RU2623018C9

RU2623018C9 - Твердая никотинсодержащая дозированная форма со сниженным неприятным органолептическим воздействием

Info

Publication number: RU2623018C9
Application number: RU2014132174A
Authority: RU
Inventors: Андреас ХУГЕРТ; Катарина ЛИНДЕЛЛЬ; Фредрик НИКЛАССОН; Кристина ТЮРЕССОН
Original assignee: Макнейл Аб
Priority date: 2012-01-05
Filing date: 2013-01-07
Publication date: 2024-01-15

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описана твердая фармацевтическая дозированная форма для высвобождения никотина в ротовой полости, содержащая ядро, инкапсулированное по меньшей мере в одно пленочное покрытие, причем ядро содержит никотин, причем пленочное покрытие содержит по меньшей мере один пленкообразующий полимер и по меньшей мере один компонент для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, причем по меньшей мере одно пленочное покрытие не содержит никотин и буферный раствор. Твердая фармацевтическая дозированная форма уменьшает один или более органолептически неприятных ощущений. 4 з.п. ф-лы, 19 табл., 11 пр.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим дозированным формам, предназначенным для высвобождения никотина в ротовой полости, которые содержат средства уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений.

Предпосылки создания изобретения

Целевой направленностью изобретения является табачная зависимость и ее снижение. В последние годы было широко признано вредное воздействие табакокурения, и при поддержке государственных органов, различных учреждений здравоохранения и других заинтересованных организаций реализуется множество кампаний и программ, распространяющих информацию о вреде табакокурения. Более того, в результате признания вредного воздействия курения появилось множество программ, направленных на борьбу с распространением курения.

Никотин является органическим веществом, основным алкалоидом, содержащимся в табаке. Никотин - основной ингредиент табака, используемого для производства сигарет, сигар, нюхательного табака и т.п., вызывающий зависимость. Никотин также является наркотическим веществом, вызывающим зависимость, и среди курильщиков, как правило, сохраняется высокий риск возобновления курения через некоторое время после успешного избавления от данной привычки. Никотин является вторым в мире по частоте использования наркотическим веществом после кофеина, содержащегося в кофе и чае.

Основная проблема заключается в том, что табакокурение наносит значительный ущерб здоровью. По данным Центра профилактики и контроля заболеваемости США, в 2009 г. болезни, связанные с курением, стали причиной приблизительно 5 миллионов летальных исходов по всему миру. Кроме того, существующая тенденция указывает на то, что к 2030 г. потребление табака будет ежегодно приводить к более 8 миллионам смертельных исходов. В США с потреблением табака связана одна из приблизительно пяти смертей, что соответствует приблизительно 450000 летальных исходов в год. Во многих крупных, но менее развитых странах частота летальных исходов, связанных с курением, превышает приведенные показатели. В США издержки курения сигарет составляют приблизительно 100 миллиардов долларов США в результате снижения производительности труда и приблизительно 100 миллиардов долларов США в виде затрат на услуги здравоохранения.

В сущности, в настоящее время чрезмерное курение признано во всем мире одной из основных угроз для здоровья. Данные неутешительные выводы о табакокурении подтолкнули многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения к принятию серьезных мер по борьбе с табакокурением.

Хотя в настоящее время во многих развитых странах число курящих табак людей сокращается, сложно предсказать, как общества смогут полностью прекратить употребление второго по популярности наркотического вещества в мире. Во многих странах распространенность курения по-прежнему увеличивается, особенно в менее развитых странах.

Самое лучшее, что могут сделать заядлые курильщики, - это полностью отказаться от курения или по меньшей мере сократить потребление табака. Однако опыт показывает, что большинству курильщиков это очень сложно выполнить, так как чаще всего табакокурение вызывает зависимость или болезненное пристрастие. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) внесла в международную классификацию заболеваний диагноз «табачная зависимость». Другие организации, например Американская ассоциация психиатров, называют это пристрастие никотиновой зависимостью. Принято считать, что данные проблемы отказа от курения связаны с тем, что заядлые курильщики зависят от никотина. Однако основными факторами риска для здоровья являются вещества, которые образуются в процессе сгорания табака, такие как канцерогенные смолы, окись углерода, N-нитрозамины, альдегиды и синильная кислота.

Воздействие никотина

Никотин представляет собой вызывающий привыкание алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, получаемый из листьев табака. Никотин также используется в качестве инсектицида. Введение никотина (например, путем курения сигарет, сигар или трубки) может доставлять курильщику удовольствие. Однако курение представляет угрозу для здоровья, следовательно, желательно создать альтернативный способ введения никотина приятным и безопасным способом для упрощения процесса отвыкания от курения и/или замены курения.

При выкуривании сигареты никотин быстро всасывается в кровь курильщика и попадает в мозг приблизительно в течение десяти секунд после вдыхания. Быстрое всасывание никотина обеспечивает его потребителю быстрое наступление чувства удовлетворения или удовольствия. Чувство удовлетворения обычно сохраняется на протяжении процесса курения сигареты и некоторое время после его окончания. Ядовитый, токсичный, канцерогенный и вызывающий привыкание характер курения служит мощным стимулом разработки способов, композиций и устройств, направленных на борьбу с курением сигарет.

Заменители никотина

Одним из способов снижения тяги к курению является доставка никотина в иной форме или отличным от курения способом. Для удовлетворения данной потребности было разработано несколько продуктов. В настоящее время основным способом лечения табачной зависимости является применение никотинсодержащих составов. Известные в настоящее время продукты позволяют добиться лишь незначительных успехов в сокращении распространения курения. Современный уровень науки и техники включает как поведенческие, так и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков, бросивших курить при помощи поведенческих или фармакологических подходов, направленных только на снижение табачной зависимости, по существу уже приблизительно через год снова начинали курить с прежней частотой.

На рынке представлено несколько способов и форм заменителей никотина для тех, кто хочет бросить курить. Описано несколько способов и средств снижения пристрастия субъекта к потреблению табака, которые содержат этап введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте США №5810018 (пероральный никотинсодержащий аэрозоль), патенте США №5939100 (никотинсодержащие микросферы) и патенте США №4967773 (никотинсодержащая пастилка).

Описано применение никотинсодержащих капель в нос (Russell et al., British Medical Journal том 286, стр. 683 (1983 г.); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, том 82, стр. 983 (1987 г.)). Однако капли в нос сложно вводить и неудобно использовать на рабочем месте или в других общественных местах. Способы введения никотина в виде прямой доставки в носовую полость путем распыления известны из патента США №4579858, патента № DE 3241437 и международной заявки № WO 93/12764. Однако применение назальных композиций, содержащих никотин, может вызывать местное раздражение в носовой полости. Сложность введения также подразумевает невозможность определения дозы введенного никотина.

Описано применение трансдермальных пластырей для чрескожного введения никотина (Rose, Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986 г.) стр. 158-166, Harvard Univ. Press). Широко используемые никотинсодержащие трансдермальные пластыри могут вызывать местное раздражение, а абсорбирование никотина происходит медленно и нарушается кожным кровотоком.

Кроме того, известны ингаляционные устройства, похожие на сигареты, позволяющие поглощать никотиновые пары, как предложено в патенте США №5167242. Указанные средства и способы направлены на борьбу с проблемами, вызванными пристрастием к никотину.

Одним из наиболее эффективных продуктов, заменяющих сигареты и/или используемых в борьбе с курением и изготовленных на основе никотина, является жевательная резинка Nicorette^®. Данный продукт представлял собой одну из первых форм никотинзаменяющего продукта, одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), и в настоящее время является наиболее часто применяемым никотинзаменяющим продуктом. Жевательная резинка Nicorette^® уже несколько лет представлена на рынках приблизительно 60 стран мира. В данной жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимой катионообменной смолой (полакрилекс), диспергированной в гуммиоснове. Никотин медленно высвобождается из гуммиосновы в процессе жевания и достигает того же уровня в плазме, как во время курения сигареты, приблизительно через 30 минут, в зависимости от техники жевания, т.е. медленно или быстро. Примеры патентов, имеющих отношение к данному продукту, представляют собой патент США №3877468, патент США №3901248 и патент США №3845217.

Лекарственные препараты, предназначенные для перорального введения, как правило, поставляются в твердой форме в виде таблеток, капсул, пилюль, пастилок или гранул. Быстро растворяющиеся таблетки часто используют для введения лекарственных средств в тех случаях, когда использование таблетки для проглатывания целиком нецелесообразно, например, детям. Исследованием быстро распадающихся таблеток занималось несколько специалистов в данной области (например, патенты США №№6106861 и 6024981 и заявка PCT № WO 99/47126).

Фармацевтические таблетки для интраорального введения никотина, доступные в продаже в настоящее время, включают в себя пастилку Commit® или пастилку NiQuitin® - никотинсодержащую таблетку производства компании GlaxoSmithKline, а также сублингвальную таблетку Nicorette Microtab® - никотинсодержащую таблетку производства компании McNeil AB. Многие субъекты, использующие указанные таблетки, испытывают органолептически неприятные ощущения, вызванные никотином и/или эксципиентами.

Таким образом, хотя высвобождение никотина в ротовой полости и/или в глотке из твердых фармацевтических дозированных форм является удобным средством введения никотина, достаточное уменьшение органолептически неприятных ощущений, вызванных никотином и/или неактивными эксципиентами дозированных форм, остается нерешенной проблемой.

Предшествующий уровень техники и его недостатки

Ингредиенты, присутствующие в указанных выше фармацевтических таблетках для интраорального введения никотина, которые, по-видимому, могли бы способствовать снижению органолептически неприятных ощущений, содержат один или более ароматизаторов и один или более подсластителей. Следовательно, указанные один или более ароматизаторов и указанные один или более подсластителей не вызывают достаточного уменьшения органолептически неприятных ощущений, связанных с интраоральным высвобождением никотина из таблетки. Одна из возможных причин того, почему один или более ароматизаторов и один или более подсластителей не вызывают достаточного снижения указанных органолептически неприятных ощущений, может заключаться в необходимости растворения никотина в слюне для дальнейшего абсорбирования. После растворения никотина в слюне невозможно уменьшить органолептически неприятные ощущения, вызванные никотином. То же самое справедливо и в отношении эксципиентов, вызывающих органолептически неприятные ощущения.

В статье Taste Masking of Ondansetron Hydrochloride, Polymer Carrier System and Formulation of Rapid-Disintegrating Tablets под авторством Shagufta Khan, Prashant Kataria, Premchand Nakhat и Pramod Yeole, опубликованной 22 июня 2007 г. в AAPS PharmSciTech, описана маскировка горького вкуса противорвотного лекарственного средства гидрохлорида ондансетрона и дальнейшее получение состава быстро рассасывающейся таблетки (БРТ) из лекарственного средства, маскирующего вкус. Однако такая маскировка вкуса, часто называемая микроинкапсуляцией, в данном случае является неудовлетворительной. Это объясняется тем, что гранулы не предназначены для высвобождения АФИ в ротовой полости после рассасывания таблетки во рту. Следовательно, покрытие отдельных частиц или гранул в соответствии со способом, описанным в указанной выше статье, не решает существующую проблему. Для достижения эффективности продукта, используемого в качестве никотинзаместительной терапии, при пероральном введении никотин должен абсорбироваться преимущественно в слизистой оболочке ротовой полости.

В табачной промышленности известно, что при курении ментол перебивает терпкий вкус табака и ослабляет раздражающие эффекты никотина, синергично взаимодействует с никотином, стимулирует тройничный нерв для получения реакции удовольствия на табачный продукт и делает табачные продукты с низким содержанием смол и никотина более приемлемыми для курильщиков, чем соответствующие табачные продукты без ментола. См. Menthol's potential effects on nicotine dependence: a tobacco industry perspective, Valerie B Yerger, Tobacco Control 2011; 20(Suppl 2):ii29eii36. doi:10.1136/tc.2010.041970. Однако в данной публикации не раскрывается применение ментола для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений в составе твердых фармацевтических дозированных форм, которые характеризуются тем, что содержат по меньшей мере одно пленочное покрытие, предназначенное для снижения высвобождения никотина в ротовой полости. Более того, настоящее изобретение относится к неожиданному эффекту комбинации пленочного покрытия, ароматизатора и/или подсластителя в твердой фармацевтической дозированной форме, предназначенной для высвобождения никотина в ротовой полости, и не ограничивается применением ментола.

Следовательно, существует необходимость в удобном и более эффективном способе дополнительного уменьшения указанных органолептически неприятных ощущений. В частности, существует необходимость в никотинзаместительной терапии, подходящей для применения среди людей, имеющих повышенную переносимость при пероральном введении.

В патенте № EP 1430896 (KYUKYU YAKUHIN KOGYO KK) раскрывается многослойная пленка, в которой никотинсодержащий слой заламинирован между двумя слоями покрытия. Однако данные о том, что данный состав содержит какой-либо компонент для уменьшения органолептически неприятных ощущений, отсутствуют.

В патенте № WO 03003957 (LAVIPHARMA LAB INC) раскрывается устройство для введения быстрорастворимого препарата через слизистую оболочку ротовой полости, содержащее внутренний слой с лекарственным средством, всасывающимся через слизистую, причем указанный слой образует поверхностное покрытие и располагается между двумя гидроизолирующими слоями покрытия. Данные о том, что два гидроизолирующих слоя покрытия не содержат лекарственное средство, отсутствуют.

В патенте № WO 2004056363 (NICONOVUM AB ET AL) раскрывается никотинсодержащий зернистый материал, который может быть покрыт пленкообразующим полимером. Данные о том, что данный полимер может не содержать никотин, отсутствуют.

В патенте № EP 1666030 (PFIZER HEALTH AB) описываются никотинсодержащие пастилки. Сведения о том, что данные пастилки могут иметь пленочное покрытие, содержащее пленкообразующий полимер, а также о том, что указанное пленочное покрытие дополнительно не содержит никотин и буферный раствор, отсутствуют.

Определения

Определения, приведенные ниже, с учетом соответствующих изменений применимы к выражениям, аналогичным тем, определения которым даны ниже.

В настоящем документе термин «активный фармацевтический ингредиент (АФИ)», также упоминаемый как «лекарственное вещество», означает вещество или смесь веществ, которые предназначены для применения при производстве лекарственного (медицинского) продукта и которые становятся активным ингредиентом лекарственного продукта при применении во время производства лекарственного средства. Такие вещества предназначены для обеспечения фармакологической активности или другого непосредственного эффекта во время диагностики, терапии, облегчения состояния, лечения или профилактики заболевания, либо для воздействия на структуру или функцию тела.

В настоящем документе термин «интраоральный» означает локализацию внутри ротовой полости.

В настоящем документе термин «высвобождать», используемый как глагол, означает выделение АФИ (в данном случае - никотина) из дозированной формы и переход АФИ в растворимую форму для последующего абсорбирования. Термин «высвобождение», используемый как существительное, следует понимать соответствующим образом.

В настоящем документе термин «органолептически неприятное ощущение» означает ощущение в ротовой полости, воспринимаемое как негативное. Не имеющими ограничительного характера примерами таких ощущений являются раздражение, едкость, изменение вкуса и утрата вкуса, чувство жжения, стягивания, горечи и покалывания, посторонние привкусы, такие как кислый, соленый, металлический, мыльный, плесневелый, серный, острый и жирный, а также неприятные привкусы. Указанные органолептически неприятные ощущения могут быть вызваны АФИ (в данном случае - никотином) или неактивными эксципиентами. Не имеющими ограничительного характера примерами таких ощущений, вызванных именно никотином, являются раздражение, едкость, чувство жжения, горечи и покалывания, посторонние привкусы, такие как кислый, соленый, металлический, мыльный и жирный, а также неприятные привкусы. Настоящая заявка включает органолептически неприятные ощущения независимо от их интенсивности.

В настоящем документе термин «органолептически неприятное вещество» означает вещество, которое может вызывать органолептически неприятное ощущение. Органолептически неприятные вещества могут включать АФИ (в данном случае - никотин) и неактивные эксципиенты. Установить, вызывает вещество органолептически неприятное ощущение или нет, можно при помощи способов, известных в данной области, таких как часто используемые способы описания органолептических характеристик продуктов питания и напитков, например вина. Не имеющие ограничительного характера примеры таких способов можно найти, например, в Sensory Evaluation A practical Handbook, Sarah E. Kemp, Tracey Hollowood и Joanne Hort, Wiley-Blackwell 2011, Sensory Evaluation Techniques, четвертое издание, Morten C. Meilgaard, Gail Vance Civille и B. Thomas Carr, CRC Press 2007, и Sensory Evaluation of Food, Principles and Practices, второе издание, Harry T. Lawless и Hildegarde Heymann, Springer, 2010 г.

В настоящем документе термин «посторонний привкус» означает неприятный вкус или неприятное послевкусие.

В настоящем документе термин «герметизировать» означает частичное или полное покрытие.

В настоящем документе термин «ядро» означает твердую фармацевтическую дозированную форму без покрытия. Иными словами, ядро - это то, на что наносят покрытие для получения твердой фармацевтической дозированной формы с покрытием. Также можно сказать, что ядро герметизировано покрытием для получения твердой фармацевтической дозированной формы с покрытием.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение предназначено для решения проблемы, заключающейся в необходимости уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, вызываемых одним или более органолептически неприятными веществами, высвобождающимися в ротовой полости из твердой никотинсодержащей фармацевтической дозированной формы.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает получение твердой фармацевтической дозированной формы для высвобождения никотина в ротовой полости, которая содержит ядро, герметизированное по меньшей мере одним пленочным покрытием, причем ядро содержит никотин и причем пленочное покрытие содержит по меньшей мере один пленкообразующий полимер и по меньшей мере один компонент для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений.

Дозированная форма может необязательно содержать дополнительный АФИ, например ацетат цинка и другие соли или комплексы с цинком.

Указанное уменьшение органолептически неприятных ощущений предпочтительно должно в незначительной степени снижать фармацевтический эффект никотина или АФИ.

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает получение терапевтических систем, составляющих предмет настоящего изобретения, вместе с одним или более видами дополнительной никотинзаместительной терапии (такой как трансдермальные пластыри, жевательные резинки, ароматизирующие аэрозоли для ротовой полости и т.п.).

Дозированные формы и терапевтические системы, составляющие предмет настоящего изобретения, могут использоваться в медицине при лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, Синдрома Жиля де ла Туретта, язвенного колита и набора веса после отказа от курения.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящая твердая фармацевтическая дозированная форма преимущественно рассасывается во рту, где никотин высвобождается и взаимодействует с интраоральными чувствительными рецепторами, например вкусовыми рецепторами и рецепторами тройничного нерва. В предпочтительном варианте осуществления никотин абсорбируется по существу слизистой оболочкой ротовой полости. Не имеющие ограничительного характера примеры указанной фармацевтической дозированной формы представляют собой таблетки, предназначенные для полного растворения в ротовой полости, такие как пастилки, сублингвальные таблетки, буккальные таблетки и таблетки для рассасывания в ротовой полости. Указанная твердая фармацевтическая дозированная форма не предназначена для глотания.

Никотин предназначен предпочтительно для лечения табачной зависимости.

В предпочтительных вариантах осуществления никотин может присутствовать в любой фармацевтически приемлемой форме, такой как никотиновая соль, никотин в форме свободных оснований, производные никотина, такие как никотиновая катионообменная смола, никотиновый комплекс включения или никотин в любом нековалентном связывании, никотин, связанный с цеолитами, никотин, связанный с целлюлозой, включая микрокристаллическую целлюлозу, или микрогранулами крахмала, и/или их смеси.

Настоящая проблема представляет особый интерес и в отношении определенных эксципиентов, не имеющими ограниченного характера, примерами которых являются буферные растворы, такие как карбонат (включая бикарбонат или сесквикарбонат), глицинат, различные фосфатные системы, такие как трехзамещенный фосфат натрия, двузамещенный гидрофосфат натрия; и трикалийфосфата, гидроортофосфата калия, глицерофосфата или цитрата щелочного металла (такого как калий или натрий, либо аммоний), например трехзамещенного цитрата натрия и трехзамещенного цитрата калия, различных гидроксидов, аминокислот и их смесей, и других эксципиентов, которые могут вызывать органолептически неприятные ощущения.

При введении АФИ, такого как никотин, в составе твердой фармацевтической дозированной формы АФИ непрерывно высвобождается в течение всего времени, пока дозированная форма находится во рту. При отсутствии сосания или другого механического воздействия на дозированную форму высвобождается меньше АФИ и меньше эксципиентов, чем в том случае, когда дозированная форма подвергается активному рассасыванию и/или иному механическому воздействию. При прекращении сосания и/или другого механического воздействия на дозированную форму указанные органолептически неприятные ощущения, как правило, не уменьшаются в достаточной степени.

Один из способов достаточного уменьшения указанных органолептически неприятных ощущений при приеме пастилки или сублингвальной таблетки может заключаться в удалении дозированной формы из ротовой полости и повторном помещении ее рот после того, как органолептически неприятные ощущения ослабнут в достаточной степени. Однако это очень неудобный способ уменьшения указанных органолептически неприятных ощущений. В случае быстрорастворимых таблеток и таблеток для быстрого рассасывания данный вариант неприемлем, так как данные таблетки распадутся на части при попытке извлечения изо рта.

Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в удержании дозированной формы в ротовой полости до тех пор, пока она по существу не растворится или не рассосется, и в то же время уменьшении органолептически неприятных ощущений. Если вместо этого дозированная форма будет временно удаляться из ротовой полости, как описано выше, это будет не только очень неудобно, но и временно воспрепятствует высвобождению АФИ, что, как правило, нежелательно, в частности потому, что может нарушать намеченный режим дозирования.

Ингредиенты, присутствующие в указанных таблетках, которые, по-видимому, могли бы способствовать снижению органолептически неприятных ощущений, содержат один или более ароматизаторов и один или более подсластителей. Следовательно, указанные один или более ароматизаторов и указанные один или более подсластителей не вызывают достаточного уменьшения органолептически неприятных ощущений, связанных с интраоральным высвобождением никотина из таблетки. Одна из причин того, что один или более ароматизаторов и один или более подсластителей не вызывают достаточного уменьшения указанных органолептически неприятных ощущений, может заключаться в необходимости растворения никотина в слюне для дальнейшего абсорбирования. Органолептически неприятные ощущения, вызванные никотином, невозможно уменьшить после растворения никотина в ротовой полости. То же самое справедливо и в отношении эксципиентов, вызывающих органолептически неприятные ощущения.

Настоящее изобретение предлагает решение указанной выше проблемы уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, вызванных одним или более органолептически неприятными веществами, высвобождающимся в ротовой полости и/или в глотке из твердой никотинсодержащей фармацевтической дозированной формы. Решение заключается в обеспечении указанной твердой дозированной формы по меньшей мере с одним пленочным покрытием, предназначенным для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, которое содержит по меньшей мере один пленкообразующий полимер и по меньшей мере один компонент, необходимый для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, которые в комбинации уменьшают по меньшей мере одно из указанных органолептически неприятных ощущений.

Указанный по меньшей мере один компонент для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений мог бы, в качестве примера, но не исключительно, представлять собой один или более ароматизаторов и/или один или более подсластителей.

В предпочтительном варианте осуществления указанное по меньшей мере одно пленочное покрытие не содержит никотин и не содержит любой другой АФИ и/или любой буферный раствор.

Указанное уменьшение органолептически неприятных ощущений предпочтительно не оказывает существенного влияния на высвобождение никотина.

Ядро настоящей твердой дозированной формы предпочтительно имеет массу от 50 мг до 2000 мг, более предпочтительно - от 90 мг до 1200 мг. Пленочное покрытие, расположенное на ядре, имеет массу от 1% до 15% от массы ядра.

Толщина пленочного покрытия влияет на степень уменьшения органолептически неприятных ощущений. Предпочтительно пленочное покрытие имеет среднюю толщину от 10 до 500 микрон, более предпочтительно - от 20 до 250 микрон, наиболее предпочтительно - от 30 до 150 микрон. Фактическая толщина пленки выполнена с возможностью зависимости от различных параметров, таких как вид органолептического ощущения, которое необходимо уменьшить, концентрация ароматизатора, тип используемых вкусовых соединений и подсластителей, а также их относительное содержание и количество. Толщину пленки можно измерить с помощью различных способов, известных в данной области, таких как РЭМ (растровая электронная микроскопия), цифровой микрометр, рентгенологическая микротомография, терагерцовая пульсовая визуализация и т.п. См. также, например, Quantitative Analysis of Film Coating in a Pan Coater Based on In-Line Sensor Measurements, Jose D. Perez-Ramos et al, AAPS PharmSciTech 2005; 6(1) статья 20, Nondestructive analysis of tablet coating thicknesses using terahertz pulsed imaging. J Pharm Sci. 2005; 94:177Y183. Fitzgerald AJ, Cole BE, Taday PF., Hancock B, Mullarney MP. X-ray microtomography of solid dosage forms. Pharm Technol. 2005; 29:92Y100.

Быстрое растворение или рассасывание по меньшей мере одного пленочного покрытия является средством, препятствующим нарушению высвобождения никотина. Таким образом, важно добиться того, чтобы в существенной степени по меньшей мере одно пленочное покрытие быстро растворялось или рассасывалось, предпочтительно менее чем за 2 минуты, более предпочтительно - менее чем за 1 минуту, наиболее предпочтительно - менее чем за 30 секунд с момента введения.

Слишком продолжительное время высвобождения никотина может снизить удобство использования. Следовательно, твердая дозированная форма предпочтительно высвобождает никотин в течение 30 минут, более предпочтительно - в течение 15 минут с момента введения.

Пленкообразующие полимеры могут быть выбраны не имеющим ограничительного характера образом из эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилгидроксиэтилцеллюлоза (МГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), этилгидроксилэтилцеллюлоза (ЭГЭЦ), а также других пленкообразующих полимеров, таких как сополимер метакриловой кислоты типа С - карбоксиметилцеллюлоза натрия, полидекстрозы, полиэтиленгликоля, полимеров акрилата (например, поливинилакрилата (ПВА)), привитых сополимеров поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, комплекса поливинилпирролидона (ПВП), такого как повидон, поливиниловый спирт, микрокристаллическая целлюлоза, каррагенан, прежелатинизированный крахмал, полиэтиленгликоль, и их комбинаций. Как правило, молекулярная масса (средневесовая и/или среднечисловая) полимера составляет от 1000 до 10000000, предпочтительно - от 10000 до 1000000, в соответствии с измерениями методом гельпроникающей хроматографии.

К пленкообразующему полимеру необязательно можно добавить пластификатор для усиления растекания и пленкообразующей способности. Примерами подходящих пластификаторов являются глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (PEG 200-6000), органические эфиры, например триацетин (глицерилтриацетат), триэтилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат, дибутилсебацинат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, трибутилцитрат и масла/глицериды, такие как фракционированное кокосовое масло, касторовое масло и дистиллированные ацетилированные моноглицериды. Дополнительно или альтернативно в состав могут включаться поверхностно-активные вещества для облегчения введения ароматизаторов и усиления проникающих свойств и способности к растеканию жидкого покрытия. Не имеющими ограничительного характера примерами поверхностно-активных веществ являются полисорбаты, полученные из пегилированного сорбитана, этерифицированного жирными кислотами, такие как Полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат), Полисорбат 40 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат), Полисорбат 60 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат), Полисорбат 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат) (например, Tween 80, Tween 40, Tween 20), лаурилсульфат натрия (SLS), поверхностно-активные вещества на основе полоксамера, т.е. поверхностно-активные вещества на основе блочных сополимеров этиленоксида-пропиленоксида и другие поверхностно-активные вещества с высоким значением HLB.

Вещества, препятствующие слипанию/скользящие вещества, могут быть выбраны не имеющим ограничительного характера образом из таких соединений, как тальк, стеарат магния, каолин, коллоидный диоксид кремния и глицерилмоностеарат. Указанные выше агенты также могут быть включены для уменьшения слипания.

Ароматизаторы могут быть выбраны не имеющим ограничительного характера образом из натуральных или синтетических вкусовых агентов или ароматизаторов и могут добавляться в виде жидкостей и/или порошков. Вкусовые агенты или ароматизаторы могут быть выбраны из эфирных масел, включая дистилляцию, экстракцию растворителем или холодный отжим измельченных цветов, листьев, кожуры или мякоти целых фруктов, содержащих смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенций, включая либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических веществ, составленные таким образом, чтобы соответствовать натуральному вкусу фруктов (например, клубники, малины, черной смородины, банана, дыни, вишни, маракуйи, ананаса, персика, ежевики, манго, папайи, гуавы, клюквы, морошки, фиалки, граната, груши, яблока); искусственных и натуральных сваренных и алкогольных напитков (например, коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина); табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовых соков, включая выжатый сок из вымытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин, лайм и другие цитрусовые; мяты кудрявой, мяты перечной, мяты лимонной, гаультерии, корицы, какао, ванили, лакрицы, ментола, эвкалипта, аниса, орехов (например, арахиса, кокоса, фундука, каштана, грецкого ореха, ореха кола), миндаля, изюма и имбиря; а также порошка и пудры.

Подсластители могут быть выбраны не имеющим ограничительного характера образом из синтетических или натуральных сахаров, т. е. любой формы углеводов, подходящей для использования в качестве подсластителя, а также так называемых искусственных подсластителей, таких как сахарин, сахарин натрия, аспартам, например NutraSweet®, ацесульфам или Ацесульфам K®, ацесульфам калия, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалкон, миракулин, монеллин, стевиозид, например, Stevia®, неотам, N-замещенные производные аспартама, цикламовая кислота и ее соли, а также алитам. Также подсластители могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбит и ксилит, моносахаридов, включая сахара, экстрагированные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахарозу), декстрозу (также называемую глюкозой), фруктозу (также называемую левулезой) и лактозу (также называемую молочным сахаром); сорбита, манита, глицерина, ксилита, эритрита, мальтитного сиропа (или гидрогенизированного гидролизованного крахмала), изомальта, лактита; и смесей сахаров, включая крахмальную патоку (например, гидролизаты крахмала, содержащие смесь декстрозы, мальтозы и ряда сложных сахаров), инвертный сироп (например, сахарозу, инвертированную инвертазой (также называемой инвертином или сахаразой), содержащий смесь декстрозы и фруктозы), сиропы с высоким содержанием сахара, такие как патока и мед, содержащие смесь определенной левулезы, декстрозы, мальтозы, лактита, сахарозы, смол, декстрина и высших сахаров; и солода или экстрактов солода.

Также в композицию пленки могут быть включены другие вспомогательные вещества, такие как красители, замутнители, агенты для придания блеска, порообразующие агенты, стабилизаторы эксципиентов.

Дозированные формы, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть приготовлены с помощью одной из технологий, относящихся к ряду стандартных технологий и с использованием стандартного оборудования, которые известны специалистам в данной области (см., например, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, 3-е издание (1986 г.) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro (ред.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19-е издание (1995 г.)). В одном варианте осуществления ядро, содержащее никотин, сначала формируется с помощью известных технологий производства таблеток, а затем покрывается раствором, содержащим пленкообразующий полимер.

Для смешивания компонентов композиций, составляющих предмет настоящего изобретения, можно использовать стандартное смесительное оборудование. Длительность периода смешивания, вероятно, будет варьироваться в зависимости от используемого оборудования, и специалисту в данной области не составит труда определить подходящее время смешивания заданной комбинации ингредиентов путем проведения стандартных экспериментов.

Неожиданно было обнаружено, что после по существу исчезновения пленочного покрытия с поверхности твердой дозированной формы сохраняется уменьшение органолептически неприятных ощущений.

Также неожиданно было обнаружено, что когда указанные компоненты, предназначенные для снижения органолептически неприятных ощущений, включают в ядро твердой дозированной формы, а не в пленочное покрытие, указанные органолептически неприятные ощущения не уменьшаются в достаточной степени.

После растворения пленочное покрытие само по себе оказывает ограниченное влияние на уменьшение органолептически неприятных ощущений. Компонент для снижения указанных ощущений, такой как ароматизатор или подсластитель, сам по себе может оказывать ограниченное влияние на уменьшение органолептически неприятных ощущений. Неожиданно было обнаружено, что комбинированный эффект пленочного покрытия и по меньшей мере одного дополнительного компонента, предназначенного для уменьшения указанных ощущений, обеспечивает получение более выраженного эффекта, чем сумма эффектов пленочного покрытия самого по себе и по меньшей мере одного дополнительного компонента самого по себе.

Уменьшение органолептически неприятных ощущений подразумевает лучшее соблюдение больным предписанного режима терапии, что может привести к повышению эффективности лечения.

ПРИМЕРЫ

Примеры вариантов осуществления и производства настоящего состава, а также примеры испытаний настоящих составов, приведенные ниже, не имеют ограничительного характера и представлены в целях иллюстрации настоящего изобретения. Специалист в данной области может выполнить следующие примеры, входящие в объем настоящего изобретения, в соответствии с формулой изобретения, представленной ниже. Ингредиенты, указанные в примерах ниже, можно заменить эквивалентными ингредиентами. Комбинация ядер таблеток и пленочных покрытий в представленных примерах носит произвольный характер. Любое пленочное покрытие можно комбинировать с любым ядром таблетки.

Пример 1

Способ производства

Композиция партии ядер таблеток представлена ниже в таблице A1. Материалы просеивают с помощью вибрационного сита с размером ячейки 1 мм и затем смешивают в соответствии со способами, известными в данной области, например, с помощью барабанного смесителя двухконусной конструкции в течение 10-30 минут. Затем смесь материалов спрессовывают в таблетки путем прямого прессования. Прессование порошка может быть выполнено, например с помощью ротационного таблеточного пресса с круглым вогнутым пуансоном 15 мм. Таблетки прессуют до достижения достаточной твердости, чтобы сделать возможным процесс нанесения покрытия и получить желательное время растворения in vivo.

Таблица 1A Компоненты ядра таблетки
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Никотин-полимерный комплекс (20% никотина)	1,5	15*
Сорбит	89,0	890
Ксилит	5,75	57,5
Бикарбонат натрия	0,25	2,5
Карбонат натрия	0,5	5
Мятная вкусовая добавка	1	10
Стеарат магния	1,5	15
ИТОГО	100,0	1000,000
* эквивалентно дозе 3,0 мг никотин-основания

В таблице 1B представлены многочисленные альтернативные примеры композиций ядер таблеток, не имеющие ограничительного характера.

Таблица 1В Компоненты ядра таблетки
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Никотин-полимерный комплекс (20% никотина)*	0,25-6,0	2,5-60
Сорбит	0-99,15	0-991,5
Ксилит	0-99,15	0-991,5
Манит	0-99,15	0-991,5
Бикарбонат натрия	0-1,0	0-15
Карбонат натрия	0-1,0	0-15
Вкусовая добавка (мятная и/или фруктовая и/или другая)	0,05-2,5	0,5-25
Сукралоза**	0-0,25	0-2,5
Стеарат магния	0,5-2,5	5-25
ИТОГО	100,0	1000,000
* или другой источник, эквивалентный 0,5-12 мг никотин-основания ** или другой высокоинтенсивный подсластитель, либо комбинация таких подсластителей

Пленочное покрытие таблеток может быть выполнено с помощью, например, стандартного современного дражировочного котла, оснащенного, помимо прочего, струйными форсунками с воздушным распылением для распределения жидкого пленочного покрытия и перфорированным барабаном соответствующего размера. Пленкообразующий раствор готовят путем добавления гидроксипропилметилцеллюлозы и пластификатора (если он включен в композицию) к очищенной воде (>85°C) с одновременным перемешиванием. Наиболее подходящая температура растворителя, применяемого для диспергирования гидроксипропилметилцеллюлозы, зависит от типа используемой гидроксипропилметилцеллюлозы. В литературе существуют обширные данные относительно приготовления пленки гидроксипропилметилцеллюлозы, например представленные производителями полимеров, такими как компания Dow Inc. См. http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1094/kw/prepare/session/L3RpbWUvMTMyMzY3MzM3Ny9zaWQvMkFoOUVuTGs%3D и http://dowwolff.custhelp.com/app/answers/detail/a_id/1181. Пленкообразующий раствор охлаждают до приблизительно 20°C; сукралозу добавляют, когда температура раствора составляет приблизительно 40°C. Раствор выдерживают при комнатных условиях по меньшей мере в течение 3 часов, после чего его гомогенизируют с помощью гомогенизатора Silverson. Затем добавляют смесь вкусовых добавок, содержащую полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат и мятную вкусовую добавку. Полученную смесь перемешивают до гомогенного состояния. Компоненты композиций для нанесения пленочного покрытия представлены ниже, тогда как в других примерах они представлены в виде количества, рассчитанного на единичную дозированную форму. Сумма «сухих эксципиентов», также упоминаемая как «содержание твердых веществ», обычно находится в диапазоне 5-25% вес./об. от общего количества раствора для нанесения покрытия. Выбранное фактическое содержание твердых веществ зависит от композиции и параметров нанесения покрытия.

Таблица 1C Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	79,7%	19,925
Полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат	0,3	0,075
Сукралоза*	8,0	2
Мятная вкусовая добавка (или, например, фруктовая вкусовая добавка)	12,0	3
Сумма «сухих» эксципиентов	100,0	25
Очищенная вода**	достаточное кол-во	-
* или другой высокоинтенсивный подсластитель, либо комбинация таких подсластителей ** очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия, например, к содержанию сухих веществ в диапазоне от 10% вес./вес. до 25% вес./вес.

Также можно включить краситель, например, диоксид титана.

Таблица 1D Компоненты альтернативного пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	80,45	32,28
Полиэтиленгликоль 400*	8,2	3,28
Полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат	0,1	0,04
Диоксид титана	6,0	2,4
Аспартам	4,0	1,6
Фруктовая вкусовая добавка (или, например, мятная вкусовая добавка)	1,25	0,5
Сумма «сухих» эксципиентов	100,0	40
Очищенная вода*	достаточное кол-во	-
* Очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия

Таблица 1Е Компоненты дополнительных альтернативных пленочных покрытий, не имеющие ограничительного характера
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза¹	44,5-97,0	8,9-19,4
Полиэтиленгликоль 400²	0-25	0-5
Полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат³	0-0,5	0-0,1
Диоксид титана (необязательный ингредиент)	0-10	0-2
Сукралоза⁴	0,5-10	0,1-2
Фруктовая вкусовая добавка (или, например, мятная вкусовая добавка)⁵	2,5-10	0,5-2
Сумма «сухих» эксципиентов	100,0	20
Очищенная вода⁶	достаточное кол-во	-
¹Гидроксипропилметилцеллюлоза, например, может относиться к типу метилцеллюлозы E3, K4, E5 или F_VLV. Также гидроксипропилметилцеллюлозу можно частично или полностью заменить комбинацией других пленкообразующих полимеров. ² Можно заменить на пропиленгликоль, глицерин триацетин или другой пластификатор. ³ Можно заменить на другое поверхностно-активное вещество. ⁴ В альтернативном варианте осуществления лаурилсульфат натрия или эквивалентное поверхностно-активное вещество. ⁵В альтернативном варианте осуществления другой высокоинтенсивный подсластитель или комбинация таких подсластителей. Также подсластитель может быть включен во вкусовую добавку. ⁶ Очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия. Очищенная вода по существу испаряется во время процесса.

Пример 2

Способ производства таблеток в соответствии с примером 1

Таблица 2A Компоненты ядра таблетки
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Никотин-полимерный комплекс (20% никотина)*	1,67	10,0
Изомальт	93,56	561,36
Карбонат натрия	0,5	3,0
Мятная вкусовая добавка	1,67	10,02
Охлаждающий агент	0,1	0,6
Стеарат магния	2	12,0
Диоксид кремния (коллоидный)	0,5	3,0
ИТОГО	100	600
* эквивалентно дозе 2,0 мг никотин-основания. Если применяется никотин-полимерный комплекс с другой степенью содержания никотина, например 15%, то количество полиола регулируется соответствующим образом

Пленочное покрытие таблеток, указанное в таблице 2A, может быть выполнено с помощью, например, стандартного современного дражировочного котла, оснащенного струйными форсунками с воздушным распылением для распределения жидкого пленочного покрытия и перфорированным барабаном соответствующего размера. Пленкообразующий раствор готовят путем добавления гидроксипропилметилцеллюлозы к очищенной воде, после чего раствор выдерживают при комнатных условиях и добавляют поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль 400 и сукралозу при одновременном перемешивании. Раствор гомогенизируют с помощью гомогенизатора Silverson. Затем добавляют смесь вкусовых добавок, содержащую полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат и мятную вкусовую добавку. Полученную смесь перемешивают до гомогенного состояния.

Таблица 2B Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	56,5	14,13
Поливиниловый спирт	12	3,0
Полиэтиленгликоль 400*	16	4
Полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат	0,3	0,08
Сукралоза	7,2	1,8
Мятная вкусовая добавка	8	2
Сумма «сухих» эксципиентов**	100	25
Очищенная вода***	достаточное кол-во	-
* или другой пластификатор, например триацетин, т.е. 1,2,3-триацетоксипропан, глицерин или пропиленгликоль, которые обычно применяются в концентрации 10-35% в зависимости от массы полимера сумма эксципиентов, отличных от очищенной воды * очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия, например содержание сухих веществ может составлять 16% вес./вес.

Пример 3

В соответствии с примером 2, где общая масса ядра таблетки составляет 650 мг, с использованием овальных пуансонов 14,5 мм, но без бикарбоната натрия и/или карбоната натрия (что компенсируется количеством манита). Кроме того, компоненты пленочного покрытия представлены в таблице 3A.

Таблица 3A Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	56,5	14,13
Поливиниловый спирт	12	3,0
Полиэтиленгликоль 400	16,3	4,08
Сукралоза	7,2	1,8
Мятная вкусовая добавка	8	2
Сумма «сухих» эксципиентов*	100	25,0
Очищенная вода**	достаточное кол-во	-
* сумма эксципиентов, отличных от очищенной воды ** очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия, например содержание сухих веществ может составлять 16% вес./вес.

Пример 4

Способ производства в соответствии с примером 1.

Таблица 4A Компоненты ядра таблетки
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Никотин-полимерный комплекс (20% никотина)*	2,0	20
Манит	93,5	744
Бикарбонат натрия	0,5	4,0
Карбонат натрия	0,5	4,0
Фруктовая вкусовая добавка	1	8,0
Стеарат магния	2,5	20,0
ИТОГО	100	800,0
* эквивалентно дозе 4,0 мг никотин-основания. Если эквивалентное количество никотин-основания достигается за счет никотин-полимерного комплекса с другой степенью содержания никотина, например 15%, или битартрата никотина, то количество полиола регулируется соответствующим образом

Пленочное покрытие таблеток может быть выполнено с помощью, например, стандартного современного дражировочного котла, оснащенного, помимо прочего, струйными форсунками с воздушным распылением для распределения жидкого пленочного покрытия и перфорированным барабаном соответствующего размера.

Таблица 4B Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	75	26,25
Триацетин*, т.е. 1,2,3-триацетоксипропан	7,5	2,625
Полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат	0,1	0,035
Сукралоза	7,4	2,59
Мятная вкусовая добавка	10	3,5
Сумма «сухих» эксципиентов	100	35
Очищенная вода**	достаточное кол-во	-
* можно заменить на другой пластификатор, такой как полиэтиленгликоль 1000 ** очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия. Концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы может составлять, например, 7% вес./вес.

Пример 5

Способ производства в соответствии с примером 1

Таблица 5A Компоненты ядра таблетки
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Никотин ß-циклодекстрин	8,55	8,55*
ß-циклодекстрин	68,1	68,1
Ксилит	10	10
Кросповидон (поливинилпирролидон)	2	2
Безводный карбонат натрия	5	5
Мятная вкусовая добавка	5	5
Стеарат магния	0,9	0,9
Коллоидный диоксид кремния	0,45	0,45
ИТОГО	100	100
* эквивалентно 1,0 мг дозе никотин-основания

Таблица 5B Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	74	7,4
Полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат	0,1	0,01
Сукралоза	4,9	0,49
Ацесульфам калия (калий 6-метил-2,2-диокси-оксатиазин-4) Олеат	4	0,4
Аспартам (N-(L-α-аспартил)-L-фенилаланин)	2	0,2
Мятная вкусовая добавка	15	1,5
Сумма «сухих» эксципиентов	100	10
Очищенная вода*	достаточное кол-во	-
* Очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия, например 24% вес./вес.

Пример 6

Компоненты ядра таблетки в соответствии с примером 4.

Пленочное покрытие таблеток может быть выполнено с помощью, например, стандартного современного дражировочного котла, оснащенного, помимо прочего, струйными форсунками с воздушным распылением для распределения жидкого пленочного покрытия и перфорированным барабаном соответствующего размера. Пленкообразующий раствор готовят путем добавления гидроксипропилметилцеллюлозы к очищенной воде при одновременном перемешивании. Пленкообразующий раствор охлаждают до приблизительно 20°C; сукралозу и ацесульфам калия добавляют, когда температура раствора составляет приблизительно 40°C. Раствор выдерживают при комнатных условиях по меньшей мере в течение 3 часов, после чего его гомогенизируют с помощью гомогенизатора Silverson. Затем добавляют смесь вкусовых добавок, содержащую полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат и мятную вкусовую добавку. Полученную смесь перемешивают до гомогенного состояния.

Таблица 6B Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	70	24,3
Диоксид титана	3	1,05
Пропиленгликоль	9	3,15
Полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат	0,1	0,035
Аспартам	4,9	1,715
Ацесульфам калия	3	1,05
Мятная вкусовая добавка	10	3,5
Сумма «сухих» эксципиентов	100	35
Очищенная вода*	достаточное кол-во	-
* Очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия

Пример 7

В соответствии с примером 6, но с использованием следующей композиции для нанесения пленочного покрытия:

Таблица 7B Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	77,3	11,595
Диоксид титана	3	0,45
Полиэтиленгликоль 400	1,5	0,225
Лаурилсульфат натрия	0,3	0,045
Аспартам	4,9	0,735
Ацесульфам калия	3	0,45
Мятная вкусовая добавка	10	1,5
Сумма «сухих» эксципиентов	100	15
Очищенная вода*	достаточное кол-во	-
* Очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия

Пример 8

Покрытие в соответствии с примером 4.

Таблица 8A Компоненты ядра таблетки
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Никотин-полимерный комплекс (20% никотина)*	1,25	7,5
Манит	93,98	563,88
Дигидрат ацетата цинка**	0,67	4,02
Карбонат натрия	0,5	3
Мятная вкусовая добавка	1	6
Охлаждающий агент	0,1	0,6
Стеарат магния	2,5	15
ИТОГО	100	600
* эквивалентно дозе 4,0 мг никотин-основания. Если применяется никотин-полимерный комплекс с другой степенью содержания никотина, например 15%, то количество полиола регулируется соответствующим образом ** эквивалентно дозе 2,0 мг цинка

Пример 9

Способ производства ядра таблетки в соответствии с примером 1, но с использованием круглых пуансонов 6 мм.

Таблица 9A Компоненты ядра таблетки
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Никотин-полимерный комплекс (20% никотина)*	2,5	2,5
Манит	72,25	72,25
2-пирролидинон, 1-винил гомополимер (ПВП)	18	18
Безводный карбонат натрия	2,5	2,5
Мятная вкусовая добавка	3	3
Стеарат магния	1,75	1,75
ИТОГО	100	100
* эквивалентно дозе 1,5 мг никотин-основания

Способ производства покрытия в соответствии с примером 1C.

Таблица 9B Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	76,8	7,68
Полиоксиэтилен (80) сорбитан моноолеат	0,2	0,02
Аспартам	4	0,4
Ацесульфам калия	4	0,4
Фруктовая вкусовая добавка	15	1,5
Сумма «сухих» эксципиентов	100	10
Очищенная вода*	достаточное кол-во	-
* Очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия

Пример 10

Способ производства

Композиции для двух ядер таблеток представлены ниже в таблице 10A. Базовые гранулированные материалы просеивают с помощью вибрационного сита с размером ячейки 1 мм и затем смешивают, используя способы, известные в данной области, например с помощью барабанного смесителя двухконусной конструкции в течение 10-30 минут. Затем смешанные материалы смачивают очищенной водой. Влажную массу подают в экструдер для образования гранул. Полученные гранулы высушивают посредством любого способа, известного в данной области, такого как сушка в кипящем слое. Затем базовые гранулы просеивают через сито №200, чтобы получить подходящий размер частиц (как правило, 75 мкм). После этого базовые гранулы смешивают с активным ингредиентом никотином, по меньшей мере одним буферным агентом, ароматизаторами и подсластителями. После перемешивания и просеивания к смеси добавляют смазывающее вещество или скользящее вещество. Таблетки прессуют до достижения достаточной твердости, чтобы сделать возможным процесс нанесения покрытия и получить желательное время растворения in vivo.

Таблица 10A Компоненты ядра
Ингредиенты	Состав 10A, мг/часть	Состав 10B, мг/часть
Базовая гранула:
Манит	175,8	1034,9
Бикарбонат калия	0,45	2,80
Карбонат натрия Полиэтиленгликоль 400*	3,67	22,75
Альгинат натрия	10,30	63,70
Ксантановая камедь	1,99	12,25
Поликарбофил кальция Ацесульфам калия	5,13	31,73
Сухие смешанные компоненты: вкусовая добавка
Никотин-полимерный комплекс	22,22	22,22
Бикарбонат калия	0,58
Безводный карбонат натрия	4,63
Аспартам		6,00
Ацесульфам калия	1,50
Мятная вкусовая добавка	21,25	1,2
Стеарат магния	2,50	2,50
Общая масса ядра таблетки, мг	250	1200

Таблица 10B Компоненты пленочного покрытия
Ингредиенты	Процент (вес./вес.)	Состав 10 A, мг/часть	Состав 10 B, мг/часть
Гидроксипропилметилцеллюлоза	77,3	4,83	23,19
Диоксид титана	3	0,19	0,90
Полиэтиленгликоль 400	1,5	0,094	0,45
Лаурилсульфат натрия	0,3	0,019	0,09
Аспартам	4,9	0,31	1,47
Ацесульфам калия	3	0,19	0,90
Мятная вкусовая добавка	10	3	3,00
Сумма «сухих» эксципиентов	100	8,633	30
Очищенная вода*	достаточное кол-во	-	-
* Очищенную воду добавляют в достаточном количестве для получения содержания сухих веществ, подходящего к выбранным параметрам нанесения покрытия

Соответствующие количества веществ в двух указанных составах 10A и 10B можно варьировать в диапазоне ±15% (вес./вес.), предпочтительно – в диапазоне ±5% (вес./вес.), посредством чего исключается отклонение от желательных характеристик соответствующих составов.

Пример 11

Результаты сенсорных исследований подтвердили неожиданные выводы об уменьшении неприятных ощущений. 16 участников исследования (здоровые добровольцы; 8 мужчин и 8 женщин в возрасте от 34 до 64 лет, курильщики или пациенты на никотинзаместительной терапии) полностью выполнили программу исследования, в ходе которого сравнивали два состава никотиновых пастилок по 4 мг; пастилка A, без покрытия, со всеми ароматизаторами и подсластителями, включенными в ядро таблетки; пастилка B с дополнительным пленочным покрытием. Дополнительное пленочное покрытие пастилки B содержало часть ароматизаторов и подсластителей, причем такое же количество указанных веществ было исключено из ядра пастилки. Следовательно, общее количество ароматизаторов и подсластителей в обеих пастилках было одинаковым. Ядра пастилок A и B имели одинаковую композицию, за исключением количества ароматизаторов и подсластителей.

Результаты показали, что оценки ощущений покалывания/жжения отличались в значительной степени: 12 из 16 участников выставили самый низкий балл по пятибалльной шкале (практическое отсутствие жжения/покалывания) после 30 секунд испытаний состава B, тогда как при испытаниях состава А самый низкий балл выставили 7 из 16 участников. Эффект пленки был устойчивым; после полного растворения пастилки 10 из 16 участников выставили самый низкий балл составу B, тогда как составу A самый низкий балл поставили 7 из 16 участников. Интервал между испытаниями каждого из составов для всех участников исследования составил по меньшей мере 30 минут. Шкала, применявшаяся для оценки ощущений покалывания/жжения, была пятибалльной.

Claims

1. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая представляет собой пастилку, сублингвальную таблетку, буккальную таблетку или таблетку для рассасывания в ротовой полости, для высвобождения никотина в ротовой полости, содержащая:

a) ядро, герметизированное по меньшей мере одним пленочным покрытием, причем ядро имеет массу от 50 мг до 2000 мг и содержит:

i. никотин-полимерный комплекс, и

ii. мятную или фруктовую вкусовую добавку, и

iii. один или несколько подсластителей, выбранных из группы, состоящей из сорбита, ксилита, маннита, сукралозы, изомальта, где

b) пленочное покрытие, содержит:

i. по меньшей мере один пленкообразующий полимер, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) или поливиниловый спирт,

ii. пластификатор, представляющий собой полиэтиленгликоль или триацетин, и/или

iii. поверхностно-активно вещество, представляющее собой полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, и

iv. по меньшей мере один подсластитель, представляющий собой сукралозу или аспартам, и по меньшей мере одну мятную или фруктовую вкусовую добавку, для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, причем по меньшей мере одно пленочное покрытие не содержит никотин и буферный раствор и имеет толщину от 10 до 500 микрон.

2. Дозированная форма по п. 1, которая содержит по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент, такой как соль цинка или цинковый комплекс.

3. Дозированная форма по п. 1 или 2, в которой ядро имеет массу 90-1200 мг и пленочное покрытие имеет толщину от 30 до 150 микрон.

4. Дозированная форма по п. 1 или 2, где ядро содержит:

a. никотин в количестве, соответствующем 0,5-12 мг никотин-основания,

b. сорбит 0-99,15% (вес./вес.),

c. ксилит 0-99,15% (вес./вес.),

d. маннит 0-99,15% (вес./вес.),

e. бикарбонат натрия 0-1,0% (вес./вес.),

f. карбонат натрия 0-1,0% (вес./вес.),

g. вкусовая добавка 0,05-2,5% (вес./вес.),

h. высокоинтенсивный подсластитель или комбинация высокоинтенсивных подсластителей 0-0,25% (вес./вес.) и

i. стеарат магния 0,5-2,5% (вес./вес.).

5. Дозированная форма по п. 4, в которой пленочное покрытие содержит:

i) пленкообразующий полимер приблизительно 80% (вес./вес.), поверхностно-активное вещество приблизительно 0,3% (вес./вес.), высокоинтенсивный подсластитель или комбинацию высокоинтенсивных подсластителей приблизительно 8% (вес./вес.), вкусовую добавку приблизительно 12% (вес./вес.); или

ii) пленкообразующий полимер приблизительно 80,5% (вес./вес.), пластификатор приблизительно 8% (вес./вес.), поверхностно-активное вещество 0,1% (вес./вес.), краситель приблизительно 6% (вес./вес.), высокоинтенсивный подсластитель или комбинацию высокоинтенсивных подсластителей приблизительно 4% (вес./вес.), вкусовую добавку приблизительно 1,25% (вес./вес.); или

iii) пленкообразующий полимер приблизительно 44,5-97,0% (вес./вес.), пластификатор от 0 до приблизительно 25% (вес./вес.), поверхностно-активное вещество от 0 до приблизительно 0,5% (вес./вес.), краситель от 0 до приблизительно 10% (вес./вес.), высокоинтенсивный подсластитель или комбинацию высокоинтенсивных подсластителей от 0,5 до приблизительно 10% (вес./вес.), вкусовую добавку от приблизительно 2,5 до приблизительно 10% (вес./вес.).