CN104586820B - 具有高载药量的西地那非口腔速溶薄膜组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种西地那非薄膜组合物。本发明提供一种具有高载药量的西地那非口腔速溶薄膜组合物，包含：(a)药物活性成分，为西地那非或其药学上可接受的盐，(b)成膜材料，在组合物中的比例为5‑50％(w/w)，成膜材料包括明胶，明胶在成膜材料中的比例为10％‑100％，(c)塑化剂，(d)口味调节剂，所述薄膜组合物中活性成分西地那非的生物利用度约为60％。本组合物以明胶作为主要成膜材料，所得西地那非膜剂具有载药量高、物理性能较好、稳定性佳、口味良好且能够在口腔内快速溶解、口服吸收生物利用度较高的优点。本组合物用于男性勃起功能障碍疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有高载药量的西地那非口腔速溶薄膜药物组合物。
背景技术
西地那非(Sildenafil)是一种用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶V(PDE-5)抑制剂，于1998年首次在美国上市，商品名为“伟哥(Viagra)”。现已商业化上市销售的西地那非片中的活性成分以枸橼酸盐形式存在。
勃起功能障碍是指由于射精和性高潮障碍的影响，使得正常性生活受到妨碍的状态，具体表现为在性交过程中无法完成勃起或维持勃起、早泄和脂肪痢。现已上市的用于治疗勃起功能障碍的药物包括西地那非、伐地那非、他达拉非及阿伐那非等PDE-5抑制剂类药物。在这些药物中，枸橼酸西地那非上市时间最早，也是全世界范围内销售最好的勃起功能障碍治疗药物。
口腔速溶膜又叫口溶膜，是一种在口腔内快速溶解的口服药物薄膜制剂。与其他种类的口服固体制剂相比，口溶膜制剂具有诸多优势，例如外观新颖、口味独特；服用方便；口腔内快速溶解、不易吐出；吸收快速、迅速起效；辅料用量少、工艺简单；吞咽方便、不会引起窒息等等。鉴于口腔速溶膜制剂具有诸多优点，因此已经成为国内外制剂研发的热点领域之一。目前世界上已经上市了十几种口腔速溶膜制剂，例如昂丹司琼口溶膜、右美沙芬口溶膜、利培酮口溶膜、盐酸多奈哌齐口溶膜等等。
口腔速溶膜制剂虽然具有较多优势，但并不是所有的口服药物都适合于开发成此类剂型。例如给药剂量较大的药物由于受到口溶膜剂面积和厚度的限制就不适合开发成口溶膜剂；原料药具有特殊气味或口感的药物也不适合开发成口溶膜制剂；对氧气、水以及温度特别敏感的药物也难以开发成口溶膜制剂。因此，上述药物如果要开发成为口溶膜制剂就必须通过反复探索、创造发明以解决处方、工艺等技术难题或通过巧妙构思、精心设计来克服口溶膜制剂存在的载药量低、口味不易于接受以及药物活性成分稳定性不好等不利因素。
口服薄膜制剂的载药量是指最终制剂产品中药物所占的百分含量，一般以重量百分比来表示。对于口服薄膜制剂来说载药量大于50％的药物是很难制备的。因为如果载药量达到50％，则意味着其他辅料如成膜剂、塑化剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、稳定剂等等的全部含量相加要低于50％，这些辅料中最重要的成膜剂的含量如果太低则制备出的薄膜制剂一方面难以形成薄膜，即使能够形成薄膜其物理性能也非常差。
西地那非属于难以开发成口腔速溶膜制剂的一种药物。首先，西地那非的临床使用剂量较高，已上市的口服包衣片制剂剂量包括25mg、50mg和100mg三个规格，其中成人正常服用剂量为50mg，如果疗效不佳则需要服用100mg规格的药物。此处规格中所述的50mg或100mg是指西地那非的含量，折算成枸橼酸西地那非的含量则分别为70mg或140mg。如此大的给药剂量，采用常规的处方工艺很难做成口腔速溶膜制剂。根据上文对载药量的描述，含有70mg和140mg药物的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂如果如果载药量设定为50％以下，则意味着最终产品的重量需要达到140mg和280mg以上。重量如此大的薄膜制剂即是能够勉强制备出来，在厚度和产品尺寸方面也会很大。一般来说，厚度超过100um的薄膜制剂在口腔内溶解会很缓慢，口感也不好，不符合这类产品的开发目的；面积太大则最终产品的切割尺寸较大，在服用时不方便放入口中。另外，枸橼酸西地那非原料药本身具有较大的苦味，如果处方中不进行特殊的掩味或矫味技术，则制成的口溶膜制剂难以令人接受。
枸橼酸西地那非是一种口服吸收迅速的药物，现已上市的枸橼酸西地那非片(即伟哥)在服用后30-120分钟(平均60分钟)内即可达到最大血药浓度。然而，此药物的生物利用度却相对较低，伟哥的绝对生物利用度只有41％左右。其中大多数药物在肝脏内被代谢破坏，也就是说西地那非片具有很强的肝脏首过效应。如果能够避免或降低此药物的肝脏首过效应，则能提高药物生物利用度，也就能进一步提高药物的临床疗效。
成膜材料是口溶膜制剂中最关键同时也是含量最高的辅料。成膜材料与口溶膜制剂的物理性能如强度、韧性密切相关，也决定着口溶膜制剂在口腔内的溶解速度和溶解时间。采用合适的成膜材料制备出的口溶膜制剂外观优良，具有较好的强度和韧性，便于此类制剂的生产制备、运输以及临床取用。同时，采用合适的成膜材料制备的口溶膜制剂在临床使用中能够快速在口腔内溶解且不会导致不良口感。根据目前上市的口溶膜制剂披露的处方组成以及公开文献资料报道，常用的成膜材料包括不同分子量或黏度的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、淀粉、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、聚维酮、海藻糖等中的一种或多种的组合物。这些成膜材料多数具有较好的成膜性，在溶解性、稳定性、黏度等方面也能满足大多数口溶膜制剂的开发需求。然而，公开的资料显示使用这些成膜材料在制备口溶膜制剂时其含量均较高，一般上述成膜材料在最终口溶膜制剂中的重量百分含量都大于40％。如果这些成膜材料的含量降低至40％以下，则制备的口溶膜制剂在韧性、强度等方面会非常差从而导致产品难以生产、保存、运输或临床取用。因此，上述成膜材料对于临床使用剂量或规格较小的药物是合适的，而对于规格较大的药物则不合适。
国际专利申请WO2012108738(中国同族CN103402504)公开了一种包含西地那非游离碱的膜制剂及其生产方法。此申请为了有效解决枸橼酸西地那非制成口服薄膜制剂后苦味较重的问题，未采用枸橼酸西地那非而是采用了西地那非游离碱作为活性成分。虽然根据其描述采用游离碱降低了药物的苦味，但游离碱由于溶解性较差，因此在服用后可能吸收速度会变慢，而其并未针对如何提高药物生物利用度提出有效的技术方案。另外，该专利采用普鲁兰多糖(Pullulan)作为成膜材料，根据其描述采用此成膜材料能提高制剂的载药量且产品具有较好的物理性能。但普鲁兰多糖目前虽然在食品中应用较多，但作为一种药用辅料并没有得到广泛应用，在国内也没有具有药用辅料注册证的普鲁兰多糖上市。因此药用普鲁兰多糖在国内难以获得，也不能在药品中合法使用。
国际专利申请WO2013085224(中国同族CN103974695)公开了一种苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂。此申请针对枸橼酸西地那非苦味较大的问题进行了研究，通过在制剂处方中添加氢氧化钠、碳酸氢钠等碱性化学物质的方法对枸橼酸西地那非的苦味进行了遮蔽。根据此申请的描述，同样采用了普鲁兰多糖作为成膜材料，其制备的枸橼酸西地那非薄膜制剂载药量高、溶解速度快、物理性能良好且无苦味。此专利成膜材料的选择与国际专利申请WO2012108738面临的问题一样，同时此申请也未对如何提高枸橼酸西地那非的体内生物利用度提出解决方案。
国际专利申请WO2013129889(中国同族CN104168895)公开了含药量高、溶解速度快、苦味被遮蔽的西地那非薄膜制剂。此申请公布的薄膜制剂药物含量大于50％，通过在处方中添加合适的塑化剂、成膜材料等来改善薄膜制剂的物理性能，通过在制剂处方中添加氢氧化钠、氧化镁以及甜味剂等成分来遮蔽药物的苦味。根据其描述，其制备的西地那非薄膜制剂以普鲁兰多糖作为主要成膜材料，制备的产品具有载药量高、物理性能良好、口味易于接受等优点。此专利采用普鲁兰多糖作为成膜材料与上述专利面临同样的问题，此申请同样未能针对如何提高枸橼酸西地那非的体内生物利用度提出解决方案。
发明内容
针对现有公开技术中存在的西地那非口溶膜制剂所存在的载药量低、苦味较重以及口服体内生物利用度较低等方面存在的问题，本发明人通过大量的处方筛选及制备工艺研究，最终提供一种载药量高、物理性能较好、稳定性佳、口味良好且能够在口腔内快速溶解、口服吸收生物利用度较高的西地那非口腔速溶薄膜制剂。同时，动物试验研究结果表明，与现有上市普通片剂相比，本发明所制备的西地那非口溶膜的生物利用度提高了大约50％。本发明中活性成分西地那非的生物利用度约为60％。
为达到上述目的，本发明提供一种具有高载药量的西地那非口腔速溶薄膜组合物，包含：
(a)药物活性成分，为西地那非或其药学上可接受的盐，
(b)成膜材料，在组合物中的比例为5-50％(w/w)，优选10-45％(w/w)，最优选10-20％，所述成膜材料包括明胶，所述明胶在成膜材料中的比例为10％-100％，优选50-100％，
(c)塑化剂，
(d)口味调节剂，
所述薄膜组合物中活性成分西地那非的生物利用度为50-70％，约为60％。
本发明人经过研究发现，采用明胶作为成膜材料，成膜性能优良，粘度非常合适，载药量大幅提高；另外，本发明人还惊奇的发现，所制备的西地那非口服薄膜制剂在口腔内具有非常快速的溶解速度，在动物体内具有非常高的生物利用度。
本发明的薄膜组合物，当药物活性成分为枸橼酸西地那非时，所述口味调节剂包含碱性物质，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠中的一种或其任意组合，所述碱性物质在薄膜组合物中的比例为1-20％(w/w)。
本发明的薄膜组合物，所述药物活性成分占薄膜组合物的比例大于40％(w/w)，优选40-80％(w/w)。本发明使用明胶作为成膜材料制备出了载药量较高的西地那非口腔速溶薄膜制剂。
本发明的薄膜组合物，所述成膜材料可以仅使用明胶，也可以在明胶中添加其他成膜材料而组成复合成膜剂。当选用包含明胶和其他成膜材料的复合膜剂时，所述其他成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、羟丙基豌豆淀粉、改性淀粉、卡拉胶、刺槐豆胶、黄原胶、果胶、卡拉胶、槐树豆胶中的一种或多种。
本发明的薄膜组合物，所述塑化剂在薄膜组合物中的比例为3-20％(w/w)。
本发明的薄膜组合物，所述塑化剂选自山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的一种或其任意组合；其中优选的塑化剂选自聚山梨酯、甘油、聚乙二醇中的一种或其任意组合。通过在处方中添加塑化剂并筛选优化其处方比例，能够制备出具有优良物理性能的西地那非口服薄膜制剂。
本发明的薄膜组合物，所述口味调节剂包含甜味剂，所述甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、蔗糖中的一种或多种组合，所述甜味剂在薄膜组合物中的比例为0.1-10％(w/w)。
本发明的薄膜组合物，所述口味调节剂包含香精，所述香精选自樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精，所述香精在薄膜组合物中的比例为0.2-5％(w/w)。
本发明的薄膜组合物，所述口味调节剂包含清凉剂，所述清凉剂选自薄荷醇、薄荷香精或薄荷脑，所述清凉剂在薄膜组合物中的比例为0.1-5％(w/w)。
通过添加口味调节剂并筛选其用量，能够大大改善西地那非药物本身所携带的苦味，使得最终产品具有较好的口感。
本发明的薄膜组合物，还包含表面活性剂，所述表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、油酸、司盘中的一种或多种组合，所述表面活性剂在薄膜组合物中的比例为0.1-10％(w/w)。本发明通过向西地那非口服薄膜制剂中加入适量上述表面活性剂，进一步改善了产品的物理性能和外观。
本发明的西地那非口腔速溶薄膜组合物具有以下有益效果：
具有较高的载药量，以便能够满足最终上市产品具有合适的尺寸和厚度，在口服使用后能够在口腔内快速溶解；
具有良好的物理性能，在强度、韧性等方面能够满足产品的生产(如切割、包装等工艺步骤)、保存、运输以及临床使用时便于取用；
具有良好的口味，易于被患者接受且服用后不会产生任何不适；
具备良好的药物稳定性；
服用本发明所制备的西地那非口腔速溶薄膜组合物后，动物体内药物生物利用度明显高于现有上市口服制剂；
不仅能够改善现有上市剂型的临床使用顺应性，而且能够提高临床疗效，具有非常高的临床开发和使用价值。
具体实施方式
通过参照以下实施例进一步详细说明本发明，但不限于此。
实施例1 以明胶为成膜材料的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物的制备
本实施例以明胶作为成膜材料，以甘油作为增塑剂制备了不同载药量的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物。具体处方组成如下表所示。按照以下工艺步骤制备枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物：称取处方量明胶溶于热水中，加入甘油搅拌均匀；称取处方量枸橼酸西地那非加入明胶溶液中充分搅拌均匀；通过真空搅拌的方式除去料液中的泡沫及气泡得到均匀料液；使用涂布机将料液涂布成厚度为200-500um的薄膜并在40-70℃温度条件下干燥；切割成厚度为80-180um、面积为5-10cm2的口腔速溶薄膜进行包装。
| 处方组成 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 |
| 枸橼酸西地那非 | 4g | 5g | 6g | 7g | 8g |
| 明胶 | 5.0g | 3.5g | 2.5g | 1.0g | 0.5g |
| 甘油 | 0.8g | 1g | 1g | 1.5g | 1.0g |
| 三氯蔗糖 | 0.2g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 40％ | 50％ | 60％ | 70％ | 80％ |
| 成膜材料百分含量(w/w) | 50％ | 35％ | 25％ | 10％ | 5％ |
按照上表中1-5所列处方组成制备的枸橼酸西地那非口溶膜经检测具有如下特征：药物含量(载药量)在40-80％范围内、成膜材料在5-50％范围内均能制备出具有较好的物理性能的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物。所制备的薄膜组合物置于35-37℃纯化水中可在20-40秒内快速溶解，在人体口腔内均可在30秒以内溶解。所制备的薄膜组合物含有5％的三氯蔗糖时，经人体测试，口服后1min之内呈现较为浓烈的甜味，2min之后略有苦味。
此实施例充分说明，采用明胶作为成膜材料能制备出载药量40-80％的口腔速溶薄膜组合物，且所制备的口腔速溶薄膜组合物具有优良的物料性能，口腔内溶解迅速。
实施例2 塑化剂含量对枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物性能的影响
按照实施例1所述的制备方法，以甘油作为塑化剂根据下表所列处方组成制备塑化剂含量不同的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物，并对薄膜的性能进行检测评价。
| 处方组成 | 处方6 | 处方7 | 处方8 | 处方9 | 处方10 | 处方11 |
| 枸橼酸西地那非 | 6g | 6g | 6g | 6g | 7g | 7g |
| 明胶 | 3.5g | 1.5g | 1.5g | 2.0g | 1.5g | 1.5g |
| 甘油 | 0 | 2.0g | 1.5g | 1.0g | 0.5g | 0.3g |
| 三氯蔗糖 | 0.5g | 0.5g | 1.0g | 1.0g | 1.0g | 1.2g |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 60％ | 60％ | 60％ | 60％ | 70％ | 70％ |
| 成膜材料百分含量(w/w) | 35％ | 15％ | 15％ | 20％ | 15％ | 15％ |
按照上表所列处方组成制备的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物经检测发现具有如下特征。处方6中不含任何增塑剂，结果制备的口腔速溶薄膜组合物物理性能较差，很容易碎裂，难以切割成型。处方7为含有20％的甘油作为增塑剂的口腔速溶薄膜组合物，虽然相对较为柔软，但柔韧性较好，不影响产品的切割、包装及取用。处方8、9、10以及处方11虽含有相对较少的增塑剂，但所制备的口腔速溶薄膜组合物具有优良的物理性能，在强度、韧性方面均能满足制剂生产、运输和使用的要求。本实施例中所制备的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物在口腔内的溶化时间均小于30秒。
实施例3 不同种类塑化剂对枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物性能的影响
按照实施例1所述的制备工艺流程，根据下表的处方组成制备含有不同种类塑化剂的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物，并对薄膜组合物的性能进行检测评价。
| 处方组成 | 处方12 | 处方13 | 处方14 | 处方15 | 处方16 | 处方17 |
| 枸橼酸西地那非 | 6g | 6g | 6g | 6g | 6g | 6g |
| 明胶 | 1.5g | 1.5g | 1.5g | 1.5g | 1.5g | 1.5g |
| 甘油 | 1.5g | 0 | 0 | 0 | 1.0g | 0 |
| 聚乙二醇400 | 0 | 1.5g | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 山梨醇 | 0 | 0 | 1.5g | 0 | 0.5g | 0 |
| 丙二醇 | 0 | 0 | 0 | 1.5g | 0 | 0 |
| 聚山梨酯 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1.5 |
| 三氯蔗糖 | 1.0g | 1.0g | 1.0g | 1.0g | 1.0g | 1.0g |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 60％ | 60％ | 60％ | 60％ | 60％ | 60％ |
| 成膜材料百分含量(w/w) | 15％ | 15％ | 15％ | 15％ | 15％ | 15％ |
按照上表所列处方组成制备的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物经检测发现具有如下特征：含量为15％的不同种类的塑化剂中的一种或多种组合使用时所制备的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物具有基本一致的物理性能。在产品韧性、强度等方面均能满足制剂的生产、运输和临床使用要求。所制备的口腔速溶薄膜组合物在口腔内均能在30秒内完全溶解。
实施例4 不同成膜材料对枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物性能的影响
按照实施例1所述的制备工艺流程，根据下表的处方制备含不同成膜材料的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物，并对薄膜组合物的性能进行检测评价。
| 处方组成 | 处方18 | 处方19 | 处方20 | 处方21 | 处方22 | 处方23 |
| 枸橼酸西地那非 | 7.0g | 6g | 5.5g | 5.5g | 5.5g | 5.5g |
| 明胶 | 1.5g | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 羟丙甲纤维素(15cp) | 0 | 3.0 | 3.0 | 0 | 0 | 0 |
| 聚维酮(K29/32) | 0 | 0 | 0.5 | 0 | 0.5 | 3.0 |
| 聚氧乙烯 | 0 | 0 | 0 | 3.0 | 0 | 0 |
| 支链淀粉 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3.0 | 0 |
| 黄原胶 | 0 | 0 | 0 | 0.5 | 0 | 0.5 |
| 聚乙二醇400 | 1.0g | 1.0g | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 三氯蔗糖 | 0.5g | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 70％ | 60％ | 55％ | 60％ | 60％ | 60％ |
| 成膜材料百分含量(w/w) | 15％ | 30％ | 35％ | 15％ | 15％ | 15％ |
按照上表所列处方组成制备的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物经检测发现具有如下特征。处方18中以明胶作为成膜材料，药物含量为70％，成膜材料含量为15％，此处方制备的枸橼酸西地那非口溶膜具有更好的物理性能，在35-37℃温水中30秒即可完全溶解。采用黏度为15cp的羟丙甲纤维素所制备的薄膜组合物(处方19和处方20)物理性能很差，很容易碎裂，而且在37℃温水中3min左右才开始部分溶解。采用聚氧乙烯(处方21)、支链淀粉(处方22)和聚维酮(处方23)所制备的口腔速溶薄膜组合物物理性能更差，轻碰即碎，且在温水中溶解速度非常慢，难以实际应用。此实施例表明，采用明胶作为成膜材料不但能大幅提高载药量，而且所制备的薄膜组合物物理性能优良，具备极佳的实际应用价值。
实施例5 成膜材料中明胶含量对枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物性能的影响
按照实施例1所述的制备工艺流程和方法，根据下表的处方以不同明胶含量的成膜材料制备枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物，并对薄膜组合物的性能进行检测评价。
| 处方组成 | 处方24 | 处方25 | 处方26 | 处方27 | 处方28 | 处方29 |
| 枸橼酸西地那非 | 6.5g | 6.5g | 6.5g | 6.5g | 6.5g | 6.5g |
| 明胶 | 2.0 | 0.2 | 0.4 | 0.8 | 1.0 | 1.6 |
| 羟丙甲纤维素 | 0 | 1.0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 羟丙基纤维素 | 0 | 0 | 1.0 | 0.2 | 0 | 0 |
| 聚维酮 | 0 | 0 | 0 | 0.8 | 0 | 0 |
| 聚乙烯醇 | 0 | 0 | 0.2 | 0 | 0.6 | 0 |
| 聚氧乙烯 | 0 | 0 | 0.2 | 0 | 0.4 | 0.4 |
| 支链淀粉 | 0 | 0.5 | 0.2 | 0 | 0 | 0 |
| 黄原胶 | 0 | 0.3 | 0 | 0.2 | 0 | 0 |
| 聚乙二醇400 | 1.0g | 1.0g | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 三氯蔗糖 | 0.5g | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 65％ | 65％ | 65％ | 65％ | 65％ | 65％ |
| 明胶占成膜剂含量(w/w) | 100％ | 10％ | 20％ | 40％ | 50％ | 80％ |
按照上表所列处方组成制备的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物经检测发现具有如下特征。处方24中以100％的明胶作为成膜材料，药物含量为65％，成膜材料含量为20％，此处方制备的枸橼酸西地那非口溶膜具有非常好的物理性能，在35-37℃温水中30秒即可完全溶解。处方25采用明胶含量为10％的成膜材料所制备的薄膜组合物物理性能虽然比处方24差，但也符合要求，膜相对较脆，在37℃温水中1min左右溶解。随着成膜材料中明胶含量的增加(处方26-29)所制备的口腔速溶薄膜组合物物理性能逐渐变好，且在温水中的溶解速度也逐渐加快。此实施例表明，采用明胶和其他成膜材料一起作为复合膜剂使用时也能制备出物理性能较好且其他质量指标合格的薄膜组合物。
实施例6 口味调节剂对枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物口味的影响
由于枸橼酸西地那非原料药本身具有一定的苦味，因此需进行掩味或矫味研究以便制备的口服薄膜制剂能够易于被患者接受。同样按照实施例1所述的制备工艺流程，根据下表的处方制备含不同口味调节剂的西地那非或枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物，并对薄膜组合物的口感及口味进行检测评价。
| 处方组成 | 处方30 | 处方31 | 处方32 | 处方33 | 处方34 | 处方35 |
| 枸橼酸西地那非 | 6.5 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 0 | 0 |
| 西地那非 | 0 | 0 | 0 | 0 | 7 | 7 |
| 明胶 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.5 |
| 甘油 | 1.0 | 0.8 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.18 |
| 氢氧化钠 | 0.2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 碳酸钠 | 0 | 2.0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 碳酸氢钠 | 0 | 0 | 1.5 | 0 | 0 | 0 |
| 磷酸钠 | 0 | 0 | 0 | 1.5 | 0 | 0 |
| 巧克力香精 | 0.01 | 0 | 0.2 | 0 | 0.5 | 0 |
| 草莓香精 | 0 | 0 | 0 | 0.2 | 0 | 0.02 |
| 薄荷醇 | 0.3 | 0 | 0.1 | 0.1 | 0.49 | 0.01 |
| 三氯蔗糖 | 0.99 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.01 | 0.29 |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 65％ | 60％ | 60％ | 60％ | 70％ | 70％ |
| 成膜材料百分含量(w/w) | 15％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 15％ |
按照上表所列处方组成制备的西地那非口腔速溶薄膜组合物经检测发现具有如下特征。本实施例所制备的西地那非口溶膜均具有良好的物理性能，在35-37℃温水中30-40秒内即可完全溶解。口味方面，当使用枸橼酸西地那非作为活性成分时仅加入甜味剂和矫味剂产品口感略有苦味，但处于能够接受的范围；当处方中添加碱性物质如氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠或碳酸氢钠后则苦味完全消除，在甜味剂和矫味剂的作用下口感优良、口味极佳。当使用西地那非作为药物活性成分时，做制备的口腔速溶薄膜组合物也不含有任何苦味，加入适量甜味剂和矫味剂口感也非常易于接受。
实施例7 西地那非口腔速溶薄膜组合物的制备及评价
西地那非和枸橼酸西地那非具有相同的药理活性，前者溶解性略差，后者略有苦味。本实施例采用西地那非作为活性成分，采用明胶作为主要成膜材料制备了不同处方的西地那非口腔速溶薄膜组合物，同时，对所制备的薄膜组合物的性能进行了评价研究。各处方组成如下表所示：
| 处方组成 | 处方36 | 处方37 | 处方38 | 处方39 | 处方40 |
| 西地那非 | 6.5 | 7 | 5 | 6.5 | 7.5 |
| 明胶 | 1.5 | 1.0 | 0 | 1.5 | 1.5 |
| 支链淀粉 | 0 | 0.5 | 0.5 | 0 | 0 |
| 羟丙甲纤维素(15cp) | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| 黄原胶 | 0.5 | 0 | 0.5 | 0 | 0 |
| 甘油 | 1.0 | 0 | 0.8 | 0 | 1.0 |
| 聚乙二醇400 | 0 | 0.8 | 0 | 0.8 | 0 |
| 甜橙香精 | 0.3 | 0.2 | 0 | 0.5 | 0 |
| 薄荷醇 | 0 | 0.2 | 0 | 0.2 | 0 |
| 阿斯巴甜 | 0.2 | 0.3 | 0.2 | 0.5 | 0 |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 65％ | 70％ | 50％ | 65％ | 75％ |
| 成膜材料百分含量(w/w) | 20％ | 15％ | 40％ | 15％ | 15％ |
按照上表所列处方组成制备的西地那非口腔速溶薄膜组合物经检测发现具有如下特征：仅以明胶作为成膜材料时，当药物含量达到65-75％时所制备的西地那非口腔速溶薄膜组合物具有良好的物理性能，在韧性、强度、外观方面均能满足产品生产、运输和临床使用要求。而以羟丙甲纤维素、支链淀粉和黄原胶作为成膜材料所制备的薄膜组合物即使将药物含量降低至50％，成膜材料提高至40％也难以得到物理性能良好的薄膜组合物，此时所制备的薄膜组合物非常脆、轻碰即碎，而且在温水中的溶解速度也较慢(大于2min)。充分表明使用明胶作为成膜材料所制备的西地那非口腔速溶薄膜组合物具有载药量高、物理性能优良的特点。
实施例8 表面活性剂对枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物性能的影响
西地那非在水溶液中的溶解度非常小，枸橼酸西地那非在水溶液中的溶解度也只有3.5mg/ml左右。因此，在制备西地那非口腔速溶薄膜组合物时，药物活性成分多数是以非溶解状态存在的。本发明发现，向西地那非口腔速溶薄膜组合物处方加入表面活性剂能够保持制备过程中药物均匀的分散在水溶液中，同时也能改善最终制备的口腔速溶薄膜组合物的外观和物理性能。以明胶作为成膜材料按照下表处方制备了含有不同表面活性剂的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物，并对其物理性能进行了评价。
| 处方组成 | 处方41 | 处方42 | 处方43 | 处方44 | 处方45 |
| 枸橼酸西地那非 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.0 |
| 明胶 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 山梨醇 | 0.49 | 0 | 0.5 | 0 | 0.5 |
| 甘油 | 0.8 | 1.0 | 0.5 | 0.8 | 1.0 |
| 吐温-80 | 0.01 | 0 | 0.3 | 0 | 0.5 |
| 吐温-20 | 0 | 0.5 | 0.3 | 0 | 0 |
| 大豆卵磷脂 | 0 | 0 | 0 | 1.0 | 0 |
| 甜橙香精 | 0.2 | 0.2 | 0 | 0 | 0.3 |
| 三氯蔗糖 | 0.5 | 0.3 | 0.4 | 0.2 | 0.2 |
| 总重量 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 药物百分含量(w/w) | 65％ | 65％ | 65％ | 65％ | 60％ |
| 成膜材料百分含量(w/w) | 15％ | 15％ | 15％ | 15％ | 15％ |
按照上表处方制备的枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物经检测表明，处方中添加表面活性剂后所制备的薄膜组合物外观均匀、光滑，具有优良的物理性能。各处方置于35-37℃水浴中均能在30秒左右快速溶解，同时在口腔中具有良好的口感。
实施例9 枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物的稳定性研究
枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物除了在载药量、物理性能、溶解速度、口味口感等方面应满足药物临床应用要求外，还应该具有较好的药物稳定性。一方面满足药物在运输、储存、使用时的稳定，另一方面保证作为一种药物在临床使用中的安全性和有效性。从上述实施例中选择多个不同处方制备成枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物置于40℃温度条件下进行加速稳定性研究，分别于0天和6个月取样检测关键质量指标，结果如下表所示。
上表结果充分表明，采用本发明处方所制备的西地那非口腔速溶薄膜组合物在加速试验条件下放置6个月产品各项关键质量指标均未出现明显变化，产品具有非常好的化学稳定性。
实施例10 枸橼酸西地那非口腔速溶薄膜组合物动物体内生物利用度的研究
从上述实施例中选择处方39和处方43作为供试品处方组成，制备西地那非口腔速溶薄膜组合物。将按照处方39制备得到的口腔速溶薄膜剪切成大小为2.4×2.7cm、厚度110um、重量为78mg的西地那非口溶膜(规格50mg)；将按照处方43制备得到的口腔速溶薄膜剪切成大小为2.5×3.0cm、厚度110um、重量108mg的枸橼酸西地那非口溶膜(规格50mg)。同时以市售枸橼酸西地那非片(规格50mg，辉瑞制药有限公司生产)作为对照药物。以比格犬作为实验动物开展动物体内生物利用度研究。其中将口腔速溶薄膜组合物直接放置于比格犬舌中部，5分钟后给予100毫升温水。将市售枸橼酸西地那非片放置于比格犬口腔内后立即给予100毫升温水。给药后分别于0、0.05、0.117、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、8、12、24h取血检测药物浓度。根据检测结果计算相关药代参数。结果见下表。
| 主要药代参数 | 处方39 | 处方43 | 对照药物 |
| C<sub>max</sub>(ng/ml) | 46.69 | 48.41 | 33.62 |
| T<sub>1/2</sub>(h) | 2.24 | 2.41 | 2.33 |
| T<sub>max</sub>(h) | 0.75 | 0.75 | 1.0 |
| AUC<sub>0-last</sub>(ng.h/ml) | 115.94 | 126.34 | 79.96 |
| AUC<sub>0-∞</sub>(ng.h/ml) | 119.88 | 123.96 | 81.55 |
从上表结果可以发现，处方39与对照药物相比最大血药浓度Cmax提高了约39％，药物半衰期与对照药物基本一致，AUC提高了大约45％。处方43与对照药物相比最大血药浓度Cmax提高了约44％，AUC提高了大约58％。同时也可以发现本发明所制备的口腔速溶薄膜组合物在药物达峰时间方面也略有缩短。这一惊奇的发现表明，采用本发明所提供的处方制备的西地那非口腔速溶薄膜组合物与现有上市枸橼酸西地那非片剂相比生物利用度能够提高50％左右，药物起效速度也相对更快。
Claims (7)
1.一种具有高载药量的西地那非口腔速溶薄膜组合物，包含
(a)药物活性成分，为西地那非或其药学上可接受的盐，所述药物活性成分占薄膜组合物的比例为40-80％(w/w)，
(b)成膜材料，在组合物中的比例为10-20％(w/w)，所述成膜材料包括明胶，所述明胶在成膜材料中的比例为50-100％(w/w)，
(c)塑化剂，所述塑化剂选自聚山梨酯、甘油、聚乙二醇中的一种或其任意组合，所述塑化剂在薄膜组合物中的比例为3-20％(w/w)，
(d)口味调节剂，
所述薄膜组合物中活性成分西地那非的生物利用度为60％。
2.根据权利要求1所述的薄膜组合物，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述口味调节剂包含碱性物质，所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠中的一种或其任意组合，所述碱性物质在薄膜组合物中的比例为2-20％(w/w)。
3.根据权利要求1或2所述的薄膜组合物，所述成膜材料为包含明胶和其他成膜材料的复合膜剂，所述其他成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、支链淀粉、改性淀粉、卡拉胶、刺槐豆胶、黄原胶、果胶中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的薄膜组合物，所述口味调节剂包含甜味剂，所述甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、蔗糖中的一种或多种组合，所述甜味剂在薄膜组合物中的比例为0.1-10％(w/w)。
5.根据权利要求1或2所述的薄膜组合物，所述口味调节剂包含香精，所述香精选自樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精，所述香精在薄膜组合物中的比例为0.2-5％(w/w)。
6.根据权利要求1或2所述的薄膜组合物，所述口味调节剂包含清凉剂，所述清凉剂选自薄荷醇、薄荷香精或薄荷脑，所述清凉剂在薄膜组合物中的比例为0.1-5％(w/w)。
7.根据权利要求1或2所述的薄膜组合物，还包含表面活性剂，所述表面活性剂选自吐温-80、吐温-20、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、油酸、司盘中的一种或多种组合，所述表面活性剂在薄膜组合物中的比例为0.1-10％(w/w)。
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