NO342308B1

NO342308B1 - Farmasøytisk produkt for intraoral avlevering av nikotin som innbefatter trometamol som buffer

Info

Publication number: NO342308B1
Application number: NO20084992A
Authority: NO
Inventors: Per Steen; Darek Dymitrowics; Åsa Waltermo; Roland Olsson; Katarina Lindell; Andreas Hugerth; Magnus Pålsson; Fredrik Nicklasson; Anette Schlüter; Kristina Thyresson; Seema K Mody; Bengt Bosson
Original assignee: Mcneil Ab
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2008-11-27
Publication date: 2018-05-07
Also published as: SI2023958T1; AU2007250588B2; RU2008149511A; EP2023958A1; LT2023958T; SI2023958T2; CN101484188A; KR20090033330A; NO20084992L; AR060932A1; DK2023958T3; EP2023958B2; ES2649268T3; EP2023958B1; RU2436566C2; AU2007250588A1; PT2023958T; WO2007133140A1; US20070269386A1; EP2023958A4

Abstract

En farmasøytisk oral formulering for levering av nikotin i en hvilken som helst form til et subjekt ved transmukosalt opptak i det orale hulrommet som innbefatter nikotin i en hvilken som helst form, hvori nevnte orale formulering er bufret med minst trometamol. Også omfattet er en fremgangsmåte for oral levering av nikotin i en hvilken som helst form, en fremgangsmåte for å redusere trangen til å røyke eller anvende tobakk så vel som fremgangsmåter for fremstilling av den orale formuleringen, anvendelse av den orale formuleringen for å oppnå transmukosalt opptak av nikotin i det orale hulrommet til et subjekt, og anvendelse av nikotin for fremstilling av en oral formulering for behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tobakk- eller nikotinavhengighet, Alzheimers sykdom, Crohns sykdom, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom, ulcerøs kolitt og etter-røykingsopphør vektkontroll.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nikotininneholdende farmasøytiske formuleringer for intraoral levering av nikotin til et subjekt. Formuleringene innbefatter bufferen trometamol. Også omfattet er anvendelse av nevnte formuleringer.

Tobakksavhengighet og reduksjon av denne er et ønsket siktemål. I senere år, med erkjennelsen av de skadelige effektene ved tobakksrøyking, har det vært et antall kampanjer og programmer fra myndighetsorganer og forskjellige helsegrupper og andre interesseorganisasjoner for å spre informasjon om de uheldige effektene som resultatet av tobakksrøyking. Videre, og som et resultat av denne erkjennelsen av de skadelige effektene, har det vært mange programmer rettet mot forsøk på å redusere tilfelle av røyking.

Nikotin er en organisk forbindelse og er hovedalkaloidet til tobakk. Nikotin er den viktigste avhengighetsskapende ingrediensen i tobakk anvendt i sigaretter, sigarer, snus og lignende. Nikotin er også et avhengighetsskapende legemiddel, og røykere fremviser typisk en sterk tendens å falle tilbake etter vellykket å ha stoppet røyking for en tidsperiode. Nikotin er verdens nest mest anvendte legemiddel, etter koffein fra kaffe og te.

Hovedproblemet med tobakksrøyking er de store implikasjonene når det gjelder helse. Det er estimert at røykingsrelaterte sykdommer forårsaker ca.3 – 4 million dødsfall per år. Ifølge ”Centers for Disease Control and Prevention, cigarette smoking among adults - United States, 1995. MMWR 1997; 46:1217 – 1220” dør rundt 500.000 personer i USA hvert år på grunn av tobakksanvendelse. I virkeligheten er overdreven røyking betraktet som et av de viktigste helseproblemene i verden. De alvorlige konsekvensene ved tobakksrøyking har fått mange medisinske organisasjoner og helsemyndigheter til å skynde seg når det gjelder å handle effektivt ovenfor anvendelse av tobakk.

Selv om tobakksrøyking reduseres i mange utviklingsland i dag, er det vanskelig å se at samfunn kan bli kvitt verdens nest mest anvendte legemiddel. Tilfeller av røyking øker fremdeles i mange land, særlig i mindre utviklede land.

Den mest fordelaktige tingen en storrøyker kan gjøre er å stoppe røyking fullstendig eller i det minste redusere hennes/hans røyking. Erfaring viser imidlertid at de fleste røykere finner dette ekstremt vanskelig, siden det meste av tobakksrøyking resulterer i avhengighetsforstyrrelse eller trang. Verdens helseorganisasjon (“WHO”)” har i sin ”International Classification of Disorders” en diagnose kalt Tobakksavhengighet. Andre som ”the American Psychiatric Association” kaller avhengigheten “Nicotine Dependence”. Det er generelt akseptert at disse problemer med å stoppe røyking kommer som resultat av det faktum at mange storrøykere er avhengig av nikotin. Den viktigste risikofaktoren relatert til helse er imidlertid substanser som dannes i løpet av forbrenning av tobakk, slik som tjæreprodukter, karbonmonoksid, aldehyder og hydrocyansyre.

Nikotin er et avhengighetsskapende giftig alkaloid C5H4NC4H7NCH3, avledet fra tobakksplanten. Nikotin blir også anvendt som et insekticid. Ca.40 milligram nikotin som en enkel dose kan avlive et voksent menneske (Merck Index). Administrasjonen av nikotin (for eksempel i form av å røyke e sigarett, sigar eller pipe) kan gi en behagelig følelse for røykeren. Imidlertid har røyking helserisikoer og det er derfor ønskelig å formulere en alternativ måte for å administrere nikotin på en behagelig og uskadelig måte som kan anvendes for å lette røykeavvenning og/eller anvende som en erstatning for røyking.

Ved røyking av en sigarett blir nikotin raskt absorbert i røykerens blod og når hjernen i løpet av ca. ti sekunder etter inhalering. Det raske opptaket av nikotin gir brukeren en rask tilfredsstillende eller kick. Tilfredsstillelsen varer vanligvis i løpet av røyketiden av sigaretten og i en tidsperiode deretter. Den skadelige, toksiske karsinogene og avhengighetsskapende naturen til røyking har gitt sterk motivasjon for å utvikle fremgangsmåter, sammensetninger og innretninger, som kan anvendes for å bryte vanen med å røyke sigaretter.

En måte å redusere røyking er å tilveiebringe nikotin i en form eller på en måte forskjellig fra røyking og noen produkter har blitt utviklet som oppfyller dette behovet. Nikotin som inneholder formuleringer er i dag de dominerende behandlingene for tobakksavhengighet.

Suksessene når det gjelder å oppnå reduksjon i tilfellet av røyking har vært relativt dårlige ved anvendelse av i dag kjente produkter. Teknikkens stand involverer både adferdstilnærminger og farmakologiske tilnærminger. Mer enn 80 % av tobakksrøykerne som initielt stopper med å røyke etter anvendelse av en adferds- eller farmakologisk tilnærming for alene å redusere røykingstilfeller gir generelt tilbakefall og returnerer til røykeavhengighet ved deres tidligere røykeomfang i løpet av en ca. ett års tidsperiode.

For å hjelpe de som har ønske om å stoppe og røyke, er det flere måter og former for nikotinerstatningsprodukter tilgjengelige på markedet. Flere fremgangsmåter og metoder har blitt beskrevet for å redusere et subjekts ønske til å anvende tobakk, som innbefatter trinnet med å administrere til subjektet nikotin eller et derivat derav, slik det for eksempel er beskrevet i U.S. Patent Nr.5.810.018 (oral nikotininneholdende spray), U.S. Patent Nr.5.939.100 (nikotininneholdende mikrosfærer) og U.S. Patent Nr.

4.967.773 (nikotininneholdende pastiller).

Nikotininneholdende nesedråper har blitt rapportert (Russell et al., ”British Medical Journal”, Vol.286, s.683 (1983); Jarvis et al., ”Brit. J. of Addiction”, Vol.82, s.983 (1987)). Nesedråper er imidlertid vanskelige å administrere og er ikke hensiktsmessig å anvende på jobb eller i andre offentlige situasjoner. Måter å administrere nikotin ved levering direkte til det nasale hulrommet ved spraying er kjent fra U.S. Patent Nr.

4.579.858, DE 3241 437 og WO/93127 64. Det kan imidlertid være lokal nasal irritasjon ved anvendelse av nasale nikotinformuleringer. Problemet med å administrere resulterer også i ikke-predikerbar dose av nikotin som administreres.

Anvendelsen av hudplastre for transdermal administrasjon av nikotin har blitt rapportert (Rose, i ”Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence”, (1986) s.158-166, Harvard Univ. Press). Nikotininneholdende hudplastre som omfattende anvendes i dag kan forårsake lokal irritasjon og absorpsjon av nikotin er langsom og påvirket av kutant blodstrøm.

I tillegg er inhaleringsinnretninger som ligner en sigarett kjent for opptak av nikotindamp slik det er angitt i U.S. Patent Nr.5.167.242. Slike midler og metoder adresserer problemene assosiert med avhengighet av nikotin.

Et vellykket produkt som anvendes som et røykingssubstitutt og/eller som et røykeopphørhjelpemiddel og som er basert på nikotin, er tyggegummien Nicorette�. Dette produktet var en av de første nikotinerstatningsformene som ble godkjent av “the Food and Drug Administration (FDA)” og er fremdeles et av de mest vanlig anvendte nikotin erstatningsproduktene. Nicorette� tyggegummi har vært på markedet i ca.60 land i flere år. I denne tyggegummien er nikotinet til stede i form av et kompleks med en uløselig kationebytter (polacrilex) som er dispergert i en gummibase. Nikotinet blir sakte frigitt fra gummien på grunn av tyggingen og vil nå tilsvarende plasmanivåer som når en sigarett røykes etter ca.30 minutter avhengig av tyggeteknikken, dvs. langsom eller aktiv. Patentene relatert til dette produktet er for eksempel U.S. Patent Nr.

3.877.468, U.S. Patent Nr.3.901.248 og U.S. Patent Nr.3.845.217.

WO 02/102357 beskriver en belagt nikotininneholdende tyggegummi. Denne tyggegummien gir forbedret transmukosal absorpsjon av nikotin i det orale hulrommet. Derved oppnås en mer sigarettlignende følelse av tilfredsstillelse og en raskere reduksjon av trangen til å røyke. Bufferne foreslått i WO 02/102357 fremviser imidlertid uønskede egenskaper, og et eller flere smaksmidler må tilsettes til tyggegummien for å dekke den uønskede smaken.

WO 03/055486 beskriver en munnspray som inneholder nikotin i en hvilken som helst form for administrering til munnhulen som er gjort alkalisk ved bufring og/eller pH regulering. Buffere slik som karbonater, glycinat, fosfat, glycerolfosfat eller citrat av et alkalisk metall foreslås.

Problemer med uønsket smak fra natrium kan oppstå med alle andre nikotininneholdende farmasøytiske formuleringer for oral levering, slik som munnsprayer, tyggbare tabletter, tabletter, pastiller, kapsler, lipidfylte mikrogeler, orale filmer og forskjellige sukkertøytype formuleringer.

Det er et behov for å forbedre nikotininneholdende farmasøytiske formuleringer for oral levering for å unngå uønskede egenskaper fra bufferne som anvendes.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en bufret farmasøytisk oral formulering i form av en munnspray som innbefatter nikotin, som er kjennetegnet ved at formuleringen er bufret med minst trometamol som den eneste bufferen, eller som hovedbufferen.

Det tilveiebringes også en oral formulering ifølge oppfinnelsen for anvendelse for å oppnå en rask og/eller vedvarende og/eller fullstendig reduksjon av trangen til å røyke og anvende tobakk eller for å tilveiebringe en følelse av å røyke uten å røyke.

Det tilveiebringes også en oral formulering ifølge oppfinnelsen for anvendelse for levering av nikotin til et subjekt.

Det tilveiebringes også en oral formulering ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av nikotin for fremstilling av en oral formulering ifølge oppfinnelsen for behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tobakk- eller nikotinavhengighet, Alzheimers sykdom, Crohns sykdom, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom, ulcerøs kolitt og etter-røykeopphør vektkontroll.

Ved formulering av et medisinsk produkt tiltenkt å bli løst opp i det orale hulrommet, er de organoleptiske karakteristikkene essensielle. I mange tilfeller er det et behov for å oppnå optimal pH i det orale hulrommet for å være i stand til å oppnå tilstrekkelig opptak av den aktive ingrediensen. Ved anvendelse av en buffer i produktet kan nevnte pH justeres. Imidlertid fremviser de mest vanlig anvendte bufrede bestemte uheldige egenskaper. Derfor blir et eller flere smaksmidler vanligvis tilsatt til formuleringen for å dekke disse uheldige egenskapene. Videre blir smaksmidler også anvendt i formuleringen for å gi et produkt med behagelig smak. Muligheten for å anvende en buffer uten en ubehagelig smak, letter formuleringsarbeidet og reduserer kompleksiteten i smaksfrembringelsesprosessen. Bufferen trometamol fremviser ingen iboende smak og som en konsekvens har anvendelsen av trometamol i produkter for oralt opptak blitt funnet å være fordelaktig.

I lys av de foregående ulempene kjente i litteraturen, ved å prøve og levere nikotin til et subjekt for å oppnå et transmukosalt opptak av nikotin i det orale hulrommet, tilveiebringer subjektet ifølge oppfinnelsen et nytt og forbedret produkt for å oppnå et transmukosalt opptak av nikotin i det orale hulrommet til subjektet, mens de uheldige egenskapene til bufferen unngås.

Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et enkelt og effektivt produkt for opptak av nikotin hos et subjekt og å unngå ulempene ved slike tidligere kjente produkter og fremgangsmåter.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en bufret farmasøytisk oral formulering i form av en munnspray som innbefatter nikotin, som er kjennetegnet ved at formuleringen er bufret med minst trometamol som den eneste bufferen, eller som hovedbufferen.

Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å levere nikotin i en hvilken som helst form til et subjekt som innbefatter administrering til et subjekt en oral formulering som inneholder nikotin i en form til det orale hulrommet til subjektet, og hvis nødvendig, muliggjør at nikotinet i en hvilken som helst form i oral formulering blir frigitt i spyttet i det orale hulrommet og absorberes inn i systemisk sirkulasjon til subjektet så vel som en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte orale formulering. I en munnspray blir nikotinet direkte tilgjengelig, da det ikke trenger å bli frigitt som sådant i spyttet slik det er nevnt ovenfor. Således blir uttrykket ”hvis nødvendig” innsatt i foregående setning og i korresponderende setninger nedenfor og i kravene.

Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å oppnå reduksjon av trangen til å røyke eller anvende tobakksinneholdende materiale og/eller å tilveiebringe en opplevelse av røyketilfredsstillelse uten å røyke, som innbefatter trinnet med å erstatte minst i det minste delvis det tobakksinneholdende materialet med den ovenfor angitte orale formuleringen, administrere til et subjekt en oral formulering som inneholder nikotin i en hvilken som helst form inn i det orale hulrommet til subjektet og hvis nødvendig, muliggjøre at nikotinet i en hvilken som helst form i den orale formuleringen blir frigitt i spyttet i det orale hulrommet og absorbert av subjektet.

Videre beskrives det også et system for å levere nikotin i en hvilken som helst form til et subjekt, som innbefatter nevnte orale formulering og minst et annet middel for å oppnå reduksjon av trangen til å røyke eller anvende tobakk så vel som et system for å oppnå reduksjon av trangen til å røyke eller på annen måte anvende tobakk og/eller for å tilveiebringe en opplevelse av røyketilfredsstillelse uten å røye, som innbefatter en oral formulering som beskrevet ovenfor og minst en annen fremgangsmåte for å oppnå reduksjon av trangen til å røyke eller på annen måte anvende tobakk. Nevnte system kan være et system hvori den minst ene andre fremgangsmåten er valgt fra gruppen som består av administrasjon gjennom munnsprayer, nasale sprayer, transdermale plastre, inhaleringsinnretninger, pastiller, tabletter og parenterale fremgangsmåter, subkutane fremgangsmåter og transmukosale fremgangsmåter; eller annen bruk av tobakk.

Ved anvendelse av trometamol som den eneste bufferen, eller som hovedbufferen, i nevnte orale formulering, blir det ovenfor nevnte problemet med uønskede egenskaper fra bufferen løst.

Trometamol, kjemisk kjent som 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propanediol, blir også kalt trometamin, tris(hydroksymetyl)aminometan og TRIS. Den er kjent som en “biologisk buffer” og som ”alkaliserer”, se for eksempel The Merck Index, 13. utgave, 2001.

Nikotininneholdende klyster som innbefatter trometamol som buffer er kjent, se ”Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology” 30(3):260-5, juni 1998. Nevnte klyster er tiltenkt for å behandle ulcerativ kolitt, dvs. for lokal behandling. Denne er forskjellig i essens fra foreliggende anvendelse, som er for systemisk behandling og for en totalt forskjellig anvendelse.

U.S. Patent Nr.5.783.207 beskriver en kjærlighet-på-pinnelignende innretning som innbefatter en nikotininnholdende matriks tilfestet til en holderdel slik at nikotinet kan administreres til det orale hulrommet ved å suge på matriksen. Matriksen kan inneholde en buffer slik som trometamol. ’207 beskriver eksplisitt anvendelsen av tyggegummier, tabletter, pastiller og andre doseringsformer ikke tilfestet til en holderdel. Dette betyr at -207 lærer bort fra doseringsformene som ikke innbefatter en holderdel. Foreliggende oppfinnelse omfatter ikke kjærlighet-på-pinnelignende doseringsformer eller andre doseringsformer som innbefatter en holderdel. Alle utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er slik at idet de har blitt tilført det orale hulrommet, trenger de ikke ytterligere å bli håndtert av noen del fra utsiden av det orale hulrommet i løpet av administrasjonsfasen.

WO 01/30288 beskriver i vaskede lister nikotin og trometamol for anvendelse i formuleringer for oral mukosal levering, hvor slike formuleringer har et oppløsningsmiddel hvorved for eksempel nikotin er i en spesifikk type fast løsning. I foreliggende oppfinnelse er nikotin ikke i slik fast løsning.

Den orale formuleringen ifølge oppfinnelsen blir bufret med minst trometamol på en slik måte at etter administrasjon av formuleringen, blir pH i spyttet økt med 0,2 - 4 pH-enheter, eller foretrukket økt med 0,5 - 2 pH-enheter. Bufferen trometamol kan supplementeres med en eller flere bufre valgt fra gruppen som består av et karbonat (som inkluderer bikarbonat eller sesquikarbonat), glycinat, fosfat, glycerofosfat eller citrat til et alkalimetall (slik som kalium og natrium), for eksempel trinatrium og trikaliumcitrat, eller ammonium og blandinger derav. Hovedgrunnen for å supplementere trometamol med andre bufre slik det er angitt ovenfor er å øke bufferkapasiteten per vekt av tilsatt buffer.

Slik det anvendes heri, er begrepet “oral formulering” eller tilsvarende tiltenkt å bety alle formuleringer som er egnet for å bli plassert i det orale hulrommet for levering av nikotin essensielt til vevet til det orale hulrommet. Den orale formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er en munnspray.

Begrepet “intraoral levering” er tiltenkt heri å bety levering inn i systemisk blodsirkulasjon ved hjelp av absorpsjon av en aktiv hovedbestanddel av et hvilket som helst vev i det orale hulrommet.

Begrepet “fullstendig reduksjon” eller “fullstendig” er tiltenkt heri å bety fullstendig eller i det vesentlige fullstendig reduksjon.

Begrepet “kontrollert frigivelse” er tiltenkt å bety en frigivelse av nikotin fra en oral formulering i det orale hulrommet til subjektet, hvorved aktiv suging eller annen manipulering av den orale formuleringen kontrollerer mengden av nikotin som frigis.

Begrepet “sakte frigivelse” er tiltenkt å bety at nikotin frigis fra den orale formuleringen ved suging eller annen manipulering over en tidsperiode på for eksempel, flere minutter til en time.

Begrepet “enhetsformel” er tiltenkt å bety en oral formuleringsenhet.

Begrepet “forbigående” er tiltenkt å bety en ikke-permanent forandring, etter hvilken den relevante tilstanden, for eksempel biologisk eller fysiologisk tilstand, etter en viss tidsperiode vil returnere til dens verdi eller adferd før nevnte forandring.

Begrepene “bukkal” og "bukkalt" er tiltenkt heri å omfatte hele eller del av vevet i det orale hulrommet.

Begrepet ”holderdel” refererer til en del bundet til en doseringsform for å gjøre det mulig selektivt å fjerne og innsette doseringsformen ut av og inn i det orale hulrommet. Et eksempel på en slik holderdel er pinnen til en kjærlighet-på-pinne.

De fleste doseringsformene tiltenkt for oral levering av nikotin har fordel av å anvende trometamol som den eneste eller hovedbufferen. Disse formuleringene inkluderer for eksempel munnsprayer, tyggegummier, tabletter, smeltede tabletter, pastiller, harde kokte sukkertøy, tyggbare sukkertøy, gummier, kapsler, oral filmer og væsker så vel som pulverformuleringer for intraoral og pulmonær inhalering.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen er munnsprayer. Disse er enhetsdoseringsformer som er anvendelige for å oppnå et raskt opptak av nikotin gjennom slimet i det orale hulrommet. Munnsprayer kan særlig sprayes under tungen. Eksempel 3 nedenfor beskriver fremstilling av en munnspray ifølge oppfinnelsen.

Mengden av gummibase i en tyggegummi som beskrives heri er ca.15 – 80% i forhold til vekt av den totale gummikjernen, og foretrukket ca.40-80%. Mengden av gummibasen anvendt for sakte frigivelse av nikotin er vanligvis i det høyeste området når nikotin anvendes i seg selv eller når en absorbert form anvendes.

Tyggegummibasen kan være av en hvilken som helst vanlig type kjent i litteraturen. For eksempel kan den innbefatte en gummibase av naturlig eller syntetisk opprinnelse lett tilgjengelig fra en kommersiell kilde. Naturlige gummibaser inkluderer for eksempel chicle, jelutong-, lechi de caspi-, soh-, siak-, katiau-, sorwa-, balata-, pendare-, malaya-, og ferskengummier, naturlig kautsjuk og naturlige harpikser slik as dammar og mastiks. Syntetiske gummibaser er en blanding av:

- elastomerer (for eksempel polymerer og/eller tyggesubstanser),

- mykgjørere (for eksempel harpikser, elastomerer og/eller løsemidler), - fyllstoffer (for eksempel teksturiserende midler og/eller vannuløselige adjuvanser),

- mykgjørende midler (for eksempel fett),

- emulgatorer,

- vokser,

- antioksidanter,

- og anti-klebende midler (for eksempel vinylpolymerer og/eller hydrofile harpikser).

Andre eksempler på gummibaser er gummier som inkluderer agar, alginat, arabisk gummi, karobgummi, karrageenan, ghattigummi, guargummi, karayagummi, pektin, tragakantgummi, lokustbønnegummi, gellangummi og xantangummi.

Eksempler på gelerende midler innbefatter gummi arabicum, stivelse, gelatin, agar og pektin.

Når nikotinet er i en hvilken som helst form og bufferne eller midlene er inkorporert i tyggegummimassen, er det mulig å anvende et bredt spekter av tyggegummisammensetninger og mengder av tyggegummibase. Forskjellige tyggegummiprodukter kan settes sammen avhengig av forbrukerens preferanse og bruksformålet, med hensyn til nikotinnivået, nikotinfordelingen og andre additiver.

Ytterligere nedenfor er eksempler på anvendelige tyggegummier, tabletter, smeltetabletter, munnsprayer, myke kapsler, harde kokte sukkertøy, orale filmer, gummier og tyggbare sukkertøy. På basis av nevnte eksempler er også andre anvendelige utførelsesformer angitt.

Foreliggende oppfinnelse omfatter således ikke kjærlighet-på-pinnelignende innretninger eller andre innretninger, som brukeren må holde ved administrasjon. Slike innretninger er blant annet ikke egnet idet de representerer en risiko for å forårsake skade på tennene, gir ikke presis dosering av nikotinet og representerer en uønsket sukkertøyassosiasjon. Alle doseringsformer ifølge oppfinnelsen er slik at idet de har blitt tilført det orale hulrommet, trenger de ikke å håndteres med en del fra utsiden av det orale hulrommet for selektiv fjerning og innsetting av doseringsformen ut av og inn i det orale hulrommet.

Absorpsjon av nikotin fra det orale hulrommet til systemisk sirkulasjon er avhengig av pH til spyttet, pH til blodplasma og pKa til nikotin, som er ca.7.8. Antatt en pH i spyttet på 6,8, vil kun ca.10% av nikotinet være i den frie baseformen. Således, for å fremme absorpsjon av nikotin i en fri baseform, som er formen som først og fremst absorberes gjennom slimhinnen, må pH til spyttet økes. Ved en pH på ca.8,8, vil ca.90% av nikotinet således være i form av fri base.

Således, ifølge oppfinnelsen, blir den orale formuleringen bufret med minst trometamol som den eneste buffer, eller som hovedbufferen.

Bufringen er designet slik at det oppstår en forbigående bufring av spyttet til subjektet ved smelting, desintegrering eller oppløsning av den orale formulering. Idet forandringen er forbigående, vil pH returnere til den normale verdien etter en bestemt tidsperiode.

Ved anvendelse av nevnte forandring, her en økning, i nevnte pH til spyttet, blir det transmukosale opptaket av nikotin i det orale hulrommet forandret, for eksempel økt sammenlignet med nikotinopptak når spyttet ikke bufres ifølge oppfinnelsen. I tillegg, siden det transmukosale opptaket av nikotin i det orale hulrommet ifølge oppfinnelsen er raskere enn for nikotin som ikke bufres ifølge oppfinnelsen, vil mindre nikotin bli svelget for å nå gastrointestinal (G.I.) trakten. Nikotinet som når G.I. trakten vil være gjenstand for første passeringsmetabolisme som reduserer den totale mengden av intakt nikotin absorbert. Dette betyr at biotilgjengeligheten til nikotin som ikke

ko-administreres med en buffer, generelt vil være lavere enn når nikotin administreres sammen med en buffer.

Ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer orale doseringsformer som er bufret med trometamol i kombinasjon med andre natrium, foretrukket valgt fra gruppen som består av et karbonat som inkluderer bikarbonat eller sesquikarbonat, glycinat, fosfat, glycerofosfat eller citrat av et alkalimetall, slik som kalium eller natrium, eller ammonium, og blandinger derav.

Ytterligere utførelsesformer kan inkludere kombinasjoner av trometamol med trinatrium eller trikaliumcitrat og blandinger derav. Anvendelige forhold mellom trometamol og slike midler er tilveiebrakt i eksemplene nedenfor.

Enda ytterligere utførelsesformer kan omfatte anvendelse av trometamol sammen med forskjellige fosfatsystemer, slik som trinatriumfosfat, dinatriumhydrogenfosfat; og trikaliumfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, og kalsiumhydroksid, natriumglycinat; og blandinger derav.

Alkalimetalkarbonater, glycinater og fosfater er foretrukne ytterligere buffere.

For å øke bufferkapasiteten ytterligere uten ytterligere korresponderende å øke pH-verdien, kan man i spesifikke utførelsesformer anvende en andre eller hjelpebuffer til den første bufferen, slik som for eksempel natrium eller kaliumbikarbonatbuffere. Derved bør det streves mot å opprettholde en behagelig smak. Den andre eller hjelpebufferen kan velges fra gruppen som består av alkalimetallbikarbonater som er foretrukket for dette formålet. Således kan ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen innbefatte trometamol og en blanding av et alkalimetallkarbonat eller fosfat og alkalimetallbikarbonat. Anvendelige blandingsforhold er tilveiebrakt i eksemplene nedenfor.

Mengden av buffer eller midler i den orale formuleringen er foretrukket tilstrekkelig i spesifikke utførelsesformer til å heve pH-verdien til spyttet til ca.7, slik det er spesifisert ovenfor, for forbigående å holde pH-verdien til spyttet i det orale hulrommet på ca.7, for eksempel pH 7 - 10.

Nikotinet kan administreres ved forskjellige ruter, for eksempel i forskjellige komplekser eller salter. Mengden buffer som kreves for å oppnå en økning i pH til de forskjellige administrerte nikotinformene blir lett beregnet av fagmannen. Omfanget og varigheten på økningen i pH er avhengig av type og mengde av bufferne som anvendes så vel som der det er ytterligere beskrevet i avsnittene nedenfor.

Ifølge oppfinnelsen innbefatter den foreliggende orale formuleringen nikotin i en hvilken som helst form (for eksempel fri base, salt eller kompleks).

Nikotinet er tiltenkt å inkludere nikotin, 3-(1-metyl-2-pyrrolidinyl)-pyridin, med dens baseform, som inkluderer syntetisk nikotin så vel som nikotinekstrakter fra tobakksplanter, eller deler derav, slik som slekten Nicotiana alene eller i kombinasjon; eller farmasøytisk akseptable salter.

Nikotinet bør være i spyttløselig form for å lette frigivelsen av nikotinet inn i spyttet i det orale hulrommet og, ytterligere etterfølgende opptak av nikotinet fra spyttet i det orale hulrommet inn i systemisk sirkulasjon til subjektet. Når nikotinet foreligger i form av nikotinresinatkompleks, NRC, blir dets løselighet modifisert under nærvær av en buffer.

I foretrukne utførelsesformer er nikotinet i en hvilken som helst form valgt fra gruppen som består av den frie baseformen av nikotin, et nikotinsalt, et nikotinderivat, slik som en nikotinkationebytter, et nikotininklusjonskompleks eller nikotin i en hvilken som helst ikke-kovalent binding, nikotin bundet til zeolitter, nikotin bundet til cellulose eller stivelsesmikrosfærer og blandinger derav.

Et antall nikotinsalter er kjente, og kan anvendes, for eksempel saltene presentert i Tabell 1, foretrukket monotartrat, hydrogentartrat (også kalt bitartrat eller bitartratdihydrat), citrat, malat og/eller hydroklorid.

Tabell 1: Mulige syrer anvendt for nikotinsaltdannelse

Syre Molarforhold* av syre:nikotin ;Maursyre 2:1 ;Eddiksyre 3:1 ;Propionsyre 3:1 ;Smørsyre 3:1 ;2-Metylsmørsyre 3:1 ;3-Metylsmørsyre 3:1 ;Valerinsyre 3:1 ;Laurinsyre 3:1 ;Palmitinsyre 3:1 ;Vinsyre 2:1 ;Sitronsyre 2:1 ;Eplesyre 2:1 ;Oksalsyre 2:1 ;Benzosyre 1:1 ;Gentisinsyre 1:1 ;Gallinsyre 1:1 ;Fenyleddiksyre 3:1 ;Salicylsyre 1:1 ;Ftalsyre 1:1 ;Pikrinsyre 2:1 ;Sulfosalicylsyre 1:1 ;Tanninsyre 1:5 ;Pektinsyre 1:3 ;Algininsyre 1:2 ;Saltsyre 2:1 ;Klorplatinasyre 1:1 ;Silikowolframsyre 1:1 ;Pyrodruesyre 2:1 ;Glutaminsyre 1:1 ;Aspartamsyre 1:1 ;* anbefalt ved produksjonstidspunkt

Inklusjonskomplekset kan være et cyklodekstrin, slik som β-cyklodekstrin. Egnede kationebyttere er gitt i Tabell 2 nedenfor og er ytterligere beskrevet i U.S. Patent Nr.3.845.217. Foretrukket er nikotinkationebyttere av polyakrylater, slik som “Amberlite”-serien fra Rohm & Haas.

Tabell 2 Representative kationebyttere

Navn Type tverrbundet polymer Produsent

Amberlite IRC 50 Divinylbenzen-metakrylsyre Rohm & Haas Amberlite IRP 64 Divinylbenzen-metakrylsyre Rohm & Haas Amberlite IRP 64M Divinylbenzen-metakrylsyre Rohm & Haas

BIO-REX 70 Divinylbenzen-akrylsyre BIO-RAD Lab.

Amberlite IR 118 Styren-divinylbenzen Rohm & Haas Amberlite IRP 69 Styren-divinylbenzen Rohm & Haas Amberlite IRP 69M Styren-divinylbenzen Rohm & Haas

BIO-REX 40 Fenolsyre BIO-RAD Lab.

Amberlite IR 120 Styren-divinylbenzen Rohm & Haas

Dowex 50 Styren-divinylbenzen Dow Chemical Dowex 50W Styren-divinylbenzen Dow Chemical Duolite C 25 Styren-divinylbenzen Chemical Process Co Lewatit S 100 Styren-divinylbenzen Farbenfabriken Bayer Ionac C 240 Styren-divinylbenzen Ionac Chem.

Wofatit KP S 200 Styren-divinylbenzen I.G. Farben Wolfen Amberlyst 15 Styren-divinylbenzen Rohm & Haas

Duolite C-3 Fenolsyre Chemical Process Duolite C-10 Fenolsyre Chemical Process Lewatit KS Fenolsyre Farbenfabriken Bayer. Zerolit 215 Fenolsyre The Permutit Co.

Duolite ES-62 Styren-divinylbenzen Chemical Process

BIO-REX 63 Styren-divinylbenzen BIO-RAD Lab.

Duolite ES-63 Styren-divinylbenzen Chemical Process Duolite ES-65 Fenolsyre Chemical Process Ohelex 100 Styren-divinylbenzen BIO-RAD Lab.

Dow Chelating Resin A-1 Styren-divinylbenzen Dow Chemical Company CM Sephadex C-25 Dekstran Pharmacia Fine Chemicals SE Sephadex C-25 Dekstran Pharmacia Fine Chemicals

Ett eller flere additiver kan tilsettes til den foreliggende orale formuleringen. Additiver er ytterligere beskrevet i avsnitt nedenfor.

Nikotinet i en hvilken som helst form ifølge oppfinnelsen formuleres for å tilveiebringe til subjektet en dose for å oppnå en effekt. Effekten kan bli tilveiebrakt i betydningen røyketilfredsstillelse uten å røyke. En annen effekt av det administrerte nikotinet i en hvilken som helst form kan være en redusert trang til å røyke eller å anvende tobakk.

Effekten kan også være en kombinasjon av reduksjon av nevnte trang og å tilveiebringe en følelse av røyketilfredsstillelse uten å røyke. Mengden av nikotin bør være tilstrekkelig til å tilveiebringe en slik effekt hos et subjekt. Denne mengden kan selvfølgelig variere fra person til person.

Ifølge oppfinnelsen innbefatter utførelsesformer av den orale formuleringen utførelsesformer hvori nikotin i en hvilken som helst form er til stede i en mengde på 0,05 - 8 mg beregnet som den frie baseformen av nikotin per enhetsdose av den orale formuleringen. Dette kan i forskjellige utførelsesformer inkludere 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 8 mg beregnet som den frie baseformen av nikotin per enhetsdose.

Ytterligere foretrukne utførelsesformer kan inneholde utførelsesformer hvor nikotinet i en hvilken som helst form er til stede i en mengde på 0,5 - 6 mg beregnet som den frie baseformen av nikotin per enhetsdose av den orale formuleringen.

Enda mer foretrukne utførelsesformer inneholder nikotinet i en hvilken som helst form i en mengde på 0,5 - 5 mg beregnet som den frie baseformen av nikotin per enhetsdose av den orale formuleringen.

Nikotinet i en hvilken som helst form kan fordeles i de orale formuleringene i forskjellige utførelsesformer. Forskjellige fordelinger av nikotinet i de orale formuleringene vil gi administrasjon av nikotinet til subjektet på forskjellige måter. Dette kan deretter tilveiebringe flere muligheter for å justere sammensetningen av den orale formuleringen i henhold til forskjellige behov for forskjellige subjekter avhengig av trangen til å røyke eller anvende tobakk for subjektet. I eksemplene nedenfor er det beskrevet forskjellige slike utførelsesformer.

Andre additiver kan eventuelt tilsettes til den orale formuleringen. Eventuelle additiver innbefatter minst ett eller flere additiver valgt fra gruppen som består av løsemidler, slik som etanol og vann, ko-løsemidler, slik som propylenglykol; stabilisatorer, slik som konserveringsmidler, for eksempel antioksidanter; mykgjørere, slik som sorbitol og glycerin; fortykningsmidler, slik som kolloidalt silisiumdioksid; bindemidler, slik som xantangummi; fyllstoffer, slik as mannitol, isomalt, kakaopulver og Crospovidon; solubiliserende midler, slik som Polysorbat 80 og Atmos 300; gummier, lipidbarrierer, slik som sukrosefettsyreestere og hydrogenerte vegetabilske oljer; filmdannende midler, slik som svinegelatin, Pullulan, karrageenan, pektin, lokustbønnegummi og xantan gummi; emulgatorer, slik som pektin, soyalecitin, glycerolmonostearat, kastorolje og poloksamer; glidemidler, slik som kolloidalt silisiumdioksid; smøremidler, slik som magnesiumstearat; beleggingsmidler, slik som kastorolje og sorbitol; smeltevehikler, slik som vegetabilske oljer; søtningsstoffer, smaksstoffer, aromatiske stoffer, kjølemidler, forsterkende midler, fargestoffer, vitaminer, mineraler, fluor, pustoppfriskere, tannblekemidler og blandinger derav. Ifølge oppfinnelsen blir minst ett slikt additiv eventuelt tilsatt til produktet.

Forsterkere kan tilsettes essensielt for å øke det transmukosale opptaket av nikotin fra det orale hulrommet.

Søtningsmidler tilsettes essensielt for å forbedre smaken. Søtningsstoffer innbefatter ett eller flere syntetiske eller naturlige sukkere, dvs. en hvilken som helst form av karbohydrater egnet for anvendelse som søtningsstoffer, så vel som såkalte kunstige søtningsstoffer slik som sakkarin, natriumsakkarin, aspartam, for eksempel NutraSweet®, acesulfam eller Acesulfam K, kaliumacesulfam, taumatin, glycyrrhizin, sukralose, dihydrokalkon, alitam, mirakulin, monellin, stevsid og neotam.

Egnede søtningsmidler kan velges fra gruppen som består av sukkeralkoholer, slik som sorbitol, xylitol, enkle sukre som inkluderer sukre ekstrahert fra sukkerrør og sukkerroe (sukrose), dekstrose (også kalt glukose), fruktose (også kalt leavulose), og laktose (også kalt melkesukker); sorbitol, mannitol, glycerol, xylitol, erytritol, maltitolsirup (eller hydrogenert stivelseshydrolyzat), isomalt, laktitol; og blandinger av sukre som inkluderer glukosesirup, for eksempel stivelseshydrolysater, som inneholder en blanding av dekstrose, maltose og et antall komplekse sukre, invert sukkersirup, for eksempel sukrose invertert med invertase (også kalt sukrase eller sakrase) som inneholder en blanding av dekstrose og fruktose, høysukkerinnholdssiruper slike som mørk sirup og honning som inneholder en blanding av særlig leavulose, dekstrose, maltose, laktitol, sukrose, harpikser, dekstrin og høyere sukre; og malt eller

maltekstrakter.

Smaks- og aromaadditiver kan innbefatte ett eller flere syntetiske eller naturlige smaks-maskerende, smaks- eller aromatiserende midler. Smaks- og aromamidler kan velges fra essensielle oljer som inkluderer destillasjoner, løsemiddelekstraksjoner eller kaldekspersjoner av oppkuttede blomster, blader, skall eller fruktkjøtt fra hel frukt som innbefatter blandinger av alkoholer, estere, aldehyder og laktoner; hvor essenser inkluderer enten fortynnede løsninger av essensielle oljer, eller blandinger av syntetiske kjemikalier blandet for å tilpasse den naturlige smaken til frukten, for eksempel jordbær, bringebær og solbær; kunstige og naturlige smaker av brygg og drinker, for eksempel konjakk, whisky, rom, gin, sherry, portvin og vin; tobakk, kaffe, te, kakao og mint; fruktjuicer som inkluderer utpresset juice fra vaskede, skrubbede frukter slik as sitron, appelsin, og lime; spearmint, peppermynte, vintergrønn, kanel, cacoe/kakao, vanilje, lakrisrot, mentol, eukalyptus, anisfrø, nøtter (for eksempel peanøtter, kokosnøtt, hasselnøtt, kastanjenøtter, valnøtter, kolanøtter), mandler, rosiner og pulvere, mel eller vegetabilsk materiale som delvis inkluderer tobakksplantedeler, for eksempel slekten Nicotiana, i mengder som ikke signifikant bidrar til nivået av nikotin, og ingefær.

Fargeadditiver kan velges fra fargestoffer som er godkjente som matadditiver.

Stabiliserende additiver kan velges fra gruppen som består av antioksidanter som inkluderer vitamin E, dvs. tokoferol, askorbinsyre, natriumpyrosulfitt, butylhydroksytoluen, butylert hydroksyanisol, edetinsyre og edetatsalter; og konserveringsmidler som inkluderer sitronsyre, vinsyre, melkesyre, eplesyre, eddiksyre, benzosyre og sorbinsyre. Foretrukne utførelsesformer innbefatter en antioksidant som stabilisatoren, og enda mer foretrukket antioksidanten vitamin E og/eller butylert hydroksytoluen (BHT).

Oppfinnelsen kan anvendes for å levere nikotin til subjektet (person) på et antall måter. Følgelig er det beskrevet heri en fremgangsmåte for levering nikotin i en hvilken som helst form til et subjekt som omfatter trinnene med å:

a) administrere til et subjekt en oral formulering som inneholder nikotin i en hvilken som helst form ifølge oppfinnelsen til det orale hulrommet til subjektet, og

b) hvis nødvendig, muliggjøre at nikotinet i en hvilken som helst form i den orale formuleringen blir frigitt i spyttet i det orale hulrommet og absorberes inn i blodplasmaet til subjektet.

Fremgangsmåten for å levere nikotin i en hvilken som helst form kan ytterligere innbefatte trinnene med å:

c) administrere nikotinet i en hvilken som helst form på en vedvarende måte over en tidsperiode til subjektet. En slik tidsperiode kan være minst 5, 10, 20, 30 eller 40 minutter.

Et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse er muligheten til å anvende oppfinnelsen til å redusere trangen til å røyke. En fremgangsmåte for å oppnå redusert trang til å røyke eller å anvende tobakksinneholdende materiale og/eller for å tilveiebringe en opplevelse av røykingstilfredsstillelse uten å røyke innbefatter trinnene med å:

a) erstatte minst delvis det tobakksinneholdende materialet med en oral nikotininneholdende formulering,

b) administrere til subjektet en oral formulering som inneholder nikotin i en hvilken som helst form det orale hulrommet til subjektet, og

c) hvis nødvendig la nikotinet i en hvilken som helst form i det orale formuleringsbelegget bli frigitt til spyttet i det orale hulrommet og bli absorbert av subjektet.

Fremgangsmåten beskrevet heri kan ytterligere omfatte trinnene med å administrere nikotinet i en hvilken som helst form på en vedvarende måte over en tidsperiode til subjektet. Tidsperioden kan være minst 5, 10, 20, 30 eller 40 minutter.

Fremgangsmåten for å levere nikotin til et subjekt kan også innbefatte trinnene med å kombinere administrasjon av den orale formuleringen med minst en annen fremgangsmåte for å oppnå reduksjon av trangen til å røyke eller anvende tobakk.

Tobakksinneholdende materiale kan være materiale anvendt for, for eksempel, røyking, sniffing eller tygging og kan innbefatte en sigarett, en sigar, pipetobakk, sniff, snus og tyggetobakk.

Foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for å redusere trangen til å røyke eller anvende tobakk. Ytterligere, for å fortsette følelsen eller opplevelsen av tilfredsstillelse for subjektet, og for å unngå at trangen kommer tilbake, kan en vedvarende tranglindring oppnås etter den initielle tranglindringen. En vedvarende tranglindring oppnås ved anvendelse av den orale formuleringen på en slik måte at det muliggjøres vedvarende opptak av nikotinet. Den vedvarende tranglindringen og/eller følelsen eller opplevelsen av tilfredsstillelse hos subjektet vil fortsette så lenge subjektet opprettholder blodplasmanivåer av nikotin ved et høyt nok nivå til å nå denne opplevelsen eller følelsen.

Subjektet kan oppnå dette ved anvendelse av den orale formuleringen over en tidsperiode, slik som 5, 10, 20, 30 eller 40 minutter eller lenger, for eksempel en langsom frigivelse av nikotinet forårsaket av en kontrollert frigivelse, for eksempel ved individuell anvendelse.

For noen av brukerne kan det være et siktemål å terminere anvendelsen av nikotin fullstendig, på grunn av alvorlige grunner, for eksempel helse, økonomisk, sosial eller adferdsmessig. Dette røykingsopphøret eller trangen til å anvende tobakk kan oppnås ved ytterligere å redusere mengden av nikotin i en hvilken som helst form gradvis over tid. Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for å oppnå tranglindring kan ytterligere innbefatte trinnene med å redusere mengden av nikotin i den orale formuleringen beskrevet ovenfor gradvis over tid, for å oppnå en fullstendig lindring av tobakkstrang. Denne fremgangsmåten resulterer i en gradvis avvenningsprosess over tid.

Forskjellige typer røykere når opplevelsen av redusert trang ved forskjellige plasmanivåer av nikotin. Dette kan selvfølgelig påvirke de individuelle typene av administrasjonsprogrammer av en oral formulering ifølge oppfinnelsen. Forskjellige typer av røykere inkluderer for eksempel toppsøkere eller røykere som har trang til et plasmanivå av nikotin som konstant er over nivået for abstinenssymptomer.

En strategi kan være å redusere frekvensen for administrasjon av oral formulering. Andre utførelsesformer inkluderer variasjon av dosen av nikotinet i nevnte orale formuleringer så vel som kombinasjonen av disse to. I tillegg kan strategien inkludere en oral formulering med i det vesentlige ingen nikotin i noen form. En slik oral formulering kan administreres ved slutten av behandlingsperioden, når trangen er lav eller i det vesentlige fraværende.

Det er også beskrevet et system for å levere nikotin i en hvilken som helst form til et subjekt særlig for å oppnå tranglindring. Et slikt system innbefatter en oral formulering ifølge oppfinnelsen og minst et annet middel for å oppnå reduksjon av trangen til å røyke.

Et annet system kan også være et system for å oppnå reduksjon av ønsket om å røyke eller anvende tobakk og/eller for å tilveiebringe en opplevelse av røykingstilfredsstillelse uten å røyke. Et slikt system innbefatter en oral formulering ifølge oppfinnelsen og minst en annen fremgangsmåte eller middel for å oppnå reduksjon av ønsket om å røyke eller anvende tobakk. Andre fremgangsmåter og midler kan også være en samtidig eller overlappende fremgangsmåte valgt fra gruppen som består av administrering gjennom munnsprayer, nasale sprayer, transdermale plastre, inhaleringsinnretninger, pastiller, tabletter og parenterale metoder, subkutane metoder, og transmukosale metoder; eller anvendelse av tobakk.

Spesifikt kan minst en annen fremgangsmåte innbefatte administrasjon av nikotin.

Anvendelsen av den orale formuleringen ifølge oppfinnelsen kan inkludere oppnåelse av en rask og/eller vedvarende og/eller fullstendig reduksjon av ønsket om å røyke og anvende tobakk for å tilveiebringe en opplevelse av røyking uten å røyke slik det er beskrevet ovenfor.

Dosen av nikotin velges for å gi subjektet en individuell sensorisk opplevelse og tilfredsstillelse med en effekt av nikotinet i en hvilken som helst form. Anvendelsen av en oral formulering kan også være den eneste anvendelsen ifølge oppfinnelsen eller en kombinasjon med andre midler eller metoder kjente innenfor feltet legemiddelmisbruk. Spesifikt kan foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med andre midler slik det er beskrevet ovenfor i fremgangsmåtene i avsnittene ovenfor.

Anvendelsen kan gi en rask reduksjon av trangen til å røyke eller anvende tobakk.

Andre utførelsesformer vil implisere en anvendelse som gir en langsom reduksjon av trangen til å røyke eller anvende tobakk.

Den orale formuleringen ifølge oppfinnelsen kan anvendes i terapi og behandling. Nevnte terapi kan være en behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tobakk eller nikotinavhengighet, Alzheimers sykdom, Crohns sykdom, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom, ulcerøs kolitt og etterrøykeopphør vektkontroll.

Nikotin kan også anvendes for en oral formulering ifølge oppfinnelsen for behandling av nevnte sykdommer.

Videre kan nikotin anvendes ved fremstilling av en nikotininneholdende oral formulering ifølge oppfinnelsen for behandling av nevnte sykdommer.

De orale formuleringene ifølge oppfinnelsen blir grunnleggende fremstilt i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen. Eksempler på fremstillingsfremgangsmåter, uten begrensning, er tilveiebrakt nedenfor under eksempler.

I eksemplene nedenfor er det beskrevet sammenblanding, valsing og dannelse av nedsenking så vel som sammenpressing av tyggegummier.

Eksemplene nedenfor tilveiebringer også informasjon når det gjelder fremstilling av andre utførelsesformer beskrevet heri.

Hensiktsmessig blir sammensetningene av additivene ifølge oppfinnelsen, for eksempel buffersystemet, fremstilt simultant, i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen for formulering for eksempel av buffere. Avhengig av de fysiske egenskapene til buffersystemet som er inkorporert, kan det være hensiktsmessig å tilsette buffersystemene enten med væskedelen eller med faststoffdelen av sammensetningen. I tilfellet buffersystemer tilgjengelige som fine pulvere, kan det selvfølgelig være mest hensiktsmessig å tilsette disse pulverne med den faste, pulveriserte delen av andre additiver.

Sluttproduktet kan deretter analyseres og ytterligere innpakkes.

Analyse av nikotinopptak og effekt ifølge oppfinnelsen kan gjøres i henhold til standardfremgangsmåter kjente i litteraturen, for eksempel ved anvendelse av bioanalyse for bestemmelse av nikotin eller dets metabolitter i plasmaet til et subjekt.

Eksempler

Eksemplene nedenfor er illustrative og ikke-begrensende. Fagmannen kan på basis av følgende eksempler også utføre andre utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.

Batch-størrelser for fremstillingen av formuleringene nedenfor kan modifiseres i henhold til de aktuelle behovene og til de aktuelle produksjonsfasilitetene. Hvis ikke annet er angitt, blir fremgangsmåter og utstyr kjent i litteraturen anvendt i fremstillingen nedenfor.

Referanseeksempel 1 Tabletter

275 mg tablett med 2 mg nikotin

Fremstillingsfremgangsmåte:

Ingrediensene ovenfor blandes sammen. Blandingen blir deretter sammenpresset til tabletter ved hjelp av direkte sammenpressing i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen.

Referanseeksempel 2: Smeltetabletter

Dette er en tablett tiltenkt for smelting i munnen hvoretter det smeltede materialet festes til det orale slimet hvor nikotinet avsettes for å komme inn i vevet.

400 mg smeltetablett med 2 mg nikotin

Fremstillingsfremgangsmåte:

Fremstillingen finner som sådan sted ved romtemperatur. En del av fettkomponenten, dvs. den vegetabilske oljen, smeltes. De faste komponentene, dvs. nikotinsaltet, kakaopulveret, bufferen, mannitolen, titandioksidet, søtningsstoffene og smaksstoffene, tilsettes og blandes sammen. En reduksjon av partikkelstørrelse av de faste komponentene utføres ved oppmaling av blandingen i en valseraffinør. Hvis de faste komponentene allerede har fått den ønskede partikkelstørrelsen, for eksempel ved oppmaling før sammenblanding med fettkomponenten, blir valseraffineringen utelatt. Etter mulig behandling i valseraffinøren blir blandingen blandet med resten av den smeltede vegetabilske oljen eller smeltet på nytt (hvis størknet) og blandet med resten av den smeltede vegetabilske oljen. En sammenblanding av smelten utføres med en passende mikser. Væskekomponentene, dvs. soyalecitin, tilsettes.

Tablettene blir deretter fremstilt ved anvendelse av passende teknikker, slik som støping, ekstrusjon eller størkning, som inkluderer pastillering, hvis nødvendig etter passende forhåndsbehandling. Også andre passende fremstillingsfremgangsmåter kjente i litteraturen kan anvendes.

Eksempel 3: Munnsprayer

Nikotinmunnspray med 14,3 mg nikotin/ml og pH 9,0

Fremstillingsfremgangsmåte:

1. Etanol tilsettes til et kar.

2. Smaksstoffer og poloksamer tilsettes. Komponentene løses opp i løpet av sammenblanding.

3. Renset vann blir forsiktig tilsatt ved røring.

4. Tetracemindinatrium, trometamol, søtningsstoffer tilsettes og sammenblanding fortsetter.

5. Nikotin tilsettes til løsningen med forsiktig røring.

6. pH til løsningen males. Hvis nødvendig, blir pH justert til 9,0 ved tilsetning av saltsyre 1M.

7. Renset vann tilsettes q.s. til batch-mengde. Løsningen blandes til klar løsning oppnås.

Referanseeksempel 4: Kapsler

Nikotinmyke kapsler 2 mg

Anvendelse:

Sømløse mykgelkapsler er myke gelatinkapsler som skilles ved deres sfæriske form og tynne, sømløse gelatinskjell. Det tynne skallet gjør kapslene egnede for anvendelse i oralt oppløsende produkter sammenlignet med vanlig fremstilte myke gelatinkapsler som er tiltenkt til å bli tygd eller svelget.

Fremstillingsfremgangsmåte:

Sømløse myke gelatinkapsler fremstilles ved å danne dråper som består av to eller flere konsentriske lag. Dråpene blir dannet ved å mate forskjellige væsker gjennom konsentriske dyser. Den ytterste dysen mater en hydrofil løsning som består av gelatin additiver, for eksempel mykgjørere. De en eller flere indre dysene mater en lipofil væske (for eksempel oljer, triglycerider) hvori eller flere aktive substanser kan være dispergert. Det lipofile senteret og hydrofile perimeteret til de dannede dråpene gir en god faseseparasjon mellom skall og kjerneinnholdsstoffer. De dannede kapslene blir deretter gjort til gjenstand for sekvensielle prosesseringstrinn slik som kjøling, tørking, vasking og seleksjon av størrelse og form.

Referanseeksempel 5 Hardkokte sukkertøy

Nikotinhardkokte sukkertøy med 2 mg nikotin

Delvekt 3,5 g

Nikotin/del 2 mg

Fremstillingsfremgangsmåte:

1. Til en rustfri stålbeholder tilsettes renset vann, isomalt og maltitolløsning. Bland sammen og varm opp i løpet av kontinuerlig sammenblanding.

2. Avslutt oppvarming og avkjøl til 135-140°C. Tilsett nikotinbitartratdihydrat og bland til full dispergering. Tilsett trometamol og bland sammen ved 120°C til dispergering.

3. Tilsett smak, bland til enhetlig løsning.

4. Hell over i støpeformer, avkjøl.

Referanseeksempel 6 Orale filmer

Nikotinbila film med 2 m nikotin

Fremstillingsfremgangsmåte (del 1)

1. Bland sammen Pullulan, xantangummi, lokustbønnegummi, karrageenan og pektin.

2. Tilsett oppvarmet vann til blandingen.

3. Tilsett sukralose og sorbitol, bland sammen for å løse opp. Avkjøl til romtemperatur.

4. Forhåndsbland Polysorbat 80, Atmos 300, fargestoff, mentol og smak, og tilsett til blandingen.

5. Tilsett vinsyre og deretter nikotinfri base og bland sammen.

6. Støp Pullulan-løsning på substrat av ønsket tykkelse og tørk med varm luft.

Fremstillingsfremgangsmåte (del 2):

1. Bland sammen Pullulan, xantangummi, lokustbønnegummi, karrageenan, pektin, trometamol og natriumkarbonat.

2. Tilsett oppvarmet vann til blandingen.

5. Støp Pullulan-løsning på substrat av ønsket tykkelse og tørk med varm luft.

Fremstilling (del 3)

1. Støpt film (Aktive) og støpt film (Buffer) legges på hverandre og presses forsiktig sammen.

2. Kutt i ønsket størrelse. Størrelse på for eksempel 24 mm x 33 mm er passende.

Hvis nødvendig kan et barrierelag plasseres mellom den støpte aktiv-ingrediens inneholdende filmen og den støpte bufferinnholdende filmen for å unngå kjemiske reaksjoner mellom disse to filmene. I tillegg er monolag og multilag orale filmer omfattet.

Referanseeksempel 7 Gummier

Nikotingummi med 1 mg nikotin

Fremstillingsfremgangsmåte:

1. Varm opp isomalt til smeltepunkt og tilsett søtningsstoff og avkjøl blandingen.

2. Til den avkjølte blandingen, tilsett pektinløsning, trometamol og smak.

3. Tilsett nikotinbitartratdihydrat, bland godt.

4. Støp ved anvendelse av stivelsesstøpeformer i ønsket form og størrelse ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen.

Referanseeksempel 8 Tyggbare sukkertøy

Nikotintyggbare sukkertøy med 1 mg nikotin

Fremstillingsfremgangsmåte

1. Varm opp isomaltet til smeltepunkt og tilsett søtningsstoff og avkjøl blandingen. 2. Til den avkjølte blandingen, tilsett vegetabilsk olje, trometamol og smak. Bland godt.

3. Tilsett nikotinbitartratdihydrat. Bland godt. Støp i former eller ekstruder og kutt til ønsket størrelse ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen.

Referanseeksempel 9 Sammenpressede tyggegummier

Referanseeksempel 9A

Nikotininneholdende sammenpresset tyggegummi med 2 mg nikotin

Fremstilllingsfremgangsmåte:

1) Nikotinharpikskomplekset blandes med det hydrofile vannløselige elementet, dvs. sorbitol.

2) Det hydrofobe elementet, som er praktisk talt uløselig i vann, dvs. kastorolje, varmes opp til en passende temperatur til en løsning oppnås.

3) Blandingen oppnådd i 1) tilsettes til løsningen 2) under kraftig røring.

4) Blandingen ovenfor i 3) avkjøles til under romtemperatur og blandes med gummibase og andre additiver.

5) Blandingen ovenfor i 4) blir, hvis nødvendig, siktet for å fjerne aggregater og sammenpresset til gummier ved hjelp av direkte sammenpressing.

Referanseeksempel 9B

Nikotinsammenpresset tyggegummi med 2 mg nikotin

Fremstillingsfremgangsmåtebeskrivelse:

1) Sammenblanding: En gummibasepulverblanding som innbefatter gummibase, søtningsstoffer og glidemidler blandes med aktivt materiale, smaksstoff, glidemiddel, kunstige søtningsstoffer, buffere og smøremiddel.

2) Tablettering: Den ovenfor angitte blandingen siktes for å fjerne aggregater hvis nødvendig og sammenpresses til gummier ved hjelp av direkte sammenpressing.

Referanseeksempel 10 Tyggegummier fremstilt ved sammenblanding, valsing og skjæring

2 mg 4 mg

Enhetformel Enhetformel

(mg) (mg) Nikotinharpikskompleks 20% 10 20

Tyggegummibase 660 660

Xylitol 260 240

Trometamol 30 45

Smaksstoffer 32 22

Levomentol 2 2

Magnesiumoksid 1 1

Fremstillingsfremgangsmåte:

Blanding, valsing og tildeling av deler gjøres ved en vanlig fremgangsmåte. Doble sigmabladmiksere anvendes for blanding av gummibasen med de andre komponentene til formuleringen. Gummibasen blir mykgjort i mikseren. Ved oppvarming (fra varmemantel) og miksing blir gummibasen plastisk. Således blir den mykgjorte basen blandet med væskekomponentene og de faste materialene som en pulverblanding. Den varme massen tas ut fra blanderen i form av brød stablet på fat på en vogn og lagret på et kondisjonert område til neste trinn starter. Dette for å avkjøle gummien.

Deretter finner valsing og skjæring sted. Gummien ekstruderes til et tykt ark, som valses med flere sett av kalandreringsvalser til korrekt tykkelse. Skjærevalsene, vanligvis to sett, kutter arket i deler med korrekt størrelse.

Arkene blir deretter overført til et kondisjonert område på fat, hvor arkene avkjøles for å gjøre dem sprøe nok til å bli brutt opp. De kondisjonerte arkene blir deretter passert gjennom en beholder, som er en roterende trommel som deler arkene i separate deler av gummi langs skjærlinjene.

På et sorteringstrinn blir deformerte gummier sortert bort. De aksepterte gummiene blir passert gjennom en metalldetektor.

Claims

Patentkrav

1.

Bufret farmasøytisk oral formulering i form av en munnspray som innbefatter nikotin, k a r a k t e r i s e r t v e d at formuleringen er bufret med minst trometamol som den eneste bufferen, eller som hovedbufferen.

2.

Oral formulering ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er bufret på en slik måte at etter oral administrasjon av den orale formuleringen til et subjekt, økes pH i spyttet til subjektet med 0,2 - 4 pH-enheter, fortrinnsvis 0,5 - 2 pH-enheter.

3.

Oral formulering ifølge krav 1 eller krav 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er bufret med trometamol sammen med en buffer valgt fra gruppen som består av et karbonat, slik som bikarbonat eller sesquikarbonat, glycinat, fosfat, glycerofosfat, citrat av et alkalimetall, slik som kalium eller natrium, eller ammonium, og blandinger derav.

4.

Oral formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,

k a r a k t e r i s e r t v e d at nikotinet er i en hvilken som helst form valgt fra gruppen som består av et nikotinsalt; den frie baseformen av nikotin; et nikotinderivat, slik som en nikotinkationebytter; et nikotininklusjonskompleks; eller nikotin i en hvilken som helst ikke-kovalent binding; nikotin bundet til zeolitter; nikotin bundet til cellulose eller stivelsesmikrosfærer; og blandinger derav.

5.

Oral formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,

k a r a k t e r i s e r t v e d at nikotinet i en hvilken som helst form er til stede i en mengde på 0,05 - 8 mg beregnet som den frie baseformen av nikotin per enhetsdose av den orale formuleringen.

6.

Oral formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter minst ett eller flere additiver valgt fra gruppen som består av løsemidler, ko-løsemidler, stabilisatorer, konserveringsmidler, antioksidanter, mykgjørere, fortykningsmidler, bindemidler, fyllstoffer, løselighetsfremmende midler, gummier, lipidbarrierer, filmdannende midler, emulgatorer, glidemidler, smøremidler, beleggingsmidler, smeltevehikler, søtningsstoffer, smaksstoffer, aromatiske stoffer, kjølemidler, forbedringsmidler, fargestoffer, vitaminer, mineraler, fluor, pustoppfriskere, tannblekemidler og blandinger derav.

7.

Oral formulering ifølge krav 1-6 for anvendelse for å oppnå en rask og/eller vedvarende og/eller fullstendig reduksjon av trangen til å røyke og anvende tobakk eller for å tilveiebringe en følelse av å røyke uten å røyke.

8.

Oral formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 for anvendelse for levering av nikotin til et subjekt.

9.

Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,

k a r a k t e r i s e r t v e d at formuleringen er en nikotininneholdende munnspray som innbefatter nikotinfri base, etanol eller et annet løsemiddel, trometamol, poloksamer eller et annet solubiliserende middel, tetracemindinatrium eller en annen stabilisator og kunstige søtningsstoffer.

10.

Formulering ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at trometamol byttes med trometamol i kombinasjon med en buffer valgt fra gruppen som består av et karbonat som inkluderer bikarbonat eller sesquikarbonat, glycinat, fosfat, glycerofosfat eller citrat av et alkalimetall, slik som kalium eller natrium, eller ammonium, som inkluderer trinatriumfosfat, dinatrium hydrogenfosfat; trikaliumfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, og kalsiumhydroksid, natrium glycinat; og blandinger derav.

11.

Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller krav 9, for anvendelse i terapi.

12.

Formulering ifølge krav 11, der terapien er behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tobakk- eller nikotinavhengighet, Alzheimers sykdom, Crohns sykdom, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom, ulcerøs kolitt og etter-røykingsopphør vektkontroll.

13.

Anvendelse av nikotin for fremstilling av et produkt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 6 eller krav 9 for behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tobakk- eller nikotinavhengighet, Alzheimers sykdom, Crohns sykdom, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom, ulcerøs kolitt og etter-røykingsopphør vektkontroll.

14.

Anvendelse av nikotin for fremstilling av en oral formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 6 eller krav 9 for behandling av en sykdom valgt fra gruppen som består av tobakk- eller nikotinavhengighet, Alzheimers sykdom, Crohns sykdom, Parkinsons sykdom, Tourettes syndrom, ulcerøs kolitt og etter-røykingsopphør vektkontroll.