6-알킬이며;
ㆍ R1.2.3은 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬이며;
R 4 는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은
ㆍ NHCH2-R1.3으로부터 선택되며;
R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬이며;
R 4 는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3;
ㆍ NH-C3-6-사이클로알킬로, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-C3-6-사이클로알킬;
ㆍ C9 또는 10-바이사이클릭-고리로, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 상기 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는
ㆍ C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 각각은 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬이며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬이며;
R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸로서, 둘 다는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸; 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H, C1-4-알킬이며;
R 4 는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3;
ㆍ C1-4-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-사이클로헥실;
ㆍ SO2-C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-피롤리디닐;
ㆍ NHSO2-C1-4-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, NO2, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-4-알킬, NHCH(CH2O-C1-4-알킬)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1은 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-4-알킬, SO2N(C1-4-알킬)2, 할로겐, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 C1-4-알킬, NHC1-4-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-4-알킬렌-OH, 또는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, C1-4-알킬, SO2C1-4-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는
ㆍ C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-4-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-4-알킬, CONH2, O-C1-4-알킬, 할로겐, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 N(C1-4-알킬)2, CONH-C1-4-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ NHCO-C1-4-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-4-알킬이며;
R1.2.2는 H, C1-4-알킬이며;
R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸이되, 둘 다는 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C1-6-알킬렌-페닐 또는 C1-6-알킬렌-나프틸; 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 NH-피페리디닐;
ㆍ t-Bu, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-사이클로헥실;
ㆍ SO2Me, COO-t-Bu로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-피롤리디닐;
ㆍ NHSO2-n-Bu, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는
ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1는 H, Me이며;
R1.2.2는 H, Me이며;
R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1
ㆍ NHR1.2로부터 선택되며,
R1.1은 Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는
ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1는 H, Me이며;
R1.2.2는 H, Me이며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3으로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2는
ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1는 H, Me이며;
R1.2.2는 H, Me이며;
R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐이며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나, 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, F, Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이며;
R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이며;
R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1로부터 선택되며;
R1.1은 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 잔기로 임의로 치환되며 또한 CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 잔기로 추가로 치환되는 페닐이며;
R1.1.1은 H, Me, Et, Bu, Pr, 사이클로프로필, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이며;
R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며;
R1.2는
ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, Me이며;
R1.2.2는 H, Me이며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며;
R1.2는 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴로부터 선택되며, 이들은 Me, Et, n-Pr, i-Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R1.2.1은 H, Me이며;
R1.2.2는 H, Me이며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ NHCH2-R1.3으로부터 선택되며;
R1.3은 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 NH-피페리디닐;
ㆍ t-Bu, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-사이클로헥실;
ㆍ SO2Me, COO-t-Bu로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-피롤리디닐;
ㆍ NHSO2-n-Bu, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸부터 선택되며;
R 2 는 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 이며, R1.2는
ㆍ Me, Et, i-Pr, n-Bu, 사이클로프로필, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피리디닐;
ㆍ Me, Et, COOMe, COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피롤릴;
ㆍ Me, Et, 사이클로프로필, COOEt, CO-피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴;
ㆍ t-Bu, COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이속사졸릴;
ㆍ Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 티아졸릴;
ㆍ COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ NHCOMe 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H 또는 Me이며;
R1.2.2는 H 또는 Me이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 이며, R1.2는
ㆍ Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피리디닐;
ㆍ Me, Et, COOMe, COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피롤릴;
ㆍ Me, Et, 사이클로프로필, COOEt, CO-피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴;
ㆍ t-Bu, COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이속사졸릴;
ㆍ Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1.2.1R1.2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 티아졸릴;
ㆍ COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐로부터 선택되며;
R1.2.1은 H 또는 Me이며;
R1.2.2는 H 또는 Me이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
ㆍ A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피리디닐이며; R1.2.1은 H 또는 Me이며, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
ㆍ A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, Et, COOMe, COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피롤릴이며; R1.2.1은 H 또는 Me이며, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
ㆍ A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, Et, 사이클로프로필, COOEt, CO-피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피라졸릴이며; R1.2.1은 H 또는 Me이며, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
ㆍ A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 t-Bu, COOE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 이속사졸릴이며; R1.2.1은 H 또는 Me이며, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
ㆍ A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1.2.1R1.2.2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 티아졸릴이며; R1.2.1은 H 또는 Me이며, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
ㆍ A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 COOEt로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며; R1.2.1은 H 또는 Me이며, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
ㆍ A는 CH2, O 또는 NMe이며, R 1 은 NHR1.2, NMeR1.2로부터 선택되며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R1.2는 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐이며, 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며; R1.2.1은 H 또는 Me이며, R1.2.2는 H 또는 Me이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R1.3이 하기로부터 선택되는 것을 제외하고는, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다:
ㆍ OCHF2로 임의로 치환된 페닐;
ㆍ Me 또는 Et로 임의로 치환된 피라졸릴;
ㆍ Pr로 임의로 치환된 이속사졸릴;
ㆍ OMe로 임의로 치환된 피리미디닐;
ㆍ 인돌릴;
ㆍ 사이클로펜틸로 임의로 치환된 옥사디아졸릴.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A가 CH2인 것을 제외하고는, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A가 O인 것을 제외하고는, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A가 NMe인 것을 제외하고는, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물이며, 여기서,
A는 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 은
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택되며;
R 2 는
Figure pct00012
로부터 선택되며;
R 3 은 H이며;
R 4 는 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물이며, 여기서, A는 상기에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 1 은
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A는 상기에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 1 은
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A는 상기에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 1 은
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A는 상기에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 1 은
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, A는 상기에 정의된 바와 같으며; R 3 은 H이며; R 4 는 H이며; R 2 는 하기에 나타낸 표 1에 정의된 바와 같으며; R 1 은
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 선택된다.
표 1
R 2 는 정의 1 내지 4에서 하기에 나타낸 그룹 중 하나로 정의된다:
Figure pct00037
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 화학식 1의 화합물은 개별 광학 이성체, 개별 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 예를 들어, 에난티오머적으로 순수한 화합물의 형태로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, 화학식 1의 화합물은 약리학적으로 허용되는 산과 함께 이의 산 부가 염의 형태, 및 임의로 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 존재한다.
b. 공-결정 및 염
본 발명의 추가의 구현예는 화학식 2의 화합물 (하기)의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일반적으로, 이 "공-결정 및 염" 섹션에서 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹의 경우, 첫 번째 명명된 하위그룹은 라디칼 부착점이며, 예를 들어, 치환기 "C1-3-알킬-아릴"은 C1-3-알킬-그룹에 부착된 아릴 그룹을 의미하며, 후자는 치환기가 부착된 코어 또는 그룹에 결합된다:
Figure pct00038
상기에서,
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐이며;
m은 1, 2 또는 3이며; 일부 경우에 1 또는 2이며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐으로부터 선택되며;
R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며;
R3은 H, C1-6-알킬이며;
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며; 일부 경우에 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트이며;
j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이며; 일부 경우에 1 또는 2이며;
이때, 공-결정 형성제는 오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-하이드록시-2-나프토산, 점액산 (갈락타르산), 팜산 (엠본산), 스테아르산, 콜산, 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 석신아미드, 우라실, L-라이신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 일부 경우에 아스코르브산, 점액산, 팜산, 석신아미드, 니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, l-라이신, l-프롤린이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2이며;
R2a.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2a.2는 H, C1-6-알킬이며;
R2b는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐이며;
R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2이며;
R2a.1은 C1-6-알킬이며;
R2a.2는 H이며;
R2b는 H, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬, C1-4-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-4-알킬, CONR2a.1R2a.2이며;
R2a.1은 C1-4-알킬이며;
R2a.2는 H이며;
R2b는 H, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐이며;
m은 1 또는 2이며;
R2a는 H, C1-4-알킬이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1는 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며;
R3은 H, C1-6-알킬이며;
X는 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b.2는 C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이며; 일부 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기에 정의된 바와 같으며, 공-결정 형성제는 아스코르브산, 점액산, 팜산, 석신아미드, 니코틴산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, l-라이신, l-프롤린, 또는 이들의 수화물 또는 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기에 정의된 바와 같다:
Figure pct00039
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b.2는 C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
화학식 2의 화합물 (j = 0)의 유리 염기는 종종 무정형이며 공-결정 제조 공정에 사용되지만, 그럼에도 불구하고 화학식 2의 화합물의 염은 일부 경우에 공-결정 제조 공정에 사용된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 염이며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3이 상기 공-결정에 대해 정의된 바와 같으며;
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며; 일부 경우에 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트이며;
j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이며; 일부 경우에 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 공-결정을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기 공-결정에 대해 정의된 바와 같으며;
X는 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기 염에 대해 정의된 바와 같으며; X는 클로라이드이며; j는 2이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기 염에 대해 정의된 바와 같으며; X는 디벤조일타르트레이트이며; j는 1이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R2a, R2b, R3, X 및 j는 상기와 같이 정의된다.
Figure pct00040
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b.2는 C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2a는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 메틸, 에틸, 프로필이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬; 일부 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필이며;
나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R2b.1 및 R2b.2는 함께, C3-6-알킬렌 그룹이 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며, 나머지 잔기는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기 염에 대해 정의된 바와 같으며; X는 클로라이드이며; j는 2이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기 염에 대해 정의된 바와 같으며, X는 디벤조일타르트레이트이며, j는 1이다. 본 발명의 또 다른 양상은 화학식 2a의 화합물의 염이며, 여기서, R1, m, R2a, R2b, R3은 상기 염에 대해 정의된 바와 같으며; X는 (S)-(S)-(+)-2,3-디벤조일-타르트레이트이며; j는 1이다.
c. 제형
본 발명의 추가의 구현예는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00041
상기에서,
R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2는 H, C1-6-알킬이며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 1 또는 2이다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R1은 H, C1-6-알킬이며;
R2는 H, C1-6-알킬이며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 1 또는 2이다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며;
R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온, 예컨대 클로라이드이며;
j는 1 또는 2, 일부 경우에 2이다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며;
R2는 H, 메틸이며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온, 예컨대 클로라이드이며;
j는 1 또는 2, 일부 경우에 2이다.
본 발명의 일 구현예는 화학식 3의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서,
R1은 H, 메틸이며;
R2는 H, 메틸이며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온, 예컨대 클로라이드이며;
j는 1 또는 2, 일부 경우에 2이다.
본 발명의 일 구현예는 하이드로클로라이드로서 표 2에 기재된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명의 추가의 구현예는 디하이드로클로라이드로서 표 2에 기재된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
표 2
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
본 발명의 또 다른 목적은 상기 기술된 화합물의 약제학적 투여형을 대상체에게 투여하는 것이며, 여기서, 상기 투여형은 경구 전달 가능한 투여형이다. 본 발명의 또 다른 목적은 정제, 캡슐, 펠릿, 분말 또는 과립 형태인 상기 기술된 화합물의 약제학적 투여형을 대상체에게 투여하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 의약으로 사용하기 위한 상기 기술된 약제학적 투여형을 대상체에게 투여하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 건조증, 피부염, 한포진, 약물 반응, 두드러기, 아토피성 피부염/신경 피부염, 지루성 피부염, 건선, 손발바닥 농포증, 편평태선, 모공성 홍색 비강진, 다리에 병, 헤일리-헤일리 병, 그로버씨 병, 다형 광 발진, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 피부근염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 단순 포진, 대상 포진, 백선, 칸디다 간찰진; 말라쎄지아 모낭염, 오후지 병, 옴, 이, 피부 유충 이행증, 벌레 물림/절지동물 반응, 주사, 비만세포증, 피부 림프종, 균상 식육종, 및 세자리 증후군으로부터 선택된 피부 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 약제학적 투여형의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 유효량의 상기 정의된 약제학적 투여형이 매일 1회, 2회, 3회 또는 수회 대상체 또는 환자에게 경구, 정맥내 또는 국소로 투여되는 것을 특징으로 하는, 건조증, 피부염, 한포진, 약물 반응, 두드러기, 아토피성 피부염/신경 피부염, 지루성 피부염, 건선, 손발바닥 농포증, 편평태선, 모공성 홍색 비강진, 다리에 병, 헤일리-헤일리 병, 그로버씨 병, 다형 광 발진, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 피부근염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 단순 포진, 대상 포진, 백선, 칸디다 간찰진; 말라쎄지아 모낭염, 오후지 병, 옴, 이, 피부 유충 이행증, 벌레 물림/절지동물 반응, 주사, 비만세포증, 피부 림프종, 균상 식육종, 및 세자리 증후군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 및/또는 예방 방법이다.
d. 투여형/성분
화학식 3의 화합물로부터 제조되어 사용/섭취 준비가 된 고체 약제학적 조성물은 분말, 과립, 펠릿, 정제, 캡슐, 씹을 수 있는 정제, 분산성 정제, 트로키제 및 로젠지제를 포함한다. 상세하게는 다음과 같다:
ㆍ 본 발명에 따른 캡슐 제형은 통상적인 캡슐, 예를 들어, 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전된, 화학식 3의 화합물의 분말 중간체, 적합한 중간체 블렌드의 통상적인 습식-, 건식 또는 핫-멜트 과립화 또는 핫-멜트 압출 또는 분무-건조에 의해 수득된 분말 중간체, 펠릿 또는 과립을 포함하는 중간체 블렌드를 포함한다.
ㆍ 상기로부터의 캡슐 제형은 또한 압축된 형태의 화학식 3의 화합물의 분말 중간체를 포함할 수 있다.
ㆍ 본 발명에 따른 캡슐 제형은 액체 또는 액체의 혼합물에 현탁되거나 희석된 화학식 3의 화합물을 포함한다.
ㆍ 본 발명에 따른 정제 제형은 적합한 최종 블렌드의 직접 압축에 의해, 또는 적합한 중간체 블렌드의 통상적인 습식-, 건식 또는 핫-멜트 과립화 또는 핫-멜트 압출 또는 분무-건조에 의해 수득된 펠릿 또는 과립의 타정에 의해 수득된 그러한 정제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분의 안정성 개선을 위해 pH-조절제 또는 완충제가 첨가되는 투여형이다. pH-조절제/완충제는 염기성 아미노산일 수 있으며, 이는 아미노 그룹 및 알칼리 특성 (등전점, pI: 7.59-10.76)을 갖는 것으로, 예를 들어, L-아르기닌, L-리신 또는 L-히스티딘이 있다. 본 발명의 의미 내에서 완충제는 L-아르기닌이다. L-아르기닌은, 예를 들어, 화학식 3의 화합물의 화학적 분해를 억제함으로써, 발명의 조성물에 대해 특히 적합한 안정화 효과를 갖는다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물 및 특히 화학적 분해에 대하여 조성물을 안정화시키기 위한 L-아르기닌; 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 (예를 들어, 경구 고체 투여형, 특히 정제)에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적 부형제는 전형적인 재료, 예컨대 셀룰로스 및 이의 유도체, D-만니톨, 옥수수 전분, 충전제로서의 예비 젤라틴화된 전분, 결합제로서의 코포비돈, 붕해제로서의 크로스포비돈, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 활택제로서 콜로이드성 무수 실리카, 필름-코팅제로서 하이프로멜로스, 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜, 안료로서 이산화티탄, 적색/황색 산화철 및 탈크 등이다.
구체적으로, 약제학적 부형제는 제1 및 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제일 수 있으며; 추가 붕해제 및 추가 활택제는 추가 옵션이다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 희석제는 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 다양한 결정질 변형의 락토스, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 전분 또는 변형된 전분 (예를 들어, 예비 젤라틴화된 또는 부분적으로 가수분해된) 또는 크실리톨이다. 이들 희석제 중에서, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스가 일부 경우에 사용된다.
ㆍ 제2 희석제로서 사용되는 희석제는 상기 언급된 희석제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 윤활제는 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 수소화 된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 경우에 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 결합제는 코포비돈 (비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합체), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 예비 젤라틴화된 전분, 스테아르산-팔미트산, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스 (L-HPC), 코포비돈 및 일부 제형에 사용되는 예비 젤라틴화된 전분이 있다. 상기 언급된 결합제인 예비 젤라틴화된 전분 및 L-HPC는 추가 희석제 및 붕해제 성질을 나타내며 또한 제2 희석제 또는 붕해제로서 사용될 수 있다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 크로스포비돈, 폴아크릴린 칼륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스 (L-HPC) 또는 예비 젤라틴화된 전분; 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨이 있다.
ㆍ 임의의 활택제로서, 콜로이드성 이산화규소가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 예시적인 조성물은 희석제 만니톨, 추가 붕해 성질을 갖는 희석제로서 미세결정질 셀룰로스, 결합제 코포비돈, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
전형적인 약제학적 조성물은 다음을 포함한다 (중량%):
10-50% 활성 성분,
20-88% 희석제 1,
5-50% 희석제 2,
1-5% 결합제,
1-15% 붕해제, 및
0.1-5% 윤활제.
일부 구현예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다 (중량%):
10-50% 활성 성분,
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 결합제,
1-12% 붕해제, 및
0.1-3% 윤활제.
일부 구현예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다 (중량%):
10-90% 활성 성분,
5-70% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
0-30% 결합제,
1-12% 붕해제, 및
0.1-3% 윤활제.
일부 구현예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다 (중량%):
10-50% 활성 성분,
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 결합제,
0,5-20% 완충제,
1-12% 붕해제, 및
0.1-3% 윤활제.
일부 구현예에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다 (중량%):
30-70% 활성 성분,
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 결합제,
0,5-20% 완충제,
1-12% 붕해제, 및
0.1-3% 윤활제.
일부 경우에 10-90%의 활성 성분, 예컨대 30-70% 활성 성분(중량%)을 함유하는 약제학적 조성물이 사용된다.
본 발명에 따른 정제 제형은, 예를 들어, 코팅되지 않거나, 코팅될 수 있으며, 예를 들어, 최종 제형의 용해 성질에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 알려진 적합한 코팅을 사용하여 필름-코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제에는, 가소제, 윤활제 및 임의로 안료 및 계면활성제와 함께 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필-메틸셀룰로스와 같은 고분자량 중합체를 물 또는 아세톤과 같은 유기 용매에 용해시키고, 이 혼합물을 팬 코터 또는 워스터 인서트 (wurster insert)를 갖는 유동층 코터와 같은 코팅 장비 내부에서 정제 코어 상에 분무함으로써 환자 환경 및 임상 직원을 보호하고 수분 보호 목적을 위한 밀봉 코트가 제공될 수 있다.
또한, 코팅이 투여형의 붕해/용해에 실질적인 영향을 미치지 않으며 코팅된 투여형이 이의 안정성에 영향을 미치지 않는다면, 제제, 예컨대 밀랍, 셸락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트, 제인, 필름 형성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 중합체성 메타크릴레이트가 정제에 적용될 수 있다.
투여형이 필름-코팅된 후, 당 코팅이 밀봉된 약제학적 투여형에 적용될 수 있다. 당 코팅은 수크로스, 덱스트로스, 솔비톨 등 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 원한다면, 착색제 또는 불투명화제가 당 용액에 첨가될 수 있다.
본 발명의 고체 제형은 흡습성인 경향이 있다. 이들은 PVC-블리스터, PVDC-블리스터 또는 방습 포장재, 예컨대 알루미늄 호일 블리스터 팩, alu/alu 블리스터, 파우치가 있는 투명 또는 불투명 중합체 블리스터, 폴리프로필렌 튜브, 유리병 및 임의로 어린이-보호 기능이 있거나 개봉 확인할 수 있는 HDPE 병을 사용하여 포장될 수 있다. 주 포장 재료는 건조제, 예컨대 API의 화학적 안정성을 향상시키기 위해 분자체 또는 실리카 겔을 포함할 수 있다. 불투명 포장재, 에컨대 착색된 블리스터 재료, 튜브, 갈색 유리병 등은 광분해를 감소시켜 API의 저장 수명을 연장시키는 데 사용될 수 있다.
e. 투여량
화학식 3의 화합물의 투여량 범위는 일반적으로 100 내지 1000 mg, 특히 200 내지 900 mg, 300 내지 900 mg 또는 350 내지 850 mg 또는 390 내지 810 mg이다. 1개 또는 2개의 정제를 제공하는 것이 가능하며, 일부 경우에 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 mg 그리고 일부 경우에 350, 400, 450, 750, 800, 850 의 일일 경구 투여량을 위해 2개의 정제가 사용된다.
투여량 범위는 1개의 정제 또는 2개의 정제에 의해 달성될 수 있으며; 일부 경우에, 2개의 정제가 투여되고, 각각은 투여량의 절반을 함유한다.
활성 성분의 적용은 하루에 최대 3회, 예컨대 하루에 1회 또는 2회 발생할 수 있다. 특정한 투여량 강도는 400 mg 또는 800 mg이다.
f. 사용된 용어 및 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 본 개시내용 및 문맥에 비추어 당업자에게 부여될 의미를 제공해야 한다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어들은 나타낸 의미를 가지며 다음과 같은 규칙을 고수한다.
"약"이란 용어는 명시된 값의 5% 이하를 의미한다. 따라서, 약 100분은 95 내지 105분으로 판독될 수도 있다.
본 발명의 화합물이 화학명 형태로 그리고 임의의 불일치의 경우 화학식으로 도시되는 경우, 화학식이 우선된다. 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 별표가 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 호변이성체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성체 (예를 들어, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체 그리고 상이한 비율의 개별 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 그러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 임의의 상기 형태의 혼합물, 그리고 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염 및 이의 용매화물, 예를 들어, 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
본원에 사용된 "치환된"이란 용어는 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 경우 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미한다.
"임의로 치환된"이란 용어는, 본 발명의 범위 내에서, 저분자 그룹에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 그룹을 의미한다. 화학적으로 의미있는 것으로 여겨지는 저분자 그룹의 예는 1-200개 원자로 이루어진 그룹이다. 화합물의 약리학적 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는 그러한 그룹이 중요하다. 예를 들어, 상기 그룹은 다음을 포함할 수 있다:
ㆍ 임의로 헤테로 원자에 의해 차단되고 임의로 고리, 헤테로 원자 또는 다른 일반적인 작용기로 치환되는, 직쇄 또는 분지형 탄소 사슬.
ㆍ 탄소 원자 및 임의로 헤테로 원자로 이루어지고 다시 작용기로 치환될 수 있는, 방향족 또는 비방향족 고리 시스템.
ㆍ 탄소 원자 및 임의로 헤테로 원자로 이루어지고 하나 이상의 탄소 사슬에 의해 연결될 수 있고 임의로 헤테로 원자에 의해 차단되고 임의로 헤테로 원자 또는 다른 일반적일 작용기로 치환되는, 다수의 방향족 또는 비방향족 고리 시스템.
본원에 개시된 화합물은 치료학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 포함하여 염 형태로 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 둘 다로 형성된 것들을 포함한다. 그러한 산 부가 염은 일반적으로 약제학적으로 허용될 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 염의 염은 해당 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 염기성 부가 염이 또한 형성될 수 있고 약제학적으로 허용될 수 있다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 자세한 논의는 문헌 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002을 참조한다.
본원에 사용된 "치료학적으로 허용되는 염"이란 용어는 본원에 정의된 바와 같이 수용성 또는 유용성 또는 분산성이며 치료학적으로 허용되는 본원에 개시된 화합물의 염 또는 양쪽이온성 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 중탄산염, 파라-톨루엔설포네이트 (p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서 염기성 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다. 염은 또한 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온과의 배위에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기 부가 염은 카복시 그룹을 적당한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 치료학적으로 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄뿐만 아니라 무독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, 및 N,P-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물을 원료 화학 물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 약제학적 제형으로 제공할 수도 있다. 따라서, 본원에 개시된 하나 이상의 특정 화합물 또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 아미드 또는 용매화물을 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 성분을 포함하는 약제학적 제형이 본원에 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 익히 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 적합하게 그리고 예를 들어, 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences에서와 같이 당업계에 이해되는 바와 같이 사용된다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 침출, 유화, 캡슐화, 포집 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
"헤테로사이클릭 고리" ("het")는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5-10원 바이사이클릭 헤테로 고리를 포함하며; 상기 고리는 탄소 원자 또는 존재하는 경우 질소 원자에 의해 분자에 연결될 수 있다. 다음은 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리의 예이다:
Figure pct00045
달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릭 고리에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예를 들면 다음을 포함한다:
Figure pct00046
5-10-원 바이사이클릭 헤테로 고리의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
Figure pct00047
이다.
헤테로사이클릭 고리란 용어는 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 포함하지만, 헤테로사이클릭 방향족 그룹 ("헤테로아릴")이란 용어는 방향족 시스템이 형성되기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 상기 고리는 탄소 원자를 통해 또는 존재하는 경우 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 다음은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예이다:
Figure pct00048
5-10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 인소인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환기를 의미한다.
용어 "C1-6-알킬" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하며, "C1-4 -알킬"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이 일부 경우에 존재한다. 이들의 예는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등이 임의로 상기 언급된 그룹에 사용될 수도 있다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실은 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-6-알킬렌" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미하며, "C1-4 -알킬렌"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹이 일부 경우에 존재한다. 예는 다음을 포함한다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌은 또한 동일한 수의 탄소를 갖는 관련 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하며, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
용어 "C2-6-알케닐" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐 그룹을 나타내며, "C2-4-알케닐"이란 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐 그룹을 나타내며, 단, 이들은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 일부 경우에 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹이 사용된다. 예는 다음을 포함한다: 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐은 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하며, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알케닐렌" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐렌 그룹을 의미하며, "C2-4-알케닐렌"이란 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 그룹이 일부 경우에 존재한다. 예는 다음을 포함한다: 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하며, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하며, "C2-4-알키닐"이란 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하며, 단, 이들은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹이 일부 경우에 존재한다. 예는 다음을 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐은 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하며, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐렌" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐렌 그룹을 의미하며, "C2-4-알키닐렌"이란 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌 그룹이 일부 경우에 존재한다. 예는 다음을 포함한다: 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하며, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-6-사이클로알킬" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미하며, 일부 경우에, 그러한 그룹은 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹이다. 예는 다음을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실.
용어 "C1-6-할로알킬" (다른 그룹의 일부인 것들을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 불소, 염소 또는 브롬 중에서 선택된 할로겐 원자, 예컨대 불소 및 염소, 예를 들어, 불소로 대체된다. "C1-4-할로알킬"이란 용어는 상응하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 상기 언급된 것과 유사하게 대체된다. 일부 경우에 C1-4-할로알킬이 존재한다. 예는 다음을 포함한다: CH2F, CHF2, CF3.
용어 "C1-n-알킬" (여기서, n은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 2 내지 n의 정수이다)는 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1-n-할로알킬"은, n은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 2 내지 n의 정수인 것으로, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬 중에서 선택된 할로겐 원자, 예컨대 불소 및 염소, 예를 들어, 불소로 대체되는, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예는 다음을 포함한다: CH2F, CHF2, CF3.
용어 "C1-n-알킬렌"은, n은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 2 내지 n의 정수인 것으로, 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비환식, 직쇄 또는 분지 쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, C1-4-알킬렌이란 용어는 다음을 포함한다: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-.
상기 그룹의 이들 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합된다면, "C2-n-알케닐"이란 용어는 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다.
상기 그룹의 이들 탄소 원자 중 적어도 2개가 삼중 결합에 의해 서로 결합된다면, 용어 "C2-n-알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"은, n은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 4 내지 n의 정수인 것으로, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 그러한 세포를 포함하며 "펩타이드"에 대한 언급은 하나 이상의 펩타이드 및 이의 등가물, 예를 들어, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 폴리펩타이드 등을 포함한다.
"노화-관련 인지 장애를 겪거나 이를 겪을 위험이 있는 개체"란 예상 수명을 통해 약 50% 초과, 예컨대 예상 수명을 통해 60% 초과, 예를 들어 70% 초과, 예컨대 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 99% 초과인 개체를 의미한다. 개체의 연령은 해당 종에 따라 다를 것이다. 따라서, 이 백분율은 해당 종의 예상 기대 수명에 기초한다. 예를 들어, 인간에서, 그러한 개체는 50세 이상, 예를 들어, 60세 이상, 70세 이상, 80세 이상, 90세 이상이며, 일반적으로 100세 이하, 예컨대 90세, 즉 약 50세에서 100세 사이, 예를 들어, 50 . . . 55 . . . 60 . . . 65 . . . 70 . . . 75 . . . 80 . . . 85 . . . 90 . . . 95 . . . 100세 이상이거나, 또는 50세에서 1000세 사이의 임의의 연령으로, 하기에 추가로 기술된 바와 같이 노화-관련 병태, 예를 들어, 자연 노화 과정과 관련된 인지 장애를 겪는 개체; 약 50세 이상, 예를 들어, 60세 이상, 70세 이상, 80세 이상, 90세 이상, 일반적으로 100세 이하, 즉 약 50세에서 100세 사이, 예를 들어, 50 . . . 55 . . . 60 . . . 65 . . . 70 . . . 75 . . . 80 . . . 85 . . . 90 . . . 95 . . . 100세의 연령으로, 아직 노화-관련 병태, 예를 들어, 인지 장애의 증상이 나타나기 시작하지 않은 개체; 하기에 추가로 기술된 바와 같이 노화-관련 질환으로 인한 인지 장애를 겪는 임의의 연령의 개체, 및 아직 인지 장애 증상을 나타내기 시작하지 않았으나 전형적으로 인지 장애를 동반한 노화-관련 질환으로 진단된 임의의 연령의 개체이다. 인간이 아닌 대상체에 해당하는 연령은 알려져 있으며 여기에 적용하도록 의도된다.
다른 곳에 요약된 바와 같이, 일부 경우에 대상체는 포유동물이다. 본 방법으로 처리될 수 있는 포유동물 종은 개 및 고양이; 말; 황소; 암소; 등 및 인간을 포함한 영장류를 포함한다. 본 발명의 방법, 조성물 및 시약은 또한, 예를 들어, 실험 연구에서 작은 포유동물, 예를 들어, 쥐, 토끼목 등을 포함하는 동물 모델에 적용될 수 있다.
본원에 사용되고 상기 기재된 바와 같이, "치료"는 (i) 질환 또는 장애의 예방 또는 (ii) 질환 또는 장애의 증상의 감소 또는 제거 중 임의의 것을 지칭한다. 치료는 예방적으로 (질환의 발병 전) 또는 치료학적으로 (질환의 발병 후) 수행될 수 있다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환에 및/또는 질환으로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료의 관점에서 치료적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "치료"는 포유동물에서 노화-관련 질환 또는 장애의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질환에 취약할 수 있지만 아직 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 방지하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉, 그 진행을 저지하는 것; 또는 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환의 퇴행을 초래하는 것을 포함한다. 치료는 다양한 상이한 물리적 증상, 예를 들어, 유전자 발현의 조절, 조직 또는 기관의 회춘을 초래할 수 있다. 치료제는 질환의 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후에 투여될 수 있다. 치료가 환자의 바람직하지 않은 임상 증상을 안정화시키거나 감소시키는 진행성 질환의 치료가 특히 중요하다. 그러한 치료는 영향을 받은 조직에서 기능이 완전히 상실되기 전에 수행될 수 있다. 대상 요법은 질환의 증상 단계 동안 그리고 일부 경우에 질환의 증상 단계 후에 투여될 수 있다.
g. 조합
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 임의로 다른 약리학적 활성 물질과 조합될 수도 있다. 이에는 β2-아드레날린 수용체-작용제 (단기 및 장기 작용), 항콜린제 (단기 및 장기 작용), 항염증성 스테로이드 (경구 및 국소 코르티코스테로이드), 크로글리케이트, 메틸크산틴, 해리된-글루코코르티코이드 모사체, PDE3 억제제, PDE4-억제제, PDE7-억제제, LTD4 길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, PAF 길항제, 리폭신 A4 유도체, FPRL1 조절제, LTB4-수용체 (BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 이중 히스타민 H1/H3-수용체 길항제, PI3-키나제 억제제, 예를 들어, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK와 같은 비-수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP와 같은 MAP 키나제 억제제, 예를 들어, IKK2 키나제 억제제와 같은 NF-κB 신호전달 경로 억제제, iNOS 억제제, MRP4 억제제, 예를 들어, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제와 같은 류코트리엔 생합성 억제제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), CRTH2 길항제, DP1-수용체 조절제, 트롬복산 수용체 길항제, 추가 CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR1 길항제, CCR5 길항제, CCR6 길항제, CCR7 길항제, CCR8 길항제, CCR9 길항제, CCR30 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, CXCR2 길항제, CXCR1 길항제, CXCR5 길항제, CXCR6 길항제, CX3CR3 길항제, 뉴로키닌 (NK1, NK2) 길항제, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조절제, 스핑고신 1 포스페이트 리아제 억제제, 예를 들어, A2a-작용제와 같은 아데노신 수용체 조절제, 예를 들어, P2X7 억제제와 같은 퓨린성 수용체 조절제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 활성화제, 브래드키닌 (BK1, BK2) 길항제, TACE 억제제, PPAR 감마 조절제, Rho-키나제 억제제, 인터루킨 1-베타 전환 효소 (ICE) 억제제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조절제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, VLA-4 길항제, ICAM-1 억제제, SHIP 작용제, GABAa 수용체 길항제, ENaC-억제제, 멜라노코르틴 수용체 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) 조절제, CGRP 길항제, 엔도텔린 길항제, TNFα 길항제, 항-TNF 항체, 항-GM-CSF 항체, 항-CD46 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-2 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-5 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 항체, 항-TSLP 항체, 항-OX40 항체, 점액조절제, 면역치료제, 기도 팽창에 대한 화합물, 기침에 대한 화합물, VEGF 억제제, 또한 2개 또는 3개의 활성 물질의 조합이 포함된다.
일부 구현예에서, 다른 활성 물질은 베타모사체, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, CRTH2 억제제, 5-LO-억제제, 히스타민 수용체 길항제 및 SYK-억제제, 또한 2개 또는 3개의 활성 물질의 조합이다. 즉:
ㆍ 베타모사체와 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제,
ㆍ 항콜린제와 베타모사체, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제,
ㆍ 코르티코스테로이드와 PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제,
ㆍ PDE4-억제제와 CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제,
ㆍ CRTH2-억제제와 LTD4-길항제.
이들 구현예에서, 조합물을 구성하는 화합물은 대상체에 공동-투여된다. "공동-투여" 및 "와 조합하여"이란 용어들은 특정 시간 제한 없이 동시에, 동일한 시간에 또는 순차적으로 2개 이상의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제제는 세포 또는 대상체의 몸에 동시에 존재하거나 생물학적 또는 치료학적 효과를 동시에 발휘한다. 일 구현예에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여형으로 존재한다. 다른 구현예에서, 치료제는 별도의 조성물 또는 단위 투여형으로 존재한다. 특정 구현예에서, 제1 제제는 제2 치료제의 투여 전 (예를 들어, 분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 이와 동시에 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후)에 투여될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물과 함께 공지된 치료 약물의 "동반 투여 (concomitant administration)"는 공지된 약물 및 본 발명의 조성물 둘 다가 치료학적 효과를 가질 그 시간에 화합물과 제2 제제를 투여하는 것을 의미한다. 그러한 동반 투여는 대상 화합물의 투여와 관련하여 약물의 동시 (즉, 동일한 시간에), 이전 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 두 가지 제제의 투여 경로는 다양할 수 있으며, 대표적인 투여 경로는 하기에 더 상세히 기재되어 있다. 당업자는 본 개시내용의 특정 약물 및 화합물에 대한 적절한 투여 시기, 순서 및 투여량을 결정하는 데 어려움이 없을 것이다. 일부 구현예에서, 화합물 (예를 들어, 대상 화합물 및 적어도 하나의 추가 화합물)은 서로 24시간 내에, 예컨대 서로 12시간 내에, 서로 6시간 내에, 서로 3시간 내에 또는 서로 1시간 내에 대상체에 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물은 서로 1시간 내에 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물은 실질적으로 동시에 투여된다. 실질적으로 동시에 투여된다는 것은, 화합물이 서로 약 10분 이하, 예컨대 서로 5분 이하, 또는 1분 이하 이내에 대상에 투여된다는 것을 의미한다.
h. 약제학적 형태
화학식 1의 화합물 및 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태를 투여하기에 적합한 제제는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 좌제, 용액 및 분말 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체 조성의 0.05 내지 90 중량%, 예컨대 0.1 내지 50 중량%의 범위에 있어야 한다. 적합한 정제는, 예를 들어, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 방출 지연제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 얻을 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수 있다.
코팅된 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 비상용성을 방지하기 위해 코어는 또한 다수의 층으로 구성될 수 있다. 유사하게, 정제 코팅은 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여 지연된 방출을 달성하기 위해 다수의 층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 조합을 함유하는 시럽 또는 엘릭서는 감미료, 예컨대 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증강제, 예를 들어, 향료, 예컨대 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들어, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 보존제, 예컨대 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
용액은 일반적인 방식으로 제조되는데, 예를 들어, 등장화제, 보존제, 예컨대 p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하지만, 물이 희석제로 사용되는 경우, 예를 들어 유기 용매는 임의로 가용화제 또는 용해 보조제로 사용될 수 있으며, 용액은 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 조합을 함유하는 캡슐은, 예를 들어, 활성 물질을 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 포장함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들어, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예컨대 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예컨대 파라핀 (예를 들어, 석유 분획), 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 기름 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알코올 (예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 천연 미네랄 분말 (예를 들어, 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 미네랄 분말 (예를 들어, 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당 (예를 들어, 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제 (예를 들어, 리그닌, 폐 설파이트 액 (spent sulphite liquors), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 사용을 위해, 정제는, 명시된 담체 이외에, 첨가제, 예컨대 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 추가 물질, 예컨대 전분, 예를 들어, 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 명백히 함유할 수 있다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크가 또한 정제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 상기 언급된 부형제 이외에 다양한 향미 증강제 또는 착색제와 조합될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태를 투여하기 위해, 흡입에 대해 적합한 제제 또는 약제학적 제형이 사용될 수 있다. 흡입성 제제는 흡입성 분말, 에어로졸-함유 계량된 용량의 추진제 또는 추진제 비함유 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서, 추진제 비함유 흡입성 용액이란 용어는 또한, 사용 준비가 된 농축물 또는 멸균 흡입성 용액을 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 제형은 본 명세서의 다음 부분에서 보다 상세하게 설명된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입성 분말은 단독으로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태를 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따른 이들 흡입성 분말을 제조하는데 사용될 수 있다: 단당류 (예를 들어, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류 (예를 들어, 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고당 및 다당류 (예를 들어, 덱스트란), 다가 알코올 (예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염 (예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들의 부형제의 혼합물. 일부 경우에, 락토스 또는 글루코스와 같은 단당류 또는 이당류가, 예를 들어, 이들의 수화물 형태, 예를 들어, 락토스, 예컨대 락토스 일수화물로 사용된다.
본 발명에 따른 흡입성 분말의 범위 내에서, 부형제는 최대 평균 입자 크기가 최대 250 ㎛, 예컨대 15 내지 80 ㎛를 포함한 10 내지 150 ㎛를 갖는다. 때때로 상기 언급된 부형제에 평균 입자 크기가 1 내지 9 ㎛인 더 미세한 부형제 분획을 첨가하는 것이 적절해 보일 수 있다. 이들 더 미세한 부형제는 또한 상기 열거된 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택된다. 마지막으로, 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하기 위해, 예컨대 평균 입자 크기가 1 내지 5 ㎛를 포함하여 0.5 내지 10 ㎛인 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태의 미세화된 활성 물질이, 부형제 혼합물에 첨가된다. 성분을 분쇄 및 미세화하고 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입성 분말을 제조하는 방법은 종래 기술로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따른 흡입성 분말은 종래 기술로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 추진제 가스에 용해된 또는 분산된 형태로 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태를 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태는 별도의 제형 또는 공통 제형으로 함유될 수 있으며, 이들은 둘 다 용해되거나, 둘 다 분산되거나 또는 각각의 경우 하나의 성분만이 용해되어 있거나 다른 하나는 분산되어 있다. 흡입 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진제 가스는 종래 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 탄화수소, 예컨대 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 및 할로탄화수소, 예컨대 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화 유도체 중에서 선택된다. 상기 언급된 추진제 가스는 단독으로 또는 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 경우에, 추진제 가스는 TG134a 및 TG227로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체 및 이의 혼합물이다.
추진제-구동 흡입 에어로졸은 또한 다른 성분들, 예컨대 공-용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조정제를 함유할 수 있다. 이들 모든 성분은 당업계에 공지되어 있다.
상기 언급된 본 발명에 따른 추진제-구동 흡입 에어로졸은 당업계에 공지된 흡입기 (MDIs = 계량 용량 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다. 또한, 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태의 활성 물질은 추진제 비함유 흡입성 용액 및 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 사용되는 용매는 수성 또는 알코올성, 예컨대 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 물 그 자체 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 비교한 에탄올의 상대적인 비율은 제한되지 않지만 최대는 일부 경우에 최대 70 부피%, 예컨대 최대 30 부피%를 포함한 최대 60 부피%이다. 부피의 나머지는 물로 구성되어 있다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태를 함유하는 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 2 내지 7, 예컨대 2 내지 5의 pH로 조정된다. pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조정될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 일부 경우에, 무기산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 중 하나와 함께 산 부가 염을 이미 형성한 산을 사용하는 것도 가능하다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 일부 경우에 사용된다. 원한다면, 상기 산의 혼합물은, 특히 산성화 특성 이외에, 예를 들어, 시트르산 또는 아스코르브산과 같은 예를 들어, 향미제, 산화방지제 또는 착화제와 같은 다른 성질을 갖는 산의 경우에 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 일부 경우에 염산을 사용하여 pH를 조정한다.
원한다면, 안정화제 또는 착화제로서 에데트산 (EDTA) 또는 이의 공지된 염 중 하나인 나트륨 에데테이트의 첨가는 이들 제형에서 생략될 수 있다. 다른 구현예는 이 화합물 또는 이들 화합물을 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 나트륨 에데 테이트를 기준으로 한 함량은 100 mg/100 ml 미만, 예컨대 20 mg/100 ml 미만을 포함한 50 mg/100 ml 미만이다. 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10 mg/100 ml인 흡입성 용액이 일부 경우에 사용된다. 공-용매 및/또는 다른 부형제는 추진제 비함유 흡입성 용액, 예컨대 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들어, 알코올 - 특히 이소프로필 알코올, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르에 첨가될 수 있다. 이러한 맥락에서 부형제 및 첨가제라는 용어들은 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 질적 성질을 향상시키기 위해 생리학적으로 적합한 용매에서 활성 물질 또는 물질들과 함께 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 일부 구현예에서, 이들 물질은 약리학적 효과가 없거나, 원하는 요법과 관련하여, 상당한 효과가 없거나 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과가 없다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들어, 계면 활성제, 예컨대 대두 레시틴, 올레산, 솔르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보장 또는 연장하는 산화방지제 및/또는 보존제, 향료, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 다른 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 등장화제로서 약리학적으로 허용되는 염, 예컨대 염화나트륨을 포함한다.
일부 구현예에서, 부형제는, 예를 들어, pH, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생하는 유사한 비타민 및 프로비타민 조정에는 아직 사용되지 않은 경우 산화방지제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다.
보존제는 병원균에 의한 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 당업계에 공지된 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예컨대 종래 기술로부터 공지된 농도의 벤조산나트륨이다. 상기 언급된 보존제는 최대 50 mg/100 ml, 예컨대 5 내지 20 mg/100 ml의 농도로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 제형은, 용매인 물 및 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태 이외에, 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트만을 함유한다. 일 구현예에서, 나트륨 에데테이트가 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 당연히 투여 방법 및 치료되는 질환에 크게 의존한다. 흡입에 의해 투여될 때 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태는 ㎍ 범위의 용량에서도 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태가 또한 ㎍ 범위 이상 효과적으로 사용될 수 있다. 이어서, 투여량은, 예를 들어, 그램 범위일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태, 특히 흡입에 의해 투여될 수 있는 상기 언급된 약제학적 제형을 함유하는 것을 특징으로 하는, 상기 언급된 약제학적 제형에 관한 것이다.
제형의 하기 예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:
i. 약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 당
활성 물질 1, 2, 또는 2a 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
____________________________________
500 mg
미세 분쇄된 활성 물질, 락토스 및 일부 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음, 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 적시고, 혼련하고, 습식 과립화하고, 건조시킨다. 과립, 남은 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고 함께 혼합한다. 혼합물을 적합한 형상 및 크기의 정제로 압축시킨다.
B) 정제 정제 당
활성 물질 1, 2, 또는 2a 80 mg
락토스 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미세결정질 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
나트륨 카복시메틸 전분 23 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
____________________________________
400 mg
미세 분쇄된 활성 물질, 일부 옥수수 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한다, 혼합물을 스크리닝하고, 남은 옥수수 전분 및 물과 함께 가공하여 과립을 형성하고 이를 건조시키고 스크리닝한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합하고, 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰플 용액
활성 물질 1, 2, 또는 2a 50 mg
염화나트륨 50 mg
주입 수 5 ml
활성 물질을 그 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 생성된 용액을 여과하여 발열원을 제거하고 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮긴 다음, 이를 멸균하고 열 밀봉시킨다. 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 물질을 포함한다.
D) 계량 에어로졸
활성 물질 1, 2, 또는 2a 0.005
소르비탄 트리올레에이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및
TG134a : TG227 2:1　 ad 100
현탁액을 계량 밸브가 있는 기존의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는, 50　μl의　현탁액이 각각의 작동시 방출된다. 활성 물질은 또한 원한다면 더 높은 용량으로 방출될 수 있다 (예를 들어,　0.02　중량%).
E) 용액 (mg/100 ml)
활성 물질 1, 2, 또는 2a 333.3 mg
벤즈알코늄 클로라이드 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCl (1N) ad pH 2.4
이 용액은 일반적인 방식으로 제조될 수 있다.
F) 흡입성 분말
활성 물질 1, 2, 또는 2a 12 μg
락토스 일수화물 ad 25 mg
흡입성 분말은 개별 성분을 혼합하여 일반적인 방식으로 제조된다.
j. 국소 제형
화학식 1의 화합물 및 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태를 투여하기에 적합한 제제는 또한 국소 제형을 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물 및 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태에 의해 나타나는 극성의 친수성 분자의 투여는 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 분말 형태는 단순히 치료학적 양으로 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 혼합되어 영향을 받는 영역에 국소적으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2 및 2a의 공-결정 또는 염 형태는 예로서 비제한적으로 미국 특허 출원 번호 제US20170266289호, 미국 특허 출원 번호 제2016/0058725호의 방법에 따라 국소 제형으로 제조될 수 있으며, 상기 특허 둘 다는 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
k. 징후
본 발명의 방법은, 예를 들어, 소양증 (가려움증) 또는 건조증 (건성 또는 비늘모양 피부)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피부 증상 및 장애의 치료를 추가로 포함한다. 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 1 및 이의 유사체를 포함하는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 에오탁신/CCR3 경로의 억제를 통해 피부 장애의 근본 원인을 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
소양증
소양증은 주관적인 가려움의 감각이며, 피부과에서 가장 흔한 증상이다 (Reamy B, et al., American Family Physician, 84(2) 195-202 (2011), 본원에 참고로 포함됨). 소양증의 중증도는 가벼운 자극에서 작업이나 수면 방해에 이르기까지 매우 다양할 수 있다. 소양증은 노화와 관련될 수 있지만 (Reich A, et al., Clinics in Dermatology 29:15-23 (2011), 이는 본원에 참고로 포함됨), 모든 연령의 환자에서 발견되는 질환에 대한 증상으로 발생할 수도 있다. "집중적인 긁음을 유발할 수 있는 불쾌한 감각" (Id.)으로 정의되었다. 소양증은 급성 (6주 미만 지속) 또는 만성 (6주 넘게 지속되는 것으로 정의됨) (Id.)일 수 있으며, 뚜렷한 피부 병태 또는 숨은 기저 전신 질환의 증상일 수 있다 (Reamy, 상기).
소양증을 나타내는 뚜렷한 피부 병태 (피부 질환)는, 예를 들어, 다음을 포함한다: 건조증, 피부염, 한포진, 약물 반응, 두드러기, 아토피성 피부염/신경 피부염, 지루성 피부염, 건선, 손발바닥 농포증, 편평태선, 모공성 홍색 비강진, 다리에 병, 헤일리-헤일리 병, 그로버씨 병, 다형 광 발진, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 피부근염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 단순 포진, 대상 포진, 백선, 칸디다 간찰진; 말라쎄지아 모낭염, 오후지 병, 옴, 이, 피부 유충 이행증, 벌레 물림/절지동물 반응, 주사, 비만세포증, 피부 림프종, 균상 식육종, 및 세자리 증후군 (Reich, 상기).
전신성 소양증 동반하는 전신 질환은, 예를 들어, 다음을 포함한다: 간 질환 (원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 간외 담즙 정체증, B형 및 C형 간염); 신장 질환 (만성 신부전증); 혈액학적 질환 (진성 적혈구 증가증, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 철 결핍증, 전신 비만세포증, 과호산구 증후군, 골수형성이상 증후군); 내분비 장애 (갑상선 기능항진증, 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증, 당뇨병); 신경계 질환 (신경병증 소양증); 뇌 손상/종양 (편측성 소양증); 다발성 경화증; 소 섬유 신경병증; 고형 종양 (방종양성 소양증); 카르시노이드 증후군; 및 감염병 (HIV 감염/AIDS, 체내 침입) (Id.)
소양증을 치료하기 위한 현재의 국소 요법은 다음과 같은 제제를 포함한다: 냉각제 (멘톨, 일리신); 마취제 (벤조카인, 리도카인, 폴리도카놀); 항히스타민 (독세핀); 캡사이신; 코르티코스테로이드; 칼시뉴린 억제제 (피메크롤리무스, 타크롤리무스); 및 엔도카나비노이드 (아나다미드, N-팔미토일 에탄올아민).
소양증을 치료하기 위한 현재의 전신 요법은 다음과 같은 제제를 포함한다: 항히스타민 (디펜하이드라민, 세티리진); 오피오이드 수용체 작용제 및 길항제 (날트렉손, 날록손, 날푸라핀); 온단세트론; 콜레스티라민; 가바펜틴; 프레가발린; 항우울제 (파록세틴, 플루복사민); 및 아프레피탄트.
건조증
건성 피부로도 알려진 건조증은 흔한 피부 장애이며 일반인에게 영향을 미친다 (Barco D, et al., Actas Dermosifiliogr. 99:671-82 (2008), 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함됨). 임상 실습에서, 그 특성은 거친 비늘모양 피부를 포함하며, 장애로서 정상적인 기계적 특성을 잃은 거칠고 벗겨진 피부를 나타낸다. 종종 소양증이 동반된다. (Id.) 건강한 환자에게도 존재할 수 있지만 탈수, 각질층 파괴 및 각질형성세포 분화 장애를 특징으로 하는 병리생리학적 병태일 수도 있다. (Id.) 심한 건조증은 상당히 가렵고 갈라지고 균열된 피부로 나타날 수 있다. 피부의 탈수 및 변한 지질 조성은 각질층이 더 이상 물을 보유할 수 없고 순 수분 손실이 있을 때 발생한다. (Id.) 건조증은 또한 노화와 관련될 수 있으며 75세 넘는 개체의 3/4에 영향을 미친다 (Paul C, et al., Dermatology 223:260-65 (2011)). 건조증의 발병과 관련된 다른 인자는 다음을 포함한다: 유전 (genetic inheritance); 동반 질환 (예를 들어, 아토피성 피부염, 건선, 갑상선 기능저하증, 장 흡수장애); 온도; 습도; 햇빛 노출; 계절 조건; 공기 조화 및 가열; 비누/목욕 젤; 로션/향수; 세제; 약물 요법; 마찰; 연마; 및 방사선. (Id.).
건조증과 관련된 병리적 병태는 다음을 포함한다: 아토피성 피부염; 어린선, 습진, 건선, 갑상선 기능 저하, 신장 질환, 영양실조, 당뇨병, 염증성 질환. (Id.).
1. 시약, 장치 및 키트
상기 기술된 방법 중 하나 이상을 실시하기 위한 시약, 장치 및 이의 키트가 또한 제공된다. 대상 시약, 장치 및 이의 키트는 매우 다양할 수 있다. 관심 시약 및 장치는 대상체에서 화학식 1의 화합물을 투여하는 방법과 관련하여 상기 언급된 것들을 포함한다.
상기 구성요소 이외에, 대상 키트는 대상 방법을 실시하기 위한 지침서를 추가로 포함할 것이다. 이들 지침서는 대상 키트에 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 그 중 하나 이상이 키트에 존재할 수 있다. 이러한 지침서에 존재할 수 있는 하나의 형태는, 적합한 매체 또는 기재, 예를 들어, 정보가 인쇄되는 한장 또는 여러 장의 종이 상에, 키트의 포장에, 패키지 삽입물 등에 인쇄된 정보로 존재한다. 또 다른 수단은 컴퓨터 판독 가능한 매체, 예를 들어, 정보가 기록된 디스켓, CD, 휴대용 플래시 드라이브 등일 것이다. 존재할 수 있는 또 다른 수단은 인터넷을 통해 원격 사이트의 정보에 액세스하기 위해 사용될 수 있는 웹사이트 주소이다. 키트에는 임의의 편리한 수단이 존재할 수 있다.
VIII. 실시예
하기 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제공된다.
a. 약제학적 제제
상기 기재된 화합물, 공-결정 및 염으로 구성된, 피부 장애 증상이 있는 대상체에게 투여되는 약제학적 조성물은 미국 특허 출원 공개 번호 제2013/0266646호, 제2016/0081998호, 미국 특허 번호 제8,278,302호, 제8,653,075호, RE 제45323호, 제8,742,115호, 제9,233,950호, 및 제8,680,280호에 개시된 실시예를 사용하여 합성, 제조 및 제형화될 수 있으며, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 또한, 약제학적 조성물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
1. 정제 제형 - 습식 과립화
코포비돈을 주위 온도에서 에탄올에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. 활성 CCR3 길항제 성분, 락토스 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 적신 후 과립화한다. 습식 과립은 임의로 1.6-3.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립은 적합한 건조기에서 45℃에서 1-3% 건조 감량에 상응하는 잔류 수분 함량으로 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0 mm의 체를 통해 체질한다. 과립을 크로스포비돈 및 미세결정질 셀룰로스의 일부와 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 덩어리 방지 (delumping)를 위해 1.0 mm 체를 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 이 블렌드에 첨가한다. 그 후, 적합한 혼합기에서 최종 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00049
2. 정제 제형 - 용융 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 락토스, mcc의 일부, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 고전단 혼합기에서 가열한 다음, 과립화한다. 고온 과립을 실온으로 냉각시키고 메쉬 크기가 1.0 mm인 체를 통해 체질한다. 과립을 크로스포비돈 및 미세결정질 셀룰로스의 일부와 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 덩어리 방지를 위해 1.0 mm 체를 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 이 블렌드에 첨가한다. 그 후, 적합한 혼합기에서 최종 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00050
3. 정제 제형 - 핫 멜트 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 고전단 혼합기에서 가열한 다음, 과립화한다. 고온 과립을 실온으로 냉각시키고 메쉬 크기가 1.0 mm인 체를 통해 체질한다. 과립을 크로스포비돈 및 만니톨의 일부와 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 덩어리 방지를 위해 1.0 mm 체를 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 이 블렌드에 첨가한다. 그 후, 적합한 혼합기에서 최종 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00051
4. 정제 제형 - 핫 멜트 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르산-팔미트산을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 이축 압출기에서 압출시킨 다음 과립화한다. 과립을 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립을 만니톨 및 크로스포비돈과 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 덩어리 방지를 위해 1.0 mm 체를 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 이 블렌드에 첨가한다. 그 후, 적합한 혼합기에서 최종 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00052
5. 정제 제형 - 핫 멜트 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르산-팔미트산을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 이축 압출기에서 압출시킨 다음 과립화한다. 과립을 1.0 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립을 경질 캡슐에 직접 충전한다. 다음과 같은 캡슐 조성을 수득할 수 있다:
Figure pct00053
6. 정제 제형 - 롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분, 만니톨 및 크로스포비돈의 일부 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 롤러 압착기로 압착시킨 다음 과립화한다. 임의로, 과립을 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립을 만니톨 및 크로스포비돈의 일부와 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 덩어리 방지를 위해 1.0 mm 체를 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 이 블렌드에 첨가한다. 그 후, 적합한 혼합기에서 최종 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00054
7. 정제 제형 - 롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 롤러 압착기로 압착시킨 다음 과립화한다. 임의로, 과립을 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립을 만니톨 및 크로스카르멜로스 나트륨과 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 덩어리 방지를 위해 1.0 mm 체를 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 이 블렌드에 첨가한다. 그 후, 적합한 혼합기에서 최종 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00055
8. 정제 제형 - 롤러 압착
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 롤러 압착기로 압착시킨 다음 과립화한다. 임의로, 과립을 0.8 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통해 체질한다. 과립을 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈과 적합한 혼합기에서 블렌딩한다. 덩어리 방지를 위해 1.0 mm 체를 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트를 이 블렌드에 첨가한다. 그 후, 적합한 혼합기에서 최종 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하고 정제로 압축한다. 다음과 같은 정제 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00056
9. 코팅된 정제 제형
상기 언급된 제형에 따른 정제 코어를 사용하여 필름-코팅된 정제를 제조할 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 이산화티탄 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜 코팅 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 코팅 현탁액으로 약 3%의 중량 증가로 코팅하여 필름-코팅된 정제를 제조한다. 다음과 같은 필름 코팅 조성을 얻을 수 있다:
Figure pct00057
b. 약물 제형 및 투여
본 발명의 연구 생성물 (화합물 1)은 다음 화학 구조를 따른다:
Figure pct00058
화합물 1
관련 기술분야의 숙련가는 상기 섹션에서 전술한 화합물, 공-결정, 염 및 제형 또한 이들 실시예에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
화합물 1을 이중 볼록, 원형 또는 타원형 및 탁한 적색을 갖는 100 mg, 200 mg 및 400 mg 필름-코팅된 정제로서 이용 가능하게 하였다. 정제는 건식 과립화 공정에 의해 제조되었고, 비활성 성분으로서 미세결정질 셀룰로스, 인산수소, 크로스카르멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 적색 산화철 및 황색 산화철을 함유하였다. 연구 제품과 일치하는 위약 정제는 직접 압축 공정에 의해 제조되었으며 동일한 비활성 성분을 함유하였다.
c. 기능적 활성 실시예
1. 폐 호산구 유입 억제
인간 CCR3 녹-인 BALB/c 마우스를 0, 4 및 8일에 난백알부민/수산화알루미늄 현탁액으로 감작시켰다. 12일 째에, 화합물 1을 1 내지 100 mg/kg의 용량 범위로 경구 투여하였다. 화합물 1 투여 30분 후, 3 μg의 인간 에오탁신-1을 기관내 투여하였다. 에오탁신-1 챌린지 4시간 후, 폐를 세정하고, 기관지 폐포 세정 (BAL) 유액 내 호산구를 계수하였다 (도 1). 화합물 1은 용량-의존적으로 인간 에오탁신-1 유도 폐 호산구 염증을 4.9 mg/kg의 IC50으로 억제하였다 (도 2). 이들 데이터는 화합물 1이 마우스 모델에서 폐 호산구 유입을 감소시키는 데 효과적임을 보여준다.
2. 화합물 1의 길항 활성
화합물 1은 인간 CCR3의 강력하고 선택적인 경쟁적 길항제이다 (Ki=3nM, 다른 CCR에 비해 CCR3에 대해 7,000배 더 선택적, t1/2= 18시간). 화합물 1은 약력학적 효과를 보여주는 두 가지 인간 바이오마커 검정에서 검증하였다: (1) 호산구 형상 변화 (ESC) 및 (2) CCR3 내재화.
호산구 형상 변화 검정 (ESC)
호산구는 면역학적 및 화학주성 인자에 반응하여 극적인 형상 변화를 겪으며 (38), 이는 호산구 형상 변화 (ESC) 검정으로 측정될 수 있다. ESC의 화합물 1 억제는 화합물 1 치료받은 환자로부터의 전혈 샘플에서 결정되었다. 전혈 샘플을 30 nmol/L의 에오탁신-1과 37℃에서 7분 동안 항온처리하였다. 이어서, 샘플을 얼음 상에 20분 동안 고정시킨 후, 실온에서 15분 동안 적혈구 용해시켰다. ESC는 세포 크기의 측정치로 정방향 산란 (FSC) 및 입도의 측정치로 측면 산란 (SSC)을 사용하는 유세포 분석법으로 결정되었다. ESC 억제 백분율을 계산하고 플롯팅하였다 (도 3). 화합물 1은 검정에서 용량-의존적 방식으로 ESC를 억제하였다.
CCR3 내재화
CCR3 리간드-유도된 내재화는 자극 신호에 대한 호산구 기능 반응에서 중요한 단계이다 (39). CCR3 내재화의 화합물 1 억제는 화합물 1로 치료된 환자로부터의 혈액 샘플을 사용하여 결정되었다. 전혈 샘플을 30 nmol/L의 에오탁신-1과 함께 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 샘플을 실온에서 30분 동안 암실에서 CCR3에 대해 알로피코시아닌 (APC)-접합된 항체와 함께 항온처리한 후, 적혈구 용해 및 세포 고정을 수행하였다. 샘플을 세척하고 유세포 분석법에 의해 FSC, SSC 및 APC-형광에 대해 분석하였다. CCR3 내재화의 억제 백분율을 계산하고 플롯팅하였다 (도 4). 화합물 1은 용량-의존적 방식으로 CCR3 내재화를 억제하였다.
3. 만성 피부 염증의 옥사졸론 모델로
피부와 혈액에서 시간-의존적 호산구 침윤
8주령 수컷 무모 마우스를 0일에 10 μL 옥사졸론 (100% EtOH 중 5% wt/vol로)의 국소 적용으로 감작시켰다. 옥사졸론을 마우스의 등에 투여하였다. 7일에 시작하여, 감작된 마우스를 남은 연구 기간 동안 양쪽 옆구리에 50 μL 옥사졸론 (100% EtOH 중 0.1 wt/vol로)으로 격일로 국소 처리하였다.
피부 호산구를 5 μm 두께의 파라핀 포매된 피부 섹션에서 정량화하고, 피부 형태 평가를 위해 H&E로 그리고 호산구 정량을 위해 시리우스 레드 (Sirius red) (Sigma Aldrich 365548)에 의해 재수화 및 염색한 다음, 가시 범위당 수동으로 계수하고, 시간 경과에 따라 플롯팅하였다 (도 5).
혈액 분석기 (Advia 120)를 사용하여 마우스로부터의 전혈 샘플로부터 혈중 호산구를 정량화하고, 시간 경과에 따라 플롯팅하였다 (도 6). 이들 실험은 만성 피부 염증의 이 모델에서 호산구 수준이 시간-의존적 방식으로 증가함을 보여준다.
이 만성 피부 염증 모델에 사용될 수 있는 추가 감작 화합물 또는 유도제는 다음을 포함한다: 2,4,6-트리니트로클로로벤젠 (TNCB), 난백알부민, 먼지 진드기 알레르겐, 포도상구균 엔테로톡신 B, 이미퀴모드, TNCB, 및 디페닐사이클로프로페논 (레퍼런스(References) 21-27).
4. 만성 피부 염증의 옥사졸론 모델을 이용한
건조증에 대한 화합물 1의 효능
만성 피부 염증의 옥사졸론 모델을 화합물 1 및 공지된 항염증제인 덱사메타손을 사용하여 시험하였다. 마우스를 이들의 등에 10 μL의 고용량의 국소 옥사졸론 (100% EtOH 중 5% wt/vol)으로 감작시키고 후속 만성 염증은 양쪽 옆구리에 격일로 저용량의 국소 옥사졸론 (100% EtOH 중 0.1% wt/vol)을 사용하여 유발시켰다. 화합물 1, 덱사메타손, 또는 비히클 처리는 경구 위관영양 (PO)에 의해 0일에 시작하여 투여되었다 (화합물 1 = 30 mg/kg b.i.d., 덱사메타손 = 1.5 mg/kg q.d., 비히클 = 40% HP-β-사이클로덱스트린, 1M NaOH를 사용하여 6.5로 pH 조정됨). 마우스를 0-4 스코어 사다리를 사용하여 피부 건조함/스케일링에 대해 매일 스코어링하였다 (여기서 0은 건조함/스케일 없음을 나타내고, 4는 관찰된 가장 높은 수준의 건조함/스케일링 수준을 나타낸다). 17일까지, 화합물 1과 덱사메타손 둘 다는 피부 건조함을 감소시키는 효능을 나타내었고, 화합물 1은 19일까지 덱사메타손보다 더 큰 효능에 대한 경향을 나타냈다 (도 7).
5. 만성 피부 염증의 옥사졸론 모델을 이용한
혈중 호산구 수준에 대한 화합물 1의 효능
만성 피부 염증의 옥사졸론 모델은 화합물 1 및 공지된 항염증제인 덱사메타손을 사용하여 시험하였다. SKH-1 엘리트 마우스를 이들의 등에 10 μL의 고용량의 국소 옥사졸론 (100% EtOH 중 5% wt/vol)으로 감작시키고 후속 만성 염증은 양쪽 옆구리에 격일로 저용량의 국소 옥사졸론 (100% EtOH 중 0.1% wt/vol)을 사용하여 유발시켰다. 화합물 1, 덱사메타손, 또는 비히클 처리는 PO에 의해 0일에 시작하여 투여되었다 (화합물 1 = 30 mg/kg b.i.d., 덱사메타손 = 1.5 mg/kg q.d., 비히클 = 40% HP-β-사이클로덱스트린, 1M NaOH를 사용하여 6.5로 pH 조정됨).
연구 29일 째에 새로 수집한 10 mM EDTA에서 70 내지 100 (70-100) μL의 전혈 및 적혈구를 실온에서 10분 동안 1X 용해/고정 완충액에 용해시켰다 (558049, BD Biosciences). 미용해된 세포를 세척 사이에 300 g에서 10분 원심분리로 PBS에서 2회 세척하였다. 세포 펠릿을 100 μL의 염색 완충액 (554656, BD Biosciences)에서 재현탁시키고 30분 동안 다음 항체 각각 2 μL와 함께 항온처리하였다: 항-SiglecF-PE (12-1702, eBioscience), 항-Ly-6G-APC (17-9668, eBioscience), 항-CD45-FITC (11-0451, eBioscience) 및 항-CD11b-Super Bright 436 (62-0112, eBioscience). 이어서, 세포를 염색 완충액으로 세척하고, Cytofix (554655, BD Biosciences)에 고정시키고, 염색 완충액에서 최종 펠릿을 다시 세척하고 300 ul의 염색 완충액에서 재현탁시켰다. 다음 게이팅 단계를 사용하여 MACSQuant 분석기 10 (Miltenyi Biotec)에서 데이터를 획득하였다:
1. 파편은 FSC 대 SSC 도트플롯에서 게이팅하였다.
2. CD45+ 세포는 FSC 대 CD45-FITC 도트플롯에서 선택되었다.
3. CD11b 고 세포는 FSC 대 CD11b-Super Bright 436 도트플롯에서 선택되었다.
4. 호산구는 SiglecF-PE 대 Ly-6G-APC 도트플롯에서 APC-로서 선택되었다.
혈중 호산구 수준은 29일 째에 각 처리 그룹 (각각 n = 3, 6, 8, 8, 8, 6)에 대해 총 측정된 백혈구 (WBC)의 백분율로 정량화하였다 (도 8). 모든 데이터는 평균 ± s.e.m.이며 통계적 유의성은 일원 분산 분석 (one-way ANOVA)에 이어 하기의 조정된 p-값 임계값으로 터키 다중 비교 시험 (Tukey's multiple comparisons test)을 사용하여 평가하였다: <0.05 (*), < 0.01 (**), < 0.001 (***) 및 < 0.0001 (****). 화합물 1 단독은 호산구 수준을 대조군 마우스와 유사한 수준으로 회복시키는 반면, 덱사메타손은 호산구 수준의 보다 심각한 감소를 초래하며, 이는 코르티코스테로이드 요법의 특징인 가혹한 부작용과 관련된 과보상 효과를 나타낸다. 화합물 1의 보다 미묘한 효과는 보다 표적화된 접근 방식을 뒷받침하여 부작용을 줄이고 규정준수를 개선한다.
6. 혈액 면역 세포 수준의 정량화
만성 피부 염증의 옥사졸론 모델은 화합물 1 및 공지된 항염증제인 덱사메타손을 사용하여 시험하였다. SKH-1 엘리트 마우스를 이들의 등에 10 μL의 고용량의 국소 옥사졸론 (100% EtOH 중 5% wt/vol) 으로 감작시키고 후속 만성 염증은 양쪽 옆구리에 격일로 저용량의 국소 옥사졸론 (100% EtOH 중 0.1% wt/vol)을 사용하여 유발시켰다. 화합물 1, 덱사메타손, 또는 비히클 처리는 PO에 의해 0일에 시작하여 투여되었다 (화합물 1 = 30 mg/kg b.i.d., 덱사메타손 = 1.5 mg/kg q.d., 비히클 = 40% HP-β-사이클로덱스트린, 1M NaOH를 사용하여 6.5로 pH 조정됨).
연구 29일 째에 새로 수집한 10 mM EDTA에서 300 μL의 전혈 및 적혈구를 Advia - 120 혈액 분석기를 사용하여 림프구 (도 9a) 및 백혈구 (WBC) (도 9b)의 계수에 대해 분석하였다. 림프구 및 백혈구 (WBC) 집단을 각 처리 그룹 (각각 n=3, 6, 8, 8, 8, 6)에 대해 정량화하였다. 모든 데이터는 평균 ± s.e.m.이며 통계적 유의성은 일원 분산 분석에 이어 하기의 조정된 p-값 임계값으로 터키 다중 비교 시험을 사용하여 평가하였다: <0.05 (*), < 0.01 (**), < 0.001 (***) 및 < 0.0001 (****). 이것은 도 8과 함께, 화합물 1이 혈액 세포 유형 수준의 감소에서 덱사메타손보다 더 차별적임을 보여준다.
7. 혈장 사이토카인의 정량화
24개월령 마우스를 비히클 대조군 또는 화합물 1로 PO, BID 처리하였다. 10 mM EDTA에서 전혈을 처리 2시간 후에 새로 수집하고 혈장 수집을 위해 4℃에서 15분 동안 1,000 g에서 원심분리하였다. 그 후, 이것을 분취하여 -80℃에서 보관하였다. TNFα (도 10a), IL-6 (도 10b), IL-1β (도 10c), IL-5 (도 11a), 및 IL-17 (도 11b)의 혈장 수준은 다중 검정을 사용하여 정량화하였다 (Eve Technologies, Calgary, Canada).
화합물 1을 사용한 처리로 5개 사이토카인 모두의 혈장 수준이 감소되었다. 이에는 수포성 유천포창 치료를 위한 요법에 대한 기존의 항체 표적인 IL-5 및 IL-17의 수준이 포함되었다 (참조: 수포성 유천포창에서 항-IL-5 요법. https://clinicaltrials.gov/ ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03099538에서 입수 가능한 수포성 유천포창을 가진 환자에서 항-IL-5 요법의 효과를 평가하는 무작위화, 위약-대조, 이중 맹검 연구; 및 https://clinicaltrials.gov/ ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03099538에서 입수 가능한 수포성 유천포창의 치료에서 익세키주맙).
8. 바이오마커의 결정
상기 논의된 만성 피부 염증 모델을 사용하여 관찰된 표현형을 나타내는 바이오마커는 혈장 및 피부에서 수많은 사이토카인/케모카인 및 다른 바이오마커의 정량화를 통해 시간 경과에 따른 평가에 의해 결정된다. 관심있는 일부 바이오마커는, 예를 들어, EDN (호산구 유래 신경독소), RNase3, 에오탁신-1, 종양 괴사 인자 (TNF), 인터페론 감마, IL-5, 및 IL-17을 포함한다. 바이오마커의 평가 및 동정은 ELISA, Simoa 및 관련 기술뿐만 아니라 광범위한 프로테오믹스 접근법, 예컨대 질량 분석법 및 친화성-기반 프로테오믹스를 사용한다.
동정된 바이오마커는 만성 피부 염증 모델에서 관찰된 증상 (증가, 완화 등)에 대한 호산구 기여를 나타낸다. 이와 같이, 이들은 임상 개발을 위한 해독 도구를 제공한다.
9. 화합물 1을 사용한 수포성 유천포창 치료를 위한 용법
당업자는 본 발명의 구현예가 화합물 1의 치료 용법을 단독으로 또는 경구 또는 국소 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 모메타손 푸로에이트 연고, 클로베타솔 프로피오네이트 연고, 베타메타손 디프로피오네이트 연고)와 같은 현재 승인된 치료제와 함께 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 일 구현예는 6주의 기간 동안 화합물 1 400 mg과 함께 (PO, BID) 전신에 모메타손 푸로에이트 연고 (질환의 중증도에 따라 하루 5-10 g 또는 20-25 g)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 기준선 및 후속 주에서 환자를 수포 유체 단백질 수준 (MBP, ECP, IL-5, IL-6)에 대해 모니터링한다. 기준선 및 후속 주에서 혈중 호산구 수준 또한 모니터링한다. 또한, CBC, 혈액 화학 및 MBP, ECP, IL-4, IL-5, IL1-6, IL-17A, 및 IFN-g의 혈장 단백질 수준뿐만 아니라 기준선 및 후속 주에서 항-BP180 IgG 및 IgE 혈청 수준을 모니터링한다. 소양증은 또한 처리 동안뿐만 아니라 기준선에서 모니터링한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 스테로이드 중재와 같은 현재 승인된 치료제 없이 화합물 1 400 mg의 PO, BID로의 투여이다. 본 발명의 구현예는 또한 화합물 1의 용량의 변형, 예컨대 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 시간 경과에 따라 동시 스테로이드 치료의 용량저감 (tapering)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 대상체에 하기와 같은 스테로이드로 동시 치료하면서 6주에 걸쳐 화합물 400 mg을 PO, BID로 투여한다: 모메타손 푸로에이트 연고 (수포성 유천포창 질환의 중증도에 따라 하루 5-10 g 또는 20-25 g); 베타메타손 디프로피오네이트 연고 (수포성 유천포창 질환의 중증도에 따라 하루 5-10 g 또는 20-25 g); 클로베타솔 프로피오네이트 연고 (수포성 유천포창 질환의 중증도에 따라 하루 5 g 또는 10 g); 또는 프레드니손 (0.5 mg/kg). 6주의 화합물 1 + 스테로이드 처리 후, 환자는 추가 개월 동안 동일한 투약 용법을 계속 받는다. 상기 개월 후에, 스테로이드 용법의 용량은 줄어든다. 예를 들어, 추가 개월 후 첫 번째 주에, 환자는 0.4 mg/kg의 프레드니손 + 400 mg의 화합물 1을 PO, BID로 투여받는다. 추가의 개월 후 두 번째 주에, 환자는 0.3 mg/kg의 프레드니손 + 400 mg의 화합물 1을 PO, BID로 투여받는다. 추가의 개월 후 세 번째 주에, 환자는 0.2 mg/kg의 프레드니손 + 400 mg의 화합물 1을 PO, BID로 투여받는다. 추가의 개월 후 네 번째 주에, 환자는 0.2 mg/kg의 프레드니손 + 400 mg의 화합물 1을 PO, BID로 투여받는다. 그리고, 추가의 개월 후 다섯 번째 후에, 환자는 프레드니손 치료를 중단하지만, 그 후 최대 12개월의 기간 동안 400 mg의 화합물 1을 PO, BID로 계속 복용한다.
첨부된 항목에도 불구하고, 본원에 개시된 개시내용은 또한 다음 항목에 의해 정의된다:
1. 피부 장애로 진단된 대상체에서 피부 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 피부 장애에 대해 상기 대상체를 치료하기 위해 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
Figure pct00059
상기에서,
A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬이며;
R 1 은
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3;
ㆍ NH-C3-6-사이클로알킬로, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-C3-6-사이클로알킬;
ㆍ C9 또는 10-바이사이클릭-고리로, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 상기 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, 메톡시-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴 (할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1은 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 N 또는 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R1.1은 페닐로, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 함께, C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 방향족 또는 비방향족 고리를 형성한 페닐이며;
R1.2는
ㆍ C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 방향족 또는 비방향족 C9 또는 10-바이사이클릭-고리로, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 대체되며, 각각은 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 방향족 또는 비방향족 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된, 헤테로사이클릭 비방향족 고리;
ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
R1.2.2는 H, C1-6-알킬이며;
R1.2.3은 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며, 이는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하며;
R1.3은 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 은 H, C1-6-알킬이며;
R 4 는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
2. 항목 1에 있어서, 상기 피부 장애는 소양증, 건조증 또는 수포성 유천포창 (BP)의 증상을 나타내는 것인, 방법.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
A가 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
R 1 이
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3;
ㆍ NH-C3-6-사이클로알킬로, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-C3-6-사이클로알킬;
ㆍ C9 또는 10-바이사이클릭-고리로, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 상기 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1이 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1이 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2가 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2가
ㆍ C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
ㆍ 각각은 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1이 H, C1-6-알킬이며;
R1.2.2가 H, C1-6-알킬이며;
R1.3이 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 이 H, C1-4-알킬이며;
R 4 가 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R 3 및 R 4 가 함께, CH2-CH2 그룹을 형성하는, 방법.
4. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
A가 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 이
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3;
ㆍ C1-4-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-사이클로헥실;
ㆍ SO2-C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-피롤리디닐;
ㆍ NHSO2-C1-4-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, NO2, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-4-알킬, NHCH(CH2O-C1-4-알킬)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1이 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-4-알킬, SO2N(C1-4-알킬)2, 할로겐, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 C1-4-알킬, NHC1-4-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1이 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-4-알킬렌-OH, 또는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2가 H, C1-4-알킬, SO2C1-4-알킬이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2가
ㆍ C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-4-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-4-알킬, CONH2, O-C1-4-알킬, 할로겐, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 N(C1-4-알킬)2, CONH-C1-4-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ NHCO-C1-4-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1이 H, C1-4-알킬이며;
R1.2.2가 H, C1-4-알킬이며;
R1.3이 각각은 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 이 H이며;
R 4 가 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 가 함께, CH2-CH2 그룹을 형성하는, 방법.
5. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화학식 1은
A가 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 이
ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
ㆍ NHCH2-R1.3;
ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 NH-피페리디닐;
ㆍ t-Bu, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-사이클로헥실;
ㆍ SO2Me, COO-t-Bu로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-피롤리디닐;
ㆍ NHSO2-n-Bu, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피페리디닐;
ㆍ Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐;
ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
R1.1이 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1이 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2가 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2가
ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1가 H, Me이며;
R1.2.2가 H, Me이며;
R1.3이 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
R 3 이 H이며;
R 4 가 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 가 함께, CH2-CH2 그룹을 형성하는, 방법.
6. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화학식 1은
A가 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 이
ㆍ NHR1.1
ㆍ NHR1.2로부터 선택되며;
R1.1이 Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
R1.1.1이 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
R1.1.2가 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
R1.2가
ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
ㆍ 각각은 NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
R1.2.1가 H, Me이며;
R1.2.2가 H, Me이며;
R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
R 3 이 H이며;
R 4 가 H인, 방법.
7. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화학식 1은
A가 CH2, O 또는 NMe이며;
R 1 이
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
로부터 선택되며;
R 2 가
Figure pct00069
로부터 선택되며;
R 3 이 H이며;
R 4 가 H이거나; 또는
R 3 및 R 4 가 함께, CH2-CH2 그룹을 형성하는, 방법.
8. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00070
인, 방법.
9. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00071
인, 방법.
10. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00072
인, 방법.
11. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00073
인, 방법.
12. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00074
인, 방법.
13. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00075
인, 방법.
14. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00076
인, 방법.
15. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00077
인, 방법.
16. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00078
인, 방법.
17. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00079
인, 방법.
18. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00080
인, 방법.
19. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00081
인, 방법.
20. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00082
인, 방법.
21. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00083
인, 방법.
22. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00084
인, 방법.
23. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00085
인, 방법.
24. 항목 1 또는 2에 있어서, 투여되는 화학식 1의 화합물은
Figure pct00086
인, 방법.
25. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
Figure pct00087
상기에서,
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐이며;
m은 1, 2 또는 3이며;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐으로부터 선택되며;
R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께,질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며;
R3은 H, C1-6-알킬이며;
X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이며;
이때, 공-결정 형성제는 오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-하이드록시-2-나프토산, 점액산 (갈락타르산), 팜산 (엠본산), 스테아르산, 콜산, 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 석신아미드, 우라실, L-라이신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
26. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
Figure pct00088
상기에서,
R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2이며;
R2a.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2a.2는 H, C1-6-알킬이며;
R2b는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐이며;
R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체된다.
27. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
Figure pct00089
상기에서,
R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐이며;
m은 1 또는 2이며;
R2a는 H, C1-4-알킬이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되며;
R3은 H, C1-6-알킬이며;
X는 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 1 또는 2이다.
28. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
Figure pct00090
상기에서,
R2a는 H, C1-4-알킬이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-알킬이며;
R2b.2는 C1-4-알킬이다.
29. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
Figure pct00091
상기에서,
R2a는 H, C1-4-알킬이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이다.
30. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
Figure pct00092
상기에서,
R2a는 H, C1-4-알킬이며;
R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
R2b.2는 H, C1-4-알킬이다.
31. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 항목 25에 따른 화학식의 공-결정이며, 여기서, R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 고리는 산소 원자로 대체되는, 방법.
32. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기에 나타낸 화학식을 갖는 공-결정이며, 상기 공-결정 형성제는 L-(+)-아스코르브산, 점액산, 팜산, 니코틴산, 석신아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, L-라이신, 및 L-프롤린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법:
Figure pct00093
상기에서,
j는 0이다.
33. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 결정질 염인, 방법:
Figure pct00094
34. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 결정질 염인, 방법:
Figure pct00095
35. 항목 33에 있어서, 상기 결정질 염은 CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때 4개의 가장 높은 X-선 분말 회절 피크가 3.72, 13.60, 16.89, 및 19.34도 2θ (±0.05도 2θ)에서 발생하는 것을 특징으로 하는, 방법.
36. 항목 34에 있어서, 상기 결정질 염은 CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때 4개의 가장 높은 X-선 분말 회절 피크가 16.02, 16.86, 19,45, 및 19.71도 2θ (±0.05도 2θ)에서 발생하는 것을 특징으로 하는, 방법.
37. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 항목 25에 따른 화학식의 화합물의 적어도 하나의 공-결정 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 방법.
38. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 개별 광학 이성체, 개별 에난티오머의 혼합물, 라세미체 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물의 형태로 투여되는, 방법
39. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 활성 성분으로서 하나 이상의 하기 화학식 1의 화합물, 제1 희석제, 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물인, 방법:
Figure pct00096
상기에서,
R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
R2는 H, C1-6-알킬이며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 1 또는 2이다.
40. 항목 39에 있어서,
R1은 H, 메틸이며;
R2는 H, 메틸이며;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
j는 1 또는 2인, 방법.
41. 항목 39에 있어서, X는 클로라이드이며, j는 2인, 방법.
42. 항목 39, 40, 또는 41에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가 붕해제를 더 포함하는, 방법.
43. 항목 39, 40, 또는 41에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가 활택제를 더 포함하는, 방법.
44. 항목 39, 40, 또는 41에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 희석제는 셀룰로스 분말, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비 젤라틴화된 전분, 또는 크실리톨을 더 포함하는, 방법.
45. 항목 39, 40, 또는 41에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 윤활제는 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트인, 방법.
46. 항목 39, 40, 또는 41에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 결합제는 코포비돈 (비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합체), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈)인, 방법.
47. 항목 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 또는 46에 있어서, 항목에 따른 약제학적 조성물의 붕해제는 옥수수 전분인, 방법.
48. 항목 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 또는 47에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 임의의 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 방법.
49. 항목 39에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
10-90% 활성 성분
5-70% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
0-30% 결합제,
1-12% 붕해제, 및
0.1-3% 윤활제를 더 포함하는, 방법.
50. 항목 39에 있어서, 상기 약제학적 조성물은
30-70% 활성 성분
20-75% 희석제 1,
5-30% 희석제 2,
2-30% 결합제,
0,5-20% 완충제,
1-12% 붕해제, 및
0.1-3% 윤활제를 더 포함하는, 방법,
51. 항목 42에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 추가 붕해제는 크로스포비돈인, 방법.
52. 항목 39에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 또는 필름-코팅된 정제의 투여형인, 방법.
53. 항목 52에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 2-4% 필름 코트를 더 포함하는, 방법.
54. 항목 53에 있어서, 상기 필름 코트는 필름-형성제, 가소제, 활택제, 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함하는, 방법.
55. 항목 54에 있어서, 상기 필름 코트는 폴리비닐 알코올 (PVA) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 탈크, 이산화티탄 및 산화철을 포함하는, 방법.
전술한 것은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 당업자는 본원에서 명시적으로 설명 또는 도시되지는 않았지만 본 발명의 원리를 구현하고 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 구성을 고안할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본원에 열거된 모든 실시예 및 조건부 용어는 주로, 독자가 본 발명의 원리 및 발명자들이 본 기술을 발전시키는 데 기여한 개념을 이해하도록 돕기 위해 의도된 것이며, 그러한 구체적으로 열거된 실시예 및 조건에 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 본 발명의 구체적인 실시예뿐만 아니라 이의 원리, 양상 및 구현예를 열거하는 본원의 모든 진술은 이의 구조적 및 기능적 등가물 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 또한, 그러한 등가물은 현재 알려진 등가물과 미래에 개발될 등가물, 즉 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하여 발달된 임의의 요소 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 도시되고 기술된 예시적인 구현예로 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구현된다.

Claims (15)

  1. 피부 장애로 진단된 대상체에서 피부 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 피부 장애에 대해 상기 대상체를 치료하기 위해 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00097

    상기에서,
    A는 CH2, O 또는 N-C1-6-알킬이며;
    R 1 은
    ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
    ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
    ㆍ NHCH2-R1.3;
    ㆍ NH-C3-6-사이클로알킬로서, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-C3-6-사이클로알킬;
    ㆍ C9 또는 10-바이사이클릭-고리로서, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 상기 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, 메톡시-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
    ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴 (할로겐 또는 CN으로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
    ㆍ 메틸-옥사디아졸로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
    R1.1은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-할로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C2-6-알케닐렌-OH, C2-6-알키닐렌-OH, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CO-피리디닐, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, N(SO2-C1-6-알킬)(CH2CON(C1-4-알킬)2) O-C1-6-알킬, O-피리디닐, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬 및 =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
    R1.1.1은 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
    R1.1.2는 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2는 함께, C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, OH, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 N 또는 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R1.1은 페닐로서, 여기서, 2개의 인접한 잔기는 함께, C1-4-알킬 또는 =O로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하는 페닐이며;
    R1.2는
    ㆍ C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COR1.2.3, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, SO2N(C1-6-알킬)2, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
    ㆍ 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리로 임의로 치환된 헤테로아릴;
    ㆍ 방향족 또는 비방향족 C9 또는 10-바이사이클릭-고리로서, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 대체되며, 각각은 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 방향족 또는 비방향족 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
    ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 비방향족 고리;
    ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
    R1.2.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-페닐, C1-4-알킬렌-푸라닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬렌-O-C1-4-알킬, C1-6-할로알킬, 또는 4-사이클로프로필메틸-피페라지닐로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리이며;
    R1.2.2는 H, C1-6-알킬이며;
    R1.2.3은 5- 또는 6-원 카보사이클릭 비방향족 고리로서, 이는 고리의 탄소 원자를 대체하는, 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 N, O, S, 또는 SO2를 임의로 함유하며;
    R1.3은 페닐, 헤테로아릴 또는 인돌릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
    R 2 는 C1-6-알킬렌-페닐, C1-6-알킬렌-나프틸, 및 C1-6-알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되며;
    R 3 은 H, C1-6-알킬이며;
    R 4 는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
    R 3 및 R 4 는 함께, CH2-CH2 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피부 장애는 소양증, 건조증 또는 수포성 유천포창 (BP)의 증상을 나타내는 것인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    A가 CH2, O 또는 N-C1-4-알킬이며;
    R 1 이
    ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
    ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
    ㆍ NHCH2-R1.3;
    ㆍ NH-C3-6-사이클로알킬로서, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐, CN, SO2-C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-C3-6-사이클로알킬;
    ㆍ C9 또는 10-바이사이클릭-고리로서, 여기서, 1개 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자로 대체되며, 고리 시스템은 질소 원자를 통해 화학식 1의 기본 구조에 결합되며, 상기 고리 시스템은 C1-6-알킬, COO-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, NO2, 할로겐, CN, NHSO2-C1-6-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 C9 또는 10-바이사이클릭-고리;
    ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-6-알킬, NHCH(CH2O-C1-6-알킬)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
    ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
    R1.1이 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬, SO2-C1-6-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-6-알킬, SO2N(C1-6-알킬)2, 할로겐, CN, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 C1-6-알킬, NHC1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
    R1.1.1이 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬, CH2CON(C1-6-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-6-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-6-알킬렌-OH, 또는 C1-6-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
    R1.1.2가 H, C1-6-알킬, SO2C1-6-알킬이거나; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
    R1.2가
    ㆍ C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-6-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-6-알킬, CONH2, O-C1-6-알킬, 할로겐, CN, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 헤테로아릴;
    ㆍ 각각은 N(C1-6-알킬)2, CONH-C1-6-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
    ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 피페리디닐;
    ㆍ NHCO-C1-6-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
    R1.2.1이 H, C1-6-알킬이며;
    R1.2.2가 H, C1-6-알킬이며;
    R1.3이 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
    R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
    R 3 이 H, C1-4-알킬이며;
    R 4 가 H, C1-4-알킬이거나; 또는
    R 3 및 R 4 가 함께, CH2-CH2 그룹을 형성하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    A가 CH2, O 또는 NMe이며;
    R 1 이
    ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
    ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
    ㆍ NHCH2-R1.3;
    ㆍ C1-4-알킬, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-사이클로헥실;
    ㆍ SO2-C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-피롤리디닐;
    ㆍ NHSO2-C1-4-알킬, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피페리디닐;
    ㆍ C1-4-알킬, COO-C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-알킬, NO2, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐;
    ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COO-C1-4-알킬, NHCH(CH2O-C1-4-알킬)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
    ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
    R1.1이 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2NHCONH-C3-6-사이클로알킬, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COO-C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬, SO2-C1-4-알킬렌-OH, SO2-C3-6-사이클로알킬, SO2-피페리디닐, SO2NH-C1-4-알킬, SO2N(C1-4-알킬)2, 할로겐, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 C1-4-알킬, NHC1-4-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
    R1.1.1이 H, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬, CH2CON(C1-4-알킬)2, CH2CO-아제틴디닐, C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, C1-4-알킬렌-OH, 또는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
    R1.1.2가 H, C1-4-알킬, SO2C1-4-알킬이거나; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
    R1.2가
    ㆍ C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2COO-C1-4-알킬, CONR1.2.1R1.2.2, COO-C1-4-알킬, CONH2, O-C1-4-알킬, 할로겐, CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
    ㆍ 각각이 N(C1-4-알킬)2, CONH-C1-4-알킬, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
    ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 피페리디닐;
    ㆍ NHCO-C1-4-알킬로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
    R1.2.1이 H, C1-4-알킬이며;
    R1.2.2가 H, C1-4-알킬이며;
    R1.3이 C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C1-4-알킬, O-C1-4-할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 각각 치환된, 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
    R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, O-C1-4-할로알킬, 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
    R 3 이 H이며;
    R 4 가 H이거나; 또는
    R 3 및 R 4 가 함께, CH2-CH2 그룹을 형성하는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1은
    A가 CH2, O 또는 NMe이며;
    R 1 이
    ㆍ NHR1.1, NMeR1.1;
    ㆍ NHR1.2, NMeR1.2;
    ㆍ NHCH2-R1.3;
    ㆍ 피리디닐로 임의로 치환된 NH-피페리디닐;
    ㆍ t-Bu, NHSO2-페닐, NHCONH-페닐, F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-사이클로헥실;
    ㆍ SO2Me, COO-t-Bu로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 NH-피롤리디닐;
    ㆍ NHSO2-n-Bu, m-메톡시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 피페리디닐;
    ㆍ Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 디하이드로-인돌릴, 디하이드로-이소인돌릴, 테트라하이드로-퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐;
    ㆍ NHCH(피리디닐)CH2COOMe, NHCH(CH2OMe)-벤조이미다졸릴 (Cl로 임의로 치환된다)로부터 선택된 그룹; 또는
    ㆍ 메틸-옥사디아졸릴로 임의로 치환된 1-아미노사이클로펜틸로부터 선택되며;
    R1.1이 Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
    R1.1.1이 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
    R1.1.2가 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
    R1.2가
    ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
    ㆍ NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 각각 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
    ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
    R1.2.1가 H, Me이며;
    R1.2.2가 H, Me이며;
    R1.3이 페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 인돌릴 또는 옥사디아졸릴로부터 선택되며, 각각은 Me, Et, Pr, 사이클로펜틸, OMe, OCHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
    R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸이되, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸; 또는 Cl, Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 CH2-티오페닐로부터 선택되며;
    R 3 이 H이며;
    R 4 가 H이거나; 또는
    R 3 및 R 4 가 함께, CH2-CH2 그룹을 형성하는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1은
    A가 CH2, O 또는 NMe이며;
    R 1 이
    ㆍ NHR1.1
    ㆍ NHR1.2로부터 선택되며;
    R1.1이 Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-사이클로헥실, CN, CONR1.1.1R1.1.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SO2-피페리디닐, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-모르폴리닐, CH2-피리디닐, 또는 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 옥사진아닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 (각각은 Me, NHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된 페닐이며;
    R1.1.1이 H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, 사이클로프로필, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-아제틴디닐, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-피라닐, CH2-테트라하이드로푸라닐, CH2-푸라닐, CH2CH2OH, 또는 Me로 임의로 치환된 티아디아졸릴이며;
    R1.1.2가 H, Me, Et, SO2Me, SO2Et이거나; 또는
    R1.1.1 및 R1.1.2가 함께, CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고 고리의 탄소 원자를 대체하는, 1개의 O를 임의로 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 형성하며;
    R1.2가
    ㆍ Me, Et, Pr, Bu, 사이클로프로필, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br CO-피롤리디닐, CO-모르폴리닐, 또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (각각은 Me로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환된, 피리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴;
    ㆍ NMe2, CONHMe, =O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 각각 치환된, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 디하이드로-인돌릴, 인다닐, 테트라하이드로-퀴놀리닐;
    ㆍ NHCOMe로 임의로 치환된 4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸로부터 선택되며;
    R1.2.1가 H, Me이며;
    R1.2.2가 H, Me이며;
    R 2 가 CH2-페닐 또는 CH2-나프틸로부터 선택되며, 둘 다는 CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되며;
    R 3 이 H이며;
    R 4 가 H인, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
    Figure pct00098

    상기에서,
    R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐이며;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐으로부터 선택되며;
    R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
    R2b.2는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
    R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 상기 고리는 산소 원자로 대체되며
    R3은 H, C1-6-알킬이며;
    X는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 디벤조일타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
    j는 0, 0.5, 1, 1.5 또는 2이며;
    이때, 공-결정 형성제는 오로트산, 히푸르산, L-피로글루탐산, D-피로글루탐산, 니코틴산, L-(+)-아스코르브산, 사카린, 피페라진, 3-하이드록시-2-나프토산, 점액산 (갈락타르산), 팜산 (엠본산), 스테아르산, 콜산, 데옥시콜산, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, 석신아미드, 우라실, L-라이신, L-프롤린, D-발린, L-아르기닌, 글리신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
    Figure pct00099

    상기에서,
    R2a는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, O-C1-6-알킬, CONR2a.1R2a.2이며;
    R2a.1은 H, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬이며;
    R2a.2는 H, C1-6-알킬이며;
    R2b는 H, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, COO-C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, CONR2b.1R2b.2, 할로겐이며;
    R2b.1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
    R2b.2는 H, C1-6-알킬이거나; 또는
    R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 상기 고리는 산소 원자로 대체된다.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
    Figure pct00100

    상기에서,
    R1은 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, O-C1-6-할로알킬, 할로겐이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R2a는 H, C1-4-알킬이며;
    R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C1-4-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-4-할로알킬이며;
    R2b.2는 H, C1-4-알킬이거나; 또는
    R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 상기 고리는 산소 원자로 대체되며;
    R3은 H, C1-6-알킬이며;
    X는 클로라이드 또는 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
    j는 1 또는 2이다.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
    Figure pct00101

    상기에서,
    R2a는 H, C1-4-알킬이며;
    R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C1-4-알킬이며;
    R2b.2는 C1-4-알킬이다.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
    Figure pct00102

    상기에서,
    R2a는 H, C1-4-알킬이며;
    R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬이며;
    R2b.2는 H, C1-4-알킬이다.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 공-결정인, 방법:
    Figure pct00103

    상기에서,
    R2a는 H, C1-4-알킬이며;
    R2b는 H, CONR2b.1R2b.2이며;
    R2b.1은 C1-4-할로알킬이며;
    R2b.2는 H, C1-4-알킬이다.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 제25항에 따른 화학식의 공-결정이며, 여기서, R2b.1 및 R2b.2는 함께, 질소 원자와 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 C3-6-알킬렌 그룹이며, 여기서, 임의로 1개의 탄소 원자 또는 상기 고리는 산소 원자로 대체되는, 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기에 나타낸 화학식을 갖는 공-결정이며, 상기 공-결정 형성제는 L-(+)-아스코르브산, 점액산, 팜산, 니코틴산, 석신아미드, 니코틴아미드, 이소니코틴아미드, L-라이신, 및 L-프롤린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00104

    상기에서,
    j는 0이다.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 활성 성분으로서 하나 이상의 하기 화학식 1의 화합물, 제1 희석제, 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물인, 방법:
    Figure pct00105

    상기에서,
    R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이며;
    R2는 H, C1-6-알킬이며;
    X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이며;
    j는 1 또는 2이다.
KR1020207012967A 2017-10-13 2018-10-12 Ccr3-억제제를 사용한 소양증, 건조증, 및 관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 KR20200067859A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762572251P 2017-10-13 2017-10-13
US62/572,251 2017-10-13
PCT/US2018/055645 WO2019075351A1 (en) 2017-10-13 2018-10-12 METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PRURIT, XEROSIS AND ASSOCIATED DISEASE USING CCR3 INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200067859A true KR20200067859A (ko) 2020-06-12

Family

ID=66096813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207012967A KR20200067859A (ko) 2017-10-13 2018-10-12 Ccr3-억제제를 사용한 소양증, 건조증, 및 관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20190111042A1 (ko)
EP (1) EP3694514A4 (ko)
JP (1) JP2020536929A (ko)
KR (1) KR20200067859A (ko)
CN (1) CN111343983A (ko)
AU (2) AU2018347447B2 (ko)
CA (1) CA3076017A1 (ko)
IL (1) IL273436A (ko)
SG (1) SG11202002437VA (ko)
WO (1) WO2019075351A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202010115RA (en) 2018-05-15 2020-11-27 Alkahest Inc Treatment of aging-associated disease with modulators of leukotriene a4 hydrolase
EP4426284A1 (en) 2021-11-01 2024-09-11 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005232062A (ja) * 2004-02-18 2005-09-02 Mitsubishi Pharma Corp 気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
UA109290C2 (uk) * 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
US20130261153A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) * 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
SG11201909245PA (en) * 2017-04-05 2019-11-28 Alkahest Inc Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018347447A1 (en) 2020-04-09
CA3076017A1 (en) 2019-04-18
EP3694514A4 (en) 2021-07-07
IL273436A (en) 2020-05-31
AU2018347447B2 (en) 2024-03-07
US20230346764A1 (en) 2023-11-02
WO2019075351A1 (en) 2019-04-18
US20190111042A1 (en) 2019-04-18
SG11202002437VA (en) 2020-04-29
AU2024203755A1 (en) 2024-06-20
EP3694514A1 (en) 2020-08-19
JP2020536929A (ja) 2020-12-17
CN111343983A (zh) 2020-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018250214B2 (en) Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors
US20130052190A1 (en) CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
JP2019131594A (ja) 新規の使用
JP2021073258A (ja) トラジピタントによる治療方法
US20230346764A1 (en) Methods and Compositions for Treating Pruritus, Xerosis, and Associated Disease Using CCR3-Inhibitors
JP2018090566A (ja) 非小細胞肺癌の治療のためのｅｇｆｒ ｔ７９０ｍ阻害剤およびｃｄｋ阻害剤の組合せ
CA3009283C (en) Orvepitant for the treatment of chronic cough
US9907795B2 (en) Method of treatment of chronic cough administering orvepitant in combination with other therapeutic agents
TW202342050A (zh) 用於治療進行性纖維化間質性肺病之新穎治療組合
US20200054622A1 (en) Methods and Compositions for Treating Aging-Associated Impairments Using CCR3-Inhibitors
TW202339731A (zh) 用於治療進行性纖維化間質性肺病之新穎口服醫藥組合物及劑量療法
JP2023506118A (ja) 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
TW201625253A (zh) 包含ｐｇｄ２拮抗劑之伴隨過敏性疾病之症狀之治療用醫藥
JP2019524682A (ja) 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画
JP7528065B2 (ja) Ｃｃｒ３阻害剤を用いて、加齢性機能障害を治療するための方法および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application