KR101787225B1 - 단백질성 서브코트를 갖는 장용 코팅된 다중 미립자 조성물 - Google Patents

단백질성 서브코트를 갖는 장용 코팅된 다중 미립자 조성물 Download PDF

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Abstract

다중 미립자 조성물이 1 이상의 테르펜계 활성 성분을 함유하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하고, 개별 코어를 싸며 그 각각의 장용 코팅으로부터 개별 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층을 갖는다. 코어가 실온 이상에서 장기간 동안 보관되거나 또는 가공 동안 가열되더라도, 연속적인 단백질성 서브코팅층이, 휘발성 테르펜계 활성 성분이 코어로부터 나가는 것을 방지한다. 상기 다중 미립자 조성물은 위장관 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

단백질성 서브코트를 갖는 장용 코팅된 다중 미립자 조성물{ENTERIC COATED MULTIPARTICULATE COMPOSITION WITH PROTEINACEOUS SUBCOAT}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 4월 23일 출원된 미국 가출원 제61/815,073호 및 2013년 9월 20일 출원된 미국 가출원 제61/880,294호의 우선권을 주장한다. 이들 우선권 출원은 그 전체를 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 장용 코팅된 다중 미립자 조성물에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 장용 코팅된 다중 미립자 조성물용 서브코팅에 관한 것이다.
테르펜은 종종 식물에 의해 자연 생성되는 유기 화합물의 큰 부류이며, 식물 유도 에센셜 오일의 방향성 아로마를 제공한다. 다수의 테르펜 및 이의 관련 에센셜 오일이 약학적으로 활성이 있는 것으로 널리 알려져 있다. 이로 인해, 사람들은 다수의 상이한 병을 치료하기 위해 테르펜을 투여하는 다양한 방식을 개발해 왔다.
예로서, 페퍼민트 오일은 과민성 장 증후군과 같은 위장관 문제의 해결에 널리 사용되는데, 왜냐하면 이것이 위장관 내 평활근이 수축하는 것을 억제하기 때문이다. 그러나, 불행하게도, 페퍼민트 오일이 위에서 방출될 경우, 이는 빠르게 흡수되어 위를 업셋(upset)시킬 수 있다. 이 문제를 해결하기 위해, 페퍼민트 오일이 방출되기 전에 장을 통과하도록 하는 경구 지연 방출형 페퍼민트 오일 제제가 개발되었다.
페퍼민트 오일을 장에 전달하는 일반적인 방법은 페퍼민트 오일을 갖는 중공 캡슐을 로딩하고, 캡슐을 장용 코팅으로 코팅하는 것이다. 장용 코팅은 캡슐이 위에서 용해되어 너무 빨리 페퍼민트 오일을 방출하는 것을 방지한다.
이들 단일 단위의 장용 코팅된 캡슐은 상당히 가변적인 위 배출 시간(60~570 분), 용량 급방출(dose dumping) 및 위 내 식품의 존재로 인한 캡슐의 수축된 유문으로부터의 배출 불가능을 비롯한 몇 가지 단점을 갖는다. 이들 문제는 테르펜계 활성 성분을 함유하는 다중 미립자 조성물의 개발에 의해 해결될 수 있다. 미국 특허 공개 제2012/0207842호 및 상응하는 WIPO 공개 WO 2012/109216에서, 본 발명자들은 고순도 L-멘톨을 함유하는 다중 미립자 제제를 기재하였다. 이들 제제 내 미립자의 일부는 L-멘톨을 함유하는 코어, 코어 상의 서브코팅 및 서브코팅된 코어 상의 장용 코팅을 포함한다. 바람직한 서브코팅은 히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스 또는 "HPMC"였다. 그 출원에 기재된 다중 미립자 제제는 본 발명자들이 원하고 일부 용도에 대해 잘 작용하는 방출 프로필을 제공하였지만, 모든 용도에 최적화되어 있지는 않다. 미국 특허 공개 제2012/0207842호 및 WIPO 공개 WO 2012/109216 모두를 그 전체를 참고로 인용한다.
테르펜이 매우 휘발성이 크므로, 테르펜계 활성 성분을 함유하는 다중 미립자 제제의 제조가 어려움을 본 발명자들은 발견하였다. 테르펜계 활성 성분을 함유하는 다중 미립자 코어를 실온보다 훨씬 높은 온도에서 장기간 동안 보관 또는 가열할 경우, 테르펜이 투과, 증발 또는 승화하여, 코어로부터 나간다. 이는 특히 승온에서 코어 상에 장용 코팅을 경화시키는 시점이 올 때, 코어의 가공을 매우 어렵게 한다. 본 발명자들의 L-멘톨 제제에 대해서는, 본 발명자들은 저온 가공 기술에 의존하였다.
개요
예의 연구를 통해, 코어와 장용 코팅 사이에 단백질성 서브코팅을 사용하면 코어 내 테르펜계 활성 성분이 승온에서 그리고 장기간 동안 투과, 증발 또는 승화되는 것이 방지됨을 본 발명자들은 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 높은 가공 온도에서 안정한 테르펜계 활성 성분을 함유하는 새로운 다중 미립자 조성물을 발명하였다.
본 발명의 원리를 구체화하는 다중 미립자 조성물은 1 이상의 테르펜계 활성 성분을 함유하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하며, 개별 코어를 싸고 그 각각의 장용 코팅으로부터 개별 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층을 갖는다.
일부 바람직한 테르펜계 활성 성분은 테르펜 함유 에센셜 오일, 예컨대 페퍼민트 오일 및 캐러웨이 오일, 및/또는 L-멘톨을 포함한다. 이들 성분은 단독으로 사용되거나 또는 서로 병용될 수 있다. 예컨대, 조성물은 하기를 포함할 수 있다: (i) 페퍼민트 오일 및 캐러웨이 오일의 혼합물 또는 (ii) 캐러웨이 오일에 용해된, 적어도 80% 순수한 L-멘톨 공급원으로부터의 L-멘톨.
바람직하게는, 장용 코팅된 코어는 구형이며, 직경이 3 mm 이하이지만, 반드시 그렇지는 않다.
다중 미립자 조성물의 특히 바람직한 예에서, 코어는 약 10 % w/w 내지 약 35% w/w의 1 이상의 테르펜계 활성 성분, 약 40% w/w 내지 약 75% w/w의 미정질 셀룰로오스, 및 약 2% w/w 내지 약 10% w/w의 메틸 셀룰로오스를 포함하고; 서브코팅은 장용 코팅된 코어의 약 3.5% w/w 내지 약 40 % w/w를 구성하며; 장용 코팅은 장용 코팅된 코어의 약 2% 내지 약 35% w/w를 구성한다.
단백질성 서브코팅은 코어에 부착된 연속적인 젤라틴, 카제인, 유장 단백질 또는 단리된 식물성 단백질 막을 포함할 수 있고, 및/또는 건조된 단백질성 겔일 수 있다. 코어를 싸는 연속적인 단백질성 서브코팅층은 1 이상의 테르펜계 활성 성분이 장용 코팅과 혼합되는 것을 방지하도록 적합화된다.
장용 코팅은 1 이상의 테르펜계 활성 성분의 표준 비점 또는 승화점보다 높은 유리 전이 온도를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 장용 코팅된 다중 미립자 조성물의 제조 방법이다. 일반적으로, 상기 방법은 1 이상의 약학적으로 활성인 테르펜계 활성 성분을 함유하는 코어를 액상 단백질성 재료로 코팅하는 단계, 코어 상의 액상 단백질성 재료를 건조시켜 서브코팅된 코어를 형성시키는 단계, 및 서브코팅된 코어 위에 장용 코팅을 도포하는 단계를 포함한다.
단백질성 서브코팅 재료는 젤라틴일 수 있고, 액상 단백질성 재료는 적어도 약 35%의 젤라틴을 함유하는 용액일 수 있다.
바람직한 코어의 코팅 기술은 코어에 액상 단백질성 재료를 분무하는 것이다.
코어는 1 이상의 약학적으로 활성인 테르펜 함유 물질을 물 및 약학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하여 습윤 덩어리를 형성시키고, 습윤 덩어리를 압출하고, 압출된 습윤 덩어리를 구형화하고, 결과로 나온 구형화된 단편을 건조시켜 제조할 수 있다.
상기 방법에서, 1 이상의 약학적으로 활성인 테르펜계 활성 성분은 테르펜 함유 에센셜 오일 및/또는 L-멘톨을 포함한다. 특히 바람직한 테르펜계 활성 성분은 페퍼민트 오일, 캐러웨이 오일, L-멘톨 또는 이의 조합에서 선택된다. 일례에서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 페퍼민트 오일 및/또는 L-멘톨을 포함한다. 다른 예에서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 페퍼민트 오일 및 캐러웨이 오일의 혼합물을 포함한다. 또 다른 예에서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨 및 캐러웨이 오일을 포함하며, L-멘톨은 적어도 80% 순수한 L-멘톨 공급원으로부터의 것이다.
서브코팅된 코어 위에 장용 코팅을 도포하는 단계는, 코어로부터 1 이상의 테르펜계 활성 성분을 방출시키지 않고, 적어도 장용 코팅의 유리 전이 온도로 장용 코팅된 코어를 가열하는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 바람직하게는 구형이며 직경이 3 mm 이하인 장용 코팅된 코어의 제조에 사용되지만, 반드시 그렇지는 않다.
본 발명의 또 다른 양태는 피험체에서의 위장관 질환의 치료 방법이다. 상기 방법은 1 이상의 테르펜계 활성 성분을 함유하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어, 및 코어를 싸며 장용 코팅으로부터 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층을 갖는 다중 미립자 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 다중 미립자 조성물은 본 개시에 기재된 특징 및 성분 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
바람직한 조성물의 투여 기술은 소화관내 투여를 포함한다. 필요할 경우, 다중 미립자 조성물을 투여 전에 산성 비히클과 블렌딩할 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 양태, 구체예 및 이점은 첨부 도면 및 바람직한 구체예의 상세한 설명을 검토함으로써 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 4 주 동안 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관된 본 발명의 구체예에 따른 다중 미립자 조성물에 대한 촉진된 안정성 분석의 결과를 나타내는 그래프이고;
도 2는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 본 발명의 구체예에 따른 다중 미립자 조성물을 보관한 후 상기 조성물에 대한 2 단계 용해 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
개요 및 바람직한 구체예의 상세한 설명에서는, 본 발명의 특정 특징(방법 단계 포함)에 대해 언급한다. 본 명세서에서 본 발명의 개시는 이러한 특정 특징의 모든 가능한 조합이 함께 명시적으로 개시되어 있지 않더라도, 이들 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 예컨대, 특정 특징이 본 발명의 특정 양태 또는 구체예의 문맥에 개시되어 있는 경우, 그 특징도, 본 발명의 다른 특정 양태 및 구체예와 조합하여 및/또는 본 발명의 다른 특정 양태 및 구체예의 문맥에서 그리고 본 발명에서 일반적으로, 가능한 정도로 사용될 수 있다.
용어 "포함하다"는 본 명세서에서 다른 성분, 단계 등이 임의로 존재함을 의미하기 위해 사용된다. 본 명세서에서 2 이상의 정의된 단계를 포함하는 방법에 대해 지칭시, 단계들은 임의의 순서로 또는 동시에 실시될 수 있으며(문맥이 그 가능성을 배제하는 경우 제외), 방법은 정의된 단계 중 임의의 것 전에, 정의된 단계 2개 사이에, 또는 정의된 단계 모두 후에 실시되는 1 이상의 단계를 포함할 수 있다(문맥이 그 가능성을 배제하는 경우 제외).
이 부분에서는, 본 발명을 이의 바람직한 구체예를 참고로 하여 더욱 완전히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 다수의 상이한 형태로 구체화될 수 있으며, 본 명세서에 기재된 구체예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 본 개시가 당업계의 숙련자에게 본 발명의 바람직한 구체예를 전달하도록, 이들 구체예가 제공된다.
본 발명의 다중 미립자 조성물 양태를 우선 설명한다. 다중 미립자 조성물은 장(십이지장, 소장 또는 결장)에 생물학적 활성 성분을 운반하도록 적합화되어 있으며, 바람직하게는 형상이 구형이고 이완 상태로 존재시 유문 괄약근에 맞도록 크기화된 복수의 미립자를 포함한다. 각각의 미립자의 직경은 바람직하게는 약 0.1 mm~약 3 mm, 또는 약 1 mm~약 2.5 mm, 또는 약 1.4 mm 미만 범위이다.
미립자는 바람직하게는 서브코팅 및 장용 코팅을 포함하는 몇 개의 코팅층으로 코팅된 구형 코어로 형성된다. 서브 코팅은 코어를 둘러싸며, 장용 코팅으로부터 코어를 물리적으로 분리한다. 서브코팅이 코어와 장용 코팅 사이에 위치하도록, 장용 코팅이 서브코팅 주위에 위치한다. 미립자는 또한 실런트 코팅, 피니쉬 코팅 또는 컬러 코팅과 같은 1 이상의 추가 코팅을 장용 코팅 상에 포함할 수 있다.
코어는 테르펜, 테르페노이드 및/또는 1 이상의 에센셜 오일과 같은 테르펜계 물질인 1차 활성 성분(들)을 함유한다. 코어는 또한 1 이상의 다른 테르펜, 테르페노이드 및/또는 에센셜 오일과 같은 2차 활성 성분을 함유할 수 있다. 2차 활성 성분으로서 사용될 수 있는 테르펜계 물질은 그 중에서도 캐러웨이 오일, 오렌지 오일, 진저 오일, 심황 오일, 커큐민(curcumin) 오일 및 회향유를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 테르펜계 활성 성분 중 하나는 적어도 80% 순수한 멘톨, 예컨대 액상, 고상 또는 결정질 L-멘톨인 L-멘톨 공급원으로부터의 L-멘톨이다. L-멘톨은 통상적으로 실온에서 결정질이며, 표준 압력에서의 융점이 약 42℃ 내지 45℃이며, 실온 약간 위에서 승화를 거칠 수 있다. 코어가 형성되는 동안, 80% 순수한 L-멘톨을 허용되는 부형제 및 물과 혼합하여 습윤 덩어리를 만들기 전에, 이를 캐러웨이 오일과 같은 에센셜 오일에 용해시켜 액상 혼합물을 형성시킬 수 있다.
용어 "고상 L-멘톨"은 이의 고체 형태에 있는, 바람직하게는 결정형에 있는 L-멘톨을 의미한다. 결정형에서, L-멘톨에는 실질적으로 원하지 않는 불순물이 없다. 항상 필요한 것은 아니지만, L-멘톨의 출발 재료는 나중에 다결정질 분말로 분쇄되는 시각적으로 인지할 수 있는 L-멘톨 결정으로 보이는 것이 바람직하다. L-멘톨을 미세화하면 더 많은 L-멘톨 표면적이 생겨서 L-멘톨의 수용해도를 개선시키므로, L-멘톨의 미세화가 종종 유리하다. 그러나, L-멘톨 분자를 분해하거나, L-멘톨을 용융시키거나, 또는 L-멘톨을 승화시키기에 충분하게 L-멘톨의 온도를 상승시키기 않고, L-멘톨을 미세화하는 것이 바람직하다. 미세화된 L-멘톨 결정의 제조에 적절한 기술은 제트 밀링을 수반한다.
페퍼민트 오일, 캐러웨이 오일, 오렌지 오일, 회향유 등과 같은 에센셜 오일은 실온에서 액체이다. 이는 보통 캡슐 내 액체로서 제제화되며, 캡슐 상에 장용 코팅을 갖는다. 본 발명자들은, 에센셜 오일을 셀룰로오스 충전제 및 결합제와 혼합하여 반죽 또는 습윤 덩어리를 만들 수 있지만, 이들 재료를 단순히 함께 혼합하여 제조된 반죽은 서브코팅 및 추가 가공을 위한 소정 강도를 갖는 코어를 생성하지 않음을 발견하였다. 본 발명자들은 물을 습윤 덩어리에 첨가하여, 후속 가공에 충분히 강고한 테르펜계 활성 성분(들)을 함유하는 코어를 제조하였다.
코어는 또한 테르펜계 활성 성분의 순도를 유지할 수 있는 1 이상의 산화 방지제를 포함할 수 있다. 이는 사용되는 테르펜계 활성 성분이 산화하여 원하지 않는 유도체를 형성할 수 있을 때 유용하다. 사용 가능한 산화 방지제의 예는 토코페롤(비타민 E), BHT(부틸화 히드록시 톨루엔), BHA(부틸화 히드록시 아니솔) 및 아스코르브산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
코어는 또한 예컨대 녹차 추출물, 알로에 베라를 비롯한 식물계 폴리페놀 화합물과 같은 비테르펜 활성 성분을 함유할 수 있다.
코어는 또한 위장관 질환의 치료를 위해 L-멘톨과 같은 특정 테르펜과 상승 작용적으로 거동하는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 이들 다른 성분은 프로톤 펌프 억제제, 항염증제 및 면역 억제 인자를 비롯하여 다양한 위장관 이슈를 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 약물을 포함한다. L-멘톨을 이들 다른 활성 성분과 합하면, L-멘톨이 장벽에의 침투를 강화시키므로, 이의 효능이 개선된다.
PPI의 예는 오메프라졸, 란소프라졸, 덱스란소프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 및 일라프라졸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. PPI를 포함시키면, 코어 내 L-멘톨이 캐러웨이 오일에 용해되므로 바람직하다.
항염증제 약물의 예는 5-아미노살리실레이트(5-ASA)를 비롯한 아미노살리실레이트를 포함한다. 5-ASA의 예는 설파살라진, 메살라민, 올살라진 및 발살라지드이다. 이는 위장관의 내층 수준에서 염증을 감소시켜 작용한다. 그러나, 이는 궤양성 대장염 또는 크론병과 관련된 통증 및 다른 증상을 해결하지 못 한다. 5-ASA는 흡수가 불량하다. 이는 방출되어, (크론병에 대해서는) 회장 또는 (궤양성 대장염에 대해서는) 결장에 국소 전달될 때 더욱 효과적이다. pH 6.8 내지 7.5 사이의 적절한 pH에서의 전달에 특이적인 장용 코트와 그리고 (코어 내) 아미노살리실레이트와 조합된 L-멘톨은 위장관 질환의 치료에 유용하다. 본 발명자들은 이 조합이 상기 질환을 앓는 환자의 요구를 해결하는 데에 상승 작용적일 것으로 기대한다. 이들 PPI 함유 제제에 적합한 장용 코팅은 AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D 또는 EUDRAGIT S-100을 포함한다.
면역 억제 인자의 예는 프레드니손 및 메틸프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드는 면역 반응을 비특이적으로 억제한다. 이들 약물은 상당한 단기 및 장기 부작용을 갖는다. 이는 최대 효능을 위해 (크론병에 대해서는) 회장 또는 (궤양성 대장염에 대해서는) 결장에 전달될 필요가 있다. pH 6.8 내지 7.5의 적절한 pH에서의 전달에 특이적인 장용 코팅과 함께, 코어 내에 제제화된 프레드니손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론과 L-멘톨의 조합이 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 위장관 질환의 치료에 유용하다. 이 상승 작용적 활성은 환자로 하여금 코르티코스테로이드 그 자체에 비해 L-멘톨과 조합된 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드를 수용하게 할 수 있다. L-멘톨의 독특한 활성이 복통, 경련 및 설사의 경감을 돕는다. 이들 면역 억제 인자 함유 제제에 적절한 장용 코팅은 AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D 또는 EUDRAGIT S-100을 포함한다.
코어는 또한 약학적으로 허용되는 충전제, 안정화제, 결합제, 계면 활성제, 가공 보조제 및/또는 붕해제를 포함할 수 있다. 단지 예로서, 이들 기능의 수행에 적절한 재료가 제공된다.
바람직한 충전제는 셀룰로오스 충전제 재료, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 2상 인산칼슘 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 충전제를 포함한다.
바람직한 결합제는 셀룰로오스 수용성 중합체, 예컨대 메틸 셀룰로오스, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 결합제를 포함한다.
L-멘톨과 같은 일부 테르펜계 활성 성분은 수용성이 높지 않으므로, 가용화제로서 계면 활성제를 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 바람직한 가용화제는 폴리소르베이트 80 및/또는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유리하게는, 폴리소르베이트 80을 사용시, 이는 또한 테르펜계 활성 성분이 혈장에 흡수되는 것을 향상시킬 수 있다.
적절한 가공 보조제는 가공 동안 코어 재료의 유동성을 개선시키기 위한 약학적으로 허용되는 가공 보조제를 포함한다. 바람직한 가공 보조제는 콜로이드 이산화규소, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아린 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 가공 보조제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈) 나트륨 전분 글리콜레이트 및/또는 다른 약학적으로 허용되는 가공 보조제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 붕해제의 바람직한 양은 장용 코팅된 코어의 약 0.05% w/w 내지 약 20% w/w이다.
다중 미립자 조성물의 특히 바람직한 구체예에서, 코어는 약 10% w/w 내지 약 35% w/w의 1 이상의 테르펜계 활성 성분; 약 25% w/w 내지 약 75% w/w의 충전제; 및 약 1.5% w/w 내지 약 10% w/w의 결합제를 포함한다. 여기서 % w/w는 장용 코팅된 다중 미립자의 총 중량에 대한 활성 성분 또는 부형제의 중량이다.
일단 코어가 형성되면, 서브코팅은 이의 외면을 따라 도포되어, 서브코팅 후 도포되는 장용 코팅과 코어 사이의 장벽을 형성하는 실질적으로 연속적인 박막을 형성한다. 본 발명의 가장 유리한 특징 중 하나는 서브코팅 재료로서 단백질성 재료를 사용한다는 것이다. 사용될 수 있는 단백질성 재료의 예는 카제인, 유장 단백질, 대두 단백질, 및 다양한 유형의 젤라틴(A형, B형 또는 젤라틴의 유도체) 또는 단백질 유사 구조를 갖는 단백질성 재료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 단백질을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 서브코팅의 형성에 사용되는 재료는 용매에 분산된 약 50% 이상의 단백질성 재료를 함유하는 용액이다. 용매는 바람직하게는 물이지만, 반드시 물은 아니다. 특히 바람직한 단백질성 재료는 A형 젤라틴이다.
단백질성 서브코팅은 바람직하게는 액체 형태로 코어에 도포하고, 이어서 코어 상에서 건조시킨다. 건조시, 서브코팅이 코어에 부착된다. 단백질성 서브코팅 재료의 액체 형태의 예는 용융물 및 겔을 포함한다. 건조시, 서브코팅이 코어 상에 연속적인 막을 형성하여, 코어와 장용 코팅 사이에 장벽을 제공한다.
본 발명자들이 테르펜계 활성 성분을 함유하는 다중 미립자 조성물을 개발하면서 발견한 문제 중 하나는, 테르펜이 종종 기존 서브코팅 재료에 침투하여, 온도가 상승시(25℃ 내지 50℃) 또는 조성물을 장기간 동안 보관시, 장용 코팅과 접촉된다는 것이다. 이는 장용 코팅의 유효성 및 코어 내 활성 성분의 양을 약간 감소시킨다. 단백질성 서브코팅을 사용함으로써, 본 발명자들은 이 문제를 실질적으로 해결하였다.
다중 미립자 조성물은 바람직하게는 장에 진입한 후 제어된 방출 프로필을 갖도록 적합화된다. 특정 위장관 질환을 치료하기 위해, 위 내 액체 환경을 자극하는 4 이하의 pH를 갖는 용액 중에서 2 시간의 기간에 걸쳐 조성물 중 총 활성 성분의 20% 초과가 방출되는 것을 회피하는 것이 매우 요망된다. 조성물이 존재하는 활성 성분의 20% 초과를 방출하면, 위 내 테르펜의 약리학적 작용으로 인해 역효과를 초래할 수 있다. 예컨대 페퍼민트 오일 및 L-멘톨에 대해, 이는 소화 불량, 미란성 식도염, 산 역류 또는 GERD(위식도 역류 질환)를 일으킬 수 있다.
비냉장차에 생성물을 싣고 이를 장기간 동안 보관할 수 있는 것이 종종 요망되므로, 본 발명자들은 1 일 내지 30 일 및 더 오래 동안 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관시 안정한 다중 미립자 조성물을 개발하기 위해 설계하였다. 단백질성 서브코팅의 사용으로 이 목적의 달성이 가능해졌다.
젤라틴은 통상적으로 정상 인체 온도인 약 37℃ 이하인 약 35℃에서 융융한다. 이러한 조건에서, 젤라틴 서브코팅을 포함하는 다중 미립자 조성물을 35℃ 이상에서 가열시, 서브코팅이 용융하여 코어로부터 활성 성분을 방출시킬 것이라고 예상할 수 있다. 그러나, 젤라틴으로 서브코팅된 다중 미립자 조성물은 35℃ 이상으로 가열되어도 코어로부터 테르펜계 활성 성분을 방출하지 않음을 본 발명자들은 관찰하였다. 이는 다양한 이점을 제공하는 특히 예상치 못한 결과이다.
단백질성 서브코팅은 단백질성 재료의 융점 이상으로 가열하여도 휘발성 테르펜 성분이 코어로부터 방출되는 것을 방지하기 때문에, 단백질성 서브코팅을 도포함으로써, 가공 동안 서브코팅된 코어의 가열을 회피할 필요가 없다. 이것이 유리한 하나의 상황은, 장용 코팅을 도포할 때이다. 장용 코팅 중합체는 종종 35℃ 이상의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다. 코어에 도포한 후, 장용 코팅된 미립자는 장용 코팅 중합체가 경화하여 코어의 최적 장 보호를 달성할 수 있도록, 바람직하게는 Tg 이상으로 가열된다. 따라서, 코어와 장용 코팅 사이에 단백질성 서브코팅을 사용하는 것은 코어로부터 테르펜계 활성 성분을 방출시키지 않고 최적의 장 보호를 달성 가능하게 한다.
다중 미립자 조성물의 특정한 바람직한 구체예에서, 젤라틴 함유 서브코팅 용액으로서 서브코팅을 코어에 도포한다. 용매는 젤라틴이 용해하는 임의의 용매, 예컨대 물일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 서브코팅 용액은 약 5%~약 30% w/w의 젤라틴 및 약 70%~약 95%의 용매를 포함한다. 서브코팅 용액이 코어 주위에서 건조될 때, 용매가 증발하여, 코어에 부착되는 젤라틴 박막을 남기고 코어와 장용 코팅 사이에 장벽을 형성한다.
놀랍게도, 본 발명자들의 실험에서, 에센셜 오일 및 물을 포함하는 코어를 약 15℃~약 25℃에서 건조시키는 것은 물이 유동상 건조에 의해 제거되므로 테르펜계 활성 성분의 상당한 손실을 일으키지 않았다.
장용 코팅을 서브코팅 위에 도포한다. 바람직한 구체예에서, 장용 코팅은 장용 코팅된 미립자의 약 2% w/w 내지 약 35% w/w이다. 바람직한 장용 코팅 재료는 메타크릴산계 재료, 예컨대 메타크릴산계 공중합체이다. 적절한 메타크릴산계 공중합체의 예는 EUDRAGIT® L30D-55(Evonik Rohm GmbH, 독일 소재) 또는 KOLLICOAT® MAE 30 DP(BASF SE, 독일 소재)를 포함한다. 이들 재료를 장용 코팅 용액을 형성하기 위한 가소화제와 같은 다른 재료와 합할 수 있다. 통상적인 구체예에서, 장용 코팅 용액은 약 5% w/w 내지 약 35% w/w의 물을 포함하고, 장용 코팅된 건조된 다중 미립자는 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 가소화제, 약 0.05% w/w 내지 약 5% w/w의 항부착제(anti-adherent), 및 약 2% w/w 내지 약 35% w/w의 메타크릴산 공중합체를 포함한다. 단지 예로서, 적절한 가소화제는 시트르산트리에틸이고, 적절한 항부착제는 PlasACRYL® T20(Emerson Resources, Inc., 미국 펜실베이니아주 노리스타운 소재)이다.
다중 미립자 조성물의 특히 바람직한 구체예에서, 다중 미립자 조성물 중 미립자는 하기를 포함한다: (a) 약 15 w/w 내지 약 35% w/w의 활성 성분(들), 약 40% w/w 내지 약 75% w/w의 미정질 셀룰로오스, 및 약 2% w/w 내지 약 10% w/w의 메틸 셀룰로오스를 포함하는 코어; (b) 코어 위의 젤라틴 막 서브코팅 ; 및 (c) 서브코팅된 코어 위의 장용 코팅. 젤라틴 막 서브코팅은 바람직하게는 장용 코팅된 미립자의 약 3.5% w/w 내지 약 35% w/w이다. 장용 코팅은 바람직하게는 장용 코팅된 미립자의 약 3.5% w/w 내지 약 35% w/w이다.
장용 코팅된 미립자를 피니쉬 코트로 코팅할 수 있다. 피니쉬 코트는 예컨대 다중 미립자가 가공, 보관 또는 소화관 공급을 위한 튜브를 통한 분배 동안 서로 붙게 하는 일부 장용 코팅 재료의 점액 부착 특성을 극복하기 위해 사용된다. 피니쉬 코트는 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, HPMC(히드록실 프로필 메틸 셀룰로오스), HPC(히드록실 프로필 셀룰로오스), CMC(카르복시 메틸 셀룰로오스), 또는 다른 약학적으로 허용되는 피니쉬 코팅 재료이다. 사용시, 피니쉬 코트는 바람직하게는 완성된 다중 미립자의 약 1%~10% w/w이다.
체내의 활성 성분 방출 프로필은 상이한 질환을 치료하기 위해 변할 수 있다. 예로서, L-멘톨 및 페퍼민트 오일은 과민성 장 증후군, 염증성 장 증후군 및 기능성 소화 불량과 같은 위장관 질환의 다혈증의 치료에 사용될 수 있지만, 각각의 질환을 치료하기 위해 위장 내 특정 지점에서 활성 성분을 방출하는 것이 최적이다.
과민성 장 증후군과 관련된 위장관 질환을 치료하기 위해서는, 다중 미립자 조성물을 위 및 결장으로 방출되는 L-멘톨 또는 페퍼민트 오일과 같은 활성 성분의 양을 최소화하도록 제제화하여, 이의 대부분이 소장에서 방출되게 한다. 바람직하게는, 활성 성분의 20% 이하가 위로 방출되고, 페퍼민트 오일의 20% 이하가 결장으로 방출된다. 또한, 활성 성분은 바람직하게는, 활성 성분을 소장에 국소적으로 전달하기 위해 다중 미립자가 유문 괄약근을 통과하여 소장으로 간 후, 약 4~약 8 시간에 걸쳐 점차 방출된다. 이 방출 프로필은 소화계를 안정화시키고 과민성 장 증후군과 같은 질환과 관련된 증상을 경감시킴으로써 위장관 질환을 치료한다.
(위-십이지장 질환으로 분류되는) 기능성 소화 불량과 같은 위장관 질환을 치료하기 위해, 활성 성분을 소장의 십이지장 부분에 국소적으로 전달하여 소화계를 안정화시키고 및/또는 기능성 소화 불량과 관련된 증상을 경감시키는 것을 돕기 위해, 다중 미립자가 약 0~약 2 시간에 걸쳐 위 및 유문을 통과한 후 테르펜계 활성 성분이 빠르게 방출되도록, 다중 미립자 조성물을 제제화한다. 바람직하게는, 활성 성분(들)의 20% 이하가 위에서 방출되고, 활성 성분(들)의 20% 이하가 (십이지장에 이어지는) 소장의 빈창자 및 돌창자 부분과 결장에서 방출된다.
위궤양 또는 크론병을 비롯한 염증성 장 질환과 같은 위장관 질환을 치료하기 위해서는, 활성 성분을 결장에 국소적으로 전달하여 염증 반응을 상쇄시키고 및/또는 염증성 장 질환과 관련된 증상을 경감시키기 위해, 약 4~약 6 시간에 걸쳐 다중 미립자가 위 및 소장을 통과한 후 테르펜계 활성 성분이 빠르게 방출되도록, 다중 미립자 조성물을 제제화한다. 바람직하게는, 활성 성분(들)의 30% 이하가 위 및 소장에서 방출되고, 다중 미립자가 결장의 pH에 도달한 후, 활성 성분(들)의 70% 초과가 처음 2 시간 내에 방출된다.
기능성 소화 불량을 치료를 위해 특별히 제조된 다중 미립자 조성물은 L-멘톨 또는 페퍼민트 오일 및 캐러웨이 오일의 조합을 포함한다. 이 구체예에서, 코어는 십이지장 내에서의 활성 성분의 신속한 방출을 촉진하기 위해 붕해제를 함유하도록 제제화된다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈) 및/또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 붕해제의 양은 바람직하게는 완성된 다중 미립자의 약 1% w/w 내지 20% w/w이다. 활성 성분(들)의 균일한 분포를 확보하기 위해, 코어의 형성 전에, L-멘톨 및/또는 페퍼민트 오일을 부형제와 혼합하기 전에 캐러웨이 오일에 용해시킨다.
유효량은 신체에서의 과정 또는 질병에 영향을 미치기에 충분한 양이다. L-멘톨을 함유하는 다중 미립자 조성물의 1 일 용량은 바람직하게는 1 일당 2 또는 3 용량으로 분할된, 약 10 mg 내지 약 400 mg의 L-멘톨이다. 각각의 제형은 캡슐당 5 mg 내지 140 mg의 L-멘톨, 더욱 바람직하게는 약 80-100 mg의 1-멘톨을 함유할 수 있다.
이 개시가 위장관 질환의 치료에 관해 지칭할 경우, 용어 "치료하다", "치료하기" 또는 단어 "치료하다"의 임의의 다른 변형은 위장관 질환의 예방 또는 관리를 포함함을 이해해야 한다.
페퍼민트 오일을 함유하는 다중 미립자 조성물의 1 일 용량은 1 일당 2 또는 3 용량으로 분할된, 약 20 mg 내지 약 1200 mg의 페퍼민트 오일이다. 각각의 제형은 10 mg 내지 140 mg의 페퍼민트 오일, 더욱 바람직하게는 약 90-110 mg의 페퍼민트 오일을 포함할 수 있다.
L-멘톨 및 캐러웨이 오일을 함유하는 다중 미립자 조성물의 1 일 용량은 1 일당 2 또는 3 용량으로 분할된, 약 15 mg 내지 약 700 mg의 페퍼민트 오일 + 15 mg 내지 500 mg의 캐러웨이 오일을 함유한다. 각각의 제형은 10 mg 내지 70 mg의 L-멘톨 + 5 mg 내지 50 mg의 캐러웨이 오일, 더욱 바람직하게는 약 40-50 mg의 L-멘톨 + 20-30 mg의 캐러웨이 오일을 함유한다.
다중 미립자 조성물의 용량을 위장관의 급성 염증의 치료가 필요시 산발적으로 투여할 수 있거나, 또는 과민성 장 증후군, 기능성 소화 불량, 위마비 또는 염증성 장 증후군과 같은 위장관 질환의 치료를 위한 장기 요법(regimen)의 일부로서 투여할 수 있다. 치료 피험체는 인간 또는 동물일 수 있다.
장용 코팅된 다중 미립자를 캡슐, 정제 또는 사세와 같은 적절한 약학적 또는 의학적 식품 제형으로 제조하거나, 또는 산성 식품 비히클과 혼합하여 영양관을 통해 직접 공급한다. 통상적인 제형은 약 400 mg의 미립자를 포함하지만, 소정 투여에 따라, 이 양은 조정될 수 있다. 산성 식품 비히클은 유자 쥬스 및 예컨대 사과 소스 및 사과 쥬스와 같은 식품을 포함한다.
다중 미립자 조성물은 바람직하게는 소화 후 수 시간에 걸쳐 피험체가 유효량의 테르펜계 활성 성분의 유효량을 수용하는 것을 보장하도록, 소화관내로, 예컨대 경구로 또는 영양관을 통해, 인간 또는 동물 피험체에게 투여하도록 제제화된다.
다중 미립자 조성물의 바람직한 제조 방법을 이제 설명한다. 코어는 통상적으로, 코어 재료를 습윤 덩어리에 습윤 과립화하는 단계, 습윤 덩어리를 압출하여 압출물을 형성시키는 단계, 압출물을 복수의 코어 단편으로 절단하는 단계, 및 코어 단편을 구형화하는 단계에 의해 제조된다. 구형화된 코어 단편을 그 다음 유동상 건조기와 같은 건조기에서 건조시켜 대부분의 물을 제거한다. 필요할 경우 건조된 구형화 코어를 그 다음 체질하여 상이한 크기의 코어를 분리한다.
그 다음 건조된 구형화 코어를 단백질성 서브코팅 재료로 코팅한다. 서브코팅 재료를 코어에 도포하는 한 가지 방식은 서브코팅 용액을 준비하고 서브코팅 용액을 코어에 분무하는 것이다. 이를 수행하기 위한 다양한 종래의 방법이 존재하지만, 바람직한 방법은 우스터(Wurster) 코팅 또는 유동상 코팅(탑 분무 또는 바텀 분무)이다. 이어서 서브코팅 용액을 코어 상에서 건조시켜 각각의 코어가 연속적인 단백질성 박막으로 코팅되게 한다. 필요할 경우, 서브코팅된 코어를 체질하여 이를 상이한 크기로 분리한다.
그 다음, 서브코팅된 코어에 장용 코팅을 도포한다. 장용 코팅을 도포하는 한 가지 방식은 이를 서브코팅된 코어에 분무하는 것이다. 이를 수행하기 위한 다양한 종래의 방법이 존재하지만, 바람직한 방법은 우스터 코팅 또는 유동상 코팅이다. 장용 코팅된 미립자를 이어서 건조시킨다. 장용 코팅 공정 동안, 코어를 바람직하게는 약 20℃~약 50℃의 환경에서 가열하여 이의 Tg 이상에서 장용 코팅 재료를 경화시킨다.
필요할 경우 피니쉬 코팅을 장용 코팅된 미립자 위에 도포할 수 있다. 피니쉬 코팅을 도포하는 한 가지 방식은 이를 장용 코팅된 코어에 분무하는 것이다. 이를 수행하기 위한 다양한 종래의 방법이 존재하지만, 바람직한 방법은 우스터 코팅 또는 유동상 코팅이다.
본 발명의 다른 방법 양태는 위장관 질환의 치료 방법이다. 이 방법은 코어와 장용 코팅 사이에 단백질성 서브코팅을 포함하는 다중 미립자 조성물을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 소화관 투여, 영양관을 통한 투여 및 음식 내 투여를 비롯한 사용 가능한 다양한 투여 수단이 있다.
다중 미립자 조성물은 그 중에서도 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 사세와 같은 종래의 경구 제형을 사용하여 소화관내 투여할 수 있다.
다중 미립자 조성물을 경구로 또는 튜브를 통해 투여하기 위한 다른 소화관내 투여 방식은 의학적 식품 제품으로서이다. 의학적 식품 제품에서는, 다중 미립자 조성물을 사과 쥬스 또는 활성 성분의 조기 방출을 방지하는 다른 산성 비히클과 같은 산성 식품 비히클과 블렌딩한다.
본 발명자들이 기재한 더욱 특정한 구체예의 다수는 페퍼민트 오일, L-멘톨 및/또는 캐러웨이 오일을 포함하지만, 당업계의 숙련자는, 단백질성 서브코팅의 사용이 다수의 다른 약학적으로 활성인 테르펜계 활성 성분에 일반적으로 적용 가능함을 이해할 것인데, 왜냐하면 이들 활성 성분은 동일한 어려움을 나타내기 때문에, 즉, 비휘발성이기 때문에, 열 안정성 다중 미립자 제형의 제조가 어렵다.
실시예
이 부분은 본 발명의 다중 미립자 조성물 및 방법 양태의 특정 실시예를 제공한다. 이들 실시예는 본 발명의 특정한 바람직한 양태 및 구체예를 예시하기 위해 제공되지만, 본 발명의 범위가 이들 실시예가 교시하는 것에 한정되지는 않는다.
실시예 1: 다중 미립자 조성물의 제조
AVICEL® PH 102(FMC Corp., 미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재)라는 명칭으로 상업적으로 입수 가능한 미정질 셀룰로오스 MCC, METHOCEL® A15LV(Dow Chemical Co., 미국 미시건주 미드랜드 소재)라는 명칭으로 상업적으로 입수 가능한 메틸셀룰로오스, 증류된 페퍼민트 오일, 및 USP 정제수를 사용하여 코어를 제조하였다.
33.25 kg의 MCC, 1.75 kg의 메틸 셀룰로오스 및 15 kg의 페퍼민트 오일을 물과 블렌딩하여 습윤 덩어리를 형성시켰다. 습윤 덩어리를 고전단 과립화기에서 과립화시켰다. 과립화된 습윤 덩어리를 그 다음 압출하고, 구형화하였다. 구형화된 입자를 이어서 유동상 건조기에서 건조시켜 비코팅된 코어를 형성시켰다. 건조 온도는 약 16℃였다.
비코팅된 코어를 37 kg의, 약 15% 산성 뼈 젤라틴 및 85% USP 물을 함유하는 서브코팅 조성물로 우스터 코팅하고, 건조시켰다.
서브코팅된 코어를 KOLLICOAT® MAE 30 DP, PlasACRYL® T20, 시트르산트리에틸 USP, 및 정제수 USP를 함유하는 20% w/w 장용 코팅 현탁액 31 kg으로 우스터 코팅하였다. KOLLICOAT® MAE 30 DP의 건조 고형분 중량은 대략 5.4 kg이었다. 시트르산트리에틸의 건조 고형분 중량은 대략 0.28 kg이었다. PlasACRYL® T20의 건조 고형분 중량은 대략 0.5 kg이었다. 장용 코팅된 코어를 그 다음 약 40℃에서 건조시켰다.
장용 코팅된 코어를 약 10% w/w의 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 및 90% 물 USP를 함유하는 피니쉬 코트 용액 24 kg으로 우스터 코팅하고, 약 40℃에서 건조시켰다.
실시예 2: 실시예 1의 다중 미립자 조성물의 안정성 시험
이어서 실시예 1에 기재된 다중 미립자 조성물에 대해, 장기간에 걸쳐 고온에서 보관시 페퍼민트 오일이 증발하여 코어에서 나가는 것을 젤라틴 서브코팅이 방지하는 것을 보장하는지를 시험하였다.
실험의 제1 세트에서, 본 발명자들은 다중 미립자 조성물을 담은 캡슐을 제조하고, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4 주 동안 이를 보관하였다. 각각의 주에, 본 발명자들은 캡슐의 선택에 따른 페퍼민트 오일의 양을 측정하였다. 도 1은 시간의 함수로서의 캡슐당 L-멘톨의 mg수의 그래프로서의 본 연구의 결과를 도시한다. 결과는, 캡슐 내 L-멘톨의 양이 4 주 기간 동안 약 34 mg에서 다소 일정하게 유지되었음을 보여준다. 이는, 젤라틴 서브코팅이 코어의 보존성(integrity)을 유지함을 증명한다.
실험의 제2 세트에서, 본 발명자들은 위장관 환경을 모의하고, 장용 코팅이 작용하고 페퍼민트 오일의 거의 대부분이 약 8.5 시간 내에 코어로부터 방출되는 것을 보장하기 위한 다중 미립자 조성물의 용해 프로필을 측정하였다. 이는, 샘플을 약 2 시간 동안 산성 매질(0.1 N HCl)에 넣고 이어서 나머지 시간 동안 중성 매질(pH = 6.8)에 넣은 종래의 2 단계 용해 연구였다.
이 실험의 결과는 시간 경과에 따른 L-멘톨의 mg 수로 보고된 페퍼민트 오일의 방출(%)로서 도 2에 도시되어 있다. 산성 매질 중에서 2 시간 후에, 시험한 샘플 각각은 약 10% 이하의 페퍼민트 오일만을 방출하였고, 이는 장용 코팅이 무손상이고 정상적으로 작용함을 시사한다. 중성 매질 중에서 다음 6.5 시간에 걸쳐, 페퍼민트 오일이 코어로부터 점차 방출되었다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 관련되는 업계에서 그리고 이의 출원시에 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 한다. 본 명세서에 기재된 기재된 것과 유사하거나 또는 등가인 다양한 방법 및 재료를 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 적절한 방법 및 재료가 설명되어 있다. 숙련자는 사용되고 기재된 방법 및 재료는 예이고 본 발명에 사용하기에 적절한 유일한 것들은 아닐 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서는 본 발명의 통상적인 바람직한 구체예를 개시하며, 특정 용어를 사용하지만, 그 용어는 설명적인 의미로만 사용되며 한정하려는 목적이 아니다. 본 발명을 약간 상세히 설명했지만, 상기 명세서 및 청구범위에 기재된 바의 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변화를 이룰 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (35)

1 이상의 테르펜계 활성 성분을 함유하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어를 포함하고, 개별 코어를 싸며 그 각각의 장용 코팅으로부터 개별 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층(subcoating layer)을 갖는 다중 미립자(multiparticulate) 조성물로서, 상기 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨, 페퍼민트 오일, 캐러웨이 오일, 오렌지 오일, 진저 오일, 심황 오일, 커큐민(curcumin) 오일, 회향유, 또는 그의 조합을 포함하고, 상기 단백질성 서브코팅층은 젤라틴, 카제인, 유장 단백질, 대두 단백질, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 프로톤 펌프 억제제를 더 포함하는 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 항염증제(anti-inflammatory)를 더 포함하는 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 면역 억제 인자(immune suppressor)를 더 포함하는 다중 미립자 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 페퍼민트 오일, L-멘톨, 또는 그의 조합을 포함하는 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨 및 캐러웨이 오일(caraway oil)을 포함하는 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨 및 페퍼민트 오일을 포함하는 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 페퍼민트 오일 및 캐러웨이 오일을 포함하는 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 테르펜계 활성 성분으로서 L-멘톨을 포함하고, 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate) 함유 녹차 추출물을 추가로 포함하는 것인 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 에센셜 오일에 용해된, 80% 이상 순수한 L-멘톨 공급원으로부터의 L-멘톨을 포함하는 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 구형이며, 직경이 0.1 mm ~ 3 mm인 다중 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 코어는 10 % w/w 내지 35% w/w의 1 이상의 테르펜계 활성 성분, 40% w/w 내지 75% w/w의 미정질 셀룰로오스, 및 2% w/w 내지 10% w/w의 메틸 셀룰로오스, 및 0.05% w/w 내지 20% w/w의 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하고; 서브코팅은 장용 코팅된 코어의 3.5% w/w 내지 25% w/w를 구성하며; 장용 코팅은 장용 코팅된 코어의 2% 내지 35% w/w를 구성하는 다중 미립자 조성물.
제13항에 있어서, 단백질성 서브코팅은 코어에 부착된 연속 젤라틴 막을 포함하는 다중 미립자 조성물.
제13항에 있어서, 단백질성 서브코팅은 건조된 단백질성 겔인 다중 미립자 조성물.
제13항에 있어서, 코어를 싸는 연속적인 단백질성 서브코팅층은 1 이상의 테르펜계 활성 성분이 장용 코팅과 혼합되는 것을 방지하는 다중 미립자 조성물.
제13항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 프로톤 펌프 억제제를 더 포함하는 다중 미립자 조성물.
제13항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 항염증제를 더 포함하는 다중 미립자 조성물.
제13항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 면역 억제 인자를 더 포함하는 다중 미립자 조성물.
제13항에 있어서, 장용 코팅은 1 이상의 테르펜계 활성 성분의 표준 비점 또는 승화점보다 높은 유리 전이 온도를 갖는 다중 미립자 조성물.
장용 코팅된 다중 미립자 조성물의 제조 방법으로서,
1 이상의 약학적으로 활성인 테르펜계 활성 성분을 함유하는 코어를 액상 단백질성 재료로 코팅하는 단계;
코어 상의 액상 단백질성 재료를 건조시켜 서브코팅된 코어를 형성시키는 단계; 및
서브코팅된 코어 위에 장용 코팅을 도포하는 단계
를 포함하는 방법으로서,
상기 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨, 페퍼민트 오일, 캐러웨이 오일, 오렌지 오일, 진저 오일, 심황 오일, 커큐민(curcumin) 오일, 회향유, 또는 그의 조합을 포함하고, 상기 단백질성 서브코팅층은 젤라틴, 카제인, 유장 단백질, 대두 단백질, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 단백질성 재료는 젤라틴을 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 액상 단백질성 재료는 35% 이상의 젤라틴을 함유하는 용액인 방법.
제21항에 있어서, 코어에 액상 단백질성 재료를 분무함으로써 코어를 코팅하는 방법.
제21항에 있어서, 1 이상의 약학적으로 활성인 테르펜 함유 물질을 물 및 약학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하여 습윤 덩어리(wet mass)를 형성시키고, 습윤 덩어리를 압출하고, 압출된 습윤 덩어리를 구형화(spheronization)하고, 결과로 나온 구형화된 단편을 건조시킴으로써 코어를 제조하는 방법.
제21항에 있어서, 1 이상의 약학적으로 활성인 테르펜계 활성 성분은 페퍼민트 오일, 캐러웨이 오일, L-멘톨 또는 이의 조합에서 선택되는 방법.
제21항에 있어서, 서브코팅된 코어 위에 장용 코팅을 도포하는 단계는, 코어로부터 1 이상의 테르펜계 활성 성분을 방출시키지 않고, 장용 코팅의 유리 전이 온도 이상으로 장용 코팅된 코어를 가열하는 것을 포함하는 방법.
삭제
제21항에 있어서, 테르펜계 활성 성분은 페퍼민트 오일, L-멘톨, 또는 그의 조합을 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨 및 캐러웨이 오일의 혼합물을 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨 및 캐러웨이 오일을 포함하며, L-멘톨은 80% 이상의 순수한 L-멘톨 공급원으로부터의 것인 방법.
제21항에 있어서, 장용 코팅된 코어는 구형이며, 직경이 0.1 mm ~ 3 mm인 방법.
인간을 제외한 피험체에서의 위장관 질환의 치료 방법으로서, 1 이상의 테르펜계 활성 성분을 함유하는 복수의 개별의 장용 코팅된 코어, 및 개별 코어를 싸며 그 각각의 장용 코팅으로부터 개별 코어를 분리하는 연속적인 단백질성 서브코팅층을 갖는 다중 미립자 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 1 이상의 테르펜계 활성 성분은 L-멘톨, 페퍼민트 오일, 캐러웨이 오일, 오렌지 오일, 진저 오일, 심황 오일, 커큐민(curcumin) 오일, 회향유, 또는 그의 조합을 포함하고, 상기 단백질성 서브코팅층은 젤라틴, 카제인, 유장 단백질, 대두 단백질, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 투여는 소화관내로 수행하는 방법.
제33항에 있어서, 투여 전에 다중 미립자 조성물을 산성 비히클과 블렌딩하는 방법.
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