JP2590226B2 - ジルチアゼム投与用投薬形態 - Google Patents
ジルチアゼム投与用投薬形態Info
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明はジルチアゼムおよびその医薬的に許容されう
る塩よりなる群から選ばれる薬物を含有する投薬形態に
関する。本発明はまた、ジルチアゼムおよびその許容さ
れうる塩を狭心症の処置に投与する方法に関する。
る塩よりなる群から選ばれる薬物を含有する投薬形態に
関する。本発明はまた、ジルチアゼムおよびその許容さ
れうる塩を狭心症の処置に投与する方法に関する。
（発明の背景） 医薬品ジルチアゼム（Diltiazem）は化学的には、1,5
−ベンゾチアゼピン−４（5H）オン、３−（アセチルオ
キシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニル）である。ジ
ルチアゼムはカルシウムイオン流入阻止剤として治療上
で指示されており、その活性はカルシウム通路遮断活性
およびカルシウム拮抗活性として知られている。
−ベンゾチアゼピン−４（5H）オン、３−（アセチルオ
キシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニル）である。ジ
ルチアゼムはカルシウムイオン流入阻止剤として治療上
で指示されており、その活性はカルシウム通路遮断活性
およびカルシウム拮抗活性として知られている。
ジルチアゼムの生物学的活性は心臓および血管系平滑
筋の細胞膜脱分極中におけるカルシウムイオンの流入を
阻止するその能力にある。医薬品ジルチアゼムおよびそ
の医薬的に許容されうる塩は冠状動脈の心外膜および心
内膜の両方で強力な拡張薬である。ジルチアゼムは心筋
酸素要求量を減少させるジルチアゼムの能力によつて、
運動耐性を増加させる能力を示す。この生物学的活性は
準最高および最高運動作業負荷における心拍数および全
身的血圧の減少に作用を及ぼす。これらの活性はジルチ
アゼムが冠状動脈けいれんによる狭心症および心筋虚血
の処置に有用であることを示している。
筋の細胞膜脱分極中におけるカルシウムイオンの流入を
阻止するその能力にある。医薬品ジルチアゼムおよびそ
の医薬的に許容されうる塩は冠状動脈の心外膜および心
内膜の両方で強力な拡張薬である。ジルチアゼムは心筋
酸素要求量を減少させるジルチアゼムの能力によつて、
運動耐性を増加させる能力を示す。この生物学的活性は
準最高および最高運動作業負荷における心拍数および全
身的血圧の減少に作用を及ぼす。これらの活性はジルチ
アゼムが冠状動脈けいれんによる狭心症および心筋虚血
の処置に有用であることを示している。
現在、ジルチアゼムは一日三回または四回の投与で、
30〜120mgの単次薬用量で慣用の速度制御されていない
錠剤として投与されている。この投与では、ジルチアゼ
ム投与後の約30〜60分以内に血漿レベルが検知でき、そ
して約２〜３時間でピークレベルが生じる。ジルチアゼ
ムの治療レベルは約50〜200ナノグラム／血漿mlである
ことPhysician's Desk Reference、42版、1221〜1222頁
（1988年）に記載されている。
30〜120mgの単次薬用量で慣用の速度制御されていない
錠剤として投与されている。この投与では、ジルチアゼ
ム投与後の約30〜60分以内に血漿レベルが検知でき、そ
して約２〜３時間でピークレベルが生じる。ジルチアゼ
ムの治療レベルは約50〜200ナノグラム／血漿mlである
ことPhysician's Desk Reference、42版、1221〜1222頁
（1988年）に記載されている。
上記説明の観点から、医薬供給技術に係る当業者にと
つて明白であるように、本発明ではジルチアゼムによる
心臓血管系治療の臨床的要求に対して、ジルチアゼムを
患者に制御された速度で投与する投薬形態に対して存在
する増大する要求に関連するものである。ジルチアゼム
を制御された速度で、しかも延長された期間にわたり一
定の投与量／時間で投与できる経口投薬形態に対する要
求がまた増大している。すなわち、ジルチアゼムが投薬
形態から液体により流出せず、しかもジルチアゼムが変
化する胃腸管系環境から実質的に独立している制御され
た速度で放出される投薬形態によつてジルチアゼムの有
益な血行動態的作用を得るために、ジルチアゼムの胃腸
管放出に係る速度制御されている投薬形態が求められて
いる。投薬技術の当業者に明白であるように、このよう
な新規で、独自の投薬形態をジルチアゼムを経過時間に
わたつて速度制御されている投与量で投与することを可
能にし、同時に、医薬における進歩的で有用な改善を示
す心臓血管系治療法を提供することができる。
つて明白であるように、本発明ではジルチアゼムによる
心臓血管系治療の臨床的要求に対して、ジルチアゼムを
患者に制御された速度で投与する投薬形態に対して存在
する増大する要求に関連するものである。ジルチアゼム
を制御された速度で、しかも延長された期間にわたり一
定の投与量／時間で投与できる経口投薬形態に対する要
求がまた増大している。すなわち、ジルチアゼムが投薬
形態から液体により流出せず、しかもジルチアゼムが変
化する胃腸管系環境から実質的に独立している制御され
た速度で放出される投薬形態によつてジルチアゼムの有
益な血行動態的作用を得るために、ジルチアゼムの胃腸
管放出に係る速度制御されている投薬形態が求められて
いる。投薬技術の当業者に明白であるように、このよう
な新規で、独自の投薬形態をジルチアゼムを経過時間に
わたつて速度制御されている投与量で投与することを可
能にし、同時に、医薬における進歩的で有用な改善を示
す心臓血管系治療法を提供することができる。
（発明の目的） 従つて、上記説明の観点から、本発明の直接的目的は
ジルチアゼムを速度制御された量で放出する投薬形態を
提供することにあり、この投薬形態は従来技術が付随す
る問題を実質的に解消するものである。
ジルチアゼムを速度制御された量で放出する投薬形態を
提供することにあり、この投薬形態は従来技術が付随す
る問題を実質的に解消するものである。
本発明のもう一つの目的は虚血症および狭心症を含む
心臓血管系治療に対して、30時間までの延長された期間
にわたり、速度制御された投与量でジルチアゼムおよび
その付加塩を投与するための投薬形態を提供することに
ある。
心臓血管系治療に対して、30時間までの延長された期間
にわたり、速度制御された投与量でジルチアゼムおよび
その付加塩を投与するための投薬形態を提供することに
ある。
本発明のもう一つの目的は維持し、しかも制御されて
いるジルチアゼム治療活性を利用できるようにする医薬
投薬形態を提供することにある。
いるジルチアゼム治療活性を利用できるようにする医薬
投薬形態を提供することにある。
本発明のもう一つの目的はジルチアゼムを生物学的受
容部位に投与して、所望の医薬効果を得ることができる
浸透性デバイスとして製造される新規な投薬形態を提供
することにある。
容部位に投与して、所望の医薬効果を得ることができる
浸透性デバイスとして製造される新規な投薬形態を提供
することにある。
本発明のさらにもう一つの目的は胃腸管系に対する望
ましくない作用を実質的に減じ、そして（または）排除
し、しかもジルチアゼムの経過時間にわたる制御された
投与を示す浸透性デバイスとして製造される投薬形態を
提供することにある。
ましくない作用を実質的に減じ、そして（または）排除
し、しかもジルチアゼムの経過時間にわたる制御された
投与を示す浸透性デバイスとして製造される投薬形態を
提供することにある。
本発明のさらにもう一つの目的はジルチアゼムおよび
その塩の薬物放出期間にわたり、ジルチアゼムの液体に
よる流出を実質的に減じ、そして（または）排除する組
成物を含む浸透性デバイスとして製造される投薬形態を
提供することにある。
その塩の薬物放出期間にわたり、ジルチアゼムの液体に
よる流出を実質的に減じ、そして（または）排除する組
成物を含む浸透性デバイスとして製造される投薬形態を
提供することにある。
本発明のもう一つの目的はジルチアゼムの経口投与に
適し、経口投与用の大きさを有する浸透性デバイスであ
つて、ジルチアゼムを含有する第一組成物および第一組
成物と接触し、ジルチアゼムを温血動物の胃腸管系に速
度制御して投与するために調和して作用する第二組成物
を含む投薬形態を提供することにある。
適し、経口投与用の大きさを有する浸透性デバイスであ
つて、ジルチアゼムを含有する第一組成物および第一組
成物と接触し、ジルチアゼムを温血動物の胃腸管系に速
度制御して投与するために調和して作用する第二組成物
を含む投薬形態を提供することにある。
本発明のもう一つの目的はジルチアゼムを投与形態か
ら放出させることができる組成物を含む完全な医薬療法
であつて、その使用は療法を開始するためと多分終了さ
せるためにだけ介入を要する完全医薬療法を提供するこ
とにある。
ら放出させることができる組成物を含む完全な医薬療法
であつて、その使用は療法を開始するためと多分終了さ
せるためにだけ介入を要する完全医薬療法を提供するこ
とにある。
本発明のもう一つの目的はジルチアゼムおよびその許
容されうる塩から選ばれる薬物を、心臓血管系の治療を
要する人間を含む温血動物に単位時間当りで速度制御さ
れた投与量で経口投与することにより、心臓血管系疾病
を処置する方法を提供することにある。
容されうる塩から選ばれる薬物を、心臓血管系の治療を
要する人間を含む温血動物に単位時間当りで速度制御さ
れた投与量で経口投与することにより、心臓血管系疾病
を処置する方法を提供することにある。
本発明の他の目的、特徴および利点は下記の詳細な説
明を添付図面および特許請求の範囲と組合せて考慮する
ことにより当業者にさらに明白にされるだろう。
明を添付図面および特許請求の範囲と組合せて考慮する
ことにより当業者にさらに明白にされるだろう。
（図面の簡単な説明） これらの図面は実物の大きさを示すものではなく、本
発明の種々の態様を例示するものである。各図面は次の
とおりである： 第１図は有益な医薬であるジルチアゼムを延長された
期間にわたり胃腸管系に経口投与するための形状および
大きさを有する浸透性デバイスとして形成された投薬形
態を示す図面である。
発明の種々の態様を例示するものである。各図面は次の
とおりである： 第１図は有益な医薬であるジルチアゼムを延長された
期間にわたり胃腸管系に経口投与するための形状および
大きさを有する浸透性デバイスとして形成された投薬形
態を示す図面である。
第2a図および第2b図は第１図の投薬形態の構造を示す
ために、該投薬形態の壁の一部分が取り除かれている第
１図の投薬形態の一部分開放図面である。
ために、該投薬形態の壁の一部分が取り除かれている第
１図の投薬形態の一部分開放図面である。
第３図は本発明により提供されるデバイスのジルチア
ゼム放出速度を示すグラフである。
ゼム放出速度を示すグラフである。
そして第４図は24時間にわたり放出されたジルチアゼ
ムの累積量を示すグラフである。
ムの累積量を示すグラフである。
図面および明細書において、関連図面の同一部分は同
一数字で示されている。明細書の前記記載および図面の
説明の記載、ならびにその態様に見られる用語の意味は
以下の記載のいずれかで説明する。
一数字で示されている。明細書の前記記載および図面の
説明の記載、ならびにその態様に見られる用語の意味は
以下の記載のいずれかで説明する。
（図面の詳細な説明） 図面を詳しく見ると、これらの図面には、本発明によ
り提供させる投薬形態の例が示されている。しかしなが
ら、これらの例は本発明を制限するものと解釈させるべ
きではない。第１図および第２図には浸透性投薬形態の
例の一つが示されている。
り提供させる投薬形態の例が示されている。しかしなが
ら、これらの例は本発明を制限するものと解釈させるべ
きではない。第１図および第２図には浸透性投薬形態の
例の一つが示されている。
第１図において、浸透性投薬形態は数字10で示されて
いる。投与形態10は壁部12を含む本体11よりなる。壁部
12は第１図に示されていない内部隔室を取り囲み、輪郭
を定めている。投薬形態10は投薬形態10の内部と外部使
用環境とを連絡する、少なくとも一つの通路13を有す
る。
いる。投与形態10は壁部12を含む本体11よりなる。壁部
12は第１図に示されていない内部隔室を取り囲み、輪郭
を定めている。投薬形態10は投薬形態10の内部と外部使
用環境とを連絡する、少なくとも一つの通路13を有す
る。
第2a図では、浸透性投薬形態10がこの投薬形態10の内
部構造を説明するために壁部に取り除いた形で示されて
いる。第2a図において、投薬形態10は本体11および壁部
12よりなる。壁部12は内部隔室14を取り囲み、輪郭を定
めている。壁部12は投薬形態10から隔室14中のジルチア
ゼムおよびその医薬的に許容されうる塩よりなる群から
選ばれる成分を放出するために、少なくとも一つの通路
13、または第2b図に見られるように、所望により一つよ
り多くの出口通路を有する。場合により好適な２個の通
路はジルチアゼム層よりなるゲルによつて時折りに生じ
るその妨害作用を回避するために有用である。
部構造を説明するために壁部に取り除いた形で示されて
いる。第2a図において、投薬形態10は本体11および壁部
12よりなる。壁部12は内部隔室14を取り囲み、輪郭を定
めている。壁部12は投薬形態10から隔室14中のジルチア
ゼムおよびその医薬的に許容されうる塩よりなる群から
選ばれる成分を放出するために、少なくとも一つの通路
13、または第2b図に見られるように、所望により一つよ
り多くの出口通路を有する。場合により好適な２個の通
路はジルチアゼム層よりなるゲルによつて時折りに生じ
るその妨害作用を回避するために有用である。
投薬形態10の壁部12は使用環境に存在する外部液体の
通過に対して透過性であるが、隔室14内のジルチアゼム
15およびその塩ならびに他の成分に対して実質的に不透
過性である組成物よりなる。壁部12は実質的に不活性で
あり、投薬形態10の薬物放出寿命の期間、物理的および
化学的にその本来の状態を保有する。「物理的および化
学的にその本来の状態を保有する」の表現は壁部12が投
薬形態10の放出寿命期間、その構造を失なわず、そして
変化しないことを意味する。現時点で好適な態様におい
て、壁部12はセルロースエステル、セルロースエーテル
およびセルロースエステル−エーテルよりなる群から選
ばれる成分を含有する。さらに好ましい態様では、壁部
12はセルロースアシレート、セルロースジアシレート、
セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セ
ルロースジアセテート、セルローストリアセテートおよ
びエチルセルロースよりなる群から選ばれる成分を含有
する。壁部12を構成するこれらの重合体系成分は１個ま
での置換度を有し、そして21％までのアセチル含有量を
有るセルロースアセテート、１〜２個の置換度を有し、
そして21％〜35％のアセチル含有量を有するセルロース
ジアセテート、２〜３個の置換度を有し、そして35％〜
44％のアセチル含有量を有するセルローストリアセテー
ト、および1.5〜３のエトキシ基置換度、約40％〜50％
のエトキシ含有量および７〜100センチポイズまたはそ
れ以上の粘度を有するエチルセルロースを包含する。投
薬形態10の壁部12のセルロース系重合体の量は通常、65
重量％（wt％）〜100wt％である。これらの重合体は米
国特許第3,845,770号、同第3,916,899号および同第4,16
0,020号、ならびにCRC出版社（Cleveland,OH）により出
版されているJ.R.ScottおよびW.J.RoffによるHandbook
of Common Polymers（1971年）から知られている。
通過に対して透過性であるが、隔室14内のジルチアゼム
15およびその塩ならびに他の成分に対して実質的に不透
過性である組成物よりなる。壁部12は実質的に不活性で
あり、投薬形態10の薬物放出寿命の期間、物理的および
化学的にその本来の状態を保有する。「物理的および化
学的にその本来の状態を保有する」の表現は壁部12が投
薬形態10の放出寿命期間、その構造を失なわず、そして
変化しないことを意味する。現時点で好適な態様におい
て、壁部12はセルロースエステル、セルロースエーテル
およびセルロースエステル−エーテルよりなる群から選
ばれる成分を含有する。さらに好ましい態様では、壁部
12はセルロースアシレート、セルロースジアシレート、
セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セ
ルロースジアセテート、セルローストリアセテートおよ
びエチルセルロースよりなる群から選ばれる成分を含有
する。壁部12を構成するこれらの重合体系成分は１個ま
での置換度を有し、そして21％までのアセチル含有量を
有るセルロースアセテート、１〜２個の置換度を有し、
そして21％〜35％のアセチル含有量を有するセルロース
ジアセテート、２〜３個の置換度を有し、そして35％〜
44％のアセチル含有量を有するセルローストリアセテー
ト、および1.5〜３のエトキシ基置換度、約40％〜50％
のエトキシ含有量および７〜100センチポイズまたはそ
れ以上の粘度を有するエチルセルロースを包含する。投
薬形態10の壁部12のセルロース系重合体の量は通常、65
重量％（wt％）〜100wt％である。これらの重合体は米
国特許第3,845,770号、同第3,916,899号および同第4,16
0,020号、ならびにCRC出版社（Cleveland,OH）により出
版されているJ.R.ScottおよびW.J.RoffによるHandbook
of Common Polymers（1971年）から知られている。
投薬形態10の壁部12は場合により、単位時間当りの壁
部12を通る液体流量を制御する手段としてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース流量増加剤を含有する。本発明
の目的に使用するヒドロキシプロピルメチルセルロース
は約9,200〜16,000の分子量を有する。壁部12中に場合
により存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの
量は一般に1wt％〜15wt％である。壁部12はまた、場合
により、半透過性壁部12を透過する液体流量を制御する
手段としてポリエチレングリコール流量増加剤を含有す
る。このポリエチレングリコールは1500〜7500の分子量
範囲を有する。壁部12中のポリエチレンの濃度は必要に
応じて、1wt％〜15wt％である。壁部12中の全成分の総
濃度は100wt％である。
部12を通る液体流量を制御する手段としてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース流量増加剤を含有する。本発明
の目的に使用するヒドロキシプロピルメチルセルロース
は約9,200〜16,000の分子量を有する。壁部12中に場合
により存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの
量は一般に1wt％〜15wt％である。壁部12はまた、場合
により、半透過性壁部12を透過する液体流量を制御する
手段としてポリエチレングリコール流量増加剤を含有す
る。このポリエチレングリコールは1500〜7500の分子量
範囲を有する。壁部12中のポリエチレンの濃度は必要に
応じて、1wt％〜15wt％である。壁部12中の全成分の総
濃度は100wt％である。
内部壁室14はジルチアゼムおよびその医薬的に許容さ
れうる塩よりなる群から選ばれる成分を含有する。ジル
チアゼムの非毒性の医薬的に許容されうる塩の例には塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、アス
コルビン酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、サリ
チル酸塩などがある。内部融室14はジルチアゼムおよび
その酸付加塩を30mg〜500mgの量で含有する。好ましい
投与形態はそれぞれ、ジルチアゼムおよびその酸付加塩
を60mg、120mg、180mg、240mg、300mg、360mg、400mg、
425mgなどの量で含有する。
れうる塩よりなる群から選ばれる成分を含有する。ジル
チアゼムの非毒性の医薬的に許容されうる塩の例には塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、アス
コルビン酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、サリ
チル酸塩などがある。内部融室14はジルチアゼムおよび
その酸付加塩を30mg〜500mgの量で含有する。好ましい
投与形態はそれぞれ、ジルチアゼムおよびその酸付加塩
を60mg、120mg、180mg、240mg、300mg、360mg、400mg、
425mgなどの量で含有する。
ジルチアゼムの治療的に許容されうる塩は水、人工胃
液および人工腸液に高度に可溶性である。たとえばジル
チアゼム塩酸塩の37℃における水溶解度は612mg/ml、人
工胃液溶解度は668mg/ml、そして人工腸液溶解度は611m
g/mlである。従来技術の開示によれば［J.Pharma−ceut
ical Sciences、64巻、12号1987〜1991頁（1975
年）］、この高い溶解性はジルチアゼムの浸透性投薬形
態への配合およびそこからの放出を導かない。すなわ
ち、この文献には40％より少ない割合だけで、ジルチア
ゼムが浸透性系からゼロオーダーの速度で放出されるこ
とが教示されている。放出されるジルチアゼムの量は次
のゼロオーダ（zero order）放出速度式から確認でき
る： ［式中mtは浸透性系中に含まれている医薬ジルチアゼム
の総量であり、mzはゼロオーダーで放出されるジルチア
ゼムの量であり、Ｐはジルチアゼム芯の密度であり、そ
してＳはジルチアゼムの溶解度である］。
液および人工腸液に高度に可溶性である。たとえばジル
チアゼム塩酸塩の37℃における水溶解度は612mg/ml、人
工胃液溶解度は668mg/ml、そして人工腸液溶解度は611m
g/mlである。従来技術の開示によれば［J.Pharma−ceut
ical Sciences、64巻、12号1987〜1991頁（1975
年）］、この高い溶解性はジルチアゼムの浸透性投薬形
態への配合およびそこからの放出を導かない。すなわ
ち、この文献には40％より少ない割合だけで、ジルチア
ゼムが浸透性系からゼロオーダーの速度で放出されるこ
とが教示されている。放出されるジルチアゼムの量は次
のゼロオーダ（zero order）放出速度式から確認でき
る： ［式中mtは浸透性系中に含まれている医薬ジルチアゼム
の総量であり、mzはゼロオーダーで放出されるジルチア
ゼムの量であり、Ｐはジルチアゼム芯の密度であり、そ
してＳはジルチアゼムの溶解度である］。
本発明により、ジルチアゼムが新規なジルチアゼム芯
を有する浸透性系を提供することにより、浸透性系から
放出されるジルチアゼムの量を90％以上に増大すること
ができることが予想外に見い出された。本発明によるジ
ルチアゼム芯はジルチアゼムおよびその許容されうる塩
よりなる群から選ばれる成分70wt％〜96wt％、次式 （式中ｎは2,500,000〜4,000,000の分子量を有するアク
リル酸重合体を提供する整数である） で示されるアクリル酸重合体0.5wt％〜15wt％、式 CH2−CH2−Ｏｎ （式中ｎは4,000,000〜5,500,000の分子量を有するポリ
エチレンオキシドを提供する正の整数である） で示される重合体0.5wt％〜20wt％、35,000〜40,000の
分子量を有するポリビニルピロリドン0.5wt％〜20wt
％、およびステアリン酸マグネシウムおよびステアリン
酸よりなる滑剤から選ばれる成分0wt％〜5wt％よりな
り、ジルチアゼム芯を構成する全成分の重量は100wt％
である。
を有する浸透性系を提供することにより、浸透性系から
放出されるジルチアゼムの量を90％以上に増大すること
ができることが予想外に見い出された。本発明によるジ
ルチアゼム芯はジルチアゼムおよびその許容されうる塩
よりなる群から選ばれる成分70wt％〜96wt％、次式 （式中ｎは2,500,000〜4,000,000の分子量を有するアク
リル酸重合体を提供する整数である） で示されるアクリル酸重合体0.5wt％〜15wt％、式 CH2−CH2−Ｏｎ （式中ｎは4,000,000〜5,500,000の分子量を有するポリ
エチレンオキシドを提供する正の整数である） で示される重合体0.5wt％〜20wt％、35,000〜40,000の
分子量を有するポリビニルピロリドン0.5wt％〜20wt
％、およびステアリン酸マグネシウムおよびステアリン
酸よりなる滑剤から選ばれる成分0wt％〜5wt％よりな
り、ジルチアゼム芯を構成する全成分の重量は100wt％
である。
投薬形態10は隔室14に補助（push）組成物16を含んで
いる。補助組成物16は投薬形態10が液状使用環境で動作
すると、ジルチアゼム芯15を投薬形態10から押し出す。
補助組成物16は約6,200,000〜7,500,000の分子量を有す
るポリエチレンオキシド70wt％〜95wt％、浸透的に活性
な塩、炭水化物、多糖類、オキシドおよび酸溶質よりな
る群から選ばれる浸透作用剤（osmagent）1wt％〜20wt
％、約9,000〜16,000の分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース1wt％〜15wt％、および酸化第二
鉄0.0wt％〜3wt％よりなり、補助組成物16中の全成分の
重量は100wt％である。
いる。補助組成物16は投薬形態10が液状使用環境で動作
すると、ジルチアゼム芯15を投薬形態10から押し出す。
補助組成物16は約6,200,000〜7,500,000の分子量を有す
るポリエチレンオキシド70wt％〜95wt％、浸透的に活性
な塩、炭水化物、多糖類、オキシドおよび酸溶質よりな
る群から選ばれる浸透作用剤（osmagent）1wt％〜20wt
％、約9,000〜16,000の分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース1wt％〜15wt％、および酸化第二
鉄0.0wt％〜3wt％よりなり、補助組成物16中の全成分の
重量は100wt％である。
「出口通路13」の用語は、有用な医薬ジルチアゼム15
を投与形態10から放出するに適する手段および方法を表
わす。出口手段は隔室14内のジルチアゼムが投薬形態10
の外部と連絡するために壁部12を通過している少なくと
も１個の通路を包含する。「少なくとも１個の通路」の
表現は開口部、オリフイス、穴、孔、ジルチアゼムを放
出することのできる多孔質要素、中空繊維、毛細管、微
孔質挿入物、微孔質上塗層などを包含する。従つて、少
なくとも部分的に微孔質ある壁部を本発明で場合により
使用することができる。少なくとも部分的に微孔質であ
るという表現は液状使用環境中で壁部12から腐食して失
なわれるか、または浸出されて失なわれて、制御された
放出性の大きさを有する少なくとも１個の通路を生成す
る材料を包含する。少なくとも１個の通路、２個の通路
または３個以上の通路を形成するのに適する代表的材料
は壁部の腐食性ポリ（グリコール酸）またはポリ（乳
酸）成分、ゲル化性フィラメント、ポリ（ビニルアルコ
ール）、孔形成剤を除去して、放出速度制御性の出口孔
を生成する流体のような浸出性材料などを包含する。
を投与形態10から放出するに適する手段および方法を表
わす。出口手段は隔室14内のジルチアゼムが投薬形態10
の外部と連絡するために壁部12を通過している少なくと
も１個の通路を包含する。「少なくとも１個の通路」の
表現は開口部、オリフイス、穴、孔、ジルチアゼムを放
出することのできる多孔質要素、中空繊維、毛細管、微
孔質挿入物、微孔質上塗層などを包含する。従つて、少
なくとも部分的に微孔質ある壁部を本発明で場合により
使用することができる。少なくとも部分的に微孔質であ
るという表現は液状使用環境中で壁部12から腐食して失
なわれるか、または浸出されて失なわれて、制御された
放出性の大きさを有する少なくとも１個の通路を生成す
る材料を包含する。少なくとも１個の通路、２個の通路
または３個以上の通路を形成するのに適する代表的材料
は壁部の腐食性ポリ（グリコール酸）またはポリ（乳
酸）成分、ゲル化性フィラメント、ポリ（ビニルアルコ
ール）、孔形成剤を除去して、放出速度制御性の出口孔
を生成する流体のような浸出性材料などを包含する。
１個の通路または複数の通路は壁からソルビトールの
ような物質を浸出除去することにより形成することがで
きる。通路は丸形、三角形、四角形、楕円形、不規則形
などのようないずれの形状をも有することができる。本
発明の投薬形態には、投薬形態の一つより多くの離れた
表面上に間隔をあけた関係で１個または２個以上の通路
を作ることができる。通路および通路形態装置は米国特
許第3,916,889号、同第4,063,064号および同第4,088,86
4号に記載されている。制御浸出により形成され、予め
定められた大きさの孔を生成することができる代表的通
路は米国特許第4,200,098号に記載されている。
ような物質を浸出除去することにより形成することがで
きる。通路は丸形、三角形、四角形、楕円形、不規則形
などのようないずれの形状をも有することができる。本
発明の投薬形態には、投薬形態の一つより多くの離れた
表面上に間隔をあけた関係で１個または２個以上の通路
を作ることができる。通路および通路形態装置は米国特
許第3,916,889号、同第4,063,064号および同第4,088,86
4号に記載されている。制御浸出により形成され、予め
定められた大きさの孔を生成することができる代表的通
路は米国特許第4,200,098号に記載されている。
投薬形態10は標準的技法により製造することができ
る。製造例の一つとして、ジルチアゼムおよびジルチア
ゼム芯を構成する他の成分を均一に混合し、固形芯に圧
縮成形する。この芯は投薬形態10の芯15により占められ
る領域の内部寸法に相当する大きさを有する。この芯は
また、補助組成物の大きさに相当する大きさを有し、芯
が補助組成物とその表面を接触して位置するようにす
る。この製造方法では、ジルチアゼムとジルチアゼム芯
を構成する他の成分とを溶剤を使用し、慣用の手段、た
とえばボールミル、圧延、撹拌またはロールミルにより
混和し、混合して固形物もしくは半固形物を生成し、次
いで予め選ばれた形状に圧縮成形する。次いで、補助組
成物をこの医薬芯と接触させて配置する。医薬芯と補助
組成物との接触配置は慣用の二層形成プレスを使用して
行なうことができる。接触している医薬芯と補助組成物
とを半透過性壁部で被覆する。壁部は圧縮塗布、成型、
噴霧、浸漬またはエアーサスペンシヨン法により適用す
ることができる。エアーサスペンシヨン法およびエアー
タンブリング法は圧縮成形された芯および補助組成物を
空気流中に壁部形成用組成物と接触させて浮遊させ、混
転させることよりなる。
る。製造例の一つとして、ジルチアゼムおよびジルチア
ゼム芯を構成する他の成分を均一に混合し、固形芯に圧
縮成形する。この芯は投薬形態10の芯15により占められ
る領域の内部寸法に相当する大きさを有する。この芯は
また、補助組成物の大きさに相当する大きさを有し、芯
が補助組成物とその表面を接触して位置するようにす
る。この製造方法では、ジルチアゼムとジルチアゼム芯
を構成する他の成分とを溶剤を使用し、慣用の手段、た
とえばボールミル、圧延、撹拌またはロールミルにより
混和し、混合して固形物もしくは半固形物を生成し、次
いで予め選ばれた形状に圧縮成形する。次いで、補助組
成物をこの医薬芯と接触させて配置する。医薬芯と補助
組成物との接触配置は慣用の二層形成プレスを使用して
行なうことができる。接触している医薬芯と補助組成物
とを半透過性壁部で被覆する。壁部は圧縮塗布、成型、
噴霧、浸漬またはエアーサスペンシヨン法により適用す
ることができる。エアーサスペンシヨン法およびエアー
タンブリング法は圧縮成形された芯および補助組成物を
空気流中に壁部形成用組成物と接触させて浮遊させ、混
転させることよりなる。
もう一つの製造例では、投薬形態10は湿式顆粒形成技
法により製造する。この湿式顆粒形成技法では、ジルチ
アゼムおよびジルチアゼム組成物を構成する成分を顆粒
化液としてイソプロピルアルコール−メチレンジクロラ
イド80/20v/v（容量／容量）のような有機補助溶剤を用
いて混合する。ジルチアゼム組成物を構成する成分を40
メツシユの篩に通し、次いでミキサー中で充分に混合す
る。ジルチアゼム組成物に含まれる他の任意の成分は顆
粒化液の一部分溶解し、ブレンダー中で連続混合しなが
ら医薬混合物を加える。混合物が生成されるまで顆粒化
液を加え、湿つた混合物を次いで20メツシユ篩に通して
オーブントレー上に強制的に押し出す。混合物は次いで
強制通気オーブン中で、50℃において18〜24時間乾燥さ
せる。乾燥した顆粒は次いで、20メツシユの篩に通して
分別する。引続いて、80メツシユの篩に通して滑剤、た
とえばステアリン酸マグネシウムを、乾燥させ、分別し
た顆粒に加え、Ｖ−ブレンダー中で５〜10分間混合す
る。
法により製造する。この湿式顆粒形成技法では、ジルチ
アゼムおよびジルチアゼム組成物を構成する成分を顆粒
化液としてイソプロピルアルコール−メチレンジクロラ
イド80/20v/v（容量／容量）のような有機補助溶剤を用
いて混合する。ジルチアゼム組成物を構成する成分を40
メツシユの篩に通し、次いでミキサー中で充分に混合す
る。ジルチアゼム組成物に含まれる他の任意の成分は顆
粒化液の一部分溶解し、ブレンダー中で連続混合しなが
ら医薬混合物を加える。混合物が生成されるまで顆粒化
液を加え、湿つた混合物を次いで20メツシユ篩に通して
オーブントレー上に強制的に押し出す。混合物は次いで
強制通気オーブン中で、50℃において18〜24時間乾燥さ
せる。乾燥した顆粒は次いで、20メツシユの篩に通して
分別する。引続いて、80メツシユの篩に通して滑剤、た
とえばステアリン酸マグネシウムを、乾燥させ、分別し
た顆粒に加え、Ｖ−ブレンダー中で５〜10分間混合す
る。
生成した組成物は、たとえば３段式Manesty 層形成
プレスで層に圧縮成形する。このプレスの速度は30rpm
にセツトし、そして最大装荷は２トンにセツトする。ジ
ルチアゼム層は補助組成物と対面して圧縮し、生成した
二層医薬芯は被覆用機械に装入する。
プレスで層に圧縮成形する。このプレスの速度は30rpm
にセツトし、そして最大装荷は２トンにセツトする。ジ
ルチアゼム層は補助組成物と対面して圧縮し、生成した
二層医薬芯は被覆用機械に装入する。
医薬芯、補助組成物を調製するために使用できるもう
一つの製造方法は医薬芯を構成する粉末状成分を混合す
るか、または補助組成物を分離して液床顆粒形成機で配
合する。粉末状成分は顆粒形成機で乾式混合した後に、
この粉末の上に顆粒化液、たとえば水中のポリ（ビニル
ピロリドン）を噴霧する。このように被覆された粉末を
次いで、顆粒形成機中で乾燥させる。この方法では、顆
粒形成機内に全成分を存在させ、そこに顆粒化液を添加
する。顆粒を乾燥させた後に、この顆粒にＶ−ブレンダ
ー中で滑剤、たとえばステアリン酸またはステアリン酸
マグネシウムを加え、５〜10分間混合する。生成した顆
粒は次いで、前記の方法により圧縮成形する。
一つの製造方法は医薬芯を構成する粉末状成分を混合す
るか、または補助組成物を分離して液床顆粒形成機で配
合する。粉末状成分は顆粒形成機で乾式混合した後に、
この粉末の上に顆粒化液、たとえば水中のポリ（ビニル
ピロリドン）を噴霧する。このように被覆された粉末を
次いで、顆粒形成機中で乾燥させる。この方法では、顆
粒形成機内に全成分を存在させ、そこに顆粒化液を添加
する。顆粒を乾燥させた後に、この顆粒にＶ−ブレンダ
ー中で滑剤、たとえばステアリン酸またはステアリン酸
マグネシウムを加え、５〜10分間混合する。生成した顆
粒は次いで、前記の方法により圧縮成形する。
（本発明の例の説明） 次例は本発明を単に例示するものであつて、本発明を
いずれの点でも制限するものと解釈されるべきではな
い。これらの例およびその他の均等な例は本明細書の記
載、添付図面および特許請求の範囲の記載を医薬放出技
術分野の当業者に対してさらに明白にするものである。
いずれの点でも制限するものと解釈されるべきではな
い。これらの例およびその他の均等な例は本明細書の記
載、添付図面および特許請求の範囲の記載を医薬放出技
術分野の当業者に対してさらに明白にするものである。
例１ ジルチアゼム放出デバイスを下記のとおりにして製造す
る： 初めに、ジルチアゼム9.40Kg、約3,000,000の分子量
を有するCarbomer 934−Ｐアクリル酸重合体0.10Kgお
よび約5,000,000の分子量を有するポリエチレンオキシ
ド0.20Kgをブレンダーに入れ、18分間混合して、均一な
混合物を生成する。次いで、約38,000の分子量を有する
ポリビニルピロリドン0.20Kgを無水エチルアルコール35
0mlと混合して、顆粒化液を生成する。次いで、この顆
粒化液を混合された成分にゆつくり加え、全成分を混合
して、湿つ塊状物を生成する。湿つた塊状物を強制通気
オーブン中で、室温（約25℃）において17〜23時間乾燥
させ、エチルアルコールを蒸発させる。次いで乾燥した
顆粒を50℃で２〜４時間、さらに乾燥させる。次いで、
この乾燥した混合物に滑剤のステアリン酸マグネシウム
0.10kgを加え、９分間混合し、均一な組成物を生成す
る。このジルチアゼム組成物は貯蔵し、補助組成物を最
終集合デバイスを作るために調製する。
る： 初めに、ジルチアゼム9.40Kg、約3,000,000の分子量
を有するCarbomer 934−Ｐアクリル酸重合体0.10Kgお
よび約5,000,000の分子量を有するポリエチレンオキシ
ド0.20Kgをブレンダーに入れ、18分間混合して、均一な
混合物を生成する。次いで、約38,000の分子量を有する
ポリビニルピロリドン0.20Kgを無水エチルアルコール35
0mlと混合して、顆粒化液を生成する。次いで、この顆
粒化液を混合された成分にゆつくり加え、全成分を混合
して、湿つ塊状物を生成する。湿つた塊状物を強制通気
オーブン中で、室温（約25℃）において17〜23時間乾燥
させ、エチルアルコールを蒸発させる。次いで乾燥した
顆粒を50℃で２〜４時間、さらに乾燥させる。次いで、
この乾燥した混合物に滑剤のステアリン酸マグネシウム
0.10kgを加え、９分間混合し、均一な組成物を生成す
る。このジルチアゼム組成物は貯蔵し、補助組成物を最
終集合デバイスを作るために調製する。
補助組成物は下記のとおりにして調製する： 初めに7,000,000の分子量を有するポリエチレンオキ
シド4.35Kg、塩化ナトリウム0.35Kgおよび５センチポイ
ズの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
0.25Kgをブレンダー中で8.2分間混合し、均一な混合物
を生成する。次に、変性無水エチルアルコール350mlを
顆粒化液として加え、湿つた塊状物を生成する。次い
で、顆粒形成性の湿つた塊状物を30メツシユの篩に通し
て湿つた顆粒を生成する。湿つた顆粒を次いで、トレー
上に噴霧し、25℃の室温で20〜25時間乾燥させる。乾燥
した顆粒は次に、20メツシユの篩に通す。このようにし
て、最終デバイス製造用の補助組成物が得られる。
シド4.35Kg、塩化ナトリウム0.35Kgおよび５センチポイ
ズの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
0.25Kgをブレンダー中で8.2分間混合し、均一な混合物
を生成する。次に、変性無水エチルアルコール350mlを
顆粒化液として加え、湿つた塊状物を生成する。次い
で、顆粒形成性の湿つた塊状物を30メツシユの篩に通し
て湿つた顆粒を生成する。湿つた顆粒を次いで、トレー
上に噴霧し、25℃の室温で20〜25時間乾燥させる。乾燥
した顆粒は次に、20メツシユの篩に通す。このようにし
て、最終デバイス製造用の補助組成物が得られる。
ジルチアゼム組成物よりなる顆粒をホツパーの第一供
給槽に移し、そして補助組成物よりなる顆粒をホツパー
の第二供給槽に装入する。供給ホツパーは二槽形成プレ
スの上に配置し、ジルチアゼム組成物を補助組成物の上
に圧縮成形する。
給槽に移し、そして補助組成物よりなる顆粒をホツパー
の第二供給槽に装入する。供給ホツパーは二槽形成プレ
スの上に配置し、ジルチアゼム組成物を補助組成物の上
に圧縮成形する。
次いで、圧縮成形された組成物の周囲を半透過性壁で
取り囲む。壁部形成組成物は下記のとおりにして調製す
る： 初めに、塩化メチレン80部をメタノール20部（重量／
重量）と混合して、補助溶剤を調製し、そこに39.8％の
アセチル含有量を有するセルロースアセテートをゆつく
り加える。次いで、11,300の分子量を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを補助溶剤を撹拌しながら加
え、次いで3350の分子量を有するポリエチレングリコー
ルを添加する。壁部形成組成物を補助溶剤に溶解し、セ
ルロースアセテート80％、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース10％およびポリエチレングリコール10％よりな
り、固形物含量３％を有する補助溶剤液を生成する。圧
縮成形された組成物を被覆装置に入れ、圧縮成形された
組成物を半透過性壁で被覆する。
取り囲む。壁部形成組成物は下記のとおりにして調製す
る： 初めに、塩化メチレン80部をメタノール20部（重量／
重量）と混合して、補助溶剤を調製し、そこに39.8％の
アセチル含有量を有するセルロースアセテートをゆつく
り加える。次いで、11,300の分子量を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを補助溶剤を撹拌しながら加
え、次いで3350の分子量を有するポリエチレングリコー
ルを添加する。壁部形成組成物を補助溶剤に溶解し、セ
ルロースアセテート80％、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース10％およびポリエチレングリコール10％よりな
り、固形物含量３％を有する補助溶剤液を生成する。圧
縮成形された組成物を被覆装置に入れ、圧縮成形された
組成物を半透過性壁で被覆する。
次いで、壁部被覆した組成物を被覆機から取り出し、
レーザーによつて壁部を通過する出口をあける。生成さ
れた投薬形態は次いで、湿式オーブン中において50％RH
および50℃で48時間乾燥させ、残留溶剤の全部を除去す
る。投薬形態を人間の胃腸管系に経口投与するに適する
大きさおよび形状にする。
レーザーによつて壁部を通過する出口をあける。生成さ
れた投薬形態は次いで、湿式オーブン中において50％RH
および50℃で48時間乾燥させ、残留溶剤の全部を除去す
る。投薬形態を人間の胃腸管系に経口投与するに適する
大きさおよび形状にする。
この方法によつて生成されたデバイスは360mgのジル
チアゼムを含有する。ジルチアゼム組成物はジルチアゼ
ム94wt％、アクリル酸重合体1wt％、5,000,000の分子量
を有するポリエチレンオキシド凝固剤2wt％、ポリビニ
ルピロリドン2wt％およびステアリン酸マグネシウム1wt
％よりなる。補助組成物は135mgの重量を有し、そして
7,000,000の分子量を有するポリエチレンオキシド87wt
％、塩化ナトリウム7wt％、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース5wt％および酸化第二鉄1wt％よりなる。半透
過性壁部はセルロースアセテート80wt％、ポリエチレン
グリコール10wt％およびヒドロキシプロピルメチルセル
ロース10wt％よりなる。このデバイスは15.3mg/時の平
均放出速度で24時間、ジルチアゼムを放出する。
チアゼムを含有する。ジルチアゼム組成物はジルチアゼ
ム94wt％、アクリル酸重合体1wt％、5,000,000の分子量
を有するポリエチレンオキシド凝固剤2wt％、ポリビニ
ルピロリドン2wt％およびステアリン酸マグネシウム1wt
％よりなる。補助組成物は135mgの重量を有し、そして
7,000,000の分子量を有するポリエチレンオキシド87wt
％、塩化ナトリウム7wt％、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース5wt％および酸化第二鉄1wt％よりなる。半透
過性壁部はセルロースアセテート80wt％、ポリエチレン
グリコール10wt％およびヒドロキシプロピルメチルセル
ロース10wt％よりなる。このデバイスは15.3mg/時の平
均放出速度で24時間、ジルチアゼムを放出する。
例２ 例１の方法に従い、下記の組成を有するデバイスを調製
する： ジルチアゼム組成物は投与量の10％を超える量のジル
チアゼム240ml、3,000,000の分子量を有するアクリル酸
重合体2.81mg、5,000,000の分子量を有するポリ（エチ
レンオキシド）凝固剤5.62mg、38,000の分子量を有する
ポリ（ビニルピロリドン）5.62mg、およびステアリン酸
マグネシウム2.81mgよりなり、補助組成物は7,000,000
の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）303 80.25
mg、塩化ナトリウム6.46mg、9,200の分子量を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース4.61mg、および酸化
鉄0.92mgよりなり、そして半透過性壁部は22.20mgの重
量を有し、そして39.8％のアセチル含有量を有するセル
ロースアセテート80％、11,200の分子量を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース10％、および3350の分子
量を有するポリエチレングリコール10％よりなる。この
デバイスは15ミルの２個の通路を有し、第３図に示され
ている放出速度（mg/時）を示す。
する： ジルチアゼム組成物は投与量の10％を超える量のジル
チアゼム240ml、3,000,000の分子量を有するアクリル酸
重合体2.81mg、5,000,000の分子量を有するポリ（エチ
レンオキシド）凝固剤5.62mg、38,000の分子量を有する
ポリ（ビニルピロリドン）5.62mg、およびステアリン酸
マグネシウム2.81mgよりなり、補助組成物は7,000,000
の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）303 80.25
mg、塩化ナトリウム6.46mg、9,200の分子量を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース4.61mg、および酸化
鉄0.92mgよりなり、そして半透過性壁部は22.20mgの重
量を有し、そして39.8％のアセチル含有量を有するセル
ロースアセテート80％、11,200の分子量を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース10％、および3350の分子
量を有するポリエチレングリコール10％よりなる。この
デバイスは15ミルの２個の通路を有し、第３図に示され
ている放出速度（mg/時）を示す。
例３ 前記方法に従い、下記の成分よりなる放出デバイスを調
製する： ジルチアゼム組成物は280mgの重量を有し、そしてジ
ルチアゼム塩酸塩94％、3,000,000の分子量を有するポ
リアクリル酸１％、38,000の分子量を有するPovidone
ポリ（ビニルピロリドン）２％、およびステアリン酸１
％よりなり、補助組成物は90mgの重量を有し、そして7,
500,000の分子量を有するPolyox 303 87％、塩化ナト
リウム７％、11,200の分子量を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース５％、および酸化第二鉄１％よりな
り、そして半透過性壁部は21.20mgの重量を有し、そし
て39.8％のアセチル含有量を有するセルロースアセテー
ト80％、3,350の分子量を有するポリエチレングリコー
ル10％、および11,200の分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース10％よりなる。このデバイスは１
対の15ミルの出口を有し、平均放出速度は10.2mg/時で
ある。放出されるジルチアゼム塩酸塩の累積層は第４図
に示されている。
製する： ジルチアゼム組成物は280mgの重量を有し、そしてジ
ルチアゼム塩酸塩94％、3,000,000の分子量を有するポ
リアクリル酸１％、38,000の分子量を有するPovidone
ポリ（ビニルピロリドン）２％、およびステアリン酸１
％よりなり、補助組成物は90mgの重量を有し、そして7,
500,000の分子量を有するPolyox 303 87％、塩化ナト
リウム７％、11,200の分子量を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース５％、および酸化第二鉄１％よりな
り、そして半透過性壁部は21.20mgの重量を有し、そし
て39.8％のアセチル含有量を有するセルロースアセテー
ト80％、3,350の分子量を有するポリエチレングリコー
ル10％、および11,200の分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース10％よりなる。このデバイスは１
対の15ミルの出口を有し、平均放出速度は10.2mg/時で
ある。放出されるジルチアゼム塩酸塩の累積層は第４図
に示されている。
例４ この例はジルチアゼムおよびその医薬的に許容されうる
塩よりなる群から選ばれる薬物をジルチアゼムおよびそ
の塩を必要とする患者に投与する方法に関するものであ
り、次の方法よりなる： （ａ）（１）半透過性組成物よりなり、隔室を取り囲
み、その輪郭を定めている壁部を有し、該隔室が （Ａ） ジルチアゼムおよびその医薬的に許容されうる
塩よりなる群から選ばれる薬物70wt％〜96wt％、2,500,
000〜4,000,000の分子量を有するポリアクリル酸0.5wt
％〜15wt％、4,000,000〜5,500,000の分子量を有するポ
リ（エチレンオキシド）0.5wt％〜20wt％および35,000
〜40,000の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）0.
5wt％〜20wt％よりなるジルチアゼム組成物、および （Ｂ） 6,200,000〜7,500,000の分子量を有するポリ
（エチレンオキシド）70wt％〜95wt％、および約9,000
〜16,000の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含む補助組成物、 を含有しており、 （２） 壁部にヂルチアゼムおよびその塩よりなる群か
ら選ばれる薬物をデバイスから放出するための少なくと
も１個の通路を有し、この通路は0.25mm〜0.64mmの横断
面長さを有する、デバイスを人間に経口投与し、そして （ｂ） 壁部を通過し、隔壁に浸入してデバイスを膨潤
させ、ジルチアゼム組成物を放出可能な組成物に変換
し、そしてジルチアゼム組成物を補助組成物によつて通
路を介して押し出されて、ジルチアゼムおよびその塩を
デバイスから放出させて、ジルチアゼムまたはその塩を
必要としている人間に投与する。
塩よりなる群から選ばれる薬物をジルチアゼムおよびそ
の塩を必要とする患者に投与する方法に関するものであ
り、次の方法よりなる： （ａ）（１）半透過性組成物よりなり、隔室を取り囲
み、その輪郭を定めている壁部を有し、該隔室が （Ａ） ジルチアゼムおよびその医薬的に許容されうる
塩よりなる群から選ばれる薬物70wt％〜96wt％、2,500,
000〜4,000,000の分子量を有するポリアクリル酸0.5wt
％〜15wt％、4,000,000〜5,500,000の分子量を有するポ
リ（エチレンオキシド）0.5wt％〜20wt％および35,000
〜40,000の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）0.
5wt％〜20wt％よりなるジルチアゼム組成物、および （Ｂ） 6,200,000〜7,500,000の分子量を有するポリ
（エチレンオキシド）70wt％〜95wt％、および約9,000
〜16,000の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含む補助組成物、 を含有しており、 （２） 壁部にヂルチアゼムおよびその塩よりなる群か
ら選ばれる薬物をデバイスから放出するための少なくと
も１個の通路を有し、この通路は0.25mm〜0.64mmの横断
面長さを有する、デバイスを人間に経口投与し、そして （ｂ） 壁部を通過し、隔壁に浸入してデバイスを膨潤
させ、ジルチアゼム組成物を放出可能な組成物に変換
し、そしてジルチアゼム組成物を補助組成物によつて通
路を介して押し出されて、ジルチアゼムおよびその塩を
デバイスから放出させて、ジルチアゼムまたはその塩を
必要としている人間に投与する。
要約すると、本発明は臨床上の医療に有用な新規な投
薬形態を提供することによつてジルチアゼムの使用に寄
与する。本発明をその実施態様を引用して詳細に記述
し、そして説明したが、本発明の精神から逸脱すること
なく、種々の変更、修飾、置換および省略を行なうこと
ができることは当業者にとつて明白である。従つて、本
発明は特許請求の範囲内の同等のものを包含するもので
ある。
薬形態を提供することによつてジルチアゼムの使用に寄
与する。本発明をその実施態様を引用して詳細に記述
し、そして説明したが、本発明の精神から逸脱すること
なく、種々の変更、修飾、置換および省略を行なうこと
ができることは当業者にとつて明白である。従つて、本
発明は特許請求の範囲内の同等のものを包含するもので
ある。
【図面の簡単な説明】 第１図はジルチアゼムを胃腸管系に延長された期間にわ
たり経口投与するための大きさおよび形状を有する浸透
性デバイスの形態の投薬形態を示す図面であり、第2a図
および第2b図は第１図の投与形態の内部の一部分を露出
させた図面であり、第３図は例２に従い調製された投薬
形態のジルチアゼム放出速度を示すグラフであり、そし
て第４図は例３に従い調製された投薬形態のジルチアゼ
ム塩酸塩の24時間にわたり放出された累積量を示すグラ
フである。 10……投薬形態;11……本体;12……壁部;13……通路;14
……内部隔室;15……ジルチアゼムおよび（または）そ
の塩の芯;16……補助組成物。
たり経口投与するための大きさおよび形状を有する浸透
性デバイスの形態の投薬形態を示す図面であり、第2a図
および第2b図は第１図の投与形態の内部の一部分を露出
させた図面であり、第３図は例２に従い調製された投薬
形態のジルチアゼム放出速度を示すグラフであり、そし
て第４図は例３に従い調製された投薬形態のジルチアゼ
ム塩酸塩の24時間にわたり放出された累積量を示すグラ
フである。 10……投薬形態;11……本体;12……壁部;13……通路;14
……内部隔室;15……ジルチアゼムおよび（または）そ
の塩の芯;16……補助組成物。
フロントページの続き (72)発明者 フェリックス セーウウェス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロ ス アルトス，フォールン リーフ レ ーン 1634 (72)発明者 リチャード コーテス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロ ス ガトス，ローレル ロード 20802 (56)参考文献 特開 昭60−41609（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−135329（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−280418（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−226924（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】ジルチアゼム投薬用デバイスであつて、 （イ） 周囲を取り囲み、形態を形成している壁部、 （ロ） 隔室、 （ハ） 隔室中に存在し、ジルチアゼムおよびその医薬
的に許容されうる塩よりなる群から選ばれる成分70重量
％〜96重量％、2,500,000〜4,000,000の分子量を有する
ポリアクリル酸0.5重量％〜15重量％、4,000,000〜5,50
0,000の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）0.5重
量％〜20重量％および35,000〜40,000の分子量を有する
ポリ（ビニルピロリドン）0.5重量％〜20重量％を含む
ジルチアゼム組成物、 （ニ） 隔室中に存在し、6,200,000〜7,500,000の分子
量を有するポリ（エチレンオキシド）70重量％〜95重量
％、9,000〜16,000の分子量を有するヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース１重量％〜15重量％を含む補助組成
物、および （ホ） ジルチアゼムをデバイスから放出させるために
壁に存在する少なくとも一つの通路、 を含むジルチアゼム投与用デバイス。 - 【請求項２】ジルチアゼムを経過時間にわたり実質的に
ゼロオーダーの放出速度で放出する、請求項１に記載の
ジルチアゼム投与用デバイス。 - 【請求項３】壁部がセルロースアセテートを含有する、
請求項１に記載のジルチアゼム投与用デバイス。 - 【請求項４】壁部がヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを含有する、請求項１に記載のジルチアゼム投与用デ
バイス。 - 【請求項５】壁部が39.8％のアセチル含有量を有するセ
ルロースアセテートを含有する、請求項１に記載のジル
チアゼム投与用デバイス。 - 【請求項６】壁部がエチルセルロースを含有する、請求
項１に記載のジルチアゼム投与用デバイス。 - 【請求項７】壁部が少なくとも部分的に多孔質組成物を
含有する、請求項１に記載のジルチアゼム投与用デバイ
ス。 - 【請求項８】補助組成物が塩化ナトリウムを含有する、
請求項１に記載のジルチアゼム投与用デバイス。
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|---|---|---|---|
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| US201519 | 1998-11-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01313432A JPH01313432A (ja) | 1989-12-18 |
| JP2590226B2 true JP2590226B2 (ja) | 1997-03-12 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63220304A Expired - Lifetime JP2590226B2 (ja) | 1988-06-02 | 1988-09-02 | ジルチアゼム投与用投薬形態 |
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| AU (1) | AU612398B2 (ja) |
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| IT (1) | IT1223799B (ja) |
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| MX (1) | MX174157B (ja) |
| NL (1) | NL194747C (ja) |
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| PT (1) | PT88405B (ja) |
| SE (1) | SE503508C2 (ja) |
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| US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| US5108756A (en) * | 1989-01-12 | 1992-04-28 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
| US5112614A (en) * | 1989-09-14 | 1992-05-12 | Alza Corporation | Implantable delivery dispenser |
| US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
| US6283951B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-09-04 | Transvascular, Inc. | Systems and methods for delivering drugs to selected locations within the body |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| DE60027728T2 (de) * | 1999-08-04 | 2007-04-26 | Astellas Pharma Inc. | Stabile medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung unter verwendung von eisenoxiden |
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| US20060153914A1 (en) * | 1999-12-10 | 2006-07-13 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| US7108866B1 (en) | 1999-12-10 | 2006-09-19 | Biovall Laboratories International Srl | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
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| US6352721B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
| PA8578501A1 (es) * | 2002-07-25 | 2005-02-04 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
| WO2006015943A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
| WO2006015942A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
| US4063064A (en) * | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
| US4111202A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time |
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| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
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-
1988
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