CN104053431A - 从口香糖中释放烟碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从压缩口香糖片中释放烟碱的方法，其中所述口香糖片包含两个模块，第一模块包含烟碱和片材料，第二模块包含胶基和烟碱。

Description

从口香糖中释放烟碱的方法
技术领域
本发明涉及从压缩口香糖片中释放烟碱的方法和相应产品。
背景技术
口香糖被用作烟碱的载体已经有几十年了。使用口香糖作为载体的原因是，如果将烟碱与口香糖混合，在烟碱的释放方面咀嚼具有有利性能。数篇文献公开了不同的方法来改进口香糖中的烟碱以确保逐步稳定地释放烟碱以及通过口腔黏膜有效转移烟碱二者。因而通过口腔中的吸收将烟碱递送到血流。
与所有上述公开内容相关的一个常见缺点是保持烟碱口香糖的使用者使用口香糖作为香烟的替代物，如果使用者无法获得即时的预期益处，则这些使用者倾向于更喜欢香烟而不是更健康的替代物烟碱口香糖。
发明内容
根据本发明规定可获得的烟碱释放非常适合于缓减烟瘾，因此更加吸引使用者通过烟碱口香糖获得期望剂量的烟碱而不是通过吸烟获得所述剂量。
本发明涉及从压缩口香糖片中释放烟碱的方法，
所述口香糖片包含两个模块，
第一模块包含烟碱和片材料，
第二模块包含胶基和烟碱，并且
其中所述口香糖片的使用者进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的所述第一模块，然后
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分。
根据本发明，在两个阶段烟碱从口香糖转移：初始第一阶段，烟碱在使用者口腔中的吸收非常高效并提供快速释放而不浪费太多释放的烟碱；以及第二阶段，当使用者咀嚼口香糖时通过口香糖释放的烟碱提供烟碱。
第一时间段期间第一模块可完全或不完全溶解。重要的是使用者使用第一时间段溶解一部分或全部第一模块，以在第一时间段期间获得烟碱的诱人并且快速的吸收。
根据本发明，烟碱的初始释放快速，但是其也具有延缓因素即溶解，其确保烟碱不过于快速地从口香糖中释放，从而有效地迂回于口腔中。
可通过使用者的物理动作或多或少地促进溶解。因此使用者可例如将所述片保持在口腔中，如果第一层是例如融化片，使用者可例如在第一时间段中吮吸所述片，使用者可在第一时间段中舔所述片等。
通过根据本发明规定给出的实施获得的非常吸引人的益处在于：现在第一时间段有益于快速释放烟碱和有利吸收烟碱二者，其优于当常规提供和使用口香糖的可溶解的较大部分时获得的吸收。
根据本发明的规定，应在第一时间段期间进行溶解而不咀嚼。
根据本发明的规定重要的是，第一时间段期间的溶解在空腔中发生。如果口香糖片的第一模块不附着于第二模块上，也称为口腔分散片或片部分。
在本发明的一个实施方案中，所述口香糖片的使用者进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的所述第一模块，由此释放包含在所述第一模块中的烟碱，
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，由此释放包含在所述第二模块中的烟碱。
根据本发明的一个有利实施方案，第一时间段主要涉及包含在所述口香糖片的易溶解部分中的烟碱的释放，第二时间段主要涉及包含在所述口香糖的难以在口腔中溶解的部分中的烟碱的释放，难以在口腔中溶解是由于包含在模块中的胶基的存在。
很明显在本发明的范围内可发生一些“交叉释放”，即，少量包含在第二模块中的烟碱可在第一时间段期间释放，如果使用者开始咀嚼口香糖片时第一模块依然有一部分被留下，那么这部分包含在口香糖的第一模块中的烟碱可在第二时间段期间被吸收。但是，如果发生这种情况，施用第一模块作为在第一时间段期间的烟碱吸收的主要来源并且施用第二模块作为在第二时间段期间的烟碱吸收的主要来源的益处应通过设置合适的第一时间段和第二时间段来保持。如果使用者因为一些原因在第一时间段期间咀嚼，相同方面应也应予考虑。在第一时间段期间在口腔中吸收的烟碱的主要来源依然应是包含在所述片的可溶解部分即第一模块中的烟碱。
在本发明的一个实施方案中，所述口香糖片的使用者进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的第一模块，
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，
其中步骤(a)至(c)在与所述口香糖片一起提供给使用者的说明书中定义。
根据一个有利实施方案，可根据与所述口香糖片一起给予的说明书指导使用者使用所述口香糖片。
这种沟通第一时间段和任选的第二时间段的方式的益处是可由生产商定义第一时间段以适合于特定的口香糖片。换言之，生产商可稍微更自由地设计第一模块并且专用于特定任务，因为可改变第一时间段以适合于不同种类的第一模块。
也可直接通过包含或包括在容纳口香糖片的包装中的说明书来将指示传达给使用者。合适的手段可包括印刷在包装中或包装外的镶嵌式说明。或者，可仅通过容纳口香糖片的包装上或包装中对特定信息源如网址的引用来给出说明。
在本发明的一个实施方案中，第一时间段是使用者在口腔中溶解口香糖片的第一模块所花费的时间。
使用者必须溶解口香糖片的第一模块的第一时间段的应用表现为非常直觉地施用口香糖，因为在这种情况下只要有大量第一模块留下，使用者就必须溶解口香糖的第一模块。随后，使用者可感觉到口腔中第一模块已经溶解或几乎溶解并直觉地引起咀嚼口香糖的剩余部分，并且只要有一些第一模块留下，就克制不要咀嚼。
在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续至少2秒，优选至少5秒，更优选至少10秒。
在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续10秒至240秒。
在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续15秒至180秒。
在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续20秒至40秒。
根据本发明的一个有利实施方案，使用者在口腔中溶解口香糖的可溶解部分的第一时间段应比例如咀嚼和吞咽常规口香糖的大部分包衣或者咀嚼和吞咽多层片的片层所花费的时间长，以延长初始溶解阶段并导致更好地在口腔中摄取烟碱，但是另一方面，也确保获得用于缓减烟瘾的初始迫切需求。
在本发明的一个实施方案中，第一时间段由当使用者将口香糖片保持在口腔中时使用者溶解第一模块的全部或一部分所花费的时间来确定。
根据本发明的一个有利实施方案，将给予使用者功能说明或相对说明而不是由秒或分钟定义的绝对说明。在这样的实施方案中，将指导使用者例如在口腔中溶解所述片直到一些物理或使用者可感知的情形发生，然后开始咀嚼所述片的剩余部分。这样使用的例子可包括例如使用者吮吸、舔或仅保持所述口香糖片在口腔中直到例如第一模块已经溶解或基本溶解或者例如直到发生味道的改变。当大部分第一模块溶解时，第一可感知参考点即开始咀嚼是简明的。味道改变的其他非限制性例子可通过例如具有整合在第一模块内部的另外的模块来获得，其中所述另外的模块包含的风味不同于第一模块中的风味。可在口香糖片中或口香糖片上应用其他措施来以相关术语指导使用者而非绝对地定义第一时间段。
在本发明的一个实施方案中，所述第二时间段持续至少10秒，优选至少60秒，更优选至少4分钟。
在本发明的一个实施方案中，所述第二时间段持续5分钟至30分钟。
根据本发明的一个有利实施方案，所述第二时间段应足以保持在相对长的时间间隔内足够高地从口香糖片(主要从第二模块)中吸收烟碱。为此，这种稳定并且相对长的释放和通过口腔的吸收可通过已知的烟碱口香糖制剂而获得。
在本发明的一个实施方案中，第一时间段比第二时间段短。
在本发明的一个实施方案中，包含胶基和烟碱的所述第二模块通过压缩颗粒形成，至少一部分压缩颗粒包含胶基。
在本发明的一个实施方案中，包含胶基的压缩颗粒还包含口香糖成分。
在本发明的一个实施方案中，至少一部分包含在第二模块中的烟碱在制粒之前被混合在包含胶基的压缩颗粒中。
在本发明的一个实施方案中，至少一部分包含在第二模块中的烟碱包含在不具有胶基的压缩颗粒中。
在本发明的一个实施方案中，第二模块中的烟碱是经缓冲的。
在本发明的一个实施方案中，压缩口香糖片包含0.01-50％的量的缓冲剂。
在本发明的一个实施方案中，第二模块的一部分包括包含一种或更多种口香糖成分的压缩颗粒，所述口香糖成分选自：填充型甜味剂(bulksweetener)、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂，或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，所述胶基包含两种或更多种选自以下的成分：弹性体、弹性体增塑剂、树脂、聚乙酸乙烯酯、氢化树脂、多萜树脂、填料、氢化淀粉水解产物、脂肪和蜡，或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，所述口香糖成分选自填充型甜味剂、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、高强度甜味剂、着色剂，或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，填充型甜味剂选自可直接压缩甜味剂，例如山梨糖醇。
在本发明的一个实施方案中，包含烟碱和片材料的第一模块由片材料和包含烟碱颗粒的压缩颗粒形成。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的至少一部分颗粒还包含口香糖成分。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的至少一部分颗粒还包含选自以下的口香糖成分：填充型甜味剂、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、高强度甜味剂、着色剂，或其任意组合。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的填充型甜味剂具有低压缩性。
在本发明的一个实施方案中，第一模块的至少一部分填充型甜味剂选自压缩性比第二模块的可压缩填充型甜味剂的压缩性低的可压缩甜味剂。
根据本发明的一个优选实施方案，第一模块应在使用者的口腔中溶解而不咀嚼所述模块。
在本发明的一个实施方案中，第一模块当被放在口腔中时易受唾液影响。
在本发明的一个实施方案中，第一模块是快速崩解模块，并且包含快速崩解片(FDT)中常用的组分。
在本发明的一个实施方案中，第一模块包含烟碱的压缩颗粒和片材料，其中片材料包括黏膜粘附剂和/或崩解剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块应被设计成比压缩口香糖的标准片剂模块更快地溶解/崩解。可应用特定措施，例如本领域中已知的崩解剂。其他措施例如选择第一模块中施用的填充型甜味剂以达到目的也是吸引人的。为此，可施用许多不同的填充型甜味剂。
在本发明的一个实施方案中，第一模块不含胶基。
根据本发明的一个优选实施方案，第一模块应在口腔中基本可溶解，这种溶解性可通过在可溶解部分中不使用或使用极少的胶基来获得。
在本发明的一个实施方案中，第一模块中胶基的含量小于第一模块的10重量％。
在本发明的一个实施方案中，第一模块中的烟碱是经缓冲的。
在本发明的一个实施方案中，第一模块中的烟碱是未经缓冲的。
在本发明的一个实施方案中，第一模块中的烟碱是未经缓冲的，并且其中第二模块中的烟碱是经缓冲的。
在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块中的烟碱类型不同。
在本发明的一个实施方案中，包含在口香糖片中的烟碱包括以盐形式添加的烟碱，例如重酒石酸烟碱、邻苯二甲酸烟碱(nicotine pftalate)、烟碱离子交换树脂复合物(nicotine polacrilex)、硫酸烟碱、酒石酸烟碱、柠檬酸烟碱或乳酸烟碱。
在本发明的一个实施方案中，包含在第一模块中的烟碱包括烟碱盐。
在本发明的一个实施方案中，包含在第二模块中的烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱。
在本发明的一个实施方案中，包含在第一模块中的烟碱包括烟碱盐，并且其中包含在第二模块中的烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱。
在本发明的一个实施方案中，包含在第一模块中的烟碱包括烟碱盐，其中包含在第二模块中的烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱，并且其中包含在第二模块中的烟碱是经缓冲的。
在本发明的一个实施方案中，包含在第二模块中的烟碱包括与无机填料结合的烟碱。
在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块二者都包含香味剂和甜味剂。
根据本发明一个非常优选的实施方案，这两种模块都应包含甜味剂和香味剂以便在第一时间段和第二时间段二者期间都给予使用者愉快的体验。
在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块中施用的甜味剂的压缩性不同，其中第一模块中甜味剂的压缩性低于第二模块中甜味剂的压缩性。
在本发明的一个实施方案中，口香糖片的模块是层的形式。
根据多个实施方案，所述模块可以以不同的方式成形。但是，根据本发明，术语“模块”应理解为独立的可识别部分，即，不仅仅是例如粉末混合物中的单个颗粒。因此，模块是指具有至少3mm3(优选更高)体积的成分。
在本发明的一个实施方案中，口香糖具有一个或更多个另外的模块。
在本发明的一个实施方案中，第二模块封装在第一模块中。
在本发明的一个实施方案中，第二模块是非封装的。
根据本发明的一个优选实施方案，第一模块应可直接接近口腔中的唾液，由此确保可进行初始溶解而无初始咀嚼。
在本发明的一个实施方案中，压缩口香糖片的第一模块和第二模块形成至少两个独立的粘结压缩模块。
在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块在两个压缩步骤中压缩。
集合两个模块的方式可以是初始压缩片剂模块即第一模块，然后在另一个的顶部压缩含有胶基的模块即第二模块，由此也集合了这两个模块。
在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块在一个压缩步骤中压缩。
集合两个模块的另一种方式也可简单地在一个压缩步骤中压缩第一模块和第二模块，由此在同一步骤中获得对模块的压缩和集合。
在本发明的一个实施方案中，所述压缩口香糖片包含至少一个另外的模块。
所述口香糖片基本上除了第一模块和第二模块外还可包含一个或多个另外的模块，只要机械设置第一模块和第二模块以用于促进第一溶解阶段并导致在第一时间段中在使用者的口腔中吸收来自第一模块的烟碱，以及促进第二咀嚼阶段并导致在第二时间段中在使用者的口腔中吸收来自第二模块的烟碱。
此外，本发明涉及包含至少两个口香糖片的口香糖集合，所述口香糖片包含两个模块；
第一模块包含烟碱和片材料，
第二模块包含胶基和烟碱，
所述口香糖集合还包含给所述口香糖片的使用者的说明书，
所述说明书指导所述口香糖片的使用者来进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的第一模块，由此释放包含在所述第一模块中的烟碱，然后
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，由此释放包含在所述第二模块中的烟碱。
在本发明的一个实施方案中，所述口香糖集合包括容纳在包装中的口香糖片。
在本发明的一个实施方案中，所述口香糖集合包括容纳在包装中的口香糖片，所述包装包括泡罩包装、塑料容器、袋或盒。
在本发明的一个实施方案中，所述说明书容纳在所述包装中或附在所述包装上。
在本发明的一个实施方案中，附在所述包装上或容纳在所述包装中的信息向使用者指示信息的来源，其中所述说明书涉及容纳在所述包装中的所述口香糖集合。
此外，本发明涉及口香糖集合，其中说明书参照本文定义的任何规定。
在本发明的一个实施方案中，所述口香糖片是本文定义的口香糖片。
具体实施方式
图1说明了一些基本理解，其可用于解释本发明的一些相关特征。
该图示出了参考时间的轴T。
如图的左边描述的，时间T从t＝0开始，并且由使用者将如本申请所述的口香糖放入口腔中的时间来确定。
在第一时间段T溶解中，使用者溶解口香糖片的可溶解部分，而优选地不咀嚼所述片。
原则上，时间尺度说明溶解阶段的起始时间可晚于使用者将口香糖片放入口腔中的时间t＝0。实际上t＝0，即，使用者将口香糖片放入口腔中的时间，将通常是口香糖片在使用者的口腔中开始溶解，由此开始第一时间段。起始时间可偏离t＝0，只要溶解阶段即第一时间段导致从口香糖片中大量释放烟碱。
在第二时间段T咀嚼中，使用者咀嚼口香糖片的剩余部分。来自口香糖片的可溶解部分的任选剩余物随后将与口香糖的不可溶解部分一起被咀嚼。
在两个阶段期间烟碱的释放量可取决于第一模块和第二模块中包含的烟碱的量和种类等许多因素。
烟碱从第二模块中的释放和吸收将极大地作为现有技术的烟碱口香糖来确定，其中根据某些确定的释放曲线并借助合适的口香糖结构和制剂来获得烟碱的释放。另外，还可借助对于待释放颗粒进行包衣来调节这些释放。
从第一模块释放和吸收的烟碱的量更关键并且可强烈地依赖于是否指示使用者适当地使用口香糖，即，使用者在第一时间段期间应避免咀嚼口香糖，然后在特定时间段之后开始咀嚼。如果使用者过早开始咀嚼，很大一部分来自第一模块的烟碱可由于口腔中差的吸收而被吞咽。由于烟碱在被吞咽时可导致不良胃肠道症状，例如打嗝和恶心，所以应很好地指导使用者使用口香糖。如此错误地使用口香糖片的另一个副作用是昂贵的烟碱被简单地浪费，这是因为被消化的一部分烟碱几乎没有预期效果。
应注意的是未定义Y轴。因为Y轴仅用于说明在两个时间段期间未公开量的烟碱从口香糖片中释放。所述图未给出关于随时间或在总量中的有效量的任何基本信息。这将取决于口香糖片的模块/层、胶基结构等中烟碱的含量。
以下实施例是本发明的具体实施方案。
实施例
实施例1
胶基的制备和颗粒的制备
制备含有吸收增强剂的胶基，并制备不含吸收增强剂的胶基。如下表1中概括的组合物所示，施用增强剂如pH控制剂。
表1：胶基组合物。量以每一种组合物的重量百分比给出。
如下制备胶基：首先，将弹性体、聚乙酸乙烯酯、填料和碳酸钠添加到加热(约120℃)并运转的z型叶片混合器中。在混合约20分钟后，将天然树脂添加到运转的混合器中并继续混合约5分钟，然后添加更多天然树脂。继续混合约5分钟后，将乳化剂和更多弹性体添加到运转的混合器中，继续混合约5分钟，然后将软化剂和抗氧化剂添加到运转的混合器中。继续混合约半小时至1小时，将最终的胶基块从混合器中倒入涂覆盘或内衬盘中，挤出或浇铸成任意期望形状。本领域技术人员将认识到可对上述程序进行许多改变。
为了将胶基形成为颗粒，将制备的胶基直接或以丸粒形式转移到挤出机(此处为Leistritz ZSE/BL360kw104，可获自Leistritz GmbH，Germany)中，其通过模板将胶基挤出到液体填充室(此处为制粒机A5PAC6，可获自GALA GmbH，Germany)中。挤出机和制粒机的描述可在例如WO2004/098305中发现，其通过引用并入本文。
将已经制备的胶基组合物添加在挤出机的第一入口。将为胶基的约3重量％的量的薄荷脑香味剂给至第二入口并混合到挤出机中的胶基组合物中。可省略薄荷醇的添加以形成完全基于已经制备的胶基的胶基颗粒。但是，通过添加额外成分如上述或其他的香味剂或添加剂，可获得味道和质地改进的颗粒。
挤出机以400kg/h的进料速率将包含胶基的组合物输送到模板。施用螺杆速度设定为247rpm的挤出机，挤出机内沿着挤出机料筒长度的约3/4的温度为40℃至70℃，直到组合物通过挤出机出口端的加热装置。在此，组合物被加热至约109℃的挤出机出口温度。挤出机和制粒机产生约70巴-75巴的压力差。
组合物通过模板被挤出并加热到约177℃的温度，此处的模板是具有696个直径为0.36mm的孔的模板。在制粒机室中，挤出的组合物被具有8个叶片和切割器速度设定为1999rpm的切割器切成颗粒。在温度约11℃、流速约22m3/h的水中将颗粒冷却并转移到过滤器单元(此处为离心式干燥器TWS20，可获自GALA GmbH，Germany)。在水中冷却和转移的平均时间为约60秒。颗粒速率为400kg/h，此处获得所得颗粒的平均直径为0.93mm。
本实施例中在水中进行的冷却和转移阶段也可在其他介质如空气中进行。也可施用多种替选装置、模板、设置等以获得更小或更大平均粒径的所制备的颗粒。
根据以下实施例将颗粒应用于压缩口香糖。
实施例2
两层压缩口香糖片
利用表2中给出的组合物制备含有烟碱药学活性成分的烟碱的两层片。
表2：包含烟碱的药物活性来源的两层口香糖片的口香糖组合物。烟碱含量(strength)为2mg。量以每一种组合物重量百分比给出。
通过将胶基颗粒、填充型甜味剂、缓冲剂、高效甜味剂、香味剂和压片助剂共混来获得层1的组合物，并用于每一种组合物。根据表2将层2的组合物混合。在压片机中压缩口香糖片，其中将所述片的重量调节到1300g。为片A至D中的层2所选择的填充型甜味剂有助于使层2的表面坚硬和光滑。也可选择其他填充型甜味剂，例如Isomalt GalenIQ720、甘露醇、山梨糖醇和Xylitab。通常基于稳定性需要以及与片中其他成分的相容性来进行选择。
此外，所述片可由使用者根据本发明的规定来使用，所述使用者在第一时间段期间在口腔中溶解层2，从而相对快地释放层2中包含的烟碱，但依然足够慢以确保相当大量的包含在层2中的烟碱在使用者的口腔中被吸收而不是被吞咽，如果从一开始就简单地咀嚼口香糖，则很可能是这种情况。
可有利地指示使用者在口腔中溶解所述片直到全部或大部分的层2被溶解。因此，使用者可简单地感觉到可溶解模块即层2消失或几乎消失，然后开始咀嚼层1和任选的层2的剩余部分，由此逐渐释放剩余片(主要是层1)中的烟碱。
实施例3
两层口香糖片
以下描述了四种可选的两层片。以下片E、F、G和H对于根据本发明规定的使用(即，作为释放烟碱的口香糖片)非常有利，其中使用者在第一时间段中溶解所述片，随后咀嚼所述片的剩余部分。
制备具有表3中给出的组合物的两层口香糖片。
表3：包含烟碱的药物活性来源的口香糖片的口香糖组合物。量以每一种组合物的重量百分比给出。层1中的烟碱含量为1.5mg，层2中为0.5mg，但可施用其他组合。
层1的组合物通过将胶基颗粒、NPR、填充型甜味剂、缓冲剂、高效甜味剂、香味剂和压片助剂共混而获得。将压缩层2的组合物在压片机中混合并压缩。
在本实施例中，当与常规压缩口香糖比较时，层2可在更低压力下压缩。
口香糖产品中层2的目的是在30秒内快速溶解，由此释放重酒石酸烟碱，以及如果适用时的缓冲剂。此外，释放香味剂和高效甜味剂来掩味。
应满足易碎性的可接受标准，因而能够包装所得口香糖片，但是在本实施方案中，填充型甜味剂应具有相对好的压缩性，并且与之前实施例相比还要快速崩解。填充型甜味剂如上述来自Roquette的MannitolPearlitol Flash适合该目的。另一个例子是来自SPI Pharma的Pharmaburst500。
制备口香糖片的另一解决方案是提供在层2中的具有崩解剂以及本身对于快速崩解不理想的填充型甜味剂的制剂。当所述片暴露于人唾液时，该辅料将加速层2的溶解过程。
使用者可根据本发明的规定施用片E至H，其中使用者在第一时间段期间在口腔中使层2溶解，由此相对快速地释放包含在层2中的烟碱，但是依然足够慢以确保相对大量的包含在层2中的烟碱在使用者的口腔中被吸收而不是被吞咽，如果从一开始就简单地咀嚼口香糖，则很大情况下会是这样。
可有利地指示使用者在口腔中溶解所述片，直到层2的全部或大部分被溶解。因此，使用者可简单地感觉到可溶解模块即层2消失或几乎消失，然后开始咀嚼层1和任选的层2的剩余部分，由此逐渐释放剩余片(主要是层1)中的烟碱。
与实施例2中描述的两层压缩口香糖片相比，两层口香糖片E至H在控制烟碱的释放以及由此的烟碱瘾方面表现出甚至更好的质量，因为层2主要包含具有对低的压缩性的填充型甜味剂。根据本发明的有利实施方案，优选在可溶解模块中使用具有低压缩性的填充型甜味剂，从而确保在将口香糖片放入口腔中时，使用者可获得相对快的从模块的释放。
作为这些所选可压缩甜味剂的替换或补充，当与例如对片A至D所施加的压力相比时，可通过降低的压力来对可压缩模块中的甜味剂进行压缩。
在一些实施方案中，以盐的形式来添加烟碱，例如重酒石酸烟碱、邻苯二甲酸烟碱、烟碱离子交换树脂复合物、硫酸烟碱、酒石酸烟碱、柠檬酸烟碱或乳酸烟碱。
根据待制备的特定产品以及期望的咀嚼和其他感觉特性的最终产品，可大幅改变胶基制剂的组成。但是，上述胶基组分的典型范围是：5重量％至80重量％的弹性体化合物，5重量％至80重量％的弹性体增塑剂，0重量％至40重量％的蜡，5重量％至35重量％的软化剂，0重量％至50重量％的填料，以及0重量％至5重量％的其他成分如抗氧化剂、着色剂等。所述胶基可更普遍地包含对于所述口香糖的约5重量％至约95重量％；所述胶基可包含对于所述口香糖的10重量％至约60重量％。
弹性体为口香糖提供类似橡胶的粘着性质，其根据该成分的化学结构以及其与其他成分如何配混而改变。适用于本发明的胶基和口香糖的弹性体可包括天然类型或合成类型。
弹性体增塑剂改变胶基的坚固度。当在胶基中使用时，其在弹性体分子间链断裂(增塑)以及改变软化点上的特异性导致成品口香糖不同程度的坚硬度以及相容性。当想要提供更多弹性链暴露于蜡的烷链(alkanicchain)时，这可很重要。
若需要，可通过可生物降解聚合物补充或替换常规弹性体或树脂。
可通过例如本领域技术人员已知的方法流化床凝聚来进行可在例如本发明实施方案的片材料和活性成分上进行的凝聚。
所述口香糖可包含口香糖领域已知的成分。例如，所述口香糖可包含弹性体、膨胀剂、蜡、弹性体溶剂、乳化剂、增塑剂、填料及其混合物。
根据本发明的口香糖可包含着色剂。根据本发明的一个实施方案，所述口香糖可包含着色剂和增白剂，例如FD&C型染料和色淀、果蔬提取物、二氧化钛及其组合。
其他可用的口香糖基组分包括抗氧化剂，例如丁化羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、棓酸丙酯和生育酚以及防腐剂。
根据本发明的胶基制剂可包含一种或更多种软化剂(例如蔗糖酯，包括WO00/25598中公开的那些，其通过引用并入本文)、牛脂、氢化牛脂、氢化和部分氢化的植物油、可可脂、脱脂可可粉、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、卵磷脂、单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、羊毛脂、硬脂酸钠、硬脂酸钾、甘油卵磷脂、单硬脂酸丙二醇酯、甘油、脂肪酸(例如，硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)及其组合。本文使用的术语“软化剂”是指使胶基或口香糖制剂软化的成分，包括蜡、脂肪、油、乳化剂、表面活性剂和加溶剂。
为了进一步软化胶基并为其提供水结合性质(其赋予胶基令人愉快的光滑表面并降低其粘合性质)，通常向组合物中添加一种或更多种乳化剂，量通常为胶基的0重量％至18重量％、优选0重量％至12重量％。可用的润滑剂可包括但不限于：单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、食用脂肪酸的单甘脂和双甘酯、食用脂肪酸的单甘脂和双甘酯的乳酸酯和乙酸酯、乙酰化单甘酯和双甘酯、食用脂肪酸的糖酯，Na、K、Mg和Ca的硬脂酸盐、卵磷脂、氢化卵磷脂等及其混合物，这是可添加到口香糖胶基中常规使用的乳化剂例子。在存在以下定义的生物学或药学活性成分的情况下，所述制剂可包含某些特定乳化剂和/或加溶剂，以便分散和释放活性成分。
在制备口香糖基时，常规使用蜡和脂肪来调节口香糖基的质地并软化口香糖基。与本发明相关的，可使用任何常规使用并且合适类型的天然和合成的蜡和脂肪，如例如米糠蜡、聚乙烯蜡、石油蜡(精炼石蜡和微晶蜡)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、牛脂、丙二醇、石蜡、蜜蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、可可脂、脱脂可可粉以及任何合适的油或脂肪，如例如完全或部分氢化的植物油或者完全或部分氢化的动物脂肪。
如需要，口香糖基制剂可包含一种或更多种填料/组织改良剂(texturiser)，包括例如碳酸镁和碳酸钙、硫酸钠、重质碳酸钙、硅酸盐化合物如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和粘土、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、二钙和三钙，纤维素聚合物如木头，及其组合。
除了水不溶性胶基部分外，通常口香糖包含水溶性填充部分以及一种或更多种香味剂。水溶性部分可包括填充型甜味剂、高强度甜味剂、香味剂、软化剂、乳化剂、着色剂、酸化剂、缓冲剂、填料、抗氧化剂以及提供期望属性的其他组分。
可在根据本发明加工的口香糖制剂中使用糖类和/或非糖类甜味剂的组合。此外，软化剂也可提供额外的甜味，例如糖或糖醇溶液。
可用的糖类甜味剂是口香糖领域中常用的含糖类组分，包括但不限于单独或组合的蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、海藻糖、D-塔格糖、干燥转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆干粉等。
可使用山梨糖醇作为非糖类甜味剂。其他可用的非糖类甜味剂包括但不限于单独或组合的其他糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、氢化淀粉水解产物、麦芽糖醇、异麦芽糖酚、赤藻糖醇、乳糖醇等。
还可单独使用或与上述甜味剂组合地使用高强度人造甜味剂。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、天冬甜素、安赛蜜的盐、阿力甜、纽甜、双甜、糖精及其盐、环己烷氨基磺酸及其盐、甘草甜、二氢查耳酮、奇甜蛋白、应乐果甜蛋白、蛇菊苷等。为了提供更持久的甜味和风味感知，可期望封装或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。可使用技术如湿法制粒、上蜡制粒、喷雾干燥、喷雾骤冷、流化床包衣、凝聚、封装在酵母细胞中和纤维挤出来获得期望的释放特征。也可使用另外的口香糖组分如树脂状化合物来提供甜味剂的封装。
高强度人造甜味剂的使用水平可大幅改变并可取决于因素如甜味剂的效力、释放速率、期望的产品甜味、所使用的香味剂的水平和类型以及成本考虑。因此，高效人造甜味剂的活性水平可以是约0重量％至约8重量％，优选0.001重量％至约5重量％。当包含用于封装的载体时，被封装甜味剂的水平可相应地更高。
如果期望低卡路里胶，可使用低卡路里膨胀剂。低卡路里膨胀剂的实例包括聚葡萄糖、Raftilose、Raftilin、低聚果糖()、低聚帕拉金糖；瓜尔胶水解产物(例如，Sun)或难消化性糊精(例如，)。但是，可使用其他低卡路里膨胀剂。
根据本发明的口香糖可包含芳香剂和香味剂，所述香味剂包括天然和合成香味剂，例如天然植物组分、香精油、香精、提取物、粉末的形式，包括酸和其他能够影响味道谱的物质。液体和粉状香味剂的实例包括：椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、橙子、酸柠檬、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、核桃、腰果、榛实、杏仁、凤梨、草莓、覆盆子、热带水果、樱桃、肉桂、薄荷、冬青、荷兰薄荷、桉树和薄荷，例如来自苹果、梨、桃、草莓、杏、覆盆子、樱桃、凤梨的水果香精，和李子香精。香精油包括薄荷、荷兰薄荷、薄荷醇、桉树、丁香油、月桂油、茴香、百里香、雪松叶油、肉豆蔻和上述水果的油。
所述口香糖香味剂可以是冻干、优选粉末、薄片或片或其组合的形式的天然香味剂。由颗粒的最长尺寸计算的粒径可小于3mm、小于2mm或更优选地小于1mm。天然香味剂可以是粒径为约3μm至2mm，例如4μm至1mm的形式。优选的天然香味剂包括来自水果例如来自草莓、黑莓和覆盆子的种子。
也可在本口香糖中间使用多种合成香味剂，例如混合的水果香味剂。如上所述，可使用比常规使用量少的芳香剂。根据所使用芳香剂和/或香味剂的期望强度，可使用对于最终产品的0.01重量％至约30重量％的量的芳香剂和/或香味剂。优选地，芳香剂/香味剂的含量为总组合物的0.2重量％至5重量％，更优选0.5重量％至3重量％。
在本发明的一个实施方案中，香味剂包括天然植物组分、香精油、香精、提取物、粉末的形式的天然香味剂和合成香味剂，包括酸和其他能够影响味道谱的物质。
在本发明的一个实施方案中，香味剂可用于在包含本身具有不期望的味道或者改变制剂的味道的活性成分的口香糖中掩味。
可将活性成分有利地应用在根据本发明一个实施方案的口香糖中。活性成分通常是指包含在递送系统和/或可压缩口香糖组合物中用于其向使用者提供期望的最终益处的成分。

Claims (59)

1.一种从压缩口香糖片中释放烟碱的方法，
所述口香糖片包含两个模块，
第一模块包含烟碱和片材料，
第二模块包含胶基和烟碱，并且
其中所述口香糖片的使用者进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的所述第一模块，以及然后
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分。
2.根据权利要求1所述的释放烟碱的方法，
其中所述口香糖片的使用者进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的所述第一模块，由此释放包含在所述第一模块中的烟碱，
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，由此释放包含在所述第二模块中的烟碱。
3.根据权利要求1或2所述的释放烟碱的方法，
其中所述口香糖片的使用者进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的所述第一模块，
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，
其中所述步骤(a)至(c)在与所述口香糖片一起提供给所述使用者的说明书中定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一时间段是使用者在口腔中溶解所述口香糖片的所述第一模块所花费的时间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一时间段持续至少2秒，优选至少5秒，更优选至少10秒。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一时间段持续10秒至240秒。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一时间段持续15秒至180秒。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一时间段持续20秒至40秒。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一时间段由当所述使用者将所述口香糖片保持在口腔中时所述使用者溶解所述第一模块的全部或一部分所花费的时间来确定。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第二时间段持续至少60秒，优选至少4分钟。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第二时间段持续5分钟至30分钟。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一时间段比所述第二时间段短。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含胶基和烟碱的所述第二模块通过压缩颗粒形成，至少一部分所述压缩颗粒包含胶基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含胶基的所述压缩颗粒还包含口香糖成分。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的释放烟碱的方法，其中在制粒之前将至少一部分包含在所述第二模块中的烟碱混合在包含胶基的所述压缩颗粒中。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的释放烟碱的方法，其中至少一部分包含在所述第二模块中的烟碱包含在不具有胶基的所述压缩颗粒中。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第二模块中的所述烟碱是经缓冲的。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述压缩口香糖片包含0.01-50％的量的缓冲剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第二模块的一部分包括包含一种或更多种口香糖成分的压缩颗粒，所述口香糖成分选自：填充型甜味剂、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂，或其任意组合。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述胶基包含两种或更多种选自以下的成分：弹性体、弹性体增塑剂、树脂、聚乙酸乙烯酯、氢化树脂、多萜树脂、填料、氢化淀粉水解产物、脂肪和蜡，或其任意组合。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述口香糖成分选自填充型甜味剂、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、高强度甜味剂、着色剂，或其任意组合。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述填充型甜味剂选自可直接压缩甜味剂，例如山梨糖醇。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含烟碱和片材料的所述第一模块由所述片材料和包含烟碱颗粒的压缩颗粒形成。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块的至少一部分颗粒还包含口香糖成分。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块的至少一部分颗粒还包含选自以下的口香糖成分：填充型甜味剂、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、高强度甜味剂、着色剂，或其任意组合。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块的填充型甜味剂具有低压缩性。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块的至少一部分填充型甜味剂选自压缩性比所述第二模块的可压缩填充型甜味剂的压缩性低的可压缩甜味剂。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块当被放在口腔中时易受唾液影响。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块是快速崩解模块，并且包含快速崩解片(FDT)中常用的组分。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块包含烟碱和片材料的压缩颗粒，其中所述片材料包括黏膜粘附剂和/或崩解剂。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块不含胶基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块中胶基的含量小于所述第一模块的10重量％。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块中的所述烟碱是经缓冲的。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块中的所述烟碱是未经缓冲的。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块中的所述烟碱是未经缓冲的，并且其中所述第二模块中的所述烟碱是经缓冲的。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块和所述第二模块中的烟碱类型不同。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含在所述口香糖片中的所述烟碱包括以盐形式添加的烟碱，例如重酒石酸烟碱、邻苯二甲酸烟碱、烟碱离子交换树脂复合物、硫酸烟碱、酒石酸烟碱、柠檬酸烟碱或乳酸烟碱。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含在所述第一模块中的所述烟碱包括烟碱盐。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含在所述第二模块中的所述烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含在所述第一模块中的所述烟碱包括烟碱盐，并且其中包含在所述第二模块中的所述烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含在所述第一模块中的所述烟碱包括烟碱盐，其中包含在所述第二模块中的所述烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱，并且其中包含在所述第二模块中的所述烟碱是经缓冲的。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的释放烟碱的方法，其中包含在所述第二模块中的所述烟碱包括与无机填料结合的烟碱。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块和所述第二模块二者都包含香味剂和甜味剂。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第一模块和所述第二模块中施用的所述甜味剂的压缩性不同，其中所述第一模块中所述甜味剂的压缩性低于所述第二模块中所述甜味剂的压缩性。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述口香糖片模块是层的形式。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述口香糖具有一个或更多个另外的模块。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第二模块封装在所述第一模块中。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述第二模块是非封装的。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述压缩口香糖片的所述第一模块和所述第二模块形成至少两个独立的粘结压缩模块。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的释放烟碱的方法，其中在两个压缩步骤中压缩所述第一模块和所述第二模块。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的释放烟碱的方法，其中在一个压缩步骤中压缩所述第一模块和所述第二模块。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的释放烟碱的方法，其中所述压缩口香糖片包含至少一个另外的模块。
53.一种包含至少两个口香糖片的口香糖集合，所述口香糖片包含两个模块；
第一模块包含烟碱和片材料，
第二模块包含胶基和烟碱，
所述口香糖集合还包含给所述口香糖片的使用者的说明书，
所述说明书指导所述口香糖片的使用者来进行以下步骤：
(a)将所述口香糖片放在口腔中，
(b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的第一模块，由此释放包含在所述第一模块中的烟碱，以及然后
(c)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，由此释放包含在所述第二模块中的烟碱。
54.根据权利要求53所述的口香糖集合，其中所述口香糖集合包括容纳在包装中的所述口香糖片。
55.根据权利要求53或54所述的口香糖集合，其中所述口香糖集合包括容纳在包装中的所述口香糖片，所述包装包括泡罩包装、塑料容器、袋或盒。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的口香糖集合，其中所述说明书容纳在所述包装中或附在所述包装上。
57.根据权利要求53至56中任一项所述的口香糖集合，其中附在所述包装上或容纳在所述包装中的信息为使用者指示信息的来源，其中所述说明书涉及容纳在所述包装中的所述口香糖集合。
58.根据权利要求53至57中任一项所述的口香糖集合，其中所述说明书参照权利要求1至52中的任意规定。
59.根据权利要求53至57中任一项所述的口香糖集合，其中所述口香糖片是权利要求1至52中任一项限定的口香糖片。
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