JP7398374B2

JP7398374B2 - 固形経口ニコチン製剤

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Publication number: JP7398374B2
Application number: JP2020531151A
Authority: JP
Inventors: プロフストゴールニールセン、ブルーノ; アルビンニールセン、ケント
Original assignee: フェルティンファルマアー／エス
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2023-12-14
Anticipated expiration: 2038-12-07
Also published as: CN111432840B; WO2019110073A1; CN111432840A; CA3085063A1; AU2018378649B2; MX2020005892A; US20190174812A1; EP3720496A1; CA3085063C; AU2018378649A1; JP2021505617A; RU2020122405A; RU2020122405A3; BR112020011238A2

Description

本発明は、固形経口ニコチン製剤の分野に関する。

使用者の口内に一定期間にわたってニコチンを放出する目的で適用されるニコチン放出製剤が公知である。従来技術において使用者が喫煙したときのタバコのニコチン放出と口腔知覚を模倣することに多くの努力が払われてきた。このことは、従来技術においてニコチン製剤からの放出プロファイルが徹底的に調査されたことを意味する。

しかし、タバコ以外の手段で１対１の喫煙エミュレーションがまだ達成されていないことは事実である。

本発明は、速効性のニコチン渇望軽減用の固形経口ニコチン製剤に関しており、この製剤は、ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される。

本発明の１つの顕著な利点は、速くてユーザーにとって快適な方法でニコチン渇望緩和を提供することができ、それにより、製剤の使用から緩和までの間の、ユーザーが渇望を満たすためにタバコ製品を使用したくなる可能性のある臨界時間を最小にでき、また、ありがちでかなり不快な灼熱感を回避または最小にできて、より効果的なニコチン渇望の緩和を促進することができる。

本発明の１つの利点は、本発明の固形経口ニコチン製剤を使用すると、ニコチン渇望緩和の速やかな発現を得ることができるとともに、ニコチン製品、特に速放性のニコチン製品に典型的に随伴する灼熱感を回避または少なくとも最小にできることにある。

ニコチン渇望緩和の速やかな発現は、口腔唾液と接触して９０秒以内にニコチンの含量を放出し、唾液中のニコチン濃度を高めるようにするとともに、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出しやすくし、それによって、口腔粘膜からニコチンを迅速に吸収するのに最適化された条件を提供することによって得られる。

予想に反して、ニコチンの濃度を上げても、頬側粘膜を通過するニコチンの透過性はさほど低下しないことが実験で示されている。たとえば、実験により、ニコチンの濃度が１００マイクログラム／ｍＬから１４０００マイクログラム／ｍＬに増加すると、約２分の１に低下することが示されている。これは非常に驚くべきことであり、以前に見られたまたは望まれていたよりもはるかに高い口腔内のニコチン濃度を目標とすることによって利用される。したがって、本送達ビヒクルは有益であり、口腔内での非常に高いニコチン量を目標とし、それによりニコチン摂取を増加させる。さらに、ニコチン濃度の効果は、口腔内のｐＨ調節の効果と少なくとも匹敵することがわかった。これは予想に反する。

従来の典型的な製品および従来の知識では、崩壊を遅くしせたりニコチンの溶解を遅くすることを目指していたので、上記したことは発明者にとって驚きである。
このように、本発明の一つの利点は、固形経口ニコチン製剤が、灼熱感を減少または回避できるためユーザーにとって心地よい速効性のニコチン渇望緩和を高効率で提供することである。

本発明の一実施形態では、製剤は、口腔唾液と接触して５から９０秒の間の時間内に、例えば口腔唾液と接触して１０から９０秒の間の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態では、製剤はニコチンを少なくとも０．５ｍｇの量で含む。
本発明の一実施形態によれば、製剤はニコチンを０．５ｍｇから１０．０ｍｇの間の量で、例えば０．５ｍｇから４．０ｍｇの間の量で含む。

ニコチン成分の量は、特に明記しない限り、投与あたりの量で示す。投与が錠剤の形態である場合、量は完全な錠剤を指す。
したがって、本発明の一実施形態によれば、製剤は、投与あたり少なくとも０．５ｍｇの量でニコチンを含む。

本発明の一実施形態では、製剤は、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。
本発明の一実施形態では、製剤は、口腔唾液と接触して５から６０秒の間の時間内に、例えば口腔唾液と接触して１０から４０秒の間の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、製剤は、口腔唾液と接触して３０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。
本発明の一実施形態によれば、製剤は、口腔唾液と接触して５から３０秒の間の時間内に、例えば口腔唾液と接触して１０から３０秒の間の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、製剤は、口腔唾液と接触して１０から４０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。
本発明の一実施形態によれば、製剤は、口腔唾液と接触して３０から６０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態では、製剤は、ｐＨ調節剤を製剤の少なくとも２．７重量％の量で含む。
本発明の一実施形態によれば、製剤は、ｐＨ調節剤を製剤の２．７～５．７重量％の量で含む。

本発明の一実施形態では、製剤は、口腔唾液と接触して４０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される。
本発明の一実施形態によれば、製剤は、口腔唾液と接触して２０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、製剤は、口腔唾液と接触して５から４０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される。
本発明の一実施形態によれば、製剤は、口腔唾液と接触して５から２０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態では、ｐＨ調節剤の含量は、ニコチンの含量の前に放出される。
本発明の一実施形態では、ｐＨ調節剤の含量の少なくとも５０重量％が、ニコチンの含量の５０重量％の前に放出される。

本発明の一実施形態では、経口ニコチン製剤は、口腔内崩壊錠剤で提供される。
上記実施形態の１つの利点は、口腔内崩壊錠剤が経口ニコチン製剤に非常に適した送達ビヒクルであることであり得る。

本発明の一実施形態において、経口ニコチン製剤は、舌下口腔内崩壊錠剤で提供される。
本発明の一実施形態では、製剤は舌下製剤であり、例えばポーチまたは錠剤である。

喉の灼熱感を最小限に抑えながら非常に高濃度のニコチンを舌下で得られるという事実を考えると、これはさらに有利である。したがって、非常に多い舌下摂取量によって、ニコチン摂取量を増加させることと灼熱感を最小限に抑えることとを両立する。

本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計される。
本発明の一実施形態では、製剤は、ニコチンの含量が経口投与して９０秒未満の時間内に唾液に溶解するように設計される。

本発明の一実施形態において、経口ニコチン製剤は、粉末製剤として提供される。
本発明の一実施形態では、経口ニコチン製剤はポーチで提供される。
本発明の一実施形態では、ニコチンはニコチン塩として提供される。

本発明の一実施形態では、ニコチン塩は、ニコチンアスコルビン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ニコチン塩化物（例えば、ニコチン塩酸塩およびニコチン二塩酸塩）、ニコチンクエン酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチンゲンチン酸塩（ｇｅｎｓｉｔａｔｅ）、ニコチン乳酸塩、ニコチン粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ニコチンラウリン酸塩、ニコチンレブリン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、ニコチン過塩素酸塩、ニコチンピルビン酸塩、ニコチンサリチル酸塩、ニコチンソルビン酸塩、ニコチンコハク酸塩、ニコチン塩化亜鉛、ニコチン硫酸塩、ニコチントシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、およびそれらの水和物（例えば、ニコチン亜鉛一水和物）から選択される。

本発明の一実施形態では、ニコチン塩はニコチン重酒石酸塩である。
本文脈において、ニコチン重酒石酸塩はその水和物を含む。
本発明の一実施形態によれば、ニコチン塩は水溶性ニコチン塩である。

本文脈において、「水溶性塩」という用語は、摂氏２５度の温度、大気圧、ｐＨ７を含んだ標準的な実験室条件で、１００ｍＬの水あたり少なくとも１０ｇの塩という水に対する溶解度を有する塩として理解される。

また、ニコチンがニコチン塩を、場合によっては他の形態のニコチンと組み合わせて含む場合、ニコチン塩は、１つのニコチン塩のみからなってもよく、または２つ以上のニコチン塩の組み合わせであってもよいと理解されたい。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン塩はニコチン重酒石酸塩を含む。
本発明の一実施形態では、ニコチンは遊離ニコチン塩基として提供される。
本発明の一実施形態では、ニコチンは、ニコチン塩、遊離塩基形態のニコチン、ニコチンポラクリレックス樹脂（ｎｉｃｏｔｉｎｅｐｏｌａｃｒｉｌｅｘｒｅｓｉｎ）といったニコチンカチオン交換体などのニコチン誘導体、ニコチン包接複合体または任意のニコチン非共有結合したニコチン、ゼオライトに結合したニコチン、微結晶またはデンプン微小球などのセルロースに結合したニコチン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、前記ニコチンは合成ニコチンとして用意される。
上記実施形態の利点は、タバコから得られるニコチンに含まれることのある望ましくない風味を避けることによって、より望ましい味覚プロファイルが得られることである。

本発明の一実施形態において、前記ニコチンは、ニコチンとイオン交換樹脂との複合体として用意される。
本発明の一実施形態では、ニコチンとイオン交換樹脂との複合体は、ニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）である。

本発明の一実施形態では、ニコチンは、脂肪酸と会合したものとして用意される。
本発明の一実施形態では、ニコチンは、少なくとも１つの粘膜付着性かつ水溶性のアニオン性ポリマーとのイオン複合体として用意される。

本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、０．３ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度と８を超えるピーク唾液ｐＨとを与える。
本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、０．４ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度と８を超えるピーク唾液ｐＨとを与える。

本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、０．５ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度と８を超えるピーク唾液ｐＨとを与える。
製剤が経口投与して最初の１２０秒間に、０．５ｍｇ／ｍＬを超える等の０．３ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度を与える実施形態では、製剤中のニコチンの量は、少なくともこれを得るのに必要な量に調節されるのがよい。特定の製剤によって及び送達ビヒクルによって、製剤中のニコチンの量は、０．５ｍｇより高く、例えば、少なくとも１ｍｇまたは少なくとも２ｍｇである。

本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも４０重量％が口腔粘膜から吸収される。

本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも４０重量％から５０重量％未満が口腔粘膜から吸収される。

本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも４０重量％から５０重量％未満が口腔粘膜から吸収されるか、または、ニコチンの少なくとも５０重量％が口腔粘膜から吸収される。

本発明の一実施形態では、製剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも５０重量％が口腔粘膜から吸収される。

本発明の一実施形態では、製剤は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは製剤の４０重量％を超える量である。
本発明の一実施形態では、製剤は崩壊剤をさらに含む。

上記実施形態の１つの利点は、崩壊剤が製剤の崩壊および溶解を促進し、それによりニコチンおよびｐＨ制御剤の放出が達成されることであり得る。
本発明の一実施形態では、製剤は、製剤の１～１０重量％の量で崩壊剤を含む。

本発明の一実施形態によれば、製剤は、製剤の２～８重量％、例えば製剤の４～６重量％、例えば製剤の約５重量％の量で崩壊剤を含む。
崩壊剤の量は、迅速な崩壊を得るのに十分に高いが、多量では生産コストを不必要に増加する可能性があるため、高すぎないのがよい。

本発明の一実施形態において、崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄｓｔａｒｃｈ）、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）や架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）や架橋デンプンや架橋アルギン酸や天然超崩壊剤やケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせから選択される。

本発明の一実施形態では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンを含む。
本発明の一実施形態において、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。
クロスポビドンとしても知られる架橋ポリビニルピロリドンを崩壊剤として使用することの利点は、圧縮力への崩壊時間の依存性を減少できるとともに、崩壊時間をかなり短縮できることである。これは、特に、速崩壊錠剤にとって好ましいことがある。また、圧縮力により依存しないことにより、圧縮力の変動による錠剤のばらつきの低減が促進される。

本発明の一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも５０重量％は、５０マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。
これは、クロスポビドンの市販品グレードであるコリドン（Kollidon）ＣＬ－ＦおよびＣＬ－ＳＦに対応する。

本発明の一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも２５重量％は、１５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。
これはクロスポビドンの市販品グレードであるコリドンＣＬ－ＳＦに対応する。

より小さい粒子サイズの架橋ポリビニルピロリドンを使用する上記実施形態の利点には、例えば崩壊剤粒子の大きな比表面積によって、より短い崩壊時間を促進することがある。

本発明の一実施形態では、固形経口ニコチン製剤は、２５～２００ｍｇ、例えば５０～１５０ｍｇ、例えば７０～１２０ｍｇ、例えば約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの重量を有する錠剤として提供される。

上記実施形態の利点は、十分に高いニコチン量を錠剤内に含めることができるとともに、所望の短い崩壊時間をもたらすことであり得る。
本発明の一実施形態では、固形経口ニコチン製剤は、１００～８００ｍｇ、例えば２００～６００ｍｇ、例えば約４００ｍｇの量の粉末製剤として提供される。

本発明の一実施形態では、製剤は、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含む。
上記の実施形態の利点は製剤のより短い崩壊時間を促進することであり得る。

本発明の一実施形態では、製剤は、製剤の１～１０重量％の量の微結晶性セルロースを含む。
上記実施形態の利点は、口当たりを損なうことなく、より低い摩損度（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）を得ることができることである。微結晶性セルロースの量が多すぎると、ほこりっぽい口当たりになることがある。

本発明の一実施形態によれば、製剤は崩壊剤を製剤の約２～８重量％で、例えば製剤の約４～６重量％で、例えば製剤の約５重量％の量で含む。
本発明の一実施形態では、製剤は、バルク甘味料としてマンニトールを含む。

本発明の一実施形態によれば、組成物はさらに、或る量の不溶性組成物を含む。上記実施形態の利点は、製剤を含んだポーチを使用した後でさえも、残留物が残ることであり得る。これは、例えば、タバコ含有製品との類似性のために、ポーチのユーザーにうれしい感覚をもたらす可能性がある。

本発明の一実施形態によれば、不溶性組成物は、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウムＤＣ、モノグリセリド粉末、ジグリセリド粉末、水添植物油、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つを含む。

本発明の一実施形態によれば、不溶性組成物の量は、製剤の５～５０重量％、例えば、製剤の１０～３０重量％である。
マンニトールは、例えば、ソルビトール、イソマルト、およびキシリトールと比較して、コンパクタビリティ（ｃｏｍｐａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）の低さによる利点がある。すなわち、マンニトールを使用すると、ソルビトール、イソマルト、またはキシリトールと比較して所与の圧縮力に対してより低い硬度の錠剤が得られる。

本発明はさらに、ニコチン渇望の緩和に使用するための固形経口ニコチン製剤に関し、この製剤は、ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される。

本文脈において、ニコチン渇望の緩和における前記使用は、前記固形経口ニコチン製剤を経口投与することを含むと理解される。
本発明の一実施形態では、本発明またはその任意の実施形態による固形経口ニコチン製剤は、ニコチン渇望の緩和に使用される。

本発明の一実施形態では、ニコチンは、粘膜付着性水溶性アニオン性ポリマーとのイオン複合体ではない。
本発明の一実施形態では、ニコチンはニコチン複合体を含まない。

本発明の一実施形態において、速効性のニコチン渇望軽減のための固形経口ニコチン製剤は、ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、製剤は、口腔唾液との接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計され、製剤は、ニコチンを少なくとも０．５ｍｇの量、例えば０．５ｍｇから１０．０ｍｇの間の量、たとえば０．５ｍｇから４．０ｍｇの間の量で含む。

本発明の一実施形態において、速効性のニコチン渇望軽減のための固形経口ニコチン製剤は、ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計され、製剤は少なくとも０．５ｍｇの量、例えば０．５ｍｇから８ｍｇの間の量のニコチンを含み、ニコチンはニコチン塩として提供され、ニコチン塩は、ニコチンアスコルビン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩、ニコチン塩化物（例えば、ニコチン塩酸塩およびニコチン二塩酸塩）、ニコチンクエン酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチンゲンチン酸塩、ニコチン乳酸塩、ニコチン粘液酸塩、ニコチンラウリン酸塩、ニコチンレブリン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、ニコチン過塩素酸塩、ニコチンピルビン酸塩、ニコチンサリチル酸塩、ニコチンソルビン酸塩、ニコチンコハク酸塩、ニコチン塩化亜鉛、ニコチン硫酸塩、ニコチントシラート、およびそれらの水和物（例えば、ニコチン亜鉛一水和物）から選択される。

本発明の一実施形態において、速効性のニコチン渇望緩和のための固形経口ニコチン製剤は、ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計され、製剤は、ニコチンなどの少なくとも０．５ｍｇの量のニコチンを含み、製剤は、製剤の少なくとも２．７重量％の量でｐＨ調節剤含み、ニコチンは、ニコチン重酒石酸塩の形態の塩である。

本発明の一実施形態では、錠剤は圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計される。

本発明の一実施形態では、錠剤は圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、ニコチン塩は水溶性である。

本発明の一実施形態では、ニコチン渇望の緩和に使用するための口腔内崩壊ニコチン錠剤は圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備える。

本文脈において、ニコチン渇望の緩和における前記使用は、口腔内崩壊ニコチン錠剤を経口投与することを含むと理解されるべきである。
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計される。

本発明の一実施形態では、ニコチンは、粘膜付着性かつ水溶性のアニオン性ポリマーを有するイオン複合体中にない。
本発明の一実施形態では、ニコチンはニコチン複合体を含まない。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、ニコチンがニコチン塩として提供され、好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、錠剤はニコチンを０．５ｍｇ～４．０ｍｇの量で含む。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、錠剤は、ニコチンを０．５ｍｇ～４ｍｇの投与量で含み、ニコチンはニコチン塩として提供され、好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン舌下錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン舌下錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、ニコチンはニコチン塩として提供される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊舌下ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、錠剤はニコチンを０．５ｍｇ～４．０ｍｇの量で含む。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊舌下ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、錠剤は、ニコチンを０．５ｍｇ～４．０ｍｇの投与量で含み、ニコチンがニコチン塩として提供される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量である。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量であり、ニコチンはニコチン塩として提供される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、圧縮粉末が少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量であり、錠剤は、ニコチンを０．５ｍｇ～４．０ｍｇの間の量で含む。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量であり、錠剤がニコチンを０．５ｍｇ～４．０ｍｇの投与量で含み、ニコチンがニコチン塩として提供される。好ましくはこの塩は水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態では、錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計される。

本発明の一実施形態では、錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、ニコチン塩は水溶性である。

本発明の一実施形態では、ニコチン渇望の緩和に使用するための口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備える。

本文脈において、ニコチン渇望の緩和における前記使用は、前記口腔内崩壊ニコチン錠剤を経口投与することを含むと理解される。
本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤はニコチンの含量が経口投与して９０秒未満の時間内に溶解するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減のための口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減のための口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、ニコチンはニコチン塩として提供される。この塩は、好ましくは水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が放出されるように設計され、製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、錠剤は、０．５ｍｇから４．０ｍｇの間の量でニコチンを含む。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、錠剤は、０．５ｍｇから４．０ｍｇの間の投与量でニコチンを含み、ニコチンは、ニコチン塩として提供される。この塩は、好ましくは水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減のための口腔内崩壊ニコチン舌下錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減のための口腔内崩壊ニコチン舌下錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、錠剤は、経口投与して９０秒の時間内でニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、ニコチンはニコチン塩として提供される。この塩は、好ましくは水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊舌下ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、粉末製剤は、一定量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、錠剤は０．５ｍｇから４．０ｍｇの間の量でニコチンを含む。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊舌下ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、錠剤は、０．５ｍｇ～４．０ｍｇの投与量でニコチンを含み、ニコチンがニコチン塩として提供される。この塩は、好ましくは水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減のための口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量である。

本発明の一実施形態によれば、ニコチン渇望軽減のための口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒未満の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチンとｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内に唾液に溶解するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量であり、ニコチンはニコチン塩として提供される。この塩は、好ましくは水溶性塩であるとよい。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され粉末製剤は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量であり、錠剤は０．５ｍｇから４．０ｍｇの間の量でニコチンを含む。

本発明の一実施形態では、口腔内崩壊ニコチン錠剤は、圧縮粉末製剤を備え、錠剤は、経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計され、粉末製剤は、或る量のニコチン塩とｐＨ調節剤とを備え、錠剤は、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が溶解するように設計され、製剤は、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、圧縮粉末は少なくとも１つのポリオールを含み、ポリオールは錠剤の５０重量％より多い量であり、錠剤は０．５ｍｇ～４．０ｍｇの投与量でニコチンを含み、ニコチンはニコチン塩として提供される。この塩は、好ましくは水溶性塩であるとよい。

さらに、本発明は、本発明またはその実施形態のいずれかによる固形経口ニコチン製剤を有効量で投与することによってニコチン渇望を緩和する方法に関する。

本明細書で使用する場合、「口腔内崩壊錠剤」という用語は、経口投与して約３分以内といった投与して比較的速く口腔内で崩壊する経口投与用の錠剤を指す。口腔内崩壊錠剤は、舌下に配置するための舌下錠剤として、バッカル錠剤として、舌上で溶けるための錠剤として、または他のタイプの錠剤として、経口投与に使用することを意図されたものとすることができる。

口腔内崩壊錠剤は、「口腔溶解性錠剤」とも呼ばれ、これらの２つの用語は、本明細書では互換的に使用される。一般に、これらの用語は略称ＯＤＴとして呼称される。同様に、用語「速溶解性錠剤」および「速崩壊性錠剤」ならびにその略語ＦＤＴは、本明細書では、口腔内崩壊錠剤を指す。

本明細書で使用する場合、「崩壊」という用語は、物体を成分にまたは断片にまたは粒子に縮小することを指す。崩壊時間はインビトロ（生体外）で測定される。インビトロ測定は、欧州薬局方９．０セクション２．９．１の錠剤およびカプセルの崩壊に従って行われる。

本明細書で使用する「溶解」という用語は、固形物質が溶媒（口腔唾液）に入り、溶液を生じるプロセスである。特に明記しない限り、溶解は、着目している化合物が完全に溶解することを意味する。

本明細書で使用する場合、「崩壊剤」という用語は、口腔内崩壊錠剤が唾液と接触する場合に、口腔内崩壊錠剤の崩壊を促進する成分を指す。本発明の範囲内で使用可能な崩壊剤には、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）や架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）や架橋デンプンや架橋アルギン酸や天然超崩壊剤やケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。崩壊剤は、投与時に製剤のより小さな断片への崩壊を促進して、薬剤の溶解および最終的には吸収を開始させる手段と見なし得る。

本明細書で使用する場合、「ニコチン」という用語は、遊離塩基ニコチン、ニコチン塩、ニコチンポラクリレックスなどのイオン交換樹脂に結合したニコチン、ゼオライトに結合したニコチン、微生物由来のものやデンプンミクロスフェアや微結晶性セルロースなどのセルロースに結合したニコチン、ＣａＣＯ３に結合したニコチン、およびそれらの混合物を含む任意の形態のニコチンを指す。したがって、ニコチン量に言及する場合、その量は純粋なニコチンの量を指す。したがって、ニコチン塩として追加されたニコチンの濃度を測定する場合、関連する塩の質量ではなく、純粋なニコチンの当量の質量である。ニコチンは、合成ニコチンと呼ばれることもある、タバコから得られないニコチンもカバーする。

本明細書で使用する場合、「ニコチン塩」という用語は、対イオンに静電結合したイオン化形態のニコチンを指す。
本明細書で使用する場合、「ＮＢＴ」という用語は、ニコチン重酒石酸塩およびその水和物を指す。

本明細書で使用する場合、「％」および「パーセント」という用語は、特に明記しない限り、重量パーセントを指す。
本明細書で使用する場合、「ニコチンの放出」という用語は、ニコチンが生体利用可能にされていること、すなわち、ニコチンが口腔内の粘膜を介した吸収に利用可能にされていることを指す。ニコチンのいくつかの形態は、生体利用可能であるために溶解を必要とするが、他の形態は溶解せずに生体内に容易に吸収される。例えば、ニコチンが生体利用可能となるためには、固形製剤の母材は崩壊されるのがよい。ニコチンのいくつかの形態は、ニコチンが例えば担体からさらに放出されること、例えばニコチンがニコチンポラクリレックスなどのニコチンイオン交換樹脂から放出されることを必要とする。他のニコチン形態、例えばニコチン遊離塩基、本明細書に記載したニコチン重酒石酸塩は、固形製剤の母材の崩壊時に容易に溶解することがある。それでも、一部のニコチン形態は溶解を必要としないことがある。これは、例えば、固形製剤の母材の崩壊時に放出されるニコチン遊離塩基についても当てはまる。

本明細書で使用する場合、「ニコチンの唾液中ピーク濃度」という用語は、口腔の唾液中のニコチン濃度のピーク値を指し、この唾液には、その中に溶解したニコチンの送達ビヒクルが含まれる。また、基準が満たされた場合は常に、唾液の最高濃度が達成されたと見なされる。例えば、ニコチンの唾液中ピーク濃度が少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ以上の場合、ニコチン濃度が０．５ｍｇ／ｍＬを超えるかぎり、この唾液中ピーク濃度が達成される。ニコチンの唾液中ピーク濃度の測定は、次のように行われる。

少なくとも６人の個人に対して、製剤１回分の用量を舌下に投与する。指定された時間間隔で唾液を採取する。この実験を繰り返す。したがって、各ニコチン濃度値は、６人から２回採取した唾液サンプルに対して実行された１２の測定値の算術平均である。関連するバッファへの抽出後に、ＨＰＬＣで唾液中ニコチン濃度を分析する。

本明細書で使用する場合、「ピーク唾液ｐＨ」という用語は、口腔の唾液のｐＨのピーク値を指し、この唾液には、その中にｐＨ調節剤の送達ビヒクルが含まれる。また、基準が満たされた場合は常に、ピーク唾液ｐＨが達成されたと見なされる。例えばピーク唾液ｐＨが少なくとも７．５以上の場合、ｐＨが７．５を超える限り、このピーク唾液ｐＨが達成される。ピーク唾液ｐＨはインビボ（生体内）で測定され、次のように測定される。

少なくとも６人が、バッファを有さないガムベースを１分間噛み、その後、各人の唾液からのサンプルの初期ｐＨを適切なｐＨ電極システムで測定した（例えばステンレス鋼電極ＰＨＷ７７－ＳＳ）。バッファを有さないガムベースで１分間噛んだ後の唾液の初期ｐＨが６．７～７．３の範囲内である人のみを選択し、こうした人を平均的な人とみなす。

少なくとも６人に対して、製剤１回分の投与量を舌下に投与する。この後、各人からの唾液を指定された時間間隔で測定する。したがって、各ｐＨ値は、６人からの唾液サンプルに対して実行された６の測定値の算術平均である。

本明細書で使用する場合、「ｐＨ調節剤」という用語は、それらが加えられた、または加えられる予定の溶液のｐＨ値を能動的に調節および制限する薬剤を指す。したがって、ｐＨ調節剤は、酸性緩衝剤およびアルカリ性緩衝剤を含む酸および塩基のことがある。一方、ｐＨ調節剤には、希釈によってのみｐＨに影響を与える物質や組成物は含まれない。さらに、ｐＨ調節剤には、例えば、香料、充填剤なども含まれない。

本明細書で使用する場合、「緩衝剤」という用語は、「バッファ」と互換的に使用され、緩衝液を得るための薬剤を指す。緩衝剤には、酸性緩衝剤、すなわち酸性ｐＨを有する緩衝液を得るためのもの、およびアルカリ性緩衝剤、すなわちアルカリ性ｐＨを有する緩衝液を得るためのものが含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「速効性のニコチン渇望軽減」は、ニコチン渇望の軽減に対する効果発現が比較的速いこと、すなわち経口投与後に比較的短い時間期間のみであることを指す。本発明の一実施形態では、速効性は、経口投与後、渇望が緩和されるまでの時間が１８０秒以下、例えば１２０秒以下、例えば６０秒以下であることを指す。

実施例
以下の非限定的な実施例は、本発明の様々な変形例を例示する。
実施例１速崩壊性錠剤の調製
本実施例では、１ｍｇのニコチンを有する６つの速崩壊性錠剤（ＦＤＴ）を表１にまとめたような組成で調製した。速崩壊性錠剤は、ＮＢＴ（ニコチン重酒石酸塩二水和物）で調製した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｄツール（Ｄｔｏｏｌｉｎｇ）。錠剤の重量：１００．０ｍｇ。

原材料はバッグからまたはバケツから別々の計量容器に量り入れた。

すべての賦形剤を、８００マイクロメートルのふるいを通してステンレス鋼またはプラスチックのビンに次の順序でふるい分けた。
・半量の充填剤／バルク甘味料
・ＡＰＩおよび他のすべての賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除く）
・残りの半量の充填剤／バルク甘味料
これらはＴｕｒｂｕｌａミキサーで２５ＲＰＭで４～１０分間混合した。次に、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムを８００マイクロメートルのふるいを通して混合ビンに移し、さらに２５ＲＰＭで１～２分間混合して潤滑させた。標準化された慣例に従って、混合ビンの充填レベルを４０％～７０％の間に保った。潤滑された混合粉末を、打錠機のホッパーに移送した。

速崩壊錠剤は、実験室規模の機械、例えば、ＲＩＶＡＰｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス機で製造される。打錠機は、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）の重量と硬度が許容基準に一致するように、充填深さと圧縮力を調整することによって運転した。キャッピングを回避するために、予圧力を含めることができる。

得られる速崩壊性錠剤を包装できるように、摩損度の許容基準を満たすのがよいが、この実施形態では、バルク甘味料および／または充填剤は比較的良好な圧縮性を有しかつ速崩壊性を有するのがよい。本発明による速崩壊性錠剤は、着色剤を含み得る。本発明の一実施形態によれば、速崩壊性錠剤は、ＦＤ＆Ｃタイプの染料、レーキ、果物および野菜の抽出物、二酸化チタン、およびそれらの組み合わせなどの着色剤および白色化剤（ｗｈｉｔｅｎｅｒ）を含み得る。

実施例２そのまま使えるシステムを使用した速崩壊性錠剤の調製
速崩壊性錠剤を調製する別の方法は、そのまま使えるシステムを使用することである。この目的に適するのは、限定ではないが、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社のＰｅａｒｌｉｔｏｌＦｌａｓｈ、ＳＰＩＰｈａｒｍａ社のＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ５００、ＢＡＳＦ社のＬｕｄｉｆｌａｓｈ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖＥａｓｙＴａｂ、富士化学のＦ－Ｍｅｌｔ、ＳｈｉｎＥｔｓｕ／ＨａｒｋｅＰｈａｒｍａ社のＳｍａｒｔＥｘ５０またはＳｍａｒｔＥｘ１００であってよい。これらのそのまま使えるシステムは、充填剤、崩壊剤、流動促進剤などが１つの粉末ミックスに実装された並列処理（ｃｏ－ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）システムである。これにより、いくつかの賦形剤の取り扱いが節約され、賦形剤間の均一性が確実になる。

本実施例では、ニコチンを含まない５つの速崩壊性錠剤（ＦＤＴ（ｇ）－ＦＤＴ（ｋ））を表３Ａにまとめたような組成で、そのまま使えるシステムを使って調製する。速崩壊性錠剤はＮＢＴ（プラセボ）なしで調製される。速崩壊性錠剤へのニコチンの追加は、崩壊時間への影響はごくわずかであると予想される。

この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール（Ｂｔｏｏｌｉｎｇ）。錠剤の重量：１００．０ｍｇ。

さらに、ニコチンを含む５つの速崩壊性錠剤（ＦＤＴ（ｌ）－ＦＤＴ（ｐ））を表３Ｂにまとめたような組成でそのまま使えるシステムを使って調製する。

この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール。錠剤の重量：１００．０ｍｇ。

表３Ｃに示すように、さまざまな量のＭＣＣ（微結晶性セルロース）を充填剤として用いて、ニコチンを含む４つの速崩壊性錠剤（ＦＤＴ（１）－ＦＤＴ（４））を調製する。

ニコチンを有する４つの速崩壊性錠剤ＦＤＴ（５）－ＦＤＴ（８）は、表３Ｄでまとめたような組成で、さまざまな量の崩壊剤を用いて調製する。

ニコチンを有する３つの高速崩壊性錠剤ＦＤＴ（９）－ＦＤＴ（１１）を、表３Ｅにまとめたような組成で、さまざまなタイプの滑沢剤を用いて調製する。

ニコチンを有する３つの速崩壊性錠剤、ＦＤＴ（１２）－ＦＤＴ（１４）を表３Ｆにまとめたような組成で調製する。

この実施例では、次の条件を適用した。使用したパンチ：７．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｂツール。錠剤の重量：７５．０ｍｇ。

ＦＤＴ（１２）－ＦＤＴ（１３）を１５－２０Ｎの硬度にプレスした。ＦＤＴ（１４）を２５－３５Ｎの硬度にプレスした。

表３Ｇにまとめたような粉末組成ＰＰＣ１を備える経口ポーチを調製した。このポーチは次のようにして作成した。
水、ニコチン、樹脂（アンバーライト（登録商標）ＩＲＰ６４）、およびグリセリンを混合することによって本明細書で使用されるニコチン－樹脂複合体を作成した。均一な溶液が得られてすべてのニコチンがイオン交換樹脂に結合されたら、圧力を下げ、得られた混合物を高温真空で濃縮して、所望の複合体を粉末として得た。このニコチン－樹脂複合体をふるいにかけた。

任意のカチオン性イオン交換樹脂複合体（好ましくは非イオン性医薬品グレードの樹脂）が原則使用可能である。この樹脂はイオン交換部位で陰イオン分子と結合できる。
得られたニコチン－樹脂複合体の粉末を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して６分間（速度４９ｒｐｍ）残りの成分と混合して、最終粉末組成物を得た。

最終粉末組成物をポーチに充填した（目標充填重量はポーチあたり４００ｍｇの粉末）。
長繊維紙製の以下のポーチを使用した。ポーチの材料は、長繊維紙などのヒートシール可能な不織セルロースである。不織布セルロースの形態ではないポーチも本発明に従って使用してよい。

粉末をポーチに充填し封止によってポーチ内に保持した。
例えば糖アルコールとは別にさらなる保湿剤を少量配合する場合には、これらのさらなる保湿剤を、ステアリン酸マグネシウムと同じ方法で添加する。

表３Ｈにまとめたように、粉末組成物ＰＰＣ２～７を含めた速溶性ポーチ剤であって、ニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）やニコチン重酒石酸塩（ＮＢＴ）といった残留物を有する速溶性ポーチ剤を調製した。

表３Ｉにまとめたように、粉末組成物ＰＰＣ８～１３を含めた速溶性ポーチ剤であって、ニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）やニコチン重酒石酸塩（ＮＢＴ）といった残留物を有さない速溶性ポーチ剤を調製した。

ポーチを次のように作成した。
ＰＰＣ６とＰＰＣ８～１０については、ＰＰＣ１に使用した方法に対応する方法を使用した。

ＰＰＣ２～５、７、１１～１３については、以下の方法を使用した。
ニコチン重酒石酸塩ｘＨ２ＯをＴｕｒｂｕｌａミキサーを使用して６分間（速度４９ｒｐｍ）残りの成分と混合して、最終粉末組成物を得た。

最終粉末組成物をポーチに充填した（目標充填重量はポーチあたり４００ｍｇの粉末）。長繊維紙製の実施例２のポーチ材料を使用した。粉末をポーチに充填し、封止によってポーチ内に保持した。

ポーチの材料は、長繊維紙などのヒートシール可能な不織セルロースである。不織布セルロースの形態ではないポーチも本発明に従って使用してよい。
粉末をポーチに充填し、封止によってポーチ内に保持した。

例えば糖アルコールとは別にさらなる保湿剤を少量配合する場合には、これらのさらなる保湿剤を、ステアリン酸マグネシウムと同じ方法で添加する。

ステアリン酸マグネシウムをさらに追加する場合には、最終混合の最後の数分間の間に全粉末混合物によって追加されてよい。

以下に説明するように、本発明に係るこれらの錠剤は、広範なさまざまな処方で作製され得る。
表１からわかるように、微結晶性セルロースは充填剤として使用される。微結晶性セルロースなどの少量の充填剤も使用できる。使用可能な充填剤の例には、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰岩、ケイ酸マグネシウムおよびアルミニウムケイ酸塩、カオリン、および粘土といったケイ酸塩化合物、酸化アルミニウム、ケイ質酸化物（ｓｉｌｉｃｉｕｍｏｘｉｄｅ）、タルク、酸化チタン、モノリン酸カルシウム、ジリン酸カルシウム、トリリン酸カルシウム、木材などのセルロースポリマー、デンプンポリマー、繊維およびそれらの組み合わせが含まれる。

表１からわかるように、マンニトールはバルク甘味料として使用される。使用可能なバルク甘味料の例には、糖甘味料および／または無糖甘味料が含まれる。
バルク甘味料は、多くの場合、製剤の味わいを補助する。

無糖甘味料は、一般に、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、およびイソマルトなどの糖アルコール（ポリオールと呼ばれることもある）を含むが、これらに限定されない。

糖甘味料は一般に、スクロース、デキストロース、マルトース、サッカロース、ラクトース、ソルボース、デキストリン、トレハロース、Ｄ－タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ固体、グルコースシロップ、水素化グルコースシロップなどの糖類含有成分を、単独でまたは組み合わせて含むが、これらに限定されない。これらの糖甘味料は、保湿剤として含まれてもよい。

表１および表３Ａ～３Ｆからわかるように、速崩壊性錠剤における崩壊剤としてクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムが使用される。使用可能な崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）や架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）や架橋デンプンや架橋アルギン酸や天然超崩壊剤やケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。

表１および表３Ａ～３Ｇからわかるように、強力甘味料としてスクラロースが使用される。使用可能な強力甘味料には、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウムなどのアセスルファムの塩、アリテーム、サッカリンとその塩、サイクラミン酸とその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシドなどの単独または組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

表１および表３Ａ～３Ｇからわかるように、香料としてペパーミントとメントールが使用される。使用可能な香料には、アーモンド、アーモンドアマレット、リンゴ、バイエルンクリーム、ブラックチェリー、黒ゴマ種子、ブルーベリー、ブラウンシュガー、バブルガム、バタースコッチ、カプチーノ、キャラメル、キャラメルカプチーノ、チーズケーキ（グラハムの皮）、シナモンレッドホット、綿菓子、サーカスコットンキャンディー、クローブ、ココナッツ、コーヒー、クリアコーヒー、ダブルチョコレート、エナジーカウ（ｅｎｅｒｇｙｃｏｗ）、グラハムクラッカー、グレープジュース、青リンゴ、ハワイアンパンチ、ハチミツ、ジャマイカラム、ケンタッキーバーボン、キウイ、クーラダ、レモン、レモンライム、タバコ、メープルシロップ、マラスキーノチェリー、マシュマロ、メンソール、ミルクチョコレート、モカ、マウンテンデュー、ピーナッツバター、ピーカン、ペパーミント、ラズベリー、バナナ、完熟バナナ、ルートビール、ＲＹ４、スペアミント、イチゴ、甘いクリーム、甘いタルト、甘味料、トーストアーモンド、タバコ、タバコブレンド、バニラビーンアイスクリーム、バニラカップケーキ、バニラソフトクリーム、バニリン、ワッフル、ベルギーワッフル、スイカ、ホイップクリーム、ホワイトチョコレート、ウィンターグリーン、アマレット、バナナクリーム、ブラックウォールナット、ブラックベリー、バター、バターラム、チェリー、チョコレートヘーゼルナッツ、シナモンロール、コーラ、クレームデメント、エッグノッグ、イングリッシュタフィー、グアバ、レモネード、甘草、メープル、ミントチョコレートチップ、オレンジクリーム、ピーチ、ピニャコラーダ、パイナップル、プラム、ザクロ、プラリネクリーム、赤甘草、塩水タフィー、ストロベリーバナナ、ストロベリーキウイ、トロピカルパンチ、トゥッティフルッティ、バニラ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。

本発明の一実施形態によれば、香料は、ニコチンの味マスキング剤として使用することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、製剤はｐＨ調節剤を備える。

本発明のいくつかの実施形態では、製剤は、ｐＨ調節剤を製剤の２．７～５．７重量％の量で含む。
本発明のいくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤はバッファを含む。

表１および３Ａ～３Ｇからわかるように、緩衝剤として炭酸ナトリウムが使用される。使用可能な緩衝剤には、モノ炭酸塩、重炭酸塩およびセスキ炭酸塩などの炭酸塩、グリセリン酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩またはクエン酸塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム、トリスバッファ、アミノ酸およびそれらの混合物が含まれる。Ｅｆｆｅｒｓｏｄａなどのカプセル化バッファも使用できる。

いくつかの実施形態では、製剤は、製剤の２．７～５．７重量％の量の緩衝剤を含む。
緩衝剤は、水溶性速崩壊性錠剤成分と一緒に製剤に添加されてもよい。
緩衝剤が水溶性速崩壊性錠剤成分の一部として速崩壊性錠剤に添加される場合、本発明の実施形態によるｐＨプロファイルを得ることができる。

錠剤中の緩衝剤を使用して、錠剤使用者の所望の唾液ｐＨ値を得ることができる。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを、例えば５：１～２．５：１の重量比で、好ましくは４．１：１～３．５：１の重量比で含む。

本発明の有利な実施形態による非常に適切な緩衝剤は、炭酸ナトリウム－重炭酸ナトリウムバッファ系である。
表１からわかるように、流動促進剤として二酸化ケイ素が使用される。製剤に使用可能な他の流動促進剤も本発明の範囲内で使用することができる。

表１と表３Ａ～３Ｇからわかるように、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムが使用される。製剤に使用可能な他の滑沢剤も本発明の範囲内で使用できる。
表３Ａ～３Ｆからわかるように、そのまま使えるシステムを錠剤を調整するために使用できる。通常、そのようなそのまま使えるシステムは、例えば、充填剤、崩壊剤、流動促進剤などを単一の粉末ミックスに置き換える。この目的に適したそのまま使えるシステムには、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社のＰｅａｒｌｉｔｏｌＦｌａｓｈ、ＳＰＩＰｈａｒｍａ社のＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔ５００、ＢＡＳＦ社のＬｕｄｉｆｌａｓｈ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社のＰｒｏＳｏｌｖＥａｓｙＴａｂ、富士化学のＦ－Ｍｅｌｔ、ＳｈｉｎＥｔｓｕ／ＨａｒｋｅＰｈａｒｍａ社のＳｍａｒｔＥｘ５０またはＳｍａｒｔＥｘ１００などがある。

口腔唾液との接触から９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計された製剤、および、口腔唾液との接触から６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計された製剤を得るために、様々なパラメータが調整され得る。

第一に、組成を変更することによって、崩壊時間を変えることができる。水溶性の高い成分を使用すると、崩壊時間を短くできることがある。低崩壊時間は、ｐＨ調節剤の早い放出とともにニコチンの早い放出を大幅に促進する。

組成全体に左右されるが、特に、崩壊剤を含むことは、崩壊時間に著しく影響を与えることがある。また、崩壊剤の量および種類を変えることにより、崩壊時間をさらに調整することができる。例えば、より短い崩壊時間を有する錠剤が望まれる場合、崩壊剤の含有率を増加させ、および／または崩壊剤のタイプを少なくとも部分的に、より効果的な崩壊剤に交換することができる。

また、崩壊剤の粒子サイズを小さくすると、おそらく表面積と体積の比が大きくなるため、崩壊時間が短くなる傾向がある。
さらに、圧縮錠剤に使用される圧縮力は、得られる硬度と有意に相関しており、その結果、高い圧縮力は、通常、得られる錠剤の硬度を増加させる。錠剤の硬度を調整することにより、崩壊時間も影響を受ける可能性があり、その結果、硬度が低下すると、通常、崩壊時間が短くなる。ここで、適切な圧縮力を適用することにより、経口投与して６０秒未満の崩壊時間を達成できることが多くの組成物について観察したが、高すぎる圧縮力は、６０秒を超える長い崩壊時間をもたらすことがある。これに関して、閾値圧縮力は、全体的な組成、崩壊剤の含量およびタイプなどの他のパラメーターに応じて、大きく異なる場合があることに留意されたい。例えば、特定の設定により崩壊が遅すぎる場合、さらに調整の方法は、通常の崩壊剤を超崩壊剤で置き換えること、すなわち、より効率的な方法で崩壊を促進することであり得る。

水溶性の低い成分を水溶性の高い成分と交換することによっても水溶性の増加を促進することができる。例えば、糖アルコールを充填剤として使用すると、糖アルコールが代替の充填剤よりも高い水溶性を有する場合、非常に有利であり得る。

さらに、製剤を錠剤として用意する場合、成形性（ｃｏｍｐａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ）の低い糖アルコールを使用すると、崩壊時間が短くなる。成形性が低すぎると、錠剤の機械的強度が低下し、摩損度が高くなり、ひび割れなどが発生する可能性がある。

口腔唾液との接触から９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計された製剤、および、口腔唾液との接触から６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計された製剤を得るために調節されるパラメータの更なる例としては、製剤が錠剤の形状で提供される場合には、錠剤のサイズと形状がある。錠剤が大きいほど、崩壊時間したがってニコチンおよぼｐＨ調節剤の放出時間は長くなる。

錠剤の実施形態において、例えば、円盤形状の錠剤の平坦度（例えば、直径と高さの比で定量化）を増加させると、通常、表面－体積比の増加によって崩壊時間が増加する。錠剤が十分な機械的強度を有する限り、平面度を増加してよい。

また、錠剤の実施形態において、断面形状を凸型錠剤から凹型錠剤に変更すると、崩壊時間が短くなる。これは、錠剤の機械的強度をある程度低下させることがあるが、満足できる限り、凹状断面を追求すると、崩壊を増加させ、ひいては崩壊時間を短縮するのに役立ち得ることに留意されたい。

また、錠剤を使うか粉末製剤を使うかに関わらず、例えば錠剤や製剤のより高い凝集性および機械的強度を得るために結合剤を使用する場合、そのような結合剤の量を可能な限り減らして、より高い崩壊速度、ひいてはより短い崩壊時間を得ることができる。

さらに、唾液分泌促進剤を製剤に添加することにより、製剤の近くの唾液の量の増加を促進でき、これにより、製剤の溶解および崩壊が再び促進され、崩壊時間が短縮される。
調節可能な更なるパラメータは、使用するニコチンの形態である。より速いニコチン放出時間が望まれる場合には、任意の担体から速放出されるニコチンの形態を使用してよい。遊離塩基ニコチンやニコチン塩などの担体のないニコチンを使用することで、より早くなる。

さらに、もし滑沢剤がある場合には、滑沢剤のタイプおよび量は、崩壊時間を最適化するように調整され得る。たとえば、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）を使用すると、通常、ステアリン酸マグネシウムＭｇＳｔを使用する場合と比較して、崩壊時間が短くなる。

典型的には、製剤は、バルク甘味料、充填剤、そのまま使えるシステム、香料、乾燥結合剤、崩壊剤、本明細書に記載した超崩壊剤、錠剤化補助剤、固結防止剤、乳化剤、抗酸化剤、エンハンサー、吸収促進剤、緩衝剤、強力甘味料、着色料、流動促進剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される成分を含む。ここで、錠剤化補助剤は錠剤に使用されるものであり、他の粉末製剤のためのものではない。吸収促進剤には、例えば、緩衝剤などのｐＨ調節剤、および粘膜付着剤が含まれる。

本発明の一実施形態では、錠剤コアに外側コーティングが設けられる。
本発明の一実施形態では、外側コーティングは、ハードコーティング、ソフトコーティング、および食用フィルムコーティング、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

本発明の一実施形態によれば、ニコチンの少なくとも一部は、乾燥結合剤粒子に付着している。
本発明の一実施形態によれば、ニコチンをバルク甘味料に付着させるために、或る量の乾燥結合剤が使用される。

本発明の一実施形態によれば、速崩壊性錠剤は、１つまたは複数のカプセル化送達システムを含む。
実施例３インビボｐＨ
速崩壊性錠剤は、安静時の口内の唾液ｐＨよりも高いインビボｐＨを持つように設計される。したがって、ｐＨは次のようにインビボで測定される。

少なくとも６人が、バッファを有さないガムベースを１分間噛み、その後、各個人の唾液からのサンプルの初期ｐＨを適切なｐＨ電極システムで測定した（例えばステンレス鋼電極ＰＨＷ７７－ＳＳ）。バッファを有さないガムベースを１分間噛んだ後の唾液の初期ｐＨが６．７～７．３の範囲内である人のみを選択し、こうした人を平均的な個人とみなす。

６人に１錠剤を舌下に投与する。この後、６人の各個人の唾液のｐＨを指定された時間間隔で測定する。したがって、各ｐＨ値は、６人の個人の唾液サンプルに対して実行された６の測定値の算術平均である。

得られた唾液の量は各個人によって異なる場合があるため、個々の唾液サンプルのサンプル量は異なる場合がある。このサンプル量の違いは、ｐＨ測定に大きな影響を与えない。また、適切なテストによれば、サンプル収集の間の時間の変動が結果を大幅に変更しないことが分かっている。これは、３分後に測定されたｐＨ値が、６人の個人から別の唾液サンプルを例えば２分後に採取したかどうかには大きく影響されないことを意味する。さらに、適切な試験により、サンプルを採取してから測定するまでの時間が測定値にとって重要ではないことが確認されている。しかしながら、本測定では、ｐＨ値はサンプル収集から最大１５分以内にサンプルで測定された。

結果を表３Ｊに示す。

表３Ｊからわかるように、ＦＤＴ１２およびＦＤＴ１３のｐＨは７．５を超えている。ＦＤＴ１２の場合、口腔唾液と接触して１０秒および２０秒でこれに当てはまる。バッファを用いずに作成されたＦＤＴ（１３）は、７．５を超えるｐＨにならなかった。

必要とされる唾液ｐＨの上昇は少なくとも０．５－１．０ｐＨ単位である。比較のために、従来のニコチン口内スプレーと、ニコレットマイクロタブ（ＮｉｃｏｒｅｔｔｅＭｉｃｒｏｔａｂ）、ニコチネルミントロゼンジ（ＮｉｃｏｔｉｎｅｌｌＭｉｎｔＬｏｚｅｎｇｅ）、ニコチネルミント（ＮｉｃｏｔｉｎｅｌｌＭｉｎｔ）チューインガムを選択した。従来のニコチン口内スプレーも、渇望を素早く緩和する。内部測定によれば、従来のニコチン口内スプレーは、唾液のｐＨを最大８．５に上昇させる。ニコレットマイクロタブとニコチネルミントロゼンジのいずれも、７．２を超えるｐＨをもたらさなかった。ニコチネルミントチューインガムは、７．６以上のｐＨにはならなかった。

得られる唾液の量は各個人によって異なる場合があるため、個々の唾液サンプルのサンプル量は異なる場合がある。このサンプル量の違いは、ｐＨ測定に大きな影響を与えない。

酸性の重炭酸ナトリウムが唾液中で通常連続的に生成され、それによりバッファからのアルカリの寄与を中和するという事実により、インビボｐＨはインビトロｐＨとは異なることに注意すべきである。したがって、インビボで得られるｐＨは、例えば、錠剤をビーカーで溶解する等によって測定されるインビトロのものより低くなるであろう。

実施例４ニコチン錠剤の崩壊
実施例１および２の速崩壊性錠剤のインビトロ崩壊は、欧州薬局方９．０、セクション２．９．１、錠剤およびカプセルの崩壊に従って行った。それらの実施例に記載されているように、各バッチは、圧縮力が変化したさまざまな錠剤サブロットで製造されているため、硬度や摩損度などの出力パラメーターも変化する。これらの出力パラメーターは、インビトロ崩壊にも影響を与える。実施例１の結果の概要を表４に示す。測定された崩壊の最小値と最大値を示し、これは多かれ少なかれ硬度に依存する。

上表は、次の実施例に示すように解釈する必要がある。たとえば、ＦＤＴ（ａ）を見ると、最小平均崩壊時間２１秒は、最小平均硬度１４Ｎと摩損度０．３％をもつ粘着性錠剤を得るのに十分なほど強くプレスされた錠剤に対応する。同様に、最大平均崩壊時間２４秒は、最大平均硬度６３Ｎを持つように強くプレスされた別の錠剤に対応する。このように、平均摩損度が０．０％であるＦＤＴ（ａ）の錠剤は、最大平均硬度６３Ｎを持つ状に対応する。言い換えれば、表４のＦＤＴ（ａ）は、２つの異なる圧力でプレスされた２つの異なる錠剤を指し、その関係は上に示した。つまり各行は２つの異なる錠剤に対応している。１つは崩壊時間と硬度の最小値および摩損度の最大値で、もう１つは崩壊時間と硬度の最大値および摩損度の最小値である。

実施例２の結果の概要を表５に示す。

上表は、表４の下の実施例に示すものと解釈されたい。

インビトロ崩壊は、ここに開示した速崩壊性錠剤間で大きく異なり得ることが分かる。これにより、必要に応じて崩壊プロファイルを（実施例３に記載されたような）高いインビボｐＨと共に使用することができ、それによりニコチンをより効率的に使用することができる。比較的高いインビボｐＨと組み合わせて高濃度のニコチンを確保するため、６０秒未満のインビトロ崩壊プロファイルが望ましい。

インビトロ崩壊は、錠剤性能の時間とメカニズムを判定するための迅速な方法である。より好ましくはまたは組み合わせて、インビボ崩壊が測定される。インビボ崩壊時間は、舌下の舌下錠剤の実際の崩壊についての値である。表６および７は、インビボ崩壊の結果を強調して示す。

上の表６～７は、表４の下の例に示すものと解釈されたい。

上記のインビトロ崩壊結果について認識したように、インビボ崩壊の速度は、開示された製剤間で異なり得る。崩壊時間は、崩壊の開始から６０秒以内に完了するのがよく、より速いのが好ましい。

ニコチン重酒石酸塩の溶解は比較的速いプロセスであるため、ニコチンの含量を放出するために使用される時間は、母材（ここでは錠剤）の崩壊時間と見なすことができる。
実施例５ニコチンの放出と吸収
ニコチン濃度の測定は次のように行われる。

少なくとも６人の個人に対して、実施例１および２の錠剤１回分の用量を舌下に投与する。指定された時間間隔で唾液を採取する。この実験を繰り返す。したがって、各ニコチン濃度値は、６人から２回採取した唾液サンプルに対して実行された１２の測定値の算術平均である。関連するバッファに抽出した後、ＨＰＬＣで唾液のニコチン濃度を分析する。

結果を表８Ａ～８Ｃに示す。

表８Ａ～８Ｃから分かるように、本発明の製剤は、４０％を超えるまたはさらには５０％を超える非常に高い吸収をもたらした。また、ＦＤＴ１とＦＤＴ２は比較可能であり、ＦＤＴ２にはバッファが含まれていないだけなので、バッファを含めることの効果を確認できる。ＦＤＴ１の最終吸収はＦＤＴ２よりも大幅に高く、バッファを含めるとニコチンの吸収がどのように増加するかがわかる。また、ニコチンの吸収は１０秒、２０秒、９０秒の時点でほぼ一定であることが観察され、崩壊時間（ＦＤＴ１の場合は約１０秒）がどのような制限要因であるかが示され、および崩壊後のニコチンの放出ならびにニコチンの吸収時間が本組成物では無視できることが示される。

実施例１および２の錠剤は、ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される、速効性のニコチン渇望軽減用の固形経口ニコチン製剤を得るのにかなり適する。

実施例６速崩壊性錠剤の評価－灼熱感
概略的実験では、本発明によるニコチン速崩壊性錠剤は、速崩壊性錠剤使用者にとって、ニコチンの血流への高い吸収効率をもたらすことが開示されている。このような迅速な崩壊では、高ｐＨ値と高ニコチン濃度との組み合わせにより、ニコチンのごく一部のみが、血液系に入らずに使用者によって飲み込まれ、それにより迅速な渇望緩和がもたらされる。

口内のｐＨが高い場合、ニコチンは非常に効率的な方法で使用される。しかしながら、速崩壊性錠剤使用者の唾液ｐＨが高すぎるのは望ましくない場合がある。アルカリ性の高いｐＨ値は、舌下組織の刺激および灼熱感の問題を引き起こすからである。

したがって、本発明の速崩壊性錠剤は、ニコチンを効率的に利用するとともに、使用者にとって快適である点で、すなわち、特に喉でのニコチン灼熱感と呼ばれる望ましくない副作用が明らかに減少するという点で実際に適している。

喉の灼熱感は以下のように評価する。
ニコチンの灼熱感は、７人の訓練を受けた評価者の集団によって評価された。「既知の」灼熱感強度を持つ２つの標準ニコチン含有チューインガムを噛んで較正した後、各評価者は１～１５の段階で喉の灼熱感を評価した。１５が最も激しい灼熱感である。各評価者は、すべてのサンプルを２回評価した。指定された時間についての評価を記録した。平均値を計算した。

実施例７ニコチン渇望の緩和
ニコチン渇望の緩和は、３人の使用者集団がすべてのサンプルを２回評価することでテストした。各使用者は、経口投与から渇望が緩和されるまでの時間、つまり頭にニコチンの効果が届いたと感じるまでの時間を記録した。ＦＤＴ（１２）とＦＤＴ（１４）および３つの市販製品についての平均時間を表１０に示す。

表１０からわかるように、市販製品と比較して大幅に速い緩和が得られた。
［付記１］ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される、速効性のニコチン渇望軽減用の固形経口ニコチン製剤。
［付記２］ニコチンを少なくとも０．５ｍｇの量で含む、付記１に記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３］口腔唾液と接触して６０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される、付記１または２に記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記４］口腔唾液と接触して１０から４０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計される、付記１～３のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記５］ｐＨ調節剤を前記製剤の少なくとも２．７％の量で含む、付記１～４のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記６］口腔唾液と接触して４０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される、付記１～５のいずれか一つの記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記７］ｐＨ調節剤の含量は、ニコチンの含量の前に放出される、付記１～６のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記８］ｐＨ調節剤の含量の少なくとも５０重量％が、ニコチンの含量の５０重量％の前に放出される、付記１～７のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記９］前記経口ニコチン製剤が口腔内崩壊錠剤で提供される、付記１～８のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１０］前記経口ニコチン製剤が舌下口腔内崩壊錠剤で提供される、付記１～９のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１１］経口投与して６０秒未満の時間内に崩壊するように設計される、付記１～１０のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１２］経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が唾液に溶解するように設計される、付記１～１１のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１３］前記経口ニコチン製剤が粉末製剤として提供される、付記１～１２のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１４］前記経口ニコチン製剤がポーチ内に提供される、付記１～１３のいずれか一つに記載の経口ニコチン製剤。
［付記１５］前記ニコチンがニコチン塩として提供される、付記１～１４のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１６］前記ニコチン塩は、ニコチンアスコルビン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩、ニコチン塩化物（例えば、ニコチン塩酸塩およびニコチン二塩酸塩）、ニコチンクエン酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチンゲンチン酸塩、ニコチン乳酸塩、ニコチン粘液酸塩、ニコチンラウリン酸塩、ニコチンレブリン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、ニコチン過塩素酸塩、ニコチンピルビン酸塩、ニコチンサリチル酸塩、ニコチンソルビン酸塩、ニコチンコハク酸塩、ニコチン塩化亜鉛、ニコチン硫酸塩、ニコチントシラート、およびそれらの水和物（例えば、ニコチン亜鉛一水和物）から選択される、付記１５に記載の口腔内崩壊ニコチン錠。
［付記１７］前記ニコチン塩がニコチン重酒石酸塩を含む、付記１５に記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１８］前記ニコチンがニコチン遊離塩基として提供される、付記１～１４のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記１９］前記ニコチンが、ニコチンとイオン交換樹脂との複合体として提供される、付記１～１４のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２０］ニコチンとイオン交換樹脂との前記複合体がニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）である、付記１９に記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２１］前記ニコチンが、脂肪酸と会合したものとして提供される、付記１～１４のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２２］前記ニコチンが、少なくとも１つの粘膜付着性かつ水溶性のアニオン性ポリマーとのイオン複合体で提供される、付記１～１４のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２３］前記ニコチンが合成ニコチンとして提供される、付記１～２２のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２４］前記製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、０．３ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度と８を超えるピーク唾液ｐＨとを与える、付記１～２３のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２５］前記製剤は、経口投与して最初の１２０秒間に、０．５ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンの唾液中ピーク濃度と８を超えるピーク唾液ｐＨとを与える、付記１～２４のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２６］前記製剤が、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも４０重量％が口腔粘膜から吸収される、付記１～２５のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２７］前記製剤が、経口投与して９０秒未満の時間内にニコチンの含量が口腔唾液に溶解するように設計され、ニコチンの少なくとも５０重量％が口腔粘膜から吸収される、付記１～２６のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２８］前記製剤が崩壊剤をさらに含む、付記１～２７のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記２９］前記製剤が前記製剤の１～１０重量％の量で崩壊剤を含む、付記１～２８のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３０］前記崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）や架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）や架橋デンプンや架橋アルギン酸や天然超崩壊剤やケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせから選択される、付記２８または２９に記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３１］前記崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンを含む、付記２８～３０のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３２］前記架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも５０重量％が５０マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、付記２８～３１のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３３］前記架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも２５重量％が１５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、付記２８～３２のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３４］前記固形経口ニコチン製剤が、２５～２００ｍｇの重量、例えば５０～１５０ｍｇの重量、例えば７０～１２０ｍｇの重量、例えば約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの重量を有する錠剤として提供される、付記１～３３のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３５］前記固形経口ニコチン製剤が、１００～８００ｍｇの重量、例えば２００～６００ｍｇの重量、例えば４００ｍｇの重量を有する粉末製剤として提供される、付記１～３３のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３６］滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含む、付記１～３５のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３７］前記製剤の１～１０重量％の量の微結晶性セルロースを含む、付記１～３６のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３８］前記製剤は、バルク甘味料としてマンニトールを含む、付記１～３７のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記３９］前記組成物が、或る量の不溶性組成物をさらに含む、付記１～３８のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記４０］前記不溶性組成物は、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウムＤＣ、モノグリセリド粉末、ジグリセリド粉末、水添植物油、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つを含む、付記３９に記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記４１］前記不溶性組成物の量は、前記製剤の５～５０重量％、例えば１０～３０重量％である、付記３９～４０のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記４２］ニコチンおよびｐＨ調節剤を備え、口腔唾液と接触して９０秒の時間内にニコチンの含量を放出するように設計され、口腔唾液と接触して６０秒の時間内にｐＨ調節剤の含量を放出するように設計される、ニコチン渇望の緩和に使用するための固形経口ニコチン製剤。
［付記４３］ニコチン渇望の緩和に使用するための、付記４２および付記１～４１のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤。
［付記４４］付記１～４３のいずれか一つに記載の固形経口ニコチン製剤を有効量で投与することによってニコチン渇望を緩和する方法。
［付記４５］付記１～４３のいずれか一つに記載の粉末組成物を含む経口ポーチ。
［付記４６］前記ポーチは、前記粉末組成物を１００～８００ｍｇ、例えば２００～６００ｍｇ、例えば約４００ｍｇの量で含む、付記４５に記載の経口ポーチ。

Claims

ある含量のニコチンおよびある含量のｐＨ調節剤を備える速効性のニコチン渇望軽減用の口腔内崩壊ニコチン錠剤であって、前記錠剤は、口腔投与して６０秒未満の時間内に前記錠剤が崩壊することにより、口腔唾液と接触して６０秒の時間内に前記ニコチンの前記含量を放出するように設計され、口腔投与して６０秒未満の時間内に前記錠剤が崩壊することにより、口腔唾液と接触して６０秒の時間内に前記ｐＨ調節剤の前記含量を放出するように設計され、
前記錠剤は少なくとも１つのポリオールを含み、前記ポリオールは前記錠剤の４０重量％より多い量であり、
前記錠剤がニコチンを少なくとも０．５ｍｇの量で含み、
前記ニコチンはニコチン遊離塩基またはニコチン塩として提供され、
前記錠剤は崩壊剤をさらに含み、
前記ｐＨ調節剤はアルカリ性緩衝剤である、前記口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記少なくとも１つのポリオールは、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、イソマルトおよびそれらの組み合わせからなるリストから選択される、請求項１に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記アルカリ性緩衝剤は、口腔投与して最初の１２０秒間に８を超えるピーク唾液ｐＨを与える、請求項１または２に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記ｐＨ調節剤を前記錠剤の少なくとも２．７％の量で含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
口腔唾液と接触して４０秒の時間内に前記ｐＨ調節剤の前記含量を放出するように設計される、請求項１～４のいずれか一項の記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記ニコチン塩は、ニコチンアスコルビン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン重酒石酸塩、ニコチン塩化物（例えば、ニコチン塩酸塩およびニコチン二塩酸塩）、ニコチンクエン酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチン乳酸塩、ニコチン粘液酸塩、ニコチンラウリン酸塩、ニコチンレブリン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、ニコチン過塩素酸塩、ニコチンピルビン酸塩、ニコチンサリチル酸塩、ニコチンソルビン酸塩、ニコチンコハク酸塩、ニコチン硫酸塩、およびそれらの水和物から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記ニコチン塩がニコチン重酒石酸塩を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記ニコチンが、脂肪酸と会合したものとして提供される、請求項１～７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記錠剤が前記錠剤の１～１０重量％の量で崩壊剤を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、超崩壊剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記錠剤は、２５～２００ｍｇの重量を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記錠剤の１～１０重量％の量の微結晶性セルロースを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記錠剤が、或る量の不溶性組成物をさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記不溶性組成物は、第二リン酸カルシウム、炭酸カルシウムＤＣ、モノグリセリド粉末、ジグリセリド粉末、水添植物油、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
前記不溶性組成物の量は、前記錠剤の５～５０重量％である、請求項１４または１５に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤。
ある含量のニコチンおよびある含量のｐＨ調節剤を備えるニコチン渇望の緩和に使用するための口腔内崩壊ニコチン錠剤であって、前記錠剤は、口腔投与して６０秒未満の時間内に前記錠剤が崩壊することにより、口腔唾液と接触して６０秒の時間内に前記ニコチンの前記含量を放出するように設計され、口腔投与して６０秒未満の時間内に前記錠剤が崩壊することにより、口腔唾液と接触して６０秒の時間内に前記ｐＨ調節剤の前記含量を放出するように設計され、
前記錠剤は少なくとも１つのポリオールを含み、前記ポリオールは前記錠剤の４０重量％より多い量であり、
前記錠剤はニコチンを少なくとも０．５ｍｇの量で含み、
前記ニコチンはニコチン遊離塩基またはニコチン塩として提供され、
前記錠剤は崩壊剤をさらに含み、
前記ｐＨ調節剤はアルカリ性緩衝剤である、前記口腔内崩壊ニコチン錠剤。
ある含量のニコチンとある含量のｐＨ調節剤を含む粉末組成物を含む経口ポーチであって、前記ポーチは、口腔投与して６０秒未満の時間内に前記組成物が崩壊することにより、口腔唾液と接触して６０秒以内に前記ニコチンの前記含量を放出し、口腔投与して６０秒未満の時間内に前記組成物が崩壊することにより、口腔唾液と接触して６０秒以内に前記ｐＨ調節剤の前記含量を放出するように設計され、
前記ポーチは少なくとも１つのポリオールを含み、前記ポリオールは前記錠剤の４０重量％より多い量であり、
前記ポーチはニコチンを少なくとも０．５ｍｇの量で含み、
前記ニコチンはニコチン遊離塩基またはニコチン塩として提供され、
前記ポーチは崩壊剤をさらに含み、
前記ｐＨ調節剤はアルカリ性緩衝剤である、粉末組成物を含む経口ポーチ。
前記ｐＨ調節剤は、トロメタモール以外のアルカリ性緩衝剤である、請求項１または１７に記載の口腔内崩壊ニコチン錠剤、または請求項１８に記載の経口ポーチ。