BR112020025604A2

BR112020025604A2 - purificação de nicotina

Info

Publication number: BR112020025604A2
Application number: BR112020025604-8A
Authority: BR
Inventors: Nicholas Partain; Joshua D. Morton; Carrie A. Simpson; Gary M. Dull; Barry Bratcher
Original assignee: R.J. Reynolds Tobacco Company
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-06-12
Publication date: 2021-03-23
Also published as: WO2019239356A1; US20190380378A1; EP3807260A1; CN112384504A

Abstract

A divulgação descreve métodos para fornecer isolados de nicotina, incluindo: receber uma solução contendo nicotina derivada a partir de biomassa de tabaco verde de uma planta da espécie Nicotiana; converter a nicotina em sulfato de nicotina; concentrar solução contendo sulfato de nicotina resultante; ajustar o pH do concentrado de sulfato de nicotina resultante a um pH de cerca de 9,5 ou mais para converter o sulfato de nicotina em nicotina na forma de base livre; sugar o concentrado básico resultante com um solvente orgânico para particionar a nicotina no solvente orgânico; e destilar a solução orgânica contendo nicotina para produzir um isolado de nicotina compreendendo cerca de 90% ou mais de nicotina em peso.

Description

PURIFICAÇÃO DE NICOTINA CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[001] A presente divulgação se refere principalmente ao isolamento e purificação de ingredientes ativos, bem como a composições e produtos que contêm tais ingredientes ativos.

FUNDAMENTOS

[002] Condições, doenças ou distúrbios do sistema nervoso central (SNC) podem ser induzidos por drogas; podem ser atribuídos a predisposição genética, infecção ou trauma; ou podem ser de etiologia desconhecida. Eles incluem transtornos neuropsiquiátricos, doenças neurológicas e doenças mentais; e incluem doenças neurodegenerativas, distúrbios comportamentais, distúrbios cognitivos e distúrbios afetivos cognitivos. As manifestações clínicas de várias condições, doenças ou distúrbios do SNC foram atribuídas à disfunção de SNC (ou seja, distúrbios resultantes de níveis inadequados de liberação de neurotransmissores, propriedades inadequadas de receptores de neurotransmissores e / ou interação inadequada entre neurotransmissores e receptores de neurotransmissores).

[003] Os compostos nicotínicos, como a nicotina, são capazes de afetar os receptores acetilcolinérgicos nicotínicos (nAChRs). Os subtipos de nAChRs existem tanto no SNC e no sistema nervoso periférico (SNP), mas a distribuição dos subtipos é heterogênea. Por exemplo, certos subtipos são predominantes no cérebro de vertebrados, outros predominam nos gânglios autonômicos e outros predominam na junção neuromuscular. A ativação de nAChRs por compostos nicotínicos resulta na liberação de neurotransmissores. Ver, por exemplo, Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10:

1561-1581 (2000); Schmitt et al., Annual Reports in Med. Chem. 35: 41-51 (2000); Huang et al., J. Am. Chem. Soc., 127: 14401-14414 (2006); Arneric et al., Biochem. Pharmacol., 74: 1092-1101 (2007) e Millar, Biochem. Pharmacol., 78: 766-776 (2009), que são aqui incorporados por referência.

[004] Foi sugerido que a administração de nicotina, e outros compostos nicotínicos, pode resultar em vários efeitos farmacológicos. Ver, por exemplo, Patentes dos EUA Nos. 5.583.140 de Bencherif et al.; 5.723.477 de McDonald et al.; 7.001.900 de Jacobsen et al.; 7.135.484 de Dart et al. e 7.214.686 de Bencherif et al.; e Publicações de Patente dos EUA Nos. 2010/0004451 de Ahmad et al. e 2011/0274628 de Borschke; que são incorporadas aqui por referência. Como resultado, foi sugerido que a nicotina, e outros compostos nicotínicos, podem exibir utilidade como ingredientes ativos no tratamento de uma ampla variedade de condições, doenças e distúrbios, incluindo aqueles que afetam o SNC. Além disso, a administração de nicotina e compostos nicotínicos foi proposta para o tratamento de outras condições, doenças e distúrbios. Ver, por exemplo, Patente dos EUA 5.604.231 de Smith et al.; 5.811.442 de Bencherif et al.; 6.238.689 de Rhodes et al. e 6.489.349 de Bencherif et al., que são aqui incorporadas por referência. Além disso, a administração de nicotina tem sido empregada em um esforço para ajudar os fumantes de cigarro a parar de fumar (ou seja, como um auxílio para parar de fumar). Por exemplo, a nicotina tem sido um ingrediente ativo de vários tipos de produtos chamados de “terapia de reposição de nicotina” ou “NRT”. Ver, por exemplo, a técnica anterior apresentada na

Publicação de Patente dos EUA No. 2011/0268809 Brinkley et al., que é aqui incorporada por referência.

[005] Foi proposto administrar nicotina usando um adesivo transdérmico. Tipos representativos de adesivos transdérmicos contendo nicotina foram comercializados sob os nomes comerciais "Habitrol", "Nicoderm", "Nicorette", "Nicorette CQ", "Nicotinell" e "ProStep". Ver também, por exemplo, Patentes dos EUA Nos. 4.597.961 de Etscom; 5.298.257 de Bannon et al.; 5.603.947 de Wong et al.; 5.834.011 de Rose et al.; 6.165.497 de Osborne et al. e 6.676.959 de Anderson et al., que são aqui incorporadas por referência. Também foi sugerido que a administração transdérmica de nicotina pode ser acompanhada pela ingestão de outros tipos de produtos contendo nicotina. Ver, por exemplo, Patente dos EUA No. 5.593.684 de Baker et al.; Publicação de Patente dos EUA No. 2009/0004249 de Gonda e Fagerstrom, Health Values, 18:15 (1994), que são aqui incorporados por referência.

[006] Uma forma particularmente popular de fornecer a administração oral de nicotina tem sido através do uso de goma contendo nicotina ou outro tipo de produto mastigável de forma semelhante. As formas de goma de produto geralmente incluem uma base de goma (por exemplo, tipicamente os tipos de bases de goma farmaceuticamente aceitáveis disponíveis em fontes tais como Gum Base Co. Spa, Wm. J. Wrigley Jr. Company ou Gumlink A / S). Ver, por exemplo, os tipos de gomas contendo nicotina, formulações de goma, formatos e configurações de goma, características e técnicas de goma para formular ou fabricar gomas estabelecidas nas Patentes dos EUA Nos. 3.845.217 de Ferno et al.; 3.877.468 de Lichtneckert et al.; 3.901.248 de Lichtneckert et al.;

4.317.837 de Kehoe et al.; 4.802.498 de Ogren; 5.154.927 de Song et al.; 6.322.806 de Ream et al.; 6.344.222 de Cherukuri et al.; 6.355.265 de Ream et al.; 6.358.060 de Pinney et al.; 6.773.716 de Ream et al.; 6.893.654 de Pinney et al.;

7.101.579 Athanikar et al.; 7.163.705 de Johnson et al. e

7.208.186 de Norman et al.; Publicações de Patente dos EUA Nos. 2004/0191322 de Hansson; 2004/0194793 de Lindell et al.; 2006/0099300 de Andersen et al.; 2006/0121156 de Andersen et al.; 2006/0165842 de Andersen et al.; 2006/0204451 de Salini; 2006/0246174 de Andersen et al.; 2006/0275344 de Mody et al.; 2007/0014887 de Cherukuri et al.; 2007/0269386 de Steen et al.; 2009/0092573 de Andersen e 2010/0061940 de Axelsson et al.; que são incorporadas aqui por referência. Os produtos de goma contendo nicotina representativos foram comercializados com os nomes comerciais "Nicorette", "Nicotinell" e "Zonnic".

[007] Outra forma que tem sido empregada para fornecer administração oral de nicotina tem sido através do uso de produtos tipo pastilha ou comprimido contendo nicotina. Produtos tipo pastilha, minipastilha, comprimido e microaba contendo nicotina foram comercializados sob os nomes comerciais "Commit", "Nicorette", "Nicotinell" e "NiQuitin". Ver também, por exemplo, Patentes dos EUA Nos. 5.110.605 de Acharya; 5.733.574 de Dam; 6.280.761 de Santus; 6.676.959 de Andersson et al. e 6.248.760 de Wilhelmsen; Publicações de Patente dos EUA Nos. 2001/0016593 de Wilhelmsen e 2010/0004294 de Axelsson et al., que são aqui incorporadas por referência.

[008] Um método adicional que tem sido empregado para fornecer administração oral de nicotina tem sido através do uso de produtos tipo bolsas contendo nicotina ou sachê. Ver, por exemplo, os tipos de materiais de bolsa e formulações contendo nicotina apresentados na Patente dos EUA No.

4.907.605 de Ray et al. e Publicação de Patente dos EUA No. 2009/0293895 de Axelsson et al., que são aqui incorporadas por referência. Ver também, por exemplo, os tipos de materiais de bolsas e técnicas de fabricação de bolsas (por exemplo, técnicas de enchimento e selagem de bolsas) estabelecidas na Publicação de Patente dos EUA No. 2010/0018539 de Brinkley et al., que é aqui incorporada por referência. Produtos tipo bolsa contendo nicotina representativos foram comercializados sob o nome comercial "Zonnic".

[009] Tentativas foram feitas para incorporar nicotina em bebidas (por exemplo, água, sucos, café e as chamadas bebidas fortificadas). Ver, por exemplo, Patentes dos EUA Nos. 6.211.194 de Westman et al.; 6.268.386 de Thompson;

6.749.882 de Fortune, Jr.; 7.115.297 de Stillman e 7.435.749 de Knight, que são aqui incorporadas por referência. Além disso, tentativas foram feitas de comercializar bebidas contendo nicotina, como certos tipos de bebidas foram introduzidos comercialmente sob os nomes comerciais "Nic Lite", "Nico Water", "Nic Med" e Nico Shot. "

[0010] A nicotina também foi administrada na forma inalável, como na forma de spray nasal ou oral. Normalmente, os sprays são aplicados no nariz ou na boca para absorção através da mucosa nasal ou oral. Vários exemplos de maneiras de administrar nicotina na forma de um spray nasal são apresentados na Patente dos EUA Nos. 4.579.858 de Ferno et al.; 5.656.255 de Jones e 6.596.740 de Jones, que são incorporados neste documento por referência. Vários exemplos de maneiras de administrar nicotina na forma de um spray oral, tal como para administração bucal, são apresentados na Patente dos EUA No. 6.024.097 de Von Wielligh; Publicações de Patente dos EUA Nos. 2003/0159702 de Lindell et al.; 2007/0163610 de Lindell et al. e 2009/0023819 de Axelsson; EP 1458388 de Lindell et al. e PCT WO 2008/037470 de Axelsson et al., que são aqui incorporadas por referência. Vários outros tipos de formulações inaláveis e vários dispositivos e sistemas de entrega de vapor são apresentados na Patente dos EUA 4.284.809 de Ray; 4.800.903 de Ray et al.; 5.167.242 de Turner et al.; 6.098.632 de Turner et al.; 6.234.169 de Bulbrook et al. e 6.874.507 de Farr; Publicações de Patente dos EUA Nos. 2004/0034068 de Warchol et al; 2006/0018840 de Lechuga-Ballesteros; 2008/0302375 de Andersson et al. e 2009/0005423 de Gonda, que são aqui incorporadas por referência. Produtos de inalação e spray contendo nicotina representativos foram comercializados sob os nomes comerciais "Favor", "Nicotrol NS", "Quit" e "Zonnic".

[0011] Também foram propostos vários produtos de fumo, geradores de sabor e inaladores medicinais que utilizam energia elétrica para vaporizar ou aquecer materiais voláteis (por exemplo, formulações que incorporam componentes como nicotina derivada do tabaco, glicerina, propilenoglicol, ácidos orgânicos e aromas), ou de outra forma tentam fornecer as sensações de fumar cigarro, charuto ou cachimbo sem queimar tabaco em um grau significativo. Ver, por exemplo, os vários artigos de fumo, dispositivos de entrega de aerossol e fontes de geração de calor alternativos apresentados na técnica anterior descrita na Patente dos EUA

7.726.320 de Robinson et al. e 8.881.737 de Collett et al., que são aqui incorporadas por referência. Ver também, por exemplo, os vários tipos de artigos de fumo, dispositivos de entrega de aerossol e fontes de geração de calor alimentados eletricamente referenciados pelo nome de marca e fonte comercial na Publicação de Patente dos EUA No. 2015/0216232 de Bless et al., que é aqui incorporada por referência. Além disso, vários tipos de dispositivos de entrega de aerossol e vapor alimentados eletricamente também foram propostos na Publicações de Patente dos EUA Nos. 2014/0096781 de Sears et al. e 2014/0283859 de Minskoff et al., bem como o Pedido de Patente dos EUA No. Serial 14 / 282.768 de Sears et al., depositado em 20 de maio de 2014; 14 / 286.552 de Brinkley et al., depositado em 23 de maio de 2014; 14 / 327.776 de Ampolini et al., depositado em 10 de julho de 2014; e 14 /

465.167 de Worm et al., depositado em 21 de agosto de 2014; todos os quais são incorporados aqui por referência.

[0012] Várias outras maneiras de fornecer uma fonte de nicotina, ou de administrar nicotina, foram propostas. Por exemplo, foi sugerido que a nicotina pode ser incorporada em filmes de dissolução oral (por exemplo, Patentes dos EUA

6.709.671 de Zerbe et al.; 7.025.983 de Leung et al. e

7.491.406 de Leung et al.; e Publicações de Patente dos EUA Nos. 2006/0198873 de Chan et al.; 2006/0204559 de Bess et al. e 2010/0256197 de Lockwood et al.); dispositivos osmóticos orais (por exemplo, Patente dos EUA No. 5.147.654 de Place et al.); almofadas de goma (por exemplo, Patente dos EUA No. 6.319.510 de Yates); adesivos orais (por exemplo, Publicação de Patente dos EUA No. 2006/0240087 de Houze et al.); protetor labial (por exemplo, Patente dos EUA 7.105.173 de Rolling); composições de dentifrício e palitos de dente (por exemplo, Patente dos EUA No. 5.176.899 de Montgomery;

5.035.252 de Mondre; 5.560.379 de Pieczenik; e Publicações de Patente dos EUA Nos. 2004/0025900 de Sampson; 2005/0058609 de Nazeri e 2006/0162732 de Winn); e outras formas (por exemplo, Patentes dos EUA Nos. 5.048.544 de Mascarelli;

6.082.368 de Brown; 6.319.510 de Yates e 6.949.264 de McGrew et al.; e Publicações de Patente dos EUA Nos. 2005/0008735 de Pearce), que são incorporadas neste documento por referência.

[0013] Como tal, a obtenção de nicotina é importante para uma série de aplicações, e seria desejável fornecer métodos adicionais para obter e purificar a nicotina para uso em tais composições e dispositivos.

BREVE SUMÁRIO

[0014] A presente divulgação fornece materiais derivados de plantas, particularmente de plantas da espécie Nicotiana. Em modalidades preferidas, os materiais são fornecidos no que pode ser considerado uma forma substancialmente purificada. A divulgação também fornece métodos para purificar componentes de plantas, por exemplo, plantas da espécie Nicotiana e métodos para processamento adicional desses componentes. Em particular, a divulgação fornece um isolado de nicotina purificado derivado de plantas da espécie Nicotiana. A divulgação fornece ainda métodos para obter nicotina e métodos para incorporação dessa nicotina em vários tipos de composições. Em particular, a divulgação fornece um método para purificar a nicotina a partir de tabaco fresco (verde).

[0015] Em um aspecto, é fornecido um método para fornecer um isolado de nicotina, compreendendo: a) receber uma solução compreendendo nicotina derivada a partir de biomassa de tabaco verde de uma planta da espécie Nicotiana; b) converter a nicotina em sulfato de nicotina, dando uma solução contendo sulfato de nicotina; c) concentrar a solução contendo sulfato de nicotina para dar um concentrado de sulfato de nicotina; d) ajustar o pH do concentrado de sulfato de nicotina a um pH de cerca de 9,5 ou mais para converter o sulfato de nicotina em nicotina na forma de base livre, fornecendo um concentrado básico; e) sugar o concentrado básico com um solvente orgânico para particionar a nicotina na forma de base livre no solvente orgânico, fornecendo uma solução orgânica contendo nicotina; e f) destilar a solução orgânica contendo nicotina para produzir um isolado de nicotina, em que o isolado de nicotina compreende cerca de 90% ou mais de nicotina em peso. Vantajosamente, o isolado de nicotina pode, em algumas modalidades, compreender quantidades ainda maiores de nicotina em peso, por exemplo, cerca de 92% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais nicotina por peso.

[0016] Em algumas modalidades, a solução na etapa a) referenciada acima é um subproduto de um método para fornecer um ou mais de proteínas, açúcar, sal, ácidos orgânicos. Por exemplo, a solução pode ser um destilado de um método para fornecer proteína a partir de tabaco.

[0017] Em algumas modalidades, a conversão na etapa b) referenciada acima compreende tratar a solução compreendendo nicotina com ácido sulfúrico. Em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina tem um pH de cerca de 2 a cerca de 6. Em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina compreende cerca de 90% ou mais de sulfato de nicotina em peso seco. A solução contendo sulfato de nicotina, em várias modalidades, compreende cerca de 3% ou menos de miosmina em peso seco, e / ou cerca de 2% ou menos de N-óxido de nicotina em peso seco.

[0018] Em certas modalidades, a concentração na etapa c) referenciada acima compreende submeter a solução contendo sulfato de nicotina a evaporação a vácuo ou destilação. Em algumas modalidades, a concentração na etapa c) compreende submeter a solução contendo sulfato de nicotina à extração de contracorrente. Os parâmetros específicos do método de concentração podem variar. Por exemplo, onde a concentração compreende evaporação a vácuo, certas condições não limitantes incluem evaporação a uma temperatura de cerca de 40 ° C a cerca de 50 ° C e uma pressão de cerca de -25 em Hg a -27 em Hg.

[0019] Em algumas modalidades, o ajuste na etapa d) referenciada acima compreende adicionar uma solução de hidróxido de sódio ao concentrado de sulfato de nicotina. O pH obtido por meio desta etapa de ajuste pode variar. Por exemplo, em certas modalidades, o ajuste compreende ajustar um pH de cerca de 12 ou mais. Em algumas modalidades, o ajuste compreende ajustar um pH de cerca de 13.

[0020] Em certas modalidades, o método compreende ainda a remoção de sólidos do concentrado básico antes da etapa e) referenciada acima. Por exemplo, a remoção de sólidos pode compreender filtrar os sólidos do concentrado básico. Em certas modalidades, não há etapa de processamento intermediária entre as etapas d) e e) referenciadas acima. Por exemplo, pode não haver filtração, destilação, extração, etc. entre essas etapas do método referenciado.

[0021] Em algumas modalidades específicas, o solvente orgânico na etapa e) referenciada acima compreende ciclohexano. A solução orgânica contendo nicotina na etapa e) pode, em algumas modalidades, compreender pelo menos cerca de 40% de nicotina em peso.

[0022] Em algumas modalidades, a etapa de destilação f) referenciada acima compreende uma primeira etapa para remover o solvente orgânico e uma segunda etapa para destilar e coletar o isolado de nicotina. Em algumas de tais modalidades, o primeiro estágio é conduzido em temperatura e pressão atmosférica elevadas, e em que o segundo estágio é conduzido sob vácuo.

[0023] A divulgação fornece ainda um isolado de nicotina fornecido de acordo com os métodos aqui divulgados. Em várias modalidades, tais isolados de nicotina podem compreender o alto teor de nicotina aqui referido (por exemplo, cerca de 90% ou mais, cerca de 92% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais de nicotina em peso). A divulgação fornece adicionalmente produtos que compreendem tais isolados de nicotina, incluindo, mas não se limitando a, um produto farmacêutico que compreende o isolado de nicotina e um cigarro eletrônico compreendendo o isolado de nicotina.

[0024] A presente divulgação inclui, sem limitação, as seguintes modalidades:

[0025] Modalidade 1: Um método para fornecer um isolado de nicotina, compreendendo: a) receber uma solução compreendendo nicotina derivada a partir de biomassa de tabaco verde de uma planta da espécie Nicotiana; b) converter a nicotina em sulfato de nicotina, dando uma solução contendo sulfato de nicotina; c) concentrar a solução contendo sulfato de nicotina para dar um concentrado de sulfato de nicotina; d) ajustar o pH do concentrado de sulfato de nicotina a um pH de cerca de 9,5 ou mais para converter o sulfato de nicotina em nicotina na forma de base livre, fornecendo um concentrado básico; e) sugar o concentrado básico com um solvente orgânico para particionar a nicotina na forma de base livre no solvente orgânico, fornecendo uma solução orgânica contendo nicotina; e f) destilar a solução orgânica contendo nicotina para produzir um isolado de nicotina, em que o isolado de nicotina compreende cerca de 90% ou mais de nicotina em peso.

[0026] Modalidade 2: O método da modalidade anterior, em que a solução na etapa a) é um subproduto de um método para fornecer um ou mais de proteínas, açúcar, sal, ácidos orgânicos.

[0027] Modalidade 3: O método de qualquer modalidade anterior, em que a conversão na etapa b) compreende tratar a solução compreendendo nicotina com ácido sulfúrico.

[0028] Modalidade 4: O método de qualquer modalidade anterior, em que a solução contendo sulfato de nicotina tem um pH de cerca de 2 a cerca de 6.

[0029] Modalidade 5: O método de qualquer modalidade anterior, em que a solução contendo sulfato de nicotina compreende cerca de 90% ou mais de sulfato de nicotina em peso seco.

[0030] Modalidade 6: O método de qualquer modalidade anterior, em que a solução contendo sulfato de nicotina compreende cerca de 3% ou menos de miosmina em peso seco e cerca de 2% ou menos de N-óxido de nicotina em peso seco

[0031] Modalidade 7: O método de qualquer modalidade anterior, em que a concentração na etapa c) compreende submeter a solução contendo sulfato de nicotina a evaporação a vácuo ou destilação.

[0032] Modalidade 8: O método de qualquer modalidade anterior, em que a concentração na etapa c) compreende evaporação a vácuo a uma temperatura de cerca de 40 ° C a cerca de 50 ° C e a uma pressão de cerca de -25 em Hg a -27 em Hg.

[0033] Modalidade 9: O método de qualquer modalidade anterior, em que a concentração na etapa c) compreende submeter a solução contendo sulfato de nicotina a extração de contracorrente.

[0034] Modalidade 10: O método de qualquer modalidade anterior, em que o ajuste na etapa d) compreende adicionar uma solução de hidróxido de sódio ao concentrado de sulfato de nicotina.

[0035] Modalidade 11: O método de qualquer modalidade anterior, em que o ajuste na etapa d) compreende ajustar um pH de cerca de 12 ou mais.

[0036] Modalidade 12: O método de qualquer modalidade anterior, em que o ajuste na etapa d) compreende ajustar um pH de cerca de 13.

[0037] Modalidade 13: O método de qualquer modalidade anterior, compreende adicionalmente remover sólidos do concentrado básico antes da etapa e).

[0038] Modalidade 14: O método da modalidade anterior, em que a remoção de sólidos compreende filtrar os sólidos do concentrado básico.

[0039] Modalidade 15: O método de qualquer modalidade anterior, em que não há etapa de processamento intermediária entre a etapa d) e e).

[0040] Modalidade 16: O método de qualquer modalidade anterior, em que o solvente orgânico na etapa e) compreende ciclohexano.

[0041] Modalidade 17: O método de qualquer modalidade anterior, em que a solução orgânica contendo nicotina na etapa e) compreende pelo menos cerca de 40% de nicotina em peso.

[0042] Modalidade 18: O método de qualquer modalidade anterior, em que a etapa de destilação f) compreende um primeiro estágio para remover o solvente orgânico e um segundo estágio para destilar e coletar o isolado de nicotina.

[0043] Modalidade 19: O método da modalidade anterior, em que o primeiro estágio é conduzido a temperatura e pressão atmosférica elevadas, e em que o segundo estágio é conduzido sob vácuo.

[0044] Modalidade 20: O método de qualquer modalidade anterior, em que o isolado de nicotina compreende cerca de 98% ou mais de nicotina em peso.

[0045] Modalidade 21: O método de qualquer modalidade anterior, em que o isolado de nicotina compreende cerca de 99% ou mais nicotina em peso.

[0046] Modalidade 22: Um isolado de nicotina fornecido de acordo com o método de qualquer modalidade anterior.

[0047] Modalidade 23: Um produto farmacêutico compreendendo o isolado de nicotina da modalidade anterior.

[0048] Modalidade 24: Um cigarro eletrônico compreendendo o isolado de nicotina da Modalidade 22.

[0049] Modalidade 25: Um cartucho para um cigarro eletrônico compreendendo o isolado de nicotina da Modalidade

22.

[0050] Estes e outros recursos, aspectos e vantagens da presente divulgação serão evidentes a partir de uma leitura da seguinte descrição detalhada, juntamente com as figuras anexas, que são brevemente descritas abaixo. A presente divulgação inclui qualquer combinação de dois, três, quatro ou mais recursos ou elementos estabelecidos nessa divulgação ou recitados em qualquer uma ou mais das reivindicações, independentemente de tais recursos ou elementos serem expressamente combinados ou de outra forma recitados em uma descrição específica da modalidade ou reivindicação aqui. Esta divulgação se destina a ser lida holisticamente, de modo que quaisquer recursos ou elementos separáveis da divulgação, em qualquer um de seus aspectos e modalidades, devem ser vistos como se pretendessem ser combináveis, a menos que o contexto da divulgação dite claramente o contrário.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0051] A fim de fornecer uma compreensão das modalidades da divulgação, é feita referência aos desenhos anexos, que não são necessariamente desenhados em escala e nos quais os números de referência se referem a componentes de modalidades exemplares. Os desenhos são apenas exemplificativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo da divulgação.

[0052] A Figura 1 é um fluxograma das etapas de método associadas a uma modalidade da presente divulgação;

[0053] A Figura 2 é um fluxograma das etapas de método associadas a outra modalidade da presente divulgação; e

[0054] A Figura 3 é uma vista seccional através de um corpo de controle de um artigo de fumo eletrônico de acordo com uma modalidade aqui divulgada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[0055] A presente invenção será agora descrita mais detalhadamente a seguir. Esta invenção pode, no entanto, ser realizada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades aqui estabelecidas; em vez disso, essas modalidades são fornecidas de modo que essa divulgação seja minuciosa e completa, e transmita totalmente o escopo da invenção para aqueles versados na técnica. Conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações, as formas singulares "um", "uma" e "o / a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A referência a “porcentagem de peso seco” ou “base de peso seco” refere-se ao peso com base nos ingredientes secos (ou seja, todos os ingredientes exceto água).

[0056] A presente divulgação fornece métodos para obter e / ou purificar materiais contendo nicotina derivados de biomassa vegetal. Nicotina (3- (1-metilpirrolidin-2-il) piridina) é um composto produzido por certas plantas, por exemplo, plantas da espécie Nicotiana. A nicotina pode ter a forma enantiomérica S (-) - nicotina, R (+) - nicotina ou uma mistura de S (-) - nicotina e R (+) - nicotina. Mais preferencialmente, a nicotina fornecida e / ou purificada de acordo com os métodos divulgados está na forma de S (-) - nicotina (por exemplo, em uma forma que é virtualmente toda S (-) - nicotina) ou uma mistura racêmica composta principalmente ou predominantemente de S (-) - nicotina (por exemplo, uma mistura composta por cerca de 95 partes em peso de S (-) - nicotina e cerca de 5 partes em peso de R (+) - nicotina). Deve ser notado que a nicotina derivada do tabaco é tipicamente cerca de 99,3% de enantiômero S com ~ 0,7% de enantiômero R; embora a nicotina fornecida de acordo com a presente divulgação possa ser consistente com (ou próxima a) esta proporção, ela não está limitada à mesma.

[0057] O termo "biomassa" e termos relacionados, como "biomatéria" e "fonte vegetal" são entendidos como se referindo a qualquer parte de uma planta colhida que pode ser processada para extrair, separar ou isolar componentes de interesse da mesma. O processamento pode ser realizado em relação a várias plantas ou porções das mesmas, tais como sementes, flores, caules, hastes, raízes, tubérculos, folhas ou quaisquer outras porções da planta.

[0058] A presente divulgação fornece mais especificamente métodos para obter e / ou purificar a nicotina a partir de materiais contendo nicotina derivados de biomassa vegetal a partir de uma planta da espécie Nicotiana. Certos métodos, descritos neste documento, fornecem nicotina em uma forma purificada, por exemplo, adequada para uso em dispositivos de entrega de aerossol e produtos farmacêuticos. Vantajosamente, de acordo com os métodos divulgados, a nicotina é obtida e purificada a partir de biomassa vegetal fresca. Por biomassa vegetal “fresca” entende-se a biomassa que não foi curada (por exemplo, por meio de processos tradicionais de cura de tabaco). Essa biomassa vegetal fresca também pode ser referida como biomassa "verde".

[0059] Os processos tradicionais de extração e purificação da nicotina envolvem derivar a nicotina a partir do material de tabaco curado. De acordo com a presente divulgação, em algumas modalidades, o processamento de material de tabaco fresco / verde (em vez de material de tabaco curado) para obter nicotina simplifica o processo de fornecimento de nicotina com a pureza desejada. Normalmente, o material de tabaco fresco compreende menos impurezas, como nitrosaminas, do que o material curado correspondente. Como tal, ao fornecer um método pelo qual a nicotina pode ser derivada de tabaco fresco / verde, diferentes etapas de processamento podem ser necessárias. Por exemplo, o processo pode envolver menos etapas e / ou pode substituir certos reagentes / processos tradicionalmente exigidos por reagentes mais suaves / processos mais simples. Em algumas modalidades, a cromatografia não é necessária (embora os métodos divulgados não devam ser lidos para excluir necessariamente as etapas cromatográficas). Em algumas modalidades, o processo pode resultar na geração de resíduos menos perigosos (exigindo descarte ou armazenamento) do que os processos típicos de extração / purificação de nicotina e, em algumas modalidades, o processo pode resultar em custo total minimizado associado à obtenção de nicotina com a pureza desejada em comparação com processos típicos de extração / purificação de nicotina.

[0060] O processo da presente divulgação geralmente pode ser descrito como representado na Figura 1. Na Figura 1, o processo 100 para o isolamento e purificação da nicotina começa com a obtenção de um material contendo nicotina 14. O material contendo nicotina 14, como referenciado acima, é vantajosamente um material derivado de uma planta da espécie Nicotiana, e não foi submetido a condições de cura (ou seja, o material 14 está na forma “fresca” ou “verde”). Em algumas modalidades, o material 14 é um subproduto de um processo de tratamento de tabaco. Em algumas modalidades, o material 14 é uma solução aquosa contendo nicotina derivada de biomassa fresca de tabaco. Por exemplo, o material 14 pode ser uma solução contendo nicotina (por exemplo, solução aquosa) que resulta (como um subproduto) de um processo para obter outros componentes do tabaco verde, incluindo, mas não se limitando a, proteína derivada do tabaco (fornecida, por exemplo, conforme divulgado na Patente dos EUA No. 9.301.544 de Mua et al., que é aqui incorporada por referência).

[0061] Em uma modalidade particular, o material 14 é obtido a partir do processo 200 mostrado na Figura 2, compreendendo as etapas de: sugar a biomassa de tabaco verde 2 com um tampão aquoso e separar o componente líquido do mesmo; submeter o componente líquido 4 à clarificação (por exemplo, via decantador, pilha de discos e / ou filtro- prensa) para remover, por exemplo, amido, células e clorofila, dando solução clarificada 6; fracionar e concentrar a solução clarificada para fornecer um material enriquecido com proteínas 8 e subproduto 10. O subproduto deste processo geralmente compreende pequenas moléculas que podem ser posteriormente processadas, por exemplo, por meio de evaporação para separar uma mistura de açúcar, sal e ácidos orgânicos 12, que podem ser isolados individualmente. O subproduto da evaporação é um destilado 14, contendo nicotina, que, como referenciado acima, pode em algumas modalidades servir como fonte de nicotina no processo da Figura 1.

[0062] Vantajosamente, em algumas modalidades, para promover estabilidade e / ou para fins de processamento, a nicotina no material contendo nicotina 14 é opcionalmente processada, por exemplo, por filtração, evaporação e / ou condensação e é então tratada (através da etapa A) para converter a nicotina aí contida na forma de sulfato de nicotina. A etapa A pode ser realizada, por exemplo, imediatamente após a produção do material 14 e / ou pode ser conduzida em um momento posterior, por exemplo, após o material 14 ter sido submetido ao armazenamento por algum período de tempo. Vantajosamente, esta etapa A é conduzida logo após a produção do material 14, por exemplo, dentro de um curto período de tempo após o destilado 14 ser coletado (por exemplo, dentro de alguns dias ou dentro de 24 horas).

[0063] A etapa A é geralmente conduzida pela adição de ácido sulfúrico ao material 14 para dar solução contendo sulfato de nicotina 16. A quantidade de ácido sulfúrico adicionado ao material 14 necessariamente varia, por exemplo, com base na quantidade de material 14 e na quantidade de nicotina contida no mesmo. Normalmente, no entanto, a quantidade de ácido sulfúrico adicionado na etapa A é pelo menos aquela quantidade suficiente para converter substancialmente toda (ou toda) a nicotina dentro do material 14 em sulfato de nicotina. A quantidade de sulfato de nicotina presente na solução pode variar, por exemplo, como resultado da concentração de nicotina presente no material

14. A adição de ácido sulfúrico geralmente também modifica o pH da solução. Em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina 16 tem um pH de cerca de 1 a cerca de 6 ou cerca de 2 a cerca de 6, por exemplo, em certas modalidades, cerca de 2. Normalmente, onde o equipamento empregado para as etapas subsequentes do processo compreende aço inoxidável, pode ser vantajoso assegurar que a solução 16 tenha um pH na extremidade superior deste intervalo (por exemplo, cerca de 4 a cerca de 6).

[0064] Vantajosamente, a solução contendo sulfato de nicotina 16 pode conter menos / diferentes impurezas do que as soluções contendo sulfato de nicotina obtidas através de materiais de tabaco curados. Por exemplo, em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina 16 inclui menos (incluindo pouco ou nenhum) produtos de degradação de nicotina, como óxido de nicotina ou miosmina. Por exemplo, em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina 16 contém mais de 90% de sulfato de nicotina em peso seco, mais de 92% de sulfato de nicotina em peso seco, cerca de 95% ou mais de sulfato de nicotina em peso seco, cerca de 96% ou mais de sulfato de nicotina em peso seco, ou cerca de 97% ou mais de sulfato de nicotina em peso seco. Normalmente, a solução 16 contém cerca de 92% a cerca de 98% de sulfato de nicotina em peso seco ou cerca de 95% a cerca de 98% de sulfato de nicotina em peso seco. Em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina 16 contém cerca de 3% ou menos de miosmina (3- (4,5-di-hidro-3H-pirrol- 2-il) piridina) em peso seco, e cerca de 2% em peso ou menos nicotina N-óxido (1-metil-2- (piridina-3-il) pirrolidina-1- óxido). Em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina 16 contém menos de 3% de miosmina em peso seco ou menos de 2% de miosmina (tal como cerca de 0,5 a cerca de 3% ou 0,5 a cerca de 2% de miosmina em peso seco, incluindo cerca de 1% ou cerca de 2% em peso seco). Em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina 16 contém menos de 2% de óxido de nicotina em peso seco ou menos de cerca de 1% de óxido de nicotina em peso seco (tal como cerca de 0,1 a cerca de 2% de óxido de nicotina, cerca de 0,5 a cerca de 2% de óxido de nicotina, cerca de 0,1 a cerca de 1% de óxido de nicotina ou cerca de 0,5 a cerca de 1% de óxido de nicotina). Em modalidades particulares, a solução contendo sulfato de nicotina 16 contém menos de 3% em peso de miosmina e menos de 2% em peso de óxido de nicotina, com base no peso seco da solução. Em algumas modalidades, a solução contendo sulfato de nicotina 16 contém menos de 2% em peso de miosmina e menos de 1% em peso de óxido de nicotina, com base no peso seco. Estes valores referenciados são baseados em alcaloides totais e, em algumas modalidades, água e algum ácido sulfúrico residual podem estar presentes na solução contendo sulfato de nicotina 16.

[0065] A solução 16 contendo sulfato de nicotina é posteriormente processada via concentração da etapa B para dar um concentrado contendo sulfato de nicotina 18. A etapa B pode ser conduzida por qualquer metodologia conhecida na técnica para concentrar uma solução / remover líquido de uma solução. Essas metodologias podem ser conduzidas em várias temperaturas (por exemplo, temperatura ambiente ou temperatura elevada) e em várias pressões (por exemplo,

pressão atmosférica ou vácuo). Por exemplo, em algumas modalidades, a etapa B compreende evaporação a vácuo. Em algumas modalidades, a etapa B compreende destilação. Em algumas modalidades, a etapa B compreende extração de contracorrente.

[0066] Em uma modalidade particular, a etapa B compreende evaporação a vácuo a uma temperatura ligeiramente elevada (por exemplo, cerca de 40-50 ° C) em cerca de -25 a cerca de -27 em Hg para fornecer o concentrado 18. O concentrado 18 geralmente contém uma alta concentração de sulfato de nicotina, por exemplo, pelo menos cerca de 20% de sulfato de nicotina em peso, pelo menos cerca de 25% de sulfato de nicotina em peso, pelo menos cerca de 30% de sulfato de nicotina em peso, pelo menos cerca de 35% de sulfato de nicotina em peso, ou pelo menos cerca de 40% de sulfato de nicotina em peso, com base no peso total do concentrado, por exemplo, cerca de 20% a cerca de 45%, cerca de 25% a cerca de 45%, cerca de 30% a cerca de 45%, cerca de 35% a cerca de 45%, cerca de 38% a cerca de 42%, cerca de 20% a cerca de 40%, cerca de 25% a cerca de 40%, ou cerca de 30% a cerca de 40% de sulfato de nicotina em peso, com base no peso total do concentrado. Em uma modalidade particular, o concentrado 18 contém cerca de 40% de sulfato de nicotina em peso, com base no peso total do concentrado.

[0067] O concentrado contendo sulfato de nicotina 18 é então o pH ajustado para um pH básico (etapa C) para fornecer o concentrado básico 20, em que a nicotina está na forma de base livre (e o sulfato está, correspondentemente, na forma de um sal sulfato, por exemplo, sulfato de sódio com base no reagente específico usado para ajuste de pH). O

(s) reagente (s) usado (s) na etapa C para fornecer o concentrado básico 20 pode variar e um intervalo de bases é conhecido para ajuste de pH. Em certas modalidades, uma solução de hidróxido de sódio é usada para ajustar o pH. O pH do concentrado básico 20 é geralmente igual ou superior ao pH necessário para que a nicotina esteja presente como uma base livre (por exemplo, um pH de pelo menos cerca de 9,5). Em algumas modalidades, a etapa C compreende ajustar o pH do concentrado a um pH de cerca de 9,5 ou mais, cerca de 10 ou mais, cerca de 11 ou mais, cerca de 12 ou mais, ou cerca de 13 ou mais. Em certas modalidades, o intervalo de pH é de cerca de 12 a cerca de 14, por exemplo, cerca de 13 ± 0,1. Onde a etapa C resulta na formação de sólidos, o concentrado básico 20 pode ser filtrado (por exemplo, por filtração simples / bruta) para remover tais sólidos antes do tratamento posterior. Por exemplo, o ajuste do pH pode resultar na formação de sulfato de sódio, que pode ser removido a partir do concentrado básico 20 por meio de filtração bruta. Além disso, onde a etapa C gera calor, o concentrado básico 20 pode, em algumas modalidades, ser resfriado antes do tratamento adicional.

[0068] Note que, em modalidades preferidas, não há etapa de processamento intermediária entre a etapa B e a etapa C. Vários métodos convencionais para processar soluções contendo nicotina para purificar a nicotina das mesmas incluem uma etapa de extração orgânica entre a concentração e o ajuste de pH. Normalmente, esta etapa é conduzida para remover impurezas orgânicas não-nicotina (incluindo, por exemplo, outros alcaloides). No entanto, devido à composição do material de partida 14 e,

correspondentemente, à composição do intermediário 16 no processo divulgado (que compreende pouca ou nenhuma impureza orgânica não-nicotina, como detalhado neste documento), nenhuma tal extração orgânica é necessária para finalmente fornecer nicotina no nível de pureza desejado (empregando as etapas subsequentes, conforme descrito abaixo).

[0069] O material com pH ajustado é subsequentemente sujeito a etapa D de extração / partição líquido / líquido para dar solução orgânica contendo nicotina 22. Na etapa D, o concentrado básico 20 é extraído com um solvente orgânico, que pode variar. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende ciclohexano, mas o solvente empregado para extração é entendido como não sendo limitado ao mesmo. Vários solventes de hidrocarbonetos são eficazes para este estágio. Vantajosamente, o solvente orgânico empregado na etapa D é um solvente adequado para a extração de nicotina nele, que não é substancialmente miscível com água, e que não forma em nenhuma extensão significativa uma emulsão que é inadequada para a separação das fases aquosa e orgânica. Em algumas modalidades, o solvente orgânico tem um ponto de ebulição baixo de modo a acomodar uma fácil remoção em um estágio posterior do processo. Solventes orgânicos diferentes de ciclohexano, como éter metil-terc-butílico (MTBE), querosene, n-heptano e / ou n-hexano podem, em algumas modalidades, ser usados na etapa D. A proporção de solvente orgânico para concentrado básico 20 pode variar; em modalidades preferidas, o volume de solvente orgânico é menor do que o volume do concentrado básico 20, mas a etapa do método não está limitada ao mesmo. Em uma modalidade, é usada uma proporção de aproximadamente 1: 2 v / v de ciclohexano para água.

[0070] O método específico de extração pode variar. Em algumas modalidades, a extração líquido / líquido simples é usada. Em algumas modalidades, um processo industrial, como extração de contracorrente, processos baseados em misturador-decantador, e / ou extração centrífuga é usado. A extração é vantajosamente conduzida à temperatura ambiente; no entanto, em algumas modalidades, o calor pode ser empregado de modo a conduzir a extração a uma temperatura elevada. A extração pode ser conduzida uma ou várias vezes para obter a partição desejada entre as fases aquosa e orgânica. Em uma modalidade, o concentrado básico 20 é misturado com solvente orgânico por 1 hora e a fase separada para particionar a nicotina na fase orgânica, fornecendo a solução contendo nicotina orgânica 22 (uma "extração").

[0071] O resultado da etapa D é uma fase orgânica contendo a maioria da nicotina originalmente presente no concentrado básico 20. Esta solução contendo nicotina orgânica 22 vantajosamente contém pelo menos cerca de 85% da nicotina ou pelo menos cerca de 90% da nicotina originalmente presente no concentrado básico 20, em que quantidades ainda maiores são mais desejáveis para aumentar o rendimento global de nicotina. A concentração de nicotina na solução orgânica contendo nicotina 22 pode variar, por exemplo, como resultado da quantidade de solvente orgânico empregado na etapa D. Em algumas modalidades, a solução orgânica contendo nicotina 22 compreende cerca de 40% a cerca de 80% de nicotina ou mais em ciclohexano, com base na totalidade da solução. O peso seco da nicotina nesta solução (com base na remoção do ciclohexano) é geralmente cerca de 95% ou mais.

[0072] A solução contendo nicotina orgânica 22 é então tratada por meio de destilação fracionada E, fornecendo isolado de nicotina purificado 24. Métodos para destilação fracionada são geralmente conhecidos por um versado na técnica, e um processo típico envolve o aquecimento de uma solução (aqui, solução contendo nicotina orgânica 22) a uma temperatura na qual um ou mais componentes da solução vaporizam e o (s) componente (s) vaporizado (s) é isolado da solução, condensado e coletado (dando uma "fração"). Várias frações são coletadas conforme a temperatura da solução é aumentada e, dependendo das propriedades de vaporização do produto desejado (e as impurezas previstas na solução), certas frações serão descartadas e certas frações serão coletadas e combinadas para dar uma solução purificada do produto desejado.

[0073] Em certas modalidades, a etapa E envolve uma destilação de 2 estágios. Primeiro, o solvente orgânico (por exemplo, ciclohexano) é tipicamente removido da solução 22. O ponto de ebulição do ciclohexano é de cerca de 80 ° C e, em algumas modalidades, este primeiro estágio é conduzido em um intervalo de temperatura de cerca de 60 ° C a cerca de 100 ° C, à pressão atmosférica. Dada a composição da solução 22, o controle cuidadoso sobre a coleta do ciclohexano não é normalmente necessário, pois a solução geralmente não contém uma alta concentração de compostos que irão volatilizar dentro deste intervalo. Em algumas modalidades, o destilado coletado contém principalmente ciclohexano, embora em algumas modalidades, ele possa conter vestígios de outros componentes (por exemplo, vestígios de certos compostos orgânicos / impurezas e / ou pequenas quantidades de nicotina). Em algumas modalidades, o destilado de ciclohexano pode ser reciclado após destilação para uso em processos adicionais 100 como o solvente orgânico na etapa D.

[0074] O segundo estágio da etapa de destilação de 2 estágios E geralmente envolve a modificação da pressão de destilação para produzir um vácuo (por exemplo, ~ 3 Torr, por exemplo, 3 ± 0,1 Torr absoluto). A esta pressão, o ponto de ebulição da nicotina é cerca de 85 ° C; consequentemente, a temperatura da solução neste estágio é aumentada para cerca de 80-90 ° C à pressão observada. Após a coleta de uma pequena quantidade de precursor, a nicotina é destilada a partir da solução, condensada e coletada até que apenas uma pequena porção da solução original permaneça (por exemplo, cerca de 5% em volume). Embora não pretenda ser limitado pela teoria, acredita-se que este segundo estágio de destilação remova vestígios de vários outros compostos presentes na solução contendo nicotina orgânica (por exemplo, outros alcaloides).

[0075] A pureza aumentada do isolado de nicotina 24 fornecido de acordo com o processo divulgado pode variar. O isolado de nicotina purificado 24 fornecido de acordo com os processos aqui descritos pode ser, em várias modalidades, pelo menos 99,0% de nicotina, pelo menos 99,1% de nicotina, pelo menos 99,2% de nicotina, pelo menos 99,3% de nicotina, pelo menos 99,4% de nicotina, pelo menos 99,5% de nicotina, pelo menos 99,6% de nicotina, pelo menos 99,7% de nicotina, pelo menos 99,8% de nicotina ou pelo menos 99,9% de nicotina. Por exemplo, em certas modalidades, o processo divulgado fornece um isolado de nicotina purificado que atende aos padrões de pureza descritos nas diretrizes da USP. As diretrizes da USP exigem, por exemplo, que um extrato de nicotina contenha não menos que 99,0 por cento e não mais que 101,0 por cento de C10H14N2, calculado em uma base anidra. Em algumas modalidades, o processo divulgado fornece um isolado de nicotina purificado que atende aos padrões de EP. Os padrões de EP requerem, por exemplo, que um extrato de nicotina contenha menos de 0,8% de impurezas no total, sem nenhuma impureza estar presente em uma quantidade maior que 0,4%. Em algumas modalidades, o isolado de nicotina 24 atende a tais critérios com base na análise por cromatografia líquida de alto desempenho específica de nicotina, visando impurezas típicas, como miosmina, nornicotina, óxido de nicotina, cotinina, nicotirina, anatabina e anabasina.

[0076] Em algumas modalidades, o isolado de nicotina purificado exibe pouca ou nenhuma cor por inspeção visual na produção e é substancialmente transparente (por exemplo, incluindo transparente). Note, no entanto, que o isolado pode exibir alguma cor amarela com o tempo. Em algumas modalidades, a rotação específica medida por um polarímetro está dentro do intervalo de -130 ° a -152 °, tal como -130 ° a -143 ° ou -140 ° a -152 °. Em algumas modalidades, o teor de água no isolado de nicotina purificado é inferior a 0,5% de água, conforme medido por Karl Fischer / destilação de tolueno. Em algumas modalidades, o isolado de nicotina purificado compreende menos de 500 ppm de solvente residual conforme medido por cromatografia gasosa de espaço vazio / detecção de ionização de chama. Em algumas modalidades, o teor de metal pesado do isolado de nicotina purificado é inferior a 20 ppm (por exemplo, menos de 20 ppm de chumbo),

conforme medido por um forno mufla.

[0077] Claro, deve ser entendido que vários processos adicionais podem ser usados dentro do método divulgado ou além do método divulgado. Por exemplo, processos de separação típicos podem incluir uma ou mais etapas de processo, como extração de solvente (por exemplo, usando solventes polares, solventes orgânicos ou fluidos supercríticos), cromatografia (por exemplo, cromatografia líquida preparativa), clarificação, destilação, filtração (por exemplo, ultrafiltração), recristalização e / ou partição solvente-solvente. Além disso, os parâmetros de várias etapas do método podem ser variados. Em algumas modalidades, pode ser vantajoso conduzir a extração por solvente usando um líquido de extração a frio (por exemplo, água), particularmente antes de uma etapa de filtração subsequente. As extrações podem ser conduzidas em temperatura elevada; no entanto, submeter os extratos resultantes de tais extrações diretamente à filtração pode danificar os filtros, devido ao calor associado aos extratos e, como tal, os extratos quentes / mornos são tipicamente resfriados antes das etapas de filtração subsequentes. Esta etapa de resfriamento pode ser evitada em algumas modalidades conduzindo extrações à temperatura ambiente, caso em que os extratos resultantes podem ser vantajosamente tratados diretamente por filtração.

[0078] Como tal, em algumas modalidades, outras etapas de processamento são incorporadas no processo 100 (por exemplo, etapas de aquecimento, etapas de filtragem, etapas de extração adicionais e semelhantes). Em outras modalidades, o processo 100 consiste essencialmente apenas nas etapas aqui divulgadas (etapas A-E), ou seja, nenhuma etapa de processamento adicional significativa (por exemplo, extrações, destilações adicionais ou semelhantes) é conduzida dentro do processo 100. A presente divulgação é aplicável, em algumas modalidades, para (além de laboratório ou produção em pequena escala), produção em grande escala / escala industrial, onde o termo produção em grande escala se refere ao processamento de grandes quantidades de uma biomassa ou um subproduto de biomassa (por exemplo, material 14 do processo de Figura 2) em um nível de produção em massa.

[0079] Observa-se que, em algumas modalidades, a nicotina de grau farmacêutico é fornecida através do emprego de sistemas e práticas de qualidade farmacêutica na fabricação e manipulação dos materiais de partida, intermediários e produtos de cada etapa do processo 100.

[0080] O processo aqui divulgado pode empregar material de partida 14 derivado de várias formas de uma planta da espécie Nicotiana, como descrito por exemplo, na Patente dos EUA No. 9.254.001 de Byrd et al., que é aqui incorporada por referência. Tipos de tabaco exemplares a partir dos quais o material 14 pode ser obtido incluem, mas não estão limitados a, Virginia (por exemplo, K326), tabacos burley, Indian, Kurnool e Oriental (incluindo os tabacos Katerini, Prelip, Komotini, Xanthi e Yambol), Tabacos Maryland, Passanda, Cubano, Jatin e Bezuki, Tabacos North Wisconsin e Galpao, Tabacos Red Russian e Rustica, bem como vários outros tabacos raros ou especiais e várias misturas de qualquer um dos tabacos anteriores. As descrições de vários tipos de tabacos, práticas de cultivo e práticas de colheita são apresentadas em Tobacco Production, Chemistry and Technology, Davis et al. (Eds.) (1999), que é aqui incorporado por referência. Vários outros tipos representativos de plantas das espécies Nicotiana são apresentados em Goodspeed, The Genus Nicotiana, (Chonica Botanica) (1954); Patentes dos EUA Nos. 4.660.577 de Sensabaugh, Jr. et al.; 5.387.416 de White et al., 7.025.066 de Lawson et al.; 7.798.153 de Lawrence, Jr. e 8.186.360 de Marshall et al.; cada um dos quais é incorporado aqui por referência. Espécies de Nicotiana exemplares incluem N. tabacum, N. rustica, N. alata, N. arentsii, N. excelsior, N. forgetiana, N. glauca, N. glutinosa, N. gossei, N. kawakamii, N. knightiana, N. langsdorffi, N. otophora, N. setchelli, N. sylvestris, N. tomentosa, N. tomentosiformis, N. undulata, N. x sanderae, N. africana, N. amplexicaulis, N. benavidesii, N. bonariensis, N. debneyi, N. longiflora, N. maritina, N. megalosiphon, N. occidentalis, N. paniculata, N. plumbaginifolia, N. raimondii, N. rosulata, N. simulans, N. stocktonii, N. suaveolens, N. umbratica, N. velutina, N. wigandioides, N. acaulis, N. acuminata, N. attenuata, N. benthamiana, N. cavicola, N. clevelandii, N. cordifolia, N. corymbosa, N. fragrans, N. goodspeedii, N. linearis, N. miersii, N. nudicaulis, N. obtusifolia, N. occidentalis subsp. Hersperis, N. pauciflora, N. petunioides, N. quadrivalvis, N. repanda, N. rotundifolia, N. solanifolia e N. spegazzinii. Em algumas modalidades, o material 14 é obtido pelo processamento de tabaco burley branco, por exemplo, tabaco KY14 (KY14xL8).

[0081] As descrições de vários tipos de tabacos, práticas de cultivo e práticas de colheita são apresentadas em Tobacco Production, Chemistry and Technology, Davis et al. (Eds.) (1999), que é aqui incorporada por referência. Informações adicionais sobre os tipos de espécies de Nicotiana adequados para uso na presente invenção podem ser encontradas na Patente dos EUA No. 9.107.453 de Dube et al., que é aqui incorporada por referência. Em algumas modalidades, o tabaco colhido pode ser pulverizado com um tampão ou antioxidante (por exemplo, um tampão de metabissulfito de sódio) para evitar que as plantas verdes escureçam antes do tratamento adicional, para fornecer o material 14. Outras técnicas de processamento exemplares são descritas, por exemplo, em Patentes dos EUA Nos. 7.946.295 de Brinkley et al. e 8.955.523 de Coleman, III et al., que são aqui incorporadas por referência. Pelo menos uma parte da planta da espécie Nicotiana pode ser tratada com enzimas e / ou probióticos antes ou depois da colheita, conforme discutido na Publicação de Pedido de Patente dos EUA No. 2013/0269719 de Marshall et al. e Patente dos EUA No.

9.485.953 de Moldoveanu, que são aqui incorporadas por referência. As espécies de Nicotiana das quais o tabaco pode ser obtido para tratamento conforme divulgado neste documento podem ser derivadas usando técnicas de modificação genética ou técnicas de cruzamento (por exemplo, plantas de tabaco podem ser geneticamente modificadas ou cruzadas para aumentar ou diminuir a produção de componentes, características ou atributos). Ver, por exemplo, os tipos de modificações genéticas de plantas estabelecidas nas Patentes dos EUA Nos. 5.539.093 de Fitzmaurice et al.; 5.668.295 de Wahab et al.; 5.705.624 de Fitzmaurice et al.; 5.844.119 de Weigl; 6.730.832 de Dominguez et al.; 7.173.170 de Liu et al.; 7.208.659 de Colliver et al. e 7.230.160 de Benning et al.; Pedido de Publicação de Patente dos EUA No. 2006/0236434 de Conkling et al.; e PCT WO2008 / 103935 de Nielsen et al. Veja, também, os tipos de tabacos que são estabelecidos nas Patentes dos EUA. Nos. 4.660.577 de Sensabaugh, Jr. et al.;

5.387.416 de White et al.; e 6.730.832 de Dominguez et al., cada um dos quais é aqui incorporado por referência.

[0082] O isolado de nicotina purificado 24 fornecido seguindo o processo aqui descrito pode ser vantajosamente usado em várias aplicações. Como tal, a divulgação abrange produtos contendo isolado de nicotina purificado 24 e métodos de fornecimento de produtos contendo isolado de nicotina purificado 24.

[0083] Em algumas modalidades, o isolado de nicotina purificado é incorporado em um produto farmacêutico na forma de uma pastilha, comprimido, microaba ou outro produto do tipo comprimido. As composições farmacêuticas contendo nicotina podem geralmente incorporar, além do isolado 24, vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Por "transportador farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" entende-se um transportador ou excipiente que é convencionalmente usado na técnica para facilitar o armazenamento, administração e / ou o efeito de cura de um agente ativo (por exemplo, um composto nicotínico). O (s) transportador (es) deve ser farmaceuticamente aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não indevidamente deletério para o receptor do mesmo. Um transportador também pode reduzir quaisquer efeitos colaterais indesejáveis do agente. Ver, Wang et al. (1980) J. Parent. Drug Assn. 34 (6): 452-462, aqui incorporado por referência em sua totalidade. Outros excipientes e / ou aditivos farmacêuticos exemplares adequados para uso nas composições de acordo com a invenção estão listados em Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 21.sup.st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2006); em Physician's Desk Reference, 64.sup.th ed., Thomson PDR (2010); e em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.sup.th ed., Eds. Raymond C. Rowe et al., Pharmaceutical Press (2009), que são aqui incorporados por referência.

[0084] Os vários excipientes podem variar, e a seleção e a quantidade de cada excipiente podem depender de fatores como a forma final e a função do produto que é desejada. Ver, por exemplo, os tipos de ingredientes, quantidades relativas e combinações de ingredientes, formulações contendo nicotina e processos de preparação para produtos contendo nicotina apresentados nas Patentes dos EUA Nos. 5.512.306 de Carlsson et al.; 5.525.351 de Dam;

5.549.906 de Santus; 5.711.961 de Reiner et al.; 5.811.126 de Krishnamurthy; 5.939.100 de Albrechtsen et al.; 6.024.981 de Khankari et al.; 6.083.531 de Humbert-Droz et al.;

6.090.401 de Gowan, Jr. et al.; 6.110.495 de Dam; 6.426.090 de Ream et al.; 6.569.463 de Patel et al.; 6.583.160 de Smith et al.; 6.585.997 de Moro et al.; 6.893.654 de Pinney et al.; 7.025.983 de Leung et al.; e 7.163.705 Johnson et al.; Publicações de Patente dos EUA Nos. 2003/0176467 de Andersson et al.; 2003/0235617 de Martino et al.; 2004/0096501 de Vaya et al.; 2004/0191322 de Hansson; 2005/0053665 de Ek et al.; 2005/0123502 de Chan et al.; 2008/0038209 de Andersen et al.; 2008/0286341 de Andersson et al.; 2009/0023819 de Axelsson; 2009/0092573 de Andersen; e 2010/0061940 de

Axelsson et al., que são aqui incorporadas por referência.

[0085] Um tipo particularmente preferido de uma composição representativa que incorpora nicotina como ingrediente ativo, e compreendendo nicotina em uma forma fornecida por via oral, tem a forma de uma pastilha, comprimido, microaba ou outro produto do tipo comprimido. Ver, por exemplo, os tipos de pastilhas contendo nicotina, formulações de pastilha, formatos e configurações de pastilha, características de pastilha e técnicas para formular ou fabricar pastilhas estabelecidas nas Patentes dos EUA Nos. 4.967.773 de Shaw; 5.110.605 de Acharya;

5.733.574 de Dam; 6.280.761 de Santus; 6.676.959 de Andersson et al.; 6.248.760 de Wilhelmsen; e 7.374.779 de Chen et al.; Publicações de Patente dos EUA Nos. 2001/0016593 de Wilhelmsen; 2004/0101543 de Liu et al.; 2006/0120974 de Mcneight; 2008/0020050 para Chau et al.; 2009/0081291 de Gin et al.; 2010/0004294 de Axelsson et al.; e 2013/0078307 de Holton, Jr. et al.; que são incorporadas aqui por referência. Em algumas de tais modalidades, o isolado de nicotina é sorvido em um material transportador particulado poroso, como celulose microcristalina (MCC) antes da incorporação em uma composição. Ver, por exemplo, Publicação de Patente dos EUA No. 2004/0191322 de Hansson, que é aqui incorporada por referência.

[0086] Em algumas modalidades, o isolado de nicotina derivado de métodos aqui descritos pode ser incorporado em um artigo de fumo eletrônico. Foram propostos numerosos produtos de fumo, geradores de sabor e inaladores medicinais que utilizam energia elétrica para vaporizar ou aquecer um material volátil, ou tentam fornecer as sensações de fumar cigarro, charuto ou cachimbo sem queimar tabaco em um grau significativo. Ver, por exemplo, os vários artigos de fumo, dispositivos de entrega de aerossol e fontes de geração de calor alternativos apresentados na técnica anterior descrita na Patente dos EUA No. 7.726.320 de Robinson et al., Publicações de Patente dos EUA Nos. 2013/0255702 de Griffith Jr. et al., 2014/0000638 de Sebastian et al., 2014/0060554 de Collett et al., 2014/0096781 de Sears et al., 2014/0096782 de Ampolini et al., e 2015/0059780 de Davis et al., que são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.

[0087] Uma modalidade exemplar de um artigo de fumo eletrônico 200 é mostrada na Figura 3. Como aqui ilustrado, um corpo de controle 202 pode ser formado por um corpo de controle 201 que pode incluir um componente de controle 206, um sensor de fluxo 208, uma bateria 210 e um LED 212. Um cartucho 204 pode ser formado por um invólucro de cartucho 203 envolvendo um alojamento de reservatório 244 que está em comunicação fluídica com um elemento de transporte de líquido 236 adaptado para absorver ou de outro modo transportar uma composição precursora de aerossol armazenada no alojamento de reservatório para um aquecedor 234. Uma abertura 228 pode estar presente no invólucro de cartucho permitir a saída do aerossol formado do cartucho 204. Tais componentes são representativos dos componentes que podem estar presentes em um cartucho e não se destinam a limitar o escopo dos componentes do cartucho que são abrangidos pela presente divulgação. O cartucho 204 pode ser adaptado para engatar no corpo de controle 202 através de um engate de encaixe por pressão entre a projeção do corpo de controle 224 e o receptáculo de cartucho 240. Tal engate pode facilitar uma conexão estável entre o corpo de controle 202 e o cartucho 204, bem como estabelecer uma conexão elétrica entre a bateria 210 e o componente de controle 206 no corpo de controle e o aquecedor 234 no cartucho. O cartucho 204 também pode incluir um ou mais componentes eletrônicos 250, que podem incluir um IC, um componente de memória, um sensor ou semelhantes. O componente eletrônico 250 pode ser adaptado para se comunicar com o componente de controle 206. Os vários componentes de um dispositivo de fumo eletrônico de acordo com a presente divulgação podem ser escolhidos a partir de componentes descritos na técnica e comercialmente disponíveis.

[0088] Em várias modalidades, a composição precursora de aerossol pode compreender um isolado de nicotina derivado de acordo com os métodos da presente divulgação. Formulações exemplares para materiais precursores de aerossol que podem ser usados de acordo com a presente divulgação são descritas na Patente dos EUA No.

7.217.320 de Robinson et al.; Publicações de Patente dos EUA Nos. 2013/0008457 de Zheng et al.; 2013/0213417 de Chong et al.; 2014/0060554 de Collett et al.; e 2014/0000638 de Sebastian et al., cujas divulgações são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade. Outros precursores de aerossol que podem incorporar o isolado de nicotina aqui descrito incluem os precursores de aerossol que foram incorporados no produto VUSE® de RJ Reynolds Vapor Company, o produto BLUTM de Imperial Tobacco, o produto MISTIC MENTHOL de Mistic Ecigs e o produto VYPE de CN Creative Ltd. Também desejáveis são os chamados “sucos de fumaça” para cigarros eletrônicos que foram disponibilizados pela Johnson Creek Enterprises LLC.

EXPERIMENTAL

[0089] Aspectos da presente divulgação são mais completamente ilustrados pelo exemplo a seguir, que é estabelecido para ilustrar certos aspectos da presente divulgação e não deve ser interpretado como limitante da mesma.

[0090] Múltiplas soluções de sulfato de nicotina (preparadas por tratamento de subprodutos do isolamento de proteína do tabaco com ácido sulfúrico) foram combinadas como mostrado abaixo na Tabela 1. Tabela 1: Materiais de partida Tambor Volume pH Massa de # (L) Nicotina (base seca, g) 1 195,5 4,93 196,50 2 203,0 4,91 199,00 3 199,5 4,21 476,60 4 195,0 4,31 528,60 5 198,0 5,04 442,50 6 199,0 4,96 435,60 7 146,5 4,83 266,00 8 146,0 3,08 259,70 Total 1482,5 - 2804,50

[0091] A solução combinada foi concentrada a ~ 30% por evaporação a vácuo. Especificamente, a solução combinada de sulfato de nicotina (1482,5 L) foi concentrada a -27 em Hg com um ponto de ajuste de temperatura de 50 ° C. O calor foi mantido com vapor. Após concentração, foi obtido um total de 8,9 L. Do total, 5,2 L foram processados e 3,7 L foram retidos para estudos de estabilidade.

[0092] O concentrado foi testado a 18% de sulfato de nicotina em massa. O sulfato de nicotina foi então ajustado para pH de 4,60 a 12,98 com 1,55 L de solução de NaOH 10 M. Após ajuste do pH, a solução foi extraída com 2,9 L de ciclohexano (> 99,9%). Os dois solventes foram deixados misturar durante 60 minutos. Após a mistura, a solução foi deixada em repouso durante 2,5 horas. O precipitante sólido (sulfato de sódio) assentou no fundo do recipiente de mistura. A porção líquida foi cuidadosamente decantada através de papel de filtro e para um funil de separação. A separação de fases continuou no funil de separação por 60 minutos. A fase aquosa foi recolhida do fundo do funil de separação. 6,71 L de fase aquosa foram coletados, amostrados e descartados. A fase orgânica foi coletada separadamente em um volume total de 3.070 mL.

[0093] A fase orgânica foi então destilada usando uma coluna de destilação fracionada de banda giratória de 1" de diâmetro. Dois métodos diferentes de destilação em lote foram realizados. O primeiro método foi realizado para destilar o ciclohexano. O segundo foi realizado sob alto vácuo para destilar a nicotina de outras impurezas orgânicas. Os parâmetros do método são descritos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Parâmetros de destilação Parâmetro Método 1 Método 2 (cicloexano) (purificação) Vácuo (torr) Atmosférica 3,00 Velocidade de 2000 2000

Parâmetro Método 1 Método 2 (cicloexano) (purificação) Banda (RPM) Refluxo (X:1)* 5 15 Equilíbrio (mins) 30 150 Taxa de 25 25 aquecimento inicial (%) Taxa de 10 10 aquecimento de processo (%) T de coleta baixa 60 70 (°C) T de coleta alta 100 90 (°C) Desligar (°C) 150 250 * Refluxo (X: 1) é uma proporção de quanto vapor recondensado é coletado como destilado (produto) e quanto é enviado de volta para a coluna de destilação (refluxo), por exemplo, para o Método 1, 5 partes de refluxo para cada 1 parte de destilado foram usadas; para o Método 2, 15 partes de refluxo para cada 1 parte de destilado foram usadas.

[0094] Um total de 2,5 L de ciclohexano destilado foi obtido no método 1, deixando 550 mL de nicotina impura para processar através do Método 2. Uma fração anterior de 40 mL foi coletada e descartada. Após a coleta da fração anterior, um corte final de 457 mL de nicotina purificada foi coletado. A nicotina pura foi armazenada em um recipiente de aço inoxidável sob argônio para preservar a estabilidade. Os dados de caracterização para o material fornecido por este exemplo são fornecidos abaixo na Tabela 3, em comparação com a referência USP e / ou EP.

Tabela 3: Dados de caracterização Parâmetros Método de Referênci Especificaçã Resultado de teste teste a USP/EP o alvo

Aparência Inspeção N/A Sem cor para Líquido sem visual líquido cor marrom

Identidade Espectroscopi USP <197A> Compara a Compara a a de absorção padrão padrão infravermelha

Especificaçã Polarímetro USP <781S> -130º a -143º -137,7º o de rotação EP <2.2.7> -140º a -152º -146,3º

Água Karl Fisher / USP <921> <0,5% 0,05%

Destilação de

Tolueno

Solvente GC/FID de USP <467> <500ppm Passa residual espaço vazio

Metais ICP-MS USP <231> <20ppm (Pb) Passa pesados

Pureza Titulação não USP <541> 99,0% a 100,0%

aquosa 101,0%

Pureza HPLC EP Soma de A=<0,05%

(2.2.29) impurezas B=<0,05%

<0,8%, C=<0,05%

nenhuma D=<0,05%

impureza E=<0,05%

conhecida F=<0,05%

(A-G)>0,4% G=<0,05%

Desconhecido

: Não detectado

[0095] Muitas modificações e outras modalidades da divulgação virão à mente de um versado na técnica à qual essa divulgação se refere, tendo o benefício dos ensinamentos apresentados na descrição anterior. Portanto, deve ser entendido que a divulgação não deve ser limitada às modalidades específicas divulgadas e que modificações e outras modalidades se destinam a ser incluídas no escopo das reivindicações anexas. Embora termos específicos sejam empregados aqui, eles são usados em um sentido genérico e descritivo apenas e não para fins de limitação.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para fornecer um isolado de nicotina, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) receber uma solução contendo nicotina derivada a partir de biomassa de tabaco verde de uma planta da espécie Nicotiana; b) converter a nicotina em sulfato de nicotina, dando uma solução contendo sulfato de nicotina; c) concentrar a solução contendo sulfato de nicotina para dar um concentrado de sulfato de nicotina; d) ajustar o pH do concentrado de sulfato de nicotina a um pH de cerca de 9,5 ou mais para converter o sulfato de nicotina em nicotina na forma de base livre, fornecendo um concentrado básico; e) sugar o concentrado básico com um solvente orgânico para particionar a nicotina na forma de base livre no solvente orgânico, fornecendo uma solução orgânica contendo nicotina; e f) destilar a solução orgânica contendo nicotina para obter um isolado de nicotina, em que o isolado de nicotina compreende cerca de 90% ou mais nicotina em peso.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução na etapa a) é um subproduto de um método para fornecer um ou mais de proteínas, açúcar, sal, ácidos orgânicos.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a conversão na etapa b) compreende tratar a solução compreendendo nicotina com ácido sulfúrico.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução contendo sulfato de nicotina tem um pH de cerca de 2 a cerca de 6.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução contendo sulfato de nicotina compreende cerca de 90% ou mais de sulfato de nicotina em peso seco.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução contendo sulfato de nicotina compreende cerca de 3% ou menos de miosmina em peso seco e cerca de 2% ou menos de N-óxido de nicotina em peso seco.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração na etapa c) compreende submeter a solução contendo sulfato de nicotina a evaporação a vácuo ou destilação.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração na etapa c) compreende evaporação a vácuo a uma temperatura de cerca de 40 ° C a cerca de 50 ° C e a uma pressão de cerca de -25 em Hg a -27 em Hg.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração na etapa c) compreende submeter a solução contendo sulfato de nicotina a extração de contracorrente.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ajuste na etapa d) compreende adicionar uma solução de hidróxido de sódio ao concentrado de sulfato de nicotina.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1,

CARACTERIZADO pelo fato de que o ajuste na etapa d) compreende ajustar um pH de cerca de 12 ou mais.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o ajuste na etapa d) compreende ajustar um pH de cerca de 13.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda remover sólidos do concentrado básico antes da etapa e).

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a remoção de sólidos compreende filtrar os sólidos do concentrado básico.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que não há etapa de processamento intermediária entre a etapa d) e e).

16. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico na etapa e) compreende ciclohexano.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução orgânica contendo nicotina na etapa e) compreende pelo menos cerca de 40% de nicotina em peso.

18. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de destilação f) compreende uma primeira etapa para remover o solvente orgânico e uma segunda etapa para destilar e coletar o isolado de nicotina.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o primeiro estágio é conduzido a temperatura e pressão atmosférica elevadas, e em que o segundo estágio é conduzido sob vácuo.

20. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o isolado de nicotina compreende cerca de 98% ou mais de nicotina em peso.

21. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o isolado de nicotina compreende cerca de 99% ou mais nicotina em peso.

22. Isolado de nicotina CARACTERIZADO pelo fato de que é fornecido de acordo com o método conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 21.

23. Produto farmacêutico CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o isolado de nicotina conforme definido na reivindicação 22.

24. Cigarro eletrônico CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o isolado de nicotina conforme definido na reivindicação 22.

25. Cartucho para um cigarro eletrônico CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o isolado de nicotina conforme definido na reivindicação 22.