KR102242381B1 - 고효율의 구강점막전달필름 - Google Patents

고효율의 구강점막전달필름 Download PDF

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Abstract

본 발명은 구강점막전달필름에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 효과적으로 약물을 구강점막에서 흡수시킬 수 있다. 본 발명은 다양한 약물에 사용할 수 있는 약물전달시스템(DDS)에 관한 것이다. 따라서 본 발명을 응용할 수 있는 약물 분야는 제한이 없다. 일 예로써 본 발명은 피쉬콜라겐을 함유하는 제제에 사용할 수 있다.

Description

고효율의 구강점막전달필름 {HIGH-EFFICIENCY BUCCAL DRUG DELIVERY FILM}
본 발명은 고효율의 구강점막전달필름(Buccal drug delivery film) 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 구강점막전달필름은 구강점막으로의 흡수가 필요한 다양한 성분에 사용할 수 있는 약물전달시스템이다. 예컨대 본 발명의 구강점막전달필름은 피쉬콜라겐을 함유하는 제제로 사용할 수 있다. 본 발명의 일 예에 따른 피쉬콜라겐을 함유하는 구강점막전달필름은 친수성 폴리머에 피쉬콜라겐을 녹여 제조한 이중 구강점막전달필름이다.
[구강점막투여]
약물은 경구투여를 하게 되면 대부분 소장에서 흡수가 되는데, 이때 위장내용물의 여부에 따라 흡수의 차가 있어 효력이 일정치 않을 수 있다. 사실 위장관에서 흡수를 용이하게 하려면 약물의 투여형태가 정제(tablet)보다는 용액에 가까울수록 좋다.
다만 위장관 내의 pH 에도 약물이 분해되지 않거나, 또는 역으로 강산에 의해 활성화되는 형태를 투여하게 되면 정제 등의 고형제제로 경구 투여하더라도 일정한 효능을 기대할 수 있다.
하지만 경구투여의 경우 초회통과효과로 인해 전신순환에 도달하는 유효약물의 양이 줄어들게 되어 원하는 효과를 얻기 위해서는 보다 많은 양의 약물의 복용이 필요한 경우가 많다. 소장에서 흡수된 대부분의 약물은 체내로 순환하기 전에 간에서 대사가 되는데 이것을 초회통과효과(First-pass effect)라고 한다.
이처럼 분자량이 커서 모세혈관으로 투과되기 어렵다던가, 또는 초회통과효과로 대부분의 약물이 제거되는 약물은 그 특징에 따라 경구투여 이외의 다른 여러가지 약물 투입법을 이용한다.
경구투여 이외의 약물투여방법으로서 본 발명에서 주목한 방식은 점막투여이다. 점막투여는 전신 순환을 목적으로 하는 약물 투여 방식 중의 하나로서, 정확한 양의 약물을 빠른 속도로 전신 순환 혈류에 도달하게 하거나, 경구 투여가 곤란하거나, 또는 소화관에 의한 약물 흡수가 낮은 경우에 이용한다.
점막투여는 코, 눈, 구강, 직장, 질 점막 등 다양한 투여경로가 있다. 점막은 혈관과 림프관이 분포된 기관으로 약물이 수 분내 빠르게 흡수될 수 있어, 정맥 주사와 비슷한 약동력학적 패턴을 나타내는 장점이 있다. 또한 점막을 통한 약물투여는 환자의 순응도가 높고, 간 대사를 피하는 장점도 있다. 즉 간 및 위장관에서의 초회통과의 우회를 통해 약물의 소실을 막을 수 있다.
이러한 장점을 부각시켜 이미 접착성 정제 형태의 약물이 시판되어 판매되고 있다. 하지만 두께와 크기 때문에 환자들의 복약순응도가 좋지 않아 단일 필름 형태로의 연구 및 개발이 진행되고 있다.
구강점막 투여는 표면적이 작고, 미각을 고려해야 한다는 제한점이 있으나, 타 경로에 비해 쉽게 투여가 가능하며, 환자의 복약편의성이 높다는 장점이 있다. 구강 투여된 약물은 바로 경정맥으로 도달하므로 위장관 분해 및 간 대사 회피의 장점이 있으며, 제형 제거의 용이함 및 약물의 지속작용이 가능하다.
또한 구강점막은 자연적인 장벽(barrier)이 많은 피부와 달리 혈관까지 도달하는 길이가 짧고, 도포가 어려운 장점막과 달리 접근성이 용이하다. 따라서 도포용 약물의 개발이 많이 시도되고 있으나, 타액에 의해 많은 부분이 세척되어 없어지거나 타액속의 물질들로 인하여 변질이 일어나고 있다.
보통의 경피흡수용 제제의 개발은 대부분 피부를 기준으로 진행되고 있다. 구강점막의 경우는 각질층은 얇고 혈관의 분포가 많아 피부보다 상대적으로 많은 양의 약물이 혈관에 도달하게 할 수 있다. 구강점막질환에서 도포용으로 약물을 선택하는 목적은 혈관으로의 약물투여보다는 약물이 기저막정도로 침투한 후 오랜기간 동안 작용하는 것이다.
구강점막의 표피는 중층편평 상피, 기저막, 고유층, 점막하층으로 나뉜다. 표피층은 협점막의 경우 40~50 개 세포층으로 이루어져 있고, 약 500μm 이상의 두께를 보인다. 구강점막의 투과도는 협점막에서 피부보다 최고 4,000배의 투과도를 보인다.
각화정도와 상피의 두께에 따라 설하층의 투과도가 가장 높고 협점막, 구개점막의 순서를 보인다. 워츠(Wertz) 등에 의하면 구강점막에서 각화 그 자체는 장벽(barrier)으로써 크게 역할을 하지는 않고, 막피복 과립(membrane coating granule)의 위치가 더욱 중요하다고 한다. 이러한 막피복과립은 각화상피와 비각화상피에서 다르게 나타나는데 모양 또한 다르게 나타나지만 구성하는 지질 성분 또한 다르게 나타난다.
구강점막 주변은 점액물질인 뮤신(mucin)이 도포되어 있으므로 이 뮤신에 약물이 결합할 수만 있다면 오히려 점막에 접착하여 약물이 오래도록 구강내에 남아있을 수 있는 조건이 될 수 있다. 구강내 뮤신의 70%는 소타액선에서 분비되며 음전하를 띄고 있다.
구강점막세포의 교환주기는 약 5-6일정도이고 협점막이 다른 점막에 비하여 상대적으로 두껍다. 각화 상피는 보통 물의 침투를 허용하지 않지만 비각화 상피는 물의 침투를 허용하므로 일반적으로 수용성 약물의 침투를 허용한다.
구강점막에 약물을 적용할 때 고려해야 할 가장 중요한 부분은 타액이다. 타액의 분비량은 하루 중 시점, 자극원의 종류, 자극의 정도에 따라 달라지게 되므로 정확한 양을 확인하기가 쉽지 않다.
약물의 세포투과시에 고려할 사항은 약물이 세포층 투과를 할 때 세포막은 지질 친화성이지만 세포 내부는 친수성이라는 사실이다. 그리고 세포내부로 침투된 약물은 세포내부에 존재하는 각 효소에 의해서 빠르게 분해될 수도 있다. 따라서 흡수되는 약물의 양은 약물의 농도, 약물의 운송수단, 점막 접촉 시간, 약물의 이온화 정도, pH, 약물의 크기 및 지질용해도에 따라 달라질 수 있다. 보통 투과되는 약물이 이온화되고 친수성인 경우는 세포간극을 통하여 확산이 되고, 소수성인 경우는 세포막을 통과하게 된다.
[단백질 및 펩타이드 약물]
단백질 및 펩타이드 약물은 위장관 흡수력이 낮아 주로 주사제 형태로 투여되고 있으며, 짧은 반감기로 인한 빈번한 주사 투여의 단점을 극복하기 위해 작용을 증강시킨 지속성 방출성 주사 제어형 제제 개발이 임상에서 요구된다.
그러나 주사제는 통증이 수반될 수밖에 없다는 중대한 한계가 있어 환자들의 복약편의성을 증진시키고자 단백질 및 펩타이드 약물 등에 대해서도 구강점막으로 투여해보려는 시도가 있다.
피쉬콜라겐은 어류에서 추출된 콜라겐의 한 종류로 다른 종류의 동물성 콜라겐보다 입자 크기가 작고, 흡수율이 높다고 알려져 있으며(동물성 콜라겐으로 체내 흡수되는 콜라겐 성분은 2%임에 반해 피쉬콜라겐은 84% 정도의 콜라겐 성분이 흡수된다고 알려져 있다), 피부의 수분 및 탄력 유지, 주름 개선 등 피부에 더 효과적이라는 연구 결과가 있다(Open Natraceuticals Journal, 2015).
또한 피쉬콜라겐은 97% 이상이 단백질로 구성되어 있어 피부 미용뿐만 아니라 관절, 주요 장기, 소화 및 혈관계에도 도움을 준다고 알려져 있다.
대한민국 등록특허공보 제 10-2044515호는 콜라겐을 함유하는 구강점막전달필름을 개시한다. 이는 구강 점막에 대한 필름의 부착력 개선을 과제로 한 것으로서, 에틸렌글라이콜과 결합한 글라이콜 키토산이 구강 점막에 대한 부착력을 개선할 수 있다고 주장한다. 위 문헌에서는 구강 점막에 부착되는 곳에는 키토산 변성 유도체를 이용하여 부착력을 개선시키고, 그 반대편에는 수분 불투과성을 위해 소수성의 에틸셀룰로스로 코팅한 구강점막전달필름을 개시한다.
대한민국 등록특허공보 제 10-2044515호
대한민국 등록특허공보 제 10-2044515호는 구강점막에 부착되는 면의 반대편을 에틸셀룰로스로 코팅 처리한다. 그러나 에틸셀룰로스 코팅 처리만으로는 약물이 점막에서 충분히 흡수되기까지의 시간 동안 필름제제를 유지시켜줄 수 있는 능력에 있어서 한계가 있다.
본 발명은 약물이 흡수될 수 있는 충분한 시간 동안 제제가 붕해되지 않고 형상이 유지될 수 있으며, 약물이 흡수된 이후 자연스럽게 붕해 될 수 있는 구강점막전달필름을 제공하는 것을 목적으로 한다.
아울러 피쉬콜라겐 등 각종 약물의 점막 투과도를 보다 개선시킬 수 있는 구강점막전달필름을 제공하는 것도 목적으로 한다.
본 발명은 아래의 수단으로써 전술한 과제를 해결했다.
1. 약물을 함유하는 기질층 및 약물 전달을 효과적으로 할 수 있도록 받침 역할을 해주는 배면층을 포함하는 이중 구강점막전달필름으로서, 일정 시간이 지난 후 붕해되는 필름.
2. 상기 1 에 있어서, 이중 구강점막전달필름은 부착 20~30분 후 완전히 붕해되는 것을 특징으로 하는 필름.
3. 상기 1 또는 2 에 있어서, 기질층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 람다카라기난 및 폴리 아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 구강점막필름. 바람직하게는 기질층은 기질층 총 중량 기준으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 35~45중량%, 람다카라기난 0~2중량%, 폴리아크릴산 1~5중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 구강점막필름.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 배면층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프탈산히프로멜로스, 티타늄다이옥사이드 및 메타아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 구강점막필름. 바람직하게는 배면층은 배면층 총 중량 기준으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10~15중량%, 프탈산히프로멜로스 25~35중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 30~40중량%, 메타아크릴산 3~6중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 구강점막필름.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 배면층을 이형지에 도포하여 건조시키고, 기질층을 배면층 위에 도포하여 건조시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 이중 구강점막전달필름.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 약물은 콜라겐, 세라마이드, 히알루론산, 비타민 C 또는 비타민 D 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이중 구강점막전달필름.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 기질층에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 HPMC E5, HPMC E15, HPMC AN6 또는 HPMC AN15 인 것을 특징으로 하는 이중 구강점막전달필름.
8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 배면층이 TiO2, HPMCP, HPC, 메타크릴산 및 글리세린을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 구강점막전달필름.
9. a) 가용성 또는 불용성 배면층을 실리콘으로 코팅된 이형지에 코팅 후 건조하는 단계;
b) 상기 코팅 후 배면층 위에 약물이 함유된 기질층을 코팅한 후 건조하는 단계를 포함하는 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 이중 구강점막전달필름의 제조 방법.
본 발명은 필름 형성능이 탁월하며, 필름의 제조가 가능하고, 제조 후에도 보관 및 유통 과정에서 깨지지 않는다.
약물에 따라서는 약 5 분 내지 3시간 동안 구강점막에 부착되어 있어야 충분히 흡수가 될 수 있는데, 본 발명은 약 5 분 내지 3시간 동안 형태를 유지한 채 구강점막에 부착되어 있을 수 있다. 적어도 약 5 분 내지 3시간 전에는 필름이 완전히 용해되어 녹지 않는다. 바람직하게는 약 10분 내지 2시간, 더욱 바람직하게는 약 20분 내지 1시간 전에는 필름이 완전히 용해되어 녹지 않는다. 예컨대 본 발명의 일 구현예는 20분에서 30분 동안 구강 점막에 부착 가능한 필름 제형이다.
본 발명은 구강점막 내 점착력이 우수하다.
본 발명은 이중 구조를 채택했음에도 불구하고 층 분리가 일어나지 않아, 약물이 흡수될 때까지 구강 내 점액으로 인해 제제가 붕해되어 약물이 소실되는 현상을 효과적으로 제어할 수 있다.
본 발명은 약물전달시스템에 관한 것이다. 즉 특정 약물의 전용 제제가 아니고, 콜라겐(예컨대 피쉬콜라겐)을 포함한 다양한 약물에 이용할 수 있는 약물전달시스템이다. 그리고 본 발명에 따르면 약물들의 점막 투과도를 보다 개선시킬 수 있다.
도 1 은 시험예 1~5의 간단한 모식도를 나타낸다. HOE 는 SkinEthicTM Human Oral Epithelium 을 의미한다.
도 2 는 콜라겐 30mg를 함유해 만든 실시예 1 및 비교예 1-3 에 대한 고분자 용액의 점막 투과도의 시간에 따른 프로파일(profile)이다. 그래프의 가장 우측을 기준으로 위에서부터 각각 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3 의 결과를 나타낸다.
도 3 은 콜라겐 양을 달리해 만든 실시예 2-4 에 대한 고분자 용액의 점막 투과도의 시간에 따른 프로파일(profile)이다. 그래프의 가장 우측을 기준으로 위에서부터 각각 실시예 4, 실시예 3, 실시예 2 를 나타낸다.
도 4 는 시험예 3-5 에 따르는 점막부착필름을 적용한 점막 투과도의 시간에 따른 프로파일(profile)이다. 그래프의 가장 우측을 기준으로 위에서부터 각각 시험예 3, 시험예 4, 시험예 5 를 나타낸다.
[약물 주성분]
본 발명은 다양한 약물에 사용할 수 있는 약물전달시스템에 관한 것이다. 따라서 약물의 종류는 제한되지 않는다.
다만 일 예로써 콜라겐을 주성분으로 할 수 있다. 필요에 따라서는 세라마이드, 히알루론산 및 비타민을 추가로 배합할 수 있다. 비제한적인 본 발명의 일 구현예는 피쉬콜라겐, 세라미이드 및 비타민 D3 를 주성분으로 한다.
피부는 표피, 진피, 피하조직의 3층으로 구성되어 있다. 3층 중에서 피부의 탄력과 보습 등 피부 미용 효과에 관계가 깊은 부위는 진피다. 진피는 대부분 콜라겐이 차지하고 있으며, 그 사이에 히알루론산이나 엘라스틴 등이 존재한다. 콜라겐은 피부 전체에 그물망 구조를 만들어 피부에 탄력을 주고, 히알루론산은 피부의 수분을 유지하는 역할을 한다. 실제로 많은 보고에 따르면 콜라겐은 피부 건강에 효과가 있는 것으로 밝혀지고 있다.
때문에 진피에 콜라겐을 충진하면 피부 탄력의 개선에 도움이 될 수 있는데, 이를 위해 과거부터 콜라겐을 먹거나 바르는 시도가 있었다.
본 발명에서 이용하는 콜라겐은 특별한 제한은 없다. 다만 고분자 콜라겐의 경우는 흡수가 쉽지 않을 수 있어, 바람직하게는 저분자 콜라겐을 채택할 수 있다. 예컨대 500 내지 10,000 분자량의 콜라겐을 사용할 수 있다. 고분자인 경우는 흡수율이 좋지 않으며, 지나치게 인위적으로 저분자화된 것은 콜라겐이 가지고 있는 본연의 기능이 상실되어 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명에서는 더욱 바람직하게는 구강점막 투과에 효과적이도록 약 1 ~ 2KDa 이하 정도로 분자량이 작게 가수분해한 콜라겐이 바람직할 수 있다. 콜라겐은 식물성이나 동물성 콜라겐을 사용해도 괜찮으나, 일반적으로 피쉬콜라겐이 저렴하게 분자량이 작은 콜라겐으로 제조할 수 있는 것으로 알려져 있어 피쉬콜라겐을 채택해도 무방하다.
세라마이드는 지방질로서 피부 표면층에 자연적으로 존재하는 성분이다. 나이가 들면 세라마이드가 감속하고, 세라마이드가 사라지면 피부 장벽이 약해져, 피부가 건조해지고, 거칠어지고, 자극이 생기며, 수분 부족의 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다. 이에 세라마이드의 보충을 위해 주성분에 세라마이드를 함께 배합하면 바람직할 수 있다. 세라마이드는 특별히 제한은 없으나 예컨대 밀이나 쌀에서 추출한 글루코실세라마이드를 채택할 수 있다. 본 발명에 따른 일 구현예는 글루코실세라마이드를 기질층 총 중량 대비 1 ~ 4 중량% 함유할 수 있다. 글루코실세라마이드의 함량은 적절히 선택할 수 있으며, 글루코실세라마이드의 함량에 따라 제품의 grade 가 달라질 것이다.
비타민은 비타민 C 또는 비타민 D 를 채택할 수 있다.
비타민 C 는 항산화효과가 있는 성분으로 알려져 있으며, 특별히 제한은 없으나 예컨대 아스코르브산을 채택해볼 수 있다. 비타민 D 는 위장관 흡수 촉진에 도움이 될 수 있다. 비타민 D 는 특별히 제한은 없으나 예컨대 비타민 D3 를 채택해볼 수 있다. 비타민 C 나 D 를 첨가할 때는 잘 알려진 영양섭취 1일 기준을 참고하여 배합량을 적절히 조절할 수 있다. 예컨대 비타민 D3 의 경우 한국인 영양섭취 1일 기준인 10~15ug, 400~600I.U. 를 배합해볼 수 있다.
히알루론산은 피부의 수분을 유지하는 역할을 한다. 콜라겐과 함께 복용했을 때 피부미용에 시너지 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 배합량은 적절하게 선택 가능하다.
[제조공정]
필름제제는 기본적으로 조액 조제, 코팅/건조, 숙성, 슬리팅, 파우칭의 5 단계를 거쳐 제조된다. 이는 필름제제를 제조할 때 일반적으로 채택되는 공정이다.
본 명세서에서 조액이란 필름제제를 제조하기 위해 조성하는 액체를 말하며, 조액 조제는 주성분을 포함해서 모든 원료를 투입하여 특정한 점도를 가진 점액으로 조제하고, 공정 상에서 발생하는 기포를 제거하는 작업이다. 코팅/건조는 기포 제거가 완료된 조액을 PET base liner에 필요한 두께로 도포하고, 긴 건조 채널을 통과하여 건조된 반제품을 얻어내는 작업이다. 숙성 공정은 코팅/건조 공정에서 얻어진 반제품을 필요한 기간만큼 보관하여 수분 평형과 원활한 PET 박리를 이루는 작업이다. 슬리팅 공정은 숙성이 완료된 반제품을 unwind 함과 동시에 필요한 일정한 폭으로 잘라내고 다시 re-wind 함으로써 기존 반제품보다 폭이 좁은 특정 개수의 roll 로 만들어 내는 공정이다. 파우칭 공정은 슬리팅으로 얻어진 반제품 roll 을 필요한 한 장 필름 사이즈로 잘라내며 1차 포장지에 포장을 진행하는 공정이다.
본 발명은 코팅/건조할 때 배면층 위에 기질층을 도포함으로써 이중 구조를 외형적으로 취하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 이중 구강점막전달필름의 기질층은 약물, 필름형성제 및 계면활성제를 물과 주정에 용해시키고 건조시켜 형성시킬 수 있다.
필름형성제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 람다카라기난 및 폴리아크릴산(예, 카보폴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자를 사용할 수 있다. 일 구현예로서 기질층은 기질층 총 중량 기준으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 35~45중량%, 람다카라기난 0~2중량%, 폴리아크릴산 1~5중량% 를 포함할 수 있다.
기질층은 추가로 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세린과 같은 가소제와 폴리아크릴산 또는 람다카라기난 같은 점착증여제를 사용해 필름 표면 물성을 안정화시키고 구강 점막 점착성을 개선할 수 있다.
본 발명에 따른 이중 구강점막전달필름의 배면층은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 프탈산히프로멜로스 및 메타아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자의 필름형성제와 가소제를 사용해 매끄럽고 안정적으로 제조할 수 있다. 배면층에서의 가소제로는 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세린 등의 선분을 사용할 수 있다.
배면층은 추가로 티타늄다이옥사이드를 보조 필름형성제로 배합할 수 있다. 본 발명자는 보조 필름형성제의 추가 배합이 본 발명에서 추구하는 목적효과의 달성에 탁월할 수 있음을 확인했다.
일 구현예로서 배면층은 배면층 총 중량 기준으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10~15중량%, 프탈산히프로멜로스 25~35중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 30~40중량%, 메타아크릴산 3~6중량% 를 포함할 수 있다.
한편 통상 배면층 위에 기질층을 도포하여 제조한 이중 필름은 양 층이 분리될 수 있어 통상의 기술자가 일반적으로 채택하지 않는 형상이다. 그러나 본 발명자는 위의 특정 성분의 조합을 통해 양 층이 쉽게 분리되지 않는 이중 필름을 완성했다.
본 발명은 양 층이 쉽게 분리되지 않고, 구강 점막 부착 후 약 5 분 내지 3시간 동안, 바람직하게는 약 10분 내지 2시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 20분 내지 1시간 전에는 필름이 완전히 용해되어 녹지 않는다. 예컨대 본 발명의 일 구현예는 20분에서 30분 동안 구강 점막에 부착 가능한 필름 제형이다.
필름의 용해시간은 약물의 투과속도를 고려하여 조절한다. 필요에 따라서는 위에서 언급한 시간 이상으로도 녹지 않고 외형을 유지시킬 수 있으며, 이는 배면층의 두께와 양으로 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 이중 구강점막전달필름에 있어서, 상기 기질층은 총 중량에 대해 65~75 중량% 함유될 수 있다.
만약 본 발명이 약물로서 콜라겐을 함유하는 경우 콜라겐은 기질층의 중량에 대하여 40~55 중량%, 세라마이드는 1~2 중량%, 비타민 D3 는 0.3~0.6 중량% 범위로 함유될 수 있다.
콜라겐을 포함하여 필름에 배합되는 약물의 총 함량은 기질층의 중량 기준으로 41~58 중량% 범위가 바람직하다. 약물의 총 함량이 위 수치범위를 벗어날 경우 필름의 박리가 발생하거나 배면층과의 분리가 유발될 수 있다.
[첨가제]
본 명세서에서 총 중량이라 함은 건조 후 고형분의 총 중량을 말한다. 즉 용제인 정제수를 건조시켜 제거한 중량을 총 중량이라 한다.
본 발명의 기질층은 약물 및 필름형성제를 포함하고, 배면층은 필름형성제를 포함한다. 경우에 따라 본 발명의 기질층과 배면층은 추가로 각각 가소제, 충전제, 감미제, 계면활성제 및 착향제를 더 포함할 수 있다.
약물은 제한이 없다. 본 발명은 구강점막에 부착할 수 있으며 이중 구조의 외형을 갖춘 약물전달시스템에 관한 것이기 때문에, 약물은 그 종류에 제한 없이 사용할 수 있다.
다만 일 예로서 본 발명은 피쉬콜라겐에 활용해볼 수 있다. 또 다른 일 예로는 약물로서 피쉬콜라겐(분자량 1~2 KDa 의 펩타이드 가수분해물), 세라마이드(글리코실세라마이드) 및 비타민 D3 를 포함할 수 있다.
필름형성제로는 목적하는 시간 동안 붕해 될 수 있는 고분자를 채택하며, 일반적으로는 다당류 고분자, 셀룰로오스 계열 또는 전분류 중에서 선택할 수 있다. 그러나 본 발명의 기질층은 필름형성제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 람다카라기난 및 폴리아크릴산(예,카보폴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자를 필수적으로 배합하는 것이 특징이다. 그리고 본 발명의 배면층은 필름형성제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 프탈산히프로멜로스, 티타늄다이옥사이드 및 메타아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것이 특징이다.
특히 본 발명의 배면층은 기질층과 층 분리가 일어나지 않으면서 목적하는 시간 동안 붕해되지 않고, 구강 내에서 이물감이 덜한 필름형성제를 채택하여야 하는데, 본 발명자는 추가 필름형성제로 티타늄다이옥사이드를 더 포함하면 놀랍게도 위 목적효과 달성에 바람직할 수 있음을 확인했다.
그 밖에는 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서 기질층 및 배면층에서 각각 임의에 따라 적절한 성분을 추가할 수 있다. 예컨대 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 아라비아검, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검 및 아가로 이루어진 군에서 하나 이상을 추가할 수 있다.
가소제는 글리세린지방산에스테르, 수크로스지방산에스테르, 레시틴, 효소처리레시틴, 폴리소르베이트, 솔비탄지방산에스테르, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨물엿, 물엿, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당 지방산에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군에서 하나 이상을 선택할 수 있으나, 바람직하게는 기질층과 배면층에서 모두 글리세린을 필수적으로 배합한다.
충전제는 기질층 및 배면층의 필름의 밀도 증가와 형태를 유지하는 역할을 하거나, 필름끼리 점착되는 성질을 감소시킬 수 있다. 충전제의 예로는 미결정셀룰로오스, 셀룰로스중합체, 미결정셀룰로오스카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 석회석 가루, 실리케이트, 점토, 활석, 이산화티타늄 및 인산칼슘으로 이루어진 군에서 하나 이상을 통상의 기술자가 적의 선택할 수 있는 함량으로 선택할 수 있다.
또한 기질층과 배면층에는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 전화당, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 트레할로스, 아스파탐, 아세설팜염, 수크랄로스, 사카린염, 네오타임, 타오마틴, 토마틴혼합물, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물, 스테비오사이드, 효소처리스테비오사이드, 네오헤스페리딘 및 모넬린으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 감미제를 적합한 함량으로 배합할 수 있다.
아울러 기질층과 배면층에는 스피어민트오일, 계피오일, 페퍼민트오일, 레몬오일, 정향오일, 베이오일, 백리향오일, 삼나무잎오일, 육두구오일, 세이지오일, 아몬드 등의 천연 향료나, 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기, 바닐라, 초콜렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스 등의 인공 합성향과 같은 착향제도 적절한 함량으로 배합할 수 있다.
이하 본 발명을 구체적인 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1 및 비교예 1-3]
하기 표 1 의 성분 및 함량에 따라 고분자 용액을 제조하였다. 피쉬콜라겐을 물에 용해시키고 각각의 고분자를 가하여 용액을 제조하였다.
성분 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
피쉬콜라겐 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4.5 mg
람다카라기난 4.5 mg
소듐 카복시메틸 셀룰로오스 4.5 mg
소듐알지네이트 4.5 mg
증류수 300 ul 300 ul 300 ul 300 ul
시험예 1. 고분자 종류에 따른 콜라겐의 인공 점막 투과도 시험
상기 제조된 콜라겐 함유 고분자 용액의 점막 투과도를 알아보기 위하여 인공구강점막조직(reconstructed human buccal tissue)을 이용해 점막투과도를 측정하였다. 측정 장치를 도 1 에 나타내었다.
구체적으로는 인공 타액을 함유하고, 확산면적이 0.5cm2인 웰플레이트 내부에 시험액 300ul를 첨가해 시험이 개시되었고, 이산화탄소(5%, v/v), 95%의 상대습도 그리고 37℃의 환경에서 진행되었다.
시험 개시 후, 0.5, 1, 2 그리고 4시간에 시료 100ul를 배지로부터 빼내고 즉시 동일한 부피의 인공 타액을 첨가하였다.
HYP(Hydroxyproline) 분석법으로 채취된 시료를 분석하여 투과된 피쉬 콜라겐의 양을 계산하였고, 그 결과를 도 2 에 나타내었다.
도 2 를 참고하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용했을 때, 피쉬콜라겐의 피부 투과가 가장 효과적인 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 2~4] 피쉬콜라겐 양에 따른 점막 투과 정도
아래 표 2 에 따라 피쉬 콜라겐을 이용해 고분자 용액을 만들고, 피쉬 콜라겐 양에 따른 점막 투과율을 확인하였다.
실시예2 실시예3 실시예4
피쉬콜라겐 30 mg 15 mg 60 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4.5 mg 4.5 mg 4.5 mg
증류수 300 ul 300 ul 300 ul
시험예 2. 피쉬콜라겐 양에 따른 투과 정도 확인
위 표 2 에 따라 제조한 피쉬콜라겐 함유 고분자 용액을 시험예 1 과 동일한 방법으로 점막 투과 정도를 비교하였다.
그 결과, 피쉬콜라겐의 양이 증가하여도 점막 투과율에는 큰 차이가 없는 것을 확인하였고 이를 도 3 에 나타내었다.
[실시예 5]
하기 표 3 의 성분 및 함량에 따라 콜라겐 함유 점막부착필름을 제조하였다.
실시예 5 (함량 중량%)
피쉬콜라겐 54.5%
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.0%
폴리비닐피롤리돈 2.2%
람다카라기난 3.3%
폴리아크릴산(카보폴) 4.5%
자당 지방산 에스테르 2.5%
티타늄다이옥사이드 0.7%
색소 1.3%
폴리에틸렌글리콜 4.5%
글리세린 6.4%
시험예 3~5. HPMC를 이용해 제조한 피쉬콜라겐 점막 부착 필름을 이용한 인공 점막 투과도 시험
기질층 기준으로 54.5 중량% 의 피쉬콜라겐이 함유된 점막부착필름을 아래와 같은 방식으로 well plate에 적용시키고, 시험예 1 과 동일한 방법으로 투과도 시험을 진행하였다.
적용 방식
시험예 3 점막부착필름을 300ul의 인공 타액에 녹인 용액
시험예 4 점막부착필름을 well-plate에 부착 시킨 후, 300ul의 인공타액으로 적심
시험예 5 점막부착필름을 well-plate에 부착
위 방식으로 실험한 결과, 시험예 3 의 경우 점막 투과율이 가장 높았으나, 시험예 4 의 경우에도 점막 투과가 이뤄진 점을 보아 피쉬콜라겐을 필름으로 제조했을 때에도 점막을 통한 흡수가 가능함을 보였다. 결과는 도 4 에 나타냈다.
시험예 6. HYP 분석 조건 확립
기존에 알려진 분석법을 다음과 같이 수정하여 위 시험예에 적용하였다. 200 μl 8M 수산화 나트륨 용액을 회수된 샘플 200 μl에 첨가하여 콜라겐을 가수 분해하였다. 동일한 양의 수산화 나트륨 용액을 200ul HYP 표준 용액(인공 타액을 이용해 0.3 mg/ml 농도로 제조)에 첨가하여 흡광도를 측정할 때 수산화 나트륨의 영향을 제거하였다.
콜라겐 샘플을 120℃에서 40분 동안 오토클레이브에서 추가로 가수분해 시켰다. 가수분해 된 샘플로부터 300ul를 취하고 8M 염산염 150ul로 중화시켰다. 이어 클로라민-T 용액 200ul를 샘플 200ul와 혼합한 후, HYP의 완전한 산화를 위해 주위온도에서 20분동안 보관하였다. 여기에 DMAB 용액 200ul를 첨가하고 65℃에서 20분 동안 방치하여 색 반응을 완료시켰다. 반응액 200ul를 96웰 플레이트에 넣고 560nm에서 흡광도를 측정하였다.
아래 표 5 에 클로라민-T 및 DMAB 용액의 상세한 조성을 나타내었다.
클로라민-T 용액 [Chloramine-T hydrate 0.127g + Isopropanol 1ml + Distilled water 1ml]에 citrate-acetate buffer solution*을 이용해 10ml을 제조한다.
(*Citrate-acetate buffer 용액: citric acid 4.6g, acetic acid 1.2ml, sodium acetate 12g, sodium hydroxide 3.4g을 취하고 물로 100ml를 채운다.)
DMAB 용액 4-(dimethylamino) benzaldehyde 1.5g을 취하고 perchloric acid와 isopropanol 1:2로 섞은 용액으로 10ml을 제조한다.
HYP 표준 용액은 상층액(2, 4, 6 및 8ul)을 96-웰 플레이트에 로딩하고 인공 타액을 이용해 100ul로 희석 한 후, 클로라민-T 용액 100 μl를 첨가해 20분동안 방치하여 산화 반응을 완료시킨다. 이후 65℃에서 100ul DMAB 용액을 첨가해 20분동안 색 반응을 진행시켰다. 다양한 HYP 농도에 대한 흡광도 곡선은 마이크로 플레이트 리더 (FlexStation 3 다중 모드 마이크로 플레이트 리더, Molecular devices, 미국 산호세)를 사용하여 560nm에서 측정하였다. 여러 연구에 따르면 틸라피아 스케일의 콜라겐 비율은 7.9%이며, 이에 따라 HYP의 누적량에 대한 공식 1, 2를 따라 각각의 data를 계산했다.
식 1) M콜라겐(receiver) = MHYP(receiver) / 0.79
식 2) P콜라겐 = (M콜라겐(receiver) / MD) X 100
여기서, M콜라겐(receiver)는 실험적으로 측정된 콜라겐 투과량이고, MHYP(receiver)는 계산된 HYP 투과량, P콜라겐는 투과 된 콜라겐의 백분율이며, MD는 시험 용액에서 콜라겐의 초기 용량이다.
[실시예 6~8] 고분자 종류 및 비율에 따른 점막 부착층 물성 개선
아래 표 6 에 따라 피쉬 콜라겐을 이용해 점막 부착층을 만들어 부착하여, 구강 점막 내에서 20~30분간 유지될 수 있는 제형을 제조한다.
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
피쉬콜라겐펩타이드 가수분해물 48.62 % 47.32 % 47.02 % 46.37 % 46.66 %
세라마이드 1.62 % 1.58 % 1.57 % 3.09 % 3.11 %
비타민 D3 0.49 % 0.47 % 0.47 % 0.46 % 0.62 %
히드록시프로필메틸셀룰로오스 38.90 % 41.01 % 40.75 % 40.19 % 39.66 %
폴리아크릴산 2.92 % 2.37 % 2.98 % 2.78 % 2.80 %
람타카라기난 1.62 % 1.58 % 1.57 % 1.55 % 1.56 %
글리세린 3.24 % 0.00 % 0.00 % 0.00 % 0.00 %
자당 지방산 에스테르 0.65 % 0.79 % 0.78 % 0.77 % 0.78 %
티타늄다이옥사이드 0.81 % 0.95 % 0.94 % 0.93 % 0.93 %
비트 추출물을 포함한 색소 1.13 % 3.93 % 3.92 % 3.96 % 3.88 %
[실시예 11 ~ 16] 고분자 종류 및 비율에 따른 지지층 물성 개선
아래 표 7 에 따라 지지층을 만들어 부착하여, 구강 점막 내에서 20~30분간 유지될 수 있는 제형을 제조한다.
실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
히드록시프로필셀룰로오스 32.44 % 32.84 % 31.99 % 33.85 % 34.38 % 35.70 %
프탈산히프로멜로스 30.25 % 29.85 % 31.45 % 30.77 % 29.69 % 25.00 %
히드록시프로필메틸셀룰로오스 11.94 % 11.94 % 12.14 % 12.31 % 12.50 % 14.29 %
메타아크릴산 4.92 % 4.48 % 5.04 % 4.62 % 1.56 % 0.00 %
티타늄다이옥사이드 11.94 % 11.94 % 11.42 % 10.77 % 12.50 % 14.29 %
자일리톨 4.48 % 4.48 % 4.48 % 3.08 % 4.69 % 5.36 %
글리세린 2.54 % 2.98 % 2.00 % 3.08 % 3.13 % 5.36 %
오렌지향료(또는 과일향료) 1.49 % 1.49 % 1.48 % 1.52 % 1.55 % 0.00 %
시험예 7. 제조한 구강 필름을 이용한 구강 점막 부착 시험
위 실시예 6~10의 기질층과 실시예 11~16의 배면층을 각각 합지하여 30종의 이중 구강 점막 필름을 제조하고, 구강 내에 부착하여 붕해 시간을 확인한다. 30종의 이중 구강 점막 필름의 구강 내에서 붕해 시간은 최소 15분이었고, 실시예 6과 실시예 11의 조합으로 제조된 이중 구강 점막 필름의 붕해 시간이 25분(±4분)으로 최적화됨을 확인했다.

Claims (9)

  1. 약물을 함유하는 기질층 및 약물 전달을 효과적으로 할 수 있도록 받침 역할을 해주는 배면층을 포함하는 이중 구강점막전달필름으로서,
    기질층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 람다카라기난 및 폴리 아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자를 포함하고,
    배면층은 프탈산히프로멜로스 및 메타아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자와 티타늄다이옥사이드를 포함하며,
    기질층 및 배면층 모두 구강점막에 부착한 후 완전히 붕해되기까지 15 분 이상 걸리는 것을 특징으로 하는 필름.
  2. 제 1 항에 있어서, 이중 구강점막전달필름은 부착 20~30분 후 완전히 붕해되는 것을 특징으로 하는 필름.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 약물은 피쉬콜라겐, 세라마이드, 히알루론산, 비타민 C 또는 비타민 D 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 필름.
  6. 제 1 항에 있어서, 기질층은 기질층 총 중량 기준으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 35~45중량%, 람다카라기난 0~2중량% 및 폴리아크릴산 1~5중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름.
  7. 제 1 항에 있어서, 배면층은 배면층 총 중량 기준으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10~15중량%, 프탈산히프로멜로스 25~35중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 30~40중량% 및 메타아크릴산 3~6중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름.
  8. 제 1 항에 있어서, 배면층을 이형지에 도포하여 건조시키고, 기질층을 배면층 위에 도포하여 재건조시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 필름.
  9. a) 가용성 또는 불용성 배면층을 실리콘으로 코팅된 이형지에 코팅 후 건조하는 단계;
    b) 상기 코팅 후, 배면층 위에 약물이 함유된 기질층을 코팅한 후 건조하는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 이중 구강점막전달필름의 제조 방법.
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