TW200803916A - New product and use and manufacture thereof - Google Patents

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200803916 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於口腔傳遞尼古丁至一生物體的含尼古丁 醫藥配製物。該配製物包含緩衝胺丁三醇。亦係關於用於傳遞 5 尼古丁的方法和系統以及該配製物的用途和製造方法。 【先前技術】 私草依賴性其降低為所欲目標。近年來，由於已認知到抽煙 鲁的危害’因此政府機關和各種醫療團體及其他相關組織已發起 許多運動和計劃以散播有關抽煙危害健康的資訊。此外，由於 10 對此危害的認識，已經有許多直接減少抽煙發生率的計劃。 尼古丁為一種於卓中主要生物驗的有機化合物。尼古丁為用 於香煙、雪茄、鼻煙(snuff)等之菸草中的主要耽溺性成分。尼古 丁亦為一種耽溺性藥物，因此癮君子在成功戒煙一段時間之後 極有可能再恢復煙瘾。尼古丁為僅次於來自咖啡和茶的咖啡因 I5 之後世界上第二大被使用的藥物。 φ 抽煙最大的問題係在於其對健康上的危害。據估計每年死於 與吸煙有關之疾病的人約為3〜4百萬人。根據疾病控制預防中 心的成人抽煙資料一美國1995年MMWR 1997 ; 46 : 1217〜1220 中美國每年約500,000人因抽煙而導致死亡。事實上，抽煙過量 20目前已被認為是造成全世界人類健康上的主要問題。抽煙所造 成的恐怖後果已促使許多醫學組織和醫療機關採取極為強硬的 禁煙措施。 即使目前抽煙在已開發國家中已有減少的現象，但仍無法擺 脫此世界第_大被使用的藥物。吸煙人口在許多國家特別是低 96240發明說明書 5 j 200803916 開發國家中仍有逐年上升的趨勢。 對煙瘾很大的人而言完全戒煙或減少吸煙量可獲得極大的 益處。然而，經驗顯示由於抽煙所造成的依賴症或煙癮常使瘸 君子不易達成戒煙的目的。世界衛生組織(WH〇)在其國際疾病 5分類法中稱之為菸草依賴性。其他如美國精神病學會稱之為成 瘾性尼古丁依賴症。通常已認為瘾君子對尼古丁的依賴性是導 致不易戒煙的主要原因。然而，最重要的危險因子為在燃燒於 ⑩草日守所產生的物質，例如焦油、一氧化碳、甲醛和氫氰酸。 尼古丁的效應 10 尼古丁為一種衍自菸草植物之具有耽溺性的有毒生物鹼 C5=NC4H7NCH3。尼古丁亦可被用作為殺蟲劑。約4〇毫克單〆 劑罝的尼古丁可殺死一位成人（默克索引）。投與尼古丁（例如， 藉由吸食香煙、雪祐或煙斗)可產生滿足感。然而，由於抽煙對 健康上的危害因此通常被配製成可產生欣快感而無害之投與尼 I5古丁的另類方式，其具有便於戒煙的用途及，或用作為香煙的替 代品。 抽煙時尼古丁迅速被吸收入吸煙者的血流内然後在約吸入 後10秒釦内到達腦部。此尼古丁的快速吸收可使消費I立刻獲 知滿足感，或暢快。在抽煙時及其後的一段時間内可維持此滿 20足感。抽煙的產毒、毒性、致癌和成瘾性質提供強烈動機以發 展戒除抽煙習慣的方法、組成物和儀器。 尼古丁替代產品 減少抽煙的一種方法為利用除了吸食外之劑型或方式提供 尼古丁而些產叩已可達到此項需求。含尼古丁配製物為目鈿 6 9624〇發明_書 200803916 用於尼古丁依賴性的主要治療方法。 利用目前已知的產品相當不易成功地達到減少抽煙的效 果。、目前的技術為利用行為和藥理學上的方法。超過8〇%的初 •人戒煙者在利用某些行為或藥理學方法減少抽煙次數之後通常· 5·在約一年的時間内會恢復至先前吸煙量的抽煙習慣。 市場上供應數種方式和劑型的尼古丁替代產品以幫助有意 願的戒煙者。已述及數種消除抽煙慾望的方法和手段，其包含 _投與尼古丁或其衍生物的步驟如述於例如美國專利案 5,810,018(口服式含尼古丁喷霧劑）、美國專利案5,939，1〇〇(含尼 10古丁微球）以及美國專利案4,967,773(含尼古丁糖錠）。 已有含尼古丁滴鼻液的報告(Russell等人，British Medical —’第 286 卷第 683 頁（1983) ; Jarvis 等人，Brit, J. of MMction^第82卷第983頁（1987))。然而，滴鼻液不易給藥並 且不方便在工作或其他公眾場合中使用。美國專利案 15 4,579,858、DE32 41 437 和 WO/93 127 64 中述及藉由噴霧直接 ⑩傳遞入鼻腔内的尼古丁給藥法。但使用此鼻内尼古丁配製物可 能產生局部性的刺激。給藥上的困難亦導致無法預測尼古丁的 投藥劑量。 已曾報告使用經皮投與尼古丁的皮膚貼片（Rose於菸享飫廣 2〇炫的#理學治瘵法，（1986)第158〜166頁，哈佛大學出版）。目 刖被廣泛使用的含尼古丁皮膚貼片會造成局部性的刺激、對尼 古丁的吸收緩慢，以及影響皮膚的血液流動。 美國專利案5，167,242中亦建議使用一種用於吸收尼古丁氣 體之類似雪祐的吸入裝置。該手段和方法可解決有關尼古丁耽 7 96240發明說明書 200803916 溺性的問題。

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20 用作為香煙替代品及/或戒煙助劑之尼古丁式的一種成功產 品為口香糖Nicorette®。此為第一種經食品藥物管理局（FDA)核 准之尼古丁替代形式產品中之一，並且仍為最常被使用的尼古 丁替代產品之一。Nicorette®口香糖已在約60個國家上市數年之 久。此口香糖中的尼古丁係與分散於樹脂基質中之不可溶陽離 子交換劑(polacdlex)形成複合物。由於咀嚼的動作使尼古丁從口 香糖中被緩慢釋出而視咀嚼的方式，即緩慢或快速，達到類似 抽煙約30分鐘後的血漿濃度。此產品相關的專利述於例如美國 專利案 3,877,468、3,901，248 和 3,845,217。 先前技術及其問題 WO 02/1G2357中揭示-種包覆含尼古丁口香糖。此口香糖 可促進π腔内尼古丁的經黏膜吸收。因而可達到更多類似吸煙 的滿足感以及更迅速降低吸煙的急迫感。然而w〇〇2/i〇2357中 具有怪味道，因此必需加入1多種調味 盖孩怪味。 全部其他用於口腔的含尼古丁醫藥配製 劑、可咀嚼片、錠劑、糖錠、膠囊、脂充 炚I贺務 和糖果型配製物，均具有來自緩衝·味、口腔膠片 因此，亟需一種改善用於口腔傳遞之丄 消除使用緩衝劑時所產生異味的問題。b古丁醫藥配製物以 【發明内容】 之摘要 感極為重要。在許多 當配製一種溶解於口腔内之藥品時其口 96240發明說明書 8

V 200803916 =況下需在Π㈣保絲適的酸驗b達到充份吸收活性成分 。稭由加入緩衝劑於產品内可調節該酸鹼度。然而，大 用的緩衝劑具有·的怪味。因此，通f需將—或多種 入該配製物内以覆蓋該異味。此外，用 调味劑亦可增加產品的風味。或可能利用 = 調味及/或遮味製程的細:。胺丁= =内具=處味道發現使用胺丁三醇於□腔吸收 鑑於上述口腔内快速經黏膜吸收尼古丁以傳遞尼古丁至生 物體之乾燥技術中已知的缺點，本發明提供—種可從口腔 速經f膜吸收尼古τ的難及改良產品、系統和方法 避免來自緩衝劑的異味。 ^ 本發明的目_提供—種具有效率與效能的產品，以及用於 15 20 生物體内快速吸收尼古丁及避免先前產品和方的 方法和系統。 U力趼”、、占的 因此，本發明提供-種用於傳遞任何形式尼 方法，其包含將該含任何形式尼古丁的口腔配製物置入 而釋出於口腔的唾液⑽後吸收人全身循環而被投與至一生物 體，以及用於製造該Π腔配製物的方法。在σ腔讀劑中該尼 古丁可直接被供應而不需如上述被釋出於唾液I因 需要時」-詞插人上文句子及相關句子和下述中請專利範圍内。 本發明亦提供-種用於降低吸煙或使用含於草材料的各迫 感及/或在不抽煙之下產生抽煙滿足感的方法，其包含以上^ 口腔配製物取代至少部分含料之材料、將含任何形式尼古^ 96240發明說明書 9 200803916 的口腔配製物投與至生物體口腔内以及允許該口腔配製物之任 何形式尼古丁釋出於口腔的唾液内而被該生物體吸收的步驟。 /匕外，本發明提供一種用於傳遞任何形式尼古丁至一生物體 的系統，其包含該口腔配製物和至少一其他方 S煙或使祕草的急迫感和-系統以獲得降低吸煙或利用於草= 急迫感及/或在不抽煙之下產生抽煙的滿足感，包含根據上述的 :腔配製物和至少—種其他的方法讀得、降低吸煙或使用终 眷卓的急追感。該系統為-種投與終草的系統，其中至少—種其 他方法係選自經由口腔喷霧、鼻内噴霧、經皮貼片、吸入裝置、、 10 f錠片劑和腸道外方法、皮下方法和經黏膜方法；或其他給 樂方法所構成的群組。 在該口腔配製物内藉由利用胺丁三醇作為唯—的緩衝或主 要的緩衝可解決上述來自緩衝劑產生怪味的問題。 胺丁二醇化學上稱為2_胺基_2令甲基n丙二醇，亦稱為例 15如加methamine、tris⑽曱基）甲胺和THs，其已知係為一種「生 物!生緩衝劑」和「驗化劑」。請看例如默尤貧分，帛U版，雇】 零年。 已白知含胺丁二醇作為緩衝劑的含尼古丁灌腸劑，請看 Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3) ： 260-5 ^ 2〇 1998年6月。該灌腸劑係用於局部性治療潰瘍性大腸炎。其與 个發明的差異在於作為全身性治療的完全不同用途。 US 5,783,207中揭示一種棒棒糖狀元件，其包含藉由吸吮基 質將尼古丁投與至口腔之附著至一握持元件的含尼古丁基質。 该基質可含有例如胺丁三醇的緩衝劑。但US 5,783,207明確放 10 96240發明說明書 200803916 棄使用口香糖、錠劍榼於、 的權利。此意指，207為不：上及未附著至握持元件之其他劑型 棒糖二 =含元:=二：本 =腔 WO 01/30288中揭+田士人 二 询不用於配製口腔黏膜傳遞之尼古丁和胺丁 目清單，這些配製物需要-溶解脈^ 15 量的緩衝能力。 ;、、=、固體洛液。本發明之尼古丁並非此類的固體溶液。 彳本毛月之口腔配製物係至少被胺丁三醇所緩衝，其在投 ^配1物至生物體時可使唾液的酸驗度增加&2〜4阳單位， ，車乂佳為&加G’5〜2 pH單位。該胺丁三醇緩衝劑可被補充一或 =種4自由奴心鹽（包括重碳酸鹽或倍半碳酸鹽)、甘胺酸鹽、磷 酸鹽L甘油磷酸鹽或鹼金屬（如鉀和鈉）之檸檬酸鹽例如檸檬酸三 納和一卸’或銨及其混合物所構成之群組的缓衝劑。胺丁三醇 補充上述其他緩衝劑的主要原因為增加被加入缓衝劑每單位重 县經忠厶h丄 定義 發明之詳細説jg 此處口腔配製物」一詞或其類似物意指適合被置入口腔内 2〇以基本上從口腔組織傳遞尼古丁的全部配製物。 此處「口腔内傳遞」一詞主要指藉由任何口腔組織吸收活性 成分至全身血液循環内。 此處「完全降低」或「完全」意指完全或實質上完全的降低。 控釋」一5弓思指藉由快速吸唆該口腔配製物或其他方法控 11 96240發明說明書 200803916 制尼古丁釋出量而從生物體口腔内的D腔配製物釋出尼古 「緩釋」一詞意指在例如數分鐘至一小時的一庐睦BB 丁。 J T j奴時間藉由吸 吮或其他方法而從口腔配製物釋出尼古丁。 「單位配製物」一詞意指一口腔配製物單位。 5

10 「暫時的」一詞意指一種非永久性的變化，其在—士 後的相關狀態如生物學或生理學狀態將會恢復至誃與=之 值或行為。 文之前的 此處「頰的」和「頰地」一詞意指與全部或任何部分 、 口腔組織。 °刀有關的 「握持元件」一詞指附著至一劑型的元件其可選擇性 劑型取出和置入口腔内。此類握持元件的一實施例 蛱=二 的棒子。 句一棒棒糖 有用的口腔配製物 大部分用於口腔傳遞尼古丁的劑型均利用胺丁三醇作為唯 或主要的緩衝劑。這些配製物包括例如口腔噴霧劑、口香糖 •錠劑、溶解片、糖錠、硬糖、咀嚼糖、軟糖、 θ ；' 罕人椐.晨、口腔膠片 Λ夂用於口腔内和肺内吸入的液體和粉末配製物。 特殊的配製物為口腔喷霧劑。此為經由口腔黏膜有效快速吸 收尼古丁的精確劑型。口腔喷霧劑較佳為噴於舌下。下述實施 2〇例3揭示製造根據本發明之口腔噴霧劑的方法。 、 根據本發明之口香糖内的膠基含量約為總膠基核心重量的 約15〜80%，以及較佳為約40〜80%。當使用尼古丁本身或使用 吸收型尼古丁時，用於緩釋型尼古丁的膠基含量通常在較高的 範圍内。 96240發明說明書 12 200803916 膠基可具有技術中任何習知的性質。例如其包含可輕易地取 自市售來源的天然或合成膠基。天然膠基包括例如奇科 (chicle) ^ έρ 5^^(jelutong) ^ lechi de caspi ^ soh ^ siak ^ katiau ^ sorwa、巴拉塔(baiata)、pendare、malaya，和桃膠，天然 cautchouc 和天然樹脂如達瑪膠(dammar)和乳香膠(mastix)。合成膠質為下 列的混合物： 一彈性橡膠(例如聚合物和咀嚼物質）； • 一增塑劑(例如樹脂、彈性橡膠和溶劑）； 一充填劑（例如調質劑和水不溶性佐劑）； 10 —軟化劑（例如脂肪）； 一乳化劑； 一石蠟； 一抗氧化劑； 一抗黏劑(例如乙烯聚合物及/或親水性樹脂）。 15 20 其他膠基的實施例為包括凝膠、褐藻膠、阿拉伯膠、刺槐塌 卡拉膠、印度膠、瓜爾膠、刺梧桐膠、果膠、黃蓍膠槐

膠、結蘭膠及三仙膠。 A ，凝劑的實施例包括阿拉伯膠、殿粉、凝膠、壤脂和果膠 當該任何形式尼古了及緩衝劑或藥物根據本發明被乂 時J 各種的口香糖組成物以及任何含量的吸 式膝土依,』費者的喜好以及使用目的可製成不同尼 度、尼古丁分佈和其他添加物的口香糖產品。 下列為根據本發明之有用口香糖、键劑、溶解片、 劑、軟膠囊、硬糖、口腔膠片、軟糖和咀嚼糖的進一步實“ %24〇發明說明書 13 5 15 20 200803916 以該實施例為基礎亦可設計出其他有 明不包括投藥時使用者必需握持之1的、體實施例。但本發 件。此類元件由於具有傷害牙齒的二1狀的凡件或其他凡 投藥量及含有不需要的糖分，因此:、厂法精確計算尼古丁 全部劑型在投與至口腔内之後不:口不適合使用。本發明的 的任何元件握持。 ^腔外部以可取出或置入 緩衝劑 酸鹼度和尼古丁 賴唾液的酸驗度、血漿的 僅約10%形成游離驗型的尼 右唾液的酸驗度為6.8時， 古丁的吸收度而使其經由黏膜被吸:此’為了改善游離驗型尼 度。在8.8的酸驗度之下_ 9 需增加該唾液的酸鹼 因此根據本發明，該口^二、:_型的尼古丁。 醇的物質、藥劑或其他方法;:以衣^需以至少部分包含胺丁三 該口腔配製物在溶化、分解或 暫時性的緩衝。由於該變化 ：:物體，唾液， 酸驗度會恢復至其正常值。才险目此在一段時間之後該 藉由該唾液酸鹼度的欒介 收度，例如較_本發日==^尼古丁 _膜吸 更為迅速，因此將^;t 黏膜吸收速度較未經緩衝者 胃腸道内的尼古丁將進^食人胃腸道㈣内。進入 丁的總量。此聋味荖去“戈5射將減少經吸收之完整尼古 ffl Γ /、根據本發明之緩衝劑共同投盥的尼古 丁生物可利用率將低於與緩衝劑共同投與者。-的匕古 96240發明說明書 14 200803916 本發明進一步的具體實施例包括被胺丁三醇協同其他緩衝 劑所缓衝的口腔劑型，其較佳為選自碳酸鹽包括重碳酸鹽或倍 半碳酸鹽、甘胺酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或鹼金屬如鉀和鈉 之擰檬酸鹽，或銨及其混合物所構成之群組的缓衝劑。 進一步的具體實施例包括含有檸檬酸三納或三鉀，及其混合 物之胺丁二醇的組合物。胺丁三醇和此類緩衝劑的比例述於下 列的實施例中。 0 又進一步的具體實施例包括使用胺丁三醇與不同的磷酸鹽 系統，例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；磷酸三鉀、磷酸氫二鉀: 10以及氫氧化鈣、甘胺酸鈉；及其混合物。 鹼金屬碳酸鹽、甘胺酸鹽及磷酸鹽為較佳的附加緩衝劑。 為了在不相對增加酸鹼度之下提高緩衝能力，在一特定且體 實施例中第一緩衝劑可利用第二或辅助緩衝劑，舉例如石炭酸氣 納或鉀緩衝劑。因而必需努力維持其適宜的口味。該第：_ 15助緩衝劑可選自適合用於此目的之驗金屬重碳酸鹽所構成 組的緩衝劑。因此，本發明進一步的具體實施例包括胺丁三醇 零及鹼金屬碳酸鹽或填酸鹽和驗金屬重碳駿鹽的混合物。有用的 混合物比例述於下列實施例中。 20 口腔配製物内之緩_或㈣的含4在敎具體實 較佳為=使唾液雜度如上述上升㈣7，岐口腔内的 酸鹼度暫時地維持在約7，例如PH 7〜1〇。 ， 類 該尼古丁可不同的形式被投與，例如不㈣複合物或鹽 熟習本技術之人士可輕易地計算出增加不同尼古丁劑型之 96240發明說明書 15 200803916 酉文驗度的所需緩衝劑含量。酸鹼度增加的程度及時間需視所使 用緩衝劑之類型和含量以及進一步說明於下文中。 活性成分 根據本發明，本口腔配製物包含任何形式的尼古丁（例如游離 鹼、鹽類或複合物）。 、所謂尼古丁意指尼古丁，3_(1_甲基吡咯烷基）吡啶，之鹼 式型^括合成尼古丁以及萃取自菸草植物或其部分的尼古丁， 例如單獨的菸草屬植物或組合，或醫藥上可接受鹽類。 該尼古丁必需為唾液内溶解型以便將尼古丁釋入口腔之唾 液内然後從π腔内之唾液吸收尼古丁至生物體的全身循^當 ^為尼古丁樹脂酸複合物(NRC)型的尼古丁 ς 劑的溶解度。 口，、硬衡 15 20 古丁鹽、尼古丁衍生物如尼古丁陽離子交換劑、 丁匕口複合物或任何非共價鍵結合之尼、 (=〇—之尼古丁；結合至纖維素或殿粉微之、 合物所構成之群組。 灸尼古丁，及其此 可使用許多已知的尼古丁鹽，例如列舉 為單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽（亦稱為重 i 71的鹽類較佳 鹽）、擰檬酸鹽、蘋果酸鹽及/或鹽酸鹽。次鹽或二水雙酒石酸 ^_ 甲酸 莫耳 比* 96240發明說明書 16 2 200803916 乙酸 丙酸 丁酸

2- 甲基丁酸 3- 甲基丁酸 戊酸 月桂酸 棕櫚酸 酒石酸 3 : 3 ： 2

檸檬酸 蘋果酸 草酸 苯甲酸 龍膽酸(gentisic) 五倍子酸(gallic) 苯乙酸 水楊酸 酞酸 2:1 2:1 2:1 3 苦味酸 2:1 石黃基水揚酸 1:1 鞣酸 1:5 果膠酸(pectic) 1:3 褐藻酸 1:2 氫氯酸 2:1 96240發明說明書 200803916 氯翻酸（chloroplatinic) 1 · 1 石夕鏑r 酸（silicotungstic) 1 · 1 丙酮酸 Q . 1 麩胺酸 i.i 天門冬胺酸_ j . χ *製造時的建議濃度 該包合複合物可為環糊精，例如沒環糊精。 _ 適合的陽離子父換劑列舉於表2並且進一步揭示於美國專利 案3,845,217。較佳為聚丙烯酸鹽之尼古丁陽離子交換劑，例如 5 取自 Rohm & Haas 公司的 Arxiberlite。 表2代表性j勺陽離子交換劑 名稱 交聯聚合物的類型 製造商 Amberlite IRC 50 二乙烯苯-甲基丙烯酸 Rohm & Haas Amberlite IRP 64 二乙烯苯-甲基丙烯酸 Rohm & Haas Amberlite IRP 64M 二乙烯苯-甲基丙烯酸 Rohm & Haas BIO-REX 70 二乙烯苯-丙烯酸 BIO-RAD實驗室 Amberlite IR 118 笨乙埽-二乙烯苯 Rohm & Haas Amberlite IRP 69 笨乙烯-二乙烯苯 Rohm & Haas Amberlite IRP 69M 笨乙烯-二乙烯苯 Rohm & Haas BIO-REX 40 酚酸 BIO-RAD實驗室 Amberlite IR 120 笨乙烯-二乙烯苯 Rohm & Haas Dowex 50 笨乙烯-二乙烯苯 Dow化學公司 Dowex 50W 笨乙烯-二乙烯苯 Dow化學公司

96240發明說明書 200803916

Duolite C 25 Lewatit S 100 Ionac C 240 Wofatit KP S 200 Amberlyst 15 Duolite C-3 Duolite C-10 Lewatit KS Zeorolit 215 Duolite ES«62 BIO-REX 63 Duolite ES-63 Duolite ES-65 Ohelex l〇〇 Dow螯合樹脂a-1 CM Sephadex C-25 SE Sephadex C-25 本乙稀-'一乙场笨 笨乙烯-二乙烯笨 本乙稀一乙歸笨 本乙稀--一乙辑·笨 求乙婦-二乙稀笨 酚酸 酚酸 酚酸 酚酸 本乙稀-一乙歸笨^ 本乙細—乙埽笨 本乙稀一乙场笨 紛酸 本乙稀一乙綠笨 本乙抑ΐ 一乙歸笨 葡聚糖 聚糖

Chemical Process 公司 Farbenfabriken Bayer Ionac化學公司 I.G. Farben Wolfen 公司 Rohm & Haas Chemical Process 公司 Chemical Process 公司 Farbenfabriken Bayer Permutit 公司 Chemical Process 公司 BIO-RAD實驗室 Chemical Process 公司 Chemical Process 公司 BIO-RAD實驗室 Dow化學公司 Pharmacia Fine 化學公司 Pharmacia Fine 化學公司 本口腔配製物可加入一或多種 於下文中其他添加场的項下。 的添加物。添加物進一步列舉 口腔配製物内之尼古丁的含量和 配製根據本發明之任何今 生效果的劑量。該效果為/式的尼古丁含有可提供生物體產 投與任何形式尼古丁的二=不抽煙之下可產生抽煙的滿足感。 、 種效應為降低吸煙或使用於草的急 %240發明說明書 19 200803916 迫感。 該效應亦可為降低吸煙急迫感和不抽煙下之抽煙滿足感的 組合。尼古丁的含量必需足以提供生物體該類的效應。當然， 該含量可能因人而異。 5 根據本發明，該口腔配製物的具體實施例包含以每單位劑量 口腔配製物之游離鹼型尼古丁計算其含量為0.05〜8毫克之任何 形式尼古丁的具體實施例。在不同的具體實施例中以每單位劑 p量之游離鹼型尼古丁計算此可包括0.1、0.5、1、2、3、4、5、6 或8毫克。 10 又較佳的具體實施例中以每單位劑量口腔配製物之游離鹼 _ 型尼古丁計算其任何形式尼古丁的含量為〇,5〜6毫克。 仍更佳的具體實施例中以每單位劑量口腔配製物之游離鹼 型尼古丁計算其任何形式尼古丁的含量為0.5〜5毫克。 在不同的具體實施例中該任何形式之尼古丁可有不同的分 15 佈。口腔配製物内之不同分佈的尼古丁意味著以不同方式投與 該尼古丁至生物體。此可視生物體對抽煙或使用菸草的急迫感 ®而根據不同生物體之需要調整口腔配製物的組成物。下列實施 例中揭示此類不同的具體實施例。 口腔配製物的其他添加物 20 口腔配製物可視需要加入其他的添加物。非必需的添加物包 含至少一或多種選自由溶劑如乙醇和水；共溶劑如丙二醇；穩 定劑如保存劑例如抗氧化劑；軟化劑如山梨糖醇和甘油；增稠 劑如二氧化矽膠體；黏合劑如三仙膠；充填劑如甘露糖醇、異 麥芽糖醇(isomalt)、可可粉和交聯聚維酮(CTOSpovidone);助溶劑 20 96240發明說明書 200803916 如Polysorbat 80和Atmos 300 ;橡膠、脂肪屏障如蔗糖脂肪酯和 氫化植物油；薄膜形成劑如豬膠、褐藻素(pullulan)、卡拉膠、 果膠、刺槐豆膠和三仙膠；乳化劑如果膠、大豆卵磷脂、單硬 脂酸甘油醋、蓖麻油和泊洛沙姆(p〇l〇xamer);滑動劑如二氧化 5石夕膠體；潤滑劑如硬脂酸鎂；被膜劑如蓖麻油和山梨糖醇；熔 解媒劑如植物油；甜味劑；香料；芳香劑；促效劑；著色劑； 維生素;-礦物質；氟；呼吸清新劑和牙齒潔白劑及其混合物所 _構成之群組的添加物。根據本發明，至少一種此類的添加物視 需要被加入產品内。 1〇 被加入之促效劑基本上可改善，即增加從口腔的經黏膜吸收 _作用。 被加入之甜味劑基本上可改善味覺。甜味劑包含一或多種選 自合成或天然糖類，即適合作為甜味劑之任何形式碳水化合 物，以及稱為人工甘味者例如糖精、糖精鈉、阿斯巴甜如 I5 NutraS weet®、天冬甜素(acesulfame)或天冬甜素κ、天冬甜素鉀、 鲁索馬甜(thaumatin)、甘草甜素(glyCyrrhizin)' 腾素(sucral〇se)、 二氫查酮、阿力甜（alitame)、奇異果素（miracuHn)、甜蛋白 (m〇nellln)、甜菊糖苷(stevioside)和樂甜(ne〇tame)。 —適合的甜味劑可選自由糖醇如山梨糖醇和木糖醇；單糖包括 20卒取自甘蔬和甜菜(蔗糖)的糖類；右旋糖（亦稱為葡萄糖）、果糖 (亦稱為左魏)和乳糖(亦稱為牛乳糖）；山梨_、甘露糖醇、 ^由、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇襞（或氣化殿粉水解物）、異 夕牙糖醇〇麵_、乳糖醇；以及糖混合物包括葡萄糖聚，例如 澱粉水解物；含右旋糖、麥芽糖的混合物和許多的複合糖；轉 96240發明說明書 21 200803916 化糖漿，例如蔗糖被轉化酶^ 方疋糖和果糖的混合物·古人亦稱為蔗糖酶或糖精酶)轉化成含右 糖、古絲揸、也# ^ ^ &糠®糖漿’例如蜜糖及含特定左旋 樹脂、糊精和高糖的蜂蜜；

、右旋糖、麥芽糖J 5 15 以及麥芽糖或麥芽精所構成之II、。 香料和方香添加物可包含一式夕… 味劑或芳化劑。香料 — 2夕種合成或天然的遮味劑、Ρ 屋萃取自碎花、葉、^劑可選自包括蒸餾、溶劑萃取或冷 和内醋的混合物Γ包括ΐί全果漿的精油其包含酒精、酿、酸 水果天然Π味如草莓、二f釋溶液或合成化學物 質混合形成 ^^ 桑母和黑醋栗之混合物的香_ · _、而彳 =的人工和天然香料如干邑(cogn岭威士忌=精杜 =和 谷利（sherry)、波特(p(m)，以及 、姆杜权子 荷；包括從妳、、主、、Φ 、先仪 _，、' 咖啡、备、可可和薄 ΐ 洗滌之如檸檬、橘子和白檸檬所榨出的果 汁’何蘭薄荷、胡椒薄荷、冬清、肉桂、可可、香草、甘 =荷、桉葉、大菌香子、果核(例如花生、椰子、棒子(hazdnuts)、 栗子、胡桃、考拉果㈣anuts))、奸、葡萄乾；以及佔尼古丁 濃度小部分的粉、粉末或植物材料部分包括菸草植物部分例如 菸草屬植物，以及薑。 著色添加物可選自核准用作為食品添加劑的染料。 穩定劑選自由抗氧化劑包括維生素E即生育醇、抗壞血酸、 20焦亞磷酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯曱醚、依地酸(edetic) 和依地酸鹽；以及保存劑包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、 醋酸、苯曱酸和山梨酸所構成之群組。較佳的具體實施例中包 含作為穩定劑的抗氧化劑，以及又更佳為包含抗氧化維生素E 及/或丁基化羥基甲苯(BHT)。 22 96240發明說明書 200803916 傳遞任何H訂的方法 本發明一:體二，:式被用f傳遞尼古丁至生物體(人)。根據 方法其步驟=例，用於傳遞任何形式尼古丁至-生物體的 5 10 15 20 -生)物發::任何形式尼古丁的口腔配製物投與至 唾^時使口腔配製物内之任何形式尼古丁釋出於口腔的 啥液内而被吸收入生物體的血漿内。 的 該用於傳遞任何形式尼古了的方法其步驟進-步包含： e)段時間内持續釋出的方式將該任何 =生物體。該-段時間可為至少5、1〇、2()、3()或4()分鐘。 降低吸^使_草之急喊的方法 本發明另一特徵為使用本發明以降低吸煙急迫感的能力。根 I月降低吸煙或使用含菸草材料的急迫感及/或在不吸煙 下產生抽，滿足感的方法其步驟包含： a)以含尼古丁 口腔配製物代替至少部分該含菸草材料； •b)將含任何形式尼古丁之口腔配製物投與至—生物體的口腔 内，以及 C)需要時使口腔配製物内的任何形式尼古丁釋入口腔的唾 液内而被生物體所吸收。 具體實施例中，該根據本發明的方法進一步包含以持 、只」又％間的方式將任何形式尼古丁投與至生物體的步驟。該 -段時間可為至少5、10、20、30或40分鐘。 用於傳遞尼古丁至—生物體之方法的進—步具體實施例包 96240發明說明書 23 200803916 含協同至少一其他方法投與該口腔配製物以降低吸煙或使用於 草的急迫感。 含菸草材料可為用於例如口吸、鼻吸或咀嚼的材料以及包含 香煙、雪茄、煙斗、鼻煙、無煙菸草和咀嚼菸草。 5持績降低吸煙或使用菸草的急迫感 本發明亦可被用於降低吸煙或使用菸草的急迫感。又可使生 物體持續維持滿足感以及避免恢復對香煙的渴望而在初步解除 _渴望之後持續消除該渴望感。藉由持續吸收尼古丁的方式利用 該口腔配製物以持續性地解除該渴望感。若生物體維持足夠高 10灰漿濃度的尼古丁，則此渴求感的持續緩解及/或生物體的滿足 感將繼續被維持。 該生物體藉由該口腔配製物被使用一段時間如5、10、20、 30或40分鐘或更長而藉由控釋緩慢地釋出尼古丁以達到此目 戒除抽煙或使用菸草的急迫感 _ 對一些使用者而言，由於例如健康、經濟、社會或行為上的 原因可能欲完全戒除再使用尼古丁。此可隨著時間藉由進一步 逐漸減少任何形式尼古丁的含量而達到戒除抽煙或使用菸草急 迫感的目的。在本發明的一特定具體實施例中，上述緩解渴求 2〇感的方法進一步包含隨著時間逐漸減少上述口腔配製物内之尼 古丁含量的步驟，因而可完全緩解對香煙的渴求感。此方法需 要一種隨著時間逐漸戒斷的脫離過程。 不同類型的吸煙者需要不同血漿濃度的尼古丁以降低其渴 求感。當然，此將影響根據本發明之口腔配製物的投與方法。 %240發明說明書 24 200803916 不同類型的吸煙者包括例如渴求尼古丁企漿濃度高峰的追求者 或吸煙者，其金漿濃度將持續高於戒斷症狀的濃度。 其一策略為減少投與該口腔配製物的頻率。其他具體實施例 包括改變尼古丁在該口腔配製物内的劑量以及上述兩種方法的 5 組合。同樣’該策略可包括一種含實質上無任何形式尼古丁的 口腔配製物。此類口腔配製物可在低或實質上無渴求感的治療 末期時被投與。. •用於傳遞尼古丁及用於緩解渴求感的系統 根據本發明一種用於傳遞任何形式尼古丁至一生物體以緩 10解渴求感的系統。此類系統包含根據本發明之口腔配製物以及 至少一種其他用於降低吸煙急迫感的方法。 另一種根據本發明的系統亦可為用於降低吸煙或使用菸草 之急迫感及/或在不吸煙之下產生抽煙滿足感的系統。此類系統 包含根據本發明之口腔配製物以及至少一種用於降低吸煙或使 15用於草之急迫感的其他方法或手段。其他方法亦可為一種同步 鲁或同日守的方法’其選自由經由口腔喷霧、鼻内喷霧、經皮貼片、 吸入裝置、糖錠、錠劑和腸道外方法、皮下方法和經黏膜法； 或使用菸草所構成之群組。 在一特定的具體實施例中，該至少一其他方法包含投與尼古 20 丁。 口腔配製物的用途 根據本發明之口腔配製物的用途包括快速及/或持續及/或完 全降低吸煙的急迫感和於草的使用或在不吸煙之下產生如上所 述的抽煙滿足感。 25 96240發明說明書 200803916 5

10 15

20 k擇可使生物體產生獨特感覺認知和滿足感之任何形式尼 尼古丁劑量。亦可完全使用根據本發明的口腔配製 f f广用藥物之領域中已知的其他手段或方法。明確而 s ^本”可用於協同上文中所述的其他方法。 5亥用途可迅逮降低對抽煙的急迫感或料的使用。 用途其他具體實施例包含緩慢降低吸煙或使祕草之急迫感的 於療法和治療的用途 用於之二腔配製物可被祕療法和治療。該治療可為 h於草或尼古丁依賴、阿兹海默症(Aizheimei>，s)、 ⑽n’s)、帕金森氏症、妥瑞氏症(η·—、潰癌性 大％火和戒煙後體重控制所構成之群組的疾病。 、 本發明之口腔配製物亦可使用尼古丁治療該疾病。 製物= 該古^ 口腔配製物的製造 _^本上可根據技術巾@知的方法製造根據本發明的口腔配 “。舉例但非限制性的製造方法述於下刺實施例。 下列中為描述混合、碾壓和刻劃以及擠壓的口香糖。 下列中亦提供本發料他具體實施繼製造資訊。 根據技術中習知的程序可方便地同時製備根據本發明之添 2物如緩衝綱組成物如緩衝系統。視職併人之緩衝系統的 理性質其可方便地以㈣或固態組成物的形式加人該緩衝系 、、先。在細粉末之緩衝系統的實例巾可方便地將固態、粉末的其 96240發明說明書 26 200803916 他添加物加入該上述粉末内。 然後分析其終產品然後進一步加以包裹。 尼古丁的分析 根據技術中已知的標準程序可分析根據本發明之尼古丁的 5 吸收和效應，例如利用生物分析法測定生物體之血漿内的尼古 丁或其代謝物。 【實施方式】 _ 下列之本發明的具體實施例為舉例性及非限制性的實施 例。技術人員可根據下列的實施例設計本發明的其他具體實施 10例。可根據實際的需要及現有的製造設備改變製造下列配製物 的批產量。除非另有說明否則下列的製造方法係利用技術中已 知的程序和設備。 實施例1錠劑 含2毫克尼古丁的275毫克錠劑 15 成分 尼古丁無水雙酒石酸鹽 胺丁三醇 甘露糖醇 三仙膠 交聯聚維酮 調味劑 組成物内的含量(毫克) 6.1 12.4 216.4 11.0 11.0 9.9 阿斯巴甜 1,6 天冬甜素K 1.1 27 96240發明說明書 200803916 5.5 硬脂酸鎂 製造方法： 混合上述的成分。然後根據技術中已知的方法將混合物直接 壓製成錠劑。 5 實施例2溶解片 此為用於口腔内溶化而使附著至口腔黏膜之沈積融解材料 i 進入組織内的錠劑。

I 含2毫克尼古丁的400毫克溶化片 成分 組成物内的含量(％重量/重量） 尼古丁無水雙酒石酸鹽 1.5 可可粉 35.0 植物油 41.6 胺丁三醇 3.1 甘露糖醇 11.8 二氧化鈦 2.7 大豆卵填脂 1.0 阿斯巴甜 0.4 天冬甜素K 0.2 調味劑 2,7

製造方法： 此製造方法係在室溫下進行。溶化部分的脂肪成分，即植物 28 96240發明說明書 200803916 油。加入尼古丁鹽、可可粉、緩衝劑、甘露糖醇、二氧化鈦、 甜味劑和調味劑的固體成分然後混合。藉由在輥式研磨機磨碎 混合物以縮小固體成分的粒徑。若已獲得所需粒徑的固體成 分，例如混合脂肪成分之前藉由研磨法，分散該碾製粉末。在 5 輥式研磨機内處理該混合物之後混合其餘的已融解植物油或再 溶化(若已固化時)及混合其餘的已溶化植物油。在適當的混合機 内混合該溶化物。加入該液體成分，即大豆卵ί粦脂。 _ 接著利用適當的技術如模鑄、擠壓或包括蒸餾的凍凝法需要 時在適當的預處理之後製造錠劑。亦可使用技術中已知的其他 10 適當製造方法。 實施例3 口腔喷霧劑 含14.3毫克尼古丁/毫升和pH 9.0的尼古丁口腔喷霧劑 成分 毫克/毫升

尼古丁游離驗 14.3 乙醇 100.0 聚丙醇 150.0 甘油 25.0 胺丁三醇 40.5 碳酸鼠納 14.3 泊洛沙姆 40.0 左旋薄荷腦 10.0 調味劑 4.0 色素 3.0 29 96240發明說明書 200803916 甜味劑 3.0 氫氣酸 加至pH 9.0 純水 足量 製造方法： 1. 將乙醇加入瓶内； 2. 加入調味劑和泊洛沙姆。該成分在混合中被溶解； j 3.在攪拌中緩慢加入純水； 4·加入四醋酸二鈉、胺丁三醇、甜味劑然後繼續攪拌； 5·在緩慢攪拌中將尼古丁加入溶液内； 6.測量溶液的酸鹼度。需要時藉由加入1克分子氫氯酸將酸 度調整至9.0 ; ίο 7·加入足量純水至批產量為止。混合該溶液直至獲得透明溶 液時為止。 實施例4膠囊 含2毫克尼古丁的軟膠囊 成分 %(重量/重量） 核心的成分 尼古丁游離鹼 2.2% 中鏈三酸甘油酯 87.5% 調味劑和甜味劑 7.8% 胺丁三醇 2.0% 二氧化矽膠體 0.5% 30 96240發明說明書 200803916 內殼的成分' 蔗糖脂肪酸酯 60.0% 氫化植物油 40.0% 外殼的成分〜 豬膠 80,0% 山梨糖醇 18,0% 甘油 2.0% 重量比： ..... ________________ --— ——一 核心/内殼/外殼 64/30/6 總膠囊重量 142毫克 31 200803916 外殼和核心内容物之間獲得極佳的相分離。然後將該形成的膠 囊進行連續的加工步驟例如冷卻、乾燥、清洗及大小和形狀的 篩選。 實施例5硬糖 5 含2毫克尼古丁的尼古丁硬糖 成分 %(重量/重量） 純水 - 異麥芽糖醇 78.5 麥芽糖醇75%溶液 19.5 二水雙酒石酸尼古丁 0.2 胺丁三醇 1,1 香料 0.7 總量 100 單件重量3.5克 尼古丁/件2毫克 -製造方法： ίο 1 ·將純水、異麥芽糖和麥芽糖醇溶液加入一不銹鋼燒杯内。 在持續攪拌中混合及加熱； 2·停止加熱並冷卻至135〜140°C加入二水雙酒石酸尼古丁然 後攪拌直至完全均勻時為止。加入胺丁三醇並在120°C下 混合至均勻時為止； 15 3 ·加入香料，混合至均勻時為止； 4.倒入模具内，任其冷卻。 32 96240發明說明書 200803916 實施例6 口腔膠片 含2毫克尼古丁的尼古丁雙層膜

成分 毫克/層（活性部 分） 毫克/層（緩衝部 分） 尼古丁游離鹼 2.00 - 褐藻素 30.0 30.0 三仙膠 0.04 0.04 刺槐豆膠 0.08 0.08 卡拉膠 0.38 0.38 果膠 0.27 0.27 Polysorbat 80 0.46 0.46 Atmos 300 0.46 0.46 蔗糖素 2.10 2,10 山梨糖醇 2.90 2.90 薄荷醇 1.95 1.95 香料 12.7 12.7 著色劑 0.02 0.02 胺丁三醇 - 2.84 無水碳酸鈉 - 1.23 酒石酸 3.7 純水 約 4.20 約 4·20 次總量 60 60 總量 120 33 96240發明說明書 200803916 製造方法（第一階鉛、： 1.共同混合褐藻素、三仙膠、刺槐豆膠、卡拉膠和 2·將熱水加入混合物； > ’ 3·加入蔗糖素和山梨糖醇，混合至溶解。冷卻至室溫· 4·預混合 Polysorbate 80、Atmos 300、著色劑、薄科 料，然後加入混合物内； w ^瑪和香 5·加入酒石酸然後尼古丁游離鹼，並進行混合； 燥。 6·在基板上模鑄鶴切似顺厚賴後以熱 製造方法· 喊 ‘仙膠、刺槐豆膠、卡拉膠、果膠'胺 1·共同混合褐藻素、 丁二醉和碳酸納； 2·將熱水加入混合物； :.tc素和山梨糖醇’混合至溶解。冷卻至室溫； 15 、咖、薄荷醇和香 ^鶴切紅職敍紐轉錢乾燥。 h:鱗膜（活性)和鑄_衝劑）相互層疊然後稍施壓力壓 2. 所欲尺寸。其適當大小為例如24毫米X 33毫米。 一阻隔層置於含活性鑷膜及含緩衝劑•膜之 口腔膜片兩層薄膜之間的化學反應。亦可形成單層和多層 34 96240發明說明書 200803916 實施例7軟糖 含1毫克尼古丁的尼古丁軟糖 成分 每塊克數 異麥芽糖醇 3.7 甜味劑 L0 水 0.1 果膠 0.1 胺丁三醇 0,025 香料 0.1 二水雙酒石酸尼古丁 0.0032 總量 5克

5 製造方法： 1.加熱異麥芽糖醇至熔點然後加入甜味劑並任由混合物冷 卻； 2·將果膠溶液、胺丁三醇和香料加入已冷卻混合物内； 3.加入二水雙酒石酸尼古丁，混合均勻； 1〇 4·利用技術中已知的方法以澱粉模具鑄成所欲的形狀和大 / J、〇 實施例8咀嚼糖 含1毫克尼古丁的尼古丁咀嚼糖 成分 每塊克數 35 96240發明說明書 200803916 異麥芽糖醇 3.4 甜味劑 1，0 水 · 0.1 植物油 03 單硬脂酸甘油酷 0.1 胺丁三醇 0.025 香料 0.1 二水雙酒石酸尼古丁 0.0032 總量 5克

製造方法： 1.加熱異麥芽糖醇至熔點然後加入甜味劑並任由混合物冷 卻； 5 2·將植物油、胺丁三醇和香料加入已冷卻混合物内。混合均 勻； 3.加入二水雙酒石酸尼古丁，混合均勻。利用技術中已知的 ® 方法於模具内鑄成或擠壓和切割成所欲的大小。

實施例9壓製口香糖 10 實施例9A 含2毫克尼古丁的含尼古丁壓製口香糖 _成分_組成物内含量（毫克) 20%尼古丁樹脂複合物(NRC) 10 口香糖基質 556 36 96240發明說明書 200803916 胺丁三醇 25 碳酸鈉 10 說麻油 60 山梨糖醇 140 調味劑 129 甜味劑 5 二氧化矽膠體 22.5 硬脂酸鎂 20 滑石粉 22,5 製造方法： 1) 將尼古丁樹脂複合物混合親水可溶性成分，即山梨糖醇； 2) 將特別不溶於水的疏水性成分，即蓖麻油加熱至適當溫度 5 直至獲得溶液時為止； 3) 在激烈地攪拌下將獲得自1)的混合物加入2)溶液内； 4) 將上述3)之混合物冷卻至室溫以下然後混合膠基和其他 ’添加物； 5) 需要時篩濾上述4)之混合物以移除凝聚塊然後藉由直接 10 壓製法壓製成口香糖。

實施例9B 含2毫克尼古丁的尼古丁壓製口香糖 __成分 20%尼古丁樹脂複合物 組成物内含量（毫克) 10 37 96240發明說明書 200803916

口香糖基質 300 胺丁三醇 25 碳酸鈉 10 異麥芽糖醇 100 山梨糖醇 497 調味劑 30 甜味劑 3 二氧化矽膠體 5 酸鎂 —---- 20 1) 混合··將包含膠基、甜味劑和滑動劑的膠基粉末混合物與 活性成分、調味劑、滑動劑、人工甜味劑、緩衝劑和潤滑 劑相混合； 2) 製錠：需要時篩濾上述的混合物以移除凝聚塊然後藉由直 接壓製法壓製成口香糖。 見合、碾壓和刻劃製成的口香糖 20%尼古丁樹脂複合 物 口香糖基質 木橋醇 單位配方（毫克） 2毫克_4毫克 10 20 660 660 260 240 38 9624〇發明說明書 200803916 30 45 32 22 2 2 1 胺丁三醇 調味劑 左旋薄荷醇 氧化鎂

製造方法： 5 15 藉由習知的方法完成混合、碾壓和刻劃。使用 授拌機混合膠基與配製物的其他成分。軟化携拌機内的料 及Tt合塑化膠基。因此’該軟化基“與 觀、成刀相此合以及該固體材料為粉末混合物 的熱熔塊以塊㈣疊於卡車 ，械排出 於下-步驟。此可冷卻_f。1^、、销存於—溫控區以用 之後，進行碾壓和刻則。 壓輥·至所需的厚度。通ΓΓΓ 厚板上然後以多組滾 的尺寸。 心為兩組的刻劃輥將其切割成所需 然後將該厚板送至托礙⑽ 破碎的跪度。然後將_& 而將該厚板冷卻至足以 其形成分開塊狀的膠質核心:k過具有旋轉鼓的軋碎機而使 在篩檢的階段篩除變形 測器。 夕 吏&格的膠體通過一金屬偵 【圖式簡單說明】 益。 ”Λ、 【主要元件符號說明】 20 益。 4\\\ 96240發明說明書 39

Claims (1)

1. 200803916 十、申請專利範圍： 1. 一種包含尼古丁之經緩衝之醫藥配製物，其特徵在於至 少經胺丁三醇所缓衝。 2. 如申請專利範圍第1項之口腔配製物，其在投與該配製 5 物至生物體時可使唾液的酸鹼度增加0.2〜4 pH單位。 3·如申請專利範圍第1項之口腔配製物，其在投與該配製 —物至生物體時可使唾液的酸鹼度增加0.5〜2 pH單位。 _ 4.如申請專利範圍第1〜3項中任一項之口腔配製物，其被 胺丁三醇以及選自由碳酸鹽如單碳酸鹽、重碳酸鹽或倍半碳酸 ίο 鹽、甘胺酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、醋酸鹽、葡萄糖酸鹽或 驗金屬如鉀和鈉之檸檬酸鹽，或銨及其混合物所構成群組之緩 衝劑所緩衝。 5. 如申請專利範圍第1〜4項中任一項之口腔配製物，其中 該任何形式的尼古丁係選自由尼古丁鹽、游離鹼型尼古丁、尼 15 古丁衍生物如尼古丁陽離子交換劑、尼古丁包合複合物或任何 非共價鍵結合之尼古丁；結合至沸石之尼古丁；結合至纖維素 ®或澱粉微球之尼古丁；及其混合物所構成之群組。 6. 如申請專利範圍第5項之口腔配製物，其中該尼古丁包 合複合物為環糊精複合物，例如/5環糊精。 20 7·如申請專利範圍第5項之口腔配製物，其中該尼古丁陽 離子交換劑為聚丙烯酸鹽陽離子交換劑。 8. 如申請專利範圍第5項之口腔配製物，其中該尼古丁鹽 為單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽及/或鹽酸鹽。 9. 如申請專利範圍第1〜8項中任一項之口腔配製物，其中 40 96240發明說明書 .200803916 該任何形式尼古丁的含量以每單位劑量之游離鹼型尼古丁計算 為0.05〜8笔克^。 10·如申請專利範圍第9項之口腔配製物，其中該任何形式 尼古丁的含量以每單位劑量之游離鹼型尼古丁計算為〇.1〜6毫 、11·如申請專利範圍第10項之口腔配製物，其中該任何形 式尼古丁的含量以每單位劑量之游離鹼型尼古丁計算為2〜5亳 克。 」2·:申請專利範圍第1〜11項中任一項之口腔配製物，其 中"亥視而要至少一或多種添加物係選自由溶劑、共溶劑、穩定 存劑、抗氧化劑、軟化劑、增稠劑、黏合劑、充填劑、 橡膠、脂肪屏障、賴形成劑、乳劑 二!味劑、 15 20 白劑及其:合色:二 糖鍵、硬糖”且嚼糖、^棰香搪、可0且則、鍵劑、溶解片、 配製物。 人、口腔膠片，或無握持元件的口腔 項之口腔配製物，其 生物體之方法，其步 14·如申請專利範圍第η 係未經包覆。 T1 15·種用於傳遞任何形式5 驟包括： 八尼古丁至 項的口腔配製物投與 a)將如中請專利範圍第1〜14項中任. 96240發明說明書 41 200803916 至一生物體的口腔内；以及 b)而要日守使口腔配製物内之任何形式尼古丁釋出於口腔的 唾液内而被吸收入生物體的全身循環内。 • 16. —種用於傳遞任何形式尼古丁至一生物體之系統，其包 含如申請專利範圍第1〜14項中任一項之口腔配製物以及至少一 種其他的手段或方法以降低對吸煙的急迫感或菸草的使用。 —種降低吸煙或使用含菸草之急迫感及/或在不吸煙下 產生抽煙滿足感之系統，其包含如申請專利範圍第丨〜14項中任 項之口腔配製物以及至少一種其他的手段或方法以降低對吸 煙的急迫感或菸草的使用。 18·如申請專利範圍第16或17項之系統，其中該至少一種 其他t段或方法係為—種同步或同時的方法，其選自由經由口 ^喷務冗内噴務、經皮貼片、吸入裝置、糖錠、錠劑和腸道 15 20 ^法、皮下方法和經黏膜法；或使祕草所構成之群組。 车如申，專利_第18項之系統，其中該至少一種其他 千1 又或方法包含投與尼古丁。 如中凊專利範圍第卜14項之σ腔配製物之用途， μΓ得快逮及/或持續及/或完全降低吸煙和使㈣草的急 k感或在不吸煙之下產生抽煙滿足感。 於種如申請專利範圍第卜M項中任—項之口腔配製物 "遞任何形式尼古丁至一生物體之用途。 丁 種3尼古丁之錠劑，其包含二水雙酒石酸尼古丁、胺 二或充填劑、三仙膠或另—黏合劑、交聯聚維 " 刀解背！、一或多種調味劑，以及一或多種人工甜味劑。 96240發明說明書 42 200803916 23· —種含尼古丁之溶化片，其包含二水雙酒石酸尼古丁、 可可粉或另一充填劑/調質劑/遮味劑、植物油或另一溶化媒劑、 胺丁三醇、甘露糖醇或另一稀釋劑、大豆印構脂或另一乳化劑、 著色劑、人工甜味劑和調味劑。 5 24· —種含尼古丁之口腔喷霧劑，其包含尼古丁游離鹼、乙 醇或另一溶劑、胺丁三醇、泊洛沙姆或另一增溶劑、四醋酸二 鈉或另一穩定劑，以及人工甜味劑。 0 25. —種含尼古丁之軟膠囊，其包含核心内的尼古丁游離 鹼、中鏈三酸甘油脂或另一親脂性載劑、調味劑、胺丁三醇和 10 增稠劑，内殼中的親水性殼形成材料以及外殼中的殼形成材料 和軟化劑。 26· —種含尼古丁之硬糖，其包含二水雙酒石酸尼古丁、異 麥芽糖醇、麥芽糖醇、胺丁三醇和調味劑。 27. —種含尼古丁之口腔膠片，其包含二水雙酒石酸尼古 15 丁、刺槐豆膠、紅藻膠、果膠、褐藻素、胺丁三醇、聚山梨糖 醇酯、人工甜味劑和調味劑。 ® 28· —種含尼古丁之軟糖，其包含二水雙酒石酸尼古丁、異 麥芽糖醇、果膠、胺丁三醇、人工甜味劑和調味劑。 29· —種含尼古丁之咀嚼糖，其包含二水雙酒石酸尼古丁、 2〇 異麥芽糖醇、植物油、胺丁三醇、甜味劑和調味劑。 30· —種經由直接壓製所製造含尼古丁之口香糖，其包含尼 古丁樹脂複合物、膠基、胺丁三醇，以及一或多種甜味劑、人 工甜味劑、滑動劑、調味劑和潤滑劑，及視需要的疏水劑。 31· —種經由混合、碾壓和刻劃所製造含尼古丁之口香糖， 43 96240發明說明書 200803916 其包含尼古丁樹脂複合物、膠基、甜味劑、調味劑和胺丁三醇。 一32二如申請專利範圍第22〜31項中任一項之配製物，其中胺 =醇被更換成胺丁三醇協同選自由碳酸鹽包括重碳酸鹽或: 半，酸鹽、甘胺㈣、雜鹽、甘油雜鹽或驗金屬如鉀和^ 之檸棣酸鹽，或銨，包括磷酸三鈉和氫氧化鈣、甘胺酸鈉；另 其混合物所構成之群組的緩衝劑。 33.如申請專利範㈣卜14射任一項或如申請專 第22〜32項中任一項之配製物，其被用於治療。 、34.如申請專利範圍第33.項之配製物，其中該治 ^選自由於草或尼古了依賴、阿祕默症、克隆氏病、帕^ ί組Ξ疾Ξ瑞氏症、潰瘍性大腸炎和戒煙後體重控制所構成: IM4 15 20 = 依賴病其 成之群組:Γ氏症、潰瘍性大腸炎和戒煙後體重控制所構 制所構成之群組的疾病。…/㈣大腸灸和戒煙後體重控 蛇4〇發明說日猶 44 200803916 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 /、、、 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 10 無0 15

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