HUE027395T2 - Eszközök nyálkahártyán keresztül történõ bejuttatására, javított felszívódással - Google Patents

Description

Eszközök nyálkahártyán keresztül: történő beiktatásra, javított felszívódásaid fÜÜ&t) A 6..264,981 számú .Amerikai Egyesüli Államok-béli szabadalmi leírásban (Zhang és munkatársai) ismertetnek olyan bejártaié eszközöket, azaz például préselt porokból készült tablettákat, amelyek tartalmaznál egy sziárd oldal míkro-kömyezeteí, a gyôgÿS5$erkészlîtnény belsőében kialakítva, A míkro-környezei tartalmaz egy szilárd gyógyszer hatóanyagot egy szilárd oldalban, égy heotdő szerrel, amely meggyorsítja, a hatóanyag: gyors béóldödását a nyálba. A mihro-körhyézeí égy iztkáí korlátot biztosit, amely megakadályozza, hogy a, gyógyászati hatóanyag érínikezésbé lépjen a léSKtösényhen levő egyéb vegyi anyagokká!, A míkraAömyézéi egy pH-szegrögáéiöt ás i .assIllRdMszíltményben, A mlkro-környezet pl-l^át ügy választják meg* hogy stabilitási gélökhői a hatóanyagot ionizált tormában tartsa. A készítmény többi része tartalmazhat püffeeket, ezáltal a szál öregben történő feloldódás alán a nyálban a pH úgy vart: szabályozva, hogy a : hatóanyag íéiszísmdlsd szabályozva legyen. fíMMOJ A 2004/025330? számú Amerikai: Igpsüjf Élamok-beli publikációban is ismertetnek szilárd dóztslermakat, amelyek olya» pufferekeí tartalmaznak, amelyek a szilárd dozlsimna heollödása után a gyógyászat! hatóanyagot a kivim pH-értéken tartják, hogy szabályozzák a felszívódást, azaz, hogy leküzdjék a körülvevő környezetben levő állapotok befolyását, ilyen i^ldáti a nyálkiválasztás sebessége, a nyál pH-ja és más tényezők. |ÚO03j A WCM5844? számú nemzetközi szabadakra leírásban ismertetnek 5mÉ^?ôÂs:»yàlksÂ|«à'ipœÂh p«ÄerÄkdmyeÄnÄi^'ds:^n egy speelIknspH--tartományte> jfMMbfj A találmány tárgyát nyálkafiÉrtyÉrt keresztül történő bejmtatisra szolgáló eszközök képezik, egy gyógyszer javított felszívódásának biztosítására, valamint ezek előállításának és alkalmazásának módszerei:. Az eszközök általiban tartalmaznak egy nyálkahártyához tapadó polimer díríüziös környezetet, amely nem csak a gyógyszernek a nyálkahártya membránon keresztül (amelyre alkalmazzák) történő felszívódásit könnyű meg, hanem: emellett a gyógyszernek a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezeten keresztül a nyálkahártyába való ptrmeahiliíásái és/vagy motilitásái is megkönnyíti, pWSJ A tovabbiákban emellett egy fentanílnak* vagy festam! származéknak a közvetlen nyálkahártyán keresztül egy alanyba történő be|pttaiáaa javítására szolgáló ehárpcáát is ísmerte-tünk. Az eljárás általában egy biológiailag lebomíé gyógyszer-bejuttató eszköznek az alany egy száj nyálkahártya felszínére történő beadását tartalmazza, az eszköz a kővetkezőket tartalmazza: egy fentanil vagy íentanll származék egy nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezetben elite- tyezve; valamim egy korlátom környezet, amelyet a polimer diffúziós környezethez viszonyítva ügy helyezitek eh hogy egyirányú gradienst hozzunk létre a nyálkahártyára, történő alkalmazás után. és affntanilt vagy a ff atari! származékot bejuttattuk az alanyba.

Az alábbiakban, egy alanyban a ffidaffm esiilaptisám is ismertetünk eljárásokat. Az elláfás általában tartalmazza festeti vagy ffntanh származék terápiásán hatásos raennylségének nyálkahártyán keresztül történő beadását egy alanyba, ahol a hatóanyag egy nyálkahártyához tapadó polimer diiizíós bbrnyezeiben van, ezáltal a föntanli vagy a ffntaml származék körülbelül 3# perm· nél; rövidébbúdin belülbefuta szervezetbe, ffébáey esetben, az alanyban a krónikus íatidalmat ffheí enykiffm. Más esetekben, az alanyban az akm ládáimat lehet enylMteni, Más esetekben a fiptöom áítöréses rákos táj dalom. ptöl?| M. alábbiakban ismerteim! még nyálkahártyára tapadó be|ulatö eszköÄet, ame-Ivek alkalmasait egy :ffóta«!! vagy egy Ikttöni származék haffkouy mennyiségénél bpfftatisira eg> alanyba. A nyálkahártyára tapadó eszköz általában tartalmaz egy i'entanüí vagy egy ffntanil származékot egy polimer diffúziós környezetben elhelyezve: valamint egy korlátozó környezetet, amelyet a polimer diffúziós környezethez viszonyítva úgy helyezünk el hogy egyirányú gradiens j:ö|öhlétre egy nyálkahártya Mszlnre történd alkalmazás után. (00Ö8| A találmány tartalmaz ntég nyálkahártyán keresztül történő bejuttatásra alkalmas eszközöket, amelyek eg> femanilt vagy ffntanil : származékot legalább 50%-os közvetlen bukkális fflszlvódássak valamint legalább körülbelül 704Vos abszolút biológiai hasznosulással juttatnak bet szervezetbe:, Az alábbiakban olyan, nyálkahártyán keresztül történő bejuttatásra alkalmas eszközo-kel m ismertelünk, amelyek egy ffntanilt vagy ffntanil származékot közvetlenül a nyálkahártyába Juttatnak he a lipalom enyhítésének elérése céljából 'körülbelül 0,20 óra vagy rövidebfe idő dalt és a. plazma, idő körülbelül 1,6 óra vagy több,

Olyan eszközöket is ismertetünk, amelyek körülbelül Jítö jtg ffntanilt tartalmaznak, és egy alany·» nak a nyálkahártyán keresztül történő beadás során legalább egy alábbi in vípú plazma profilt mts·· tatnak: a C)4ïax érték körüliéi! 1,1# hgánl vagy több, a 1¾ érték: körülbelül 0,2# óra, vagy kevesebb: és az AUC«.;· érték körülbelül: 10:,;## óra ngönl vagy több, ismertetünk továbbá olyamnyal-kabályán kérészül! történő. koptatásra: alkalmas: eszközöket, amelyek tartalmaznak egy ientanUí 'mgf :Énteil^iitemszé|(oc, és. & fotelt vagy ffnlanibszármazékot a fájdalom kezelésben hatásos mennyiségben: jtötaiják be, és a ffntanll vagy ffntarubszázmazék beviteléhez kapcsolódó orális ini-táelő, orális ffkélyesedés és/vagy székrekedés nem szignifikáns, vagy nem ff fiúi elő. innék a le-írásnak az egyik aspektusa szerint a mtökahámához tapadó polimer diffúziós környezet píl4a lö·» rnibdüi 6,6 és körülbelül % között: van, azaz; például körülbelül 7,25. Ennek a leírásnak az; egyik megvalósítási módja szerint az: eszköz körülbelül; 100 gg ffntanilt tartalmaz. Bgy másik megvalósi- iási mód szerint m. eszköz tartalmaz még legalább egy îm$bbï réteget, amely megköMtyiíi a feníanií vagy a fented származék egyiiónyú fecguttetgstt* nyÂahi%-àbiu Egy másik pégyalôsaâ' si Mod szerint P#§9| A leírás egyik mepalósítási média Mfpmt az mézSÉm fevö fentaniínak több mint 1084-a, mm például a fentanitnak Ä mint 53%-a szisztémása« hozzáferiietővé válik nyálkahár-tyán történő felszívódás útján. |Í01|| A tálimány tárgyát olyan eszközök Ι|ώ, mâfû alkalmasak olyan módszerekben Äial :Âte«i^.«eîyek aibapronoÄ. közvetlen, nyáikahártyán keresztül történi bejuttatását egy alanyba. Az eprás általában tartalmazza: cg}' biológiailag lebomló gyégpæor-bojottató eszköz beadását egy alany őrlik nyálkahártya felszínéreaz eszköz: a következőket tartalmazza: egy nyálkahádylhoK tapadi polimer dlffeziős környezetbe : helyezet bpprenorfím; valamint egy korlátozó környezetet,: amely a polimer diffúzió környezethez viszonyítva ágy va« elhelyezve, hogy egyirányú gradiens Jön létre a nyálkahártya lel színre történd alkalmazás során, és a bnprenor-ífet betuttalja zz alanyba. 1110111 Az: alábbiakban továbbá a !|fdalomnak egy alanyban történő esőkpntésere szolgáfe elírásokat is asmertetíMk. Az eljárás általába« tartalmazza egy nyálkahártyáiKizAapadö: polimer diffúziós környezetbe: helyezett bnpghöfim terápiásán hatásos mennyiségének nyálkahártyán keresőül történő bethttaiását egy alanyba, oly modem hogy a bnprenoríln hatásos mennyiséget kevesebb, mini körülbelül 30 perc alatt. juttatjuk be. Az: egyik megvalósítási mód szerint krónikus fajdalmát enyhítőnk az alanyban. Más megvalósítási módok szerint akut fájdalmat enyhítünk az alanyban. Más megvalósítási módok szerint a fajdalom áttöréses rákos fajdalom.

[fill! Egy még további megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát olyan nyálkahártyád hoz:tapÄ-lojuttatd«s^köÄ alkalmasak arra, hogy a buprenoriln hatásos meny- nyfelget.bejuttassak egy alanyba kö-zvsffep ny||kahá%lli.:lsomsőö! történő bejuttatással. A nyalka-Áártydhoz tapadó eszköz áltálában tartalmaz egy pollmerdMuzlés környezetbe helyezett buprenof-iöfe valamint egy korlátozó: környezetei, amely a polimer birfezió környezethez yfezonyitvs. így hogy 'egydrádyfeii^áfens jön léire a nyálkahártya felszínre történő alkalmazás mán. Az egyik megvalósítási rnód szerint az eszköz tartalmaz még legalább egy réteget, amely raegkőny-nyiii a buprenoriln egyirányú bejuttatását a nyálkahártyába, |Ö0I;3| A feíámány szerint az eszköz tartalmaz egy pl-l-t puffereiö szert, A találmány szerinti eszközök egyik mepalósítlsi mód)a: szerint az eszközt imkkáis: beadáshoz vagy szüblinguális beadáshoz adaptáltuk.

[Θ0Ί 4f A találmány szerinti: eszközök egyik megvalósítási móájs szerint az eszköz egy nyálkahártyához tapadó korong. A találmány szerinti eszközök egyik megvalósítási módja szerint a ha- ióanyagot nyálkahártyához tapadó film fbHaáiában s»öI|üí. Ii?. amelyet úgy aWkhtmk Iü% hogy különböző dózisokat határozzon meg:. A találmány s^rínti eszközök egyik megvalósítást módja szerint azeszköz tartalmaz egy hordozó iriieget, amelyet a nyálkahártyához tapadó polimer difiizí·· ös környezdbmellé helyezünk el [0015) A találmány szériái eszközök egyik megvalósítási módja szerint az eszköz: iaría!m:aZ: míg egy opioid amagonistát is. A találmány szerinti, eszközök egyik megvalósítási módja szerint az eszköz naloxont is tartalmaz.: |#if éj: A találmány szerinti eszközök, egyik mepajősiíásí módja szerint az eszköz egy· réte ges, flexibilis eszköz. A találmányban a nyáJkahártyákíz iapaöö polimer diffúziós környezet egy : püffedt környezettel rendelkezik a Tíyá&akártyin keresztül történé beadáshoz, fii|7| A találmány szerinti eszközök egyik megvalósítási módja szerint lényegében: semmi !rr|táelö túrms a nyàlkahàrtyâànlk#^Â|t^é# 'b$&àm tóyln« A találmány szerinti: eszközök egyik megvalósítási módja szerint az alany körülbelül 3# perc alnö a lajdalnm körülbelül 50%-os esökke-nősét tapasztalta. : jiÖtlf A találmány szerinti eszközök egyik megvalósítási módja szerint a polimer diffúziós környezet tartalmaz legalább egy ionos rendszeri azaz példáéi poliakrijsavai (adod esetben keraszt-: kötésekké l:g nátrmm-karteíimetileellnlózt, valarn int ezek i keverékét, Néhány megvalósítási mód: szerint az eszköz vastagsága olyan, hogy a ssgif; minimálisan érzékéit. Néhány megvalósítási mód szerint az eszköz vastagsága körülbelül (125n, [lölüj Néhány megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy flexibilis, biológiailag: le-bomló, nyálkaháityához tapadó bejnttató eszköz, amely alkalmas a baprenoriln hatásos mennyiségének közv etlenül nyálkahártyán keresztül történő beadására egy alanynak.  nyálkahártyához tapadó eszköz tartalmaz egy nyálkahártyához tapadó réteget, amely bapmnornnt tanialmaz egy poll-mer diffúziós környezetben elhelyezve, ahol a polimer difhteiós környezet ptKja körülbelül i a bnprénorrinra; valamint tartalmaz egy hordozó réteget, amely tartalmaz egy korlátozó környezetei, amely a nyálkahártyáhöz tapadó réteghez viszonyítva szomszédosán Is azzal egybeesőén van elhelyezve:, Az eszközt a száj minimálisán, vagy egyáltalán nem érzékeli, és képes a buprenorfm hatásos mennyiségét kevesebb, mini f# perc alatt, nyálkahártyán keresztül bejuttatni; és amelyben egy egyirányú gradiens jön létre, amikor az eszközt egy nyálkaháAya felszínre alkalmazzak. AZ ALÁBBIAKBAN RÖVIDEN ISMERTETJÜK A MELLÉKELT ÁBRÁKAT. p(13#J A találmány alábbiakban ismertetett, valamint más áspktnsai, megyaiősitási módjai, mlajdonságal és előnyei sokkal érthetőbbek lesznek az alábbi lefrásbók a kísérő ábrákkal osszeíüg-glsbaa. ΡΙ2;!| é$ l. ár Z ébm grafikon, amely a fesmü-ciÄ felvételéi hasonl:i|a össze m%®Êm a beadás után 2 nappal, illetve aihgadas: után 1 okával, afefeimány szermíi megvalósítási módok és egy kereskedelmi forgalonfoan jeyp bejuttató: eszjfoz ( Aetíf ® ©rail Trunsmueosat Fentanyl; Citrate} ősszekaüonlUása péM^akéntj amint azt az I. és 2, példában ismertetjük. |Ü#22| A j. ábra egy grafikon, amely a fenianil-cnrát felvételét hasonlítja össze emberben a beadás Mán I# órával, a találmány szerinti megvalósítási módok és egy kereskedelmi forgalomba?! levő leintpté eszköz példáján keresztül, amint azt a 3. |^4k:|i-ltllbsß::ismfrtetjük. 100231 44Λ-4(2 rièw&mlâimâny szerinti megvalósítási módok sematikus Ismertetése.

A TAI.JLMÁKY RÉSILIllS LEÍRÁSA fÖDMj Az l~8. igénypontok bármelyike szerinti, biológiailag iebomló gyogyszer-bejuttató eszköz, legalább részben, azon a felfedezésen alapul,: bogy a gyógyszerek nyáfkábádyáo keresztül történő felvételét fokozni: lebet egy nj polimer diriuzíós környezet alkalmazásával,: l|gyilyen polimer diffúziós környezet előnyős, például azért, mert a benne levé gyógyszer abszolpt; biológiai hasznosulása javul, ezzel egyltdöben a hatás gyors fellépését JKrn^Slett··szereplő eszközökhöz viszonyítva: az észközben kevesebb hatóanyagra vart: szükség: a terápiás hatás létrehozásához, :Ez az eszközt kevésbé alkalmassá teszi a: visszaélésre, ami egy fontos megfontolás, amikor a hatóanyag; egy szabályozott anyag, azaz egy opioid. Az alábbiakban részleiesen Ismertetett polimer díftriós környezet javított bejuttatás? profot biztosít, valamint a gyégyszér aÄ-rfihÄtnyabb hep-tatását. Továbbá egy polimer dirinzíós környezet egyéb előnyeit Is ismerniük: az alábbiakban.

[0025| Ahhoz, hogs- ponfosabhan és tömörebben leírjuk az igénypontok tárgyát, az alábbi definíciókat azzal a szándékkal ®sj|a|r tnegv ;k*gy; jránymjulatásí nyüjtetÄ. m Mábbhslban. tenait szakkifejezések éneimével kapcsolatban. |0026| A továbbiakban az n$gy* jelentése „egy vagy többA vagy „lepiább egyA hacsak másként nem: jelezzük,: Azaz, a. találmány bármilyen élemére történő hivatkozás az „egy” határozatlan névelővel nom zárja ki annak: a lehetőségét, hogy az élemből egynél több van jelen. fÉÔ2f| A tevábbtakban az „akut fájdalom”'jelentése egy rö% ld ideig, például három-hat hó napig tartó fájdalom, Az akut iájdalom általában szövetkárosodáshoz kapcsolódik, és olyan módon nyilvánul meg, hogy : könnyen leírható és megfigyelhető. Okozhat például izzadást vagy felgyorsult szívverést. Az akut fajdalom időben fokozódhat Is, é^yagy MészÂèsaisfofMhafeli, pfâSf A továbbiakban a „krónikus fajdalom” jelentése olyan fájdalom, amely egy sérülés vagy betegség szokásos felgyógyulást periódusa után is fennmarad. A krónikus fájdalom lehet állandó vagy szakaszos. A krónikus fájdalom gyakori oka lehet, anélkül hogy ezekre korlátoznánk magunkat, arthritis. rák, reflex szirnpatíkűs dls^trofiá: szmdrôàïà (IISDS^ fepoiiílv stressz sérülések, fejfelés, tbromialgta Is d&bétátoi: neutopátia. |00É9| A feváhbíakbim ass „áíiörüés -j^giäalföJttV’ sxaikkli^eéls jsleritélb iÔzq»|0Iÿ^ felda-lóm gpküi la intenzív feílángolása, amely krónikus fajdtfom íme}lett fordul elő, äl&# $% |a sa alany írendszeresen szed fejdalomcsiHapitőgyógyszeri Az áttöréses fajdalom^ jel lerázol kiké tmtozik: rövid M# telik el a legsúlyosabb Ä| (például három-ót. pere); kissé, súlyosság; viszonylag rövid ideig (példáid 15A0 pereig) tartó lijdalöPK is a gyakori előibrdelás (például uaplegy-ot epizód), Az áffth rises fájdalom váratlanul lép léi,: nincs előde nyilvánvaló kiváltó esemény, vagy leket kiváltó esemény, Az idő 50-60%-úban az átferéses: fajdalom előfordulása megjósolható. Bar általában rákos betegeknél· forda! elő. az áttöréséé ffdafom líiílrdui deréktáji íaídalomtól nyak érvál Ifeidulomtól, kSzepéSAüiyőá oszteomtkítfehén szenvedd betegekben, valamint súlyos migrénben szenvedő betegekben:, f§0301 Amim azt az alábbiakban alkalmazzuk, a „fenianir szakkifejezés jelentése a fentanil bármelyik., gyógyászati lag elfogyható formája, beleértve, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat a sókat, észtereket, vMamlnt prodrogjailat, A „fentanil· jelentése lebet: kmaod-citrát A továbbiakban a ,,fentanil szmmazéir szakkifejezés jelentése olyan vegyület, amelynek hasonló szerkezete és ferÉeloja van, mint a fentanilnak, A leírás bizonyos aspektusaiban a iemaná származékok közé az alábbi szerkezetű vegy uieíek:

tartoznak, vagy ezek gyógyászádlag elfogadható sói vagy észteren ahol;

Ei jelentése lehet artiesoporl, heteroaril-csoport, vagy egy -COÍ.Ml-4 szenatomosjatkifesoport;: és I2 jelentése lehet hidrogénatom, <1-4 szénatom osjalkil-CK 1 -4 szenatomes vagy egy - €00-(1-4 szénatomőájalkílésopork A fentanil származékok közé tartoznak., anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat: attentanif, sufentanil, remiiemanil es carientanlk :(0031] A un ábbiakban. hacsak másként: nem felezzük, a, juprenorfel· szakkifejezés jelentése abuprenortin bármelyik, gyógyászatilag elfogadható forfoéjá, befeertve, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a süt, észtereit: és prodrogjaít. Â továbbiakban a „buprenoríin származék” jelentése olyan vegyilet, amelynek basonlő szerkezete és imkoioia van, mint a buptvnorhnnak, Shitty megvüosMsi tnéd szerint a fentanil származékok közé tartoznak az alabfe alíalauos képlettel leírható vegyűletek:

vagy ezek. gyégyászatilag elfogadható: aél vagy észterei, áböb

jelentése egyszeres vagy kétszeres kötést 1¾ jelentése (1*4 szenatomos alki! lesöpört vagy egy cikioalkjl-he!yettpttetH;í»4 széhatomos alkljcsoport; % jelentése leimt: Cl-4 wêmîômqç alkii fcsoport; R, jelentése hidroxi-csoport, vagy R<, Is Rg együtt egy ::<> csoportot képez; és R.<. jelentése lehet hidrogénatom vagy (1*4 szénatomos alkljcsoperi A buprenoriin származékok közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat az etorlin és a digfonorim. |0i|2| A továbbiakban a „polimer diffúziós környezet” szakkifejezés jelentése egy olyan környezet amely lehetővé teszi egy hatóanyagnak egy nyálkahártya felszínre való áramlását, annak következtében, hogy a polimer díauziös környezetnek egy nyálkahártya felszínre tapadása miatt egy gradiens jön létre. Λ szállított hatóanyag áramlása részben kapcsolatban áll a környezet díöhzivitásával, amely manipulálható, például a pilomL figyelembe véve a hatóanyag, és/vagy a környezetben tevő ionos íeonészetü polimer vagy polimerek Ionos természetei A toválbiakhan a „korlátozó környezed szakkifejezés jelentése egy réteg vagy bevonat formaié környezek amely irányában képes lassítani, vagy leállítani egy hafóonyog áramlását. Héhány megvalósítási mód szerint a korlátozó környezet leállítja egy hatóanyag áramlását, csak a lyálkahártya irányába engedi. Héhány mógvalésitási mód szerint a korlát sztgniikánsan lelassítja egy hatóanyag áramlását, példáit! annyira,: hogy az elég legyén, ahhoz, hogy a nyál csak kévés, vágy semennyi gyógyszert ne mosson: el,. |0034| A továbbiakban az „egyirányú gradiens” szakkifejezés jelentése olyan gradiens, amely lehetővé teszi, hogy egy hatóanyag (például fontanil vagy bnprenorhn) átáramoljon az eszközön,: példáof egy polier diffúziós környezeten, lényegében egy irányba, például az alany nyák kahárfyáiára, A polimer diffúziós környezet lehet példán! egy nyáÉahlrfyáhöz tapadó polimer difo fúziós környezet egy réteg vagy egy film formájában, amelyet egy hordozó réteg: vagy fim mellé helyeztünk el A nyálkahártyán keresztül történő beadás során gradiens jön létre a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezel és a nyálkahártya között, és a hatóanyag a nyálkahártyához ta~ padó polimer diffúziós környezetből lényegében egy irányba áramlik, a nyálkahártya felé. Néhány megvalósítási máé szerint a hatóanyag áramlásának egy része nem teljesen egyirányú a gradiensen teraszt!!; azonban a balóanyágnák általában Epikusán nines szabad: átúmlása minden irányba. -M ilyen egyirányú áramlás részletesebben Ismerteink az alábbiakban, a 4. ábrával kapcsolatban, fCHiiSf Λ továbbiakban a „kezelni'’, egy alany „kezelése’' magában foglalja egy gyógyszer beadását egy alanynak, azzal a céllal, hogy megelőzzünk, meggyógyítsunk, enyhítsünk, megváltoztassunk, (trvosoljunk, javítsunk, stabiltkáltnnk vagy belúiyásobiml egy betegséget: vagy rendellenességet, vagy egy betegség vagy rendellenesség tüneteit (például fajdalmai enyhítsünk). jiÖSij Az „alany" jelentése egy élő szervezet, azaz például emberek, kutyák, macskák és más emlősök. A találmány szerinti eszközökben levő gyógyszerek beadását olyan adagokban és adagolási Időkkel hphaíjuk végre, amely egy alany ke^liséte»:Íittfítöny..Bétónf.;óieg'«tió§í^i: mód szerint az alany egy ember. Néhány megvalósítási mód szerint a találmány szerinti eszközük farmakoklnetikal profiljai hasonlók férfi és női alanyokbp, Egy gyógyszer „hatékony mennyiségé", amely a; terápia hatás eléréséhez szükséges, több tényezőtől függhet, ilyen példám az életkor, a nem és az alany testsúlya. Az adagolási rendeket úgy ÂÉatpk be, hogy biztosltsrÉ; az optimális terápiás választ Péidátd naponta számos osztott dózist adhatunk be, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a terápiás: telyzetíkövetelményetpek megfelelően. f(MB7j A nyálkahártyán keresztül'' szakkifejezés jelentése az alábbiakban bármilyen, egy nyálkahártya membránon keresztül történő beadási utat jelent. A példák közé tartozik, .anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a bukialis, szobi ínguálls, nazális, vagináiis, és refctájls, Az egyik rnegvalósitásl: mód szerint a beadási mód bakkáils. Az egyik megvalósítási mód szerint a beadás szehllngúáis, A továbbiáMban a „közvetlenül: nyálkahártyán keresztül tödénő5' szakkiI|ezés jelentése: orális nyálkahásyán keresztül történő beadástjielent, például btÄilis és/vagy szublinguálts beadást. jöíBSj A továbbiakban a „vízzel I ebem ló", vagy „a vízben legalább részben lebont kr szakki fejezés jeleidbe egy olyan anyag, amely vízzel való erodálhatóságot mutat, amely az elhanyagolható-től a vízzel való teljes lebomlásig tetjed. Az anyag könnyen; oldódik vízben vagy részben, bosszú ide-· tg, nehezén oldódik vízben. Továbbá az anyag a vízhez, viszonyítva, eltérő erodálhatoságot mutathat a testíhlyadékokban, a testtölyadékok kőmpíekébb természete miatt. Például, egy vízben elhanyagolható mértékben bomló anyag : á: testúilyadékökban: enylie--:kőzepes erodáíhatősipt mutálhat Azonban, más esetekben a vízben és a fedíblyadekban történt) erodáibatöság körülbelül azonos lehet. |W39j A találmány tárgyát nyálkahártyán kereszti! történő bejuttatást biztosító eszközök képezik, amelyek egységesen, és megjósolható ötödön juttatják be a hatóanyagot egy alanyba. A találmány tárgyát képezik továbbá. e|árá:Sök egy hatóanyag bejuttatására egy alanyba, a találmány szerinti eszközök áikalmázásáváh Ennék tnégtölelöen, az egyik megvalósítási mód szerint a táléi- tnány tárgyai olyan nyálkahártyához tapadó eszközöl; képezik, amelyek alkalmasak buprenorfin hatékony mennyiségének a beadására közvetlen nyálkahártyán kereszti történő beadással. Λ nyálkahártyához tapadó eszköz általában tartalmaz égy polimer diífáziós környezetben elhelyezett hatóanyagot: és olyan korláttal rendelkezik, hogy egyirányú gradienst hoz létre egy nyálkahártya felszínre történő alkalmazás során, ahol az. eszköz a gyógyszert képes egyirányú módon bejuttatni az alanyba. A leírás tartalmazza to vábbá egy gyógyszernek egy alanyba történő bejuítalási módszereik a találmány szerinti eszközök alkalmazásával [0040] Egy másik., .«hegvalósítási mód szerint a találmány targvat eljárások képezik egy alanyba egy gyógyszer, például buprencrfin közvetlenül nyálkahártyán keresztül történő bejuttató-sának javítására. Az eljárás általában tartalmazza egy biológiailag iebornló hatóanyag fe^ntMő eszköz beadását: az alspy orális nyálkahártyájának felszínire, az eszköz a következőket tmtalrngzza: egy hatóanyag, egy polimer diffúziós környezetben elhelyezve; va jam mi egy korlátozó környezni, amely a polimer íhllúziós környezethez viszonyítva úgy varr elhelyezve, hogy a nyálkahártya felszínére történő alkalmazás során egyirányú gradiens jöjjön létre, ahol a hatóanyag hatékony Meny-nyisége bejut az alanyba.

[iMij Egy másik mepalósítási módi szerint a találmány tárgya eljárás- a fajdalom kezelésére egy alanyban, Az eljárás általában egy gyógyszer, például húprenorfm nyálkahártyán keresztül történő beadását larmlmazza egy alanyba, ahol a hatóanyag egy nyálkahártyához tapadó primer diffúziós környezetben van elhelyezve, vastagsága akkora, hogy a hatóanyag hatékony mennyisége levesebb* mint 30 perc alatt héjuk :|s ezzel kezdtük a fajdalmuk Néhány mepalósítási mód szerint a hatóanyag kevesebb, mint kómlhell! 25 pere alatt bejut. Néhány megvalósítási mód szerint a hatóanyag kevesebb,: mint körülbelül 20 pere alatt bejut: |#Í!j. A feni eszlőzök néhány megvalósítási módja szerint egy hatékony mennyiséget ayál-káttóriyái* jnftóítóé: be. Más megvalósítási módok szerint a hatékony mennyiséget nyalka- hártyán kereszti!!, valamint gasztrolntesztiuális abszorpcióval juttatjuk he. Még további megvalósítási módok szerint a hatékony mennyiséget nyálkáldriyáti keresztül juhaijuk be, és a gasziromfeszímáiis abszorpción keresztül történő beiuttdáy kiegészíti vagy fenntartja a kezelést, például a iajdalomcslila-pitást a kivám ideig, például legalább 1.1 $> 2,2.5, 3,3,5, vagy 4, vagy több óráig:. !004i$! A léirás többek között olyah nyálkahártyán keresztül bejuttató eszközökre vonatkozik, atnehek egy lenttíli vagy lentanl származékot közvetlenül a- nyáJkahártyáha-Jnttófttókj. h/φ ezáltal elérjék a hpalomcsilapttás köriíbdül 0,2:0 órás. vagy kevesebb idő alatt való létrejöttéi PWh és a plazma esúeskoneeniráejó ÍJm) kó Órás, vagy hosszabb idejű beállását. A gyors kialakulás és egy késleltetett maximális koncentráció különösen előnyös, ha fájdalmai kezdünk, azaz például egy áttörése® rákos fájdalmat t'BTPj opsnid-íoleráns. rákos betegekben, mivel azonnali eny- bülest Mztoaít, ezzé! e«yhitve: egy közepes ·* aéipis fajdalom Míobhanásat, de ä fönnmaradási Is; Éztosfíja, amivel az ezt; követő: :IMfübhanásükaí leket enyhíteni. A hagyományos bejuttató rendszere k vagy M azormali enyhítést, vagy a Msdhbt Mfoéltósök# eéteáfe meg,, de a találmány m* rinti eszközök azért előnyösek, mert mmdfeetóí megeéleaaák.; J, fáhíázüti: A mMMááríyéM kérésziéi fëtiémî hemitmást bmosííé eszközök hmíiimMit íMm§MmÉM.íEÍÉMÉmáiá

* a fo enyhülés kialakiüásakénf inak. le, m első mért időpont f0§44f A találmány szerűn! eszköznek számos további, vagy alternatív kívánatos tulajdonsá gai lehetnek,, amint azt; az ílábbiabban részletesebben Ismeretük, innék megfelelően, egy másik megvalósítási mól szidni; ;a találmány îâ?wât ;a nyálkabártyái: keresztül történ# beiltiMást Mztosiő eszközök képezik, amelyek egy téntanilt vagy egy feníaml szánnazékot legalább aÖ%-os imkkáíis felszívódással és legalább körülbelül ?()%-os biológiai Imszlman&amp;sal julaürt % egy szervezetbe, à találmány egy másik; megvalósítási módja szerint a találmány tárgyát körülbelül 800 pg iémsiiilt tartalmazó eszközökiképéziL amelyek egy alanyba a nyálkahártyán, keresztül történő bejuttatással legalább egy in iw: plazma, profilt bizíosiasak, az alábbiak szenté;:: körülbelül 1,10 ng/mf vagy több, Ti:;só körülbelül 0,20 óra, vagy kevesebb; és az AUCi-m értéke körülbelül ICIlOOO óra ng/ml vagy több, fiiiMSf A líjdalofSít bármllyem a szaktefileíetl ismert fajdalom lehet,; amelyet bármilyen betegség, rendelleaességj állapot és/vagy körülmiény okozbat:, Néhány megvalósítási mód szerint egy danteii krónikus fájdalmat a találmány szerinti eljárások alkalmazással lebet enyhíteni. Más megvalósítási módok szerint az alanyban az akut fájdalmat a találmány szerinti eljárások alkalmazásával lehet enyhíteni, A krónikus fajdalom bármilyen Ibrrásból származhat, beleértve a rákot, a Reflex Szimpatikus Disznóba Szindrómát (RSDS) és a migrént, Az akut fajdalom általában közvetlenül szövetkárosodásboz kapcsolódik, és viszonylag rövid ideig tart, például hárörírihaí hónapig. Más megvalósítási módok szerint a fajdalom átíöréses fajdalom egy alanyban. Például ä találmány szedni eszközök használhatók m áttörését fajdalom kezelésre egy alanyban, aki már ktönlkm opioid terápiát kap. Néhány megvalósítási mód széribt a taláimáty szerinti eszközök gyors fójda-lömcsIHapnas; biztosítanak, ezért sokkal gyorsabb áítöréses tijdatemeáilapftist mim más kezelések, például az orális gyógyszerek. pêiij Λ találmány szerinti eszközök egyik megvalósítási módja szerint az alany körülbelül |í) pere alatt köttiheJül 5ö3Ö~os l^dalomcsökkenést tapasztalt. Λ találmány szerinti eszközük egyik megvalósítási módja szerint az alany körülbelül 30 perc alatt körülbelül 60%-os iájdalornesökkenést tapasztalt. Λ találmány szerinti észközük egyik megválósításl módja szerint az alany körülbelül 30 pere: alatt: körülbelül 70%-os fej dalom csökken est tapasztalt. A fofálmlny szerinti eszközök egyik megvalósítási möcfa szerint áz alany körülbelül 30 perc alatt körülbelül I0%~os íljdatomcsökkenést tapasztalt. Ä. talilmiány szerinti eszközök egyik mepatösilási módja szerint m alany körülbelül 30 perc alatt köriibelil M%-os üfáaloMesökkenést tapasztalt A találmány szerinti: eszközök egyik megvalósítási módja szerint az alany körülbelül 30 perc alatt:körülbelül l(K)%-os íájdalomesökkeaést tapasztalt. A találmány szerinti eszközök egyik megvnlMttô módja szerint az alany körülbelül 25 perc alatt körülbelül 50%-os üpalomesökkenést tapasztalt A találmány szerinti eszközök egyik megvalósítási módja szerint az alany körülbelül 20 perc alatt körülbelül 5ö%~os fípalcmmsökkeuési tapasztalt. (0047J Anélkül hogy bármilyen elmélethez ragaszkodnánk, azt hisszük, hogy egy gyógyszer bejuttatása :ktt!önösen hatékony, tőivel a nyálkahártyához tapadó pointer IfiA környezet (pel-daul a. pH és a polimerek ionos természete) olyan, hogy a gyógyszer (egy gyengén bázikus bupré-norlln): képes gyorsan átjutni a nyálkahártyához tapadó polimer tiüzlös környezeten a nyaíkrÉrir·· ryába, és emellett biztosítja a: hatékony felszívódást ts a nyálkahártya révem Példánk néhány tnegva»· lósításl raócl szerint a pH elég alacsony ahhoz, hogy hagyja a gyógyszert mozogni, mlkiHten elég magas a felszívódáshoz- fÖ048) k találmányban á nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet egy puffereít pH-jo réteg, amely biztosítja, hogy a nyálkahártyán keresztül történő beadás helyén fenntartsa a kívánt fíMí Ennek ntegfolelóett hármilpn, egy alanyban, vágy m alanyok között tapasztalt: pH variáció fpldául a nemrég fogyasztott élelmiszerek ^ agy üdítők miatt), beleértve hârtnilyen, a felszívódásra gyakorol! hatást,, redukálódik vagy eliminálódik,; |0Ö49j Irmel megfelelően., a találmány egyik előnyt az. hogy az eszköz ttdajdöttságainak a variabilitása (például az adalékanyagok pH^ának változásai) a’ e^zko >>\ uo/ztt, x. .mmt a/ oroos termelési tételek között redukálódik sag> eliminálódik. Anélkül hogy bármilyen elmélethez ragasz·? kodnánk, azt hlsszüfe kfgy a táhllfúátty szeríttti poünier difíuziós környezet a puffereit pH fepttar-fáséval csökkeni a variációkat, Egy még további előnye, bogy a pH \ urahüitasa a beadás helyen (például nemrég fogyasztott élelmiszer vagy ital vagy más gyógyszerek miatt) csökken vagy eliminálódik, például azáltal hogy m eszközök variabilitása redukálódik vagy eliminálódik. jjÖÖSÜj A Málmányhan alkalmazott gyógyszer alkalmas lokáls bejuttatásra, egy adott nyál kahárfya membránba vagy régióba, azaz például a szájüregbe és az orrüregbe, a torokba, a hüvely·· be, a tápcsatornába vagy a hashádyájm Egy másik változat: szerint a gyógyszer alkalmas szisztémás bejuttatásra is az ilyen nyálkahártya membránokon keresztül, |0ÖS.l) Λ találmányban a gyógyszer egy opioid, nevezetesen a biiprenoríln. fNÉig A találmány szerinti eszközbe bevitt gyógyszer» azaz: a btiprenorím tBérntyisége fögg a

Myání,, beadandó kezelési adagtól:, azaz: példád ä: bipénorSü mennyisége a találmány szerinti eszköz körülbelül ö J01 és körülbelül 50 töategszázaléiknyi metmylségébért: lehet jelen, bfehány megvalósítási mód szerint ködtlbélüf :0,0051 és: könälbeltll 3S. tömegszázaléknyi merniyiségben lehet jelen, ÂMIλ mány egyik mepalMtási módja szerint az eszköz körülbelül:: 3,5-4,:3 tömegszázalék: ibníaolli vagy feniani! származékot tartalmaz. Az egyik megvalósítási mód szerint az eszköz körülbelül 3,5-4,5 tömegszázalék buprenorimí tartalmaz, Á találmány egy másik megvalósítási módja szerint az eszköz körülbelül 800 pg íéntanilt, azaz iéntaniKdírátoí tartalmaz. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint az eszköz körülbelül 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, ! 200, 1500, 1.600 vagy 2000 p.g~oí tartalmaz egy léntanilbók azaz például íentanil-citrátből vagy fentanil származékból. Nyilvánvaló, bogy ezek között az értékek és tartományok között minden érték és tartomány a találmány oltalmi körébe tartozik. Egy másik megvalósítási mód szerint az eszköz körülbelül löö ng buprenomnt tartalmaz. Egy másik megvalósítási mód szerint: az eszköz körülbelül iilO. 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200,1500, vagy 2000 pg btrpremsrüní tartalmaz. Egy másik megvalósítási utód szenut az eszköz körülbelül 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 6öC), 700, 900. 1000,1200, 1500,1600 vagy 2000 pg-ot teíámaz mdlëÂfeefcmSteit gyógy szerből P#S3| Egy hatásos dózis elérésének egyik megközelítési módja a több dózisegységgel vég zett bírálás, oly módért, hogy a betegek egyetlen 200 meg egységgel kezdenek, és progre.ssz.iven növeljük az alkalmazóit egységek szamát, amíg elérünk egy hatékony dózist, vagy a « még (4 egység): dózist, egy balékóny dózist. Etmek megíe- lelöen, néhány megvalósítási mód szerint a találmány szerinti eljárás magában foglal egy bírálási fázist is, hogy azonosítsunk egy dózist, amely enyhíti aJájdálmat és minimális a íoxfcítása, mivel az áttöréses iájdalom epizódok kezeléséhez szükséges opioid dózisát gyakran nem egyszerű megjósolni. A találmány szerinti eszközök mlszml: területe és a ibrmakokinédkal pmil közötti lineáris összefüggést lehet kihasználót a dózis bírálási eljárás során egy vagy több korong alkalmazásán keresztül, hogy azonosisenlc egy megíMelö dózist, majd ezt egyetlen, ugyanannyi gyógyszert tarlalntázó koronggal Myettesítj ük. |fi§Mj A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány szerinti eszközök: hegyóbb mennyiségű iéntanili képesek szisztémásán bejuttatni az ateyba* .«tód Az

Actiq # Oral C|sé szerint az: ACTIS) tgÄiücben. íefcö dentaitlÄ körülbelül 25%-a szívódik fel a száj üreg nyálkahártyáján keresztül, a lenyelt maradók 75%-hól a teljes femani! mennyiség egy másik 25%-a a nasztroinfesztinális trafctns|án fetóvóés fez elérhető, összesen 50% teljes biológiai hasznosulással. A Ifeíitora heniaoyl Bneea! tabletta dökttmenitmrai szerint a FENTÖRA tomfekhen levő fenUmiínek körülbelül 48%-a szívódik fel a szájüreg nyálkahártyáján keresztok # a maradék 52%*hól ez összes tentant! egy másik: 17% lesz elérhető a gasxtromtesztinalis traktusban felszívódva, összesen 65%-o$ teljes biológiai hasznosulással. Ennek megfelelően, sehány megyalősMsí mód szerint a találmány szerinti eszközökben levő; fentanitnak körülbelül 30%-a lesz szisztémásán eléfeeio, vagy biológiailag hozzáférhető a syálkalirtyfe keresztül történő felszívódásával. Néhány megvalósítási mód szerűn több mint körülbelül 355%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, ö5%, 70%, 7534 vagy 80% fesz szisztémásán hozzáférhető a nyálkahártyán keresztit iörtcno felszívódással. Néhány megva&amp;Msi mod szerint a találmány szerinti eszközökben levő fentanilnak több mint: köfelbeiül 55%, 60%, 65% vág}' 70%-a lesz szisztémásán: hozzáférhető, vagy ilütópaiag; hasznosuló bármilyen htom a nyálkahártyán keresztül és/vagy a gasztromfesztmáiá trak-tnsbam Néhány megvalósítási mód szerint több mint körülbelül 60%, 65%, 7ö%, 75%, 80%, S5%, 90%, vagy $S% fez szisztémásán hozzáliAető, ;|ÖÍS5| Ennek megfelelően, a találmány szerinti eszközök egy másik előnye, hogy mivel a talMmüny szerinti eszközik sokkal hatékonyabban jüttatjak be a gyógyszert, a bnprenorííni mint a hagyományos eszközök, az eszköz kevesebb gyógyszert tartalmaz, mint amennyit a hagyományos eszközökbe kell tenni ahhoz, hogy t:M«fíítyiségóf bépttassül k szervezetbe. Ennek rnegil'· lelöen, néhány megvalósítási mód szerint, a iáálmány szerint' eszközök rém r malink a nyál kamu tya; felszínék amelyhez kozzáíapdtmk. Néhány megvalósítási: mód szerint a tsiátalpf szerinti: eszközök nem okoznak székrekedést, vagy ennek mértéke: csak nagyon, alacsony, akkor sem, ha az eszközök egy opioid anlagordsiák azaz pldM nalcfeöht: táfeáliháhnak. Egy továbbiómegvalősítási mód szerint a találmány tárgya egy nyálkahártyán keresztül történő berüiiatásl biztositó eszköz, amely egy fentamlt vagy fetaarni-szátmazékoí: tartalmaz:« és amely a iéntanm vagy a fénmnü-származékot :a fnídalom kezelésében hatékony mennyiségben jüttahä: be a szervezetbei, ahol a fentani vagy a féntanlhszáenazék: bmuttaíásáhöZ: kapcsolódó orális irritáelő:, orális: íékéiyesedés és/vagy székrekedés nem szigni fikáns, vagy nincs.· pllőlj Egy másik előny, hogy a találmány szerinti eszközok kevésbé alkalmasak a visszaélés re, mint a hagyományos^ eszközök, hűvel az eszközhöz kevesebb gyógyszer, azaz bnprenorfín kell, azaz egy visszaélő kevesebb gyógyszert tud extrahálté a véráramba történő injekciózás céljából. |#S7j Néhány megvalósítási mód szerint a találmány szerinti eszközök dózis-hatás válasza olyan, hogy lényegében közvetlenül arányos az. eszközben levő gyógyszer mennyiségével. Például ha a €:„«· éneke 10 ng/mi egy 500-as dózis esetében, akkor néhány megvalósítási mód szerint az várható, bogy egy lööOmgos Äs kerül belli 20 ng/ral Cmax-of fog adni. Anélkül hegy bármilyen elmélethez ragaszkodnánk, azt fezük, hogy tz előnyös, ha egy alanyban meg akarjuk hafámzal a helyes dózist. I011S81 Néhány megvalósítási mód szerint a találmány szerinti eszközük tartalmaznak még egy opioid antagonists, számos különböző formában, azaz példám sok, bázisok, származékok for-májában, sagy más, megtékld, fiziológiásán elfogadható formában, A találmányban használható oplolil mrtagonisíák közé tartoznak a következők* anélkül, bogy ezekre korlátoznánk magunkat: nsteo% ttalÄon, nalmefon, dalid, nálmexön, Mtorflm nalüfin,: élklázndn5; Isvailöflm, valamint ezek fiziológiásán elfogadható sói es szoivátjai, vagy ezek komhináéiÖL M egyik megvalósítási mód szerint az eszköz tartalmaz még naloxoni is. 1005^1 Néhám megvalósítási mód szerint a polimer diffúziós; környezet tulajdonságait a pll- ja befolyásolja:.  találmány egyik megvalósítási Módja szerint például, ha a gyógyszer fontam!, akkor a találmány szerinti eszközökben a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós: környezet pfl^a körülbelül 6,5 és I közöd van. Egy másik megvalósítási mód szerint a nyálkahártyához tapadó pó~ ílipier Üífclé®. körülbelül. %25, Egy további megvalósítási mód szerint apH körül belül fj is: 1,$ között varg vagy 7*25 és ·?*§ közölt: Egy másik megválősMst mód: szerint a pH körülbelül 6,5, fj, 1,0 vagy 1,5, vagy ennek bármilyen Ifovekményes értéke. Nyilvánvaló:, hogy az ezen értékek és tartományok közötti értékek és tartományok is a találmány oltalmi körébe: tartoznak, fÜÜŐÜj A találmányban a gyógyszer buprenorfin, es a nyálkabártyáStoz tapadó polimer difik mét környezet pl l-ja n találmány szerinti eszközökben 4,t> és 6,5 között van. Egy másik megvalósítási mód szerint a nyálkahártyához tapadó polimer diÄziöS: környezet pH-ga körülbelül 6,Ck Az egyik me|M;lósltásl méfá szerint a nyálkÉtártyához tapadó polimer diffúziós kőrn>ezei pH-ja körülbelül 5.5 és 6.5 között van, λ agv 6.0 és őíj között Más megvalósítási módok szerint az eszköz pH-ja körülbelül 4,0,4,5, 5,0, 5.5, 6,0 vagy 6.5, vagy énnek bármilyen növekménye* értéke, Nyth ánvaló, hogy az ezen értékek és tartományok közötti értekek és tartományok is a találmány oltalmi körébe tartoznak, jllölj À nyálkahártyához tapadó .polimer diiMziéé környezet pHöát pnfSfelő szerekkel sxáháiyűZftípluk é$/vagy állithatjnk; be. Néhány megvalósítási mód szerint a polimer dífSzios környezet folajdpnságaát a puffe» e> kap'ierta.s,t Kfoh asoba A mblmány szermd alkalmazásokban használható pufíerelo szerek közé példád! a követlezék tartóznák: nátrhmofoszíái; monobázisos1 foszfátok,: azaz például nát-rióm-díhídrögén foszfát és kälihmfoibidfogln-foszfht; dibézisos; foszfátok.,: azaz példáid dinátriunn bldmgámíüsztlt és dikáiiiim-bidrogén-foszfák cifráink, azaz például uátriamertrát fvizmentes vagy déhidratált); bikarbónátok, azaz példádi nátrium-bikarbonát és káliumfoikarbonát, Az: egyik megvalósítási mód szerint egyetlen püffedő szerb példán! egy dlbázisős pufforelo szert használnak. Egy másik megvalósítási mód szerint a pufíéreio mmtk kombinációja. hászaálhété, például egy triMzjsos pnfferelö szer is egy mopobázlsos putfeeil; szer kombinációja, |#0ó3| Jtó eszköz polimer diltuziós körnpzetemÉ vau egy polifezelt környezete, azaz stabi-lizák pH-ja, egy gyógyszernek a nyálkafetytm A puí&amp;rell környe zet például biztosíthatja a kivám pibt alkalmazás közbem Mggeieuil áltól, hogy a beadás előtt milyen volta nyálkahártya környezete, [0064} Érmek megfelelően, a különböző megvalósítási módok szerint az ésáközők tartalthaz-Pák; egy'nyálkahártyához tapadó polimer düluziós környezetet, amely a beadás helyén a pH sartabili-tásáiesökkento pnfeeh környezettel rendelkezik, amely variabilitás például ármak köszönhető, hogy az alany a beadás elou vagy álsfe gyógyszer szedett,: Ifelrtlalt fegyásziort, Tehát egy alanyban a be-adás helyén a két beadás között fepaszialt pldi váááeiökpak minimális vagy semmilyen hatásuk nines a: gyógyszer felszívódására, További* a különböző betegek: között a : beadás helyén tapasztál!:; pl! vada-eióknak levés, vagy semmilyen hálásuk nines ;&amp; gyógyszer felszívódására. Tehát a pllerelt környezet lehetővé teszi a csökkent variabilitást az alanyókháh és a kilőnböző alanyok között,: à, gyógyszer nyálkaháttyán át történő beádúsa során. Bgy másik mepálósIMsi mód szerint a találmány tárgyit ep-rások képezik egy gyógyszer felszívódásának javítására,: amely magában feglap egy olyan; eszköz beadását egy alanynak, amely egy puffereit környezettel mMidbrnrä* ^yálkái&amp;ty&amp;É^iÉ|Nó polimer diíúkíós környezetbenelhelyezett gyógyszert tartalmaz a nyálkahártyán át történd beadáshoz, Még további megvalósítási módok széfem a találmány tárgyát eljátások képezik egy gyógyszer terápiásán hatásos mennyiségének bejuttatására egy alanyba, amely magában fbglap egy olyan eszköz beadását, amely egy púdereit környezettel mndelkezö, nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezetben elhelyezett gyógyszert tartalmaz a nyálkahártyán át történő beadáshoz, [0065} A találmány szerinti eszközök tilalmazhatják hatóanyagok,: rétegek ésévagy készítmények különböző kombinációját vagy slkömömáetőiát,: például amelyekét a S, :5,800,832, f,585,99?, feJ0íkőö4, és 6JS9,0S9 számú Amerikai igyesüjt: Aiamok-béií szabadalmileírásban IsÁagy a WCTÖSilö32;l szarná FC1T publikációban írtak le, mindaddig, amíg ezek a. csatolt Igénypontok oltalmi körén belől vannak, |0hóél Néhány megvalósítási mód szermi a polimer diffúziós, környezet mkfdnnságah a kör nyezetig alkalmazóit polimerek ionos természeti befolyásolja, Az egyik megsalósáasi mód szerint a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet vízre bomló, és htoadhezlv poHme.r(ek)bol készíthető, és adott esetben egy első nimképzo, vízre bomió polimerteklbol. Az egyik megvalósítási; mód szertől a polimer diiúzíós környezet; tartalmaz legalább egy ionos polimer rendszert, például poliakrilsavat (adott esetben keresztkötéssset), nátríum-karboxímctilcellulózt, valaminfcgzek keverékét. P#é7f Néhány megvalósítási mód szenm a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós kör nyezet tartalmazhat legalább egy, hmadhéztóra képes, gyögyaszatiiag elfogadható polimert (a ,;hioadhez!v ;p0limëF%.é§ adott esetben ttóateazlM lepllbb égy első Elmképzö, vízre bomio po* lüneri (a „filmképző: polimetf), Egy másik változat szerint a nyálkahártyához tapadó polimer ditM-ziós környezet kialakítható egyetlen poÎimerbê!, amely mind Moadteák polimerként, mind első filmképző polimerként működik, Emelléfc vagy egy séI változat szerint a vízre bomlő nyáika-kártyához tapadó polimer diiilzlős környezet: íadaímazhat más éisi iilmképző, vízre bomló pöli-mer(ek)et és vízre boraid láfyitöszer(ekiétí: azaz :jSéídáu! glicerint Mvagy pohetilenghkölt.{FOCI). I&amp;mi· Méhlny megvalósítást mód szerint a vízre honfié nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet bioadhezív polimere tarfolmazkat bármilyen, vízre bőm ló, kelyettesiett cellulóz polimert vagy helyettesített oleílnes polimerí, ahol a helyettesítő lehet ionos vagy hidrogértköiéses, azaz például karbonsav-csoportok, h ídroxi al ki I -csoportok, amínocsoportok és amidesoportok. A hídroxi-tartalmú cellulóz polimerek esetében az. alkii- és mdroxíaikíl-csoportok kombinációját részesíti ök előnyben a bioadhezív karakter biztosítására, és ennek a két csoportnak az aránya haíássai lesz a vízben való duzzadókepcsségre és a; #s^pergáihatóságra, A példák közé tartozik a poliakril-sav (PAA), amely adott esetben lehet részben keresztkötéses, a nátmun-karboximmikeílulóz (NaCMC'h a közepesen vagy erősen szubsztlmál Mdroxippspll metilcellnlós illFMC) a pollvmll-purolidon íPYP, amely adod esatbm. tótó te^ftfc^éses},. közepesen vagy erősen szub- sztifoáit hidroxietil metíleellulöz (MEM<% vagy ezek kombinációi Az egyik megvalósítási mód szérioí a HE MC használható bioadhezív polimerkém és m első fiknképző polimerként, amint azt az előzőkben ismertettük az egy polimerből készíted nyálkahártyához tapadó polimer dlffoziős környezet esetében. Ezeket a bioadhezív polimereket részesitillk előnyben^ mivel jó, és azonnali nyáH káhártylhoz lapadási mla fdonságokkel rendelkeznek száraz, rendszer áiltmotham |0Ôd§§ A nyálkahártyához tapadó polimer difínziós környezet első íiimképzö, vízre bomlő: polinmőe(i) lehetnek Mdroxialkibceilulóz származékok, és olyan hidroxíalkil-eellnlóz származékok, amelyekben előnyösen a hidfoxiálkii-csoperiokoak az alkilcsopottokhoz viszonyított aránya hatékonyan elősegít! a hidrogénkőtést. Az ilyen, első íllmképző, vízre bomio poiimertek] köze tartozhat a hidroxíetíl-eellolóz (HEC), a lídroxipropil-eeiulóz (Í-IPC), a btdn)xfompil--metdeeliniőz (HFMC), a hídroxietlbmetiieellulőz (I IEMCj, vagy ezek kombinációi. Ezeknek a cellulóz polimereknek a helyettesítési foka előnyösen az alacsonytól a közepesnli yalamivei magasabb értik között változik, |bÖ?Í| Basonlo ilmképző vízre: bomlő pollmeríeki is használhatóik). A filmképző, vízre komló polimettek) adott esetben lehetnek kereszikötésesek és/vagy lágyították, |pgv megváltoztassuk a beoldódási kinetikájukat. Ρ#?ί I NêMny tPegvalösüási mód szerint ë nyálkahártyához tapadó polmer difímlós köt- •pyizet azaz: például egy Mri1r%h?íag; fefeomló nyálkahártyához tapadó polimer dirtMios környezet általában tartalmaz vízre ten ló polimereket, amelyek a líflvatkezoket tartalmazzál;, anélkül, hogy ezekre körlátóZnánk magiakat; hMroxíetil cellulóz, a bidroxipropi 1-cellulóz, a hldroxipropil meülcelNlÓZj a Márox'ieil «ÜcelMóz* &amp; .pliakrilsav (PAAx amely nem, vagy csak részben tartalmaz keresztkötésekei, a nátrium-karbezimetleetluléz (NaCMC) es a pobvinH-pirrolidön (ΡΨΡ% vagy ezek: kombinációi Egyéb nyálkahártyához tapsáé, vízre bernié polimerek is használhatók a találmányban, A „poliakrilsav"' szakkifejezés jelentése lehet nÉi keresztkötés nélküli, mind.le-reszÉfotéses fonna, pékiául poiíkarbofd, |WlfJ Mhány megvalósítási iM &amp; myâlkâhàîtyÂltlgpidé polimer difslzlos környezet egy tiyâlkaliirîyâhoz tapadó réteg, például egy· biolögiailaglébomlö nyálkabártyához: tapad© réteg- Néhány megvalósítási mód szerint: a találmány szerini eszközük:tartalmaznak egy biológiailag lebomló, ayttahártyáhöx tapadó réteget, amely tartalmaz egy nyálkahártyához tapadó polimer dlfíóziós környezetet. |Ö073| Néhány megvalósítási mid: szerint a polimer diffúziós környezet ttütf tlooságat befolyásolja© koriÉozó környezed A korlátozó kíteyézet égy van elhelyezve, hogy a gyógyszer áramláp. lényegé-bér; egyirányú. Például egy találmány szerinti példaként megaÉfi nltggőS wJdkítek amelyMk;m így, a gyógy szert egy polimer foffiMós környezetben tartalmazó rétege, Is egy kö-temnnálls korlátozó rétege (lásd például a 4Ö, ábrát), a nyálkahártyára történő alkalmazás során valamennyi gyógyszer mozoghat vagy éppen át Is lépheti a rsyllkahlrtya vagy a korlátozó réteg által nem korlátozni határt. Egy másik, találmány szerinti, példaként megadott réteges eszközben, egy korlátozó -réteg nem határolja körül teliesen a nyálkahártyához tapadó polimer dllikiös környezet részt,; amely nem fog: közvettail érintkezni a nyálkahártyával az eszköz alkalmazása során (iásd: pél&amp;á Cf ábra):. Mindkét enilei estben a többsége azonban a nyálkahártya Ilié mamiik. Egy máák, találmány szerinti, plöákéoi mepdotr Pieps eszközben, .Énely a mfokahártyllmz -tapló polimer dillMós körnpzet réM-tWi^Aéi korlátozó ^le^ ^ié&amp;ezI^Âdyiïœ lóg közvetlenül érinfezni a nyálkahártyával, m mzkiz alkaimpósasD-rán (lásd például 4 A. ábra) a ^0gysz^:fäte%e.%ilömn. a nyálkahártya leié ÉPrnlik, A korlátozó kömpzet lebet például egy hordozó réteg, A hordozö réteget egy további rétegként vihetjük be, amit a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet szomszédságában helyezünk el. A rétegek vége egybeeshet, vagy például a korlátozó réteg körülhatárolhatja a nyálkahártyához tapadó poluner diiÜziós környezet reszt, amely ψ eazkóz: alkalmazása során nem fog közvetlenül érintkezni a nyálkahártyává!. Az: egyik megvalósüeri mod szerint az eszköz tártál-máz egy hordozó réteget, közvetlenül a: ayálkahártyáho > tenado planer diffúziós környezet szomszédságában elhelyezve, A találm ány szeri nti eszköz tártál mázhat: egy harmadik réteget is, vagy bevonatot, A tálálthány szerinti eszközök íaffalmazbatnak egy hordozó réteget 1s, mmak a rltegeefe a szomszédságában elhelyezve, amelyet viszont á nyáikaháffyiboz tapadó pötipér dilffteiós környezel szomszédságában helyeztünk el (azaz, egy hárotméteges eszköz). fÜ7S| Az egyik megvalósítási mód szériát az eszköz tartalmaz még legalább egy további rété gét amely megkönnyíti a gyógyszer egyirányú, a nyálkahártyába irányuló áramlását. Az egyik megvalósítási mód szerint a találmány s^rini eszköz tartalmaz még legalább egy réteget, a syálkabámyáhozi tapadó palmer diffúziós kömyeÄ szomszédságában elhelyezve, iz a teteg; tmMmMlaí további, vagy küiöíikizo gyógyszereket, és/vagy azért lehet Jelen, hogy csökkentse a teteiedleg a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezetben levó) gyógyszernek a nyálba kímosódott mennyiségét. (tlilél Adott esetben speeláiis pol imerek Is nem-polimer anyagéit is basználhatek, amelyek kenést, további beoldodlsí védelmet biztosítanak, szabályozzák a gyógyszsrbóiniás sebességéi, valamint más kivim Jellemziket biztosítanak az eszközeékv Ezek a harmadik rétéi vagy bevonó anyagok tartalmazhatnak még egy komponenst, amelynek az a hatása, hogy beállítja az eszköz lebomlásának a kinetikáját, 1007?! A hordozó réteg egy netmadbezlv, vízre bomló réteg, amely ímvalmazhat legalább egy vízre bomló, ilmképző polimert Néhány megvalósítás! mód szerint a hordozó réteg legalább részben, vagy lényegében lebomiÉ vágy leioldódik a nyálkahártyához tapadó pölhoér diffúziós környezet jelentős eróziója előtt, {00781 A korlátozó környezet és/vagy hordozó réteg ktílöobözó megjóslást módokban használható, hogy eíösegffsük &amp; gyógyszer (például: a ffmamff egy irányi áramlását: a. nyálkahártyá* ba, és/vagy hogy megvédjük a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezetei a szignifikáns erózióval szemben, midőn a hatóanyag bejut a nyálkahártyába. Néhány megvalósítási mád szerint a vízre bomló, nem-adhezlv hordozó réteg feloldódása vagy eróziója tbleg a találmány szeriéi eszköz tanoAoduM idejét s/aba uvz,. a mulknhomam ameiv ai\u unna-. t un Neharj. megvaositast mód szerint a korlátozó környezet és/vagy hordozó: réteg tMoldódás# vagy eróxtőia elsősorban a gyógyszer áramlási irányát szabályozza a találmány szerinti eszkizbdi a nyálkahártyára történő alkalmazás után, {00791 A korlátozó környezet és/vagy a hordozó réteg (például egy vízre bomló nem- adheziv hordozó réteg) tartalmazhat még legalább egy vízre bomló, tilmképzi polimert. A polimer vagy a polimerek lehetnek poiieterek és polialkoboiok, valamint hídrogénkötéses cellulóz polimerek, amelyek vagy hidroai-alkil-esoport heiyettesitést, vagy hidroai-alkil-csopori és alkilesoport helyetíesitéff tartalmaznak, a bldro^imikli-esopörtnak m aikilesoporthoz viszonyított aránp előnyösen közepes és magas között van. A példák közé tartoznak anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magnókat, a következők: hídroaietll-eellnlóz (HEG), a hiiroxIptöplEeellnióz (MPC), a hidmxipropíi peliiceUulóz íHPMO. a Mdtoxi<hil~medicel!u|ög (EEM;C% pollvinikalkohnl: gobetiléngllkol (1¾¾ pph^lgppxki (PEOg ^öpolmisrel, valamint: ezek kombinációi. A vízre bőm 16, nem~adbeziv hordozó réteg komponens adott esetben {ehet kereszikö-iéses. Az egyik megvalósítás? mód szerint a vízre bomió nem-adhezív hordozó réteg hidroxietil-celluíózt és hidroxipropil*cel lulózt taráim az, A vizre bomió, nem-adhezh hordozó réteg működhet síkos felszínként, hogy ezzel elkerülj ük a rsyálkaMriyá membrán Mszlüekhez való tapadást. piSlf Néhány megvalósitási mód szerint a:korlátozó környezet és/vagy a hordozó réteg, például egy biológiailag iehomio, nem-adhezív hordozó réteg általában vízre bomió, íihnkepzö, gyógyászstilag elfogadható polímerekfl^Wtón^#meiyek közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk híágonkat a hMí-oxÍeíil>eeilwÍéá:y &amp;' yáípMpropil-ceilulőz, a jhidroxipropíl-löoUlcellulóz, &amp; hidraxietll-metlleelldlôz, a pöilvinil-aiköböl á: pölleíilénglikol ;.polktüénoxÍd,. az etiléhnxid-propilénoxld iöpőtimerek, vagy ezek korablnáéiőL A hordozó réteg tartalmazhat más, vízre: bomió, fumkép/ö polimereket Is. |tl#Ü| A találmány szerinti eszközök tartalmazhatnak olyan adalékanyagokat lm amelyek, léplabb riszhen, biztosítják, a kívánt tartózkodást Mól Néhány megvalósítási mód szerint: ez a megfelelő hordozó réteg këkziimênÿ kíválahztásihák óz: eredménye, amely a hordozó réteg kisebb eróziós: sebességét blztösitfá, Tehát a neto-adkeziV hordozó réteget tovább módoslttúk, bogy szabályozott bomlást hiztosisüük, amelyet agy érhetünk el kőgy a: hordozó Sím rétégét egy sokkal: hidroiöbább polimerrel vonunk hé* amelyet áz ΨΒΑ által jóváhagyott alábbi esöporihől valaszthá-tank: kit BtídragltiM polimerek:,, eltleeHulőz, eelhdözaeetát-íhnál és hidroxipropiNmotiieellaíözt Italát, amelyet más gyógyszerészeti dozistersákhart való alkalmazásra jóváhagytak..: Mis hídroloh polimerek Is használhatók, önmagukban vagy más Mdrolob vagy hidroll polimerekkel kombinálva, azzal a feltétellel, hogy az ezekből a polimerekből vagy polímer-kambtnaelókbói származó réteg erodlódtk egy nedves környezetben. Az oldódási jellemzőket úgy áhithatjnk be, hogy módosítsuk egy gyógyszer tartózkodási ideiét és felszabadulási profilját, amikor beletesszük a hordozó rétegbe. fiiíOI Néhány ntegvalósMá mód szerint a találmány szerinti eszközök bármelyik rétege tartalmazhat egy lázyhészerí is, azaz például propilénglíkoH, poiíetiiénglikolt, vagy glicerint, kis-mennyiségben, 0-15 tömegszázalékban, azzai a céllal, hogy javítsuk ennek a rétegnek a „ílexibühá-sár a szájban, és hogy beállítsuk az eszköz eróziós sebességét Emellett nedvesítő szereket, azaz. például hialnronsnvat glikoísavat és más alfáritidroxisavakaí Is adhatnnk, hogy javitstá az eszköz „lágyságáé' és „érzelédl Végezetül színező és opáíosító anyagokat is adhatunk hozzá, hogy ezzel scgilsünk megkülönböztetni a kapott nem-adheziv hordozó réteget a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezettől Öpllosító anyag példán! a íiíándioxtC a cinkoxld, a eirkóniom-sziiiklh stb. pölll Különböző polimerek, vagy megbatározott molekídasúlyődlemzőkkel rendelkező, hasonló polimerek használhatok, azzal acéllal hogy elérlek az donate részesített film formázási képességeket., mechanikai tulajdonságokat, és heoldodási kinetikát. Például polilaktíd, poliglikolid, iaktid-glíkoüd kopoümerek, poli-e-fcaprolakton, peâioztpészlnrek, poliarÉidhdéfo etileellulpz, vinílacetdl. cellulóz, aeetát, poliizobutílén, vagy ezek kombinációihasználhatók fí$S4t Adott esetben; az eszköz tartalmazhat egy gyögyászáííiag elfogadható, beoldodásí- sebesség-módosító szert, egy ppgyászaíllag elfogadható bezmtegráeiós segédanyagot (például poletilenglikolt, dextrant, polihazböfiii, kazhozlTnetMeelInlbzí vagy poloxumereket}, egy gyógy·· ászatilag elfogadható lágyitószert, egy gyógyászat-fog elfogadható színezőanyagot (ilyen például az FIÄC Blue®, egy gyégyászatliag; elfogadható opáiosifo anyapd: (például titÉtdióPÍdpt|f egy gyógyászatai elfogadható anüoxidánsí (például fokoférol-acetátot), egy gyógyászati lag elfogadható rendszer-formázást segítő anyagot (például pöiivimi-alkoholt vagy polwlpllhfipdlttei» :#gy gyógyás/atüag elfogadható konzerválószert, ízesítő anyagokat (például szacharint vagy borsraen-tát|,; neutralízéló szereket (jpidásfo -í#iOT4t|droxMpí),. puilemlő szereket (például mpnöházisos vagy rribáztsos páfonmfoázflíoí), vagy ezek konfoínáetójÉ, izék a komponensek előnyösen az eszköz végső tötnegéré:száméivá: egyenként maximum körilbelhl 1%-ban vaun# jelen, de a meny-nyiség változhat, az eszköz egyéb kompoueuseitől fltggőeft. .p88i|: Az eszköz adott esetben tartalntazbat egy vagy több lágyiészett, hop az eszközt meg lágyítsa, keménységét fokozza, növelje a iezíhllnásátjávitsá a formázási tulajdonságait, ásfoagy másképpé módosítsa az: eszköz tulajdonságait A találmányban használható ügyi lőszerek közé taziozhat-rtak például a viszonylag alacsony íliékonyságá iágylfoszerek, Ilyen például a glicerin, propiléngiikoL poriig eíiléngtikoL dietileaglikol, tâpÂÉ^gïfcl* :pöpié«ghk<5f» ipilipropiléngiWj fop^pienglikol,; hutlIénilIkDl dlglieerin, plebiátgilöi: ípldáut az alacsony molekulasulyú P£G-ek), olei-alkohol, cetüalkohol, cefosztearií-alkohoi, valamint más, gyógyszerészeti; minőségű alkoholok és díoiok, amelyeknek a forráspontja kömlbélöl IiÓ^C fi® van standard atmoszférikus nyomáson. További lágyító-szer lehet még például a pliszorbái 80, a trieíil-titrát, az aeeíiI-Metil-titrát és a tribut! 1 -titrât. További alkalmas lágyítószer |Äini a metü-ftalát, buul-balíl-bmíl-gtíkolái,glleermdriaeeiin és a tributirin. További alkalmas lágylfoszerek például a mgliceridek. például a közepes szénláncú triglicerid, a szójaolaj, amírányoiaj, a mogyoróolaj, salamint más, gyógyszerészeti minőségű triglícenuek, FEGilezett irigiiee-ifoeksjzaz például a Labőllíl Labrasol® és a PEG-4 méhviasz,: a lanolin, a poMetlIenoxld (FliÖj, valamint más poMétilénglikólök,: hidrofob észterek, azaz például az anioleát, az izoproplbnurisztát, az izopropíl-palmiták a ceflészier viasz, giicerl-nmmd aurát és a;;gMceál-monosztearát, jiOSój Adott esetben egy vagy több dezimegráeiós: segédanyag használható, Bogy növeljük a dezintegráció: sebességét, és rövidítsük a találmány szerimi esá&amp; tartózkodás!: idejét. A talál- hiányban jól használható: déziniegráeiós segédanyagok házé tartóznak például: a Mdtöii azaz például a kíi, amÄibl, az mmá vagy az : alacsony széBaíömszámá alkoholok, mm például az tzopropü-alkohö!,: az &amp;m&amp;&amp; nmtíl-etii-aeeion, inmagáhln zagy kömbmáeióbam A specifikus dez-integraeiAs seféd;myágok kézé tartoznak az alacsony iüékonyságüat, azaz például a glicerin, pmpikmglikol és a nőheti lénglikol. |Ι>087| Adott esetben egy vagy több beoldódási sebességet módosító szer használható, hogy csökkentsük a dezintegráció sebességét és megnöveljük a találmány szerinti eszköz tartózkodási idejét. A találmányban jól használható, beoldódási sebességet módosító szerek közé tartoznak példán! &amp; hidroiöb vegyületek, például a beptan, a dikióreián, a dt- és trlkarbímsavak, azaz i börös-tyánkósav és a citrom sav poli aikil-észterei (6-21) szénatomosjaiköbolokkai, aromás észtetekké!, azaz például hehzll-benzoáttal, triaeeiínnek poplén-karbonáttal és más, hasonló tulajdonságú hi$* roflb vegyületekkel ésZîetëZve, A találmány szerinti eszközben ezeket a vegyületekét használhat] ük ömüagükfeam vagy kombinációban.

[8#§8j A találmány szedni eszközöknek különböző lórmál lehetnek, Az eszköz lehet példán! egy korong vagy film, Â&amp; 4&amp;flr tmg*éé$í$íú az eszköz egy nyálkahártyához la^ padó korong, A találmány szerinti eljárások és eszközök egyik megvalósítási módja szerint az eszköz egy réteges, flexibilis eszköz. A találmány szerinti eszköz vastagsága, szilárd film vagy korong formájában,: változó lehet m ügyes rétegek vastagságától iíggöem Tipikus esetheti a keÄ réteg vastagsága körülbelül ö$1: mm és körülbelül I mni közöi lehéh pontosabban körülbelül 0,05 mm és: körülbelül 0,5 mm között. Az egyes rétegek vastagsága az:: eszköz tejfes; vastagságának körülbelül 10%-a és 90%-a között: lehet, pontosabban az eszköz teljes vastagságának körülbelül 30%-a és 60%-a között lehet. Tehát az egyes rétegek előnyben részeslíett vastagsága körülbelül 0,005 mm és körülbelül l.Ö mm között pontosabban körülbelül 0.01 rmi ős körülbelül 0.5 mm köziát lehet jÜOIÜf Az egyik meg valósítási mód szerint m találmány szerinti eszköz nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezetének vastagsága körülbelül 0yö:3-Ö,07 mm, Az egyik megvalósítási ffiödmzerínt a találmány szermi eszköz nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezetének vastagsága körülbelül 0,04-0,06 mot Egy még további megvalösnasi mód szerint a találmány szerinti eszköz nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezetének vastagsága körülbelül 0.05 mm. A nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet : vastagságát ügy terveztük meg, hogy elég vastag legyen ahhoz, hogy könnyen előállítható legyen,:mégis elég vékony ahhoz, hogy bizío-síisaa gyógyszer ntaximális permeahiiitását a rétegen keresztek: és a gyógyszer maximális felszívódását a nyálkahártya rétegbe fOÖMjj Az egyik megvalósítási, mód szerint a találmány szerinti eszköz hordozó rétegének vastagsága hörülbelüi 0,050-0,350 mm. Az egyik megvalósítási mód: szénái a találmány szerinti

Aorteá ïétngéaèk vastagsága kőméiül 0,160-0,300 ml. Egy Meg további -íncgvalósíiM »éá«irlöt a találmárty szèrfnit eszköz bitó rétegének vastagsága körülbelül 0,261) Mm, Λ hordozó réteg vastagságságát ùgy ®«* meg, hogy vasiaf:iegpn: aifeoz, hogy téheiővéáegp ä gyógyszer lényegében. egyirányú hejötiatMfc (a nyálkahártya:: íéié| mégis elég vékony legyen A* hoz, hogy feloldódjon, ezért ne kelljen manuálisan eltávolítani az alanynak. |i#f1| Izekben a nregvalósMsi módokban pfeÉMlik szájérzei de kényelmetlenség na» a» eszközöl vékonysáp és-teiMIÂa miatt, a hagyományos tÄetta vagy szopogató tabletta eszközökhöz viszonyítva. Hz küidn5seíie!ön^»knáfet:Wsgok^k..^: aseíéhom akiknek be van gyulladva a nyálkahártyájuk., és/vagy másképpen nem képsek kényelmesen használni hagyományos eszközöket A találmány szerinti eszközöl elég kiesik Is fcibiisek,; mért képesek a nyálkahártya gyulladásban nem levő területéhez: tapadni és meg hatékonyak, azaz a nyálkahártyái nem kell: vé~ glgtörölM a találmány szerinti eszközzel. ptüif A különbőzé megvalósítási módok szerint: a találmány szerinti .eszközök Parmi lyen: toonátüak vagy alakúak, lehetnek, azaz például egy lemez vagy korong, kerek vagy oégpzógletea pfohlú vagy keresztmetszet^, stb,, azzal a feltételié i hogy « fornta lehetővé teszi: a hatóanyag Nufe tatását az alanyba. Néhány megvalósítási mód. szerint: a: találmány szeriéi eszközökön lehet bevágás, perforáció, vagy más jelölés, hogy bizonyos dózisokat m égjél öl junk, Így eszköz lehet például egy négyszögletes lemez, negyedekre perforálva, ahol mindegyik negyed egy 200 pf-os dózist tartalmaz. Ennek megfelelően egy alany használhatja a teljes eszközt egy 800 .mg-os dózisnak vagy bármilyen részét leválaszthatja egy 206 pg~os, 400 p.g-o$ vagy 600 pg-os dózishoz. :|Ü931: A találmány szerinti eszközöket adaptálhafuk bármilyen nyálkahártyán keresztül történő beadáshoz. A találmány szerinti eljárások és eszközök néhány megvalósítási módja szerint az eszköz bukkális headishozés/vagy szubingoális beadáshoz van adaptálva, |if94| A találmány szerinti eszközök egy további előnye a beadás könnyűsége. A hagyo mányos eszközök esetében a felhasználónak az eszközt egy helyben kell tartani vagy az eszközt a nyálkahártyához keli dörzsölni a beadás Időtartama alatt, ami húsz-harminc percig, vagy még tovább is tarthat A találmány szerinti eszközök 5 másodpercnél rövidebb idő alatt, a nyálkahártya felszínéhez tapadnak, és természetesen bomlanak le körülbelül húsz-harminc perc alatt, anélkül hogy az eszközt a helyén kellene tartani.

PiSSJ Anélkül hogy bármilyen elmélethez ragaszkodnánk, azt hisszük, hogy a találmány szerinti eszkizöket lényegesen egyszerűbb használni., mint a technika állásában szereplő eszközöket. Ha a technika állanában szereplő eszközöket hasznaink, ezek gyakran erős változásoknak vannak kitéve, ilyen például a szál méretéhek változása, az alany igyekezete, hogy helyesen alkalmazza az eszközt, valamint az alany szájában: keletkező: nyál mennyisége. Ennek megfelelően, néhány megvalósítási mód szetà&amp;l a ta!âlmâny íárgya: egy váimzás-mnntes módszer egy alnhyban a fajdalai kezelésére, A ,,változás-mentes” szakkifejezés jeÍemáscaíwáblsíakbaíi az a tény, bogy a iaíánnáijy' szerifi eszközök toyegile» minies alanyban haséi# Itemkefemetikal proliit bizfosiianak, tíg-getlenií a száj méretétől és a nyáltenneléstőí [IHlflI Anélkül hogy h|nni iysn elmeiéihez ragaszkodnánk, azt hisszük, hogy egy horiazé réteg hhnléte ellenálló-képességet !k biztosit a találmány szeri# eszközüknek,: Ennek msgfefellbm, néhány megvalósítási mii szerint, g talÉpâny szerinti eszközök dlenlfinak w Óiéi vagy ital fogyasztásának. Azaz az étel vagy ital fogyasztása a. találmány szerimi eszközök: használata közben nem zavarja lényegesen az eszköz hatékonyságát, i#háoy megvalósítási mod szénát a találmány szerinti eszközök teljesítményét, azaz a gyógyszerrel történő teljes expozíciót nem érinti élelmiszerek és/vagy forró italok fogyasztása. |0O9?! A különböző megvalósítási módók szerint az eszközök az itt ismertetett rétegek, ada lékanyagok és kompozíciók bármilyen kombinációjával rendelkezhetnek,, beleértve, anélkül hogy ezekre korlátoznánk magánkat, az előzőkben isnfortéiétteket,

MOïÂlK

Mm-ê találmány «mil jiÖÜtl A nyálkáhádyán keresztül történő beimtatâsra alkalmas eszközöket korong formájá ban, lekerekítsd négyszög alánéban, az egyik oldalon rózsaszín, a másik oldalon fehér színben állítjuk elő. A gyógyszer a fozsaszM fotegben van, amely a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet, és ezt az oldalt kell érintkezésbe hozni a szájüreg nyálkahártyájával (az arc belsejében). A gyógyszert a nyálkaMnyába a korongnak a sz^fepen forténö erodálása közben jattatjok be. A fohár oldal a nemmdhéziv, hordozó réteg, amely a korong szabályozón erodálását biztosítja, és minimalizálja a gyógyszer orális heittfos# az állnn# nyeléssel, ezzel minimalizálva vagy megelőzve a. hmt-pass metgboizmuA- A nyáikáháAylboz tapadó polimer diÉtlzins környezet és a hordozó réteg egymáshoz van erősítve, és nem válnak szét az alkalmazás során: vágy után, P0$5$! A hordozó réteget agy állítjuk elő, hog> Azét (a teljes készítmény körülbelül tó- nmgszázalékának megfelelő mennyiség} adónk egy keverötartáiyba, majd egymás :«is oátrium-benzoátot (a teljes készítmény körülbelül 0,1 tömegszázalékának megfelelő mennyiség), meíilpara-bént (a teljes készinnény körülbelül 0,1 tömegszázalékának megfelelő mennyiség), és propüparabént (a telj es készítmény körülbelül (1,03. tömegszázálékának: megfoklő mennyiségj, eitromsavat (a teljes készítmény körülbelül 0,1 foraegszázalékáAak megfelelő mennyiség) és !Avitamin acélától ta teljes készítmény körülbelül 0,01 tÖmegázáZalék|nák meglelem mennyiség), és hffoam-szaébarinátot (a teljes készítmény körülbelül 0,! tömegszáMlékának megfelelő mea^pség) :adunk' fern*!.'IMMvété* m hidroxipropiI-cellulóz! (Klneel 1¾ .a teljes: készítmény ködibelü! 14 femegsz^afekfeiak:Megfelelő Mennyiség) és hidroxieti}cellju|$$ 'CHitepl 2001,, ¾ telfes készítmény körű)belől 7 tőmegszázaléká·· ipk megfeleld mennyiség) adunk bozzá. Is #9-54 "C közöm hőmérsékleten keverieíkük, amíg egten-Hetesen elkeveredik. Szobahőmérsékletre történő Itiils ütán tifebdiöxidüt (a teljes készítmény körűibe* Ilii 0,6 Äffpiplikälök, pegfdéü MiMyiisüg} és boesmenta olajai (a teljes Mszftraény kőeiibelf1 0,2 tömegszázálékának megfeleli mer®y!ség) adunk az edénybe és kevertetjük. Az elkészített keveréket a bevonási műveletben történő felhasználásig légmentesen lezárt edényben tároljuk, jOlOtj A nsalkahartxaboz tapadó tvhmer diOn/ló.s körnt ezeret ug> állniuk elő, hogy vizet fa telfes fenmdádó körülbelül 80 tőmegszázalékánaknfegfeleíő mennyiség) adnak egy keverő edénybe, majd egymás után propiiénglikofl (á: teljés készítmény körülbelül 0,5 iőmegszázafekának Megfelelő mennyiség), nátnum-bcnzoátot (a lelje® .készítmény körülbelül 0,U6 tömegsz;izalékának méglilelő mennyiség), meiiiparabént la teljes készítmény körülbelül 0J lömegszázalékának Megfelelő Mennyi-· ség), és props fparabém (a teljes készítmény körülbelül 0,0) tőmegszá/alékanak: megfelelő mennyi·· ség)j E”VÍtamin acetátot (a télies készmnern körillbclül 0,01 tömegszázalékának megfelelő mennyiség), eiroütsavaí (a teljes készítmény körülbelül 0,06 tönregszázalékának megfelelő: mennyiség),: vörös vasomdőt (a teljes készítmény körülbelül 0,01 tlmépzázalekának megfelelő mennyiség), és monobázisos nátritMifeszfeioí la teljes készítmény körülbelül 0,04 tÖMegszaZalékának megfelelő mennyiség) adunk hozzá. A komponensek feloldódása mán 800 pg. fenfenii-eitrátot ζμ teljes készít-meny körilbelül 0,9 tömegszázalékának megfelelő Mennyiség) adunk hozzá, és m edényt 49-54 *€m meiegitjük. A feloldódás után polimerkeveréket (KJucel Ilik a teljes készítmény körülbelül 0,6 tömeg-százalélinak Megfelelő mennyiség} és hídroxietikellnlözt ÍNatxosol 2501, a teljes készítmény körülbelül 1,9 tömegszázálékának megfelelő mennyiség), polikarboillt (felueél: BF, á teljes: készítmény körülbelül 14 tőmegszázalékának megfelelő mennyiség) és hidroxieiilcelluiozt poveon AAI, a teljes fcészítniény körülWü! 0,6 tőmegszázalékának megfelelő mennyiséi), és karboxlmeíilcellulözt IKlueel life a teljes készitmény körülbelül 14 tömegszáznlékának; megfelelő mennyiség) és hidroxieMfeellniőzt fAqtmlon 7IJ\ a teljes készítmény körülbelül 3,124 tőmegszázalékának megfelelő mennyiség) adunk az edényhez, és feloldódásig kevertetjük. Ezt követően kiütjük a keveröedéuyt. Utolsó lépÂé&amp;t Ä&amp;isö£ aátrírtfeá^oi és mMnM-hidr{)xldc>t adunk hozzá, hogy á keverék pH-jái a kívánt értékre állítsuk, Például a teljes késztiMeny kőrülMül 0,6 iömegszazaiékának Megfelelő mennyiségi tfelrfem-MdroMdoi és a teljes készítmény körülbelül 0,4 tőmegszázalékának megfelelő mennyiségi tni^lsos náiritmafeszfetör adhatunk a készítményhez. Az elkészített gyártási tételek pH-ja körülbelül 6, 7,25 és 8,5. A keveréket néhány óra hosszat vákuumban kevertetjük. Mindegyik elkészített keveréket a bevonás! műveletben történő felhasználásig légmentesen lezárt edényben tároljuk.

pii:!] A rétegekét sorban ömj (Ik egy St G lábain poliészter bélésre, IftÉ &amp; kotdozó :réÉe* get öiit$lfe:£Í, egy &amp;es^a-peag&amp; bevonásrő^éfást használva. A bordozo: réteget azután: égy folyama·* tps kályhában vulkanizáljuk Í6-9S δ€-οη:5 majd megszálltjuk, Két bevonást és szárítási: imráető után egy körülbelül 8 mi! ¢203-213 mikrométer) vastag hordozó rétegei kapónk. Ezt kővetően a nyálba-báHyáhpz tapadó polimer diîïrmiês környezőiét öntjük a hordozó rétegre, egy kályliábarrvoikanlzál-juk körül belöl 65-9$ :>€-on, majd ntegszáriűok, Az eszközöket ezután méretre vágjuk kiss-cut módszerrel., majd eltávolítjuk: az: öntöiélijetrőL 2.. Mldalrelerencla példái : A foutaolLeltrál jelvételének·tanulmányozása: emberekben a találmány szerinti betuttató: eszközökkel és: egykeeeskeöelmi forgalomban. levő bfonttató eszközzel piÉ2] A rendszer pH-jánab a fontam í-ertrát fel vételáré gyakorolt .hatását: Vizsgáltuk báróin, a találmány szerint bejuttató eszköznek valamint. összehasonlítottuk az Aetkpl.; Órai Transmncosai Fentanyl Citrate termékkel (Cephalon, Inc,. Salt Lak-e City, UT) kapott értékekkel (a továbbiakban hivatkozunk: rá). Egy randomizálk nyílt jelölésű:, egydSzisos, négy periódusos, Lain négyzet elrendezésű, keresztezett vizsgálatot, végeztünk 12 egészséges önkéntessel. Egy Etikai Bizottság jóváhagyta a vizsgálatot, és a részvéte! előtt minden alany tájékozott beleegyezési nyilatkozatot adott, A bioanalitikai1 vizsgálatot egy validait felyädekkfomatögriia/tömegspektroszkbpladö-megspéktroszkőpía (LÖMS/MS) módszerre! végezte a CEDRA, Clinical leáéareb, LLC (Austin, ÎX). pÜ3] llzenkét egészséges önkéntest (9 íforft, ,! no). életkoruk 2 ! és 44 év között: volt, toboroztunk az instant vizsgálatra. A vizsgák alanyok a kortörténet és a fizikai; vizsgalap, eléktrokardiog-ram és szűrővizsgálati labörátoman alapján mentesék voltak bÉmíhen szIgmfikánsLfimkat abnöo malitástök Az alanyok testsúlya 50 és lÖÖkg között voit, és ez ideális:testsúlyuk 15%-án beiül volt a MetmbolŰál Idle lábles testsúly és magasság értékei alapján. Az alanyokmÉ: megmondtuk, :högy a vizsgált gyógyszerezés első adagja. előtt ük érával, és a vizsgálat teljes Időtartama alatt ne fogyasszanak alkoholt, koffolnt, xmfont, vagy grapem.ntot tartalmazó élelmiszerei ta It Azt: is megmondüÉ: :az alanyoknak, hogyagyogyszerezés első dózisa elén legalább 30 nappal ne használjanak dohányt vagy tnkodnt tartalmazó termékei. Egyetlen alany sem vett részi vizsgálati gyógyszer tesztelésében az esedékes: vizsgálat előtt legalább dű nappaly nena volcsemmilyep szignifikáns: egészségügyi problémája sem a vizsgálat időpontjában, sem a. máiban (beleértve a glaukómát: és |öresÖS: rendellenességeket); nem volt pozitív dnípesztjer az első dózis előtt 72 érával nem alkalmazott semmilyen egyidejű gyógysxerezési csak orális fogamzásgátlást vagy aeetapiuoÉnfi kortörténetében neta szerepel allergiás reakció, vagy a: nafooíikumdkkal szembeni intolerancia. A fogamiZásgáiiást nem liaszüájó, vagy pozitív vizáié? béta HCG tésáM rendelted, menopais« előtti nőke?, kizárták &amp; vi^j|II®bél .Az álál« Ők :2- táblázatban bemutatlak a vizsgálatba 'bevont alanyok: demográfiai; aktái* 2. táMázai

|$1$4] Λ vizsgálat tartalmazott agy saárővksplatot, valamint egy P napos korházi máz- kodást, amelynek során mindegyik alany egy bukkáiis, nyálkahártyán á? beadott dózist kapott mind a négy vizsgált kezelésből a dózisok között 4S óra telt el. Ä négy vizsgálati kezelés, mindegyik 800 tig iémanll-eiirátoí tartalmaztál, a következő volt: az ÖTf€, valamint az L példában ismertetett eszközök, körűibeiil Ö-os prrtrn pptlereive (,,b-os p!l-já eszköz"), körülbelül 7,25~ös pH-ra puffé-reive, (,J,S-ös piMú eszköz"}, és körül belül 8,5öb pH-ra pufterelve g.8s5-ös pH-jü eszköz). I0ÍÖ5J Az alanyok alkalmasságát a szűrővizsgálaton latároztuk még, nmylnpm 21 nappal a vizsgálat helyiségébe történő belépés elé??. Az alanyok délután # órakor érkeztek á vizsgálat létesítményébe, az adagolás: napla előtt (Ö, nap). Elvégeztük az adagolás előtti vizsgálótokat (Izikaí vizsgálat, klinikai láböratbrlnmi teszt, elekirokardiögram, és kábítószerrel: való visszaélés tészl|é), Legalább 8 órán át tartó éisztáai éhezés: után az álányök reggel # órakor megkaptak egy orális mltreaon dózist Körülbelül egy árával a. vizsgálati gyógyszer betklása előtt standard kormyi reggé-It kapták. Vénás katétert: kaptak az alkar vénájába vagy a kéz vénájába vérvételhez, valamint egy pulzus oxímétert es egy nembnvaziv vérnyomás mandzsettát csatoltok táluk. Az alanyokat félig fekvő helyzetben helyeztük el, amelyet minden adag után 8 óra boss« megtartottak, iilüőf Az alanyok a gyógyszer első adagját az első napon,. reggelJ órakor kapták, a köveiké ző adagokat pedig; ugyanebben az időpontban a 3>, 5, és 7. napéi, 7 tatéért vettünk tőlük etilén# audmíetraeeetsaeha (1^>*ΓΑ)νΛ plazma: Ibüiától^zinijéték méréséhez, az adag: beadása előtt 1 és A., 7..5,: 10, 15, 20, 25. 30, 45, és ÖÖ perccel, valamint az egyes adagok után 2,; 3, 4, 8, 12, lő, 20, 24, és; 48 Si. Az: adag than 41 órával véd mintát közvetlenül a kővetkező adag beadása előtt vettük le, A vizsgálat ideje alatt összesen 51 ! ml vért vettünk a ferutakokmeükai vizsgálatokhoz A mintákat cetit* nfugáltuk, a plazma részt leszívtuk, és *20 ^C:~on, vagy ulaesonyabb hőmérsékleten lemgyasxtoUuk. f#!07j: Az u|| pulzus tometrisi islyatuatesau monitoroztuk I óra: hosszat minden egyes adag után, ma|d to vábbi 4 óta hosszát minden ómban. Ha az: alany oxibemogkéin telítettsége tartásán Wá-alá csökkent, az alanyi megkértük, hogy néhányszor vegyen rnéjy lélegzetet, es llgyelÄ a csökkent oxihemoglobin telítettség töueteii. Ha az oxihemoglobin telítettség azonnal 90% Ibii nőt, további tennivaló nem volt. Ha az oxihemoglobin telítettség több τηΐηί 1 percig 9Ö% ataüanatokmalanynak nazális kanifen keresztül oxigént adtunk, A szivritmust, a lépésszámot és a vérnyomást Mértük koz* vétlenül az adag elölt, majd 420 percig 15percenként majd a beadás után 4, 45 és 12 órával  vizsgálat során kértük, hogy az alanyok tájékoztassák a személyzetet bármilyen kőrös eseményről jöiöhj Minden alany egyetlen hukkális adagot kapott mind a4 \ izsgált kezelésből, egy nyílt jelölésű, randomizält, keresztezett elrendezésben. Ä bárom eszközön az l. példa szerint a gyártási tőlyámat sórán mért pH 1,95 volt a pH 6,ö*as eszköznél, 7,44 volt a pH 7,2S~ös eszköznél és §,4ő Volt : a. pH: S,S~ös eszköznél Miután az alanyok vízzel kiöblítettek a. szálukat a találmány szerinti, bejuttató eszközökét a nyálkahártyára tettük, körülbelül az alsó fogaikkal egyvonalban, Az eszközökét § másobpreiftanottuk a helyükön, amíg; az eszközt a nyál megneavéslmne, és rátapadt a nyálkahártya: membránra. Az alkalmazás titán az: alanyokat nregkertlk, hogy m dörzsöljék az eszközt a nyelvükkel, mivel ez. felgyorsítaná az eszköz beoldődását. plÖ9j: Az OTC dózisokat a bcfegíájlkoztató szerint adtuk be. Miután mindegyik szálat víz zel kiöblítettük, az Ö4Ä egységet elhelyeztük a szájban, az arc és az alsó íny között. Az <MR egységet alkalmanként elmozdítottuk a szál egyik oldaláról a másikra. Az alanyoknak azt mondtuk, hogy az OIFC egységet 15 percig szívják, ne rágják, A fenianil lépésgátló hatásainak elnyomására minden alanynak egy 50 mg-os naltrexon adagot adtunk be minden adag vizsgálati gyógyszer előtt körülbelül 12 órával és 0,5 órával és a vizsgálati gyógyszer után 12 órával A nahrexonról kimutatták. hogy né® zavarja a femanii iánn:akokinetikáJát: opioid naiv alanyokban ;jLot ML és misai Clin, Pharmacol. Thor.; 77: P76 (2005)1. piti! A vizsgáig! végén az EDT A plazmamlntákbau elemeztek a plazma Isntanü koncent- ráciőlmt, egy validált Ihlvadélctrömatográipí kaszálva tandem tömegspektroszkópíás: (EC/A1S/Mb) eijárásMk A mintákat egy S:€tEX API 300b spekímibíométemi ©lemezük, pentadenteráhiemanilt .használva belső standardként Az eljárás a 0.0250-5,00 ng/ml tartományra volt validai va, 0,500 ml EDTA humán plazma elemzése alapján. A mennyiségi meghatározást egy, a kalibrációs standardokból generált súlyozod (l/Xtö lineáris legkisebb négyzetek mgressziös elemzéssel végeztük, p!!!! A laenakokineikái áriátokat aétn kőmpártment módszerekkel elémeátik a WinNonlin-ben iPharsigbt DbrpőráÉon), A larnaakokibetikai elemzésben a mennyiségi: meghatározás méréshatára alá eső koncentrációkat (<0,0250 ng/ml) nullaként kezeltek a nulla időponttól égé-'mm .iádig,m íW| asáel$»éí m első; M#rbetö koncentrációt iCrífSt> megfigyefÄ A ez után az ez alá a határ alá Màayzi kezeltük, lei)esen pontos koncentráció adatokat használtunk minden larmakokinetlkai és: statisztikai elemzésben, A €gfSi a: meghatározás: szerint: az első mérhető koncentráció a dózis előtti fconeeniráeiő fölött, mivel néhány alanyban a dózis előtti mintákban mérhető adatokat kaptunk. A λζ-í süíyozaUan lineMs regresszíős elemzéssel számitottuk kt, legalább három lög-imasziőrmált koneentráciin, amelyeket vizuálisan a íennmálls meredekség lineáris tészea levőnek tartopunk. A p/H a 0:,693-¾¾ arányként számítottuk ki. A tazmakokinetlkal paraméterekét; leíró statisztikai feldolgozással foglaljuk össze, A találmány szerinti három, példa-lent megadott eszköz.-ímvW, €W· és AIXV értékeit hasonlítotok az OIFÜ-hez, variancia elemzés (A NOVA) modellt és Tokey tele többszörös összehasonlítási tesztet használva. A statisztikai elemzéseket SAS-sa! (SAS Institute Ide.) végezták. Az alábbi, 3. táblázat a témanil iarntákőklnétíkáját mntaíjá: be mind a: 4 kezelésre, egyetlen adag után,

[0112! A hassák rövidítések a kővetkezők: €*«* az eise mennyiségileg mérhető hatóanyag koncentráció a plazmában, közvetlenül meghatározva az egyedi koncentráció-idő adatokból; t&amp;e az első mérhető hatóanyag koneentráció időpontja; CmäX a maximális hatöanyag-kőneentráeiő a piMriiiv ban, közvetlenül mégha okozva az egyedi koneeniráciéddö adatokból; ír.tóx a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő; ki megfigyelt elimioáéios sebességi állandó: tm a megfigyelt terminális eÜmináeiós felezési idő. az 1η<2>/λχ képlettel számítva.· ADC«« a köneentrádófidő görbe alatti fefülét m adagolás utáni hulla időponttól 2# ófáig* kiszáhtitásábőz a lineáris trapezoid szabályt használtok, és: az elirninádós sebességi: Éiandl használatával extrapxáf ük, ha 2d Ä alatt neat figyelhetők: még mennyiségileg mérhető adatok; MKW&amp; ktmeéntíldőkdó görbe alatti terület a nulla időponttól m utolsó mérhető koncentráció idejéig; ktszámMsához a lineáris trapezoid szabályt használjuk; AUC«.: a koneenírádóúdö: görbe alatti terület mik időponttól a végtelenig extrapolálva, kiszámltásáhez az: ÄkCmi á (ÓhsíAz képletei hasxnlljiá; AUC«** (%> az: AÜCm százaléka, extrapekelé alapién;: Ml? m átlagos tartózkodási: idő, kiszámításához az: AUMd^éálíCW,. képletet: kaszndlmk,; áhot ÄWWCm:· jdeniésé; az első momentum (koncentráció-idő, vs. idő) görbe alatti terület, kiszámításához a lineáris trapezoid szabályt használjuk nulla időponttól a 'IWig (AUMC^l és a végtelenbe extrapoláljuk. Meg kell jegyeznünk, hogy mivel néhány alanynál mennyiségileg mérhet! adátökat kaptunk az adagolás előtti mintákból a CWt újra definiáltuk, mint. az első, mennyiségiem mérhet!, a dózis előtti koneemráeinnái nagyobb koneentráeiőt ezt mbláta álllmtmk, a közepes léntaml koncentráció klszá-rn írásánál pi Í3J Afc első ábrán a plazma fehiánl kóheétmudólát mhtát|ák he a beadás utáni 0-48 érában az 0T1C adagra, és a bárom, a találmány szerinti eszköz altéi biztosított adagra. A 725-ös píl-iú eszköz adta á legmagasabb fentani! esüéskorméütráeiót a báróin,: éhben a vizsgálatban használt, találmány szerinti eszköz kökül. Általában az Öl1TFa.día a iegalaesuttyább femanil koncentrációt a iépllbb üőpofttbán, a taiáhnáay szerinti eszközökhöz viszonyítva, A ó-os pB~ji észköz és a 8,5~ÖS plblá eszköz nagyon tosoniö koneeníráéió-Idö prolitokat adott, á l,4ö ngbnl, illélve 1,39 ngönl volt, Ezek az énékek az (TITt) által adott ; maximális 1,03; pgtml Is a pld-|á eszköz : által adott I ,i? ng/mi között vannak. Az adagolás után körülbelül b Órával a találmány szerinti három eszköz koneentrádó-iáő profilba hasonló: volt. A tentant! C,:í!S:íi értekek különbségei statisztika-lag szígmikánsak voltak, amikor a találmány szerinti összes eszközt: hasonltottuk m ölKbtó |pm!,Q304), és párosává!msszehasenitva a 7,25~ős pB-p eszközt és az OlFC-t (p<§,ilf. PH4|: Általában a mennyiségileg mérhet! koneentrádók korábban voltak meghgyeíhetök a ta!álm:ány szerinti három, 01^Ικ!ΐ,íl«iadbtt'.«á^:fed!:! az egyiknél (átlagos ísra 6~f1 perc), az OTFC-hez víszonyiVá; (átlagos 14 perei A 7,25-ös pH-já, eszköz: eredményezte a legkorábbi átlagos W; értéket :Ci,bl óra) és a iegmagasabb CKíW::éAéket (átlagosan l,Ó?ng/ml}. Amlti azt a 2. •Ilíinilwiutatjuk^.a^'^ös pH-jű &amp; ÂMÉ fé!sziv#ás&amp; sokkal gyorsabb volt a beadás utáni első órában, mim az OTfC-bol a Tdl-ös: f:iii eszköz esetében 30 percnél az átlagos plazmakoncentráció ÖJ ng/mi volt, az 01 FC esetében 0,5 ug/rnl {Ö1.1SJ A találmány szerint! bejuttató eszközök az AUCya* alapián nagyobb teljes lentanil expozíciót biztosítanak, :m!ni az ÖTFC.. AtAUCe.^ ériékek alapján mért féntanil ekpözieiö basóülé volt a találmány szerimi eszközzel kezelt csoportokban, sugallva ezzel, hogy mindegyik csoportból összemérhető mennyiségű iémanil lép be a szisztémás keringésbe. Azonban a 7,25-ös pM-jú eszköz, körülbelül 19%-kai nagyobb íeutumi plazmakoncentrációt biztosított, ptjb] Osszeioglalva* a lentanil koncentrációkat a találmány szerinti eszköz beadÉa után korábban bgyeitü| meg, és gyorsabban nőttek, mini az OTFC-vel A 7,25-ös pH-iú eszköz használatává megiigydí átlagos 30é§ 60 perces plazma lémanil koncentrációk LH-szor, illetve ij-szer magasabbak voltak, mint az OTFC-vel, Hasonlóképpen, a maximális fentaml koncenirádó 60%~k;al magasabb volt egy találmány szerinti eszköz;használatával (az átlag 1,67 ng/mi), mint az OTFC haszná-

Istával (az átlag 1,0-1: tigM). Am Äea a vizsgálathan megbadrozott érték közel ac tios a le® és nrunkatifsat áltól leirí y agár#€fmwi értékkel, mind egyetlen 8011 meg szopogató tablet-tavai valamim két 400 meg szopogató tablettával. Lee, M.. és misai: J. Fain Symptom. Manage, 2003: 26:743-747. összefoglalva, a találmány szerinti -Miatti késg!te<i^ekkel a fettól expozíció mt gyobb volt mMazOTFC - vei. Az AVC\m és az AUtW átlagos becsültértékei valatmyd magsabbak voltak, de ugyanaz az általános trend volt megfigyelhető. Ez azt mutatja, hogy a nyálkahártyán keresztül történő felvétel szignifikánsan jobb a találmány szerinti eszközökkel, mint az OTFC-vel. jÖ11.7j A közepes 1:.¾ értékek és MRT értékek hasonlóak voltak mindegyik kezelési csoport- ban, és az értékek mindkét esetben ugyanazt a trendet kövének. Emellett, mivé; az extravaszkuláris beadás utáni MRÍF fügs i - „Sszorm os λ el ma &amp; o<- ssKsstgektol \tRI tukk-Λ a λ s jga*ha&amp; hogy a féntaníl gyorsabban szívódik tel a találmány szerinti bejuttató eszközből, főleg a 7.23-ös pH-jú eszközből és a 8,5-ös pM-ji eszközből. Ez a megfigyelés összhangban van a találmány szerinti beluttató eszközöknek az OTFC-hez viszonyított itr,;x értékével [öl 18j A káros mellékhatások hasonlóak voltak a kezelési csoportokban, és mindegyik vizs gálati kezelésben csökkentheti volt naltrexon egyidejű adagolásával. A leggyakoribb káros mellékhatás a szedágió és a szédülés volt. Az egs lk alany tapasztalt száj nyálkahártya ímíációt az ÖTFC-vei Egyik alany sem tapasztalt nyálkahártya jrritáciöt a találmány szerinti példaként megadott bá^ mm eszközből egyikkel sem. Mindegyik jelentett káros mellékhatás enyhe-közepes természeti ¥dt |il lőj Amint azt az előzőkben demonstráltuk a találmány szerinti bejuttató eszközök szigni fikánsan magasabb plazma tentant! koncentrációt biztosítanak, mint az OTFC. Ügy tint, bogy a 7,25-ös pH-ju eszköz biztosit fokozott, tblvéteh, erről azt. hisszük, hogy a hatóanyag oldhatósága és Ionizációja közötti előnyösebb egyensúlynak köszönhető. Hasonló vizsgálatok kimutatták, hogy a találmány szerinti bejuttató eszközök körülbelül 70,5 %-es abszolút biológiai hasznosulást biztosítanak, és a bukkáhs felszívódás körülbelül 51% (becslése: a fentanil orális adagja után kapott AüEm értéket Mvonjak a ÂâiMæoiî;^Βδ'ΜΑ. lyntanil ΑΙϊ€·κγ érÂébak elosztjuk egyetlen BEMA Fentanil korong Aliiig értékével, és lill-zaí szorozzuk), 1ÜÄ âiiilie fOllilj A buprenorfint tartalmazó eszközöket szintén ugyanazzal az eljárással ál Htjuk elő, mint amit: az 1. Referencia példában Ismertettünk, azzal * M^étélfel,. hegy ibufmuFoitráí helyett buprenorfint adunk a polimer diffúziós környezethez, fill! j ài 2. Re%enekpéidában|ss\çitft^ttte lasonié v^sgiiatoí is efvégeztink bapmm- fînnal a tóátoiáf szerfeit,. példaként megadott eszközökkel (pll-6-on es pl 1-7.5-00), suhomp* szublinguálissal és buprenex intramnszknfarissai Ennek a vizsgálatnak az eredményeit a 3. ábrán foglaljuk össze. Amint azt a 4/îàbife®batî demonstrálak, ágy tűnik, hogy a találmány szerinti bevi teli eszközök pH-ó-on fokozott bevitelt biztosítanak, ami a batöanvag: oidhatösága és ionizációja közötti előnyösebbegyensúlynak köszönhető. ciiméi* <4 èMmmûrfin farmakokitteűkai miüím

EKVIVALENSED iillij: A szakterllieten játtas szakember a találmánynak számos módosítása es alternativ megvalósítási módjai nyilvánvalóak lesznek az előző leírás fényében. Innék megfelelően: a lelmsí csak illnszttlmónsk kell fekln|en|s és célja az, hogy a szakterületen jáRas szakember kitmwtsa a találmány legjobb kivitelezésére, A strak&amp;s részletei lényegesen változhatnak, anélkül hogy eltlr-nénk a találmány szellemétől, és a csatolt igénypontok oltalmi körébe tartozó Összes módosítás exkluzív alkalmazására igényt tartunk, Szándékaink szerint a találmányt csak a csatolt igénypontok át a törvény alkalmazható szabályai által megbatározott mértékben lehet korlátozni.

Pilisi Az ebben a bejelentésben: emlitett: összes irodaiad hivatkozás és hasonló anyagokat, beleértve a szabadalmakat, szabadalmi bejelentéseket, szakcikkeket, könyveket, értekezésekét, disz·, szertációkai és weboldaiakat. fÜggeUenöi az ilyen; irodalom és hasonló anyagok formájától, kifejezetten teljes egészében referenciaként építettük be. Abban az esetben, ha egyik vagy másik beépített szakirodalom. Iá hasonló anyugok eltérnek ettől a bejelentéstől vágy elJemsPphdanák neki, bele#?-ve a delniáb szakkiféjezésekeí, a szakkifejezések: alkalmazását, a leirt technikákat, vagy hasonlókat. ez a bejelentés a meghatározó. A használt fejezetcímeket, csak szervezési célból adtrá; me§,.: és semmiképpen netn tekinthetők a találmány ismertetet? tárgya korlátozásának. fÍÍ2$| Bár à kiièabbdb :ï&amp;épàiêsÂi mbdfÉMÍ és példákkal kapcími&amp;fibaa Mul. le, saáadékatdk. szérámézdk a Mtamiásök dem Eöriáfozédrsak m Mÿén Megvalósítási példáira. Ezzel elenlélesen,: ä íalálmáay magiba« foglal kttlödbdzo alíerdativáidf, módosításokat és ekviva!enseket,Äto Ma. szakterületén jártas toteste szántam «¥Íivá«¥a!d;.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK L Biológiailag iebonné győgyszerbefitttató eszköz a gyógyászatban történő alkalmasa» eéljára, amely alkalmas a huprenoriln egy alanynak nyálkahártyán keresztül történi Javított belulta-ÉÂ szolgáló eljárásban való alkalmazásra, a bitprenorin ágy alanynak direkt nyálkahártyán kérésztől töriéoő:belntiÄsaval.: es a iszóban forgé esakóigi a kóveikesó; koorgooegsiekel tariateiassgâ: lapürfiî egy nyâlktèàrlyâhoz: tapadó: polimer diffúziós: környezetben. elhelyezve, almi a pyâlkalïàAyikôs tapadó polimer diffúziós környezet egy pÄfit: kfeyesefj. pli-ja 4 0,5 kősóit van; éá égy korlátozó környezet, amelyet a n> ,1 Behat i>abéz tapadó |tolÁ:méíiΊ!&amp;ΐοιiHs^ezeib^' viszonyítva úgy helyezőnk el hogy egy egyirányú gradiens: jöfr létre S nyálkahártya felszmére főrfi-nő alkalmazás: Söréig és aböl a huprenorfint az alary· orális nyálkahártya felszínére adagoljuk a szóba» forgó eljárásban.
2. '2, Egy nyálkahártyához tapadó gyógyszerbe!urtató eszköz, amely alkalmas a buprenor-· bú Imtókooy meuuyísógehek kiadására; egy alanynak direkt nyálkahártyán keresztül íoAéni bejutta·· tassai, és az eszköz: a következő komponenseket tartalmazza: buprertorlin egy nyálkahártyához tapadó polimer diffozlés környékiben elhelyezve, alto! a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet egy palléréit környezet, pl l-ja 4 és 6,5 között s an os egy korlátozó: környezet, amelyet a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezethez viszonyítva ügy helyezünk el, hogy egyirányú gradiens jön lett® a nyálkahártya felszihére történő alkalmazás során.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eszköz, amelyben a nyálkahártyához tapadó polimer diffúziós környezet pB-p 4,5.
4. 4. Az i. vagy 2. igénypont szerinti eszköz, amelyben a nyálkahártyához tapadó polimer drffiziős ktfenyezet pfl~|a 5.
5. .5. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eszköz, amelyben a pl Epiúlerelo rendszer eitromsa- vári nátrintsbehzoátot vagy ezek kombimlelélt tartalmazza,
6. 6. Az I. Igénypont szerinti eszköz, ahol a bnprenorím hatékony szintje legalább 4 óra hosszat fennmarad.
7. 7. Az L vagy 2. igénypont szerinti eszköz., ahol az eszköz fartaitoaz még egy opioid anfagonlsíát is,
8. 8. A ?. igénypont szerinti eszköz, amelyben az antagonism baloson.