CH671696A5

CH671696A5 -

Info

Publication number: CH671696A5
Application number: CH1626/87A
Authority: CH
Inventors: Atul Devdatt Ayer; Felix Theeuwes; Patrick S-L Wong
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1986-05-09
Filing date: 1987-04-29
Publication date: 1989-09-29
Also published as: JPS62267221A; FR2598319A1; US4842867A; DE3715224C2; NL193308B; NL193308C; SE502684C2; CA1297368C; IT8767393A0; IT1208883B; NL8701102A; ZA873091B; DE3715224A1; FR2598319B1; JPH07116018B2; KR950010144B1; KR870010866A; SE8701900L; ES2005571A6; AU621030B2

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Darreichungsform, die für die stossweise Abgabe eines Wirkstoffs geeignet ist. Die Darreichungsform kann z. B. nach einer Zeitspanne einen Einzelstoss oder eine Einzeldosis des Wirkstoffes abgeben, oder die Darreichungsform kann einen Anfangsstoss oder eine Anfangsdosis des Wirkstoffes abgeben, gefolgt von einem verzögerten Stoss oder einer verzögerten Dosis des Wirkstoffes.

Viele Wirkstoffe werden wegen ihrer nützlichen Wirkungen in einem bestimmten Zeitpunkt verabreicht. Z. B. werden Schlafmittel, die zum Einschlafen verhelfen, gewöhnlich vor dem Zubettgehen und dann erforderlichenfalls in einem späteren Zeitpunkt, z. B. 4 oder 5 Stunden später, eingenommen. Auch die symptomatische Linderung von Angstzuständen und Spannung und die Linderung von Schmerzen und Entzündungen erfordern gewöhnlich einen Anfangsstoss oder eine erste Dosis, der bzw. die in einem späteren Zeitpunkt durch einen weiteren Stoss oder eine zweite Dosis ergänzt wird. Die stossweise Abgabe von Wirkstoffen mit einer kurzen Halbwertszeit, das heisst, von Wirkstoffen, die in kurzer Zeit eine Hälfte ihrer therapeutischen Aktivität verlieren, weil der Wirkstoff metabolisiert oder ausgeschieden wird, erfordert die stossweise Verabreichung in sich wiederholenden Abständen. Auch ist es oft erwünscht, einen Wirkstoff in einer Form zu verabreichen, die den Wirkstoff in einem späteren Zeitpunkt für eine stossweise Abgabe des Wirkstoffes zur Verfügung stellt. Die Notwendigkeit einer stossweisen Abgabe ergibt sich während eines circadianen oder chronologischen Zyklus, für Wirkstoffe mit einem ausgeprägten First-pass effect und für Wirkstoffe, die bei einem kontinuierlichen niedrigen Spiegel zu Toleranz führen können.

Vor dieser Erfindung wurden Wirkstoffe mit kurzen Halbwertszeiten oft einmal oder zweimal in getrennten Darreichungsformen, z. B. in einer oder zwei Dosen, an einen Empfänger verabreicht, um den Nutzen der pharmakokinetischen Aktivität der Wirkstoffe zu erhalten. Diese Art von wiederholter Dosierung ist mit Unzulänglichkeiten behaftet. Wenn z. B. ein Wirkstoff zur Schlafenszeit verabreicht wird, erfordern die zur Zeit verfügbaren bekannten Darreichungsformen eine wiederholte Verabreichung einer Dosis an den Empfänger und die Unterbrechung des Schlafes für die nächste Dosis. Ausserdem vergisst ein Empfänger mit einem therapeutischen Programm oft, die nächste Dosis einzunehmen, und dieser Mangel an Mitarbeit führt zu einer wirkstofffreien Zeitspanne, während welcher der Empfanger den Nutzen der nächsten erforderlichen Dosis nicht erhält.

Es ist im Lichte der obigen Darlegungen sofort klar, dass ein dringender Bedarf für eine Darreichungsform, die die Abgabe eines Wirkstoffes zu verzögern und dann eine Stoss-dosis des Wirkstoffes abzugeben vermag, besteht. Es ist auch klar, dass ein dringender Bedarf für eine Darreichungsform besteht, die sofort einen Wirkstoffstoss abgeben kann, gefolgt von einem wirkstofffreien Intervall, und dann einen Wirkstoffstoss abgeben kann. Es ist für die Fachleute der Herstellung und Abgabe von Wirkstoffen einzusehen, dass, falls eine neue und einzigartige Darreichungsform zur Ausführung eines therapeutischen Programmes, das ein Schema von stossweiser und verzögerter Wirkstoffabgabe ausübt, zur Verfügung gestellt wird, eine solche Darreichungsform eine praktische Anwendung hätte und auch einen wertvollen Beitrag zu der medizinischen und veterinärmedizinischen Wissenschaft darstellen würden.

Im Hinblick auf die obigen Darlegungen ist es eine unmittelbare Aufgabe dieser Erfindung, eine neue und brauchbare Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, die eine unerwartete Verbesserung auf dem Gebiet der Wirkstoffherstellung und -abgabe darstellt und die bekannten Nachteile des Standes der Technik im wesentlichen beseitigt. Die erfin-dungsgemässe Darreichungsform ist im Patentanspruch 1 definiert.

Z. B. kann die Darreichungsform eine Stossdosis eines Wirkstoffes verabreichen oder die Abgabe des Wirkstoffes

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aus der Darreichungsform verzögern und dann eine Stossdo-sis des Wirkstoffes abgeben.

Eine Ausführungsform der neuen Darreichungsform weist Mittel zur Abgabe eines anfänglichen Wirkstoffstosses, Mittel zur Aufrechterhaltung eines wirkstofffreien Intervalls und Mittel zur Abgabe eines späteren Wirkstoffstosses in einem späteren Zeitpunkt auf.

Eine weitere Ausführungsform der neuen Darreichungsform beseitigt die beschränkte Leistungsfähigkeit herkömmlicher Dosierungstabletten und kann ein Wirkstoffabgabeprogramm ausführen, das die Abgabe eines Wirkstoffes mit einer stossweisen Rate und während einer stossweisen Dauer umfasst, wie es zur Erzielung eines gewünschten therapeutischen Programmes erforderlich ist.

Eine weitere Ausführungsform der Darreichungsform umfasst zwei Dosen eines Wirkstoffes in einer einzigen Darreichungsform, die für die Verabreichung einer Wirkstoffdosis zweimal täglich verwendet werden kann.

Eine weitere Ausführungsform der Darreichungsform weist ein äusseres Element zur Abgabe eines sofortigen Wirkstoffstosses und ein inneres Element zur Abgabe eines verzögerten Wirkstoffstosses auf.

Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung in Verbindung mit den Figuren der Zeichnungen und den beiliegenden Ansprüchen ersichtlich werden.

In der Zeichnung, die nicht massstäblich ausgeführt ist, sondern zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen soll, zeigen die Figuren folgendes:

Fig. 1 ist eine allgemeine Ansicht einer Darreichungsform gemäss der Erfindung, die für die orale Verabreichung eines verzögerten oder stossweisen Wirkstoffabgabeschemas an den Magen-Darm-Trakt konstruiert und geformt ist;

Fig. 2 ist eine Ansicht einer osmotischen Darreichungsform gemäss der Erfindung, die eine äussere Dosierungsmenge von Wirkstoff für die anfängliche stossweise Abgabe des Wirkstoffes in den Magen-Darm-Trakt aufweist;

Fig. 3 zeigt in aufgeschnittener Form eine Darreichungsform gemäss der Erfindung, welche die stossweise Abgabe einer Dosierungsmenge von Wirkstoff an den Magen-Darm-Trakt verzögert;

Fig. 4 zeigt in aufgeschnittener Form eine Darreichungsform gemäss der Erfindung, welche einen anfanglichen Wirkstoffstoss, gefolgt von einem wirkstofffreien Intervall, und dann einen weiteren Wirkstoffstoss zur Verfügung stellt;

Fig. 5 zeigt in aufgeschnittener Form eine andere Ausführungsform der Erfindung zur Verabreichung einer ersten Wirkstoffdosis und in einem späteren Zeitpunkt einer zweiten Wirkstoffdosis.

In den Figuren der Zeichnung und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren durch gleiche Bezugsziffern bezeichnet. Die Ausdrücke, die weiter oben in der Beschreibung und in der Beschreibung der Figuren der Zeichnung sowie von Ausführungsformen derselben auftreten, werden an anderer Stelle in der Offenbarung näher beschrieben.

Wir wenden und nun den Figuren der Zeichnungen im einzelnen zu; die Figuren der Zeichnung stellen Beispiele der erfindungsgemässen Darreichungsformen dar, die nicht als Einschränkung ausgelegt werden sollen. Ein Beispiel der Darreichungsform ist in Fig. 1 erläutert und mit der Bezugsziffer 20 bezeichnet. In Fig. 1 umfasst die Darreichungsform 20 einen Körper 21, der eine Wandung 22 aufweist, die ein in Fig. 1 nicht sichtbare innere Kammer umgibt und bildet. Die Darreichungsform 20 weist ferner mindestens ein Auslassmittel 23 zum Verbinden des Inneren der Darreichungsform 20 mit dem äusseren Anwendungsmilieu auf.

Fig. 2 erläutert die Darreichungsform 20 von Fig. 1. die einen Körper 21, eine Wandung 22, Auslassmittel 23 und eine äussere Schicht 24 aufweist. Die äussere Schicht 24 enthält eine Dosierungseinheits-Wirkstoffmenge für einen anfänglichen Wirkstoffstoss in das Anwendungsmilieu, den Magen-Darm-Trakt eines Menschen oder warmblütigen Tieres. Der anfängliche Stoss ist die erste Wirkstoffdosis. Die äussere Schicht 24 enthält ca. 0,1 bis 99.9 Gew.-% eines Wirkstoffes und 99,9 bis 0,1 Gew.-% eines pharmazeutisch unbedenklichen Trägers für den Wirkstoff, wobei das Gesamtgewicht aller die Schicht 24 bildenden Elemente in Prozent gleich 100 Gew.-% ist. In einer bevorzugteren Ausführungsform betragen die anfängliche Wirkstoffdosis 10 bis 80 Gew.-% und der Träger 90 bis 20 Gew.-%. Der Träger ist ein Mittel zum Beschichten der äusseren Oberfläche der Wandung mit dem Wirkstoff und zum Auftragen der Schicht 24 auf die äussere Oberfläche der Wandung 22. In dem flüssigen Anwendungsmilieu setzt der Träger den Wirkstoff frei, wodurch er die anfängliche oder erste Stossdosis des Wirkstoffes an das Anwendungsmilieu abgibt. Der Träger setzt die anfängliche Stossdosis in einer Zeit von mehr als 0 bis zu einer Stunde und in einer zur Zeit bevorzugten Stossdosiszeit von mehreren Minuten bis 30 Minuten frei. Typische Träger umfassen ein hydrophiles Polymer, das in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxymethylcellulose, Hydroxy-ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylme-thylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose gewählt ist.

Fig. 3 ist eine Ansicht der Darreichungsform 20 in aufgeschnittener Form, wobei die Wandung 22 bei 25 aufgeschnitten ist, um die innere Struktur der Darreichungsform 20 zu erläutern. In Fig. 3 umfasst die osmotische Darreichungsform 20 einen Körper 21, eine Wandung 22, die eine innere Kammer 26 umgibt und begrenzt, und mindestens ein Auslassmittel 23. Die Wandung 22 der Darreichungsform 20 weist mindestens zum Teil oder ganz eine Substanz auf, die für eine äussere Flüssigkeit, die im Anwendungsmilieu vorhanden ist, durchlässig ist, und sie ist für Wirkstoff und andere Bestandteile, die in der Kammer 26 vorhanden sind, im wesentlichen undurchlässig. Die Wandung 22 besteht aus einer polymeren Substanz, die inert ist und sich während der Lebensdauer der Darreichungsform 20 physikalisch und chemisch nicht verändert. Der Ausdruck «physikalisch und chemisch nicht verändert» bedeutet, dass die Wandung 22 während der Abgabelebensdauer der Darreichungsform 20 ihre Struktur nicht verliert und sich nicht verändert. Typische Materialien für die Bildung der Wandung 22 umfassen selektiv semipermeable Polymere, die dem Fachmann als Polymere für die Osmose und umgekehrte Osmose bekannt sind. Diese polymeren Substanzen umfassen Celluloseester, wie Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulosetriacy-late, z. B. Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulose-triacetat, ferner Celluloseether und Celluloseester-ether. In einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform ist die Wandung 22 eine Substanz, die Celluloseacetat mit einem Acetyl-gehalt von 32%, Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylengly-col aufweist. In einem Beispiel ist die Wandung 22 eine Substanz, die 15 bis 45 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%; 15 bis 45 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%; 5 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose; und 5 bis 35 Gew.-% Polyethylenglycol 3350 aufweist.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die innere Kammer 26 eine erste Schicht, die eine Wirkstoff-Formulie-rung 27, die durch Punkte wiedergegeben wird, und einen Hydrogelträger 28, der durch Striche wiedergegeben wird, für die Wirkstoff-Formulierung 27 aufweist. Der Hydrogel-

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träger 28 umfasst eine hydrophile Substanz, die nicht vernetzt oder geringfügig vernetzt ist und die Fähigkeit besitzt, durch homogenes Mischen mit der Wirkstoff-Formulierung 27 eine stossweise abgebbare Wirkstoff-Formulierung zu bilden. Im Betrieb absorbiert der Hydrogelträger 28 Flüssigkeit und/oder saugt sie auf und dehnt sich unter Bildung einer stossweisen abgebbaren Formulierung aus, die aus der Darreichungsform 20 freigesetzt wird und die Wirkstoff-Formu-lierung 27 mit sich transportiert. Die Stossdosis hat im allgemeinen eine Stossdauer von 10 Minuten bis 200 Minuten und bevorzugter 20 Minuten bis 40 Minuten. Im allgemeinen beträgt die Dosierungseinheitsmenge des Wirkstoffes, die mit dem Hydrogelträger gemischt ist, ca. 1 bis 80 Gew.-%.

Die innere Kammer 26 enthält eine zweite Schicht 29, die ein Hydrogel und in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform eine osmotisch wirksame Substanz, die mit dem Hydrogel gemischt ist, aufweist. Die das Hydrogel aufweisende zweite Schicht 29 zeigt Flüssigkeitsabsorbierungs-und/oder Flüssigkeitsaufsaugeigenschaften. Das aus einem hydrophilen Polymer bestehende Hydrogel tritt mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung und quillt oder dehnt sich aus bis zu einem Gleichgewichtszustand. Das Hydrogel zeigt die Fähigkeit, in wässri-ger Flüssigkeit zu quellen und einen signifikanten Anteil der absorbierten oder aufgesaugten Flüssigkeit innerhalb der Polymerstruktur zurückzuhalten. Im Betrieb wirken die erste Schicht und die zweite Schicht zusammen, um die Wirkstoff-Formulierung aus der Darreichungsform 20 abzugeben. Im Betrieb absorbiert die zweite Schicht 29 Flüssigkeit, dehnt sich aus und übt einen Druck gegen die erste Schicht aus. Gleichzeitig absorbiert die erste Schicht Flüssigkeit und bildet eine abgebbare Formulierung. Durch die kombinierte Wirkung der ersten und zweiten Schicht, wobei die zweite Schicht sich gegen die erste Schicht ausdehnt und sie aus der Kammer hinaustreibt und die erste Schicht eine abgebbare Formulierung bildet, wird die Wirkstoff-Formulierung aus der Darreichungsform abgegeben.

Die Hydrogelsubstanzen, die den Träger 28 und die zweite Schicht 29 bilden, quellen in einem sehr hohen Grade oder dehnen sich in einem sehr hohen Grade aus und zeigen gewöhnlich von dem nicht hydratisierten Zustand aus eine 2-bis 50-fache Volumenzunahme. Das Hydrogel, das den Träger 28 bildet, ist für die Zwecke der Erfindung ein Hydrogel, das von dem die zweite Schicht 29 bildenden Hydrogel verschieden ist. Das Hydrogel, das den Träger 28 bildet, und das Hydrogel, das die zweite Schicht 29 bildet, wirken im Betrieb zusammen, um den Wirkstoffstoss aus der Darreichungsform abzugeben. Repräsentative hydrophile Hydro-gele sind aus der Gruppe gewählt, die besteht aus Poly-(hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 20 000 bis 5 000 000; Poly-(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von ca. 10 000 bis 360 000; Poly-(vinylalko-hol) mit einem niedrigen Acetatgehalt, der mit Glyoxal, Formaldehyd bzw. Glutaraldehyd geringfügig vernetzt ist und einen Polymerisationsgrad von 200 bis 30 000 hat; Poly-(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 5 000 000; sauren Carboxypolymeren, die als Carboxypoly-methylen- und Carboxyvinylpolymere bekannt sind; einem Polymer, das aus Acrylsäure besteht, die mit Polyallylsac-charose geringfügig vernetzt ist und unter der Markenbezeichnung Carbopol 6 in den Handel gebracht wird; sauren Carboxypolymeren mit einem Molekulargewicht von 200 000 bis 6 000 000, einschliesslich saurem Natriumcarb-oxyvinylhydrogel und saurem Kaliumcarboxyvinylhydrogel; Cvanamer®-Polyacrylamid; und dergleichen. Die repräsentativen Polymere sind dem Fachmann aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, publiziert von der Chemical Company. Cleveland. OH; ACS Symposium Series.

Nr. 31 von Ratner und Hoffman, S. 1 bis 36, 1976, publiziert von der American Chemical Society; und Recent Advances In Drug Delivery Systems von Schacht, S. 259 bis 278, publiziert von der Plenum Press, N. Y., bekannt.

Die zweite Schicht 29 kann gegebenenfalls eine osmotisch wirksame Substanz enthalten, die mit dem hydrophilen Polymer gemischt ist. Die osmotisch wirksame Substanz ist vorhanden, um zu dem Aufsaugen von äusserer Flüssigkeit durch die Wandung 22 und in die zweite Schicht 29 beizutragen. Die zweifache Wirkung der Flüssigkeit aufsaugenden osmotisch wirksamen Substanz und des Flüssigkeit aufsaugenden Hydrogels führt zu einer Zunahme der Ausdehnung der Schicht 29, wodurch eine im wesentlichen vollständige Abgabe der Wirkstoff-Formulierung27 aus der Darreichungsform 20 sichergestellt wird. Osmotisch wirksame Substanzen sind auch als osmotisch wirksame gelöste Stoffe und osmotisch wirksame Verbindungen bekannt. Die osmotisch wirksamen Substanzen sind in Flüssigkeit, die in die Darreichungsform eintritt, löslich, und sie zeigen eine osmotische Druckdifferenz an einer semipermeablen Wandung 22 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit. Osmotisch wirksame Substanzen, die für die vorliegenden Zwecke brauchbar sind, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Na-triumcarbonat, Lithiumsulfat und dergleichen. Die osmotisch wirksame Substanz ist gewöhnlich in Form von Partikeln, Pulvern, Granulaten oder dergleichen zugegen. Die Menge an osmotisch wirksamer Substanz, die mit dem hydrophilen Hydrogel in der zweiten Schicht homogen oder heterogen gemischt ist, beträgt gewöhnlich 0,01 bis 45%

oder mehr. Der osmotische Druck in Pascal (Pa) der osmotisch wirksamen Substanzen, die für die Erfindung geeignet sind, ist grösser als 0 Pa und beträgt im allgemeinen 0 Pa bis zu ca. 4,9 • 107 Pa oder mehr. Der osmotische Druck einer osmotisch wirksamen Substanz wird in einem im Handel erhältlichen Osmometer gemessen, das den Dampfdruckunterschied zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung misst, und gemäss thermodynamischen Standardprinzipien wird das Dampfdruckverhältnis in eine osmotische Druckdifferenz umgerechnet. Das für die vorliegenden Messungen verwendete Osmometer wird als Model 1001-A Vapor Pressure Osmometer, hergestellt von Knauer und vertrieben von der Utopia Instrument Co., Joliet, Illinois bezeichnet.

Die Darreichungsform 20 von Fig. 3 umfasst einen inneren Verzögerungsüberzug 30, der die erste Schicht und die zweite Schicht umgibt. Der Verzögerungsüberzug 30 ist ein wirkstofffreier Überzug. Der Verzögerungsüberzug 30 verursacht eine Zeitspanne, während der die Darreichungsform 20 die Abgabe von Wirkstoff-Formulierung 27 verschiebt. Der Verzögerungsüberzug 30 ist in seinem anfänglichen trockenen Zustand ca. 0,1 bis 10 mm dick, und in einer zur Zeit bevorzugteren Ausführungsform ist der Verzögerungsüberzug 30 ca. 4 bis 7 mm dick, der Verzögerungsüberzug 30 ist ein Mittel zum Verzögern der Abgabe von Wirkstoff-Formulierung um ca. 1 Stunde bis 12 Stunden, vorzugsweise 2 bis 9 Stunden, und in einer zur Zeit bevorzugteren Ausführungsform verursacht er ein wirkstofffreies Intervall von 3 bis 6 Stunden. Der Verzögerungsüberzug 30 umfasst anfänglich ein trockenes hydrophiles Polymer, wie ein Polymer, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxypropylmethylcellu-lose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxyme-thylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulo-se und dergleichen besteht. Die Verzögerungsschicht 30 kann auch ein Polymer enthalten, das aus der Gruppe gewählt ist. die aus Poly-(oxyethylen). Poly-(vinylpyrrolidon), Carboxyvinylpolymeren und dergleichen besteht.

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Fig. 4 erläutert eine andere Darreichungsform 20 gemäss der Erfindung. Die Darreichungsform 20 ermöglicht die stossweise Wirkstoffabgabe, gefolgt von einem wirkstofffreien Intervall und dann einem abschliessenden Wirkstoffstoss. Diese Darreichungsform ist auch ein Beispiel einer einzigen Darreichungsform, die zwei separate und unabhängige Wirkstoffdosen aufweist. Die Darreichungsform 20 von Fig. 4 umfasst einen äusseren Wirkstoffstossüberzug 24, der mindestens in einem Teil die äussere Wandung 22 des Körpers 21 der Darreichungsform 20 umgibt. Die Darreichungsform 20 umfasst auch eine Auslassöffnung 23, durch die die Umgebung der Darreichungsform 20 mit der inneren Kammer 26 kommuniziert. Die innere Kammer 26 enthält eine erste Schicht, die Wirkstoff-Formulierung 27 und Träger 28 enthält, und eine zweite Schicht (29), die eine Hydrogelsub-stanz enthält. Ein innen angeordneter wirkstofffreier Verzögerungsüberzug 30 ist benachbart der inneren Oberfläche der Wandung 22 angeordnet und umgibt beide inneren sich berührenden Schichten in der Kammer 26. Die Darreichungsform 20 ist für die orale Abgabe in den Magen-Darm-Trakt eines Menschen oder warmblütigen Tieres bemessen, geformt und konstruiert. Die Darreichungsform 20 ist als eine osmotische Vorrichtung hergestellt, und sie stellt ein stossweise verzögertes Wirkstoffstossschema aus erster Dosis, Verzögerung und zweiter Dosis in der für die obigen Figuren der Zeichnung beschriebenen Weise zur Verfügung.

Fig. 5 erläutert eine andere Darreichungsform 20 gemäss der Erfindung. Die Darreichungsform 20 von Fig. 5 umfasst einen Körper 21, eine Wandung 22, die mindestens zum Teil eine semipermeable Substanz aufweist, wobei die Wandung bei 25 aufgeschnitten ist, Auslassmittel 23, eine äussere Schicht 24, die eine erste Wirkstoffdosierungsmenge enthält, eine innere, die Wirkstoff-Freigabe verzögernde Schicht 30 und eine innere Kammer 26, die eine zweite Dosierungsmenge von oral verabreichbarem Wirkstoff 27 und gegebenenfalls ein Hydrogel 28 enthält.

Der Ausdruck «Auslassmittel», wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, umfasst Mittel und Methoden, die sich für die Freisetzung der Stossdosis aus der Kammer 26 eignen. Der Ausdruck umfasst mindestens einen Durchlass oder mindestens eine Öffnung, die durch die Wandung 22 hindurchgeht, um mit der Kammer 26 zu kommunizieren. Der Ausdruck «mindestens ein Durchlass» umfasst Öffnungen, enge Öffnungen, Bohrungen, Poren, poröse Elemente, durch die Wirkstoff migrieren kann, Hohlfasern, Kapillarrohre und dergleichen. Der Ausdruck umfasst auch ein Material, das in dem flüssigen Anwendungsmilieu aus der Wandung 22 erodiert oder ausgelaugt wird, um mindestens einen Durchlass in der Darreichungsform zu erzeugen. Repräsentative Materialien, die sich für die Bildung mindestens eines Durchlasses oder einer Vielzahl von Durchlässen eignen, umfassen erodierbare Poly-(glycolsäure) oder Poly-(milch-säure) in der Wandung, gelatinöse Filamente, auslaugbare Materialien, wie durch Flüssigkeit entfernbare porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide und dergleichen. Ein Durchlass oder eine Vielzahl von Durchlässen kann bzw. können gebildet werden, indem man ein Material, wie Sorbit, aus der Wandung auslaugt, um einen Durchlass mit gesteuerter Freisetzung zu erzeugen. Der Durchlass kann jede beliebige Form haben, wie rund, dreieckig, elliptisch und dergleichen. Die Vorrichtung kann mit einem oder mehreren Durchlässen konstruiert werden, die im Abstand voneinander auf mehr als einer einzelnen Oberfläche der Darreichungsform angeordnet sein können. Durchlässe und Apparaturen zur Bildung von Durchlässen sind in den US-PS Nr. 3 916 899, 4 063 064 und 4 088 864 offenbart. Durchlässe mit gesteuerten Abmessungen, die durch Auslaugen gebildet werden, sind in der US-PS Nr. 4 200 098 offenbart.

Der Ausdruck «Wirkstoff-Formulierung», wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet jeden beliebigen Wirkstoff, jede beliebige Verbindung und jede beliebige Substanzmischung, die durch die Darreichungsform in Stossdosen oder ersten und zweiten Dosen abgegeben werden kann, um nützliche therapeutische Resultate zu erzielen. Die Wirkstoffe für den vorliegenden Zweck umfassen beliebige physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die bei Menschen oder Tieren lokale oder systemische Wirkungen erzeugen. Der Ausdruck «Tiere» umfasst warmblütige Säugetiere, wie Primaten, Haustiere, Tiere für den Sport und für die Landwirtschaft sowie Zootiere. Der Ausdruck «physiologisch», wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Wirkstoffes zur Erzeugung normaler Spiegel und Funktionen. Der Ausdruck «pharmakologisch» bezeichnet Variationen in den Reaktionen auf verschiedene Wirkstoffmengen, die dem Menschen oder Tier verabreicht werden (siehe Stedman's Medicai Dic-tionary, 1966, publiziert von Wilhams and Wilkins, Baltimore, MD). Die Wirkstoffe, die abgegeben werden können, umfassen anorganische und organische Wirkstoffe ohne Einschränkungen, z. B. Wirkstoffe, die auf das zentrale Nervensystem einwirken können, Depressiva, Hypnotika, Sedativa, Psychoanaleptika, Tranquilizer, Antikonvulsiva, Muskelre-laxantien, Antiparkinsonmittel, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, Muskelkontraktionsmittel, anti-mikrobielle Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, Diuretika, Sympatikomimeti-ka, Antiparasitenmittel, Antineoplastika, Hypoglykämika, Opthalmika, Elektrolyten, Diagnostika, kardiovaskuläre Mittel und dergleichen. Die Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt aus Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, 1979, publiziert von der Mack Publishing Co., Easton, PA.: The Drag, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974—1976 von Falconer et al., publiziert von der Sounder Company, Philadelphia, PA.; und Physician's Desk Reference, 40. Auflage, 1986, publiziert von der Médical Economies Co., Oradell, N. J.

Die Wandung der Darreichungsform und die äussere Stossfreisetzungsschicht können in einer einzigen Methode unter Anwendung des Wirbelschichtverfahrens gebildet werden. Dieses Verfahren besteht daraus, dass man in einem Luftstrom mit einer Verzögerungsschicht beschichtete Doppelschichten und eine wandbildende oder äussere Stoss-schichtsubstanz suspendiert und umwälzt, bis in jeder Operation die Wandung oder die Stossschicht auf die mit einer Verzögerungsschicht beschichteten Doppelschichten aufgebracht worden ist. Das Wirbelschichtverfahren eignet sich gut für die unabhängige Bildung der Wand aus der Stossschicht. Das Wirbelschichtverfahren ist beschrieben in der US-PS Nr. 2 799 241; in J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459,1959; und ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84, 1960. Die osmotischen Dosierungsstossverzögerungsgebilde können auch mit einem Wurster®-Wirbelschichtbeschichter mit der wandbildenden Substanz oder der Stossschichtsub-stanz beschichtet werden, z. B. unter Verwendung von Me-thylendichlorid und Methanol als Colösungsmittel. Der Aeromatic®-Wirbelschichtbeschichter kann auch unter Verwendung eines Colösungsmittels angewandt werden. Andere Wandbildungs- und Laminiermethoden, wie das Dragieren, können zur Herstellung der Darreichungsform angewandt werden. Beim Dragierverfahren werden die wandbildenden oder stossschichtbildenden Substanzen durch aufeinanderfolgendes Sprühen der Substanzen auf die mit einer Verzögerungsschicht beschichteten Doppelschichten, begleitet von Umwälzen in einem rotierenden Kessel, abgeschieden. Ein Dragierkessel wird verwendet, um eine dickere Wandung oder Schicht zu erzeugen. Ein grösseres Volumen Methanol

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kann in einem Colösungsmittel verwendet werden, um eine dünnere Wandung oder Schicht zu bilden. Schliesslich werden die mit einer Wandung oder einer Schicht beschichteten Kammern in einem Druckluftofen bei 50 °C eine Woche lang oder in einem Ofen mit gesteuerter Temperatur und Feuchtigkeit bei 50 QC und 50% relativer Luftfeuchtigkeit 24 Stunden lang getrocknet, um die Darreichungsform von Lösungsmittel zu befreien. Im allgemeinen haben die mittels dieser Methoden gebildeten Wandungen eine Dicke von 0,05 bis 0,5 mm, wobei zur Zeit eine Dicke von 0,1 bis 0,25 mm bevorzugt wird. Die äussere Stossdosisschicht hat im allgemeinen eine Dicke von 0,01 bis 0,4 mm, gewöhnlich von 0,01 bis 0,2 mm.

Beispielhafte Lösungsmittel, die sich für die Herstellung der Wandung oder der Schicht eignen, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wandung, die Schicht und die am Ende erhaltene Darreichungsform nicht schädigen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Lösungsmittel aus der Gruppe, die aus Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, haloge-nierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Lösungsmitteln, aromatischen, heterocyclischen und wässrigen Lösungsmitteln und Gemischen davon besteht.

Die erfindungsgemässe Darreichungsform wird mittels Standardmethoden hergestellt. Z. B. werden bei einem Herstellungsverfahren der Wirkstoff und andere Bestandteile, die die erste Schicht bilden, die dem Auslassmittel zugewandt ist, gemischt und zu einer festen Schicht gepresst. Die Schicht besitzt Abmessungen, die den Innenabmessungen des Bereiches entsprechen, den die Schicht in der Darreichungsform einnehmen soll, und sie besitzt auch Abmessungen, die der zweiten Schicht für die Bildung einer damit in Kontakt stehenden Anordnung entsprechen. Der Wirkstoff und andere Bestandteile können auch mit einem Lösungsmittel gemischt werden und mittels herkömmlicher Methoden, wie Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Mahlen in der Walzenmühle zu einer festen oder halbfesten Form gemischt und dann zu einer vorbestimmten Form gepresst werden. Als nächstes wird eine Hydrogel-schicht in gleicher Weise mit der Wirkstoffschicht in Berührung gebracht. Die Schichtbildung aus der Wirkstoff-Formulierung und der Hydrogelschicht kann mittels herkömmlicher Zweischichtenpressmethoden erfolgen. Die beiden sieh berührenden Schichten werden zuerst mit einem wirkstofffreien Verzögerungsüberzug und dann mit der äusseren Wandung beschichtet. Die wirkstofffreie Verzögerungssubstanz kann durch Pressbeschichtung, Pressformen, Sprühen, Tauchen und Wirbelschichtmethoden aufgebracht werden. Das Wirbelschichtverfahren besteht aus dem Suspendieren und Umwälzen der gepressten, einander berührenden ersten und zweiten Schichten in einem Luftstrom, der die die Verzögerungsschicht bildende Substanz enthält, bis die ersten und zweiten Schichten von der Verzögerungsschichtsubstanz umgeben sind.

Bei einem anderen Herstellungsverfahren wird die Darreichungsform durch die Nassgranuliermethode hergestellt. Bei der Nassgranuliermethode werden der Wirkstoff und die Bestandteile, die die erste Schicht bilden, unter Verwendung eines organischen Colösungsmittels, wie Isopropylalkohol und Methylendichlorid im Volumenverhältnis 80 : 20, als Granulierflüssigkeit gemischt. Die Bestandteile, die die erste Schicht bilden, werden einzeln durch ein Sieb mit 0,42 mm Maschenweite gepresst und dann gründlich in einem Mischer gemischt. Als nächstes werden andere Bestandteile, die die erste Schicht bilden, in einem Teil der Granulierflüssigkeit, nämlich des oben beschriebenen Colösungsmittels, gelöst. Dann wird die zuletzt hergestellte Nassmischung langsam unter dauerndem Mischen in dem Mischer zu der Wirkstoffmischung zugesetzt. Die Granulierflüssigkeit wird zugesetzt, bis eine nasse Mischung erzeugt worden ist, worauf die nasse Mischungsmasse durch ein Sieb mit 0,84 mm Maschenweite auf Trockenbleche gepresst wird. Die Mischung wird in einem Druckluftofen 18 bis 24 Stunden lang bei 35 °C getrocknet. Die getrockneten Körner werden dann mit einem Sieb mit 0,84 mm Maschenweite klassiert. Als nächstes wird Magnesiumstearat zu dem trockenen gesiebten Granulatgemisch zugesetzt, und dieses Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,177 mm Maschenweite gepresst. Das Granulat wird dann in Mahlgefasse gefüllt und auf einer kleinen Kugelmühle 5 bis 10 Minuten lang gemischt. Die Substanz wird zu einer Schicht gepresst, z. B. in einer «3-station Manesty® layer press». Die Drehzahl der Presse wird auf 30 Umdrehungen pro Minute und die maximale Belastung auf 2 Tonnen eingestellt. Die erste Schicht wird gegen die Substanz, die die zweite Schicht bildet, gepresst, und die zweischichtigen Tabletten werden der «Kiliam® dry Coata press» zugeführt und mit dem wirkstofffreien Überzug umgeben, gefolgt von der Lösungsmittelbeschichtung mit der äusseren Wandung.

Ein anderes Herstellungsverfahren, das zur Herstellung der kammerbildenden Substanz verwendet werden kann, umfasst das Mischen der gepulverten Bestandteile in einem Wirbelschichtgranulator. Nachdem die gepulverten Bestandteile in dem Granulator trocken gemischt worden sind, wird eine Granulierflüssigkeit, z. B. Poly-(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulver gesprüht. Die beschichteten Pulver werden dann in dem Granulator getrocknet. Mittels dieses Verfahrens werden alle darin vorhandenen Bestandteile granuliert, während die Granulierflüssigkeit zugesetzt wird. Nachdem die Körner getrocknet worden sind, wird ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, in den Granulator gegeben. Die Körner werden dann in der oben beschriebenen Weise gepresst.

Die folgenden Beispiele erläutern lediglich die vorliegende Erfindung, und sie sollten nicht so angesehen werden, als ob sie den Rahmen der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon für die Fachleute im Lichte der vorliegenden Offenbarung, der Figuren der Zeichnung und der beiliegenden Ansprüche klarer werden.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes wird folgendermassen hergestellt: Eine erste Schicht und eine zweite Schicht werden in sich berührender Anordnung in einer Dreischichtenpresse unter einem Druck von 1,5 Tonnen gepresst. Die erste Schicht wird aus Körnern einer homogenen Vormischung hergestellt, die 570 g Polyethy-lenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000; 400 g Mi-dazolam; und 30 g Hydroxypropylmethylcellulose aufweist. Die Bestandteile werden trocken gemischt, dann mit 350 ml wasserfreiem Ethanol benetzt, gefolgt von Trocknen in einem Ofen während 17 bis 20 Stunden bei 30 °C. Die trockenen Körner werden dann durch ein Sieb mit 0,59 mm Maschenweite gepresst. Die zweite Schicht wird aus einer Substanz gebildet, die 650 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000; 290 g Natriumchlorid; 50 g Hydroxypropylmethylcellulose; und 10 g Ferrioxid aufweist. Die Materialien, die die zweite Schicht bilden, werden gemischt und dann mit 950 ml wasserfreiem Ethanol benetzt. Die feuchten Körner werden in einem Druckluftofen bei 30 °C 15 bis 20 Stunden lang getrocknet und dann durch ein Sieb mit 0,84 mm Maschenweite gepresst.

Die Körner für die die erste Schicht bildende Substanz werden in den Fülltrichter Nr. 1 übergeführt, und die Körner für die die zweite Schicht bildende Substanz werden in

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den Fülltrichter Nr. 2 der Presse gegeben. Die erste und zweite Schicht werden zusammen gepresst, wobei die erste Schicht 12,5 mg wiegt und die zweite Schicht 50,0 mg wiegt bei einem Durchmesser von 4,76 mm.

Eine Verzögerungsschichtbeschichtung wird mit einer «Kilian-s dry Coata press» aufgebracht. Die zusammen gepressten Schichten werden in den Fülltrichter der «Coata press» übergeführt, und eine Verzögerungssubstanz, die Hy-droxypropylcellulose aufweist, wird trocken um die erste und zweite Schicht herum als Überzug aufgebracht. Die mit der Verzögerungsschicht beschichteten ersten und zweiten Schichten haben einen Durchmesser von 7 mm.

Als nächstes werden die mit der Verzögerungsschicht beschichteten Schichten in einen AeromaticÄ-Wirbelschichtbe-schichter übergeführt. Diese Gebilde werden mit einer eine semipermeable Wandung bildenden Substanz umgeben, um eine Wand von 4 mg pro Gebilde aufzubringen. Die wandbildende Substanz enthält 30 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%; 30 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%; 20 Gew.-% Polyethylen-glycol 400; und 20 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose. Die wandbildenden Bestandteile werden in einem Colö-sungsmittel gelöst, das Methylenchlorid und Methanol im Gewichtsverhältnis 85 : 15 aufweist, so dass sich ein Feststoffgehalt von 5% ergibt.

Schliesslich werden ein erster und ein zweiter Durchlass durch die Wandung gebohrt, um die Umgebung der Darreichungsform mit dem Inneren der Darreichungsform zu verbinden. Ein Durchlass wird in zwei voneinander entfernten Oberflächen der Darreichungsform gebohrt. Die Darreichungsformen werden in einem Druckluftofen bei 50 =C 40 Stunden lang getrocknet, um alles restliche Lösungsmittel zu entfernen. Die Darreichungsformen sind für die orale Verabreichung in den Magen-Darm-Trakt eines Menschen bemessen und geformt.

Beispiel 2

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird in diesem Beispiel wiederholt mit allen Herstellungsstufen, wie sie vorstehend dargelegt sind, mit der Ausnahme, dass in diesem Beispiel die Wandung, die die semipermeable Substanz aufweist, mit einem Wirkstoffstossüberzug beschichtet wird. Der Stossüberzug wird auf die äussere Oberfläche der Wandung aufgebracht aus einer Substanz, die 50 Gew.-% Mida-zolam, 25 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 25 Gew.-% Weinsäure, gelöst in destilliertem Wasser, so dass sich 15 Gew.-% Festsubstanz ergeben, aufweist. Der Stossüberzug, der auf jede Darreichungsform aufgebracht wird, enthält 10 mg Midazolam.

Als nächstes wird ein Paar von Durchlässen durch die äusserste Stossbeschichtung und die Wandung gebohrt, um die Umgebung der Darreichungsform mit ihrer Kammer zu verbinden. Die Darreichungsform wird wie oben beschrieben getrocknet.

Die gemäss Beispiel 2 hergestellte Darreichungsform setzt die 10 mg Midazolam in ca. 10 Minuten frei. Der ersten Stossfreisetzung folgt ein wirkstofffreier Zeitraum von 3,5 Stunden. Die zweite Dosis von Midazolam wird in ca. 0,5 Stunden für 80% des Wirkstoffes abgegeben, wobei im wesentlichen der gesamte Wirkstoff in ca. 1 bis 1,5 Stunden abgegeben wird.

Beispiel 3

Die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 2 werden in diesem Beispiel wiederholt. In diesem Beispiel wog die erste Schicht 18,75 mg, die zweite Schicht wog 70 mg, die innere Verzögerungsschicht wog 110 mg, die Wandung wog 4,5 mg und der äusserste Überzug enthielt 15 mg Midazolam. Die

Darreichungsform setzte in einem ersten Stosszeitraum von 15 Minuten 15 mg Midazolam frei und gab nach einer Verzögerung von 3.5 Stunden 7,5 mg Midazolam ab.

Beispiel 4

Die Verfahrensweise von Beispiel 1 wird befolgt, um eine Darreichungsform herzustellen, die zwei Durchlässe von 0,17 mm auf zwei entgegengesetzten Oberflächen der Darreichungsform aufweist. Die Darreichungsform gab das im Inneren enthaltene Midazolam nach einer Verzögerung von 3,5 Stunden ab, wobei 80% in ca. 0,5 Stunden abgegeben wurden.

Beispiel 5

Die Verfahrensweisen der Beispiele 1 und 4 werden befolgt mit der Ausnahme, dass die im Inneren enthaltene Verzögerungssubstanz 47,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, 50 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 2,5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon enthält.

Beispiele 6 und 7

Die obige Verfahrensweise wird wiederholt unter den dargelegten Herstellungsbedingungen, wobei das eine Beispiel eine innere Verzögerungsschicht aufweist, die 80 mg wiegt und den Wirkstoff nach 2,8 Stunden freisetzt; und der andere innere Verzögerungsüberzug 120 mg wiegt, was der Darreichungsform erlaubt, den Wirkstoff nach einer Verzögerungszeit von 4,6 Stunden abzugeben.

Beispiel 8

Eine Darreichungsform für die Verwendung als Nachtschlafmittel, die eine äussere Stossdosis von Diphenhydra-min-hydrochlorid und eine innere Stossdosis von Diphenhy-dramin aufweist, wird folgendermassen hergestellt: Eine erste Schicht, die 50 mg Diphenhydramin-hydrochlorid, Po-lyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 120 000 und Hydroxypropylmethylcellulose aufweist, wird in Berührungsstellung zu einer zweiten Schicht, die Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 und Natriumchlorid enthält, gepresst. Die beiden Schichten werden zuerst mit einem Verzögerungsüberzug umgeben, der Hydroxypropylcellulose aufweist, und dann mit einer Wandung umgeben, die Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 43,5% und Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% aufweist. Die Wandung wird auf ihrer äusseren Oberfläche mit einem Sofortstossdosisüberzug beschichtet, der 25 mg Diphenhydramin-hydrochlorid, Hydroxypropylcellulose und Zitronensäure enthält. Die Darreichungsform wird mit einem Paar von im Abstand voneinander angeordneten Durchlässen hergestellt. Die Darreichungsform wird beim Zubettgehen für die Linderung von Schlaflosigkeit verabreicht. Die Darreichungsform gibt die äussere Stossdosis ab und gibt nach einer wirkstofffreien Zeit von 3 bis 3,5 Stunden die innere Dosis ab. Die Darreichungsform wird zur leichteren Verabreichung in einer Blisterpackung verpackt.

Beispiel 9

Die Verfahrensweise von Beispiel 8 wird wiederholt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen mit der Ausnahme, dass die Darreichungsform in diesem Beispiel im Inneren in der ersten Schicht 15 mg Doxylaminsuccinat und in dem äusseren Überzug 10 mg Doxylaminsuccinat enthielt. Die Darreichungsform wird etwa 30 Minuten vor dem Zubettgehen als Nachtschlafmittel verabreicht.

Beispiel 10

Eine Darreichungsform für die Linderung von menstruellen Schmerzen und insbesondere menstruellen und prä-

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menstruellen Schmerzen und Beschwerden wird gemäss den oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Darreichungsform umfasst eine innere erste Schicht, die 200 mg Acetaminophen, 34 mg Pamabrom (2-Amino-2-methyl-l-propanol-8-brom-theophyllinat) und 17 mg Pyrilaminmale-at, Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 120 000 und Hydroxypropylmethylcellulose enthält, eine zweite Schicht, die Cyanamer® A-370, ein Polyacrylamidhy-drogel mit einem Molekulargewicht von ca. 200 000, und Saccharose enthält; und einen äussersten Stossüberzug, der 100 mg Acetaminophen, 16 mg Pamabrom und 8 mg Pyril-amin-maleat enthält. Die Darreichungsform gibt nach der Verabreichung eine Sofortstoss-Dosierungsmenge ab, 3 bis 4 Stunden später gefolgt von einer wiederholten Dosierungsmenge der Wirkstoffe. Die Darreichungsform gemäss der Erfindung enthält innerhalb einer einzigen Darreichungsform eine erste Dosis und eine wiederholte Dosis, die im wesentlichen Mehrfachen von zweimal oder dreimal täglich oder dergleichen äquivalent ist.

Beispiel 11

Eine Darreichungsform, die Dimenhydrinat enthält und für die Prophylaxe und die Behandlung von Nausea, Erbrechen oder Schwindelgefühlen der Fahrkrankheit angezeigt ist, wird gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 10 hergestellt. Die Darreichungsform enthält 50 mg Dimenhydrinat in der ersten Schicht und 50 mg Dimenhydrinat in der äusseren Stossdosis. Die Darreichungsform ist angezeigt zur Verhinderung von Fahrkrankheit, indem man die Darreichungsform 0,5 bis 1 Stunde vor Beginn der Aktivität einnimmt, wodurch eine erste Sofortdosis zur Verfügung gestellt wird, gefolgt 3 bis 4 Stunden später von einer Wiederholungsdosis aus der gleichen Darreichungsform.

Beispiel 12

Eine Darreichungsform, die zwei unabhängig voneinander verabreichbare Dosen aufweist, wobei der Verabreichung einer ersten Dosis die Verabreichung einer zweiten Dosis in einem späteren Zeitpunkt aus der gleichen, einzigen Darreichungsform folgt, wird gemäss den obigen Verfahrensweisen hergestellt. In diesem Beispiel umfasst die Darreichungsform eine innere Dosis von 5 mg Metham-phetamin-hydrochlorid, einem Appetitzügler für die Verwendung gegen Fettsucht, in der ersten Schicht und 5 mg des gleichen Appetitzüglers als erste Dosis in dem äussersten Überzug. Die Darreichungsform kann einmal täglich verabreicht werden, wobei sie eine halbe Stunde vor einer Mahlzeit, gewöhnlich vor dem Frühstück oder dem Mittagessen, eingenommen wird.

Beispiel 13

Eine Darreichungsform für die Verwendung zur Linderung von nächtlichem Husten bis zu 12 volle Stunden lang wird wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt. Die Darreichungsform dieses Beispiels umfasst zwei Dosen in einer einzigen Darreichungsform, die für die bequeme Verabreichung zweimal täglich angezeigt ist und zu der Beruhigung von Husten während der Nacht beiträgt. Die äussere erste Dosis der Darreichungsform umfasst 15 mg Dextromethorphan-HBr und die später abgegebene zweite Dosis umfasst 15 mg Dextromethorphan-HBr. Die Darreichungsform wird oral beim Zubettgehen verabreicht, um eine Unterbrechung der Ruhe im wesentlichen zu vermeiden.

Beispiel 14

Eine einzige Darreichungsform, die zwei getrennte und zeitlich festgelegte separate Dosen enthält und für die Verabreichung des Antihistamins Chlorprophenpyridamin-maleat brauchbar ist, wird wie oben beschrieben hergestellt. Die Darreichungsform umfasst eine sofort zeitlich festgelegt freigesetzte äussere erste Dosis, die 6 mg Chlorprophenpyrid-amin enthält, und eine später zeitlich festgelegt freigesetzte zweite Dosis, die 6 mg Chlorprophenpyridamin enthält, um annäherungsweise 10 Stunden symptomatische Antihist-aminlinderung für den Empfänger zu erzeugen.

Beispiel 15

Eine Darreichungsform für die Verwendung als Schlafmittel wird durch Befolgen der obigen Herstellungsverfahren hergestellt. Die Darreichungsform dieses Beispiels umfasst eine innere Kammer 26 mit einer Wirkstoff-Formulierung 27, die 60 mg Diphenhydramin-hydrochlorid und 340 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 10 000 enthält. Die Wirkstoff-Formulierung 27 wird mit einer Verzögerungsschicht umgeben, die Hydroxypropylcellulose enthält, und dann mit einer Schicht, die Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% enthält. Eine äussere Schicht für die Verschaffung einer Sofortstossdosierung enthält 20 mg Diphenhydramin-hydrochlorid, Hydroxypropylcellulose und Adipinsäure. Die Darreichungform umfasst einen ersten und einen zweiten Durchlass, und wenn sie in Betrieb ist, verschafft sie eine erste Sofortdosis, gefolgt von einer verzögerten zweiten Dosis, die 3 bis 3,5 Stunden später abgegeben wird.

Beispiel 16

Die obigen Verfahrensweisen werden in diesem Beispiel befolgt, um eine Darreichungsform herzustellen, die einen ersten Stoss von 0,15 mg des Sedativums Triazolam und einen bis zu einem späteren Zeitpunkt verzögerten zweiten Stoss von 0,1 mg Triazolam enthält.

Zusammenfassend kann man sagen, dass leicht erkennbar ist, dass die vorliegende Erfindung die Technik mit einer nicht naheliegenden Darreichungsform bereichert, die als Wirkstoffabgabevorrichtung hergestellt ist, die eine weite und praktische Anwendung hat. Obgleich die Erfindung im einzelnen und in Bezug auf funktionierende Ausführungsfor-men derselben beschrieben und dargelegt wurde, versteht es sich, dass die Fachleute erkennen werden, dass Verschiedenes geändert, modifiziert, ersetzt und weggelassen werden kann, ohne dass man vom Geist der Erfindung abweicht. Daher soll die Erfindung diejenigen Äquivalente umfassen, die im Rahmen der Ansprüche liegen.

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1. Darreichungsform für die Abgabe einer Wirkstoff-Formulierung an ein Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch

(a) eine Wandung, die mindestens in einem Teil eine semipermeable Substanz aufweist, die für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, durchlässig ist und für eine Wirkstoff-Formulierung im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wandung umgibt:

(a) eine erste Schicht, die eine Dosierungsmenge einer Wirkstoff-Formulierung aufweist;

(ß) eine zweite Schicht, die eine hydrophile Polymersubstanz aufweist, die sich in Gegenwart von Flüssigkeit ausdehnt;

(y) Mittel, die als Überzug um die erste und zweite Schicht vorliegen, um die Freisetzung der Wirkstoff-Formulierung aus der Darreichungsform zu verzögern; und

(b) mindestens ein Auslassmittel in der Wandung zur Freisetzung der Wirkstoff-Formulierung aus der Darreichungsform.

2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Auslassmittel ein Durchlass in der Wandung sind.

3. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Auslassmittel aus einer Auslassbildungs-substanz bestehen, die durch Flüssigkeit aus der Wandung entfernt zu werden vermag.

4. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schicht die Wirkstoff-Formulierung und eine Hydrogelsubstanz enthält.

5. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schicht eine Hydrogelsubstanz aufweist, die von der hydrophilen Polymersubstanz in der zweiten Schicht verschieden ist.

6. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine erste Dosis und eine zweite Dosis, die in einem späteren Zeitpunkt aus der gleichen Darreichungsform verabreichbar ist, aufweist.

7. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Auslassmittel aus einem Porenbildner bestehen, der unter Bildimg von Poren aus der Wandung ausgelaugt zu werden vermag, wenn sich die Darreichungsform in einem flüssigen Anwendungsmilieu befindet.

8. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dosierungsmenge einer Wirkstoff-Formulierung mit der äusseren Oberfläche der Wandung der Darreichungsform in Berührung ist.

9. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Midazolam ist.

10. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Diphenhydramin ist.

11: Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Doxylamin ist.

12. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Dimenhydrinat ist.

13. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Dextromethorphan ist.