KR20170016983A - 가려움증을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

가려움증을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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KR20170016983A
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토마스 시아시아
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트레비 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 항가려움 조성물로 가려움증을 치료하기 위한 방법에 관계한다. 본 발명은 다른 것들 중에서 특히, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 이용하여 다양한 가려움 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 효과량의 항가려움 작용제를 이러한 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 가려움증의 치료 방법을 제공하고, 상기 항가려움 작용제는 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.

Description

가려움증을 치료하기 위한 방법{METHODS FOR TREATING PRURITUS}
관련된 출원
본 출원은 2014년 6월 13일자 제출되고, 그리고 "가려움증을 치료하기 위한 방법"이라는 명칭의 U.S. 가출원 번호 62/011,936에 우선권을 주장한다. 본 출원은 2012년 12월 14일자 제출된 U.S. 가출원 일련 번호 61/737,488, 2012년 12월 14일자 제출된 U.S. 출원 일련 번호 13/715,625, 그리고 2013년 12월 13일자 제출된 U.S. 출원 일련 번호 14/106,677에 관계하고, 이들 모두 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 항가려움 조성물로 가려움증을 치료하기 위한 방법에 관계한다.
배경
가려움증, 또는 가려움은 긁으려는 욕구 또는 반사를 자극하는 감각인데, 이것은 전신적 또는 국부적일 수 있다. 가려움증의 원인이 완전히 이해된 것은 아니다. 가려움증의 병인에 대한 제안된 기여자는 빈혈 또는 에리트로포이에틴 결함의 다른 현성, 피부 비만 세포로부터 히스타민 방출, 피부 건조, 이차성 부갑상선 기능항진증, 피부에서 증가된 인산칼슘 침적을 동반한 고인산혈증, 그리고 오피오이드 μ-수용체의 과다발현으로 내인성 오피오이드적 시스템에서 변경을 포함할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 그 중에서도 특히, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 이용하여 다양한 가려움 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 항-가려움증 작용제의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 가려움증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 항-가려움증 작용제는 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
한 구체예에서, 개체는 가려움 질환으로 고통받고, 그리고 상기 가려움 질환은 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 자가민감 피부염, 모충 피부염, 피부건조증, 노인성 피부 가려움증, 곤충 쏘임, 광민감성 피부병, 두드러기, 양진, 헤르페스, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 옴 및 보통 여드름, 또는 가려움증, 수포성 유천포창, 니트레토 증후군, 그리고 독약 또는 임의의 다른 자극, 예를 들면, 옻나무, 덩굴 옻나무 등으로부터 가려움과 복합된 내장 질환을 포함한다.
다른 구체예에서, 개체는 염증이 생긴 피부에 이차적인 가려움증, 비-병든 피부의 질환으로부터 발생하는 가려움증, 만성 이차성 스크래치와 연관된 가려움증, 또는 근원적인 의학적 상태로부터 발생하는 피부 병변을 포함하는 피부 변화로 고통받는다.
또 다른 구체예에서, 개체는 요독 가려움증 또는 결절성 양진을 앓는다.
일부 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 하루 1 회 또는 2 회 약 15 mg 내지 약 30 mg의 초기 경구 용량에서 투여되고, 그리고 이후, 유효 용량으로 적정된다.
일부 다른 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 약 2-3 일 동안 하루 2 회 또는 하루 1회 약 15 mg 내지 약 30 mg의 초기 용량에서 투여되고, 그리고 이후, 약 15 mg 내지 약 30 mg 증분에서 유효 용량으로 적정된다.
일부 다른 구체예에서, 항-가려움증 작용제의 최대 용량은 상기 작용제가 하루 2 회 개체에 투여될 때 약 480 mg 또는 상기 작용제가 하루 1회 개체에 투여될 때 약 240 mg이다.
일부 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 AM 용량 및 PM 용량으로 투여되고, 그리고 여기서 PM 용량은 AM 용량보다 높거나, 또는 그 반대이다.
일부 다른 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체에 하루 2 회 약 60 mg 또는 약 120 mg, 또는 신장 손상 장애가 없는 개체에 하루 2 회 약 90 mg 또는 약 180 mg의 용량에서 투여된다.
일부 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 연장된 방출 경구 약형이고, 그리고 투여는 개체에서 약 1 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 5 ng/ml 내지 약 45 ng/ml, 약 25 ng/mL 내지 약 72 ng/mL, 또는 약 13 ng/mL 내지 약 28 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다.
일부 다른 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 연장된 방출 경구 약형이고, 그리고 투여는 개체에서 약 40 ngㆍ시간/mL 내지 약 3000 ngㆍ시간/mL, 40 ngㆍ시간/mL 내지 약 800 ngㆍ시간/mL 또는 30 ngㆍ시간/mL 내지 약 360 ngㆍ시간/mL의 AUC(0-∞)를 제공한다.
일부 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 연장된 방출 경구 약형이다.
일부 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 a) 약 1.5 ng/mL 내지 약 195 ng/mL의 평균 C최대, 그리고 b) 약 20 ngㆍ시간/mL 내지 약 4100 ngㆍ시간/mL의 AUC(0-∞)의 특징을 갖는 pK 방출 프로필을 제공한다.
일부 다른 구체예에서, 투여는 개체에서 a) 약 1.5 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 평균 C최대, 그리고 b) 약 20 ngㆍ시간/mL 내지 약 700 ngㆍ시간/mL의 AUC(0-∞)의 특징을 갖는 pK 방출 프로필을 제공한다.
본 발명 방법, 그리고 이들의 이점은 다음의 무제한적 상세한 설명 및 실시예에 의해 더욱 예시된다.
도 1은 여러 날부핀 조성물에 대한 평균 날부핀 혈장 농도 대 시간의 로그의 그래픽적 표현이다.
도 2는 날부핀 HCl 연장된 방출 (ER) 정제로서 경구 투여된 1 일자에 단일 30 mg 용량 및 13 일자에 단일 180 mg 용량 이후에, 임상 연구로부터 혈액투석 (HD) 환자 (코호트 1) 및 건강한 개체 (코호트 2) 혈장 프로필의 오버레이이다.
도 3a 및 도 3b는 비-투석 일자 약동학적 평가가능한 개체군 (3(a): HD 개체; 3(b): 건강한 개체)에서 치료 및 코호트에 의한 날부핀의 평균 혈장 농도 대 시간의 그래픽적 표현이다. 용량은 1 일자에 30 mg QD (즉, 하루 1회)로부터 30 mg BID (즉, 하루 2 회), 60 mg BID, 120 mg BID, 180 mg BID 및 240 mg BID (HD 개체만)로 확대되었다. 개체는 2-3 일 동안 최소한 4-5 연속 투약 동안 각 용량 수준에서 남아있었다. 용량은 복수의 30 mg 정제로서 투여된다.
상세한 설명
단어 "약"은 수치 값에 바로 선행할 때, 상기 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미한다, 예를 들면, 개시의 맥락에서 달리 지시되지 않으면, 또는 이런 해석과 불일치하지 않으면, "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500을 의미하고, 기타 등등이다. 가령, 수치 값의 목록, 예를 들면, "약 49, 약 50, 약 55, …", "약 50"은 선행 값 및 차후 값 사이에 간격(들)의 절반보다 적게 확장하는 범위, 예를 들면, 49.5보다 크고 52.5보다 작다는 것을 의미한다. 게다가, 관용구 값 "보다 작은"또는 값 "보다 큰"은 본원에서 제공된 용어 "약"의 정의에 비추어 이해되어야 하다.
명세서 전반에서, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시는 본 발명의 일자까지 당업자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 더욱 충분히 설명하기 위해, 전체적으로 참조로서 본 발명 내로 통합된다. 본 발명은 인용된 특허, 특허 출원과 간행물 및 본 발명 사이에 임의의 불일치가 있는 경우에, 우선할 것이다.
편의를 위해, 본 명세서, 실시예 및 청구항에서 이용된 일정한 용어가 여기에서 집합된다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하고, 그리고 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 이용되는 제약학적으로 허용되는 염을 아우른다. 염의 성격은 제약학적으로 허용되기만 하면 결정적이지 않다. 용어 "염"은 또한, 부가염의 용매화합물, 예를 들면, 수화물뿐만 아니라 부가염의 다형체를 포함한다. 적합한 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이런 무기 산의 실례는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 그리고 인산이다. 적절한 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 그리고 헤테로시클릴 내포 카르복실산 및 술폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 주석산, 구연산, 아스코르빈산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루타민산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산에서 선택될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "투여한다," "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 조성물을 개체에 직접적으로 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "담체"는 담체, 부형제, 그리고 희석제를 포괄하고, 제약학적 작용제를 신체의 한 장기, 또는 부분으로부터 신체의 다른 장기 또는 부분으로 운반하거나 또는 수송하는데 관련된 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 피막화 물질을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "장애"는 달리 지시되지 않으면, 질환, 장애, 또는 질병을 의미하는데 이용되고, 그리고 용어 질환, 장애, 또는 질병과 교체가능하게 이용된다.
용어 "효과량" 및 "치료 효과량"은 본 발명에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 개체에 투여될 때, 개체에서 장애의 증상을 감소시킬 수 있는 화합물의 양을 지칭한다. "효과량" 또는 "치료 효과량"을 포함하는 실제 양은 장애의 심각도, 환자의 크기 및 건강, 그리고 투여 루트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다수의 조건에 따라 변할 것이다. 숙련된 의학적 전문가는 의학 분야에서 공지된 방법을 이용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여, 과잉의 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 이용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 약형을 지칭한다.
본 발명에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체"는 제한 없이, 인간 또는 동물을 포함한다. 예시적인 동물은 포유동물, 예를 들면, 생쥐, 쥐, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이, 또는 붉은털 원숭이를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
개체에 대하여 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 개체의 장애의 최소한 하나의 증상을 향상시키는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 장애를 치료하거나, 향상시키거나, 또는 최소한 부분적으로 개선하는 것을 포함할 수 있다.
날부핀
날부핀 HCl (17-(시클로부틸메틸)-4,5α-에폭시모르피니안-3, 6α, 14-트리올, 염산염)은 합성 오피오이드이다. 구조적으로, 날부핀은 14 히드록시모르핀의 유도체이다.
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날부핀 HCl은 현재, 주사가능 형태에서 복제 의약품으로서만 가용하다. 날부핀의 주사가능 형태는 1978년 이후로 승인된 약물 제제로서 가용하였다. Nubain®은 현재 판매되는 복제 생물학적동등성 주사가능 제제가 기초되는 날부핀의 혁신적 브랜드 주사가능 형태이었다. 이러한 주사가능 제제는 현재, 중등도 내지 중증도 통증의 경감에서, 균형 마취에 대한 보충제로서, 수술전 및 수술후 진통에서, 그리고 분만 및 출산 동안 산과 진통에서 이용을 위해 승인된다.
오피오이드 수용체
아편제 효과의 매개체로서 조사된 3가지 고전적 유형의 오피오이드 수용체가 있다. 이들 오피오이드 수용체는 뮤 ("μ"), 카파 ("κ") 및 델타 ("δ")로서 분류된다. 날부핀은 14-히드록시모르핀의 유도체이고, 그리고 오피오이드 μ-수용체 효현제 옥시모르폰 및 오피오이드 μ-수용체 길항제 날록손에 구조적으로 관련된다. Gutstein 등 (Chapter 23: Opioid Analgesics, Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill 2001, pp 569-619)은 날부핀이 오피오이드 μ-수용체를 경쟁적으로 길항하고 이와 동시에 오피오이드 κ-수용체에서 효현제로서 작용함으로써 이의 임상적 약리 작용을 발휘하고, 그리고 따라서, 이러한 이중 약리학적 과정을 통해 기계적으로 작동하는 "오피오이드 효현제-길항제" 부류의 약물의 구성원이라는 것을 보고한다. Gharagozlou 등 (Neurosci. 2002 3:19)에 의한 차후 시험관내 연구는 날부핀이 게다가 δ 오피오이드 수용체 길항제라는 것을 보여주었다. Gutstein 등 (상기 참조)은 오피오이드 효현제-길항제 약물의 개발을 위한 자극제가 진통 성질뿐만 아니라 더욱 적은 호흡 억제 및 중독 잠재력을 갖는 약물을 확인하는 것이었다는 것을 진술한다.
가려움증의 치료에서 날부핀
한 양상에서, 본 발명은 항-가려움증 작용제의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 가려움증을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 항-가려움증 작용제는 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
"날부핀"은 날부핀 유리 염기, 이의 대사산물, 이의 유도체, 이의 용매화합물 (가령, 수화물, 알코올레이트 등) 및/또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다. 날부핀의 대사산물은 예로서, 날부핀의 글루쿠로나이드 접합체 대사산물, 그리고 날부핀의 메틸화, 산화/탈수소화, 히드록실화, 이중 히드록실화, 삼중 히드록실화, 산화 메틸화, 글루코시드 접합, 글루쿠로나이드 접합, 그리고 히드록실-글루쿠로나이드 접합으로부터 발생하는 대사산물을 포함한다. 예시적인 대사산물은 노르날부핀, 6-케토날부핀, 날부핀 3-글루쿠로나이드를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 대사산물은 삼중 히드록실화된 날부핀, 모노-히드록실화된 날부핀, 그리고 모노-글루쿠로나이드화된 날부핀을 포함한다. 이성질체는 날부핀의 C-6β-에피머를 포함한다 (Mallinckrodt, Nalbuphine hydrochloride Technical Package August 2003). 날부핀의 유도체는 생체내에서 가수분해되어 날부핀을 제공할 수 있는 이의 제약학적으로 허용되는 에스테르 전구약물 (알콕시 에스테르, 예를 들면, 메톡시 및 에톡시 에스테르 포함)뿐만 아니라 예로서, 날부핀의 히드록실 기를 적합한 보호 작용제와 반응시킴으로써 제조된 에테르 또는 다른 화합물을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명 방법에서 이용에 적합한 날부핀은 당분야에서 공지된 임의의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 형태이다. 예시적인 제약학적으로 허용되는 염은 제한 없이, 염화수소산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 말레산, 말산, 아스코르빈산, 구연산, 주석산, 팜산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴 황산, 나프탈렌술폰산, 리놀레산, 리놀렌산 등을 포함한다. 한 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 날부핀의 염산염이다.
본 발명은 또한, 항가려움 작용제의 제약학적으로 허용되는 에스테르를 포함한다. 용어 "에스테르"는 에스테르 기능기를 내포하는 항가려움 작용제의 유도체 (본원에서 설명된 바와 같음)를 표시하는데, 이것은 에스테르 형태가 개체에 투여될 때 항가려움 작용제를 방출할 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 발생한다. 제약학적으로 허용되는 에스테르는 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 기술은 일반적으로, 소정의 화합물 내에 적절한 기능기를 변형한다. 이들 변형된 기능기는 하지만, 생체내에서 화합물의 물질대사에 의해 본래 기능기를 재건한다. 에스테르는 히드록시, 아미노, 카르복실, 또는 유사한 기가 변형되는 화합물을 포함한다.
히드록실 기에 대한 적합한 제약학적으로 허용되는 에스테르는 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서, 부모 히드록시 기를 제공하는 무기 에스테르, 예를 들면, 인산염 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련된 화합물을 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기는 알카노일 (가령, C1-10 선형, 분지된 또는 환상 알킬), 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 탄산염 에스테르를 제공하기 위한), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카바메이트를 제공하기 위한), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
본 발명 방법에서 이용된 바와 같은 날부핀은 날부핀, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제약학적으로 허용되는 담체와 합동함으로써 제약학적 조성물의 일부분을 형성할 수 있다. 추가적으로, 조성물은 어쥬번트, 부형제, 희석제, 방출-조절제 및 안정제로 구성된 군에서 선택되는 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 즉시 방출 제제, 지체된 방출 제제, 지속된 방출 제제 또는 연장된 방출 제제일 수 있다.
가려움 질환
본 발명에 따르면, 가려움증은 임의의 가려운 또는 소양성 질환, 예를 들면, 긁으려는 욕구 또는 반사를 유발하는 감각을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 자가민감 피부염, 모충 피부염, 피부건조증, 노인성 피부 가려움증, 곤충 쏘임, 광민감성 피부병, 두드러기, 양진, 헤르페스, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 옴 및 보통 여드름, 수포성 유천포창, 니트레토 증후군, 독약 또는 임의의 다른 자극, 예를 들면, 옻나무, 덩굴 옻나무 등으로부터 가려움, 그리고 가려움증과 복합된 내장 질환, 예를 들면, 악성 종양, 진성 당뇨병, 간 질환, 신부전, 혈액투석, 복막 투석, 및/또는 임신으로 구성된 군에서 선택되는 가려움 질환으로 고통받는 개체의 치료에 이용된다 .
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 피부 변화와 연관된 가려움 질환으로 고통받는 개체의 치료에 이용된다. 가령, 이런 가려움 질환은 염증이 생긴 피부 에 이차적인 가려움증 (가령, 아토피성 피부염, 건선, 화상); 비-병든 피부의 질환으로부터 발생하는 가려움증 (가령, 요독 가려움증, 담즙 정체 가려움증, 암, 히드록시에틸 전분 유도된 가려움증), 그리고 근원적인 의학적 상태의 결과이거나 또는 아닐 수 있는 만성 이차성 스크래치 또는 다른 유형의 피부 병변과 연관된 가려움증 (가령, 결절성 양진)으로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 그리고 기초 질환은 조직학적 조사, 방사선학적 조사 또는 다른 조사에 근거하여, 피부과학적 기원, 전신병 기원, 신경학적 기원, 심인성 기원, 혼성 기원, 또는 다른 기원으로 구성된 군에서 선택되는 기원으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 피부의 신경원성 염증과 연관된 가려움 질환, 예를 들면, 결절성 양진, 아토피성 피부염, 화상 가려움증, 화상, 상처 치유 등으로 고통받는 개체의 치료에 이용된다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 상승된 물질 P 수준을 갖는 신경원성 염증과 연관된 가려움 질환으로 고통받는 개체의 치료에 이용된다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 상승된 물질 P 수준과 연관된 가려움 질환으로 고통받는 개체의 치료에 이용된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 하나 또는 그 이상의 관련된 또는 관련 없는 질환과 연관된 가려움 질환으로 고통받는 개체의 치료에 이용된다. 가령, 가려움 질환은 수인성 가려움증, 아토피성 피부염, 특발성 가려움증, 만성 단순성 태선, 결절성 양진, 건선, 그리고 옴을 비롯한 피부학적 질환과 연관될 수 있다. 다른 실례에서, 가려움 질환은 암 관련된 가려움증, 화학요법 유도된 가려움증, HIV 단백질분해효소 저해제 유도된 가려움증, 호지킨의 림프종 연관된 가려움증, 진성적혈구증가증 등을 비롯한 혈액학적 또는 종양학적 질환과 연관될 수 있다. 다른 실례에서, 가려움 질환은 담즙 정체 가려움증, 요독 가려움증 등을 비롯한 물질대사 질환과 연관될 수 있다. 또 다른 실례에서, 가려움 질환은 완요골 가려움증, 화상 유도된 가려움증, 신경병성 가려움증, 모르핀 유도된 가려움증, 다발성 경화증 연관된 가려움증, 포스트 헤르페스성 가려움증, 정신의학적 원인과 연관된 가려움증 등을 비롯한 통증 장애 또는 신경학적 장애와 연관될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법은 요독 가려움증의 치료에 이용된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 결절성 양진의 치료에 이용된다. 일정한 구체예에서, 날부핀 HCl이 중등도 내지 중증도 요독 가려움증을 동반하는 혈액투석 중인 말기-신장병을 앓는 성인 환자에서 가려움의 치료를 위해 이용되거나 또는 처방된다. 일정한 구체예에서, 날부핀 HCl이 중등도 내지 중증도 결절성 양진을 앓는 성인 환자에서 가려움의 치료를 위해 이용되거나 또는 처방된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 인간을 치료하는데 이용된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 인간 이외에 동물을 치료하는데 이용된다.
제제
본 발명의 방법은 적합한 양의 항가려움 작용제, 예를 들면, 날부핀, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 내포하는 단위 약형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 무균 비경구 용액 또는 현탁액, 그리고 경구 용액 또는 현탁액, 그리고 오일-물 유제에서 개체, 예를 들면, 인간 및 동물에 투여를 위한 다양한 제제를 이용할 수 있다.
경구 제약학적 약형은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 약형은 정제, 캡슐, 과립, 그리고 벌크 분말일 수 있다. 경구 정제의 유형은 장-코팅되거나, 당-코팅되거나 또는 필름-코팅될 수 있는 압축된, 저작성 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경성 또는 연성 젤라틴 캡슐일 수 있고, 반면 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분의 조합으로 비-비등성 또는 비등성 형태에서 제공될 수 있다. 다른 구체예에서, 경구 약형은 삼투성-제어된 방출 경구 전달 시스템 (OROS)일 수 있다. 다른 구체예에서, 경구 약형은 매트릭스-임베디드 약형 또는 관련된 장치를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명 경구 약형은 경구-붕해 정제를 포함할 수 있다.
정제에서 활용된 제약학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 그리고 적심제를 포함한다.
액체 경구 약형은 수성 용액, 유제, 현탁액, 비-비등성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 그리고 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제조물을 포함한다.
수성 용액은 예로서, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 유제는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 엘릭시르는 투명한, 가당, 하이드로알코올성 제조물이다. 엘릭시르에서 이용된 제약학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들면, 수크로오스의 농축된 수성 용액일 수 있고, 그리고 보존제를 내포할 수 있다. 유제는 2개 상 시스템인데, 여기서 한 액체가 다른 액체 전역에서 작은 방울의 형태로 분산된다. 유제에서 이용된 제약학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 제약학적으로 허용되는 현탁제 및 보존제를 이용할 수 있다. 액체 경구 약형으로 재구성되는, 비-비등성 과립에서 이용된 제약학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미료 및 적심제를 포함한다. 액체 경구 약형으로 재구성되는, 비등성 과립에서 이용된 제약학적으로 허용되는 물질은 유기 산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다. 착색제 및 풍미제가 상기 약형 모두에서 이용될 수 있다.
본 발명의 제제의 비경구 투여는 즉각적인, 지속된 (가령, 저장소), 연장된, 및/또는 변형된 방출 제제 (가령, 본원에서 설명된 바와 같음)의 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제조물은 즉석으로 주사되는 무균 용액, 피하주사용 정제를 비롯하여 이용 직전에 용매와 즉석으로 합동되는 무균 건성 가용성 산물, 즉석으로 주사되는 무균 현탁액, 이용 직전에 운반제와 즉석으로 합동되는 무균 건성 불용성 산물 및 무균 유제를 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다. 비경구 제조물에서 이용된 제약학적으로 허용되는 담체는 수성 운반제, 비수성 운반제, 항균제, 등장성 작용제, 완충액, 항산화제, 국부 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트화제 및 다른 제약학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
제약학적으로 활성 화합물의 농도는 주사가 원하는 약리학적 효과를 산출하는 효과량을 제공하도록 조정될 수 있다. 정확한 용량은 당분야에서 공지된 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 의존한다. 단위 용량 비경구 제조물은 앰풀 또는 바늘이 달린 주입기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제조물은 당분야에서 공지되고 실시되는 바와 같이, 무균이어야 한다. 예시적으로, 항가려움 작용제를 내포하는 무균 수성 용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다.
직장 투여를 위한 제약학적 약형은 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제일 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 직장 좌약은 직장 내로 삽입을 위한 고형 몸체를 의미하고, 이들은 체온에서 융해하거나 또는 연화하여, 본 발명의 조성물에서 내포된 약리학적으로 및/또는 치료적으로 활성 성분을 방출한다. 직장 좌약에서 활용된 제약학적으로 허용되는 물질은 기제 또는 운반제 및 융점을 올리는 작용제이다. 기제의 실례는 코코아 버터 (카카오 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 그리고 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 다양한 기제의 조합이 이용될 수 있다. 좌약의 융점을 올리는 작용제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축된 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 동일한 제약학적으로 허용되는 물질을 이용하여, 그리고 경구 투여용 제제에서 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
조성물은 미소화된 또는 다른 적합한 형태에서 현탁될 수 있거나, 또는 더욱 가용성 활성 산물을 생산하기 위해 유도체화될 수 있다. 결과의 조성물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선별된 담체 또는 운반제에서 항가려움 작용제의 용해도를 비롯한 다수의 인자에 의존한다. 효과적인 농도는 가려움증을 치료하거나 또는 경감하는데 충분하고, 그리고 경험적으로 결정될 수 있다. 농도는 일반적으로, 화합물의 전신 투여를 위한 농도보다 크다.
결과의 혼합물은 용액, 현탁액, 유제 또는 기타 유사한 것일 수 있고, 그리고 크림, 겔, 연고, 유제, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 거품, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌약, 붕대, 또는 국소 또는 국부 투여에 적합한 임의의 다른 제제로서 조제될 수 있다. 투여 방식은 피부, 두피, 눈, 및/또는 코, 협측 또는 설하 점막층에 국소 적용을 포함할 수 있다.
조성물의 투여에 적합한 제약학적 및 미용학적 담체 또는 운반제는 특정 투여 방식에 적합한 당업자에게 공지된 임의의 이런 담체를 포함한다. 항가려움 작용제는 치료된 개체에 대한 심각한 독성 효과없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하는데 충분한 양으로 담체 내에 포함될 수 있다.
이들 조성물을 조제하기 위해, 가려움 질환이 완화되거나 또는 개선되도록 효과적인 농도에서, 항가려움 작용제의 중량 분획물이 선별된 운반제에서 용해되거나, 현탁되거나, 분산되거나 또는 만약 그렇지 않으면 혼합된다. 일반적으로, 피부를 수화하는데 도움을 주는 피부연화 또는 윤활 운반제는 피부를 건조시키는 휘발성 운반제, 예를 들면, 에탄올보다 더욱 바람직하다. 인간 피부용으로 조성물을 제조하기 위한 적합한 기제 또는 운반제의 실례는 바셀린, 바셀린 + 휘발성 실리콘, 라놀린, 콜드 크림 (USP), 그리고 친수성 연고 (USP)이다.
본 발명 방법에서 이용되는 조성물은 피부에 적용될 때 가려움증을 완화할 수 있다. 조성물은 가려움에서 감소 및 가려움으로부터 경감을 제공하기 위해, 필요에 따라 하루 8회까지 영향을 받은 구역에 국소 투여될 수 있다. 경감은 일시적 또는 영구적일 수 있고, 그리고 심지어, 조성물의 단회 투여 이후에도 분명할 수 있다. 조성물이 국소 제조물 이외의 형태에서 투여될 때, 이것은 FDA에 의해 확립된 안전성 지침 범위 안에 있는, 가려움증으로부터 경감을 제공하는데 충분한 양으로 투여되어야 한다. 환자에 투여하기 위한 적절한 양을 결정하는 것은 본 발명에 의해 제공된 교시와 관련하여 당업자의 지식 범위 안에 있다.
국소 투여용으로 의도된 본 발명의 조성물의 용액은 전형적으로, 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w 사이의 농도에서 항가려움 양을 전달하는데 효과적인 조성물의 양을 내포한다. 용액의 나머지는 물, 적합한 유기 용매 또는 다른 적합한 용매 또는 완충액이다. 용액 또는 현탁액으로서 조제되는 이들 조성물은 피부에 적용될 수 있거나, 또는 에어로졸 또는 거품으로서 조제되고 분무제로서 피부에 적용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 전형적으로, 25% 내지 80% w/w, 바람직하게는 30% 내지 50% w/w의 적합한 추진제를 내포한다. 겔 조성물은 적합한 농화제를 용액 또는 현탁액에 단순히 혼합함으로써 조제될 수 있다.
용액 및 현탁액은 또한, 눈 및 점막층에 국소적으로 적용될 수 있다. 용액, 특히 안과 이용에 의도된 용액은 적절한 염으로 0.01%-10% w/w 등장성 용액, pH 약 5-7로서 조제될 수 있고, 그리고 바람직하게는, 약 0.1% w/w, 약 5% w/w 또는 그 이상까지의 농도에서 본원에서 조성물 중에서 하나 또는 그 이상을 내포한다. 적합한 안과 용액은 당분야에서 공지된다.
국소 적용용으로 의도된 고체 형태의 조성물은 입술 또는 다른 신체 부위에 적용용으로 의도된 스틱-유형 조성물로서 조제될 수 있다. 이런 조성물은 항가려움 작용제, 예를 들면, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 효과량을 내포한다. 존재하는 항가려움 작용제의 양은 전형적으로, 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w이다. 고체는 또한, 약 40% 내지 98% w/w, 바람직하게는 약 50% 내지 90% w/w의 피부연화제를 내포한다. 이러한 조성물은 1% 내지 20% w/w, 바람직하게는 5% 내지 15% w/w의 적합한 농화제, 그리고, 원하거나 또는 필요한 경우에, 유화제 및 물 또는 완충액을 더욱 내포할 수 있다.
이에 더하여, 조성물, 그리고 이들 조성물을 내포하는 제조물은 또한, 붕대에서 코팅되거나, 생체결합제와 혼합되거나, 또는 드레싱 내에 포함될 수 있다. 따라서, 붕대, 생체결합제, 드레싱 및 다른 이런 물질, 그리고 본원에서 설명된 바와 같이 조제된 조성물의 조합이 제공된다.
지속된 방출 제제
본 발명 방법에서 이용될 수 있는 날부핀 제제는 U.S. 특허가출원 번호 60/772,466 및 60/710,772; 그리고 U.S. 특허 출원 번호 11/509,347 및 12/154,496 (각각, U.S. 특허 공개 2007/0048376 및 2009/0030026로서 공개됨)에서 설명된 바와 같은 경구 지속된 방출 날부핀 제제를 포함하고, 이들은 각각 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 항가려움 효과량을 포함하는 날부핀의 경구 지속된 방출 제제를 이용할 수 있다. 경구 지속된 방출 제제는 일시 주사 또는 즉시 방출 경구 제제에서 관찰된 것보다 더욱 긴 기간 (가령, 최소한 약 8-12 시간)에 걸쳐 약물의 제어된 방출을 제공할 수 있다. 투약의 빈도를 감소시키는 것은 본 발명 방법에서 증강된 환자 편의 및 순응도의 잠재력을 제공한다. 더욱 낮은 투약 빈도는 또한, 환자가 시간의 추이에서 약물의 더욱 낮은 피크 농도에 노출될 수 있기 때문에, 감소된 부작용을 제공하는 잠재력을 갖는다.
본 발명 방법은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 조성물을 이용할 수 있다. 지속된 방출 전달 시스템은 (i) 최소한 하나의 친수성 화합물, 최소한 하나의 교차연결 작용제, 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제; (ii) 최소한 하나의 친수성 화합물, 최소한 하나의 교차연결 작용제, 최소한 하나의 제약학적 희석제, 그리고 첫 번째 교차연결 작용제와 상이한 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제; 또는 (iii) 최소한 하나의 친수성 화합물, 최소한 하나의 양이온성 교차연결 화합물, 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제를 포함한다. 대안으로, 다른 구체예에서, 본 발명 방법은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 조성물을 이용할 수 있는데, 이들은 지속된 방출 시스템에서 소수성 화합물을 이용할 수도 있다.
날부핀은 지속된 방출 전달 시스템 내에 균질하게 분산될 수 있다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 1 mg 내지 약 240 mg; 약 1 mg 내지 약 150 mg; 약 1 mg 내지 약 125 mg; 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 5 mg 내지 약 80 mg; 약 10 mg 내지 약 70 mg; 약 15 mg 내지 약 60 mg; 약 40 mg 내지 약 80 mg; 약 50 mg 내지 약 70 mg; 또는 약 45 mg 내지 약 60 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 한 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 240 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 약 30 mg, 약 45 mg, 약 60 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 또 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 약 15 mg, 30 mg, 90 mg, 120 mg 또는 180 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
또 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, HCL은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 10 mg 내지 약 420 mg; 약 25 mg 내지 약 225 mg; 약 21 mg 내지 약 198 mg; 또는 약 80 mg 내지 약 200 mg; 약 80 mg 내지 약 220 mg; 약 90 mg 내지 약 210 mg; 약 100 mg 내지 약 200 mg; 약 110 mg 내지 약 190 mg; 약 120 mg 내지 약 180 mg; 약 130 mg 내지 약 170 mg; 약 140 mg 내지 약 160 mg; 약 30 mg 내지 약 60 mg; 약 60 mg 내지 약 180 mg; 약 30 mg 내지 약 180 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 90 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 112 mg, 약 115 mg, 약 117 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg 또는 약 420 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 112 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
조성물 내에 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 일반적으로, 약 4:1 내지 약 1:25이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 일반적으로, 약 2.5:1 내지 약 1:4이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 일반적으로, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1.2, 그리고 약 1:2 내지 약 1:3이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 5% 내지 약 80%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 교차연결 작용제는 중량으로 약 0.5% 내지 약 80%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 20% 내지 약 80%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 8% 내지 약 31%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 교차연결 작용제는 중량으로 약 12% 내지 약 47%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 20% 내지 약 78%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 10% 내지 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 교차연결 작용제는 중량으로 약 15% 내지 약 25%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 50% 내지 약 85%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 34%, 또는 약 36%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 교차연결 작용제는 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 또는 약 35%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 교차연결 작용제는 중량으로 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 또는 약 22%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 8%, 약 12%, 또는 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 교차연결 작용제는 중량으로 약 12%, 약 18%, 또는 약 30%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 40%, 약 60%, 또는 약 70%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다.
한 구체예에서, 날부핀은 당분야에서 공지된 임의의 제약학적으로 허용되는 염의 형태이다. 예시적인 제약학적으로 허용되는 염은 제한 없이, 염화수소산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 말레산, 말산, 아스코르빈산, 구연산, 주석산, 팜산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴 황산, 나프탈렌술폰산, 리놀레산, 리놀렌산 등을 포함한다. 한 구체예는 날부핀의 염산염을 포함한다.
지속된 방출 전달 시스템은 최소한 하나의 친수성 화합물을 포함한다. 친수성 화합물은 바람직하게는, 액체에 노출 시에 지속된 비율에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 방출하는 겔 매트릭스를 형성한다. 겔 매트릭스로부터 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 방출 속도는 위장관 내에 겔 매트릭스 및 수성 상의 성분 사이에 약물의 분배 계수에 의존한다. 날부핀 대 친수성 화합물의 중량 비율은 일반적으로, 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 그리고 약 2:1 내지 약 1:2의 범위 안에 있다. 일부 구체예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량 비율은 약 10:1 내지 약 1:1, 약 10:1 내지 약 2:1, 약 9:1 내지 약 1:1, 약 8:1 내지 약 1:1, 약 7:1 내지 약 1:1, 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 3:1 내지 약 1:1, 그리고 약 2:1 내지 약 1:1의 범위 안에 있다. 일부 구체예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량 비율은 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 2:1, 약 4:1 내지 약 3:1, 약 4:1 내지 약 2:1, 그리고 약 5:1 내지 약 2:1의 범위 안에 있다. 일부 구체예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량 비율은 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4.4, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3.3, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1, 그리고 약 1:1.5이다.
지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 중량으로 약 5% 내지 약 80%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 중량으로 약 5% 내지 약 30%, 약 8% 내지 약 31%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 8% 내지 약 31%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 10% 내지 약 20%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 12%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 8%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 20%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 28%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다.
친수성 화합물은 친수성인 것으로 당분야에서 공지된 임의의 화합물이다. 예시적인 친수성 화합물은 제한 없이, 검, 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐 피롤리돈, 단백질-유래된 화합물, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다. 예시적인 검은 제한 없이, 이종다당류 검 및 단일다당류 검, 예를 들면, 크산탄, 트래거캔스, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알긴산염, 한천, 구아, 히드록시프로필 구아, 카라기닌, 로커스트 콩 검, 그리고 젤란 검을 포함한다. 예시적인 셀룰로오스 에테르는 제한 없이, 히드록시알킬 셀룰로오스 및 카르복시알킬 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구체예에서, 셀룰로오스 에테르는 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물은 검이다. 다른 구체예에서, 친수성 화합물은 이종다당류 검이다. 추가 구체예에서, 친수성 화합물은 잔탄 검 또는 이의 유도체이다. 잔탄 검의 유도체는 제한 없이, 예로서, 탈아실화된 잔탄 검, 잔탄 검의 카르복시메틸 에스테르, 그리고 잔탄 검의 프로필렌 글리콜 에스테르를 포함한다.
다른 양상에서, 지속된 방출 전달 시스템은 최소한 하나의 교차연결 작용제를 더욱 포함한다. 한 구체예에서, 교차연결 작용제는 액체의 존재에서 친수성 화합물을 교차연결하여 겔 매트릭스를 형성할 수 있는 화합물이다. 본원에서 이용된 바와 같이, "액체"는 예로서, 위장관액 및 수성 용액, 예를 들면, 시험관내 용해 시험에 이용된 것들을 포함한다. 지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 중량으로 약 0.5% 내지 약 80%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 중량으로 약 12% 내지 약 47%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다. 다른 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 중량으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 중량으로 약 15% 내지 약 25%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 교차연결 작용제는 중량으로 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 또는 약 25%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 18%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 12%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 30%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 42%의 양으로 교차연결 작용제를 포함한다.
예시적인 교차연결 작용제는 단일다당류를 포함한다. 예시적인 단일다당류는 제한 없이, 갈락토만난 검, 예를 들면, 구아 검, 히드록시프로필 구아 검, 그리고 로커스트 콩 검을 포함한다. 일부 구체예에서, 교차연결 작용제는 로커스트 콩 검 또는 구아 검이다. 다른 구체예에서, 교차연결 작용제는 알긴산 유도체 또는 수성콜로이드이다.
일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템이 최소한 하나의 친수성 화합물 및 최소한 하나의 교차연결 작용제를 포함할 때, 친수성 화합물 대 교차연결 작용제의 중량 비율은 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물 대 교차연결 작용제의 중량 비율은 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1.5, 그리고 약 1:1이다.
지속된 방출 전달 시스템이 최소한 하나의 친수성 화합물 및 최소한 하나의 교차연결 작용제를 포함할 때, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 최소한 하나의 친수성 화합물과 최소한 하나의 교차연결 작용제의 합의 중량 비율은 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 최소한 하나의 친수성 화합물과 최소한 하나의 교차연결 작용제의 합의 중량 비율은 약 4:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1.5, 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 한 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 최소한 하나의 친수성 화합물과 최소한 하나의 교차연결 작용제의 합의 비율은 약 5:1, 약 4:1 (즉, 1:0.25), 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1 (즉, 1:0.5), 약 1.9:1, 약 1.8:1, 약 1.7:1, 약 1.6:1, 약 1.5:1, 약 1.4:1, 약 1.3:1, 약 1.2:1, 약 1.1:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 그리고 약 1:5이다.
지속된 방출 전달 시스템은 당분야에서 공지된 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 더욱 포함한다. 예시적인 제약학적 희석제는 제한 없이 단당류, 이당류, 다가 알코올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 희석제는 예로서, 전분, 만니톨, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토오스, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 희석제는 수용성이다. 수용성 제약학적 희석제의 무제한적 실례는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 제약학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량 비율은 일반적으로, 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구체예에서, 제약학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량 비율은 일반적으로, 약 9:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 구체예에서, 제약학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량 비율은 약 9:1, 약 8.75:1, 약 8.5:1, 약 8.25:1, 약 8:1, 약 7.5:1, 약 7:1, 약 6.5:1, 약 6:1, 약 5.5:1, 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다.
지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 20% 내지 약 70%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 50% 내지 약 85%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 20%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 30%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 40%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 50%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 60%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 중량으로 약 70%의 양으로 하나 또는 그 이상의 제약학적 희석제를 포함한다.
추가의 양상에서, 지속된 방출 전달 시스템은 하나 또는 그 이상의 양이온성 교차연결 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 양이온성 교차연결 화합물이 교차연결 작용제 대신에 이용된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 양이온성 교차연결 화합물이 교차연결 작용제에 더하여 이용된다. 한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 양이온성 교차연결 화합물은 액체의 존재에서 친수성 화합물을 교차연결하여 겔 매트릭스를 형성하는데 충분한 양으로 이용된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 양이온성 교차연결 화합물은 중량으로 약 0.5% 내지 약 30%, 약 0.5% 내지 약 25%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 15%, 약 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 5%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 양이온성 교차연결 화합물은 중량으로 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 14%, 약 7% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 9% 내지 약 11%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 양이온성 교차연결 화합물은 중량으로 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 한 구체예에서, 양이온성 교차연결 화합물은 중량으로 약 10%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다.
예시적인 양이온성 교차연결 화합물은 제한 없이, 알칼리 금속 및/또는 알칼리성 토류 금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 구연산염, 아세트산염, 젖산염, 그리고 이들의 혼합물을 비롯하여, 일가 금속 양이온, 다가 금속 양이온, 그리고 무기 염을 포함한다. 가령, 양이온성 교차연결 화합물은 제한 없이, 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산칼슘, 황산마그네슘, 플루오르화나트륨, 또는 이들의 혼합물 중에서 하나 또는 그 이상을 포함한다.
지속된 방출 전달 시스템이 최소한 하나의 친수성 화합물 및 최소한 하나의 양이온성 교차연결 화합물을 포함할 때, 친수성 화합물 대 양이온성 교차연결 화합물의 중량 비율은 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1의 범위에서 변한다. 한 구체예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 교차연결 화합물의 중량 비율은 약 1:3 내지 약 3:1의 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 교차연결 화합물의 중량 비율은 약 3:1, 약 2.75:1, 약 2.5:1, 약 2.25:1, 약 2:1, 약 1.8:1, 약 1.6:1, 약 1.4:1, 약 1.2:1, 약 1:1, 약 1:1.25, 약 1:1.5, 또는 약 1:2이다. 한 구체예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 교차연결 화합물의 중량 비율은 약 1:1.25이다. 한 구체예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 교차연결 화합물의 중량 비율은 약 1.2:1이다. 한 구체예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 교차연결 화합물의 중량 비율은 약 2:1이다. 한 구체예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 교차연결 화합물의 중량 비율은 약 2.8:1이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 5% 내지 약 80%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제는 중량으로 약 0.5% 내지 약 30%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 20% 내지 약 80%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 8% 내지 약 30%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제는 중량으로 약 10%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 20% 내지 약 70%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 5% 내지 약 30%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제는 중량으로 약 5% 내지 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 20% 내지 약 85%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 10% 내지 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제는 중량으로 약 5% 내지 약 15%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 50% 내지 약 85%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 또는 약 30%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제는 중량으로 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제는 중량으로 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 친수성 화합물은 중량으로 약 8%, 약 12%, 또는 약 20%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제는 중량으로 약 10%, 약 12%, 또는 약 14%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다; 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제는 중량으로 약 40%, 약 60%, 또는 약 70%의 양으로 지속된 방출 전달 시스템 내에 존재한다.
한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 0.5% 내지 약 80% 로커스트 콩 검, 약 5% 내지 약 80% 잔탄 검, 약 20% 내지 약 80% 만니톨 및 약 0.5% 내지 80% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 12% 내지 약 47% 로커스트 콩 검, 약 8% 내지 약 31% 잔탄 검, 약 20% 내지 약 78% 만니톨 및 약 0.5% 내지 25% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25% 로커스트 콩 검, 약 10% 내지 약 20% 잔탄 검, 약 50% 내지 약 85% 만니톨 및 약 5% 내지 15% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 콩 검, 약 12% 잔탄 검, 약 60% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 12% 로커스트 콩 검, 약 8% 잔탄 검, 약 70% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 20% 로커스트 콩 검, 약 30% 잔탄 검, 약 40% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 30% 로커스트 콩 검, 약 20% 잔탄 검, 약 40% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 42% 로커스트 콩 검, 약 28% 잔탄 검, 약 20% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
이러한 지속된 방출 시스템의 성분 (가령, 최소한 하나의 친수성 화합물 및 최소한 하나의 교차연결 작용제; 또는 최소한 하나의 친수성 화합물 및 최소한 하나의 양이온성 교차연결 화합물)의 2가지 성질은 이것이 액체에 노출 시에 겔 매트릭스를 형성할 때, 화합물/작용제의 빠른 수화 및 높은 겔 강도를 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 능력이다. 느린 방출 겔 매트릭스를 달성하는데 필요한 이들 2가지 성질은 화합물의 특정 조합 (가령, 최소한 하나의 친수성 화합물 및 최소한 하나의 교차연결 작용제; 또는 최소한 하나의 친수성 화합물 및 최소한 하나의 양이온성 교차연결 화합물)에 의해 최대화된다. 가령, 친수성 화합물 (가령, 잔탄 검)은 빠른 수화를 제공하는 탁월한 물-위킹 성질을 갖는다. 친수성 화합물 및 친수성 화합물의 강성 나선형 정연한 구조를 교차연결할 수 있는 물질 (가령, 교차연결 작용제 및/또는 양이온성 교차연결 화합물)의 조합은 따라서, 예상보다 높은 점성 (즉, 높은 겔 강도)의 겔 매트릭스를 제공하는데 상승적으로 행동한다.
일부 구체예에서, 지속된 방출 조성물은 하나 또는 그 이상의 적심제 (가령, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리에톡실화된 수소첨가된 피마자유, 피마자유로부터 폴리에톡실화된 지방산, 수소첨가된 피마자유로부터 폴리에톡실화된 지방산), 하나 또는 그 이상의 윤활제 (가령, 마그네슘 스테아르산염, 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 기타 등등), 하나 또는 그 이상의 완충제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 및/또는 다른 전통적인 성분과 더욱 혼합된다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법에서 이용된 조성물은 추가 제약학적 부형제를 내포할 수 있다. 가령, 일정한 구체예에서, 푸마르산이 본원에서 설명된 제제에 첨가될 수 있다.
다른 구체예에서, 비기능적 코팅, 예를 들면, Opadry®가 본원에서 설명된 조성물에 첨가될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 두 번째 친수성 화합물을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물은 셀룰로오스 에테르이다. 일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물은 히드록시알킬 셀룰로오스 또는 카르복시알킬 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물은 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물은 에틸 셀룰로오스 또는 왁스 (가령, 제한 없이, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백랍, 또는 카르나우바 왁스 포함)이다. 두 번째 친수성 화합물은 중량으로 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 12% 내지 약 18% 범위에서 변하는 양으로 제제 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물은 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 45%의 양으로 제제 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물 대 날부핀 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 중량 비율은 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물 대 날부핀 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 중량 비율은 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:6, 또는 약 1:2 내지 약 1:6 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 두 번째 친수성 화합물 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 10:1, 약 8:1, 약 6:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 또는 약 1:10이다.
일부 구체예에서, 경구 지속된 방출 고체 투약 제제는 약 1 mg 내지 200 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 10 mg 내지 약 420 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함한다. 이들 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 12% 내지 약 42% 로커스트 콩 검; 약 8.0% 내지 약 28% 잔탄 검; 약 20% 내지 약 70% 만니톨; 그리고 약 5% 내지 20% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 80 mg 내지 약 360 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 50 mg 내지 약 150 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 100 mg 내지 약 300 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 15 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들면, 약 195 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다. 이들 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 14% 로커스트 콩 검; 약 9% 잔탄 검; 약 47% 만니톨; 그리고 약 8% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들면, 약 180 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다. 이들 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 콩 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 그리고 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 60 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들면, 약 120 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다. 이들 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 10% 로커스트 콩 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 그리고 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 80 mg 내지 약 360 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 120 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 25 mg 내지 약 250 mg, 예를 들면, 약 240 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다. 이들 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 콩 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 그리고 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 25 mg 내지 약 350 mg, 예를 들면, 약 270 mg 또는 약 360 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다. 이들 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 18% 로커스트 콩 검; 약 12% 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 그리고 약 10% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 45 내지 약 60 mg 날부핀 염산염, 그리고 약 100 mg 내지 약 200 mg의 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다. 이들 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25% 로커스트 콩 검; 약 10% 내지 약 20% 잔탄 검; 약 50% 내지 약 85% 만니톨; 그리고 약 5% 내지 15% 황산칼슘 이수화물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 약 32.4 mg 로커스트 콩 검; 약 21.6 mg 잔탄 검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg 황산칼슘 이수화물, 약 35 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 그리고 약 1.9 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 60 mg 날부핀 염산염, 약 21.6 mg 로커스트 콩 검; 약 14.4 mg 잔탄 검; 약 72 mg 만니톨; 약 12 mg 황산칼슘 이수화물, 약 30 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 그리고 약 1.6 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 120 mg 날부핀 염산염, 약 43.2 mg 로커스트 콩 검; 약 28.8 mg 잔탄 검; 약 144 mg 만니톨; 약 24 mg 황산칼슘 이수화물, 약 60 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 그리고 약 3.2 mg 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 180 mg 날부핀 염산염, 약 64.8 mg 로커스트 콩 검; 약 43.2 mg 잔탄 검; 약 216 mg 만니톨; 약 36 mg 황산칼슘 이수화물, 약 90 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 약 5 mg 마그네슘 스테아르산염, 그리고 약 25 mg 푸마르산을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 180 mg 날부핀 염산염, 약 48.6 mg 로커스트 콩 검; 약 32.4 mg 잔탄 검; 약 162 mg 만니톨; 약 27 mg 황산칼슘 이수화물, 약 60 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 약 4 mg 마그네슘 스테아르산염, 그리고 약 25 mg 푸마르산을 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 약 30 mg 날부핀 염산염, 약 32.4 mg 로커스트 콩 검; 약 21.6 mg 잔탄 검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg 황산칼슘 이수화물, 약 35 mg 히드록시프로필셀룰로오스, 약 1.9 mg 마그네슘 스테아르산염, 그리고 약 7.4 mg 오파드라이 II 화이트를 포함하는 경구 지속된 방출 고체 투약 제제를 이용한다.
날부핀의 지속된 방출 제제는 경구 투여가능한 고체 투약 제제이다. 경구 고체 투약 제제의 무제한적 실례는 정제, 복수의 과립을 포함하는 캡슐, 설하정, 분말, 과립, 시럽, 그리고 협측 약형 또는 장치 (가령, 협측 패치, 정제 등)를 포함한다. 일부 구체예에서, 정제는 장용 코팅 또는 친수성 코팅을 갖는다.
지속된 방출 전달 시스템은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 첨가되기 전에, 건식 제립화 또는 습식 제립화에 의해 제조되긴 하지만, 이들 성분은 허용되는 산물을 생산하는 집괴 기술에 의해 묶일 수도 있다. 습식 제립화 기술에서, 성분 (가령, 친수성 화합물, 교차연결 작용제, 제약학적 희석제, 양이온성 교차연결 화합물, 소수성 중합체 등)은 함께 혼합되고, 그리고 이후, 하나 또는 그 이상의 액체 (가령, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 축축해져 축축한 덩어리가 생산되고, 이것은 차후에 건조된다. 건조된 덩어리는 이후, 전통적인 설비에 의해 지속된 방출 전달 시스템의 과립으로 제분된다. 그 후에, 지속된 방출 전달 시스템은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 그리고 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 적심제, 하나 또는 그 이상의 윤활제, 하나 또는 그 이상의 완충제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 두 번째 친수성 화합물, 또는 다른 전통적인 성분과 원하는 양으로 혼합되어 제립화된 조성물이 생산된다. 지속된 방출 전달 시스템 및 날부핀은 예로서, 고전단 혼합기로 혼합될 수 있다. 날부핀은 바람직하게는 미세하고, 그리고 지속된 방출 전달 시스템 내에 균질하게 분산된다. 제립화된 조성물은 정제의 균일한 배치를 만드는데 충분한 양으로, 전형적인 압축 압력, 다시 말하면, 약 2,000-16,000 psi에서 전통적인 생산 규모 정제화 기계에서 정제화에 종속된다. 일부 구체예에서, 혼합물은 차후, 액체에 노출 시에 수화에 어려움이 있는 정도까지 압축되지 않아야 한다.
일부 구체예에서, 날부핀 제제는 건식 제립화 또는 습식 제립화에 의해 제조된다. 지속된 방출 전달 시스템의 성분은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 함께, 첨가된다. 대안으로, 모든 성분은 허용되는 산물을 생산하는 집괴 기술에 의해 묶일 수도 있다. 습식 제립화 기술에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 염 또는 에스테르 및 다른 성분 (가령, 친수성 화합물, 교차연결 작용제, 제약학적 희석제, 양이온성 교차연결 화합물, 소수성 중합체 등)은 함께 혼합되고, 그리고 이후, 하나 또는 그 이상의 액체 (가령, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 축축해져 축축한 덩어리가 생산되고, 이것은 차후에 건조된다. 건조된 덩어리는 이후, 전통적인 설비에 의해 과립으로 제분된다. 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 적심제, 하나 또는 그 이상의 윤활제, 하나 또는 그 이상의 완충제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 두 번째 친수성 화합물, 또는 다른 전통적인 성분 역시 제립화에 첨가된다. 제립화된 조성물은 정제의 균일한 배치를 만드는데 충분한 양으로, 전형적인 압축 압력, 다시 말하면, 약 2,000-16,000 psi에서 전통적인 생산 규모 정제화 기계에서 정제화에 종속된다. 일부 구체예에서, 혼합물은 차후, 액체에 노출 시에 수화에 어려움이 있는 정도까지 압축되지 않아야 한다.
제립화된 조성물의 평균 입자 크기는 중량으로 약 50 μm 내지 약 400 gm이다. 일부 구체예에서, 평균 입자 크기는 중량으로 약 185 μm 내지 약 265 μm이다. 제립화된 조성물의 평균 밀도는 약 0.3 g/mL 내지 약 0.8 g/mL이다. 일부 구체예에서, 평균 밀도는 약 0.5 g/mL 내지 약 0.7 g/mL이다. 제립화로부터 형성된 정제는 일반적으로, 약 4 Kp 내지 약 22 Kp 경도이다. 제립화의 평균 흐름은 약 25 내지 약 40 g/초이다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 다중층 고체 약형을 이용할 수 있고, 여기서 이들 층은 날부핀 염산염을 상이한 속도에서 방출하도록 조제된다. 가령, 한 구체예에서, 두 번째 층은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 그리고 치료적으로 유익한 혈액 수준이 연장된 기간 (가령, 약 8 내지 약 12 시간)에 걸쳐 유지되도록, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제어된 속도에서 방출하도록 설계된 지속된 방출 전달 시스템을 포함하는 연장된 방출 층이다. 첫 번째 층은 치료적으로 유익한 혈액 수준을 즉각적인 기간 (가령, 약 1 내지 약 2 시간) 내에 달성하기 위해, 두 번째 층의 속도보다 빠른 속도에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 방출하도록 설계된, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 제제를 포함하는 즉시 방출 층이다. 일부 구체예에서, 첫 번째 층은 지속된 방출 전달 시스템을 포함한다. 일부 구체예에서, 첫 번째 층은 지속된 방출 전달 시스템을 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 한 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 5:1 내지 약 1:5이다. 추가 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 1:1 내지 약 1:2이다. 일부 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 또는 약 1:2이다. 한 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 1:2이다. 한 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 1:1.4이다. 일부 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1이다. 한 구체예에서, 두 번째 층 대 첫 번째 층의 중량 비율은 약 2.5:1이다.
다중층 약형의 지속된 방출 전달 시스템은 (i) 최소한 하나의 친수성 화합물, 최소한 하나의 교차연결 작용제, 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제; (ii) 최소한 하나의 친수성 화합물, 최소한 하나의 교차연결 작용제, 최소한 하나의 제약학적 희석제, 그리고 첫 번째 교차연결 작용제와 상이한 최소한 하나의 양이온성 교차연결 작용제; 또는 (iii) 최소한 하나의 친수성 화합물, 최소한 하나의 양이온성 교차연결 화합물, 그리고 최소한 하나의 제약학적 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 첫 번째 층이 지속된 방출 전달 시스템을 포함할 때, 첫 번째 층의 지속된 방출 전달 시스템은 두 번째 층의 지속된 방출 전달 시스템과 동일한 성분을 포함한다 (가령, 첫 번째와 두 번째 층 둘 모두 상기 열거된 구체예 (i)-(iii) 중에서 한 가지이다). 다른 구체예에서, 첫 번째 층의 지속된 방출 전달 시스템은 두 번째 층의 지속된 방출 전달 시스템과 상이한 성분을 포함한다 (가령, 첫 번째 층은 상기 열거된 구체예 (i)이고, 반면 두 번째 층은 상기 열거된 구체예 (iii)이다). 어느 한쪽 층의 지속된 방출 전달 시스템은 상기 열거된 구체예 (i)-(iii) 중에서 한 가지일 것으로 인식된다. 게다가, 일부 구체예에서, 첫 번째 층은 지속된 방출 전달 시스템을 포함하지 않는 것으로 인식된다.
지속된 방출 전달 시스템은 일반적으로, 약 10 mg 내지 약 420 mg 범위에서 변하는 양으로 두 번째 층 (가령, 연장된 방출 층) 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 110 mg 내지 약 200 mg 범위에서 변하는 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 110 mg 내지 약 150 mg 범위에서 변하는 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 90 mg 내지 약 150 mg 범위에서 변하는 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 123 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 101 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 92 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 112.5 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 135 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 150 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다.
날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 일반적으로, 약 15 mg 내지 약 60 mg 범위에서 변하는 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 30 mg 내지 약 60 mg 범위에서 변하는 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 45 mg 내지 약 60 mg 범위에서 변하는 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 15 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 30 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 45 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 두 번째 층 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 한 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 1:2 내지 약 1:4이다. 한 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 1:1 내지 약 1:5이다. 일부 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 1: 1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 또는 약 1:3.5이다. 한 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 1:2.5이다. 다른 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 1:3.3이다. 추가 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 중량 비율은 약 1:3이다. 또 다른 구체예에서, 두 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 약 1:2이다.
지속된 방출 전달 시스템이 첫 번째 층 (가령, 즉시 방출 층) 내에 존재할 때, 이것은 일반적으로, 약 0 mg 내지 약 50 mg 범위에서 변하는 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 5 mg 내지 약 15 mg 범위에서 변하는 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 3 mg 내지 약 9 mg의 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 4 mg 내지 약 6 mg의 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템은 약 6 mg의 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 일반적으로, 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위에서 변하는 양으로 첫 번째 층 (가령, 즉시 방출 층) 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위에서 변하는 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 5 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다. 한 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 첫 번째 층 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 층이 지속된 방출 전달 시스템을 포함할 때, 첫 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 한 구체예에서, 첫 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 약 2:1 내지 약 4:1이다. 일부 구체예에서, 첫 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다. 한 구체예에서, 첫 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 약 2.5:1이다. 다른 구체예에서, 첫 번째 층에서 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 대 지속된 방출 전달 시스템의 비율은 약 3:1이다.
일부 구체예에서, 다중층 약형은 제약학적 붕괴제를 더욱 포함한다. 붕괴제는 즉시 방출 층으로부터 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용해와 흡수를 증진한다. 제약학적 붕괴제의 무제한적 실례는 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산염, 크로스포비돈, 그리고 변형되지 않은 전분을 포함한다. 한 구체예에서, 붕괴제는 약형의 첫 번째 층 (즉, 즉시 방출 층) 내에 있다. 붕괴제는 일반적으로, 층 내에서 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 붕괴제는 약 3 mg의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 붕괴제는 층 내에서 중량으로 약 2-10%의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 붕괴제는 층 내에서 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 층이 지속된 방출 전달 시스템을 내포할 때, 지속된 방출 전달 시스템 대 붕괴제의 중량 비율은 약 5:1 내지 약 1:5의 범위 안에 있다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템 대 붕괴제의 비율은 약 1:1 내지 약 3:1의 범위 안에 있다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 전달 시스템 대 붕괴제의 비율은 약 2:1의 범위 안에 있다.
일부 구체예에서, 다중층 정제는 먼저, 즉시 방출 층 및 연장된 방출 층 블렌드를 별도로 제조함으로써 제조된다. 연장된 방출 층은 앞서 설명된 바와 같이 제조된다. 연장된 방출 층의 습식 과립은 이후, 건조되고 적절한 크기로 제분된다. 마그네슘 스테아르산염이 첨가되고, 그리고 제분된 과립과 혼합된다. 즉시 방출 층은 먼저, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 하나 또는 그 이상의 희석제 (가령, 미정질 셀룰로오스)와 혼합함으로써 제조된다. 이러한 혼합물은 이후, 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 붕괴제와 혼합된다. 블렌드는 마그네슘 스테아르산염과 혼합된다. 최종적으로, 즉시 방출 층 블렌드 및 연장된 방출 층 블렌드는 다중층 (가령, 이중층) 정제로 압축된다.
본 발명은 효과량, 예를 들면, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 지속된 방출 제제의 효과량을 치료가 필요한 개체, 예를 들면, 인간 또는 동물 환자에 투여함으로써 가려움증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 효과량은 가려움증 증상을 제거하거나 유의미하게 감소시키고 또는 이들 증상을 경감하는데 충분한 (가령, 날부핀 지속된 방출 제제의 투여에 앞서 존재하는 증상과 비교하여, 이들 증상, 예를 들면, 가려움을 감소시키는데 충분한) 양이다. "지속된 방출" 또는 "연장된 방출"은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적으로 유익한 혈액 수준 (하지만 독성 수준 미만에서)이 연장된 기간에 걸쳐 유지되도록 제어된 속도에서 제제로부터 방출된다는 것을 의미한다. 대안으로, "지속된 방출" 또는 "연장된 방출"은 원하는 약리학적 효과가 연장된 기간에 걸쳐 유지된다는 것을 의미한다. 본원에서 설명된 제제의 임상 시험은 가려움증 증상의 경감의 지속 기간이 예상보다 길다는 것을 발견한다. 실험적 경구 투여된 날부핀 제제 (즉, 즉시 방출 제제)의 반감기는 상대적으로 짧은, 단지 약 5-7 시간인 것으로 보고되었다. 게다가, 공개된 문헌은 즉시 방출 날부핀의 실험적 제제에 대한 효과의 지속 기간이 단지 약 4 시간이었다는 것을 암시한다. 이들 데이터에 근거하여, 지속된 방출 제제는 대략 6-8 시간 동안 항가려움 효과의 지속 기간을 제공할 것으로 예상되었다, 다시 말하면, 하루 2-3회 투약을 허용할 것으로 예상되었다. 본원에서 설명된 임상 시험에서, 하지만, 날부핀 지속된 방출 제제는 8 시간보다 긴 항가려움 효과를 가졌다. 일부 경우에, 항가려움 효과의 지속 기간은 최소한 약 12 시간이고, 따라서 더욱 적은 투약 투여의 가능성을 제공한다.
특정 이론에 한정됨 없이, 항가려움 효과의 예상보다 긴 지속 기간은 날부핀의 장간 재순환에 기인한다. 날부핀은 효소 시스템, 예를 들면, UDP-글루쿠론산전달효소와의 효소적 반응을 통해 글루쿠론산 또는 다른 유형의 접합된 대사산물을 생체내에서 형성한다. 장간 재순환이 또한, 담즙에서 부모 약물이 담낭으로부터 장으로 방출되고 재흡수될 때, 일어나는 것도 가능하다. 일단 형성되면, 접합된 날부핀 산물은 담즙 분비를 통해 위장관 내로 수송되는 것으로 생각되고, 여기서 약물 접합체는 개열된 해방 날부핀인데, 이것은 장으로부터 재흡수될 수 있다. 지속된 방출 제제는 날부핀을 생체내 시스템 내로 더욱 천천히 방출하고, 그리고 더욱 많은 약물이 접합되고 이런 이유로, 재순환 및 장으로부터 추후 재흡수에 가용하도록 허용함으로써 항가려움 효과의 지속 기간을 향상시킬 수 있다.
일정한 구체예에서, 제제의 일정한 성분, 예를 들면, 친수성 화합물 (가령, 잔탄 검)의 화학은 이들 성분이 위장관의 길이를 따라서 날부핀의 용해도 및 pH 변화에 실제적으로 둔감한 자가-완충제인 것으로 고려되는 정도이다. 게다가, 이들 성분의 화학은 일정한 공지된 점막점착성 물질, 예를 들면, 폴리카보필과 유사한 것으로 생각된다. 점막점착성 성질은 협측 전달 시스템에 바람직하다. 따라서, 지속된 방출 제제는 위장관에서 점액소와 느슨하게 상호작용하고, 그리고 따라서, 날부핀의 일정한 전달 속도가 달성되는 다른 방식을 제공한다.
상기 논의된 2가지 현상 (부양성 및 점막점착성 성질)은 지속된 방출 제제가 위장관의 점액소 및 유체와 상호작용하고 날부핀의 일정한 전달 속도를 제공할 수 있는 기전이다.
USP Procedure Drug Release General Chapter <711> Dissolution, (본원에서 전체적으로 참조로서 편입됨)에 의해 계측될 때, 본 발명 방법에서 이용된 지속된 방출 제제는 일반적으로, 1 시간 후 중량으로 약 15% 내지 약 50% 날부핀, 4 시간 후 중량으로 약 45% 내지 약 80% 날부핀, 또는 10 시간 후 중량으로 최소한 약 80% 날부핀의 시험관내 용해를 전시한다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 제제의 시험관내 및 생체내 방출 특징은 하나 또는 그 이상의 상이한 물 불용성 및/또는 수용성 화합물의 혼합물을 이용하고, 상이한 가소제를 이용하고, 지속된 방출 필름의 두께를 변화시키고, 코팅에서 방출-변형 화합물을 제공하는 것을 포함하고, 및/또는 코팅을 통하여 통로를 제공함으로써 변형된다. 일부 구체예에서, 용해 속도는 pH 6.8, 37 ℃ 및 15 dpm에서 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여 결정된다. 일부 구체예에서, 용해 속도는 37 ℃ 및 15 dpm에서 pH 변화 (0-1 시간 pH 1.2, 시간 1 후 pH 4.5, 시간 2 후 pH 6.8)에서 수행된 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여 결정된다.
일부 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 6 시간 후 중량으로 약 50% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 6 시간 후 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 다른 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 6 시간 내지 약 8 시간 후 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 추가 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 12 시간 후 중량으로 약 80% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 12 시간 내지 약 24 시간 후 중량으로 약 80% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 8 시간 내지 약 12 시간 후 중량으로 약 80% 내지 약 100%의 시험관내 용해를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 1 시간 후 중량으로 약 15% 내지 약 75% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 1 시간 후 중량으로 약 50% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 1 시간 후 중량으로 약 50% 날부핀, 그리고 약 6 시간 내지 약 8 시간 후 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 1 시간 후 중량으로 약 50% 날부핀, 그리고 약 8 시간 내지 약 12 시간 후 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 1 시간 후 중량으로 약 50% 날부핀, 그리고 약 12 시간 내지 약 24 시간 후 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 지속된 방출 제제는 약 1 시간 후 중량으로 약 50% 날부핀, 그리고 약 12 시간 후 중량으로 약 80% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다.
정제가 첫 번째 연장된 방출 층 및 두 번째 즉시 방출 층을 갖는 다중층 약형인 경우에, 지속된 방출 제제는 약 1 시간 후 중량으로 약 25% 내지 약 75% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 다중층 약형은 약 1 시간 후 중량으로 약 25% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 다중층 약형은 약 1 시간 후 중량으로 약 50% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 다중층 약형은 약 6-8 시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 다중층 약형은 약 8-12 시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 다중층 약형은 약 12-24 시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다. 일부 구체예에서, 다중층 약형은 약 12 시간 후 약 75% 내지 약 100% 날부핀의 시험관내 용해를 갖는다.
정상적인 또는 손상된 (가령, 감소된) 신장 기능을 갖는 환자에 경구 투여될 때, 본원에서 설명된 지속된 방출 제제는 다음의 생체내 특징을 전시한다: (a) 날부핀의 피크 혈장 수준이 투여 후, 예로서 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 4 시간 내지 약 6 시간 이내에, 또는 예로서 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 3 시간 내지 약 5 시간 이내에 발생한다; (b) 투약의 약 30 분으로부터 투약의 약 6 시간 이내에 날부핀 항가려움 효과의 개시; (c) 날부핀 항가려움 효과의 지속 기간은 약 2 내지 약 24 시간이다; 그리고 (d) 상대적 날부핀 생체이용률은 날부핀의 경구 투여된 수성 용액과 비교하여 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 또는 약 0.5 내지 약 1.5이다. 항가려움 효과에 대한 개시의 시간은 최소한, 투약 및 가려움 증상의 심각도에 의존할 수 있다. 일부 구체예에서, 날부핀 항가려움 효과의 지속 기간은 최소한 약 8 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항가려움 효과의 지속 기간은 최소한 약 9 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항가려움 효과의 지속 기간은 최소한 약 10 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항가려움 효과의 지속 기간은 최소한 약 11 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항가려움 효과의 지속 기간은 최소한 약 12 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항가려움 효과의 지속 기간은 약 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 18 시간이다. 일부 구체예에서, 상대적 날부핀 생체이용률은 날부핀의 경구 투여된 수성 용액과 비교하여 약 0.94이다. 일부 구체예에서, 상대적 날부핀 생체이용률은 날부핀의 경구 투여된 수성 용액과 비교하여 약 1.35이다.
일부 구체예에서, 지속된 방출 날부핀 제제는 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 경구 단위 약형을 제공한다. 경구 약형은 최소한 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 약 21 시간, 약 22 시간, 약 23 시간 또는 약 24 시간의 기간에 걸쳐 항가려움 효과를 제공한다. 일부 구체예에서, 경구 약형은 약 6-18 시간, 약 8-16 시간, 약 8-12 시간, 약 8 내지 약 24 시간, 약 12 내지 약 24 시간, 약 18 내지 약 24 시간, 또는 약 8-10 시간의 기간에 걸쳐 항가려움 효과를 제공한다. 경구 약형은 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 약 21 시간, 약 22 시간, 약 23 시간 또는 약 24 시간의 기간에 걸쳐 항가려움 효과를 제공한다.
한 구체예에서, 경구 약형은 항가려움 효과를 제공할 뿐만 아니라 주기 효과를 깨뜨린다, 예를 들면, 가려운 감각이 일정한 치료 기간 후 돌아오지 않는다.
일부 구체예에서, 경구 약형은 하나 또는 그 이상의 피크, 그 이후에 안정기 영역에 의해 특징화되는 날부핀의 혈장 수준을 제공한다. 안정기 영역은 날부핀의 상대적으로 일관된 혈장 수준을 갖는 것으로 특징된다 (가령, 날부핀의 혈장 수준이 시점에서부터 시점까지 일관되게 증가하거나 또는 감소하지 않는다). 일부 구체예에서, 안정기 영역은 날부핀의 일관된 평균 혈장 수준을 갖는 것으로 특징된다. 안정기 영역은 날부핀의 혈장 수준이 일반적으로 한 시점으로부터 그 다음 시점까지 감소하는 안정기 영역 이후의 영역과 대조된다. 일부 구체예에서, 안정기 영역은 최소한 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간 또는 약 12 시간의 지속 기간을 갖는다. 일부 구체예에서, 안정기 영역은 약 1 시간 내지 약 12 시간, 약 2 시간 내지 약 10 시간, 약 2 시간 내지 약 8 시간, 약 2 시간 내지 약 7 시간 또는 약 4 시간 내지 약 10 시간, 약 4 시간 내지 약 8 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 6 시간의 지속 기간을 갖는다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 75% 내지 약 125% 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 120% 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 85% 내지 약 115% 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 각 시점에서 날부핀의 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 90% 내지 약 110% 범위에서 변한다.
일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 수준은 안정기 영역 동안 모든 시점에서 평균 혈장 수준 아래로 약 25%보다 크지 않다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준 아래로 약 20%보다 크지 않다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준 아래로 약 15%보다 크지 않다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 75% 내지 약 100% 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 100% 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 85% 내지 약 100% 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 수준은 안정기 영역 동안 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 95% 범위에서 변한다.
공동요법
조성물이 본원에서 설명된 방법에서 유일 활성 제약학적 성분 또는 유일 활성 항-가려움증 성분으로서 투여될 수 있긴 하지만, 다른 구체예에서 이들은 또한, 가려움증에 대항하여 치료적으로 효과적인 것으로 알려져 있고 및/또는 항-가려움증 성분의 효과를 보충하는 하나 또는 그 이상의 성분과 합동으로 이용될 수 있다.
가령, 일부 구체예에서, 본 발명 방법은 하나 또는 그 이상의 항가려움 작용제와 함께 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 이용할 수 있다. 일부 구체예에서, 항가려움 작용제, 예를 들면, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 합동된 추가 화합물은 항히스타민제, 항염증성 코르티코스테로이드, 국소 항감염제와 항진균제, 항균제 및 항바이러스제, 세포독성 작용제, 그리고 반대자극제/진통제를 포함한다. 다른 항가려움 작용제는 항우울제, 비타민 D, 카파 효현제, 자극제, 예를 들면, 석탄 타르 유도체 및 소랄렌, 5-HT3 길항제, 예를 들면, 온단세트론, H2 수용체 길항제, 예를 들면, 시메티딘, H1 수용체 길항제, 예를 들면, 세티리진, 면역조절제, 예를 들면, 타크롤리무스, 면역억제제, 예를 들면, 시클로스포린 A, μ-길항제, 캡사이신, 칸나비노이드, 아마존 정글에서 발견된 다양한 크로톤 종으로부터 라텍스 추출물 (가령, zangrado®), 또는 Nk1 길항제 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 두 번째 항-가려움증 작용제와 합동으로 투여되지 않는다, 예를 들면, 공동조제되지 않거나 또는 별개로 투여된다.
일부 구체예에서, 비의존성 환자에서 날부핀은 날부핀 직전에, 동시에, 또는 직후에 투여된 오피오이드 진통제를 길항작용하지 않는다. 일부 다른 구체예에서, 날부핀에 부수적으로 오피오이드 진통제, 전신 마취제, 페노티아진, 또는 다른 정온제, 진정제, 최면제, 또는 다른 CNS 저하제 (알코올 포함)를 제공받는 환자는 부가 효과를 전시한다. 일부 다른 구체예에서, 날부핀이 하나 또는 그 이상의 오피오이드 진통제, 전신 마취제, 페노티아진, 또는 다른 정온제, 진정제, 최면제, 또는 다른 CNS 저하제 (알코올 포함)와 합동으로 이용될 때, 어느 한쪽 또는 양쪽 작용제의 용량이 감소된다.
투약
본 발명 방법에서 이용된 제제는 제어된 방출 제제가 가려움증의 치료를 위한 날부핀의 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 제공하도록, 제제 내에 날부핀을 통합할 수 있다. 투약 섭생은 하루 1회 기초, 하루 2 회 기초, 하루 3회 기초, 또는 하루 4회 기초에서 제제의 투여를 위해 선별될 수 있다. 투약의 빈도는 가려움증의 증상의 효과적인 경감을 제공하기 위한 날부핀의 표적 혈장 농도를 제공하도록 선별될 수 있다.
일부 구체예에서, 단일 용량으로서 또는 2회, 3회 또는 4회 용량의 합으로서 날부핀의 전체 일일량은 하루에 약 15 mg 내지 하루에 약 480 mg 범위에서 변할 수 있다 (가령, 하루에 약 15 mg, 하루에 약 20 mg, 하루에 약 25 mg, 하루에 약 30 mg, 하루에 약 35 mg, 하루에 약 40 mg, 하루에 약 45 mg, 하루에 약 50 mg, 하루에 약 55 mg, 하루에 약 60 mg, 하루에 약 65 mg, 하루에 약 70 mg, 하루에 약 75 mg, 하루에 약 80 mg, 하루에 약 85 mg, 하루에 약 90 mg, 하루에 약 95 mg, 하루에 약 100 mg, 하루에 약 105 mg, 하루에 약 110 mg, 하루에 약 115 mg, 하루에 약 120 mg, 하루에 약 125 mg, 하루에 약 130 mg, 하루에 약 135 mg, 하루에 약 140 mg, 하루에 약 145 mg, 하루에 약 150 mg, 하루에 약 155 mg, 하루에 약 160 mg, 하루에 약 165 mg, 하루에 약 170 mg, 하루에 약 175 mg, 하루에 약 180 mg, 하루에 약 185 mg, 하루에 약 190 mg, 하루에 약 195 mg, 하루에 약 200 mg, 하루에 약 205 mg, 하루에 약 210 mg, 하루에 약 215 mg, 하루에 약 220 mg, 하루에 약 225 mg, 하루에 약 230 mg, 하루에 약 235 mg, 하루에 약 240 mg, 하루에 약 245 mg, 하루에 약 250 mg, 하루에 약 255 mg, 하루에 약 260 mg, 하루에 약 265 mg, 하루에 약 270 mg, 하루에 약 275 mg, 하루에 약 280 mg, 하루에 약 285 mg, 하루에 약 290 mg, 하루에 약 295 mg, 하루에 약 300 mg, 하루에 약 305 mg, 하루에 약 310 mg, 하루에 약 315 mg, 하루에 약 320 mg, 하루에 약 325 mg, 하루에 약 330 mg, 하루에 약 335 mg, 하루에 약 340 mg, 하루에 약 345 mg, 하루에 약 350 mg, 하루에 약 355 mg, 하루에 약 360 mg, 하루에 약 380 mg, 하루에 약 400 mg, 하루에 약 420 mg, 하루에 약 440 mg, 하루에 약 460 mg, 하루에 약 480 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위).
한 구체예에서, 단일 용량으로서 또는 2회, 3회 또는 4회 용량의 합으로서 날부핀의 전체 일일량은 15 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg, 또는 480 mg이다. 가령, 요독 가려움증의 치료를 위한 단일 용량으로서 또는 2회 용량의 합으로서 날부핀의 전체 일일량은 120 mg 또는 240 mg이다. 다른 실례에서, 임의의 신장 장애를 앓지 않는 개체의 치료를 위한 단일 용량으로서 또는 2회 용량의 합으로서 날부핀의 전체 일일량은 180 mg 또는 360 mg이다. 일정한 구체예에서, 날부핀의 용량은 120 mg 및 360 mg 사이의 범위에서 변하는 전체 일일량을 위해 1개 내지 3개 60 mg 정제, 하루 2 회, 12 시간 간격으로 복용 (아침에 1개 내지 3개의 정제 및 저녁에 1개 내지 3개의 정제)의 범위에서 변한다. 일부 구체예에서, 날부핀의 전체 일일량은 하루 2 회 및 60 mg/투약을 포함하는 120 mg이다. 일부 다른 구체예에서, 날부핀의 전체 일일량은 하루 2 회 및 120 mg/투약을 포함하는 240 mg이다. 일부 다른 구체예에서, 날부핀의 전체 일일량은 하루 2 회 및 180 mg/투약을 포함하는 360 mg이다.
일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 최대 전체 일일량은 하루 1회 투여된 약 75 mg 내지 약 180 mg, 예를 들면, 하루 1회 투여된 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 또는 약 180 mg뿐만 아니라 이들 사이에 모든 값 또는 범위이다.
일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 최대 전체 일일량은 하루 1회 투여된 약 90 mg 내지 약 360 mg, 예를 들면, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 또는 약 360 mg뿐만 아니라 이들 사이에 모든 값 또는 범위이다.
일부 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 최대 전체 일일량은 신장 장애를 앓거나 또는 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 480 mg이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 제어된 방출 제제의 하루 2회 투약이고, 그리고 제어된 방출 제제 내에 날부핀의 양은 약 15 mg 내지 약 180 mg (가령, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)이다. 하루 2회 투약 섭생은 하루에 약 15 mg 내지 하루에 약 360 mg (가령, 하루에 약 15 mg, 하루에 약 20 mg, 하루에 약 25 mg, 하루에 약 30 mg, 하루에 약 35 mg, 하루에 약 40 mg, 하루에 약 45 mg, 하루에 약 50 mg, 하루에 약 55 mg, 하루에 약 60 mg, 하루에 약 65 mg, 하루에 약 70 mg, 하루에 약 75 mg, 하루에 약 80 mg, 하루에 약 85 mg, 하루에 약 90 mg, 하루에 약 95 mg, 하루에 약 100 mg, 하루에 약 105 mg, 하루에 약 110 mg, 하루에 약 115 mg, 하루에 약 120 mg, 하루에 약 125 mg, 하루에 약 130 mg, 하루에 약 135 mg, 하루에 약 140 mg, 하루에 약 145 mg, 하루에 약 150 mg, 하루에 약 155 mg, 하루에 약 160 mg, 하루에 약 165 mg, 하루에 약 170 mg, 하루에 약 175 mg, 하루에 약 180 mg, 하루에 약 185 mg, 하루에 약 190 mg, 하루에 약 195 mg, 하루에 약 200 mg, 하루에 약 205 mg, 하루에 약 210 mg, 하루에 약 215 mg, 하루에 약 220 mg, 하루에 약 225 mg, 하루에 약 230 mg, 하루에 약 235 mg, 하루에 약 240 mg, 하루에 약 245 mg, 하루에 약 250 mg, 하루에 약 255 mg, 하루에 약 260 mg, 하루에 약 265 mg, 하루에 약 270 mg, 하루에 약 275 mg, 하루에 약 280 mg, 하루에 약 285 mg, 하루에 약 290 mg, 하루에 약 295 mg, 하루에 약 300 mg, 하루에 약 305 mg, 하루에 약 310 mg, 하루에 약 315 mg, 하루에 약 320 mg, 하루에 약 325 mg, 하루에 약 330 mg, 하루에 약 335 mg, 하루에 약 340 mg, 하루에 약 345 mg, 하루에 약 350 mg, 하루에 약 355 mg, 하루에 약 360 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)의 2회 투여에 걸쳐 전체 일일 용량을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하루 2회 투약 섭생은 약 60 mg으로부터 약 120 mg까지, 약 240 mg까지, 약 360 mg까지 또는 약 480 mg까지의 2회 투여에 걸쳐 전체 일일 용량을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하루 2회 투약 섭생은 임의의 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 120 mg 내지 240 mg, 또는 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 180 mg 내지 약 360 mg의 2회 투여에 걸쳐 전체 일일 용량을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하루 2회 투약 섭생은 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 60 mg으로부터 약 120 mg까지, 약 240 mg까지, 또는 임의의 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 60 mg으로부터 약 120 mg까지의 2회 투여에 걸쳐 전체 일일 용량을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 하루 2회 투약 섭생은 약 60 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 2회 투여에 걸쳐 전체 일일 용량을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 제어된 방출 제제의 하루 3회 투약이고, 그리고 제어된 방출 제제 내에 날부핀의 양은 약 15 mg 내지 약 180 mg (가령, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)이다. 하루 3회 투약 섭생은 하루에 약 15 mg 내지 하루에 약 360 mg (가령, 하루에 약 15 mg, 하루에 약 20 mg, 하루에 약 25 mg, 하루에 약 30 mg, 하루에 약 35 mg, 하루에 약 40 mg, 하루에 약 45 mg, 하루에 약 50 mg, 하루에 약 55 mg, 하루에 약 60 mg, 하루에 약 65 mg, 하루에 약 70 mg, 하루에 약 75 mg, 하루에 약 80 mg, 하루에 약 85 mg, 하루에 약 90 mg, 하루에 약 95 mg, 하루에 약 100 mg, 하루에 약 105 mg, 하루에 약 110 mg, 하루에 약 115 mg, 하루에 약 120 mg, 하루에 약 125 mg, 하루에 약 130 mg, 하루에 약 135 mg, 하루에 약 140 mg, 하루에 약 145 mg, 하루에 약 150 mg, 하루에 약 155 mg, 하루에 약 160 mg, 하루에 약 165 mg, 하루에 약 170 mg, 하루에 약 175 mg, 하루에 약 180 mg, 하루에 약 185 mg, 하루에 약 190 mg, 하루에 약 195 mg, 하루에 약 200 mg, 하루에 약 205 mg, 하루에 약 210 mg, 하루에 약 215 mg, 하루에 약 220 mg, 하루에 약 225 mg, 하루에 약 230 mg, 하루에 약 235 mg, 하루에 약 240 mg, 하루에 약 245 mg, 하루에 약 250 mg, 하루에 약 255 mg, 하루에 약 260 mg, 하루에 약 265 mg, 하루에 약 270 mg, 하루에 약 275 mg, 하루에 약 280 mg, 하루에 약 285 mg, 하루에 약 290 mg, 하루에 약 295 mg, 하루에 약 300 mg, 하루에 약 305 mg, 하루에 약 310 mg, 하루에 약 315 mg, 하루에 약 320 mg, 하루에 약 325 mg, 하루에 약 330 mg, 하루에 약 335 mg, 하루에 약 340 mg, 하루에 약 345 mg, 하루에 약 350 mg, 하루에 약 355 mg, 하루에 약 360 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)의 3회 투여에 걸쳐 전체 일일 용량을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 하루 1회 투약이고, 그리고 제제 내에 날부핀의 양은 약 15 mg 내지 약 180 mg (가령, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생과 상관없이, 제어된 방출 제제는 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다.
일부 구체예에서, 날부핀의 일일량은 하루 1회 용량, 하루 2회 용량, 또는 하루 3회 용량에서 앞서 설명된 바와 같이 선별되고, 그리고 이후, 환자가 가려움 질환으로부터 만족스러운 경감을 경험할 때까지 상향 적정될 수 있다. 용량을 적정하는 것은 하루 1회 용량, 하루 2회 용량, 또는 하루 3회 용량에서 기준선 일일량을 투여하고, 이후 기준선 첫 번째 일일량의 효력 및/또는 부작용 심각도를 결정하기 위한 기준선 일일량 값에서 관찰 기간 후, 개체가 적절한 증상 경감을 경험하지 않으면 첫 번째 일일량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 일일량을 증가시키기 전에 기준선 일일량에서 관찰 기간은 약 1 일 내지 약 21 일 (가령, 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일)일 수 있다. 일일량은 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위 (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)에서 증분으로 적정될 수 있다. 일일량은 하나 또는 그 이상의 단계에서 적정될 수 있다. 일일 용량은 단일 일일 용량, 또는 하루 2회 투약 섭생의 각 용량을 증가시킴으로써 적정될 수 있다. 투약의 양은 단계적인데, 여기서 동일하거나, 또는 상이할 수 있는 복수의 적정 단계가 있다. 일부 구체예에서, 치료 효력을 유지하면서 하루에 투약의 총수를 감소시키기 위해, 예로서 하루 2회 또는 하루 3회 투약 섭생에서 한 용량은 하향 적정될 수 있고, 반면 상응하는 두 번째 용량 (가령, 하루 2회 섭생에서) 또는 상응하는 두 번째 및 세 번째 용량 (가령, 하루 2회 섭생에서)은 독립적으로 일정하게 유지되거나 또는 증가될 수 있다.
일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 15 mg 내지 약 30 mg에서 하루 1회, 이후 약 2 내지 3 일 동안 투약마다 약 30 mg에서 하루 2회 투여되고, 그리고 이후, 투약마다 약 60 mg 또는 120 mg에서 하루 2회로 증가된다. 일부 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 15 mg - 30 mg에서 하루 1회, 이후 약 2 내지 3 일 동안 투약마다 약 30 mg에서 하루 2회 투여되고, 그리고 이후, 투약마다 약 90 mg 또는 180 mg에서 하루 2회로 증가된다.
일부 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 하루 2회 (12-시간 간격에서) 30 mg 정제로 시작될 수 있다. 일정한 구체예에서, 용량은 3 내지 4 일마다 30 mg 증분에서 조정될 수 있다. 개체는 가려움으로부터 적합한 경감을 제공하고 부작용을 최소화하는 용량까지 21 일에 걸쳐 효과적으로 자가-적정할 수 있다. 일정한 다른 구체예에서, 개체는 3 주의 요법에 걸쳐 하루 2회 180 mg까지 효과적으로 자가-적정하는데 충분한 30 mg 정제가 초기에 제공될 수 있는데, 그 이유는 임상적 이익이 일반적으로, 날부핀, 날부핀 HCl을 시작한 후 3-주 이내에 확인될 것이기 때문이다. 일정한 다른 구체예에서, 3 주 후 가려움에서 향상 (감소)을 평가하기 위해 3 주 시점에 VAS 점수 검토가 권장된다. 일정한 구체예에서, 개체는 3 주 후 도달된 가장 높은 용량에서 유지되고 개체에 의해 유익한 것으로 보고될 수 있다. 의사는 날부핀의 이익에 비하여 치료 및 용량 수준을 재사정하는 것을 고려할 수 있다.
장기 요법 동안, 의사는 날부핀의 이익에 비하여 치료 및 용량 수준을 재사정하는 것을 고려할 수도 있다. 날부핀의 용량은 1개 내지 3개의 60 mg 정제, 하루 2회, 12 시간 간격 복용 (아침에 1개 내지 3개 정제 및 저녁에 1개 내지 3개 정제)의 범위에서 변할 수 있다. 날부핀은 환자가 치료로부터 이익을 더 이상 얻을 수 없으면 중단될 수 있다.
날부핀 HCl 용액이 식품과 함께 투여될 때, AUC는 상대적으로 변화가 없는 반면, C최대 값은 공복 상태에서보다 영양공급 상태에서 약 1.5 배 높다. 정제 이후에 노출 (AUC)은 공복 상태 하에 94%의 상대적 생체이용률로 용액으로부터 것에 필적하였다. 다른 한편, 지속된 방출 날부핀 제제로, C최대는 평활화되었고 (~ 50%), 그리고 T최대는 날부핀 HCl 용액에 비하여 영양공급 상태 및 공복 상태 둘 모두에서 연장되었다. 한 구체예에서, 수성 용액의 경구 투여 이후에, 날부핀은 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 시간의 중앙 T최대 및 약 4 내지 약 20 시간 사이의 범위에서 변하는 평균 혈장 반감기 (T1/2)로 쉽게 흡수된다. 다른 구체예에서, 수성 용액의 경구 투여 이후에, 날부핀은 금식 조건 하에 연구를 교차하여 0.5 - 1 시간의 중앙 T최대 및 6.87 및 6.99 시간 사이의 범위에서 변하는 평균 혈장 반감기 (T1/2)로 쉽게 흡수된다.
일부 구체예에서, 투약 빈도 및 투여마다 복용량은 하루 1회 또는 하루 2회 기초에서 투여될 때 가려움증의 치료를 위한 날부핀의 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 제공하도록 선별된다. 가령, 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 1.0 내지 약 120 ng/mL의 평균 C최대, 예를 들면, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.2, 약 2.4, 약 2.6, 약 2.8, 약 3.0, 약 3.2, 약 3.4, 약 3.6, 약 3.8, 약 4.0, 약 4.2, 약 4.4, 약 4.6, 약 4.8, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 약 100, 약 101, 약 102, 약 103, 약 104, 약 105, 약 16, 약 107, 약 108, 약 109, 약 110, 약 111, 약 112, 약 113, 약 114, 약 115, 약 116, 약 117, 약 118, 약 119, 약 120 ng/mL, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위의 평균 C최대를 제공한다.
한 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 1.9 ng/mL 내지 약 102 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 30 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 2 ng/mL 내지 약 15 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 30 ng/mL 내지 약 50 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 50 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다.
한 구체예에서, 제어된 방출 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 5 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 5 ng/mL 내지 약 45 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 가령, 제어된 방출 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 24 ng/mL 내지 약 71 ng/mL, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 13 ng/mL 내지 약 28 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 24 ng/mL 내지 약 83 ng/mL, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 13 ng/mL 내지 약 44 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 18 ng/mL, 19 ng/mL, 20 ng/mL, 21 ng/mL, 22 ng/mL, 23 ng/mL, 24 ng/mL, 25 ng/mL, 26 ng/mL, 27 ng/mL, 28 ng/mL, 또는 30 ng/mL 내지 약 75 ng/mL, 76 ng/mL, 77 ng/mL, 78 ng/mL, 79 ng/mL, 80 ng/mL, 81 ng/mL, 82 ng/mL, 83 ng/mL, 84 ng/mL, 85 ng/mL, 86 ng/mL, 87 ng/mL, 88 ng/mL, 89 ng/mL 또는 90 ng/mL, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 6 ng/mL, 7 ng/mL, 8 ng/mL, 9 ng/mL, 10 ng/mL, 11 ng/mL, 12 ng/mL, 13 ng/mL, 14 ng/mL, 15 ng/mL, 16 ng/mL, 17 ng/mL, 또는 18 ng/mL 내지 약 36 ng/mL, 37 ng/mL, 38 ng/mL, 39 ng/mL, 40 ng/mL, 41 ng/mL, 42 ng/mL, 43 ng/mL, 44 ng/mL, 45 ng/mL, 46 ng/mL, 47 ng/mL, 48 ng/mL, 49 ng/mL 또는 50 ng/mL의 평균 C최대를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명 제제는 약 0.088 (ng/mL)/mg 내지 약 0.245 (ng/mL)/mg (가령, 약 0.08 (ng/mL)/mg, 약 0.09 (ng/mL)/mg, 약 0.1 (ng/mL)/mg, 약 0.11 (ng/mL)/mg, 약 0.12 (ng/mL)/mg, 약 0.13 (ng/mL)/mg, 약 0.14 (ng/mL)/mg, 약 0.15 (ng/mL)/mg, 약 0.16 (ng/mL)/mg, 약 0.17 (ng/mL)/mg, 약 0.18 (ng/mL)/mg, 약 0.19 (ng/mL)/mg, 약 0.20 (ng/mL)/mg, 약 0.21 (ng/mL)/mg, 약 0.22 (ng/mL)/mg, 약 0.23 (ng/mL)/mg, 약 0.24 (ng/mL)/mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)의 평균 C최대를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명 제제는 약 0.15 (ng/mL)/mg 내지 약 0.35 (ng/mL)/mg의 평균 C최대를 제공한다. 가령, 본 발명에 따라서, 지속된 방출 제제는 약 0.2 (ng/mL)/mg 내지 약 0.3 (ng/mL)/mg의 평균 C최대를 가질 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 0.2 (ng/mL)/mg 내지 약 0.6 (ng/mL)/mg, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 0.15 (ng/mL)/mg 내지 약 0.25 (ng/mL)/mg의 평균 C최대를 제공한다. 가령, 본 발명 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 0.4 (ng/mL)/mg 내지 약 0.6 (ng/mL)/mg, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 0.2 (ng/mL)/mg 내지 약 0.3 (ng/mL)/mg의 평균 C최대를 제공한다.
일부 구체예에서, 투약 빈도 및 투여마다 복용량은 약 1 ng/mL 내지 약 20 ng/mL (가령, 약 1 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 3 ng/mL, 약 4 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 7 ng/mL, 약 8 ng/mL, 약 9 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 11 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 13 ng/mL, 약 14 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 16 ng/mL, 약 17 ng/mL, 약 18 ng/mL, 약 19 ng/mL, 약 20 ng/mL, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)의 평균 C최소를 제공하도록 선별된다. 일정한 구체예에서, 투약 빈도 및 투여마다 복용량은 약 2 ng/mL 내지 약 15 ng/mL의 평균 C최소를 제공하도록 선별된다. 다른 구체예에서, 투약 빈도 및 투여마다 복용량은 약 5 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL, 20 ng/mL 내지 약 30 ng/mL, 30 ng/mL 내지 약 40 ng/mL, 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL 또는 50 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 평균 C최소를 제공하도록 선별된다.
한 구체예에서, 투약 빈도 및 투여마다 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 2 ng/mL 내지 약 45 ng/mL 및 임의선택적으로 프리(pre) AM 용량, 또는 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 0.5 ng/mL 내지 약 25 ng/mL 및 임의선택적으로 프리(pre) AM 용량의 평균 C최소를 제공하도록 선별된다. 다른 구체예에서, 투약 빈도 및 투여마다 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 5 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 및 임의선택적으로 프리(pre) PM 용량, 또는 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 2 ng/mL 내지 약 20 ng/mL 및 임의선택적으로 프리(pre) PM 용량의 평균 C최소를 제공하도록 선별된다.
일부 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 1 내지 약 10의 중앙 T최대, 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위의 중앙 T최대를 제공한다.
일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 5 내지 약 6, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 3 내지 약 5의 중앙 T최대를 제공한다.
일부 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 1 시간 내지 약 50 시간의 평균 혈장 반감기 (T1/2), 예를 들면, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 50 시간 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위의 평균 혈장 반감기 (T1/2)를 제공한다.
일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제는 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 10 내지 약 20 시간, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 6 시간 내지 약 9 시간의 평균 혈장 반감기 (T1/2)를 제공한다.
일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 약 30 ngㆍ시간/mL 내지 약 950 ngㆍ시간/mL, 예를 들면, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 70, 75, 약 80, 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200, 약 205, 약 210, 약 215, 약 220, 약 225, 약 30, 약 235, 약 240, 약 245, 약 250, 약 255, 약 260, 약 265, 약 270, 약 275, 약 280, 약 285, 약 290, 약 295, 약 300, 약 305, 약 310, 약 315, 약 320, 약 325, 약 330, 약 335, 약 340, 약 345, 약 350, 약 355, 약 360, 약 365, 약 370, 약 375, 약 380, 약 35, 약 390, 약 395, 약 400, 약 405, 약 410, 약 415, 약 420, 약 425, 약 430, 약 435, 약 440, 약 445, 약 450, 약 455, 약 460, 약 465, 약 470, 약 475, 약 480, 약 485, 약 490, 약 495, 약 500, 약 505, 약 510, 약 515, 약 520, 약 525, 약 530, 약 535, 약 540, 약 545, 약 550, 약 555, 약 560, 약 565, 약 570, 약 575, 약 580, 약 585, 약 588, 약 590, 약 595, 약 600, 약 605, 약 610, 약 615, 약 620, 약 625, 약 630, 약 635, 약 640, 약 645, 약 650, 약 655, 약 670, 약 675, 약 680, 약 685, 약 690, 약 695, 약 700, 약 705, 약 710, 약 715, 약 720, 약 725, 약 730, 약 735, 약 740, 약 745, 약 750, 약 755, 약 760, 약 765, 약 770, 약 775, 약 780, 약 785, 약 790, 약 795, 약 800, 약 805, 약 810, 약 815, 약 820, 약 825, 약 830, 약 835, 약 840, 약 845, 약 850, 약 855, 약 860, 약 865, 약 870, 약 875, 약 880, 약 885, 약 890, 약 895, 약 900, 약 905, 약 910, 약 915, 약 920, 약 925, 약 930, 약 935, 약 940, 약 945, 약 950 ngㆍ시간/mL, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다.
한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 약 37 ngㆍ시간/mL 내지 약 910 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다. 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 200 ngㆍ시간/mL 내지 약 500 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다. 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 70 ngㆍ시간/mL 내지 약 210 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 50 ngㆍ시간/mL 내지 약 800 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 60 ngㆍ시간/mL 내지 약 720 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제는 약 60 ngㆍ시간/mL 내지 약 80 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다.
일부 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 142 ngㆍ시간/mL 내지 약 2640 ngㆍ시간/mL, 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 49 ngㆍ시간/mL 내지 약 600 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 500 ngㆍ시간/mL 내지 약 600 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 588 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC(0-∞)를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명 제제는 약 1.392 (ng*시간/ml)/mg 내지 약 3.43 (ng*시간/ml)/mg (가령, 약 1.4 (ng*시간/ml), 약 1.5 (ng*시간/ml), 약 1.6 (ng*시간/ml), 약 1.7 (ng*시간/ml), 약 1.8 (ng*시간/ml), 약 1.9 (ng*시간/ml), 약 2.0 (ng*시간/ml), 약 2.1 (ng*시간/ml), 약 2.2 (ng*시간/ml), 약 2.3 (ng*시간/ml), 약 2.4 (ng*시간/ml), 약 2.5 (ng*시간/ml), 약 2.6 (ng*시간/ml), 약 2.7 (ng*시간/ml), 약 2.8 (ng*시간/ml), 약 2.9 (ng*시간/ml), 약 3.0 (ng*시간/ml), 약 3.1 (ng*시간/ml), 약 3.2 (ng*시간/ml), 약 3.3 (ng*시간/ml), 약 3.4 (ng*시간/ml), 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위의 날부핀 AUC(0-무한)를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명 제제는 약 20 (ng*시간/ml)/mg 내지 약 500 (ng*시간/ml)/mg의 날부핀 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명 제제는 약 30 (ng*시간/ml)/mg 내지 약 450 (ng*시간/ml)/mg의 날부핀 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명 제제는 약 30 (ng*시간/ml)/mg 내지 약 150 (ng*시간/ml)/mg의 날부핀 AUC(0-무한)를 제공한다.
일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 180 mg BID에서 약 500 시간ㆍng /mL, 약 520 시간ㆍng /mL, 약 550 시간ㆍng /mL, 약 580 시간ㆍng /mL, 또는 약 600 시간ㆍng /mL의 날부핀 AUC(0-무한)을 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 180 mg BID에서 약 500 시간ㆍng /mL 내지 약 600 시간ㆍng /mL 범위에서 변하는 날부핀 AUC(0-무한)을 제공한다.
일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 30 mg BID에서 약 13 ng/mL의 평균 C최대 및 약 20 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 60 mg BID에서 약 25 ng/mL의 평균 C최대 및 약 1000 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 120 mg BID에서 약 70 ng/mL의 평균 C최대 및 약 2000 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 180 mg BID에서 약 83 ng/mL의 평균 C최대 및 약 2600 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 240 mg BID에서 약 61 ng/mL의 평균 C최대 및 약 1600 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다.
일부 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 30 mg BID에서 약 6.5 ng/mL의 평균 C최대 및 약 20 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 60 mg BID에서 약 13 ng/mL의 평균 C최대 및 약 300 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 120 mg BID에서 약 28 ng/mL의 평균 C최대 및 약 400 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다. 일부 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 180 mg BID에서 약 44 ng/mL의 평균 C최대 및 약 590 시간ㆍng /mL의 AUC(0-무한)를 제공한다.
일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 약 30 ngㆍ시간/mL 내지 약 950 ngㆍ시간/mL, 예를 들면, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 70, 75, 약 80, 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200, 약 205, 약 210, 약 215, 약 220, 약 225, 약 230, 약 235, 약 240, 약 245, 약 250, 약 255, 약 260, 약 265, 약 270, 약 275, 약 280, 약 285, 약 290, 약 295, 약 300, 약 305, 약 310, 약 315, 약 320, 약 325, 약 330, 약 335, 약 340, 약 345, 약 350, 약 355, 약 360, 약 365, 약 370, 약 375, 약 380, 약 35, 약 390, 약 395, 약 400, 약 405, 약 410, 약 415, 약 420, 약 425, 약 430, 약 435, 약 440, 약 445, 약 450, 약 455, 약 460, 약 465, 약 470, 약 475, 약 480, 약 485, 약 490, 약 495, 약 500, 약 505, 약 510, 약 515, 약 520, 약 525, 약 530, 약 535, 약 540, 약 545, 약 550, 약 555, 약 560, 약 565, 약 570, 약 575, 약 580, 약 585, 약 588, 약 590, 약 595, 약 600, 약 605, 약 610, 약 615, 약 620, 약 625, 약 630, 약 635, 약 640, 약 645, 약 650, 약 655, 약 670, 약 675, 약 680, 약 685, 약 690, 약 695, 약 700, 약 705, 약 710, 약 715, 약 720, 약 725, 약 730, 약 735, 약 740, 약 745, 약 750, 약 755, 약 760, 약 765, 약 770, 약 775, 약 780, 약 785, 약 790, 약 795, 약 800, 약 805, 약 810, 약 815, 약 820, 약 825, 약 830, 약 835, 약 840, 약 845, 약 850, 약 855, 약 860, 약 865, 약 870, 약 875, 약 880, 약 885, 약 890, 약 895, 약 900, 약 905, 약 910, 약 915, 약 920, 약 925, 약 930, 약 935, 약 940, 약 945, 약 950 ngㆍ시간/mL, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위의 날부핀 AUC타우(tau)를 제공한다.
일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 40 ngㆍ시간/mL 내지 약 800 ngㆍ시간/mL (약 50 ngㆍ시간/mL, 약 60 ngㆍ시간/mL, 약 70 ngㆍ시간/mL, 약 80 ngㆍ시간/mL, 약 90 ngㆍ시간/mL, 약 100 ngㆍ시간/mL, 약 120 ngㆍ시간/mL, 약 140 ngㆍ시간/mL, 약 160 ngㆍ시간/mL, 약 180 ngㆍ시간/mL, 약 200 ngㆍ시간/mL, 약 220 ngㆍ시간/mL, 약 300 ngㆍ시간/mL, 약 400 ngㆍ시간/mL, 약 500 ngㆍ시간/mL, 약 600 ngㆍ시간/mL, 약 620 ngㆍ시간/mL, 약 700 ngㆍ시간/mL, 약 750 ngㆍ시간/mL, 약 770 ngㆍ시간/mL, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위), 또는 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 30 ngㆍ시간/mL 내지 약 360 ngㆍ시간/mL (약 40 ngㆍ시간/mL, 약 50 ngㆍ시간/mL, 약 60 ngㆍ시간/mL, 약 70 ngㆍ시간/mL, 약 80 ngㆍ시간/mL, 약 90 ngㆍ시간/mL, 약 100 ngㆍ시간/mL, 약 120 ngㆍ시간/mL, 약 140 ngㆍ시간/mL, 약 160 ngㆍ시간/mL, 약 180 ngㆍ시간/mL, 약 200 ngㆍ시간/mL, 약 220 ngㆍ시간/mL, 약 240 ngㆍ시간/mL, 약 260 ngㆍ시간/mL, 약 280 ngㆍ시간/mL, 약 300 ngㆍ시간/mL, 약 320 ngㆍ시간/mL, 약 350 ngㆍ시간/mL 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)의 날부핀 AUC타우(tau)를 제공한다.
일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 약 221 ngㆍ시간/mL 내지 약 621 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC타우를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 약 51 ngㆍ시간/mL 내지 약 351 ngㆍ시간/mL, 또는 약 106 ngㆍ시간/mL 내지 약 351 ngㆍ시간/mL의 날부핀 AUC타우를 제공한다.
일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 30 mg BID에서 약 13 ng/mL의 평균 C최대 및 약 118 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 60 mg BID에서 약 25 ng/mL의 평균 C최대 및 약 221 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 120 mg BID에서 약 70 ng/mL의 평균 C최대 및 약 621 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 180 mg BID에서 약 82 ng/mL의 평균 C최대 및 약 760 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다.
일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 30 mg BID에서 약 6 ng/mL의 평균 C최대 및 약 50 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 60 mg BID에서 약 13 ng/mL의 평균 C최대 및 약 106 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 120 mg BID에서 약 28 ng/mL의 평균 C최대 및 약 240 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다. 일정한 구체예에서, 제어된 방출 제제의 투약 빈도 및 복용량은 예로서, 임의의 신장 장애가 없는 개체의 경우에 180 mg BID에서 약 44 ng/mL의 평균 C최대 및 약 351 시간ㆍng /mL의 AUC타우를 제공한다.
일정한 구체예에서, 본 발명 방법은 가려움증의 돌파구 경감을 제공하기 위한 날부핀을 포함하는 구조 용량을 투여하는 것을 더욱 포함할 수 있다. 구조 용량은 약 1 mg 내지 약 60 mg (가령, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)의 양으로 날부핀을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 구조 용량은 약 3 mg 내지 약 30 mg의 날부핀을 포함한다. 다른 구체예에서, 구조 용량은 약 3 mg 내지 약 45 mg의 날부핀을 포함한다. 구조 용량은 비경구로, 즉시 방출 제제에서 경구로, 또는 협측, 설하, 비내 또는 직장 약형으로서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 구조 용량은 정제, 캡슐, 용액, 로젠지, 또는 좌약이다. 다른 구체예에서, 구조 용량은 즉시 방출 층에서 구조 날부핀 용량을 포함하는 이중층 정제를 통해 투여될 수 있고, 그리고 상기 정제는 연장된 방출 층에서 날부핀 용량을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 하루 2회 투약 섭생을 이용하고, 그리고 첫 번째 일일량은 두 번째 일일량보다 적다. 가령, 일부 구체예에서, 두 번째 일일량은 첫 번째 일일량보다 약 5 mg 내지 약 180 mg 많다 (가령, 약 5 mg 많은, 약 10 mg 많은, 약 15 mg 많은, 약 20 mg 많은, 약 25 mg 많은, 약 30 mg 많은, 약 35 mg 많은, 약 40 mg 많은, 약 45 mg 많은, 약 50 mg 많은, 약 55 mg 많은, 약 60 mg 많은, 약 65 mg 많은, 약 70 mg 많은, 약 75 mg 많은, 약 80 mg 많은, 약 85 mg 많은, 약 90 mg 많은, 약 95 mg 많은, 약 100 mg 많은, 약 105 mg 많은, 약 110 mg 많은, 약 115 mg 많은, 약 120 mg 많은, 약 125 mg 많은, 약 130 mg 많은, 약 135 mg 많은, 약 140 mg 많은, 약 145 mg 많은, 약 150 mg 많은, 약 155 mg 많은, 약 160 mg 많은, 약 165 mg 많은, 약 170 mg 많은, 약 175 mg 많은, 약 180 mg 많은, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위).
일부 구체예에서, 날부핀의 두 번째 일일량은 앞서 설명된 바와 같이 선별되고, 그리고 이후, 환자가 가려움 질환으로부터 만족스러운 경감을 경험할 때까지 상향 적정될 수 있다. 용량을 적정하는 것은 기준선 두 번째 일일량을 투여하고, 이후 기준선 두 번째 일일량의 효력 및/또는 부작용 심각도를 결정하기 위한 기준선 두 번째 일일량 값에서 관찰 기간 후, 개체가 적절한 증상 경감을 경험하지 않으면 두 번째 일일량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 두 번째 일일량을 증가시키기 전에 기준선 두 번째 일일량에서 관찰 기간은 약 1 일 내지 약 21 일 (가령, 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일)일 수 있다. 두 번째 일일량은 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위 (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)에서 증분으로 적정될 수 있다. 두 번째 일일량은 하나 또는 그 이상의 단계에서 적정될 수 있다. 투약의 양은 단계적인데, 여기서 동일하거나, 또는 상이할 수 있는 복수의 적정 단계가 있다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 하루 2회 투약 섭생을 이용하고, 그리고 첫 번째 일일량은 두 번째 일일량보다 많다. 가령, 일부 구체예에서, 첫 번째 일일량은 두 번째 일일량보다 약 5 mg 내지 약 180 mg 많다 (가령, 약 5 mg 많은, 약 10 mg 많은, 약 15 mg 많은, 약 20 mg 많은, 약 25 mg 많은, 약 30 mg 많은, 약 35 mg 많은, 약 40 mg 많은, 약 45 mg 많은, 약 50 mg 많은, 약 55 mg 많은, 약 60 mg 많은, 약 65 mg 많은, 약 70 mg 많은, 약 75 mg 많은, 약 80 mg 많은, 약 85 mg 많은, 약 90 mg 많은, 약 95 mg 많은, 약 100 mg 많은, 약 105 mg 많은, 약 110 mg 많은, 약 115 mg 많은, 약 120 mg 많은, 약 125 mg 많은, 약 130 mg 많은, 약 135 mg 많은, 약 140 mg 많은, 약 145 mg 많은, 약 150 mg 많은, 약 155 mg 많은, 약 160 mg 많은, 약 165 mg 많은, 약 170 mg 많은, 약 175 mg 많은, 약 180 mg 많은, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위).
일부 구체예에서, 날부핀의 첫 번째 일일량은 앞서 설명된 바와 같이 선별되고, 그리고 이후, 환자가 가려움 질환으로부터 만족스러운 경감을 경험할 때까지 상향 적정될 수 있다. 용량을 적정하는 것은 기준선 첫 번째 일일량을 투여하고, 이후 기준선 첫 번째 일일량의 효력 및/또는 부작용 심각도를 결정하기 위한 기준선 첫 번째 일일량 값에서 관찰 기간 후, 개체가 적절한 증상 경감을 경험하지 않으면 첫 번째 일일량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 첫 번째 일일량을 증가시키기 전에 기준선 첫 번째 일일량에서 관찰 기간은 약 1 일 내지 약 21 일 (가령, 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일)일 수 있다. 첫 번째 일일량은 약 5 mg 내지 약 180 mg (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)일 수 있다.
적정 용량은 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위 (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)에서 증분일 수 있다. 첫 번째 일일량은 하나 또는 그 이상의 단계에서 적정될 수 있다. 투약의 양은 단계적인데, 여기서 동일하거나, 또는 상이할 수 있는 복수의 적정 단계가 있다.
따라서, 기준선 용량 및 하나 또는 그 이상의 적정 용량을 포함하는, 적정 용량으로 하루 1회 투약 섭생에서 전체 일일량은 약 5 mg 내지 약 180 mg (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)일 수 있다.
한 구체예에서, 초기 용량은 1 일 또는 2 일 동안 하루 1회 약 15 mg 내지 약 30 mg, 이후 2 내지 3 일 동안 하루 2회 약 30 mg, 그리고 이후, 예로서 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체의 경우에 하루 2회 약 60 mg 또는 120 mg, 또는 예로서, 신장 장애가 없는 개체의 경우에 하루 2회 약 90 mg 또는 180 mg까지 증가이다.
한 구체예에서, 본 발명 방법은 인간 환자에서 가려움증을 치료하는 것을 포함하고, (a) 가려움증으로 고통받는 인간 환자에 약 15 mg, 30 mg 또는 60 mg 날부핀을 내포하는 제어된 방출 제제에서 날부핀의 초기 투약 섭생을 하루 1회 또는 하루 2회 기초에서 경구 투여하는 단계; (b) 최소한 약 1, 2 또는 3 일의 치료 후 환자의 가려움증을 치료함에 있어서 날부핀의 투약 섭생의 유용성을 결정하는 단계; 그리고 (c) 상기 환자의 가려움증의 치료의 향상된 효력을 제공하기 위해, 단계 (b)에서 획득된 정보에 근거하여 경구 제어된 방출 날부핀 제제의 용량 및/또는 투약 간격을 조정하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 초기 투약은 하루 1회 또는 하루 2회 약 15 mg, 30 mg, 또는 60 mg이고, 그리고 효과적인 투약은 예로서, 미리 결정된 일정, 예를 들면, 약 2 또는 3 일 후 약 15 mg, 30 mg 또는 60 mg 증분에 근거된 또는 환자를 치료하는 의사에 의해 설계된 일정에 근거된 적정을 통해 획득된다.
일부 다른 구체예에서, 최대 일일량은 하루 1회 약 75 mg, 150 mg, 180 mg 또는 240 mg, 또는 하루 2회 240 mg, 360 mg, 480 mg, 600 mg 또는 720 mg이다. 한 구체예에서, 최대 일일량은 예로서, 신장 장애가 있거나 또는 없는 개체의 경우에 하루 1회 약 240 mg 또는 하루 2회 480 mg이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생의 유용성은 가려움증 시각 유사 척도 (VAS) 시험을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 투약 섭생의 유용성은 수치 순위평가 척도 (NRS)를 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 일부 다른 구체예에서, 투약 섭생의 유용성은 의학적 결과 연구 (MOS)와 관련된 수치 순위평가 척도 (NRS), 가려움 MOS 수면 척도, 병원 불안 우울 척도 (HADS), 환자 사정된 질환 심각도 척도, 또는 Skindex-10 또는 이들의 조합을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투약 섭생의 유용성은 독립적으로 또는 ItchApp을 통한 환자 전반적 사정 (PGA)과 관련된 NRS, vPGA, 건선 환자의 삶의 질 지수 (DLQI), 환자 이익 지수 (PBI), MOS 수면 척도, 또는 HADS 또는 이들의 조합을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투약 섭생의 유용성은 독립적으로 또는 양진 활성 점수 (PAS)와 관련된 NRS, 액티그래피를 이용한 야간 긁기, 신경 섬유 밀도 및 MOR/KOR 밀도를 통한 평가에 의해 결정될 수 있다.
다른 구체예에서, 날부핀의 용량의 유용성을 결정하는 것은 가려움증 시각 유사 척도 (VAS) 시험, 짧은 가려움 목록, Skindex-10, 수면의 가려움 MOS, Beck 우울증 지수, 그리고 가려움증 질환 심각도의 환자 범주화로 구성된 군에서 선택되는 기구를 이용한 환자의 가려움증 증상의 평가를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 개체, 예를 들면, 인간 또는 동물 환자는 하루 2회 투약 섭생으로 초기에 치료될 수 있고, 그리고 이후, 환자의 가려움증 증상을 치료하는데 효과적인 전체 일일량에 도달하는 첫 번째 일일량, 두 번째 일일량, 또는 둘 모두를 적정한 후, 투약 섭생은 하루 1회 용량으로 변화될 수 있다. 하루 2회 용량의 각 용량은 이후, 날부핀의 치료적으로 효과적인 하루 1회 용량을 제공하기 위해 본원에서 설명된 바와 같이 더욱 적정될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 투약 섭생은 하루 2회 용량이고, 그리고 첫 번째와 두 번째 용량 각각은 최대 치료 효과 및/또는 최소 부작용 심각도를 달성하도록 적정될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 하루 2회 투약 섭생에서 첫 번째와 두 번째 용량 각각은 약 5 mg 내지 약 240 mg (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)일 수 있다.
일부 구체예에서, 하루 2회 투약 섭생에서 첫 번째와 두 번째 일일량 각각은 약 5 mg 내지 약 240 mg (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)의 양으로 독립적으로 적정될 수 있다. 하루 2회 투약 섭생에서 첫 번째와 두 번째 용량은 하나 또는 그 이상의 단계에서 독립적으로 적정될 수 있다. 투약의 양은 단계적인데, 여기서 동일하거나, 또는 상이할 수 있는 복수의 적정 단계가 있다.
따라서, 각 투여를 위한 기준선 용량 및 각 투여를 위한 하나 또는 그 이상의 적정 용량을 포함하는, 하루 2회 투약 섭생에서 전체 일일량은 독립적으로, 하루에 약 5 mg 내지 하루에 약 480 mg (가령, 하루에 약 15 mg, 하루에 약 20 mg, 하루에 약 25 mg, 하루에 약 30 mg, 하루에 약 35 mg, 하루에 약 40 mg, 하루에 약 45 mg, 하루에 약 50 mg, 하루에 약 55 mg, 하루에 약 60 mg, 하루에 약 65 mg, 하루에 약 70 mg, 하루에 약 75 mg, 하루에 약 80 mg, 하루에 약 85 mg, 하루에 약 90 mg, 하루에 약 95 mg, 하루에 약 100 mg, 하루에 약 105 mg, 하루에 약 110 mg, 하루에 약 115 mg, 하루에 약 120 mg, 하루에 약 125 mg, 하루에 약 130 mg, 하루에 약 135 mg, 하루에 약 140 mg, 하루에 약 145 mg, 하루에 약 150 mg, 하루에 약 155 mg, 하루에 약 160 mg, 하루에 약 165 mg, 하루에 약 170 mg, 하루에 약 175 mg, 하루에 약 180 mg, 하루에 약 185 mg, 하루에 약 190 mg, 하루에 약 195 mg, 하루에 약 200 mg, 하루에 약 205 mg, 하루에 약 210 mg, 하루에 약 215 mg, 하루에 약 220 mg, 하루에 약 225 mg, 하루에 약 230 mg, 하루에 약 235 mg, 하루에 약 240 mg, 하루에 약 245 mg, 하루에 약 250 mg, 하루에 약 255 mg, 하루에 약 260 mg, 하루에 약 265 mg, 하루에 약 270 mg, 하루에 약 275 mg, 하루에 약 280 mg, 하루에 약 285 mg, 하루에 약 290 mg, 하루에 약 295 mg, 하루에 약 300 mg, 하루에 약 305 mg, 하루에 약 310 mg, 하루에 약 315 mg, 하루에 약 320 mg, 하루에 약 325 mg, 하루에 약 330 mg, 하루에 약 335 mg, 하루에 약 340 mg, 하루에 약 345 mg, 하루에 약 350 mg, 하루에 약 355 mg, 하루에 약 360 mg, 하루에 약 390 mg, 하루에 약 420 mg, 하루에 약 450 mg, 하루에 약 480 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 하루 3회 투약 섭생을 이용하고, 그리고 첫 번째 일일량은 두 번째와 세 번째 일일량보다 적다. 가령, 일부 구체예에서, 두 번째와 세 번째 일일량은 각각 독립적으로, 첫 번째 일일량보다 약 5 mg 내지 약 240 mg 많다 (가령, 약 5 mg 많은, 약 10 mg 많은, 약 15 mg 많은, 약 20 mg 많은, 약 25 mg 많은, 약 30 mg 많은, 약 35 mg 많은, 약 40 mg 많은, 약 45 mg 많은, 약 50 mg 많은, 약 55 mg 많은, 약 60 mg 많은, 약 65 mg 많은, 약 70 mg 많은, 약 75 mg 많은, 약 80 mg 많은, 약 85 mg 많은, 약 90 mg 많은, 약 95 mg 많은, 약 100 mg 많은, 약 105 mg 많은, 약 110 mg 많은, 약 115 mg 많은, 약 120 mg 많은, 약 125 mg 많은, 약 130 mg 많은, 약 135 mg 많은, 약 140 mg 많은, 약 145 mg 많은, 약 150 mg 많은, 약 155 mg 많은, 약 160 mg 많은, 약 165 mg 많은, 약 170 mg 많은, 약 175 mg 많은, 약 180 mg 많은, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위).
일부 구체예에서, 하루 3회 투약 섭생에서 날부핀의 첫 번째, 두 번째와 세 번째 일일량 각각은 앞서 설명된 바와 같이 선별되고, 그리고 이후, 환자가 가려움 질환으로부터 만족스러운 경감을 경험할 때까지 상향 적정될 수 있다. 용량을 적정하는 것은 기준선 용량을 투여하고, 이후 기준선 용량의 효력 및/또는 부작용 심각도를 결정하기 위한 기준선 용량 값에서 관찰 기간 후, 개체가 적절한 증상 경감을 경험하지 않으면 용량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 첫 번째, 두 번째와 세 번째 용량 중에서 한 가지에 대한 기준선에서 관찰 기간은 독립적으로, 약 1 일 내지 약 21 일 (가령, 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 7 일, 약 8 일, 약 9 일, 약 10 일, 약 11 일, 약 12 일, 약 13 일, 약 14 일, 약 15 일, 약 16 일, 약 17 일, 약 18 일, 약 19 일, 약 20 일, 약 21 일)일 수 있다. 용량 (가령, 하루 3회 투약 섭생에서 3회 용량 중에서 임의의 한 가지)은 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위 (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)에서 증분으로 적정될 수 있다. 두 번째 일일량은 하나 또는 그 이상의 단계에서 적정될 수 있다. 투약의 양은 단계적인데, 여기서 동일하거나, 또는 상이할 수 있는 복수의 적정 단계가 있다.
다른 구체예에서, 본 발명 방법은 하루 3회 투약 섭생을 이용하고, 그리고 첫 번째 일일량은 두 번째와 세 번째 일일량보다 많다. 가령, 일부 구체예에서, 첫 번째 일일량은 두 번째와 세 번째 일일량보다 약 5 mg 내지 약 240 mg 많다 (가령, 약 5 mg 많은, 약 10 mg 많은, 약 15 mg 많은, 약 20 mg 많은, 약 25 mg 많은, 약 30 mg 많은, 약 35 mg 많은, 약 40 mg 많은, 약 45 mg 많은, 약 50 mg 많은, 약 55 mg 많은, 약 60 mg 많은, 약 65 mg 많은, 약 70 mg 많은, 약 75 mg 많은, 약 80 mg 많은, 약 85 mg 많은, 약 90 mg 많은, 약 95 mg 많은, 약 100 mg 많은, 약 105 mg 많은, 약 110 mg 많은, 약 115 mg 많은, 약 120 mg 많은, 약 125 mg 많은, 약 130 mg 많은, 약 135 mg 많은, 약 140 mg 많은, 약 145 mg 많은, 약 150 mg 많은, 약 155 mg 많은, 약 160 mg 많은, 약 165 mg 많은, 약 170 mg 많은, 약 175 mg 많은, 약 180 mg 많은, 약 190 mg 많은, 약 200 mg 많은, 약 210 mg 많은, 약 220 mg 많은, 약 230 mg 많은, 약 240 mg 많은, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위).
일부 구체예에서, 하루 3회 투약 섭생에서 첫 번째, 두 번째와 세 번째 용량 각각은 앞서 설명된 바와 같이 선별되고, 그리고 이후, 환자가 가려움 질환으로부터 만족스러운 경감을 경험할 때까지 상향 적정될 수 있다. 용량을 적정하는 것은 기준선 용량을 투여하고, 이후 기준선 용량의 효력 및/또는 부작용 심각도를 결정하기 위한 기준선 용량 값에서 관찰 기간 후, 개체가 적절한 증상 경감을 경험하지 않으면 용량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 기준선 용량은 약 5 mg 내지 약 240 mg (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)일 수 있다.
적정 용량은 약 5 mg 내지 약 240 mg 범위 (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)에서 증분일 수 있다. 첫 번째, 두 번째와 세 번째 용량 각각은 하나 또는 그 이상의 단계에서 적정될 수 있다. 투약의 양은 단계적인데, 여기서 동일하거나, 또는 상이할 수 있는 복수의 적정 단계가 있다. 따라서, 기준선 용량 및 하나 또는 그 이상의 적정 용량을 포함하는, 적정 용량으로 하루 3회 투약 섭생에서 전체 일일량은 약 5 mg 내지 약 480 mg (가령, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 210 mg, 약 240 mg, 약 270 mg, 약 300 mg, 약 330 mg, 약 360 mg, 약 390 mg, 약 420 mg, 약 450 mg, 약 480 mg, 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)일 수 있다.
따라서, 각 투여를 위한 기준선 용량 및 각 투여를 위한 하나 또는 그 이상의 적정 용량을 포함하는, 하루 3회 투약 섭생에서 전체 일일량은 독립적으로, 하루에 약 5 mg 내지 하루에 약 480 mg (가령, 하루에 약 15 mg, 하루에 약 20 mg, 하루에 약 25 mg, 하루에 약 30 mg, 하루에 약 35 mg, 하루에 약 40 mg, 하루에 약 45 mg, 하루에 약 50 mg, 하루에 약 55 mg, 하루에 약 60 mg, 하루에 약 65 mg, 하루에 약 70 mg, 하루에 약 75 mg, 하루에 약 80 mg, 하루에 약 85 mg, 하루에 약 90 mg, 하루에 약 95 mg, 하루에 약 100 mg, 하루에 약 105 mg, 하루에 약 110 mg, 하루에 약 115 mg, 하루에 약 120 mg, 하루에 약 125 mg, 하루에 약 130 mg, 하루에 약 135 mg, 하루에 약 140 mg, 하루에 약 145 mg, 하루에 약 150 mg, 하루에 약 155 mg, 하루에 약 160 mg, 하루에 약 165 mg, 하루에 약 170 mg, 하루에 약 175 mg, 하루에 약 180 mg, 하루에 약 185 mg, 하루에 약 190 mg, 하루에 약 195 mg, 하루에 약 200 mg, 하루에 약 205 mg, 하루에 약 210 mg, 하루에 약 215 mg, 하루에 약 220 mg, 하루에 약 225 mg, 하루에 약 230 mg, 하루에 약 235 mg, 하루에 약 240 mg, 하루에 약 245 mg, 하루에 약 250 mg, 하루에 약 255 mg, 하루에 약 260 mg, 하루에 약 265 mg, 하루에 약 270 mg, 하루에 약 275 mg, 하루에 약 280 mg, 하루에 약 285 mg, 하루에 약 290 mg, 하루에 약 295 mg, 하루에 약 300 mg, 하루에 약 305 mg, 하루에 약 310 mg, 하루에 약 315 mg, 하루에 약 320 mg, 하루에 약 325 mg, 하루에 약 330 mg, 하루에 약 335 mg, 하루에 약 340 mg, 하루에 약 345 mg, 하루에 약 350 mg, 하루에 약 355 mg, 하루에 약 360 mg, 하루에 약 390 mg, 하루에 약 420 mg, 하루에 약 450 mg, 하루에 약 480 mg 또는 그 안에 임의의 다른 값 또는 값의 범위)일 수 있다.
일부 구체예에서, 개체, 예를 들면, 인간 또는 동물 환자는 하루 3회 투약 섭생으로 초기에 치료될 수 있고, 그리고 이후, 환자의 가려움증 증상을 치료하는데 효과적인 전체 일일량에 도달하는 첫 번째 일일량, 두 번째 일일량, 및/또는 세 번째 일일량을 적정한 후, 투약 섭생은 하루 2회 용량 또는 하루 1회 용량으로 변화될 수 있다. 하루 3회 용량의 각 용량은 날부핀의 치료적으로 효과적인 하루 1회 용량에 도달하기 위해 본원에서 설명된 바와 같이 더욱 적정될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 하루 3회 투약 섭생에서 두 번째 용량은 첫 번째와 세 번째 용량보다 클 수 있다. 또 다른 구체예에서, 세 번째 일일량은 첫 번째와 두 번째 용량 각각보다 클 수 있다. 게다가, 앞서 설명된 바와 같이, 하루 3회 섭생에서 첫 번째, 두 번째와 세 번째 용량 각각은 치료적으로 유효한 투약 섭생에 도달하기 위해, 다른 2회 용량과는 관계없이 적정될 수 있다.
일부 구체예에서, 단일 일일 용량은 저녁에 또는 취침 전에 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 단일 일일 용량은 아침에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 단일 일일량은 정오 (가령, 약 11 am 내지 약 1 pm) 무렵에 투여될 수 있다. 하루 2회 투약 섭생에서, 2회 용량은 아침에 및 저녁에 투여될 수 있다. 하루 3회 투약 섭생에서, 3회 용량은 아침에 제공된 1회 용량, 정오에 제공된 1회 용량 및 저녁에 제공된 1회 용량으로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 개체, 예를 들면, 인간 또는 동물 환자에서 가려움증을 치료하는 것을 포함하고, 가려움증으로 고통받는 개체, 예를 드면, 인간 또는 동물 환자에 μ-오피오이드 수용체 길항제인 제약학적 화합물 및 κ-오피오이드 수용체 효현제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 제약학적 화합물로 구성되는 약제의 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, μ-오피오이드 수용체 길항제인 제약학적 화합물 및 κ-오피오이드 수용체 효현제인 제약학적 화합물은 동일하다. 일부 구체예에서, 화합물은 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
일정한 구체예에서, 항가려움 작용제는 날부핀이고, 그리고 대사산물은 글루쿠로나이드 (아마도, 페놀 및 시클로헥산 고리 상에서), 2개의 히드록실화된 날부핀 대사산물 (시클로부탄 고리 상에서) 및 3개의 케톤 (시클로부탄 고리의 히드록실화, 그 이후에 카르보닐로 산화)을 포함한다. 일부 구체예에서, 날부핀 대사산물은 노르날부핀, 6-케토날부핀 및 날부핀 3-글루쿠로나이드를 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 날부핀 대사산물은 삼중 히드록실화된 날부핀, 모노-히드록실화된 날부핀, 또는 모노-글루쿠로나이드화된 날부핀 또는 이들의 조합을 포함한다. 일정한 구체예에서, 항-가려움증 작용제의 하나 또는 그 이상의 대사산물은 검출가능한 항-가려움증 활성을 갖지 않는다. 다른 구체예에서, 항-가려움증 작용제의 대사산물 중에서 하나 또는 그 이상은 항-가려움증 활성을 전시한다.
항-가려움증 작용제의 하나 또는 그 이상의 대사산물이 항-가려움증 활성을 전시하는 구체예에서, 항-가려움증 작용제의 투약 섭생은 항가려움 활성을 전시하는 하나 또는 그 이상의 대사산물의 청소율에 따라 본원에서 설명된 바와 같이 조정되고 및/또는 적정될 수 있다. 항가려움 작용제의 이런 용량 조정 및/또는 용량 적정은 현재의 항가려움 작용제로 치료된 환자에서 독성 효과를 방지하기 위해, 항가려움 작용제 및/또는 항가려움 활성을 또한 전시할 수 있는 하나 또는 그 이상의 대사산물의 축적을 예방하도록 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 완전하게 물질대사된다 (가령, 약 100% 물질대사된다). 다른 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 완전하게 물질대사되지 않는다 (가령, 약 100%보다 적게 물질대사된다). 가령, 일부 구체예에서, 항-가려움증 작용제는 약 100% 물질대사되거나, 약 95% 물질대사되거나, 약 90% 물질대사되거나, 약 85% 물질대사되거나, 약 80% 물질대사되거나, 약 75% 물질대사되거나, 약 70% 물질대사되거나, 약 65% 물질대사되거나, 약 60% 물질대사되거나, 약 55% 물질대사되거나, 약 50% 물질대사되거나, 약 45% 물질대사되거나, 약 40% 물질대사되거나, 약 35% 물질대사되거나, 약 25% 물질대사되거나, 약 20% 물질대사되거나, 약 15% 물질대사되거나, 약 10% 물질대사되거나, 약 5% 물질대사되거나, 약 1% 물질대사되거나, 또는 약 0% 물질대사된다. 일정한 구체예에서, 투석가능한 항-가려움증 작용제의 양은 항-가려움증 작용제 또는 이의 대사산물 중에서 하나 또는 그 이상의 축적 수준, 예를 들면, 혈장 수준에 의해 계측되거나 또는 모니터링될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명 방법은 항가려움 작용제, 또는 이의 하나 또는 그 이상의 대사산물의 혈장 농도를 모니터링하는 것을 더욱 포함할 수 있다. 이런 모니터링은 일과적인 혈액 검사를 통해 환자의 혈액 내에 항가려움 작용제, 또는 이의 하나 또는 그 이상의 대사산물의 농도의 계측을 통해 수행될 수 있다. 이런 시험은 항가려움 작용제, 또는 이의 하나 또는 그 이상의 대사산물의 피크 혈장 농도를 결정하는데 적합한 간격에서 수행될 수 있다. 본원에서 설명된 바와 같은 용량의 적정은 또한, 본 발명 방법에서 항가려움 작용제, 또는 이의 하나 또는 그 이상의 대사산물의 안전한 수준을 유지하기 위해 혈액 검사 (가려움증 경감의 치료 수준을 결정하기 위한 위에서 설명된 정성적 척도에 더하여)를 통해 수행될 수 있다. 일단 항가려움 작용제, 또는 이의 하나 또는 그 이상의 대사산물의 청소율이 확립되면, 상기에서 설명된 바와 같은 표적 C최대 및 AUC(0-∞) 범위를 제공하는 적절한 투약 섭생이 선별될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따라, 본 발명의 방법에 따른 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 투여는 통계학적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 한 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 미국에서 하나 또는 그 이상의 규제 당국, 예를 들면, FDA 또는 다른 국가에 의해 제공된 하나 또는 그 이상의 표준 또는 규준에 근거하여 결정된다. 다른 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 규제 당국 승인된 임상 시험 설정 및/또는 절차로부터 획득된 결과에 근거하여 결정된다.
일부 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 최소한 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 2000명의 환자 개체군에 근거하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 무작위화 이중 맹검 임상 시험 설정으로부터 획득된 데이터에 근거하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 약 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01보다 적거나 또는 이와 동등한 p 값을 갖는 데이터에 근거하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%보다 크거나 또는 이와 동등한 신뢰 구간을 갖는 데이터에 근거하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 예로서, 미국에서 FDA에 의한, 본 발명에 의해 제공된 방법의 III 단계 임상 시험의 승인 시에 결정된다.
일부 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 임의선택적으로 표준 간호와 합동으로, 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로 치료된 최소한 300 또는 350명의 환자 개체군의 무작위화된 이중 맹검 임상 시험에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 통계학적으로 유의한 치료 효과는 임의선택적으로 가려움증 사정을 위한 임의의 다른 통상적으로 인정되는 규준과 합동으로, NRS를 일차 효력 파라미터로서 이용하여, 최소한 300 또는 350명의 환자 개체군의 무작위화된 임상 시험에 의해 결정된다.
일반적으로, 통계학적 분석은 규제 당국, 예를 들면, 미국에서 FDA 또는 유럽 또는 임의의 다른 국가에 의해 허용된 임의의 적절한 방법을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 통계학적 분석은 비-계층화된 분석, 예로서 Kaplan-Meier, Jacobson-Truax, Gulliken-Lord-Novick, Edwards-Nunnally, Hageman-Arrindel로부터 로그 순위 분석 및 계층적 선형 모형화 (HLM) 및 Cox 회귀 분석을 포함한다.
다음의 무제한적 실시예는 본 발명의 다양한 양상을 예증한다.
실시예
실시예 1 내지 3
3가지 지속된 방출 전달 시스템이 잔탄 검, 로커스트 콩 검, 황산칼슘 이수화물, 그리고 만니톨을 고속 혼합기/제립기에서 3 분 동안 건성 혼합함으로써 제조되었다. 세단기/임펠러를 작동하는 동안, 물이 건성 혼합된 혼합물에 분무되고, 그리고 다른 6 분 동안 제립화되었다. 이후, 제립화 과정은 중지되고, 그리고 혼합기/제립화 통이 긁어내졌다. 세단기/임펠러를 작동하는 동안, 과립은 1분 더 혼합되었다. 과립이 경도에 대해 점검된 후, 세단기/임펠러를 작동하면서 추가 물이 과립에 첨가되고 추가 3.5 분 동안 제립화되었다. 과립은 이후, 중량으로 약 4%보다 적은 LOD (건조 감량)로 건조되었다. 과립은 이후, 스크린 #1521-0033을 이용하여 제분되었다. 이들 성분의 상대적 양은 표 1에서 열거된다.
지속된 방출 전달 시스템 부형제 실시예 1 % 실시예 2% 실시예 3%
잔탄 검, NF 8.0 12.0 20.0
로커스트 콩 검, FCC 12.0 18.0 30.0
만니톨, USP 70.0 60.0 40.0
황산칼슘 이수화물, NF 10.0 10.0 10.0
주사용 무균수, USP1 - - -
총합 100.0 100.0 100.0
1 주사용 무균수, USP는 처리 동안 제거된다
실시예 4 내지 7
상이한 양의 검을 내포하는 일련의 정제가 실시예 3의 지속된 방출 전달 시스템을 이용하여 제조되었다. 정제당 성분의 양은 표 2에서 열거된다.
성분
 실시예 4
Mg		 실시예 5
Mg		 실시예 6
mg		 실시예 7
mg
날부핀 HCl, USP 60 60 60 60
지속된 방출 전달 시스템 601 1201 1801 901
마그네슘 스테아르산염, NF 0.5 1.8 1.2 0.75
전체 중량 120.5 181.8 241.2 150.75
활성물:검 1:0.5 1:1 1:1.5 1:0.75
압형 크기 0.2812" 0.2812" 0.3125" 0.2812"
경도 (Kp) 1.2 8.8 8.9 7.2
1 실시예 3의 지속된 방출 시스템
이들 정제는 혼합기에서 날부핀을 지속된 방출 전달 시스템과 혼합함으로써 제조되었다. 마그네슘 스테아르산염이 #30 그물망 스크린 체에 통과되었고, 그리고 이후, 날부핀 및 지속된 방출 전달 시스템을 내포하는 건성 블렌드와 혼합되었다. 이러한 윤활된 블렌드는 지시된 전체 중량의 정제를 만들기 위해 표 2에서 특정된 바와 같은 압형을 이용하여 압축되었다.
실시예 4-7의 정제는 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여, USP Procedure Drug Release General Chapter <711> Dissolution에 따라 시험관내 % 방출 비율에 대해 시험되었다. 시험은 100 mM 인산암모늄 완충액에서 pH 6.8, 37 ℃/15 dpm (분당 붕괴수)에서 수행되었다. 결과는 표 3에서 도시된다.
용해 시간(시) 실시예 4
pH 6.8		 실시예 5
pH 6.8		 실시예 6
pH 6.8		 실시예 7
pH 6.8
0 0 0 0 0
1 29.3 23.8 19.5 25.0
2 41.8 35.1 29.4 35.9
4 59.2 51.7 45.0 53.0
6 72.9 65.6 56.4 67.1
8 84.2 77.8 65.3 79.6
12 98.1 92.9 81.0 93.9
잔존물 4.3 6.9 16.3 6.0
% 회수 102.4 98.8 97.3 99.9
실시예 8 내지 10
상이한 양의 검 및 상이한 지속된 방출 전달 시스템을 내포하는 일련의 정제가 실시예 1과 2의 지속된 방출 전달 시스템을 이용하여 제조되었다. 정제당 성분의 양은 표 4에서 열거된다.
성분 실시예 8
mg		 실시예 9
Mg		 실시예 10
mg
날부핀 HCl, USP 60 60 60
지속된 방출 전달 시스템 2252 1503 1003
마그네슘 스테아르산염 1.43 1.1 0.8
전체 중량 286.4 211.1 160.8
활성물:검 1:0.75 1:0.75 1:0.5
압형 크기 0.3125" 0.3125" 0.2812"
경도 (Kp) 20 17 20
2실시예 1의 지속된 방출 전달 시스템
3실시예 2의 지속된 방출 전달 시스템
이들 정제는 먼저, 실시예 8의 경우에 혼합기에서, 그리고 실시예 9와 10의 경우에 고전단 제립기에서 날부핀을 지속된 방출 전달 시스템과 혼합함으로써 제조되었다. 실시예 9와 10의 경우에, 블렌드는 이후, 일관된 제립화가 달성될 때까지 물로 제립화되고, 그 이후에 70 ℃에서 30 분 동안 유동층 건조기에서 건조되었다. 건조된 과립은 이후, 1521-0050 스크린을 이용하여 2500 rpm에서 Fitzmill에 통과되었다. 마그네슘 스테아르산염이 #30 그물망 스크린 체에 통과되고, 그리고 이후, 실시예 9와 10의 경우에 제분된 과립 및 실시예 8의 경우에 건성 블렌드와 5 분 동안 혼합되었다. 윤활된 블렌드는 지시된 전체 중량의 정제를 만들기 위해 표 4에서 특정된 바와 같은 압형을 이용하여 압축되었다.
실시예 8-10의 정제는 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여, USP Procedure Drug Release General Chapter <711> Dissolution에 따라 시험관내 % 방출 비율에 대해 시험되었다. 시험은 37 ℃/15 dpm에서 pH 변화에서 수행되었다. pH 변화는 다음과 같았다: 첫 번째 시간 동안 pH 1.2, 두 번째 시간 동안 pH 4.5, 그리고 두 번째 시간 후 및 시험의 지속 기간 내내 pH 6.8. 결과는 표 5에서 도시된다.
용해 시간 (시) 실시예 8
pH 변화		 실시예 9
pH 변화		 실시예 10
pH 변화
0 0.0 0 0
1 19.4 18.8 22.5
2 36.4 39.7 45.3
4 59.0 66.3 73.2
6 72.5 82.6 89
8 79.4 89.8 95.9
12 82.1 92.3 100.1
잔존물 0.1 0.1 0.8
% 회수 82.2 92.4 100.9
실시예 11 내지 16
미정질 셀룰로오스 (Emococel 90M)와 합동으로 검의 양의 효과를 결정하기 위해, 정제의 6개 배치가 실시예 3의 지속된 방출 전달 시스템을 이용하여 제조되었다. 실시예 11-16에서 이용된 활성물: 검 비율의 범위는 1:0.25 및 1:0.5 사이에서 변하였다. 이들 정제의 조성은 표 6에서 도시된다.
성분 실시예 11 mg/정제 실시예 12 mg/정제 실시예 13 mg/정제 실시예 14 mg/정제 실시예 15 mg/정제 실시예 16 mg/정제
지속된 방출 전달 시스템 304 604 604 304 604 604
날부핀 HCl 60 60 60 60 60 60
미정질 셀룰로오스 30 30 60 60 120 -
마그네슘 스테아르산염 0.6 0.8 0.9 0.8 1.2 0.6
전체 중량 (mg) 120.6 150.8 180.9 150.8 241.2 120.6
활성물:검 1:0.25 1:0.5 1:0.5 1:0.25 1:0.5 1:0.5
압형 크기 0.2500" 0.2812" 0.2812" 0.2812" 0.3125" 0.2500"
경도 (Kp) 10.2 10 12 13 22 13.2
4실시예 3의 지속된 방출 전달 시스템
실시예 11-15의 정제는 먼저, 마그네슘 스테아르산염을 #30 그물망 스크린 체를 통해 체질함으로써 제조되었다. 이후, 블렌더에서 5 분 동안 날부핀을 지속된 방출 전달 시스템 및 마그네슘 스테아르산염과 혼합한다. 윤활된 블렌드는 지시된 전체 중량의 정제를 만들기 위해 표 6에서 특정된 바와 같은 압형을 이용하여 압축되었다.
실시예 16의 정제는 고전단 제립기에서 날부핀을 지속된 방출 전달 시스템과 혼합함으로써 제조되었다. 블렌드는 이후, 일관된 제립화가 달성될 때까지 물로 제립화되었다. 과립은 이후, 70 ℃에서 40 분 동안 유동층 건조기에서 건조된다. 건조된 과립은 이후, 1521-0050 스크린을 이용하여 2500 rpm에서 Fitzmill에 통과되었다. 마그네슘 스테아르산염이 430 그물망 스크린 체에 통과되고, 그리고 이후, 제분된 블렌드와 5 분 동안 혼합되었다. 윤활된 블렌드는 지시된 전체 중량의 정제를 만들기 위해 표 6에서 특정된 바와 같은 압형을 이용하여 압축되었다.
실시예 11-16의 정제는 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여, USP Procedure Drug Release General Chapter <711> Dissolution에 따라 시험관내 % 방출 비율에 대해 시험되었다. 시험은 실시예 8-10에 대해 앞서 설명된 바와 같이, 37 ℃/15 dpm에서 pH 변화에서 수행되었다. 결과는 표 7에서 도시된다.
용해 시간(시) 실시예 11
pH 변화		 실시예 12
pH 변화		 실시예 13
pH 변화		 실시예 14
pH 변화		 실시예 15
pH 변화		 실시예 16
pH 변화
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
1 93.2 59.4 94.5 93.4 92.1 17.1
2 94.4 73.0 96.0 94.8 93.4 39.7
4 94.5 84.5 96.0 94.8 93.5 64.4
6 94.5 87.4 96.0 94.8 93.5 74.6
8 94.5 88.7 96.0 94.8 93.5 81.5
12 94.5 90.2 96.0 94.8 93.5 93.1
잔존물 0.0 1.2 0.0 0.0 0.0 7.0
% 회수 94.5 91.5 96.0 94.8 93.5 100.1
실시예 17 및 18
이중층 정제의 2개 배치가 실시예 2의 지속된 방출 전달 시스템을 이용하여 제조되었다 (실시예 17과 18). 이중층 정제에서, 정제의 첫 번째 층은 상대적으로 느린 지속된 방출을 제공하도록 조제되었다; 두 번째 층은 상대적으로 빠른 (즉시) 방출을 제공하도록 조제되었다. 이중층 정제의 시험관내 용해 프로필은 지속된 방출을 제공하도록 조제된 단일 층 정제의 용해 프로필과 비교되었다 (실시예 9). 이들 정제의 조성은 표 8에서 도시된다.
성분 실시예 17
mg/정제		 실시예 18
mg/정제		 실시예 9
mg/정제
연장된 방출 층 (ER)
지속된 방출 전달 시스템 112.55 112.95 150
날부핀 HCl 45 45 60
마그네슘 스테아르산염 0.8 0.8 1.1
ER 중량 158.3 158.3 211.1
즉시 방출 층 (IR)
지속된 방출 전달 시스템 6.05 해당 사항 없음
날부핀 HCl 15.0 해당 사항 없음
미정질 셀룰로오스, NF (Emcocel 90 M) 35.7 해당 사항 없음
크로스카르멜로스 나트륨, NF (Primellose ®) 3.0 해당 사항 없음
마그네슘 스테아르산염, NF 0.3 해당 사항 없음
IR 중량 60.0 해당 사항 없음
전체 중량 218.3 218.3 211.1
활성물:검 1:0.6 1:0.6 1:0.75
압형 크기 0.2812" 0.2812" 0.3125"
경도 해당 사항 없음 해당 사항 없음 17
5실시예 2의 지속된 방출 전달 시스템
연장된 방출 층의 경우에, 날부핀은 고전단 제립기에서 3 분 동안 지속된 방출 전달 시스템과 혼합되었다. 혼합물은 일관된 제립화가 달성될 때까지 물로 제립화되고, 그 이후에 축축한 덩어리는 70 ℃에서 20 분 동안 유동층 건조기에서 건조되었다. 건조된 과립은 이후, 1521-0050 스크린을 이용하여 2500 rpm에서 Fitzmill에 통과되었다. 즉시 방출 층의 경우에, 날부핀은 V-블렌더에서 10 분 동안 지속된 방출 전달 시스템, 미정질 셀룰로오스 (Emcocel® 90M), 그리고 크로스카르멜로스 나트륨, NF (Primellose®)와 혼합되었다. 마그네슘 스테아르산염이 #30 그물망 스크린 체에 통과되었다. 느린 방출 층의 제분된 과립은 체질된 마그네슘 스테아르산염과 V-블렌더에서 5 분 동안 혼합되었고, 그리고 즉시 방출 층의 건성 블렌드는 별도로, 체질된 마그네슘 스테아르산염과 V-블렌더에서 5 분 동안 혼합되었다. 연장된 방출 층 및 즉시 방출 층의 이러한 윤활된 블렌드는 이후, 지시된 전체 중량의 정제를 만들기 위해 표 8에서 특정된 압형을 이용하여 이중층 정제로 압축되었다.
실시예 17-18의 정제는 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여, USP Procedure Drug Release USP General Chapter <711> Dissolution에 따라 시험관내 % 방출 비율에 대해 시험되었다. 시험은 실시예 8-10에 대해 앞서 설명된 바와 같이, 37 ℃/15 dpm에서, 실시예 8-10에 대해 앞서 설명된 바와 같은 pH 변화에서 수행되었다. 결과는 표 9에서 도시된다. 이중층 정제의 용해 프로필을 단일-층 정제와 비교하는 목적으로, 실시예 9에 대한 용해 데이터 또한 표 9에서 도시된다.
용해 시간(시) 실시예 17
pH 변화		 실시예 18
pH 변화		 실시예 9
pH 변화
0 0 0.0 0
1 44.5 42.6 18.0
2 62.8 62.7 39.7
4 83.1 84.3 66.3
6 92.3 92.3 82.6
8 94.0 93.7 89.8
12 94.0 93.9 - 92.3
잔존물 0.0 0 0.1
% 회수 94.1 93.9 92.4
실시예 19 및 20
임상 연구를 위해, 이중층 정제의 1개 배치 및 단일 층 정제의 1개 배치가 실시예 2의 지속된 방출 전달 시스템을 이용하여 제조되었다. 정제의 첫 번째 층은 상대적으로 느린 지속된 방출을 제공하도록 조제되었다; 두 번째 층은 상대적으로 빠른 (즉시) 방출을 제공하도록 조제되었다. 이들 정제의 조성은 표 10에서 도시된다.
성분 양 mg/정제 (%)
성분 실시예 19(F-2) 실시예 20(F-1)
연장된 방출 층 (ER)
지속된 방출 부형제 (30%) 112.56 150.06
날부핀 HCl 45.0 60.0
마그네슘 스테아르산염, NF 0.8 1.10
주사용 무균수, USPㆍ ㆍ ㆍ
Mg/정제 중량 (ER 부분) 158.3 211.1
즉시 방출 층 (IR)
날부핀 HCl 15.0
미정질 셀룰로오스, NF 41.7
크로스카르멜로스 나트륨, NF 3.0
마그네슘 스테아르산염, NF 0.3
Mg/정제 중량 (IR 부분) 60.0
전체 중량 (mg/정제) 218.3 211.1
정제의 유형 이중층(ER/IR) 단일 층 (ER)
활성물 대 검 비율 1:0.75 1:0.75
압형 크기 0.3125 0.3125
경도 ~11 Kp ~11 Kp
ㆍ주사용 무균수, USP는 처리 동안 제거된다
6실시예 2의 지속된 방출 전달 시스템
실시예 19와 20의 연장된 방출 층의 경우에, 날부핀은 세단기를 끈 상태에서 300 rpm에서 임펠러 속도로 5 분 동안 고전단 제립기 (6-리터 Diosna-Pharma 혼합기 1/6)에서 지속된 방출 전달 시스템과 혼합되었다. 혼합기가 중단된 후, 통이 긁어내졌고, 그리고 표본이 LOD를 위해 채취되었다. 임펠러와 세단기가 300 rpm에서 작동하는 동안, 혼합물은 2 분 동안 물로 제립화되었다. 혼합기가 중단된 후, 통이 긁어내졌다. 임펠러 속도가 500 rpm에서, 그리고 세단기 속도가 300 rpm에서 작동하는 동안, 제립화가 추가 1 분 동안 혼합함으로써 지속되었다. 혼합의 종결점에서, 통이 긁어내졌다. 임펠러 및 세단기가 300 rpm에서 작동하는 동안, 추가의 물 (약 50.0 g)이 첨가되고, 그리고 실시예 19에서 2 분 동안 및 실시예 20에서 1 분 동안 제립화되었다. 일관된 과립을 달성하기 위해, 임펠러 및 세단기가 각각 500 및 300 rpm에서 작동하는 동안, 과립이 실시예 19에서 추가 3 분 및 실시예 20에서 1 분 동안 혼합되었다. 이후, 축축한 덩어리는 70 ℃에서 30 분 동안 Uni-Glatt 유동층 건조기에서 건조되었다. 건조된 과립은 이후, 1521-0033 스크린을 이용하여 2200-2700 rpm의 속도로 Fitzmill, 나이프에 전방으로 통과되었다. 마그네슘 스테아르산염이 #30 그물망 스크린 체에 통과되었다. 실시예 19와 20에 대한 연장된 방출 층의 제분된 과립은 4-쿼터 스테인리스강 쉘이 달린 V-블렌더에서 5 분 동안, 체질된 마그네슘 스테아르산염과 별도로 혼합되었다.
실시예 20의 경우에, 연장된 방출 층의 윤활된 블렌드는 지시된 전체 중량의 정제를 만들기 위해, 표 11에서 특정된 압형을 이용한 Piccola 정제 프레스로 단일 층 정제로 압축되었다.
실시예 19의 즉시 방출 층 부분에서, 날부핀은 P-K 블렌드 마스터 V-블렌더에서 5 분 동안 미정질 셀룰로오스 (Emcocel 90M)와 혼합되었다. 혼합물에, 크로스카르멜로스 나트륨, NF (Primellose®)가 첨가되고 5 분 동안 혼합되었다. 마그네슘 스테아르산염이 #30 그물망 스크린 체에 통과되었다. 실시예 19의 연장된 방출 층 부분의 제분된 과립은 4-쿼터 스테인리스강 쉘이 달린 V-블렌더에서 5 분 동안, 체질된 마그네슘 스테아르산염과 혼합되었고, 그리고 즉시 방출 층 부분의 건성 블렌드는 별도로, 4-쿼터 스테인리스강 쉘이 달린 V-블렌더에서 5 분 동안, 체질된 마그네슘 스테아르산염과 혼합되었다. 연장된 방출 층 부분 및 즉시 방출 층 부분의 이러한 윤활된 블렌드는 이후, 지시된 전체 중량의 정제를 만들기 위해 표 10에서 특정된 압형을 이용한 Piccola 정제 프레스로 이중층 정제로 압축되었다.
실시예 19-20의 정제는 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여, USP Procedure Drug Release USP General Chapter <711> Dissolution에 따라 시험관내 % 방출 비율에 대해 시험되었다. 시험은 37 ℃/15 dpm에서 pH 6.8에서 수행되었다. 결과는 표 11에서 도시된다.
용해 시간 (시) 실시예 19(F-2) 실시예 20(F-1)
0 0 0
1 47 26
3 69 51
4 77 61
6 88 76
8 95 86
12 99 96
잔존물 0 2
회수 99 98
이들 데이터는 이중층 (ER/IR) 제제 (실시예 19(F-2))로부터 용해 속도가 각각, 1 시간 및 4 시간 시점에서 단일 층 (ER) 제제 (실시예 20(F-1))로부터 속도보다 약 21%와 16% 빨랐다는 것을 증명한다.
임상 연구
금식 조건 하에 I 단계, 개방 표지, 5개 치료군, 단일 용량 단계적 확대 연구가 수행되었고, 그리고 약동학적 데이터가 다음의 제제로 획득되었다: a) 지속된 전달 시스템-날부핀 60 mg 이중층 정제 (IR/ER) (실시예 19 (F-2)), b) 지속된 전달 시스템-날부핀 60 mg 단일 층 정제 (ER) (실시예 20(F-1)), c) 60 mg 단일 층 정제의 2개 정제 (ER, 120 mg 전체 용량), d) 60 mg 단일 층 정제의 3개 정제 (ER, 180 mg 전체 용량) 및 e) 1회분의 날부핀 즉시 방출 60 mg 경구 용액 (대조). 11명의 건강한 지원자가 초기에 등록되었고 6명 개체가 5가지 치료 모두를 완결하였다. 약동학적 데이터는 산술 평균 결과 및 기하 평균 결과 둘 모두로서 아래에 요약된다. 각 시점에 대한 날부핀의 평균 혈액 수준 ("혈장") 농도는 표 16에서 도시된다. 각 제제에 대한 시간과 대비하여 평균 날부핀 혈장 농도의 대수 그래프는 도 1에서 도시된다.
약동학적 파라미터
산술 평균 값
제제 C최대
ng/mL		 ㆍT최대
(시)		 AUC(0-t)(ng ㆍ 시간/mL) AUC(0-∞)(ng ㆍ 시간/mL)
60 mg (F-2) 8.58 1.5 75.95 83.87
60 mg (F-1) 7.17 3.5 78.73 90.70
120 mg (F-1) 12.87 6.0 154.63 170.75
180 mg (F-1) 15.59 8.0 200.63 213.22
60 mg 경구 13.75 1.0 61.85 68.50
용액 (IR)
ㆍ보고된 중앙 T최대 값
상대적 생체이용률
(용량 정규화된 산술 평균 값에 근거됨)
C최대 비율 AUC (0-t)비율 AUC (0-∞)비율
60 mg (F-2)/ER 0.62 1.23 1.22
60 mg (F-1)/ER 0.52 1.27 1.32
120 mg (F-1)/ER 0.47 1.25 1.25
180 mg (F-1)/ER 0.38 1.08 1.04
약동학적 파라미터
기하 평균 값
제제 C최대
ng/mL		 AUC(0-t)(ng ㆍ 시간/mL) AUC(0-∞)(ng ㆍ 시간/mL)
60 mg (F-2) 7.58 68.72 77.85
60 mg (F-1) 6.28 69.95 85.65
120 mg (F-1) 12.24 140.61 158.62
180 mg (F-1) 13.67 175.73 189.32
60 mg 경구 12.48 56.29 63.14
용액 (IR)
상대적 생체이용률
(용량 정규화된 산술 평균 값에 근거됨)
C최대 비율 AUC (0-t) 비율 AUC (0-∞) 비율
60 mg (F-2)/ER 0.62 1.22 1.23
60 mg (F-1)/ER 0.50 1.24 1.36
120 mg (F-1)/ER 0.49 1.25 1.26
180 mg (F-1)/ER 0.37 1.04 1.00
날부핀 혈장 농도
농도 (ng/mL)
시점(시) 60 mg IR 60 mg(F-1) 60 mg(F-2) 120 mg(F-1) 180 mg(F1)
0 0 0 0 0 0
0.25 10.57 1.83 0.79 1.01 1.00
0.5 14.81 4.69 1.71 2.94 3.55
1 13.53 7.57 3.33 6.51 7.87
1.5 11.20 7.42 3.63 8.81 10.59
2 9.77 6.89 5.88 9.41 11.40
3 6.58 6.18 4.96 9.04 11.90
4 4.65 5.36 4.77 8.20 10.71
6 3.29 5.31 6.18 10.45 14.01
8 1.76 4.00 4.76 8.55 10.59
12 1.67 2.83 3.32 6.77 9.20
16 1.01 1.87 2.24 4.27 5.14
20 0.76 1.13 1.51 2.96 3.27
24 0.68 0.84 1.11 2.02 2.46
36 NTㆍ 0.57 0.54 0.94 0.98
48 NT NT NT NT 0.75
ㆍ시험되지 않음
일반적으로, F-1 (실시예 20) 및 F-2 (실시예 19) 제제는 즉시 방출 경구 용액과 비교하여 더욱 높은 AUC (0-t 및 0-∞), 그리고 더욱 낮은 C최대 값 (산술 및 기하 평균 값 둘 모두)을 가졌다. 이들 차이는 AUC (0-t 및 0-∞)의 경우에 중간이고 C최대의 경우에 중간 내지 유의미하였고, 그리고 F-1 및 F-2 제제의 즉시 방출 경구 용액과의 용량-정규화된 비교에 근거되었다. AUC (0-t 및 0-∞)에서 최소 차이는 60 mg의 비교 용량에서 F-1 및 F-2 제제 사이에서 목격되었다.
이들 데이터는 지속된 방출 날부핀 제제에 대한 경구 생체이용률이 즉시 방출 대조 제제의 것보다 컸다는 것을 증명한다. 구체적으로, 제제 F-2의 경구 이용가능성은 혈장 농도 시간 곡선 아래 면적에 대한 기하 평균 값에 근거하여, 즉시 방출 경구 용액의 것보다 23% 컸다. 유사하게, 제제 F-1의 경구 생체이용률은 혈장 농도 시간 곡선 아래 면적에 대한 기하 평균 값에 근거하여, 즉시 방출 경구 용액의 것보다 36% 컸다.
지속된 방출 제제에 대한 C최대 값은 즉시 방출 경구 용액에서 관찰된 C최대의 대략 60%이었다. 이들 데이터는 유해한 사건 (즉, 부작용)에 대한 잠재력이 즉시 방출 제제와 비교하여 지속된 방출 제제에서 감소될 수 있었다는 것을 암시한다.
보고된 중앙 T최대 값은 경구 용액, F-2 및 F-1 제제에 대해 각각 1.0, 1.5 및 3.5 시간이었다. 더욱 긴 T최대 값은 F-1 제제의 2가지 더욱 높은 용량에서 관찰되었다 (120 및 180 mg 용량의 경우에 각각 6.0 및 8.0 시간).
용량 선형성이 F-1 제제의 3가지 용량 (60, 120 및 180 mg) 모두에서 관찰되었다.
도 1에서 보여지는 바와 같이, 연장된 방출 제제에 대한 날부핀의 혈장 농도는 투여 직후에 하나 또는 그 이상의 피크까지 빠르게 증가하고, 그 이후에 안정기 영역에 도달한다. 안정기 기간의 지속 기간은 제제의 투여 강도와 유형에 따라 변하지만, 일반적으로 약 1.5 시간 내지 약 10 시간의 범위 안에 있다. 대조적으로, 즉시 방출 제제에 대한 혈장 수준은 빠르게 최대화하고, 그 이후에 시점으로부터 시점까지 날부핀 농도에서 즉각적인 감소가 뒤잇는다. 안정기 기간 이후에, 한 시점으로부터 그 다음 시점까지 날부핀 혈장 농도에서 감소가 나타난다.
실시예 21
날부핀 60 mg 연장된 방출 정제
실시예 21의 60 mg 연장된 방출 날부핀 정제는 아래와 같이 제조되었다: 날부핀 HCl 및 TIMERx M30A가 고전단 혼합기에 첨가되고 저속에서 건성 혼합되었다. 제립화 용액 (주사용수 또는 정제수)이 이후, 저속에서 혼합기에 도입되었다. 차후 혼합물은 고속에서 제립화되고 유동층 프로세서에서 건조되었다. 건조된 과립은 전통적인 제분기를 통해 제분되고 크기산정되었다. 제분된 과립은 이후, 확산 (회전식) 혼합기 내로 이전되었다. 마그네슘 스테아르산염이 확산 혼합기에 첨가되고 혼합되었다. 최종 블렌드는 회전식 정제 프레스를 이용하여 압축되었다. 결과의 정제는 이후, 전통적인 제피기를 이용하여 비기능적 코팅으로 코팅되었다.
비기능적 코팅을 갖는 60 mg 연장된 방출 날부핀 정제
성분 mg/정제
날부핀 HCl 60.0
TIMERx M30A1 150.0
(만니톨) (90.0)
(로커스트 콩 검) (27.0)
(잔탄 검) (18.0)
(황산칼슘 이수화물) (15.0)
마그네슘 스테아르산염 1.1
오파드라이 II 퍼플 6.3
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 217.4
1실시예 2의 지속된 방출 부형제
실시예 21의 제제는 비기능적 코팅의 첨가를 제외하고, 실시예 9 및 20의 정제 제제와 동일하다.
실시예 22
날부핀 60 mg 연장된 방출 정제
실시예 22의 60 mg 연장된 방출 날부핀 정제는 아래와 같이 제조되었다: 날부핀 HCl 및 TIMERx M30A가 고전단 혼합기에 첨가되고 저속에서 건성 혼합되었다. 제립화 용액 (주사용수 또는 정제수)이 이후, 저속에서 혼합기에 도입되었다. 차후 혼합물은 고속에서 제립화되고 유동층 프로세서에서 건조되었다. 건조된 과립은 제분되고 전통적인 제분기를 통해 크기산정되었다. 제분된 과립은 이후, 확산 (회전식) 혼합기 내로 이전되었다. 히드록시프로필 셀룰로오스가 확산 혼합기에 첨가되고 혼합되었다. 그 후에, 마그네슘 스테아르산염이 확산 혼합기에 첨가되고 혼합되었다. 최종 블렌드는 회전식 정제 프레스를 이용하여 압축되었다. 결과의 정제는 이후, 전통적인 제피기를 이용하여 비기능적 코팅으로 코팅되었다.
히드록시프로필 셀룰로오스의 첨가 및 TimeRx 부형제의 감소를 갖는 60 mg 연장된 방출 날부핀 정제
성분 mg/정제
날부핀 HCl 60.0
TIMERx M30A1 120.0
(만니톨) (72.0)
(로커스트 콩 검) (21.6)
(잔탄 검) (14.4)
(황산칼슘 이수화물) (12.0)
히드록시프로필셀룰로오스 30.0
마그네슘 스테아르산염 1.6
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 211.6
1실시예 2의 지속된 방출 부형제
실시예 23-28
실시예 23-28의 날부핀 정제는 아래와 같이 제조되었다: 날부핀 HCl, 만니톨, 잔탄 검, 로커스트 콩 검 및 황산칼슘 이수화물은 고전단 혼합기에 첨가되고 저속에서 건조 혼합되었다. 제립화 용액 (주사용수 또는 정제수)이 저속에서 혼합기 내로 도입되었다. 습식 과립은 고속에서 제립화되고 유동층 프로세서에서 건조되었다. 건조된 과립은 전통적인 제분기를 이용하여 제분되고 크기산정되었다. 제분된 과립은 확산 (회전식) 혼합기 내로 이전되었다. 히드록시프로필셀룰로오스 및 적용가능할 때, 푸마르산 (180 mg 제제의 경우에만)이 확산 혼합기에 첨가되고 혼합되었다. 그 후에, 마그네슘 스테아르산염이 확산 혼합기에 첨가되고 혼합되었다. 최종 블렌드는 회전식 정제 프레스를 이용하여 압축되었다.
( 실시예 23) 30 mg 연장된 방출 날부핀 정제
성분 mg/정제
날부핀 HCl 30.0
만니톨 108.0
히드록시프로필셀룰로오스 35.0
로커스트 콩 검 32.4
잔탄 검 21.6
황산칼슘 이수화물 18.0
마그네슘 스테아르산염 1.9
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 246.9
( 실시예 24) 60 mg 연장된 방출 날부핀 정제
성분 mg/정제
날부핀 HCl 60.0
만니톨 72.0
히드록시프로필셀룰로오스 30.0
로커스트 콩 검 21.6
잔탄 검 14.4
황산칼슘 이수화물 12.0
마그네슘 스테아르산염 1.6
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 211.6
( 실시예 25) 120 mg 연장된 방출 날부핀 정제
성분 mg/정제
날부핀 HCl 120.0
만니톨 144.0
히드록시프로필셀룰로오스 60.0
로커스트 콩 검 43.2
잔탄 검 28.8
황산칼슘 이수화물 24.0
마그네슘 스테아르산염 3.2
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 423.2
( 실시예 26) 180 mg 연장된 방출 날부핀 정제 (방출 1
성분 mg/정제
날부핀 HCl 180.0
만니톨 216.0
히드록시프로필셀룰로오스 90.0
로커스트 콩 검 64.8
잔탄 검 43.2
푸마르산 25.0
황산칼슘 이수화물 36.0
마그네슘 스테아르산염 5.0
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 660.0
( 실시예 27) 180 mg 연장된 방출 날부핀 정제 (방출 2
성분 mg/정제
날부핀 HCl 180.0
만니톨 162.0
히드록시프로필셀룰로오스 60.0
로커스트 콩 검 48.6
잔탄 검 32.4
푸마르산 25.0
황산칼슘 이수화물 27.0
마그네슘 스테아르산염 4.0
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 539.0
( 실시예 28) 15 mg 연장된 방출 날부핀 정제
성분 mg/정제
날부핀 HCl 15.0
만니톨 117.0
히드록시프로필셀룰로오스 35.0
로커스트 콩 검 35.1
잔탄 검 23.4
황산칼슘 이수화물 19.5
마그네슘 스테아르산염 1.9
주사용수 또는 정제수 충분한 양
전체: 246.9
실시예 29
실시예 19의 날부핀 이중층 정제 제제의 안전성 및 효력의 II 단계, 무작위화된, 이중 맹검, 단일-용량, 위약 대조, 다중심, 병렬 군 연구가 수행되었다. 연구 개체는 단일 60 mg 연장된 방출 용량의 날부핀 또는 단일 120 mg (2 x 60 mg 정제) 용량의 날부핀을 제공하는 활성제에 무작위화되었다. 표 25A-B는 관찰된 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
실시예 30
영양공급 및 금식 조건 하에 건강한 개체에 경구 투여된 2가지 날부핀 연장된 방출 정제 제제 (실시예 19의 이중층 제제 및 실시예 20의 연장된 방출 제제)에 대한 식품의 효과를 평가하기 위한 I 단계, 무작위화된 단일 용량, 4 기간 교차 연구가 수행되었다. 각 연구 개체에 투여된 전체 단일 용량은 120 mg (2 x 60 mg 정제)이었다. 표 25는 관찰된 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다.
치료 통계 C 최대 (ng/mL) T 최대 (시) AUC (0-최후) (ngㆍ시간/mL) AUC (0-∞) (ngㆍ시간/mL)
실시예 20 120 mg 금식의 처방 N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 9
14.1
6.23
4.57
15.1
23.6		 9
-
-
1.50
6.00
12.00		 9
170
59.7
56.7
179
245		 9
183
62.9
61.6
195
256
실시예 20 120 mg 영양공급의 처방 N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 9
22.4
12.7
8.77
21.0
48.6		 9
-
-
3.00
6.00
10.00		 9
201
67.2
70.2
219
295		 9
211
68.3
73.9
227
307
실시예 19 120 mg 금식의 처방 N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 9
18.5
7.40
6.33
18.6
28.7		 9
-
-
1.00
2.00
6.00		 9
160
55.6
81.5
178
239		 9
170
54.7
87.7
186
250
실시예 19 120 mg 영양공급의 처방 N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 9
28.0
16.6
11.0
24.0
63.7		 9
-
-
2.00
6.00
6.00		 9
204
68.6
98.2
227
279		 9
214
71.0
111
237
295
실시예 31
금식 조건 하에 건강한 개체에 경구 투여된 2가지 날부핀 연장된 방출 정제 제제 (실시예 19의 이중층 제제 [ERF-2] 및 실시예 20의 연장된 방출 제제 [ERF-1])의 개체내 가변성을 평가하기 위한 I 단계, 무작위화된 단일 용량, 4 기간 교차 연구가 수행되었다. 각 연구 개체에 투여된 전체 단일 용량은 120 mg (2 x 60 mg 정제)이었다. 표 27은 관찰된 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다.
치료 통계 C 최대 (ng/mL) T 최대 (시) AUC (0-최후) (ngㆍ시간/mL) AUC (0-∞) (ngㆍ시간/mL)
ERF-1 (A1) N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 7
11.3
7.17
3.08
12.1
20.5		 7
-
-
2.00
6.00
12.00		 7
139
75.0
39.0
157
257		 7
162
78.8
47.0
173
279
ERF-1 (A2) N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 7
13.4
8.81
3.70
12.3
30.2		 7
-
-
1.50
6.00
8.00		 7
152
73.5
44.7
128
252		 6
167
80.9
57.3
156
263
ERF-2 (C1) N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 7
14.2
8.87
4.41
8.57
26.6		 7
-
-
1.50
6.00
8.00		 7
148
78.3
39.7
123
259		 6
170
78.2
51.5
176
265
ERF-2 (C2) N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 7
12.5
8.02
4.88
9.17
26.3		 7
-
-
1.00
2.00
10.00		 7
137
77.5
44.6
142
270		 6
155
78.9
49.8
161
277
실시예 32
공복 상태 하에 건강한 성인 개체에서 날부핀 연장된 방출 정제 (실시예 21)의 I 단계, 무작위화된, 단일-맹검, 위약 대조, 복수 상승적 용량 내성 시험. 표 28과 29는 관찰된 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다.
단일 용량 투여 약동학적 데이터
파라미터 통계 60 mg
기간 1 		120 mg
기간 2 		180 mg
기간 3 		180 mg
기간 4
C최대(ng/mL) N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 3
7.920
1.4722
7.360
6.81
9.59		 5
15.574
8.4070
14.900
5.47
27.80		 3
27.800
9.9000
27.800
17.90
37.70		 5
23.420
10.6302
21.600
10.30
39.80
T최대 (시) N
평균
표준편차
최소
중앙
최대		 3
5.67
1.155
5.00
5.0
7.0		 5
3.60
2.074
4.00
1.0
6.0		 3
5.67
0.577
6.00
5.0
6.0		 5
3.00
2.000
3.00
1.0
5.0
복수 용량 약동학적 데이터
치료 통계 60 mg
기간 1 		120 mg
기간 2 		180 mg
기간 3 		180 mg
기간 4
C최대, ss(ng/mL) N
평균
표준편차
중앙
최소
최대		 3
12.10
1.217
11.50
11.3
13.5		 5
18.76
1.806
19.00
15.9
20.6		 3
32.17
8.810
29.10
25.3
42.1		 5
29.58
11.107
27.40
18.4
46.7
T최대, ss (시) N
평균
표준편차
중앙
최소
최대		 3
5.00
1.000
5.00
4.0
6.0		 5
3.40
2.074
3.00
1.0
6.0		 3
4.33
3.215
3.00
2.0
8.0		 5
5.60
0.894
5.00
5.0
7.0
C최소, ss(ng/mL) N
평균
표준편차
중앙
최소
최대		 3
3.263
0.7966
3.450
2.39
3.95		 5
5.974
0.9232
6.300
4.85
7.08		 3
12.067
1.6653
12.600
10.20
13.40		 5
7.232
2.1101
7.440
4.84
10.20
실시예 33
날부핀 연장된 방출 정제 제제 (실시예 22)의 개체내 가변성을 평가하기 위한 건강한 개체에서 I 단계, 무작위화된, 단일 용량, 5-기간 교차 연구. 표 30은 관찰된 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다.
파라미터 통계 치료 A1 치료 A2 120 mg (금식) 치료 A 120 mg (영양공급) 치료 B 경구 용액 치료 C 경구 용액 치료 D
C최대(ng/mL) N
평균
표준편차
중앙
최소
최대		 12
12.498
7.1308
12.100
4.03
32.30		 12
12.903
5.4062
13.300
3.83
20.30		 12
12.700
5.7697
11.370
3.93
26.30		 12
18.549
10.6560
15.950
5.79
41.90		 12
18.503
7.8579
17.100
8.53
36.30		 12
16.863
6.7619
14.950
8.62
31.40
T최대 (시) N
평균
표준편차
중앙
최소
최대		 12
5.250
3.4411
3.500
2.00
12.00		 12
5.167
2.6572
6.000
1.00
8.00		 12
5.208
2.3400
5.750
2.00
10.00		 12
4.625
2.0352
6.000
1.50
6.00		 12
0.750
0.3371
0.500
0.50
1.50		 12
2.817
0.8055
1.900
1.00
4.00
AUC (0-최후) (ngㆍ시간/mL) N
평균
표준편차중앙
최소
최대		 12
159.450
60.2859
155.720
56.97
260.41		 12
154.391
59.9296
151.944
54.32
274.17		 12
156.921
54.7635
158.828
55.65
267.29		 12
169.723
70.0775
168.859
56.76
282.63		 12
83.793
24.1551
84.097
51.24
143.74		 12
103.154
27.2275
101.217
63.89
147.43
AUC (0-∞) (ngㆍ시간/mL) N
평균
표준편차
중앙
최소
최대		 8
160.790
61.1655
152.985
64.80
238.44		 8
161.532
54.6973
166.487
63.01
258.27		 8
161.161
51.8638
167.257
63.91
213.18		 8
170.590
69.3711
162.708
66.16
272.16		 8
85.926
13.6623
90.056
63.66
104.20		 8
103.053
29.5312
96.558
70.24
151.97
실시예 34
30, 60, 120 및 180 mg 날부핀 연장된 방출 정제 제제 (실시예 24-28)의 용량 비례를 결정하기 위한 I 단계, 개방 표지, 단일 용량, 5-기간 교차 연구. 표 31A-E는 각각, 실시예 25, 26, 27 및 28의 60 mg, 120 mg 및 180 mg 제제에 대한 관찰된 약동학적 파라미터의 요약을 제공한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 35
실시예 28의 정제는 기구 USP 유형 III/250 mL를 이용하여, USP Procedure Drug Release General Chapter <711> Dissolution에 따라 % 방출에 대해 시험되었다. 시험은 100 mM 인산암모늄 완충액에서 pH 6.8 및 pH 6.8, 37 ℃/15 dpm (분당 붕괴수)에서 수행되었다. 결과는 표 32에서 도시된다.
용해 시간(시) pH 4.5
(% 용해)		 pH 6.8
(% 용해)
0 0 0
1 30 41
3 58 64
4 68 71
6 81 84
8 89 92
12 97 101
실시예 36
실시예 23의 정제는 비기능적 피막으로 코팅되었고, 그리고 혈액투석 중인 신장 손상된 환자 및 정상적인 신장 기능을 갖는 건강한 개체에서 임상 시험 동안 시험되었고, 그리고 pK 데이터가 복수의 상승적으로 증가하는 용량 이후에 수집되었다.
날부핀 HCl ER 정제, 30 mg 조성물
성분 정제 (mg/정제)
날부핀 HCl 30.0
만니톨 108.0
히드록시프로필셀룰로오스 35.0
로커스트 콩 검 32.4
잔탄 검 21.6
황산칼슘 이수화물 18.0
마그네슘 스테아르산염1 1.9
오파드라이 II 화이트 7.4
관개용 무균수2 충분한 양
254.3
혈액투석 (HD) 환자에서 및 건강한 개체에서 날부핀 HCl ER 정제의 복수의 상승적 경구 용량 이후에 PK 파라미터의 요약 (TREVI 임상 연구 TR01)
HD 환자 건강한 개체
파라미터 서술적
통계 		30 mg QD 30 mg BID 60 mg BID 120 mg BID 180 mg BID 240 mg BID 30 mg QD 30 mg BID 60 mg BID 120 mg BID 180 mg BID
(1 일자) (4 일자) (6 일자) (9 일자) (13 일자) (15 일자) (1 일자) (4 일자) (6 일자) (9 일자) (13 일자)
AUC무한 (시간*ng/mL) n 4 . . . 4 2 7 . . . 8
평균 142.5 . . . 2635.38 1524.3 49.53 . . . 588.4
표준편차 33.28 . . . 2038.01 121.38 30.04 . . . 214.08
CV% 23.4 . . . 77.3 8 60.7 . . . 36.4
최소 107.51 . . . 299.8 1438.48 17.01 . . . 211.06
최대 177 . . . 4543.71 1610.13 84.27 . . . 886.68
AUC타우(tau) (시간*ng/mL) n 15 14 10 10 9 3 9 9 9 9 8
평균 43.2 117.97 221.68 621.79 760.87 769.99 31.53 50.88 106.11 240.37 351.15
표준편차 24.97 76.41 145.04 415.94 538.28 509.88 16.93 27.54 50.49 93.68 118.21
CV% 57.8 64.8 65.4 66.9 70.7 66.2 53.7 54.1 47.6 39 33.7
최소 2.58 15.08 24.1 78.75 130.53 420.03 13.37 18.51 34.42 122.53 139.51
최대 95.79 274.33 509.9 1233.92 1689.9 1355 57.06 96.94 192.34 369.78 523.25
C최대 (ng/mL) n 15 14 10 10 9 4 9 9 9 9 8
평균 6.28 13.44 24.78 70.33 82.78 61.42 5.2 6.45 13.46 28 44.21
표준편차 3.36 8.31 17.38 48.81 55.81 56.9 2.78 3.58 6.43 11.49 14.54
CV% 53.5 61.8 70.1 69.4 67.4 92.6 53.5 55.5 47.8 41 32.9
최소 0.65 1.65 2.63 9 14.7 4.28 2.56 2.53 4.9 17.1 25.2
최대 12.5 29.9 62.5 155 188 140 9.3 12.9 24.1 46.9 68.6
T1/2 (시) n 4 . . . 4 2 7 . . . 8
평균 10.49 . . . 14.23 20.32 6.81 . . . 8.58
표준편차 2.22 . . . 3.24 0.41 2.79 . . . 2.05
CV% 21.1 . . . 22.7 2 41 . . . 23.9
최소 8.1 . . . 10.02 20.03 3.92 . . . 4.84
최대 13.46 . . . 17.77 20.61 11.64 . . . 11.88
T최대 (시) n 15 14 10 10 9 4 9 9 9 9 8
최소 1 0 0 3 2 0 2 2 2 3 2
중앙 5 4 5 6 5 6.03 3 2 3 5 4
최대 18 9 9 9 7.1 12 5 6 6 9 6
혈액투석 환자에서 및 건강한 개체에서 용량 및 투약 일의 함수로서 트로프 (또는 C최소) 날부핀 농도 (ng/mL) (임상 연구 TR01)
HD 개체 건강한 개체
시점 서술적
통계 		30 mg
30 mg 60 mg 60 mg 120 mg 120 mg 180 mg 240 mg 30 mg 60 mg 120 mg 180 mg
(2 일자) (3 일자) (5 일자) (6 일자) (8 일자) (10 일자) (11 일자) (13 일자) (2 일자) (5 일자) (8 일자) (11 일자)
프리(PRE) AM 용량 n 15 4 14 4 14 4 13 4 9 9 9 8
평균 2.06 6 12.6 11.46 22.2 35.75 38.94 36.03 0.43 5.29 11.3 20.4
표준편차 1.34 4.3 8.75 7.13 14.47 26.81 28.12 20.1 0.54 2.96 4.71 11.71
CV% 65 71.6 69.4 62.3 65.2 75 72.2 55.8 125.4 56 41.7 57.4
최소 0 2.63 2.06 7.34 3.12 16.1 5.87 23.4 0 1.6 3.89 6.51
최대 4.86 12.1 31.2 22.1 43 75.3 94.7 65.9 1.31 9.2 17.2 42.6
프리(PRE) PM 용량 n 15 4 14 4 14 4 12 4 9 9 9 8
평균 5.25 5.57 11.86 10.92 26.73 21.63 50.82 41.85 2.14 5.89 11.59 18.18
표준편차 2.78 2.2 8.15 5.88 17.03 6.6 37.16 22.08 1.06 2.56 4.97 6.05
CV% 53 39.5 68.7 53.8 63.7 30.5 73.1 52.8 49.6 43.6 42.9 33.3
최소 0.752 3.48 1.03 6.18 2.2 16.1 5.31 28.2 0.868 2.07 4.67 7.37
최대 10.1 8.63 25.4 19.5 61.2 29.4 109 74.5 3.65 9.35 18.7 27.3
본원에 기재되고 상기 실시예에 의해 예시된 구체예는 본 발명의 예시로서 이해되어야 하고, 그리고 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 반대로, 본 개시는 첨부된 특허청구범위에 의해 구현된 대체물 및 이들의 등가물을 포함한다. 본원에 개시된 각 참고문헌은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.

Claims (20)

  1. 항-가려움증 작용제의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 가려움증 치료 방법으로서, 항-가려움증 작용제는 날부핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 가려움증 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 개체는 가려움 질환으로 고통받고, 그리고 상기 가려움 질환은 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 자가민감 피부염, 모충 피부염, 피부건조증, 노인성 피부 가려움증, 곤충 쏘임, 광민감성 피부병, 두드러기, 양진, 헤르페스, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건선, 옴 및 보통 여드름, 또는 가려움증과 복합된 내장 질환을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    가려움증과 복합된 상기 내장 질환은 악성 종양, 진성 당뇨병, 간 질환, 신부전 또는 임신을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 개체는 염증이 생긴 피부에 이차적인 가려움증, 비-병든 피부의 질환으로부터 발생하는 가려움증, 만성 이차성 스크래치와 연관된 가려움증, 또는 근원적인 의학적 상태로부터 발생하는 피부 병변을 포함하는 피부 변화로 고통받는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 근원적인 의학적 상태는 피부과학적 기원, 전신병 기원, 신경학적 기원, 심인성 기원, 또는 혼성 기원을 포함하는 기원을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 개체는 요독 가려움증 또는 결절성 양진을 앓는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 하루 2 회 약 15 mg 내지 약 30 mg의 초기 경구 용량에서 투여되고, 그리고 이후, 유효 용량으로 적정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 하루 1 회 약 15 mg 내지 약 30 mg의 초기 용량에서 투여되고, 그리고 이후, 유효 용량으로 적정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 약 2-3 일 동안 하루 2 회 또는 하루 1회 약 15 mg 내지 약 30 mg의 초기 용량에서 투여되고, 그리고 이후, 약 15 mg 내지 약 30 mg 증분에서 유효 용량으로 적정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제의 최대 용량은 상기 작용제가 하루 2 회 개체에 투여될 때 약 480 mg 또는 상기 작용제가 하루 1회 개체에 투여될 때 약 240 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 AM 용량 및 PM 용량으로 투여되고, 그리고 여기서 PM 용량은 AM 용량보다 높거나, 또는 그 반대인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 요독 가려움증 또는 신장 장애를 앓는 개체에 하루 2 회 약 60 mg 또는 약 120 mg, 또는 신장 손상 장애가 없는 개체에 하루 2 회 약 90 mg 또는 약 180 mg의 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 연장된 방출 경구 약형이고, 그리고 투여는 개체에서 약 1 ng/mL 내지 약 90 ng/mL, 약 5 ng/mL 내지 약 85 ng/mL, 약 5 ng/ml 내지 약 45 ng/ml, 약 25 ng/mL 내지 약 72 ng/mL, 또는 약 13 ng/mL 내지 약 28 ng/mL의 평균 C최대를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 연장된 방출 경구 약형이고, 그리고 투여는 개체에서 약 40 ngㆍ시간/mL 내지 약 3000 ngㆍ시간/mL, 40 ngㆍ시간/mL 내지 약 800 ngㆍ시간/mL 또는 30 ngㆍ시간/mL 내지 약 360 ngㆍ시간/mL의 AUC(0-∞)를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제의 하나 또는 그 이상의 대사산물은 검출가능한 항-가려움증 활성을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 두 번째 항-가려움증 작용제와 합동으로 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 연장된 방출 경구 약형인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    투여는 개체에서 a) 약 1.5 ng/mL 내지 약 195 ng/mL의 평균 C최대, 그리고 b) 약 20 ngㆍ시간/mL 내지 약 4100 ngㆍ시간/mL의 AUC(0-∞)의 특징을 갖는 pK 방출 프로필을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 17에 있어서,
    투여는 개체에서 a) 약 1.5 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 평균 C최대, 그리고 b) 약 20 ngㆍ시간/mL 내지 약 700 ngㆍ시간/mL의 AUC(0-∞)의 특징을 갖는 pK 방출 프로필을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 17에 있어서,
    항-가려움증 작용제는 날부핀 염산염, 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 로커스트 콩 검, 잔탄 검, 황산칼슘 이수화물 및 마그네슘 스테아르산염을 포함하는 제제에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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