CN1882316A - 延迟释放剂型 - Google Patents

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CN1882316A CNA2004800342677A CN200480034267A CN1882316A CN 1882316 A CN1882316 A CN 1882316A CN A2004800342677 A CNA2004800342677 A CN A2004800342677A CN 200480034267 A CN200480034267 A CN 200480034267A CN 1882316 A CN1882316 A CN 1882316A
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阿南德·R·贝弛瓦尔
保罗·伍德科克
雷蒙德·希金斯
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Abstract

一种包括含有活性物质(如药物)的芯体和包覆于所述芯体表面的包含天然或合成树胶的延迟释放压制包衣的延迟释放药物制剂。

Description

延迟释放剂型
技术领域
本发明涉及一种优选向结肠传递药物的口服给药剂型。本发明进一步涉及制备这种制剂的方法，以及利用这种制剂进行治疗的方法。
背景技术
将药物和药物组合物向结肠特异性地传递在治疗多种疾病和病症中具有重要意义。结肠疾病包括诸如克隆氏病(Crohn’s disease)、结肠炎(尤其是溃疡性结肠炎)、肠易激综合症(irritable bowelsyndrome)等的病症。这些疾病包括在临床、流行病学和病理检查上相互交错却没有明确的病因学的一系列炎性肠病。克隆氏病和溃疡性结肠炎两者都是以胃肠道各部位、通常是结肠(即盲肠到直肠的肠道部分)的慢性炎症为特征。克隆氏病似乎主要影响盲肠，但溃疡性结肠炎似乎越过结肠的第二道弯而影响到脾曲。
将药物靶向于结肠提供了局部治疗大肠疾病的能力，从而避免或降低药物的全身作用或者透结肠(transcolonic)给药的不便和疼痛。而且，将据报道在结肠内可吸收的药物如甾体化合物类向结肠传递从而提高治疗效果并且使所需的有效剂量降低的需要增加。Godbillon，J.，等.，Br.J.Clin.Pharmacol.19：113S(1985)；Antonin，K.H.等.，Br.J.Clin.Pharmacal.19：137S(1985)；Fara，J.W.，3rd InternationalConference on Drug Absorption，Edinburgh(1988)；综述见Rubinstein，A.，Biopharm.Drug Dispos.11：465-475(1990)。
先前已有人尝试提供能够通过包括十二指肠、空肠、和回肠的整个小肠道的口服控释传递系统，从而若需要这种部位特异性传递时，活性成分就可直接在结肠释放。然而，将药物靶向于在消化道内的所需部位是复杂的。由于处在消化道的末端，结肠尤其难以进入。设计口服给药的结肠传递系统必须考虑各种因素如消化道的pH以及胃和小肠中酶的存在。胃道的高酸性以及其中蛋白水解酶和其它酶的存在产生强消化性环境，该环境易于分解不具备一定类型的胃保护性质的药物制剂。这种崩解作用对活性物质的延迟释放通常具有不利影响。
PCT公开WO 02/072033和WO 02/072034公开了包括含有活性物质(如药物)的芯体以及包覆于所述芯体表面的包含天然或合成树胶的延迟释放压制包衣的时间治疗学药物制剂，其公开内容并入此处作为参考。
本领域技术人员认为需要提供适于延缓药物释放从而使药物可以传递到人的结肠的口服控释传递系统。
发明内容
本发明的目的是提供一种口服药物剂型，在口服摄入该剂型后能够释放药物进入人结肠。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为提供能使药物延迟释放进入人的胃肠道从而使所述药物在结肠释放的口服药物剂型。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为提供具有含有药物的芯体的口服药物剂型，所述芯体经压制包衣，且所述包衣使得人口服给药该剂型后药物从所述剂型中延迟释放。
本发明某些具体实方案的进一步目的为提供一种口服药物剂型，其具有经压制包衣的含药芯体、且所述包衣在当将所述剂型口服给药时能使药物延迟释放。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为提供能结肠特异性给药以用于治疗多种疾病的剂型。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为提供能结肠特异性给药以用于治疗疾病如溃疡性结肠炎、克隆氏病或其它通常在下胃肠道症状更明显的疾病的剂型。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为提供一种剂型，其使药物从所述剂型中延迟释放从而使药物能够在结肠中释放并在其后持续释放(sustained release)药物。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为提供经压制包衣的剂型，其具有包覆压制包衣芯体的一种或多种药物的速释层，使得同一或不同药物从该剂型延迟释放；且所述芯体任选地在其后提供药物的持续释放。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为提供能够部位特异性地(如向结肠)传递药物的口服剂型。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为开发能够提供药物的程序化释放的口服剂型。
本发明某些具体实施方案的进一步目的为开发能够提供药物的脉冲释放的口服剂型。
根据上述的本发明的目的，本发明涉及一种口服固体剂型，其包括包含如下成分的延迟释放口服固体剂型：包含治疗有效量的能够在结肠中吸收的药物及任选的药物学可接受的赋形剂(如稀释剂)的芯体；包覆所述芯体表面的延迟释放材料压制包衣，所述的延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶；所述的剂型在使用USP装置III、250mL溶液(pH 1.5)、15dpm(每分钟浸泡(dips)次数)进行体外试验开始后至少6小时或至少8小时基本不释放药物。
在某些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种延迟释放口服固体剂型，其包括含有治疗有效量的药物的芯体及压制包衣于所述芯体上的压制包衣材料，该压制包衣材料包含一种或多种天然或合成树胶，所述压制包衣延迟了所述药物从所述的剂型的释放从而使得在向人口服给药之后至少在进入小肠中段后所述药物才从该剂型中开始释放。
在某些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种延迟释放口服固体剂型，其包括含有治疗有效量的药物的芯体及压制包衣于所述芯体上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，在向人口服给药之后该压制包衣延迟了所述药物从所述剂型的释放从而使得至少在进入小肠中段后所述药物才从该剂型中开始释放，并且直到该剂型到达结肠之后才完全释放。
在某些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种延迟释放口服固体剂型，其包括含有治疗有效量的药物的芯体及压制包衣于所述芯体上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，所述压制包衣使得在使用USP装置III、250mL溶液pH 1.5、15dpm测量时，该剂型的体外溶出速率为在约3小时处有0％的药物释放、4小时后约5重量％至约40重量％的药物释放、5小时后约30重量％至约90重量％的药物释放、6小时后药物释放多于60重量％，从而使得在向人口服给药之后至少在进入小肠中段后所述药物才从该剂型中开始释放。
在某些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种延迟释放口服固体剂型，其包括含有治疗有效量的药物的芯体及压制包衣于所述芯体上的延迟释放材料，该延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，该压制包衣延迟了所述药物从所述剂型的释放从而使得在向人口服给药之后该剂型在结肠中释放至少50％的药物。
在某些具体实施方案中，本发明进一步涉及一种延迟释放口服固体剂型，其包括含有治疗有效量的药物及约5至约20％崩解剂的芯体、以及压制包衣于所述芯体上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，该压制包衣在向人口服给药后直到药物到达至少小肠中段之前延迟了所述药物从所述剂型的释放。
在某些优选的具体实施方案中，该崩解剂为以有效量并入芯体中的超级崩解剂(superdisintegrant)，其量可有效地使至少约50％的药物在延迟释放时期结束后一小时内被释放至结肠中的。
在某些优选的具体实施方案中，该压制包衣包含黄原胶、刺槐豆胶及药物学可接受的糖类如单糖、二糖、多羟基醇、或任意前述物质之组合的混合物(如基质)。在某些优选的具体实施方案中，该芯体为包含药物及一种或多种药物学可接受的赋形剂的速释芯体。
在某些具体实施方案中，本发明进一步部分涉及一种延迟释放口服固体剂型，其包括含有治疗有效量的药物的芯体及压制包衣于所述芯体上的附聚延迟释放材料，该附聚延迟释放材料包含选自例如同多糖、杂多糖及同多糖与杂多糖的混合物的树胶以及药物学可接受的赋形剂，该压制包衣使得向人口服给药之后该药物在结肠中释放。
本发明进一步部分涉及一种延迟释放口服固体剂型，其包括含有治疗有效量的药物及崩解剂的芯体，以及压制包衣于所述芯体上的延迟释放材料，所述延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，所述压制包衣将药物从剂型中的释放延迟预定的一段时间(如直到该剂型向人类口服给药以后到达结肠)，所述崩解剂以一定的量包含于芯体中使至少约50％的药物在所述药物进入结肠之后一个小时内释放到所述结肠中。
本发明进一步涉及一种延迟释放口服固体片剂，其包括含有治疗有效量的药物的芯体及压制包衣于该芯体上的延迟释放材料，该延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，该树胶构成片剂的约6.5重量％至约83重量％，该压制包衣延迟药物从该剂型中释放从而使得在向人口服给药之后，至少50％的所述药物在结肠中释放。
本发明进一步涉及一种用于低剂量药物的延迟释放口服固体剂型，其包括含有约0.01mg至约40mg的药物的芯体及压制包衣于所述芯体上的延迟释放材料，该延迟释放材料包含一种或多种天然或合成树胶，该压制包衣构成该口服固体剂型的约75重量％至约94重量％，并且芯体与压制包衣中的树胶的重量比为约1∶0.37至约1∶5，该压制包衣延迟药物从该剂型中释放从而使得在向人口服给药之后，至少50％的所述药物在结肠中释放。
本发明进一步部分涉及一种用于相对高剂量药物的延迟释放口服固体剂型，其包括含有约41mg至约300mg药物的芯体及压制包衣于所述芯体上的延迟释放材料，该延迟释放材料含有一种或多种天然或合成树胶，并且芯体与压制包衣中的树胶的重量比为约1∶0.3至约1∶3，该口服固体剂型具有约500mg至约1500mg的总重量。
本发明进一步部分涉及制备药物的延迟释放口服固体剂型的方法，其包括制备含有治疗有效量药物及约5％至约20％芯体重量的崩解剂的芯体，制备含有一种或多种天然或合成树胶的延迟释放材料的颗粒，将所述颗粒压制包衣于所述芯体上，在向人给药后所述压制包衣在直到所述药物到达至少小肠中段之前延迟药物从剂型中释放。在某些优选的具体实施方案中，该方法进一步包括通过将一种或多种天然或合成树胶与至少一种药物学可接受的赋形剂一起湿法制粒而制备所述延迟释放材料颗粒，并将所得的颗粒干燥以得到所述延迟释放材料的附聚的粒子。在某些具体实施方案中，该方法进一步包括在压制包衣步骤之前将糖皮质激素、崩解剂及药物学可接受的惰性稀释剂制粒。
在某些优选的具体实施方案中，该崩解剂为以有效量并入芯体中的超级崩解剂，所述量使得在延迟释放时期结束后一个小时内至少约50％的药物释放入结肠中。
本发明进一步涉及利用于此所公开的制剂来进行治疗的方法。在某些优选的具体实施方案中，本发明的发明涉及一种使用在此所公开的制剂治疗克隆氏病和/或溃疡性结肠炎的方法。
在某些具体实施方案中，该口服剂型提供时滞(药物的延迟释放)从而使得所述药物在向人类口服给药之后至少释放入小肠中段。
在某些具体实施方案中，直到所述剂型进入小肠末端之后所述药物才从该剂型中开始释放。在某些可供选择的具体实施方案中，直到所述剂型进入回盲肠连接处所述药物才从该剂型中开始释放。在某些具体实施方案中，直到所述剂型进入升结肠之后所述药物才从该剂型中开始释放。在某些具体实施方案中，直到所述剂型进入结肠右曲之后所述药物才从该剂型中开始释放。在某些具体实施方案中，直到所述剂型进入横结肠之后所述药物才从该剂型中开始释放。
在某些具体实施方案中，在使用USP装置III、250mL溶液pH 1.5、15dpm测量时，本发明的延迟释放口服固体剂型提供得体外溶出速率为在3小时后有0％的药物释放、4小时后约10重量％至约40重量％的药物释放、5小时后约60重量％至约90重量％的药物释放、6小时后多于85重量％的药物释放。
在某些具体实施方案中，当使用USP装置III、250mL溶液pH 1.5、15dpm测量时，本发明的延迟释放口服固体剂型提供的体外溶出速率为在6小时时没有大量的药物释放。
在某些具体实施方案中，当使用USP装置III、250mL溶液pH 1.5、15dpm测量时，本发明的延迟释放口服固体剂型提供得体外溶出速率为在4小时时没有大量的药物释放。
在某些具体实施方案中，本发明的延迟释放口服固体剂型在口服给药后的平均Tmax为从约2至约10小时。优选地，该延迟释放口服固体剂型在口服给药后的平均Tmax为从约2到约8小时。
在某些具体实施方案中，至少75％的所述药物从该剂型中释放到结肠中。在某些具体实施方案中，至少90％的所述药物从该剂型中释放到结肠中。
在某些具体实施方案中，该延迟释放口服固体剂型在向人类口服给药之后约4.91±1.44小时时开始释放并在向人类口服给药之后约6.05±3.31小时时完全释放。
在某些具体实施方案中，该延迟释放口服固体剂型在向人类口服给药之后约3.34±0.89小时时开始释放并在向人类口服给药之后约3.71±0.94小时时完全释放。
在某些具体实施方案中，该延迟释放口服固体剂型在向人类口服给药之后约3.10±0.69小时时开始释放并在向人类口服给药之后约3.28±0.71小时时完全释放。
在某些具体实施方案中，该延迟释放口服固体剂型提供局部治疗效果。
在某些具体实施方案中，该延迟释放口服固体剂型提供全身治疗效果。
在某些具体实施方案中，该延迟释放口服固体剂型提供局部及全身治疗效果。
在某些优选的具体实施方案中，在由压制包衣提供的时滞结束后，该口服剂型在约一小时内至少释放约50％的包含于芯体中的药物，并优选地在约一个或两小时内至少释放约80％的包含于芯体中的药物。
在某些具体实施方案中，该口服剂型提供一定的时滞使在该口服剂型向哺乳动物口服给药之后，在向人口服给药后该药物释放到至少小肠中段。
在某些优选的具体实施方案中，该口服剂型提供在该剂型口服给药之后约2至约6小时的时滞。
在某些优选的具体实施方案中，该口服剂型提供在该剂型口服给药之后约6至约7小时的时滞并到约8至约9小时时完全释放。
在某些其它优选的具体实施方案中，该口服剂型提供在口服给药之后约6至约7小时的时滞，接着到约7至约8小时时完全释放。
在其它具体实施方案中，该制剂提供在口服给药之后约9至约12小时的时滞并到约11至约13小时时完全释放，优选地提供在该剂型口服给药之后约10至约11小时的时滞，接着到约11至约12小时时完全释放。
在其它具体实施方案中，该制剂提供在口服给药之后如约3-12小时的时滞并在约24小时内或(作为选择)24小时后药物从该剂型中完全释放。
就本发明而言“延迟释放”是指药物的释放被延迟且包含于该剂型中的药物直到经过一段时间后才从该制剂中大量释放，例如使得片剂在被人服用后药物并非马上进入人血流之中而是经过一段特定的时间之后，例如当该剂型位于结肠中时。就本发明而言，延迟释放包含“定时延迟(timed delay)”或在时滞后释放药物或程序释放(programmed release)。
就本发明而言“药物至少在小肠中段释放”是指在进入小肠中段之前药物不释放(如该药物在胃中或小肠近端不释放)，但在小肠中段或小肠中段之后释放(如药物可在升结肠、横结肠等之中释放)。
就本发明而言“持续释放”是指一旦药物从该制剂中释放，它就以受控的速率释放从而使得在由药物开始释放起的一段延长的时间内维持药物的治疗有益的血液水平(但是低于中毒浓度)，如在从时滞后药物释放点向后的约4至约24小时的一段时间内提供释放。
就本发明而言术语“Cmax”是指在本发明的剂型单剂量给药之后达到的药物最大血浆浓度。
就本发明而言术语“Tmax”是指从给药该剂型至达到该药物的Cmax时所消耗的时间。
就本发明而言，当用于限定药动学数值(如Tmax)时，术语“平均”代表在患者群体中所测得的算术平均值。
就本发明而言，术语“环境流体”涵盖如水溶液(如体外溶出浴(in-vitro dissolution bath))或胃肠液。
术语“基本不释放”是指释放少于5％，优选地释放少于2％，优选地释放少于1％，优选地释放少于0.5％或最优选地释放0％。
术语“初始释放”是指至少释放约5％，优选为至少释放约2％，优选为至少释放约1％，优选为至少释放约0.5％或最优选释放＞0％。
术语“完全释放”是指至少释放约95％，优选为至少释放约98％，优选为至少释放约99％，优选为至少释放约99.5％或最优选释放100％。
于此使用的术语USP装置III记载于如美国药典XXV(2002)。
附图说明
图1所示为分别用实施例1、2及3的延迟释放材料压制包衣的实施例15、16及17的制剂的平均释放曲线图，通过USP装置III溶出法测定，并将pH从1.5改变至5.5至7.5。
图2所示为分别用实施例1、2及3的延迟释放材料压制包衣的实施例15、16及17的制剂的平均释放曲线图，通过USP装置III溶出法在pH1.5下测定。
具体实施方式
本发明可用以实现药物活性物质的延迟释放，且在某些具体实施方案中可用于提供期望在预定的时间段传递的药物活性物质的控释药物制剂。本发明的制剂提供药物活性物质的延迟释放，并可用于治疗期望通过药物物质的延迟释放机制进行治疗的病症。例如，本发明的制剂可用于治疗结肠疾病，即其症状通常更可能影响结肠的病症、疾病或其它病，如克隆氏病及溃疡性结肠炎。这些病症可以通过向患者给药本发明的延迟释放制剂以使药物活性物质优选为在结肠中释放、或优选地该药物活性物质已经在一定程度上从该剂型中释放(并自结肠中吸收)以达到治疗效果，从而减缓疾病的症状。
本发明的制剂包括含活性物质的芯体及于芯体上的含有一种或多种天然合成药物学可接受的树胶的压制包衣。在某些特别优选的具体实施方案中，该压制包衣含有杂多糖树胶(如黄原胶)与同多糖树胶(如刺槐豆胶)以及药物学可接受的糖类(如乳糖、葡萄糖、甘露醇等)的组合。在某些优选的具体实施方案中，该树胶与任选的糖类一起湿法制粒以形成含有例如黄原胶、刺槐豆胶及葡萄糖的混合物的附聚的颗粒。
本发明的压制包衣的目的为将活性物质的释放延迟预定的时间段，这段时间在本领域也称作“时滞”。在某些具体实施方案中，在该剂型给药后活性物质的释放被延迟约2至约18小时、或者说具有约2至约18小时的时滞。优选地，该时滞使口服给药后药物在哺乳动物(如人类)的结肠中从剂型中释放。
含有活性物质的芯体可以配制为用于速释或持续释放活性物质。活性物质的速释及持续释放制剂为本领域技术人员所熟知。
在本发明中，当含有活性物质的芯体被配制为用于速释时，可以使用本领域技术人员熟知的任意适于制片的技术制备该芯体。例如，药物活性物质可以与赋形剂混合并使用常规的压片机或使用常规的湿法制粒技术形成片芯。根据本发明的某些优选的具体实施方案，芯体的成分在V-搅拌器中干混合并在旋转式压片机上压成片芯。或者，在某些具体实施方案中，芯体的成分可以湿法制粒、干燥、并随后压制成片芯。优选地，该芯体应应被压制成具有一定的硬度以使在进一步处理如在包衣过程中不会产生毛边(chip)或破裂。在某些具体实施方案中，芯体可以压制成重量为50mg并且硬度为2至8，优选为4至8，最优选为4-5kP。另外，片芯的尺寸应在1/8英寸至5/8英寸、优选为1/8英寸至1/2英寸、更优选为3/16英寸至1/4英寸范围内。
在某些其中芯体未经湿法制粒步骤加工且最终混合物需压制成芯体的具体实施方案中，芯体中的所有或部分赋形剂可包含预先生产的直接压片稀释剂。这种预先生产的直接压片稀释剂的实例包括可以从JRS Pharma LP.(Patterson，New York)购买的Emcocel(微晶纤维素，N.F.)与Emdex(葡萄糖结合剂(dextrate)，N.F.)，以及Tab-Fine(包括蔗糖、果糖及葡萄糖的许多直接压片糖)。其它直接压片稀释剂包括Sheffield Chemical，Union，N.J.07083的无水乳糖(乳糖N.F.，无水直接压片)；Degussa，D-600Frankfurt(Main)Germany的ElcemsG-250(粉末纤维素)，N.F.)；Foremost Whey Products，Banaboo，WI 53913的Fast-Flo Lactose(乳糖，N.F.，喷雾干燥)；Grain Processing Corp.，Muscatine，IA 52761的Maltri(附聚的麦芽糖糊精)；Roquet Corp.，6455th Ave.，New York，N.Y.10022的Neosorb60(山梨醇，N.F.，直接压制)；Ingredient Technology，Inc.，Pennsauken，N.J.08110的Nu-Tab(可压糖，N.F.)；GAF Corp.，New York，N.Y.10020的Polyplasdone XL(交联聚维酮，N.F.，交联聚乙烯吡咯烷酮).；Generichem Corp.，Little Falls，N.J.07424的Primojel(羟基乙酸淀粉钠，N.F.，羧甲基淀粉)；Solka Floc(纤维素絮(cellulosefloc))；Foremost Whey Products，Baraboo，WI 53913及DMV Corp.，Vehgel，Holland的Spray-dried lactose(乳糖N.F.，喷雾干燥)；以及Colorcon，Inc.，West Point，PA 19486的Sta-Rx 1500(淀粉1500)(预胶化淀粉N.F.，可压)。在本发明的某些具体实施方案中，用于本发明的芯体的可直接压制的惰性稀释剂为公开于1996年12月17日授权的题目为“PHARMACEUTICAL EXCIPIENT HAVINGIMPROVED COMPRESSIBILITY”的美国专利No 5,585,115的扩张的(augmented)微晶纤维素，其全文并入此处作为参考。其中所记载的扩张的微晶纤维素可以商品名Prosolv购自JRS Pharma。
·或者，在某些具体实施方案中，含有活性物质的芯体可被配制为活性物质持续释放的持续释放芯体。当含有活性物质的芯体配制成持续释放芯体时，可用许多本领域熟知的方法制备该芯体。例如，活性物质可以并入持续释放基质中并随后压制进芯体中，或可将持续释放材料包衣于速释芯体上以提供活性物质的持续释放，或可使用压制的持续释放基质及芯体上的持续释放包衣的组合。另外，含有活性物质的球状体或具有持续释放包衣并含有活性物质的多粒子(multiparticulate)可以与任选的粘合剂及其它赋形剂一起压制进持续释放芯体中。
当本发明的芯体含有持续释放基质时，该基质型制剂(matrixformulation)通常使用本领域熟知的标准技术制备。典型地，通过将持续释放材料、稀释剂、活性物质及任选的其它赋形剂干混合然后将混合物制粒直到得到合适的颗粒制备该基质型制剂。制粒使用本领域熟知的方法进行。通常在湿法制粒中，湿颗粒在流化床干燥器中进行干燥、过筛并研磨至合适的尺寸。将润滑剂与干颗粒混合以得到最终的芯体组合物。
在于此并入作为参考的美国专利No.4,994,276；5,128,143；5,135,757；5,455,046；5,512,297；5,554,387；5,667,801；5,846,563；5,773,025；6,048,548；5,662,933；5,958,456；5,472,711；5,670,168；及6,039,980中，我们报道了优选地与能够与杂多糖(如刺槐豆胶)交联的多糖树胶相结合的包含胶凝剂如增效杂分散多糖(synergisticheterodisperse polysaccharide)(如诸如黄原胶的杂多糖)的控释赋形剂可以通过使用在加入药物及润滑剂后直接压片、常规的湿法制粒或者这两种方法的结合而加工进入口服固体剂型中。这些系统(控释赋形剂)可以商品名TIMERx购自本发明的受让方PenwestPharmaceuticals Co，Patterson，N.Y.。
在本发明的某些其中芯体提供活性物质的持续释放的具体实施方案中，该芯体包含诸如在我们的前述专利中所公开的持续释放基质。例如，在本发明的某些具体实施方案中，除活性物质以外，芯体还包含含有胶凝剂及惰性药物稀释剂的持续释放赋形剂，所述胶凝剂包含杂多糖树胶以及当暴露于环境流体中时能与所述杂多糖树胶交联的同多糖树胶。优选地，杂多糖树胶与同多糖树胶的比例为约1∶3至约3∶1，而活性物质与胶凝剂的比例优选为约1∶3至约1∶8。所得芯体优选地提供至少约4小时、在某些优选的具体实施方案中提供约24小时的活性物质的治疗有效的血液水平。在某些优选的具体实施方案中，该持续释放赋形剂还含有有效量的如在下文中所述的药物学可接受的可电离的凝胶强度增高剂，以使芯体在暴露于环境流体时可以提供活性成分的持续释放。该持续释放赋形剂(含有或不含任选的可电离的凝胶强度增高剂)还可以通过并入可以降低树胶的水合但不妨碍亲水性基质的疏水性材料加以改良。另外，在某些具体实施方案中，该持续释放赋形剂可以通过在芯体中加入药物学可接受的表面活性剂或润湿剂加以改良，以提供活性物质的二或多相释放特征。或者，该持续释放赋形剂仅含有上述树胶中的一种。在其它具体实施方案中，该持续释放赋形剂含有不同的药物学可接受的树胶。
除了以上所述，其它持续释放材料也可用于本发明制剂的持续释放基质芯体。可包含于本发明持续释放基质中的适宜的持续释放材料的非限制性罗列包括亲水性和/或疏水性材料，如持续释放聚合物、树胶、丙烯酸树脂、蛋白质衍生材料、蜡、紫胶及如氢化蓖麻油、氢化植物油的油类。优选的持续释放聚合物包括烷基纤维素如乙基纤维素、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；及纤维素醚，特别是羟烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素)及羧烷基纤维素。优选的蜡包括如天然或合成的蜡、脂肪酸、脂肪醇及其混合物(如蜂蜡、棕榈蜡、硬脂酸及硬脂醇)。某些具体实施方案在芯体基质中使用任意的上述持续释放材料的混合物。但是，可以使活性物质持续释放的任意的药物学可接受的疏水性或亲水性持续释放材料都可用于本发明。
或者，在本发明的某些具体实施方案中，可以通过使用具有足够量的疏水性包衣以提供活性物质从速释芯体持续释放的速释芯体(如上所描述)配制所述芯体以提供活性物质的持续释放。疏水性包衣可使用本领域技术人员熟知的方法和技术施用于芯体。适合的包衣装置的实例包括流化床包衣机、包衣锅等。可用于这种疏水性包衣的疏水性材料的实例包括如烷基纤维素(如乙基纤维素)、丙烯酸及甲基丙烯酸酯的共聚物、蜡、紫胶、玉米蛋白、氢化植物油、它们的混合物等。
另外，可通过使用持续释放基质与持续释放包衣的组合配制所述芯体用于活性物质的持续释放。持续释放的芯体(如持续释放基质、经持续释放包衣或其组合)及速释芯体也可以含有适量的在制药领域常见的其它赋形剂，如润滑剂、粘合剂、制粒助剂、稀释剂、着色剂、食用香料及助流剂。
可用于制备所述芯体的药物学可接受的稀释剂及赋形剂的具体实例记载于Handbook of Pharmaceutical Excipients，AmericanPharmaceutical Association(1986)，于此并入作为参考。
在某些具体实施方案中，本发明的芯体，尤其是速释芯体包含有助于活性物质从剂型中释放的表面活性剂。在某些具体实施方案中，该表面活性剂的量为在该剂型暴露于水溶液时促进药物从剂型中释放有效的量。在某些优选的具体实施方案中，所包含的表面活性剂的量为在该剂型暴露于水溶液时促进药物从剂型的芯体中速释的量。例如，在某些具体实施方案中，在该剂型暴露于水溶液后，该剂型的包衣通过延迟芯体暴露于水溶液而延迟药物从剂型中释放，在芯体暴露于水溶液之后，芯体中包含表面活性剂促进了药物从芯体中的释放(如通过促进药物溶出进入水溶液中)。
在某些优选的具体实施方案中，剂型的芯体中包含表面活性剂促进药物在初始释放后少于4小时内、优选为在初始释放后少于3小时内、更优选为在初始释放后少于2小时内、最优选为在初始释放后少于1小时内从剂型中完全释放。
用于本发明的表面活性剂包括药物学可接受的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性(两亲性/双亲性)表面活性剂及非离子表面活性剂。适宜的药物学可接受的阴离子表面活性剂例如包括单价烷基羧酸盐、酰基乳酸盐(acyl lactylate)、烷基醚羧酸盐、N-酰基肌氨酸盐、多价烷基碳酸盐、N-酰基谷氨酸盐、脂肪酸-多肽缩合物、硫酸酯、烷基硫酸盐(包括十二烷基硫酸盐(SLS))、乙氧基化的烷基硫酸盐、酯连接的(ester linked)磺酸盐(包括丁二酸二辛基磺酸钠或二辛基硫化琥珀酸钠(DSS))、α-烯烃磺酸盐及磷酸化的乙氧基化的醇。
适宜的药物学可接受的阳离子表面活性剂包括如单烷基季铵盐、二烷基季铵化合物、酰胺胺(amidoamine)及胺化酰亚胺。
适宜的药物学可接受的两性(两亲性/双亲性)表面活性剂包括如N-取代烷基酰胺、N-烷基甜菜碱、磺基甜菜碱及N-烷基β-氨基丙酸盐。
其它适宜与本发明联合应用的表面活性剂包括聚乙二醇、其酯或醚。实例包括聚乙氧基蓖麻油、聚乙氧基氢化蓖麻油、源自蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸或源自氢化蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸。可应用的可商购的表面活性剂的商品名为Cremophor、Myrj、Polyoxyl 40 stearate、Emerest 2675、Lipal 395及PEG 3350。
在某些优选的具体实施方案中，上述表面活性剂的某些组合被用于本发明剂型的芯体。在某些优选的具体实施方案中，该表面活性剂包括两种或更多种表面活性剂(如PFG及十二烷基硫酸钠)的组合。在某些其中治疗活性药物被配制用于速释的具体实施方案中，当没有表面活性剂存在时，可能产生可控的特性。
在某些具体实施方案中，包含于芯体中的一种或更多种表面活性剂的量为芯体重量的约5至约50％、优选为约10至约30％。就整个片剂重量(如芯体加上压制包衣)而言，包含于芯体中的一种或更多种表面活性剂的量为片剂(整个制剂)重量的约1至约20％、优选为约2至约10％。
在某些优选的具体实施方案中，该口服剂型包括一种或更多种优选地并入芯体中的崩解剂。当这种物质包含于芯体中时，药物的释放速率(在由压制包衣引起的初始释放之后)为瞬间脉冲效果(immediate pulse effect)。在某些具体实施方案中，当没有崩解剂存在时，可能产生可控的特性。合适的崩解剂为本领域技术人员所熟知，包括如羟基乙酸淀粉钠(可商购自JRS Pharma LP，商品名Explotab)。
崩解的机制基于崩解剂的膨胀作用、毛细作用(wicking)及变形作用。当压制片置于水溶液中时，很快吸收水，并且崩解剂的膨胀很快使片剂破裂。在一个其中治疗活性药物被配制用于速释的具体实施方案中，当崩解剂存在于片剂的芯体时，活性物质的释放速率为瞬间脉冲效果。在其中治疗活性药物被配制用于速释的某些具体实施方案中，当没有崩解剂存在时，可能产生可控的特性。
用于本发明的这种崩解剂的实例包括如淀粉、改性硅酸镁铝、交联聚维酮、纤维素、高岭土、微晶纤维素(如Avicel PH101 & PH102)、交联聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon CL)、以及它们的混合物。在某些优选的具体实施方案中，该崩解剂为超级崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、以及它们的混合物。与常规的崩解剂相比较，超级崩解剂以较低水平加入以增加水含量。一些用于本发明的具有商品名的超级崩解剂包括Ac-Di-Sol、Primojel、Explotab及Crospovidone。
在某些具体实施方案中，本发明的芯体除了崩解剂外还包含毛细作用剂(wicking agent)或其与崩解剂任取其一。如果需要提高吸水速度，可以包含毛细作用剂，如上述已经提及的作为崩解剂的那些材料(例如微晶纤维素)。其它适用于作为毛细作用剂的材料包括但不限于胶态二氧化硅、高岭土、二氧化钛、发烟二氧化硅、氧化铝、烟酰胺、十二烷基硫酸钠、低分子量聚乙烯基吡咯烷酮、m-pyrol、斑脱土、硅酸铝镁、聚酯、聚乙烯、它们的混合物等。
在某些具体实施方案中，芯体中含有的一种或更多种崩解剂的量为芯体重量的约5至约20％，优选为约6至约10％，最优选为约8％。就整个片重(如芯体加压制包衣)而言，芯体中包含的一种或更多种的崩解剂的量为片重(整个制剂)的约0.1至约5％，优选为约0.3至约2％。
根据本发明，含有活性物质的芯体被压制包衣包围或基本上包围。该压制包衣优选地将药物活性物质的释放延迟预定的时间段，该时间取决于包衣的配方及包衣层的厚度。在某些具体实施方案中，活性成分释放的合适的时间段可以在制剂的制备之前决定，并且可以通过使用合适的包衣厚度及组成来设计该制剂，以在活性成分释放之前达到预期的时滞并在该时滞之后达到预期的活性成分释放速率。
优选地，该压制包衣含有可以用作胶凝剂的天然或合成树胶，导致当压制包衣片暴露于环境流体(如水或胃肠液)时，芯体被凝胶所包围，从而使得药物在环境流体扩散通过所述压制包衣、药物扩散进入环境流体、以及溶解的药物流出至环绕所述压制包衣片的流体中之后得以释放。
在某些具体实施方案中，用于所述压制包衣的树胶包括但不限于例如杂多糖如黄原胶、同多糖如刺槐豆胶、半乳聚糖、甘露聚糖、植物胶如海藻酸盐、刺梧桐树胶、果胶、琼脂、黄蓍胶、阿拉伯胶(accacia)、角叉菜胶、黄蓍胶、壳聚糖、琼脂、海藻酸、其它的多糖树胶(如水胶体)及任意前述物质的混合物。可用于本发明压制包衣中的特定树胶的其它实例还包括但不限于儿茶、salai guggal、indianbodellum、柯拜巴胶、阿魏胶、cambi gum、环果番龟树、mastic gum、安息香胶、山达脂、槟榔膏、胶虫树(Flame of Forest Gum)、没药树脂、魔芋甘露聚糖、瓜儿胶、文莱胶、结冷胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、角叉菜聚糖、葡甘露聚糖、半乳糖胶、藻酸钠、黄蓍胶、壳聚糖、黄原胶、去乙酰黄原胶、果胶、聚果胶酸钠、麸质、刺梧桐树胶、罗望子胶、哥地胶、禾木胶(Accaroid/Yacca)/赤桉树胶、达马树脂、刺柏胶、酯胶、银合欢籽胶(ipil-ipil seed gum)、塔哈胶(阿拉伯树胶)及培养的植物细胞树胶，包括以下属植物的培养的植物细胞树胶：金合欢属、猕猴桃属、露草属、carbobrotus、chickorium、甜瓜属、大豆属、木槿属、大麦属、letuca、番茄属、苹果属、苜蓿属、松叶菊属、稻属、黍属、草芦属、梯牧草属、poliathus、polycarbophil、黄花稔属、茄属、车轴草属、胡卢巴属、缅茄籽胶、Treculia africanagum、detarium gum、桂皮胶、角豆树胶、Prosopis africana gum、芋头胶、隆凸哈克胶、卡欧属胶、硬葡聚糖、玉蜀黍属、以上所述的任意混合物等。
在某些特别优选的具体实施方案中，该压制包衣含有如黄原胶的杂多糖、如刺槐豆胶的同多糖或一种或多种杂多糖与一种或多种同多糖的混合物。先前公开于我们的美国专利No.4,994,276、5,128,143及5,135,757中作为持续释放片剂基质的杂分散赋形剂可用于本发明的压制包衣中。例如，在本发明的某些具体实施方案中，表现出协同作用的杂多糖及同多糖的胶凝剂可用于本发明的压制包衣中，如两种或更多种多糖树胶的组合产生比任一种树胶单独应用所预期的更高的粘度及更快的水合，所得到的凝胶形成更快且具有更大的刚性。
用于本发明的术语“杂多糖”定义为含有两种或更多种糖单元的水溶性多糖，杂多糖具有支链或螺旋构型，并具有优异的水-毛细性质及优良的增稠性质。
特别优选的杂多糖为黄原胶，其为高分子量(大于106)杂多糖。其它优选的杂多糖包括黄原胶的衍生物，如脱酰化的黄原胶、羧甲基醚及丙二醇酯。
用于本发明的能够与杂多糖交联的同多糖材料包括半乳甘露聚糖，即由完全由甘露糖及半乳糖组成的多糖。半乳甘露聚糖与杂多糖之间相互作用的可能的机制涉及杂多糖的螺旋区域与半乳甘露聚糖的未取代的甘露糖区域之间的相互作用。已发现具有较高比例的未取代甘露糖区域的半乳甘露聚糖可实现与杂多糖的相互作用更多。因此，与其它半乳甘露聚糖如瓜儿胶及羟丙基瓜尔胶相比，特别优选具有较高的甘露糖与半乳糖比例的刺槐豆胶。
在某些优选的具体实施方案中，杂多糖占该压制包衣重量的约1至约50％，同多糖材料占约50至约1％。在某些优选的具体实施方案中，杂多糖与同多糖材料的比例为约1∶3至3∶1，优选为约2∶3至3∶2，或1∶1。
在某些优选的具体实施方案中，该压制包衣含有约5至约70重量％或更多的亲水材料(如树胶)。在本发明的某些优选的具体实施方案中，压制包衣中树胶的百分比越高，活性物质的延迟释放或“时滞”越长。
在某些具体实施方案中，压制包衣中树胶的百分比对应于与pH无关的活性物质的延迟释放。例如，在某些优选的具体实施方案中，当压制包衣含有少于约25％的树胶，优选为含有约5至约15％的树胶时，延迟释放比含有多于约25％树胶(如30、40、或50％树胶)的压制包衣更与pH无关。
在某些优选的具体实施方案中，压制包衣还含有药物学可接受的赋形剂，例如糖类，如单糖、二糖或多羟基醇，和/或任意前述物质的混合物，或微晶纤维素或淀粉。适宜的这种赋形剂的实例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉、它们的混合物等。在某些具体实施方案中，可溶性药物赋形剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或它们的混合物优选地包含于用于所述压制包衣的材料中。在某些优选的具体实施方案中，在其用作本发明内部芯体上的压制包衣前，将该树胶与药物学可接受的赋形剂一同湿法制粒。该压制包衣可以含有如高至约95重量％的药物学可接受的赋形剂。
在某些具体实施方案中，压制包衣中含有的树胶的数量为整个片剂的约1重量％至约90重量％，优选为约6.5重量％至约83重量％。
在某些具体实施方案中，可不使用湿法制粒步骤而将压制(延迟释放)包衣的各成分进行干混合。如果所述混合物不经湿法制粒步骤而进行生产，且最终混合物将被压制包衣于预成型的片芯上，则优选所有或部分药物学可接受的赋形剂应给予足够的可压性以提供药物学可接受的产品。根据本发明制备的特定赋形剂系统的性质及特性可部分地取决于如同多糖及杂多糖成分各自的特征，就聚合物溶解性、玻璃化转变温度等而言，以及取决于不同的同多糖及杂多糖之间以及同多糖及杂多糖与惰性糖成分之间在改变溶出液-赋形剂相互作用中的协同作用。
在本发明的某些其中压制包衣含有杂多糖、同多糖或两种都有的具体实施方案中，如我们先前的涉及在持续释放基质中使用这些材料的专利中所记载的释放调节剂(release-modifying agent)也可用于压制包衣。公开于美国专利No.5,455,046；5,512,297；5,554,387；5,667,801；5,846,563；5,773,025；6,048,548；5,662,933；5,958,456；5,472,711；5,670,168；及6,039,980的这种释放调节剂及预先生产的赋形剂可用于本发明的压制包衣。
因此，例如，该释放调节剂可含有可电离的凝胶强度增高剂。任选地与本发明组合使用的可电离的凝胶强度增高剂可为单价或多价的金属离子。优选的盐为无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐等。适宜的可电离的凝胶强度增高剂的具体实例包含硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钙、硫酸镁及氟化钠。也可以应用多价金属阳离子。但是，优选的可电离的凝胶强度增高剂为二价的。特别优选的盐为硫酸钙及氯化钠。本发明的可电离的凝胶强度增高剂以一定量加入，使得由于胶凝剂(如杂多糖和同多糖树胶)的交联而可有效得到期望的增加的凝胶强度。在可供选择的具体实施方案中，该可电离的凝胶强度增高剂以延迟释放赋形剂重量的约1至约20％及最终剂型重量的约0.5至约16％的量包含于所述延迟释放赋形剂中。在某些具体实施方案中，包含可电离的凝胶强度增高剂不仅延迟活性成分的释放，还可提供活性物质的持续释放。
在本发明的某些具体实施方案中，包覆于芯体上的(延迟释放)压制包衣包含约1至约90重量％的含有杂多糖树胶及同多糖树胶的胶凝剂、约0至约20重量％的可电离的凝胶强度增高剂、约10至约95重量％的药物学可接受的赋形剂。在其它具体实施方案中，压制包衣材料包含约5至约75％的胶凝剂(树胶)、约0至约15％的可电离的凝胶强度增高剂、约30至约95％的药物学可接受的赋形剂(如惰性稀释剂)。在其它具体实施方案中，压制包衣材料包含约7.5至约50％的胶凝剂、约0至约10％的可电离的凝胶强度增高剂、约30至约95％的药物学可接受的赋形剂。
可用于本发明的表面活性剂通常包括药物学可接受的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性(两亲性/双亲性)表面活性剂及非离子表面活性剂。适宜的药物学可接受的阴离子表面活性剂包括例如单价烷基羧酸盐、酰基乳酸盐、烷基醚羧酸盐、N-酰基肌氨酸盐、多价烷基碳酸盐、N-酰基谷氨酸盐、脂肪酸-多肽缩合物、硫酸酯、烷基硫酸盐(包括十二烷基硫酸钠(SLS))、乙氧基化的烷基硫酸盐、酯连接的磺酸盐(包括丁二酸二辛基磺酸钠或二辛基硫化琥珀酸钠(DSS))、α-烯烃磺酸盐及磷酸化的乙氧基化的醇。
适宜的药物学可接受的阳离子表面活性剂包括例如单烷基季铵盐、二烷基季铵化合物、酰胺胺及胺化酰亚胺。
适宜的药物学可接受的两性(两亲性/双亲性)表面活性剂包括例如N-取代的烷基酰胺、N-烷基甜菜碱、磺基甜菜碱及N-烷基β-氨基丙酸盐。
其它适于与本发明组合使用的表面活性剂包括酯或醚形式的聚乙二醇。实例包含聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的氢化蓖麻油或源自蓖麻油的聚乙氧基化的脂肪酸或源自氢化蓖麻油的聚乙氧基化的脂肪酸。可应用的可商购的表面活性剂的商品名为Cremophor、Myrj、Polyoxyl 40stearate、Emerest 2675、Lipal 395及PEG 3350。
其它的由于其改变溶出速率的特殊能力而可以适当的量加入的药物学可接受的释放调节剂包含例如硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂醇、氢化棉籽油、氯化纳及如下所述的某些崩解剂。
所使用的释放调节剂的量取决于所需的释放特征及药物的性质。对于本发明的延迟释放制剂而言，使用的释放调节剂的水平可以为组合物总重量的约0.1至约25％，优选为约0.5至约10％。
在本发明的某些其它具体实施方案中，压制包衣中包含pH调节剂。该pH调节剂可以最终剂型重量的约1％至约10％的量存在于压制包衣中。在优选的具体实施方案中，该pH调节剂为如柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、马来酸、戊二酸或乳酸的有机酸。
在某些优选的具体实施方案中，药物的释放发生于含水环境流体(如包围该剂型的水或胃肠液等)扩散通过该剂型的压制包衣导致芯体的水合以及药物的溶解、且该药物然后进入包围芯体的流体中时。
在某些优选的具体实施方案中，药物的延迟释放(时滞)由压制包衣厚度的增加(时滞增加)或压制包衣厚度的减少(时滞减少)而改变。延迟释放还可通过下述方法改变，例如通过改变包含于延迟释放压制包衣中的树胶、选择树胶的特定组合、通过在压制包衣中包含或不含药物学可接受的赋形剂如糖类(包括多糖)或糖类(或多糖)的组合、通过改变或将额外的物质添加至压制包衣中导致压制包衣来进一步延迟水(或胃肠液)通过压制包衣(如基质)向内部芯体的扩散(从而允许内部芯体的水合)。另外，用于施加压制包衣的压缩力可用于改变活性成分的释放速率。同样，可通过将额外的粒状赋形剂加入到压制包衣中以改变释放。这些成分可包括例如微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可通过(i)在芯体与压制包衣之间；(ii)在压制包衣上；或(iii)在芯体和压制包衣之间并在压制包衣上施加另一包衣以进一步改变药物的延迟释放。这种包衣可包含例如亲水性聚合物(如羟丙基甲基纤维素)和/或疏水性聚合物(如丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、烷基纤维素如乙基纤维素等)。在这种情况下，药物从剂型中的释放不仅当液体通过压制包衣扩散时才发生；该段中所述的额外的包衣的溶蚀也可延迟药物的释放。
(含有或不含任选的上述释放调节剂的)本发明的溶出速率还可以通过在压制包衣中并入疏水性材料以减缓树胶的水合而不影响亲水性基质而加以调节。在本发明的可供选择的具体实施方案中通过在芯体压制包衣之前用疏水性材料的溶液或分散体将所述延迟释放赋形剂制粒来实现该目的。该疏水性聚合物可选自烷基纤维素如乙基纤维素、其它疏水性纤维素材料、衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、丙烯酸及甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米蛋白、蜡、紫胶、氢化植物油、以及本领域技术人员所知的其它药物学可接受的疏水性材料。该疏水性材料的溶剂可以为含水或有机溶剂或它们的混合物。并入延迟释放赋形剂中的疏水性材料的量为可有效降低树胶的水合而不破坏在暴露于环境流体时形成的疏水性基质的量。在本发明的某些优选的具体实施方案中，该疏水性材料以约1至约20重量％的量包含于压制包衣中。
该压制包衣还可以含有适量的例如如下文所述且在制药领域常规应用的润滑剂、粘合剂、制粒助剂、稀释剂、着色剂、食用香料及助流剂。
在其中将包含于压制包衣中的材料经预先制造的优选的实施方案中，树胶胶凝剂(如黄原胶及刺槐豆胶的混合物)与药用赋形剂的组合——不管是否含有释放调节剂——提供了其中配方设计师仅需要通过压制包衣将材料施于芯体上以得到所需的延迟释放剂型的即用型(ready-to-use)压制包衣产品。该压制包衣可以包含树胶与水溶性赋形剂如可压性蔗糖、乳糖、葡萄糖等的物理混合物，但优选使用简单的(plain)药物学可接受的赋形剂(即结晶的)蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇等，以形成用于压制包衣的延迟释放赋形剂。颗粒形式具有某些优势，包括可以使流动性及可压性最佳化。
优选地按照任意附聚技术制备用于压制包衣中的树胶和任选的药用赋形剂以得到可接受的赋形剂产品。在湿法制粒技术中，期望量的亲水性材料(如杂多糖树胶和/或同多糖树胶)与惰性稀释剂一起混合然后加入润湿剂如水、丙二醇、甘油、乙醇等以制备湿料。接着将湿料干燥。然后将干料用常规的装置研成颗粒。之后，该赋形剂产品即时可用。
(优选地)预先生产的延迟释放赋形剂优选为自由流动的并直接可压。因此，该赋形剂可被直接压制至治疗活性药物的预成型内芯上以形成包衣的片剂。将其量足以在预成型芯体上形成均一的包衣的延迟释放包衣混合物于常规产品规模的压片机中在通常的压片力即约2000-1600lbs/sq in.制成片剂。但是，混合物不应被压制成当暴露至胃液中时难以水合的程度。
本发明的粒状延迟释放赋形剂的平均粒径为约50微米至约400微米并优选为约185微米至约265微米。对粒径并无苛刻要求，重要参数为颗粒的平均粒径必须允许生成可在药物活性片芯上形成包衣的直接可压的赋形剂。本发明的颗粒化的预期振实密度及松密度通常介于约0.3至约0.8g/ml之间，平均密度为约0.5至约0.7g/ml。
本发明的压制包衣优选在一系列不同的粒径分布上具有一致的堆积特性(packing characteristics)，并可在加入润滑剂后使用直接压片施加于预成型芯体上。
除(任选地)用于片芯中之外，在某些具体实施方案中，优选在将所述混合物压制包衣到芯体上之前将一种或更多种药物学可接受的润滑剂加入到(优选为预先附聚的)压制包衣材料中。用于本发明的芯体及压制包衣的合适的润滑剂的实例包括例如但不限于滑石、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁等。优选地，在将所述混合物压制于预成型的芯体上之前将有效量的任意的通常可接受的药用润滑剂包括钙皂或镁皂优选地加入到各成分的混合物中。尤其优选的润滑剂为硬脂酰富马酸钠，NF，商品名为Pruv，JRS PharmaLP销售。
在某些具体实施方案中，本发明进一步涉及生产本发明的延迟释放固体口服剂型(如片剂)的方法。在某些优选的具体实施方案中，制备本发明的延迟释放口服固体剂型的步骤包括：
内部芯体制剂的制备：
1、(A)将活性成分(如药物)与任选的赋形剂一起进行湿法制粒，接着进行必需的干燥及研磨以得到颗粒；或
(B)使用必需的几何稀释将活性成分与任选的赋形剂一起干混合以得到颗粒；
2、任选地，向步骤1中制备的材料中加入额外的颗粒形式的赋形剂并适当混合；
3、优选地，向步骤1或2中制备的粉末混合物中加入润滑剂；
4、以适当的压力使用步骤3中制备的粉末混合物压制芯体；
5、任选地，将功能性薄膜衣包覆于步骤4中制备的片芯上；延迟释放(压制)包衣的制备可以如下完成如：
6、(A)将树胶(如杂多糖树胶及同多糖树胶)与任选的赋形剂一起湿法制粒以形成延迟释放材料(附聚的颗粒)，然后干燥所述延迟释放材料；或
(B)将树胶与任选的赋形剂一起干混合以得到延迟释放材料(颗粒)；
7、优选地，研磨步骤6中制备的延迟释放材料；
8、优选地，向步骤6或7中制备的延迟释放材料中加入润滑剂；内部芯体的包衣；
9、将步骤6-8中制备的延迟释放材料压制包衣于步骤1-5中制备的片芯上；
10、任选地，将最终的剂型包薄膜衣(如果需要)。
在某些具体实施方案中，当使用下文所述的例如Dry-Cota Press时，步骤4&10可被合并至一个单元操作中。如果该良该压片机以加入芯体片剂进料系统，则可使用Dry-Cota Press为该片芯包覆功能性包衣。
Manesty Dry-Cota压片机由两个并排的相互连接的压片机组成，其中芯体在一个压片机上制备然后机械输送到另一个压片机进行压制包衣。各个“压片机”具有独立的粉末进料装置以使芯体混合物加载于一台机器上、而包衣混合物加载于另一台机器上。机械传输臂在机器间旋转以从一台压片机移除芯体并将它们转移到包衣压片机上。可用的其它或更现代化的压片机(如Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C，Killian RUD，Fette PT 4090)具有包衣混合物以及预制芯体双重进料系统。该构造更为灵活，芯体在压片包衣之前可用包衣锅包覆功能性或装饰性包衣。另外，这允许通过循环已经压制包衣的片剂以实现多重压制包衣层。两种类型的压片机都具有在包衣内使片剂垂直及径向位于中心的装置。普通技术人员理解可使用其它压片机以提供本发明的最终剂型。
尽管压制包衣通常包围整个芯体，但在本发明的某些具体实施方案中，压制包衣基本包围、但并非完全包围片芯。在这种情况下，药物从片芯的释放将首先出现于没有包覆压制包衣的内部芯体部分。在本发明的其它具体实施方案中，压制包衣并非以相同的厚度包覆整个内部芯体，因此生成该压制剂型的药物释放早于(和迟于)其它区域的区域。这可以例如通过使即将包覆压制包衣的芯体不在压片机中心而实现。
在某些具体实施方案中，由芯体的压制包衣形成的片剂的硬度为约4至约25kP，优选为约5至约15kP，最优选为约8至9kP。在某些优选的具体实施方案中，圆形压制包衣片的直径可高达5/8英寸或更大，囊片形压制包衣片的直径可高达3/4英寸或更大。根据本发明制备的(非压制)包衣的平均流速为约25至约40g/秒。
在本发明的某些具体实施方案中，该压制包衣片然后可以进一步用肠溶性(enteric)包衣材料或疏水性材料包覆保护衣(overcoat)。适合的肠溶性聚合物的实例包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、紫胶、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、及任意上述物质的混合物。适宜的可商购的肠溶性材料的实例可以商品名EudragitL30D55购得。
在其它具体实施方案中，除上述肠溶性包衣或疏水性包衣外或代替上述肠溶性包衣或疏水性包衣，该剂型可包覆有亲水性包衣。可用于这种亲水性包衣的适宜的材料的实例为羟丙基甲基纤维素(如可自Colorcon，West Point，Pennsylvania购买的Opadry)。
在其它具体实施方案中，任选的肠溶性和/或疏水性和/或亲水性包衣可以有选择地或额外地作为芯体和压制包衣之间的中间层而包覆。
该任选的肠溶性和/或疏水性和/或亲水性包衣可以任何本领域技术人员所知的药物学可接受的方式包覆。例如，在一个具体实施方案中，通过流化床或在包衣锅中包覆该包衣。例如，包覆有包衣的片剂可以在包衣锅中例如在60-70℃干燥约3-4小时。疏水性聚合物或肠溶衣的溶剂可以为有机溶剂、含水溶剂或有机溶剂和含水溶剂的混合物。有机溶剂可以为例如含水或不含水的异丙醇、乙醇等。
在本发明的其它具体实施方案中，支持平台(support platform)包覆于本发明所生产的片剂中。适合的支持平台为本领域技术人员所熟知。合适的支持平台的实例记载于例如美国专利No.4,839,177，在此并入作为参考。在该专利中，支持平台部分包覆片剂，并由不溶于含水液体的聚合物材料构成。例如该支持平台可被设计为在治疗活性药物的转运期间保持它的不可渗透特性。该支持平台可以如下方式包覆于片剂，例如通过压制包衣于片剂表面部分区域、通过将包含所述支持平台的聚合材料喷雾包衣于片剂表面的全部或部分区域、或通过将片剂浸入聚合材料溶液中。
若通过压制施加，该支持平台的厚度可为约2mm，若通过喷雾包衣或浸入包衣施加则厚度可为约10μ。通常，在本发明的其中疏水性聚合物或肠溶性包衣在所述延迟释放包衣之上包覆于所述片剂的具体实施方案中，片剂包衣使重量增加约1至约20％，在某些具体实施方案中优选为约5％至约10％。
可用于本发明的疏水性包衣及支持平台的材料包括丙烯酸衍生物(例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸及它们的共聚物)、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素)、聚乙烯醇等。
如上所述，芯体和/或压制包衣还可含有适量的例如制药领域常用的润滑剂、粘合剂、制粒助剂、稀释剂、着色剂、食用香料及助流剂。
可用于本发明的适宜的粘合剂的实例包括例如但不限于聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、纤维素胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、明胶、淀粉及预胶化淀粉。
可用于本发明的适宜的助流剂的实例包括滑石、二氧化硅及玉米淀粉。
在本发明的某些具体实施方案中，片芯包括额外剂量的药物(或治疗有效剂量的不同药物)，其包含于(任选的)疏水性或肠溶性包衣中、或包含于包覆于(不包括疏水性或肠溶性包衣的)片芯的外表面的(任选的)保护包衣中、或作为额外的包衣层包覆于含有压制包衣以及——如果可行——疏水性包衣和/或肠溶性包衣材料的底层包衣(base coating)的表面上。在当制剂首先暴露于胃液中时药物的负荷剂量需要提供活性物质的治疗有效的血液水平的情况下，这可能是理想的。包含在包衣层中的药物负荷剂量可以为例如包含在制剂中的药物总量的约10％至约40％。
适于并入本发明的药物的实例包括：
-抗组胺剂(如马来酸阿扎他定、马来酸溴苯那敏、卡比沙明马来酸盐、马来酸氯苯那敏、右旋氯苯那敏马来酸盐、盐酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、盐酸甲地嗪、异丙嗪、酒石酸阿利马嗪、柠檬酸曲吡那敏、盐酸曲吡那敏及盐酸曲普利啶)；
-抗生素(如青霉素V钾、氯唑西林钠、双氯西林钠、红霉素、新霉素、萘夫西林钠、苯唑西林钠、卡茚西林钠、盐酸土霉素、盐酸四环素、磷酸克林霉素、盐酸克林霉素、棕榈酸盐酸克林霉素、盐酸林可霉素、新生霉素钠、呋喃妥英钠、盐酸甲硝唑)；
-抗结核剂(如异烟肼)；
-胆碱能药(如安贝氯铵、bethanecol chloride、溴新斯的明、溴吡斯的明)；
-抗蕈毒碱药(antimuscarinics)(如甲溴辛托品、克利溴铵、盐酸双环胺、格隆溴铵(glycopyrrolate)、甲硫己环铵(hexocycliummethylsulfate)、甲溴后马托品、硫酸莨菪碱、溴甲胺太林、氢溴酸东莨菪碱、奥芬溴铵、溴丙胺太林、曲地氯铵(tridihexethyl chloride))；
-拟交感神经药(如甲磺酸比托特罗、麻黄碱、盐酸麻黄碱、硫酸麻黄碱、硫酸奥西那林、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱、盐酸利托君、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林)；
-交感神经阻滞药(如盐酸酚苄明)；各种自主神经药物(miscellaneous autonomic drugs)(如烟碱)；
-铁制剂(如葡糖酸亚铁、硫酸亚铁)；
-止血剂(如氨基己酸)；
-强心剂(如盐酸醋丁洛尔、磷酸丙吡胺、醋酸氟卡尼、盐酸普鲁卡因胺、盐酸普萘洛尔、葡萄糖酸奎尼丁、马来酸噻吗洛尔、盐酸妥卡尼、盐酸维拉帕米)；
-抗高血压药物(如卡托普利、盐酸可乐定、盐酸肼屈嗪、盐酸美卡拉明、酒石酸美托洛尔)；血管扩张剂(如盐酸罂粟碱)；
-非甾体抗炎药(如水杨酸盐/酯、水杨酸胆碱、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、水杨酸镁、甲氯酚酸钠(meclofenamate sodium)、萘普生钠、托美丁钠)；
-阿片激动剂(如盐酸可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、酒石酸右吗拉胺、氢可酮酒石酸氢盐、盐酸氢吗啡酮、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、硫酸吗啡、醋酸吗啡、乳酸吗啡、吗啡袂康酸盐、硝酸吗啡、吗啡磷酸二氢盐、酒石酸吗啡、戊酸吗啡、氢溴酸吗啡、盐酸吗啡、盐酸右丙氧芬)；
-抗惊厥药(如苯巴比妥钠、苯妥英钠、三甲双酮、乙琥胺、2-丙基戊酸纳)；
-安定药(如马来酸乙酰奋乃静、盐酸氯丙嗪、盐酸氟奋乃静、乙二磺酸丙氯拉嗪、盐酸异丙嗪、盐酸硫利哒嗪、盐酸三氟甲哌丙嗪、柠檬酸锂、盐酸吗茚酮、thiothixine hydrochloride)；
-化疗药(如多柔比星、顺铂、氟尿苷、甲氨喋呤、它们的混合物等)；
-降脂药(如吉非贝齐、氯贝丁酯、HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他丁、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)；
-H2-拮抗剂(如甲眯替丁、法莫替丁、尼扎替丁、盐酸雷尼替丁，等)；
-抗凝剂及抗血小板剂(如华法林、cipyridamole、噻氯匹定等)；
-支气管扩张剂(如沙丁胺醇、异丙肾上腺素、奥西那林、特普他林等)；
-兴奋剂(如benzamphetamine hydrochloride、盐酸右旋安非他命、硫酸右旋安非他命、磷酸右旋安非他命、盐酸安非拉酮、盐酸芬氟拉明、盐酸甲基苯丙胺、盐酸哌甲酯、酒石酸苯甲曲秦、盐酸芬美曲秦、柠檬酸咖啡因)；
-巴比妥类(如amylobarbital、仲丁比妥钠、司可巴比妥钠)；
-镇静剂(如盐酸羟嗪、methprylon)；除痰剂(如碘化钾)；
-止吐剂(如benzaquinamide hydrochloride、metoclopropamidehydrochloride、盐酸曲美苄胺)；
-胃肠道药物(如盐酸雷尼替丁)；重金属拮抗剂(如青霉胺、盐酸青霉胺)；
-抗甲状腺剂(如甲巯咪唑)；
-生殖泌尿道平滑肌松弛剂(如盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁)；
-维生素(如盐酸硫胺、抗坏血酸)；
-未分类药物(如盐酸金刚烷胺、秋水仙碱、依替膦酸钠、亚叶酸钙、亚甲蓝、氯化钾、氯解磷定、choroquine、氯碘羟喹、disodohydroxyquin)；
-甾体化合物类，尤其是糖皮质激素类(如泼尼松龙、磷酸泼尼松龙、氢化泼尼松偏磺基苯甲酸钠(prednisolone metasulpho-benzoatesodium)、泼尼松龙磷酸钠、二丙酸氯地米松、戊酸倍氯米松、泊尼松、可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、倍他米松、地塞米松、曲安西龙)。
-缓解腹泻的活性化合物
-缓解便秘的活性化合物
-缓解痉挛及改进运动性的活性化合物，如薄荷油及其它驱风精油。
-除去多余胆汁酸的化合物，如考来烯胺。
某些特别优选的药物为那些治疗肠部慢性病尤其是克隆氏病及溃疡性结肠炎的药物。这些药物可以包含某些止泻药如地芬诺酯、咯派丁胺、可待因等；抗生素如甲硝唑、氨苄西林、磺胺药物、头孢菌素、四环素、环丙沙星等，免疫调节剂如azatiorprine及6-巯基-嘌呤；氨基水杨酸类如5-氨基水杨酸(5-ASA)、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、马沙拉秦及巴柳氮；免疫抑制剂如甲氨喋呤及环孢霉素；及抗肿瘤坏死因子如因福利美(infliximab)。
特别优选的为糖皮质激素(也被称作皮质甾类)，尤其用于治疗应激性肠疾病(IBD)、溃疡性结肠炎或克隆氏病。其包括氢化可的松、beclamethasone、倍他米松、可的松、地塞米松、氟尼缩松、甲泼尼松(methylprednisone)、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、阿氯米松、安西奈德、氯倍他索、clocortilone、地奈德、去羟米松、双氟拉松、氟轻松、氟米龙、氟氢缩松、哈西奈德、甲羟松、莫米松、布地奈德、氟替卡松、以及它们的盐等。
尤其适用于本发明剂型中的其它药物包括刺激轻泻剂(如多库酯钠、番泻叶浓缩物、比沙可啶、酒石酸氢钾等)。包含在组合物中的活性药物的量将根据药物相对于所要治疗的症状的活性而发生改变。
也可使用上述药物的任意组合。
药物可为其基本形式或药物学可接受的盐或可使用复合物。以上所列的可能的治疗类型以及特定药物仅为有代表性的，而绝非对本发明范围的限制。
在某些具体实施方案中，用于本发明的药物还可包括多肽、蛋白质及它们的衍生物。这些药物的实例包括胰岛素、降钙素、血管紧张肽、加压素、去氨加压素、LH-RH(黄体生成素释放激素)、生长抑素、胰高血糖素、催产素、胃泌素、环孢素、生长调节素、胰泌素、h-ANP(人心房钠尿肽)、ACTH(促肾上腺皮质激素)、MSH(黑素细胞刺激激素)、β-内啡肽、胞壁酰二肽、脑啡肽、神经加压素、铃蟾肽、VIP(血管活性肠多肽)、CCK-8(胆囊收缩素-8)、PTH(甲状旁腺激素)、CGRP(降钙素基因相关肽)、TRH(促甲状腺释放激素)、endocerine、hGH(人生长激素)、细胞因子(如白细胞介素、干扰素、集落刺激因子及肿瘤坏疽因子)以及它们的衍生物。
在某些具体实施方案中，用于本发明的药物为诊断剂如x-射线造影剂(如硫酸钡、泛影钠(diatrizoate sodium)、其它含碘的造影剂)、超声造影剂(如含有空气的微滴)、核磁共振成像的造影或增强剂、X线断层摄影剂或正电子发射剂等。
在某些具体实施方案中，药物直接传递到结肠中提高了药物在结肠中吸收的量以及直接暴露于结肠细胞的药物的量。在某些具体实施方案中，药物直接传递或靶向于结肠还可减少药物的全身分布，从而减少了不良的及潜在地有害的副作用。此外，药物直接传递到结肠也可以减少所需的治疗有效剂量。例如，在某些具体实施方案中，药物如甾体类药物可能在大肠比在胃肠道的其它部分更有效地吸收。
本发明的制剂可用于治疗本领域技术人员已知的(或所获知的)可受益于这些治疗的任意病症。药物靶向于结肠提供了局部治疗大肠疾病的能力，从而避免了药物的全身作用或药物透结肠给药的不便和疼痛。在某些具体实施方案中，结肠药物传递系统允许局部及直接治疗结肠疾病如溃疡性结肠炎、克隆氏病或结肠癌，因此优选地减少了药物的剂量并最小化了不良的或有害的副作用。
在其中活性物质为低剂量活性物质(如以约0.01mg至约40mg的(单元)剂量给药的药物)的情况下，在某些优选的具体实施方案中，总片重为约220mg至约900mg，芯体重量优选为约50mg至约170mg。优选地，芯体为总片重的约5至约23％，最优选为约18至约20％。在其中活性物质为低剂量活性物质的具体实施方案中，包衣优选为约150mg至约850mg。优选地，包衣为片剂总重的约75至94％，最优选为约78至80％。优选地，在其中活性物质(active dose)为低剂量活性物质的情况下，芯体与(在压制包衣中的)树胶的比例为约1∶0.37至约1∶5，优选为约1∶0.37至约1∶1.12，最优选为约1∶0.75。在其中活性物质为低剂量活性物质的情况下，芯体与压制包衣材料(所有成分)的比例优选为约1∶2至约1∶9，且在某些具体实施方案中更优选为约1∶4。
在其中活性物质为相对高剂量活性物质(如以约41mg至约300mg的(单元)剂量给药的药物)的情况下，芯体与(在压制包衣中的)树胶的比例为约1∶0.3至约1∶3，优选为约1∶0.6至约1∶1.5。在某些具体实施方案中，优选在其中活性物质为高剂量活性物质的情况下，芯体与压制包衣材料(所有成分)的比例为约1∶1至约1∶5，优选为约1∶2至约1∶3。在其中活性物质为相对高剂量活性物质的情况下，总片重优选为约500mg至约1500mg；更优选为约750mg至约1000mg。
在所附的实施例中，通常在旋转式压片机上手工将包衣组合物压制包衣于含有活性物质的芯体上。在该过程中，大约一半的外芯体材料首先加入到冲模中。内芯体片剂通常位于粉末层上的中央处并覆盖有另一半的外部包衣粉末。但是，本领域技术人员将明白，可通过自动压片机实施该压制包衣以达到商品化。在用任意压片机进行压制包衣之前，优选地将0.75％Pruv(硬脂酰富马酸钠，NF)或其它适宜的润滑剂加入到压制包衣材料中。在某些其中包衣含有(be indicateby)树胶如50％黄原胶(XG)的某些实施例中，包衣含有用葡萄糖稀释的50％的黄原胶；在含有树胶如50％刺槐豆胶(LBG)的某些实施例中，包衣含有用葡萄糖稀释的50％的刺槐豆胶等。
具体实施方式
下列实施例阐述本发明的各方面。但无论如何它们都不应理解为对权利要求的限定。
实施例1
使用如下表1中所列出的配方制备用于本发明压制包衣的延迟释放材料：
          表1
  成分   百分比
 1、黄原胶2、刺槐豆胶3、甘露醇4、水*   34.592.5适量(20-40)
*在处理期间除去
该延迟释放材料的制备方法如下：
方法：
1、将所需量的黄原胶、刺槐豆胶及甘露醇在高速的混合机/制粒机中干混合3分钟。
2、将水加入到干混合的混合物并另外制粒3分钟。
3、然后将颗粒在流化床干燥机中干燥至LOD(干燥失重)小于约10重量％(例如4-7％LOD)。
实施例2
使用如下表2中所列出的配方制备用于本发明压制包衣的延迟释放材料：
          表2
  成分   百分比
 1、黄原胶2、刺槐豆胶3、甘露醇4、水*   6985适量(20-40)
*在处理期间除去
方法：
采用与实施例1相同的方法制备实施例2的用于本发明压制包衣的延迟释放材料。
实施例3
使用如下表3中所列出的配方制备用于本发明压制包衣的延迟释放材料：
          表3
  成分   百分比
 1、黄原胶2、刺槐豆胶3、甘露醇4、水*   203050适量(20-40)
*在处理期间除去
方法：
用与实施例1相同的方法制备实施例3的用于本发明压制包衣的延迟释放材料。
实施例4
使用如表4所示成分制备泼尼松芯体组合物：
                     表4
 成分   百分比   量(mg/片)
 1、泼尼松，USP2、Prosolv*90M3.Syloid**4、滑石5、氧化钐***6、聚乙二醇33507、十二烷基硫酸钠8、交联羧甲纤维素钠****9、Explotab*****10、硬脂酰富马酸钠   11.767.00.53.89.4N/AN/A1.95.60.2   7.542.90.32.46.0N/AN/A1.23.60.1
 总重   64.0
*Prosolv为(JRS Pharma)市售的扩张的微晶纤维素。
**Syloid为市售胶体二氧化硅。
***氧化钐包含于芯体中以完成闪烁照相数据分析。应理解该实施例的配方涵盖不含氧化钐的芯体。
****交联羧甲纤维素钠为崩解剂。
*****羟基乙酸淀粉钠为(JRS Pharma)市售的Explotab。
实施例4的芯体组合物使用下列方法制备。
方法：
1、将(1)、(2)、(3)及(5)配至V-搅拌器中并混合10分钟。
2、将(8)及(9)配至V-搅拌器中并混合5分钟。
3、将(4)配至V-搅拌器中并混合5分钟。
4、(如果可行)将(6)和/或(7)配至V-搅拌器中并混合5分钟。
5、将(10)配至V-搅拌器中并混合5分钟。
6、使用3/16″S.C.圆形斜缘模具压片。
实施例5
使用如表5中所示的成分制备含有PEG(聚乙二醇)的泼尼松芯体组合物：
                    表5
 成分   百分比   量(mg/片)
 1、泼尼松，USP2、Prosolv90M3、Syloid4、滑石5、氧化钐6、聚乙二醇33507、十二烷基硫酸钠8、交联羧甲纤维素钠9、Explotab10、硬脂酰富马酸钠   11.738.90.53.79.428.1N/A1.95.60.2   7.524.90.32.46.018.0N/A1.23.60.1
 总重   64.0
方法：
使用与制备实施例4的芯体组合物相同的方法制备实施例5的芯体组合物。
实施例6
使用如表6中所示的成分制备含有SLS(十二烷基硫酸钠)和PEG(聚乙二醇)的泼尼松芯体组合物：
                表6
 成分   百分比  量(mg/片)
 1、泼尼松，USP2、Prosolv 90M3、Syloid4、滑石5、氧化钐6、聚乙二醇33507、十二烷基硫酸钠8、交联羧甲纤维素钠9、Explotab10、硬脂酰富马酸钠   11.745.50.53.79.418.72.81.95.60.2   7.529.10.32.46.012.01.81.23.60.1
 总重   64.0
方法：
使用与制备实施例4的芯体组合物相同的方法制备实施例6的芯体组合物。
实施例7-9
在实施例7-9中，制备具有实施例5的芯体配方及如下表7所示包衣的泼尼松片：
                                        表7
  成分       实施例7        实施例8        实施例9
  ％   mg/片   ％   mg/片   ％   mg/片
  1、实施例5的芯体2、实施例1的延迟释放材料3、实施例2的延迟释放材料4、实施例3的延迟释放材料5、硬脂酰富马酸钠   20.479.0N/AN/A0.6   64.0248.0N/AN/A2.0   20.4N/A79.0N/A0.6   64.0N/A248.0N/A2.0   20.4N/AN/A79.00.6   64.0N/AN/A248.02.0
  片重(mg)硬度(Kp)   314.012.0   314.012.0   314.012.0
方法：
1、将适量的实施例1、2、或3(在上述表7中的第2、3、或4)的延迟释放材料及硬脂酰富马酸钠(5)配至V-搅拌器中并混合5分钟。
2、为压片机安装5/16″S.C.圆形斜缘模具。
3、将大约125mg的延迟释放混合物配至5/16″冲模(下层)并用抹刀将混合物刮平滑。
4、将内芯体(1)置于底层之上的冲模中央。
5、将大约125mg的合适的延迟释放混合物配至5/16″冲模(上层)并用抹刀将混合物刮平滑。
6、将下层、内芯体及上层压制成片。
使用USP装置III、在250mL溶液(pH 1.5)、每分钟15次浸没(dpm)的条件下对实施例7-9的片剂进行测试得到如表8中所列出的结果：
                    表8
  时间(小时)   实施例7   实施例8   实施例9
  0.0   0.0   0.0   0.0
  2.0   96.9   0.0   0.0
  3.0   98.3   0.0   0.0
  4.0   98.6   51.7   0.0
  5.0   98.7   69.3   0.0
  6.0   98.7   97.3   0.0
  7.0   98.7   97.8   0.0
  8.0   98.7   97.8   0.8
  12.0   98.7   97.8   15.4
实施例7的制剂(含7.5％的树胶)的释放明显快于实施例8的制剂(含15.0％的树胶)及实施例9的制剂(含50.0％的树胶)。随着压制包衣中树胶含量的增加，时滞相应增加。
实施例10-12
在实施例10-12中，制备含有如下表9所列出的芯体组合物和包衣的泼尼松片：
                                        表9
  成分       实施例10        实施例11       实施例12
  ％   mg/片   ％   mg/片   ％   mg/片
  1、实施例4的芯体2、实施例5的芯体3、实施例6的芯体4、实施例2的延迟释放材料5、硬脂酰富马酸钠   20.4N/AN/A79.00.6   64.0N/AN/A248.02.0   N/A20.4N/A79.00.6   N/A64.0N/A248.02.0   N/AN/A20.479.00.6   N/AN/A64.0248.02.0
  片重(mg)硬度(Kp)   314.08.0   314.08.0   314.08.0
方法：
1、将实施例2的延迟释放材料(4)及硬脂酰富马酸钠(5)配至V-搅拌器中并混合5分钟。
2、为压片机安装5/16″S.C.圆形斜缘模具。
3、将大约125mg的延迟释放混合物配至5/16″冲模(下层)并用抹刀将混合物刮平滑。
4、将内芯体(1)或(2)或(3)置于底层之上的冲模中央。
5、将大约125mg的延迟释放混合物配至5/16″冲模(上层)并用抹刀将混合物刮平滑。
6、将下层、内芯体及上层压制成片。
使用USP装置III、在250mL溶液、pH1.5、每分钟15次浸没(dpm)的条件下对实施例10-12的片剂进行测试得到如表10中所列的结果：
                   表10
  时间(小时)   实施例10   实施例11   实施例12
  0.0   0.0   0.0   0.0
  3.0   0.0   0.0   0.0
  4.0   15.4   35.8   27.8
  5.0   66.4   81.8   73.6
  6.0   93.8   96.8   104.1
  7.0   102.8   97.1   104.1
  8.0   103.0   97.1   104.1
在芯体中含有表面活性剂的实施例11和实施例12的制剂稍快于在芯体中不含表面活性剂的实施例10的参比制剂。表面活性剂的加入稍微增加了溶出性能。
实施例13
            表面活性剂(分散剂)的影响
聚乙二醇3350(PEG3350)/十二烷基硫酸钠(SLS)生物分析
在实施例13中，使用根据本发明制备的制剂进行生物试验。该试验为由五个大约持续36小时的试验阶段组成的交叉设计试验。试验阶段1-4由最少72h的给药间隔分开，试验阶段5在先前试验阶段之后至少14天才进行给药。年龄为18-65、对甾体类药物没有副反应史、患有胃肠道疾病或实施除阑尾切除术外的胃肠道手术的健康男性志愿者参与该生物试验。在服药后最高间隔24小时时采集闪烁照相图片及血样，用药动学数据比较制剂的转运及崩解时间。十名受试者完成了试验。
研究设计如下：
1、受试者数目：10
2、给药方案如下：
方案A＝实施例10的制剂(7.5mg泼尼松)
在标准早饭后2小时大约上午9:00给药。
方案B＝实施例11的制剂(7.5mg泼尼松)
在标准早饭后的2小时大约上午9:00给药。
方案C＝实施例12的制剂(7.5mg泼尼松)
在标准早饭后的2小时大约上午9:00给药。
方案D＝速释7.5mg泼尼松片USP
在标准早饭后的2小时大约上午9:00给药。
方案E＝实施例11的制剂(7.5mg泼尼松)
在标准晚餐后2小时大约上午10:30给药。
3、所观测的参数如下：
a.闪烁照相数据分析：用以记录片剂从胃到肠的移动。对闪烁照相数据进行分析以得到：胃排空时间、通过小肠的时间、到达回盲肠连接处(ICJ)的时间、于ICJ停留的时间、片芯开始崩解和完全崩解的解剖学位置及时间。
b.药动学数据分析：对药动学数据进行分析以得到Cmax、Tmax、Tlag、AUC0-24、AUC0-∞、λz及t1/2。
闪烁结果如下：
实施例10的制剂完全崩解的时间迟于实施例11及实施例12的制剂。实施例10制剂的大多数片剂在结肠中崩解，而实施例11及12制剂的大多数片剂在小肠中崩解。下表11中列出方案A、B及C的片剂崩解(服药后小时)，表12中列出方案A、B及C的片剂崩解位置。
                    表11片剂崩解(服药后小时)
  崩解   方案A(实施例10，am)   方案B(CDS11，am)   方案C(实施例12，am)
  开始崩解完全崩解   4.91±1.446.05±3.31   3.34±0.893.71±0.94   3.10±0.693.28±0.71
                                表12片剂崩解位置
          胃肠道区域以及在各区域中释放的受试者的数目
 S   PSB   MSB   DSB   ICJ   AC   HF   TC   SF
  方案A(实施例10，am)开始崩解完全崩解 -- -- 1- 23 -- 11 42 23 -1
  方案B(实施例11，am)开始崩解完全崩解 -- -- 2- 56 1- 24 -- -- --
  方案C(实施例12，am)开始崩解完全崩解 -- -- -- 65 22 12 -- -- 11
S-胃，PSB-小肠近端，MSB-小肠中段，DSB-小肠远端，ICJ-回盲肠连接处，AC-升结肠，HF-结肠右曲，TC-横结肠，SF-脾曲
由生物试验中方案A、B、C、D及E得到的药动学结果(平均值)如下表13中所示：
                                        表13
  参数   方案A(实施例10，am)   方案B(实施例11，am)   方案C(实施例12，am)   方案D(IR片，am)   方案E(实施例11，pm)
  Cmax(ng/ml)   48.82±50.09   123.16±64.38   109.14±50.00   197.32±30.95   174.53±16.55
  Tmax(小时)   6.00   4.50   4.75   1.00   3.50
  Tlag(小时)   3.75   3.00   3.50   0.50   3.00
  AUC0-24(ng.h/ml)   293±309   619±367   563±305   858±148   883±154
  AUC0-∞(ng.h/ml)   575±327   959±294   708±392   1005±39   923±156
  T1/2(小时)   3.37±0.60   3.17±0.14   3.40±0.72   3.39±0.01   3.58±0.89
与方案B和C相比，方案A的片剂的完全崩解的延迟反映为方案A比方案B及C的Tmax值稍高而Cmax值稍低。与方案B及C相比，方案A的泼尼松龙的AUC0-24值较低。与IR片的泼尼松龙的Cmax及AUC0-24值相比，方案B低约33％、方案C低约39％。在夜间给药的实施例11的制剂的Cmax及AUC0-24值大约比那些在早上给药的实施例11的制剂高1.4倍。
分散剂(如表面活性剂)的加入使Cmax及AUC明显升高。
夜间给药使Cmax及AUC值升高而波动(variability)减小。这些数值与IR产品比与方案A、B、C更相似。
结论：
对于在早上给药的延迟释放传递系统来说，实施例10的制剂完全崩解的时间稍迟于实施例11及12的制剂。实施例11及12的制剂在崩解比实施例10的制剂发生在胃肠道中更高的位置。在大部分受试者中，实施例10的制剂的崩解发生在结肠，而实施例11及12的制剂的崩解发生在小肠。三种系统的药动学参数反映了这些崩解上的差异，实施例11及12的制剂的泼尼松龙的吸收速率和程度高于实施例10的制剂，而实施例10的Tmax及Tlag迟于实施例11及12出现。与速释片剂组合物相比，延迟释放传递系统的吸收速率及程度较低。实施例11在夜间给药引起比早上给药实施例11更高的泼尼松龙吸收速率及程度。
实施例14
制备具有如表14中所示的成分的布地奈德芯体组合物。布地奈德为一种已用于处理如微溃疡性结肠炎(micro-ulcerative colitis)、克隆氏病等的结肠疾病的甾体抗炎药。
            表14
 成分   百分比   量(mg/片)
 1、布地奈德2、Prosolv 903、Explotab4、Na CMC5、Pruv*   14.0678.285.621.880.16   9.050.13.61.20.1
 总计   100.00   64.0
*硬脂酰富马酸钠，商品名为Pruv，JRS Pharma LP.有售。
方法：
1、将原料过30目筛
2、将成分1、2加入到V-搅拌器中并混合10分钟
3、将成分3和4加入到V-搅拌器中并混合5分钟
4、将成分5加入到V-搅拌器中并混合5分钟
5、使用3/16″S.C.圆形斜缘凹冲(0.1875″直径)压制9mg片剂。
实施例15-17
在实施例15-17中，制备用具有实施例14的芯体组合物以及如表15所包衣的布地奈德片：
                                    表15
  成分   实施例15(7.5％树胶包衣)   实施例16(15％树胶包衣)   实施例17(50％树胶包衣)
  ％   mg/片   ％   mg/片   ％   mg/片
  1、实施例14的芯体   20   64   20   64   20   64
  2、实施例1的延迟释放材料   80   250
  3、实施例2的延迟释放材料   80   250
  4、实施例3的延迟释放材料   80   250
  片重(mg)   314   314   314
  硬度(Kp)   10-12   10-12   7-12
方法：
1、配制适量的实施例1、2、或3(在上述表15中的2、3、或4)的延迟释放材料。
2、为压片机安装5/16″S.C.圆形斜缘凹冲(0.3125″直径)。
3、将大约125mg的延迟释放混合物配至冲模(下层)并用抹刀将混合物刮平滑。
4、将内芯体(实施例14)置于底层之上的冲模中央。
5、前移(advance)压片机以将底层降低至内芯体位于中央的冲孔中。
6、将大约125mg的适宜的延迟释放混合物配至冲模(上层)并用抹刀将混合刮平滑。
7、将下层、内芯体及上层压制成片。
使用USP装置III将pH每2小时从1.5变化至5.5至7.5对实施例15(7.5％树胶包衣)及16(15％树胶包衣)的片剂进行试验，以模拟片剂通过消化道的行程。实施例17(50％树胶包衣)也使用USP装置III进行试验，但是pH在5.5维持4小时而不是2小时，这是因为其具有较高的树胶比例并因此释放时间更长。以250mL溶液、每分钟15次浸没(dpm)进行试验得到如表16中所示的结果。
下表16中所示为布地奈德随时间从不同的制剂中释放的百分比：
                        表16
  时间(小时)   实施例15(7.5％树胶包衣)   实施例16(15％树胶包衣)   实施例17(50％树胶包衣)
  0.0   0.0   0.0   0.0
  1.0   91.2
  2.0   92.9   0.0   0.0
  4.0   93.6   0.0
  6.0   93.9   0.0   0.0
  8.0   94.1   45.3
  10.0   82.2
  12.0   95.8
  14.0   13.0
  18.0   55.6
  22.0   89.4
  26.0   92.4
使用USP装置III、维持pH于1.5、并采用与先前测试的剂型相同的取样时间测定实施例15(7.5％树胶包衣)、16(15％树胶包衣)及17(50％树胶包衣)的片剂以保证与先前的测试的相容性。以250mL溶液、每分钟15次浸没(dpm)进行试验得到如表17所示的结果。
表17中所示为在pH 1.5时布地奈德随时间从不同的制剂中释放的百分比：
                        表17
  时间(小时)   实施例15(7.5％树胶包衣)   实施例16(15％树胶包衣)   实施例17(50％树胶包衣)
  0.0   0.0   0.0   0.0
  1.0   47.6
  2.0   99.6   0.0   0.0
  4.0   101.4   91.4
  6.0   101.8   93.9   0.0
  8.0   102.1   94.2
  10.0   94.4
  12.0   94.5
  14.0   3.5
  18.0   75.7
  22.0   87.6
  26.0   92.8
在两种释放介质中，实施例15的制剂(7.5％树胶包衣)的释放明显快于实施例16的制剂(15％树胶包衣)及实施例17的制剂(50％树胶包衣)。随压制包衣中树胶含量的增加，时滞相应增加。该作用可用于调整时滞以允许药物释放主要发生于结肠中。
以上提供的实施例并非排他性的。本发明的许多其它变化对于本领域技术人员来说都是显而易见的，并被认为落入所附权利要求书的范围之中。

Claims (45)

1、一种延迟释放口服固体剂型，其包括：
含有治疗有效量的能够在结肠中吸收的药物以及药物学可接受的稀释剂的芯体；及
压制包衣于所述芯体表面上的延迟释放材料，所述延迟释放材料含有一种或多种天然或合成树胶；
所述剂型在使用USP装置III以250mL溶液(pH 1.5)于15dpm(每分钟浸泡次数)下进行体外溶出试验时直到开始后至少6小时之前基本不释放药物。
2、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其在使用USP装置III以250mL溶液(pH1.5)于15dpm下进行体外溶出试验时直到开始后至少8小时之前基本不释放药物。
3、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述芯体为压制芯体。
4、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述芯体还含有崩解剂。
5、如权利要求4的延迟释放口服固体剂型，其中所述芯体含有约5至20重量％的崩解剂。
6、如权利要求4的延迟释放口服固体剂型，其中所述崩解剂选自以下组中：淀粉、改性硅酸镁铝、交联聚维酮、纤维素、高岭土、微晶纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、以及它们的混合物。
7、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述的一种或多种天然或合成树胶在被压制包衣于所述芯体上之前与糖类材料附聚。
8、如权利要求7的延迟释放口服固体剂型，其中所述糖类选自以下组中：蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇、以及它们的混合物。
9、如权利要求7的延迟释放口服剂型，其中所述延迟释放材料包含约7.5至约50％的树胶及约30至约95％的糖类。
10、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述树胶包含黄原胶及刺槐豆胶的混合物。
11、如权利要求10的延迟释放口服剂型，其中黄原胶及刺槐豆胶的比例为约1∶3至约3∶1。
12、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述延迟释放材料进一步包含选自以下组中的可电离的凝胶强度增高剂：硫酸钙、氯化纳、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠、以及它们的混合物。
13、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述延迟释放材料进一步包含选自以下组中的表面活性剂：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性(两亲性/双亲性)表面活性剂及非离子表面活性剂。
14、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述延迟释放材料进一步包含疏水性材料。
15、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述稀释剂选自以下组中：蔗糖、葡萄糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉、以及它们的混合物。
16、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述芯体为速释芯体。
17、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中所述芯体进一步包含持续释放载体。
18、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中该药物选自以下组中：止泻药、抗生素、免疫调节剂、氨基水杨酸盐、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子物质、糖皮质激素(glucorticoid)、多肽、蛋白质、以及它们的衍生物、及它们的组合。
19、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中传递该药物以提供局部治疗效果。
20、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中传递该药物以提供全身治疗效果。
21、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中传递该药物以提供局部及全身治疗效果。
22、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中该药物为诊断剂。
23、如权利要求22的延迟释放口服固体剂型，其中该诊断剂为x-射线造影剂、超声造影剂、核磁共振显像的造影或增强剂、X射线断层摄影剂、正电子发射剂、或它们的组合。
24、如权利要求1的延迟释放口服固体剂型，其中在使用USP装置III、溶液在pH 5.5维持4小时、15dpm的条件下测定时所述压制包衣使得在所述给药后8小时时释放不多于约46重量％的药物。
25、一种延迟释放口服固体剂型，其包括：
含有治疗有效量的能够在结肠中吸收的药物以及药物学可接受的稀释剂的芯体；及
压制包衣于所述芯体表面上的延迟释放材料，所述延迟释放材料含有一种或多种天然或合成树胶；
其中在向人类口服给药之后，所述药物从该剂型中的释放至少发生于进入小肠之后。
26、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其在使用USP装置III以250mL溶液(pH 1.5)于15dpm(每分钟浸泡次数)下进行体外溶出试验时直到开始后至少6小时之前基本不释放药物。
27、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其在使用USP装置III以250mL溶液(pH 1.5)于15dpm下进行体外溶出试验时直到开始后至少8小时之前基本不释放药物。
28、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中该剂型直到到达结肠后才完全释放。
29、如权利要求25的延迟释放剂型，其在约3小时时释放0％的药物、在4小时后释放约0重量％至约40重量％的药物、在5小时后释放约30重量％至约90重量％的药物、并且在6小时后释放多于约60重量％的药物。
30、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中所述药物直到进入选自小肠远端、回盲肠连接处、升结肠、结肠右曲及横结肠后才开始从该剂型中释放。
31、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中在使用USP装置III以250mL pH 1.5的溶液于15dpm下测定时，所述剂型提供的体外自该剂型中溶出的速率为在3小时后释放0％的药物、在4小时后释放约10重量％至约40重量％的药物、在5小时后释放约60重量％至约90重量％的药物、在6小时后释放多于85重量％的药物。
32、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中所述剂型在口服给药后的平均Tmax为约2至约10小时。
33、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中所述剂型在口服给药后的平均Tmax为约2至约8小时。
34、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中至少75％的所述药物在结肠中释放。
35、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中至少90％的所述药物在结肠中释放。
36、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中初始释放发生于向人类口服给药之后约4.91±1.44小时，且完全释放发生于向人类给药之后约6.05±3.31小时。
37、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中初始释放发生于向人类口服给药之后约3.34±0.89小时，且完全释放发生于向人类给药之后约3.71±0.94小时。
38、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中初始释放发生于向人类口服给药之后约3.10±0.69小时，且完全释放发生于向人类给药之后约3.28±0.71小时。
39、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中在使用USP装置III、溶液在pH 5.5维持4小时、15dpm的条件下测定时所述压制包衣提供的体外自该剂型中溶出的速率为在所述给药后6小时时无大量的药物释放。
40、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中在使用USP装置III、溶液在pH 5.5维持4小时、15dpm的条件下测定时所述压制包衣提供的体外自该剂型中溶出的速率为在所述给药后4小时时无大量的药物释放。
41、如权利要求25的延迟释放口服固体剂型，其中在使用USP装置III、溶液在pH 5.5维持4小时、15dpm的条件下测定时所述压制包衣提供的体外自该剂型中溶出的速率为在所述给药8小时时释放不多于约46重量％的药物。
42、一种制备药物的延迟释放口服固体剂型的方法，其包括：
(a)制备含有治疗有效量的药物的芯体；
(b)占所述芯体重量的约5至约20％的崩解剂；
(c)制备含有一种或多种天然或合成树胶的延迟释放材料的颗粒；
(d)将所述颗粒压制包衣于所述芯体上。
43、如权利要求43的方法，其在步骤(d)之前进一步包括将所述药物、所述崩解剂及药物学可接受的惰性稀释剂制粒。
44、一种治疗克隆氏病和/或溃疡性结肠炎的方法，其包括向人类患者口服给药如权利要求1的延迟释放口服固体剂型。
45、一种治疗克隆氏病和/或溃疡性结肠炎的方法，其包括向人类患者口服给药如权利要求25的延迟释放口服固体剂型。
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