BR112020011238A2

BR112020011238A2 - Formulação de nicotina oral sólida para alívio de desejo de nicotina de início rápido, formulação de nicotina oral sólida para uso na atenuação do desejo de nicotina, método de atenuação do desejo de nicotina e bolsa oral

Info

Publication number: BR112020011238A2
Application number: BR112020011238-0A
Authority: BR
Inventors: Bruno Provstgaard Nielsen; Kent Albin Nielsen
Original assignee: Fertin Pharma A/S
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2021-01-05
Also published as: CA3085063C; JP7398374B2; JP2021505617A; RU2020122405A3; AU2018378649A1; CN111432840A; US20190174812A1; MX2020005892A; CN111432840B; WO2019110073A1; EP3720496A1; CA3085063A1; RU2020122405A; AU2018378649B2

Abstract

formulação de nicotina oral sólida para alívio de desejo de nicotina de início rápido, formulação de nicotina oral sólida para uso na atenuação do desejo de nicotina, método de atenuação do desejo de nicotina e bolsa oral a invenção se refere a uma formulação de nicotina oral sólida para alívio de desejo de nicotina de início rápido que compreende nicotina e um agente regulador de ph, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de ph em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral.

Description

FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA PARA ALÍVIO DE DESEJO DE NICOTINA DE INÍCIO RÁPIDO, FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA PARA USO NA ATENUAÇÃO DO DESEJO DE NICOTINA, MÉTODO DE ATENUAÇÃO DO DESEJO DE NICOTINA E BOLSA ORAL CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere ao campo de formulações de nicotina orais sólidas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As formulações de liberação de nicotina aplicadas com a finalidade de fornecer uma liberação de nicotina na boca de um usuário por um certo período são bem conhecidas. Foi feito um grande esforço na técnica anterior para estimular a liberação de nicotina e percepção oral de um cigarro quando é fumado por um usuário, o que significa que os perfis de liberação das formulações de nicotina foram completamente investigados na técnica anterior.

[003] No entanto, é um fato estabelecido que a emulsão de fumaça um para um ainda deve ser alcançada com outros meios diferentes de um cigarro.

SUMÁRIO

[004] A invenção se refere a uma formulação de nicotina oral sólida para alívio de desejo de nicotina de início rápido que compreende nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral.

[005] Uma vantagem significativa da invenção pode ser que um alívio de desejo de nicotina pode ser fornecido de modo que seja tanto rápido quanto agradável para o usuário, facilitando, assim, um alívio mais eficaz de desejo de nicotina visto que o intervalo de tempo crítico entre o uso da formulação e o alívio, em que um usuário pode, de outro modo, ser levado a usar produtos de tabaco para satisfazer o desejo, é minimizado, e visto que a sensação de queimação de outro modo comum e altamente desagradável pode ser evitada ou minimizada.

[006] Uma vantagem da invenção pode consistir no fato de que o alívio de desejo de nicotina de início rápido pode ser obtido ao usar a formulação de nicotina oral sólida da invenção, enquanto, ao mesmo tempo, evita ou pelo menos minimiza a sensação de queimação, que é de outro modo tipicamente associada aos produtos de nicotina, produtos de nicotina de liberação especialmente rápida.

[007] O alívio de desejo de nicotina de início rápido é obtido facilitando a liberação do teor de nicotina dentro de 90 segundos em contato com a saliva oral, que fornece uma alta concentração de nicotina na saliva, enquanto, ao mesmo tempo, facilita a liberação do teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral, fornecendo, através disso, condições otimizadas para rápida absorção de nicotina através da mucosa oral.

[008] Ao contrário das expectativas, os experimentos mostraram que a permeabilidade de nicotina através da mucosa bucal diminui relativamente pouco ao aumentar a concentração de nicotina. Por exemplo, os experimentos mostraram que um aumento na concentração de nicotina de 100 microgramas/ml a 14.000 microgramas/ml resulta em uma diminuição de cerca de um fator de dois. Isso é altamente surpreendente e é utilizado visando concentrações de nicotina na cavidade oral, que são muito maiores que anteriormente visto ou desejado. O presente veículo de entrega assim se beneficia e visa um teor de nicotina muito alto na cavidade oral, aumento, através disso, a absorção de nicotina. Além disso, percebeu-se que o efeito das concentrações de nicotina é desse modo pelo menos comparável ao efeito da regulação de pH na cavidade oral. Isso é o oposto de quaisquer expectativas.

[009] O mencionado acima foi realizado para a surpresa dos inventores, visto que os produtos convencionais típicos e a visão convencional buscam atrasar a desintegração e atrasar a dissolução de nicotina.

[0010] Desse modo, uma vantagem da presente invenção pode ser que a formulação de nicotina oral sólida fornece um alívio de desejo de nicotina de início rápido altamente eficaz que é agradável para o usuário, visto que a sensação de queimação é diminuída ou evitada.

[0011] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período entre 5 e 90 segundos em contato com a saliva oral, como entre 10 e 90 segundos em contato com a saliva oral.

[0012] Em uma modalidade da invenção, a formulação compreende nicotina em uma quantidade de pelo menos 0,5 mg.

[0013] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg e 10,0 mg, como entre 0,5 mg e 4,0 mg.

[0014] A quantidade de teor de nicotina é geralmente determinada em quantidade por dosagem a menos que especificado o contrário. Se a dosagem estiver na forma de um comprimido, a quantidade irá se referir ao comprimido completo.

[0015] Desse modo, de acordo com uma modalidade da invenção, a formulação compreende nicotina em uma quantidade de pelo menos 0,5 mg por dosagem.

[0016] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral.

[0017] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período entre 5 e 60 segundos em contato com a saliva oral, como entre 10 e 40 segundos em contato com a saliva oral.

[0018] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 30 segundos em contato com a saliva oral.

[0019] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período entre 5 e 30 segundos em contato com a saliva oral, como entre 10 e 30 segundos em contato com a saliva oral.

[0020] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período entre 10 e 40 segundos em contato com a saliva oral.

[0021] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período entre 30 e 60 segundos em contato com a saliva oral.

[0022] Em uma modalidade da invenção, a formulação compreende o dito agente regulador de pH em uma quantidade de pelo menos 2,7% em peso da formulação.

[0023] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação compreende o dito agente regulador de pH em uma quantidade entre 2,7 e 5,7% em peso da dita formulação.

[0024] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 40 segundos em contato com a saliva oral.

[0025] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 20 segundos em contato com a saliva oral.

[0026] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 5 a 40 segundos em contato com a saliva oral.

[0027] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 5 a 20 segundos em contato com a saliva oral.

[0028] Em uma modalidade da invenção, o teor de agente regulador de pH é liberado antes do teor de nicotina.

[0029] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 50% em peso do teor de agente regulador de pH são liberados antes dos 50% em peso do teor de nicotina.

[0030] Em uma modalidade da invenção, a formulação de nicotina oral é fornecida em um comprimido de desintegração por via oral.

[0031] Uma vantagem da modalidade acima pode consistir no fato de que um comprimido de desintegração por via oral é um veículo de entrega altamente adequado para a dita formulação de nicotina oral.

[0032] Em uma modalidade da invenção, a formulação de nicotina oral é fornecida em um comprimido de desintegração por via oral sublingual.

[0033] Em uma modalidade da invenção, a formulação é uma formulação sublingual, por exemplo, uma bolsa ou um comprimido.

[0034] Isso é ainda mais vantajoso, visto que concentrações muito altas de nicotina podem ser obtidas por via sublingual com apenas uma mínima queimação na garganta. Uma absorção muita alta por via sublingual desse modo tanto mantém a queimação em um mínimo quanto aumenta a absorção de nicotina ao mesmo tempo.

[0035] Em uma modalidade da invenção, a formulação que é projetada para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral.

[0036] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral.

[0037] Em uma modalidade da invenção, a formulação de nicotina oral é fornecida como uma formulação em pó.

[0038] Em uma modalidade da invenção, a dita formulação de nicotina oral é fornecida em uma bolsa.

[0039] Em uma modalidade da invenção, a nicotina é fornecida como sal de nicotina.

[0040] Em uma modalidade da invenção, o sal de nicotina é selecionado a partir de ascorbato de nicotina, aspartato de nicotina, benzoato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloreto de nicotina (por exemplo, cloridrato de nicotina e dicloridrato de nicotina), citrato de nicotina, fumarato de nicotina, gensitato de nicotina, lactato de nicotina, mucato de nicotina, laurato de nicotina, levulinato de nicotina, malato de nicotina perclorato de nicotina, piruvato de nicotina, salicilato de nicotina, sorbato de nicotina, succinato de nicotina, cloreto de nicotina e zinco, sulfato de nicotina, tosilato de nicotina e hidratos dos mesmos (por exemplo, cloreto de nicotina e mono- hidrato de zinco).

[0041] Em uma modalidade da invenção, o sal de nicotina compreende bitartrato de nicotina.

[0042] No presente contexto, o bitartrato de nicotina inclui hidratos dos mesmos.

[0043] De acordo com uma modalidade da invenção, o sal de nicotina é um sal de nicotina solúvel em água.

[0044] No presente contexto, o termo “sal solúvel em água” é entendido como um sal que tem uma solubilidade em água de pelo menos 10 g de sal por 100 ml de água em condições laboratoriais padrão, incluindo temperatura de 25 graus Celsius, pressão atmosférica e pH de 7.

[0045] Além disso, deve ser entendido que quando a nicotina compreende sal de nicotina, possivelmente em combinação com outras formas de nicotina, o sal de nicotina pode consistir apenas em um sal de nicotina, ou pode ser uma combinação de dois ou mais sais de nicotina.

[0046] De acordo com uma modalidade da invenção, o sal de nicotina compreende bitartrato de nicotina.

[0047] Em uma modalidade da invenção, a nicotina é fornecida como base de nicotina livre.

[0048] Em uma modalidade da invenção, a nicotina é selecionada a partir do grupo que consiste em um sal de nicotina, a forma de base livre de nicotina, um derivado de nicotina, como um trocador de cátion de nicotina, como nicotina em resina à base de polacrilex, uma complexo de inclusão de nicotina ou nicotina em qualquer ligação não covalente; nicotina ligada aos zeólitos; nicotina ligada à celulose, como microcristalina ou microesferas de amido e misturas dos mesmos.

[0049] Em uma modalidade da invenção, a dita nicotina é fornecida como uma nicotina sintética.

[0050] Uma vantagem da modalidade acima pode ser aquela de um perfil de sabor mais desejado que pode ser obtido evitando-se notas de sabor indesejável que podem estar incluídas na nicotina obtida a partir do tabaco.

[0051] Em uma modalidade da invenção, a dita nicotina é fornecida como um complexe entre nicotina e uma resina de troca iônica.

[0052] Em uma modalidade da invenção, o dito complexo entre nicotina e a resina de troca iônica consiste em nicotina em resina à base de polacrilex (NPR).

[0053] Em uma modalidade da invenção, a nicotina é fornecida em associação com um ácido graxo.

[0054] Em uma modalidade da invenção, a nicotina é fornecida em complexo iônico com pelo menos um polímero aniônico solúvel em água mucoadesivo.

[0055] Em uma modalidade da invenção, a formulação fornece uma concentração de saliva de pico de nicotina maior que 0,3 mg/ml e um pH de saliva de pico maior que 8 durante os primeiros 120 segundos mediante a administração oral.

[0056] Em uma modalidade da invenção, a formulação fornece uma concentração de saliva de pico de nicotina maior que 0,4 mg/ml e um pH de saliva de pico maior que 8 durante os primeiros 120 segundos mediante a administração oral.

[0057] Em uma modalidade da invenção, a formulação fornece uma concentração de saliva de pico de nicotina maior que 0,5 mg/ml e um pH de saliva de pico maior que 8 durante os primeiros 120 segundos mediante a administração oral.

[0058] Em modalidades em que a formulação fornece uma concentração de saliva de pico de nicotina maior que 0,3 mg/ml, como mais que 0,5 mg/ml, durante os primeiros 120 segundos mediante a administração oral, a quantidade de nicotina na formulação deve ser ajustada para pelo menos a quantidade necessária para obter isso. Dependendo da formulação específica e do veículo de entrega, a quantidade de nicotina na formulação pode ser maior que 0,5 mg em algumas modalidades, como por exemplo, pelo menos 1 mg ou pelo menos 2 mg.

[0059] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva oral em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, e em que pelo menos 40% em peso da nicotina são absorvidos através da mucosa oral.

[0060] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva oral em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, e em que pelo menos 40% a menos que 50% em peso da nicotina são absorvidos através da mucosa oral.

[0061] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva oral em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, e - em que pelo menos 40% a menos que 50% em peso da nicotina são absorvidos através da mucosa oral, ou - em que pelo menos 50% em peso da nicotina são absorvidos através da mucosa oral.

[0062] Em uma modalidade da invenção, a formulação é projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva oral em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, e em que pelo menos 50% em peso da nicotina são absorvidos através da mucosa oral.

[0063] Em uma modalidade da invenção, a formulação compreende pelo menos um poliol, em que o poliol compreende mais que 40% em peso da formulação.

[0064] Em uma modalidade da invenção, a formulação compreende adicionalmente um desintegrante.

[0065] Uma vantagem da modalidade acima pode consistir no fato de que o dito desintegrante facilita a desintegração e dissolução da formulação, através disso, uma liberação da nicotina e agente de controle de pH é alcançada.

[0066] Em uma modalidade da invenção, a formulação compreende o desintegrante em uma quantidade de 1 a 10% em peso da formulação.

[0067] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação compreende o desintegrante em uma quantidade de 2 a 8% em peso da formulação, como 4 a 6% em peso da formulação, como cerca de 5% em peso da formulação.

[0068] Vantajosamente, o nível de desintegrante é alto o suficiente para obter uma desintegração rápida, mas não tão alta quanto as altas quantidades que podem aumentar os custos de produção desnecessariamente.

[0069] Em uma modalidade da invenção, o desintegrante é selecionado a partir de amido, amido pré- gelatinizado, amido modificado (incluindo amido de batata, amido de milho, amido 1500, glicolato de amido de sódio e derivados de amido), celulose, celulose microcristalina, alginatos, resina de troca iônica e superdesintegrantes, como celulose reticulada (como carboximetilcelulose sódica), polivinilpirrolidona reticulada (PVP), amido reticulado, ácido algínico reticulado, superdesintegrantes naturais e silicato de cálcio e combinações dos mesmos.

[0070] Em uma modalidade da invenção, o desintegrante compreende polivinilpirrolidona reticulada.

[0071] Em uma modalidade da invenção, o desintegrante é polivinilpirrolidona reticulada.

[0072] Uma vantagem de uso de polivinilpirrolidona reticulada, também conhecida como crospovidona, como desintegrante, pode ser a diminuição da dependência do tempo de desintegração na força de compressão enquanto permite tempos de desintegração baixos. Isso pode ser preferencial especialmente para comprimidos de desintegração rápida. Além disso, ao ser mais independente de força de compressão, uma variação inferior entre os comprimidos devido às variações em força de compressão é facilitada.

[0073] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 50% em peso da polivinilpirrolidona reticulada têm um tamanho de partícula abaixo de 50 micrômetros.

[0074] Isso corresponde aos graus comerciais de crospovidona Kollidon CL-F e CL-SF.

[0075] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 25% em peso da polivinilpirrolidona reticulada têm um tamanho de partícula abaixo de 15 micrômetros.

[0076] Isso corresponde ao grau comercial de crospovidona Kollidon CL-SF.

[0077] Uma vantagem da modalidade acima em relação ao uso de polivinilpirrolidona reticulada com um tamanho de partícula menor facilita um tempo de desintegração mais curto, por exemplo, devido a uma superfície relativa grande das partículas de desintegrante.

[0078] Em uma modalidade da invenção, a formulação de nicotina oral sólida é fornecida como um comprimido que tem um peso de 25 a 200 mg, como 50 a 150 mg, como 70 a 120 mg, como cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.

[0079] Uma vantagem da modalidade acima pode consistir no fato de que fornece um tempo de desintegração baixo desejável, enquanto permite que uma quantidade de nicotina suficientemente alta esteja incluída no comprimido.

[0080] Em uma modalidade da invenção, a formulação de nicotina oral sólida é fornecida como uma formulação em pó em uma quantidade de 100 a 800 mg, como 200 a 600 mg, como cerca de 400 mg.

[0081] Em uma modalidade da invenção, a formulação compreende estearil fumarato de sódio (SSF) como um lubrificante.

[0082] Uma vantagem da modalidade acima pode ser aquela que facilita um tempo de desintegração mais curto da formulação.

[0083] Em uma modalidade da invenção, a formulação compreende celulose microcristalina em uma quantidade de 1 a 10% em peso da formulação.

[0084] Uma vantagem da modalidade acima consiste no fato de que uma menor friabilidade pode ser obtida sem comprometer a sensação na boca. A inclusão de altas quantidades de celulose microcristalina pode levar a uma sensação de sujeira na boca.

[0085] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação compreende celulose microcristalina em uma quantidade de 2 a 8% em peso da formulação, como 4 a 6% em peso da formulação, como cerca de 5% em peso da formulação.

[0086] De acordo com uma modalidade da invenção, a formulação compreende manitol como um adoçante em volume.

[0087] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição compreende adicionalmente uma quantidade de uma composição insolúvel.

[0088] Uma vantagem da modalidade acima pode ser aquela em que um resíduo é deixado mesmo após o uso de uma bolsa que compreenda a formulação. Isso pode levar a uma percepção agradável para usuários da bolsa, por exemplo, devido à similaridade com produtos que contêm tabaco.

[0089] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição insolúvel compreende pelo menos um selecionado a partir de fosfato cálcico dibásico, DC de carbonato de cálcio, pó de monoglicerídeos e diglicerídeos, óleo vegetal hidrogenado e combinações dos mesmos.

[0090] De acordo com uma modalidade da invenção, a quantidade da composição insolúvel é entre 5 e 50% em peso da formulação, como entre 10 e 30% em peso da formulação.

[0091] O manitol é vantajoso devido a uma compactabilidade inferior e comparação a, por exemplo, sorbitol, isomalte e xilitol, isto é, para uma determinada força de compressão, uma dureza inferior do comprimido é obtida pelo uso de manitol em comparação a sorbitol, isomalte ou xilitol.

[0092] A invenção se refere adicionalmente a uma formulação de nicotina oral sólida para uso na atenuação do desejo de nicotina, que compreende nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral.

[0093] No presente contexto, deve ser entendido que o dito uso na atenuação do desejo de nicotina envolve administrar a dita formulação de nicotina oral sólida por via oral.

[0094] Em uma modalidade da invenção, a formulação de nicotina oral sólida de acordo com a invenção ou qualquer uma de suas modalidades é usada na atenuação do desejo de nicotina.

[0095] Em uma modalidade da invenção, a nicotina não está no complexo iônico com um polímero aniônico solúvel em água mucoadesivo.

[0096] Em uma modalidade da invenção, a nicotina não contém um complexo de nicotina.

[0097] Em uma modalidade da invenção, uma formulação de nicotina oral sólida para alívio de desejo de nicotina de início rápido compreende nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral e em que a formulação compreende nicotina em uma quantidade de pelo menos 0,5 mg, como nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg e 10,0 mg, como entre 0,5 mg e 4,0 mg.

[0098] Em uma modalidade da invenção, uma formulação de nicotina oral sólida para alívio de desejo de nicotina de início rápido compreende nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral e em que a formulação compreende nicotina em uma quantidade de pelo menos 0,5 mg, como nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg e 8 mg em que a dita nicotina é fornecida como sal de nicotina, e em que o sal de nicotina é selecionado a partir de ascorbato de nicotina, aspartato de nicotina, benzoato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloreto de nicotina (por exemplo, cloridrato de nicotina e dicloridrato de nicotina), citrato de nicotina, fumarato de nicotina, gensitato de nicotina, lactato de nicotina, mucato de nicotina, laurato de nicotina, levulinato de nicotina, malato de nicotina perclorato de nicotina, piruvato de nicotina, salicilato de nicotina, sorbato de nicotina, succinato de nicotina, cloreto de nicotina e zinco, sulfato de nicotina, tosilato de nicotina e hidratos dos mesmos (por exemplo, cloreto de nicotina e mono-hidrato de zinco).

[0099] Em uma modalidade da invenção, uma formulação de nicotina oral sólida para alívio de desejo de nicotina de início rápido compreende nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral e em que a formulação compreende nicotina em uma quantidade de pelo menos 0,5 mg, como nicotina em em que a formulação compreende o dito agente regulador de pH em uma quantidade de pelo menos 2,7% em peso da formulação e em que a nicotina é um sal na forma de bitartrato de nicotina.

[00100] Em uma modalidade da invenção, o comprimido compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral.

[00101] Em uma modalidade da invenção, o comprimido compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que o sal de nicotina é solúvel em água.

[00102] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para uso na atenuação do desejo de nicotina, que compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH.

[00103] No presente contexto, deve ser entendido que o dito uso na atenuação do desejo de nicotina envolve administrar por via oral o dito comprimido de nicotina de desintegração por via oral.

[00104] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral.

[00105] Em uma modalidade da invenção, a nicotina não está no complexo iônico com um polímero aniônico solúvel em água mucoadesivo.

[00106] Em uma modalidade da invenção, a nicotina não contém um complexo de nicotina.

[00107] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral.

[00108] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00109] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg.

[00110] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4 mg de administração e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00111] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral sublingual para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral.

[00112] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral sublingual para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00113] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina sublingual de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg.

[00114] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina sublingual de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg de administração e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00115] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido.

[00116] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00117] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg.

[00118] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg de administração e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00119] Em uma modalidade da invenção, o comprimido compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral.

[00120] Em uma modalidade da invenção, o comprimido compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que

90 segundos mediante a administração oral e em que o sal de nicotina é solúvel em água.

[00121] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para uso na atenuação do desejo de nicotina, que compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH.

[00122] No presente contexto, deve ser entendido que o dito uso na atenuação do desejo de nicotina envolve administrar por via oral o dito comprimido de nicotina de desintegração por via oral.

[00123] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral.

[00124] Em uma modalidade da invenção, a nicotina não está no complexo iônico com um polímero aniônico solúvel em água mucoadesivo.

[00125] Em uma modalidade da invenção, a nicotina não contém um complexo de nicotina.

[00126] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral.

[00127] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00128] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg.

[00129] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg de administração e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00130] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral sublingual para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral.

[00131] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral sublingual para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral , em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00132] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina sublingual de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg.

[00133] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina sublingual de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg de administração e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00134] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, e em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido.

[00135] De acordo com uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral para alívio de desejo de nicotina compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00136] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg.

[00137] Em uma modalidade da invenção, o comprimido de nicotina de desintegração por via oral compreende uma formulação em pó prensada, sendo que o comprimido é projetado para se desintegrar em um período menor que 60 segundos mediante a administração oral, sendo que a formulação em pó compreende uma quantidade de sal de nicotina e um agente regulador de pH, em que o comprimido é projetado para o teor de nicotina se dissolver em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral, em que o pó prensado compreende pelo menos um poliol e em que o poliol compreende mais que 50% em peso do comprimido e em que o comprimido compreende nicotina em uma quantidade entre 0,5 mg a 4,0 mg de administração e em que a nicotina é fornecida como um sal de nicotina. Esse sal deve, de preferência, ser um sal solúvel em água.

[00138] Ademais, a invenção se refere a um método de atenuação do desejo de nicotina ao administrar uma quantidade eficaz da dita formulação de nicotina oral sólida de acordo com a invenção ou qualquer uma das modalidades.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00139] Conforme usado no presente documento, o termo ”comprimido de desintegração por via oral” se refere a um comprimido para administração oral que se desintegra na cavidade oral relativamente rápido a partir da administração, como dentro de cerca de três minutos da administração oral. Os comprimidos de desintegração por via oral podem ser destinados ao uso como um comprimido sublingual para se posicionar sob a língua, como um comprimido bucal, como um comprimido para se fundir na língua ou para outros tipos de administração oral.

[00140] Os comprimidos de desintegração por via oral também podem ser referidos como “comprimidos de dissolução por via oral”, e esses dois termos são usados de modo intercambiável no presente documento. Comumente, esses termos são também referidos por sua abreviação, ODT. De modo similar, os termos “comprimido de dissolução rápida” e “comprimido de desintegração rápida”, bem como a abreviação FDT, se referem no presente documento a um comprimido de desintegração por via oral.

[00141] Conforme usado no presente documento, o termo ”se desintegrar” se refere a uma redução de um dito objeto para os componentes, fragmentos ou partículas. O tempo de desintegração é medido in vitro. As medições in vitro são executadas de acordo com Farmacopeia Europeia 9.0, seção 2.9.1, Desintegração de comprimidos e cápsulas.

[00142] Conforme usado no presente documento, o termo ”dissolver” é o processo em que uma substância sólida entra em um solvente (saliva oral) para produzir uma solução. A menos que indicado o contrário, a dissolução implica uma dissolução completa do composto em questão.

[00143] Conforme usado no presente documento, o termo ”desintegrante” se refere a um ingrediente que facilita a desintegração de um comprimido de desintegração por via oral, quando o comprimido de desintegração por via oral entra em contato com a saliva. Os desintegrantes utilizáveis dentro do escopo da invenção podem incluir amido, amido pré- gelatinizado, amido modificado (incluindo amido de batata, amido de milho, amido 1500, glicolato de amido de sódio e derivados de amido), celulose, celulose microcristalina, alginatos, resina de troca iônica, e superdesintegrantes, como celulose reticulada (como carboximetilcelulose sódica), polivinilpirrolidona reticulada (PVP), amido reticulado, ácido algínico reticulado, superdesintegrantes naturais, e silicato de cálcio. Os desintegrantes podem ser frequentemente considerados como medida que promove a quebra da forma de dosagem em fragmentos menores mediante a administração para permitir o início de dissolução de fármaco e eventual absorção.

[00144] Conforme usado no presente documento, o termo ”nicotina” se refere à nicotina em qualquer forma, incluindo nicotina de base livre, sais de nicotina, nicotina ligada às resinas de troca iônica, como polacrilex de nicotina, nicotina ligada a zeólitos; nicotina ligada à celulose, como celulose microcristalina, como de origem microbiana ou microesferas de amido, nicotina ligada a CaCO3, e misturas dos mesmos. Desse modo, ao se referir às quantidades de nicotina, as quantidades se referem à quantidade de nicotina pura. Desse modo, ao medir a concentração de nicotina adicionada como sal de nicotina, a mesma é a massa da quantidade de nicotina pura equivalente, não a massa do sal, que é relevante. A nicotina também abrange a nicotina não obtida do tabaco, frequentemente referida como nicotina sintética.

[00145] Conforme usado no presente documento, o termo ”sal de nicotina” se refere à nicotina na forma ionizada ligada eletrostaticamente a um contraíon.

[00146] Conforme usado no presente documento, o termo ”NBT” se refere a bitartrato de nicotina e hidratos dos mesmos.

[00147] Conforme usado no presente documento, os termos ”%” e “porcentagem” se referem à porcentagem em peso, a menos que indicado o contrário.

[00148] Conforme usado no presente documento, o termo ”liberação de nicotina” se refere à nicotina que se torna biodisponível, isto é, disponível para absorção na membrana mucosa na cavidade oral. Embora algumas formas de nicotina exijam a dissolução para se tornarem biodisponíveis, outras formas podem ser prontamente absorvidas no corpo sem dissolução. Por exemplo, a fim de a nicotina se tornar biodisponível, a matriz da formulação sólida deve ser desintegrada. Algumas formas de nicotina exigem que a nicotina já adicionalmente liberada de, por exemplo, um carreador, por exemplo, nicotina de uma resina de troca iônica de nicotina como polacrilex de nicotina. Outras formas de nicotina, como sais de nicotina, de acordo com esse documento, bitartrato de nicotina, podem se dissolver prontamente na desintegração da matriz da formulação sólida. Ainda assim, algumas formas de nicotina podem não exigir a dissolução. Isso se aplica, por exemplo, à base sem nicotina, que é liberada mediante a desintegração da matriz de formulação sólida.

[00149] Conforme usado no presente documento, o termo ”concentração de saliva de pico de nicotina” se refere ao valor de pico da concentração de nicotina na saliva da cavidade oral, em que a saliva inclui o veículo de entrega da nicotina dissolvido no mesmo. Além disso, deve ser entendido que a concentração de saliva de pico é considerada para ser alcançada sempre que o critério é atendido. Por exemplo, se uma concentração de saliva de pico de nicotina é pelo menos 0,5 mg/ml, essa concentração de saliva de pico é alcançada sempre que a concentração de nicotina exceder 0,5 mg/ml. As medições de concentração de nicotina na salina de pico são realizadas da seguinte forma:

[00150] Uma dosagem da formulação é administrada por via sublingual a pelo menos seis indivíduos. Em intervalos de tempo especificados, a saliva é coletada. O experimento é repetido. Desse modo, cada valor de concentração de nicotina é a média aritmética de 12 medições, isto é, realizadas em amostras de saliva de seis indivíduos vezes 2. A concentração de nicotina de saliva é analisada em HPLC após a extração em tampão relevante.

[00151] Conforme usado no presente documento, o termo ”pH de saliva de pico” se refere ao valor de pico do pH na saliva da cavidade oral, em que a saliva inclui qualquer veículo de entrega do agente regulador de pH. Além disso, deve ser entendido que o pH de saliva de pico é considerado como alcançado sempre que o critério é atendido. Por exemplo, se um pH de saliva de pico for pelo menos 7,5, esse pH de saliva de pico é alcançado sempre que o pH exceder 7,5. O pH de saliva de pico é medido in vivo e é medido da seguinte forma:

[00152] Pelo menos 6 indivíduos mastigaram uma base de goma livre de tampão por 1 minuto, após isso o pH inicial em uma amostra da saliva de cada um dos indivíduos é medido com um sistema de eletrodo de pH adequado, por exemplo, um eletrodo de aço inoxidável PHW77-SS. Apenas os indivíduos que têm, após mastigar uma base de goma livre de tampão por um minuto, um pH inicial na saliva dentro da faixa de 6,7 e 7,3 são selecionados. Assim, esses indivíduos se qualificam como indivíduos médios.

[00153] Uma dosagem da formulação é administrada por via sublingual a pelo menos seis indivíduos. Posteriormente, o pH da saliva de cada um dos seis indivíduos é medido em intervalos de tempo específicos. Desse modo, cada valor de pH é a média aritmética de seis medições realizadas em amostras de saliva de seis indivíduos.

[00154] Conforme usado no presente documento, o termo “agente regulador de pH” se refere aos agentes, que ajustam e regulam o valor de pH da solução ao qual foram adicionados ou devem ser adicionados. Desse modo, os agentes reguladores de pH podem ser ácidos e bases, incluindo agentes de tamponamento ácido e agentes de tamponamento alcalino. Por outro lado, os agentes reguladores de pH não incluem substâncias e composições que podem apenas afetar o pH por diluição. Além disso, os agentes reguladores de pH não incluem, por exemplo, saborizante, cargas, etc.

[00155] Conforme usado no presente documento, o termo “agente de tamponamento” é usado de modo intercambiável com “tampão” e se refere aos agentes para obter uma solução de tampão. Os agentes de tamponamento incluem agentes de tamponamento ácido, isto é, para obter uma solução de tampão com um pH ácido, e agentes de tamponamento alcalino, isto é, para obter uma solução de tampão com um pH alcalino.

[00156] Conforme usado no presente documento, o termo “alívio de desejo de nicotina de início rápido” se refere ao alívio do desejo de nicotina, para o qual o início é relativamente rápido, isto é, apenas um período de tempo relativamente curto após administração oral. Em modalidades da invenção, o início rápido se refere a um período após administração oral até o alívio de desejo ser experimentado sendo não mais que 180 segundos, como não mais que 120 segundos, como não mais que 60 segundos.

EXEMPLOS

[00157] Os exemplos não limitativos a seguir ilustram diferentes variações da presente invenção. EXEMPLO 1:

PREPARAÇÃO DE COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA

[00158] No presente exemplo, seis comprimidos de desintegração rápida (FDT) com 1 mg de nicotina são preparados com formulações conforme destacado na tabela 1. O comprimido de desintegração rápida é preparado com NBT (bitartrato de nicotina). Perfurador usado: 7,00 mm, circular, concavidade rasa, ferramentas D Peso de comprimido: 100,0 mg. FDT(a) FDT(b) FDT(c) FDT(d) FDT(e) FDT(f) NBT 2,849 2,849 2,849 2,849 2,849 2,849 Celulose - - - 40,175 40,175 40,175 microcristalin a Manitol 81,351 81,351 81,351 40,175 40,175 40,175 Crospovidona 5,0 - - 5,0 - - Croscarmelose - 5,0 - - 5,0 - de sódio Glicolato de - - 5,0 - - 5,0 amido de sódio Hortelã 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Mentol 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Sucralose 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Carbonato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 sódio Dióxido de - - - 1,0 1,0 1,0 silício Estearato de 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 magnésio Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 TABELA 1 – COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA. QUANTIDADES SÃO DADAS EM MG. FDT=COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA.

[00159] As matérias-primas são pesadas a partir de bolsas ou baldes em recipientes de pesagem separados.

[00160] Todos os excipientes são peneirados por uma peneira de 800 micrômetros em uma bandeja de plástico ou aço inoxidável na Seguinte ordem:

• Metade da carga/adoçante em volume • API e todos os outros excipientes, exceto estearato de magnésio • a metade restante da carga/adoçante em volume

[00161] Esses são misturados em um misturador Turbula por 4 a 10 minutos a 25 RPM. Desse modo, lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio é peneirado através de uma peneira de 800 micrômetros na bandeja de mistura, e a lubrificação é conduzida por mistura adicional por 1 a 2 minutos a 25 RPM. O nível de preenchimento da bandeja de mistura é mantido entre 40% e 70%, de acordo com a prática padrão. A mistura de pó lubrificada é transferida para a tremonha de uma máquina de produção de comprimidos.

[00162] Os comprimidos de desintegração rápida são fabricados em uma máquina de escala laboratorial, por exemplo, prensa de comprimido de duas camadas de RIVA Piccola. A máquina de comprimido é comissionada pelo ajuste da profundidade de preenchimento e da força de compressão, assim, o peso e a dureza dos trociscos correspondem aos critérios de aceitação. Uma força de pré-compressão pode ser incluída para evitar a obstrução. Parâmetro Valor-alvo Velocidade 10 a 20 rpm Peso de FDT 100 mg +/- 5% Força de compressão 2 a 8 kN Espessura N/A* Friabilidade (100 rpm) < 1%

[00163] Tabela 2: Parâmetros de início sugeridos. *O projeto das bolsas não é fixo. Tendo em vista que a curvatura impacta na espessura, a espessura não é um alvo fixo nesse momento de desenvolvimento.

[00164] Os critérios de aceitação para friabilidade devem ser cumpridos, assim, a embalagem dos comprimidos de desintegração rápida resultantes é possível, mas, nessa modalidade, a carga e/ou adoçante em volume devem ter compressibilidade relativamente satisfatória e ainda têm desintegração rápida.

[00165] Os comprimidos de desintegração rápida de acordo com a invenção podem compreender agentes de coloração. De acordo com uma modalidade da invenção, os comprimidos de desintegração rápida podem compreender agentes de cor e branqueadores, como corantes do tipo FD&C e lacas, extratos vegetais e frutas, dióxido de titânio e combinações dos mesmos. EXEMPLO 2:

PREPARAÇÃO DE COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA USANDO OS SISTEMAS PRONTOS PARA USO

[00166] Uma outra maneira de preparar os comprimidos de desintegração rápida consistiria no uso de um sistema pronto para uso. Podem ser adequados para a finalidade, porém sem limitação: Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 ou SmartEx100 (Shin Etsu/Harke Pharma). Esses sistemas prontos para uso coprocessaram sistemas em que a carga, o desintegrante, o deslizante ou similar são implementados em uma mistura de pó. Isso poupa o manuseio de vários excipientes e garante a homogeneidade entre excipientes.

[00167] No presente exemplo, cinco comprimidos de desintegração rápida (FDT(g) a FDT(k)) sem nicotina são preparados com os sistemas prontos para uso em formulações conforme destacado na tabela 3A. O comprimido de desintegração rápida é preparado sem NBT (placebo). A adição de nicotina aos comprimidos de desintegração rápida é esperada para influenciar o tempo de desintegração apenas insignificativamente.

[00168] Nesse exemplo, as seguintes condições foram aplicadas. Perfurador usado: 7,00 mm, circular, concavidade rasa, ferramentas B. Peso de comprimido: 100,0 mg. FDT(g) FDT(h) FDT(i) FDT(j) FDT(k) Ludiflash 81,7 - - - - Pearlitol Flash - 81,7 - - - SmartEx QD50 - - 81,7 - - F-Melt - - - 83,7 - ProSolv ODT G2 - - - - 83,7 Hortelã 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 Mentol 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Sucralose 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Carbonato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 sódio Crospovidona 5,0 5,0 5,0 - - Croscarmelose de - - - 3,0 - sódio Glicolato de - - - - 3,0 amido de sódio Estearato de 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 magnésio Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 TABELA 3A – COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA COM DIFERENTES SISTEMAS PRONTOS PARA USO. QUANTIDADES SÃO DADAS EM MG. FDT=COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA.

[00169] Adicionalmente, cinco tabelas de desintegração rápida (FDT(l) a FDT(p)) com nicotina são preparadas com os sistemas prontos para uso em formulações conforme destacado na tabela 3B.

[00170] Nesse exemplo, as seguintes condições foram aplicadas. Perfurador usado: 7,00 mm, circular, concavidade rasa, ferramentas B. Peso de comprimido: 100,0 mg. FDT(l) FDT(m) FDT(n) FDT(o) FDT(p) NBT - - 3,0 3,0 3,0 NPR 6,7 6,7 - - - Ludiflash 75,0 - - - - Pearlitol Flash - 75,0 - - - SmartEx QD50 - - 78,7 - - F-Melt - - - 80,7 - ProSolv ODT G2 - - - - 80,7 Hortelã 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 Mentol 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Sucralose 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Carbonato de 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 sódio Crospovidona 5,0 5,0 5,0 - - Croscarmelose de - - - 3,0 - sódio Glicolato de - - - - 3,0 amido de sódio Estearato de 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 magnésio Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 TABELA 3B – COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO DE

DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA COM DIFERENTES SISTEMAS PRONTOS PARA USO E NICOTINA COMO BITARTRATO DE NICOTINA, NBT OU POLACRILEX DE NICOTINA, NPR (15% DE CARGA DE NICOTINA). QUANTIDADES SÃO DADAS EM MG. FDT=COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA.

[00171] Além disso, quatro comprimidos de desintegração rápida (FDT(1) a FDT(4)) com nicotina são preparados com quantidades variáveis de MCC (celulose microcristalina) como carga, conforme destacado na tabela 3C.

[00172] Nesse exemplo, as seguintes condições foram aplicadas. Perfurador usado: 7,00 mm, circular, concavidade rasa, ferramentas B. Peso de comprimido: 100,0 mg.

FDT(1) FDT(2) FDT(3) FDT(4) Carbonato de 3,0 3,0 3,0 3,0 nicotina-cálcio Celulose 0,0 5,0 10,0 20,0 microcristalina, MCC Manitol 79,7 74,7 69,7 59,7 Crospovidona 5,0 5,0 5,0 5,0 Hortelã 4,4 4,4 4,4 4,4 Mentol 1,5 1,5 1,5 1,5 Sucralose 0,4 0,4 0,4 0,4 Carbonato de sódio 5,0 5,0 5,0 5,0 Estearato de 1,0 1,0 1,0 1,0 magnésio Total 100,0 100,0 100,0 100,0 TABELA 3C – COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO DE

DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA COM QUANTIDADES VARIÁVEIS DE MCC E NICOTINA (1 MG/COMPRIMIDO) SORVIDO EM CARBONATO DE CÁLCIO, (BASE DE NICOTINA LIVRE SINTÉTICA SORVIDA EM CARBONATO DE CÁLCIO EM UMA RAZÃO DE PESO DE 1:2). QUANTIDADES SÃO DADAS EM MG. FDT=COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA.

[00173] Quatro comprimidos de desintegração rápida, FDT(5) a FDT(8), com nicotina são preparados com quantidades variáveis de desintegrante, conforme destacado na tabela 3D.

[00174] Nesse exemplo, as seguintes condições foram aplicadas. Perfurador usado: 7,00 mm, circular, concavidade rasa, ferramentas B. Peso de comprimido: 100,0 mg. FDT(5) FDT(6) FDT(7) FDT(8) NBT 3,0 3,0 3,0 3,0 Manitol 41,7 39,2 41,7 31,7 Celulose 43 43 43 43 microcristalina Crospovidona 0,0 2,5 5,0 a 10,0 Hortelã 4,4 4,4 4,4 4,4 Mentol 1,5 1,5 1,5 1,5 Sucralose 0,4 0,4 0,4 0,4

Carbonato de sódio 5,0 5,0 5,0 5,0 Estearato de 1,0 1,0 1,0 1,0 magnésio Total 100,0 100,0 100,0 100,0 TABELA 3D – COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA com quantidade variável de desintegrante. QUANTIDADES SÃO DADAS EM MG. FDT=COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA.

[00175] Três comprimidos de desintegração rápida, FDT(9) a FDT(11), com nicotina são preparados com tipos variáveis de lubrificantes, conforme destacado na tabela 3E.

[00176] Nesse exemplo, as seguintes condições foram aplicadas. Perfurador usado: 7,00 mm, circular, concavidade rasa, ferramentas B. Peso de comprimido: 100,0 mg. FDT(9) FDT(10) FDT(11) NBT 3,0 3,0 3,0 Celulose microcristalina 5 5 5 Manitol 78,6 77,6 77,6 Crospovidona 5,0 5,0 5,0 Sabor de Eucamentol 2 2 2 Sucralose 0,4 0,4 0,4 Carbonato de sódio 5,0 5,0 5,0 Estearato de magnésio 1,0 - - Estearilfumarato de - 2,0 - sódio Compritol HD5 - - 2,0 Total 100,0 100,0 100,0 TABELA 3E – COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA. QUANTIDADES SÃO DADAS EM MG. FDT=COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA.

[00177] Três comprimidos de desintegração rápida, FDT(12) a FDT(14), com nicotina são preparados, conforme destacado na tabela 3F.

[00178] Nesse exemplo, as seguintes condições foram aplicadas. Perfurador usado: 7,00 mm, circular, concavidade rasa, ferramentas B. Peso de comprimido: 75,0 mg. FDT(12) FDT(13) FDT(14) SmartEx QD 50 60,0 65,0 65,0 Bitartrato de nicotina (NBT) 3,0 3,0 3,0 Carbonato de sódio anidro 5,0 - 5,0 Crospovidona (Kollidon CL-F, BASF) 5,0 5,0 - Pós de hortelã 0,4 0,4 0,4 Sucralose 0,4 0,4 0,4 Aerosil 200 (dióxido de silício) 0,2 0,2 0,2 Estearato de magnésio 1,0 1,0 1,0 Total 75,0 75,0 75,0 TABELA 3F – COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA. QUANTIDADES SÃO DADAS EM MG. FDT=COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA. FDT(13) FOI FEITO SIMILAR AO FDT(12), MAS SEM TAMPÃO. FDT(14) FOI FEITO SIMILAR AO FDT(12), MAS SEM DESINTEGRANTE.

[00179] FDT(12) a FDT(13) foram prensados até uma dureza de 15 a 20 N. FDT (14) foi prensado até uma dureza de 25 a 35 N.

[00180] Uma bolsa oral é preparada compreendendo uma composição em pó, PPC 1, conforme destacado na tabela 3G. A bolsa é feita da seguinte forma.

[00181] O complexo de resina de nicotina usado no presente documento é feito pela mistura de água, nicotina, resina (Amberlite®IRP64) e glicerina. Quando uma solução homogênea for obtida e toda a nicotina tiver sido ligada pela resina de troca iônica, a pressão é reduzida e a mistura obtida é concentrada em vácuo à temperatura elevada produzindo o complexo desejado como um pó. O complexo de resina de nicotina é peneirado.

[00182] Qualquer complexo de resina de troca iônica de cátions (de preferência, uma resina de grau farmacêutico não iônico) pode ser em princípio usado. A resina é capaz de ligar as moléculas aniônicas nos sítios de troca iônica.

[00183] O pó de complexo de resina de nicotina obtido é misturado com uso de um misturador Turbula por 6 minutos (velocidade de 49 rpm) com os ingredientes restantes para obter uma composição de pó final.

[00184] A composição de pó final é preenchida em bolsas (peso de preenchimento alvo 400 mg de pó por bolsa). A seguinte bolsa, feita a partir de papel de fibra longa, é usada.

[00185] O material das bolsas é celulose não tecido vedável a quente, como papel de fibra longa. As bolsas que não estão na forma de tecido de celulose não tecido também podem ser usadas de acordo com a invenção.

[00186] O pó é preenchido em bolsas e é mantido na bolsa por uma vedação.

[00187] Ao incluir quantidades menores de umectantes adicionais, além de, por exemplo, álcoois de açúcar, esses umectantes adicionais são adicionados da mesma maneira que estearato de magnésio. PPC 1 Quantidade de nicotina 3 mg Matéria-prima Teor em porcentagem em peso NPR 4,75 Isomalte GalenIQ 720 45 Eritritol de Zerose TM 40 Carbonato de sódio e. 2,50 Bicarbonato de sódio 4,00

Aromatizante 3,60 Acesulfame-potássio 0,15 Total 100 TABELA 3G – BOLSA DE NICOTINA; NPR É NICOTINA EM RESINA À BASE DE POLACRILEX EM QUE A RESINA É AMBERLITE™ IRP64. BOLSAS CONTÊM 400 MG POR PEÇA.

[00188] A preparação de bolsa de dissolução rápida com resíduo que contém nicotina em resina à base de polacrilex (NPR) ou bitartrato de nicotina (NBT) é preparada compreendendo composições em pó, PPC 2 a 7, conforme destacado na tabela 3H.

[00189] A preparação de bolsa de dissolução rápida sem resíduo que contém nicotina em resina à base de polacrilex (NPR) ou bitartrato de nicotina (NBT) é preparada compreendendo composições em pó, PPC 8 a 13, conforme destacado na tabela 3I.

[00190] As bolsas são feitas da seguinte forma.

[00191] Para PPC 6 e 8 a 10, um método que corresponde àquele usado para PPC 1 foi usado.

[00192] Para PPC 2 a 5, 7 e 11 a 13, o método abaixo foi usado.

[00193] O bitartrato de nicotina xH2O é misturado com uso de um misturador Turbula por 6 minutos (velocidade de 49 rpm) com os ingredientes restantes para obter uma composição de pó final.

[00194] A composição de pó final é preenchida em bolsas (peso de preenchimento alvo 400 mg de pó por bolsa). A bolsa material do exemplo 2, feita de papel de fibra longa, é usada. O pó é preenchido em bolsas e é mantido na bolsa por uma vedação.

[00195] O material das bolsas é celulose não tecido vedável a quente, como papel de fibra longa. As bolsas que não estão na forma de tecido de celulose não tecido também podem ser usadas de acordo com a invenção.

[00196] O pó é preenchido em bolsas e é mantido na bolsa por uma vedação.

[00197] Ao incluir quantidades menores de umectantes adicionais, além de, por exemplo, álcoois de açúcar, esses umectantes adicionais são adicionados da mesma maneira que estearato de magnésio. PPC 2 3 4 5 6 7 Quantidade de 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg nicotina Matéria-prima Teor em porcentagem em peso NPR - - - - 4,75 - NBT 2,14 2,14 2,14 2,14 - 2,14 Isomalte GalenIQ 67,7 - 67,7 - 62,6 67,7 720 Maltitol SweetPearl - 67,7 - 65,2 - - 300 DC Carbonato de sódio 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Bicarbonato de 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 sódio Sabor de hortelã 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 - Mentol 1,00 1,00 1,00 - - - Sabor de eucalipto - - - 3,50 3,50 3,50 Acesulfame-potássio 0,16 0,16 0,16 0,16 0,15 0,16 Fosfato Cálcico 20,00 20,00 - - - - Dibásico anidro DC de carbonato de - - 20,00 20,00 - - cálcio Pó de monoglicerídeos e - - - - 10,00 10,00 diglicerídeos (emulsificante) Óleo vegetal hidrogenado (estado - - - - 10,00 10,00 sólido) Total 100 100 100 100 100 100 TABELA 3H. BOLSA DE NICOTINA; NPR É NICOTINA EM

RESINA À BASE DE POLACRILEX EM QUE A RESINA É AMBERLITE™ IRP64. NBT É BITARTRATO DE NICOTINA. BOLSAS CONTÊM 400 MG POR PEÇA. PPC 8 9 10 11 12 13 Quantidade de 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg 3 mg nicotina Matéria-prima Teor em porcentagem em peso NPR 4,75 4,75 4,75 - - - NBT - - - 2,14 2,14 2,14 Isomalte GalenIQ - 85,1 - - 87,7 - 720 Eritritol de Zerose 85,1 - 87,7 - -

TM Maltitol SweetPearl - - 85,1 - - 87,7 300 DC Carbonato de sódio 2,50 2,50 - - - 2,50 e. Bicarbonato de 4,00 4,00 - - - 4,00 sódio Effer-soda - - 6,50 6,50 6,50 - Sabor de hortelã 2,50 2,50 2,50 - - - Mentol 1,00 1,00 1,00 - - - Sabor de eucalipto - - - 3,50 3,50 3,50 Acesulfame-potássio 0,15 0,15 0,15 0,16 0,16 0,16 Total 100 100 100 100 100 100 TABELA 3I. BOLSA DE NICOTINA; NPR É NICOTINA EM RESINA À BASE DE POLACRILEX EM QUE A RESINA É AMBERLITE™ IRP64. NBT É BITARTRATO DE NICOTINA. BOLSAS CONTÊM 400 MG POR PEÇA.

[00198] Ao adicional adicionalmente estearato de magnésio, isso pode ser usado pela mistura de pó integral durante os últimos poucos minutos da mistura final.

[00199] Conforme descrito abaixo, os comprimidos de acordo com a invenção podem ser feitos de uma ampla faixa de diferentes formulações.

[00200] Conforme pode ser visto na tabela 1, a celulose microcristalina é usada como uma carga. Uma menor quantidade de carga, como celulose microcristalina, também pode ser usada. Os exemplos de cargas utilizáveis incluem carbonato de magnésio e cálcio, sulfato de sódio, calcário moído, compostos de silicato, como silicato de magnésio e alumínio, caolina e argila, óxido de alumínio, óxido de silício, talco, óxido de titânio, fosfatos de mono, di e tricálcio, polímeros de celulose, como madeira, polímeros de amido, fibras e combinações dos mesmos.

[00201] Conforme pode ser visto na tabela 1, o manitol é usado como um adoçante em volume. Os exemplos de adoçantes em volume utilizáveis incluem adoçante com açúcar e/ou adoçante sem açúcar.

[00202] Os adoçantes em volume podem frequentemente suportar o perfil de sabor da formulação.

[00203] Os adoçantes sem açúcar geralmente incluem, porém sem limitação, álcoois de açúcar (também algumas vezes referido como polióis) como sorbitol, eritritol, xilitol, maltitol, manitol, lactitol e isomalte.

[00204] Os adoçantes com açúcar geralmente incluem, porém sem limitação, componentes contendo sacarídeo, como sucrose, dextrose, maltose, sacarose, lactose, sorbose, dextrina, trealose, D-tagatose, açúcar invertido seco, frutose, levulose, galactose, sólidos de xarope de milho, xarope de glicose, xarope de glicose hidrogenada e similares, sozinho ou em combinação. Esses adoçantes com açúcar também podem ser incluídos como um umectante.

[00205] Conforme pode ser visto na tabela 1 e 3A a 3F, crospovidona, croscarmelose sódica e glicolato de amido de sódio são usados como desintegrantes em comprimidos de desintegração rápida. Os exemplos de desintegrantes úteis incluem amido, amido pré-gelatinizado, amido modificado

(incluindo amido de batata, amido de milho, amido 1500, glicolato de amido de sódio e derivados de amido), celulose, celulose microcristalina, alginatos, resina de troca iônica e superdesintegrantes, como celulose reticulada (como carboximetilcelulose sódica), polivinilpirrolidona reticulada (PVP), amido reticulado, ácido algínico reticulado, superdesintegrantes naturais e silicato de cálcio, e combinações dos mesmos.

[00206] Conforme pode ser visto na tabela 1 e 3A a 3G, sucralose é usada como um adoçante de alta intensidade. Os adoçantes de alta intensidade utilizáveis incluem, porém sem limitação, sucralose, aspartame, sais de acesulfame, como acesulfame-potássio, alitame, sacarina e seus sais, ácido ciclâmico e seus sais, glicirrizina, di-hidrocalconas, taumatina, monelina, esteviosídeo e similares, sozinho ou em combinação.

[00207] Conforme pode ser visto na tabela 1 e 3A a 3G, hortelã e mentol são usados como sabores. Os sabores utilizáveis incluem amêndoa, amêndoa amaretto, maça, creme bávaro, cereja preta, semente de gergelim preto, mirtilo, açúcar mascavo, chiclete, caramelo de manteiga, cappuccino, caramelo, cappuccino de caramelo, cheesecake (crosta de biscoito Graham), essências do tipo redhots de canela, algodão- doce, algodão-doce de circo, cravo, coco, café, café claro, chocolate duplo, energético, biscoito graham, suco de uva, maça verde, ponche havaiano (Hawaiian punch), mel, rum jamaicano, uísque de Kentucky, kiwi, koolada, limão siciliano, limão taiti, tabaco, xarope de bordo, cereja ao marrasquino, marshmallow, mentol, chocolate ao leite, moca, Orvalho da Montanha, manteiga de amendoim, nogueira-pecã, hortelã,

framboesa, banana, banana madura, bebida root beer, RY 4, menta-verde, morango, creme doce, tortas doces, adoçante, amêndoa tostada, tabaco, mesclas de tabaco, sorvete de baunilha, cupcake de baunilha, casquinha de baunilha, vanilina, waffle, waffle belga, melancia, chantilly, chocolate branco, gualtéria, amareto, creme de banana, noz preta, amora, manteiga, rum amanteigado, cereja, chocolate avelã, rolinhos de canela, cola, creme de menta, gemada alcoólica, caramelo inglês, goiaba, limonada, alcaçuz, bordo, lasca de chocolate com menta, creme de laranja, pêssego, pina colada, abacaxi, ameixa, romã, bombons e cremes, alcaçuz vermelho, caramelo salgado, banana e morango, morango e kiwi, ponche tropical, tutti-frutti, baunilha ou qualquer combinação dos mesmos.

[00208] De acordo com uma modalidade da invenção, o sabor pode ser usado como mascaramento de gosto para a nicotina.

[00209] Em algumas modalidades da invenção, a formulação compreende agente regulador de pH.

[00210] Em algumas modalidades da invenção, a formulação compreende agente regulador de pH em uma quantidade de 2,7 a 5,7% em peso da dita formulação.

[00211] Em algumas modalidades da invenção, o agente regulador de pH compreende tampão.

[00212] Conforme pode ser visto na tabela 1 e 3A a 3G, carbonato de sódio é usado como um agente de tamponamento. Os agentes de tamponamento utilizáveis incluem carbonato, incluindo monocarbonato, bicarbonato e sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gliconato ou citrato de um metal alcalino, amônio, tampão tris, aminoácidos e misturas dos mesmos. O tampão encapsulado como Effer-soda também pode ser usado.

[00213] Em algumas modalidades, a formulação compreende agente de tamponamento em uma quantidade de 2,7 a 5,7% em peso da formulação.

[00214] O agente de tamponamento pode ser adicionado à formulação juntamente com os ingredientes de comprimido de desintegração rápida solúvel em água.

[00215] Quando o agente de tamponamento é adicionado ao comprimido de desintegração rápida como parte dos ingredientes de comprimido de desintegração rápida solúvel em água, um perfil de pH de acordo com as modalidades da presente invenção pode ser obtido.

[00216] O agente de tamponamento no comprimido pode ser usado para obter os valores de pH desejado na saliva de um comprimido usuário.

[00217] Em algumas modalidades, o agente de tamponamento compreende carbonato de sódio e bicarbonato de sódio, por exemplo, em uma razão de peso entre 5:1 e 2,5:1, de preferência, em uma razão de peso entre 4,1:1 e 3,5:1.

[00218] Um alto agente de tamponamento adequado de acordo com as modalidades vantajosas da presente invenção é o sistema de tampão de carbonato de sódio – bicarbonato de sódio.

[00219] Conforme pode ser visto na tabela 1, dióxido de silício é usado como um deslizante. Outros deslizantes utilizáveis para a formulação também podem ser usados dentro do escopo da invenção.

[00220] Conforme pode ser visto na tabela 1 e 3A a 3G, o estearato de magnésio é usado como um lubrificante. Outros lubrificantes utilizáveis para a formulação também podem ser usados dentro do escopo da invenção.

[00221] Conforme pode ser visto na tabela 3A a 3F, sistemas prontos para uso podem ser usados para preparação de comprimidos. Tipicamente, tais sistemas prontos para uso podem, por exemplo, substituir carga, desintegrante, deslizante ou similar com uma única mistura de pó. Os sistemas prontos para uso adequados para a finalidade, porém sem limitação, incluem Pearlitol Flash (Roquette), Pharmaburst 500 (SPI Pharma), Ludiflash (BASF), ProSolv (JRS Pharma), ProSolv EasyTab (JRS Pharma), F-Melt (Fuji Chemical), SmartEx50 ou SmartEx100 (Shin Etsu/Harke Pharma).

[00222] A fim de obter uma formulação projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e uma formulação projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral uma faixa de parâmetros pode ser ajustada.

[00223] Em primeiro lugar, ao variar a composição, o tempo de desintegração pode ser alterado. O uso de ingredientes com uma alta solubilidade de água pode facilitar um tempo de desintegração diminuído. Um tempo de desintegração menor promove consideravelmente uma rápida liberação de nicotina bem como rápida liberação do agente regulador de pH.

[00224] Particularmente, a inclusão de um desintegrante pode influenciar significativamente o tempo de desintegração, sujeito à composição total. Além disso, ao variar a quantidade e o tipo do desintegrante, o tempo de desintegração pode ser adicionalmente ajustado. Por exemplo, se um comprimido que tem um tempo de desintegração menor for desejado, o teor de desintegrante em porcentagem pode ser aumentado e/ou o tipo de desintegrante pode ser pelo menos parcialmente trocado para um desintegrante mais eficaz.

[00225] Além disso, a diminuição do tamanho de partícula do desintegrante tende a diminuir o tempo de desintegração, provavelmente devido a uma razão entre área e volume de superfície aumentada.

[00226] Além disso, a força de compressão usada em comprimidos compactados se correlaciona significativamente à dureza obtida, de modo que uma alta força de compressão aumente tipicamente a dureza do comprimido obtido. Ao ajustar a dureza de um comprimido, o tempo de desintegração também pode ser influenciado, de modo que uma dureza diminuída gere tipicamente um tempo de desintegração mais curto. Aqui, foi observado várias composições que, ao aplicar a força de compressão correta é possível alcançar um tempo de desintegração abaixo de 60 segundos mediante a administração oral, enquanto uma força de compressão muito alta pode resultar em um tempo de desintegração mais longo acima de 60 segundos. Nesse sentido, nota-se que a força de compressão limite pode variar significativamente, dependendo de outros parâmetros, como composição geral, teor e tipo de desintegrante, etc. Quando, por exemplo, uma certa configuração resulta em uma desintegração muito lenta, uma maneira adicional de ajuste pode consistir em substituir um desintegrante regular com um superdesintegrante, isto é, que facilita a desintegração de uma maneira mais eficaz.

[00227] O aumento da solubilidade em água também pode ser facilitado ao trocar os ingredientes com baixa solubilidade em água com ingredientes que têm maior solubilidade em água. Por exemplo, o uso de álcoois de açúcar como cargas pode ser muito vantajoso na medida em que os álcoois de açúcar têm uma solubilidade em água maior que as cargas alternativas.

[00228] Ademais, quando a formulação é fornecida como um comprimido, o uso de álcoois de açúcar com uma menor compatibilidade leva a um tempo de desintegração menor. A compatibilidade muito baixa pode comprometer a resistência mecânica do comprimido e leva a friabilidade indesejavelmente alta e risco de rachaduras etc.

[00229] Os exemplos adicionais de parâmetros que podem ser ajustados a fim de obter uma formulação projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e uma formulação projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral incluem tamanho e formato do comprimido, quando a formulação é fornecida na forma de um comprimido. Quanto maior o comprimido, maior o tempo de desintegração e, assim, o tempo de liberação da nicotina e agente regulador de pH.

[00230] Por exemplo, em tais modalidades de comprimido, o aumento do nivelamento (por exemplo, quantificado por uma razão entre diâmetro e altura) para um comprimido em formato de disco aumenta tipicamente o tempo de desintegração aumentando-se a superfície-para-volume. Enquanto o comprimido tiver uma resistência mecânica satisfatória, o nivelamento pode ser aumentado.

[00231] Além disso, em tais modalidades de comprimido, a modificação do perfil em corte transversal de um comprimido de tipo convexo para um comprimido de formato côncavo diminui o tempo de desintegração. Nota-se que isso pode, de alguma forma, diminuir a resistência mecânica do comprimido, no entanto, desde que seja satisfatório, buscando a seção transversal côncava pode ajudar a aumentar a desintegração e, desse modo, diminuir o tempo de desintegração.

[00232] Além disso, independente do uso de comprimidos ou formulações em pó, ao usar aglutinantes, por exemplo, para obter uma maior coesão e resistência mecânica do comprimido ou formulação, a quantidade de tais aglutinantes pode ser diminuída tanto quanto possível para obter uma maior taxa de desintegração e, assim, um tempo de desintegração mais curto.

[00233] Além disso, através da adição de um agente de salivação à formulação, uma quantidade de saliva aumentada na proximidade da formulação pode ser facilitada, o que suporta novamente a dissolução e desintegração da formulação para reduzir o tempo de desintegração.

[00234] Um parâmetro adicional que pode ser ajustado consiste na forma de nicotina usada. Se um tempo de liberação rápida de nicotina for desejado, uma forma de nicotina que tem uma rápida liberação de qualquer carreador pode ser usada. O uso de nicotina sem carreador é ainda mais rápido, como nicotina de base livre ou sal de nicotina.

[00235] Além disso, o tipo e a quantidade de lubrificante, se houver, podem ser ajustados para otimizar o tempo de desintegração. Por exemplo, o uso de estearil fumarato de sódio (SSF) leva tipicamente a um tempo de desintegração menor em comparação ao uso de estearato de magnésio MgSt.

[00236] Tipicamente, a formulação compreende ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em adoçantes em volume, cargas, os sistemas prontos para uso, saborizantes, aglutinantes, desintegrante, de acordo com esse documento, superdesintegrantes, auxiliares de formação de comprimidos, agentes antiformação de torta, emulsificantes, antioxidantes, melhoradores, melhoradores de absorção, agentes de tamponamento, adoçantes de alta intensidade, corantes, deslizantes, lubrificantes ou qualquer combinação dos mesmos. Aqui, os auxiliares de formação de comprimidos são usados para comprimidos, mas não para outras formulações em pó. Os melhoradores de absorção podem incluir, por exemplo, agentes reguladores de pH, como agentes de tamponamento e mucoadesivos.

[00237] Em uma modalidade da invenção, o núcleo de comprimido é dotado de um revestimento externo.

[00238] Em uma modalidade da invenção, o dito revestimento externo é selecionado a partir do grupo que consiste em revestimento duro, revestimento mole e revestimento de filme comestível ou qualquer combinação dos mesmos.

[00239] De acordo com uma modalidade da invenção, pelo menos uma parte da nicotina é aderida às partículas de aglutinante seco.

[00240] De acordo com uma modalidade da invenção, uma quantidade de aglutinante seco é usada para aderir nicotina ao adoçante em volume.

[00241] De acordo com uma modalidade da invenção, o dito comprimido de desintegração rápida compreende um ou mais sistemas de entrega de encapsulamento. EXEMPLO 3:

PH IN VIVO

[00242] Os comprimidos de desintegração rápida são projetados para terem um pH in vivo maior que o pH de saliva resultante na boca. Desse modo, pH é medido in vivo, da seguinte forma: pelo menos 6 indivíduos mastigaram uma base de goma livre de tampão por 1 minuto, após isso o pH inicial em uma amostra da saliva de cada um dos indivíduos é medido com um sistema de eletrodo de pH adequado, por exemplo, um eletrodo de aço inoxidável PHW77-SS. Apenas os indivíduos que têm, após mastigar uma base de goma livre de tampão por um minuto, um pH inicial na saliva dentro da faixa de 6,7 e 7,3 são selecionados. Assim, esses indivíduos se qualificam como indivíduos médios.

[00243] Um comprimido é administrado por via sublingual a pelo menos seis indivíduos. Posteriormente, o pH da saliva de cada um dos seis indivíduos é medido em intervalos de tempo específicos. Desse modo, cada valor de pH é a média aritmética de seis medições realizadas em amostras de saliva de seis indivíduos.

[00244] O volume de amostra das amostras de saliva individual pode variar devido ao fato de que o volume de saliva obtido pode ser diferente de cada indivíduo. Essa diferença em volume de amostra não afeta as medições de pH significativamente. Além disso, foi estabelecido por testes apropriados que uma variação de tempo entre as coletas de amostras não altera significativamente o resultado. Isso significa que o valor de pH medido após três minutos não é significativamente afetado pela coleta de uma outra amostra de saliva dos seis indivíduos, por exemplo, após dois minutos ou não. Além disso, foi estabelecido por testes apropriados que o tempo de coleta de uma amostra e o momento de medição não é crítico para o valor medido. No entanto, nas presentes medições, os valores de pH foram medidos nas amostras dentro de no máximo 15 minutos de coleta de amostra.

[00245] Os resultados são mostrados na tabela 3J. pH 10 20 90 DT in vivo s s (s) s FDT (12) (1 mg) 9,3 8,4 20 9,1 FDT (14) (1 mg) 7,4 7,6 210 7,2 FDT (13) (1 mg) 5,3 6,5 20 5,8 Bolsa PPC(1) (3 mg) 7,1 7,3 NA 7,3 Microcomprimido de Nicorette (2 mg) 6,7 6,8 >600 6,8 Trocisco de Menta de Nicotinall (2 6,9 7,1 7,2 >600 mg) Goma de Mascar de Menta de 7,2 7,4 7,6 NA Nicotinall (2 mg) TABELA 3J. PH IN VIVO. MICROCOMPRIMIDO DE NICORETTE (2 MG), TROCISCO DE HORTELÃ DE NICOTINALL (2 MG) e GOMA DE MASCAR DE HORTELÃ DE NICOTINALL (2 MG) FORAM PRODUTOS COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS.

[00246] Conforme pode ser visto a partir da tabela 3J, o pH excede 7,5 para FDT 12 e 13. Para FDT 12, isso ainda se aplica aos 10 e 20 segundos de contato com a saliva oral. FDT(13), feito sem qualquer tampão, não gerou um pH acima de 7,5.

[00247] O aumento necessário em pH da saliva é pelo menos 0,5 a 1,0 unidades de pH. Um pulverizador bucal de nicotina convencional por escolhido para comparação bem como Microcomprimido de Nicorette, Trocisco de Menta de Nicotinall e goma de mascar de Menta de Nicotinell. O pulverizador bucal de nicotina convencional revela também alívio de desejo rápido. O pulverizador bucal de nicotina convencional aumenta o pH na saliva até um máximo de 8,5 de acordo com medições internas. Nenhum dentre Microcomprimido de Nicorette e Trocisco de Menta de Nicotinall resultou em pH acima de 7,2. A goma de mascar de

Menta de Nicotinall não resultou em pH acima de 7,6.

[00248] O volume de amostra das amostras de saliva individual pode variar devido ao fato de que o volume de saliva obtido pode ser diferente de cada indivíduo. Essa diferença em volume de amostra não afeta as medições de pH significativamente.

[00249] Deve ser notado que o pH in vivo seria diferente de um pH in vitro devido ao fato de que o bicarbonato de sódio ácido é normalmente produzido de modo contínuo na saliva neutralizando, por conseguinte, a contribuição alcalina do tampão. Desse modo, o pH obtido in vivo será menor que o medido in vitro, por exemplo, pela dissolução do comprimido em um béquer. EXEMPLO 4:

COMPRIMIDOS DE DESINTEGRAÇÃO DE NICOTINA

[00250] A desintegração in vitro dos comprimidos de desintegração rápida do exemplo 1 e 2 foi executada de acordo com Farmacopeia Europeia 9.0, seção 2.9.1, Desintegração de comprimidos e cápsulas. Conforme descrito nos exemplos, cada lote foi fabricado em vários sublotes de comprimidos em que a força de compressão foi variada e, portanto, os parâmetros de saída como dureza e friabilidade também variarão. Esses parâmetros de saída também têm um impacto na desintegração in vitro. Os resultados, por exemplo, 1, são indicados na tabela 4. Um valor mínimo e um valor máximo para a desintegração medida são determinados e isso é mais ou menos uma função da dureza.

Desintegração Dureza Friabilidade média in vitro Média média (%) (s) (N) Mín (s) Máx (s) Mín Máx Mín Máx (%) (N) (N) (%) FDT(a) 21 24 14 63 0,0 0,3 FDT(b) 23 98 12 50 0,0 0,6 FDT(c) 29 177 14 55 0,0 0,5 FDT(d) 15 177 19 62 0,0 0,0 FDT(e) 13 175 15 45 0,0 0,2 FDT(f) 11 259 14 43 0,0 0,2 TABELA 4 – DESINTEGRAÇÃO IN VITRO, DUREZA, FRIABILIDADE. TEMPO É DADO EM SEGUNDOS.

[00251] A tabela acima deve ser interpretada conforme ilustrado no seguinte exemplo. Ao olhar, por exemplo, FDT(a), o tempo médio mínimo de desintegração de 21 segundos corresponde a um comprimido prensado com força suficiente para obter um comprimido coeso que tem uma dureza média mínima de 14 N e uma friabilidade de 0,3%. De modo similar, o tempo médio máximo de desintegração de 24 segundos corresponde a um outro comprimido prensado com mais força para ter uma dureza média máxima de 63 N. Dessa maneira, o comprimido que tem uma friabilidade média de 0,0% de FDT(a) corresponde ao comprimido que tem uma dureza média de 63 N. Em outras palavras, na tabela 4, FDT(a) se refere a dois comprimidos diferentes prensados em duas pressões diferentes, sendo que a ligação é indicada acima. Isto é, cada linha corresponde a dois comprimidos diferentes, um para valores Mín de tempo de desintegração e dureza e o valor Máx para friabilidade, e um outro para valores Máx de tempo de desintegração e dureza e o valor Mín para friabilidade.

[00252] Os resultados, por exemplo, 2, são indicados na tabela 5.

Desintegração Dureza Média Friabilidade média in vitro (N) média (%) (s) Mín Máx (s) Mín Máx (N) Mín Máx (s) (N) (%) (%) FDT(g) 120 210 17 22 N/A 0,5 FDT(h) 40 80 16 24 0,5 0,8 FDT(i) 10 46 17 22 0,3 0,3 FDT(j) 42 150 17 22 0,7 1,0 FDT(k) 45 201 17 22 0,6 0,9 TABELA 5 – DESINTEGRAÇÃO IN VITRO, DUREZA, FRIABILIDADE. TEMPO É DADO EM SEGUNDOS.

[00253] A tabela acima deve ser interpretada conforme ilustrado na tabela 4 abaixo exemplificativa.

[00254] É visto que a desintegração in vitro pode variar muito entre os comprimidos de desintegração rápida revelados. Através disso, um perfil de desintegração conforme desejado pode ser usado juntamente com um alto pH in vivo (conforme descrito no exemplo 3), através disso, a nicotina pode ser mais usada de modo eficaz. Com mais preferência, um perfil de desintegração in vitro abaixo de 60 segundos é desejado visto que iria garantir uma alta concentração de nicotina combinada com pH in vivo relativamente alto.

[00255] A desintegração in vitro é um método rápido para determinar o tempo e mecanismo para desempenho de comprimido. Mais preferencial ou em combinação, a desintegração in vivo é medida. O tempo de desintegração in vivo é um valor para a desintegração atual do comprimido sublingual sob a língua. Tabelas 6 e 7 destacam os resultados para desintegração in vivo. Desintegração média in vivo (s) Mín (s) Máx (s)

FDT(a) 34 52 FDT(b) 18 27 FDT(c) 37 N/A FDT(d) 42 N/A FDT(e) 46 N/A TABELA 6 – DESINTEGRAÇÃO IN VIVO. TEMPO É DADO EM SEGUNDOS. Desintegração média in vivo (s) Mín (s) Máx (s) FDT(g) 19 40 FDT(h) 13 48 FDT(i) 32 80 FDT(j) N/A 56 FDT(k) N/A 81 TABELA 7 – DESINTEGRAÇÃO IN VIVO. TEMPO É DADO EM SEGUNDOS.

[00256] As tabelas acima 6 a 7 devem ser interpretadas conforme ilustrado na tabela 4 abaixo exemplificativa.

[00257] Conforme reconhecido para a desintegração in vitro, os resultados acima da velocidade de desintegração in vivo podem ser variados entre as formulações reveladas. O tempo de desintegração deve estar completo dentro de 60 segundos a partir do início da desintegração ou, de preferência, mais rápido.

[00258] Visto que a dissolução de bitartrato de nicotina é um processo relativamente rápido, o tempo usado para liberar o teor de nicotina pode ser tomado como o tempo de desintegração da matriz (no presente documento, o comprimido). EXEMPLO 5:

LIBERAÇÃO E ABSORÇÃO DE NICOTINA

[00259] As medições de concentração de nicotina são realizadas da seguinte forma:

[00260] Uma dose dos comprimidos do exemplo 1 e 2 é administrada por via sublingual a pelo menos seis indivíduos. Em intervalos de tempo especificados, a saliva é coletada. O experimento é repetido. Desse modo, cada valor de concentração de nicotina é a média aritmética de 12 medições, isto é, realizadas em amostras de saliva de seis indivíduos vezes 2. A concentração de nicotina de saliva é analisada em HPLC após a extração em tampão relevante.

[00261] Os resultados são mostrados nas tabelas 8A a 8C. Tempo de medição a partir do contato inicial com saliva oral [segundos] 10 20 90 Concentração de nicotina [mg/ml] 2 mg de trocisco de menta 0,06 0,05 0,10 de Nicotinall 1 mg de FDT (12) 0,52 0,59 0,52 1 mg de FDT (13) 0,74 0,66 0,66 1 mg de FDT (14) 0,36 0,39 0,33 3 mg de Bolsa PPC 1 0,04 0,07 0,17 Microcomprimido de 0,03 0,05 0,13 Nicorette 2 mg Goma de Mascar de Menta de 0,02 0,04 0,18 Nicotinall (2 mg) TABELA 8A. QUANTIDADE DE NICOTINA NA SALIVA. N/A = NÃO APLICÁVEL (NÃO AVALIADO) Tempo de medição a partir do contato inicial com saliva oral [segundos] 10 20 90 Concentração de nicotina [mg/ml] 2 mg de trocisco de menta 1,90 1,91 1,85 de Nicotinall

Tempo de medição a partir do contato inicial com saliva oral [segundos] 10 20 90 1 mg de FDT (12) Nenhum Nenhum Nenhum resíduo resíduo resíduo 1 mg de FDT (13) Nenhum Nenhum Nenhum resíduo resíduo resíduo 1 mg de FDT (14) N/A N/A Nenhum resíduo 3 mg de Bolsa PPC 1 N/A N/A 1,09 Microcomprimido de 1,90 1,87 1,77 Nicorette 2 mg Goma de Mascar de Menta 1,98 1,96 1,72 de Nicotinall (2 mg) TABELA 8B. QUANTIDADE DE NICOTINA NO RESÍDUO. N/A = NÃO APLICÁVEL (NÃO AVALIADO) Tempo de medição a partir do contato inicial com saliva oral [segundos] 10 20 90 Absorção de nicotina [% em peso] 2 mg de trocisco de menta de 2 2 3 Nicotinall 1 mg de FDT (12) 48 41 48 1 mg de FDT (13) 26 34 35 1 mg de FDT (14) N/A N/A 67 3 mg de Bolsa PPC 1 N/A N/A 58 Microcomprimido de Nicorette 4 4 5 (2 mg) Goma de Mascar de Menta de 0 0 5 Nicotinall (2 mg) TABELA 8C. ABSORÇÃO DE NICOTINA. N/A = NÃO APLICÁVEL (NÃO AVALIADO)

[00262] Conforme pode ser visto a partir das tabelas 8A a 8C, as formulações da invenção forneceram absorção muito alta, acima de 40% ou ainda acima de 50%. Além disso, visto que FDT 1 e 2 são comparáveis, apenas aquele FDT 2 não contém tampão, o efeito de inclusão do tampão pode ser observado. Nota-se que FDT1 tem uma absorção final que é significativamente maior que FDT2, ilustrando como a inclusão de tampão aumenta a absorção de nicotina. Além disso, observa- se que a absorção de nicotina é mais ou menos constante nos tempos de 10 segundos, 20 segundos e 90 segundos, ilustrando como o tempo de desintegração (cerca de 10 segundos para FDT 1) é o fator limitante, e que o tempo para a liberação de nicotina após a desintegração bem como o tempo para absorção de nicotina é desprezível para as presentes composições.

[00263] Os comprimidos do exemplo 1 e 2 são altamente adequados para obter formulações de nicotina orais sólidas para alívio de desejo de nicotina de início rápido que compreende nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral. EXEMPLO 6: AVALIAÇÃO de COMPRIMIDOS DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA -

QUEIMAÇÃO

[00264] Em geral, os experimentos revelaram que os comprimidos de desintegração rápida de nicotina de acordo com a invenção resultam em alta eficiência de absorção de nicotina na corrente sanguínea para um usuário de comprimido de desintegração rápida. Com tal rápida integração, o alto valor de pH combinado com alta concentração de nicotina, apenas uma menor parte da nicotina é engolida pelo usuário em vez de entrar no sistema sanguíneo, resultando, através disso, no alívio rápido de desejo.

[00265] Quando o pH na boca é alto, a nicotina é usada de uma maneira muito eficaz. No entanto, um teor de pH muito alto na saliva dos usuários de comprimido de desintegração rápida pode não ser desejável, visto que o valor de pH altamente alcalino resulta em problemas com irritação e queimação do tecido sublingual.

[00266] Consequentemente, os comprimidos de desintegração rápida da invenção são, de fato, adequados visto que fornecem uma utilização eficaz de nicotina e ao mesmo tempo são agradáveis para o usuário, isto é, com efeitos colaterais indesejados claramente diminuídos, de acordo com esse documento particularmente, assim chamados de queimação de nicotina na garganta.

[00267] A avaliação de sensação de queimação da garganta é realizada conforme descrito a seguir.

[00268] A queimação de nicotina foi avaliada por um painel de teste de 7 avaliadores treinados. Após a calibração ao mascar duas gomas de mascar contendo nicotina padrão com intensidade de queimação “conhecida”, cada avaliador avalia a sensação de queimação na garganta em uma escala de 1 a 15, em que 15 é a queimação mais intensa. Cada avaliador avalia todas as amostras duas vezes. As avaliações são notadas pelos períodos de tempo indicados. Os valores médios são calculados. Tempo [segundos] 145 295 505 Classificação de queimação (1 a 15) FDT (12) 3,5 1,8 0,8 FDT (14) 6,6 4,5 2,7 Goma de Mascar de Menta de 4,6 4,6 3,4 Nicotinall (2 mg)

Trocisco de Menta de Nicotinall 4,8 4,9 4,2 (2 mg) Microcomprimido de Nicorette (2 6,4 5,9 5,5 mg) TABELA 9. AVALIAÇÃO SENSORIAL DE QUEIMAÇÃO NA

GARGANTA EXEMPLO 7 – ATENUAÇÃO DO DESEJO DE NICOTINA

[00269] O desejo de nicotina atenuação foi testado usando um painel de três usuários que avaliam todas as amostras duas vezes. Cada usuário anotou o tempo desde a administração oral até o alívio de desejo, isto é, a sensação do efeito de nicotina na cabeça. Os tempos médios para FDT (12) e FDT (14) e três produtos comercialmente disponíveis são indicados na tabela 10. Trocisco Microcompr Goma de Mascar de Menta imido de Tempo FDT de Menta de de Nicorette antes da FDT (12) (14) Nicotinall (2 Nicotina (2 mg) atenuação mg) ll (2 mg) Média 240 300 560 480 400 TABELA 10. TEMPO ANTES DA ATENUAÇÃO.

[00270] Conforme pode ser visto a partir da tabela 10, atenuação significativamente mais rápida foi obtida em comparação aos produtos comercialmente disponíveis.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA PARA ALÍVIO DE DESEJO DE NICOTINA DE INÍCIO RÁPIDO, caracterizada por compreender nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral.

2. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com a reivindicação 1, sendo a formulação caracterizada por compreender nicotina em uma quantidade de pelo menos 0,5 mg.

3. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, sendo a formulação caracterizada por ser projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral.

4. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, sendo a formulação caracterizada por ser projetada para liberar o teor de nicotina em um período entre 10 e 40 segundos em contato com a saliva oral.

5. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, sendo a formulação caracterizada por compreender o dito agente regulador de pH em uma quantidade de pelo menos 2,7% da formulação.

6. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, sendo a formulação caracterizada por ser projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 40 segundos em contato com a saliva oral.

7. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo teor de agente regulador de pH ser liberado antes do teor de nicotina.

8. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por pelo menos 50% em peso do teor de agente regulador de pH serem liberados antes de 50% em peso do teor de nicotina.

9. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sendo a dita formulação de nicotina oral caracterizada por ser fornecida em um comprimido de desintegração por via oral.

10. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, sendo a dita formulação de nicotina oral caracterizada por ser fornecida em um comprimido de desintegração por via oral sublingual.

11. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, sendo a formulação caracterizada por ser projetada para se desintegrar em um período de menos de 60 segundos mediante a administração oral.

12. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, sendo a formulação caracterizada por ser projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva em um período de menos de 90 segundos mediante a administração oral.

13. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, sendo a dita formulação de nicotina oral caracterizada por ser fornecida como uma formulação em pó.

14. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, sendo a dita formulação de nicotina oral caracterizada por ser fornecida em uma bolsa.

15. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pela dita nicotina ser fornecida como sal de nicotina.

16. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo sal de nicotina ser selecionado a partir de ascorbato de nicotina, aspartato de nicotina, benzoato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloreto de nicotina (por exemplo, cloridrato de nicotina e dicloridrato de nicotina), citrato de nicotina, fumarato de nicotina, gensitato de nicotina, lactato de nicotina, mucato de nicotina, laurato de nicotina, levulinato de nicotina, malato de nicotina perclorato de nicotina, piruvato de nicotina, salicilato de nicotina, sorbato de nicotina, succinato de nicotina, cloreto de nicotina e zinco, sulfato de nicotina, tosilato de nicotina e hidratos dos mesmos (por exemplo, cloreto de nicotina e mono-hidrato de zinco).

17. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo sal de nicotina compreender bitartrato de nicotina.

18. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pela dita nicotina ser fornecida como base de nicotina livre.

19. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pela dita nicotina ser fornecida como um complexo entre nicotina e uma resina de troca iônica.

20. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo dito complexo entre nicotina e a resina de troca iônica ser nicotina em resina à base de polacrilex (NPR).

21. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pela dita nicotina ser fornecida em associação com um ácido graxo.

22. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pela dita nicotina ser fornecida em complexo iônico com pelo menos um polímero aniônico solúvel em água mucoadesivo.

23. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pela dita nicotina ser fornecida como uma nicotina sintética.

24. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, sendo a formulação caracterizada por fornecer uma concentração de saliva de pico de nicotina maior que 0,3 mg/ml e um pH de saliva de pico maior que 8 durante os primeiros 120 segundos mediante a administração oral.

25. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, sendo a formulação caracterizada por fornecer uma concentração de saliva de pico de nicotina maior que 0,5 mg/ml e um pH de saliva de pico maior que 8 durante os primeiros 120 segundos mediante a administração oral.

26. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, sendo a formulação caracterizada por ser projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva oral em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, e em que pelo menos 40% em peso da nicotina são absorvidos através da mucosa oral.

27. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, sendo a formulação caracterizada por ser projetada para o teor de nicotina se dissolver na saliva oral em um período menor que 90 segundos mediante a administração oral, e em que pelo menos 50% em peso da nicotina são absorvidos através da mucosa oral.

28. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, sendo a dita formulação caracterizada por compreender adicionalmente um desintegrante.

29. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, sendo a formulação caracterizada por compreender o desintegrante em uma quantidade de 1 a 10% em peso da formulação.

30. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo desintegrante ser selecionado a partir de amido, amido pré-gelatinizado, amido modificado (incluindo amido de batata, amido de milho, amido 1500, glicolato de amido de sódio e derivados de amido), celulose, celulose microcristalina, alginatos, resina de troca iônica e superdesintegrantes, como celulose reticulada (como carboximetilcelulose sódica), polivinilpirrolidona reticulada (PVP), amido reticulado, ácido algínico reticulado, superdesintegrantes naturais e silicato de cálcio e combinações dos mesmos.

31. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizada pelo desintegrante compreender polivinilpirrolidona reticulada.

32. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizada por pelo menos 50% em peso da polivinilpirrolidona reticulada terem um tamanho de partícula abaixo de 50 micrômetros.

33. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizada por pelo menos 25% em peso da polivinilpirrolidona reticulada terem um tamanho de partícula abaixo de 15 micrômetros.

34. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, sendo a formulação de nicotina oral sólida caracterizada por ser fornecida como um comprimido que tem um peso de 25 a 200 mg, como 50 a 150 mg, como 70 a 120 mg, como cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.

35. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, sendo a formulação de nicotina oral sólida caracterizada por ser fornecida como uma formulação em pó em uma quantidade de 100 a 800 mg, como 200 a 600 mg, como cerca de 400 mg.

36. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, sendo a formulação caracterizada por compreender estearil fumarato de sódio (SSF) como um lubrificante.

37. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, sendo a formulação caracterizada por compreender celulose microcristalina em uma quantidade de 1 a 10% em peso da formulação.

38. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, sendo a formulação caracterizada por compreender manitol como um adoçante em volume.

39. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizada pela composição compreender adicionalmente uma quantidade de uma composição insolúvel.

40. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pela composição insolúvel compreender pelo menos um selecionado a partir de fosfato cálcico dibásico, DC de carbonato de cálcio, pó de monoglicerídeos e diglicerídeos, óleo vegetal hidrogenado e combinações dos mesmos.

41. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 40, caracterizada pela quantidade da composição insolúvel ser entre 5 e 50% em peso da formulação, como entre 10 e 30% em peso da formulação.

42. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA PARA USO NA ATENUAÇÃO DO DESEJO DE NICOTINA, caracterizada por compreender nicotina e um agente regulador de pH, em que a formulação é projetada para liberar o teor de nicotina em um período de 90 segundos em contato com a saliva oral e a formulação é projetada para liberar o teor de agente regulador de pH em um período de 60 segundos em contato com a saliva oral.

43. FORMULAÇÃO DE NICOTINA ORAL SÓLIDA, de acordo com a reivindicação 42 e Conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizada por ser para uso na atenuação do desejo de nicotina.

44. MÉTODO DE ATENUAÇÃO DO DESEJO DE NICOTINA, caracterizado por administrar uma quantidade eficaz da dita formulação de nicotina oral sólida, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43.

45. BOLSA ORAL, caracterizada por compreender uma composição em pó, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43.

46. BOLSA ORAL, de acordo com a reivindicação 45, sendo a bolsa caracterizada por compreender a composição em pó em uma quantidade de 100 a 800 mg, como 200 a 600 mg, como cerca de 400 mg.