KR101546667B1 - 물성 및 쓴맛 차폐효과가 향상된 실데나필 경구용 속용 필름 - Google Patents

Abstract

본 발명은 물성 및 쓴맛 차폐효과가 향상된 실데나필 경구용 속용 필름에 관한 것으로, 바람직하게는 물성 확보를 위해 실데나필을 포함하는 경구용 속용 필름에 있어서, 전체 중량 대비 하이드록시프로필메칠셀룰로우스 30 ~ 50wt%, 폴리에칠렌옥사이드 또는 폴리비닐 알콜 1 ~ 5wt%를 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름을 제공한다. 더 바람직하게는 쓴맛 차폐(遮蔽)를 위해 수크랄로스 및 아세설팜칼륨을 1:1 ~ 1:2의 비율(w/w)로 혼합한 것을, 전체 중량 대비 0.5 ~ 10wt% 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따르면, (1) 경구용 속용필름의 깨짐 현상또한 방지할 수 있다는 유리한 효과를 얻을 수 있다. (2) 구연산 실데나필의 단점을 쓴맛을 없애 관능성을 향상시키고, 나아가 복용 편이성을 증대시킨다는 유리한 효과를 얻을 수 있다. (3) 노인층의 입마름 현상을 개선할 수 있다.

Description

물성 및 쓴맛 차폐효과가 향상된 실데나필 경구용 속용 필름{Fast dissolving oral dosage form of Sildenafil improved the property of matter and shielding a bitter taste}

1. 본 발명은 본 발명의 출원인인 ㈜차바이오앤디오스텍이 출원하여 특허등록받은 등록번호 10-1074271(발명의 명칭 : 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름)의 개량발명이다.

2. 좀더 구체적으로 실데나필 경구용 속용 필름에 있어서, 관능성 및 복용 편이성을 증대시키고, 노인층의 입마름 현상을 개선함과 동시에, 필름의 깨짐 현상 또한 방지할 수 있다는 최적의 필름조성을 결정하고자 다양한 각도에서 수회에 걸친 실험을 진행하였으며, 이하에서 개시할 기술내용은 위와 같은 견지에서 정립된 임계적 의의가 인정되는 조성비율이라고 할 수 있다.

발기부전의 의학적 정의는 '만족스러운 성행위를 이루기 위해 필수적인 음경 발기 상태를 획득하거나 유지할 수 있는 능력이 반복, 지속적으로 결여된 상태'이다. 다시 말해, 발기 부전은 남성 성기능 장애의 일종으로서, 남성의 성기가 발기되지 않거나 발기 상태가 지속되지 않아 성행위를 할 수 없는 현상이다. 이러한 발기부전은 원만한 성생활을 방해하여 가정불화의 원인이 될 수 있고, 심한 경우 사회생활에서 무기력증으로까지 나타날 수 있다는 점에서 조기 치료와 지속적인 치료가 요구된다.

발기부전의 원인은 크게 심인성 원인과 기질성(해면체내의 혈류량 감소) 원인으로 구별된다. 기질성이 원인인 경우는 음경에 지지체를 삽입하는 방법과 약물을 요도에 주입하거나 음경에 직접 자가주사하는 제제가 시판되고 있다. 그러나 상기의 약물주입방법은 환자에게 삽관수술이나 자가주사를 요구하는 불리한 면이 있어 널리 사용되지 못하고 있다. 시판되는 화이자사의 실데나필 구연산염 정제(상품명 비아그라)는 경구용 발기부전치료제로서 효과가 우수하여 널리 사용되고 있다.

미국 특허 5,250,534호에는 실데나필은 비롯한 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE)의 강력하고 선택적인 억제제이며, 안지나, 고혈압증, 심부전증 및 죽상동맥경화증과 같은 다양한 심혈관 질환의 치료를 포함하여 다양한 치료학적 분야에서 유용성을 갖는 일련의 피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-온에 관한 것이다.

미국 특허 6,469,021호에서는 발기 부전은 50세 이하의 성인 남성에 있어서 는 2 내지 7%가 나이를 먹음에 따라, 또한 55세에서 80세 사이의 남성 중 18 내지 75%가 이 증세를 호소하고 있다. 예를 들면, 미합중국에서만, 천만명 이하의 남성이 발기부전 환자인 것으로 추정되고 있으며, 이들 중 대다수는 정신적인 원인이기보다는 기관상의 문제점을 안고 있는 것으로 추정되고 있다.

경구 투여에 적합한 실데나필의 속용 필름 제제는 구강 내에서 쉽게 붕해 또는 용해되어 물이 없이도 복용할 수 있으므로, 현재 개발 되어 있는 정제(비아그라)를 복용하기에 어려움을 겪으면서, 발기부전을 앓고 있는 환자들의 특별한 요구를 충족시킬 수 있다. 기존의 정제는 주 대상인 노인 환자 모두에게 투여하기 적합하지 않고, 비아그라의 주성분인 구연산 실데나필이 매우 쓴맛을 가지고 있어, 이 쓴맛을 상쇄시키는 위하여 실데나필 베이스를 사용하고 고감미 감미료가 적당히 들어 있고, 노인층의 입마름에 대비하기 침 분비를 촉진하는 산미제를 가미하는 것을 포함한다. 또한 고용량의 주성분을 함유하는 필름을 개발하는 것을 포함 하고 있다.

본 발명에서는 실데나필 경구용 속용 필름에 있어서, 관능성 및 복용 편이성을 증대시키고, 노인층의 입마름 현상을 개선함과 동시에, 필름의 깨짐 현상 또한 방지할 수 있는 실데나필 경구용 속용 필름을 제공함을 목적으로 한다. 상세하게는 실데나필을 기반으로 수크랄로스, 아세설팜칼륨 등을 포함하는 실데나필 경구용 속용 필름을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 본 발명의 기재로부터 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명에서는 물성(物性) 확보를 위해 실데나필을 포함하는 경구용 속용 필름에 있어서, 전체 중량 대비 하이드록시프로필메칠셀룰로우스 30 ~ 50wt%, 폴리에칠렌옥사이드 또는 폴리비닐 알콜 1 ~ 5wt%를 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름을 제공한다.

나아가, 쓴맛 차폐(遮蔽)를 위해 수크랄로스 및 아세설팜칼륨을 1:1 ~ 1:2의 비율(w/w)로 혼합한 것을, 전체 중량 대비 0.5 ~ 10wt% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름을 제공한다.

바람직하게는 상기 필름은 아스파탐, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 감미제를, 전체 중량 대비 0.5 ~ 10 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

바람직하게는 상기 필름은 구연산, 사과산, 푸말산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 아디핀산 및 락트산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 산미제를, 전체 중량 대비 0 ~ 5 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

바람직하게는 상기 필름은 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 수용성 고분자를, 전체 중량 대비 20 ~ 70 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

바람직하게는 상기 필름은 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨 물엿, 물엿, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당 지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 가소제를, 전체 중량 대비 0.1 ~ 10 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

바람직하게는 상기 필름은 글리세린지방산에스테르, 슈크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리솔르베이트, 솔비탄지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유화제를, 전체 중량 대비 0.1 ~ 10 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.

한편, 본 발명의 수치한정의 임계적 의의에 대해서 추가적으로 개시한다.

이 제품에서 전체 중량 대비 하이드록시프로필메칠셀룰로우스 30wt% 미만인 경우 필름 형성이 되지 않으며, 50wt% 초과인 경우에는 필름의 두께가 두꺼워 지고 붕해가 늦어지는 문제점이 있었고, 폴리에칠렌옥사이드 또는 폴리비닐 알콜 1wt% 미만일때는 필름의 부드러움이 떨어지며, 5wt% 초과인 경우에는 너무 질긴 제품을 만드러 내는 문제점이 있는 것으로 나타났다.

또한, 전체 중량 대비 수크랄로스 및 아세설팜칼륨을 1:1 ~ 1:2의 비율(w/w)로 혼합한 것이, 0.5wt% 미만일 경우 부형제등 기타 물성이 맛이 그대로 느껴지고, 10wt% 초과인 경우에는 너무 달아서 오히려 미각에 역효과를 나타내는 문제점이 있었다.

본 발명인 물성 및 쓴맛 차폐효과가 향상된 실데나필 경구용 속용 필름에 의하면, 다음과 같은 유리한 효과가 인정된다.

첫째, 경구용 속용필름의 깨짐 현상 또한 방지할 수 있다는 유리한 효과를 얻을 수 있다.

둘째, 구연산 실데나필의 단점을 쓴맛을 없애 관능성을 향상시키고, 나아가 복용 편이성을 증대시킨다는 유리한 효과를 얻을 수 있다.

셋째, 노인층의 입마름 현상을 개선할 수 있다.

도 1은 본 발명의 제조공정도를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 시제품에 대한 사시도이다. 두께는 100~200㎛가 바람직하며, 가로 및 세로는 투여량 및 복용 편의성을 고려하여 적절하게 결정될 수 있다.
도 3은 본 발명의 시제품에 대한 사진이다.

본 발명은 경구 투여용으로 적합한 실데나필의 속용 필름 제형 에 관한 것으로, 시트르산을 함유하고 있어 침분비를 촉진하여 입안에서의 빠른 붕해를 유도하고, 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐하여 수크랄로스 : 아세설팜칼륨의 비율을 1:1 ~ 1:2의 비율(w/w)로 함유되어 있어, 약물의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐하고, 물 없이도 구강 내에서 빠르게 녹여 먹을 수 있는 후미개선 효과, 즉 환자의 복용 순응도를 높인 발기부전(임포텐스)의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 구연산 실데나필은 쓴맛 및 복용 편이성 등의 단점을 개선하고, 고용량의 주성분을 포함 하기 위하여 다음과 같이 진행하였다.

경구용 속용 필름 제형으로 개발하기 위하여 입안에서 녹아야 하는데 실데나필 구연산염의 경우 매우 쓴 맛을 가지고 있다. 따라서 고 감미제를 20%이상 투여 해도 쓴맛이 사라지지 않는 단점이 있어, 이를 극복하기 위하여 쓴맛을 나타내는 구연산을 제거한 실데나필 베이스를 사용하여 쓴맛을 약간 차단하였고, 수크랄로스 : 아세설팜칼륨의 비율을 1:1~1:2(1.16 : 1.5)의 비율로 0.5 ~ 10% 첨가하고, 청량감 및 구강내 민트 분말향과 치아 건강을 위하여 자이리톨을 병용해 사용함으로써 쓴맛 및 불쾌한 맛을 최대한으로 차폐할 수 있었으며, 주 연령층인 노인층의 입마름에 대비하기 위하여 산미제을 투여하였다. 그러나 물성적으로 볼때는 실데나필 베이스의 경우 실데나필 구연산염과 달리 낮은 용해도로 가지고 있어 필름을 성형하기 어렵고 균질성을 가지기 어려운 단점을 가지고 있다.

실데나필 베이스의 많은 용량과 낮은 용해도로 인하여 물과 에탄올을 주로 사용하는 속용 필름 제형 상에서 개발하기 어려운 단점이 있다. 위의 용해되지 못하는 물리적인 성질들로 인하여 필름의 깨짐 현상이 발생하며, 5% 이상의 수분을 가지고 있지 않으면 수분이 증발할 경우 바로 깨지는 현상이 발생한다. 이 물성을 개선하기 위하여 실데나필 베이스를 바탕으로 하이드록시프로필메칠셀룰로우스를 30~50% 첨가 하였고, 폴리에칠렌옥사이드 또는 폴리비닐알콜을 1~5%를 사용하여 최적의 물성을 확보 하였을 뿐만 아니라 전혀 깨짐 현상이 없는 제제를 개발 하였다.

본 발명은 활성성분인 실데나필 베이스를 가지고 필름의 물리적인 성질을 개선하고, 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐시키고 구강 내에서 신속하게 용해되는 구강 속용필름 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 바람직한 속용 필름은 타액 자극제의 역할을 하는 산미제 중 시트르산 및 이와 유사한 군 중에서 선택된 1종 이상의 제제를 포함하며, 불쾌한 맛을 개선하기 위하여 제약학적 활성제, 수크랄로스, 아세설팜칼륨과, 1종 이상의 감미료, 필름 형성제 및 1종 이상의 하기 추가성분을 포함한다.

필름의 물리적 성질을 개선하기 위하여 필름 형정세로 폴리에틸렌메칠셀룰로우스와 소량의 폴리에틸렌옥사이드를 사용하여 물성을 최적화 시키고, 상기 추가 성분으로는 증점제, 충전제, 가소제, 산미제, 향료, 유화제, 계면활성제, 결합제, 보전제, 착색제, 냉각제 등의 약학적으로 허용 가능한 첨가제로 구성된다. 상기 성분들을 자세히 설명 하면 다음과 같다.

본 발명의 속용 필름은 고감미 감미료인 제1 감미제를 포함한다. 실시예에서, 상기 고감미 감미료(제1 감미제)는 아스파탐, 아세설팜염, 수크랄로스, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 고감미 감미료일 수 있다. 더욱 바람직하게는 수크랄로스, 아세설팜 염에서 선택되는 하나이상의 고감미 감미료일 수 있다.

감미료(제2 감미제)로는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 더욱 바람직하게는 자일리톨, 솔비톨, 에리시리톨에서 선택되는 하나이상의 감미료일 수 있다. 상기 감미제는 속용 필름 조성물 전체중량 대비, 0.5 내지 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

본 발명의 경구용 속용 필름은 또한 산미제를 추가로 포함할 수 있다. 산미제는 감미제와 함께 맛을 조절하며, 식용 필름이 잘 용해될 수 있도록 침의 발생을 자극하는 역할을 할 수 있다. 상기 산미제는 속용 필름 조성물 전체중량 대비, 0 내지 5 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

한 구체예로서, 상기 산미제는 구연산, 사과산, 푸말산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 아디핀산 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

불쾌한 맛이 강한 약품의 경우에는 후미에서 특히 고미 및 불쾌한 맛이 강하게 느껴지므로, 전체중량 대비 0.5 내지 10 중량%(w/w)의 수크랄로스, 아세설팜 칼륨을 병용하고, 자일리톨과 민트 분말향을 첨가함으로 고미 및 불쾌한 맛을 차폐할 수 있다.

본 발명의 경구용 속용 필름은 수용성 고분자를 포함한다.

상기 수용성 고분자는 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 고분자일 수 있다. 바람직하게는, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알콜 및 변성 전분으로 이루어 진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 고분자일 수 있다.

상기 수용성 고분자는 속용 필름 전체중량 대비, 20~70 중량%(w/w), 바람직하게는 30~60 중량%(w/w), 보다 바람 직하게는 30~50 중량%(w/w)를 함유할 수 있다.

상기 가소제는 필름의 유연성을 조절할 때 사용될 수 있다. 가소제는 속용 필름 전체중량 대비, 0.1 내지 10 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

한 구체예로서, 상기 가소제는 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨 물엿, 물엿, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당 지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

본 발명의 경구용 속용 필름은 또한 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 속용 필름은 구강 내에서 용해시켜 흡수 되는 제품이므로 적절한 향을 가할 필요가 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트오일, 계피오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향(clove) 오일, 베이(bay) 오일, 백리향(thyme) 오일, 삼나무잎(cedar leaf) 오일, 육두구(nutmeg) 오일, 세이지(sage) 오일 및 아몬드(almond) 오일 등을 포함한다. 또한 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아,솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다.

향료의 사용량은 통상 사용되는 향료의 형태, 종류 및 원하는 강도와 같은 다수의 인자에 따라 달라지며, 일반적으로 속용 필름 전체중량 대비, 0.1내지 5 중량%(w/w) 포함할 수 있다.

오일 형태의 향료는 수용성 물질들과 혼화되도록 하기 위해 유화제를 함께 사용할 수 있다. 유화제는 향료의 종류 및 양에 따라 그 함량이 조절될 수 있으며, 일반적으로 속용 필름 전체중량 대비, 0.1 내지 5 중량%(w/w) 첨가될 수 있다.

한 구체예로서, 상기 유화제는 글리세린지방산에스테르, 슈크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리솔르베이트, 솔비탄지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

또한, 본 발명의 경구용 속용 필름은 제품에 알맞은 색소를 포함할 수 있다. 색소는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 식용 필름 전체중량 대비, 0.0 내지 2 중량%(w/w) 첨가될 수 있다. 상기 색소는 천연 또는 합성 색소일 수 있다.

본 발명은 또한 상기 경구용 속용 필름 조성물을 포함하는 속용 필름을 제공한다.

본 발명의 경구용 속용 필름은 매우 얇은 막 상태에서, 적절한 범위의 인장 강도와 강인성을 유지하는 박막 필름을 형성하는 것이 바람직할 것이다. 한 구체예로서, 본 발명의 속용 필름의 두께는 50㎛ 내지 300㎛이고, 바람직하게는 100㎛ 내지 200㎛이다.

본 발명은 또한 경구용 속용 필름의 제조 방법을 제공한다.

한 구체예로서, 본 발명의 속용 필름의 제조 방법은

(1) 활성성분, 고감미 감미료 2종, 산미제, 수용성 고분자를 포함하는 속용 필름 조성물을 제조하고; (2) 상기 식용 필름 조성물을 성형기에 투입하여 50 내지 120℃에서 필름을 성형하고; (3) 상기 성형된 필름을 상온에서 1일 내지 7일 동안 숙성시키는 것을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 식용 필름의 제조 방법은, 예를 들어 다음과 같은 공정을 통해 수행될 수 있다.

(1) 조액 공정

a) 제1용액 제조공정 : 색소, 감미제, 산미제, 충전제, 청량제 등의 첨가제를 혼합 한다.

b) 제2용액 제조공정 : 활성성분을 혼합한다.

c) 제3용액 제조공정 : 에탄올을 투여 한 후 수용성 고분자를 혼합하여 제조한다.

(2) 성형공정

상기 제3용액을 여과 후 성형기에 투입하여 필름을 성형한다. 이 때 상기 성형기의 온도는 50 내지 120℃ 이고 벨트드럼 드라이어를 통해 롤 형태로 제조된다.

(3) 숙성공정

성형된 필름은 상온(1~30℃)에서 1일 내지 7일 정도의 숙성공정을 거쳐 슬리팅이나 절단하기에 적절한 수분을 함유하게 된다. 이때의 수분함량은 3% 이내가 적당하다. 상기 제조 방법의 후속 공정으로서 하기의 공정이 추가로 수행될 수 있다.

(4) 컷팅공정

숙성된 롤은 작은 롤로 슬릿팅하고, 적당한 크기로 절단하여 작은 용기 또는 알루미늄 포장지에 충진한다.

(5) 포장공정

충진된 작은 용기 또는 알루미늄포장지의 제품은 소박스에 재포장하거나 블리스터를 거쳐 제품화된다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 실데나필 속용 필름 제형은 별도의 물을 먹지 않고도 구강 내 타액에 의해 빠르게 붕해 및 용해되므로, 정제를 삼키기 어려운 환자나 노인에게 용이하게 투여할 수 있으며, 발기부전의 장기 환자에게도 유용하게 투여 될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시 예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예는 본 발명을 예시 하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1~6]

위에 기술된 제조 공정으로 활성성분인 실데나필 베이스를 사용 아래와 같이 제조한다. 하기 표 1은 실시예 1 내지 6으로 세분하여 정리한 것이다. 한편, 이하의 실험은 아래의 조성비율를 특징으로 하는 필름을 가로 22mm, 세로 37mm, 약 두께 150㎛로 만들어 수행하였다.

성분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
	wt%	wt%	wt%	wt%	wt%	wt%
폴리에틸렌글리콜	2.00	2.00	2.00	1.00	1.00	1.00
글리세린	1.00	1.00	1.50	2.00	2.00	1.00
트윈-80	1.00	2.50	1.00	1.00	1.00	1.00
구연산	0.25	-	-	0.5	-	-
주석산	-	0.25	-	-	0.5	-
사과산	-	-	0.25	-	-	0.50
폴리비닐알코올	2.00	1.00	1.00	-	-	2.00
폴리에틸렌옥사이드	-	-	-	5.00	4.00	3.00
소르비톨	0.75	1.00	1.00	-	-	1.00
수크랄로스	0.80	1.00	1.10	1.00	0.80	0.60
아세설팜칼륨	1.00	1.10	1.50	1.10	1.00	0.75
자일리톨	1.00	0.60	0.70	1.00	1.00	1.00
민트 분말향	1.00	1.00	1.00	-	-	-
홍삼향	-	-	-	0.50	0.50	1.00
청색 2호	0.01	0.02	0.02	0.01	0.01	0.01
하이드록시프로필메틸셀룰로우스-L	38.59	37.53	38.33	35.89	35.19	32.14
하이드록시프로필메틸셀룰로우스 -H	0.60	1.00	0.60	1.00	3.0	5.0
실데나필 베이스(sildenafil)	50.00	50.00	50.00	50.00	50.00	50.00
계	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00
두께(㎛)	151	159	141	177	169	160

[비교예 1~4]

위에 기술된 제조 공정으로 활성성분과 고분자를 변경하여 아래와 같이 제조 한다. 하기 표 2은 비교예 1 내지 4로 세분하여 정리한 것이다.

성분	비교예1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
	wt%	wt%	wt%	wt%
아세설팜칼륨	0.52	0.50	1.00
수크랄로스	0.72	0.50	1.00	1.00
소르비톨	1.03	1.00	1.00	1.00
레바우디오사이드A	1.03	-	-	-
폴리에틸렌글리콜(PEG) 400	1.03	1.00	-	-
트윈(Tween) 80	1.03	1.00	1.00	0.90
글리세린	-	1.00	1.00	1.50
폴리비닐알콜	-	5.00	5.00	4.50
하이드록시프로필셀룰로우스	-	40.00	30.00	-
하이드록시프로필메칠셀룰로우스	-	-	-	51.1
풀루란	68.85	-	20.00	-
실데나필 베이스	25.79	50.00	-	-
구연산 실데나필	-	-	40.00	40.00
계	100.00	100.00	100.00	100.00
두께(㎛)	223	135	185	192

[3] 실험예 1 (관능검사)

상기와 같이 제조한 실시예 1~6 및 비교예 1~4를 잘 훈련된 관능검사요원(30대~50대 남성 12명)으로 하여금, 복용 편의성, 소지의 편의성, 불쾌한맛 및 전체적인 관능 기호도를 평가하여 하기 [표 3]에 나타냈다.

나아가 비교예 외(外)에도 ‘대조약’으로 ‘비아그라정(Lot No.111483371)’ 또한 관능검사에 포함시켜 실험을 수행하였다.

실험결과, 실데나필 베이스를 사용하고, 산미제와 감미제를 사용한 실시예 1이 우수한 결과를 확인 할 수 있었다. 또한 실시예 1~6까지가 1점대의 점수를 보였다. 하기 표 3은 실시예 1~6 및 비교예 1~4의 복용편의성 등을 비교하여 정리한 내용이다.

	복용 편의성*	소지의 편의성**	불쾌한맛***	전체적인 관능 기호도****
실시예 1	67%	75%	0%	1.081
실시예 2			0%	1.25
실시예 3			0%	1.17
실시예 4			0%	1.67
실시예 5			0%	1.50
실시예 6			0%	1.58
비교예 1			0%	2.50
비교예 2			0%	2.33
비교예 3			35%	4.33
비교예 4			57%	4.25
대조약	33%	25%	8%	2.16
계	100%	100%	100%	-

* 복용 편의성 : 응답자의 67%가 실시예 1~6, 비교예 1~4의 경우가 우수하다고 답했다. 실시예 및 비교예의 제형이 동일하기 때문에 이와 같은 결과가 나온 것으로 생각된다.

** 소지 편의성 : 응답자의 75%가 실시예 1~6, 비교예 1~4의 경우가 우수하다고 답했다. 실시예 및 비교예의 제형이 동일하기 때문에 이와 같은 결과가 나온 것으로 생각된다.

*** 불쾌한 맛 : 응답자의 35%는 비교예3이, 응답자의 57%는 비교예4가, 응답자의 8%는 대조약이 가장 불쾌한 맛을 가진다고 답했다.

***** 전체적인 관능 기호도(5점 척도법으로 수치가 작을수록 전체적 관능 기호도가 우수한 것이다) : 응답자의 평균치로 계산한 결과 실시예 1의 경우가 가장 관능적으로 우수하고, 실시예 3이 그 다음으로 나타났다. 한편, 비교예 3이 가장 좋지 않은 결과를 나타냈고, 오히려 대조약 보다 좋지 않은 결과를 나타냈다.

[4] 실험예 2 (물리적인 성질 확인 실험)

[4의 1] 인장강도 실험

실시예 1~6 및 비교예 1~4까지의 sample을 상기 개시한 바와 같이 가로 22mm, 세로 37mm 동일하게 만들어 인장강도 시험기(TEST ONE, TO-101G)를 이용하여 실험을 실시 하였다. 하기 표 4은 실시예 1 내지 실시예 6 및 비교예 1 내지 4의 인장강도 실험결과를 정리한 내용이다.

기준	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
0.3 kgf/mm2 이상	0.56	0.52	0.50	0.48	0.43	0.51	측정불가	측정불가	측정불가	0.37

하이드록시프로필메틸셀룰로우스와 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리비닐알날콜을 넣어서 제작한 실시예의 경우 모두 0.40kgf/mm²이상의 우수한 결과를 얻었으나, 비교예 1~3은 필름을 만드는 즉시 부셔져서 인장 강도를 측정할 수 없었다.

특히나, 실시예 1의 경우가 가장 우수한 것으로 나타났다. 앞서 개시한 것처럼 실시예 1이 관능적으로도 우수했다는 점을 고려할 때, 고무적이라고 할 것이다.

[4의 2] 안정성 실험

실시예 1~6 및 비교예 1~4까지의 sample을 상기 개시한 바와 같이 가로 22mm, 세로 37mm, 두께 약 150㎛로 동일하게 만들어, 동일한 알루미늄파우치(Al-pouch)로 포장한 후, 실데나필 속용 필름의 안정성을 실험하였다(도 3 참조). 구체적으로는 가혹 조건(60℃ 75%RH) 및 가속 조건(40℃ 75%RH) 에서 용출, 함량, 수분 시험을 진행 하였다.

[4의 2(a)] 용출 실험

대한약전의 일반시험법 중 용출시험 제2법인 패들법으로 다음 조건(37±5℃, 50rpm, 0.01M 염산 900ml)과 같이 용출하고, 용출액 여과액 5ml를 정확히 취한 후 290nm 부근에서 약전의 일반 시험법 중 흡광도 측정법에 따라 검액 및 표준액의 흡광도를 측정하고 용출률을 계산하였다. 비교 시점은 가혹 조건은 1, 2, 4주, 가속 조건은 1개월 시점에서 비교를 하였다. 용출기는 Agilent사의 708-DS, VK8000을 사용하였으며, 흡광도 측정장치는 Biochrom 사의 Libra S70을 사용 하였다. 이에 실시예 1의 용출율 변화 그래프를 하기와 같이 얻을 수 있었다. 대표로 실시예 1의 용출 시험 결과를 확인해 보면 가혹 4주 및 가속 1개월 조건에서 용출율이 거의 변하지 않음을 확인할 수 있다.

[4의 2(b)] 함량 실험

실시예 1~6 및 비교예 1~4를 250mL 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴·물(5:5,v/v) 혼합액 넣어 만 든 후 이 액 5ml를 취하여 0.05M 인산트리에칠아민(pH 3.0)·메탄올·아세토니트릴 = 580 : 250 : 170 (v/v/v) 으로 정확히 50ml로 한 액을 검액으로 한 후 표준액과 더불어 액체크래마토 그래프법(Agilent, 1200 series) 을 사용 하여 아래와 같은 조건으로 분석을 진행 하였다.

- 컬럼 : 역상 C18컬럼 15cm×3.9mm, 5㎛, 혹은 이와 동등한 것

- 컬럼온도 : 30℃

- 이동상 : 0.05M 인산트리에칠아민(pH 3.0)ㆍ메탄올ㆍ아세토니트릴 = 580 : 250 : 170 (v/v/v)

- 검출기 : 290nm

- 유속 : 1.0ml/min

하기 표 5는 실시예 1~6와 비교에 1~4의 함량 안정성 실험의 결과를 정리한 내용이다. 아래의 표 5에 개시한 것처럼 함량 시험을 initial과 가혹 4주 및 가속 1개월 데이터와 비교 하였을 때 전혀 차이가 없음을 확인 할 수 있었다.

함량기준	Initial	가혹 1주	가혹 2주	가혹 4주	가속 1개월
95.0~105.0*
실시예 1	99.7	99.7	100.3	100.1	101.0
실시예 2	99.6	97.6	98.5	99.0	98.6
실시예 3	99.2	101.6	98.3	102.0	102.0
실시예 4	100.8	99.0	101.5	102.3	97.6
실시예 5	101.9	98.7	98.5	99.4	99.1
실시예 6	99.9	103.2	100.7	102.7	101.8
비교예 1	101.4	99.5	100.6	99.0	98.4
비교예 2	100.6	98.3	99.5	97.7	101.9
비교예 3	103.1	99.5	99.1	100.9	99.3
비교예 4	100.9	98.1	102.5	101.3	101.4

* 측정결과가 95.0~105.0에 속하면 문제가 없다는 의미이며, 실시예 1~6 및 비교에 1~4 중 함량 안정성에 문제가 있는 경우는 없었다.

[4의 2(c)] 수분 실험 및 인장강도 실험

필름 1매(약 100mg)를 취하여 대한약전 수분시험법(칼피셔법)에 따라 분석한다. 다만 메탄올 대신 메탄올 : 포름아마이드 = 3 : 1(V/V) 액을 사용하여 필름을 용해 한다. 수분시험 측정기는 Metrohm, 870KF Titrino plus를 사용하였다. 또한 인장강도 시험은 sample을 22mm 폭으로 절단 한 후에 인장강도 시험기(TEST ONE, TO-101G)를 이용하여 시험을 실시하였다.

하기 표 6는 실시예 1~6 및 비교예 1~4의 수분 안정성 시험의 결과를 정리한 내용이고, 하기 표 7은 실시예 1~6 및 비교예 1~4의 인장강도 시험의 결과를 정리한 내용이다.

아래의 표 6에 개시한 것처럼 수분 안정성 시험 결과 실시예 1~6은 2% 이하의 안정한 수분 함유량을 유지하고 있음을 알 수 있고, 표 7에서 개시한 것처럼 인장강도 역시 상대적으로 안정적으로 유지됨을 실험적으로 확인하였다.

기준	Initial	가혹 1주	가혹 2주	가혹 4주	가속 1개월
5.0wt% 이하
실시예 1	1.1	0.9	1.1	1.1	1.1
실시예 2	1.5	1.6	1.8	1.8	1.6
실시예 3	1.3	1.1	1.2	1.6	1.5
실시예 4	1.2	1.3	1.3	1.6	1.5
실시예 5	1.3	1.3	1.4	1.6	1.5
실시예 6	1.4	1.3	1.5	1.8	1.4
비교예 1	7.5	7.1	6.8	7.3	7.0
비교예 2	4.2	4.5	4.3	5.0	4.7
비교예 3	3.6	3.4	3.7	3.8	3.6
비교예 4	2.8	3.5	3.1	3.0	3.0

기준	Initial	가혹 1주	가혹 2주	가혹 4주	가속 1개월
0.3 kg/mm2 이상
실시예 1	0.56	0.55	0.53	0.52	0.54
실시예 2	0.52	0.48	0.46	0.43	0.45
실시예 3	0.50	0.47	0.46	0.43	0.47
실시예 4	0.48	0.45	0.39	0.40	0.41
실시예 5	0.43	0.41	0.37	0.38	0.43
실시예 6	0.51	0.48	0.47	0.47	0.49
비교예 4	0.37	0.36	0.34	0.29	0.33

이상 본 발명의 구체적 실시형태와 관련하여 본 발명을 설명하였으나 이는 예시에 불과하며 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 설명된 실시형태를 변경 또는 변형할 수 있으며, 이러한 변경 또는 변형도 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 명세서에서 설명한 각 구성요소의 물질은 당업자가 공지된 다양한 물질로부터 용이하게 선택하여 대체할 수 있다. 또한 당업자는 본 명세서에서 설명된 구성요소 중 일부를 성능의 열화 없이 생략하거나 성능을 개선하기 위해 구성요소를 추가할 수 있다. 뿐만 아니라, 당업자는 공정 환경이나 장비에 따라 본 명세서에서 설명한 방법 단계의 순서를 변경할 수도 있다. 따라서 본 발명의 범위는 설명된 실시형태가 아니라 특허청구범위 및 그 균등물에 의해 결정되어야 한다.

Claims (7)

1. 실데나필을 포함하는 경구용 속용 필름에 있어서, 전체 중량 대비 하이드록시프로필메칠셀룰로우스 30 ~ 50wt%, 폴리에칠렌옥사이드 또는 폴리비닐 알콜 1 ~ 5wt%를 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 필름은 수크랄로스 및 아세설팜칼륨을 1:1 ~ 1:2의 비율(w/w)로 혼합한 것을, 전체 중량 대비 0.5 ~ 10wt% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 필름은 아스파탐, 사카린염, 네오타임, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 덱스트린, 전화당, 과당, 락토스, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨 및 트레할로스로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 감미제를, 전체 중량 대비 0.5 ~ 10 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름.
   
4. 제1항에 있어서, 상기 필름은 구연산, 사과산, 푸말산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 아디핀산 및 락트산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 산미제를, 전체 중량 대비 0.1 ~ 10 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름.
   
5. 제1항에 있어서, 상기 필름은 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 수용성 고분자를, 전체 중량 대비 20 ~ 70 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름.
   
6. 제1항에 있어서, 상기 필름은 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨 물엿, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당 지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 가소제를, 전체 중량 대비 0.1 ~ 10 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름.
   
7. 제1항에 있어서, 상기 필름은 글리세린지방산에스테르, 슈크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리솔르베이트, 솔비탄지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 유화제를, 전체 중량 대비 0.1 ~ 10 wt% 더 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 경구용 속용 필름.

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