JP2013501717A - 舌下および口腔投与用フィルム組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】詳しくは、本発明は、自立型投薬剤形に係り、これは、麻薬依存症を治療するための活性薬剤を提供すると共に、該投与剤形の十分な口腔内での接着性をも与える。
【選択図】なし
Description
従来から、上記アゴニストおよびアンタゴニストの所望のレベルを与え、他方において該口内で接着効果を与え、かつ一旦口内に配置した後には、その除去を困難にし、これにより該アゴニストの乱用を困難なものとする、経口的に溶解し得るフィルム型調剤に対する必要性がある。
本発明のもう一つの態様においては、フィルム型投薬組成物が提供され、該投薬組成物は、ポリマー担体マトリックス;治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩;治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩;および経口投与した場合に、前記ナロキソンの吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤を含む。
本発明の他の態様においては、使用者の麻薬依存症の治療方法を提供するものであり、該方法は、以下の成分を含む組成物を準備する工程:ポリマー担体マトリックス;治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩;治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩;および該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値としての、該組成物のpHを与える量の緩衝剤、および使用者の口腔内に該組成物を投与する工程を含む。
もう一つの態様においては、フィルム型投薬組成物が提供され、該投薬組成物は、治療上十分な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩および治療上十分な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩を含み、該フィルム型投薬組成物は、約2倍量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む、サブオキソン(Suboxone(登録商標))錠剤と同様な、生体内利用率等価的放出プロフィールを持つ。
本発明の更なる態様においては、ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有する経口的に溶解するフィルム処方物が提供され、ここで該処方物は、ブプレノルフィンに関する、約0.624ng/mL〜約5.638ng/mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィール、およびナロキソンに関する、約41.04pg/mL〜約323.75pg/mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィールを与える。
本明細書において使用する用語「Cmax」とは、ヒト対象に本発明の組成物を投与した後の、平均最大血漿内濃度を意味する。同様に、本明細書において使用する用語「AUC」とは、本発明において製造した該組成物の投与後の、その血漿内濃度−時間曲線の下方における平均面積を意味する。以下においてより詳細に記載されるように、前記用語「吸収を最適化(する)」とは、該組成物の最大級収率に達すること、また寧ろ約2〜約4なる範囲のpHにおいて、最適吸収レベルに達することを意味する。該「最適」吸収とは、例えば従来入手可能であったサブオキソン錠剤を投与した際と同様な、生体内利用率等価的吸収率を与えるレベルであり得る。ブプレノルフィンに関する「最適」Cmaxは、与えられたpH値における、2−16mgなる範囲のブプレノルフィン用量において、約0.67〜約5.36mg/mLなる範囲にある。同様に、ブプレノルフィンの「最適」AUCは、与えられたpH値における、2−16mgなる範囲のブプレノルフィン用量において、約7.43〜約59.46時・ng/mLなる範囲の値であり得る。以下においてより詳しく説明されるように、驚いたことに、1種の特定のアゴニスト、即ちブプレノルフィンの吸収率が、約2−4なる範囲並びに約5.5−6.5なる範囲のpHにおいて、最適値を与え得ることを見出した。従って、pHを約2−4なる範囲または約5.5−6.5なる範囲とすることにより、ブプレノルフィンの吸収を「最適化する」ことができる。
上記用語「局所的pH」とは、前記担体マトリックスが、例えば使用者の口内において水和および/または溶解した際の、該活性薬剤周辺の極近傍における該マトリックス領域のpH値を意味する。活性薬剤の吸収を「阻害(する)」なる記載によって、如何なる該活性薬剤も、全く測定不能な程度の吸収性となるように、でき得る限り完全な、該活性薬剤のイオン化状態を達成することを意味する。例えば、3−3.5なる範囲のpHにおいて、0.5〜4.0mgなる投薬量に対して、例えばナロキソン等の活性薬剤のCmaxは、32.5〜260pg/mLなる範囲にあり、また0.5〜4.0mgなる投薬量に対するナロキソンのAUCは、90.55〜724.4時・pg/mLなる範囲にある。3.0未満のpHにおいて、更なるイオン化の発生が予想され、その結果より低い吸収率をもたらすものと理解される。
前記用語「フィルム」とは、矩形、正方形、または他の所望の形状を含む任意の形状にある、薄いフィルムおよびシートを含むものと理解されよう。本明細書に記載するこれらフィルムは、使用者の口腔内に配置できるように、任意の所望の厚みおよび寸法を持つものであり得る。例えば、該フィルムは、約0.00254mm〜約0.254mm(約0.1〜約10ミル)なる範囲の比較的薄い厚みを持つことができ、またこれらは約0.254mm〜約0.762mm(約10〜約30ミル)なる範囲の幾分より厚い厚みを持つことができる。幾つかのフィルムについては、その厚みはより大きく、即ち約0.762mm(約30ミル)よりも大きくてもよい。フィルムは、単層フィルムであってもよく、またこれらは積層フィルムを包含する多層フィルムであってもよい。
中程度に溶解性のフィルムは、該迅速溶解性フィルムと低速溶解性フィルムとの間にある。中程度に溶解性のフィルムは、寧ろ迅速に溶解するが、良好なレベルの粘膜接着性をも備えている。中程度に溶解性のフィルムは、また可撓性かつ迅速湿潤性であり、また典型的には使用者に対して非−刺激性である。本発明に関連して、迅速溶解性フィルムと中程度に溶解性のフィルムとの間のカテゴリーに含まれるフィルムを使用することが好ましい。このような中程度に溶解性のフィルムは、十分に迅速な溶解速度、最も望ましくは約1分〜約20分なる範囲の溶解速度を与え、同時に該フィルムは、一旦使用者の口腔内に配置された後には、容易に除去し得ないような、許容粘膜接着性レベルを与える。
個体中の麻薬依存症の治療方法に係る。より望ましくは、本発明は、個体におけるオピオイド依存症の治療に関し、そこでは該麻薬の誤使用を抑制する、処方物および放出手段を利用する。従来、オピオイド依存症の治療は、サブオキソン(登録商標)の投与により促進されており、該サブオキソンは、経口的に溶解する錠剤である。この錠剤は、ブプレノルフィン(オピオイドアゴニスト)およびナロキソン(オピオイドアンタゴニスト)を供給する。従って、本発明は、サブオキソンに匹敵する生体内利用率等価的作用を与える、経口的に溶解し得るフィルム型の調剤を提供することによる、麻薬依存症を治療する方法を提供するものである。本発明のフィルム型調剤は、好ましくは口内接着性を与え、しかもこの接着性は、使用者の口内における、該フィルム調剤の配置後に、これを除去することを困難にしている。
このフィルム型投薬組成物は、好ましくはポリマー担体マトリックスを含む。あらゆる望ましいポリマー担体マトリックスを使用できるが、経口的に溶解性であることを条件とする。望ましくは、該調剤は、容易に除去されないものとするのに十分な、生体接着性を持つべきであり、また投与された際にゲル状の構造物を生成すべきである。この経口消費可能なフィルムは、好ましくは口腔内で穏やかに溶解し、また活性薬剤を放出するのに特に適したものであるが、迅速および持続的放出性組成物両者も、意図する様々な態様に含まれる。
前記バイオデル材料は、化学的に異なる一群の様々なポリ無水物に該当する。
また。様々な随意の成分およびフィラーを、該フィルムに添加することができる。これらは、制限なしに、界面活性剤;可塑剤;ポリアルコール;該フィルムから酸素を追い出すことによってより平滑なフィルム表面の生成を促す、消泡剤、例えばシリコーン−含有化合物;成分の分散状態の維持を助ける、熱硬化性ゲル、例えばペクチン、カラギーナン、およびゼラチン;包接化合物、例えばシクロデキストリンおよびカゴ型分子;着色剤;および香料を含むことができる。幾つかの態様において、2種以上の活性成分を該フィルムに含めることができる。
更なる添加剤は流動化剤および乳白剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、およびチタン等の酸化物であり得、これらは、望ましくは全フィルム成分の質量を基準として、約0.02〜約3質量%なる範囲および望ましくは約0.02〜約1質量%なる範囲の量で、配合することができる。
添加剤の更なる例は、可塑剤であり、これらは、ポリアルキレンオキサイド、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン−プロピレングリコール、低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテートまたはトリアセテート、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムジエチルスルホサクシネート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート等であり、これらは、該ポリマーの質量を基準として、約0.5〜約30質量%なる範囲、および望ましくは約0.5〜約20質量%なる範囲の濃度にて添加される。
該脂肪、モノ−、ジ−グリセライドおよび/またはレシチンの全体としての使用量は、全フィルム組成物の質量基準で、約5質量%まで、および好ましくは約0.5〜約2質量%なる範囲にある。
更に、全組成物の質量を基準として、約0.02〜約1質量%なる範囲の濃度にて、二酸化ケイ素、珪酸カルシウム、または二酸化チタンを添加することが有利であり得る。これらの化合物は、流動化剤および乳白剤として機能する。
更なる有力な添加剤は、溶解度増強剤、例えば活性成分と共に包接化合物を生成する物質を包含する。このような薬剤は、極めて不溶性の高いおよび/または不安定な活性薬剤の諸特性を改善する上で有用なものであり得る。一般に、これらの物質は、疎水性の内部キャビティおよび親水性の外部を持つ、ドーナツ型の分子である。不溶性および/または不安定な活性薬剤は、該疎水性のキャビティに適合でき、それにより包接化合物を与え、該包接化合物は水に対して可溶性である。従って、包接化合物の生成は、著しく不溶性のおよび/または不安定な活性薬剤が水に溶解することを可能とする。このような薬剤の特に望ましい例はシクロデキストリンであり、これはデンプンから誘導される環状の炭水化物である。しかし、他の同様な物質も、十分に本発明の範囲内にあるものと考えられる。
着色剤のその他の例は、公知のアゾ染料、有機または無機顔料、または天然起源の着色剤を含む。無機顔料、例えば鉄またはチタンの酸化物が好ましく、これらの酸化物は、上記全成分の質量を基準として、約0.001〜約10質量%なる範囲、および好ましくは約0.5〜約3質量%なる範囲の濃度で添加される。
香味料は、天然および合成香味液から選択することができる。このような薬剤の例示的なリストは、揮発性オイル、合成香味油、香味付与性芳香剤、植物、葉、花、果実、茎およびこれらの組合せを由来とするオイル、液体、オレオレジンまたは抽出物を含む。これらの例の非−限定的代表的リストは、ミント油、ココア、および柑橘油、例えばレモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツ等由来のオイル、およびリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、杏またはその他の果実香味料を含む果実エッセンスを包含する。
甘味料は、以下の非−限定的なリストから選択することができる:グルコース(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびこれらの組合せ;サッカリンおよびその様々な塩、例えばナトリウム塩;ジペプチド甘味料、例えばアスパルテーム;ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン;ステビアレボジアナ(Stevia Rebaudiana)[ステビオシド(Stevioside)];スクロースのクロロ−誘導体、例えばスクラロース;糖アルコール、例えばソルビトール、マニトール、キシリトール等。同様に本発明において意図されているものは、水添デンプン水解物および合成甘味料:3,6−ジヒドロ−6−メチル1−1−1,2,3−オキサチアジン−4−オン−2,2−ジオキサイド、特にそのカリウム塩(アセスルファム−K)、およびこれらのナトリウムおよびカルシウム塩、並びに天然の強力な甘味料、例えばローハンクオ(Lo Han Kuo)である。その他の甘味料を使用することも可能である。
これに関連して、シメチコンおよび関連する薬剤は、高密度化の目的で使用することができる。より詳しくは、このような薬剤は、空隙、空気、水分、および同様な望ましからぬ成分の除去を容易にし、これによってより高密度な、即ちより均一なフィルムの提供を可能とする。この機能を果たす薬剤または成分は、緻密化または高密度化剤と呼ぶことができる。上記の如く、取込まれた空気または望ましからぬ成分は、不均一なフィルムの生成へと導く恐れがある。
シメチコンは、消泡剤として、約0.01〜約5.0質量%なる範囲、より望ましくは約0.05〜約2.5質量%なる範囲、最も望ましくは約0.1〜約1.0質量%なる範囲の量で、上記フィルム−形成混合物に添加することができる。
共に譲渡された米国特許第7,425,292号および上で述べた米国特許出願第10/856,176号に記載されているあらゆる他の随意成分も、本明細書に記載のフィルムに含めることができる。
該投与剤形は、好ましくは部分的アゴニストとアンタゴニストとの組合せを含み、しかも該調剤は制御されたpHを持つ。一態様において、該部分的アゴニストは、ブプレノルフィンまたは製薬上許容されるその塩を含み、一方該アンタゴニストは、ナロキソンまたは治療上許容されるその塩を含むことができる。本発明は、ブプレノルフィンおよびナロキソンの使用に限定されるものと理解すべきではなく、任意のアゴニスト(または部分的アゴニスト)および任意のアンタゴニストを、薬物常用癖の治療において使用するために、本発明において配合することができる。該アゴニストおよび随意のアンタゴニストは、治療すべき特定の麻薬依存症の治療において有用な、アゴニストおよびアンタゴニストから選択すべきである。
該フィルムは、任意の望ましいレベルにて自立型フィルム形成ポリマーを含むことができ、従って自立型フィルム組成物が提供される。一態様において、該フィルム組成物は、該組成物の少なくとも25質量%なる量で、フィルム形成ポリマーを含む。あるいはまた、該フィルム形成ポリマーは、該組成物の少なくとも50質量%なる量で存在してもよい。上で説明したように、所望の粘膜接着性およびフィルム溶解速度を付与する、任意のフィルム形成ポリマーを、所望により使用することができる。
該フィルム型投薬組成物は、ポリマー担体マトリックス、治療的に有効な量のアゴニスト、治療的に有効な量のアンタゴニスト、および緩衝剤系を含むことができる。該緩衝剤系は、溶媒に加えて、緩衝剤を含むことができる。該緩衝剤系は、望ましくは十分なレベルの緩衝剤を含んでいて、該フィルム型投薬組成物の所望の局所的なpHレベルを与える。
既に説明したように、該フィルム型投薬組成物は、市販品として入手できるサブオキソン錠剤に匹敵する、生体内利用率等価的な結果をもたらす。以下の実施例においてより詳しく説明するように、市販品として入手できるサブオキソンは、投与されたブプレノルフィンおよびナロキソンの量に依存して、様々なレベルの吸収性を与える。本発明は、望ましくは該サブオキソン製品と同様な生体内利用率等価的放出性をもたらす、フィルム製品を提供するものである。該サブオキソン製品と同様に、該ブプレノルフィンは、単位投薬量当たり約2mg〜約16mgなる範囲、あるいは望ましくは単位投薬量当たり約4mg〜約12mgなる範囲の量で存在し得る。更に、該ナロキソンは、任意の所望の量、好ましくは該ブプレノルフィンの量の約25%なるレベルの量で存在し得る。例えば、本発明のフィルム製品は、2mgのブプレノルフィンおよび0.5mgのナロキソン;4mgのブプレノルフィンおよび1mgのナロキソン;8mgのブプレノルフィンおよび2mgのナロキソン;12mgのブプレノルフィンおよび3mgのナロキソン;16mgのブプレノルフィンおよび4mgのナロキソン;あるいは任意の同様な量でこれら活性薬剤を含むことができる。
上で説明した如く、該フィルム組成物は、アンタゴニストとしてのナロキソンを含むことができる。該フィルム組成物が、アゴニストとアンタゴニストとの組合せを含む場合、該フィルム組成物は、該アンタゴニストに対して特定のCmaxおよび/またはAUCinfを与えるように設計することができる。例えば、ブプレノルフィンアゴニストおよびナロキソンアンタゴニストが、該フィルム組成物に配合されている場合、該ナロキソンは、約400pg/mL未満、約318pg/mL未満、約235pg/mL未満、約92pg/mL未満または約65pg/mL未満のCmaxを与えるように設計することができる。このようなフィルムにおいて、該ナロキソンは、約1030時・ng/mL未満の平均AUCinfを与えることができる。
本発明は、患者における麻薬依存症の治療法を提供するものである。一態様において、該患者は、オピオイド系麻薬依存症であるが、該患者は、非−オピオイド系麻薬依存症に罹っている可能性もある。望ましくは、該患者に調剤を投与することにより、これを治療するが、該調剤は、活性薬剤の効果的な放出をもたらすが、同時に適当な接着性が与えられて、該調剤が容易には除去し得ないようになっている。一治療法においては、経口的に溶解し得るフィルム組成物が、患者に投与される。
該アゴニストおよび該随意のアンタゴニストは、好ましくは特定の麻薬依存症を治療するように選択される。例えば、オピオイド依存症に対しては、該アゴニストは、ブプレノルフィンまたは製薬上許容されるその塩を含むことができ、一方該アンタゴニストは、ナロキソンまたは製薬上許容されるその塩を含むことができる。該フィルム組成物の局所的なpHは、望ましくは約2〜約4なる範囲内に維持される。
ブプレノルフィンとナロキソンとの組合せを含むフィルムストリップを製造した。4種の異なる濃度を持つフィルム組成物を製造したが、これらは、16/4、12/3、8/2、および2/0.5なるブプレノルフィン対ナロキソンなる比にてこれらを含む。これらの組成物を以下の表1にまとめた。
様々なフィルムおよび錠剤製品を製造し、CmaxおよびAUC吸収レベルを含む吸収データにつきテストした。これらのテストした製品は、2mgまたは16mgのブプレノルフィン並びに0.5mgまたは4.0mgのナロキソンを用いて作成した、サブオキソン錠剤を含んでいた。16mgブプレノルフィン含有錠剤については、16mgブプレノルフィン含有錠剤の成分レベルとするために、2つの8mgブプレノルフィン含有錠剤を一緒に併用した。12mgブプレノルフィン含有錠剤を評価した例において、このよう量は、一つの8mgブプレノルフィン含有錠剤と2つの2mgブプレノルフィン含有錠剤を併用することにより得た。これらの製品を、以下の表2に列挙した量を用いて、吸収レベルに関してテストした。
上記表2における、サブオキソン錠剤について得られたデータを用いて、該サブオキソン錠剤と等価な治療レベルを得るために、生体内利用率等価性の許容範囲を決定する。一般的に理解されているように、ある製品が該サブオキソン錠剤の約80%〜約125%なる範囲の吸収レベルを示す場合には、該製品は生体内利用率等価的効果を与える。この範囲内の吸収は、生体内利用率等価的であると考えられる。
実施例4:pH3.5におけるフィルム製品に関する吸収の研究
様々なフィルム製品を製造し、これらを、CmaxおよびAUC吸収レベルを含む吸収データにつきテストした。テストした該製品は、本発明のフィルムストリップを含み、該フィルムストリップは、2mgまたは16mgのブプレノルフィン並びに0.5mgまたは4.0mgのナロキソンを含んでいた。これらの製品を、以下の表4に列挙された量で使用して、吸収レベルにつきテストした。
インビボ研究において使用し、ブプレノルフィン/ナロキソン錠剤およびフィルム処方物の生物学的利用性を測定するために、フィルム型調剤を製造した。具体的には、これらフィルムが、錠剤処方物の値に対する生体内利用率等価的効果を与えるか否かを決定するためにテストした。
8mgのブプレノルフィンおよび2mgのナロキソンを含有する、夫々異なるpH値となる様に緩衝された、3種のフィルム処方物を製造した。その第一のフィルムは如何なる緩衝剤をも含まず、約6.5なる局所的なpHを与えた。該第二のフィルム処方物は、約3−3.5なる範囲の局所的pHレベルに緩衝させた。該第三のフィルム処方物は、約5−5.5なる範囲の局所的pHレベルに緩衝させた。これらの処方物を、以下の表5に示す。
6.5なる局所的pHを持つフィルムからなるフィルム型投薬組成物を分析した。具体的には、実施例5において製造した如きテスト処方物1を、インビボにおいて分析して、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を決定した。比較例のフィルムを、単位用量の錠剤(サブオキソン)によって与えられる、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率と比較した。該テストフィルムを比較して、該錠剤製品と同様の生体内利用率等価的効果を与えるか否かを決定した。
該単位用量の錠剤との比較として、約6.5なる局所的なpHを有する該テスト処方物1に関する結果を、以下の表6および7に示す。
6.5なる局所的なpHを持つフィルムにおけるブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を、上で既に測定したので、5−5.5なる範囲のpHを持つフィルムからなるフィルム型投薬組成物を分析した。具体的に述べると、実施例5におけるようにして製造したテスト処方物3をインビボにて分析し、ブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を決定した。比較例のフィルムを、その吸収率につき、上記サブオキソンの単位用量錠剤によって与えられるブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率と比較した。該テストフィルムが、該サブオキソン錠剤と同様な生体内利用率等価的効果を与えるか否かを決定すべく、該テストフィルムを比較した。該サブオキソン錠剤との比較として、約5−5.5なる局所的なpHを有する該テスト処方物3に関する結果を、以下の表8および9に示す。
該フィルムの局所的なpHを、5.5なるレベルまで減じることにより、高いレベルのブプレノルフィンの吸収率が与えられるであろうことが認められた。従って、高い吸収率を得るためには、ブプレノルフィン自体を配合したフィルム組成物を、約5.5なるレベルまで緩衝することが望ましいことであり得る。
6.5および5.5なる局所的なpHを持つフィルム内のブプレノルフィンおよびナロキソンの吸収率を、上で既に測定したので、約3−3.5なる範囲のpHを持つフィルムからなるフィルム型投薬組成物を分析した。ブプレノルフィンの吸収率は、5.5なる局所的なpHにおいて明らかとなったように、増大し続けるであろうものと推定した。即ち、3.5なる局所的なpHにおいて、該フィルムは、上記錠剤と同様な、生体内利用率等価性を示さないであろうものと推定した。
該サブオキソン錠剤との比較として、約3−3.5なる範囲の局所的なpHを有する該テスト処方物2に関する結果を、以下の表10および11に示す。
従って、ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有する該フィルム製品の吸収性が、3−3.5なる範囲の局所的pHにおいて、上記サブオキソン含有単位用量錠剤のものと実質的に同等な生体内利用率等価性であることが明らかとなった。
8/2mgおよび2/0.5mgなる用量で、ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有し、また6.5〜3.5なる範囲内の異なるpH値を持つ、様々なフィルム組成物を製造し、かつ分析した。これらのデータを規格化し、また上記単位用量錠剤と比較した。得られた結果を、以下の表12に示す。
事実、上記データは、該2/0.5用量の組成物は、3.5なる局所的pHにおいて、AUCおよびCmaxの規格化された値から理解されるように、上記単位用量錠剤よりも一層低い口腔内吸収性を有していた。このことは、該錠剤処方よりも一層低い該ナロキソンの吸収率が、3.5なる局所的pHにおいて、該フィルム処方物について起ることを明らかにしている。ナロキソンの吸収率を減じるという目標を設定した場合、2.68なる緩衝剤/ナロキソン比の緩衝剤を用いて、3.5なる局所的pHに緩衝された、該フィルム製品は、上記サブオキソン錠剤処方物よりも一層良好な結果を与えるものと考えられる。
Claims (31)
- フィルム型投薬組成物であって、以下の成分:
a. ポリマー担体マトリックス;
b. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩;
c. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩;および
d. 該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値の、該組成物の局所的pHを与える量の緩衝剤、
を含むことを特徴とする、前記組成物。 - 前記局所的pHが、約2〜約4なる範囲にある、請求項1記載の組成物。
- 前記組成物の前記局所的pHが、約3〜約4なる範囲にある、請求項2記載の組成物。
- 前記フィルム型投薬組成物が、等価な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤の値に対して、生体内利用率等価的な、ブプレノルフィンの吸収性を与える、請求項1記載の組成物。
- 前記ポリマー担体マトリックスが、前記組成物の少なくとも25質量%なる量で、少なくとも1種のポリマーを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、緩衝剤対ブプレノルフィンの質量比で表して、約2:1〜約1:5なる範囲の量で存在する、請求項1記載の組成物。
- 前記ポリマー担体マトリックスが、少なくとも1種の自立型フィルム形成ポリマーを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記ブプレノルフィンが、単位投薬量当たり約2mg〜約16mgなる範囲の量で存在する、請求項1記載のフィルム型投薬組成物。
- 前記緩衝剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸、およびこれらの組合せを含む、請求項1記載のフィルム型投薬組成物。
- 前記緩衝剤が、酢酸、酢酸ナトリウム、およびこれらの組合せを含む、請求項1記載のフィルム型投薬組成物。
- フィルム型投薬組成物であって、以下の成分:
a. ポリマー担体マトリックス;
b. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩;
c. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩;および
d. 経口投与した場合に、該ナロキソンの吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤、
を含むことを特徴とする、前記フィルム型投薬組成物。 - 前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的pHを持つ、請求項11記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、ブプレノルフィンの治療的に適切な吸収をもたらすに十分な量で存在する、請求項11記載の組成物。
- ブプレノルフィンの治療的に適切な吸収が、等価な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤と同等な、生体内利用率等価的レベルの、ブプレノルフィンの吸収性を構成する、請求項13記載の組成物。
- フィルム型投薬組成物であって、以下の成分:
a. ポリマー担体マトリックス;
b. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩;
c. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩;および
d.緩衝剤系、
を含み、該緩衝剤系が、該組成物が使用者の口腔内に存在する期間中に、該ナロキソンのイオン化を維持するのに十分な緩衝能を構成することを特徴とする、前記フィルム型投薬組成物。 - 前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的なpHを持つ、請求項15記載の組成物。
- 使用者の麻薬依存症を治療する方法であって、以下の諸工程:
a. 以下の成分を含む組成物を準備する工程:
i. ポリマー担体マトリックス;
ii. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩;
iii. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩;および
iv. 該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値の、該組成物の局所的pHを与える量の緩衝剤、および
b. 使用者の口腔内に該組成物を投与する工程、
を含むことを特徴とする、前記治療方法。 - 前記方法が、等価な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤の値に対して、生体内利用率等価的なブプレノルフィンの吸収性を与える、請求項17記載の組成物。
- 前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的なpHを持つ、請求項17記載の方法。
- 前記フィルム型投薬組成物が、口腔投与、舌下投与、およびこれらの組合せを通して、前記使用者に投与される、請求項17記載の方法。
- 前記フィルム型投薬組成物が、少なくとも1分間なる期間に渡り、前記使用者の口腔内に留まっている、請求項17記載の方法。
- 前記フィルム型投薬組成物が、約1〜1.5分間なる期間に渡り、前記使用者の口腔内に留まっている、請求項17記載の方法。
- 前記フィルム型投薬組成物が、3分間までの期間に渡り、前記使用者の口腔内に留まっている、請求項17記載の方法。
- フィルム型投薬組成物の製造方法であって、以下の諸工程:
a. フィルム−形成組成物を流込み成形する工程、ここで該フィルム−形成組成物は、以下に列挙する諸成分を含み:
i. ポリマー担体マトリックス;
ii. 治療上有効な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩;
iii. 治療上有効な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩;および
iv. 該ブプレノルフィンの吸収を最適化するのに十分な値の、該組成物の局所的pHを与える量の緩衝剤、および
b. 該フィルム−形成組成物を乾燥して、自立型のフィルム型投薬組成物を製造する工程、
を含むことを特徴とする、前記方法。 - 前記組成物が、約2〜約4なる範囲の局所的なpHを持つ、請求項24記載の方法。
- フィルム型投薬組成物であって、治療上十分な量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩および治療上十分な量のナロキソンまたはその製薬的に許容される塩を含み、該フィルム型投薬組成物が、約2倍量のブプレノルフィンまたはその製薬的に許容される塩を含む錠剤と同様な、生体内利用率等価的放出プロフィールを持つことを特徴とする、前記フィルム型投薬組成物。
- ブプレノルフィンおよびナロキソンを含有する経口的に溶解するフィルム処方物であって、該処方物が、ブプレノルフィンに関する、約0.624ng/mL〜約5.638ng/mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィールおよびナロキソンに関する、約41.04pg/mL〜約323.75pg/mLなる範囲のCmaxを持つインビボ血漿内プロフィールを与えることを特徴とする、前記経口的に溶解するフィルム処方物。
- 前記処方物が、ブプレノルフィンに関して、約5.431時・ng/mL〜約56.238時・ng/mLなる範囲の平均AUCを与える、請求項27記載の処方物。
- 前記処方物が、ナロキソンに関して、約102.88時・pg/mL〜約812.00時・pg/mLなる範囲の平均AUCを与える、請求項27記載の処方物。
- 前記処方物が、約2〜約16mgなる範囲のブプレノルフィンまたはその塩を含む、請求項27記載の処方物。
- 前記処方物が、約0.5〜約4mgなる範囲のナロキソンまたはその塩を含む、請求項27記載の処方物。
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