ES2616701T3 - Composición de aceite de menta de liberación controlada multiparticulada con recubrimiento entérico y métodos relacionados - Google Patents

Composición de aceite de menta de liberación controlada multiparticulada con recubrimiento entérico y métodos relacionados Download PDF

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ES2616701T3 ES13883071.6T ES13883071T ES2616701T3 ES 2616701 T3 ES2616701 T3 ES 2616701T3 ES 13883071 T ES13883071 T ES 13883071T ES 2616701 T3 ES2616701 T3 ES 2616701T3
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Syed Shah
Daniel HASSAN
Fred Hassan
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Abstract

Una composición multiparticulada que comprende una pluralidad de núcleos individuales con recubrimiento entérico, incluyendo los núcleos una fase hidrófoba que contiene aceite de menta dispersado en un gel basado en celulosa microcristalina, y una fase hidrófila que contiene un hidrogel.

Description

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DESCRIPCION
Composicion de aceite de menta de liberacion controlada multiparticulada con recubrimiento enterico y metodos relacionados
Campo de la invencion
La invencion se refiere a composiciones multiparticuladas con recubrimiento enterico, y mas particularmente, a composiciones multiparticuladas con recubrimiento enterico que contienen aceite de menta.
Antecedentes
El aceite de menta se usa para abordar problemas gastrointestinales debido a que inhibe la contraccion del musculo liso del tracto gastrointestinal. Sin embargo, desafortunadamente, si el aceite de menta es liberado en el estomago, se absorbe rapidamente y puede causar malestar estomacal. Para superar este problema, otros han desarrollado formulaciones de aceite de menta con recubrimiento enterico que permiten que el aceite de menta llegue al intestino antes de ser liberado.
En las formulaciones convencionales de aceite de menta con recubrimiento enterico, el aceite de menta esta cargado en una capsula hueca que tiene un recubrimiento enterico. El recubrimiento enterico impide que la capsula se disuelva en el estomago, pero permite que la capsula se disuelva en el intestino y libere el aceite de menta.
Las capsulas de unidad individual de aceite de menta con recubrimiento enterico como estas tienen diversos inconvenientes. En primer lugar, la dosis de aceite de menta que realmente es absorbida en el intestino de la persona que toma la capsula es impredecible. Una de las razones de esto es que, cuando la capsula se disuelve, libera rapidamente todo el aceite de menta en la misma zona del intestino, lo que es problematico debido a que el aceite de menta no es muy soluble en agua. Otra de las razones de esto es que el alimento en el tracto gastrointestinal afecta a la cantidad de aceite de menta absorbida.
Un segundo inconveniente relacionado con las capsulas de unidad individual de aceite de menta con recubrimiento enterico es que el inicio de la accion del aceite de menta es poco fiable. El principal factor que retrasa el inicio de la accion es la cantidad de tiempo que invierte la capsula en el estomago, que varfa a lo largo de varias horas y depende de la cantidad de alimento que haya en el estomago. Con objeto de obtener un inicio de accion fiable, se deberfan tomar las capsulas con el estomago vacfo, pero debido a que muchos trastornos gastrointestinales se exacerban despues de una comida, a menudo las personas quieren tratar la exacerbacion inmediatamente. Consecuentemente, las capsulas de unidad individual con recubrimiento enterico no son ideales para el tratamiento de exacerbaciones gastrointestinales agudas que esten desencadenadas por la comida.
Un tercer inconveniente relacionado con las capsulas de unidad individual de aceite de menta con recubrimiento enterico es el hecho de que el aceite de menta es volatil. Si las capsulas son transportadas o almacenadas muy por encima de la temperatura ambiente durante periodos prolongados de tiempo, el aceite de menta puede evaporarse y atravesar la capsula.
Hemos asumido que estos problemas podrfan ser abordados mediante el desarrollo de composiciones multiparticuladas con recubrimiento enterico que contienen aceite de menta, pero hemos encontrado que es diffcil hacerlo debido a que el aceite de menta es muy volatil. Si los nucleos multiparticulados que contienen el aceite de menta se calientan o se almacenan durante periodos prolongados muy por encima de la temperatura ambiente, los componentes volatiles del aceite de menta dejan los nucleos y atraviesan el recubrimiento enterico. Esto hace diffcil el procesado de los nucleos, especialmente cuando se tarda tiempo en la curacion del recubrimiento enterico en los nucleos a temperatura elevadas.
En la publicacion de patente de EE.UU. 2012/0207842, describimos la elaboracion de composiciones multiparticuladas de L-mentol con recubrimiento enterico. Con objeto de impedir la sublimacion del L-mentol durante el procesado de los nucleos, recurrimos a tecnicas de procesado a baja temperatura. Las composiciones multiparticuladas de L-mentol descritas en esta solicitud proporcionan el perfil de liberacion que deseamos y funcionaron bien en algunas aplicaciones, pero no estaban optimizadas para todas las aplicaciones.
Hemos identificado una necesidad de una composicion de aceite de menta que evite los inconvenientes relacionados con las capsulas de unidad individual con recubrimiento enterico y que pueda ser elaborada mediante el uso de tecnicas de procesado convencionales a la temperatura ambiente.
Sumario
Una composicion multiparticulada que representa estos principios comprende una pluralidad de nucleos individuales con recubrimiento enterico que incluyen una fase hidrofoba que contiene aceite de menta dispersado en un gel basado en celulosa microcristalina y una fase hidrofila que contiene un hidrogel. La celulosa microcristalina funciona
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como polfmero de control de la liberacion del aceite de menta, impidiendo la descarga de la dosis y estabilizando el aceite de menta mientras estan siendo procesados los nucleos.
En otro aspecto de composicion de la invencion, la composicion multiparticulada comprende una pluralidad de nucleos individuales con recubrimiento enterico que contienen desde aproximadamente un 15 % p/p hasta aproximadamente un 40 % p/p de aceite de menta, desde aproximadamente un 35 % p/p hasta aproximadamente un 75 % p/p de celulosa microcristalina, y desde aproximadamente un 2 % p/p hasta aproximadamente un 15 % p/p de metil celulosa, en los que el % p/p es el % p/p de los nucleos con recubrimiento enterico.
En algunos casos, la inclusion de una capa de sub-recubrimiento proteica continua que cubre los nucleos individuales y que separa los nucleos individuales de sus respectivos recubrimientos entericos puede ser ventajosa debido a que la capa de sub-recubrimiento proteica mejora adicionalmente la estabilidad del aceite de menta. El sub- recubrimiento proteico continuo esta adaptado para impedir que el aceite de menta se mezcle con el recubrimiento enterico.
Algunos sub-recubrimientos proteicos preferidos tienen los siguientes atributos: el sub-recubrimiento puede comprender una pelfcula de gelatina adherida al nucleo y/o el sub-recubrimiento puede comprender un gel proteico seco.
El recubrimiento enterico puede tener una temperatura de transicion vftrea mayor que el punto de ebullicion estandar del aceite de menta.
En una realizacion en particular, los nucleos con recubrimiento enterico no liberan mas de aproximadamente un 20 % del aceite de menta en aproximadamente dos horas de haber sido colocados en una solucion de HCl 0,1 N y, subsiguientemente, no menos de aproximadamente un 85 % del aceite de menta en aproximadamente ocho horas de haber sido colocado en un entorno con un pH sustancialmente neutro.
Preferiblemente, los nucleos con recubrimiento enterico son esfericos y con un diametro no mayor de 3 mm.
En un primer aspecto de metodo de la invencion, un metodo para la elaboracion de una composicion multiparticulada comprende la mezcla del aceite de menta, la celulosa microcristalina, un polfmero formador de hidrogel y agua para formar una masa humeda que incluye una fase hidrofoba que contiene el aceite de menta dispersado en un gel formado por la celulosa microcristalina, y una fase hidrofila que contiene la hidroxipropilmetil celulosa y agua; la extrusion de la masa humeda para formar un extruido; la division del extruido en nucleos humedos individuales; la eliminacion del agua de la fase hidrofila de los nucleos humedos para formar nucleos secos; y la aplicacion de un recubrimiento enterico a los nucleos secos.
El metodo puede comprender adicionalmente el recubrimiento de los nucleos secos con un material proteico lfquido y el secado del material proteico lfquido para formar nucleos sub-recubiertos antes de la aplicacion del recubrimiento enterico. El material proteico lfquido puede comprender gelatina. Un ejemplo particular del material proteico lfquido es una solucion que contiene al menos aproximadamente un 50 % de gelatina.
Los nucleos secos pueden ser recubiertos con el material proteico lfquido mediante la pulverizacion del material proteico lfquido sobre los nucleos secos.
Una vez elaborados, los nucleos con recubrimiento enterico son preferentemente esfericos y con un diametro no mayor de 3 mm.
La eliminacion del agua de la fase hidrofila de los nucleos humedos para formar nucleos secos se lleva a cabo preferentemente sin eliminar sustancialmente el aceite de menta.
En un segundo aspecto de metodo de la invencion, un metodo para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un sujeto comprende la administracion al sujeto de una composicion multiparticulada que comprende una pluralidad de nucleos individuales con recubrimiento enterico que incluyen una fase hidrofoba que contiene aceite de menta dispersado en un gel basado en celulosa microcristalina y una fase hidrofila que contiene un gel basado en metil celulosa. La administracion se lleva a cabo preferentemente entericamente. Si se desea, la composicion multiparticulada puede mezclarse con un vehfculo acido antes de administrarse.
Estos y otros aspectos, realizaciones y ventajas de la invencion se comprenderan mejor mediante la revision de las figuras anexas y de la Descripcion detallada de las realizaciones preferidas.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 es una grafica que muestra los resultados del ensayo de estabilidad acelerada para una composicion multiparticulada segun una realizacion de la invencion almacenada a 40 grados C y a una humedad relativa del 75 % durante cuatro semanas; y
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La FIG. 2 es una grafica que muestra los resultados del ensayo de disolucion en dos etapas para una composicion multiparticulada segun una realizacion de la invencion despues de que la composicion se almacenara a 40 grados C y a una humedad relativa del 75 %.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
En el Sumario y en la Descripcion detallada de las realizaciones preferidas se hace referencia a las caracterfsticas particulares (incluyendo las etapas del metodo) de la invencion. Debe apreciarse que la divulgacion de la invencion de esta memoria descriptiva incluye todas las posibles combinaciones de dichas caracterfsticas particulares, incluso aquellas combinaciones que no se divulgan explfcitamente conjuntamente. Por ejemplo, cuando se divulga una caracterfstica particular en el contexto de un aspecto o de una realizacion particular de la invencion, esa caracterfstica tambien puede usarse, en lo posible, junto con y/o en el contexto de otros aspectos y realizaciones particulares de la invencion, y de forma general en la invencion.
El termino "comprende" se usa en el presente documento para indicar que otros ingredientes, etapas, etc. estan opcionalmente presentes. Cuando en el presente documento se hace referencia a un metodo que comprende dos o mas etapas definidas, las etapas pueden llevarse a cabo en cualquier orden o simultaneamente (excepto cuando el contexto excluya esa posibilidad), y el metodo puede incluir una o mas etapas que se llevan a cabo antes que cualquiera de las etapas definidas, entre dos de las etapas definidas o despues de todas las etapas definidas (excepto cuando el contexto excluya esa posibilidad).
En esta seccion se describira la invencion mas completamente con referencia a sus realizaciones preferidas. Sin embargo, la invencion puede estar representada de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones establecidas en el presente documento. Mas bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgacion proporcione las realizaciones de la invencion preferidas a los expertos en la materia.
Debido a que el aceite de menta es muy volatil, es diffcil la elaboracion de formas de dosificacion que contengan aceite de menta. Los metodos de procesado convencionales para la elaboracion de las formas de dosificacion farmaceuticas implican un calentamiento, que la sabidurfa convencional sugiere que se deberfa evitar cuando se estan utilizando ingredientes volatiles. Hemos averiguado que es muy diffcil elaborar composiciones multiparticuladas estables que contengan aceite de menta, por esta y otras razones.
La celulosa microcristalina, o "MCC," es un excipiente farmaceutico que se usa ampliamente como disgregante en las formas de dosificacion solidas orales. La MCC favorece la ruptura de los comprimidos en entornos acuosos para mejorar la liberacion del farmaco. Hace esto mediante la absorcion de humedad a traves de los poros del comprimido, debilitando el comprimido y provocando su desintegracion. Dado que la MCC se usa como disgregante, provoca que los principios activos de las formas de dosificacion orales solidas se liberen mas rapidamente de lo que lo harfan en otro caso.
Hemos averiguado que la MCC tambien funciona como polfmero de control de la liberacion para el aceite de menta y hemos desarrollado composiciones multiparticuladas de aceite de menta con recubrimiento enterico mediante el uso de MCC como polfmero de control de la liberacion en el nucleo. La MCC libera gradualmente el aceite de menta en el intestino en lugar de una rapida descarga de la totalidad de la dosis en una pequena region del intestino. Consecuentemente, la MCC de nuestras composiciones multiparticuladas de aceite de menta realiza la funcion opuesta a la de un disgregante y supera el inconveniente de la descarga de la dosis de las capsulas de unidad individual con recubrimiento enterico convencionales.
En primer lugar se describe el aspecto de la composicion multiparticulada de las invenciones. La composicion multiparticulada esta adaptada para llevar el aceite de menta al intestino e incluye una pluralidad de particulados que tienen preferentemente una forma esferica y tienen un tamano para que pasen a traves del esffnter pilorico cuando esta en un estado de relajacion. El diametro de cada particulado esta preferentemente en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 3 mm o de desde aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 2,5 mm, o de menos de aproximadamente 1,4 mm. Los particulados de este diametro son ventajosos porque pueden pasar a traves del esffnter pilorico y no se quedan en el estomago tanto como las capsulas de unidad individual, proporcionando asf un inicio de la accion mas fiable.
La composicion multiparticulada incluye una pluralidad de nucleos individuales que contienen aceite de menta, cada uno con un recubrimiento enterico. El recubrimiento enterico permite que los nucleos individuales atraviesen el estomago sin liberar una cantidad sustancial del aceite de menta. Al pH del intestino, el recubrimiento enterico se disuelve, exponiendo los nucleos y permitiendo la liberacion del aceite de menta.
El nucleo contiene el principio activo primario de aceite de menta, pero tambien puede contener otros principios activos secundarios tales como una o mas de sustancias terpenicas tales como terpenos, terpenoides, y/o aceites esenciales. Algunas sustancias terpenicas que pueden usarse como principios activos secundarios incluyen, pero no se limitan a, L-mentol, aceite de alcaravea, aceite de naranja, aceite de jengibre, aceite de curcuma, aceite de curcumina y aceite de hinojo, entre otros.
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Alternativamente, el principio activo secundario puede ser una sustancia no terpenica que ayude a aliviar los sfntomas de un trastorno gastrointestinal gracias a sus diversas acciones. Algunos ejemplos de principios activos secundarios no terpenicos incluyen, pero no se limitan a, polifenoles tales como extractos de te verde y polvo de aloe vera, inhibidores de la bomba de protones, antiinflamatorios e inmunosupresores entre otros.
Los aceites esenciales tales como el aceite de menta, el aceite de alcaravea, el aceite de naranja, el aceite de hinojo, etc. son lfquidos a la temperatura ambiente. Habitualmente se formulan como lfquidos en una capsula, con un recubrimiento enterico alrededor de la capsula. Hemos descubierto que los aceites esenciales pueden mezclarse con un relleno celulosico y con un aglutinante para crear una masa humeda, pero la masa formada mediante una simple mezcla de estos materiales entre si no produce un nucleo con la fuerza deseada para un sub-recubrimiento y un procesado adicional. Mediante la adicion de agua a la masa humeda hemos producido unos nucleos que contienen aceite de menta que son lo suficientemente robustos para el subsiguiente procesado.
El nucleo tambien puede contener uno o mas antioxidantes que pueden mantener la pureza del aceite de menta y de otros principios activos si se usan. Esto es util debido a que el aceite de menta puede oxidarse para formar derivados indeseables. Algunos ejemplos de antioxidantes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, tocoferol (vitamina E,) BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol) y acido ascorbico.
En el nucleo, el aceite de menta se combina con la MCC y un polfmero aglutinante formador de hidrogel tal como un aglutinante basado en celulosa, basado en almidon y/o basado en povidona. Debe apreciarse que los aglutinantes "basados en celulosa", "basados en almidon", y los aglutinantes "basados en povidona" incluyen derivados de celulosa, de almidon y de povidona. Cuando se mezcla con agua, el aglutinante se hincha para formar una matriz de hidrogel. Por el contrario, la MCC y el aceite de menta son hidrofobos. Algunos ejemplos de aglutinantes basados en celulosa incluyen polfmeros basados en metil celulosa que incluyen, por ejemplo, metil celulosa e hidroxipropil metil celulosa. La metil celulosa es particularmente preferida para su uso en la composicion.
Cuando se anade agua al nucleo durante el procesado, estos materiales se separan en una fase hidrofoba y una fase hidrofila. La fase hidrofoba contiene el aceite de menta dispersado en el gel basado en celulosa microcristalina, y la fase hidrofila contiene el hidrogel. El aceite de menta esta, por lo tanto, dispersado por toda la fase hidrofoba, que esta en contacto con una fase hidrofila.
Una de las ventajas de dispersar el aceite de menta en MCC es que permite la eliminacion del exceso de agua de los nucleos sin eliminar tambien una cantidad sustancial del aceite de menta. Las tecnicas de secado convencionales provocarfan que el aceite de menta del nucleo se evaporara junto con el agua. Por lo tanto, mediante la formacion de nucleos que incluyen una fase hidrofoba que contiene el aceite de menta dispersado en un gel basado en celulosa microcristalina y una fase hidrofila que contiene un polfmero basado en metil celulosa, el nucleo puede ser procesado sin el riesgo de una perdida sustancial del aceite de menta.
El nucleo puede incluir tambien agentes de relleno, estabilizantes, aglutinantes, tensioactivos, coadyuvantes de procesado y/o disgregantes farmaceuticamente aceptable. A modo de ejemplo unicamente, se proporcionan algunos materiales adecuados para llevar a cabo estas funciones.
Algunos agentes de relleno preferidos incluyen materiales de relleno celulosicos tales como celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibasico y/u otro agente de relleno farmaceuticamente aceptable.
Algunos aglutinantes preferidos incluyen polfmeros celulosicos solubles en agua tales como metil celulosa, almidon, hidroxipropil celulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/u otro aglutinante farmaceuticamente aceptable.
En algunos casos, puede ser ventajosa la inclusion de un tensioactivo como agente solubilizante. Si se usa, algunos agentes solubilizantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 80 y/o lauril sulfato de sodio. Ventajosamente, cuando se usa polisorbato 80, tambien puede mejorar la absorcion de los principios activos terpenicos en el plasma.
Algunos coadyuvantes de procesado adecuados incluyen coadyuvantes de procesado farmaceuticamente aceptables para mejorar la fluidez de los materiales del nucleo durante el procesado. Algunos coadyuvantes de procesado preferidos incluyen, pero no se limitan a, dioxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, estearina y/u otro coadyuvante de procesado farmaceuticamente aceptable.
Algunos disgregantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona (crospovidona) glucolato sodico de almidon y/u otro coadyuvante de procesado farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion particularmente preferida de la composicion multiparticulada, los nucleos contienen desde aproximadamente un 15 % p/p hasta aproximadamente un 40 % p/p de aceite de menta, desde aproximadamente un 35 % p/p hasta aproximadamente un 75 % p/p de celulosa microcristalina, y desde aproximadamente un 2 % p/p hasta aproximadamente un 15 % p/p de metil celulosa, en las que el % p/p es el % p/p de los nucleos con recubrimiento enterico.
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Debido a que a menudo es deseable poder enviar productos en vehfculos no refrigerados y almacenarlos durante un largo periodo de tiempo, preferimos que nuestras composiciones multiparticuladas que contienen aceite de menta sean estables cuando se almacenan a 40 grados C y con una humedad relativa del 75 %, desde entre 1 dfa hasta 30 dfas, e incluso mas. Esto tambien serfa de utilidad si la composicion multiparticulada se distribuyese en regiones de la zona climatica IV.
Durante el desarrollo de las composiciones multiparticuladas que contienen principios activos terpenicos, sin embargo, hemos averiguado que los ingredientes volatiles algunas veces atraviesan los materiales de sub- recubrimiento convencionales que usamos para la separacion de los nucleos de sus recubrimientos entericos. Debido a esto, los principios activos entrarfan en contacto con el recubrimiento enterico si la temperatura fuera elevada (25 grados C - 50 grados C) o la composicion fuera almacenada durante un largo periodo de tiempo. Esto reduce de alguna forma la eficacia del recubrimiento enterico y la cantidad de principio activo en el nucleo.
Hemos resuelto este problema desarrollando un nuevo material de sub-recubrimiento que puede aplicarse sobre el nucleo terminado e impide que los principios activos volatiles del nucleo abandonen el nucleo y atraviesen el recubrimiento enterico a temperaturas elevadas. El sub-recubrimiento incluye un material proteico que se aplica a lo largo de la superficie exterior del nucleo para formar una pelfcula fina sustancialmente continua que forma una barrera entre el nucleo y el recubrimiento enterico que se aplica despues del sub-recubrimiento.
Algunos ejemplos de materiales proteicos que pueden usarse en el sub-recubrimiento incluyen protefnas tales como, aunque sin limitacion, casefna, protefna de suero lacteo, protefna de soja y diversos tipos de gelatina (de Tipo A, de Tipo B o derivados de gelatina) o materiales proteicos que tienen estructuras proteicas. Un material particularmente preferido usado para la formacion del sub-recubrimiento es una solucion que contiene al menos aproximadamente un 50 % del material proteico dispersado en un disolvente. El disolvente es preferentemente, pero no necesariamente, agua. Un material proteico particularmente preferido es la gelatina de Tipo A.
El sub-recubrimiento proteico se aplica preferentemente al nucleo en forma lfquida, y posteriormente se seca sobre el nucleo. Cuando esta seco, el sub-recubrimiento se adhiere al nucleo. Algunos ejemplos de la forma lfquida del material proteico de sub-recubrimiento incluyen fundidos y geles. Cuando esta seco, el sub-recubrimiento forma una pelfcula continua sobre el nucleo y proporciona una barrera entre el nucleo y el recubrimiento enterico.
La gelatina funde normalmente a aproximadamente 35 grados C, lo que esta por debajo de la temperatura normal del cuerpo humano, de aproximadamente 37 grados C. Dado esto podrfa esperarse que si una composicion multiparticulada, que incluye un sub-recubrimiento de gelatina, se calienta por encima de 35 grados C, el sub- recubrimiento se funda y libere los principios activos desde el nucleo. Sin embargo, observamos que las composiciones multiparticuladas sub-recubiertas con gelatina no liberan los principios activos terpenicos desde el nucleo incluso cuando se calientan por encima de 35 grados C. Este es un resultado particularmente inesperado que proporciona numerosas ventajas.
Debido a que el sub-recubrimiento proteico impide la liberacion del aceite de menta volatil desde el nucleo incluso cuando se calienta por encima del punto de fusion del material proteico, mediante la aplicacion del sub-recubrimiento proteico, no es necesario evitar el calentamiento de los nucleos sub-recubiertos durante el procesado. Un escenario en el que esto es ventajoso es cuando se aplica el recubrimiento enterico. Los polfmeros de recubrimiento enterico tienen una temperatura de transicion vftrea (Tg) que a menudo esta por encima de los 35 grados C. Despues de ser aplicados en el nucleo, los particulados con recubrimiento enterico se calientan preferentemente por encima de la Tg de forma que el polfmero de recubrimiento enterico pueda curar, consiguiendo asf una proteccion enterica optima del nucleo. Por lo tanto, mediante el uso del sub-recubrimiento proteico entre el nucleo y el recubrimiento enterico, se permite conseguir una proteccion enterica optima sin la liberacion del aceite de menta desde el nucleo.
El sub-recubrimiento puede ser aplicado al nucleo en forma de una solucion de sub-recubrimiento que contiene gelatina. El disolvente puede ser cualquier disolvente en el que sea soluble la gelatina, tal como agua. En una realizacion preferida, la solucion de sub-recubrimiento comprende aproximadamente desde un 5 % hasta aproximadamente un 30 % p/p de gelatina, y desde aproximadamente un 70 % hasta aproximadamente un 95 % de disolvente. Cuando la solucion de sub-recubrimiento se deja secar alrededor del nucleo, el disolvente se evapora dejando una pelfcula fina de gelatina que se adhiere al nucleo y forma una barrera entre el nucleo y al recubrimiento enterico. El sub-recubrimiento de pelfcula de gelatina es preferentemente desde aproximadamente un 3,5 % p/p hasta aproximadamente un 35 % p/p de los particulados con recubrimiento enterico. Sorprendentemente, en nuestros experimentos, el secado de los nucleos que contienen aceite de menta y agua, a desde aproximadamente 15 grados C hasta aproximadamente 25 grados C, no dio como resultado una perdida significativa del aceite de menta al eliminarse el agua mediante un secado en lecho fluido.
El recubrimiento enterico se aplica por encima de cada nucleo, o si se usa un sub-recubrimiento, por encima del sub- recubrimiento. En una realizacion preferida, el recubrimiento enterico es de desde aproximadamente un 2 % p/p hasta aproximadamente un 35 % p/p del particulado con recubrimiento enterico. Un material de recubrimiento enterico preferido es un material basado en acido metacrflico, tal como un copolfmero basado en acido metacrflico. Estos materiales pueden combinarse con otros materiales tales como plastificantes para la formacion de una
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solucion de recubrimiento enterico. En una realizacion tfpica, la solucion de recubrimiento enterico comprende desde aproximadamente un 5 % p/p hasta aproximadamente un 35 % p/p de agua, y los multiparticulados secos con recubrimiento enterico contienen desde un 0,5 % p/p hasta aproximadamente un 5 % p/p de plastificante, desde aproximadamente un 0,05 % p/p hasta aproximadamente un 5 % p/p de antiadherente, y desde aproximadamente un 2 % p/p hasta aproximadamente un 35 % p/p de copolfmero de acido metacrflico. A modo de ejemplo unicamente, un plastificante adecuado es citrato de trietilo, y un antiadherente adecuado es PlasACRYL® T20 (Emerson Resources, Inc., Norristown, PA). El recubrimiento enterico es preferentemente desde aproximadamente un 3,5 % p/p hasta aproximadamente un 35 % p/p de los particulados con recubrimiento enterico.
Los particulados con recubrimiento enterico pueden ser recubiertos con una capa de acabado. La capa de acabado se usa, por ejemplo, para superar las propiedades mucoadhesivas de algunos materiales de recubrimiento enterico, que hacen que los multiparticulados se adhieran entre si durante el procesado, el almacenamiento o la dispensacion a traves de un tubo de alimentacion enterica. La capa de acabado es preferentemente un derivado celulosico tal como HPMC (hidroxilpropil metil celulosa), HPC (hidroxil propil celulosa), CMC (carboxi metil celulosa) u otro material para la capa de acabado farmaceuticamente aceptable. Cuando se usa, la capa de acabado es preferentemente aproximadamente entre un 1 % y un 10 % p/p del multiparticulado terminado.
Un material de la capa de acabado particularmente preferido es la HPMC debido a que no es mucoadhesiva. Como tal, impide que los multiparticulados se adhieran a la pared del estomago asf como a los alimentos del estomago. Esto permite que los multiparticulados puedan alcanzar rapidamente el intestino, haciendo el inicio de accion mas fiable que las capsulas unitarias individuales.
El perfil de liberacion del aceite de menta en el cuerpo puede ser modificado para el tratamiento de diversos trastornos. El aceite de menta puede usarse para el tratamiento de una pletora de trastornos gastrointestinales tales como sfndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, gastroparesia y dispepsia funcional, pero es mejor liberar los principios activos en un punto concreto del tracto gastrointestinal para tratar optimamente cada trastorno.
Para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales relacionados con el sfndrome de intestino irritable, la composicion multiparticulada esta formulada para minimizar la cantidad de aceite de menta liberado en el estomago y en el colon, de forma que la mayor parte sea liberada en el intestino delgado. Preferiblemente, se libera un 20 % o menos del aceite de menta en el estomago, y un 20 % o menos del aceite de menta es liberado en el colon. Tambien, en muchos casos, tal como en el sfndrome de intestino irritable, el aceite de menta es liberado preferentemente gradualmente a lo largo del transcurso de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 horas despues de que los multiparticulados atraviesen el esffnter pilorico del intestino delgado, con objeto de administrar localmente los principios activos en el intestino delgado. Este perfil de liberacion trata los trastornos gastrointestinales mediante la estabilizacion del sistema digestivo y aliviando los sfntomas relacionados con trastornos tales como el sfndrome del intestino irritable.
Para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal tal como la dispepsia funcional (clasificada como un trastorno gastroduodenal), la composicion multiparticulada esta formulada de forma que el aceite de menta sea liberado rapidamente despues de que los multiparticulados pasen a traves del estomago y del pfloro, en el transcurso de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 2 horas, con objeto de administrar localmente el aceite de menta en la seccion del duodeno del intestino delgado para ayudar a estabilizar el sistema digestivo y/o a aliviar los sfntomas relacionados con la dispepsia funcional. Preferiblemente, se libera un 20 % o menos del aceite de menta en el estomago, y se libera un 20 % o menos del aceite de menta en las secciones del yeyuno y del fleo del intestino delgado (a continuacion del duodeno) y en el colon.
Para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal tal como la enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn), la composicion multiparticulada esta formulada de forma que el aceite de menta sea liberado rapidamente despues de que los multiparticulados pasen a traves del estomago y del intestino delgado, en el transcurso de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6 horas, con objeto de administrar localmente el aceite de menta en el colon para atenuar la respuesta inflamatoria y/o aliviar los sfntomas relacionados con la enfermedad inflamatoria del intestino. Preferiblemente, se libera un 30 % o menos del aceite de menta en el estomago y el intestino delgado, y mas de un 70 % del aceite de menta se libera en las primeras 2 horas despues de que los multiparticulados alcancen el pH del colon.
En una realizacion particularmente preferida, los nucleos con recubrimiento enterico de la composicion multiparticulada no liberan mas de aproximadamente un 20 % del aceite de menta en aproximadamente dos horas despues de haber sido colocados en una solucion de HCl 0,1 N y, posteriormente, no mas de aproximadamente un 85 % del aceite de menta en aproximadamente ocho horas despues de haber sido colocados en un entorno con un pH sustancialmente neutro.
Deberfa entenderse que cuando esta divulgacion hace referencia al tratamiento de un trastorno gastrointestinal, que los terminos "tratar", "tratamiento" o cualquier otra variacion de la palabra "tratar", incluyen la prevencion del trastorno.
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La formulacion del nucleo permite que se consiga un perfil de liberacion adecuado debido a que la MCC actua como un polfmero de control de la liberacion para el aceite de menta. El experto en la materia reconocera que la velocidad de liberacion del aceite de menta desde el nucleo puede ser ajustada mediante la inclusion de un disgregante, que realmente funciona como un disgregante, o de otro polfmero de control de la liberacion convencional.
Una dosis diaria de una composicion multiparticulada que contiene aceite de menta es de desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente un 1.200 mg de aceite de menta, dividida en 2 o tres dosis al dfa. Cada forma de dosificacion puede contener entre 10 mg y 140 mg de aceite de menta, mas preferentemente, aproximadamente 90110 mg de aceite de menta.
Las dosis de la composicion multiparticulada pueden administrarse esporadicamente cuando sea necesario para el tratamiento de inflamaciones agudas del tracto gastrointestinal, pueden administrarse como parte de un regimen prolongado para el tratamiento de trastornos GI tales como sfndrome del intestino irritable, dispepsia funcional, gastroparesia o enfermedad inflamatoria del intestino. Un sujeto para el tratamiento puede ser un ser humano o un animal.
Los multiparticulados con recubrimiento enterico pueden ser preparados en una forma de dosificacion farmaceutica adecuada o un alimento medico tal como una capsula, un comprimido o un sobrecito, o se mezclan con un vehfculo alimenticio acido y se administran directamente a traves de un tubo de alimentacion. Una forma de dosificacion tfpica contiene aproximadamente 400 mg de los particulados, pero dependiendo de la dosis deseada, esta cantidad puede ajustarse. Algunos vehfculos alimenticios acidos incluyen zumos de cftricos y alimentos tales como, por ejemplo, salsa de manzana y zumo de manzana.
La composicion multiparticulada esta formulada preferentemente para administrarse por via enterica, tal como por via oral o a traves de un tubo de alimentacion, a un sujeto humano o animal para asegurar que el sujeto recibe una cantidad eficaz del aceite de menta en el transcurso de varias horas despues de la ingestion. El tubo de alimentacion puede ayudar a los sujetos que tengan acalasia, disfagia u otro trastorno que no les permita la administracion por via oral de una capsula con agua. Alternativamente, los multiparticulados pueden verterse en salsa de manzana para los pacientes que no pueden ingerir capsulas de un tamano mayor.
Ahora se describe un metodo preferido para la elaboracion de la composicion multiparticulada. El nucleo se prepara normalmente mediante una granulacion en humedo de los materiales del nucleo en una masa humeda, extruyendo la masa humeda para formar un extruido, cortando el extruido en una pluralidad de trozos de nucleo y esferonizando los trozos de nucleo. Los trozos de nucleo esferonizados se secan despues en un secador, tal como un secador de lecho fluido, para eliminar el agua. Si se desea, los nucleos esferonizados secos se tamizan despues para separar los nucleos de diferentes tamanos.
Los nucleos esferonizados secos se recubren despues con el material proteico de sub-recubrimiento si se desea. Una forma de aplicar el material de sub-recubrimiento en los nucleos es la preparacion de una solucion de sub- recubrimiento y la pulverizacion de la solucion de sub-recubrimiento sobre los nucleos. Existen varios metodos convencionales para realizar esto, pero el metodo preferido es el recubrimiento Wurster o el recubrimiento en lecho fluido (pulverizador superior o pulverizador inferior). La solucion de sub-recubrimiento se deja secar a continuacion sobre los nucleos, dejando cada nucleo recubierto con una fina pelfcula proteica continua. Si se desea, los nucleos sub-recubiertos se tamizan para separarlos en diferentes tamanos.
Despues se aplica el recubrimiento enterico a los nucleos sub-recubiertos o directamente a los nucleos si no se usa sub-recubrimiento. Un medio para la aplicacion del recubrimiento enterico es pulverizandolo en los nucleos sub- recubiertos. Existen varios metodos convencionales para realizar esto, pero el metodo preferido es el recubrimiento Wurster o el recubrimiento en lecho fluido. Los particulados con recubrimiento enterico se secan posteriormente. Durante el proceso del recubrimiento enterico, los nucleos se calientan preferentemente en un entorno que esta de aproximadamente 20 grados C a aproximadamente 50 grados C para la curacion de los materiales con el recubrimiento enterico por encima de su Tg.
Puede aplicarse una capa de acabado sobre los particulados con recubrimiento enterico, si se desea. Una forma de aplicar la capa de acabado es pulverizandola sobre los nucleos con el recubrimiento enterico. Existen diversos metodos convencionales para realizar esto, pero el metodo preferido es el recubrimiento Wurster o el recubrimiento en lecho fluido.
Un metodo mas particular para la elaboracion de una composicion multiparticulada implica la mezcla del aceite de menta, la celulosa microcristalina, el polfmero formador de hidrogel y agua, para formar una masa humeda. La masa humeda incluye una fase hidrofoba que contiene el aceite de menta dispersado en un gel formado por la celulosa microcristalina, y una fase hidrofila que contiene el hidrogel y agua. Despues, la masa humeda es extruida para formar un extruido, y los extruidos se dividen en nucleos humedos individuales. El agua se elimina de la fase hidrofila de los nucleos humedos para formar nucleos secos. Despues se aplica el recubrimiento enterico a los nucleos secos.
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Otro aspecto del metodo de la invencion es un metodo para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal. Este metodo comprende administrar al sujeto una composicion multiparticulada que comprende una pluralidad de nucleos individuales que incluyen una fase hidrofoba que contiene aceite de menta dispersado en un gel basado en celulosa microcristalina, y una fase hidrofila que contiene metil celulosa y un recubrimiento enterico por encima de los nucleos individuales.
La composicion multiparticulada puede administrarse por via enterica usando una forma de dosificacion oral convencional, tal como un comprimido, un comprimido oblongo, una capsula o un sobrecito, entre otros.
Otro medio enterico para la administracion de la composicion multiparticulada, ya sea por via oral o a traves de un tubo, es anadiendola a la comida. En este caso, la composicion multiparticulada se mezcla con un vehfculo alimenticio acido, tal como zumo de manzana u otro vehfculo acido, que impide la liberacion prematura de los principios activos, y que despues ingiere el sujeto.
Ejemplos
Esta seccion proporcion algunos ejemplos especfficos de la composicion multiparticulada y de los aspectos del metodo de la invencion. Estos ejemplos se proporcionan para iluminar ciertos aspectos preferidos y realizaciones de la invencion, pero el ambito de la invencion no esta limitado a lo que ensenan estos ejemplos.
Ejemplo 1: preparacion de una composicion multiparticulada
El nucleo se preparo mediante el uso de celulosa microcristalina (MCC) disponible comercialmente con el nombre de AVICEL® PH 102 (FMC Corp., Philadelphia, PA), metil celulosa disponible comercialmente con el nombre de METHOCEL® A15LV (Dow Chemical Co., Midland, MI), aceite de menta destilado y agua purificada USP.
Se mezclaron 33,25 kg de MCC, 1,75 kg de metil celulosa y 15 kg de aceite de menta con agua para formar una masa humeda. La masa humeda se granulo en un granulador de alto cizallamiento. La masa humeda granulada se extruyo despues y se esferonizo. Posteriormente las partfculas esferonizadas se secaron en un secador de lecho fluido para formar nucleos no recubiertos. La temperatura de secado era de aproximadamente 16 grados C.
Los nucleos no recubiertos se recubrieron Wurster con 37 kg de una composicion de sub-recubrimiento que contiene aproximadamente un 15 % de gelatina osea acida y un 85 % de agua USP, y se secaron.
Los nucleos sub-recubiertos se recubrieron Wurster con 31 kg de una suspension de recubrimiento enterico al 20 % p/p que contiene KOLLICOAT® MAE 30 DP, PlasACRYL® T20, citrato de trietilo USP y agua purificada USP. El peso de los solidos secos de la cantidad de KOLLICOAT® MAE 30 DP era de aproximadamente 5,4 kg. El peso de los solidos secos del citrato de trietilo era de aproximadamente 0,28 kg. El peso de los solidos secos de PlasACRYL® T20 era de aproximadamente 0,5 kg. Los nucleos con recubrimiento enterico se secaron despues a aproximadamente 40 grados C.
Los nucleos con recubrimiento enterico se recubrieron Wurster con 26 kg de una solucion de recubrimiento de acabado que contiene aproximadamente un 10 % p/p de hidroxil propil metil celulosa y un 90 % de agua USP y se secaron a aproximadamente 40 grados C.
Ejemplo 2: ensayo de estabilidad de la composicion multiparticulada del Ejemplo 1
La composicion multiparticulada descrita en el Ejemplo 1 se ensayo posteriormente para asegurar que el sub- recubrimiento de gelatina impedfa la evaporacion del aceite de menta y que abandonara el nucleo cuando se almacenaba a temperaturas elevadas durante un largo periodo de tiempo.
En el primer conjunto de experimentos preparamos capsulas que contenfan la composicion multiparticulada y las almacenamos a 40 grados C y a una humedad relativa del 75 % durante cuatro semanas. Cada semana medimos la cantidad de aceite de menta en una seleccion de las capsulas. La FIG. 1 muestra los resultados de este estudio en forma de una grafica del numero de miligramos de L-mentol por capsula en funcion del tiempo. Los resultados muestran que la cantidad de L-mentol de las capsulas permanecfa mas o menos constante en aproximadamente 34 mg durante el periodo de cuatro semanas. Esto prueba que el sub-recubrimiento de gelatina conserva la integridad del nucleo.
En el segundo conjunto de experimentos simulamos el entorno gastrointestinal y medimos el perfil de disolucion de la composicion multiparticulada para asegurar que el recubrimiento enterico funcionaba y que practicamente todo el aceite de menta serfa liberado del nucleo en aproximadamente 8,5 horas. Este era un estudio de disolucion en dos fases convencional en el que la muestra se puso en un medio acido (HCl 0,1 N) durante aproximadamente dos horas y posteriormente se coloco en un medio neutro (pH = 6,8) durante el resto del tiempo.
Los resultados de este experimento se muestran en la FIG. 2 en forma del % de aceite de menta liberado, indicado como el numero de mg de L-mentol con el tiempo. Despues de dos horas en el medio acido, cada una de las muestras ensayadas habfa liberado unicamente aproximadamente un 10 % o menos del aceite de menta, lo que indica que el recubrimiento enterico estaba intacto y funcionaba normalmente. A lo largo de las siguientes 6,5 horas 5 en el medio neutro, el aceite de menta fue liberado gradualmente desde el nucleo.
Salvo que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento pretenden tener el mismo significado al comprendido habitualmente en la materia a la que pertenece esta invencion y en el momento de su presentacion. Aunque en la practica o en el ensayo de la presente invencion pueden usarse 10 diversos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, se describen los metodos y los materiales adecuados. El experto deberfa entender que los metodos y los materiales usados y descritos son ejemplos y pueden no ser los unicos adecuados para su uso en la invencion.
La memoria descriptiva desvela realizaciones tfpicas preferidas de la invencion, y aunque se emplean terminos 15 especfficos, los terminos se usan unicamente en un sentido descriptivo y no con fines limitantes. La invencion se ha descrito con cierto detalle, pero sera evidente que pueden realizarse varias modificaciones y cambios en el ambito de la invencion segun se describe en la anterior memoria descriptiva y en las reivindicaciones.

Claims (15)

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    55
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    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion multiparticulada que comprende una pluralidad de nucleos individuales con recubrimiento enterico, incluyendo los nucleos una fase hidrofoba que contiene aceite de menta dispersado en un gel basado en celulosa microcristalina, y una fase hidrofila que contiene un hidrogel.
  2. 2. La composicion multiparticulada de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente una capa proteica continua de sub-recubrimiento que cubre los nucleos individuales y separa los nucleos individuales de sus respectivos recubrimientos entericos.
  3. 3. La composicion multiparticulada de la reivindicacion 2, en la que el sub-recubrimiento proteico continuo comprende:
    (a) una pelfcula de gelatina adherida al nucleo; o
    (b) un gel proteico seco.
  4. 4. La composicion multiparticulada de la reivindicacion 2, en la que el sub-recubrimiento proteico continuo esta adaptado para impedir que el aceite de menta se mezcle con el recubrimiento enterico.
  5. 5. La composicion multiparticulada de la reivindicacion 1, en la que los nucleos con recubrimiento enterico no liberan mas de aproximadamente un 20 % del aceite de menta en aproximadamente dos horas despues de haber sido colocados en una solucion de HCl 0,1 N y, posteriormente, no menos de aproximadamente un 85 % del aceite de menta en aproximadamente ocho horas despues de haber sido colocados en un entorno con un pH sustancialmente neutro.
  6. 6. La composicion multiparticulada de la reivindicacion 1, en la que los nucleos con recubrimiento enterico son esfericos y no tienen un diametro mayor de 3 mm.
  7. 7. Un metodo para la elaboracion de una composicion multiparticulada, comprendiendo el metodo:
    la mezcla de aceite de menta, celulosa microcristalina, un polfmero formador de hidrogel y agua para formar una masa humeda que incluye una fase hidrofoba que contiene el aceite de menta dispersado en un gel de celulosa microcristalina, y una fase hidrofila que contiene el polfmero formador del hidrogel y agua; la extrusion de la masa humeda para formar un extruido; la division del extruido en nucleos humedos individuales;
    la eliminacion del agua de la fase hidrofila de los nucleos humedos para formar nucleos secos; y la aplicacion de un recubrimiento enterico a los nucleos secos.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, que comprende adicionalmente el recubrimiento de los nucleos secos con un material proteico lfquido y el secado del material proteico lfquido para formar nucleos sub-recubiertos antes de la aplicacion del recubrimiento enterico.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que:
    (a) el material proteico lfquido:
    (i) comprende gelatina; o
    (ii) es una solucion que contiene al menos aproximadamente un 50 % de gelatina; o
    (b) el recubrimiento de los nucleos secos con un material proteico lfquido comprende la pulverizacion del material proteico lfquido sobre los nucleos secos.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 7, en el que la eliminacion del agua de la fase hidrofila de los nucleos humedos para formar nucleos secos se lleva a cabo sin eliminar sustancialmente el aceite de menta.
  11. 11. Una composicion multiparticulada que comprende una pluralidad de nucleos individuales con recubrimiento enterico, incluyendo los nucleos una fase hidrofoba que contiene aceite de menta dispersado en un gel de celulosa microcristalina, y una fase hidrofila que contiene un hidrogel, preferentemente en la que los nucleos individuales con recubrimiento enterico contienen desde aproximadamente un 15 % p/p hasta aproximadamente un 40 % p/p de aceite de menta, desde aproximadamente un 35 % p/p hasta aproximadamente un 75 % p/p de celulosa microcristalina, y desde aproximadamente un 2 % p/p hasta aproximadamente un 15 % p/p de metil celulosa, en la que el % p/p es el % p/p de los nucleos con recubrimiento enterico,
    para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal.
  12. 12. La composicion para su uso segun la reivindicacion 11, en la que la composicion es para una administracion enterica.
  13. 13. La composicion para su uso segun la reivindicacion 11, en la que la composicion multiparticulada se mezcla con un vehfculo acido.
  14. 14. La composicion para su uso segun la reivindicacion 11, que comprende adicionalmente una capa proteica 5 continua de sub-recubrimiento que cubre los nucleos individuales y separa los nucleos individuales de sus
    respectivos recubrimientos entericos.
  15. 15. La composicion para su uso segun la reivindicacion 14, en la que el sub-recubrimiento proteico continuo:
    10 (a) comprende una pelfcula de gelatina adherida al nucleo;
    (b) comprende un gel proteico seco; o
    (c) esta adaptada para impedir que el aceite de menta se mezcle con el recubrimiento enterico.
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