DE2432925C3 - Folienförmige Arzneimittel - Google Patents

Folienförmige Arzneimittel

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DE2432925C3 DE2432925A DE2432925A DE2432925C3 DE 2432925 C3 DE2432925 C3 DE 2432925C3 DE 2432925 A DE2432925 A DE 2432925A DE 2432925 A DE2432925 A DE 2432925A DE 2432925 C3 DE2432925 C3 DE 2432925C3
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 6 37 363 sind Papierfolien bekannt, die mit Wirkstoff beschichtet zur oralen Anwendung geeignet sind. Die Folien bestehen aus in Wasser unlöslichen Cellulosefasern und einem wasserlöslichen Bindemittel. Als wasserlösliche Bindemittel wird vorzugsweise Carboxymethylcellulose-Natrium verwendet. Nach den Beispielen der belgischen Patentschrift wird der Wirkstoff durch Auftropfen des gelösten Wirkstoffes, durch Aufstreuen des festen Wirkstoffes oder durch Durchziehen der Folie durch die Wirkstofflösung auf die Papierfolie gebracht. Das diskontinuierliche Verfahren der gesonderten Herstellung der Folie und Aufbringung des Wirkstoffes hat den Nachteil, daß die Dosierungsgenauigkeit nicht sehr gut ist. was bei den heute niedrig dosierten Wirkstoffen jedoch von großer Wichtigkeit st. Ungenauigkeiten entstehen aber nicht nur bei dem Aufbringen des Wirkstoffes, sondern auch bei der Herstellung und Vorbehandlung des Trägers und durch Veränderungen bei der Lagerung des Trägermaterials. So hat es sich zum Beispiel gezeigt, daß nach der Rezeptur der belgischen Patentschrift bei Verwendung von Folienziehmaschinen keine gleichmäßige Folienschicht entsteht und daß die Folie bei der Trocknung schrumpft.
Aus den deutschen Offenlegungsschriften DE-OS 18 00 580 und DE-OS 19 31 080 sind Arzneimittelzubereitungen in flüssiger und salbenartiger Form bekannt, die erst nach der Applikation auf der Haut einen festen Film bilden.
Die deutsche Offenlegungsschrift DE-OS 20 06 696 bezieht sich auf ein medizinisches Pflaster oder einen Haftverband mit verschiedenen Ausnehmungen oder Hohlräumen, die mit einer Tablette, mit Puder, Salbe, Creme oder ähnlichen Substanzen gefüllt sind und zur Verabreichung von empfängnisverhütenden Substanzen mit Systemwirkung auf dem Wege durch die Haut geeignet sind. Das Pflaster kann auch aus einem Trägerund einem Klebeteil bestehen, wobei die empfängnisverhütenden Stoffe durch Aufsprühen oder Dispergieren der Wirkstofflösung in den Klebeteil eingearbeitet sein können. Die erfindungsgemäßen foüenförmigen Arzneimittel bestehen dagegen aus einer einheitlichen Phase mit inkorporiertem Wirkstoff.
Aus der amerikanischen Patentschrift US-PS 38 03 300 sind salbenarrige Folien (getrocknete Öl-in-Wasser-Emulsionen) bekannt. Im Gegensatz zu den gelartigen erfindungsgemäßen Arzneimitteln und to Placebos entnalten die Folien gemäß US-PS 38 03 300 öle oder Fette und Emulgatoren.
Ferner ist es bekannt, feste oral applizierbare Arzneimittel mit Oberzügen zu versehen, die als Bindemittel sogenannte Filmbildner wie Harze oder Celluloseis äther enthalten. Die wirkstoff freien Überzüge schützen das Arzneimittel vor Abrieb, vor Licht und Feuchtig-" keit sie wirken außerdem geruchs- und geschmackshemmend (Fiedler: »Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete «). In der österreichischen Patentschrift AT-PS 2 79 035 werden Folien zur Erzeugung lokaler Anästhesie beschrieben. Aus einer großen Zahl genannter Folienbildner, die auch Celluloseäther einschließt werden Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Alkalimetallcarboxymethylcellulose besonders herausgestellt Es hat sich gezeigt daß die nach der österreichischen Patentschrift bevorzugten Folienbildner für unsere Zwecke wenig geeignet sind, da diese Folienbildner die Wirkstoffe teilweise einschließen und nur verzögert oder überhaupt nicht freigeben. Bei der Verwendung von Polyvinylalkohol als Folienbildner wird die Folie bei Temperaturen um 100°C gegossen und getrocknet; nach dem Abkühlen tritt eine Kristallisation des Wirkstoffes ein, wodurch eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung in der Folie nicht mehr gewährleistet ist.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, folienförmige Arzneimittel bereitzustellen, in denen bis zu 60% Wirkstoffe gleichmäßig verteilt sind bzw. in denen eine Kristallisation der Wirkstoffe verhindert wird. Die Aktivität der Wirkstoffe muß in der Folie erhalten bleiben, und die Folie darf sich beim Lagern nicht verändern. Das Folienmaterial darf die Wirkstoffe nicht einschließen und muß sie bei Anwendung wieder vollständig freigeben.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst daß man ein Trennmittel einsetzt und als Folienbildner einen nichtionogenen, wasserlöslichen Hydroxyalkyläther der Cellulose, Methylcellulose oder Äthylcellulose verwendet
Als nichtionogene, wasserlösliche Hydroxyalkyläther der Cellulose seien beisj eisweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose und Methylhydroxypropylcellulose genannt -
Geeignete Trennmittel sind Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres, Polyoxyäthylenstcarale und alkyl- oder acylsubstituierte Polyadditionsprodukte des Äthylenoxids.
Außer Trennmittel, Folienbildner und Wirkstoffe können die erfindungsgemäßen Folien Füllstoffe enthalten.
Als Füllstoffe sind zum Beispiel Cellulose, Zucker, wie zum Beispiel Lactose, Dextrose, Rohrzucker usw., Stärken, Mannit, Calciumcarbonat, Calcium phosphat, Talkum und Farbstoffe in löslicher Form oder als Pigmente geeignet. Werden lösliche Füll- bzw, Wirkstoffe verwendet, entsteht eine transparente, glatte Folie; werden unlösliche Füll- bzw. Wirkstoffe verwendet, entsteht eine weiße oder farbige, papier-
artige Folie.
Ls können alle in der Human- und Veterinärmedizin verwendeten Wirkstoffe eingesetzt werden. Für die innere Anwendung kommt insbesondere die orale Verabreichung infrage. Unter der äußeren Anwendung sollen insbesondere die topikale Verabreichung auf der Haut und in Körperhöhlungen wie Nase, Ohr, Vagina usw., verstanden werden. Als Wirkstoffe seien beispielsweise genannt: Gestagene, östrogene, Gemische aus Gestagenen und östrogenen, Tranquilizer, Antidiabetika, Sulfonamide, Antibiotika, Trichomonadenmittel, Entzündungshemmer, wie zum Beispiel Corticoide, usw.
Der Arzneimittelwirkstoff kann im Trägermaterial gelöst oder gleichmäßig suspendiert vorliegen. Der Wirksloffanteil in der Folie kann bis zu 60% betragen. Als Einzeldosis (Einheit) werden Flächen geschnitten bzw. perforiert, die Wirkstoffmengen enthalten wie sie üblicherweise auch in Tabletten, Dragees, Salben, Zäpfchen usw. enthalten sind. So kann die Wirkstoffmenge pro liinzeidosis je nach Anwendungsart beliebig hoch scm und zwischen etwa 1 μg und 0,5 g betragen, wobei die unlere und obere Dosis leicht unter- oder überschritten werden können.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen folienfönnigcn Arzneimittel werden bis zu 60% Wirkstoffe, ■bezogen auf getrocknete Arzneimittel, und das Trennmittel gelöst bzw. suspendiert, der Folienbildner und gegebenenfalls der Füllstoff eingetragen, gegebenenfalls homogenisiert und die Lösung bzw. Suspension auf einer Folienziehmaschine zu einem Ausstrich ausgezogen. Die durch Trocknung des Ausstrichs erhaltene Folie wird durch Schneiden bzw. Perforieren in Einzeldosen geteilt.
In der Lösung bzw. Suspension wird der Folienbildner in Gewichtsmengen von 6-20%, der Füllstoff in Gewichtsmengen von 0 — 30% und das Trennmittel in Gewichismengen von 0,01 —2% eingesetzt.
Das Lösungs- bzw. Suspensionsmittel ist zu etwa 48-84 Gewichtsprozent enthalten und besteht aus Wasser und/oder einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Als organische Lösungsmittel kommen . physiologisch verträgliche Lösungsmittel oder solche Lösungsmittel in Betracht, die bei der Trocknung bis auf einen physiologisch unbedenklichen Rest entfernt werden können. Solche Lösungsmittel sind zum Beispiel Äthylalkohol, Isopropanol, Methylenchlorid usw. und ihre Mischungen. Wasser und Äthylalkohol bzw. Gemische aus Wasser und Äthylalkohol werden bevorzugt angewandt.
Die Schichtdicke des nassen Ausstrichs beträgt etwa 0.1-2 mm und die der trockenen Folie etwa 0,05— 1 mm, vorzugsweise 0,07 — 0,3 mm.
Das Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels in Folienform in einem Arbeitsgang (kontinuierliches Verfahren) bietet den Vorteil, daß der Wirkstoff homogen und gleichmäßig verteilt in dem Wirkstoffträger vorliegt. Durch die Konzentration des Wirkstoffs im Träger, die Dicke der Folie und die Fläche kann man die Einzeldosis sehr einfach variieren.
Beispiel 1
Herstellung für 1000 Einheiten:
0,25 g p-Norgestrel
0,05 g Äthiriylöstradiol
und
0,84 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres
werden in
95,00 g Äthylalkohol unter Rühren gelöst, in diese
Lösung wird eine Pulvermischung aus
16,93 g Hydroxypropylcellulose und
10,93 g Cellulose eingetragen.
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und anschließend getrocknet.
Zusammensetzung für eine Einheit:
0,25 mg D-Norgestrel
0,05 mg Äthinylöstradiol
0,84 mg Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres
16,93 mg Hydroxypropylcellulose
16,93 mg Cellulose
35,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2. Aussehen der Folie: weiß, papierartig.
Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μπι.
Beispiel 2
Herstellung für 1000 Einheiten:
1,10 g Polyadditionsprodukt aus Äthylenoxid und Rizinusöl (40 Mol Äthylenoxid auf 1 Mol Glycerid) werden in
152,00 g Wasser gelöst. In dieser Lösung werden
0,25 g mikronisiertes D-Norgestrel und
0,05 g mikronisiertes Äthinylöstradiol suspendiert und evtl. homogenisiert. In diese Suspension werden
22,10 g Hydroxypropylcellulose und
16,50 g Cellulose eingetragen.
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Anstrich mit einer Schichtdicke von 500 μΐη ausgezo · η und anschließend getrocknet.
Zusammensetzung für eine Einheit:
0,25 mg D-Norgestrel
0,05 mg Äthinylöstradiol
1,10 mg Polyadditionsprodukt aus Äthylencüd und Rizinusöl (40 ml Äthylenoxid auf 1 Mol Glycerid)
22,10 mg Hydroxypropylcellulose
16,50 mg Cellulose
40,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2.
Aussehen der Folie: weiß, papierartig.
Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μπι.
Beispiel 3
Herstellung für 1000 Einheiten:
0,03 g D-Norgestrel und
0,84 g Polyoxyäthylenmonostearat-40 werden in 95,00 g Äthylalkohol unter Rühren gelöst.
In diese Lösung wird eine Pulvermischung aus 16,93 g Hydroxypropylcellulose und
17,20 g Cellulose eingetragen.
60
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und anschließend getrocknet
Zusammensetzung für eine Einheit:
0,03 mg D-Norgestrel
0,84 mg Polyoxyäthylenmonostearat-40 16,93 mg Hydroxypropylcellulose 17,20 mg Cellulose
35,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2. Aussehen der Folie: weiß, papierartig. Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μπι.
Beispiel 4 Herstellung für 1000 Einheiten:
1,10 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres
werden in
152,00 g demineralisiertem Wasser gelöst In dieser Lösung werden
0,03 g mikronisiertes D-Norgestrel suspendiert und evtl. homogenisiert
In die Suspension werden 22,10 g Hydroxypropylcellulose und 16,77 g Cellulose eingetragen.
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und anschließend getrocknet.
Zusammensetzung für eine Einheit:
0,03 mg D-Norgestrel
1,10 mg Polyuxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres 22,10 mg Hydroxypropylcellulose
16,77 mg Cellulose
40,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2. Aussehen der Folie: wiß, papierartig. Die trockene Folie ha -eine Dicke von ca. 170 μΐη.
Beispiel 5
Herstellung für 1000 Einheiten:
10,00 g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-ben-
zo-diazepin-4-oxid und
0,84 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres
werden in
95,00 g Äthylalkohol gelöst.
In diese Lösung wird ein Pulvergemisch aus 16,93 g Hydroxypropylcellulose und 7,23 g Cellulose eingetragen.
0,84 mg Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpoiymeres 16,93 mg Hydroxypropylcellulose 7,23 mg Cellulose
35,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2. Aussehen der Folie: gelb, papierartig. Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μηι.
Beispiel 6 .Herstellung für 1000 Einheiten:
1,00 g Norethisteronacetat
C,d3 g Äthinylöstradiol und
0,84 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres
werden in
95,00 g Äthylalkohol gelöst
In diese Lösung wird ein Pulvergemisch aus
16,93 g Hydroxypropylcellulose und
16,20 g Cellulose eingetragen.
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und anschließend getrocknet.
Zusammensetzung für eine Einheit:
1,00 mg Norethisteronacetat
0,03 mg Äthinylöstradiol 0,84 mg Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres 16,93 mg Hydroxypropylcellulose 16,20 mg Cellulose
35,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2. Aussehen der Folie: weiß, papierartig. Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μπι.
Beispiel 7 Herstellung für 1000 Einheiten:
1,00 g Norethisteronacetat 0,03 g Äthinylöstradiol und 0,84 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres
werden in einem Gemisch aus 101,60 g Methylenchlorid und 25,40 g Äthylalkohol gelöst.
In diese Lösung wird ein Pulvergemisch aus 16,93 g Hydroxyäthylcellulose und 16,20 g Stärke eingetragen.
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und anschließend getrocknet.
Zusammensetzung für eine Einheit:
10,00 mg 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzo-diazepin-4-oxid
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und anschließend getrocknet
Zusammensetzung für eine Einheit:
1,00 mg Norethisteronacetat
0,03 mg Äthinylöstradiol 0,84 mg Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpoiymeres 16,93 mg Hydroxyäthylcellulose und 16,20 mg Stärke
35,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2. Aussehen der Folie: weiß, papierartig. Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μπι.
Beispiel 8
Herstellung für 1000 Einheiten:
1,00 g Norethisteronacetat
0,03 g Äthinylöstradiol und
0,84 g Polyoxyäthylenmonostearat-40 werden in
95,00 g Äthylalkohol gelöst
In diese Lösung wird ein Pulvergemisch aus
16,93 g Hydroxypropylcellulose
8,10 g Lactose und
8,10 g Maisstärke eingetragen.
Die erhaltene Suspension wirä auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und anschließend getrocknet.
Zusammensetzung für eine Einheit:
1,00 mg Norethisteronacetat
0,03 mg Äthinylöstradiol
0.84 mg Polyoxyäthylenmonostearat-40 16,93 mg Hydroxypropylcellulose
8,10 mg Lactose
8,10 mg Maisstärke
35,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm*. Aussehen der Folie: weiß, papierartig. Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μπι.
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 8 cm2. Aussehen der Folie: hellgelb, papierartig. Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μΐη.
Beispiel
Herstellung für 1000 Einheiten:
4,0 g Glisoxepid in mikronisierter Form werden in 0,9 g Polyoxyäthylenmonostearat-40 gelöst in 152,0 g Wasser suspendiert und eventuell homogenisiert. In die Suspension werden
15.0 g Hydroxyäthylcellulose und
15.1 g Caiciumcäfbönäi eifigetrageri.
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und getrocknet.
Zusammensetzung für eine Einheit:
4,00 mg Glisoxepid
0,90 mg Polyoxyäthylenmonostearat-40 15,00 mg Hydroxyäthylcellulose 2d 15,10 mg Calciumcarbonat
35,00 mg
Eine Einheit entspricht einer Fläche von ca. 3 cm2. Aussehen der Folie: weiß, papierartig.
Die trockene Folie hat eine Dicke von ca. 170 μπι.
Beispiel 9
Herstellung für 1000 Einheiten:
25 0 g 5-Morpholinomethyl-3-(5-nitro-l -methyl-2-imidazolyI)-methylenamino-2-oxazoli- dinon · HCl
werden in _
2,1 g Polyadditionsprodukt aus Athylenoxid und Rizinusöl (40 Mol Athylenoxid auf 1 Mol GIycerid) gelöst in
152,0 g Alkohol und Wasser I : 1 suspendiert. In diese
Suspension werden
423 g Methylhydroxypropyiceiiuiose und 18,1 g Cellulose eingetragen.
Die erhaltene Suspension wird auf einem geeigneten Folienziehgerät zu einem Ausstrich mit einer Schichtdicke von 500 μπι ausgezogen und getrocknet
Zusammensetzung für eine Einheit:
25.0 mg 5-Morpholinomethyl-3-(5-nitro-l-methyl-
2-imidazolyI)-methylenamino-2-oxazoIi-
dinon · HCl „
Z1 mg Polyadditionsprodukt aus Athylenoxid und Rizinusöl (40 Mol Äthylenoxid auf 1 MoI GIy-
cerid)
423 mg Methylhydroxypropyiceiiuiose
18.1 mg Cellulose
87,5 mg

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Folienförmige Arzneimittel mit gleichmäßiger Wirkstoffverteilung mit bis zu 60% Wirkstoffen, bezogen auf getrocknete Arzneimittel, auf Basis filmbildender wasserlöslicher Hydroxyalkyläther der Cellulose, Methylcellulose oder Äthylcellulose, erhalten durch Ausziehen einer Lösung oder Suspension von 48—84 Gewichtsprozent Lösungs- bzw. Suspensionsmittel, 6—20 Gewichtsprozent Folienbildner, 0—30 Gewichtsprozent Füllstoffen und 0,01—2 Gewichtsprozent Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeres, Polyoxyäthylenstearate, alkyl- bzw. acylsubstituierte Polyadditionsprodukte des Äthylenoxids als Trennmittel, wobei die Gewichtsprozente auf die Lösung bzw. Suspension bezogen sind, sowie den Wirkstoff und Trocknen und gegebenenfalls Teilen der Folie in Abschnitte.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Füllstoffe Cellulose, Zucker, Stärken, Mannit, Calciumcarbonat Calciumphosphat oder Talkum enthalten.
DE2432925A 1974-07-05 1974-07-05 Folienförmige Arzneimittel Expired DE2432925C3 (de)

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