JPH07116018B2 - 新規薬物製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 パルス薬剤放出 本発明は有効薬剤のパルス（本明細書中では間欠的また
は間欠的放出・投与を意味する）放出のための有効な新
規剤型即ち投与用製剤に関するものである。本剤型はあ
る時間間隔の後、単回パルスまたは薬剤投与量を放出す
ることが出来、或いは本剤型は最初のパルスまたは薬剤
投与量を放出し、続いて遅延パルスまたは薬剤投与量を
放出することが出来る。

発明の背景 多くの有効薬剤はその有効な効果を得るため定つた時間
に服用する。例えば睡眠を助ける睡眠補助剤は通常就寝
前に服用し、必要であれば後に、例えば４または５時間
後に服用する。また、不安や緊張からの症候回復および
痛みや炎症からの回復には普通、最初のパルスまたは最
初の投与量とそれを増補する後のもう一回のパルスまた
は二回目の投与が必要である。短い半減期、即ちその薬
物が代謝または排泄されるため治療活性の半分を消失す
る薬物、のパルス放出にはくり返した間隔でパルス投与
する必要がある。また、薬物はそのパルス放出が遅れた
時間に可能となるような剤型で投与することが好まし
い。最初の服用後の効果が大きい薬物および低濃度が続
くと耐性となる薬物にとつて、一日のサイクルまたは時
期的サイクルの間でパルス放出の必要性が出てくる。

本発明の前には、半減期の短い薬物はよく異なる剤型で
一、二回、決つた時間経過の間に、薬物の薬理動態活性
に有効なように例えば一または二服用量を投与してい
た。このような反復服用は欠点を伴なう。例えば、就寝
時に薬物を服用すると、現在の入手可能な剤型では次回
の投与のため睡眠を妨害しなければならない。また治療
プログラムの決つた被検体が次の服用を行なうのをよく
忘れ、そのため薬物のない時間帯が出来て元来必要な次
の投与量の効果を受けないことになる。

上に述べた事より明らかな通り、薬物の放出を遅らせ、
そして薬物のパルス投与量の放出が出来る剤型の必要性
が迫つている。また、薬物のパルス投与量を直ぐに放出
し、続いて薬物なしの時間帯があり、さらに薬物のパル
ス投与量を放出できるような剤型の必要性も迫つている
ことは明らかである。パルス型および遅延薬物放出パタ
ーンより成る治療プログラムを実施することを可能にす
る新規な独特な剤型が入手できれば、そのような剤型は
実用価値があり、医薬および獣医に重要な貢献をするこ
とは当業者の認めるところである。

発明の目的 上述の事実にかんがみ、本発明の直接の目的は本技術に
予期せぬ改良を斎し、先行技術で知られる欠点を実質的
に克服する新規で有用な剤型を提供することである。

本発明のもう一つの目的は有効薬物のパルス用量を放出
できる剤型を提供することである。

本発明の他の目的は剤型からの薬物の放出を遅延させ、
薬物のパルス用量を放出できるような剤型を提供するこ
とである。

さらに、薬物の最初のパルス容量を放出する手段、薬物
なしの時間間隔を保持する手段および後に薬物の後期パ
ルス用量を放出する手段より成る新規な剤型を提供する
ことも本発明の目的の一つである。

本発明のもう一つの目的は、従来の用量錠剤の限られた
機能を改善し、目的の治療プログラムを達成するのに必
要な薬物のパルス速度での放出および間隔から成る薬物
プログラムを実行できる新規な剤型を提供することであ
る。

本発明のもう一つの目的は、薬物の一日二回投与に使用
できる一つの剤型に二投与量を含有する剤型を提供する
ことである。

本発明のもう一つの目的は、薬物のパルス用量を放出す
る手段、薬物なしの間隔を提供する手段およびその次に
くり返しパルス用量を提供する手段から成る薬物放出装
置の形で製造した新規な剤型を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、一つの剤型中に二投与量を
含む剤型を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、薬物の最初のパルス用量を
与える外膜と遅延パルス用量を与える内膜とから成る剤
型を提供することである。

本発明のその他の目的および態様は以下に示す明細より
図面および特許請求の範囲と併せて当業熟練者には明ら
かにされるものである。

図面の詳細な説明 本発明により提供される剤型の例示である図面でこれら
は発明を限定するものではないが、剤型の一例を第１図
に示し、数字の20と命名されている。第１図の剤型20は
本体成分21より成り、本体は第１図では見えないが内部
区分室を囲み、形成している外壁22より出来ている。剤
型20はさらに少なくとも１つの通過手段23を有し、これ
は剤型20の内部と使用外的環境とを連絡している。

第２図は本体21、外壁22、通過口23および外部薄層24か
ら成る第１図の剤型20を図示している。外部薄層24は薬
物の最初のパルス用量を使用環境、即ち温血動物の胃腸
管、への放出のための単位投与量の薬物より成る。最初
のパルスというのは薬物の最初の用量である。外部薄層
24は薬物0.1〜99.9重量パーセント（wt.％）および薬物
の医薬上容認担体99.1〜0.1wt.％で構成され、薄層を構
成する全成分合計を100パーセントとする。より好まし
い態様では、最初のパルス用量は10〜80wt.％であり、
担体が90〜20wt.％である。担体は薬物を外壁の表面に
被覆する手段として用い、担体は薄層24を外壁の外部表
面に構成する。使用環境液体中では担体は薬物を放出
し、それによつて薬物の最初または第一回目のパルス用
量を使用環境に提供する。担体は最初のパルス用量を０
時間以上１時間以内の間に放出し、現在好ましいパルス
用量時間は数から30分ぐらいである。典型的な担体とし
ては親水性ポリマー、本発明での好ましい態様としては
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチル
セルロースより成るグループから選ばれた成分である。

第３図は外壁22を合いた25での断面を示す剤型20の図
で、剤型20の内部構造を示す。第３図で、浸透圧剤型20
は本体21、外壁22およびそれが囲んで構成する内部区分
室26および少なくとも一つの通過口23より成る。剤型20
の外壁22は少なくとも一部分、または全体が使用環境中
に存在する外部液体の通過に透過性のある成分で、内部
区分室26に存在する薬物および他の成分の通過に対して
は実質的に不透過性である成分より成つている。外壁は
それ自体不活性で剤型20の寿命の間その物理的化学的状
態を保つ高分子成分より成る。“物理的化学的状態”と
いう表現は外壁22が剤型20の寿命が続く間その構造を失
なわず、変化もしないことを表わす。外壁22を形成する
典型的な物質は本技術で浸透および逆浸透ポリマーとし
て知られる半透過性ポリマーから選択的に成る。これら
のポリマー成分はセルロースアセテート、セルロースジ
アセテート、及びセルローストリアセテートのようなセ
ルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエ
ステル−エーテル、アシル化セルロース、ジアシル化セ
ルロース、トリアシル化セルロースを含む。本発明で好
ましい態様の外壁22はアセチル含量が32％のセルロース
アセテート、アセチル含量が39.8％のセルロースアセテ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリ
エチレングリコールから成る成分である。一例として、
外壁22はアセチル含量が32％のセルロースアセテートが
15〜45wt.％、アセチル含量が39.8％のセルロースアセ
テートが15〜45wt.％、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースが５〜35wt.％、およびポリエチレングリコール3
350が５〜35wt.％より成る成分である。

好ましい態様の一つでは、内部区分室26は、点で示す有
効薬物製剤27および薬物製剤27のための棒線で示すヒド
ロゲル担体28より成る第一層を有する。ヒドロゲル担体
28は非架橋性、または低度架橋の親水性成分より成り、
薬物製剤27と均質に混合することにより分配性のパルス
薬物製剤を形成する能力がある。使用の際には、ヒドロ
ゲル担体28は液体を吸収および／または吸い込み、膨張
して分配性パルス製剤を形成し、それが剤型20から放出
されて薬物製剤27を運び出す。パルス用量は通常10〜20
0分間、好ましくは20〜40分間のパルス持続がある。一
般に、ヒドロゲル担体と混合する薬物の単位投与量は１
〜80wt.％である。

内部区分室26はヒドロゲル成分、本発明の好ましい態様
ではヒドロゲル成分と混合した浸透圧剤、より成る第二
層29を含有する。第二層29を構成するヒドロゲルは液体
を吸収し、吸い込む性質を呈する。親水性ポリマーより
成るヒドロゲルは水および水性生物体液と相互作用して
平衡状態までふくらみ、膨張する。ヒドロゲルは水性液
体中で膨張し、吸収した液の大部分をポリマー構造内に
保持する能力がある。使用の際は、第一層と第二層が共
同で剤型20から薬物製剤を放出する。使用の際、第二層
29が液体を吸収し、膨張して第一層に対して圧力をかけ
る。同時に、第一層が液体を吸収し、分配製剤を形成す
る。第二層が第一層に対して膨張して第一層を区分室か
ら追い出し、第一層が分配性製剤を形成するという第一
層と第二層の総合作用により薬物製剤が剤型から放出さ
れる。

担体28および第二層29を構成するヒドロゲル成分は非常
に高度にふくらみまたは膨張し、通常加水前の状態の２
〜50倍の容積となる。本発明の目的の担体28を構成する
ヒドロゲル成分は第二層29構成するヒドロゲルとは異な
るヒドロゲルである。使用時には、担体28を構成するヒ
ドロゲルと第二層29を構成するヒドロゲルとが共同でパ
ルス用量の薬物を剤型から放出する。代表的な親水性ヒ
ドロゲルは、分子量20,000〜5,000,000のポリ（ヒドロ
キシアクリルメタアクリル酸）、分子量がおよそ10,000
〜360,000のポリ（ビニルピロリドン）；低アセチル含
量でグリオキサール、ホルムアルデヒド、グルタルアル
デヒドと低度に架橋し、重合度が200〜30,000のポリ
（ビニルアルコール）；分子量が10,000〜5,000,000の
ポリ（エチレンオキシド）；カルボキシポリメチレンお
よびカルボキシビニルポリマー類、アクリル酸より成
り、ポリアリル−シユクロースと低度に架橋しているア
メリカ合衆国ユニオンカーバイド社より市販の商品名Ca
rbopol （カルボポール）として販売されているポリマ
ー、酸性カルボキシビニルナトリウムヒドロゲルおよび
酸性カルボキシビニルカリウムヒドロゲルのような分子
量200,000〜6,000,000の酸性カルボキシポリマー等とし
て知られる酸性カルボキシポリマー類；アメリカ合衆国
アメリカンシアナミドコンパニーより市販のCyanamer
（シアナマー）ポリアクリルアミド；およびその他より
成るグループから選ばれる成分より成る。代表的なポリ
マー類はScottおよびRoffによる「一般ポリマーハンド
ブック」“Handbook of Common Polymers",Chemical Co
mpany出版、オハイオ州、クリーブランド;Ratnerおよび
Hoffmanによる「ACSシンポジウムシリーズNo.31」“ACS
Symposium Series,No.31"、１〜36頁、American Chemi
cal Society（米国化学会）出版、1976年；およびSchac
htによる「薬剤送達システムにおける最近の進歩」“Re
cent Advances In Drug Delivery System",259〜278
頁、Plenum Press出版、ニユーヨーク、中に記載されて
いる。

第二層29は任意に親水性ポリマーと混合した浸透圧剤か
ら構成することも出来る。浸透圧剤は外液を外壁29を通
して第二層29に吸収するのを助けるものである。浸透圧
剤の液体吸収とヒドロゲルの液体級数の両作用の結果、
第二層29の膨張が増強し、従つて薬物製剤27の剤型20か
らの放出が完全となる。浸透圧剤は浸透圧効果のある溶
質および浸透圧効果のある化合物としても知られてい
る。浸透圧剤は剤型に侵入する液体に可溶性であり、半
透過性の外壁22を通して外液に対して浸透圧勾配を作
る。本発明の目的に有用な浸透圧効果のある化合物とし
ては硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、
炭酸ナトリウム、硫酸リチウム等がある。浸透圧剤は通
常粒子、粉末、顆粒などして存在する。第二層の親水性
ヒドロゲルと均質または不均質に混合する浸透圧剤の量
は通常0.01％から45％またはそれ以上である。本発明に
適した浸透圧剤の大気中（ATM）での浸透圧は０ ATM以
上で、一般に０ ATMから500 ATMまたはそれ以上であ
る。浸透圧剤の浸透圧は市販される浸透圧計で測定さ
れ、これは純水と被検体溶液との蒸気圧の差を測定し、
蒸気圧の比を標準の熱力学法則により浸透圧差に変換す
るものである。本明細書の測定に用いた浸透圧計はKnau
erにより製造され、イリノイ州ジヨリエツトのUtopia I
nstrument Co.により販売されている蒸気圧浸透圧計100
1−Ａ型である。

第３図の剤型20は第一層および第二層を囲む内部遅延外
皮30を含む。遅延外皮30は薬剤を含有しない外皮であ
る。遅延外皮30は剤型20が薬物製剤27の放出を遅らせる
時間間隔を提供する。最初の乾燥状態で遅延外皮30は厚
さ0.1mm〜10mmであり、本発明でさらに好ましい遅延外
皮30はおよそ４〜7mmの厚さである。遅延外皮30は薬物
製剤の放出を約１時間から12時間、好ましくは２時間か
ら９時間遅らせ、本発明でより好ましい態様では３時間
から６時間の薬剤なしの時間を提供する。遅延外皮30は
最初は乾燥した親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース等より成るグループから選ばれる成分である。遅延
外皮30はまたポリオキシエチレン、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシビニルポリマー等より成るグループから
選んだ成分より構成することも出来る。

第４図は本発明により提供される他の剤型20を示す。剤
型20は薬物のパルス放出、続く薬物なしの間隔そして最
後の薬物パルス放出を行なうことが出来る。本剤型は二
つの別の異なる投与量の薬物より成る単回剤型をも例示
する。第４図の剤型は剤型20の本体21の外壁22の少なく
とも一部を囲う外部パルス薬物外皮24を含有する。剤型
20はまた剤型20の外部と内部区分室26とを連結する通路
口23を有する。内部区分室26は薬物製剤27および担体28
とから成る第一層およびヒドロゲル成分29より成る第二
層とから構成される。内部にある遅延性薬剤非含有外皮
30は外壁20の内表面の間にあつて区分室26の両層の内部
に接している。剤型20はヒトを含む温血動物の胃腸管に
経口投与するように設計され、大きさや形も決められ
る。剤型20は浸透圧装置として製造され、パルス−遅延
−パルス型薬物パターンまたは上述の図面の説明のよう
に第一用量と第二の遅延用量を提供する。

ここで使用する「通過口」という表現は区分室26からパ
ルス用量を放出するのに適した手段および方法より成
る。この表現で外壁22を通して区分室26と連結する少な
くとも一つの通過口または穴をいう。「少なくとも一つ
の通過口」というのはすき間、穴、孔、細穴、薬物が移
動できる多孔質材、ホローフアイバー、毛細管などを含
む。また本表現で使用環境液体中で侵食し、または外壁
22から浸出する材質で剤型に少なくとも一つの通過口を
形成するものを含む。少なくとも一つの通過口又は多数
の通過口を形成するのに適した代表的な材料としては侵
食性ポリグリコール酸またはポリ乳酸、ゼラチン性繊
条、液体除去性の穴形成多糖類のような浸出性材料、塩
類またはオキシド類等がある。通過口または多数の穴は
外壁からソルビトールのような物質を浸出することによ
り形成され、調節放出の通過口が出来る。通過口の形は
円形、三角形、楕円形などどのような形でもよい。剤型
は一つまたはそれ以上の通過口がある距離を置いて剤型
の一つ以上の面上に存在するように製造できる。通過口
および通過口形成の装置は米国特許3,916,899、4,063,0
64および4,088,864番に開示されている。浸出により形
成される規定サイズの通過口は米国特許4,200,098に開
示されている。

本明細書で使用する「薬物製剤」という言葉は有効な薬
剤、化合物、または組成物で剤型によりパルス投与また
は第一および第二用量を放出することによる有効な治療
結果が得られるものを表わす。本発明の目的の製剤とし
ては動物に於いて局所または全身効果が得られる生理的
または薬理的活性物質を含む。動物という言葉は温血哺
乳動物、ヒト、霊長類、家庭動物、スポーツ用、農場お
よび動物園の動物などを含む。ここで使用している「生
理的に」という言葉は正常値および正常機能を得るため
に薬物を投与することを表わす。「薬理的に」という言
葉は宿主に投与した薬剤の種々の濃度に対応した変化を
いう。メリーランド州ボルチモアのWilliamsおよびWilk
ins社出版（1966年）「ステッドマン医学辞典」Stedma
n′s Medical Dictionary参照。放出できる活性薬剤と
しては無機でも有機薬剤でも制限なく、中枢神経系に作
用する薬剤、抑制剤、催眠剤、鎮静剤、精神刺戟剤、精
神安定剤、鎭痙剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン剤、抗炎
症剤、局部麻酔剤、筋収縮剤、抗菌剤、抗マラリア剤、
ホルモン剤、避妊剤、利尿剤、交感神経興奮剤、駆虫
剤、制癌剤、血糖低下剤、眼治療剤、電解質剤、診断
剤、心臓血管薬などが含まれる。有効な薬剤はRemingto
nによる「薬剤科学」“Pharmaceutical Scienses"14
版、ペンシルバニア州イーストン、Mcak Publishing C
o.出版（1979年）;Falconerらによる「現在の薬剤を含
む薬剤、看護人、患者ハンドブック」“The Drug,The N
urse,The Patient,Including Current Drug Handboo
k"、ペンシルバニア州フイラデルフイア、Sounder Comp
any出版（1974−1976年）；および「内科医用デスクリ
ファレンス」Physician′s Desk Reference",40版、ニ
ユージヤージー州オラデール、Medical Economics Co.
出版（1986年）で知られるものである。

剤型の外壁および外部のパルス放出薄層は空気けん濁法
を用いる一つの技術により形成できる。本法は遅延性被
覆二層を空気の流れの中で外壁形成成分または外部パル
ス薄層成分にけん濁し、ころがし、外壁またはパルス薄
層が遅延性被覆二層に付加されるまで処理することによ
り成る。空気けん濁法はパルス薄層の外皮を独立して形
成させるのによく適している。空気けん濁法は米国特許
2,799,241番、「アメリカ薬学会誌」J.Am.Pharm.Assoc.
48巻、451〜459頁（1959年）および同上、49巻、82〜84
頁（1960年）に記載されている。浸透圧性の投与量−パ
ルス遅延系は例えば二塩化メチレン−メタノール共溶媒
中でアメリカ合衆国コーティングプレス社より市販のWu
rster 空気けん濁コーテイング機を用いて外壁形成成
分または薄層パルス成分で被覆することが出来る。アメ
リカ合衆国ニロコーポレーションより市販のAeromatic
空気けん濁コーテイング機も共溶媒を使用して利用で
きる。剤型を得るのに槽内コーテイングのような外壁お
よび薄層被覆技術も利用できる。槽内コーテイング法で
は外壁形成成分またはパルス薄層形成成分を連続的に遅
延型被覆二層の上に噴霧し、回転槽の中でころがして行
なう。槽式コーテイング機は厚い外壁または薄層を形成
するのに使用する。薄い外壁または薄層を形成するには
多量のメタノールを共溶媒中に使用する。最後に外壁ま
たは薄層でコートした区分室を乾燥機中50℃で１週間、
または50℃で相対湿度50％に調節して24時間以上乾燥し
て剤型から溶媒を除去する。通常このような技術で形成
した外壁は２から20mils（0.05〜0.5mm）の厚さを有
し、本発明の好ましい厚さは４から10mils（0.1〜0.25m
m）である。外部のパルス投与薄層は通常0.5〜15mils
（0.0125〜0.375mm）の厚さ、普通は0.5〜7.5mils（0.0
125〜0.1875mm）の厚さとなる。

外壁または薄層を形成する際に適した典型的な溶媒は外
壁、薄層および最終剤型に悪影響を及ぼさない不活性の
無機および有機溶媒である。溶媒として広くアルコー
ル、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハ
ロゲン化溶媒、環状脂肪族溶媒、芳香性、ヘテロ環、水
性溶媒およびそれらの混合物より成るグループから選択
されるものを含む。

本発明の剤型は標準的技術により製造される。例えば、
一つの製法では、有効薬物および通過口に面した第一層
を構成する他の成分とを混合し、固体層に圧縮する。層
はそれが剤型中で占める面積の内寸に対応する大きさを
有し、さらに接触して構成する第二層にも対応する寸法
を有する。薬物と他の成分とを溶媒と混合し、通常のボ
ールミル配合、カレンダー圧延、攪拌または回転ミル配
合などの方法により固体または半固体にし、続いて予め
選んだ形に圧縮することも出来る。次に、ヒドロゲルを
同じようにして薬物の層と接触させて置く。薬物製剤と
ヒドロゲル層の層形成は通常の二層圧縮法により作成さ
れる。二つの重ねた層を先ず遅延性薬物非含有外皮でコ
ートし、次に外壁でコートする。薬物非含有遅延性成分
はプレスコート、成型、噴霧、浸湿、および空気けん濁
の手法により加付される。空気けん濁および空気ころが
し法は圧縮した第一および第二層を遅延型形成成分を含
む空気の流れの中にけん濁してころがし、第一および第
二層が遅延性成分で包囲されるまで処理することより成
る。

他の製法としては、剤型の湿式顆粒化法により製造す
る。湿式顆粒法では薬剤と第一層を形成する成分をイソ
プロピルアルコール−二塩化メチレン［80:20、v/v（容
積／容積）］のような有機共溶媒を顆粒化液として用い
て混合する。第一層を構成する成分は個別に40メシユの
篩を通し、ミキサー中で混合する。次に第一層を形成す
る他の成分を顆粒化液である上述の共溶媒の一部に溶解
する。続いて後者の湿潤混合物を薬物成分を混合器で連
続攪拌している中に徐々に添加する。湿潤混合物が得ら
れるまで顆粒化液を添加し、得られる混合物を20メシユ
の篩を通過させて乾燥機皿にとる。混合物を35℃で強制
換気した空気乾燥機中で18〜24時間乾燥する。乾燥顆粒
を20メシユの篩で大きさを揃える。次に乾燥して篩分け
した顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加し、80メシ
ユの篩を通過させる。顆粒をミルびんに入れ、５〜10分
間混合する。これを例えばイギリス国マネスティコーポ
レーションより市販の３−ステーシヨンManesty 層型
プレスで層状に圧縮する。プレスの速度は30rpmに設定
し、最大荷重２トンに設定する。第一層は第二層を形成
する成分に対して圧縮し、二層錠剤をドイツ国キリアン
社より市販のKilian 乾燥Coataプレスにかけて薬剤非
含有コートで被覆した後外壁溶媒コーテイングを施す。

区分室形成成分を得るために使用できるもう一つの製造
法は粉末成分を流体床グラニユレーターで混合すること
により成る。グラニユレーター中で粉末成分を乾燥後、
例えばポリビニルピロリドン水溶液のような顆粒化液体
を粉末に噴霧する。コートした粉末をグラニユレーター
中で乾燥する。この方法は顆粒化液体を添加している間
に存在する全ての成分を顆粒化する。顆粒を乾燥した
後、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤をグラニユレーターに添加する。次に顆粒を
上に述べた方法で圧縮する。

発明の実施例の説明 以下の実施例は単に本発明を例示するものであり、本発
明の範囲に如何なる制限を加えるものではない。これら
の実施例およびそれに相当するものは本開示、図面およ
び特許請求の範囲を考慮して本技術に熟練している者に
とつて明らかとなるものである。

＜実施例１＞ 有効薬物の放出のための分配装置を以下の通り製造し
た：第一層および第二層を接触させて三層プレスを用い
て2 1/2トンの圧力下で圧縮した。第一層は分子量200,0
00のポリエチレンオキシド570g;ミダゾラム400gおよび
ヒドロキシプロピルメチルセルロース30gより成る均質
の主要混合物の顆粒から出来ている。成分を乾燥混合し
てから350mlの無水エタノールで湿らせ、続いてオーブ
ン中30℃で17〜20時間乾燥する。乾燥顆粒を30メシユの
篩を通す。第二層は分子量5,000,000のポリエチレンオ
キシド650g、塩化ナトリウム290g、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース50gおよび酸化第二鉄10gより成る成分
から形成されている。第二層を構成する材料を混合し、
950mlの無水エタノールで加湿する。湿潤顆粒を強制通
気オーブン中30℃で15〜20時間乾燥し、20メシユの篩を
通す。

第一層形成成分の顆粒を第１のホツパーに移し、第二層
形成成分の顆粒をプレスの第２のホツパーに入れる。第
一層と第二層を一緒に、第一層は12.5mg、第二層は50.0
mgを秤量して直径4.76mmに圧縮する。

遅延層コーテイングをKilian 乾燥Coataプレスで付加
する。共圧縮した層をCoataプレスのホツパーに移し、
ヒドロキシプロピルセルロースから成る遅延成分を第一
層および第二層の周囲に乾式コーテイングする。得られ
る被覆第一および第二層は直径が7mmである。

次に、遅延コートした層をAeromatic 空気けん濁コー
ターに移す。半透過性外壁を形成する成分を一個当り4m
gずつ用いて包囲する。外壁形成成分はアセチル含量が3
9.8％のセルロースアセテート30wt.％、アセチル含量32
％のセルロースアセテート30wt.％ポリエチレングリコ
ール400 20wt.％、およびヒドロキシメチルセルロース
20wt.％、より成る。外壁形成成分を固形分５％となる
ように塩化メチレン：メタノール（18:15、wt％）より
成る共溶媒に溶解する。

最後に第一および第二の通過口を外壁を貫通させ、剤型
外部と剤型の内部とを連結する。通過口は剤型の二つの
離れた面にあける。剤型を強制通気オーブン中50℃で40
時間乾燥して残留溶媒を全て除去する。剤型をヒトの胃
腸管に経口投与できる大きさおよび形にそろえる。

＜実施例２＞ 実施例１の手順を全てのステツプにつき本実施例でも既
に述べたようにくり返す。但し、本実施例では半透過性
成分より成る外壁は薬剤のパルス外皮で被覆する。パル
ス外皮は外壁の外部表面にミダゾラム50wt.％、ヒドロ
キシプロピルセルロース25wt.％、および酒石酸25wt.％
より成る成分を固型分15wt.％となるように蒸溜水に溶
解して付加する剤型一個につき10mgのミダゾラムを含有
するパルス外皮を付加する。

次に、二個の通過口を最も外側のパルス外皮および外壁
を貫通してあけ、剤型の外部とその区分室とを連結す
る。剤型を前述と同じように乾燥する。

本実施例で調製した剤型は10mgのミダゾラムをおよそ10
分間で放出する。最初のパルス放出の後3 1/2時間の薬
剤非投与の間隔がある。二回目のミダゾラム用量は約半
時間に薬物の80％を、そしておよそ１〜1 1/2時間内に
ほぼ全薬量を放出する。

＜実施例３＞ 本実施例では実施例１および２の手順をくり返す。本実
施例では第一層は18.75mg、第二層は70mgで内部遅延層
は110mg、外壁は4.5mgの重量とし、最も外側の外皮は15
mgのミダゾラムを含有する。本剤型は最初の15分のパル
ス期間に15mgのミダゾラムを放出し、3.5時間の遅れの
後7.5mgのミダゾラムを放出する。

＜実施例４＞ 実施例１の手順に従つて剤型の二つの相対する面に２個
の6.5mil（0.17mm）の通過口を有する剤型を製造する。
本剤型は内室に含むミダゾラムを3.5時間の遅延後に約
半時間で80％を放出する。

＜実施例５＞ 実施例１および４の手順に従い、内室に含む遅延成分は
ヒドロキシプロピルメチルセルロース47.5wt.％；ヒド
ロキシプロピルセルロース50wt.％およびポリビニルピ
ロリドン2.5wt.％より構成する。

＜実施例６および７＞ 上記手順をくり返し、一つの例としては内部遅延層の重
量が80mgで2.8時間の遅延後に薬剤放出を行なう剤型、
もう一つは120mgの重量の内部遅延層で4.6時間の遅延期
間後に薬物を放出する剤型を製造する。

＜実施例８＞ 外部パルス用量のジフエンヒドラミン塩酸塩および内部
パルス用量のジフエンヒドラミンより成り、夜間の睡眠
補助用の剤型を以下のとおり作成する。50mgのジフエン
ヒドラミン塩酸塩、分子量120,000のポリエチレンオキ
シドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースより成
る第一層を分子量5,000,000のポリエチレンオキシドお
よび塩化ナトリウムより成る第二層と接触した位置で圧
縮する。二つの層を先ずヒドロキシプロピルセルロース
より成る遅延外皮で包囲し、次にアセチル含量が43.5％
のセルローストリアセテートおよびアセチル含量32％の
セルロースアセテートより成る外壁でコートする。外壁
はその外部表層に25mgのジフエンヒドラミン塩酸、ヒド
ロキシプロピルセルロースおよびクエン酸より成るパル
ス用量外皮を被覆する。剤型に２個の通過口を距離をお
いてあける。就寝時に一個の剤型を投与して不眠を軽減
する。本剤型は外部パルス用量を放出し、３〜3 1/2時
間の薬剤なしの期間の後に内部用量を放出する。剤型は
投与の際便利なようにブリスター包装とする。

＜実施例９＞ 実施例８の手順を既に記載した条件の下でくり返す。但
し、本実施例では剤型は内室第一層に15mgのコハク酸ド
キシルアミンを、外部外皮に10mgのコハク酸ドキシルア
ミンを含有する。本剤型の就寝前30分に夜間睡眠補助剤
として服用する。

＜実施例10＞ 生理痛、特に生理および生理前の痛みおよび不快感を軽
減するための剤型を上述の方法に従つて作製する。剤型
はアセタミノフエン200mg、パマブロム（２−アミノ−
２−メチル−１−プロパノール−８−ブロモーテオフイ
リン）34mg、リンゴ酸ピリルアミン17mg、分子量120,00
0のポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースより成る内部第一層、分子量およそ200,
000のポリアクリルアミドヒドロゲルCyanamer Ａ−370
および庶糖より成る第二層、およびアセタミノフエン10
0mg、パマブロム16mgおよびリンゴ酸ピリルアミン8mgよ
り成る外部のパルス外皮から構成する。本剤型は投与直
後にパルス用量を、続いて３〜４時間後に二回目の投与
量を放出する。本発明により提供される剤型は一つの剤
型中に第一用量とくり返し用量とを含み、一日二回、三
回などの投与と同等である。

＜実施例11＞ 実施例10の方法に従つてジメンヒドリネートより成る乗
物酔いの悪心、嘔吐または眩暈の予防および治療のため
に使用する剤型を調製する。本剤型は第一層に50mgのジ
メンヒドリネートを、また外側のパルス用量にも50mgの
ジメンヒドリネートを含有する。本剤型は乗物酔いの予
防に適応し、乗物に乗る1/2から１時間前に服用すると
最初の投薬と３〜４時間後の再投薬とが一つの剤型で行
なう。

＜実施例12＞ 最初の服用量投与と後から二回目の服用量投与とを一つ
の剤難からできる二回の独立投与可能な用量から成る剤
型を上述の方法に従つて作製する。本実施例では、剤型
は内室の第一層に肥満に使用する食欲抑制剤であるメタ
ムフエタミン塩酸5mg用量を、また外部の第一回服用量
外皮にも同じ薬物5mgを含有する。本剤型は食前30分
に、通常朝食または昼食前に、一日一回服用する。

＜実施例13＞ 夜間12時間までの鎭咳に使用する剤型を実施例８に記載
したように製造する。本例の剤型は一剤型中に二回服用
量を含有し、便利な一日二回投与適応で夜間の咳を軽減
できる。本剤型の外皮第一服用量は15mgのデキストロメ
トルフアン臭酸を、また後に放出する二回目の服用量も
15mgのデキストロメトルフアン臭酸を含有する。本剤型
は就寝時に経口投与し、咳で目覚めることも防げる。

＜実施例14＞ 抗ヒスタミン性リンゴ酸クロルプロフエンピリダミンの
投与に有用な二つの異なる時間の投与量より成る一つの
剤型を上述のとおり製造する。本剤型は服用直後に放出
される第一服用量が6mgのクロルプロフエンピリダミン
より成り、後から放出される第二服用量も6mgのクロル
プロフエンピリダミンを含有し、服用者はおよそ10時間
抗ヒスタミン徴候軽減が得られる。

＜実施例15＞ 前述の製造方法に従つて睡眠補助に使用する剤型を調製
する。本例の剤型は内部区分室26、60mgのジフエンヒド
ラミン塩酸より成る薬物製剤27および分子量10,000を有
するポリエチレンオキシド340mgより成る。薬物製剤27
はヒドロキシプロピルセルロースより成る遅延薄層、さ
らにアセチル含量32％のセルロースアセテートより成る
薄層で包囲される。外側の服用直後のパルス投与量を供
給する薄層は20mgのジフエンヒドラミン塩酸、ヒドロキ
シプロピルセルロースおよびアジピン酸を含む。本剤型
は第一および第二の通過口を有し、服用した時先ず第一
服用量を、３〜3 1/2時間後に遅延第二回服用量を放出
する。

＜実施例16＞ 本実施例では上述の手順に従い、第一パルスが0.15mgの
鎮静剤トリアゾラム、遅延第二パルスが0.1mgのトリア
ゾラムより成る剤型を製造する。

要約すると、本発明が広い実用的応用価値のある薬物放
出装置として製造される予期せぬ剤型をもたらすことは
容易に評価できる。本発明はその具体的実施態様と共に
詳細に記載、指摘したが、本技術に熟練した者には本発
明がその精神から逸脱することなく種々の変化、改良、
置換および削除をすることが出来ることを理解できる。
従つて、本発明は特許請求の範囲に同等なものを包含す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明により提供される剤型の一般的な図であ
り、本剤型は経口投与用の、胃腸管への遅延またはパル
ス型薬物放出に設計し、作製してある。 第２図は本発明により提供される浸透圧剤型の図であ
り、薬物の胃腸管への最初のパルス放出のための薬物服
用量を外皮に含む。 第３図は本発明により提供される一つの剤型の展開図で
あつて、本剤型は遅延性のパルス放出を胃腸管に行な
う。 第４図は薬物の最初のパルス投与、薬物非投与期間およ
び再度のパルス投与を行なうための本発明により提供さ
れる一つの剤型の展開図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリック エス．−エル．ウォング アメリカ合衆国カリフォルニア州ヘイワー ド，ザビアー アベニュー 1371 (56)参考文献 特開 昭60−237016（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−167513（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下より構成される、有効な薬物製剤の使
   用環境への放出のための投与用製剤： （ａ） 少なくとも一部分が使用環境下に存在する外液
   の通過に対しては透過性であり、有効薬物製剤の通過に
   対しては実質的に非透過性である半透過性成分よりなる
   外壁でその外壁は次の部分を囲み定める； （ｂ） コンパートメント（区分室）； （ｃ） 区分室の中で有効薬剤成分よりなる第一層； （ｄ） 区分室内に浸透する液体があると容量が増加す
   るヒドロゲルの成分よりなる第二層； （ｅ） 薬物製剤の区分室からの放出を送らせるための
   区分室中の手段で、その手段は第一及び第二の層を包囲
   する薬剤なしの成分よりなり；及び （ｆ） 薬物製剤の投与用製剤からの放出のための投与
   用製剤の外部と区分室内とを貫通する少なくとも一つの
   外壁中の出口。
2. 【請求項２】第一層が薬物製剤及びヒドロゲル成分から
   なる特許請求の範囲第１項記載の有効薬物製剤の使用環
   境への放出のための投与用製剤。
3. 【請求項３】第一層が第二層のヒドロゲルとは異なるヒ
   ドロゲル成分よりなる特許請求の範囲第１項記載の有効
   薬物製剤の使用環境への放出のための投与用製剤。