ES2649268T5 - Producto farmacéutico para la administración intraoral de nicotina que comprende trometamol como agente de tamponamiento - Google Patents

Producto farmacéutico para la administración intraoral de nicotina que comprende trometamol como agente de tamponamiento Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Producto farmacéutico para la administración intraoral de nicotina que comprende trometamol como agente de tamponamiento
Campo Técnico
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen nicotina para la administración intraoral de nicotina a un sujeto. Las formulaciones comprenden el tampón trometamol. También se contempla un método y un sistema para administrar nicotina así como el uso y producción de dichas formulaciones.
Antecedentes de la invención
La dependencia del tabaco y la reducción de la misma es una meta deseable. En años recientes, con el reconocimientos de los efectos perjudiciales de fumar tabaco, han habido numerosas campañas y programas por agencias gubernamentales y varios grupos de salud y otras organizaciones interesadas para difundir información sobre los efectos adversos para la salud resultantes de fumar tabaco. Además, y como resultado de este reconocimiento de los efectos perjudiciales, han habido muchos programas dirigidos a intentos de reducir la incidencia del tabaquismo.
La nicotina es un compuesto orgánico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el ingrediente adictivo principal en el tabaco usando en cigarrillos, cigarros, rapé y similares. La nicotina es también una droga adictiva, y los fumadores característicamente muestran una fuerte tendencia a recaer después de haber dejado de fumar con éxito durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más usada del mundo, tras la cafeína del café y el té.
El problema principal con fumar tabaco es sus enormes implicaciones en la salud. Se estima que las enfermedades relacionadas con fumar provocan unos 3-4 millones de muertes al año. De acuerdo con los Centros de Control y Prevención de Enfermedades, el fumar cigarrillos entre adultos - Estados Unidos, 1995. MMWR 1997; 46:1217 -1220 alrededor de 500.000 personas en los Estados Unidos de América mueren cada año como resultado del uso del tabaco. De hecho, el fumar en exceso está ahora reconocido como uno de los principales problemas de salud del mundo. Esta severa consecuencia de fumar tabaco ha empujado a muchas asociaciones médicas y autoridades de la salud a tomar acciones muy fuertes contra el uso del tabaco.
Incluso aunque está disminuyendo el consumo de tabaco en muchos países desarrollados hoy es difícil ver como las sociedades podría deshacerse de la segunda droga más usada del mundo. La incidencia del tabaquismo está todavía aumentando en muchos países, especialmente en países menos desarrollados.
La cosa más ventajosa que un fumador empedernido puede hacer es dejar de fumar completamente o al menos su hábito de fumar. La experiencia muestra sin embargo, que la mayoría de los fumadores encuentran esto extremadamente difícil ya que, principalmente, fumar tabaco da lugar a un trastorno de dependencia o ansia. La Organización Mundial de la Saluda ("OMS") tiene en su Clasificación Internacional de Trastornos un diagnóstico denominado Dependencia del Tabaco. Otras como la Asociación Psiquiátrica Americana denomina la adición Dependencia de la Nicotina. Está generalmente aceptado que estas dificultades para dejar de fumar provienen del hecho que los fumadores empedernidos son dependientes de la nicotina. Los factores de riesgo más importantes relacionados con la salud son, sin embargo, sustancia que se forman durante la combustión del tabaco, como productos de la brea, monóxido de carbono, aldehídos, y ácido cianhídrico.
Efectos de la Nicotina
La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo C5H4NC4H7NCH3 , derivado de la planta del tabaco. La nicotina se usa también como un insecticida. Aproximadamente 40 miligramos de nicotina como una única dosis pueden matar a un adulto (Índice Merck). La administración de nicotina (por ejemplo, en la forma de fumar un cigarrillo, cigarro o pipa) puede proporcionar una sensación agradable al fumador. Sin embargo, fumar tiene riesgos para la salud y es, por lo tanto, deseable formular una vía alternativa de administrar nicotina de una manera placentera e inofensiva que puede usarse para dejar de fumar y/o usarse como un reemplazo de fumar.
Cuando se fuma un cigarrillo, la nicotina se absorbe rápidamente en la sangre del fumador y alcanza el cerebro en el plazo de alrededor de diez segundos tras la inhalación. La absorción rápida de nicotina proporciona al consumidor una satisfacción rápida, o chute. La satisfacción dura habitualmente durante el tiempo de fumar el cigarrillo o durante un periodo de tiempo posterior a ello. La naturaleza venenosa, tóxica, cancerígena y adictiva de fumar ha proporcionado una motivación fuerte para desarrollar métodos, composiciones y dispositivos, que pueden usarse para abandonar el hábito de fumar cigarrillos.
Productos de reemplazo de la nicotina
Una manera de reducir el tabaquismo es proporcionar nicotina en una forma o manera distinta de fumar y se han desarrollado algunos productos para cumplir esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son actualmente los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.
Los éxitos en lograr la reducción en la incidencia del tabaquismo han sido relativamente pobres usando los productos actualmente conocidos. El estado de la técnica actual implica tanto enfoques conductuales como enfoques farmacológicos. Más del 80% de los fumadores de tabaco que han dejado inicialmente de fumar después de usar algún enfoque conductual o farmacológico para reducir individualmente la incidencia de fumar generalmente recaen y vuelven al hábito de fumar a su tasa anterior de fumar en el plazo de aproximadamente un periodo de tiempo de un año.
Como una ayuda para los que desean dejar de fumar hay varias maneras y formas de productos de reemplazo de nicotina disponibles en el mercado. Se han descrito varios métodos y maneras para disminuir el deseo de un sujeto de usar el tabaco, que comprende el paso de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma como se describe en, por ejemplo, la Patente U.S. Número 5.810.018 (espray que contiene nicotina oral), la Patente U.S. Número 5.939.100 (microesferas que contienen nicotina) y la Patente U.S. Número 4.967.773 (gragea que contiene nicotina).
Se ha informado de gotas nasales que contienen nicotina (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Las gotas nasales, sin embargo, son difíciles de administrar y no son convenientes para su uso en el trabajo o en otras situaciones públicas. Se conocen maneras de administrar nicotina por medio de la administración directa a la cavidad nasal mediante pulverización de la Patente U.S. Número 4,579.858, DE 3241 437 y WO/93 12764. Sin embargo, puede haber irritación nasal con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad en la administración también da como resultado la imprevisibilidad de la dosis de nicotina administrada.
Se ha informado del uso de parches cutáneos para la administración transdérmica de nicotina (Rose, en Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches cutáneos que contienen nicotina que están en amplio uso hoy en día pueden provocar irritación local y la absorción de nicotina es lenta y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.
También, son conocidos dispositivos de inhalación que se asemejan a un cigarrillo para la absorción de vapores de nicotina como se sugiere en la Patente U.S. N° 5.167.242. Dichos medios y métodos abordan los problemas asociados con la adición a la nicotina.
Un producto exitoso que se usa como un sustituto de fumar y/o como una ayuda para dejar de fumar y que se basa en la nicotina, es la goma de mascar Nicorette®. Este producto fue una de las primeras formas de reemplazo de la nicotina que se aprobó por la Food and Drug Administration (FDA) y es todavía uno de los productos de reemplazo de la nicotina más utilizados. La goma de mascar Nicorette® ha estado en el mercado en aproximadamente 60 países durante varios años. En esta goma de mascar la nicotina está presente en la formad de un complejo con un intercambiador de cationes insoluble (polacrilex) que se dispersa en una base de goma. La nicotina se libera lentamente de la goma debido al mascado y alcanzará niveles de plasma similares como cuando se fuma un cigarrillo después de aproximadamente 30 minutos dependiendo de la técnica de mascado, es decir lenta o activa. Las patentes relacionadas con este producto son por ejemplo, la Patente U.S. Número 3.877.468, la Patente U.S. Número 3.901.248 y la Patente U.S. Número 3.845.217.
Estado de la técnica y problemas de la misma
La WO 02/102357 divulga una goma de mascar que contiene nicotina recubierta. Esta goma proporciona absorción transmucosal mejorada de la nicotina en la cavidad oral. De este modo se logra más de una sensación de satisfacción similar al cigarrillo y una reducción más rápida de la necesidad de fumar. Los tampones propuestos en la WO 02/102357 poseen regusto, sin embargo, y necesitan añadirse uno o más agentes aromatizantes a la goma para cubrir el sabor de regusto.
La WO 03/055486 divulga un espray bucal que comprende nicotina en cualquier forma de administración a la cavidad oral estando alcalinizado por tamponamiento y/o regulación del pH. Se sugieren los tampones como carbonatos, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino.
Los problemas con el regusto de los tampones puede surgir también con todas las otras formulaciones farmacéuticas que contienen nicotina para la administración oral, como espráis bucales, comprimidos masticables, comprimidos, grageas, cápsulas, microgeles rellenos de lípidos, películas orales y diferentes formulaciones tipo caramelo.
Por lo tanto, existe una necesidad de mejorar las formulaciones farmacéuticas que contienen nicotina para la administración oral para evitar el regusto de los tampones usados.
Sumario de la Invención
La presente invención proporciona una formulación oral farmacéutica tamponada en la forma de un espray bucal que comprende nicotina, caracterizada porque la formulación está tamponada con al menos trometamol como el único tampón, o como el tampón principal.
También se proporciona una formulación oral de acuerdo con la invención para su uso en la obtención de una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la necesidad de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensación de fumar sin fumar.
También se proporciona una formulación oral de acuerdo con la invención para su uso en administrar nicotina a un sujeto.
También se proporciona una formulación oral de acuerdo con la invención para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona el uso de nicotina para la producción de una formulación oral de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente de dependencia del tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
Cuando se formula un producto médico destinado a disolverse en la cavidad oral las características organolépticas son esenciales. En muchos casos hay una necesidad de obtener el pH óptimo en la cavidad oral para ser capaces de alcanzar la absorción suficiente del ingrediente activo. Usando un agente de tamponamiento en el producto puede ajustarse dicho pH. Sin embargo, más comúnmente los agentes de tamponamiento usados poseen distintos regustos. Por lo tanto, se añaden habitualmente uno o más agentes aromatizantes a la formulación para cubrir estos regustos. Además, los agentes aromatizantes también se usan en la formulación para lograr un producto con sabor agradable. La posibilidad de usar un agente de tamponamiento sin regusto, facilita el trabajo de formulación y reducir la complejidad del proceso aromatizante. El agente de tamponamiento trometamol no poses sabor intrínseco y en consecuencia, se ha descubierto que el uso de trometamol en productos para la absorción oral es beneficioso.
En vista de las desventajas anteriores conocidas en la técnica cuando se intenta administrar nicotina a un sujeto para obtener una absorción transmucosal de nicotina en la cavidad oral del sujeto la presente invención proporciona un producto nuevo y mejorado para obtener la absorción transmucosal de nicotina en la cavidad oral del sujeto, a la vez que se evita el regusto del tampón usado.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un producto eficiente y efectivo para la absorción de nicotina en un sujeto y evitar las desventajas de tales productos y métodos anteriormente conocidos.
Así, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica oral tamponada en la forma de un espray bucal que comprende nicotina, caracterizado porque la formulación está tamponada con al menos trometamol como el único tampón, o como el tampón principal.
También se describe en la presente un método para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto que comprende administrar a un sujeto una formulación oral que contiene nicotina en cualquier forma a la cavidad oral del sujeto y si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma en la formulación oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba en la circulación sistémica del sujeto así como un método para producir dicha formulación oral. En un espray bucal la nicotina está directamente disponible por lo que no necesita ser liberada como tal en la saliva como se ha mencionado anteriormente. Por lo tanto, la frase "si es necesario" se inserta en la frase anterior y en las frases correspondientes siguientes y en las reivindicaciones.
También se describe en la presente un método para obtener reducción en la necesidad de fumar o usar material que contiene tabaco y/o para proporcionar una sensación de la satisfacción de fumar sin fumar, que comprende los pasos de reemplazar al menos parcialmente el material que contiene tabaco con la formulación oral anteriormente mencionada, administrar a un sujeto una formulación oral que contiene nicotina en cualquier forma en la cavidad oral del sujeto y si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma de la formulación oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba por el sujeto.
Además, también se describe un sistema para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto, que comprende dicha formulación oral y al menos otro medio para obtener la reducción de la necesidad de fumar o usar tabaco así como un sistema para obtener la reducción de la necesidad de fumar o uso del tabaco de otra manera y/o para proporcionar una sensación de la satisfacción de fumar sin fumar, que comprende una formulación oral como se describe anteriormente y al menos otro método para obtener la reducción de la necesidad de fumar o uso del tabaco de otra manera. Dicho sistema puede ser un sistema en el que al menos se selecciona otro método del grupo que consiste de administración a través de espráis bucales, espráis nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, grageas, comprimidos y métodos parenterales, métodos subcutáneos, y métodos transmucosales; u otro uso del tabaco.
Usando trometamol como en único tampón, o como el tampón principal, se resuelve en dicha formulación oral el problema anterior con el regusto de los tampones.
El trometamol, químicamente conocido como 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol, se denomina también trometamina, tris(hidroximetil)aminometano y TRIS. Es conocido como un "tampón biológico" y un "alcalinizante ", ver por ejemplo el Índice Merck, 13a Edición, 2001.
Se conocen los enemas que contienen nicotina que comprenden trometamol como tampón, ver Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, Junio 1998. Dichos enemas están destinados a tratar la colitis ulcerosa, es decir para tratamiento local. Esto difiere en esencia del presente uso, que es para tratamiento sistémico y para un uso totalmente diferente.
La Patente U.S. Número 5.824.334 divulga el trometamol como un tampón en un sustituto de cigarrillos tipo piruleta. Los dispositivos tipo piruleta no están previstas principalmente dentro de la presente invención.
La US 5.783.207 divulga un dispositivo tipo piruleta que comprende una matriz que contiene nicotina unida a un miembro de soporte de tal manera que la nicotina pueda administrarse a la cavidad oral chupando la matriz. La matriz puede contener un tampón como trometamol. La '207 desreivindica explícitamente el uso de gomas de mascar, comprimidos, grajeas y otras formas de dosificación no unidas a un miembro de soporte. Esto significa que la '207 está alejada de formas de dosificación que no comprenden un miembro de soporte. La presente invención no abarca formas de dosificación tipo piruleta u otras formas de dosificación que comprenden un miembro de soporte. Todas las realizaciones de la presente invención son tales que una vez que se han aplicado en la cavidad oral no necesitan ser sostenidas adicionalmente por cualquier miembro desde fuera de la cavidad oral durante la fase de administración.
La WO 01/30288 divulga en listas extensas nicotina y trometamol para su uso en formulaciones para la administración a la mucosa oral, dichas formulaciones tienen un agente de disolución con el que, por ejemplo, la nicotina está en un tipo específico de solución sólida. En la presente invención la nicotina no está en tal solución sólida.
La formulación oral de acuerdo con la presente invención está tamponada con al menos trometamol de tal manera que tras la administración de la formulación el pH de la saliva se aumenta por 0,2 - 4 unidades de pH, o preferiblemente se aumenta por 0,5 - 2 unidades de pH. El agente de tamponamiento trometamol puede suplementarse con uno o más tampones seleccionados del grupo que consiste de un carbonato (incluido bicarbonato o sesquicarbonato), glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino (como potasio y sodio), por ejemplo citrato de trisodio y tripotasio, o amonio, y mezclas de los mismos. La razón principal para suplementar el trometamol con otros tampones como antes es aumentar la capacidad de tamponamiento por peso de los tampones añadidos.
Descripción Detallada de la Invención
Definiciones
Como se usa en la presente, el término "formulación oral" o similar se pretende que signifique todas las formulaciones que son adecuadas para ser colocadas en la cavidad oral para administrar nicotina esencialmente al tejido de la cavidad oral. La formulación oral de la presente invención es un espray bucal.
El término "administración intraoral" se pretende que signifique en la presente la administración en la circulación sanguínea sistémica por medio de la absorción de un principio activo por un tejido de la cavidad oral.
El término "reducción completa" o "completa" se pretende que signifique en la presente la reducción completa o sustancialmente completa.
El término "liberación controlada" se pretende que signifique en la presente una liberación de nicotina de una formulación oral en la cavidad doral del sujeto, mediante la cual la succión activa u otra manipulación de la formulación oral está controlando la cantidad de nicotina liberada.
El término "liberación lenta" se pretende que signifique que la nicotina se libera de la formulación oral tras chupar u otra manipulación durante un periodo de tiempo, por ejemplo, de varios minutos a una hora.
El término "fórmula unitaria" se pretende que signifique una unidad de formulación oral.
El término "transitorio" se pretende que signifique un cambio no permanente, tras lo cual el estado relevante, por ejemplo, estado biológico o fisiológico, tras un cierto periodo de tiempo volverá a su valor o comportamiento antes de dicho cambio.
Los términos "bucal" y "bucalmente" se pretende en la presente que pertenezca a todo o cualquier parte del tejido de la cavidad oral.
Formulaciones orales útiles
La mayoría de las formas de dosificación pretendidas para la administración oral de nicotina se benefician de usar trometamol como el único o el agente de tamponamiento principal. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, espráis bucales, gomas de mascar, comprimidos, comprimidos derretidos, grajeas, caramelos duros, caramelos de mascar, gominolas, cápsulas, películas orales, y líquido así como formulaciones en polvo para la inhalación intraoral y pulmonar.
Las formulaciones de la invención son espráis bucales. Estas son formas de dosificación discretas que son útiles para obtener una absorción rápida de la nicotina a través de la mucosa de la cavidad oral. Los espráis bucales pueden en particular pulverizarse bajo la lengua. El Ejemplo 3 siguiente divulga la fabricación de un espray bucal de acuerdo con la invención.
La cantidad de base de goma en una goma de mascar como se describe en la presente es de aproximadamente el 15-80% por peso del núcleo de goma total, y preferiblemente de aproximadamente el 40-80%. La cantidad de base de goma empleada para la liberación lenta de nicotina está habitualmente en los intervalos más altos cuando la nicotina se emplea per se o cuando se usa una forma absorbida.
La base de goma puede ser de cualquier naturaleza convencional conocida en la técnica. Por ejemplo, puede comprender una base de goma de origen natural o sintético fácilmente disponible de una fuente comercial. Las bases de goma naturales incluyen, por ejemplo gomas de chicle, jelutong-, lechi de caspi-, soh-, siak-, katiau-, sorwa-, balata-, pendare-, malaya- y melocotón, Caucho natural y resinas naturales como dammar y mastix. Las bases de goma sintéticas son una mezcla de:
- elastómeros (por ejemplo polímeros y/o sustancias para masticar),
- plastificantes (por ejemplo resinas, elastómeros y/o solventes),
- rellenos (por ejemplo texturizantes y/o adyuvantes insolubles en agua),
- ablandadores (por ejemplo grasas),
- emulsionantes,
- ceras,
- antioxidantes,
- y agentes antiadherentes (por ejemplo polímeros de vinilo y/o resinas hidrófilas)
Otros ejemplos de bases de goma son gomas que incluyen agar, alginato, goma arábiga, goma de algarroba, carragenano, goma ghatti, goma guar, goma karaya, pectina, goma de tragacanto, goma de algarrobo, goma gellan y goma xantana.
Ejemplos de agentes gelificantes comprenden goma arábiga, almidón, gelatina, agar, y pectina.
Cuando la nicotina en cualquier forma y el agente o agentes de tamponamiento se incorporan en la masa de goma de mascar, es posible emplear una amplia variedad de composiciones de goma de mascar y cantidades de la base de goma de mascar. Pueden componerse diferentes productos de goma de mascar dependiendo de la preferencia del consumidor y el propósito de uso, respecto del nivel de nicotina, distribución de nicotina y otros aditivos.
Más adelante siguen Ejemplos de gomas de mascar, comprimidos, comprimidos derretidos, espráis bucales, cápsulas blandas, caramelos duros, películas orales, gominolas y caramelos masticables. En base a dichos Ejemplos también son concebibles otras realizaciones útiles.
El agente de tamponamiento
La absorción de nicotina desde la cavidad oral a la circulación sistémica depende del pH de la saliva, el pH del plasma sanguínea y la pKa de la nicotina, que es de aproximadamente 7,8. Asumiendo un pH de la saliva de 6,8 solamente aproximadamente el 10% de la nicotina estará en la forma de base libre. Así, para promover la absorción de nicotina en una forma de base libre, que es la forma predominantemente absorbida a través de la mucosa, debe aumentarse el pH de la saliva. A un pH de 8.8 aproximadamente el 90% de la nicotina estará en la forma de base libre.
Así, de acuerdo con la invención, la formación oral está tamponada con al menos trometamol como el único tampón, o como el tampón principal.
El tamponamiento está diseñado para lograr un tamponamiento transitorio de la saliva de un sujeto durante el derretimiento, disgregación o disolución de la formulación oral. Como el cambio es transitorio, el pH volverá a su valor normal tras un cierto periodo de tiempo.
Empleando dicho cambio, en la presente un aumento, en dicho pH de la saliva se cambia la absorción transmucosal de nicotina en la cavidad oral, por ejemplo, aumentada en comparación con la absorción de nicotina cuando la saliva no está tamponada de acuerpo con la invención. También, como la absorción transmucosal de nicotina en la cavidad oral de acuerdo con la invención es más rápida que para la nicotina que no está tamponada de acuerdo con la invención, se tragará menos nicotina que alcance el tracto gastrointestinal (G.I.). La nicotina que alcanza el tracto G.I. será sometida a un primer metabolismo de paso que reduce la cantidad total de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la bio-disponibilidad de nicotina que no se co-administra con un tampón será generalmente inferior que cuando se administra junto con un tampón.
Realizaciones adicionales de la invención incluyan formas de dosificación oral que están tamponadas con trometamol en combinación con otros tampones, seleccionados preferiblemente del grupo que consiste de un carbonato incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos.
Realizaciones adicionales pueden incluir combinaciones de trometamol con citrato trisódico o tripotásico, y mezclas de los mismos. Las proporciones útiles entre el trometamol y tales agentes se proporcionan en los Ejemplos siguientes.
Más realizaciones adicionales pueden abarcar el uso de trometamol junto con diferentes sistemas de fosfatos, como fosfato trisódico, hidrogenofosfato disódico; y fosfato tripotásico, hidrogenofosfato dipotásico e hidróxido de calcio, glicinato de sodio; y mezclas de los mismos.
Los carbonatos, glicinatos y fosfatos de metales alcalinos son los agentes de tamponamiento adicionales preferidos.
Para aumentar la capacidad de tamponamiento todavía más sin aumentar correspondientemente el pH, uno puede en realizaciones específicas usar un segundo o un agente de tamponamiento auxiliar al primer agente de tamponamiento, como por ejemplo tampones de bicarbonato sódico o potásico. Por lo tanto se debe esmerar en mantener un sabor agradable. El segundo o el agente de tamponamiento auxiliar puede seleccionarse del grupo que consiste de bicarbonatos de metal alcalino que son los preferidos con este propósito. Así, realizaciones adicionales de la invención pueden comprender trometamol y un carbonato o fosfato de metal alcalino y un bicarbonato de metal alcalino. Las proporciones de mezcla útiles se proporcionan en los Ejemplos siguientes.
La cantidad del agente o agentes de tamponamiento en la formulación oral es preferiblemente suficiente en las realizaciones específicas para elevar el pH de la saliva por encima de 7, como se especifica anteriormente, para mantener transitoriamente el pH de la saliva en la cavidad oral por encima de 7, por ejemplo pH 7-10.
La nicotina puede administrarse en diferentes formas, por ejemplo en diferentes complejos o sales. La cantidad de tampón requerido para lograr un aumento en el pH de las formas de nicotina administradas diferentes se calcula fácilmente por el experto en la técnica. La extensión y duración del aumento en el pH depende del tipo y cantidad del agente(s) de tamponamiento usados así como dónde se describe más detalladamente en los párrafos siguientes.
El ingrediente activo
De acuerdo con la invención, la presente formulación oral comprende nicotina en cualquier forma (por ejemplo base libre, sal o complejo).
Con nicotina se pretende incluir nicotina, 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, con su forma de base, incluyendo nicotina sintética así como extractos de nicotina de plantas de tabaco, o partes de los mismos, como el género Nicotiana solo o en combinación; o sales farmacéuticamente aceptables.
La nicotina debería estar en una forma soluble en la saliva para facilitar la liberación de la nicotina en la saliva y la cavidad oral y, además, la absorción posterior de la nicotina desde la saliva en la cavidad oral en la circulación sistémica del sujeto. Cuando la nicotina prevalece en la forma de complejo de resinato de nicotina, NRC, su solubilidad se modifica en presencia de un tampón.
En realizaciones preferidas, la nicotina en cualquier forma se selecciona del grupo que consiste de la forma de base libre de la nicotina, una sal de nicotina, un derivado de nicotina, como un intercambiador catiónico de nicotina, un complejo de inclusión de nicotina o nicotina en cualquier enlace no covalente, nicotina enlazada con zeolitas, nicotina enlazada con celulosa o microesferas de almidón y mezclas de los mismos.
Se conocen, y pueden usarse, numerosas sales de nicotina, por ejemplos las sales presentadas en la Tabla 1, preferiblemente, monotartrato, tartrato de hidrógeno (también denominado bitartrato o dihidrato de bitartrato), citrato, malato y/o clorhidrato.
Tabla 1 Posibles ácidos usados para la formación de sal de nicotina
Ácido______________________ Proporción molar* de ácido: nicotina
Fórmico 2:1
Acético 3:1
Propiónico 3:1
Butírico 3:1
2-Metilbutírico 3:1
2-Metilbutírico 3:1
Valérico 3:1
Laurico 3:1
Palmítico 3:1
Tartárico 2:1
Cítrico 2:1
Málico 2:1
Oxálico 2:1
Benzoico 1:1
Gentísico 1:1
Gálico 1:1
Fenilacético 3:1
Salicílico 1:1
Ftálico 1:1
Pícrico 2:1
Sulfosalicílico 1:1
Tánico 1:5
Péctico 1:3
Algínico 1:2
Clorhídrico 2:1
Cloroplatínico 1:1
Silicotungstico 1:1
Pirúvico 2:1
Glutámico 1:1
Aspártico 1:1
* Recomendado en el momento de producción
El complejo de inclusión puede ser una ciclodextrina, como p-ciclodextrina.
Los intercambiadores de cationes adecuados se proporcionan en la Tabla 2 siguiente y se divulgan adicionalmente en la Patente U.S. Número 3.845.217. Se prefieren intercambiadores de cationes de nicotina de poliacrilatos, como la colección Amberlite de Rohm & Hass.
Tabla 2 Intercambiadores de cationes representativos
Figure imgf000009_0001
Pueden añadirse uno o más aditivos a la presente formulación oral. Los aditivos se describen adicionalmente en el párrafo siguiente Otros aditivos para la formulación oral.
Cantidad y distribución de la nicotina en la formulación oral
La nicotina en cualquier forma de acuerdo con la invención está formulada para proporcionar al sujeto con un dosis para lograr un efecto. El efecto puede ser proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina administrada en cualquier forma puede ser una reducción de la necesidad de fumar o usar tabaco.
El efecto también puede ser una combinación de reducción de dicha necesidad y proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. La cantidad de nicotina debería ser suficiente para proporcionar dicho efecto en un sujeto. Esta cantidad puede, por supuesto, variar de persona a persona.
De acuerdo con la invención, las realizaciones de la formulación oral comprenden realizaciones en las que la nicotina en cualquier forma está presente en una cantidad de 0,05-8 mg calculada como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la formulación oral. Esto puede en realizaciones diferentes incluir 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 8 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria.
Más realizaciones preferidas pueden contener realizaciones donde la nicotina en cualquier forma está presente en una cantidad de 0,5-6 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la formulación oral.
Realizaciones más preferidas contienen la nicotina en cualquier forma en una cantidad de 0,5-5 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la formulación oral.
La nicotina en cualquier forma puede distribuirse en las formulaciones orales en diferentes realizaciones. Diferentes distribuciones de la nicotina a través de las formulaciones orales implicarán la administración de la nicotina al sujeto de diferentes maneras. Esto puede, entonces, proporcionar varias posibilidades para ajustar la composición de la formulación oral de acuerdo con necesidades diferentes de diferentes sujetos dependiendo de la necesidad de fumar o usar tabaco del sujeto. En los Ejemplos siguientes se divulgan diferentes de dichas realizaciones.
Otros aditivos para la formulación oral
Adicionalmente pueden añadirse otros aditivos a la formulación oral. Los aditivos adicionales comprenden al menos uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de solventes, como etanol y agua; co-solventes, como propilenglicol; estabilizantes, como conservantes, por ejemplo antioxidantes; ablandadores, como sorbitol y glicerina; agentes espesantes, como dióxido de silicio coloidal; agentes aglutinantes, como goma xantana; agentes de relleno, como manitol, isomalt, polvo de cacao y crospovidona; solubilizantes, como Polisorbato 80 y Atmos 300; cauchos, barreras lipídicas, como ésteres de ácidos grasos de sacarosa y aceites vegetales hidrogenados; agentes formadores de películas, como gelatina porcina, pululano, carragenano, pectina, goma de algarrobilla y goma xantana; emulsionantes, como pectina, lecitina de soja, monoestearato de glicerol, aceite de ricino y poloxámero; deslizantes, como dióxido de silicio coloidal; lubricantes, como estearato de magnesio; agentes de recubrimiento, como aceite de ricino y sorbitol; vehículos de fusión, como aceites vegetales; edulcorantes, saborizantes, aromatizantes, refrescantes, potenciadores, colorantes, vitaminas, minerales, flúor, ambientadores, blanqueadores dentales y mezclas de los mismos. De acuerdo con la invención, al menos un de tales aditivos se añade opcionalmente al producto.
Los potenciadores pueden añadirse esencialmente para aumentar la absorción transmucosal de nicotina desde la cavidad oral.
Los edulcorantes se añaden esencialmente para mejorar el sabor. Los edulcorantes comprenden uno o más azúcares sintéticos o naturales, es decir cualquier forma de carbohidrato adecuado para su uso como edulcorante, así como los denominados edulcorantes artificiales como sacarina, sacarina sódica, aspartamo, por ejemplo NutraSweet®, acesulfamo o acesulfamo K, acesulfamo potásico, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrochalcona, alitame, miraculina, monelina, stevside y neotamo.
Los edulcorantes adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste de alcoholes de azúcar, como sorbitol, xilitol, azúcares simples incluidos los azúcares extraídos de la caña de azúcar y la remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (también denominada glucosa), fructosa (también denominada leavulosa) y lactosa (también llamada azúcar de la leche); sorbitol, manitol, glicerol, xilitol, eritritol, jarabe de maltitol (o hidrolizado de almidón hidrogenado), isomaltosa, lactitol; y mezclas de azúcares incluyendo jarabe de glucosa, por ejemplo hidrolizados de almidón, que contienen una mezcla de dextrosa, maltosa y una gama de azúcares complejos, jarabe de azúcar invertido, por ejemplo sacarosa invertida por invertasa (también denominada sucrasa o sacarasa) que contiene una mezcla de dextrosa y fructosa, jarabes con alto contenido de azúcar como melaza y miel que contiene una mezcla de levulosa, dextrosa, maltosa, lactitol, sacarosa, resinas, dextrina y azúcares superiores particular; y malta o extractos de malta.
Los aditivos de sabor y aroma pueden comprender uno o más agentes de enmascaramiento del sabor, saborizantes o aromatizantes, sintéticos o naturales. Los agentes de sabor y aroma pueden seleccionarse de aceites esenciales incluyendo destilados, extracciones de solventes, o expresiones frías de flores, hojas, cáscaras picadas o frutas enteras hechas pulpa que comprenden mezclas de alcoholes, ésteres, aldehídos y lactonas; esencias incluyendo soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de productos químicos sintéticos mezclados para coincidir con el sabor natural de la fruta, por ejemplo, fresa, frambuesa y grosella negra; sabores artificiales y naturales de cervezas y licores, por ejemplo, coñac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino; tabaco, café, té, cacao y menta;
zumos de frutas que incluyen zumo expulsado de frutas lavadas y refregadas, como limón, naranja y lima; hierbabuena, menta, gaulteria, canela, cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, anís, nueces (p. ej. cacahuetes, cocos, avellanas, castañas, nueces, nueces de cola), almendras, pasas; y partes de material en polvo, en harina o vegetal, incluyendo partes de plantas de tabaco, por ejemplo el género Nicotiana, en cantidades que no contribuyen significativamente al nivel de nicotina, y jengibre.
Los aditivos colorantes pueden seleccionarse de tintes que están aprobados como un aditivo alimenticio.
Los aditivos estabilizantes pueden seleccionarse del grupo que consiste de antioxidantes incluyendo vitamina E, es decir tocoferol, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edetico y sales de edetato; y conservantes que incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico y ácido sórbico. Las realizaciones preferidas comprenden un antioxidante como el estabilizantes, e incluso más preferiblemente el antioxidante es vitamina E y/o hidroxitolueno butilado (BHT)..
Método para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto
La invención puede usarse para administrar nicotina al sujeto (persona) en una variedad de maneras. Por consiguiente también se describe en la presente un método para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto que comprende los pasos de:
a) administrar a un sujeto una formulación oral que contiene nicotina en cualquier forma de acuerdo con la invención en la cavidad oral del sujeto, y
b) si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma en la formulación oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba en el plasma sanguíneo del sujeto.
El método para administrar nicotina en cualquier forma puede además comprender los pasos de:
c) administrar la nicotina en cualquier forma de una manera sostenida durante un periodo de tiempo al sujeto. Como un periodo de tiempo que puede ser al menos 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos.
Método para obtener reducción de la necesidad de fumar o uso del tabaco
Otra característica de la invención es la capacidad de usar la invención para reducir la necesidad de fumar. Un método para obtener la reducción de la necesidad de fumar o usar material que contiene tabaco y/o para proporcionar una sensación de la satisfacción de fumar sin fumar comprende los pasos de:
a) reemplazar al menos parcialmente material que contiene tabaco con una formulación que contiene nicotina oral,
b) administrar a un sujeto una formulación oral que contiene nicotina en cualquier forma en la cavidad oral del sujeto, y
c) si es necesario permitir que la nicotina en cualquier forma en el recubrimiento de la formulación oral se libere en la saliva en la cavidad oral y se absorba por el sujeto.
El método descrito en la presente puede comprender además los pasos de administrar la nicotina en cualquier forma de una manera sostenida durante un periodo de tiempo al sujeto. El periodo de tiempo puede ser al menos 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos.
También, el método para administrar nicotina a un sujeto puede comprender los pasos de combinar la administración de la formulación oral con al menos otro método para obtener la reducción de la necesidad de fumar o uso del tabaco.
El material que contiene tabaco puede ser material usado, por ejemplo, para fumar, aspirar o mascar y puede comprender un cigarrillo, un cigarro, tabaco de pipa, rapé, snus y tabaco de mascar.
Reducción sostenida de la necesidad de fumar o uso del tabaco
Esta invención también puede usarse para reducir la necesidad de fumar o usar tabaco. Aun así, para continuar con la sensibilidad o sensación de satisfacción del sujeto, y para evitar que vuelva el ansia, se puede obtener un alivio del ansia sostenido tras el alivio del ansia inicial. Un alivio del ansia sostenido se obtiene usando la formulación oral de tal manera que permita una absorción sostenida de la nicotina. El alivio del ansia sostenido y/o la sensibilidad o sensación del sujeto continuará mientras el sujeto mantenga los niveles de plasma sanguíneo de nicotina a un nivel lo suficientemente alto para alcanzar esta sensibilidad o sensación.
El sujeto puede lograr esto usando la formulación oral durante un periodo de tiempo, como 5, 10, 20, 30 ó 40 minutos o más, por ejemplo, una liberación lenta de nicotina provocada por una liberación controlada, por ejemplo por uso individual.
Cese de la necesidad de fumar o usar el tabaco
Para algunos usuarios, puede ser una meta dejar el uso de la nicotina completamente, debido a diversas razones, por ejemplo salud, económicas, sociales o conductuales. Este cese de fumar o la necesidad de usar tabaco puede logarse disminuyendo adicionalmente la cantidad de nicotina en cualquier forma gradual a lo largo del tiempo. El método descrito anteriormente para obtener un alivio del ansia puede comprender además los pasos de disminuir la cantidad de nicotina en la formulación oral descrita anteriormente gradualmente a lo largo del tiempo, para lograr un alivio completo del ansia del tabaco. Este método resulta en un proceso de deshabituamiento gradualmente a lo largo del tiempo.
Diferentes tipos de fumadores logran la sensación de ansia aliviada en diferentes niveles de plasma de nicotina. Esto puede, por supuesto, afectar a los tipos individuales de programas de administración de una formulación oral de acuerdo con la invención. Diferentes tipos de fumadores incluyen, por ejemplo, buscadores de picos o fumadores que ansían un nivel de plasma de nicotina que esté constantemente por encima del nivel de los síntomas de abstinencia.
Una estrategia puede ser disminuir la frecuencia de la formulación oral administrada. Otras realizaciones incluyen variar la dosis de nicotina en dichas formulaciones orales así como las combinación de estas dos. También, la estrategia puede incluir una formulación oral sustancialmente sin nicotina en cualquier forma. Dicha formulación oral puede administrarse al final del periodo de tratamiento, cuando el ansia es baja o sustancialmente no hay. Sistemas para administrar nicotina y para obtener alivio del ansia
También se describe un sistema para administrar nicotina en cualquier forma a un sujeto particularmente para obtener alivio del ansia. Tal sistema comprende una formulación oral de acuerdo con la invención y al menos otro medio para obtener la reducción de la necesidad de fumar.
Otro sistema puede ser también un sistema para obtener la reducción de la necesidad de fumar o uso del tabaco y/o para proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Dicho sistema comprende una formulación oral de acuerdo con la invención y al menos otro método o medio para obtener la reducción en la necesidad de fumar o usar tabaco. Otros métodos y medios pueden ser también un método concomitante o concurrente seleccionado del grupo que consiste de administración a través de espráis bucales, espráis nasales, parches transdérmicos, dispositivos de inhalación, grajeas, comprimidos y métodos parenterales, métodos subcutáneos y métodos transmucosales; o uso del tabaco.
Específicamente, el al menos otro método puede comprender la administración de nicotina.
Uso de la formulación oral
El uso de la formulación oral de acuerdo con la invención puede incluir obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la necesidad de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensación de fumar sin fumar como se ha descrito anteriormente.
La dosis de nicotina se elige para dar al sujeto una percepción y satisfacción sensorial individual con un efecto de la nicotina en cualquier forma. El uso de una formulación oral puede ser también un uso individual de acuerdo con la invención o una combinación con otros medios o métodos conocidos en el campo del abuso de drogas. Específicamente, la presente invención puede usarse en combinación con otros medios como se han descrito anteriormente en los métodos en los párrafos anteriores.
El uso puede proporcionar una reducción rápida de la necesidad de fumar o usar tabaco.
Otras realizaciones implicarán un uso que proporciona una reducción lenta de la necesidad de fumar o usar tabaco.
Uso de terapia y tratamiento
La formulación oral de acuerdo con la invención puede usarse en terapia y tratamiento. Dicha terapia puede ser un tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control del peso después de dejar de fumar.
La nicotina también puede usarse para una formulación oral de acuerdo con la invención para el tratamiento de dichas enfermedades.
Además, la nicotina puede usarse en la producción de una formulación oral que contiene nicotina de acuerdo con la invención para el tratamiento de dichas enfermedades.
Producción de la formulación oral
Las formulaciones orales de acuerdo con la presente invención se producen básicamente de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Métodos de producción ejemplares, pero no limitativos, se proporcionan a continuación bajo Ejemplos.
En los Ejemplos siguientes se describe la mezcla, laminación y rayado así como la compresión de las gomas de mascar.
Los Ejemplos siguientes también proporcionan información de la fabricación de otras realizaciones descritas en la presente.
Convenientemente, las composiciones de aditivos de acuerdo con la invención, por ejemplo, sistema de tampón, se hacen simultáneamente, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para formular, por ejemplo tampones. Dependiendo de las propiedades físicas del sistema de tampón incorporado, puede ser conveniente añadir el sistema de tampón ya sea con la parte líquida o con la parte sólida de la composición. En el caso de sistemas de tamponamiento disponibles como polvos finos, puede ser, por supuesto, más conveniente añadir esos polvos con la parte sólida, en polvo de otros aditivos.
El producto final puede luego analizarse y envolverse adicionalmente.
Análisis de la nicotina
El análisis del absorción de nicotina y el efecto de acuerdo con la invención puede hacerse de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, usando bioanálisis para la determinación de nicotina o sus metabolitos en el plasma de un sujeto.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes son ilustrativos y no limitativos. El experto puede en base a los siguientes ejemplos concebir también otras realizaciones de la presente invención. Los tamaños de los lotes para la fabricación de las formulaciones siguientes pueden modificarse de acuerdo con la necesidad real y con las instalaciones de producción reales. Si no se indica lo contrario se usan los procedimientos y equipos conocidos en la técnica en la fabricación siguiente.
Ejemplo de Referencia 1 Comprimidos
Figure imgf000013_0001
Proceso de fabricación:
Se mezclaron los ingredientes anteriores. La mezcla luego se comprime en comprimidos por medio de compresión directa de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo de Referencia 2 Comprimidos derretidos
Este es un comprimido destinado a derretirse en la boca con lo que el material derretido se adhiere a l mucosa oral donde la nicotina se deposita para entrar en el tejido.
Tableta derretida de 400 m con 2 m de nicotina
Figure imgf000014_0001
Proceso de fabricación
La fabricación como tal tiene lugar a temperatura ambiente. Una parte del componente graso, es decir, el aceite vegetal, se derrite. Los componentes sólidos, es decir, la sal de nicotina, el polvo de cacao, el agente de tamponamiento, el manitos, el óxido de titanio, los edulcorantes y los agentes aromatizantes se añaden y de mezclan. Se realiza una reducción del tamaño de partícula de los componentes sólidos moliendo la mezcla en un refinador de rodillo. Si los componentes sólido tienen ya el tamaño de partícula requerido, por ejemplo, moliendo antes de la mezcla con el componente graso, se prescinde del refinado con rodillo. Tras el posible tratamiento en el refinador de rodillo la mezcla se mezcla con el resto del aceite vegetal derretido o se vuelve a derretir (si se ha solidificado) y se mezcla con el resto del aceite vegetal derretido. Se realiza una mezcla de la masa derretida en un mezclador adecuado. Se añade el componente líquido, es decir la lecitina de soja.
Los comprimidos se hacen posteriormente usando técnicas adecuadas, como moldeo, extrusión o coagulación, incluyendo formación de pastillas, cuando sea necesario tras el preacondicionamiento adecuado. También pueden usarse otros métodos de fabricación adecuados conocidos en la técnica.
Ejemplo 3 Espráis Bucales
Figure imgf000014_0002
Proceso de fabricación:
1. Se cargó etanol en un recipiente.
2. Se añadieron los agentes aromatizantes y poloxámero. Los componentes se disolvieron durante el mezclado.
3. Se añade suavemente agua purificada con agitación.
4. Se añaden tetracemindinatrio, trometamol, edulcorantes y se continúa el mezclado.
5. Se añade nicotina a la solución mientras se agita suavemente.
6. Se mide el pH de la solución. Cuando sea necesario, el pH se ajusta a 9.0 añadiendo ácido clorhídrico 1M. 7. Se añade agua purificada c.s. para la cantidad del lote. La solución se mezcla hasta que se obtiene una solución clara.
Ejemplo de Referencia 4 Cápsulas
Figure imgf000015_0001
Uso:
Las cápsulas de gel blandas sin junturas con cápsulas de gelatina blandas que se distinguen por su forma esférica y cáscara de gelatina sin junturas delgada. La cáscara delgada hace las cápsulas adecuadas para su uso en productos que se disuelven oralmente en comparación con las cápsulas de gelatina blandas producidas convecinamente que se destinan a ser masticadas o tragadas.
Proceso de fabricación:
Las cápsulas de gel blandas sin junturas se fabrican por la formación de gotitas que consisten de dos o más capas concéntricas. Las gotitas se forman mediante la alimentación de diferentes líquidos a través de boquillas concéntricas. La boquilla más exterior alimenta una solución hidrófila que consiste de gelatina y aditivos, por ejemplo plastificantes. La una o más boquillas interiores alimentan un líquido lipófilo (por ejemplo aceites, triglicéridos) en donde se pueden dispersar una o más sustancias activas. El centro lipófilo y el perímetro hidrófilo de las gotitas formadas aseguran una buena separación de fases entre los contenidos de la cáscara y el núcleo. Las cápsulas formadas se someten luego a pasos de procesamiento secuencial como enfriamiento, secado, lavado y selección de tamaño y forma.
Ejemplo de Referencia 5 Caramelos duros
Caramelo duro de nicotina con 2 m de nicotina
Figure imgf000016_0001
Proceso de fabricación:
1. A un vaso de precipitados de acero inoxidable se le añade solución de agua purificada, isomalt y maltitol. Se mezcla y calienta durante mezclado continuo.
2. Calentamiento y enfriamiento discontinuo a 135-140° C. Añadir dihidrato de bitartrato de nicotina y mezclar hasta que se disperse completamente. Añadir trometamol y mezclar a 120° C hasta que se disperse.
3. Añadir aroma, mezclar hasta que sea uniforme.
4. Verter en moldes, dejar enfriar.
Ejemplo de Referencia 6 Películas orales
Película bica a de nicotina con 2 m de nicotina
Figure imgf000017_0001
Proceso de fabricación (Parte 1)
1. Mezclar juntos el pululano, goma xantana, goma de algarrobo, carragenano y pectina.
2. Añadir agua calentada a la mezcla
3. Añadir sucralosa y sorbitol, mezclar para disolver. Enfriar a temperatura ambiente.
4. Pre-mezclar polisorbato 80, Atmos 300, el agente colorante, mentol y aroma, y añadir a la mezcla.
5. Añadir ácido tartárico y después la base libre de nicotina y mezclar.
6. Moldear la solución de pululano sobre un sustrato del grosor deseado y secar con aire caliente.
Proceso de fabricación (Parte 2):
1. Mezclar juntos Pululano, goma xantana, goma de algarrobo, carragenano, pectina, trometamol y carbonato sódico.
2. Añadir agua calentada a la mezcla.
3. Añadir sucralosa y sorbitol, mezclar para disolver. Enfriar a temperatura ambiente.
4. Pre-mezclar polisorbato 80, Atmos 300, agente colorante, mentol y aroma, y añadir a la mezcla.
5. Moldear la solución de pululano sobre un sustrato del grosor deseado y secar con aire caliente.
Fabricación (Parte 3)
1. La película moldeada (Activa) y la película moldeada (Tampón) se ponen una encima de la otra y se presionan ligeramente juntas.
2. Cortar en el tamaño deseado. El tamaño de por ejemplo 24 mm x 33 mm es apropiado.
Si es necesario puede colocarse una capa de barrera entre la película que contiene activa moldeada y la película que contiene tampón moldeado para evitar las reacciones químicas entre estas dos películas.
También son concebibles películas orales mono-capa o multi-capa.
Ejemplo de Referencia 7 Gominolas
Gominola de nicotina con 1 m de nicotina
Figure imgf000018_0002
Proceso de fabricación:
1. Calentar la isomalt al punto de fusión y añadir el edulcorante y dejar que la mezcla enfríe.
2. A la mezcla enfriada, añadir solución de pectina, trometamol y aroma.
3. Añadir dihidrato de bitartrato de nicotina, mezclar concienzudamente.
4. Moldear usando moldes de almidón en la forma y tamaño deseados usando métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo de Referencia 8 Caramelos masticables
Caramelo masticable de nicotina 1 mg de
nicotina
Figure imgf000018_0001
Proceso de fabricación
1. Calentar la isomalt al punto de fusión y añadir edulcorante y dejar que la mezcla enfríe.
2. A la mezcla enfriada, añadir aceite vegetal, trometamol y aroma. Mezclar bien.
3. Añadir dihidrato de bitartrato de nicotina. Mezclar bien. Moldear en moldes o extrudir y cortar al tamaño deseado usando métodos conocidos en la técnica.
Ejemplo de Referencia 9 Gomas de Mascar Comprimidas
Ejemplo de Referencia 9A
Goma de mascar comprimida que contiene nicotina con 2 mg de
nicotina
Figure imgf000019_0001
Proceso de fabricación:
1) El complejo de resina de nicotina se mezcla con el elemento soluble acuoso hidrófilo, es decir sorbitol 2) El elemento hidrófobo, que es prácticamente insoluble en agua, es decir aceite de ricino, se calienta a una temperatura adecuada hasta que se obtiene una solución.
3) La mezcla obtenida en 1) se añade a la solución 2) bajo agitación vigorosa.
4) La mezcla anterior en 3) se enfría por debajo de la temperatura ambiente y se mezcla con la base de goma y otros aditivos.
5) La mezcla anterior en 4) se, si es necesario, tamiza para eliminar agregados y se comprime en gomas por medio de compresión directa.
Ejemplo de Referencia 9B
Goma de mascar comprimida de nicotina con 2 mg de
nicotina
Figure imgf000019_0002
Descripción del proceso de fabricación
1) Mezclado: una mezcla de polvo de base de goma que comprende base de goma, edulcorantes y deslizante se mezcla con activo, agente aromatizante, deslizante, edulcorantes artificiales, agentes de tamponamiento y lubricante.
2) Formación de comprimidos: La mezcla anterior se tamiza para eliminar agregados si es necesario y se comprime en gomas por medio de compresión directa.
Ejemplo de Referencia 10 Gomas de mascar hechas por mezclado, laminado y rayado
Figure imgf000020_0001
Proceso de fabricación:
El mezclado laminado y rayado se ha ce por un procedimiento convencional. Se usan mezcladores de cuchillas sigma dobles para mezclar la base de goma con los otros componentes de la formulación. La base de goma se ablanda en el mezclador. Por calor (de la camisa calefactora) y mezcla, la base de goma se vuelve plástica. Así, la base ablandada se mezcla con los componentes líquidos y los materiales sólidos como una mezcla en polvo. La masa caliente se descarga del mezclador en forma de barras apiladas en bandejas en un carro y se almacenan en un área acondicionada hasta que comienza el siguiente paso. Esto es para enfriar la goma.
Después de esto, tiene lugar la laminación y el rayado. La goma se extrude en una lámina gruesa, que se lamina por múltiples conjuntos de rodillos de calandria al grosor correcto. Los rodillos de rayado, habitualmente dos conjuntos, cortan la lámina en piezas correctamente dimensionadas.
Las laminas se transfieren luego a un área acondicionada en bandejas, donde las láminas se enfrían para hacerlas lo suficientemente frágiles para que se rompan. Las láminas de goma acondicionadas se pasan luego a través de un quebrador, que es un tambor rotatorio que parte las láminas en piezas separadas de goma a lo largo de las rayas.
En una etapa de clasificación las gomas deformadas se apartan. Las gomas aceptadas se pasan a través de un detector de metales.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oral farmacéutica tamponada en la forma de un espray bucal, caracterizada porque la formulación está tamponada con por lo menos trometamol como el único tampón, o como el tampón principal.
2. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1, que está tamponada con trometamol junto con un tampón seleccionado del grupo que consiste de carbonato, como bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato, citrato de un metal alcalino, como potasio o sodio, o amonio, y mezclas de los mismos.
3. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la nicotina en cualquier forma se selecciona del grupo que consiste de una sal de nicotina; la forma de base libre de la nicotina; un derivado de nicotina, como un intercambiador catiónico de nicotina; un complejo de inclusión de nicotina; o nicotina en cualquier enlace no covalente; nicotina enlazada con zeolitas; nicotina enlazada con celulosa o microesferas de almidón; y mezclas de los mismos.
4. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-3, en la que la nicotina en cualquier forma está presente en una cantidad de 0,05-8 mg calculados como la forma de la base libre de nicotina por dosis unitaria de la formulación oral.
5. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende por lo menos uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de solventes, co-solventes, estabilizantes, conservantes, antioxidantes, ablandadores, agentes espesantes, aglutinantes, agentes de relleno, solubilizantes, cauchos, barreras lipídicas, agentes formadores de películas, emulsionantes, deslizantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, vehículos de fusión, edulcorantes, sabores, aromatizantes, agentes refrescantes, potenciadores, agentes colorantes, vitaminas, minerales, flúor, refrescantes del aliento, agentes blanqueadores dentales y mezclas de los mismos.
6. Una formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1-5 para su uso en la obtención de una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la necesidad de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensación de fumar sin fumar.
7. Una formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en la administración de nicotina a un sujeto.
8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la formulación es un espray bucal que contiene nicotina que comprende base libre de nicotina, etanol u otro solvente, trometamol, poloxámero u otro solubilizante, tetracemindinatrio u otro estabilizante, y edulcorantes artificiales.
9. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el trometamol se cambia por trometamol en combinación con un tampón seleccionado del grupo que consiste de un carbonato incluyendo bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, como potasio o sodio, o amonio, incluyendo fosfato trisódico, hidrogenofosfato disódico; fosfato tripotásico; hidrogenofosfato dipotásico, e hidróxido de calcio, glicinato sódico; y mezclas de los mismos.
10. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la reivindicación 8 para su uso en terapia.
11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la terapia es el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
12. El uso de nicotina para la producción de un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la reivindicación 8 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
13. El uso de nicotina para la producción de una formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la reivindicación 8 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de dependencia del tabaco o la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa y control de peso tras dejar de fumar.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045076A1 (es) * 2003-07-24 2005-10-12 Smithkline Beecham Plc Composicion de pelicula que se disuelve oralmente, pelicula multicomponente que se disuelve oralmente, uso de la composicion de pelicula y de la pelicula que se disuelve oralmente para preparar un medicamento, forma de dosificacion oral y procedimiento para preparar la composicion de pelicula que se
US8642016B2 (en) 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods
CL2009001025A1 (es) 2008-05-01 2010-09-24 Smithkline Beecham Corp Composicion de pastilla para chupar que comprende: a) un granulo patron con al menos: un agente tampon alcalino, un modificador de la disolucion y una carga, b) un principio activo de nicotina definido extragranular y al menos un agente tampon alcalino; procedimiento de preparacion; util para eliminar o reducir el uso de tabaco.
US20100055050A1 (en) * 2008-08-30 2010-03-04 Kathleen Moore Nicotine chewing gum on a stick
PL2198865T3 (pl) * 2008-12-19 2012-04-30 Siegfried Ltd Produkt zawierający nikotynę
US20100330058A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Hero Nutritionals, LLC Chewable drug
KR20130008535A (ko) * 2010-02-18 2013-01-22 자틴 바산트 타카르 니코틴을 함유하는 소프트 젤라틴 알약
AU2011234415C1 (en) * 2010-04-01 2014-07-10 Pharmanest Ab Bioadhesive compositions of local anaesthetics
EP2563344A1 (en) * 2010-04-27 2013-03-06 Novartis AG Oral dosage forms
US20110268809A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Paul Andrew Brinkley Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US8529914B2 (en) * 2010-06-28 2013-09-10 Richard C. Fuisz Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive
DK201170369A (en) * 2011-07-06 2013-01-07 Fertin Pharma As A nicotine-containing chewing gum piece packed in a wrapping of laminate
US20130078307A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Niconovum Usa, Inc. Nicotine-containing pharmaceutical composition
US9474303B2 (en) 2011-09-22 2016-10-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9084439B2 (en) 2011-09-22 2015-07-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9629392B2 (en) 2011-09-22 2017-04-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9907748B2 (en) 2011-10-21 2018-03-06 Niconovum Usa, Inc. Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions
US9763928B2 (en) * 2012-02-10 2017-09-19 Niconovum Usa, Inc. Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition
US9044035B2 (en) * 2012-04-17 2015-06-02 R.J. Reynolds Tobacco Company Remelted ingestible products
CN102633911B (zh) * 2012-04-19 2013-12-25 陕西科技大学 淀粉微球负载氢氧化钙催化制备羟丙基-β-环糊精的方法
US11944114B2 (en) * 2012-06-20 2024-04-02 Altria Client Services Llc Smokeless tobacco lipid granules
WO2015009913A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Altria Client Services Inc. Methods and systems for incorporating nicotine into oral products
US9375033B2 (en) 2014-02-14 2016-06-28 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-containing gel composition
ES2972665T3 (es) * 2015-03-26 2024-06-13 Patheon Softgels Inc Cápsulas liquisoft
GB201516729D0 (en) * 2015-09-22 2015-11-04 The Technology Partnership Plc Liquid nicotine formulation
US20170165252A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Niconovum Usa Inc. Protein-enriched therapeutic composition
CN106880599B (zh) * 2015-12-15 2021-07-06 永菳生科股份有限公司 含多单位载体的固态软式口溶锭
US20200085806A1 (en) * 2016-12-20 2020-03-19 Fertin Pharma A/S A mucoadhesive oromucosal formulation comprising a nicotine complex
JP7137850B2 (ja) * 2017-03-03 2022-09-15 シーティーシー バイオ インク バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤
AU2018378648B2 (en) * 2017-12-08 2021-06-03 Fertin Pharma A/S Nicotine tablet
US20190174812A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-13 Fertin Pharma A/S Solid oral nicotine formulation
WO2019193208A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Philip Morris Products S.A. Nicotine gel
EP3807260A1 (en) 2018-06-15 2021-04-21 R. J. Reynolds Tobacco Company Purification of nicotine
US11273123B2 (en) 2018-07-18 2022-03-15 USpharma Ltd Chewable pharmaceutical dosage forms
WO2020136604A2 (en) * 2018-12-29 2020-07-02 3M Innovative Properties Company Oral articles and methods of use
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US11617744B2 (en) * 2019-12-09 2023-04-04 Nico Ventures Trading Limited Moist oral compositions
US11969502B2 (en) 2019-12-09 2024-04-30 Nicoventures Trading Limited Oral products
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
BR112022013163A2 (pt) * 2020-01-15 2022-09-13 Mcneil Ab Produto e processo de fabricação de uma goma
CA3172852A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Mcneil Ab Cartridge with nicotine
CN112402418B (zh) * 2020-12-16 2022-03-01 安徽中烟工业有限责任公司 一种单胺氧化酶b(mao-b)抑制剂及其应用
CN114680314B (zh) * 2020-12-28 2024-03-15 内蒙古蒙牛乳业（集团）股份有限公司 一种用于红酒果酱的稳定剂、红酒果酱及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU411533B2 (en) † 1965-03-24 1971-03-08 The Colonial Sugar Refining Company Limited Compositions of matter containing complex cariostatic agents
US3877468A (en) * 1970-07-22 1975-04-15 Leo Ab Chewable tobacco substitute composition
US3901248A (en) * 1970-07-22 1975-08-26 Leo Ab Chewable smoking substitute composition
US3845217A (en) * 1972-11-16 1974-10-29 Helsingborg L Ab Buffered smoking substitute compositions
GB8301659D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Leo Ab Smoking substitutes
US5783207A (en) 1985-05-01 1998-07-21 University Of Utah Research Foundation Selectively removable nicotine-containing dosage form for use in the transmucosal delivery of nicotine
GB8615676D0 (en) * 1986-06-26 1986-07-30 Stoppers Co Ltd Nicotine containing lozenge
US5004651A (en) * 1989-01-24 1991-04-02 Abbott Laboratories Stabilizing system for solid dosage forms
US5824334A (en) * 1989-09-05 1998-10-20 University Of Utah Research Foundation Tobacco substitute
US5167242A (en) * 1990-06-08 1992-12-01 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Nicotine-impermeable container and method of fabricating the same
SE9303574D0 (sv) * 1993-11-01 1993-11-01 Kabi Pharmacia Ab Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5810081A (en) * 1997-02-24 1998-09-22 Cobb; Delwin E. Wear structure for bore hole separation device
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
FR2812642B1 (fr) * 2000-08-03 2003-08-01 Atofina Procede de preparation d'un support de catalyseur pour la poymerisation de l'ethylene et des alpha-olefines, le support ainsi obtenu et le catalyseur correspondant
SE0102197D0 (sv) † 2001-06-20 2001-06-20 Pharmacia Ab New product and use and manufacture thereof
US20040037879A1 (en) * 2001-11-02 2004-02-26 Adusumilli Prasad S. Oral controlled release forms useful for reducing or preventing nicotine cravings
SE0104388D0 (sv) * 2001-12-27 2001-12-27 Pharmacia Ab New formulation and use and manufacture thereof
US6579513B1 (en) * 2002-01-03 2003-06-17 Playtex Products, Inc. Hygiene mouthspray composition
US7767698B2 (en) * 2002-06-03 2010-08-03 Mcneil Ab Formulation and use thereof
US20040052851A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Graff Allan H. Modified release oral dosage form
US20060002865A1 (en) † 2004-06-30 2006-01-05 Adonis Buelo Stable baking soda/peroxide with calcium and phosphate whitening product

Also Published As

Publication number Publication date
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AU2007250588A1 (en) 2007-11-22
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SI2023958T1 (en) 2018-04-30
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JP5710121B2 (ja) 2015-04-30
DK2023958T3 (en) 2017-12-04
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US20070269386A1 (en) 2007-11-22
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