NL8701102A

NL8701102A - Doseervorm voor stootsgewijze afgifte van een geneesmiddel.

Info

Publication number: NL8701102A
Application number: NL8701102A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1986-05-09
Filing date: 1987-05-08
Publication date: 1987-12-01
Also published as: DE3715224A1; FR2598319A1; KR870010866A; SE8701900L; FR2598319B1; AU7183787A; JPS62267221A; CH671696A5; KR950010144B1; SE8701900D0; DE3715224C2; JPS62298529A; NL193308C; JPH07116018B2; IT8767393A0; US4842867A; BE1000232A5; CA1297368C; ZA873091B; NL193308B

Description

NO 34481 1 * j^·

Doseervorm voor de stootsgewijze afgifte van een geneesmiddel.

5 De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe doseervorm, die bruikbaar is voor de stootsgewijze afgifte van een heilzaam middel. De doseerinrichting kan na een bepaalde tijdsduur een enkele stoot of dosis geneesmiddel afgeven of een beginstoot of -dosis geneesmiddel, gevolgd door een in tijd vertraagde stoot of dosis geneesmiddel afgeven.

10 Vele heilzame middelen worden met het oog op hun gunstige effecten op een bepaald tijdstip toegediend. Slaapmiddelen die helpen bij het inslapen worden bijvoorbeeld gewoonlijk voor het naar bed gaan ingenomen en zonodig op een later tijdstip, bijvoorbeeld vier of vijf uren later nog eens. Ook de symptomatische verzachting van angst en spanning 15 en de verzachting van pijn en ontsteking vereist meestal een beginstoot of eerste dosis, op een later tijdstip gevolgd door nog een stoot of tweede dosis. De stootsgewijze afgifte van geneesmiddelen met een korte halveringstijd, d.w.z. de tijd, waarin de helft van de therapeutische werking verloren gaat als gevolg van de stofwisseling of uitscheiding 20 van het geneesmiddel, vereist een stootsgewijze toediening met periodieke tussenpozen. Ook is het vaak gewenst een geneesmiddel toe te dienen in een vorm, die het middel op een later tijdstip beschikbaar stelt voor een stootsgewijze toediening. De behoefte aan een stootsgewijze afgifte ontstaat bij een dagelijkse of chronologische cyclus, bij ge-25 neesmiddelen met een uitgesproken eerste naeffect en bij geneesmiddelen, die bij een ononderbroken lage dosering tot tolerantie kunnen leiden.

Geneesmiddelen met korte halveringstijden worden tot nu toe vaak een- of tweemaal aan een ontvanger toegediend in afzonderlijke doseer-30 vorm gedurende een bepaalde tijdsduur, bijvoorbeeld een of twee doses voor het verkrijgen van het voordeel van de farmacokinetische werking van het middel. Een dergelijke herhaalde toediening gaat gepaard met gebreken. Zo is bijvoorbeeld volgens de stand van de techniek voor een geneesmiddel, dat wordt toegediend bij het naar bed gaan een herhaalde 35 dosering aan de ontvanger en dus een onderbreking van de slaap voor de volgende dosis nodig. Ook vergeet een ontvanger met een therapeutische kuur vaak de volgende dosis te nemen en hierdoor ontstaat een tijdspanne zonder geneesmiddel waarbij de ontvanger niet de gunstige werking van de volgende benodigde dosis ondergaat.

40 Uit het bovenstaande blijkt duidelijk, dat er dringend behoefte is 8701102 ^ > i 2 aan een doseervorm, die de afgifte van een geneesmiddel kan vertragen en dan een stootsgewijze toediening van het geneesmiddel kan verzorgen. Ook is duidelijk dat er dringend behoefte is aan een doseervorm, die onmiddelijk een stootsgewijze dosis geneesmiddel kan afgeven, gevolgd 5 door een tussentijd zonder geneesmiddel en vervolgens een stootsgewijze dosis geneesmiddel kan afgeven. Het zal de deskundige duidelijk zijn dat wanneer een nieuwe en uitzonderlijke doseerinrichting beschikbaar wordt gesteld voor het uitvoeren van een therapeutische kuur, waarbij een geneesmiddel stootsgewijs en vertraagd wordt afgegeven, een derge-10 lijke doseerinrichting een praktische toepassing zal hebben en ook een waardevolle bijdrage zal leveren aan de mens- en diergeneeskunde.

Het doel van de uitvinding is dan ook het verschaffen van een doseerinrichting of -vorm, die een onverwachte verbetering in de doseer-kunde vertegenwoordigt en de in de stand van de techniek bekende nade-15 len grotendeels overwint.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseervorm, die een stootsgewijze dosis van een heilzaam middel kan afgeven.

Een volgend doel van de uitvinding is het verschaffen van een do-20 seervorm, die de afgifte van het geneesmiddel uit de inrichting kan vertragen en daarna een stootsgewijze dosis van het geneesmiddel kan afgeven.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseervorm, die middelen omvat voor het stootsgewijs afgeven van een eer-25 ste dosis geneesmiddel, middelen voor het teweegbrengen van een tussentijd zonder geneesmiddel en middelen voor het stootsgewijs afgeven van een volgende dosis geneesmiddel op een lager tijdstip.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een nieuwe doseervorm die niet is gebonden aan de beperkte werkingsmogelijkheid 30 van bekende doseertabletten en waarin een behandelingsprogramma dat het stootsgewijs afgeven van een geneesmiddel gedurende een bepaalde tijd, nodig voor het uitvoeren van een gewenste behandelingskuur, omvat, vooraf kan worden ingebouwd.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een do-35 seervorm die twee doses geneesmiddel in een enkele doseervorm omvat en kan worden gebruikt voor het tweemaal daags toedienen van een genees-mi ddel.

Een volgend doel van de uitvinding is het verschaffen van een nieuwe doseervorm die is vervaardigd in de vorm van een afgifte-inrich-40 ting voor een geneesmiddel die middelen voor het stootsgewijze afgeven 8701102 3 * « 4 yan een dosis geneesmiddel, middelen voor het verschaffen van een tussentijd zonder geneesmiddel en middelen voor het vervolgens verschaffen van een herhaalde stootsgewijze afgifte van een dosis omvat.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een do-5 seervorm die twee doses in een enkele doseervorm omvat.

Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseervorm die een uitwendig onderdeel voor het verschaffen van een on-middelijke stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel en een inwendig onderdeel voor het verschaffen van een vertraagde stootsgewijze 10 afgifte van een dosis geneesmiddel omvat.

Andere doeleinden, kenmerken en voordelen van de uitvinding worden de deskundige duidelijk uit de volgende beschrijving, tekeningen en de conclusies.

De tekeningen, die niet op schaal zijn, dienen ter illustratie van 15 de verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding:

Fig. 1 is een buitenaanzicht van een doseervorm volgens de uitvinding die is ontworpen en vormgegeven voor orale toediening en voor vertraagde of stootsgewijze afgifte van een geneesmiddel in het maagdarmkanaal; 20 Fig. 2 is een aanzicht van een osmotische doseervorm volgens de uitvinding die een uitwendige doseerhoeveelheid geneesmiddel voor de eerste stootsgewijze afgifte van het geneesmiddel in het maagdarmkanaal omvat;

Fig. 3 is een opengewerkt beeld van een doseervorm volgens de uit-25 vinding waarin de stootsgewijze afgifte van een doseerhoeveelheid geneesmiddel aan het maagdarmkanaal wordt vertraagd;

Fig. 4 is een opengewerkt beeld van een doseervorm volgens de uitvinding die een eerste stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel, gevolgd door een tussentijd zonder geneesmiddel en vervolgens een 30 andere stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel verschaft;

Fig. 5 is een opengewerkt beeld van een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding die een eerste dosis geneesmiddel en op een later tijdstip een tweede dosis geneesmiddel verschaft.

In de tekeningen en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in 35 samenhangende figuren aangeduid met dezelfde getallen. In de beschrijving gebruikte termen en uitvoeringsvormen worden elders verklaard.

Hieronder volgt een gedetailleerde beschrijving van de figuren die slechts als voorbeeld en niet ter beperking dienen.

Figuur 1 illustreert een doseervorm 20 die een lichaam 21 met een 40 wand 22 omvat, die een inwendig compartiment, dat in figuur 1 niet is 8701102 4 v 4 * afgebeeld omgrenzent. Doseervorm 20 omvat verder tenminste een uitgang 23 die het inwendige van de doseervorm met de gebruiksomgeving verbindt.

Figuur 2 illustreert doseervorm 20 van figuur 1 die lichaam 21, 5 wand 22, uitgang 23 en buitenlaag 24 omvat. Buitenlaag 24 omvat een gedoseerde hoeveelheid geneesmiddel voor een eerste stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel aan de gebruiksomgeving, b.v. het maagdarm-kanaal van een warmbloedig dier. De eerste stoot is de eerste dosis geneesmiddel. De buitenlaag 24 omvat 0,1-99,9 gew.%, en bij voorkeur 10 10 tot 80 gew.% geneesmiddel en 99,9-0,1 gew.%, en bij voorkeur 90-20 gew.% van een farmaceutische aanvaardbare drager voor het geneesmiddel. De drager is een middel om het geneesmiddel en de drager omvattende laag 24 op het buitenvlak van wand 22 aan te brengen. In de vloeibare gebruiksomgeving geeft de drager het geneesmiddel af en ver-15 schaft deze daarbij de eerste stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel aan de gebruiksomgeving. De drager geeft de eerste stootsgewijze af te geven dosis af binnen een uur en bij voorkeur tussen enkele minuten tot 30 minuten. Een geschikte drager is onder meer een hydrofiel polymeer dat bij voorkeur hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcel -20 lulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose en/of hy-droxypropylethylcellulose omvat.

Figuur 3 is een aanzicht van doseervorm 20 waarbj wand 22 bij 25 is geopend zodat de inwendige opbouw van doseervorm 20 wordt geïllustreerd. De osmotische doseervorm 20 omvat een lichaam 21, wand 22 25 die compartiment 26 begrenst en tenminste een uitgang 23. Wand 22 van de doseervorm 20 omvat geheel of gedeeltelijk een samenstelling die doorlatend is voor een externe, in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor geneesmiddelen en andere in compartiment 26 aanwezige bestanddelen. Wand 22 wordt gevormd door een po-30 lymere samenstelling die inert is en gedurende de levensduur van doseervorm 20 fysisch en chemisch onaangetast blijft. Met "fysisch en chemisch onaangetast" wordt bedoeld dat wand 22 zijn structuur behoudt en ook anderszins niet veranderd. Geschikte materialen voor wand 22 omvatten selectief halfdoorlatende polymeren die in de techniek bekend 35 zijn als osmose- en omgekeerde-osmose-polymeren. Deze omvatten cellulose-esters, cellulose-ethers, cellulose-ester-ethers, cellulose-mono-, -di- en -triacylaat en cellulose-mono-, -di- en triacetaat. In een voorkeursuitvoeringsvorm bezit wand 22 een samenstelling met daarin celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32%, celluloseacetaat met 40 een acetylgehalte van 39,8%, hydroxypropylmethylcellulose en polyethy- 8701102 * * * 5 leenglycol. Mand 22 bezit bijvoorbeeld een samenstelling die 15-45 gew.% celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 32%; 15-45 gew.% celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 39,8%; 5-35 gew.% hydroxy-propylmethylcellulose en 5-35 gew.% polyethyleenglycol 3350 omvat.

5 Inwendig compartiment 26 herbergt in een voorkeursuitvoeringsvorm een eerste laag die een preparaat met een heilzaam middel 27, aangeduid met stippen en een hydrogeldrager 28, aangeduid met strepen, voor preparaat 27 omvat. Hydrogel drager 28 omvat een hydrofiele samenstelling die niet of weinig is verknoopt en heeft het vermogen een stootsgewijs 10 toedienbaar geneesmiddel preparaat te vormen door een homogene vermenging met geneesmiddel preparaat 27. Wanneer de hydrogel drager 28 actief is neemt deze vloeistof op en zet deze uit onder vorming van een stootsgewijs toedienbaar preparaat dat uit doseervorm 20 onder meevoe-ring van geneesmiddel preparaat 27 wordt afgegeven. De stootsgewijze af 15 te geven dosis wordt in het algemeen afgegeven in 10 tot 200 min. en bij voorkeur in 20 tot 40 min.. In het algemeen is de met de hydrogeldrager gemengde dosis hoeveelheid geneesmiddel 1-80 gew.%.

Inwendig compartiment 26 bevat een tweede laag 29 die een hydrogel en bij voorkeur een met de hydrogel gemengd osmotisch middel omvat.

20 De tweede laag 29 met hydrogel heeft vloeistof absorberende en/of vloeistofopzuigende eigenschappen. Het hydrogel met hydrofiel polymeer geeft een wisselwerking met water en biologische oplossingen in water en zwelt op tot een evenwichtstoestand. Het hydrogel heeft het vermogen in waterhoudende vloeistof op te zwellen en een belangrijk deel van de 25 geabsorbeerde opgezogen vloeistof in de polymeerstructuur vast te houden. Wanneer de doseervorm in werking is wordt door samenwerking van de eerste met de tweede laag het geneesmiddel preparaat uit de doseervorm afgegeven. De tweede laag 29 absorbeert dan vloeistof, zwelt op en oefent tegen de eerste laag een druk uit. Tegelijk absorbeert de eerste 30 laag vloeistof en vormt deze een toedienbaar preparaat. Door de gecombineerde werking van de eerste en de tweede laag waarbij de tweede laag tegen de eerste uitzet en deze uit het compartiment duwt en de eerste laag een toedienbaar preparaat vormt wordt het geneesmiddelpreparaat uit de doseervorm afgegeven.

35 De hydrogel drager 28 en tweede laag 29 zwellen in zeer hoge mate op waarbij vanuit de droge toestand gewoonlijk een 2- tot 50-voudige volumevergroting wordt verkregen. Het hydrogel van drager 28 verschilt van het hydrogel dat de tweede laag 29 vormt. Hydrogel 28 en het hydrogel van tweede laag 29 werken samen bij stootsgewijs afgeven van een 40 dosis geneesmiddel uit de doseervorm. Representatieve hydrofiele hydro- 8701102 s * + t t 6 gelen zijn polyhydroxyalkylmethacrylaat met een molecuul gewicht van 20.000- 5.000.000; polyvlnylpyrrolldon met een molecuul gewicht van 10.000- 360.000, polyvlnylalcohol met laag acetaatgehalte en weinig verknoopt met glyoxal, formaldehyd, glutaaraldehyd en met een polymerisa- 5 tlegraad van 200-30.000, polyethyleenoxlde met een molecuul gewicht van 10.000- 5.000.000, zure carboxypolymeren bekend als carboxypolymethyleen en carboxyvinyl polymeer, een polymeer bestaande uit In geringe mate met polyallylsucrose verknoopt acrylzuur onder de handelsnaam Carbopol®, zuur carboxypolymeer met een molecuul gewicht van 200.000-6.000.000 10 waaronder natrlum-carboxyvlnylhydrogel en kallum-carboxyvinyl hydrogel, Cyanamer® polyacrylamide en dergelijke. Dergelijke polymeren zijn bekend uit Handbook of Common Polymers, van Scott and Roff, uitgegeven door de Chemical Company, Cleveland, OH, USA; ACS Symposium Series, nr. 31, van Ratner en Hoffman, biz. 1-36, 1976, uitgegeven door de American 15 Chemical Society en Recent Advances In Drug Delivery Systems, van Schacht, biz. 259-278, uitgegeven door Plenum Press, N.Y., USA.

De tweede laag 29 kan eventueel een met het hydrofiele polymeer gemengd osmotisch middel bevatten. Het osmostische middel Is aanwezig voor het bevorderen van het opzuigen van externe vloeistof door wand 22 20 in de tweede laag 29. Doordat zowel het osmotische middel als het hydrogel vloeistof opzuigen, neemt de uitzetting van de laag 29 toe waardoor geneesmiddel preparaat 27 vrijwel volledig uit de doseervorm 20 wordt afgegeven. Osmotische middelen zijn ook bekend als osmotisch effectieve oplosstoffen en osmotisch doeltreffende verbindingen. De os-25 motische middelen zijn oplosbaar in de vloeistof die de doseervorm binnenkomt en vertonen over de semipermeabele wand 22 een osmotische druk-gradiënt tegenover een externe vloeistof. Bij de uitvinding bruikbare osmotische middelen zijn onder meer magnesiumsulfaat, magnesiumchlori-de, natriumchloride, lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumsulfaat, 30 natriumcarbonaat, lithiumsulfaat, natriumsulfaat en dergelijke. Het osmotische middel is gewoonlijk aanwezig als deeltjes, poeder, korrels of iets dergelijks. De hoeveelheid homogeen of heterogeen met het hydrofiele hydrogel in de tweede laag vermengd actief osmotisch middel is gewoonlijk tussen 0,01¾ en 45% maar kan ook hoger liggen. De osmotische 35 druk in atmosfeer (ATM) van het bij de uitvinding bruikbare osmotische middel ligt in het algemeen tussen 0 en 500 atm en kan zelfs hoger zijn. De osmotische druk van een osmotisch middel wordt gemeten met een in de handel verkrijgbare osmometer die het dampdrukverschil tussen zuiver water en de te analyseren oplossing meet, en volgens thermodyna-40 mische basisprincipes wordt de dampdrukdrukverhouding herleidt tot een 8701102 * d -¾ 7 osmotisch drukverschil. De voor de metingen volgens de uitvinding gebruikte osmometer is een Model 1001-A dampdruk osmometer, vervaardigd door Knauer en verkocht door Utopia Instrument Co., Joliet, Illinois, USA.

5 Doseervorm 20 van figuur 3 omvat een interne vertragingslaag 30 die de eerste laag en de tweede laag omgeeft. Vertragingslaag 30 is een bekleding zonder geneesmiddel. Vertragingslaag 30 veroorzaakt een uitstel van de afgifte van geneesmiddel preparaat 27 uit doseervorm 20. In de aanvankelijk droge toestand is de dikte van vertragingslaag 30 onge-10 veer 0,1-10 mm en bij voorkeur 4-7 mm. Vertragingslaag 30 is een middel voor het vertragen van de afgifte van geneesmiddel gedurende 1 tot 12 uren, met voorkeur 2-9 uren en bij voorkeur 3-6 uren. Vertragingslaag 30 omvat aanvankelijk een droog hydrofiel polymeer zoals hydroxy-propylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methyl cellulose, car-15 bo^ymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose en dergelijke. De vertragingslaag 30 kan ook een polyoxyethyleen, polyvinyl pyrrol i don, carboxyvinylpolymeer en dergelijke omvatten.

Figuur 4 illustreert een andere doseervorm 20 volgens de uitvinding. Doseervorm 20 maakt de stootsgewijze afgifte van geneesmiddel ge-20 volgd door een geneesmiddelvrije periode en dan een slotdosis van het geneesmiddel mogelijk. Deze doseervorm is tevens een voorbeeld van een enkele doseervorm die twee afzonderlijke en onafhankelijke doses geneesmiddel omvat. Doseervorm 20 volgens figuur 4 omvat een uitwendige laag van een stootsgewijs af te geven geneesmiddel 24 die tenminste ge-25 deel tel ijk rondom buitenwand 22 van lichaam 21 van doseervorm 20 is aangebracht. Doseervorm 20 omvat ook een uitgang 23 die de buitenkant van doseervorm 20 met het inwendige compartiment 26 verbindt. Inwendig compartiment 26 omvat een eerste laag die geneesmiddel 27 en drager 28 omvat en een tweede laag die de hydrogelsamenstelling 29 omvat. Een ge-30 neesmiddel-vrije bekleding 30 is aangebracht aan de binnenzijde van wand 20 en omgeeft beide tegen elkaar liggende lagen in compartiment 26. Doseervorm 20 is qua afmetingen en vorm geschikt voor orale toegang tot het maagdarmkanaa! van een warmbloedig dier, alsook van een mens. Doseervorm 20 wordt vervaardigd als een osmotische inrichting en ver-35 schaft een stootsgewijs-vertraagde-stootsgewijs geneesmiddel afgiftepa-troon zoals eerder omschreven.

Figuur 5 illustreert een andere doseervorm 20 volgens de uitvinding. Deze omvat lichaam 21, wand 22 die tenminste een halfdoorlatende samenstelling omvat en bij 25 is opengewerkt, uitgang 23, buitenïaag 24 40 die een eerste doseerhoeveelheid geneesmiddel omvat, inwendige, afgif- 8701102 * 8 . y * te-vertragende laag 30, inwendig compartiment 26 dat een tweede doseer-hoeveelheid oraal toedienbaar geneesmiddel 27 bevat en, eventueel een hydrogel 28.

Onder "uitgang" worden hier middelen en voorzieningen verstaan die 5 de stootsgewijze dosering uit compartiment 26 mogelijk maken. Deze omvatten tenminste een doorgang of monding door wand 22 die in verbinding staat met compartiment 26. De uitdrukking "doorgang" omvat een opening, monding, boorgat, porie, poreus element waardoor een geneesmiddel kan migreren, holle vezel, capillaire buis en dergelijke. De uitdrukking 10 omvat ook een materiaal dat in de vloeibare gebruiksomgeving erodeert of uit wand 22 wordt geloogd en aldus tenminste een doorgang in de doseervorm oplevert. Representatieve materialen, die geschikt zijn voor het vormen van een of meer doorgangen zijn onder meer een erodeerbaar polyglycolzuur- of polymelkzuur-onderdeel in de wand, een gelatineach-15 tig filament, uitloogbare materialen zoals met vloeistof verwijderbare porievormende polysacchariden, zouten of oxiden en dergelijke. Een of meer doorgangen kunnen worden gevormd door het uitlogen van een materiaal zoals sorbitol uit de wand onder vorming van een doorgang voor gereguleerde afgifte. De doorgang kan elke vorm hebben zoals rond, 20 driehoekig, elliptisch en dergelijke. De inrichting kan ook twee of meer doorgangen hebben die over meer dan een vlak van de doseervorm zijn verspreid. Doorgangen en middelen voor het vormen van doorgangen worden beschreven in de Amerikaanse octrooi schriften 3.916.899; 4.063.064 en 4.088.864. Doorgangen met geregelde afmetingen die worden 25 gevormd door uitlogen worden geopenbaard in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.200.098.

Onder de uitdrukking "geneesmiddelpreparaat" wordt elk heilzaam middel, verbinding of samenstelling verstaan die door de doseervorm in stootsgewijze of als eerste en tweede dosering kan worden afgegeven met 30 een heilzaam, therapeutisch resultaat. Geneesmiddelen omvatten alle fysiologisch of farmacologisch werkzame stoffen die een lokaal of syste-misch effect in dieren teweegbrengen. Onder dieren worden alle warmbloedige dieren, alsook mensen verstaan, De term "fysiologisch" heeft betrekking op de toediening van een geneesmiddel waarbij normale con-35 centraties en functies worden verkregen. De term "farmacologisch" heeft betrekking op variaties in de reacties op verschillende hoeveelheden van aan het gastdier toegediende geneesmiddel. Zie Stedman's Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA. De werkzame middelen die kunnen worden afgegeven omvatten anorga-40 nische en organische geneesmiddelen zonder enige beperking, geneesmid- 8701102 φ Λ.

9 delen die kunnen werken op het centrale zenuwstelsel, kalmerende middelen, slaapmiddelen, pijnstillers, opwekkende middelen, anticonvultie-middelen, spierontspanners, anti-parkinson-middelen, ontstekingswerende middelen, plaatselijke verdovingsmiddelen, spiersamentrekkende midde-5 len, antimicrobiële middelen, anti-malaria-middelen, hormonale middelen, anticonceptiemiddelen, diuretica, sympatomimetica, antiparasitica, neoplastische middelen, hypoglycemische middelen, oogmiddelen, elektrolyten, diagnostische middelen, hart- en vaatgeneesmiddelen en dergelijke. De heilzame middelen zijn bekend uit Pharmaceutical Sciences, van 10 Remington, 14de editie, 1979, uitgegeven door Mack Publishing Co.,

Easton, PA, USA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-76 Falconer e.a., uitgegeven door Sounder Company, Philadelphia, PA, USA en Physician's Desk Reference, 40ste editie, 1986, uitgegeven door Medical Economics Co., Oradell, N.J., USA.

15 De wand van de doseervorm en de buitenlaag voor stootsgewijze afgifte kunnen volgens een enkele werkwijze worden gevormd door middel van de luchtsuspensietechniek. Hierbij worden beklede dubbellagen voor vertraagde afgifte in een stroom lucht met een wandvormende, resp. buitenlaag vormende samenstelling gehangen en gewenteld totdat op deze be-20 klede dubbellaag de wand resp. de laag voor stootsgewijze afgifte is aangebracht. De luchtsuspensietechniek is zeer geschikt voor het onafhankelijk vormen van de wand en de laag voor stootsgewijze afgifte. Deze techniek wordt beschreven in het Amerikaanse octrooi schrift 2.799.241; in J. Am. Pharm. Assoc., vol. 48, blz. 451-459, 1959 en 25 ibid, vol. 49, blz. 82-84, 1960. De osmotische systemen voor gedoseerde, stootsgewijze en vertraagde afgifte kunnen ook met de wandvormende samenstelling of de laag-vormende samenstelling worden bekleed met een Wurster® luchtsuspensiebekleder, met bijvoorbeeld dichloormethaan-me-thanol als oplosmiddelen. De Aeromatic®luchtsuspensiebekleder kan 30 ook worden gebruikt met een oplosmiddel systeem. Andere wand- en laag-vormende technieken zoals "pan coating” kunnen ook worden gebruikt voor het verschaffen van de doseervorm. Bij de "pan coating" techniek worden de wandvormende of laagvormende samenstellingen aangebracht door achtereenvolgens sproeien van de samenstelling op de beklede dubbele lagen 35 voor vertraagde afgifte, onder gelijktijdig wentelen in een draaiende pan. Een pan coater wordt gebruikt om een dikke wand of laag te vormen.

Voor een dunnere wand of laag kan een grotere hoeveelheid methanol in een oplosmiddel systeem worden gebruikt. Tenslotte worden de met een wand of laag beklede compartimenten gedroogd in een oven met een gefor-40 ceerde luchtcirculatie bij 50“C gedurende een week of gedurende 24 uren 8701102 » j? ·ν I « ίο in een oven met een geregelde temperatuur (50“C) en een relatieve vochtigheid van 50¾ ter verwijdering van oplosmiddel. In het algemeen hebben de met deze technieken gevormde wanden een dikte van 0,05 tot 0,5 mm, bij voorkeur 0,1-0,25 mm. De bui tenlaag voor stootsgewijze do-5 sering heeft in het algemeen een dikte van 0,01-0,4 mm, gewoonlijk van 0,01-0,2 mm.

Voorbeelden van oplosmiddelen die geschikt zijn bij de bereiding van de wand of de laag zijn inerte anorganische en organische oplosmiddelen die de wand, de laag en het uiteindelijke doseersysteem niet 10 schaden. Hiertoe behoren alcoholen, ketonen, esters, ethers, alifati-sche koolwaterstoffen, halogeenhoudende oplosmiddelen, cycloalifatische oplosmiddelen, aromatische en heterocyclische oplosmiddelen, waterhoudende oplosmiddelen en mengsels daarvan.

De doseervorm volgens de uitvinding wordt vervaardigd volgens 15 standaardtechnieken. Het heilzame middel en de andere bestanddelen die de eerste laag tegenover de uitgang vormen worden bijvoorbeeld gemengd en in een vaste laag geperst. De afmetingen van de geperste laag komen overeen met de gewenste afmetingen binnen de doseervorm en ook met die van de tweede laag zodat deze tegen elkaar kunnen worden geplaatst. Het 20 geneesmiddel en de overige bestanddelen kunnen ook met een oplosmiddel worden gemengd tot een vaste of halfvaste vorm door gebruikelijke technieken zoals malen in een kogelmolen of rolmolen, kalanderen of roeren, en vervolgens in de gewenste vorm worden geperst. Vervolgens wordt op soortgelijke wijze een laag hydrogel tegen de laag geneesmiddel aange-25 plaatst. De laagsgewijze opbouw van het geneesmiddel preparaat en het hydrogel kan tot stand worden gebracht met conventionele tweelaags-perstechnieken. De twee tegen elkaar liggende lagen worden eerst bekleed met een afgifte vertragende deklaag zonder geneesmiddel en vervolgens met de buitenwand. De vertragende samenstelling zonder genees-30 middel kan worden aangebracht door persbekleden, gieten, sproeien, dompelen of door middel van de luchtsuspensietechniek. Hierbij worden de geperste tegen elkaar liggende eerste en tweede laag in een stroom lucht met daarin de vertragende laagvormende samenstelling gehangen en gewenteld totdat de eerste en tweede laag door deze samenstelling zijn 35 omgeven.

Volgens een andere vervaardigingswijze wordt de doseervorm vervaardigd door middel van de natte granuleringstechniek. Daarbij worden het geneesmiddel en de bestanddelen die de eerste laag vormen gemengd met een organisch oplosmiddel systeem zoals isopropyl alcohol-dichloorme-40 thaan (80/20 v/v) als granulatievloeistof. De bestanddelen van de eer- 8701102 Η 11 ste laag worden afzonderlijk door een 40 mesh-zeef geleid en vervolgens grondig in een menginrichting gemengd. Vervolgens worden andere bestanddelen die de eerste laag vormen in een deel van de bovenbeschreven granulatievloeistof opgelost. Dit natte mengsel wordt langzaam onder 5 voortdurend mengen aan het geneesmiddel preparaat toegevoegd. De granulatievl oei stof wordt toegevoegd totdat een nat mengsel is gevormd dat dan door een zeef van 20 mesh op een ovenrooster wordt gebracht. Het mengsel wordt 18-24 uren bij 35 “C in een oven met geforceerde luchtcirculatie gedroogd. De gedroogde korrels worden dan door een 20 mesh-zeef 10 geleid. Vervolgens wordt aan het droge gezeefde korrelmengsel magne-siumstearaat toegevoegd en wordt dit mengsel door een zeef van 80 mesh geleid. De korrels worden vervolgens in maalpotten gebracht en op een potmolen gedurende 5-10 minuten gemengd. De samenstelling wordt geperst tot een laag, bijvoorbeeld in een 3-traps Manesty® laagpers. De snel-15 heid van de pers wordt daarbij ingesteld op 30 opm en de maximale belasting op 2 ton. De eerste laag wordt tegen de samenstelling die de tweede laag vormt geperst en de dubbellaagtabletten worden in een . Ki1iai®Diy Coata press gebracht en met de geneesmiddel-vrije laag en vervolgens met de buitenlaag omgeven.

20 Een andere vervaardigingswijze die kan worden gevolgd voor het verkrijgen van de compartiment-vormende samenstelling omvat het mengen van de poedervormige bestanddelen in een wervelbedgranulator. Nadat de poedervormige bestanddelen in de granulator zijn gemengd wordt een granulatievl oei stof, b.v. polyvinyl pyrrolidon in water, op het poeder ge-25 sproeid. Het beklede poeder wordt vervolgens in de granulator gedroogd. Bij deze werkwijze worden alle bestanddelen gegranuleerd onder toevoeging van granulatievloei stof. Nadat de korrels zijn gedroogd wordt een glijmiddel zoals stearinezuur of magnesiumstearaat aan de granulator toegevoegd. De korrels worden vervolgens op de bovenbeschreven wijze 30 geperst.

Voorbeelden

De onderstaande voorbeelden dienen uitsluitend ter illustratie van de uitvinding en dienen niet beperkend te worden uitgelegd andere gelijkwaardige uitvoeringen zullen voor een deskundige uit de beschrij-35 ving, de tekeningen en de conclusies duidelijk zijn.

Voorbeeld I

Een afgifte-inrichting voor de afgifte van een heilzaam geneesmiddel wordt als volgt vervaardigd:

Een eerste en een tweede laag worden tegen elkaar geperst in een 40 drie-lagenpers onder een perskop van anderhalve ton. De eerste laag 8701102 12 wordt vervaardigd van korrels van een homogeen voorraadmengsel van 570 g polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 200.000; 400 g midazolam en 30 g hydroxypropylmethylcellulose. De bestanddelen worden droog gemengd, bevochtigd met 350 ml watervrije ethanol en 17-20 uren 5 gedroogd in een oven van 30°C. De droge korrels worden vervolgens door een zeef van 30 mesh geleid. De tweede laag wordt gevormd uit een samenstelling die 650 g polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 5.000.000, 290 g natriumchloride, 50 g hydroxypropylmethylcellulose en 10 g ijzerdll)oxide bevat. De bestanddelen van de tweede laag worden 10 gemengd en met 950 ml watervrije ethanol bevochtigd. De natte korrels worden 15-20 uren bij 30"C in een oven met een geformceerde luchtcirculatie gedroogd en vervolgens door een zeef van 20 mesh geleid.

De korrels van de samenstelling die de eerste laag vormen worden in trechter nr. 1 gebracht en de korrels van de samenstelling die de 15 tweede laag vormt in trechter nr. 2 van de pers. De eerste en tweede laag worden samengeperst waarbij de eerste laag 12,5 mg en tweede 50,0 mg wegen en een diameter van 4,76 mm bezitten.

Een vertragingslaag wordt vervolgens aangebracht met een Kilian® Dry Coata-press. De samengeperste lagen worden in de Coata-press-20 trechter overgebracht en om de eerste en tweede laag wordt droog een vertragingssamenstelling die hydroxypropylcellulose omvat aangebracht. De diameter van de met de vertragingslaag beklede eerste en tweede laag is 7 mm.

Vervolgens worden de met de vertragingslaag beklede lagen in een 25 Aeromatic® luchtsuspensiebekleder overgebracht. De systemen worden met een halfdoorlatende wand-vormende samenstelling omgeven waarbij een wand van 4 mg per systeem wordt aangebracht. De wand-vormende samenstelling omvat 30 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%, 30 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32%; 30 20 gew.% polyethyleenglycol 400, en 20 gew.% hydroxymethylcellulose. De bestanddelen van de wandvormende samenstelling worden opgelost in een oplosmiddel systeem van dichloormethaan en methanol (85:15 gew.%) zodanig zodat een oplossing van 5% vaste stof wordt verkregen.

Tenslotte worden door de wand een eerste en een tweede doorgang 35 geboord zodat de buitenkant van de doseervorm met het inwendige is verbonden. De twee doorgangen liggen op van elkaar gelegen vlakken van de doseervorm. De doseervormen worden vervolgens ter verwijdering van alle oplosmiddel resten 40 uren in een oven met een geforceerde luchtcirculatie bij 50"C gedroogd. De doseervormen zijn geschikt voor orale 40 toediening in het maagdarmkanaal van de mens.

8701102 t =

Ar 13

Voorbeeld II

De werkwijze van voorbeeld I wordt in dit voorbeeld herhaald met als verschil dat de wand, die de halfdoorlatende samenstelling omvat, wordt bekleed met een laag stootsgewijs af te geven geneesmiddel. Deze 5 laag wordt op de buitenzijde van de wand aangebracht met behulp van een samenstelling die 50 gew.% midazolam, 25 gew.% hydroxypropylcellu-lose en 25 gew.% wijnsteenzuur, in een concentratie van 25 gew.% vaste stof opgelost in gedestilleerd water bevat. Per doseervorm bevat deze laag 10 mg midazolam.

10 Vervolgens wordt een tweetal doorgangen door de buitenste laag met geneesmiddel en de wand geboord voor de verbinding van de buitenkant van de doseervorm met het compartiment. De doseervorm wordt als bovenvermeld gedroogd. De volgens dit voorbeeld bereide doseervorm geeft in 10 min. ongeveer 10 mg midazolam af. Deze eerste stootsgewijze afgifte 15 wordt gevolgd door een geneesmiddel-vrije periode van 3 1/2 uren. De tweede dosis midazolam wordt voor 80% in een half uur afgegeven en vrijwel geheel in 1 tot 1 1/2 uren.

Voorbeeld III

De werkwijzen van voorbeeld I en II worden herhaald. De eerste 20 laag weegt 18,75 mg, de tweede laag 70 mg, de inwendige vertragingslaag 110 mg, de wand 4,5 mg en de buitenlaag met geneesmiddel bevat 15 mg midazolam. De doseervorm geeft 15 mg midazolam in een eerste periode van 15 min. af en vervolgens 7,5 mg midazolam na een periode van 3.5 uren.

25 Voorbeeld IV

De werkwijze van voorbeeld I wordt gevolgd voor het vervaardigen van een doseervorm, die doorgangen van 0,17 nm op twee tegenoverliggende vlakken van de doseervorm omvat. De doseervorm geeft het inwendig aangebrachte midazolam na een vertraging van 3 1/2 uren af waarbij 80% 30 in ongeveer een 1/2 uur wordt afgegeven.

Voorbeeld V

De werkwijzen van voorbeeld I en IV worden gevolgd met dien verstande, dat de inwendig aangebrachte vertragingssamenstelling 47.5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, 50 gew.% hydroxypropylcellulo-35 se en 2,5 gew.% polyvinyl pyrrolidon omvat.

Voorbeelden VI en VII

De bovenstaande werkwijze wordt herhaald met de aangegeven omstandigheden waarbij in voorbeeld VI de inwendige vertragingslaag 80 mg weegt en het geneesmiddel na 2,8 uren afgeeft en in voorbeeld VII de 40 inwendige vertragingslaag 120 mg weegt waarbij de doseervorm het ge- 8701102 ·> *- 14 neesmiddel na ean vertraging van 4,6 uren afgeeft.

Voorbeeld VIII

Een doseervorm ten gebruike als slaapmiddel voor de nacht die een uitwendige stootsgewijze af te geven dosis difenhydraminehydrochloride 5 en een een inwendige stootsgewijs af te geven dosis difenhydramine omvat wordt als volgt vervaardigt: een eerste laag die 50 mg difenhydraminehydrochloride, en verder polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 120.000 en hydroxypropylmethylcellulose omvat wordt geperst tegen een tweede laag die polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 10 5.000.000 en natriumchloride omvat. De twee lagen worden eerst omgeven met een hydroxypropylcellulose omvattende vertragingslaag en vervolgens met een wand die cel!ulosetriacetaat met een acetyl gehalte van 43,5¾ en celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 32¾ omvat. De wand wordt aan de buitenzijde bekleed met een onmiddelijk af te geven geneesmiddelbe-15 kleding die 25 mg difenhydraminehydrochloride, hydroxypropylcellulose en citroenzuur omvat. De doseervorm wordt voorzien van een tweetal op afstand van elkaar van elkaar gelegen doorgangen. De doseervorm wordt eenmaal bij het naar bed gaan toegediend voor de vermindering van slapeloosheid. De doseervorm geeft de uitwendige dosis stootsgewijs af en 20 geeft na een geneesmiddel-vrije tijd van 3-3 1/2 uren de inwendige dosis af. De doseervorm kan met het oog op een gemakkelijke toediening in een doordrukverpakking worden aangeboden.

Voorbeeld IX

De werkwijze van voorbeeld VIII wordt herhaald met de daarin be-25 schreven omstandigheden met dat verschil dat nu de doseervorm inwendig in de eerste laag 15 mg doxylaminesuccinaat en in de uitwendige bekleding 10 mg doxylaminesuccinaat bevat. De doseervorm wordt 30 min. voor het naar bed gaan als slaapmiddel voor de nacht toegediend.

Voorbeeld X

30 Een doseervorm voor de verzachting van menstruatiepijn en meer in het bijzonder menstruatie- en premenstruatiepijn en ongemak wordt vervaardigd volgens de eerder beschreven werkwijzen. De doseervorm omvat een eerste laag met daarin 200 mg acetaminofen 34 mg pamabrom (2-amino-2-methyl-l-propanol-8-broomtheofyllinaat), 17 mg pyrilaminemaleaat, po-35 lyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 120.000 en hydroxypropyl-cellulose, een tweede laag met daarin Cyanamer® a-370 (een hydrogel-polyacrylamide) met een molecuul gewicht van ongeveer 200.000 en sucrose en een buitenste bekledingslaag voor een stootsgewijze afgifte met daarin 100 mg acetaminofen, 16 mg pamabron en 8 mg pyrilaminemaleaat.

40 De doseervorm geeft na toediening onmiddelijk een doseerhoeveelheid en 8701102 l » tm ^ 15 vervolgens 3 tot 4 uren later een herhaalde dosis heilzame middelen af.

De doseervorm volgens de uitvinding omvat in een en dezelfde eenheid een eerste dosis en een herhalingsdosis die vrijwel gelijkwaardig zijn aan veelvouden van 2, 3 enz. maal per dag toe te dienen doses.

5 Voorbeeld XI

Een doseervorm, die dimenhydrinaat cravat en dient voor de voorkoming en de behandeling van misselijkheid, braken en duizeligheid als gevolg van bewegingsziekte (zee-, lucht-, wagenziekte) wordt volgens de werkwijze van voorbeeld X bereid. De doseervorm omvat 50 mg dimenhydri-10 naat in de eerste laag en 50 mg dimenhydrinaat in de uitwendige laag.

De doseervorm dient voor de voorkoming van bewegingsziekte waarbij deze een 1/2-1 uur voor aanvang van de activiteit wordt ingenomen en een eerste onmiddelijke dosis, gevolgd door een herhalingsdosis 3-4 uren later verschaft.

15 Voorbeeld XII

Een doseervorm die twee onafhankelijk toedienbare doses omvat waarbij de eerste toediening wordt gevolgd door een tweede toediening op een later tijdstip uit een en dezelfde doseervorm wordt volgens bovenbeschreven werkwijze vervaardigd. In dit voorbeeld omvat de doseer-20 vorm inwendig een dosis van 5 mg methamfetaminehydrochloride, een eetlus t-remmend middel ten 'gebruike bij zwaarlijvigheid, in de eerste laag en 5 mg van hetzelfde eetlust-remmend middel in de buiten!iggende eerst af te geven doseerlaag. De doseervorm kan eenmaal daags worden toegediend, een half uur voor een maaltijd, gewoonlijk voor het ontbijt of 25 de lunch.

Voorbeeld XIII

Een doseervorm ten gebruike als anti-hoestmiddel voor de nacht dat tot 12 volle uren kan werken wordt vervaardigd zoals beschreven in voorbeeld VIII. De doseervorm volgens dit voorbeeld omvat twee doses in 30 een enke7e doseervorm die dient voor een gemakkelijke tweemaal daagse dosering en hoesten gedurende de nacht verlicht. De uitwendige aangebrachte eerste dosis van de doseervorm omvat 15 mg dextromethorfan-HBr en de later af te geven tweede dosis omvat ook 15 mg dextromethorfan-HBr. De doseervorm wordt oraal toegediend bij het naar bed gaan tenein-35 de een vrijwel ononderbroken nachtrust te bewerkstelligen.

Voorbeeld XIV

Een enkele doseervorm die afzonder!ijke en op verschillende tijdstippen toedienbare doses omvat en bruikbaar is voor het toedienen van het antihistamine chloorprofenpyridaminemaleaat wordt vervaardigd als 40 boven omschreven. De doseervorm omvat een onmiddelijk vrijkomende, uit- 8701102 % ~· 16 wendtg aangebrachte eerste dosis van 6 mg chloorprofenpyridamine en een op een later tijdstip vrijkomende tweede dosis van 6 mg chloorprofenpyridamine en levert ongeveer 10 uren een symptomatische antihistamine-verzachting aan de ontvanger.

5 Voorbeeld XV

Een als slaapmiddel dienende doseermiddel wordt verkregen volgens de bovenstaande bereidingswijzen. De doseervorm volgens dit voorbeeld omvat een inwendig compartiment 26, een geneesmiddel preparaat 27 met daarin 60 mg difenhydraminehydrochloride en 340 mg polyethyleenoxide 10 met een molecuul gewicht van 10.000. Het geneesmiddel preparaat 27 wordt omgeven met een vertragingslaag die hydroxypropylcellulose omvat en vervolgens met een laag die celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 32% omvat. Een buitenlaag met een onmiddelijk vrijkomende dosering bevat 20 mg difenhydraminehydrochloride, hydroxypropylcellulose en adipi-15 nezuur. De doseervorm omvat een eerste en een tweede doorgang en geeft een eerste dosis onmiddelijk af, gevolgd door een vertraagde tweede dosis na 3-3 1/2 uren.

Voorbeeld XVI

Volgens bovenstaande werkwijzen wordt een doseervorm vervaardigd, 20 die een eerste dosis van 0,15 mg van het kalmeringsmiddel triazolan en een vertraagde tweede stootsgewijs af te geven dosis van 0,1 mg triazolam omvat.

De uitvinding biedt de techniek een niet voor de handliggende doseervorm voor de afgifte van een geneesmiddel met een ruime en prakti-25 sche toepasbaarheid. De deskundige zal vele aanpassingen, veranderingen, vervangingen en weglatingen kunnen aanbrengen zonder van de essentie van de uitvinding af te wijken.

.. . __________________· 8701102

Claims

1. Doseervorm, geschikt voor de afgifte van een preparaat van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving, gekenmerkt door: 5 (a) een wand, geheel of gedeeltelijk omvattende een halfdoorlaten de samenstelling die doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige externe vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor het preparaat Yan een heilzaam middel, welke wand een compartiment omgeeft; (b) een eerste laag die het preparaat van een heilzaam middel in 10 het compartiment omvat; (c) een tweede laag die een hydrofiele samenstelling omvat welke in aanwezigheid van een het compartiment binnentredende vloeistof in volume toeneemt; (d) een middel voor het vertragen van de afgifte van het prepa- 15 raat uit het compartiment welk middel een samenstelling zonder heilzaam middel omvat en de eerste en tweede laag omgeeft; en ie) tenminste een uitgang in de wand, die het uitwendige van de doseervorm met het compartiment verbindt voor de afgifte van het preparaat uit de doseervorm.

2. Doseervorm volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de uitgang wordt gevormd wanneer de doseervorm in de gebruiksomgeving is.

3. Doseervorm volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de uitgang wordt gevormd door de verwijdering van een een uitgang vormende samenstelling in de wand met behulp van een vloeistof.

4. Doseervorm volgens een of meer der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de eerste laag tevens een hydrogel samenstelling omvat.

5. Doseervorm volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de eerste laag een hydrogel samenstelling omvat, die verschilt van de hydrogel samenstel ling in de tweede laag.

6. Doseervorm volgens een of meer der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat deze, naast de in het compartiment aanwezige dosis heilzaam middel een eerder toe te dienen dosis heilzaam middel omvat.

7. Doseervorm volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat der eerder toe te dienen dosis heilzaam middel als preparaat tegen de buitenzijde 35 van de wand van de doseervorm is aangebracht.

8. Doseervorm volgens een of meer der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de uitgang en de eerste laag in hetzelfde gebied van de doseervorm aanwezig zijn.

9. Doseervorm volgens een of meer der conclusies 1-8, met het 40 kenmerk, dat het heilzame middel midazolam is. 8701102 r · ~ *

10. Doseervorm volgens een of meer der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat het heilzame middel een slaapmiddel is.

11. Doseervorm volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat heilzame middel difenhydramine is.

12. Doseervorm volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het heil zame middel doxy1 amine is.

13. Doseervorm volgens een of meer der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat het heilzame middel een middel ter vermindering van bewe-gingsziekte, zoals dimenhydrinaat, is.

14. Doseervorm volgens een der conclusie 1-8, met het kenmerk, dat het heilzame middel een verlichtend middel, zoals dextromethofan, is. ++++++++++ 8701102