ES2908977T3 - Forma de dosificación farmacéutica sólida para liberar en la cavidad oral al menos dos ingredientes farmacéuticos activos - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica sólida para su administración oral, que comprende: (a) un núcleo o parte central que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de un grupo que incluye anestésicos, antibióticos, antiinflamatorios, fármacos contra la migraña, antisépticos, antidiarreicos, descongestionantes, fármacos para la disfunción eréctil, mucolíticos, relajantes musculares, antialérgicos, estimulantes, sustancias para tratar el mal olor bucal, antihistamínicos, expectorantes y antitusivos, de manera que el núcleo de la forma de dosificación sólida tiene un peso de entre 50 mg y 2000 mg, y (b) un recubrimiento pelicular que tiene un peso de entre un 1% y un 15% del peso del núcleo y que comprende al menos un polímero formador de películas, de manera que el -al menos un- polímero formador de películas comprende hidroxipropilmetilcelulosa, al menos un agente saborizante o aromatizante y al menos un edulcorante, de manera que el recubrimiento pelicular no contiene ningún API, de manera que la forma de dosificación farmacéutica sólida comprende al menos dos APIs, de manera que, opcionalmente, la forma de dosificación farmacéutica sólida comprende uno o más componentes inactivos, de manera que esta forma de dosificación farmacéutica sólida se selecciona de un grupo que incluye pastillas, comprimidos sublinguales, comprimidos orales y comprimidos de desintegración oral, de manera que, al administrarse, el API es capaz de disolverse completamente en la cavidad oral, de manera que gracias a los componentes del mencionado recubrimiento pelicular se reducen una o más sensaciones organolépticas molestas provocadas por uno o más de los APIs y/o los componentes inactivos de la forma de dosificación farmacéutica sólida, y de manera que la mencionada forma de dosificación no contiene nicotina.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación farmacéutica sólida para liberar en la cavidad oral al menos dos ingredientes farmacéuticos activos
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas sólidas que se usan para liberar uno o más ingredientes farmacéuticos activos (APIs) en la cavidad oral, de manera que dichas formas de dosificación incluyen medios para reducir una o más sensaciones organolépticas molestas.
Antecedentes de la invención
[0002] Los productos farmacéuticos destinados a la administración oral suelen presentarse en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, cápsulas, píldoras, pastillas o gránulos. Los comprimidos de disolución rápida se emplean a menudo para administrar productos farmacéuticos cuando no resulta práctico proporcionar un comprimido que se traga entero, por ejemplo con pacientes pediátricos. Diversas empresas o productores de este campo han investigado los comprimidos de desintegración rápida, por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos 6,106,861 y 6,024,981 y la solicitud PCT N2 WO 99/47126.
[0003] Las pastillas o comprimidos farmacéuticos para la administración intraoral de nicotina que están disponibles actualmente en el mercado incluyen las pastillas Commit® y las pastillas NiQuitin®, unos comprimidos que contienen nicotina y que son fabricados por GlaxoSmithKline, y los comprimidos sublinguales Nicorette Microtab®, unos comprimidos que contienen nicotina y que son fabricados por McNeil AB. Muchas personas que usan estos comprimidos experimentan sensaciones organolépticas molestas provocadas por la nicotina y/o por los excipientes.
[0004] Por consiguiente, si bien la liberación de APIs en la cavidad oral y/o en la faringe a partir de formas de dosificación farmacéuticas sólidas supone un medio de administración adecuado, la reducción suficiente de las sensaciones organolépticas molestas provocadas por los API y/o por los excipientes no activos de las formas de dosificación sigue siendo un problema sin resolver.
Técnica anterior y problemas de la misma
[0005] Los ingredientes de los comprimidos farmacéuticos que se usan para la administración intraoral de los API, y que aparentemente podrían ayudar a reducir las sensaciones organolépticas molestas, comprenden uno o más agentes aromatizantes o saborizantes y uno o más edulcorantes. Por consiguiente, los mencionados uno o más agentes saborizantes y los mencionados uno o más edulcorantes no ayudan lo suficiente a reducir las sensaciones organolépticas molestas relacionadas con la administración intraoral de los comprimidos. Una posible causa por la que los uno o más agentes saborizantes y los uno o más edulcorantes no ayudan lo suficiente a reducir las mencionadas sensaciones organolépticas molestas puede ser que el API debe disolverse en la saliva para poder ser absorbido. Una vez que el API se disuelve en la saliva, las sensaciones organolépticas molestas provocadas por el API no pueden reducirse lo suficiente. Y sucede lo mismo con los excipientes que provocan sensaciones organolépticas molestas.
[0006] El artículo 'Taste Masking of Ondansetron Hydrochloride by Polymer Carrier System and Formulation of Rapid-Disintegrating Tablets', de Shagufta Khan, Prashant Kataria, Premchand Nakhat y Pramod Yeole, publicado el 22 de junio de 2007 en AAPS PharmSciTech, desvela el enmascaramiento del sabor amargo del fármaco antiemético 'HCL de ondansetrón' y la consiguiente formulación de un comprimido de desintegración rápida (o RDT) del fármaco enmascarado. Sin embargo, este enmascaramiento del sabor, a menudo denominado 'microencapsulación', no resulta satisfactorio en el presente contexto. Esto se debe a que los gránulos no están pensados para liberar el API en la cavidad oral tras desintegrarse en la boca a partir del comprimido. Por consiguiente, revestir partículas o gránulos individuales de acuerdo con el artículo anterior no resuelve el presente problema. Para que el producto NRT (o producto de terapia de reemplazo de nicotina) sea eficaz, la nicotina tiene que absorberse principalmente por la mucosa oral si se administra por vía oral.
[0007] El artículo 'Development and evaluation of paracetamol taste masked orally disintegrating tablets using polymer coating technique', International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, ISSN- 0975-1491, Vol.
4, Supl. 3, 2012, se refiere al enmascaramiento del sabor.
[0008] El objetivo de la investigación desvelada en el artículo anterior era enmascarar el intenso sabor amargo del paracetamol y formular los comprimidos de desintegración oral (ODTs). Se prepararon comprimidos de desintegración oral de paracetamol con enmascaramiento del sabor mediante la tecnología Flash Tab. Se prepararon gránulos de paracetamol con enmascaramiento del sabor recubriendo los gránulos del fármaco con un polímero sensible al pH, Eudragit EPO, en un recubridor de lecho fluidizado, y se evaluaron los gránulos recubiertos teniendo en cuenta diversos parámetros, como la densidad aparente, la densidad compactada, el índice de compresibilidad, la relación de Hausner y el ángulo de reposo. Para preparar los comprimidos se usó la técnica de granulación húmeda, y se usaron crospovidona e hidroxipropilcelulosa como desintegrantes. Los comprimidos se evaluaron en función de diversos parámetros de postcompactación como el grosor, la friabilidad, la variación del peso, etc. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue de 27 segundos y en 30 minutos se liberó casi el 100% del fármaco. El sabor de la formulación resultó aceptable al analizar las respuestas de los voluntarios humanos sanos. Por lo tanto, es posible preparar eficazmente comprimidos de paracetamol de desintegración oral y sabor enmascarado mediante un método adecuado de granulación húmeda.
[0009] El estudio demostró de forma concluyente el enmascaramiento completo del sabor del paracetamol y la rápida desintegración y disolución de los comprimidos de desintegración oral de paracetamol. El recubrimiento con los polímeros sensibles al pH 'Eudragit EPO' y con hidroximetilcelulosa enmascaró eficazmente el sabor amargo del paracetamol. Se logró un enmascaramiento completo del sabor y se formularon comprimidos de paracetamol estables de disolución oral con propiedades organolépticas superiores, un excelente tiempo de dispersión 'in vitro' y una liberación del fármaco casi idéntica a la de las preparaciones de paracetamol comercializadas. Sin embargo, en vista de la utilidad potencial de la formulación, se llevaron a cabo estudios de estabilidad con condiciones ICH modificadas recientemente.
[0010] En la industria tabacalera se sabe que el mentol anula el sabor áspero del tabaco al fumar y mitiga los efectos irritantes de la nicotina, interactúa sinérgicamente con la nicotina, estimula el nervio trigémino para provocar una respuesta de 'gusto' o 'agrado' por un producto de tabaco y hace que los productos de tabaco con bajo contenido de alquitrán y nicotina resulten más aceptables para los fumadores que los correspondientes productos de tabaco no mentolados. Ver 'Menthol's potential effects on nicotine dependence: a tobacco industry perspective', Valerie B Yerger, Tobacco Control 2011; 20 (Supl. 2):ii29eii36. doi:10.1136/tc.2010.041970. Sin embargo, esta publicación no desvela ningún uso del mentol para reducir una o más sensaciones organolépticas molestas en formas de dosificación farmacéuticas sólidas que se caracterizan por estar provistas de al menos un recubrimiento pelicular a fin de reducir la liberación de nicotina en la cavidad oral.
[0011] El documento WO2008008801 A2 (Mcneil Nutritionals LLC et al.) desvela composiciones sólidas de vitaminas y minerales para administración oral que comprenden un agente de recubrimiento, un edulcorante de alta intensidad y un ácido. Por ejemplo, gracias a [0002], [0012] y el ejemplo 4, [00118], queda claro que la composición es para tragar, es decir, para su administración peroral. Esto es incompatible con la presente invención, que es una forma de dosificación farmacéutica sólida de administración oral, es decir, no es para tragar o ingerir, sino para absorberse en la cavidad oral.
[0012] El documento WO2005013944 A1 (Merck Frosst Canada Inc. et al.) desvela una formulación farmacéutica aromatizada -y de sabor enmascarado- para tragar que comprende etoricoxib en múltiples núcleos fabricados mediante un proceso de recubrimiento de un solo paso. Esto es incompatible con la presente invención, que es una forma de dosificación farmacéutica sólida de administración oral, es decir, no es para tragar o ingerir, sino para absorberse en la cavidad oral. Además, la presente invención se refiere a formulaciones unitarias.
[0013] El documento WO2009078034 A2 (Rubicon Res Private Ltd. et al.) desvela composiciones de comprimidos de desintegración oral con enmascaramiento del sabor y que contienen ropinorol.
[0014] El documento WO2011030351 A2 (Rubicon Res Private Ltd. et al.) desvela composiciones de comprimidos de desintegración oral con enmascaramiento del sabor y que contienen inhibidores de la PDE-5.
[0015] El documento WO2010046933 A2 (Rubicon Res Private Ltd. et al.) desvela composiciones de comprimidos de desintegración oral que contienen linezolid y que enmascaran el sabor usando excipientes insolubles en agua.
[0016] El documento WO2005063203 A2 (Vectura Ltd. et al.) desvela formulaciones multiparticuladas de flujo libre para su administración oral. Esto contrasta con la presente forma de dosificación, que es una formulación unitaria.
[0017] El documento EP121921 A1 (Mcneil PPC Inc.) desvela partículas con textura enmascarada que comprenden un ingrediente activo, un polímero formador de películas y un agente antigranulado. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención no comprenden ningún agente antigranulado.
[0018] El documento WO200624366 A2 (Warner Lambert Co. et al.) desvela la aromatización de gomas de mascar que contienen medicamentos. La presente invención no abarca los chicles o gomas de mascar.
[0019] El documento US2007104783 A1 (Domb Abraham J. et al.) desvela comprimidos bioadhesivos que deben permanecer adheridos a úlceras o lesiones en la cavidad oral durante al menos 60 minutos. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden permanecer adheridas a la cavidad oral durante menos de 60 minutos.
[0020] El documento WO2012085043 A2 (Kolter Karl et al.) se refiere a una forma de dosificación sólida recubierta y de desintegración rápida, con al menos un recubrimiento pelicular que comprende polímeros de injerto de poliétervinil éster total o parcialmente hidrolizados y rápidamente solubles en agua. El documento WO2012158030 A2 (Emotional Brain B.V) se refiere a un dispositivo doble de administración de fármacos que comprende un sistema de administración de fármacos de liberación inmediata y controlada en el tiempo, que comprende un primer ingrediente activo y un segundo recubrimiento que comprende un segundo ingrediente activo, para la administración oral de los ingredientes activos a un sujeto que los necesite.
[0021] Por consiguiente, existe una necesidad de contar con un modo adecuado y más eficaz que reduzca aún más las mencionadas sensaciones organolépticas molestas.
Definiciones
[0022] Las siguientes definiciones se aplican 'mutatis mutandis' a las expresiones que son similares a las que se definen a continuación.
[0023] En el presente documento, el término 'principio o ingrediente farmacéutico activo (API)', también llamado 'sustancia farmacéutica', hace referencia a una sustancia o una mezcla de sustancias destinadas a usarse en la fabricación de un fármaco o producto medicinal y que, cuando se utilizan en la producción de un fármaco o medicamento, se convierten en un ingrediente activo del mismo. Estas sustancias pretenden proporcionar una actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, la cura, la atenuación, el tratamiento o la prevención de enfermedades, o bien influir en la estructura y las funciones o el funcionamiento del cuerpo.
[0024] En el presente documento, el término 'intraoral' significa 'dentro de la cavidad oral'.
[0025] En el presente documento, el término 'liberar' hace referencia a la liberación de un API de su forma de dosificación y a la disponibilidad del API en su forma disuelta para su posterior absorción. El término 'liberación' debe entenderse de manera correspondiente.
[0026] En el presente documento, el término 'sensación organoléptica molesta' hace referencia a una sensación en la cavidad oral percibida como negativa. Los ejemplos no limitativos de tales sensaciones incluyen la irritación, la acritud, la alteración y el bloqueo del gusto, las sensaciones de ardor, astringencia, amargor y hormigueo, los sabores desagradables como lo agrio, lo salado, lo metálico, lo jabonoso, lo mohoso, lo sulfuroso, lo picante o intenso, lo grasiento y lo fétido o nauseabundo. Estas sensaciones organolépticas molestas pueden ser provocadas por un API o por excipientes no activos. Los ejemplos no limitativos de estas sensaciones provocadas específicamente por la nicotina incluyen la irritación, la acritud, las sensaciones de ardor, amargor y hormigueo, los sabores desagradables como lo agrio, lo salado, lo metálico, lo jabonoso o lo grasiento y los sabores fétidos o nauseabundos. La presente solicitud abarca las sensaciones organolépticas molestas, independientemente de su intensidad percibida.
[0027] En el presente documento, el término 'sustancia organoléptica molesta' hace referencia a una sustancia que puede inducir o provocar una sensación organoléptica molesta. Las sustancias organolépticas molestas pueden abarcar los API y los excipientes no activos. El hecho de que una sustancia provoque o no una sensación organoléptica molesta puede determinarse mediante métodos conocidos en este campo, como los métodos que se usan habitualmente para caracterizar o identificar los parámetros organolépticos de alimentos y bebidas, como el vino. Por ejemplo, pueden encontrarse ejemplos no limitativos de estos métodos en 'Sensory Evaluation: A practical Handbook', Sarah E. Kemp, Tracey Hollowood y Joanne Hort, Wiley-Blackwell, 2011; 'Sensory Evaluation Techniques', cuarta edición, Morten C. Meilgaard, Gail Vance Civille y B. Thomas Carr, CRC Press, 2007; y 'Sensory Evaluation of Food: Principles and Practices', segunda edición, Harry T. Lawless y Hildegarde Heymann, Springer, 2010.
[0028] En el presente documento, el término 'sabor extraño o desagradable' hace referencia a un sabor desagradable o un regusto desagradable.
[0029] En el presente documento, el término 'recubrir' o 'revestir' hace referencia a recubrir o revestir total o parcialmente.
[0030] En el presente documento, el término 'núcleo' o 'parte central' hace referencia a una forma de dosificación farmacéutica sólida sin recubrimiento. En otras palabras, un núcleo es aquello sobre lo que se coloca un recubrimiento para obtener una forma de dosificación farmacéutica sólida recubierta. También puede decirse que un núcleo se envuelve o encapsula con un recubrimiento para obtener una forma de dosificación farmacéutica sólida recubierta.
Resumen de la invención
[0031] La presente invención pretende abordar el problema de la necesidad de reducir una o más sensaciones organolépticas molestas provocadas por una o más sustancias organolépticas molestas que se liberan en la cavidad oral desde una forma de dosificación sólida que contiene APIs.
[0032] La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida de administración oral que comprende:
(a) un núcleo o parte central que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de un grupo que incluye anestésicos, antibióticos, antiinflamatorios, fármacos contra la migraña, antisépticos, antidiarreicos, descongestionantes, fármacos para la disfunción eréctil, mucolíticos, relajantes musculares, antialérgicos, estimulantes, sustancias para tratar el mal olor bucal, antihistamínicos, expectorantes y antitusivos, de manera que el núcleo de la forma de dosificación sólida tiene un peso de entre 50 mg y 2000 mg, y
(b) un recubrimiento pelicular -o recubrimiento de película- con un peso de un 1-15% del peso del núcleo, que comprende al menos un polímero formador de películas, de manera que el polímero formador de películas es hidroxipropilmetilcelulosa, al menos un agente saborizante o aromatizante y al menos un edulcorante, de manera que el recubrimiento pelicular no contiene ningún API, y de manera que la forma de dosificación farmacéutica sólida comprende al menos dos API,
de manera que la forma de dosificación farmacéutica sólida comprende opcionalmente uno o más componentes inactivos, de manera que la mencionada forma de dosificación farmacéutica sólida se selecciona de un grupo que incluye pastillas, comprimidos sublinguales, comprimidos orales y comprimidos de desintegración oral, de manera que, al administrarse, el API puede disolverse completamente en la cavidad oral, de manera que se reducen o atenúan una o más sensaciones organolépticas molestas provocadas por uno o más de los API y/o de los componentes inactivos de la forma de dosificación farmacéutica sólida gracias a los componentes del mencionado recubrimiento pelicular, y de manera que la mencionada forma de dosificación no contiene nicotina.
[0033] Así, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida de administración oral que comprende un núcleo recubierto por al menos un recubrimiento pelicular, de manera que la forma de dosificación comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo (API), que no es nicotina, para que se libere en la cavidad oral. La percepción de una o más sensaciones organolépticas molestas provocadas por la forma de dosificación se reduce o atenúa gracias a los componentes del mencionado recubrimiento pelicular, de manera que estos componentes comprenden al menos un polímero formador de películas y al menos un saborizante o aromatizante o al menos un edulcorante. Preferiblemente, estos componentes comprenden al menos un polímero formador de películas, al menos un saborizante o aromatizante y al menos un edulcorante.
[0034] Preferiblemente, la reducción de las -una o más- sensaciones organolépticas molestas es resultado de la sinergia entre los mencionados componentes. Esto también puede expresarse como el resultado de una acción y/o interacción sinérgica entre los mencionados componentes.
[0035] La presente invención abarca la reducción o atenuación de una o más sensaciones organolépticas molestas, independientemente del mecanismo o mecanismos relacionados con dicha reducción.
[0036] Por ejemplo, la reducción puede ser resultado de la interacción de los componentes, la cual reduce la sensibilidad del sujeto a las mencionadas sensaciones. La reducción también puede ser resultado de que los componentes que interactúan reduzcan la inducción de una o más sensaciones organolépticas molestas. También es posible una combinación de los mecanismos anteriores. Asimismo, se contemplan otros mecanismos.
[0037] Opcionalmente, la forma de dosificación puede comprender un API adicional, por ejemplo, acetato de zinc y otras sales o complejos con zinc.
[0038] Preferiblemente, la mencionada reducción de las sensaciones organolépticas molestas no perjudica o empeora notablemente el efecto farmacéutico del API o los API.
Descripción detallada de la invención
[0039] La presente forma de dosificación farmacéutica sólida se deshace o erosiona principalmente en la boca, de manera que los API se liberan y quedan expuestos a los receptores sensoriales intraorales, por ejemplo, los receptores gustativos y los receptores trigeminales. Preferiblemente, los API se absorben esencialmente por la mucosa de la cavidad oral. Los ejemplos de la mencionada forma de dosificación farmacéutica incluyen las formas de dosificación en pastillas o comprimidos diseñadas para disolverse completamente en la cavidad oral, y se seleccionan de un grupo que incluye pastillas, comprimidos sublinguales, comprimidos orales y comprimidos de desintegración oral. La mencionada forma de dosificación farmacéutica sólida no está pensada para tragarse o ingerirse.
[0040] El problema que aborda la presente invención también tiene un interés específico en lo referente a diversos excipientes, cuyos ejemplos no limitativos incluyen los tampones, como el carbonato (incluido el bicarbonato o el sesquicarbonato), el glicinato, diferentes sistemas de fosfato como el fosfato trisódico, el hidrogenofosfato disódico y el fosfato tripotásico, el hidrogenofosfato dipotásico, el glicerofosfato o el citrato de un metal alcalino (como el potasio o el sodio, o el amonio), por ejemplo, el citrato trisódico y tripotásico, diferentes hidróxidos, aminoácidos y mezclas de los mismos, y otros excipientes que pueden provocar sensaciones organolépticas molestas.
[0041] Cuando se administra un API con una forma de dosificación farmacéutica sólida, el API se libera de forma continua siempre y cuando la forma de dosificación permanezca en la boca. Si la forma de dosificación no se chupa o se procesa mecánicamente de cualquier otro modo, se liberan menos API y menos excipientes que si se chupa y/o se procesa mecánicamente de cualquier otro modo. Al dejar de chupar y/o procesar mecánicamente de cualquier otro modo la forma de dosificación, normalmente las mencionadas sensaciones organolépticas molestas no se reducen lo suficiente.
[0042] Una manera de reducir suficientemente las mencionadas sensaciones organolépticas molestas de una pastilla o un comprimido sublingual podría consistir en sacar la forma de dosificación de la boca y volver a meterla en la boca una vez que las sensaciones organolépticas molestas hayan disminuido lo suficiente. Sin embargo, esta es una manera muy incómoda de reducir las mencionadas sensaciones organolépticas molestas. En el caso de los comprimidos de disolución rápida y los comprimidos de desintegración rápida, esta opción no resulta viable, ya que estos comprimidos se desharían o romperían por completo si se sacaran de la boca.
[0043] El objetivo de la presente invención es mantener la forma de dosificación en la cavidad oral hasta que se disuelva o se desintegre en gran medida y reducir aun así las sensaciones organolépticas molestas. En cambio, si la forma de dosificación se retirara temporalmente de la boca, tal y como se ha descrito anteriormente, esto no solo sería muy incómodo; además, la liberación del API cesaría temporalmente, lo que normalmente no resulta deseable, entre otras cosas porque puede afectar al régimen de dosificación previsto.
[0044] Las pastillas o comprimidos farmacéuticos para la administración intraoral de nicotina que están disponibles actualmente en el mercado incluyen las pastillas Commit® y las pastillas NiQuitin®, unos comprimidos que contienen nicotina y que son fabricados por GlaxoSmithKline, y los comprimidos sublinguales Nicorette Microtab®, unos comprimidos que contienen nicotina y que son fabricados por McNeil AB. Muchas personas que usan estos comprimidos experimentan sensaciones organolépticas molestas provocadas por la nicotina.
[0045] Los ingredientes de estos comprimidos, que aparentemente podrían ayudar a reducir las sensaciones organolépticas molestas, comprenden uno o más agentes aromatizantes o saborizantes y uno o más edulcorantes. Por consiguiente, los mencionados uno o más agentes saborizantes y los mencionados uno o más edulcorantes no ayudan lo suficiente a reducir las sensaciones organolépticas molestas relacionadas con la administración intraoral de los comprimidos. Una posible causa por la que los uno o más agentes saborizantes y los uno o más edulcorantes no ayudan lo suficiente a reducir las mencionadas sensaciones organolépticas molestas puede ser que el API debe disolverse en la saliva para poder ser absorbido. Una vez que el API se ha disuelto en la cavidad oral, las sensaciones organolépticas molestas provocadas por el API no pueden reducirse o atenuarse. Y sucede lo mismo con los excipientes que provocan sensaciones organolépticas molestas.
[0046] La experiencia es similar con otros APIs liberados en la cavidad oral. Un API suele tener diversas indicaciones clínicas. Los ejemplos de indicaciones clínicas y APIs incluyen los siguientes:
a) anestésicos, por ejemplo benzocaína, cocaína, diclonina, lidocaína;
b) antibióticos, por ejemplo anfotericina, clorotetraciclina, bromuro de domifeno, doxiciclina, gramicidina, minociclina, natamicina, neomicina, tetraciclina, tirotricina;
c) medicamentos antiinflamatorios, como el ácido acetilsalicílico, el amlexanox, la becaplermina, la benzidamina, la dexametasona, el flurbiprofeno, el ibuprofeno y el paracetamol;
d) medicamentos contra la migraña, por ejemplo triamcinolona, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán;
e) antisépticos, por ejemplo ambazona, cloruro de benzoxonio, cloruro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clotrimazol, hexamidina, hexetidina, hexilresorcinol, metronidazol, miconazol, oxiquinolina, yoduro de tibezonio;
f) descongestionantes, por ejemplo fenilefrina;
g) medicamentos antidiarreicos, por ejemplo loperamida, racecadotril;
h) medicamentos para la disfunción eréctil, como el sildenafilo;
i) mucolíticos, por ejemplo acetilcisteína, ambroxol, bromhexina, carbocisteína, domiodol, eprazinón, erdosteína, etosteína, sobrerol, estepronina;
j) relajantes musculares, como el metocarbamol;
k) medicamentos antialérgicos, como la difenhidramina;
l) estimulantes, como la cafeína;
m) sustancias para tratar el mal olor bucal, como las sales de zinc;
n) antihistamínicos, por ejemplo meclozina, maleato de clorfenamina, maleato de feniramina, ceterizina; o) expectorantes, por ejemplo guaifenesina, guaietolina; y
p) antitusivos, por ejemplo dropropizina y dextrometorfano.
[0047] Uno o más de los API pueden estar en forma de partículas no recubiertas.
[0048] La presente invención proporciona una solución para el problema anterior de reducir una o más sensaciones organolépticas molestas provocadas por uno o más de los API y/o los componentes inactivos de la forma de dosificación farmacéutica sólida. La solución radica en proporcionar dicha forma de dosificación sólida con al menos un recubrimiento pelicular, cuyos componentes comprenden al menos un polímero formador de películas y al menos un saborizante o aromatizante y al menos un edulcorante.
[0049] El mencionado recubrimiento pelicular carece de cualquier otro API y preferiblemente no contiene ningún tampón.
[0050] Preferiblemente, la mencionada reducción de la percepción de las sensaciones organolépticas molestas no afecta significativamente a la liberación del API.
[0051] El núcleo de la forma de dosificación sólida de la presente invención tiene un peso de entre 50 mg y 2000 mg, y más preferiblemente de entre 90 mg y 1200 mg. El recubrimiento pelicular sobre el núcleo tiene un peso de entre un 1% y un 15% del peso del núcleo.
[0052] El grosor del recubrimiento pelicular influye en el grado de reducción de las sensaciones organolépticas molestas. Preferiblemente, el recubrimiento pelicular tiene un grosor promedio de entre 10 y 500 micras, más preferiblemente de entre 20 y 250 micras, y más preferiblemente de entre 30 y 150 micras. El grosor real de la película se adapta en función de diferentes parámetros, como la sensación organoléptica que se desea reducir, la concentración del sabor, el tipo de compuestos aromáticos de dulzor utilizados y sus cantidades y niveles relativos. El grosor de la película puede medirse usando diferentes métodos conocidos en este campo, como la microscopía electrónica de barrido (SEM), el micrómetro digital, la microtomografía de rayos X, las imágenes pulsadas de terahercios, etc. Por ejemplo, consúltese también la obra 'Quantitative Analysis of Film Coating in a Pan Coater Based on In-Line Sensor Measurements', Jose D. Perez-Ramos et al., AAPS PharmSciTech, 2005; 6 (1) Artículo 20, 'Nondestructive analysis of tablet coating thicknesses using terahertz pulsed imaging', J Pharm Sci., 2005; 94:177Y183., Fitzgerald AJ, Cole BE, Taday PF, Hancock B, Mullarney MP, 'X-ray microtomography of solid dosage forms', Pharm. Technol., 2005; 29:92Y100.
[0053] Una disolución o desintegración rápida del al menos un recubrimiento pelicular es fundamental para no perjudicar la liberación del API. Por lo tanto, es importante que el al menos un recubrimiento pelicular se disuelva o se desintegre rápidamente hasta un grado o nivel esencial, preferiblemente en menos de 2 minutos, más preferiblemente en menos de 1 minuto y más preferiblemente en menos de 30 segundos desde el momento de la administración.
[0054] Un tiempo demasiado largo para la liberación del API puede perjudicar la facilidad de uso. Por lo tanto, preferiblemente la forma de dosificación sólida puede liberar el API en 30 minutos, y más preferiblemente en 15 minutos, desde el momento de la administración.
[0055] El recubrimiento pelicular comprende al menos un polímero formador de películas, de manera que el polímero formador de películas es hidroxipropilmetilcelulosa. Los polímeros formadores de películas incluyen éteres de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroxiletilcelulosa (EHEC) y otros polímeros formadores de películas, como copolímero tipo C de ácido metacrílico, carboximetilcelulosa de sodio, polidextrosa, polietilenglicoles, polímeros de acrilato (por ejemplo, acrilato de polivinilo (PVA)), copolímeros de injerto(s) de alcohol polivinílico y polietilenglicol, complejos de polivinilpirrolidona (PVP), como povidona, alcohol polivinílico, celulosa microcristalina, carragenano, almidón pregelatinizado, polietilenglicol y combinaciones de los mismos. Normalmente, el peso molecular (peso promedio y/o número promedio) del polímero es de entre 1.000 y 10.000.000, preferiblemente de entre 10.000 y 1.000.000, medido por ejemplo mediante cromatografía de permeación en gel.
[0056] De manera opcional, puede añadirse un plastificante al polímero formador de películas para facilitar la capacidad de extensión y de formación de películas. Los ejemplos de plastificantes útiles incluyen el glicerol, el propilenglicol, el polietilenglicol (PEG 200-6000), los ésteres orgánicos, como el triacetín (triacetato de glicerilo), el citrato de trietilo, el ftalato de dietilo, el ftalato de dibutilo, el sebazato de dibutilo, el citrato de acetiltrietilo, el citrato de acetiltributilo, el citrato de tributilo, y los aceites/glicéridos como el aceite de coco fraccionado, el aceite de ricino y los monoglicéridos acetilados destilados. De manera adicional o alternativa, pueden incluirse surfactantes para facilitar la incorporación de sabores y mejorar las propiedades de penetración y esparcimiento del líquido de recubrimiento. Los ejemplos no limitativos de surfactantes incluyen los polisorbatos derivados del sorbitán PEGilado y esterificado con ácidos grasos, como el polisorbato 20 (monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)), el polisorbato 40 (monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20)), el polisorbato 60 (monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20)), el polisorbato 80 (monooleato de sorbitán de polioxietileno (20)) (por ejemplo, Tween 80, Tween 40, Tween 20), el laurilsulfato sódico (SLS), los surfactantes de poloxámero, es decir, los surfactantes basados en copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, y otros surfactantes con un alto valor de HLB.
[0057] Los agentes antiadherentes/deslizantes pueden escogerse, de forma no limitativa, de entre compuestos como el talco, el estearato de magnesio, el caolín, el dióxido de silicio coloidal y el monoestearato de glicerilo. Los agentes mencionados también pueden incluirse para reducir los problemas de adherencia.
[0058] De forma no limitativa, los agentes saborizantes o aromatizantes pueden escogerse de entre agentes aromatizantes o saborizantes naturales o sintéticos y pueden añadirse en forma líquida y/o en polvo. Los agentes saborizantes y aromatizantes pueden seleccionarse de entre los aceites esenciales, incluidas las destilaciones, las extracciones con solventes o las expresiones en frío de flores picadas, hojas, cáscaras o frutos enteros despulpados, que comprenden mezclas de alcoholes, ésteres, aldehídos y lactonas; las esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales, o mezclas de productos químicos sintéticos combinados para coincidir o corresponderse con el sabor natural de la fruta (por ejemplo, fresa, frambuesa, grosella negra, plátano, melón, cereza, fruta de la pasión, piña, melocotón, mora, mango, papaya, guayaba, arándano, camemoro o mora de los pantanos, violeta, granada, pera, manzana); aromas o sabores artificiales y naturales de infusiones y licores (por ejemplo, coñac, güisqui, ron, ginebra, jerez, oporto y vino); tabaco, café, té, cacao y menta; zumos de frutas, incluido el jugo o zumo obtenido de frutas lavadas y frotadas, como limón, naranja, lima y otros cítricos; menta, hierbabuena o menta verde, melisa, gaulteria, canela, cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, anís, frutos secos (por ejemplo, cacahuetes, cocos, avellanas, castañas, nueces, nueces de cola), almendras, pasas y jengibre; y polvos y harina.
[0059] De forma no limitativa, los edulcorantes pueden escogerse de entre los azúcares sintéticos o naturales, es decir, cualquier forma de carbohidratos que sea apta para usarse como edulcorante, y también de entre los denominados edulcorantes artificiales, como la sacarina, la sacarina sódica, el aspartamo, por ejemplo NutraSweet®, el acesulfamo o Acesulfamo K®, el acesulfamo de potasio, la taumatina, la glicirricina, la sucralosa, la dihidrocalcona, la miraculina, la monelina, el esteviósido, por ejemplo la Stevia®, el neotamo, los derivados de APM N-sustituidos, el ácido ciclámico y sus sales y el alitamo. Los edulcorantes también pueden seleccionarse de un grupo formado por los alcoholes de azúcar, como el sorbitol, el xilitol, los azúcares simples, incluidos los azúcares extraídos de la caña de azúcar y de la remolacha azucarera (sacarosa), la dextrosa (también llamada glucosa), la fructosa (también llamada leavulosa) y la lactosa (también llamada azúcar de la leche); el sorbitol, el manitol, el glicerol, el xilitol, el eritritol, el jarabe de maltitol (o el hidrolizado de almidón hidrogenado), el isomalt, el lactitol; y mezclas de azúcares que incluyen el jarabe de glucosa (por ejemplo, los hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una serie de azúcares complejos), el jarabe de azúcar invertido (por ejemplo, la sacarosa invertida mediante la invertasa -también llamada sucrasa-, que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa), los jarabes con un alto contenido de azúcares, como la melaza y la miel, que contienen una mezcla particular de leavulosa, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares superiores; y la malta o los extractos de malta.
[0060] Preferiblemente, el recubrimiento carece de ácidos añadidos.
[0061] En la composición de la película también pueden incluirse otros adyuvantes, como agentes colorantes, opacificantes, agentes de brillo, agentes formadores de poros o estabilizadores de excipientes.
[0062] La forma de dosificación no contiene nicotina.
[0063] Preferiblemente, la forma de dosificación no contiene etoricoxib, ropinirol, inhibidores de la PDE-5 y linezolid.
[0064] Preferiblemente, la forma de dosificación no contiene agentes antigranulado o antiarenilla.
[0065] Preferiblemente, la forma de dosificación presenta una bioadherencia tal que puede permanecer adherida a la mucosa de la cavidad oral durante un máximo de 60 minutos.
[0066] Las formas de dosificación de la presente invención pueden prepararse mediante diversas técnicas rutinarias y equipos estándar, conocidos por los expertos en este campo (ver, por ejemplo, Lachman et al., 'The Theory and Practice of Industrial Pharmacy', Lea & Febiger, 3a edición (1986), y 'Remington: The Science and Practice of Pharmacy', Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19a edición (1995)). Por ejemplo, primero se produce un núcleo que contiene nicotina usando técnicas conocidas de formación de comprimidos o tabletas, y después se recubre con una solución que contiene un polímero formador de películas.
[0067] Para mezclar los componentes de las composiciones de la invención puede utilizarse un equipo de mezclado estándar. Es probable que el tiempo de mezclado varíe según el equipo utilizado, pero los expertos en este campo no tendrán ninguna dificultad para establecer mediante una experimentación rutinaria un tiempo de mezclado adecuado para una combinación de ingrediente(s) determinada.
[0068] De manera sorprendente, después de que el recubrimiento pelicular básicamente haya desaparecido de la superficie de la forma de dosificación sólida, la reducción de las sensaciones organolépticas molestas aún permanece.
[0069] De manera igualmente sorprendente, cuando los mencionados componentes para reducir las sensaciones organolépticas molestas se incorporan al núcleo de la forma de dosificación sólida en vez de incorporarse o añadirse al recubrimiento pelicular, las mencionadas sensaciones organolépticas molestas no se reducen lo suficiente o no se reducen en la misma medida.
[0070] Una vez disuelto, un recubrimiento pelicular por sí solo tiene un efecto limitado en la reducción de las sensaciones organolépticas molestas. Un componente para la reducción de dichas sensaciones, como un agente saborizante o un edulcorante, por sí solo puede tener un efecto limitado en la reducción de las sensaciones organolépticas molestas. De manera sorprendente, el efecto combinado de un recubrimiento pelicular y de al menos un componente adicional para reducir las mencionadas sensaciones proporciona un efecto más profundo que la suma de los efectos del recubrimiento pelicular por sí solo y del al menos un componente adicional por sí solo.
[0071] La reducción de las sensaciones organolépticas molestas conlleva una mayor adhesión a la terapia, lo que puede suponer una mayor eficacia del tratamiento.
Ejemplos
[0072] Los ejemplos que se ofrecen a continuación sobre las realizaciones y la fabricación de las formulaciones de la presente invención, y también sobre las pruebas de las mismas, no son limitativos y sirven para ilustrar la presente invención. Se ofrecen ejemplos para algunos de los API, pero las indicaciones clínicas no se indican expresamente en los ejemplos, ya que un API puede tener diversas indicaciones clínicas y sus indicaciones clínicas pueden cambiar; por ejemplo, pueden descubrirse nuevas indicaciones y atribuirse a los API. Una persona versada en la materia puede idear diversas alternativas y variaciones de los ejemplos siguientes dentro del alcance de la presente invención y de acuerdo con las reivindicaciones anexas. Los ingredientes de los ejemplos siguientes pueden intercambiarse por otros ingredientes equivalentes. En los ejemplos dados, la combinación de los núcleos de comprimidos y los recubrimientos peliculares es arbitraria. Es posible combinar cualquier recubrimiento pelicular con cualquier núcleo de comprimido.
Ejemplo de referencia 1: pastilla de difenhidramina
Método de fabricación
[0073] En la Tabla A1 se indica la composición de un lote de núcleos de comprimidos. Los materiales se tamizan usando un tamiz oscilante con un tamaño de malla de 1 mm y, a continuación, se mezclan de acuerdo con los métodos conocidos en este campo, por ejemplo usando un mezclador de doble cono, durante el tiempo suficiente (por ejemplo, de 10 a 30 minutos) para lograr una homogeneidad de mezclado aceptable para el o los API, es decir, RSD<5%. Después, los materiales mezclados se comprimen mediante compresión directa para formar comprimidos. La compresión del polvo puede realizarse, por ejemplo, usando una prensa de comprimidos giratoria con punzones cóncavos. Los comprimidos se comprimen hasta alcanzar una dureza suficiente como para tener una friabilidad de <1% a fin de soportar las fuerzas de cizallamiento en el proceso de recubrimiento y obtener el tiempo de disolución ’in vivo’deseado.
Tabla 1A: componentes del núcleo de los comprimidos
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(continuación)
Figure imgf000010_0002
[0074] La Tabla 1B proporciona numerosos ejemplos alternativos y no limitativos de las composiciones de los núcleos de los comprimidos.
Tabla 1B: componentes del núcleo de los comprimidos
Figure imgf000010_0001
[0075] El recubrimiento pelicular de los comprimidos puede realizarse usando, por ejemplo, una moderna máquina de recubrimiento estándar equipada, entre otras cosas, con boquillas de pulverización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento pelicular y con un tambor perforado del tamaño adecuado. La solución de la película se prepara añadiendo la hidroxipropilmetilcelulosa y el plastificante (si este está incluido en la composición) a agua purificada (>85°C) mientras se remueve. La temperatura más adecuada del solvente usado para dispersar la hidroxipropilmetilcelulosa depende del tipo de hidroxipropilmetilcelulosa utilizado. En la literatura existe abundante información sobre la preparación de películas de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, de fabricantes de polímeros como Dow Inc.
http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1094/kw/prepare/session/L3RpbWUvMTMyMzY3MzM3Ny9zaW QvMkFoOUVuTGs%3D y http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1181. La solución de la película se enfría a aproximadamente 20°C y se añade sucralosa cuando la solución está a aproximadamente 40°C. La solución se deja reposar a temperatura ambiente durante al menos 3 horas y, posteriormente, la solución se homogeneiza usando un homogeneizador Silverson. Después, se añade una mezcla de aromas o sabores que contiene, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno (80) y un sabor, por ejemplo de menta.
[0076] La mezcla resultante se remueve hasta que sea homogénea. A continuación se indican los componentes de la composición del recubrimiento pelicular y en otros ejemplos se proporcionan como la cantidad calculada por unidad de forma de dosificación. La suma de los 'excipientes secos', también denominada 'contenido de sólidos', suele estar en el rango del 5-25% p/v de la solución total del recubrimiento. El contenido real de sólidos escogido dependerá también de la composición, los parámetros del proceso de recubrimiento y el equipo de recubrimiento.
Tabla 1C : componentes del recubrimiento pelicular
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[0077] También puede incluirse un colorante, por ejemplo dióxido de titanio.
Tabla 1D: componentes de un recubrimiento pelicular alternativo
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T l 1E m n n r rimi n li l r l rn i i i n l n limi i
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Ejemplo 2: pastilla de benzocaína
[0078] Método de fabricación de los comprimidos según el ejemplo 1:
Tabla 2A: componentes del núcleo de los comprimidos
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[0079] El recubrimiento pelicular de los comprimidos producidos en 2A puede realizarse usando la composición indicada en la Tabla 2B o 1C-1E y el proceso de fabricación puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, un recubridor moderno estándar equipado con boquillas de pulverización de aire para distribuir el fluido del recubrimiento pelicular y con un tambor perforado de tamaño adecuado. La solución de la película se prepara añadiendo hidroxipropilmetilcelulosa a agua purificada mientras se remueve y, después, la solución se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente, tras lo cual se añade alcohol polivinílico, polietilenglicol 400 y sucralosa mientras se remueve. La solución se homogeneiza utilizando un homogeneizador Silverson. Después se añade una mezcla de sabores que contiene monooleato de sorbitán de polioxietileno (80) y sabor de menta. La mezcla resultante se remueve hasta que sea homogénea.
Tabla 2B: com onentes del^ recubrimiento elicular
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Ejemplo de referencia 3a: pastilla de fenilefrina
[0080]
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Ejemplo 3b: pastillas de fenilefrina y difenhidramina
[0081]
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[0082] El recubrimiento de los comprimidos producidos en 3A o 3B puede realizarse usando las composiciones y los procedimientos descritos más arriba.
Ejemplo de referencia 4: pastilla de zolmitriptán
[0083] Método de fabricación según el ejemplo 1.
Tabla 4A: componentes del núcleo del comprimido
Figure imgf000014_0001
[0084] El recubrimiento pelicular de los comprimidos puede realizarse usando, por ejemplo, una moderna máquina de recubrimiento estándar equipada, entre otras cosas, con boquillas de pulverización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento pelicular y con un tambor perforado de tamaño adecuado.
T l 4B m n n l r rimi n li l r
Figure imgf000015_0002
Ejemplo de referencia 5
[0085] Método de fabricación según el ejemplo 1.
Tabla 5A: componentes del núcleo del comprimido
Figure imgf000015_0001
[0086] El recubrimiento pelicular de los comprimidos puede realizarse usando, por ejemplo, una moderna máquina de recubrimiento estándar equipada, entre otras cosas, con boquillas de pulverización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento pelicular y con un tambor perforado de tamaño adecuado.
Tabla 5B: componentes del recubrimiento pelicular
Figure imgf000016_0001
Ejemplo de referencia 6
[0087] Método de fabricación según el ejemplo 1.
[0088] Componentes del núcleo del comprimido según el ejemplo 4.
[0089] El recubrimiento pelicular de los comprimidos puede realizarse usando, por ejemplo, una máquina de recubrimiento moderna estándar equipada, entre otras cosas, con boquillas de pulverización de aire para distribuir el fluido de recubrimiento pelicular y con un tambor perforado de tamaño adecuado. La solución de la película se prepara añadiendo hidroxipropilmetilcelulosa a agua purificada mientras se remueve. La solución de la película se enfría hasta aproximadamente 20°C y se añade sucralosa y acesulfamo K cuando la solución esté a aproximadamente 40°C. La solución se deja reposar a temperatura ambiente durante al menos 3 horas, tras lo cual se homogeneiza usando un homogeneizador Silverson. Después se añade una mezcla de sabores que contiene monooleato de sorbitán de polioxietileno (80) y sabor de menta. La mezcla resultante se remueve hasta que sea homogénea.
Tabla 6B: componentes del recubrimiento pelicular
Figure imgf000016_0002
Ejemplo de referencia 7
[0090] Como en el ejemplo 6, pero con la siguiente composición de recubrimiento pelicular:
Tabla 7B: componentes del recubrimiento pelicular
Figure imgf000017_0001
Ejemplo de referencia 8
[0091] Método de fabricación según el ejemplo 1.
[0092] Recubrimiento según el ejemplo 4.
Tabla 8A: componentes del núcleo del comprimido
Figure imgf000017_0002
Ejemplo de referencia 9
Método de fabricación
[0093] En la Tabla 9A de más abajo se indican las composiciones para dos núcleos de comprimidos. Los materiales granulados maestros se tamizan usando un tamiz oscilante con un tamaño de malla de 1 mm y después se mezclan de acuerdo con los métodos conocidos en este campo, por ejemplo usando una mezcladora de doble cono, durante 10-30 minutos. A continuación, los materiales mezclados se humedecen con agua purificada. Después, la masa húmeda se introduce en una extrusora para formar los gránulos. Los gránulos resultantes se secan siguiendo cualquier método conocido en este campo, como el secado en lecho fluido. Después, los gránulos maestros o principales se tamizan para obtener un tamaño de partícula adecuado, normalmente 75 pm y una malla de 200. A continuación, los gránulos maestros se mezclan con el activo Ambroxol, al menos un agente amortiguador, saborizantes y edulcorantes. Tras el mezclado y el tamizado, se añade a la mezcla un lubricante o deslizante. Los comprimidos se comprimen hasta alcanzar una dureza suficiente como para permitir un proceso de recubrimiento aceptable y obtener el tiempo de disolución ’in vivo’deseado.
Tabla 9A: componentes del núcleo
Figure imgf000018_0002
Tabla 9B: componentes del recubrimiento pelicular
Figure imgf000018_0001
[0094] Las cantidades respectivas en las dos formulaciones anteriores (9A y 9B) pueden variar dentro de un intervalo de ±15% (p/p), y preferiblemente dentro de un intervalo de ±5% (p/p), sin desviarse por ello de las características deseadas para las respectivas formulaciones.
Ejemplo 10
[0095] Los resultados de un estudio sensorial confirmaron el sorprendente hallazgo de la reducción de las sensaciones molestas. Completaron el estudio 10 personas (voluntarios sanos; 6 hombres y 4 mujeres con un rango de edad de 40 a 64 años) y compararon dos formulaciones de pastillas de clorhexidina de 5 mg: la pastilla A, sin recubrimiento, con todos los agentes saborizantes y edulcorantes en el núcleo de la pastilla, y la pastilla B, con un recubrimiento películar. El recubrimiento pelicular de la pastilla B contenía una parte de los agentes saborizantes y los edulcorantes, mientras que la cantidad correspondiente se retiró del núcleo de la pastilla. Así, la cantidad total de agentes saborizantes y edulcorantes fue la misma en ambas pastillas. Los núcleos de las pastillas A y B tenían la misma composición, excepto por las cantidades de los agentes saborizantes y edulcorantes.
[0096] Los resultados mostraron que, durante toda la prueba (después de 30 segundos, 2 minutos y 5 minutos de prueba), la calificación de mal gusto y de sensación molesta arrojó una puntuación más baja -en una escala de cinco grados- para la formulación B que para la formulación A. En general, el agrado fue mayor para la formulación B que para la formulación A a lo largo de toda la prueba. Todas las personas del estudio probaron ambas formulaciones con al menos 15 minutos de diferencia entre las pruebas. La escala utilizada para el sabor desagradable y la sensación molesta fue una escala de intensidad de 5 puntos.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación farmacéutica sólida para su administración oral, que comprende:
(a) un núcleo o parte central que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de un grupo que incluye anestésicos, antibióticos, antiinflamatorios, fármacos contra la migraña, antisépticos, antidiarreicos, descongestionantes, fármacos para la disfunción eréctil, mucolíticos, relajantes musculares, antialérgicos, estimulantes, sustancias para tratar el mal olor bucal, antihistamínicos, expectorantes y antitusivos, de manera que el núcleo de la forma de dosificación sólida tiene un peso de entre 50 mg y 2000 mg, y
(b) un recubrimiento pelicular que tiene un peso de entre un 1% y un 15% del peso del núcleo y que comprende al menos un polímero formador de películas, de manera que el -al menos un- polímero formador de películas comprende hidroxipropilmetilcelulosa, al menos un agente saborizante o aromatizante y al menos un edulcorante, de manera que el recubrimiento pelicular no contiene ningún API,
de manera que la forma de dosificación farmacéutica sólida comprende al menos dos APIs,
de manera que, opcionalmente, la forma de dosificación farmacéutica sólida comprende uno o más componentes inactivos, de manera que esta forma de dosificación farmacéutica sólida se selecciona de un grupo que incluye pastillas, comprimidos sublinguales, comprimidos orales y comprimidos de desintegración oral, de manera que, al administrarse, el API es capaz de disolverse completamente en la cavidad oral, de manera que gracias a los componentes del mencionado recubrimiento pelicular se reducen una o más sensaciones organolépticas molestas provocadas por uno o más de los APIs y/o los componentes inactivos de la forma de dosificación farmacéutica sólida, y de manera que la mencionada forma de dosificación no contiene nicotina.
2. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1, de manera que el -al menos un-API se selecciona de un grupo que incluye los siguientes compuestos: benzocaína, cocaína, diclonina, lidocaína, anfotericina, clorotetraciclina, bromuro de domifeno, doxiciclina, gramicidina minociclina, natamicina, neomicina, tetraciclina, tirotricina, ácido acetilsalicílico, amlexanox, becaplermina, benzidamina, dexametasona, flurbiprofeno, ibuprofeno, paracetamol, triamcinolona, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán, ambazona, cloruro de benzoxonio, cloruro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clotrimazol, hexamidina, hexetidina, hexilresorcinol, metronidazol, miconazol, oxiquinolina, yoduro de tibezonio, fenilefrina, loperamida, racecadotril, sildenafilo, acetilcisteína, ambroxol, bromhexina, carbocisteína, domiodol, eprazinón, etosteína, sobrerol, estepronina, metocarbamol, difenhidramina, cafeína, sales de zinc, meclozina, maleato de clorfenamina, maleato de feniramina, cetirizina, guaifenesina, guaietolina, dropropizina y dextrometorfano.
3. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, de manera que el -al menos un- API se selecciona de un grupo que incluye anestésicos, descongestionantes y antitusivos.
4. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 3, de manera que el -al menos un-API se selecciona de un grupo que incluye benzocaína, diclonina, lidocaína, fenilefrina, dropropizina y dextrometorfano.
5. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que el -al menos un- recubrimiento pelicular tiene un grosor de entre 10 y 500 micras.
6. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que los -uno o más- agentes saborizantes o aromatizantes se seleccionan de un grupo que incluye agentes saborizantes o aromatizantes naturales o sintéticos y combinaciones de los mismos.
7. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que los -uno o más- edulcorantes se seleccionan de un grupo que incluye azúcares sintéticos o naturales y combinaciones de los mismos.
8. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que además comprende uno o más plastificantes y/o uno o más surfactantes.
9. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 8, de manera que los plastificantes se seleccionan de un grupo que incluye glicerol, propilenglicol, polietilenglicol (PEG 200-6000), triacetín, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebazato de dibutilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de tributilo y aceites/glicéridos, y los surfactantes se seleccionan de un grupo que incluye monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20), monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20), monooleato de sorbitán de polioxietileno (20), laurilsulfato de sodio (SLS) y surfactantes de poloxámero(s).
10. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que la forma de dosificación es una pastilla.
11. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 10, de manera que comprende un primer API, que es benzocaína, y un segundo API, que es dihidrocloruro de clorhexidina.
12. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 11, de manera que una dosis unitaria comprende de 1 mg a 3 mg de benzocaína y de 2,5 mg a 7,5 mg de dihidrocloruro de clorhexidina.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
AU2014268434B2 (en) 2013-05-24 2018-11-22 Icon Bioscience, Inc. Use of sustained release dexamethasone in post-cataract surgery inflammation
US9855227B2 (en) 2015-12-18 2018-01-02 The Procter & Gamble Company Quick dissolving diphenhydramine oral dosage form
CN105833278B (zh) * 2016-04-25 2018-05-08 北京嘉安医疗器械科技有限公司 用于治疗口腔干燥和口腔疾病的组合物
CN105919982A (zh) * 2016-06-30 2016-09-07 合肥华方医药科技有限公司 一种消旋卡多曲口腔速溶膜及其制备方法
EP3915540A1 (en) 2017-02-01 2021-12-01 Johnson & Johnson Consumer Inc. A lozenge
EP3634387B1 (en) 2017-05-22 2024-01-17 Johnson & Johnson Consumer Inc. Lozenge dosage form
RU2749902C2 (ru) * 2018-10-31 2021-06-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate
CN113413388B (zh) * 2021-06-30 2022-11-15 上海奥全生物医药科技有限公司 含有枸橼酸西地那非的药物组合物、制备方法及其应用
WO2023028179A1 (en) * 2021-08-25 2023-03-02 Get-Grin Inc. Systems and methods for monitoring a tooth whitening regimen

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE8310750U1 (de) 1983-04-12 1984-07-19 Geppert, Helmut, 5162 Niederzier Spannvorrichtung fuer einen ueber einen eine treibwalze antreibenden getriebemotor angetriebenen bandfoerderer
US4678516A (en) * 1984-10-09 1987-07-07 The Dow Chemical Company Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
US5002769A (en) * 1987-03-13 1991-03-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for the sustained-release of chlorhexidine
GB8928196D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Li Pharmaceutical lozenges
US5098715A (en) * 1990-12-20 1992-03-24 Burroughs Wellcome Co. Flavored film-coated tablet
US5614207A (en) * 1995-06-30 1997-03-25 Mcneil-Ppc, Inc. Dry mouth lozenge
AU733140B2 (en) * 1998-09-29 2001-05-10 Hitachi Limited A friction stir welding method
US20020119196A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
US8980334B2 (en) * 2001-02-28 2015-03-17 Axiomedic Ltd. Double-layered absorbable solid compositions for the topical treatment of oral mucosal disorders
US6596313B2 (en) * 2001-08-06 2003-07-22 The Quigley Corporation Nutritional supplement and methods of using it
JP2007501810A (ja) * 2003-08-11 2007-02-01 メルク フロスト カナダ リミテツド 一段階被覆法を用いて作製された着香味遮蔽製薬製剤
GB0330255D0 (en) * 2003-12-31 2004-02-04 Vectura Ltd Multiparticulate formulations for oral delivery
US20070196474A1 (en) * 2004-04-30 2007-08-23 Withiam Michael C Rapidly disintegrating low friability tablets comprising calcium carbonate
US8238554B2 (en) * 2004-07-22 2012-08-07 Sanyo Electric Co., Ltd. Method for transmission/reception of contents usage right information in encrypted form, and device thereof
DE102004041850A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von C5-Aldehyden und Propen aus einem 1-Buten- und 2-Buten-haltigen C4-Strom
US8323683B2 (en) * 2005-05-18 2012-12-04 Mcneil-Ppc, Inc. Flavoring of drug-containing chewing gums
WO2007046890A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 Effrx, Inc. Lozenge for treatment of dry mouth and related conditions
AU2007232098A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Rubicon Research Private Limited Directly compressible composite for orally disintegrating tablets
US20080031927A1 (en) 2006-07-11 2008-02-07 Catani Steven J Solid oral dosage vitamin and mineral compositions
US20100247453A1 (en) * 2006-07-12 2010-09-30 Thomas L. Jones Composition and method of treating a sore throat
WO2009078034A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-25 Rubicon Research Private Limited Oral disintegrating tablets of ropinirole hydrochloride
CN101951767A (zh) * 2007-12-10 2011-01-19 欧兰德股份有限公司 包含苯海拉明的口服崩解片剂
WO2009078037A2 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Gland Pharma Limited Novel process for the preparation of iron sucrose complex
US20100028512A1 (en) * 2008-03-28 2010-02-04 The Coca-Cola Company Bio-based polyethylene terephthalate packaging and method of making thereof
WO2010046933A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of taste-masked linezolid
WO2011030351A2 (en) * 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US9012384B2 (en) * 2010-07-30 2015-04-21 Chevron U.S.A. Inc. Method of preparing greases
JP6521564B2 (ja) * 2010-12-22 2019-05-29 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 速崩性の固体被覆剤形
US8715729B2 (en) * 2010-12-22 2014-05-06 Basf Se Rapidly disintegrating, solid coated dosage form
MX353623B (es) * 2011-05-13 2018-01-22 Eb Ip Hybritabs B V Sistema de suministro de farmaco.
US20120288591A1 (en) * 2011-05-13 2012-11-15 The Hershey Company Film coated confectionery product
US20130177646A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Mcneil Ab Solid Nicotine-Comprising Dosage Form with Reduced Organoleptic Disturbance

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