BR112014006356B1 - Comprimido sublingual, processo para a preparação do mesmo e seu uso - Google Patents

Abstract

nova composição farmacêutica resistente ao abuso para o tratamento de dependência de opioide. são fornecidas composições farmacêuticas para o tratamento, por exemplo, de dependência de opioides compreendendo micropartículas de uma quantidade farmacologicamente eficaz de buprenorfina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em mistura associativa com partículas que compreendem um ácido fraco, ou partículas que compreendem materiais formadores de tampão fracamente ácido. a composição pode compreender ainda um desintegrante e/ou partículas de uma quantidade farmacologicamente eficaz de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. as composições são úteis no tratamento de dependência/vício em opioides e/ou de dor.

Description

[0001] A presente invenção se refere a novascomposições farmacêuticas compreendendo opioides que são úteis no tratamento de dependência de opioide/opiáceo e/ou dor, tais composições podem ser resistentes ao abuso e podem ser administradas por via transmucosa e, em particular, por via sublingual.

[0002] Os opioides são amplamente usados em medicinacomo analgésicos. Na verdade, atualmente é aceito que, no tratamento paliativo de dor mais grave, não existem agentes terapêuticos mais eficazes.

[0003] Analgésicos agonistas opioides são usadospara tratar dor moderada a grave em câncer crônico, muitas vezes em combinação com fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), bem como dor aguda (por exemplo, durante recuperação de cirurgia e dor incidente). Além disso, seu uso é cada vez maior no manejo da dor crônica, não maligna.

[0004] Um eterno problema com os agonistas opioidespotentes, contudo, é o abuso por viciados em medicamentos. O vício em medicamentos é um problema mundial, do qual a dependência de opioides, principalmente de heroína, é um componente importante. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que existam aproximadamente 4,3 milhões de viciados em opioides no mundo, com aproximadamente 0,7 milhões na Europa e 0,3 milhões nos Estados Unidos e Canadá.

[0005] A dependência de opioides é um grande problemade saúde e o uso de heroína a longo prazo está relacionado a um risco substancialmente maior de morte prematura por overdose de medicamentos, violência e suicídio. Além disso, o compartilhamento de agulhas entre viciados contribui para a difusão de infecções sanguíneas potencialmente fatais, tais como HIV e hepatite C. Adicionalmente, a dependência de opioides muitas vezes leva a dificuldades com relações sociais, incapacidade de gerir um trabalho normal e aumento da criminalidade para financiar o vício, com graves implicações para a pessoa dependente de opioides e sua família.

[0006] Viciados em opioides não apenas alimentam seu vício comprando opioides "nas ruas", tipicamente na forma de pós com base em opioides (tal como heroína), mas podem também tentar obter formulações farmacêuticas destinadas ao tratamento, por exemplo, de dor. Assim, tais indivíduos frequentemente aplicam técnicas inovadoras em seu abuso de tais formulações, por exemplo, extraindo uma grande quantidade de ingrediente ativo da formulação em solução, que é, então, injetada por via intravenosa. Com a maioria das formulações farmacêuticas comercialmente disponíveis, isso pode ser feito de modo relativamente fácil, o que as tornam perigosas ou "passíveis de abuso". Assim, há uma necessidade geral por formulações farmacêuticas não passíveis de abuso que compreendem agonistas opioides.

[0007] Os viciados em opioides são, muitas vezes, tratados por meio de terapia de "substituição", na qual principalmente opioides "de rua" de potência e pureza desconhecidas são substituídos por opioides de grau farmacêutico com maior duração de ação, tal como buprenorfina.

[0008] Além disso, um novo grupo de indivíduos dependentes de opioides começou a surgir na última década, particularmente nos Estados Unidos, ou seja, os assim denominados viciados de "colarinho branco", que se tornaram dependentes quando da prescrição de opioides, tipicamente iniciada para o tratamento de dor. Terapia de substituição também é necessária para este grupo crescente de pacientes.

[0009] Antagonistas opioides são usados para reverter os efeitos farmacológicos de opioides. Antagonistas opioides seletivos, tal como a naloxona, podem, portanto, ser usados para tratar overdose de droga narcótica ou para diagnosticar uma suspeita de vício em opioides. A naloxona, em particular, tem uma pobre biodisponibilidade quando administrada por via transmucosa, mas se torna totalmente biodisponível quando administrada por injeção.

[0010] Um comprimido simples de combinação de mistura compreendendo o agonista parcial de opioide buprenorfina e naloxona em uma proporção de 4:1 para administração sublingual está disponível sob a marca registrada Suboxone®. (Essa e outras formulações contendo opioides resistentes ao abuso são revistas por Fudula e Johnson em Drug and Alcohol Dependence, 83S, S40 (2006). Ver também os Pedidos de Patente dos Estados Unidos US 2003/0124061 e US 2003/0191147).

[0011] Em virtude da pobre biodisponibilidade transmucosa da naloxona, se Suboxone é administrado por via sublingual, conforme indicado, a pequena quantidade de naloxona que é absorvida não deverá interferir com os efeitos desejados da buprenorfina.

[0012] Por outro lado, se Suboxone é dissolvido einjetado por um viciado que tenta ficar "alto", a disponibilidade aumentada da naloxona por via parenteral serviria para antagonizar os efeitos da buprenorfina, ao mesmo tempo em que precipita os sintomas desagradáveis de abstinência de opioides em um indivíduo fisicamente dependente de opioides.

[0013] No entanto, quando administrada por viaparenteral, o bloqueio funcional da ação de buprenorfina pela naloxona também é de natureza apenas parcial e de curtaduração. Em vista disso, têm sido frequentemente reportadoo desvio e uso ilícito de Suboxone, especialmente em populações ocultas, tais como encarcerados e usuários de drogas ativas (ver, por exemplo, Ahlo e col., Drug and Alcohol Dependence, 88, 75 (2007), Monte e col., Journal ofAddictive Diseases, 28, 226 (2009), Stimmel, ibid., 26, 1(2007) e Smith e col., ibid., 26, 107, 2007). Na verdade, umestudo recente de usuários intravenosos não tratados na Finlândia revelou que 68% reportaram abuso de Suboxone. Além disso, 66% daqueles que abusaram do fármaco uma vez admitiram que haviam feito isso pelo menos uma vez subsequentemente ou mesmo regularmente depois (vide Ahlo e col., supra).

[0014] Além disso, também foi reportado que oSuboxone tem várias outras limitações significativas. Por exemplo, os comprimidos são grandes e se desintegram lentamente. A biodisponibilidade da buprenorfina também é significativamente menor do que para uma solução sublingual (ver Compton e col., Drug and Alcohol Dependence, 82, 25(2006)). Além disso, o sabor não é bem tolerado por todos os pacientes e o comprimido tem uma textura arenosa desagradável. Um produto com base em filme foi recentemente desenvolvido para combater estes problemas, mas a formulação em filme também não dissolve de forma particularmente rápida. Além disso, um máximo de apenas dois filmes (com doses de 2 mg e 8 mg de buprenorfina) pode ser administrado simultaneamente. Assim, a administração sequencial é necessária para doses (comumente administradas) acima de a 10 mg ou 16 mg de buprenorfina, respectivamente.

[0015] Portanto, existe uma necessidade clínica atualmente não atendida por um produto resistente ao abuso para uso em terapia de substituição de vício em opioides, mas que não tenha as limitações mencionadas acima. Em particular, se fosse possível conceber uma formulação que seja capaz de aumentar significativamente a biodisponibilidade de buprenorfina, seria possível reduzir a quantidade deste ingrediente farmacêutico ativo, permitindo menos opioide na formulação e, assim, reduzindo a quantidade disponível para injeção, se desviada para abuso intravenoso.

[0016] Os Pedidos de Patente Internacionais WO 00/16751, WO 2004/067004, WO 2006/103418 e WO 2008/068471 descrevem todos sistemas de liberação de fármaco para o tratamento, por exemplo, de dor aguda por meio de administração sublingual, aplicando um princípio em mistura interativa, na qual o ingrediente ativo na forma de microparticulado é aderido às superfícies de partículas maiores do veículo na presença de um agente de promoção bioadesivo e/ou mucoadesivo. O documento WO 2008/068471, em particular, descreve uma formulação que compreende partículas de fármaco agonista opioide sobre as superfícies de partículas do veículo compreendendo um antagonista opioide, tal como naloxona.

[0017] Os documentos do estado da técnica, incluindo os Pedidos de Patente Internacionais WO 03/005944, WO 02/067903, WO 2007/141328, WO 2010/132605, WO 01/30288 e Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2009/0263476 A1 empregam agentes de modificação de pH para promover a dissolução e/ou absorção de ingredientes ativos.

[0018] Agora, descobrimos que, aplicando um princípio de formulação específico a uma combinação de ingredientes ativos específicos, buprenorfina e naloxona, fornecemos um produto com propriedades farmacêuticas e clínicas inesperadas, significativamente aprimoradas.

[0019] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo micropartículas de uma quantidade farmacologicamente eficaz de buprenorfina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em mistura associativa com partículas compreendendo um ácido fraco ou partículas que compreendem materiais de formação de tampão fracamente ácidos. Tais composições são referidas daqui em diante como "as composições da invenção".

[0020] É preferível que as composições farmacêuticas compreendendo buprenorfina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estejam presentes em mistura (por exemplo, em mistura simples) juntamente com um desintegrante.

[0021] A este respeito, é fornecida ainda uma composição farmacêutica compreendendo:(i) uma composição da invenção conforme aqui definida ("Componente (i)"); e(ii) um desintegrante (daqui em diante "Componente (ii)").

[0022] As composições compreendendo os componentes (i) e (ii) são também referidas conjuntamente daqui em diante como composições da invenção.

[0023] É ainda preferido que as composições farmacêuticas que compreendem buprenorfina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estejam presentes em mistura (por exemplo, em mistura simples) juntamente com um desintegrante e naloxona.

[0024] A este respeito, é ainda fornecida uma composição farmacêutica compreendendo:(a) uma composição da invenção compreendendo Componentes (i) e/ou (ii) previamente definidos; e(b) partículas de uma quantidade farmacologicamente eficaz de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (daqui em diante "Componente (iii)").

[0025] As composições que compreendem o componente (iii) formulado em conjunto com os componentes (i) e/ou (ii) são também referidas conjuntamente daqui em diante como composições da invenção.

[0026] A buprenorfina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma estão presentes nas composições da invenção na forma de micropartículas. A naloxona e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma também podem (por exemplo, de preferência) estar presentes nas composições da invenção na forma de micropartículas. As micropartículas têm, de preferência, um diâmetro médio com base no peso, diâmetro médio com base no número e/ou um diâmetro médio combase no volume de cerca de 0,5 μm e cerca de 15 μm, tal comocerca de 1 μm e cerca de 10 μm. Conforme usado aqui, o termo"diâmetro médio com base no peso" será entendido por aquelesversados na técnica como incluindo que o tamanho médio de partícula é definido e caracterizado a partir de uma distribuição de tamanho de partícula por peso, isto é, uma distribuição onde a fração existente (quantidade relativa) em cada classe de tamanho é definida como a fração em peso conforme obtido, por exemplo, através de peneiramento (por exemplo, peneiramento úmido). Conforme usado aqui, o termo "diâmetro médio com base no número" será entendido por aqueles versados na técnica como incluindo que o tamanho médio de partícula é definido e caracterizado a partir de uma distribuição de tamanho de partícula por número, isto é, uma distribuição onde a fração (quantidade relativa) existente em cada classe de tamanho é definida como a fração numérica conforme medido, por exemplo, por meio de microscopia. Conforme usado no presente documento, o termo "diâmetro médio com base no volume" será entendido por aqueles versados na técnica como incluindo que o tamanho médio de partícula é definido e caracterizado a partir deuma distribuição de tamanho de partícula em volume, isto é,uma distribuição onde a fração (quantidade relativa) existente em cada classe de tamanho é definida como a fração em volume conforme medido, por exemplo, por meio de difração a laser.

[0027] As micropartículas de ingredientes ativos podem ser preparadas por meio de técnicas de micronização convencionais, tais como trituração, moagem a jato, moagem a seco, moagem úmida, precipitação, etc. Um processo de elutriação a ar pode ser utilizado subsequentemente para preparar frações de tamanho específico, se necessário.

[0028] Os sais preferidos de buprenorfina e naloxona incluem sais de cloridrato.

[0029] A buprenorfina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma são formulados juntos em mistura associativa com partículas de um ácido fraco ou com partículas de materiais formadores de tampão fracamente ácido para proporcionar as composições da invenção (ou Componente (i) das composições da invenção).

[0030] Materiais fracamente ácidos que podem ser mencionados incluem aqueles que, quando fornecidos em uma composição da invenção, possibilitam que a composição seja dissolvida em água e/ou saliva (por exemplo, no local de administração das composições da invenção) em um pH de entre cerca de 4,0 e cerca de 6,5 (por exemplo, cerca de 6,25) e esteja presente em uma quantidade suficiente para permitir a manutenção do pH dentro desta faixa durante um período de tempo adequado (por exemplo, cerca 30 segundos, tal como cerca de 1 minuto) a cerca de 3 minutos (por exemplo, cerca de 2 minutos, tal como cerca de 1,5 minutos) para facilitar a dissolução de, particularmente, micropartículas de buprenorfina e/ou a absorção de buprenorfina através da mucosa sublingual posteriormente. Para fins da presente invenção, o termo inclui substâncias que são seguras para uso em mamíferos e inclui ácidos fracos, derivados de ácido fraco e outras substâncias químicas que se convertem em ácidos fracos in vivo (por exemplo, precursores que se convertem em ácidos in vivo, por exemplo, ao serem ativados sequencialmente de acordo com as propriedades do ambiente local). pKas típicas de ácidos fracos estão na faixa de entre cerca de -1,5 (por exemplo, cerca de -1,74) e cerca de 16 (por exemplo, cerca de 15,74) (ver, por exemplo, Vollhardt, Organic Chemistry (1987)). Uma faixa preferida está entre cerca de 1 e cerca de 10. Mais preferivelmente, o material fracamente ácido compreende um ácido fraco que é seguro para consumo humano, por exemplo, um ácido alimentício, tal comoácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido lático, ácido acético, ácido oxálico, ácidomaleico, cloreto de amônio, de preferência ácido tartárico e, mais preferivelmente, ácido cítrico, ou uma combinação detais ácidos. A pessoa versada na técnica apreciará que, quando são empregados ácidos fracos que não são sólidos (e, portanto, não sejam particulados) em ou em torno da temperatura ambiente e pressão atmosférica, eles podem ser adsorvidos em um material veículo particulado (tal como sílica coloidal), de modo a proporcionar partículas que compreendem o material fracamente ácido.

[0031] Materiais formadores de tampão fracamenteácidos incluem materiais que, quando fornecidos em uma composição da invenção, proporcionam um sistema de tampãofracamente ácido quando a composição é dissolvida em água e/ou saliva (por exemplo, no local de administração das composições da invenção), permitindo o fornecimento de um pH entre cerca de 4,0 e cerca de 6,5 (por exemplo, cerca de 6,25) e estão presentes em uma quantidade suficiente para permitir a manutenção do pH dentro desta faixa durante um período adequado de tempo (por exemplo, cerca de 30 segundos, tal como cerca de 1 minuto) a cerca de 3 minutos (por exemplo, cerca de 2 minutos, tal como cerca de 1,5 minutos) para facilitar a dissolução de, particularmente, micropartículas de buprenorfina e/ou a absorção de buprenorfina através damucosa sublingual posteriormente. Materiais formadores de tampão incluem, assim, combinações de ácido fraco e sal deácido fraco, tais como as combinações dos ácidos mencionadosacima com sais alcalinos destes ácidos, incluindo citrato de sódio, citrato de potássio, tartarato de sódio, tartarato depotássio e similares. Materiais formadores de tampão preferidos são ácido cítrico e citrato de sódio. A pessoa versada na técnica apreciará que, quando são empregados materiais que não são sólidos (e, portanto, não particulados) em ou em torno da temperatura ambiente e pressão atmosférica, eles podem ser adsorvidos em um material veículo particulado (tal como sílica coloidal), de modo a proporcionar partículas que compreendem os materiais formadores de tampão fracamente ácidos.

[0032] Tamanhos adequados de partícula de materiaisfracamente ácidos ou formadores de tampão fracamente ácido estão na faixa de cerca de 1 μm e cerca de 1000 μm (porexemplo, cerca de 800 μm, tal como cerca de 750 μm) e, depreferência, entre cerca de 40 μm (por exemplo, cerca de 50 μm) e cerca de 600 μm. Quantidades adequadas de materiaisfracamente ácidos que permitem a manutenção do pH dentro das faixas mencionadas acima após administração oral, conforme descrito anteriormente, estão na faixa de pelo menos cerca de 1% a cerca de 10% em peso da formulação total. Quantidades totais adequadas de materiais formadores de tampão fracamente ácido que permitem a manutenção do pH dentro das faixas mencionadas acima após administração oral, conforme descrito anteriormente, estão na faixa de pelo menos cerca de 1% a cerca de 15% em peso da formulação total.

[0033] O desintegrante ou "agente de desintegração"que pode ser empregado como, ou como parte do, Componente (ii) nas composições da invenção pode ser definido como qualquer material que é capaz de acelerar, em um grau mensurável, a desintegração/dispersão de uma composição da invenção. O desintegrante pode, assim, fornecer um tempo de desintegração in vitro de cerca de 30 segundos ou menos, conforme medido de acordo com, por exemplo, o método padrãode ensaio de desintegração da Farmacopeia Norte Americana (USP) (ver FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets; Dezembro de 2008). Isto pode ser alcançado, por exemplo, quando o material é capaz de expansão, absorção e/ou deformação quando colocado em contato com água e/ou mucosa (por exemplo, saliva), fazendo, assim, com que as formulações em comprimido se desintegrem quando umedecidas.

[0034] Desintegrantes adequados (conforme definido,por exemplo, em Rowe e col., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a ed. (2009)) incluem derivados de celulose, tais como hidróxi propil celulose (HPC), HPC inferior substituída, metil celulose, etil hidróxietil celulose, carbóximetil celulose de cálcio, carbóximetil celulose de sódio, celulose microcristalina, goma de celulose modificada; derivados de amido, tais como amido moderadamente reticulado, amido modificado, hidróxipropil amido e amido pré-gelatinizado; e outros desintegrantes, tais como alginato de cálcio, alginato de sódio, ácido algínico, quitosana, dióxido de silício coloidal, docusato de sódio, goma guar, silicato de alumínio e magnésio, polacrilina potássio e polivinilpirrolidona. Podem ser usadas combinações de dois ou mais desintegrantes.

[0035] Desintegrantes preferidos incluem os assim denominados "superdesintegrantes" (conforme definido, por exemplo, em Mohanachandran e col., International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 6, 105 (2011)), tais como polivinilpirrolidona reticulada, amido glicolato de sódio e croscarmelose sódica. Podem ser usadas combinações de dois ou mais superdesintegrantes.

[0036] Os desintegrantes também podem ser combinados com superdesintegrantes nas composições da invenção.

[0037] Desintegrantes e/ou superdesintegrantes são, de preferência, empregados em uma quantidade (por exemplo, total) de entre 0,5 e 15% em peso com base no peso total de uma composição. Uma faixa preferida é de 1 a 8%, tal como de cerca de 2 a cerca de 7% (por exemplo, cerca de 5%, tal como cerca de 4%) por peso.

[0038] As composições da invenção podem ser formuladas em conjunto (juntamente com quaisquer outros materiais que possam estar presentes) através de técnicas convencionais de mistura simples ou por meio de granulação.

[0039] Os grânulos podem ser preparados por meio de um processo de granulação a seco, granulação úmida, granulação por fusão, peletização termoplástica, granulação por pulverização ou extrusão/esferonização.

[0040] Técnicas de granulação úmida são bem conhecidas pelos técnicos no assunto e incluem qualquer técnica que envolve a aglomeração de uma mistura de partículas em pó seco primárias usando um fluido de granulação, tal fluido compreende um solvente inerte volátil, tal como água, etanol ou isopropanol, quer isoladamente ou em combinação, e, opcionalmente, na presença de um aglutinante ou agente de aglutinação. A técnica pode envolver forçar uma massa úmida através de uma peneira para produzir grânulos úmidos que são, então, secos, de preferência para uma perda mediante secagem de menos de cerca de 3% em peso.

[0041] Técnicas de granulação a seco também são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e incluem qualquer técnica na qual as partículas em pó primárias são agregadas sob alta pressão, incluindo fluidização agregativa e compactação por rolos, por exemplo, conforme descrito mais à frente neste documento.

[0042] Granulação por fusão será conhecida por aqueles versados na técnica como incluindo qualquer técnica na qual os grânulos são obtidos através da adição de um aglutinante fundido, ou um aglutinante sólido, que derrete durante o processo. Após a granulação, o aglutinante solidifica em temperatura ambiente. Peletização termoplástica será conhecida por ser similar à granulação por fusão, mas na qual são empregadas as propriedades plásticas do aglutinante. Em ambos os processos, os aglomerados (grânulos) obtidos compreendem uma estrutura de matriz.

[0043] A granulação por pulverização será conhecida por aqueles versados na técnica como incluindo qualquer técnica que envolve a secagem de líquidos (soluções, suspensões, fundidos) enquanto se produz, simultaneamente, granulados em um leito fluidizado. O termo inclui, assim, processos nos quais as sementes externas (germes) são fornecidas, sobre as quais os grânulos são produzidos, bem como aqueles nos quais sementes inerentes (germes) se formam no leito fluidizado em virtude de abrasão e/ou ruptura, além de qualquer técnica de granulação através de revestimento por pulverização, em geral. O líquido pulverizado reveste os germes e ajuda adicionalmente na aglomeração de partículas. Ele é, então, seco para formar grânulos na forma de uma matriz.

[0044] Extrusão/esferonização serão bem conhecidos por aqueles versados na técnica como incluindo qualquer processo que envolva a mistura a seco de ingredientes, formação de uma massa úmida juntamente com um aglutinante, extrusão, esferonização do extrudado em esferóides de tamanho uniforme e secagem.

[0045] Em particular, as micropartículas de buprenorfina ou de um sal da mesma e partículas de materiais fracamente ácidos ou materiais formadores de tampão fracamente ácidos estão presentes em mistura associativa uns com os outros nas composições da invenção. Por "mistura associativa" entenda-se que, quer o Componente (i) seja ou não subsequentemente formulado junto com os Componentes (ii) e (iii) conforme definido anteriormente, alguma forma de etapa de mistura (mistura simples, granulação, conforme descrito aqui anteriormente, ou similar) ocorre entre as micropartículas de buprenorfina/sal e as partículas de materiais fracamente ácidos ou materiais formadores de tampão fracamente ácidos, mantendo-as em contato íntimo umas com as outras.

[0046] Para que não restem dúvidas, por "contato íntimo", entenda-se que as micropartículas de buprenorfina ou um sal da mesma e as partículas de materiais fracamente ácidos ou materiais formadores de tampão fracamente ácidos estão presentes nas composições da invenção em qualquer forma na qual elas estejam, pelo menos em parte, em contato íntimo umas com as outras. Isto inclui a possibilidade da inclusão de revestimentos de dissolução rápida em um ou outro, ou ambos, os conjuntos de partículas.

[0047] A este respeito, o Componente (i) está, de preferência, presente como, ou como parte, de uma composição da invenção na forma de uma mistura de interação que compreende pelo menos uma população de partículas de veículo, sobre cujas superfícies estão presentes (por exemplo, aderidas) micropartículas de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0048] O termo mistura "de interação" será entendido por aqueles versados na técnica como incluindo o termo mistura "ordenada" e denota uma mistura na qual as partículas não aparecem como unidades individuais, como em misturas aleatórias, mas, ao invés disso, onde partículas menores (por exemplo, micropartículas de buprenorfina) estão presas (isto é, aderidas a ou associadas com) às superfícies de partículas maiores do veículo. Tais misturas são caracterizadas por forças de interação (por exemplo, forças de van der Waals, forças eletrostáticas ou de Coulomb e/ou ligação de hidrogênio) entre o veículo e partículas associadas à superfície (ver, por exemplo, Staniforth, Powder Technol., 45, 75 (1985)). Em misturas finais ecomposições compreendendo tais misturas, as forças de interação precisam ser fortes o suficiente para manter as partículas aderidas à superfície do veículo.

[0049] Quando misturas de interação são empregadascomo o princípio de formulação pelo qual o Componente particulado (i) está presente em uma composição da invenção, essas são feitas, de preferência, com partículas de veículo com um tamanho (diâmetro médio ou mediano com base no peso e/ou volume, vide supra) que está entre cerca de 30 μm ecerca de 1000 μm (por exemplo, cerca de 800 μm, tal comocerca de 750 μm) e, de preferência, entre cerca de 40 μm(por exemplo, cerca de 50 μm) e cerca de 600 μm.

[0050] Partículas de veículo podem compreendersubstâncias farmaceuticamente aceitáveis que são solúveis em água, tais como carboidratos, por exemplo, açúcares, tal como lactose, e álcoois de açúcar, tais como manitol, sorbitol e xilitol; sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tal como cloreto de sódio. Partículas de veículo solúveis em água também podem compreender materiais fracamente ácidos e/ou materiais formadores de tampão fracamente ácido anteriormente mencionados (tais como ácido cítrico e/ou citrato de sódio). Alternativamente, as partículas de veículo podem compreender substâncias farmaceuticamente aceitáveis que são insolúveis ou parcialmente solúveis em água, tais como fosfato de dicálcio anidro, fosfato de dicálcio diidratado, fosfato de tricálcio, carbonato de cálcio e sulfato de bário; amido e amido pré-gelatinizado; materiais bioadesivos e mucoadesivos, tais como polivinilpirrolidona reticulada e croscarmelose sódica; e outros polímeros, tal como celulose microcristalina; ou misturas dos mesmos.

[0051] Por "solúvel em água" inclui-se que o material tem uma solubilidade em água que é maior do que 33,3 mg/ml em pressão atmosférica (por exemplo, 1 bar - 100000 Pa) e em temperatura ambiente (por exemplo 21°C). Por outro lado, o termo "parcialmente solúvel ou insolúvel em água" inclui materiais que têm uma solubilidade em água menor do que 33,3 mg/ml sob as mesmas condições. Materiais solúveis preferidos de partícula de veículo incluem álcoois de açúcar, tais como sorbitol, xilitol e, particularmente, manitol. Materiais de partícula de veículo preferidos parcialmente solúveis em água ou insolúveis em água incluem celulose e amidos, tal como celulose microcristalina.

[0052] É preferido que a buprenorfina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma esteja presente sobre as superfícies de partículas de veículo solúveis em água.

[0053] A este respeito, conforme indicado acima, materiais fracamente ácidos e/ou materiais formadores de tampão fracamente ácidos também podem funcionar como materiais de partículas de veículo solúveis em água. Portanto, a mistura associada de tais materiais com buprenorfina/sal pode significar que os primeiros compreendem partículas de veículo sobre as quais as micropartículas do último estão presentes. Nesses casos, tais materiais podem estar presentes pelo menos como outras partículas de veículo solúveis em água, além da presença de outras partículas de veículo solúveis em água, sobre cujas superfícies de ambos estão presentes micropartículas de buprenorfina.

[0054] Quando as partículas de veículo compreendem tais materiais fracamente ácidos/formadores de tampão, compósitos de tais materiais com outros materiais de partículas de veículo solúveis em água (tais como aqueles descritos anteriormente) podem ser proporcionados. Tais materiais podem ser preparados por meio de compressão direta ou granulação, por exemplo. Alternativamente, as partículas de veículo podem consistir essencialmente em um material fracamente ácido e/ou um ou mais materiais que, quando dissolvidos na saliva, dão origem a um sistema tampão fracamente ácido. Por "consistir essencialmente" em tais materiais entenda-se que, excluindo a possibilidade da presença de água (vide infra), as partículas de veículo compreendem pelo menos cerca de 95%, tal como pelo menos cerca de 98%, mais preferivelmente acima de cerca de 99% e, particularmente, pelo menos cerca de 99,5% em peso (com base no peso total da partícula de veículo) de tais materiais. Estas porcentagens excluem a presença de pequenas quantidades de água (por exemplo, água de cristalização ou água ligada às superfícies externas de materiais) e/ou de quaisquer impurezas que possam estar presentes em tais materiais, tais impurezas podem surgir após a produção de tais materiais, quer por um fornecedor terceirizado comercial ou não comercial ou por uma pessoa qualificada que esteja fazendo uma composição da invenção.

[0055] Alternativamente (e/ou adicionalmente), no Componente (i), as partículas de material fracamente ácido e/ou materiais formadores de tampão fracamente ácidos podem estar presentes, pelo menos em parte, sobre as superfícies de e/ou entre as partículas de veículo. Em tais casos, tamanhos de partícula adequados de tais materiais são conforme aqui apresentados para ingredientes ativos e/ou desintegrantes.

[0056] Quando empregados nas composições da invenção, os Componentes (ii) e (iii) são, de preferência, formulados em conjunto, por exemplo, para formar partículas compreendendo naloxona ou um sal da mesma e o desintegrante, antes de mistura com o Componente (i). Alternativamente, as partículas de material fracamente ácido e/ou materiais formadores de tampão fracamente ácidos podem ser formuladas juntamente com os Componentes (ii) e/ou (iii) antes de mistura com micropartículas de buprenorfina, em que as últimas micropartículas podem estar presentes na forma de misturas de interação com partículas de veículo, conforme anteriormente descrito. Desta forma, materiais fracamente ácidos e/ou materiais formadores de tampão fracamente ácidos podem, assim, ser formulados em mistura associativa com micropartículas de buprenorfina (conforme anteriormente definido).

[0057] Além disso, no Componente (iii), partículasde naloxona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, também podem estar presentes sobre as superfícies de e/ou entre partículas de veículo nas composições da invenção, mas isto não é essencial. Tais partículas de veículo podem ser solúveis em água (conforme anteriormente definido) ou podem (de preferência) ser partículas de veículoinsolúveis/parcialmente solúveis em água.

[0058] Materiais desintegrantes e/ousuperdesintegrantes também podem estar presentes, pelo menos em parte, na forma de partículas sobre as superfícies de e/ou entre partículas de veículo, que também podem ou não transportar naloxona ou sal da mesma. Se empregadas na forma de partículas, as partículas de desintegrantes e/ou superdesintegrantes podem estar presentes com um tamanho de partícula (diâmetro médio ou mediano com base no peso e/ou volume, vide supra) de entre cerca de 0,1 μm e cerca de 100μm (por exemplo, cerca de 1 e cerca 50 μm).

[0059] Alternativamente, os desintegrantes e/ousuperdesintegrantes também pode estar presentes como um constituinte em excipientes compósitos. Excipientes compósitos podem ser definidos como misturas de excipientes co-processados. Exemplos de excipientes compósitoscompreendendo superdesintegrantes são Parteck® ODT, Ludipress® e Prosolv® EASYtab.

[0060] Materiais bio/mucoadesivos também podem estar presentes nas composições da invenção. Tais materiais podem estar presentes sobre (por exemplo, aderidos) as superfícies de partículas de veículo quando os componentes das composições da invenção estão presentes na forma de misturas de interação.

[0061] As composições da invenção podem ser empregadas no tratamento de dependência e/ou vício em opioides conforme descrito acima, por exemplo, em programas de terapia de substituição. Dependência e/ou vício em opioides pode ser definida de várias formas (ver, por exemplo, www.who.int/substanceabuse/terminology/definition1 ), mas pode ser caracterizada, por exemplo, por fenômenos fisiológicos, comportamentais e cognitivos em que o uso de uma substância ou de uma classe de substâncias assume uma prioridade muito maior para um determinado indivíduo do que outros comportamentos que antes tinham maior valor e/ou caracterizada por um desejo (frequentemente forte, às vezes irresistível) de tomar opioides e/ou opiáceos (que podem ou não ter sido clinicamente prescritos). É particularmente preferido que as composições da invenção compreendendo naloxona sejam usadas no tratamento de dependência e/ou vício em opioides.

[0062] A buprenorfina é um agonista parcial no receptor μ-opioide e um antagonista no receptor K-opioide. Ela tem alta afinidade de ligação por ambos os receptores e compete com outros agonistas, tais como metadona, heroína (diamorfina) e morfina, no receptor μ-opioide. Os efeitos agonistas de opioides da buprenorfina são menores do que os efeitos máximos de outros agonistas opioides "completos", tal como morfina, e são limitados por um efeito "limite". O fármaco, assim, produz um menor grau de dependência física do que outros agonistas opioides, tais como heroína, morfina ou metadona e é, portanto, particularmente útil em terapias de substituição.

[0063] O termo "quantidade farmacologicamenteeficaz" se refere a uma quantidade de um ingrediente ativo que é capaz de conferir um efeito terapêutico desejado a um paciente tratado, quer administrada individualmente ou em combinação com outro ingrediente ativo. Tal efeito pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum ensaio ou marcador) ou subjetivo (isto é, o indivíduo fornece uma indicação ou sensação de um efeito).

[0064] Assim, quantidades farmacologicamenteeficazes apropriadas de buprenorfina (ou sal da mesma) incluem aquelas que são capazes de produzir e/ou contribuir para a produção do efeito terapêutico desejado, isto é, diminuição do desejo por opioide e/ou opiáceos e/ou diminuição do uso de drogas ilícitas, quando administradas por via transmucosa, enquanto que quantidadesfarmacologicamente eficazes adequadas de naloxona (ou sal da mesma), quando empregadas, devem ser suficientes de modo a não competir com o efeito farmacológico mencionado acima da buprenorfina presente na composição da invenção, mediante administração transmucosa, mas antagonizar o efeito dos sintomas de abstinência de buprenorfina se uma tentativa é feita por um indivíduo viciado em opioide de injetar uma composição da invenção.

[0065] As quantidades de ingredientes ativos que podem ser empregadas nas composições da invenção podem, assim, ser determinadas por aqueles versados na técnica em relação àquilo que será mais adequado para um paciente individual. Isto provavelmente irá variar de acordo com a via de administração, o tipo e a gravidade da condição que está sendo tratada, bem como a idade, peso, sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente particular a ser tratado.

[0066] A quantidade total de buprenorfina/sal da mesma que pode ser empregada em uma composição da invenção pode estar na faixa de cerca de 0,1%, tal como cerca de 1% a cerca de 20%, tal como cerca de 10% em peso com base no peso total da composição. A quantidade deste ingrediente ativo também pode ser expressa como a quantidade em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido). Em tal caso, a quantidade de buprenorfina/sal da mesma que pode estar presente pode ser suficiente para proporcionar uma dose de buprenorfina (calculada como a base livre) por forma de dosagem unitária que está na faixa de entre cerca de 0,1 mg, tal como cerca de 1 mg, e cerca de 50 mg, por exemplo cerca de 30 mg, tal como cerca de 20 mg (por exemplo, cerca de 15 mg, por exemplo, cerca de 12 mg, tal como cerca de 10 mg). As faixas preferidas para o tratamento de dor são cerca de 0,1 mg a cerca de 4 mg. As faixas preferidas para terapia de substituição são cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg, tal como cerca de 0,75 mg (por exemplo, cerca de 1 mg) a cerca de 12 mg, tal como cerca de 10 mg (por exemplo, cerca de 7 mg). Doses individuais de buprenorfina por comprimido que podem ser mencionadas incluem cerca de 11,4 mg, cerca de 8,6 mg, cerca de 5,7 mg, cerca de 2,9 mg e cerca de 1,4 mg.

[0067] Quando empregada, a quantidade total de naloxona/sal da mesma que pode ser empregada em uma composição da invenção pode estar na faixa de cerca de 0,125%, tal como cerca de 0,25%, a cerca de 5%, tal como cerca de 2,5%, em peso com base no peso total da composição. A quantidade deste ingrediente ativo também pode ser expressa como a quantidade em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido). Em tal caso, a quantidade de naloxona/sal que pode estar presente pode ser suficiente para proporcionar uma dose de naloxona (calculada como a base livre) por forma de dosagem unitária que está na faixa de entre cerca de 0,125 mg e cerca de 12,5 mg, tal como cerca de 0,19 mg (por exemplo, cerca de 0,25 mg) a cerca de 3 mg, tal como cerca de 2,5 mg (por exemplo, cerca de 1,75 mg). Doses individuais de naloxona por comprimido que podem ser mencionadas incluem cerca de 2,9 mg, cerca de 2,2 mg, cerca de 1,4 mg, cerca de 0,7 mg e cerca de 0,4 mg.

[0068] Embora para as composições da invenção contendo naloxona seja preferível que a razão de dose de buprenorfina:naloxona seja mantida em cerca de 4:1, as dosagens mencionadas acima são exemplificativas de casos comuns; evidentemente, podem haver casos individuais onde faixas de dosagem maiores ou menores são merecidas, e essas estão dentro do âmbito da presente invenção.

[0069] Uma vez preparadas, as composições da invenção são, de preferência, diretamente comprimidas/compactadas em formas de dosagem unitária (por exemplo, comprimidos) para administração a pacientes mamíferos (por exemplo, seres humanos), por exemplo, conforme descrito a seguir.

[0070] As composições da invenção podem estar na forma de pós ou, mais preferivelmente, comprimidos, por exemplo, para administração sublingual. Os comprimidos também podem compreender um aglutinante. Um aglutinante pode ser definido como um material que é capaz de atuar como um intensificador de formação de ligação, facilitando a compressão da massa de pó em compactos coerentes. Aglutinantes adequados incluem goma de celulose e celulose microcristalina. Se presente, o aglutinante é, de preferência, usado em uma quantidade de entre 0,5 e 20% em peso com base no peso total da formulação em comprimido. Uma faixa preferida é de 1 a 15%, tal como de cerca de 2,0 a cerca de 12% (por exemplo, cerca de 10%) em peso.

[0071] Outros aditivos e/ou excipientes adequados que podem ser usados nas composições da invenção, em particular aquelas na forma de comprimidos, por exemplo, para administração sublingual, podem compreender:(c) lubrificantes (tais como estearato de magnésio ou, de preferência, estearil fumarato de sódio);(d) flavorizantes (por exemplo, limão, hortelã-pimenta em pó ou, de preferência, mentol), edulcorantes (por exemplo, neo-hesperidina, acessulfame-K ou, de preferência, sucralose) e corantes;(e) antioxidantes, que podem ser de ocorrência natural ou não (por exemplo, hidróxi tolueno butilado (BHT), vitamina C, vitamina E, β-caroteno, ácido úrico, uniquiona, superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase ou catalase peroxidase); e/ou(f) outros ingredientes, tais como agentes de veículo, agentes conservantes e agentes deslizantes (por exemplo, sílica coloidal).

[0072] As composições da invenção podem ser preparadas por meio de técnicas convencionais e usando equipamento padrão conhecido por aqueles versados na técnica.

[0073] Quando presentes na forma de misturas de interação, as partículas de, por exemplo, buprenorfina/sal podem ser misturadas a seco com partículas de veículo relevantes durante um período de tempo que seja suficientemente longo para permitir que quantidades adequadas dos respectivos ingredientes ativos venham a aderir à superfície das partículas de veículo. Isso também pode se aplicar a outros ingredientes ativos e/ou excipientes anteriormente definidos.

[0074] Aqueles versados na técnica apreciarão que, para obter uma formulação de pó seco na forma de uma mistura de interação, partículas de veículo maiores deverão ser capazes de exercer uma força suficiente para quebrar os aglomerados de partículas menores. Esta capacidade será determinada primariamente pela densidade de partícula, rugosidade de superfície, formato, fluidez e, particularmente, tamanhos relativos de partícula.

[0075] Equipamento de mistura padrão pode ser usado neste contexto. Provavelmente, o período de tempo de mistura varia de acordo com o equipamento usado e aqueles versados na técnica não terão qualquer dificuldade em determinar, por meio de experimentação de rotina, um tempo de mistura adequado para uma dada combinação de ingrediente ativo e material(is) de partículas de veículo.

[0076] Misturas de interação também podem serfornecidas usando outras técnicas diferentes de mistura a seco, tais técnicas são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.

[0077] Outros ingredientes podem, alternativamente,ser incorporados por meio de mistura padrão ou outros princípios de formulação.

[0078] As composições da invenção podem seradministradas por via transmucosa, tal como bucal, retal, nasal ou, de preferência, sublingual, através de meios apropriados de dosagem conhecidos por aqueles versados na técnica. Um comprimido sublingual pode ser colocado sob a língua e os ingredientes ativos absorvidos através das membranas mucosas circundantes.

[0079] Neste contexto, as composições da invençãopodem ser incorporadas em diversos tipos de preparações farmacêuticas destinadas à administração transmucosa (por exemplo, sublingual) usando técnicas convencionais (ver, por exemplo, Lachman e col., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3a edição (1986) e "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro(ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19a edição (1995)).

[0080] As preparações farmacêuticas paraadministração sublingual podem ser obtidas pela combinação das composições farmacêuticas da invenção com aditivos e/ou excipientes farmacêuticos convencionais usados na técnica para tais preparações e, subsequentemente, de preferência, diretamente comprimidos/compactados em formas de dosagem unitária (por exemplo, comprimidos). (Ver, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, 2a Edição,Lieberman e col. (eds.), Marcel Dekker, New York e Basel (1989) páginas 354-356 e os documentos citados no mesmo). O equipamento de compactação adequado inclui máquinas compressoras convencionais, tais como a Kilian SP300, a Korsch EKO, a Korsch XP1, a Korsch XL100 ou a Korsch PharmaPress 800.

[0081] Pesos finais adequados dos comprimidossublinguais estão na faixa de cerca de 30 a cerca de 400 mg,tal como cerca de 40 (por exemplo, cerca de 50) a cerca de 300 mg (por exemplo, cerca de 250 mg, tal como cerca de 200mg), por exemplo, cerca de 50 (por exemplo, cerca de 60) a 180 mg, mais preferivelmente entre cerca de 60 (por exemplo,cerca de 70) e cerca de 160 mg. Diâmetros finais adequados dos comprimidos estão na faixa de cerca de 3 a cerca de 12mm, por exemplo, cerca de 4 a cerca de 10 mm e, mais preferivelmente, cerca de 5 a cerca de 9 mm. Espessuras finais adequadas do comprimido estão na faixa de cerca de 0,5 mm a cerca de 4 mm, tal como cerca de 1,5 mm a cerca de 3 mm. Várias formas de comprimidos são possíveis (por exemplo, circular, triangular, quadrado, losango, polígono ou oval). Durezas adequadas de comprimido incluem resistências ao esmagamento na faixa de cerca de 10N a cerca de 100N, por exemplo, cerca de 15N a cerca de 50N (dependendo do tamanho e/ou peso do comprimido), de acordo com o método <1217> na Farmacopeia Norte Americana.

[0082] A despeito do precedente, as composições da invenção que compreendem desintegrantes (ou outros excipientes que funcionam por intumescimento) devem ser essencialmente livres (por exemplo, menos do que cerca de 20% em peso com base no peso total da formulação) de água. Será evidente para aqueles versados na técnica que a hidratação "prematura" diminuirá drasticamente o desempenho de uma formulação de comprimido em uso e pode resultar em dissolução prematura dos ingredientes ativos.

[0083] Sempre que o termo "cerca de" for aqui empregado no contexto de dimensões (por exemplo, tamanhos e pesos de comprimidos, tamanhos de partículas, etc.), cobertura de superfície (por exemplo, de partículas de veículo por partículas de ingredientes ativos), quantidades (por exemplo, quantidades relativas dos constituintes individuais em uma composição ou um componente de uma composição e doses absolutas (incluindo proporções) de ingredientes ativos), temperaturas, pressões, tempos, valores de pH, concentrações, será apreciado que tais variáveis sejam aproximadas e, como tal, podem variar em ± 10%, por exemplo, ± 5% e, de preferência, ± 2% (por exemplo, ± 1%) em relação aos números especificados aqui. Sempre que o termo "cerca de" for aqui empregado no contexto de propriedades farmacocinéticas (Cmax, tmax, ASCs, etc.), será apreciado que tais variáveis sejam aproximadas e, como tal, podem variar em ± 15%, tal como ± 10%.

[0084] As composições da invenção podem seradministradas através de meios de dosagem adequados conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um comprimido sublingual pode ser colocado sob a língua e os ingredientes ativos absorvidos através da membrana mucosa circundante.

[0085] Descobriu-se que as composições da invençãoconferem, de forma surpreendente, uma biodisponibilidade significativamente aprimorada à buprenorfina quando comparado com as formulações comercialmente disponíveis do estado da técnica. Isto significa que formulações com menores doses únicas de buprenorfina podem ser administradas por meio das composições da invenção, reduzindo assim o "valor de rua" de um único comprimido quando ele compreende uma composição da invenção, com mais de um de tal comprimido sendo necessário para fornecer o mesmo efeito quando ilicitamente administrado por via parenteral (isto é, em termos das "ruas", o mesmo ”efeito”). Isto significa ser menos provável que haja abuso das composições da invenção do que as formulações comercialmente disponíveis do estado da técnica (ver Comer e col., Addiction, 105, 709-718 (2010)).

[0086] Adicionalmente, descobriu-se que ascomposições da invenção compreendendo naloxona também conferem, surpreendentemente, uma biodisponibilidadesignificativamente (e simultaneamente com buprenorfina) aprimorada à naloxona, quando comparado com as formulações comercialmente disponíveis do estado da técnica.

[0087] Assim, as composições da invençãocompreendendo naloxona conferem, de forma surpreendente, graus similares, quase paralelos, de biodisponibilidade aprimorada tanto para a buprenorfina quanto para a naloxona, o que significa que a proporção "ótima" de buprenorfina para naloxona, a qual se chegou para reduzir o potencial de abuso (ver, por exemplo, Mendelson e Jones, Drug and Alcohol Dependence, 70, 829 (2003)), pode ser mantida e as doses de ambos os ingredientes ativos podem, portanto, ser reduzidas em um grau equivalente para preservar a mesma proporção.

[0088] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de dependência e/ou vício em opioides em um ser humano,- cujo método compreende a administração sublingual a um paciente humano que está sofrendo de dependência e/ou vício em opioides de- pelo menos uma dose unitária de uma composição farmacêutica (por exemplo, um comprimido) compreendendo buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em combinação com naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma proporção de dose de buprenorfina:naloxona de cerca de 4:1 (calculada como bases livres),- em que a referida composição de dose unitária compreende uma dose de buprenorfina que é cerca de 75% daquela de um comprimido de mistura aleatória comprimida (RMC) compreendendo buprenorfina, e- cujo método alcança, após uma dose inicial em qualquer dado programa de tratamento, um perfil de tempo de concentração plasmática para buprenorfina (e/ou naloxona) que é essencialmente equivalente àquele exibido por tais comprimidos RMC.

[0089] "Comprimidos RMC" incluem, porém semlimitações, o produto em comprimido comercialmente disponível Suboxone® (NDA N° 20-733, data de aprovação: 8 de Outubro de 2002; dosagem de buprenorfina de 2 mg (Produto N° 001; peso real de cerca de 100 mg) e 8 mg (Produto N° 002; peso real de cerca de 400 mg)). Os comprimidos de 8 mg (pelo menos) têm uma resistência média ao esmagamento (método <1217> da Farmacopeia Norte Americana) de cerca de 127 N. As dosagens de comprimidos RMC estão, assim, na faixa de cerca de 80 a cerca de 180 N. Os comprimidos RMC são formados pormeio de compressão de um mistura aleatória preparada por meio de granulação úmida de uma mistura padrão compreendendocloridrato de buprenorfina, cloridrato de naloxona diidratado, lactose monoidratada, manitol, amido de milho, povidona K30, ácido cítrico (anidro granular), citrato de sódio, flavorizante natural de limão e lima, acessulfame de potássio e estearato de magnésio.

[0090] Por "um perfil de tempo de concentraçãoplasmática para a buprenorfina e/ou naloxona que é essencialmente equivalente àquele exibido por tais comprimidos RMC", inclui-se que, após uma dose inicial em qualquer dado programa de tratamento, um ou mais de:(i) a concentração plasmática máxima (Cmax); e/ou(ii) o tempo até a concentração plasmática máxima (tmax);e/ou (iii) a área total sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero até o tempo da última concentração plasmática medida (ASCt); e/ou(iv) a área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero até a última concentração extrapolada ao infinito com base na constante de taxa de eliminação (ASCinf),conforme medido por meios padronizados de monitoramento farmacocinético, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 2 a seguir, para a naloxona e/ou, mais preferivelmente, para a buprenorfina, está entre cerca de 80% e cerca de 125% dos valores correspondentes obtidos para os comprimidos RMC mencionados acima.

[0091] Assim, após uma dose inicial em qualquer dado programa de tratamento, comprimidos compreendendo uma dose de buprenorfina que é cerca de 75% de um comprimido RMC compreendendo 8 mg de buprenorfina podem apresentar:(i) uma Cmax entre cerca de 3,0 ng/ml e cerca de 5,6 (tal como cerca de 4,5) ng/ml; e/ou;(ii) um tmax que é menor do que cerca de 3 horas, de preferência menor do que cerca de 2 horas; e/ou(iii) uma ASCinf que é cerca de 25 ng.h/ml a cerca de 40 ng.h/ml, tal como cerca de 28 ng.h/ml a cerca de 36 ng.h/ml, para buprenorfina; e/ou(a) uma Cmax entre cerca de 150 pg/ml e cerca de 300 (tal como cerca de 250) pg/ml; e/ou(b) um tmax que é menor do que cerca de 1 hora, para naloxona.

[0092] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método de tratamento de dependência e/ou vício em opioides em um ser humano,- cujo método compreende administração sublingual a um paciente humano que está sofrendo de dependência e/ou vício em opioides de:- pelo menos uma dose unitária de uma composição farmacêutica (por exemplo, um comprimido) compreendendo buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em combinação com naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma razão de dose de buprenorfina:naloxona de cerca de 4:1 (calculada como bases livres),- em que a referida composição de dose unitária compreende uma dose de buprenorfina que é cerca de 75% daquela de um comprimido RMC conforme aqui definido anteriormente, e- cujo método alcança, após uma dose inicial em qualquer dado programa de tratamento, uma biodisponibilidade relativa média, comparado com tais comprimidos RMC, que é:(A) cerca de 1,2 a cerca de 1,6 para buprenorfina; e/ou(B) cerca de 1,2 a cerca de 2,0 para naloxona.

[0093] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecido um método de tratamento de dependência e/ou vício em opioides em um ser humano, cujo método compreende a administração sublingual, a um paciente humano que está sofrendo de dependência e/ou vício em opioides, de pelo menos uma dose unitária de uma composição farmacêutica (por exemplo, um comprimido) compreendendo buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em combinação com naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que o referido comprimido compreende uma dose de buprenorfina ou um sal da mesma, que é de cerca de 6 mg ou cerca de 1,5 mg, e a proporção de dose de buprenorfina:naloxona é cerca de 4:1 (calculada como a base livre).

[0094] As composições da invenção também podem darorigem a uma menor razão de norbuprenorfina:buprenorfina no plasma quando comparado com as formulações disponíveis comercialmente do estado da técnica. Uma menor razão de norbuprenorfina para buprenorfina também é observada após a administração sublingual de uma solução de etanol, comparado a uma formulação de comprimido (ver Harris e col., Clin. Pharmacokinet, 43, 329 (2004)) uma vez que a dose éaumentada, sugerindo que menos buprenorfina está sendo engolida. Além disso, menos norbuprenorfina é encontrada no plasma após a administração parenteral, comparado com a administração sublingual (Sigmon e col., Addiction, 101, 420(2005)), sustentando adicionalmente a noção de que norbuprenorfina é formada a partir da buprenorfina engolida pelo metabolismo de primeira passagem do fígado. Assim, a menor razão de norbuprenorfina:buprenorfina mencionada aqui pode refletir o fato de que mais buprenorfina é absorvida através da mucosa sublingual (e, portanto, menos é engolido) do que com as formulações comercialmente disponíveis do estado da técnica (por exemplo, comprimidos RMC). Também podem haver benefícios oriundos da redução da razão de norbuprenorfina:buprenorfina per se, tal como depressão respiratória reduzida (ver Megarbane e col., Toxicology and Applied Phamacology, 212, 256 (2006)).

[0095] De acordo com outro aspecto da invenção, ainda é fornecido um método de tratamento de dependência e/ou vício em opioides em um ser humano, cujo método compreende a administração sublingual de uma composição farmacêutica compreendendo buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em combinação com naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma razão de dose de buprenorfina:naloxona de cerca de 4:1 (calculada como a base livre), em que a referida composição compreende uma dose de buprenorfina que é cerca de 75% daquela de um comprimido RMC conforme anteriormente definido, a um paciente humano que sofre de dependência e/ou vício em opioides, em que a referida formulação alcança, após uma dose inicial de um dado programa de tratamento, uma razão de concentrações de norbuprenorfina/buprenorfina no plasma de menos de cerca de 0,8 com base na ASC24.

[0096] Tais métodos podem compreender a administração de uma composição da invenção conforme aqui definida.

[0097] Por "qualquer dado programa de tratamento" entenda-se qualquer curso de tratamento de um paciente com uma composição da invenção.

[0098] Sem estar limitado pela teoria, deverá ser entendido que as composições da presente invenção conferem, surpreendentemente, tal biodisponibilidade aumentada quando comparado com as formulações comercialmente disponíveis do estado da técnica, por exemplo, comprimidos RMC, tal como Suboxone, em virtude de um efeito de sincronização de pH, em que o pH é reduzido, conforme anteriormente descrito, por um curto período de tempo (por exemplo, entre cerca de 1 e cerca de 3 minutos) após administração sublingual, resultando em dissolução melhorada e/ou mais rápida das micropartículas de buprenorfina. Embora espera-se que tal dissolução seja melhorada pela diminuição do pH, o que é completamente inesperado é que o grau de absorção através da mucosa sublingual não parece diminuir. Seria de se esperar que a redução do pH local desse origem à presença de mais buprenorfina no estado ionizado no local de absorção, o que, por sua vez, espera-se diminuir o grau de absorção através da mucosa sublingual. O fato de que a biodisponibilidade seja melhor por dose unitária de buprenorfina para as composições da invenção do que para as composições do estado da técnica é, na verdade, notável.

[0099] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo micropartículas de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e partículas de um ácido fraco ou partículas de materiais formadores de tampão fracamente ácidos caracterizada pelo fato de que a composição exibe, em um métodos de dissolução em funil de pequeno volume in vitro, por exemplo, conforme descrito no Exemplo 5 a seguir:a) uma queda de pH de cerca de 0,5 a cerca de 5 unidades de pH;b) uma queda máxima de pH dentro de cerca de 1 minuto do início do método; e c) um retorno ao pH inicial (± 0,5) dentro de cerca de3 minutos.

[0100] De acordo com ainda outro aspecto da invenção,é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo micropartículas de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e partículas de um ácido fraco ou partículas de materiais formadores de tampão fracamente ácido caracterizada pelo fato de que a composição permite ofornecimento (no local de administração) de um valor de pH entre cerca de 4,0 e cerca de 6,5 (por exemplo, menor quecerca de 6,25) e a manutenção do pH dentro deste faixa durante um período adequado de tempo (por exemplo, cerca de 30 segundos, tal como cerca de 1 minuto) a cerca de 3 minutos (por exemplo, cerca de 2 minutos, tal como cerca de 1,5 minutos) para facilitar a dissolução, particularmente, das micropartículas de buprenorfina e/ou a absorção de buprenorfina através da mucosa sublingual posteriormente.

[0101] As composições da invenção que compreendemnaloxona conferem, surpreendentemente, graus similares, quase paralelos, de biodisponibilidade aprimorada tanto para buprenorfina quanto naloxona, o que significa que a razão "ótima" de buprenorfina para naloxona alcançada para reduzir o potencial de abuso (ver, por exemplo, Mendelson e Jones, Drug and Alcohol Dependence, 70, 829 (2003)), pode sermantida e doses de ambos os ingredientes ativos, portanto, reduzidas em um grau equivalente para preservar a mesma razão.

[0102] As composições da invenção são úteis notratamento de dependência e/ou vício em opioides. As composições da invenção também podem ser úteis no tratamento de dor (incluindo dor suave, moderada e grave).

[0103] De acordo com outros três aspectos dainvenção, são fornecidos:(i) um método de tratamento de dependência e/ou vício em opioides;(ii) um método de tratamento de dor; e(iii) um método de tratamento de dor e dependência e/ou vício em opioides,cujos métodos compreendem a administração de uma composição da invenção a uma pessoa que sofre ou está suscetível a condições relevantes.

[0104] As composições da invenção também podem seradministradas na fase de indução (ou seja, no início) da terapia com buprenorfina, em que a buprenorfina é administrada uma vez a um indivíduo viciado em opioide que se absteve do uso de opioides durante cerca de 12-24 horas e esteja nos estágios iniciais de abstinência de opioides.

[0105] De acordo com um aspecto adicional dainvenção, é fornecido um método de tratamento de dependência e/ou vício em opioides, cujo método compreende a administração de uma composição da invenção a um indivíduo que se absteve do uso de opioides durante pelo menos cerca de 12 horas e/ou esteja nos estágios iniciais da abstinência de opioides.

[0106] Por "tratamento" de dor inclui-se otratamento terapêutico, bem como o tratamento sintomático e paliativo da condição. Contudo, por "tratamento" de dependência e/ou vício em opioides, inclui-se ainda a profilaxia ou o diagnóstico da condição relevante, além do tratamento terapêutico, sintomático e paliativo. Isto ocorre porque, ao empregar buprenorfina para o tratamento da dor, as composições da invenção podem evitar o desenvolvimento de dependência e/ou vício em opioides.

[0107] As composições da invenção permitem a produção de formas de dosagem unitária que são fáceis e baratas de fabricar e que permitem a liberação rápida e/ou uma absorção rápida dos ingredientes ativos empregados através da mucosa, tal como a mucosa oral, permitindo assim o alívio rápido de sintomas, tais como aqueles aqui descritos anteriormente.

[0108] As composições da invenção também possuem a vantagem de que, se injetadas por um viciado em opioide, elas não produzem os efeitos eufóricos que tal viciado procura e, na verdade, induzem sintomas de abstinência de opioide.

[0109] As composições da invenção também podem ter a vantagem de que podem ser preparadas usando métodos estabelecidos de processamento farmacêutico e empregam materiais que são aprovados para uso em alimentos, ou medicamentos, ou de estado regulatório similar.

[0110] As composições da invenção também podem ter a vantagem de serem mais eficazes, menos tóxicas, possuírem ação mais longa, serem mais potentes, produzirem menos efeitos colaterais, serem mais facilmente absorvidas, possuírem uma melhor aceitação pelo paciente, em um melhor perfil farmacocinético e/ou terem outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis do que composições farmacêuticas conhecidas do estado da técnica, quer para uso no tratamento de dependência em opioides ou dor.

[0111] A invenção é ilustrada por meio dos exemplosa seguir, com referência às figuras anexas, nas quais os perfis de tempo-concentração plasmática de analito são apresentados em gráficos de escala linear para buprenorfina (Figura 1), norbuprenorfina (Figura 2) e naloxona (Figura 3) após administração sublingual de comprimidos compreendendo uma composição da invenção (losangos) e o comparador comercialmente disponível, Suboxone® (quadrados); a Figura 4 mostra um perfil de pH sublingual in vivo obtido para umacomposição de placebo (análoga a um preparado de acordo com a invenção); a Figura 5 mostra perfis comparativos de pH invitro para a composição da invenção versus Suboxone® e outros comparadores em um teste de dissolução em funil de pequeno volume; as Figuras 6 e 7 mostram a liberação de buprenorfina e naloxona, respectivamente, das composições referidas na Figura 5; a Figura 8 mostra perfis comparativos de pH in vitro para as composições da invenção versus Suboxone® e outros comparadores em um teste de dissolução em funil de pequeno volume; e a Figura 9 mostra a liberação de buprenorfina de composições referidas na Figura 8. Exemplo 1Comprimidos Sublinguais I de Buprenorfina/Naloxona

[0112] Cloridrato de naloxona diidratado (MacfarlanSmith, Edimburgo, Reino Unido) e cloridrato de buprenorfina (Macfarlan Smith, Edinburgh, Reino Unido) foram micronizados usando um moinho a jato de ar (Pilotmill-1/Food and Pharma Systems, Itália). O tamanho médio de partícula com base no volume (diâmetro) da buprenorfina era de 3,4 μm e da naloxona era de 4,6 μm.

[0113] 9,15 g de cloridrato de naloxona diidratadomicronizado foram misturados com celulose microcristalina (47,50 g; Avicel™ PH102 (tamanho médio de partícula de 100 μm), FMC Biopolymer, Cork, Irlanda) e croscarmelose sódica(18,00 g; AcDiSol™, FMC Biopolymer) em um misturador de tambor (Turbula, WAG, Suíça) durante 40 horas.

[0114] 32,40 g de cloridrato de buprenorfinamicronizado foram misturados com manitol (314,20 g; Pearlitol™ 200SD, Roquette, Lestrem, França), ácido cítrico peneirado (15,00 g; grau 16/40 granular fino, DSM, Suíça, Basel) e citrato de sódio (48,75 g) peneirado (para evitar aglomeração) (Emprove™ crist., Merck, Darmstadt, Alemanha) em um misturador de tambor durante 40 horas.

[0115] Mentol (5,00 g; Emprove™ crist., Merck) foiamassado em um almofariz até que fosse formado um pó fino. Esse e também acessulfame de potássio (5,00 g; Sunett Pharma D, Nutrinova, Kelsterbach, Alemanha) e sílica coloidal anidra (5,00 g; Aerosil™ 200 Pharma, Evonik Degussa, Hanau- Wolfgang, Alemanha) foram adicionados por meio de peneiramento na pré-mistura de buprenorfina, junto com a pré-mistura de naloxona e todo o conjunto misturado em um misturador de tambor durante 1 hora.

[0116] Estearil fumarato de sódio (10,00 g; Pruv™,JRS Pharma, Polanco, Espanha) foi, então, adicionado por meio de peneiramento nesta mistura e a mistura continuou no misturador de tambor durante 5 minutos.

[0117] A mistura em pó final foi, então, comprimidaem comprimidos em uma máquina de compressão (Korsch XP1) equipada com extrusoras de face plana de 7 mm em um peso do comprimido de 102 mg e uma resistência ao esmagamento do comprimido de 35 N.

Exemplo 2Ensaio Clínico

[0118] Os comprimidos do Exemplo 1 foramadministrados por via sublingual em um estudo aberto cruzado com 2 períodos com uma sequência de tratamento randomizado.

[0119] O estudo compreendeu uma visita de triagemrealizada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento, dois períodos de tratamento cada um de 4 dias de duração (Dia -1 a Dia 3) e um período de intervalo de pelo menos 10dias entre os períodos de tratamento. Durante os períodos detratamento, os indivíduos foram admitidos na unidade clínica durante a manhã antes da primeira dosagem (Dia -1) e permaneceram na unidade até o término dos procedimentos noDia 3. Uma visita de acompanhamento foi realizada de 5 a 10dias após conclusão da segunda administração do Produto Medicamentoso sob Investigação (IMP).

[0120] Os IMPs eram o comprimido sublingualpreparado de acordo com o Exemplo 1 (6 mg de buprenorfina/1,5mg de naloxona, daqui em diante "formulação da invenção") e, como produto de referência, o comprimido sublingual Suboxone (8 mg de buprenorfina/2 mg de naloxona; Reckitt Benckiser Healthcare Ltda., Hull, Reino Unido). O tratamento com a formulação da invenção ou Suboxone (1 comprimido) em períodos alternados foi aberto e foi administrado no Dia 1 em cada período de tratamento.

[0121] Comprimidos de naltrexona (Nalorex®, 50 mg,Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltda.; Uxbridge, Reino Unido) foram administrados por via oral (1 comprimido de 50 mg), em -24 a -16 horas, -1 hora (± 5 minutos) e +24 horas(± 1 hora) em relação à administração do IMP como um blocode naltrexona no estudo (de forma a aliviar efeitos colaterais de opioides durante o estudo).

[0122] Dezoito voluntários saudáveis do sexomasculino com idade entre 18 e 50 anos foram recrutados. Estes receberam ambos os tratamentos e foram avaliados. A média de idade era de 29,8 anos e as idades variaram de 19 a 49 anos. Todos os indivíduos eram caucasianos do sexo masculino. O peso médio era de 78,16 kg e variava de 63,093,5 kg. O índice de massa corporal médio dos indivíduos era de 25,05 kg/m2 e variava de 20,7 a 28,9 kg/m2.

[0123] Todos os indivíduos (exceto um) reportaram ouso atual de álcool, variando de 1 e 20 unidades por semana. Nenhum indivíduo era atualmente fumante. Todos os participantes reportaram o uso atual de cafeína em 1 a 5 xícaras ou copos por dia. Nenhum indivíduo havia sido tratado com opioides dentro de 1 ano antes da triagem.

[0124] Nenhum indivíduo reportou qualquer medicaçãopré-estudo (tomada dentro de 2 semanas antes da triagem). Um indivíduo reportou o uso contínuo de anti-histamínicos para uso sistêmico por comprimido ou cápsula oral para tratar rinite alérgica sazonal.

[0125] A medicação experimental foi administrada naclínica sob a supervisão da equipe clínica.

[0126] Todos os indivíduos que foram recrutados noestudo receberam pelo menos uma dose de medicamento experimental. Todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos um tratamento tiveram pelo menos um perfil plasmático passível de avaliação e não tiveram grandes desvios de protocolo que pudessem ter um efeito substancial sobre o perfil de concentração plasmática de buprenorfina, norbuprenorfina ou naloxona, tais como:• deglutição da medicação sob estudo (se aplica a ambas as formulações da invenção e Suboxone);• vômito dentro de 4 horas após a administração de qualquer tipo de comprimido;• ter uma concentração quantificável pré-dose que é > 5% da Cmax do indivíduo.Todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos um tratamento tinham dados de desintegração ou aceitabilidade presentes para pelo menos um tratamento.

[0127] As variáveis farmacocinéticas (PK) forambaseadas nas concentrações plasmáticas de buprenorfina, norbuprenorfina (um metabólito de buprenorfina) e naloxona e foram calculadas usando métodos padrões nãocompartimentalizados. A análise não compartimentalizada de PK foi realizada usando WinNonlin™ Professional versão 5.2. Se os dados permitissem, foram determinados os seguintes parâmetros:• tlag tempo de latência antes do início de absorção• Cmax concentração plasmática máxima • tmax tempo para atingir a concentração plasmática máxima• ASC0-t área sob a curva de tempo-concentração plasmática do tempo zero até o tempo da última concentração plasmática quantificável• ASC0-48 área sob a curva de tempo-concentração plasmática do tempo zero a 48 horas pós-dose• MR razão metabólica

[0128] Além disso, a biodisponibilidade relativa (Frel) da formulação da invenção para Suboxone foi derivada com base em dados de PK ajustados para a dose.

[0129] Os indivíduos foram classificados como passíveis de avaliação ou não em relação à avaliação de PK pelo farmacologista após examinar os perfis de PK dos indivíduos e levando em conta eventuais desvios em relação àqueles listados acima. As análises de PK com base na população de PK incluíram apenas os indivíduos com dados de PK passíveis de avaliação.

[0130] Os tempos reais de coleta de sangue para buprenorfina, norbuprenorfina e naloxona foram convertidos para um tempo a partir da dosagem (tempo decorrido). Os tempos decorridos foram listados por indivíduo para cada tratamento, juntamente com as concentrações individuais de buprenorfina, norbuprenorfina e naloxona. Os tempos decorridos foram usados na análise de PK.

[0131] As concentrações de buprenorfina, norbuprenorfina e naloxona foram resumidas por estatísticas descritivas do número de amostras ausentes, número de amostras abaixo do limite mínimo de quantificação (<LOQ), n, média aritmética, SD, CV (%), média geométrica, intervalos de confiança de 95% (CI) para a média aritmética, mediana, mínimo e máximo. Todas as concentrações de buprenorfina, norbuprenorfina e naloxona < LOQ foram fixadas em zero para fins de cálculo de estatística descritiva. Se, em qualquer intervalo, 1/3 ou mais dos indivíduos tivessem valores < LOQ, a estatística descritiva não era calculada.

[0132] Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, ASC0-t eASC0-48 de buprenorfina, norbuprenorfina e naloxona foram comparados entre os tratamentos usando um procedimento de Análise de Variância (ANOVA) de efeitos mistos.

[0133] As médias aritméticas (± SEM) dos perfis detempo-concentração plasmática de analito são apresentadas em gráficos de escala linear para cada analito nas Figuras 1 (buprenorfina), 2 (norbuprenorfina) e 3 (naloxona), com ambos os tratamentos incluídos em cada gráfico. A partir destas figuras, pode ser visto que, para buprenorfina e norbuprenorfina após administração da formulação da presente invenção (losangos) e Suboxone (quadrados), as concentrações plasmáticas de todos os três analitos aumentaram até um máximo, em seguida diminuíram de forma bifásica.

[0134] Em relação a outros parâmetrosfarmacocinéticos:(i) em média, o tempo de latência foi um pouco mais curto após tratamento com a formulação da invenção, comparado com Suboxone em 15% para buprenorfina, 29% para a norbuprenorfina e 34% para naloxona;(ii) a faixa de vezes nas quais as concentrações máximas foram alcançadas (tmax) foi similar entre os tratamentos para todos os analitos. Os valores medianos de tmax foram menores ou iguais a 1 h para a buprenorfina e naloxona, indicando rápida absorção sublingual após a administração tanto da formulação da invenção quanto Suboxone. Para norbuprenorfina, tmax foi, em geral, similar à buprenorfina após ambos os tratamentos, indicando que o metabolismo de buprenorfina em norbuprenorfina foi rápido;(iii) as razões médias de metabólito estavam acima de 0,5, indicando extensa conversão metabólica de buprenorfina em norbuprenorfina, com a conversão sendo 31% menor após administração da formulação da presente invenção em comparação com Suboxone. Este resultado é significativo, uma vez que significa que mais buprenorfina é absorvida por via sublingual no caso da formulação da invenção;(iv) as doses de buprenorfina e naloxona eram menores na formulação da invenção, mas a exposição sistêmica média, em termos de Cmax e ASC, de buprenorfina e naloxona foram maiores quando comparado com o Suboxone e, conforme indicado acima, os valores foram menores para norbuprenorfina; e(v) as biodisponibilidades médias relativas da formulação da invenção para Suboxone foram de 1,659 e 2,056 para buprenorfina e naloxona, respectivamente, indicando maior exposição sistêmica normalizada por dose após administração da formulação da invenção. Para norbuprenorfina, a exposição sistêmica normalizada por dose pareceu ser similar entre os tratamentos, com uma biodisponibilidade relativa média de 1,084. O resultado para buprenorfina é surpreendente. Foi reportado que a biodisponibilidade relativa reportada de uma solução de etanol administrada por via sublingual compreendendo buprenorfina (onde as condições são, teoricamente, otimizadas para absorção rápida pela mucosa sublingual) comparado com Suboxone era de 1,5 (ver Compton e col., Drug and Alcohol Dependence, 82, 25 (2006)). O fato de o númerorelativo reportado neste estudo para um comprimido sublingual sólido ter sido ainda maior do que aquele reportado para uma solução é notável.

[0135] O tempo de desintegração dos comprimidos foiavaliado tanto por um enfermeiro ou um médico por inspeções da boca, e também foi reportado pelos indivíduos, aos quais foram fornecidas instruções completas sobre os procedimentosde dosagem antes de dosagem no Dia 1 em ambos os períodos detratamento, incluindo os procedimentos para avaliações de desintegração pelo observador e pelo indivíduo. Os indivíduos tinham que reportar qualquer deglutição prematura.

[0136] O espaço sublingual e o comprimido foramexaminados para determinar o tempo de desintegração. Os resíduos de comprimidos foram caracterizados como 'intactos', 'fragmentos', 'resíduos similares à pasta' ou 'dissolvidos'. As inspeções foram realizadas a cada 2 minutos e os resultados registrados até que o comprimido estivesse completamente desintegrado. Além disso, o indivíduo foi instruído a indicar quando ele acreditava que o IMP tivesse dissolvido ao erguer a mão ou indicar se ele tivesse engolido o comprimido antes que ele tivesse dissolvido. O tempo de dissolução ou deglutição foi registrado.

[0137] O tempo mediano para comprimidos não intactosfoi de 2 minutos para a formulação da invenção e 8 minutos para Suboxone.

Sumário e Conclusões

[0138] As razões dos parâmetros reportados acimasugerem que a formulação da invenção resultou em concentrações plasmáticas de buprenorfina e naloxona ligeiramente maiores e concentrações plasmáticas de norbuprenorfina ligeiramente menores do que o comparador. O primeiro resultado é a despeito de a dose inicial ser menor, o que indica que pode ser possível reduzir ainda mais a dose. Comprimidos que compreendem as formulações da invenção também se desintegraram mais rápido do que o comparador. Exemplo 3Comprimidos Sublinguais II de Buprenorfina/Naloxona

[0139] 3,97 g de cloridrato de naloxona diidratadomicronizado foram misturados com celulose microcristalina (20,00 g; Avicel™ PH102 (tamanho médio de partícula de 100μm), FMC Biopolymer) e croscarmelose sódica (7,20 g;AcDiSol™, FMC Biopolymer) em um misturador de tambor (Turbula, WAG, Suíça) durante 40 horas.

[0140] 14,04 g de cloridrato de buprenorfinamicronizado foram misturados com manitol (130,30 g; Pearlitol™ 200SD, Roquette, Lestrem, França), ácido cítrico peneirado (6,00 g; grau 16/40 granular fino, DSM, Suíça, Basel) e citrato de sódio (19,50 g) peneirado (para evitar aglomeração) (EmproveTM crist., Merck, Darmstadt, Alemanha) e misturados em um misturador de tambor durante 42 horas.

[0141] Mentol (2,00 g; Emprove™ crist., Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha) foi amassado em um almofariz até que um pó fino fosse formado e foi misturado com dióxido de silício coloidal (0,20 g; Aerosil™ 200 Pharma) (proporção de 1:1 em volume).

[0142] Sucralose (6,00 g, Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha) foi adicionada à pré-mistura de buprenorfina. A pré-mistura de naloxona e o restante do dióxido de silício coloidal (2,80 g) foram adicionados através de co- peneiramento à pré-mistura de buprenorfina. A mistura de dióxido de silício-mentol foi adicionada por peneiramento à pré-mistura de buprenorfina e todos os ingredientes foram misturados durante 1 hora.

[0143] Estearil fumarato de sódio (8,00 g; Pruv™, JRS Pharma, Polanco, Espanha) foi, então, adicionado por meio de peneiramento nesta mistura e misturado de forma contínua no misturador de tambor durante 10 minutos.

[0144] A mistura em pó final foi, então, comprimida em comprimidos em uma máquina de compressão (Korsch EK0) equipada com extrusoras de face plana de 7 mm a um peso de comprimido de 110 mg e uma resistência ao esmagamento do comprimido de 30-35 N.

Exemplo 4Experimento in vivo

[0145] Comprimidos de placebo preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 acima (excluindo buprenorfina, mas incluindo naloxona) foram administrados primeiro por via sublingual.

[0146] O pH da saliva sublingual foi medido in vivo através de um Medidor de pH Schott CG 842P conectado a um eletrodo Schott FlatrodeTM (pH 0-14, 0-60°C). O Flatrode™ tem uma membrana superplana para medições de superfície e uma haste robusta de plástico com um diafragma em anel, o que assegura uma resposta rápida através de contato entre a amostra e a referência. O diâmetro da superfície plana do eletrodo é de 6,0 mm, proporcionando uma superfície de medição de 0,28 cm2.

[0147] O Flatrode foi posicionado (em um ângulo de boca aberta de 45°) suavemente por trás dos dentes inferiores, exatamente ao lado do comprimido na boca. Uma pressão muito suave foi aplicada para medir o pH da saliva em vez do pH do sangue venoso (tipicamente, um pH de 7,4).

[0148] O pH foi medido em intervalos de tempo de 0, 30, 60 e 90 segundos (durante 5 segundos até que um valor estável fosse observado). Cuidado foi tomado para evitar retirada acidental de pó dissolvido pelo eletrodo. A boca foi fechada entre as medições sem deglutição ativa.

[0149] Foram realizadas operações em triplicata para assegurar um perfil de pH confiável. Entre as operações, a boca foi lavada cuidadosamente com água e o pH medido antes de administração para obter um novo valor de zero.

[0150] Os resultados indicaram que a diminuição do pH atingiu um pico em torno de 35-40 segundos. A partir da Figura 4, pode ser observado que o corpo compensa rapidamente o pH modificado e também supercompensa ligeiramente, e que a janela de oportunidade (isto é, a faixa de tempo com uma diminuição de 0,5 unidades de pH (pelo menos) comparada com o pH em repouso) para solubilidade aumentada de buprenorfina é de apenas cerca de 80 segundos, começando após 10 segundos (n = 4).

Exemplo 5Experimento I de Dissolução em Funil de Pequeno Volume In Vitro Comparativo

[0151] Além dos comprimidos sublinguais descritos no Exemplo 3 acima, dois outros lotes idênticos de comprimidos sublinguais foram preparados usando a mesma metodologia, exceto que, em um caso, o cloridrato de buprenorfina não foi micronizado e, no outro, nenhum ácido cítrico e citrato de sódio foram incluídos (ao invés disso, foram incluídos mais 12,75 mg de manitol por comprimido).

[0152] Os comprimidos dos três lotes de comprimidos mencionados acima, bem como comprimidos de Suboxone (8 mg de buprenorfina / 2 mg de naloxona; Reckitt Benckiser Healthcare Ltd., Hull, Reino Unido) foram posicionados no topo de um filtro de sílica de porosidade 1 de 20 mm de diâmetro em um funil de vidro de 55 mm (diâmetro interno superior).

[0153] Tampão fosfato de potássio com um pH de 6,8 (USP/NF), que mimetiza a saliva, foi gotejado através de um tubo de plástico flexível de PVC com um diâmetro interno de 3 mm sobre os comprimidos em uma taxa definida por uma bomba peristáltica (Flocon 1003) de 2 ml por minuto. A distância entre a extremidade do tubo de plástico e o filtro de sílica no funil foi fixada em aproximadamente 7,5 cm, de modo a, juntamente com a taxa de gotejamento, corresponder a uma força similar à pressão embaixo da língua. As pequenas quantidades de água envolvidas serviam para mimetizar as baixas quantidades de água disponíveis in vivo sob a língua humana.

[0154] O pH foi medido ao longo do tempo usando um eletrodo Mettler Toledo InLab Expert Pro (pH 0-14; 0-100°C) conectado a um medidor de pH Mettler Toledo 340 padrão posicionado na saída do funil de vidro.

[0155] Para medir a liberação de ingredientes farmacêuticos ativos dos comprimidos ao longo do tempo, um béquer de vidro equipado com um agitador magnético contendo 490 ml de tampão de fosfato de potássio, pH 6,8 (USP/NF), coletava as gotas do funil.

[0156] Amostras de 800 μl foram retiradas do béquer usando uma micropipeta calibrada em intervalos de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 10,0, 15,0 e 20,0 minutos. Estas amostras foram esvaziadas em frascos de 1 ml já contendo 200 μl de ácido fosfórico diluído. Nenhum tampão extra foi adicionado ao béquer de coleta para compensar. Começou-se com um volume de 490 ml e terminou-se com um volume de 520 ml (a diferença entre 40 ml adicionados ao béquer durante 20 minutos e 10,4 ml removidos no total (13 x 0,8 ml) é de 29,6 ml (isto é, cerca de 30 ml)). Decidiuse iniciar em 490 ml em vez de 485 ml por ser o mais próximo de 500 ml por um período tão longo quanto possível. Os volumes individuais exatos foram, evidentemente, calculados para cada amostra.

[0157] Três comprimidos de cada um dos quatro lotes de comprimidos no experimento foram analisados como amostras de teste de liberação. As quantidades de buprenorfina e naloxona foram medidas usando HPLC (Agilent 1000; detector de arranjo de diodos, bomba de gradiente, amostrador automático, forno de coluna), com um método de gradiente com detecção por UV a 210 nm.

[0158] O pH foi plotado ao longo do tempo para osquatro lotes de comprimidos a seguir e os resultados são mostrados na Figura 5 (comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 3 (quadrados); equivalentes de buprenorfina não micronizada (cruzes); equivalentes sem citrato desódio/ácido cítrico (losangos); e Suboxone (triângulos)). A linha tracejada na Figura 5 é o perfil sobreposto in vivo da Figura 4.

[0159] Os perfis de liberação do fármaco ao longodos primeiros 5 minutos para buprenorfina e naloxona são apresentados nas Figuras 6 e 7, respectivamente. Embora o Suboxone tenha um carregamento de fármaco 23% maior do que todos os outros comprimidos, ele produz uma liberação de buprenorfina, após 20 minutos através do funil, de apenas 75% daquela dos comprimidos de acordo com a invenção. A diferença é mais perceptível ao longo dos primeiros 5 minutos.

Exemplo 6Comprimidos Sublinguais III de Buprenorfina/Naloxona

[0160] 336,0 g de cloridrato de naloxona diidratadomicronizado foram misturados com celulose microcristalina (2000,0 g; Avicel™ PH102 (tamanho médio de partícula de 100 μm), FMC Biopolymer, Wellington, Little Island, Co. Cork,Irlanda) e croscarmelose sódica (720,0 g; AcDiSol™, FMC Biopolymer, Wallington, Little Island, Co. Cork, Irlanda) em um misturador de cone duplo de 12 l (Sewin, sistemas Zickert, Kungsbacka, Suécia) durante 3 horas.

[0161] Ácido cítrico (600,0 g; grau 16/40 granularfino, DSM, Suíça, Basel), citrato de sódio (1950,0 g, Emprove™ crist., Merck, Darmstadt, Alemanha) e dióxido de silício coloidal (480,0 g Aerosil™ 200 Pharma, Evonik Degussa GmbH, Rheinfelden, Alemanha) foram desaglomerados juntos em um aparelho de co-moinho Quadro (Quadro Engineering, Ontário, Canadá) e pré-misturados com dois terços de uma quantidade predeterminada de manitol (8737,3 g; Pearlitol™ 200SD, Roquette, Lestrem, França) em um misturador de cone duplo de 60 l (Sewin, sistemas Zickert, Kungsbacka, Suécia) durante 5 minutos.

[0162] 1188,0 g de cloridrato de buprenorfinamicronizado foram adicionados à pré-mistura e o outro terço de manitol (4368,7 g) foi adicionado por cima do cloridrato de buprenorfina e todos os ingredientes foram misturados durante 3 horas.

[0163] Mentol (200,0 g; Emprove™ crist., Merck KGaA,Darmstadt, Alemanha) foi moído com um co-moinho Quadro. Dióxido de silício coloidal (20,0 g) e mentol moído (proporção em volume de 1:1) foram processados com um co- moinho Quadro de modo a desaglomerar o dióxido de silício (coloidal).

[0164] Sucralose (600,0 g, Merck KGaA, Darmstadt,Alemanha), a pré-mistura de naloxona e a mistura de dióxido de silício-mentol foram adicionadas à pré-mistura de buprenorfina e todos os ingredientes foram misturados durante 1 hora.

[0165] Estearil fumarato de sódio (800,0 g; Pruv™, JRS Pharma, Polanco, Espanha) foi desaglomerado com um co- moinho Quadro, adicionado ao misturador de cone duplo e misturado durante 10 minutos.

[0166] A mistura de pó final foi, em seguida, comprimida em comprimidos em uma máquina de compressão (Korsch XL100, Korsch AG, Berlim, Alemanha) equipada com uma extrusora de face plana de 7 mm até um peso do comprimido de 110 mg e uma resistência ao esmagamento do comprimido de 3035 N.

Exemplo 7Comprimidos Sublinguais IV de Buprenorfina/Naloxona

[0167] 200.000 comprimidos de 100 mg de buprenorfina/naloxona (proporção de dose de 4:1) compreendendo uma dose de 1,4 mg de buprenorfina (calculada como a base livre) foram preparados usando essencialmente o mesmo procedimento conforme descrito no Exemplo 6.

Exemplo 8Comprimidos Sublinguais V de Buprenorfina/Naloxona

[0168] 200.000 comprimidos de 110 mg de buprenorfina/naloxona (proporção de dose de 4:1) compreendendo uma dose de 5,7 mg de buprenorfina (calculada como base livre) foram preparados usando essencialmente o mesmo procedimento conforme descrito no Exemplo 6.

Exemplo 9Experimento II de Dissolução em Funil de Pequeno Volume In vitro comparativo

[0169] Usando o procedimento de dissolução em funil de pequeno volume in vitro descrito no Exemplo 5, os perfis de pH (medição de pH ao longo do tempo) foram obtidos para:(a) comprimidos sublinguais de buprenorfina/naloxona preparados conforme descrito no Exemplo 8;(b) comprimidos sublinguais de buprenorfina/naloxona preparados essencialmente conforme descrito no Exemplo 8, exceto que ácido cítrico e citrato de sódio foram incluídos durante a etapa de mistura, na qual os dois APIs são misturados juntos;(c) comprimidos sublinguais de buprenorfina/naloxona preparados essencialmente conforme descrito no Exemplo 8, mas sem ácido cítrico (isto é, somente com citrato de sódio);(d) comprimidos sublinguais de buprenorfina/naloxona preparados essencialmente conforme descrito no Exemplo 8, mas sem citrato de sódio (isto é, somente com ácido cítrico);(e) comprimidos sublinguais de buprenorfina/naloxona preparados essencialmente conforme descrito no Exemplo 8, exceto que ácido tartárico (Sigma-Aldrich) foi usado em vez de ácido cítrico e citrato de sódio; e(f) filme de Suboxone® (8 mg de buprenorfina/2 mg de naloxona; Reckitt Benckiser Healthcare Ltd., Hull, Reino Unido).

[0170] No caso dos comprimidos (c) e (d), uma quantidade equivalente de manitol foi usada em vez de ácido cítrico e citrato de sódio, respectivamente, que foram excluídos. No caso dos comprimidos (e), 2 mg (por comprimido) de ácido tartárico e mais 10,75 mg (por comprimido) de manitol foram empregados.

[0171] Os resultados são mostrados na Figura 8 (comprimidos (a) - losangos; comprimidos (b) - triângulos pretos; comprimidos (c) - triângulos brancos; comprimidos (d) - quadrados pretos; comprimidos (e) - quadrados brancos; filmes Suboxone (f) - círculos). Também estão sobrepostos na Figura 8:(i) o perfil in vivo da Figura 4 (linha tracejada); e(ii) o perfil in vitro do pH previamente obtido para comprimidos de Suboxone® (linha sólida; originalmente apresentado na Figura 5).Os perfis de liberação/dissolução de fármaco ao longo dos primeiros 5 minutos para buprenorfina são apresentados na Figura 9. Pode ser claramente observado a partir das Figuras 8 e 9 em conjunto que a dissolução do fármaco se correlaciona fortemente com o quanto do pH é reduzido durante o primeiro 1 minuto a 2 minutos após o início do experimento (correspondendo à administração sublingual in vivo). Também pode ser observado que a maior queda de pH e a maior taxa de dissolução foram obtidas quando ácido cítrico foi usado individualmente.

Claims (11)

1. Comprimido sublingual caracterizado pelo fato de compreender(a) micropartículas de uma quantidade farmacologicamente eficaz de buprenorfina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em contato com partículas compreendendo um ácido cítrico;(b) uma quantidade farmacologicamente eficaz de naloxona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e(c) um desintegrante selecionado do grupo que consiste em croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, ou uma mistura dos mesmos.

2. Comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as micropartículas de buprenorfina têm um diâmetro médio com base no peso de menos de 15 μm.

3. Comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser apresentada como uma mistura interativa compreendendo micropartículas de buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente sobre as superfícies de partículas de veículo.

4. Comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as partículas de veículo são de um tamanho que está entre 100 e 800 μm.

5. Comprimido sublingual, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que as partículas de veículo são solúveis em água.

6. Comprimido sublingual, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que as partículas de veículo compreendem manitol.

7. Comprimido sublingual, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que as partículas de ácido cítrico estão presentes e atuam como partículas de veículo.

8. Comprimido sublingual, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de compreender partículas que compreendem naloxona ou um sal da mesma e desintegrante.

9. Processo para a preparação de um comprimido sublingual conforme definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 8 caracterizado pelo fato de que compreende misturar a seco partículas de veículo com buprenorfina ou um sal da mesma.

10. Processo para a preparação de um comprimido sublingual conforme definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende um processo conforme definido na reivindicação 9, seguido por mistura com partículas que compreendem naloxona ou um sal da mesma e desintegrante.

11. Uso de um comprimido sublingual conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dependência e/ou vício em opioide, e/ou de dor.