CN106535897A - 用于治疗瘙痒的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用止痒组合物治疗瘙痒的方法。本发明尤其提供使用纳布啡或其药学上可接受的盐或酯治疗多种瘙痒病况的方法。在一个实施方案中，本发明提供治疗瘙痒的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的止痒剂，其中所述止痒剂为纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

Description

用于治疗瘙痒的方法

相关申请

本申请要求2014年6月13日提交并且标题为“METHODS FOR TREATING PRURITUS”的美国临时申请号62/011,936的优先权权益。本申请与2012年12月14日提交的美国临时申请号61/737,488、2012年12月14日提交的美国申请号13/715,625和2013年12月13日提交的美国申请号14/106,677有关，所述美国申请均以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及用止痒组合物治疗瘙痒的方法。

背景

瘙痒或发痒是刺激对抓挠的渴望或反射的感觉，其可为全身性的或局部的。瘙痒的原因未充分了解。所提出的瘙痒发病机理的促成因素可包括贫血或促红细胞生成素缺乏的其它表现、皮肤肥大细胞的组胺释放、皮肤干燥、继发性甲状旁腺功能亢进、在皮肤中具有增加的磷酸钙沉积的高磷酸血症和具有阿片μ受体的过度表达的内源性阿片系统的改变。

发明概述

本发明尤其提供使用纳布啡或其药学上可接受的盐或酯治疗多种瘙痒病况的方法。在一个实施方案中，本发明提供治疗瘙痒的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的止痒剂，其中所述止痒剂为纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

在一个实施方案中，受试者患有瘙痒病况，并且所述瘙痒病况包括特应性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自身敏感性皮炎、毛虫皮炎、皮脂缺乏、老年性皮肤瘙痒、昆虫叮咬、光敏感性皮肤病、荨麻疹、痒疹、疱疹、脓疱病、湿疹、癣、苔癣、牛皮癣、疥疮和寻常痤疮或与瘙痒并发的内脏疾病、大疱性类天疱疮、内瑟顿综合征和由毒药或任何其它刺激物(例如毒葛、毒藤等)引起的发痒。

在另一实施方案中，受试者患有皮肤改变，包括皮肤发炎继发的瘙痒、由非病性皮肤的状况引起的瘙痒、与慢性继发性抓挠相关的瘙痒或由潜在医学病况引起的皮肤病变。

在另一实施方案中，受试者患有尿毒性瘙痒或结节性痒疹。

在一些实施方案中，止痒剂一天一次或两次以约15mg至约30mg的初始口服剂量施用并且然后滴定至有效剂量。

在一些其它实施方案中，止痒剂一天两次或一天一次以约15mg至约30mg的初始剂量施用持续约2-3天并且然后以约15mg至约30mg增量滴定至有效剂量。

在一些其它实施方案中，当所述止痒剂一天两次施用于受试者时，所述试剂的最大剂量为约480mg，或当所述止痒剂一天一次施用于受试者时，所述试剂的最大剂量为约240mg。

在一些实施方案中，止痒剂以AM剂量和PM剂量施用并且其中所述PM剂量高于所述AM剂量，或反之亦然。

在一些其它实施方案中，止痒剂一天两次以约60mg或约120mg的剂量施用于患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者或一天两次以约90mg或约180mg的剂量施用于未患有肾损害病况的受试者。

在一些实施方案中，止痒剂呈延长释放口服剂型并且所述施用在所述受试者中提供约1ng/mL至约90ng/mL、约5ng/mL至约85ng/mL、约5ng/ml至约45ng/ml、约25ng/mL至约72ng/mL、或约13ng/mL至约28ng/mL的平均C_max。

在一些其它实施方案中，止痒剂呈延长释放口服剂型并且所述施用在所述受试者中提供约40ng·h/mL至约3000ng·h/mL、40ng·h/mL至约800ng·h/mL或30ng·h/mL至约360ng·h/mL的AUC_(0-∞)。

在一些实施方案中，止痒剂呈延长释放口服剂型。

在一些其它实施方案中，施用在所述受试者中提供具有以下特征的pK释放概况：a)约1.5ng/mL至约195ng/mL的平均C_max，和b)约20ng·h/mL至约4100ng·h/mL的AUC_(0-∞)。

在一些其它实施方案中，施用在所述受试者中提供具有以下特征的pK释放概况：a)约1.5ng/mL至约60ng/mL的平均C_max，和b)约20ng·h/mL至约700ng·h/mL的AUC_(0-∞)。

本发明方法及其优势进一步由以下非限制性详述和实施例说明。

附图简述

图1为针对数种纳布啡组合物的平均纳布啡血浆浓度的对数相比时间的图示。

图2为以纳布啡HCl延长释放(ER)片剂形式口服施用第1天的单一30mg剂量和第13天的单一180mg剂量之后来自临床研究的血液透析(HD)患者(群组1)和健康受试者(群组2)血浆概况的重叠图。

图3(a)和3(b)为依据非透析日药物动力学可评估群体的治疗和群组，纳布啡的平均血浆浓度相比时间的图示(3(a)：HD受试者；3(b)：健康受试者)。剂量从第1天的30mg QD(即，一天一次)逐步升高至30mg BID(即，一天两次)、60mg BID、120mg BID、180mg BID和240mg BID(仅HD受试者)。受试者在每一剂量水平下保持2-3天，持续最少4-5个连续剂量。剂量作为多个30mg片剂施用。

详述

除非本公开的上下文另外指示，或与所述解释不一致，否则术语“约”当紧接数值时意指所述值的正或负10％的范围，例如“约50”意指45至55，“约25,000”意指22,500至27,500等。例如在如“约49、约50、约55……”的数值列表中，“约50”意指延伸至小于前一个值与后一个值之间的区间的一半的范围，例如大于49.5至小于52.5。此外，措辞“小于约”一个值或“大于约”一个值应考虑到本文所提供的术语“约”的定义来理解。

在本公开中，参考多个专利、专利申请和公布。这些专利、专利申请和公布的公开内容以应用的方式整体并入本公开中以便更充分地描述截至本公开日期如本领域技术人员已知的技术发展水平。在所引用的专利、专利申请和公布与本公开之间存在任何不一致的情况下，将以本公开为准。

为简便起见，本说明书、实施例和权利要求书中所用的某些术语聚集在此处。除非另外定义，否则本公开中所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。

如本文所用的术语“盐”涵盖通常用于形成游离酸的碱金属盐和形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。所述盐的性质不重要，只要其为药学上可接受的。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物，如水合物，以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。所述无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳基脂族和含杂环基羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、3-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

如本文所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指直接将化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物施用于受试者。

如本文所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，意指牵涉于从身体的一个器官或部分携带或运输药剂至身体的另一器官或部分中的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

除非另外指示，否则术语“病症”用于本公开中以意指术语疾病、病况或病并且可与所述术语互换使用。

术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用并且是指当施用于受试者时能够减少受试者中病症的症状的化合物的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将视多种条件而变化，所述条件包括但不限于所述病症的严重性、患者的体格和健康状况以及施用途径。熟练医学从业者可容易地使用医学领域中已知的方法确定适当的量。

如本文所用的措辞“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本公开中所用，术语“受试者”包括而不限于人类或动物。示例性动物包括但不限于哺乳动物，如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴、黑猩猩、狒狒或猕猴。

如本文关于受试者所用的术语“治疗”是指改进所述受试者的病症的至少一种症状。治疗可为治愈、改进或至少部分地改善病症。

纳布啡

纳布啡HCl(17-(环丁基甲基)-4,5α-环氧基吗啡喃-3,6α,14-三醇,盐酸盐)为合成阿片样物质。结构上，纳布啡为14羟基吗啡的衍生物。

纳布啡HCl目前仅可作为呈可注射形式的一般药物获得。纳布啡的可注射形式从1978年起已经可作为获批准药物制剂获得。为纳布啡的创新品牌可注射形式，目前销售的一般生物等效可注射制剂就是基于所述可注射形式。所述可注射制剂目前获批准用于中度至严重疼痛的减轻、平衡麻醉的补充、术前和术后镇痛以及在阵痛和分娩期间的产科镇痛。

阿片受体

三种经典类型的阿片受体已经作为阿片制剂效应的介体来研究。这些阿片受体被分类为μ(“mu”)、κ(“kappa”)和δ(“delta”)。纳布啡为14-羟基吗啡的衍生物并且在结构上与阿片μ-受体激动剂氧吗啡酮和阿片μ-受体拮抗剂纳洛酮相关。Gutstein等人(第23章：Opioid Analgesics,Goodman&Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill 2001,第569-619页)报告了纳布啡通过竞争性地拮抗阿片μ-受体并且同时在阿片κ-受体处充当激动剂来发挥其临床药理作用，并且因此为“阿片激动剂-拮抗剂”类别的药物的成员，所述类别的药物以机械方式完成这种双重药理过程。Gharagozlou等人(Neurosci.2002 3:19)的后续体外工作示出纳布啡另外为δ鸦片受体拮抗剂。Gutstein等人(上文)论述称，用于开发阿片激动剂-拮抗剂药物的促进因素是识别具有镇痛特性并且具有较少呼吸抑制和成瘾可能的药物。

瘙痒治疗中的纳布啡

一方面，本发明提供一种治疗瘙痒的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的止痒剂，其中所述止痒剂为纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

“纳布啡”包括纳布啡游离碱、其代谢物、其衍生物、其溶剂化物(例如水合物、醇化物等)和/或其药学上可接受的盐或酯。纳布啡的代谢物包括例如葡糖苷酸结合物代谢物和由纳布啡的甲基化、氧化/脱氢、羟基化、双重羟基化、三重羟基化、氧化甲基化、葡糖苷结合、葡糖苷酸结合和羟基-葡糖苷酸结合产生的代谢物。示例性代谢物可包括降纳布啡(nornalbuphine)、6-酮基纳布啡、纳布啡3-葡糖苷酸。在一个实施方案中，代谢物包括三重羟基化纳布啡、单羟基化纳布啡和单葡糖苷酸化纳布啡。异构体包括纳布啡的C-6β-差向异构体(Mallinckrodt，盐酸纳布啡Technical Package 2003年8月)。纳布啡的衍生物可包括其药学上可接受的酯前药(包括烷氧基酯，如甲氧基和乙氧基酯)，所述前药可体内水解以提供纳布啡，以及通过例如使纳布啡的羟基与合适的保护剂反应而制备的醚或其它化合物。

在一个实施方案中，适合用于本发明方法中的纳布啡呈本领域中已知的任何药学上可接受的盐或酯的形式。示例性药学上可接受的盐包括而不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、顺丁烯二酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、双羟萘酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亚油酸、亚麻酸等。在一个实施方案中，止痒剂为纳布啡的盐酸盐。

本发明还包括所述止痒剂的药学上可接受的酯。术语“酯”表示含有酯官能团(如本文所述)的所述止痒剂的衍生物，当所述酯形式施用于受试者时，其能够释放所述止痒剂。活性成分的释放在体内发生。药学上可接受的酯可通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术一般修饰给定化合物中的适当官能团。然而，这些修饰过的官能团通过所述化合物的体内代谢再生初始官能团。酯包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团经过修饰的化合物。

用于羟基的合适药学上可接受的酯包括无机酯，如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和由于所述酯的体内水解而提供母体羟基的相关化合物。用于羟基的体内可水解酯形成基团包括烷酰基(例如C_1-10直链、分支链或环状烷基)、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨甲酰基和N-(N,N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(以生成氨基甲酸酯)N,N-、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。

用于本发明方法中的纳布啡可通过组合纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与药学上可接受的载体而形成药物组合物的一部分。另外，所述组合物可包括选自由佐剂、赋形剂、稀释剂、释放改良剂和稳定剂组成的组的添加剂。所述组合物可为立即释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或延长释放制剂。

瘙痒病况

根据本发明，瘙痒包括任何发痒或瘙痒病况，例如引起对抓挠的渴望或反射的感觉。在一些实施方案中，本发明方法用于治疗患有瘙痒病况的受试者，所述瘙痒病况选自由特应性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自身敏感性皮炎、毛虫皮炎、皮脂缺乏、老年性皮肤瘙痒、昆虫叮咬、光敏感性皮肤病、荨麻疹、痒疹、疱疹、脓疱病、湿疹、癣、苔癣、牛皮癣、疥疮和寻常痤疮、大疱性类天疱疮、内瑟顿综合征、由毒药或任何其它刺激物(例如毒葛、毒藤等)引起的发痒和与瘙痒并发的内脏疾病(如恶性肿瘤、糖尿病、肝病、肾衰竭、血液透析、腹膜透析和/或妊娠)组成的组。

在一些实施方案中，本发明方法用于治疗患有与皮肤改变相关的瘙痒病况的受试者。例如，所述瘙痒病况可选自由皮肤发炎继发的瘙痒(例如特应性皮炎、牛皮癣、烧伤)；由非病性皮肤的状况引起的瘙痒(例如尿毒性瘙痒、胆汁淤积性瘙痒、癌症、羟乙基淀粉诱发的瘙痒)、和与慢性继发性抓挠相关的瘙痒或可或可不为潜在医学病况的结果的其它类型的皮肤病变(例如结节性痒疹)组成的组并且所述潜在疾病基于组织学、放射性或其它研究被归类为具有选自由皮肤病学起源、全身性疾病起源、神经起源、精神性起源、混合起源或其它起源组成的组的起源。

在一些实施方案中，本发明方法用于治疗患有与皮肤的神经源性发炎相关的瘙痒病况的受试者，所述瘙痒病况例如结节性痒疹、特应性皮炎、烧伤瘙痒、烧伤、伤口愈合等。在一些其它实施方案中，本发明方法用于治疗患有与具有升高的P物质水平的神经源性发炎相关的瘙痒病况的受试者。在一些其它实施方案中，本发明方法用于治疗患有与升高的P物质水平相关的瘙痒病况的受试者。

在一些实施方案中，本发明方法用于治疗患有与一种或多种相关或不相关病况相关的瘙痒病况的受试者。例如，所述瘙痒病况可与皮肤病学病况相关，所述皮肤病学病况包括水源性瘙痒、特应性皮炎、特发性瘙痒、慢性单纯性苔癣、结节性痒疹、牛皮癣和疥疮。在另一实施例中，所述瘙痒病况可与血液学或肿瘤学病况相关，所述血液学或肿瘤学病况包括癌症相关瘙痒、化学疗法诱发的瘙痒、HIV蛋白酶抑制剂诱发的瘙痒、霍奇金氏淋巴瘤相关瘙痒、真性红细胞增多症等。在另一实施例中，所述瘙痒病况可与代谢病况相关，所述代谢病况包括胆汁淤积性瘙痒、尿毒性瘙痒等。在另一实施例中，所述瘙痒病况可与疼痛病况或神经学病况相关，所述疼痛病况或神经学病况包括肱桡肌瘙痒、烧伤诱发的瘙痒、神经病性瘙痒、吗啡诱发的瘙痒、多发性硬化相关瘙痒、疱疹后瘙痒、与精神病学原因相关的瘙痒等。

在一个实施方案中，本发明方法用于治疗尿毒性瘙痒。在另一实施方案中，本发明方法用于治疗结节性痒疹。在某些实施方案中，纳布啡HCl用于或适用于治疗因末期肾病而进行血液透析并且患有中度至严重尿毒性瘙痒的成年患者的发痒。在某些实施方案中，纳布啡HCl用于或适用于治疗患有中度至严重结节性痒疹的成年患者的发痒。

在另一实施方案中，本发明方法用于治疗人类。在另一实施方案中，本发明方法用于治疗除人类外的动物。

制剂

本发明方法可使用以单位剂型施用于例如人类和动物的受试者的多种制剂，所述单位剂型如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、无菌肠胃外溶液或混悬液、和口服溶液或混悬液、和含有适量的止痒剂(例如纳布啡或其药学上可接受的盐或酯)的油-水乳液。

口服药物剂型可为固体或液体。所述固体剂型可为片剂、胶囊、颗粒和散装粉剂。口服片剂的类型包括压缩、可咀嚼锭剂和片剂，其可包覆肠溶包衣、糖衣或膜衣。胶囊可为硬或软明胶胶囊，而颗粒和粉剂可以具有本领域技术人员已知的其它成分的组合的非泡腾或泡腾形式提供。在其它实施方案中，口服剂型可为渗透控制释放口服递送系统(OROS)。在其它实施方案中，口服剂型可包括基质包埋的剂型或相关器件。在一些实施方案中，本发明口服剂型可包括口服崩解片剂。

用于片剂的药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。

液体口服剂型包括水溶液、乳液、混悬液、由非泡腾颗粒复溶的溶液和/或混悬液和由泡腾颗粒复溶的泡腾制剂。

水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液可为水包油或油包水。酏剂为澄清、加糖、水醇制剂。用于酏剂的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆可为例如蔗糖的糖的浓水溶液，并且可含有防腐剂。乳液为两相系统，其中一种液体以小球的形式分散于另一液体中。用于乳液的药学上可接受的载体为非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬液可使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用于欲复溶为液体口服剂型的非泡腾颗粒的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用于欲复溶为液体口服剂型的泡腾颗粒的药学上可接受的物质可包括有机酸和二氧化碳来源。着色剂和调味剂可用于所有以上剂型。

本发明制剂的肠胃外施用包括立即、持续(例如长效)、延长和/或修饰释放制剂(例如，如本文所述)的静脉内、皮下和肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液、准备正好在使用之前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品(包括皮下注射片剂)、准备用于注射的无菌混悬液、准备正好在使用之前与媒剂组合的无菌干燥不溶性产品和无菌乳液。所述溶液可为水溶液或非水溶液。用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等张剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、隔绝或螯合剂和其它药学上可接受的物质。

药学活性化合物的浓度可经调节，使得注射提供产生所需药理学效应的有效量。精确剂量取决于患者或动物的年龄、重量和病况，如本领域中已知。单位剂量肠胃外制剂包装于安瓿或具有针头的注射器中。所有用于肠胃外施用的制剂均必须无菌，如本领域中已知和实践。作为说明，含有止痒剂的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注为有效施用模式。

用于直肠施用的药物剂型可为直肠栓剂、用于全身性效应的胶囊和片剂。如本文所用的直肠栓剂意指用于插入至直肠中的固体，其在体温下熔融或软化，从而释放本发明组合物中所含的药理学和/或治疗活性成分。用于直肠栓剂的药学上可接受的物质为基质或媒剂和提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇、聚氧乙二醇以及脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的混合物。可使用多种基质的组合。提高栓剂的熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压缩方法或通过模制来制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3g。用于直肠施用的片剂和胶囊可使用相同的药学上可接受的物质并且通过与关于用于口服施用的制剂相同的方法来制造。

所述组合物可以微粉化或其它合适形式悬浮或可衍生化以产生更具可溶性的活性产物。所得组合物的形式取决于多种因素，包括预期施用模式和所述止痒剂在所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以治疗或减轻瘙痒，并且可凭经验确定。所述浓度一般大于用于所述化合物的全身性施用的浓度。

所得混合物可为溶液、混悬液、乳液等，并且可配制为乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带或任何其它适合用于表面或局部施用的制剂。施用模式可包括表面涂覆于皮肤、头皮、眼睛和/或鼻、颊或舌下粘膜。

适合用于所述组合物的施用的药物和化妆品载体或媒剂包括本领域技术人员已知适合用于特定施用模式的任何所述载体。所述止痒剂可以足以发挥治疗上有用效应而不会对治疗个体造成严重毒性效应的量包括于载体中。

为了配制这些组合物，一定重量分率的止痒剂以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其它方式混入所选媒剂中，使得瘙痒病况减轻或改善。一般来说，帮助使皮肤水合的润肤剂或润滑媒剂优于使皮肤干燥的挥发性媒剂，如乙醇。用于制备用于人类皮肤的组合物的合适基质或媒剂的实例为矿脂、矿脂加上挥发性硅酮、羊毛脂、冷膏(USP)和亲水性软膏(USP)。

用于本发明方法的组合物当涂覆于皮肤时可减轻瘙痒。所述组合物可表面施用于受影响区域直至需要时每天八次，以提供发痒的减少和减轻。减轻可为暂时或永久的，并且可甚至在单一剂量的所述组合物之后为明显的。当所述组合物以除表面制剂外的形式施用时，其应以足以提供瘙痒的减轻的量施用，所述量在由FDA确立的安全准则内。确定施用于患者的适当量在本领域技术人员的技能连同由本发明提供的教示内。

预期用于表面施用的本发明组合物的溶液含有有效递送止痒量的量的所述组合物，典型地浓度在约0.01％w/w至约5％w/w之间。溶液的剩余部分为水、合适的有机溶剂或其它合适的溶剂或缓冲液。配制为溶液或混悬液的这些组合物可涂覆于皮肤，或可配制为气雾剂或泡沫并且作为喷涂剂涂覆于皮肤。气雾剂组合物典型地含有25％至80％w/w、优选地30％至50％w/w的合适推进剂。凝胶组合物可通过简单地混合合适的增稠剂至溶液或混悬液中来配制。

溶液和混悬液也可表面涂覆于眼睛和粘膜。溶液(尤其预期用于眼科使用的那些)可配制为0.01％-10％w/w等张溶液(pH约为5-7)，所述溶液具有适当盐，并且优选地含有一种或多种本文中的所述组合物，其浓度为约0.1％w/w，直至约5％w/w或更高。合适的眼科溶液为本领域中已知的。

预期用于表面涂覆的固体形式的组合物可配制为预期用于涂覆于唇或身体的其它部分的棒式组合物。所述组合物含有有效量的止痒剂，例如纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。所存在的止痒剂的量典型地为约0.01％w/w至约5％w/w。所述固体还含有约40％至98％w/w、优选地约50％至90％w/w的润肤剂。该组合物可进一步含有1％至20％w/w、优选地5％至15％w/w的合适增稠剂，和必要或需要时乳化剂和水或缓冲液。

另外，所述组合物和含有所述组合物的制剂也可涂布于绷带上，与生物粘着剂混合，或包括于敷料中。因此，提供绷带、生物粘着剂、敷料和其它所述材料和如本文所述配制的组合物的组合。

持续释放制剂

可用于本发明方法的纳布啡制剂包括如美国临时专利申请号60/772,466和60/710,772和美国专利申请号11/509,347和12/154,496(分别作为美国专利公布2007/0048376和2009/0030026公布)所述配制的口服持续释放纳布啡制剂，所述专利各自以引用的方式整体并入本文。

在一些实施方案中，本发明方法可使用纳布啡的口服持续释放制剂，包括止痒有效量的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。所述口服持续释放制剂可在长于关于团注或立即释放口服制剂所观察的时期内提供药物的控制释放(例如，至少约8-12小时)。减少给药频率会提供增强的患者便利性和对本发明方法的顺应性的可能。较低给药频率还具有提供减少的副作用的可能，因为所述患者可随时间暴露于较低的药物峰值浓度。

本发明方法可使用包括纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的组合物和持续释放递送系统。持续释放递送系统包括(i)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于所述第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。或者，在其它实施方案中，本发明方法可使用包括纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的组合物和持续释放递送系统，其可在持续释放系统中使用疏水性化合物。

纳布啡可均匀地分散于持续释放递送系统中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约1mg至约240mg；约1mg至约150mg；约1mg至约125mg；或约1mg至约100mg的量存在于所述组合物中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约5mg至约80mg；约10mg至约70mg；约15mg至约60mg；约40mg至约80mg；约50mg至约70mg；或约45mg至约60mg的量存在于所述组合物中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约240mg的量存在于所述组合物中。在另一实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐以约30mg、约45mg、约60mg、约120mg或约180mg的量存在于所述组合物中。在另一实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐以约15mg、30mg、90mg、120mg或180mg的量存在于所述组合物中。

在另一实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐(例如HCL)以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于所述组合物中。

在一些实施方案中，持续释放递送系统以约10mg至约420mg；约25mg至约225mg；约21mg至约198mg；或约80mg至约200mg；约80mg至约220mg；约90mg至约210mg；约100mg至约200mg；约110mg至约190mg；约120mg至约180mg；约130mg至约170mg；约140mg至约160mg；约30mg至约60mg；约60mg至约180mg；约30mg至约180mg、约75mg至约150mg、约80mg至约160mg、约90mg至约150mg、约100mg至约140mg、约110mg至约130mg、约100mg至约300mg、约200mg至约300mg或约200mg至约250mg的量存在于所述组合物中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约75mg至约150mg的量存在于所述组合物中。

在一些实施方案中，持续释放递送系统以约30mg、约60mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约112mg、约115mg、约117mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg或约420mg的量存在于所述组合物中。在另一实施方案中，持续释放递送系统以约112mg的量存在于所述组合物中。

所述组合物中的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率一般为约4:1至约1:25。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率一般为约2.5:1至约1:4。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率一般为约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:5、约1:1至约1:4、约1:1至约1:3、约1:1至约1.2和约1:2至约1:3。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率为约1:1、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方案中，至少一种亲水性化合物以约5重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约0.5重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施方案中，至少一种亲水性化合物以约8重量％至约31重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约12重量％至约47重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约78重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施方案中，至少一种亲水性化合物以约10重量％至约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约15重量％至约25重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约50重量％至约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一些实施方案中，至少一种亲水性化合物以约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约34重量％或约36重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一些实施方案中，至少一种亲水性化合物以约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％或约22重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种药物稀释剂以约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施方案中，至少一种亲水性化合物以约8重量％、约12重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约12重量％、约18重量％或约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约40重量％、约60重量％或约70重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一个实施方案中，纳布啡呈本领域中已知的任何药学上可接受的盐的形式。示例性药学上可接受的盐包括而不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、顺丁烯二酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、双羟萘酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亚油酸、亚麻酸等。一个实施方案包括纳布啡的盐酸盐。

持续释放递送系统包括至少一种亲水性化合物。所述亲水性化合物优选地形成凝胶基质，所述凝胶基质在暴露于液体时以持续速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。释放纳布啡或其药学上可接受的盐或酯从所述凝胶基质释放的速率取决于药物在所述凝胶基质的组分与胃肠道内的水相之间的分配系数。纳布啡与亲水性化合物的重量比率一般在约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3和约2:1至约1:2的范围内。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比率在约10:1至约1:1、约10:1至约2:1、约9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1和约2:1至约1:1的范围内。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比率在约6:1至约1:1、约5:1至约2:1、约4:1至约3:1、约4:1至约2:1和约5:1至约2:1的范围内。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比率为约1:5、约1:4.5、约1:4.4、约1:4、约1:3.5、约1:3.3、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1和约1:1.5。

持续释放递送系统一般包括约5重量％至约80重量％的量的亲水性化合物。在一些实施方案中，持续释放递送系统一般包括约5重量％至约30重量％、约8重量％至约31重量％、约10重量％至约20重量％、约20重量％至约60重量％或约40重量％至约60重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约8重量％至约31重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约10重量％至约20重量％的量的亲水性化合物。在一些实施方案中，持续释放递送系统包括约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约12重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约8重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约20重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约28重量％的量的亲水性化合物。

所述亲水性化合物为本领域中已知具有亲水性的任何化合物。示例性亲水性化合物包括而不限于胶、纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白衍生的化合物及其混合物。示例性胶包括而不限于杂多糖胶和同多糖胶，如黄原胶、黄蓍胶、果胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、角叉菜胶、刺槐豆胶和结兰胶。示例性纤维素醚包括而不限于羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素。在一些实施方案中，纤维素醚包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素及其混合物。在一些实施方案中，亲水性化合物为胶。在其它实施方案中，亲水性化合物为杂多糖胶。在进一步实施方案中，亲水性化合物为黄原胶或其衍生物。黄原胶的衍生物包括而不限于例如去酰基化黄原胶、黄原胶的羧基甲基酯和黄原胶的丙二醇酯。

另一方面，持续释放递送系统进一步包括至少一种交联剂。在一个实施方案中，交联剂为能够在液体存在下使所述亲水性化合物交联以形成凝胶基质的化合物。如本文所用，“液体”包括例如胃肠液和水溶液，如用于体外溶解测试的那些。持续释放递送系统一般包括约0.5重量％至约80重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统一般包括约12重量％至约47重量％的量的交联剂。在另一实施方案中，持续释放递送系统一般包括约20重量％至约30重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统一般包括约15重量％至约25重量％的量的交联剂。在一些实施方案中，至少一种交联剂以约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％或约25重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约18重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约12重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约30重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约42重量％的量的交联剂。

示例性交联剂包括同多糖。示例性同多糖包括而不限于半乳甘露聚糖胶，如瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶和刺槐豆胶。在一些实施方案中，交联剂为刺槐豆胶或瓜尔胶。在其它实施方案中，交联剂为海藻酸衍生物或水胶体。

在一些实施方案中，当持续释放递送系统包括至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂时，亲水性化合物与交联剂的重量比率为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施方案中，亲水性化合物与交联剂的重量比率为约1:5、约1:4.5、约1:4、约1:3.5、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1.5和约1:1。

当持续释放递送系统包括至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂时，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂的总和的重量比率为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂的总和的重量比率为约4:1至约1:1、约4:1至约1:1.5、约3:1至约1:1或约2:1至约1:1。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂的总和的重量比率为约5:1、约4:1(即1:0.25)、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1(即1:0.5)、约1.9:1、约1.8:1、约1.7:1、约1.6:1、约1.5:1、约1.4:1、约1.3:1、约1.2:1、约1.1:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4和约1:5。

持续释放递送系统进一步包括一种或多种本领域中已知的药物稀释剂。示例性药物稀释剂包括而不限于单糖、二糖、多元醇及其混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂包括例如淀粉、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、木糖醇、果糖及其混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂为水溶性的。水溶性药物稀释剂的非限制性实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖或其混合物。药物稀释剂与亲水性化合物的重量比率一般为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水性化合物的重量比率一般为约9:1至约1:1.5。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水性化合物的重量比率为约9:1、约8.75:1、约8.5:1、约8.25:1、约8:1、约7.5:1、约7:1、约6.5:1、约6:1、约5.5:1、约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。

持续释放递送系统一般包括约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约70％或约40％至约60％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约20重量％至约70重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约50重量％至约85重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一些实施方案中，持续释放递送系统包括约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约20重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约30重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约40重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约50重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约60重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约70重量％的量的一种或多种药物稀释剂。

另一方面，持续释放递送系统包括一种或多种阳离子交联化合物。在一些实施方案中，一种或多种阳离子交联化合物代替所述交联剂使用。在一些实施方案中，除了所述交联剂外还使用所述一种或多种阳离子交联化合物。在一个实施方案中，一种或多种阳离子交联化合物以足以在液体存在下使所述亲水性化合物交联以形成凝胶基质的量使用。在一些实施方案中，一种或多种阳离子交联化合物以约0.5重量％至约30重量％、约0.5重量％至约25重量％、约0.5重量％至约20重量％、约0.5重量％至约15重量％、约0.5重量％至约10重量％或约0.5重量％至约5重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一些实施方案中，一种或多种阳离子交联化合物以约5重量％至约20重量％、约5重量％至约15重量％、约6重量％至约14重量％、约7重量％至约13重量％、约8重量％至约12重量％或约9重量％至约11重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一些实施方案中，一种或多种阳离子交联化合物以约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％或约15重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施方案中，阳离子交联化合物以约10重量％的量存在于持续释放递送系统中。

示例性阳离子交联化合物包括而不限于单价金属阳离子、多价金属阳离子和无机盐，包括碱金属和/或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐及其混合物。例如，所述阳离子交联化合物包括而不限于硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠或其混合物中的一者或多者。

当持续释放递送系统包括至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子交联化合物时，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比率介于约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1范围内。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比率介于约1:3至约3:1范围内。在一些实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比率为约3:1、约2.75:1、约2.5:1、约2.25:1、约2:1、约1.8:1、约1.6:1、约1.4:1、约1.2:1、约1:1、约1:1.25、约1:1.5或约1:2。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比率为约1:1.25。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比率为约1.2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比率为约2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比率为约2.8:1。

在一个实施方案中，至少一种亲水性化合物以约5重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约0.5重量％至约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施方案中，至少一种亲水性化合物以约8重量％至约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约10重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约70重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施方案中，至少一种亲水性化合物以约5重量％至约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％至约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施方案中，至少一种亲水性化合物以约10重量％至约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％至约15重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约50重量％至约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一些实施方案中，至少一种亲水性化合物以约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％或约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施方案中，至少一种亲水性化合物以约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施方案中，至少一种亲水性化合物以约8重量％、约12重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约10重量％、约12重量％或约14重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约40重量％、约60重量％或约70重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约0.5％至约80％刺槐豆胶、约5％至约80％黄原胶、约20％至约80％甘露醇和约0.5％至约80％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约12％至约47％刺槐豆胶、约8％至约31％黄原胶、约20％至约78％甘露醇和约0.5％至约25％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约15％至约25％刺槐豆胶、约10％至约20％黄原胶、约50％至约85％甘露醇和约5％至15％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶、约12％黄原胶、约60％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约12％刺槐豆胶、约8％黄原胶、约70％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约20％刺槐豆胶、约30％黄原胶、约40％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约30％刺槐豆胶、约20％黄原胶、约40％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包括约42％刺槐豆胶、约28％黄原胶、约20％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。

这种持续释放系统的组分(例如，所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂；或所述至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子交联化合物)的两种特性是其在暴露于液体时形成凝胶基质是所述化合物/试剂的快速水合和形成具有高凝胶强度的凝胶基质的能力。实现缓慢释放凝胶基质所需的这两种特性通过化合物的特定组合(例如，所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂；或所述至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子交联化合物)最大化。例如，亲水性化合物(例如黄原胶)具有提供快速水合的卓越水芯吸特性。亲水性化合物与能够使所述亲水性化合物的刚性螺旋有序结构交联的材料(例如，交联剂和/或阳离子交联化合物)的组合由此协同地用于提供高于预期的凝胶基质的粘度(例如高凝胶强度)。

在一些实施方案中，持续释放组合物进一步与一种或多种湿润剂(例如，聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、来自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸、来自氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸)、一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等)、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂和/或其它常规成分混合。

在一些实施方案中，用于本发明方法的组合物可含有额外药物赋形剂。例如，在某些实施方案中，可将富马酸添加至本文所述的制剂中。

在其它实施方案中，例如的非功能性涂层可添加至本文所述的组合物中。

在一些实施方案中，本文所述的组合物进一步包括第二亲水性化合物。在一些实施方案中，第二亲水性化合物为纤维素醚。在一些实施方案中，第二亲水性化合物为羟基烷基纤维素或羧基烷基纤维素。在一些实施方案中，第二亲水性化合物为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素或其混合物。在一些实施方案中，第二亲水性为乙基纤维素或蜡(例如，包括而不限于鲸蜡醇、硬脂醇、白蜡或巴西棕榈蜡)。所述第二亲水性化合物以介于约5重量％至约45重量％、约5重量％至约25重量％、约10重量％至约20重量％或12重量％至约18％范围内的量存在于所述制剂中。在一些实施方案中，第二亲水性化合物以约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％的量存在于所述制剂中。

在一些实施方案中，第二亲水性化合物与纳布啡或药学上可接受的盐或酯的重量比率介于约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:3或约1:1至约1:2范围内。在一些实施方案中，第二亲水性化合物与纳布啡或药学上可接受的盐或酯的重量比率为约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一些实施方案中，第二亲水性化合物与持续释放递送系统的重量比率介于约10:1至约1:10、约8:1至约1:8、约6:1至约1:6、约4:1至约1:4、约2:1至约1:3、约1:1至约1:10、约1:1至约1:6或约1:2至约1:6范围内。在一些实施方案中，第二亲水性化合物与持续释放递送系统的重量比率为约10:1、约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

在一些实施方案中，口服持续释放固体剂量制剂包括约1mg至200mg盐酸纳布啡和约10mg至约420mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包括约12％至约42％刺槐豆胶；约8.0％至约28％黄原胶；约20％至约70％甘露醇；和约5％至约20％二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法可使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg持续释放递送系统。在一些实施方案中，本发明方法可使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约50mg至约150mg盐酸纳布啡和约100mg至约300mg持续释放递送系统。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约15mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约195mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包括约14％刺槐豆胶；约9％黄原胶；约47％甘露醇；和约8％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约30mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约180mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约60mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约120mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包括约10％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg持续释放递送系统。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约120mg盐酸纳布啡和约25mg至约250mg(例如约240mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约30mg盐酸纳布啡和约25mg至约350mg(例如约270mg或约360mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约45至约60mg盐酸纳布啡和约100mg至约200mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包括约15％至约25％刺槐豆胶；约10％至约20％黄原胶；约50％至约85％甘露醇；和约5％至约15％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶；约21.6mg黄原胶；约108mg甘露醇；约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素和约1.9mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约60mg盐酸纳布啡、约21.6mg刺槐豆胶；约14.4mg黄原胶；约72mg甘露醇；约12mg二水合硫酸钙、约30mg羟丙基纤维素和约1.6mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约120mg盐酸纳布啡、约43.2mg刺槐豆胶；约28.8mg黄原胶；约144mg甘露醇；约24mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素和约3.2mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约180mg盐酸纳布啡、约64.8mg刺槐豆胶；约43.2mg黄原胶；约216mg甘露醇；约36mg二水合硫酸钙、约90mg羟丙基纤维素、约5mg硬脂酸镁和约25mg富马酸。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约180mg盐酸纳布啡、约48.6mg刺槐豆胶；约32.4mg黄原胶；约162mg甘露醇；约27mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素、约4mg硬脂酸镁和约25mg富马酸。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，所述制剂包括约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶；约21.6mg黄原胶；约108mg甘露醇；约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素、约1.9mg硬脂酸镁和约7.4mg Opadry II白。

纳布啡的持续释放制剂为可口服施用的固体剂量制剂。口服固体剂量制剂的非限制性实例包括片剂、包括多个颗粒的胶囊、舌下片剂、粉剂、颗粒、糖浆和颊剂型或器件(例如，颊贴片、片剂等)。在一些实施方案中，片剂具有肠溶包衣或亲水性涂层。

持续释放递送系统通过在添加纳布啡或其药学上可接受的盐或酯之前干法制粒或湿法制粒来制备，不过所述组分可通过团聚技术结合在一起以产生可接受的产物。在湿法制粒技术中，所述组分(例如，亲水性化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水性聚合物等)混合在一起并且然后用一种或多种液体(例如，水、丙二醇、甘油、醇)润湿以产生润湿的团块，随后干燥所述团块。然后将所述干燥的团块用常规设备研磨成持续释放递送系统的颗粒。其后，持续释放递送系统以所需的量与纳布啡或其药学上可接受的盐或酯和任选地一种或多种湿润剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水性化合物或其它常规成分混合以产生粒状组合物。持续释放递送系统和纳布啡可用例如高剪切混合器掺合。纳布啡优选地精细并且均匀地分散于持续释放递送系统中。将足以制造均一批量的片剂的量的所述粒状组合物在常规制造规模压片机中在典型压缩压力(即，约2,000-16,000psi)下压片。在一些实施方案中，混合物不应压缩至随后在暴露于液体时难以水合的点。

在一些实施方案中，纳布啡制剂通过干法制粒或湿法制粒来制备。持续释放递送系统的组分连同纳布啡或其药学上可接受的盐或酯一起添加。或者，所有组分通过团聚技术结合在一起以产生可接受的产物。在湿法制粒技术中，纳布啡或其药学上的盐或酯和所述组分(例如，亲水性化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水性聚合物等)混合在一起并且然后用一种或多种液体(例如，水、丙二醇、甘油、醇)润湿以产生润湿的团块，随后干燥所述团块。然后将所述干燥的团块用常规设备研磨成颗粒。任选地，一种或多种湿润剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水性化合物或其它常规成分也被添加至制粒中。将足以制造均一批量的片剂的量的所述粒状组合物在常规制造规模压片机中在典型压缩压力(即，约2,000-16,000psi)下压片。在一些实施方案中，混合物不应压缩至随后在暴露于液体时难以水合的点。

所述粒状组合物的平均粒径为约50μm至以重量计约400g。在一些实施方案中，以重量计所述平均粒径为约185μm至约265μm。所述粒状组合物的平均密度为约0.3g/mL至约0.8g/mL。在一些实施方案中，平均密度为约0.5g/mL至约0.7g/mL。由所述制粒形成的片剂一般为约4Kp至约22Kp硬度。所述制粒的平均流动为约25至约40g/秒。

在一些实施方案中，本发明方法可使用多层固体剂型，其中各层经过配制以不同速率释放盐酸纳布啡。例如，在一个实施方案中，第二层为包括纳布啡或其药学上可接受的盐或酯和经过设计以控制速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的持续释放递送系统的延迟释放层，使得在一段延长时期内(例如，约8至约12小时)维持治疗有益的血液水平。第一层为包括纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的制剂的立即释放层，其经过设计以比所述第二层的速率快的速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以在当前时期中(例如，约1至约2小时)实现治疗有益的血液水平。在一些实施方案中，第一层包括持续释放递送系统。在一些实施方案中，第一层不包括持续释放递送系统。

在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约5:1至约1:5。在另一实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约1:1至约1:2。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8或约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约1:1.4。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比率为约2.5:1。

所述多层剂型的持续释放递送系统包括(i)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于所述第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。在一些实施方案中，当所述第一层包括持续释放递送系统时，所述第一层的持续释放递送系统包括与所述第二层的持续释放递送系统相同的组分(例如，第一和第二层均为上文所列的实施方案(i)-(iii)之一)。在其它实施方案中，第一层的持续释放递送系统包括与所述第二层的持续释放递送系统不同的组分(例如，所述第一层为上文所列的实施方案(i)，而所述第二层为上文所列的实施方案(iii))。应认识到，任一层的持续释放递送系统均可为上文所列的实施方案(i)-(iii)之一。此外，应认识到在一些实施方案中，第一层不包括持续释放递送系统。

持续释放递送系统一般以介于约10mg至约420mg范围内的量存在于所述第二层(例如，延长释放层)中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以介于约110mg至约200mg范围内的量存在于所述第二层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以介于约110mg至约150mg范围内的量存在于所述第二层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以介于约90mg至约150mg范围内的量存在于所述第二层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约123mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约101mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约92mg的量存在于所述第二层中。在另一实施方案中，持续释放递送系统以约112.5mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约135mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约150mg的量存在于所述第二层中。

纳布啡或其药学上可接受的盐或酯一般以介于约15mg至约60mg范围内的量存在于所述第二层中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以介于约30mg至约60mg范围内的量存在于所述第二层中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以介于约45mg至约60mg范围内的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约15mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约30mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约45mg的量存在于所述第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于所述第二层中。

在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的重量比率为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的重量比率为约1:2至约1:4。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的重量比率为约1:1至约1:5。在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的重量比率为约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8、约1:2、约1:2.5、约1:3或约1:3.5。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的重量比率为约1:2.5。在另一实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的重量比率为约1:3.3。在另一实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的重量比率为约1:3。在又一实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率为约1:2。

当持续释放递送系统存在于所述第一层(例如，立即释放层)中时，其一般以介于约0mg至约50mg范围内的量存在。在一些实施方案中，持续释放递送系统以介于约5mg至约25mg或约5mg至约15mg范围内的量存在于所述第一层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约3mg至约9mg的量存在于所述第一层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约4mg至约6mg的量存在于所述第一层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的量存在于所述第一层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约6mg的量存在于所述第一层中。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯一般以介于约5mg至约180mg范围内的量存在于所述第一层(例如，立即释放层)中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以介于约5mg至约25mg或约10mg至约20mg范围内的量存在于所述第一层中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约5mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的量存在于所述第一层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于所述第一层中。

在一些实施方案中，当所述第一层包括持续释放递送系统时，所述第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率为约2:1至约4:1。在一些实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率为约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率为约2.5:1。在另一实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与持续释放递送系统的比率为约3:1。

在一些实施方案中，多层剂型进一步包括药物崩解剂。所述崩解剂促进来自所述立即释放层的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的溶解和吸收。药物崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉、交联聚维酮和非改性淀粉。在一个实施方案中，崩解剂在所述剂型的第一层(即，立即释放层)中。所述崩解剂一般以约1.5mg至约4.5mg的量存在于所述层中。在一个实施方案中，崩解剂以约3mg的量存在。在一个实施方案中，崩解剂以约2-10重量％的量存在于所述层中。在一个实施方案中，崩解剂以约5重量％的量存在于所述层中。当所述层含有持续释放递送系统时，持续释放递送系统与崩解剂的重量比率在约5:1至约1:5范围内。在一些实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约1:1至约3:1范围内。在其它实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约2:1范围内。

在一些实施方案中，多层片剂通过首先分别地制备立即释放层和延长释放层掺合物而制备。所述延长释放层如上文所述而制备。然后将所述延长释放层的湿制粒干燥并且研磨至适当大小。添加硬脂酸镁并且与经过研磨的制粒混合。所述立即释放层通过首先混合纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与一种或多种稀释剂(例如，微晶纤维素)而制备。然后将该混合物任选地与一种或多种崩解剂混合。将所述掺合物与硬脂酸镁混合。最后，立即释放层掺合物和延长释放层掺合物被压缩成多层(例如，双层)片剂。

本发明提供通过向有需要的受试者(例如，人类或动物患者)施用有效量(例如有效量)的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的持续释放制剂来治疗瘙痒的方法。有效量是足以消除或显著地减少瘙痒症状或减轻那些症状(例如，与在施用所述纳布啡持续释放制剂之前存在的症状相比减少所述症状，如发痒)的量。“持续释放”或“延长释放”意指纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以控制速率从所述制剂释放，使得在一段延长时期内维持纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的治疗有益的血液水平(但低于毒性水平)。或者，“持续释放”或“延长释放”意指在一段延长时期内维持所需的药理学效应。本文所述的制剂的临床试验发现瘙痒症状的减轻的持续时间长于预期。已经报道了实验性口服施用的纳布啡制剂(即，立即释放制剂)的半衰期相对较短，仅约5-7小时。此外，公布的文献表明关于立即释放纳布啡的实验性制剂的效应的持续时间仅为约4小时。基于这些数据，预期持续释放制剂将提供大约6-8小时的止痒效应的持续时间，即，允许每天2-3次给药。然而，在本文所述的临床试验中，纳布啡持续释放制剂具有长于8小时的止痒效应。在一些情况下，止痒效应的持续时间为至少约12小时，因此提供较少给药施用的可能性。

不希望受特定理论束缚，长于止痒效应的预期持续时间有助于纳布啡的肠肝再循环。纳布啡通过与如UDP-葡糖醛酸基转移酶的酶系统的酶促反应体内形成葡糖醛酸或其它类型的结合代谢物。也有可能当胆汁中的亲本药物从胆囊释放至肠中并且被再吸收时，也发生肠肝再循环。一旦形成，结合纳布啡产物被认为经由胆汁分泌被输送至胃肠道中，由此药物结合物裂解，从而释放纳布啡，所述纳布啡可由肠再吸收。持续释放制剂可通过更缓慢地释放纳布啡至体内系统中并且允许更多药物结合并且因此可用于再循环和稍后由肠再吸收而改进止痒效应的持续时间。

在某些实施方案中，制剂的某些组分(如亲水性化合物(例如，黄原胶))的化学性质使得所述组分被视为自缓冲剂，其大体上对纳布啡的溶解度和沿胃肠道的长度的pH改变不敏感。此外，相信所述组分的化学性质类似于某些已知的粘膜粘着物质，如聚卡波非。粘膜粘着特性可为颊递送系统所需。因此，持续释放制剂可与胃肠道中的粘蛋白松散地相互作用并且由此提供实现纳布啡的恒定速率递送的另一方式。

上文论述的两种现象(浮力和粘膜粘着特性)是持续释放制剂可与胃肠道的粘蛋白和流体相互作用并且提供纳布啡的恒定速率递送的机制。

当通过USP程序药物释放通则<711>溶解(以引用的方式整体并入本文)测量时，用于本发明方法的持续释放制剂一般展现1小时后约15重量％至约50重量％纳布啡、4小时后约45重量％至约80重量％纳布啡或10小时后至少约80重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，持续释放制剂的体外和体内释放特征使用一种或多种不同的水不溶性和/或水溶性化合物，使用不同的增塑剂，改变持续释放膜的厚度(包括在涂层中提供释放修饰化合物)，和/或通过提供通过涂层的通道进行修饰。在一些实施方案中，使用装置USP III型/250mL在pH 6.8、37℃和15dpm下测定溶解速率。在一些实施方案中，使用在37℃和15dpm下以pH改变(0-1小时pH 1.2，在第1小时后pH 4.5，在第2小时后pH 6.8)进行的装置USP III型/250mL测定溶解速率。

在一些实施方案中，持续释放制剂在约6小时后具有约50重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，持续释放制剂在约6小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在其它实施方案中，持续释放制剂从约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在进一步实施方案中，持续释放制剂在约12小时后具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在其它实施方案中，持续释放制剂从约12小时至约24小时具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，持续释放制剂从约8小时至约12小时具有约80重量％至约100重量％的体外溶解。在其它实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约15重量％至约75重量％纳布啡的体外溶解。在进一步实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶解并且从约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶解并且从约8小时至约12小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶解并且从约12小时至约24小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶解并且在约12小时后具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。

在片剂为具有第一延长释放层和第二立即释放层的多层剂型时，持续释放制剂在约1小时后具有约25重量％至约75重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，多层剂型在约1小时后具有约25重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，多层剂型在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，多层剂型在约6-8小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，多层剂型在约8-12小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，多层剂型在约12-24小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施方案中，多层剂型在约12小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。

当口服施用于具有正常或受损(例如，减少的)肾功能的患者时，本文所述的持续释放制剂展现以下体内特征：(a)纳布啡的峰值血浆水平在施用后约4小时至约6小时内发生(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)，或约3小时至约5小时内发生(例如，针对不患有肾损害的受试者)；(b)纳布啡止痒效应的发作在给药的约30分钟至给药的约6小时内；(c)纳布啡止痒效应的持续时间为约2至约24小时；和(d)与纳布啡的口服施用水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约0.5、约1、约1.5或在约0.5与约1.5之间。止痒效应的发作时间可至少取决于给药和瘙痒症状的严重性。在一些实施方案中，纳布啡止痒效应的持续时间为至少约8小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒效应的持续时间为至少约9小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒效应的持续时间为至少约10小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒效应的持续时间为至少约11小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒效应的持续时间为至少约12小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒效应的持续时间为约6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或18小时。在一些实施方案中，与纳布啡的口服施用水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约0.94。在一些实施方案中，与纳布啡的口服施用水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约1.35。

在一些实施方案中，持续释放纳布啡制剂提供包括纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的口服单位剂型。所述口服剂型在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时期内提供止痒效应。在一些实施方案中，口服剂型在约6-18小时、约8-16小时、约8-12小时、约8至约24小时、约12至约24小时、约18至约24小时或约8-10小时的时期内提供止痒效应。所述口服剂型在约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时期内提供止痒效应。

在一个实施方案中，口服剂型提供止痒效应以及破坏循环效应，例如，发痒感觉在某一治疗期后不恢复。

在一些实施方案中，口服剂型提供特征在于一个或多个峰、随后平坦区的纳布啡的血浆水平。平坦区的特征为具有相对一致的纳布啡的血浆水平(例如，纳布啡的血浆水平从时间点至时间点并未一致地增加或降低)。在一些实施方案中，平坦区的特征为具有一致的纳布啡的平均血浆水平。平坦区与在平坦区后面的区域形成对照，在后面的区域中纳布啡的血浆水平一般从一个时间点至下一时间点降低。在一些实施方案中，平坦区具有至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时的持续时间。在一些实施方案中，平坦区具有约1小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约7小时或约4小时至约10小时、约4小时至约8小时或约4小时至约6小时的持续时间。在一些实施方案中，平坦区中在每一时间点的纳布啡的血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约75％至约125％范围内。在一些实施方案中，平坦区中在每一时间点的纳布啡的血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约80％至约120％范围内。在一些实施方案中，平坦区中在每一时间点的纳布啡的血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约85％至约115％范围内。在一些实施方案中，平坦区中在每一时间点的纳布啡的血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约90％至约110％范围内。

在一些实施方案中，在平坦区期间观察到的纳布啡的最小血浆水平不大于平坦区中针对所有时间点的平均血浆水平以下约25％。在一些实施方案中，在平坦区期间观察到的纳布啡的最小血浆水平不大于平坦区中的平均血浆水平以下约20％。在一些实施方案中，在平坦区期间观察到的纳布啡的最小血浆水平不大于平坦区中的平均血浆水平以下约15％。在一些实施方案中，在平坦区期间观察到的纳布啡的最小血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约75％至约100％范围内。在一些实施方案中，在平坦区期间观察到的纳布啡的最小血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约80％至约100％范围内。在一些实施方案中，在平坦区期间观察到的纳布啡的最小血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约85％至约100％范围内。在一些实施方案中，在平坦区期间观察到的纳布啡的最小血浆水平介于平坦区中的平均血浆水平的约80％至约95％范围内。

共疗法

虽然所述组合物可在本文所述的方法中作为唯一活性药物成分或唯一止痒成分施用，但在其它实施方案中其也可与一种或多种已知在治疗上有效对抗瘙痒和/或支持止痒成分的效应的成分组合使用。

例如，在一些实施方案中，本发明方法可使用纳布啡或其药学上可接受的盐或酯连同一种或多种止痒剂。在一些实施方案中，与所述止痒剂(例如，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯)组合的额外化合物包括抗组胺、消炎皮质类固醇、表面抗感染剂和抗真菌剂、抗细菌剂和抗病毒剂、细胞毒性剂和抗剌激剂/镇痛剂。其它止痒剂包括抗抑郁剂、维生素D、κ激动剂、刺激剂(如煤焦油衍生物和补骨脂素)、5-HT3拮抗剂(如昂丹司琼)、H2受体拮抗剂(如西咪替丁)、H1受体拮抗剂(如西替利嗪)、免疫调节剂(如他克莫司)、免疫抑制剂(如环孢霉素A)、μ-拮抗剂、辣椒素、大麻素、来自在亚马逊丛林发现的多种巴豆物种的乳胶提取物(例如，)或Nk1拮抗剂等。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯不与第二止痒剂(例如共配制或分别施用)组合施用。

在一些实施方案中，在非依赖性患者中，纳布啡不拮抗正好在纳布啡之前、并行地或正好在纳布啡之后施用的阿片镇痛剂。在一些其它实施方案中，与纳布啡相伴接受阿片镇痛剂、一般麻醉剂、吩噻嗪或其它安定剂、镇静剂、催眠剂或其它CNS抑制剂(包括醇)的患者展现相加效应。在一些其它实施方案中，当纳布啡与一种或多种阿片镇痛剂、一般麻醉剂、吩噻嗪或其它安定剂、镇静剂、催眠剂或其它CNS抑制剂(包括醇)组合使用时，一种或两种试剂的剂量降低。

给药

用于本发明方法的制剂可在控制释放制剂中并入纳布啡，使得所述制剂提供用于瘙痒的治疗的治疗有效血浆水平的纳布啡。给药方案可针对所述制剂的施用基于一天一次、基于一天两次、基于一天三次或基于一天四次进行选择。可选择给药频率以提供靶血浆浓度的纳布啡，从而提供瘙痒的症状的有效减轻。

在一些实施方案中，呈单一剂量或呈两个、三个或四个剂量的总和的纳布啡的总每天剂量可介于一天约15mg至一天约480mg(例如，一天约15mg、一天约20mg、一天约25mg、一天约30mg、一天约35mg、一天约40mg、一天约45mg、一天约50mg、一天约55mg、一天约60mg、一天约65mg、一天约70mg、一天约75mg、一天约80mg、一天约85mg、一天约90mg、一天约95mg、一天约100mg、一天约105mg、一天约110mg、一天约115mg、一天约120mg、一天约125mg、一天约130mg、一天约135mg、一天约140mg、一天约145mg、一天约150mg、一天约155mg、一天约160mg、一天约165mg、一天约170mg、一天约175mg、一天约180mg、一天约185mg、一天约190mg、一天约195mg、一天约200mg、一天约205mg、一天约210mg、一天约215mg、一天约220mg、一天约225mg、一天约230mg、一天约235mg、一天约240mg、一天约245mg、一天约250mg、一天约255mg、一天约260mg、一天约265mg、一天约270mg、一天约275mg、一天约280mg、一天约285mg、一天约290mg、一天约295mg、一天约300mg、一天约305mg、一天约310mg、一天约315mg、一天约320mg、一天约325mg、一天约330mg、一天约335mg、一天约340mg、一天约345mg、一天约350mg、一天约355mg、一天约360mg、一天约380mg、约400mg、约420mg、约440mg、约460mg、约480mg或其中任一其它值或值的范围)范围内。

在一个实施方案中，呈单一剂量或呈两个、三个或四个剂量的总和的纳布啡的总每天剂量为15mg、30mg、60mg、120mg、240mg、360mg或480mg。例如，呈单一剂量或两个剂量的总和的纳布啡的总每天剂量针对尿毒性瘙痒的治疗为120mg或240mg。在另一实施例中，呈单一剂量或两个剂量的总和的纳布啡的总每天剂量针对不患有任何肾损害的受试者的治疗为180mg或360mg。在某些实施方案中，纳布啡的剂量介于一粒至三粒60mg片剂之间范围内，每天两次，隔12小时服用(早晨一粒至三粒片剂并且晚上一粒至三粒片剂)，总每天剂量介于120mg与360mg之间范围内。在一些实施方案中，纳布啡的总每天剂量为120mg，包括每天两次和每剂60mg。在一些其它实施方案中，纳布啡的总每天剂量为240mg，包括每天两次和每剂120mg。在一些其它实施方案中，纳布啡的总每天剂量为360mg，包括每天两次和每剂180mg。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的最大总每天剂量为约75mg至约180mg，一天施用一次，例如约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg或约180mg，一天施用一次，包括其间所有值或范围。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的最大总每天剂量为约90mg至约360mg，一天施用一次，例如约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约至60mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg，包括其间所有值或范围。

在一些其它实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的最大总每天剂量针对患有肾损害或不患有肾损害的受试者为约480mg。

在一些实施方案中，给药方案为控制释放制剂的每天两次剂量，并且所述控制释放制剂中纳布啡的量为约15mg至约180mg(例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)。每天两次给药方案可包括一天约15mg至一天约360mg(例如，一天约15mg、一天约20mg、一天约25mg、一天约30mg、一天约35mg、一天约40mg、一天约45mg、一天约50mg、一天约55mg、一天约60mg、一天约65mg、一天约70mg、一天约75mg、一天约80mg、一天约85mg、一天约90mg、一天约95mg、一天约100mg、一天约105mg、一天约110mg、一天约115mg、一天约120mg、一天约125mg、一天约130mg、一天约135mg、一天约140mg、一天约145mg、一天约150mg、一天约155mg、一天约160mg、一天约165mg、一天约170mg、一天约175mg、一天约180mg、一天约185mg、一天约190mg、一天约195mg、一天约200mg、一天约205mg、一天约210mg、一天约215mg、一天约220mg、一天约225mg、一天约230mg、一天约235mg、一天约240mg、一天约245mg、一天约250mg、一天约255mg、一天约260mg、一天约265mg、一天约270mg、一天约275mg、一天约280mg、一天约285mg、一天约290mg、一天约295mg、一天约300mg、一天约305mg、一天约310mg、一天约315mg、一天约320mg、一天约325mg、一天约330mg、一天约335mg、一天约340mg、一天约345mg、一天约350mg、一天约355mg、一天约360mg或其中任一其它值或值的范围)的两次施用的总每天剂量。

在一些实施方案中，每天两次给药方案可包括约60mg至约120mg、至约240mg、至约360mg或至约480mg的两次施用的总每天剂量。

在一些实施方案中，每天两次给药方案可包括针对患有任何肾损害的受试者的约120mg至240mg或针对不患有任何肾损害的受试者的约180mg至约360mg的两次施用的总每天剂量。

在一些实施方案中，每天两次给药方案可包括针对不患有任何肾损害的受试者的约60mg至约120mg、至约240mg或针对患有任何肾损害的受试者的约60mg至约120mg的两次施用的总每天剂量。

在一些实施方案中，每天两次给药方案可包括约60mg、约120mg或约180mg的两次施用的总每天剂量。

在一些实施方案中，给药方案为控制释放制剂的每天三次剂量，并且所述控制释放制剂中纳布啡的量为约15mg至约180mg(例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)。每天三次给药方案可包括一天约15mg至一天约360mg(例如，一天约15mg、一天约20mg、一天约25mg、一天约30mg、一天约35mg、一天约40mg、一天约45mg、一天约50mg、一天约55mg、一天约60mg、一天约65mg、一天约70mg、一天约75mg、一天约80mg、一天约85mg、一天约90mg、一天约95mg、一天约100mg、一天约105mg、一天约110mg、一天约115mg、一天约120mg、一天约125mg、一天约130mg、一天约135mg、一天约140mg、一天约145mg、一天约150mg、一天约155mg、一天约160mg、一天约165mg、一天约170mg、一天约175mg、一天约180mg、一天约185mg、一天约190mg、一天约195mg、一天约200mg、一天约205mg、一天约210mg、一天约215mg、一天约220mg、一天约225mg、一天约230mg、一天约235mg、一天约240mg、一天约245mg、一天约250mg、一天约255mg、一天约260mg、一天约265mg、一天约270mg、一天约275mg、一天约280mg、一天约285mg、一天约290mg、一天约295mg、一天约300mg、一天约305mg、一天约310mg、一天约315mg、一天约320mg、一天约325mg、一天约330mg、一天约335mg、一天约340mg、一天约345mg、一天约350mg、一天约355mg、一天约360mg或其中任一其它值或值的范围)的三次施用的总每天剂量。

在一些实施方案中，给药方案为每天一次剂量，并且所述制剂中纳布啡的量为约15mg至约180mg(例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，不管给药方案如何，所述控制释放制剂包含约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

在一些实施方案中，纳布啡的每天剂量如上文所述在每天一次剂量、每天两次剂量或每天三次剂量中加以选择，并且然后向上滴定直至患者经历瘙痒病况的令人满意的减轻。滴定所述剂量可包括施用呈每天一次剂量、每天两次剂量或每天三次剂量的基线每天剂量，然后在基线每天剂量值下一段观察期以确定基线第一每天剂量的功效和/或副作用严重性，之后如果受试者不经历适当症状减轻，那么增加所述第一每天剂量。在增加所述每天剂量之前在所述基线每天剂量下的观察期可为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天)。所述每天剂量可以介于约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)范围内的增量进行滴定。所述每天剂量可在一个或多个步骤中进行滴定。所述每天剂量可通过增加单一每天剂量、或每天两次给药方案的各剂量来进行滴定。剂量步增(其中存在多个滴定步骤)的量可为相同的，或可为不同的。在一些实施方案中，例如每天两次或每天三次给药方案中的剂量可向下滴定，而相应的第二剂量(例如，在每天两次方案中)或相应的第二和第三剂量(例如，在每天两次方案中)可独立地保持恒定或增加，以降低每天剂量的总数，同时保持治疗功效。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约15mg至约30mg一天一次施用，然后以每剂约30mg一天两次施用持续约2至3天，并且然后增加至以每剂约60mg或120mg一天两次，例如针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者。在一些其它实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯以约15-30mg一天一次施用，然后以每剂约30mg一天两次施用持续约2至3天，并且然后增加至以每剂约90mg或180mg一天两次，例如针对不患有任何肾损害的受试者。

在一些其它实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐或酯可每天两次(12小时间隔)用30mg片剂起始。在某些实施方案中，剂量可每3至4天以30mg增量进行调节。受试者可自滴定以在21天内实现提供发痒的适当减轻并且最小化有害反应的剂量。在某些其它实施方案中，最初可向受试者提供30mg片剂，所述片剂足以自滴定以在3周疗法内实现一天两次高达180mg，因为临床益处一般应在开始纳布啡(纳布啡HCl)之后3周内得到识别。在某些其它实施方案中，推荐在三周时进行VAS评分审核以在三周后评估发痒的改进(减少)。在某些实施方案中，受试者可维持于3周后达到并且由受试者报告为有益的最高剂量下。医师可考虑再评价治疗和相对于纳布啡的益处的剂量水平。

在长期疗法期间，医师也可考虑再评价治疗和相对于纳布啡的益处的剂量水平。纳布啡的剂量可介于一粒至三粒60mg片剂之间范围内，每天两次，隔12小时服用(早晨一粒至三粒片剂并且晚上一粒片剂至三粒片剂)。如果患者不再受益于所述治疗，那么可停止纳布啡。

当纳布啡HCl溶液与食物一起施用时，AUC相对不改变，而Cmax值在进食时比禁食状态高约1.5倍。在片剂之后的暴露(AUC)可与在禁食状态下具有94％的相对生物利用度的溶液的暴露相当。另一方面，使用持续释放纳布啡制剂时，相对于纳布啡HCl溶液，Cmax减弱(约50％)并且Tmax在进食和禁食状态下均延长。在一个实施方案中，在口服施用水溶液后，纳布啡容易被吸收，其中中值Tmax为0.5、1、2、3、4、5、6、7或8h并且平均血浆半衰期(T_1/2)介于约4至约20h之间范围内。在另一实施方案中，在口服施用水溶液后，纳布啡容易被吸收，在禁食条件下的研究中中值Tmax为0.5-1h并且平均血浆半衰期(T_1/2)介于6.87与6.99h之间范围内。

在一些实施方案中，选择给药频率和每次施用的剂量以便当基于一天一次或一天两次施用时提供用于瘙痒的治疗的治疗有效血浆水平的纳布啡。例如，在某些实施方案中，控制释放制剂提供约1.0至约120ng/mL的平均C_max，例如约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3.0、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8、约4.0、约4.2、约4.4、约4.6、约4.8、约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约41、约42、约43、约44、约45、约46、约47、约48、约49、约50、约51、约52、约53、约54、约55、约56、约57、约58、约59、约60、约61、约62、约63、约64、约65、约66、约67、约68、约69、约70、约71、约72、约73、约74、约75、约76、约77、约78、约79、约80、81、约82、约83、约84、约85、约86、约87、约88、约89、约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99、约100、约101、约102、约1至3、约104、约105、约16、约107、约108、约109、约110、约111、约112、约113、约114、约115、约116、约117、约118、约119、约120ng/mL或其中任一其它值或值的范围的平均C_max。

在一个实施方案中，控制释放制剂提供约1.9ng/mL至约102ng/mL的平均C_max。在另一实施方案中，控制释放制剂提供约30ng/mL至约60ng/mL的平均C_max。在又一实施方案中，控制释放制剂提供约2ng/mL至约15ng/mL的平均C_max。在又一实施方案中，控制释放制剂提供约5ng/mL至约10ng/mL的平均C_max。在其它实施方案中，控制释放制剂提供约10ng/mL至约20ng/mL的平均C_max。在其它实施方案中，控制释放制剂提供约20ng/mL至约30ng/mL的平均C_max。在其它实施方案中，控制释放制剂提供约30ng/mL至约50ng/mL的平均C_max。在其它实施方案中，控制释放制剂提供约50ng/mL至约60ng/mL的平均C_max。

在一个实施方案中，控制释放制剂提供约5ng/mL至约85ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约5ng/mL至约45ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的平均C_max。例如，所述控制释放制剂提供约24ng/mL至约71ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约13ng/mL至约28ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的平均C_max。在另一实施方案中，控制释放制剂提供约24ng/mL至约83ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约13ng/mL至约44ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的平均C_max。在另一实施方案中，控制释放制剂提供约18ng/mL、19ng/mL、20ng/mL、21ng/mL、22ng/mL、23ng/mL、24ng/mL、25ng/mL、26ng/mL、27ng/mL、28ng/mL或30ng/mL至约75ng/mL、76ng/mL、77ng/mL、78ng/mL、79ng/mL、80ng/mL、81ng/mL、82ng/mL、83ng/mL、84ng/mL、85ng/mL、86ng/mL、87ng/mL、88ng/mL、89ng/mL或90ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约6ng/mL、7ng/mL、8ng/mL、9ng/mL、10ng/mL、11ng/mL、12ng/mL、13ng/mL、14ng/mL、15ng/mL、16ng/mL、17ng/mL或18ng/mL至约36ng/mL、37ng/mL、38ng/mL、39ng/mL、40ng/mL、41ng/mL、42ng/mL、43ng/mL、44ng/mL、45ng/mL、46ng/mL、47ng/mL、48ng/mL、49ng/mL或50ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的平均C_max。

在其它实施方案中，本发明制剂提供约0.088(ng/mL)/mg至约0.245(ng/mL)/mg(例如，约0.08(ng/mL)/mg、约0.09(ng/mL)/mg、约0.1(ng/mL)/mg、约0.11(ng/mL)/mg、约0.12(ng/mL)/mg、约0.13(ng/mL)/mg、约0.14(ng/mL)/mg、约0.15(ng/mL)/mg、约0.16(ng/mL)/mg、约0.17(ng/mL)/mg、约0.18(ng/mL)/mg、约0.19(ng/mL)/mg、约0.20(ng/mL)/mg、约0.21(ng/mL)/mg、约0.22(ng/mL)/mg、约0.23(ng/mL)/mg、约0.24(ng/mL)/mg或其中任一其它值或值的范围)的平均Cmax。在一些实施方案中，本发明制剂提供约0.15(ng/mL)/mg至约0.35(ng/mL)/mg的平均Cmax。例如，根据本发明，持续释放制剂可具有约0.2(ng/mL)/mg至约0.3(ng/mL)/mg的平均Cmax。

在一个实施方案中，本发明制剂提供约0.2(ng/mL)/mg至约0.6(ng/mL)/mg(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约0.15(ng/mL)/mg至约0.25(ng/mL)/mg(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的平均Cmax。例如，本发明制剂提供约0.4(ng/mL)/mg至约0.6(ng/mL)/mg(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约0.2(ng/mL)/mg至约0.3(ng/mL)/mg(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的平均Cmax。

在一些实施方案中，选择给药频率和每次施用的剂量以提供约1ng/mL至约20ng/mL(例如，约1ng/mL、约2ng/mL、约3ng/mL、约4ng/mL、约5ng/mL、约6ng/mL、约7ng/mL、约8ng/mL、约9ng/mL、约10ng/mL、约11ng/mL、约12ng/mL、约13ng/mL、约14ng/mL、约15ng/mL、约16ng/mL、约17ng/mL、约18ng/mL、约19ng/mL、约20ng/mL或其中任一其它值或值的范围)的平均C_min。在某些实施方案中，选择给药频率和每次施用的剂量以提供约2ng/mL至约15ng/mL的平均C_min。在其它实施方案中，选择给药频率和每次施用的剂量以提供约5ng/mL至约10ng/mL、10ng/mL至约20ng/mL、20ng/mL至约30ng/mL、30ng/mL至约40ng/mL、40ng/mL至约50ng/mL或50ng/mL至约60ng/mL的平均C_min。

在一个实施方案中，选择给药频率和每次施用的剂量以提供约2ng/mL至约45ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的平均C_min和任选地AM前剂量或约0.5ng/mL至约25ng/mL(对于不患有任何肾损害的受试者)的平均C_min和任选地AM前剂量。在另一实施方案中，选择给药频率和每次施用的剂量以提供约5ng/mL至约60ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的平均C_min和任选地PM前剂量或约2ng/mL至约20ng/mL(对于不患有任何肾损害的受试者)的平均C_min和任选地PM前剂量。

在一些实施方案中，控制释放制剂提供约1至约10的中值T_max，例如约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10或其中任一其它值或值的范围的中值T_max。

在某些实施方案中，控制释放制剂提供约5至约6(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约3至约5(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的中值T_max。

在一些实施方案中，控制释放制剂提供约1h至约50h的平均血浆半衰期(T_1/2)，例如约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约25、约30、约35、约40、约50h或其中任一其它值或值的范围的平均血浆半衰期(T_1/2)。

在某些实施方案中，控制释放制剂提供约10至约20h(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约6h至约9h(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的平均血浆半衰期(T_1/2)。

在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约30ng·h/mL至约950ng·h/mL的纳布啡AUC_(0-∞)，例如约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约45、约50、约55、约60、约65、70、75、约80、85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160,165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200、约205、约210、约215、约220、约225、约至30、约235、约240、约245、约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295、约300、约305、约310、约315、约320、约325、约330、约335、约340、约345、约350、约355、约360、约365、约370、约375、约380、约35、约390、约395、约400、约405、约410、约415、约420、约425、约430、约435、约440、约445、约450、约455、约460、约465、约470、约475、约480、约485、约490、约495、约500、约505、约510、约515、约520、约525、约530、约535、约540、约545、约550、约555、约560、约565、约570、约575、约580、约585、约588、约590、约595、约600、约605、约610、约615、约620、约625、约630、约635、约640、约645、约650、约655、约670、约675、约680、约685、约690、约695、约700、约705、约710、约715、约720、约725、约730、约735、约740、约745、约750、约755、约760、约765、约770、约775、约780、约785、约790、约795、约800、约805、约810、约815、约820、约825、约830、约835、约840、约845、约850、约855、约860、几乎865、约870、约875、约880、约885、约890、约895、约900、约905、约910、约915、约920、约925、约930、约935、约940、约945、约950ng·h/mL或其中任一其它值或值的范围。

在一个实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约37ng·h/mL至约910ng·h/mL的纳布啡AUC_(0-∞)。在另一实施方案中，控制释放制剂提供约200ng·h/mL至约500ng·h/mL的纳布啡AUC_(0-∞)。在另一实施方案中，控制释放制剂提供约70ng·h/mL至约210ng·h/mL的纳布啡AUC_(0-∞)。在又一实施方案中，控制释放制剂提供约50ng·h/mL至约800ng·h/mL的纳布啡AUC_(0-∞)。在再一实施方案中，控制释放制剂提供约60ng·h/mL至约720ng·h/mL的纳布啡AUC_(0-∞)。在再一实施方案中，控制释放制剂提供约60ng·h/mL至约80ng·h/mL的纳布啡AUC_(0-∞)。

在一些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约142ng·h/mL至约2640ng·h/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约49ng·h/mL至约600ng·h/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的纳布啡AUC_(0-∞)。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约500ng·h/mL至约600ng·h/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的纳布啡AUC_(0-∞)。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约588ng·h/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的纳布啡AUC_(0-∞)。

在其它实施方案中，本发明制剂提供约1.392(ng*h/ml)/mg至约3.43(ng*h/ml)/mg(例如，约1.4(ng*h/ml)、约1.5(ng*h/ml)、约1.6(ng*h/ml)、约1.7(ng*h/ml)、约1.8(ng*h/ml)、约1.9(ng*h/ml)、约2.0(ng*h/ml)、约2.1(ng*h/ml)、约2.2(ng*h/ml)、约2.3(ng*h/ml)、约2.4(ng*h/ml)、约2.5(ng*h/ml)、约2.6(ng*h/ml)、约2.7(ng*h/ml)、约2.8(ng*h/ml)、约2.9(ng*h/ml)、约3.0(ng*h/ml)、约3.1(ng*h/ml)、约3.2(ng*h/ml)、约3.3(ng*h/ml)、约3.4(ng*h/ml)或其中任一其它值或值的范围的纳布啡AUC_(0-inf)。

在一些实施方案中，本发明制剂提供约20(ng*h/ml)/mg至约500(ng*h/ml)/mg的纳布啡AUC_(0-inf)。在一些其它实施方案中，本发明制剂提供约30(ng*h/ml)/mg至约450(ng*h/ml)/mg的纳布啡AUC_(0-inf)。在又一些其它实施方案中，本发明制剂提供约30(ng*h/ml)/mg至约150(ng*h/ml)/mg的纳布啡AUC_(0-inf)。

在一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在180mg BID下约500h.ng/mL、约520h.ng/mL、约550h.ng/mL、约580h.ng/mL或约600h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的纳布啡AUC_(0-inf)。在一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在180mg BID下介于约500h.ng/mL至约600h.ng/mL范围内(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的纳布啡AUC_(0-inf)。

在又一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在30mg BID下约13ng/mL的平均C_max和约20h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。在又一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在60mg BID下约25ng/mL的平均C_max和约1000h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。在又一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在120mg BID下约70ng/mL的平均C_max和约2000h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。在又一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在180mg BID下约83ng/mL的平均C_max和约2600h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。在又一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在240mg BID下约61ng/mL的平均C_max和约1600h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。

在一些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在30mg BID下约6.5ng/mL的平均C_max和约20h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。在一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在60mg BID下约13ng/mL的平均C_max和约300h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。在一些其它实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在120mg BID下约28ng/mL的平均C_max和约400h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。在一些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在180mg BID下约44ng/mL的平均C_max和约590h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_(0-inf)。

在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约30ng·h/mL至约950ng·h/mL的纳布啡AUC_τ，例如约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约45、约50、约55、约60、约65、70、75、约80、85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160,165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200、约205、约210、约215、约220、约225、约至30、约235、约240、约245、约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295、约300、约305、约310、约315、约320、约325、约330、约335、约340、约345、约350、约355、约360、约365、约370、约375、约380、约35、约390、约395、约400、约405、约410、约415、约420、约425、约430、约435、约440、约445、约450、约455、约460、约465、约470、约475、约480、约485、约490、约495、约500、约505、约510、约515、约520、约525、约530、约535、约540、约545、约550、约555、约560、约565、约570、约575、约580、约585、约588、约590、约595、约600、约605、约610、约615、约620、约625、约630、约635、约640、约645、约650、约655、约670、约675、约680、约685、约690、约695、约700、约705、约710、约715、约720、约725、约730、约735、约740、约745、约750、约755、约760、约765、约770、约775、约780、约785、约790、约795、约800、约805、约810、约815、约820、约825、约830、约835、约840、约845、约850、约855、约860、几乎865、约870、约875、约880、约885、约890、约895、约900、约905、约910、约915、约920、约925、约930、约935、约940、约945、约950ng·h/mL或其中任一其它值或值的范围。

在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约40ng·h/mL至约800ng·h/mL(约50ng·h/mL、约60ng·h/mL、约70ng·h/mL、约80ng·h/mL、约90ng·h/mL、约100ng·h/mL、约120ng·h/mL、约140ng·h/mL、约160ng·h/mL、约180ng·h/mL、约200ng·h/mL、约220ng·h/mL、约300ng·h/mL、约400ng·h/mL、约500ng·h/mL、约600ng·h/mL、约620ng·h/mL、约700ng·h/mL、约750ng·h/mL、约770ng·h/mL或其中任一其它值或值的范围)(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或约30ng·h/mL至约360ng·h/mL(约40ng·h/mL、约50ng·h/mL、约60ng·h/mL、约70ng·h/mL、约80ng·h/mL、约90ng·h/mL、约100ng·h/mL、约120ng·h/mL、约140ng·h/mL、约160ng·h/mL、约180ng·h/mL、约200ng·h/mL、约220ng·h/mL、约240ng·h/mL、约260ng·h/mL、约280ng·h/mL、约300ng·h/mL、约320ng·h/mL、约350ng·h/mL或其中任一其它值或值的范围)(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的纳布啡AUC_τ。

在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约221ng·h/mL至约621ng·h/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的纳布啡AUC_τ。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供约51ng·h/mL至约351ng·h/mL或约106ng·h/mL至约351ng·h/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的纳布啡AUC_τ。

在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在30mg BID下约13ng/mL的平均C_max和约118h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_τ。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在60mg BID下约25ng/mL的平均C_max和约221h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_τ。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在120mg BID下约70ng/mL的平均C_max和约621h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_τ。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在180mg BID下约82ng/mL的平均C_max和约760h.ng/mL(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)的AUC_τ。

在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在30mg BID下约6ng/mL的平均C_max和约50h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_τ。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在60mg BID下约13ng/mL的平均C_max和约106h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_τ。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在120mg BID下约28ng/mL的平均C_max和约240h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_τ。在某些实施方案中，控制释放制剂的给药频率和剂量提供在180mg BID下约44ng/mL的平均C_max和约351h.ng/mL(例如，针对不患有任何肾损害的受试者)的AUC_τ。

在某些实施方案中，本发明方法可进一步包括施用包含纳布啡的保护剂量以提供瘙痒的突破性减轻。所述保护(rescue)剂量可包含约1mg至约60mg(例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg或其中任一其它值或值的范围)的量的纳布啡。在一些实施方案中，保护剂量包含约3mg至约30mg的纳布啡。在其它实施方案中，保护剂量包含约3mg至约45mg的纳布啡。所述保护剂量可肠胃外、在立即释放制剂中口服、或呈颊、舌下、鼻内或直肠剂型施用。在一些实施方案中，保护剂量为片剂、胶囊、溶液、锭剂或栓剂。在其它实施方案中，保护剂量可经由双层片剂施用，所述双层片剂包括在立即释放层中的保护纳布啡剂量，并且所述片剂进一步包含在延长释放层中的纳布啡剂量。

在一些实施方案中，本发明方法使用每天两次给药方案，并且第一每天剂量小于第二每天剂量。例如，在一些实施方案中，第二每天剂量比所述第一每天剂量高约5mg至约180mg(例如，高约5mg、高约10mg、高约15mg、高约20mg、高约25mg、高约30mg、高约35mg、高约40mg、高约45mg、高约50mg、高约55mg、高约60mg、高约65mg、高约70mg、高约75mg、高约80mg、高约85mg、高约90mg、高约95mg、高约100mg、高约105mg、高约110mg、高约115mg、高约120mg、高约125mg、高约130mg、高约135mg、高约140mg、高约145mg、高约150mg、高约155mg、高约160mg、高约165mg、高约170mg、高约175mg、高约180mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，纳布啡的所述第二每天剂量可如上文所述加以选择，并且然后向上滴定直至患者经历瘙痒病况的令人满意的减轻。滴定所述剂量可包括施用基线第二每天剂量，然后在基线第二每天剂量值下一段观察期以确定基线第二每天剂量的功效和/或副作用严重性，之后如果受试者不经历适当症状减轻，那么增加所述第二每天剂量。在增加所述第二每天剂量之前在所述基线第二每天剂量下的观察期可为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天)。所述第二每天剂量可以介于约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)范围内的增量进行滴定。所述第二每天剂量可在一个或多个步骤中进行滴定。剂量步增(其中存在多个滴定步骤)的量可为相同的，或可为不同的。

在一些实施方案中，本发明方法使用每天两次给药方案，并且第一每天剂量高于第二每天剂量。例如，在一些实施方案中，第一每天剂量比所述第二每天剂量高约5mg至约180mg(例如，高约5mg、高约10mg、高约15mg、高约20mg、高约25mg、高约30mg、高约35mg、高约40mg、高约45mg、高约50mg、高约55mg、高约60mg、高约65mg、高约70mg、高约75mg、高约80mg、高约85mg、高约90mg、高约95mg、高约100mg、高约105mg、高约110mg、高约115mg、高约120mg、高约125mg、高约130mg、高约135mg、高约140mg、高约145mg、高约150mg、高约155mg、高约160mg、高约165mg、高约170mg、高约175mg、高约180mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，纳布啡的所述第一每天剂量可如上文所述加以选择，并且然后向上滴定直至患者经历瘙痒病况的令人满意的减轻。滴定所述剂量可包括施用基线第一每天剂量，然后在基线第一每天剂量值下一段观察期以确定基线第一每天剂量的功效和/或副作用严重性，之后如果受试者不经历适当症状减轻，那么增加所述第一每天剂量。在增加所述第一每天剂量之前在所述基线第一每天剂量下的观察期可为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天)。所述第一每天剂量可为约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)。

所述滴定剂量可呈介于约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)范围内的增量。所述第一每天剂量可在一个或多个步骤中进行滴定。剂量步增(其中存在多个滴定步骤)的量可为相同的，或可为不同的。

因此，在具有滴定剂量的每天一次给药方案中的总每天剂量(包括基线剂量和一个或多个滴定剂量)可为约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一个实施方案中，初始剂量为一天一次约15mg至约30mg持续一天或两天，然后一天两次约30mg持续2至3天并且然后增加至一天两次约60mg或120mg(例如，针对患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者)或一天两次约90mg或180mg(例如，针对不患有肾损害的受试者)。

在一个实施方案中，本发明方法包括治疗人类患者的瘙痒，包括(a)基于一天一次或一天两次向患有瘙痒的人类患者口服施用含有约15mg、30mg或60mg纳布啡的控制释放制剂中纳布啡的初始给药方案；(b)在至少约1、2或3天治疗之后确定纳布啡的所述给药方案治疗患者的瘙痒的有效性；和(c)基于在步骤(b)中获得的信息调节所述口服控制释放纳布啡制剂的剂量和/或给药间隔以便提供所述患者的瘙痒的治疗的改进功效。

在其它实施方案中，初始给药为一天一次或一天两次约15mg、30mg或60mg并且经由滴定，例如基于预定时程(例如在约2或3天后约15mg、30mg或60mg增量)或基于由治疗所述患者的医师设计的时程获得有效给药。

在一些其它实施方案中，最大每天剂量为一天一次约75mg、150mg、180mg或240mg，或一天两次240mg、360mg、480mg、600mg或720mg。在一个实施方案中，最大每天剂量为一天一次约240mg或一天两次480mg(例如，针对患有或不患有肾损害的受试者)。

在一些实施方案中，给药方案的有效性可通过经由瘙痒直观类比量表(VAS)测试进行评估来确定。在一个实施方案中，给药方案的有效性可通过经由数值评定量表(NRS)进行评估来确定。在又一些其它实施方案中，给药方案的有效性可通过经由数值评定量表(NRS)连同医疗结果研究(MOS)、发痒MOS睡眠量表、医院焦虑抑郁量表(HADS)、患者评估疾病严重性量表或Skindex-10或其组合进行评估来确定。在又一实施方案中，给药方案的有效性可通过经由单独NRS或连同经由ItchApp进行的患者整体评估(PGA)、vPGA、皮肤病生活质量指数(DLQI)、患者利益指数(PBI)、MOS睡眠量表或HADS或其组合进行评估来确定。在又一实施方案中，给药方案的有效性可通过经由单独NRS或连同痒疹活动评分(PAS)、使用睡眠活动记录仪的夜间抓挠、神经纤维密度和MOR/KOR密度进行评估来确定。

在其它实施方案中，确定纳布啡的剂量的有效性可包括使用选自由瘙痒直观类比量表(VAS)测试、简明发痒量表、Skindex-10、发痒睡眠MOS、贝克抑郁指数和瘙痒疾病严重性的患者分类组成的组的工具评估患者的瘙痒症状。

在一些实施方案中，受试者(例如，人类或动物患者)最初可用每天两次给药方案治疗，并且然后在滴定所述第一每天剂量、所述第二每天剂量或两者以达到有效治疗患者的瘙痒症状的总每天剂量之后，所述给药方案可改变为每天一次给药。所述每天两次给药的各剂量可然后进一步如上文所述进行滴定以提供纳布啡的治疗有效的每天一次给药。因此，在一些实施方案中，给药方案为每天两次剂量，并且所述第一和第二剂量各自可进行滴定以实现最大治疗效应和/或最小副作用严重性。因此，在一些实施方案中，每天两次给药方案中的第一和第二剂量各自可为约5mg至约240mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，每天两次给药方案中的第一和第二每天剂量各自可独立地以约5mg至约240mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任一其它值或值的范围)的量进行滴定。每天两次给药方案中的第一和第二剂量可独立地在一个或多个步骤中进行滴定。剂量步增(其中存在多个滴定步骤)的量可为相同的，或可为不同的。

因此，在每天两次给药方案中的总每天剂量(独立地包括针对各施用的基线剂量和针对各施用的一个或多个滴定剂量)可为一天约5mg至一天约480mg(例如，一天约15mg、一天约20mg、一天约25mg、一天约30mg、一天约35mg、一天约40mg、一天约45mg、一天约50mg、一天约55mg、一天约60mg、一天约65mg、一天约70mg、一天约75mg、一天约80mg、一天约85mg、一天约90mg、一天约95mg、一天约100mg、一天约105mg、一天约110mg、一天约115mg、一天约120mg、一天约125mg、一天约130mg、一天约135mg、一天约140mg、一天约145mg、一天约150mg、一天约155mg、一天约160mg、一天约165mg、一天约170mg、一天约175mg、一天约180mg、一天约185mg、一天约190mg、一天约195mg、一天约200mg、一天约205mg、一天约210mg、一天约215mg、一天约220mg、一天约225mg、一天约230mg、一天约235mg、一天约240mg、一天约245mg、一天约250mg、一天约255mg、一天约260mg、一天约265mg、一天约270mg、一天约275mg、一天约280mg、一天约285mg、一天约290mg、一天约295mg、一天约300mg、一天约305mg、一天约310mg、一天约315mg、一天约320mg、一天约325mg、一天约330mg、一天约335mg、一天约340mg、一天约345mg、一天约350mg、一天约355mg、一天约360mg、约390mg、约420mg、约450mg、约480mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，本发明方法使用每天三次给药方案，并且第一每天剂量小于第二和第三每天剂量。例如，在一些实施方案中，第二和第三每天剂量可各自独立地比所述第一每天剂量高约5mg至约240mg(例如，高约5mg、高约10mg、高约15mg、高约20mg、高约25mg、高约30mg、高约35mg、高约40mg、高约45mg、高约50mg、高约55mg、高约60mg、高约65mg、高约70mg、高约75mg、高约80mg、高约85mg、高约90mg、高约95mg、高约100mg、高约105mg、高约110mg、高约115mg、高约120mg、高约125mg、高约130mg、高约135mg、高约140mg、高约145mg、高约150mg、高约155mg、高约160mg、高约165mg、高约170mg、高约175mg、高约180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，纳布啡的每天三次给药方案中的第一、第二和第三剂量各自可如上文所述加以选择，并且然后向上滴定直至患者经历瘙痒病况的令人满意的减轻。滴定所述剂量可包括施用基线剂量，然后在基线剂量值下一段观察期以确定基线剂量的功效和/或副作用严重性，之后如果受试者不经历适当症状减轻，那么增加所述剂量。在基线下针对所述第一、第二和第三剂量中的任一者的观察期可独立地为约1天至约21天(例如，约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天)。所述剂量(例如，在每天三次给药方案中的三个剂量中的任一者)可以介于约5mg至约180mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg或其中任一其它值或值的范围)范围内的增量进行滴定。所述第二每天剂量可在一个或多个步骤中进行滴定。剂量步增(其中存在多个滴定步骤)的量可为相同的，或可为不同的。

在其它实施方案中，本发明方法使用每天三次给药方案，并且第一每天剂量高于第二和第三每天剂量。例如，在一些实施方案中，第一每天剂量比所述第二和第三每天剂量高约5mg至约240mg(例如，高约5mg、高约10mg、高约15mg、高约20mg、高约25mg、高约30mg、高约35mg、高约40mg、高约45mg、高约50mg、高约55mg、高约60mg、高约65mg、高约70mg、高约75mg、高约80mg、高约85mg、高约90mg、高约95mg、高约100mg、高约105mg、高约110mg、高约115mg、高约120mg、高约125mg、高约130mg、高约135mg、高约140mg、高约145mg、高约150mg、高约155mg、高约160mg、高约165mg、高约170mg、高约175mg、高约180mg、高约190mg、高约200mg、高约210mg、高约220mg、高约230mg、高约240mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，每天三次给药方案中的第一、第二和第三剂量各自可如上文所述加以选择，并且然后向上滴定直至患者经历瘙痒病况的令人满意的减轻。滴定所述剂量可包括施用基线剂量，然后在基线剂量值下一段观察期以确定基线剂量的功效和/或副作用严重性，之后如果受试者不经历适当症状减轻，那么增加所述剂量。所述基线剂量可为约5mg至约240mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任一其它值或值的范围)。

所述滴定剂量可呈介于约5mg至约240mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg或其中任一其它值或值的范围)范围内的增量。所述第一、第二和第三剂量各自可在一个或多个步骤中进行滴定。剂量步增(其中存在多个滴定步骤)的量可为相同的，或可为不同的。因此，在具有滴定剂量的每天三次给药方案中的总每天剂量(包括基线剂量和一个或多个滴定剂量)可为约5mg至约480mg(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约210mg、约240mg、约270mg、约300mg、约330mg、约360mg、约390mg、约420mg、约450mg、约480mg或其中任一其它值或值的范围)。

因此，在每天三次给药方案中的总每天剂量(独立地包括针对各施用的基线剂量和针对各施用的一个或多个滴定剂量)可为一天约5mg至一天约480mg(例如，一天约15mg、一天约20mg、一天约25mg、一天约30mg、一天约35mg、一天约40mg、一天约45mg、一天约50mg、一天约55mg、一天约60mg、一天约65mg、一天约70mg、一天约75mg、一天约80mg、一天约85mg、一天约90mg、一天约95mg、一天约100mg、一天约105mg、一天约110mg、一天约115mg、一天约120mg、一天约125mg、一天约130mg、一天约135mg、一天约140mg、一天约145mg、一天约150mg、一天约155mg、一天约160mg、一天约165mg、一天约170mg、一天约175mg、一天约180mg、一天约185mg、一天约190mg、一天约195mg、一天约200mg、一天约205mg、一天约210mg、一天约215mg、一天约220mg、一天约225mg、一天约230mg、一天约235mg、一天约240mg、一天约245mg、一天约250mg、一天约255mg、一天约260mg、一天约265mg、一天约270mg、一天约275mg、一天约280mg、一天约285mg、一天约290mg、一天约295mg、一天约300mg、一天约305mg、一天约310mg、一天约315mg、一天约320mg、一天约325mg、一天约330mg、一天约335mg、一天约340mg、一天约345mg、一天约350mg、一天约355mg、一天约360mg、一天约390mg、一天约420mg、一天约450mg、一天约480mg或其中任一其它值或值的范围)。

在一些实施方案中，受试者(例如，人类或动物患者)最初可用每天三次给药方案治疗，并且然后在滴定所述第一每天剂量、所述第二每天剂量和/或所述第三每天以达到有效治疗患者的瘙痒症状的总每天剂量之后，所述给药方案可改变为每天两次给药或每天一次给药。所述每天三次给药的各剂量可进一步如上文所述进行滴定以达到纳布啡的治疗有效的每天一次给药。

在其它实施方案中，每天三次给药方案中的第二剂量可高于第一和第三剂量。在其它实施方案中，第三每天剂量可高于第一和第二剂量中的每一者。此外，如上文所述，每天三次方案中的第一、第二和第三剂量各自可独立于另两个剂量进行滴定以达到治疗有效的给药方案。

在一些实施方案中，单一每天剂量可在晚上或在就寝时间之前施用。在其它实施方案中，单一每天剂量可在早上施用。在一些实施方案中，单一每天剂量可在大约正午(例如，约11am至约1pm)时施用。在每天两次给药方案中，两个剂量可在早上和晚上施用。在每天三次给药方案中，可施用三个剂量，其中一个剂量在早上服用，一个剂量在正午服用并且一个剂量在晚上服用。

在一些实施方案中，本发明方法包括治疗受试者(例如，人类或动物患者)的瘙痒，包括向患有瘙痒的受试者(例如，人类或动物患者)施用有效量的药物，所述药物由药物化合物μ-阿片受体拮抗剂和药物化合物κ-阿片受体激动剂或其药学上可接受的盐或酯组成。在某些实施方案中，药物化合物μ-阿片受体拮抗剂和药物化合物κ-阿片受体激动剂为相同的。在一些实施方案中，化合物为纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

在某些实施方案中，止痒剂为纳布啡，并且所述代谢物包括葡糖苷酸(最有可能在苯酚和环己烷环上)、两种羟基化纳布啡代谢物(在环丁烷环上)和三种酮(环丁烷环的羟基化，随后氧化为羰基)。在一些实施方案中，纳布啡代谢物包括降纳布啡、6-酮基纳布啡和纳布啡3-葡糖苷酸。在一些其它实施方案中，纳布啡代谢物包括三重羟基化纳布啡、单羟基化纳布啡或单葡糖苷酸化纳布啡或其组合。在某些实施方案中，止痒剂的一种或多种代谢物不具有可检测的止痒活性。在其它实施方案中，止痒剂的一种或多种代谢物展现止痒活性。

在其中所述止痒剂的一种或多种代谢物展现止痒活性的实施方案中，止痒剂的给药方案可如上文所述进行调节和/或滴定，视展现止痒活性的所述一种或多种代谢物的清除率而定。可进行所述止痒剂的剂量的所述剂量调节和/或滴定以防止所述止痒剂和/或一种或多种也可展现止痒活性的代谢物的积聚，从而避免用本发明止痒剂治疗的患者中的毒性效应。

在一些实施方案中，止痒剂完全地代谢(例如，约100％代谢)。在其它实施方案中，止痒剂不完全地代谢(例如，小于约100％代谢)。例如，在一些实施方案中，止痒剂约100％代谢、约95％代谢、约90％代谢、约85％代谢、约80％代谢、约75％代谢、约70％代谢、约65％代谢、约60％代谢、约55％代谢、约50％代谢、约45％代谢、约40％代谢、约35％代谢、约25％代谢、约20％代谢、约15％代谢、约10％代谢、约5％代谢、约1％代谢或约0％代谢。在某些实施方案中，可透析止痒剂的量可通过积聚水平来测量或监测，例如所述止痒剂或一种或多种其代谢物的血浆水平。

在一些实施方案中，本发明方法可进一步包括监测止痒剂或一种或多种其代谢物的血浆浓度。所述监测可经由经常规血液测试测量所述止痒剂或一种或多种其代谢物在患者的血液中的浓度来进行。所述测试可以合适的间隔进行以确定所述止痒剂或一种或多种其代谢物的峰值血浆浓度。如上文所述的剂量滴定也可在本发明方法中经由血液测试(除了上文关于确定瘙痒减轻的治疗水平所述的定性措施以外)进行以维持所述止痒剂或一种或多种其代谢物的安全水平。一旦所述止痒剂或一种或多种其代谢物的清除率确定，即可选择适当给药方案以提供如上文所述的靶C_max和AUC_(0-∞)范围。

根据本发明的一些实施方案，根据本发明方法施用纳布啡或其药学上可接受的盐或酯提供统计学显著的治疗效应。在一个实施方案中，统计学显著的治疗效应是基于由美国(例如，FDA)或其它国家的一个或多个管理机构提供的一种或多种标准或准则来确定的。在另一实施方案中，统计学显著的治疗效应是基于由管理机构批准的临床试验装置和/或程序获得的结果来确定的。

在一些实施方案中，统计学显著的治疗效应是基于至少100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000名的患者群体来确定的。在一些实施方案中，统计学显著的治疗效应是基于由随机化并且双盲的临床试验装置获得的数据来确定的。在一些实施方案中，统计学显著的治疗效应是基于具有小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的p值的数据来确定的。在一些实施方案中，统计学显著的治疗效应是基于具有大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的置信区间的数据来确定的。在一些实施方案中，统计学显著的治疗效应是基于例如US的FDA对由本发明提供的方法的III期临床试验的批准来确定的。

在一些实施方案中，统计学显著的治疗效应是通过至少300或350名；用纳布啡或其药学上可接受的盐或酯治疗并且任选地与标准护理组合的患者群体的随机化双盲临床试验来确定的。在一些实施方案中，统计学显著的治疗效应是通过至少300或350名的患者群体的随机化临床试验并且使用NRS作为主要功效参数并且任选地与针对瘙痒评估的任何其它公认准则组合来确定的。

一般来说，统计学分析可包括由管理机构(例如，US或欧洲或任何其它国家的FDA)允许的任何合适的方法。在一些实施方案中，统计学分析包括非分层分析、对数秩分析(例如，来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和多层线性模型(Hierarchical Linear Modeling；HLM))和Cox回归分析。

以下非限制性实施例说明了本发明的多个方面。

实施例

实施例1至3

通过在高速混合/制粒机中干法掺合黄原胶、刺槐豆胶、二水合硫酸钙和甘露醇持续3分钟来制备三种持续释放递送系统。当运行切碎机/叶轮时，将水喷射至所述干法掺合的混合物中，并且制粒另外6分钟。然后停止制粒过程并且刮拂混合器/制粒钵(bowl)。当运行切碎机/叶轮时，将所述制粒再混合一分钟。在检查所述制粒的一致性之后，当运行切碎机/叶轮时，添加额外水至所述制粒并且再制粒3.5分钟。然后将所述制粒干燥至小于约4重量％的LOD(干燥损失)。然后使用筛#1521-0033研磨所述制粒。所述成分的相对量列于表1中。

表1

实施例4至7

使用实施例3的持续释放递送系统制备一系列含有不同量的胶的片剂。每粒片剂中成分的量列于表2中。

表2

所述片剂通过在混合器中混合纳布啡与持续释放递送系统来制备。使硬脂酸镁穿过#30目分离筛并且然后与含有纳布啡和持续释放递送系统的干燥掺合物混合。使用如表2中规定的工具压缩该润滑过的掺合物以制造具有所指示的总重量的片剂。

根据USP程序药物释放通则<711>溶解，使用装置USP III型/250mL测试实施例4-7的片剂的体外释放率％。所述测试在pH 6.8、37℃/15dpm(每分钟浸入)下在100mM磷酸铵缓冲液中进行。结果显示于表3中。

表3

实施例8至10

使用实施例1和2的持续释放递送系统制备一系列含有不同量的胶和不同持续释放递送系统的片剂。每粒片剂中成分的量列于表4中。

表4

所述片剂通过首先对于实施例8在混合器中并且对于实施例9和10在高剪切制粒机中混合纳布啡与持续释放递送系统来制备。对于实施例9和10，然后将所述掺合物用水制粒直至实现一致的制粒，随后在70℃下在流化床干燥器中干燥30分钟。然后使用1521-0050筛使干燥过的颗粒在2500rpm下穿过Fitzmill。使硬脂酸镁穿过#30目分离筛，并且然后对于实施例9和10与研磨过的颗粒并且对于实施例8与所述干燥掺合物混合5分钟。使用如表4中规定的工具压缩所述润滑过的掺合物以制造具有所指示的总重量的片剂。

根据USP程序药物释放通则<711>溶解，使用装置USP III型/250mL测试实施例8-10的片剂的体外释放率％。所述测试在37℃/15dpm下以pH改变进行。所述pH改变如下：第一小时为pH 1.2，第二小时为pH 4.5，并且在所述第二小时后以及在全部所述测试的持续时间内为pH 6.8。结果显示于表5中。

表5

实施例11至16

为了确定与微晶纤维素(Emococel 90M)组合的胶的量的效应，使用实施例3的持续释放递送系统制备六批片剂。用于实施例11-16的活性:胶比率的范围在1:0.25与1:0.5之间变化。所述片剂的组成显示于表6中。

表6

实施例11-15的片剂通过首先使硬脂酸镁过筛通过#30目分离筛来制备。然后在掺合器中将纳布啡与持续释放递送系统和硬脂酸镁掺合5分钟。使用如表6中规定的工具压缩所述润滑过的掺合物以制造具有所指示的总重量的片剂。

实施例16的片剂通过在高剪切制粒机中混合纳布啡与持续释放递送系统来制备。然后将所述掺合物用水制粒直至实现一致的制粒。然后将所述制粒在70℃下在流化床干燥器中干燥40分钟。然后使用1521-0050筛使干燥过的颗粒在2500rpm下穿过Fitzmill。使硬脂酸镁穿过430目分离筛并且然后与研磨过的颗粒混合5分钟。使用如表6中规定的工具压缩所述润滑过的掺合物以制造具有所指示的总重量的片剂。

根据USP程序药物释放通则<711>溶解，使用装置USP III型/250mL测试实施例11-16的片剂的体外释放率％。所述测试如上文对于实施例8-10所述在37℃/15dpm下以pH改变进行。结果显示于表7中。

表7

实施例17和18

使用实施例2的持续释放递送系统制备两批双层片剂(实施例17和18)。在所述双层片剂中，所述片剂的第一层是配制成提供相对缓慢持续释放；第二层是配制成提供相对快速(立即)释放。所述双层片剂的体外溶解概况与配制成提供持续释放的单层片剂的溶解概况(实施例9)相比较。所述片剂的组成显示于表8中。

表8

对于所述延长释放层，将纳布啡与持续释放递送系统在高剪切制粒机中混合3分钟。所述混合物用水制粒直至实现一致的制粒，然后将湿团块在70℃下在流化床干燥器中干燥20分钟。然后使用1521-0050筛使干燥过的颗粒在2500rpm下穿过Fitzmill。对于所述立即释放层，将纳布啡与持续释放递送系统、微晶纤维素(90M)和交联羧甲基纤维素钠NF在V型掺合器中掺合10分钟。使硬脂酸镁穿过#30目分离筛。分别地，所述缓慢释放层的研磨过的颗粒与过筛的硬脂酸镁在V型掺合器中混合5分钟并且所述立即释放层的干燥掺合物与过筛的硬脂酸镁在V型掺合器中混合5分钟。然后使用表8中规定的工具将所述延长释放层和所述立即释放层的该润滑过的掺合物压缩成双层片剂，以制造具有所指示的总重量的片剂。

根据USP程序药物释放USP通则<711>溶解，使用装置USP III型/250mL测试实施例17-18的片剂的体外释放率％。所述测试如上文对于实施例8-10所述在37℃/15dpm下以如上文对于实施例8-10所述的pH改变进行。结果显示于表9中。出于比较所述双层片剂与单层片剂的溶解概况的目的，对于实施例9的溶解数据也显示于表9中。

表9

实施例19和20

对于临床研究，使用实施例2的持续释放递送系统制备一批双层片剂和一批单层片剂。所述片剂的第一层是配制成提供相对缓慢持续释放；第二层是配制成提供相对快速(立即释放)。所述片剂的组成显示于表10中。

表10

对于实施例19和20的延长释放层，将纳布啡与持续释放递送系统在高剪切制粒机(6升Diosna-Pharma混合器1/6)中在300rpm的叶轮速度并且切碎机关闭的情况下混合5分钟。在所述混合器停止之后，刮拂钵并且取出样品用于LOD。当叶轮和切碎机在300rpm下运行时，将混合物用水制粒2分钟。在所述混合器停止之后，刮拂钵。当叶轮速度在500rpm下运行并且切碎机速度在300rpm下时，通过再混合1分钟来继续制粒。在混合结束时，刮拂钵。当叶轮和切碎机在300rpm下运行时，再添加水(约50.0g)并且在实施例19中制粒2分钟并且在实施例20中制粒1分钟。为了实现一致的颗粒，将所述制粒在实施例19中再混合3分钟并且在实施例20中再混合1分钟，同时叶轮和切碎机分别在500和300rpm下运行。然后将湿团块在70℃下在Uni-Glatt流化床干燥器中干燥30分钟。然后使用1521-0033筛使干燥过的颗粒以2200-2700rpm的速度穿过Fitzmill(刀具向前)。使硬脂酸镁穿过#30目分离筛。对于实施例19和20的延长释放层的研磨过的颗粒分别与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V型掺合器中混合5分钟。

对于实施例20，使用表11中规定的工具用Piccola压片机将所述延长释放层的润滑过的掺合物压缩成单层片剂，以制造具有所指示的总重量的片剂。

在实施例19的立即释放层部分中，纳布啡与微晶纤维素(Emcocel 90M)在P-KBlend Master V型掺合器中掺合5分钟。向所述混合物中添加交联羧甲基纤维素钠NF并且混合5分钟。使硬脂酸镁穿过#30目分离筛。分别地，实施例19的延长释放层部分的研磨过的颗粒与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V型掺合器中混合5分钟并且立即释放层部分的干燥掺合物与过筛的硬脂酸镁在具有4夸脱不锈钢外壳的V型掺合器中混合5分钟。然后使用表10中规定的工具用Piccola压片机将所述延长释放层部分和所述立即释放层部分的该润滑过的掺合物压缩成双层片剂，以制造具有所指示的总重量的片剂。

根据USP程序药物释放USP通则<711>溶解，使用装置USP III型/250mL测试实施例19-20的片剂的体外释放率％。所述测试在37℃/15dpm下以pH 6.8进行。结果显示于表11中。

表11

溶解时间(h)	实施例19(F-2)	实施例20(F-1)
			0	0	0
1	47	26
			3	69	51
4	77	61
			6	88	76
8	95	86
			12	99	96
其余	0	2
			回收率	99	98

这些数据证明在1和4小时时间点，所述双层(ER/IR)制剂(实施例19(F-2))的溶解速率分别比单层(ER)制剂(实施例20(F-1))的速率快约21％和16％。

临床研究

在禁食条件下进行I期、开放标签、五个治疗组、单一剂量递增研究并且用以下制剂获得药物动力学数据：a)持续递送系统-纳布啡60mg双层片剂(IR/ER)(实施例19(F-2))、b)持续递送系统-纳布啡60mg单层片剂(ER)(实施例20(F-1))、c)60mg单层片剂的两粒片剂(ER，120mg总剂量)、d)60mg单层片剂的三粒片剂(ER，180mg总剂量)和e)纳布啡立即释放60mg口服溶液的剂量(对照)。最初招募十一名健康志愿者，其中六名受试者完成所有五种治疗。药物动力学数据在下文中概述为算术和几何平均结果。纳布啡针对各时间点的平均血液水平(“血浆”)浓度显示于表16中。针对各制剂的平均纳布啡血浆浓度相比时间的对数图显示于图1中。

表12

表13

表14

表15

表16

一般说来，F-1(实施例20)和F-2(实施例19)制剂具有与所述立即释放口服溶液相比较高的AUC(0-t和0-∞)和较低的Cmax值(对于算术和几何平均值)。这些差异对于AUC(0-t和0-∞)为中等的并且对于Cmax为中等至显著的并且是基于所述F-1和F-2制剂与所述立即释放口服溶液的剂量标准化比较。在60mg的可相当剂量下在F-1与F-2制剂之间可见AUC(0-t和0-∞)的最小差异。

这些数据证明针对持续释放纳布啡制剂的口服生物利用度高于所述立即释放对照制剂的口服生物利用度。具体说来，基于针对血浆浓度时间曲线下面积的几何平均值，制剂F-2的口服可用性比所述立即释放口服溶液的口服可用性高23％。同样，基于针对血浆浓度时间曲线下面积的几何平均值，制剂F-1的口服生物利用度比所述立即释放口服溶液的口服生物利用度高36％。

针对持续释放制剂的C_max值大约为用所述立即释放口服溶液观察到的C_max的60％。这些数据表明与立即释放制剂相比，用持续释放制剂可能降低不利事件(即，副作用)的可能性。

针对口服溶液、F-2和F-1制剂所报告的中值T_max值分别为1.0、1.5和3.5小时。对于2种更高剂量的F-1制剂观察到更长T_max值(对于120和180mg剂量分别为6.0和8.0小时)。

对于所有三种剂量的F-1制剂均观察到剂量线性(60、120和180mg。

如图1所示，用于延长释放制剂的纳布啡的血浆浓度在施用之后立刻快速地增加至一个或多个峰值，随后为平坦区。平坦期的持续时间基于制剂的剂量强度和类型变化，但一般在约1.5小时至约10小时范围内。相比之下，针对立即释放制剂的血浆水平快速地最大化，随后纳布啡浓度从时间点至时间点立即降低。在平坦期之后，纳布啡血浆浓度从一个时间点至下一时间点降低。

实施例21

纳布啡60mg延长释放片剂

实施例21的60mg延长释放纳布啡片剂制备如下：纳布啡HC1和TIMERx M30A添加至高剪切混合器中并且在低速下干法混合。然后将制粒溶液(注射用水或纯化水)在低速下引入所述混合器中。将后续混合物在高速下制粒并且在流化床加工器中干燥。将干燥过的颗粒经由常规研磨机研磨并且定大小。然后将研磨过的制粒转移至扩散(转鼓式)混合器中。将硬脂酸镁添加至所述扩散混合器中并且进行掺合。将最终掺合物使用旋转压片机进行压缩。然后使用常规涂布盘以非功能性涂层涂布所得片剂。

表17

具有非功能性涂层的60mg延长释放纳布啡片剂

成分	mg/片剂
		纳布啡HCl	60.0
TIMERx M30A1	150.0
		(甘露醇)	(90.0)
(刺槐豆胶)	(27.0)
		(黄原胶)	(18.0)
(二水合硫酸钙)	(15.0)
		硬脂酸镁	1.1
Opadry II紫	6.3
		注射用水或纯化水	QS
总计：	217.4

¹实施例2的持续释放赋形剂

除了添加非功能性涂层以外，实施例21的制剂与实施例9和20的片剂制剂相同。

实施例22

纳布啡60mg延长释放片剂

实施例22的60mg延长释放纳布啡片剂制备如下：纳布啡HC1和TIMERx M30A添加至高剪切混合器中并且在低速下干法混合。然后将制粒溶液(注射用水或纯化水)在低速下引入所述混合器中。将后续混合物在高速下制粒并且在流化床加工器中干燥。将干燥过的颗粒经由常规研磨机研磨并且定大小。然后将研磨过的制粒转移至扩散(转鼓式)混合器中。将羟丙基纤维素添加至所述扩散混合器中并且进行掺合。其后，将硬脂酸镁添加至所述扩散混合器中并且进行掺合。将最终掺合物使用旋转压片机进行压缩。然后使用常规涂布盘以非功能性涂层涂布所得片剂。

表18

添加有羟丙基纤维素并且减少TimeRx赋形剂的60mg延长释放纳布啡片剂

成分	mg/片剂
		纳布啡HCl	60.0
TIMERx M30A1	120.0
		(甘露醇)	(72.0)
(刺槐豆胶)	(21.6)
		(黄原胶)	(14.4)
(二水合硫酸钙)	(12.0)
		羟丙基纤维素	30.0
硬脂酸镁	1.6
		注射用水或纯化水	QS
总计：	211.6

¹实施例2的持续释放赋形剂

实施例23-28

实施例23-28的纳布啡片剂制备如下：将纳布啡HC1、甘露醇、黄原胶、刺槐豆胶和二水合硫酸钙添加至高剪切混合器中并且在低速下干法混合。将制粒溶液(注射用水或纯化水)在低速下引入所述混合器中。将湿制粒在高速下制粒并且在流化床加工器中干燥。将干燥过的颗粒经由常规研磨机研磨并且定大小。将研磨过的制粒转移至扩散(转鼓式)混合器中。羟丙基纤维素和(当适用时)富马酸(仅180mg制剂)添加至所述扩散混合器中并且进行掺合。其后，将硬脂酸镁添加至所述扩散混合器中并且进行掺合。将最终掺合物使用旋转压片机进行压缩。

表19(实施例23)

30mg延长释放纳布啡片剂

表20(实施例24)

60mg延长释放纳布啡片剂

表21(实施例25)

120mg延长释放纳布啡片剂

成分	mg/片剂
		纳布啡HCl	120.0
甘露醇	144.0
		羟丙基纤维素	60.0
刺槐豆胶	43.2
		黄原胶	28.8
二水合硫酸钙	24.0
		硬脂酸镁	3.2
注射用水或纯化水	QS
		总计：	423.2

表22(实施例26)

180mg延长释放纳布啡片剂(释放1

成分	mg/片剂
		纳布啡HCl	180.0
甘露醇	216.0
		羟丙基纤维素	90.0
刺槐豆胶	64.8
		黄原胶	43.2
富马酸	25.0
		二水合硫酸钙	36.0
硬脂酸镁	5.0
		注射用水或纯化水	QS
总计：	660.0

表23(实施例27)

180mg延长释放纳布啡片剂(释放2

表24(实施例28)

15mg延长释放纳布啡片剂

成分	mg/片剂
		纳布啡HCl	15.0
甘露醇	117.0
		羟丙基纤维素	35.0
刺槐豆胶	35.1
		黄原胶	23.4
二水合硫酸钙	19.5
		硬脂酸镁	1.9
注射用水或纯化水	QS
		总计：	246.9

实施例29

进行实施例19的纳布啡双层片剂制剂的安全性和功效的II期、随机化、双盲、单一剂量、安慰剂对照、多中心、平行组研究。研究受试者针对活性剂随机化，接受纳布啡的单一60mg延长释放剂量或纳布啡的单一120mg(2×60mg片剂)剂量。表25A-B提供所观察到的药物动力学参数的概述。

表25A(60mg单一剂量)

统计学	Cmax(ng/mL)	Tmax(h)	AUC(ng·h/m1)
				N	65	65	65
平均值	8.1	4.5	75.2
				SD	4.9	2.2	45.2
最小值	3.0	0.5	23.6
				中值	6.6	6	65.3
最大值	22.3	12	256.6
				％CV	60.4％	48.5％	60.1％
几何平均值	6.9	3.9	64.8

表25B(120mg单一剂量)

统计学	Cmax(ng/mL)	Tmax(h)	AUC(ng·h/m1)
				N	66	66	66
平均值	16.4	4.3	149.2
				SD	10.6	2.7	77.0
最小值	4.6	0.5	33.2
				中值	13.2	3	128.3
最大值	77.4	12	450.2
				％CV	64.9％	63.8％	51.6％
几何平均值	14.1	3.4	133.1

实施例30

进行I期、随机化单一剂量、四个时期的交叉研究以评估食物对在进食和禁食条件下口服施用于健康受试者的两种纳布啡延长释放片剂制剂(实施例19的双层制剂和实施例20的延长释放制剂)的影响。施用于各研究受试者的总的单一剂量为120mg(2×60mg片剂)。表25提供所观察到的药物动力学参数的概述。

表26

实施例31

进行I期、随机化、单一剂量、四个时期、交叉研究以评估在禁食条件下口服施用于健康受试者的两种纳布啡延长释放制剂(实施例19的双层制剂[ERF-2]和实施例20的延长释放制剂[ERF-1])的受试者内变化性。施用于各研究受试者的总的单一剂量为120mg(2×60mg片剂)。表27提供所观察到的药物动力学参数的概述。

表27

实施例32

在禁食状态下的健康成年受试者中纳布啡延长释放片剂(实施例21)的I期、随机化、单盲、安慰剂对照、多次递升剂量耐受性试验。表28和29提供所观察到的药物动力学参数的概述。

表28

单一剂量施用药物动力学数据

表29

多剂量药物动力学数据

实施例33

健康受试者中的I期、随机化、单一剂量、五个时期的交叉研究以评估纳布啡延长释放片剂制剂(实施例22)的受试者内变化性。表30提供所观察到的药物动力学参数的概述。

表30

实施例34

I期、开放标签、单一剂量、五个时期的交叉研究以确定30、60、120和180mg纳布啡延长释放片剂制剂(实施例24-28)的剂量比例性。表31A-E分别提供实施例25、26、27和28的60mg、120mg和180mg制剂的所观察到的药物动力学参数的概述。

表31A

表31B

表31C

表31D

表31E

实施例35

根据USP程序药物释放通则<711>溶出度，使用装置USP III型/250mL测试实施例28的片剂的释放率％。所述测试在pH 6.8和pH6.8、37℃/15dpm(每分钟浸入)下在100mM磷酸铵缓冲液中进行。结果显示于表32中。

表32

实施例36

实施例23的片剂涂布有非功能性涂层并且在临床试验中在进行血液透析的肾损害患者和具有正常肾功能的健康受试者中进行测试并且在多次递升增加剂量之后收集pK数据。

表33

纳布啡HCl ER片剂，30mg组成

组分	片剂(mg/片剂)
		纳布啡HCl	30.0
甘露醇	108.0
		羟丙基纤维素	35.0
刺槐豆胶	32.4
		黄原胶	21.6
二水合硫酸钙	18.0
		硬脂酸镁1	1.9
Opadry II白	7.4
		无菌冲洗用水2	QS
	254.3

本文中描述并且由前述实施例说明的实施方案应了解为说明本发明，并且不应解释为限制性的。相反，本公开涵盖如随附权利要求书所体现的其替代物和相等物。本文中公开的各参考文献以引用的方式整体并入本文。

Claims (20)

1.一种治疗瘙痒的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的止痒剂，其中所述止痒剂为纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有瘙痒病况，并且所述瘙痒病况包括特应性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自身敏感性皮炎、毛虫皮炎、皮脂缺乏、老年性皮肤瘙痒、昆虫叮咬、光敏感性皮肤病、荨麻疹、痒疹、疱疹、脓疱病、湿疹、癣、苔癣、牛皮癣、疥疮和寻常痤疮或与瘙痒并发的内脏疾病。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述与瘙痒并发的内脏疾病包括恶性肿瘤、糖尿病、肝病、肾衰竭或妊娠。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有皮肤改变，包括皮肤发炎继发的瘙痒、由非病性皮肤的状况引起的瘙痒、与慢性继发性抓挠相关的瘙痒或由潜在医学病况引起的皮肤病变。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述潜在医学病况具有包括皮肤病学起源、全身性疾病起源、神经起源、精神性起源或混合起源的起源。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有尿毒性瘙痒或结节性痒疹。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述止痒剂一天两次以约15mg至约30mg的初始口服剂量施用并且然后滴定至有效剂量。

8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述止痒剂一天一次以约15mg至约30mg的初始剂量施用并且然后滴定至有效剂量。

9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述止痒剂一天两次或一天一次以约15mg至约30mg的初始剂量施用持续约2-3天并且然后以约15mg至约30mg增量滴定至有效剂量。

10.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中当所述止痒剂一天两次施用于受试者时，所述试剂的最大剂量为约480mg，或当所述止痒剂一天一次施用于受试者时，所述试剂的最大剂量为约240mg。

11.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述止痒剂以AM剂量和PM剂量施用并且其中所述PM剂量高于所述AM剂量，或反之亦然。

12.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述止痒剂一天两次以约60mg或约120mg的剂量施用于患有尿毒性瘙痒或肾损害的受试者或一天两次以约90mg或约180mg的剂量施用于未患有肾损害病况的受试者。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述止痒剂呈延长释放口服剂型并且所述施用在所述受试者中提供约1ng/mL至约90ng/mL、约5ng/mL至约85ng/mL、约5ng/ml至约45ng/ml、约25ng/mL至约72ng/mL、或约13ng/mL至约28ng/mL的平均C_max。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述止痒剂呈延长释放口服剂型并且所述施用在所述受试者中提供约40ng·h/mL至约3000ng·h/mL、40ng·h/mL至约800ng·h/mL或30ng·h/mL至约360ng·h/mL的AUC_(0-∞)。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述止痒剂的一种或多种代谢物不具有可检测的止痒活性。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述止痒剂不与第二止痒剂组合施用。

17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述止痒剂呈延长释放口服剂型。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述施用在所述受试者中提供具有以下特征的pK释放概况：a)约1.5ng/mL至约195ng/mL的平均C_max，和b)约20ng·h/mL至约4100ng·h/mL的AUC_(0-∞)。

19.如权利要求17所述的方法，其中所述施用在所述受试者中提供具有以下特征的pK释放概况：a)约1.5ng/mL至约60ng/mL的平均C_max，和b)约20ng·h/mL至约700ng·h/mL的AUC_(0-∞)。

20.如权利要求17所述的方法，其中所述止痒剂在包含盐酸纳布啡、甘露醇、羟丙基纤维素、刺槐豆胶、黄原胶、二水合硫酸钙和硬脂酸镁的制剂中施用。