KR20010057582A - 수용성 필름 제조방법 - Google Patents

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KR20010057582A
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린.션와이
칼파나제이 파텔
마틴 링크
마리아엘 캉
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미쉘 지. 멘지니
죤슨 앤드 죤슨 컨써머 캄파니스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 수용성 필름 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 (a)필름 형성제(film former), 수용성 가소제, 약제 활성제(pharmaceutically active agent) 및 용매로 구성된 용액 제조공정;(b)필름을 형성하기 위하여 약 50 - 약 100℃의 온도에서 용액을 건조하는 공정;(c)약 15 - 약 60℃의 온도와 최소 약 30%의 상대 습도에서 필름을 경화(cure)시키는 공정으로 이루어진다. 필름 형성제는 폴리아크릴산, 셀루로스 유도체, 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 임의의 조합물이다. 수용성 가소제는 적어도 하나의 수산기, 아미도기 또는 아미노기를 함유하고 있으며, 끓는점이 약 150℃ 보다 높다. 본 발명의 수용성 필름은 탬펀(tampon) 또는 도포구(applicator)와 같은 질 장치(vaginal device)에 결합된다.
상기 방법에 의하면, 더 유연성이 있고 종래의 수용성 필름보다 쉽게 떨어지지 않는, 균일하고 균질(homogeneous)한 필름, 특히 질 투약 형태와 결합되는 필름을 제조할 수 있다. 그 결과 필름은 덜 자극적이다. 게다가, 대부분의 선행기술의 수용성 필름과는 다르게, 상기 필름은 약 성분의 전달을 증가시키기 위해서, 체강(body cavity)(예: 질)내에서 접촉면적이 크도록 모양을 만들 수 있다. 상기 필름은 또한 지저분하지 아니하다.

Description

수용성 필름 제조 방법 {METHOD OF PREPARING A WATER SOLUBLE FILM}
본 출원은 1999,12,23일 출원된 미국 특허출원 60/172,085호를 기초로 한 우선권주장출원이다.
본 발명은 탬펀(tampon)이나 도포구(applicator)와 같은 투약(dosage) 단위형태로 사용되는 수용성 필름의 제조방법에 관한 것이다.
스폰지나 필름을 제외한 일반적인 질(vagina) 투약형태는 사용하기 지저분하고, 질로부터 쉽게 떨어져 나온다. 게다가 스폰지는 사용 후 제거해야 하며, 전염병을 야기시킨다고 여겨지고 있다. 필름은 단단하고 날카로운 모서리 때문에 가끔씩 자극을 유발시키기도 한다.
미국 특허번호 5,393,528 및 5,529,782호는 인체 내에 약제를 투약하기 위한 불용성 성분을 구비한 장치를 기재하고 있다. 상기 불용성 성분은 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 산화물 및/또는 복잡한 탄수화물 물질로 만들어진 필름이다.
본 발명은 수용성 필름의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 (a)필름 형성제(film former), 수용성 가소제, 약제 활성제(pharmaceutically active agent) 및용매로 구성된 용액 제조공정; (b)필름을 형성하기 위하여 약 50 - 약 100℃의 온도에서 용액을 건조하는 공정; (c)약 15 - 약 60℃의 온도와 최소 약 30%의 상대 습도에서 필름을 경화(cure)시키는 공정으로 이루어진다.
필름 형성제는 폴리아크릴산, 셀루로스 유도체, 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 임의의 조합물이다. 수용성 가소제는 적어도 하나의 수산기, 아미도기 또는 아미노기를 함유하고 있으며, 끓는점이 약 150℃ 보다 높다. 본 발명의 수용성 필름은 탬펀 또는 도포구와 같은 질 장치(vaginal device)에 결합된다. 약제 활성제의 방출을 조절하기 위해서, 상기 필름의 조제(formulation)를 당해 기술분야에서 알려진 방법에 의해서 최적화시킬 수 있다.
상기 방법에 의하면, 더 유연성이 있고 종래의 수용성 필름보다 쉽게 떨어지지 않는, 균일하고 균질(homogeneous)한 필름, 특히 질 투약 형태의 필름을 제조할 수 있다. 그 결과 필름은 덜 자극적이다. 게다가, 대부분의 선행기술의 수용성 필름과는 다르게, 상기 필름은 약 성분의 전달을 증가시키기 위해서, 체강(body cavity)(예: 질)내에서 접촉면적이 크도록 모양을 만들 수 있다. 상기 필름은 또한 지저분하지 아니하다.
본 발명의 다른 실시예는, 전술한 방법에 의해서 제조된 수용성 필름으로 구성된 탬펀 또는 도포구와 같은 투약형태이다.
본 발명의 방법은 (a)필름 형성제, 수용성 가소제, 약제 활성제 및 용매로 구성된 용액 제조공정; (b)필름을 형성하기 위하여 약 50 - 약 100℃의 온도에서용액을 건조하는 공정; (c)약 15 - 약 60℃의 온도와 최소 약 30%의 상대 습도에서 필름을 경화(cure)시키는 공정으로 이루어진다. 발명가들은, 전술한 조건 하에서 필름을 경화시키면, 질 및 다른 체강에 투여했을 때, 경화 과정을 거치지 않고 제조된 동일 필름보다 쉽게 떨어지지 않는 매우 유연한 필름을 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다. 상기 필름은 지저분하지 않고, 균일하며 균질한 성질을 갖는다.
약제 활성제가 수용성이라면, 구성성분들을 혼합하여 제조할 수 있다.
불수용성 약제 활성제는 당해 기술분야에서 알려진 방법에 의하여 용액에서 분산(disperse)될 수 있는 데, 균일하게 분산되는 것이 바람직하다. 약제 활성제의 분산 전후에, 다른 성분들을 첨가할 수 있다.
필름 형성제는 폴리아크릴산, 셀루로스 유도체, 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 임의의 조합물이다. 적당한 셀루로스 유도체에는 하이드록시에틸 셀루로스, 카르복시메틸 셀루로스, 하이드록시프로필 셀루로스, 하이드록시프로필메틸 셀루로스 및 이들의 임의의 조합물들이 있으나, 이들에 한정되지는 아니한다. 필름 형성제는 폴리비닐 알코올이 바람직하다. 특히 필름 형성제는 부분적으로 수소가 첨가된(hydrogenated) 프로비닐 알코올이라면 더욱 바람직할 것이다. 예를 들면, ⅰ)델라웨어주 윌밍턴에 있는 듀퐁(DuPont)사로부터 구입 가능한 Elvanol(등록상표) 급 51-05, 52-22 및 50-42, ⅱ)펜실바니아주 알렌타운에 있는 에어 프락덕트 & 케미컬사 (Air Products & Chemicals, Inc)로부터 구입 가능한 Airvol(등록상표) 급 205S 및 523S이다. 폴리비닐 알코올의 점성도(viscosity)는 일반적으로 약 3 - 약 1000cps 인데, 약 3 - 약 50 cps 가 바람직하다. 용액은일반적으로, 용액의 전체 중량을 100%로 했을 때, 약 5 - 약 40 중량%, 바람직하게는 약 15 - 약 35 중량%가 바람직하다.
수용성 가소제는 적어도 하나의 수산기, 아미도기 또는 아미노기를 함유하고 있으며, 끓는점이 약 150℃ 보다 높다. 가소제의 끓는점은 약 180℃ 이상이 바람직하다. 적당한 가소제에는, 폴리하이드록시 화합물(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 임의의 조합물들)이 있으나, 이들에 한정되지는 아니한다. 다른 적당한 가소제로는, ⅰ)녹는점이 45℃ 이하인 지방산 유도체 (예: 일리노이주의 노쓰필드에 있는 스테판사로부터 구입가능한 "Wecobee(등록상표)"인 수소 첨가된 식물성 오일, 및 뉴저지주 써머세트에 있는 휠스 아메리카로부터 구입가능한 "Witepsol H15(등록상표)"인 수소 첨가된 코코-글리세라이드), ⅱ)하이드록시 값(hydroxy value)이 약 30 이상인 지방 알코올 유도체가 있으나, 이들에 한정되지는 아니한다.
용액은 일반적으로, 용액의 전체 중량을 100%로 했을 때, 약 0.1 - 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 - 약 5 중량%가 바람직하다.
약제 활성제는 수용성 또는 불수용성일 수 있다. 적당한 약제 활성제로는, 이하의 물질이 있으나 이에 한정되지 아니한다.
즉, 이미다졸(imidazole) 항진균제 (예: 미코나졸, 에코나졸, 테르코나졸, 케토코나졸, 사퍼코나졸, 이트라코나졸, 클로트리마졸, 티어코나졸 및 부타코나졸);항균제 (예: 니스타틴, 폴리마이신, 테트라사이클린, 클린다마이신 및 메트로니다졸);방부제 (예: 옥시퀴놀린 안식향산염, 아미나크린);호르몬 (예:에스트로겐, 테스톤락톤, 안드로겐, 프로게스틴, 메게스트롤, 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스테르화된 에스트로겐, 공액(conjugated) 에스트로겐, 에스트라디올, 폴리에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에스트로피페이트, 다이에틸스틸베스트롤 2 인산염, 폴리에스트라디올 인산염 및 류프로리드 아세테이트);항염제 (예: 하이드로코르티손, 트리암시노론, 베타메타손, 플루시노니드 및 할시노니드);마취제 (예: 리도카인, 벤조카인);살정자제(spermicide)(예: 노녹크시놀-9, 옥토크시놀-9);상기 물질의 임의의 조합물들.
바람직한 이미다졸 항진균제는 미코나졸 질산염이다. 바람직한 항균제는 메트로니다졸이다. 바람직한 살정자제는 노녹크시놀-9이다.
일반적으로, 용액내의 약제 활성제의 양은 사용 목적을 달성하는데 유효한 양이다. 보통 약제 활성제의 양은 약제 유효량이다. 그러나, 필름이 투약단위형태로 사용될 때, 그 양은 약제 유효량보다 적을 수 있다. 왜냐하면 투약 단위형태에는 다양한 필름들이 함유되거나 분할된(divided) 약제 유효량이 함유될 수 있기 때문이다. 게다가 전체 유효량은, 약제 활성제의 약제 유효량을 전체적으로 함유하는 누적적 단위로 결정될 수 있다. 약제 활성제의 전체양은 당해 기술분야의 당업자에 의하여 결정될 수 잇다. 일반적으로, 용액은 용액의 전체 중량을 100%로 했을 때, 약 1 - 약 30 중량%의 약제 활성제, 바람직하게는 약 5 - 약 20 중량%의 약제 활성제를 포함하는 것이 바람직하다.
용매는 물, 에탄올, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 아마이드, 아민 또는 이들 물질의 조합물일 수 있다. 용매는 물 또는 물과 에탄올의 혼합물인 것이 바람직하다. 혼합물은 혼합물의 전체 중량을 100%로 했을 때, 약 30 중량% 미만의 에탄올을 포함하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 용액은 용액의 전체 중량을 100%로 했을 때, 약 20 - 약 90 중량%의 용매, 바람직하게는 약 40 - 약 80 중량%의 용매를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 용액은 용액의 전체 중량을 100%로 했을 때, 약 26.4 중량%의 폴리비닐 알코올, 약 2.4 중량%의 글리세린, 약 11.2 중량%의 노녹크시놀-9, 및 약 60 중량%의 물로 이루어진다.
상기 용액은 다른 보조약(adjuvant) (예: 계면활성제, 방부제, 점성도 강화제, 착색제, 방향제, 향미료, 윤활제, 부형약, 결합제, 습윤제, 투과제, pH 조절제, 붕괴제, 부형제 또는 상기 물질의 임의의 조합물)을 포함할 수 있다. 적절한 계면활성제에는 세테아릴 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르(예: 세테아레쓰-20);수소 첨가 코코-글리세라이드;및 상기 물질의 임의의 조합물 등이 있으나, 이에 한정하지는 아니한다.
용액은 대체로, 건조 전에 실온에서 약 15,000 - 약 30,000 cps의 점성도를 갖는다. 일반적으로, 본 발명의 방법에 의하여 제조된 수용성 필름은 두께가 약 0.03 - 약 0.50 ㎜이다. 필름의 두께가 약 0.05 - 약 0.10 ㎜인 것이 바람직하다.
일반적으로, 건조 공정은 약 50 - 약 100℃의 온도에서 수행된다. 건조 공정은 2단계로 수행되는 것이 바람직하다. 제 1단계에서, 용액은 약 50 - 약 70℃로 가열된다. 일반적으로 제 1단계에서의 용액은 약 5분 내로 가열된다. 그 후 용액은 제 2 단계에서 약 70℃ - 약 100℃로 가열된다. 제 2 단계에서, 용액은 약25 분내로 가열되는 것이 일반적이다.
경화 공정은 건조 공정 후 즉시 수행되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 경화는 약 15 - 60℃의 온도와, 최소 30% 이하의 상대습도에서 수행되는 것이 바람직하다. 경화 공정은 약 25 - 60℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 경화 공정은 최소 50% 이하의 상대습도에서 수행되는 것이 바람직하며, 특히 약 60 - 90%의 상대습도에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 용액은, 다양한 영역 또는 체임버(chamber) (예: 5,6 또는 7 영역 건조 터널)를 구비한 건조 터널(drying tunnel)로 건조되고 경화된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 바람직한 수용성 필름은, 수용성 필름의 전체 중량을 100%로 했을 때, 약 66 중량%의 폴리비닐 알코올, 약 6 중량%의 글리세린, 약 28 중량%의 노녹크시놀-9로 이루어진다.
수용성 필름은 용액을 기재(substrate)로 쏟아 붓거나 보내어, 기재[예: 부직(non-woven) 섬유 또는 솜]로 코팅화 또는 적층화(laminated) 될 수 있다. 그 후 전술한 방법에 의하여 건조 및 경화시킨다. 주조(casting)는 당해 기술분야에서 공지된 방법[예: 칭량 보트(weigh boat), 스테인레스 강 트레이(tray), 테프론 봉, 원추형 봉 및 역(reverse) 롤러]에 의하여 수행할 수 있다.
수용성 필름 단독으로 또는 기재상에 코팅되거나 적층화된 수용성 필름은, 체강(예: 질, 직장, 입안)내로 투약시키기 위해서 투약 단위형태로 결합될 수 있다. 투약 단위형태는 탬펀 또는 도포구이다. 예를 들면, 기재상에 코팅된 필름은 탬펀용 라이너(liner)로 이용될 수 있다. 투약 단위형태는 유연한 성질을 가지는것이 바람직하다. 투약 단위형태는 평평한 시이트(sheet) 또는 골무(thimble) 형태일 수도 있다. 필름은 투약되어지는 체강과의 접촉 면적을 최대로 하기 위한 모양을 가지는 것이 바람직하다.
일 실시예에 의하면, 탬펀의 외피(outer wrap)는 수용성 필름으로 적층화된 부직(non-woven) 섬유로 구성되어 있다. 다른 실시예에 의하면, 수용성 필름은 탬펀의 내부 재료 (예: 솜)와 외피(예: 부직 섬유 재료)사이에 위치해 있다.
효모(yeast) 감염을 치료하기 위하여, 항진균제(예: 미코나졸)를 함유하는 본 발명의 투약 단위형태를 투여할 수 있다. 본 발명의 투약 단위형태를 이용하면, 일반적인 5일 대신에 3일 내에 효모 감염을 치료할 수 있다. 왜냐하면, 상기 방법에 의해 제조된 필름은 거의 떨어지지 않고, 항진균제의 방출을 조절할 수 있기 때문이다.
상기 필름은 구멍이 잘 뚫리지 않고 잘 찢어지지 않도록 조제될 수 있다. 또한, 상기 필름은 당해 기술분야에서 공지된 대로 약제 활성제의 원하는 방출속도를 얻을 수 있도록 조제할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한없이 설명하고자 하는 것이다.
실시예 1 - 32
표 1의 조제물을 가진 수용성 필름을 다음과 같이 제조하였다. 물을 50 - 80℃로 가열하였다. 일정하게 혼합하면서 필름 형성제 (즉, 폴리비닐 알코올)를 물에 첨가하였다. 일정하게 저으면서 활성 성분 (즉, 노녹크시놀-9)을 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 혼합하고, 공기를 빼고(deaerated), 실온으로 냉각시켰다. 아래의 표 1에서 나타낸 바와 같이, 주조(casting) 장치에서 용액을 기재상에 코팅시켰다. 실시예 1-8 에서의 기재는 폴리프로필렌이다. 실시예 9-18 및 32 에서의 기재는 스테인레스 강이다. 실시예 19-25 에서의 기재는 폴리에스테르이다. 실시예 26-28 에서의 기재는 테프론이다. 실시예 29 에서의 기재는 폴리에스테르 라이너이다. 실시예 30 에서의 기재는 포일 라이너를 가진 아크라(aclar)이다. 실시예 31 에서의 기재는 폴리에틸렌 및 종이 라이너이다.
필름을 형성하기 위하여 다중-영역 건조 터널에서 상기 용액을 건조시켰다. 실시예 1-28 및 31에서, 상기 용액은 약 60-90℃의 온도에서 약 30분 내의 시간동안 건조시켰다. 실시예 29 및 30에서, 상기 용액은 약 60-75℃의 온도에서 약 8분 내의 시간동안 최초로 건조시킨 후, 약 75-90℃의 온도에서 약 15분 내의 시간동안 건조시켰다. 실시예 32 에서, 상기 용액은 약 60-80℃의 온도에서 약 5분 내의 시간동안 최초로 건조시킨 후, 약 70-90℃의 온도에서 약 25분 내의 시간동안 건조시켰다.
건조 후, 실온과 약 30-60%의 상대 습도 하에서 수분으로 필름을 경화시켰다. 실시예 29 및 32에서, 약 40-60℃의 온도와 약 60-90%의 상대 습도 하에서 수분으로 필름을 경화시켰다.
필름의 두께를 측정하여, 그 결과를 아래의 표 1에 나타내었다.
실시예 주조 장치 노녹크시놀-9(중량%) 폴리비닐 알코올(<60cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<30cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<10cps)(중량%) 가소제(중량%) 건조필름두께(㎜)
1 칭량 보트 33.33 33.33 - - 33.33% PG 0.3
2 칭량 보트 33.33 33.33 - - 33.33% PEG 300 0.3
3 칭량 보트 33.33 50.00 - - 16.67% PEG 300 0.45
4 칭량 보트 33.33 58.33 - - 8.33% 글리세린 0.3
5 칭량 보트 33.33 41.67 - - 25.00% 글리세린 0.1
6 칭량 보트 33.33 50.00 - - 16.67% 글리세린 0.1
7 칭량 보트 33.33 50.00 - - 16.67% PG 0.2
8 칭량 보트 33.33 41.67 - - 25.00% PG 0.1
9 스테인레스 강 트레이 33.00 58.67 - - 8.33% 글리세린 0.07
10 스테인레스 강 트레이 33.33 63.33 - - 3.33% 글리세린 0.05
실시예 주조 장치 노녹크시놀-9(중량%) 폴리비닐 알코올(<60cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<30cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<10cps)(중량%) 가소제(중량%) 건조필름두께(㎜)
11 스테인레스 강 트레이 33.33 58.33 - - 8.33% PEG 300 -
12 스테인레스 강 트레이 33.33 58.67 - - 8.33% PG 0.06
13 스테인레스 강 트레이 27.78 69.44 - - 2.78% 글리세린 -
14 스테인레스 강 트레이 33.33 - - 58.33 8.33% 글리세린 0.06
15 스테인레스 강 트레이 32.79 - - 49.18 18.03% 글리세린 0.07
16 스테인레스 강 트레이 33.33 - - 41.67 25.00% 글리세린 -
17 스테인레스 강 트레이 33.33 - - 63.33 3.33% 글리세린 0.07
실시예 주조 장치 노녹크시놀-9(중량%) 폴리비닐 알코올(<60cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<30cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<10cps)(중량%) 가소제(중량%) 건조필름두께(㎜)
18 스테인레스 강 트레이 28.33 - - 68.00 3.67% 글리세린 -
19 자 원 Ⅰ*(resource) 33.33 - 58.33 - 8.33% 글리세린 -
20 자 원 Ⅰ* 33.11 - 62.913 - 3.97% 글리세린 -
21 자 원 Ⅰ* 33.33 - 49.50 - 17.16% 글리세린 -
22 자 원 Ⅰ* 33.33 - - 63.35 3.33% 글리세린 -
23 자 원 Ⅰ* 33.33 50.00 - - 16.33% PEG 300 -
24 자 원 Ⅰ* 33.33 58.33 - - 8.33% PEG 300 -
25 자 원 Ⅰ* 33.33 63.33 - - 3.33% PEG 300 -
26 테프론 봉,팀블(thimble) 33.33 - - 63.35 3.33% 글리세린 -
27 원추형 봉,팀블 31.58 - - 60.00 3.16% 글리세린&5.26% H-15 -
실시예 주조 장치 노녹크시놀-9(중량%) 폴리비닐 알코올(<60cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<30cps)(중량%) 폴리비닐 알코올(<10cps)(중량%) 가소제(중량%) 건조필름두께(㎜)
28 원추형 봉,팀블 30.51 - - 57.97 3.05% 글리세린&8.47% H-15 -
29 폴리에스테르를 가진 역 로울러, 스케일-업 런 33.33 - - 63.33 3.33% 글리세린 -
30 아크라와 포일 라이너를 가진 역 로울러, 스케일-업 런 33.33 - - 63.36 3.30% 글리세린 -
31 폴리에틸렌과 종이 라이너를 가진 나이프 오버 로울러, 스케일-업 런 28.00 - - 67.00 5.00% 글리세린 -
32 스테인레스 강 표면 전달체를 가진 압출, 스케일-업 런 28.00 - - 67.00 5.00% 글리세린 -
- 자원 Ⅰ*은 매릴랜드주 실버스프링 소재의 Byk-가드너 인스트루먼트사로부터 구입가능한 용액용 주조 장치이다.
- 폴리비닐 알코올은 수용성 폴리비닐 알코올이다. 예를 들면 ⅰ)델라웨어주 윌밍턴에 있는 듀퐁(DuPont)사로부터 구입 가능한 Elvanol(등록상표), 또는ⅱ)펜실바니아주 알렌타운에 있는 에어 프락덕트 & 케미컬사 (Air Products & Chemicals, Inc)로부터 구입 가능한 Airvol(등록상표)이다.
- PG 는 프로필렌 글리콜이다.
- PEG 300은 평균적으로 300 개의 에틸렌 산화물 반복 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.
- H-15는 Witepsol H-15인데, 이는 수소 첨가 코코- 글리세라이드이고, 뉴저지주 써머세트에 있는 휠스 아메리카로부터 구입 가능하다.
제조된 필름으로부터의 노녹크시놀-9 방출속도 및 뉴욕주 오이스터 배이 소재의 아포쎄쿠스 제약회사로부터 구입 가능한 VCF(등록상표)의 방출속도는, pH 4.0인 구연산염 인산 버퍼 용액에서, USP 바스킷법 (United States Pharmacopeia Method Section<711>)을 이용하여 측정하였다. 그 결과는 아래의 표 2에 나타나 있다. 플래토(plateau) 도달 시간은 이 시간 후에는 방출속도가 별로 증가하지 않는 시간이다.
조제물(Formulation) 플래토 도달 시간 (분) 방출 속도 (중량%/분)
VCF(등록상표) 15-20 5.45
실시예 6 50-60 2.59
실시예 7 50-60 3.76
실시예 9 40-50 2.33
실시예 10 40-50 2.97
실시예 12 40-50 3.15
실시예 14 10-15 6.08
실시예 15 10-15 6.66
실시예 17 10-15 6.01
실시예 19 15-20 5.82
실시예 20 30-40 4.33
실시예 21 30-40 3.93
실시예 22 10-15 6.10
실시예 23 40-50 2.34
실시예 24 30-40 2.72
실시예 25 30-40 2.76
실시예 26 10-15 7.23
실시예 27 5-10 8.47
실시예 28 5-10 8.89
실시예 29 <15 >6.0
실시예 30 <15 >6.0
실시예 31 <15 >6.0
실시예 32 <15 >16
실시예 33-42
표 3의 조제물을 가진 수용성 필름은 실시예 1-32에서 설명된 바와 같이 제조되었다. 실시예 33-41에서, 상기 용액은 약 60-90℃의 온도에서 약 30분 내의 시간동안 건조시켰다. 실시예 42에서, 상기 용액은 약 60-75℃의 온도에서 약 8분 내의 시간동안 최초로 건조시킨 후, 약 75-90℃의 온도에서 약 15분 내의 시간동안 건조시켰다. 건조 후, 실온과 약 30-60%의 상대 습도 하에서 수분으로 필름을 경화시켰다.
실시예 33-35 에서의 기재는 폴리에스테르이다. 실시예 36-41 에서의 기재는 폴리에스테르 및 부직 섬유이다. 실시예 42 에서의 기재는 섬유 및 폴리에스테르 라이너이다.
pH 4.0인 구연산염 인산 버퍼 용액에서 제조된 필름으로부터의 미코나졸 질산염의 방출속도는, 실시예 33-35 용 USP 바스킷법을 이용하여 측정하였다. 그 후 실시예 36-38, 40 및 41용으로 변형된 USP 법을 이용하여 측정하였다. 시험용 샘플을 수집하기 위하여, 메쉬 바스킷(mesh basket)대신에 분자량 컷-오프(cut-off)와 지름이 알려진 투석막(dialysis membrane)을 이용하였다. 상기 막은 방출층 또는 조성물과 접촉하는 용해 매질의 양을 제한하였다. 상기 변형된 용해 프로시져는 제한된 양의 매질만이 조성물과 대체로 접촉하고 있는 질 환경에 맞추고자 하는 것이다. 방출층 및 조성물 각각은 수용액 매질 및 버퍼화된 수용액 매질(약 pH 4로 유지된)내에서 테스트되었다. 그 결과는 아래 표 3에 나타나 있다.
실시예 주조 장치 폴리비닐 알코올(<30 CPS)(중량%) 가소제(중량%) 미코나졸 질산염(중량%) 방출 속도
33 자원Ⅰ 36.2 18.4% 글리세린& 9.2% EB2 36.2 3.3%/min
34 자원Ⅰ 40.0 19.9% 글리세린 40.1 4.7%/min
35 자원Ⅰ 38.0 19.0% 글리세린& 4.8% EB2 38.2 4.7%/min
36 자원Ⅰ & 섬유 36.2 18.4% 글리세린& 9.2% EB2 36.2 3.50%/hr
37 자원Ⅰ & 섬유 34.7 17.3% 글리세린& 13.2% EB2 34.8 3.13%/hr
38 자원Ⅰ & 섬유 38.0 19.0% 글리세린& 5.0% EB2 38.0 3.33%/hr
39 자원Ⅰ & 섬유 39.6 20.6% 글리세린 39.8 -
40 자원Ⅰ, 섬유 &OB 탬펀 34.7 17.3% 글리세린& 13.2% EB2 34.8 0.81%/hr
41 자원Ⅰ, 섬유 &OB 탬펀 38.0 19.0% 글리세린& 5.0% EB2 38.0 1.07%/hr
42 역 롤러,스케일-업 런,섬유 & 폴리에스테르 라이너 38.1 19.1% 글리세린& 4.7% EB2 38.1 -
EB2는 Eumulgin B2로서, 이는 세테아레쓰-20 이며 뉴저지주 호보켄 소재 헨켈 주식회사로부터 구입할 수 있다.
폴리비닐 알코올은 수용성 폴리비닐 알코올로서, 예를 들면 ⅰ)델라웨어주 윌밍턴에 있는 듀퐁사로부터 구입 가능한 Elvanol(등록상표), 또는 ⅱ)펜실바니아주 알렌타운에 있는 에어 프락덕트 & 케미컬사 (Air Products & Chemicals, Inc)로부터 구입 가능한 Airvol(등록상표)이다.
실시예 43-46
표 4의 조제물을 가진 수용성 필름은 실시예 1-32에서 설명된 바와 같이 제조되었다. 실시예 43-46 에서, 상기 용액은 약 60-90℃의 온도에서 약 30분 내의 시간동안 건조시켰다. 건조 후, 실온과 약 30-60%의 상대 습도하에서 수분으로 필름을 경화시켰다. 실시예 43-46 에서의 기재는 폴리에스테르이다.
용해 속도가 플래토에 이르는 시간은 전술한 바와 같이 측정하였다. 그 결과는 아래의 표 4에 나타나 있다.
실시예 주조 장치 중합체(중량%) 가소제(중량%) 메트로니다졸(중량%) 용 해(플래토 도달 시간)(분)
43 자 원 Ⅰ 67.2% PVA52-22 21.7% PEG 400 11.1 20-30
44 자 원 Ⅰ 58.22% PVA52-22 18.9% PG &15.7% EB2 7.2 20-30
45 자 원 Ⅰ 34.9% PVA52-22&11.7% PVA71-30 20.9% PG &17.5% EB2 15.0 10-15
46 자 원 Ⅰ 46.6% HPMCE50LV 20.9% PG &17.5% EB2 15.0 5-10
- PG 는 프로필렌 글리콜이다.
- PEG는 폴리에틸렌 글리콜이다.
- EB2는 Eumulgin B2로서, 이는 세테아레쓰-20 이며 뉴저지주 호보켄 소재 헨켈 주식회사로부터 구입할 수 있다.
- PVA는 수용성 폴리비닐 알코올로서, 예를 들면 ⅰ)델라웨어주 윌밍턴에 있는 듀퐁(DuPont)사로부터 구입 가능한 Elvanol(등록상표), 또는 ⅱ)펜실바니아주 알렌타운에 있는 에어 프락덕트 & 케미컬사 (Air Products & Chemicals, Inc)로부터 구입 가능한 Airvol(등록상표)이다.
- HPMC는 하이드록시프로필 메틸셀루로스이다.
실시예 47
표 5의 조제물을 가진 수용성 필름을 다음과 같이 제조하였다. 글리세린과 노녹크시놀-9를 찬 물에 첨가하여 균일해 질 때까지 혼합하였다. 용액을 약 60 - 80℃로 가열하였다. 일정하게 혼합하면서 필름 형성제 (즉, 폴리비닐 알코올)를 첨가하였다. 상기 용액은 혼합하고, 공기를 빼고(deaerated), 실온으로 냉각시켰다. 용액은 스테인레스 강의 표면상에서 웹(web) 두께가 0.01 - 0.03 ㎝로 코팅되었다. 필름을 형성하기 위하여, 다중-영역 건조 터널에서 약 60-90℃의 온도에서 약 30분 내의 시간동안 상기 용액을 건조시켰다. 그 후 약 40-60℃의 온도와 약 65-90%의 상대 습도 하에서 수분으로 필름을 경화시켰다.
성 분 중량%
폴리비닐 알코올 (5 cps) 66.0
글리세린 6.0
노녹크시놀-9 28.0
전술한 모든 특허, 공개문헌, 출원 및 시험 방법은, 본 발명에서 모두 참조되었다. 전술한 발명의 상세한 설명에 비추어 볼 때, 당해 기술분야의 당업자들은 본 발명의 주제에 대한 많은 변형들을 생각해 낼 수 있을 것이다. 그러한 모든 명백한 변형들은 특허된 추가 클래임 내에 존재한다.
본 발명에 의한 방법에 의하면, 더 유연성이 있고 종래의 수용성 필름보다 쉽게 떨어지지 않는, 균일하고 균질(homogeneous)한 필름, 특히 질 투약 단위형태의 필름을 제조할 수 있다. 그 결과 필름은 덜 자극적이다. 게다가, 대부분의 선행기술의 수용성 필름과는 다르게, 상기 필름은 약 성분의 전달을 증가시키기 위해서, 체강(body cavity)(예: 질)내에서 접촉면적이 크도록 모양을 만들 수 있다. 상기 필름은 또한 지저분하지 아니하다.

Claims (10)

  1. 수용성 필름(water soluble film) 제조방법에 있어서,
    (a) (ⅰ)폴리아크릴산, 셀루로스 유도체, 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 필름 형성제(film former),
    (ⅱ)적어도 하나의 수산기, 아미도기 또는 아미노기를 함유하고 있으며, 끓는점이 약 150℃ 보다 높은 수용성 가소제,
    (ⅲ)약제 활성제(pharmaceutically active agent) 및
    (ⅳ)용매
    로 구성된 용액제조공정과;
    (b)필름을 형성하기 위하여 약 50 - 약 100℃의 온도에서 상기 용액을 건조하는 공정과;
    (c)약 15 - 약 60℃의 온도와 최소 약 30%의 상대 습도에서 필름을 경화(cure)시키는 공정으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 용액은 건조하기 전의 실온에서 약 15,000 - 약 30,000 cps의 점성도(viscosity)를 갖는 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 필름 형성제는 폴리비닐 알코올인 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 필름 형성제는 부분적으로 수소 첨가된 (hydrogenated) 폴리비닐 알코올인 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 가소제가 폴리하이드록시 화합물(polyhydroxy compound)인 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 가소제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 이들 물질의 임의의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 약제 활성제는 이미다졸(imidazole) 항진균제, 항균제, 방부제, 호르몬, 항염제, 마취제, 살정자제(spermicide) 및 이들 물질의 임의의 조합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 약제 활성제는 노녹크시놀-9(nonoxynol-9) 인 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 약제 활성제는 미코나졸(miconazole)인 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 필름은
    (ⅰ) 계면활성제,
    (ⅱ) 방부제,
    (ⅲ) 점성도 강화제,
    (ⅳ) 착색제,
    (ⅴ) 방향제,
    (ⅵ) 향미료(flavorant),
    (ⅶ) 윤활제,
    (ⅷ) 부형약(filler),
    (ⅸ) 결합제(binder),
    (ⅹ) 습윤제(wetting agent),
    (ⅹⅰ) 투과제(penetration agent),
    (ⅹⅱ) pH 조절제,
    (ⅹⅲ) 붕괴제(disintegrant),
    (ⅹⅳ) 부형제(excipient) 또는
    (ⅹⅴ) 상기 물질의 임의의 조합물
    로 추가적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 수용성 필름 제조방법.
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