JP2010533159A - 化合物947 - Google Patents
化合物947 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010533159A JP2010533159A JP2010515601A JP2010515601A JP2010533159A JP 2010533159 A JP2010533159 A JP 2010533159A JP 2010515601 A JP2010515601 A JP 2010515601A JP 2010515601 A JP2010515601 A JP 2010515601A JP 2010533159 A JP2010533159 A JP 2010533159A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- alkoxy
- phenyl
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC1=*C(**)=IC(*2[C@@](*I)COCC2)=I1 Chemical compound CC1=*C(**)=IC(*2[C@@](*I)COCC2)=I1 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、モルホリノピリミジン化合物、この化合物の調製方法、この化合物を含む医薬組成物、ならびにこの化合物の治療における使用、たとえば癌などの増殖性疾患、特にmTORキナーゼおよび/または1種または2種以上のPI3K酵素が媒介する疾患の治療における使用に関する。
発癌遺伝子および腫瘍抑制因子の遺伝子の調節解除が、たとえば細胞増殖の増加または細胞生存の増加を招くことで悪性腫瘍の形成の一因となることが、今ではよく分かっている。PI3K/mTORファミリーが媒介するシグナル伝達経路は、増殖および生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の調節解除が、広範囲に及ぶヒトの癌および他の疾患の因子となることも知られている。
マクロライド系抗生物質ラパマイシン(シロリムス)の哺乳類標的は、酵素mTORである。この酵素は、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール(PI)キナーゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーに属し、このファミリーは、ATM、ATR、DNA−PK、およびhSMG−1も含む。mTORは、他のPIKKファミリーメンバーと同様に、検知可能な脂質キナーゼ活性を有さないが、その代わりに、セリン/トレオニンキナーゼとして機能する。mTORのシグナル伝達に関する知識の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、まず12kDaイムノフィリンFK506結合タンパク質(FKBP12)と結合し、この複合体は、mTORのシグナル伝達を阻害する(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。mTORタンパク質は、触媒キナーゼ領域、FKBP12−ラパマイシン結合(FRB)領域、C末端付近の推定リプレッサー領域、およびN末端の20までの直列型反復HEATモチーフ、ならびにFRAP−ATM−TRRAP(FAT)およびFATのC末端領域で構成されている(Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377)。
mTORキナーゼは、細胞成長の主要な調節因子であり、翻訳、転写、mRNAの代謝回転、タンパク質の安定性、アクチン骨格の再組織化、および自食現象を含む広範囲にわたる細胞機能を調節することが明らかとなっている(Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126)。mTORキナーゼは、成長因子(インスリンまたはインスリン様成長因子など)および栄養分(アミノ酸およびグルコースなど)からのシグナルを統合して、細胞成長を調節する。mTORキナーゼは、PI3K−Akt経路を介して成長因子により活性化される。哺乳類細胞におけるmTORキナーゼの最も特徴的な機能は、2つの経路を介して翻訳を調節すること、すなわち、リボソームS6K1を活性化させて5’末端のオリゴピリミジン経路(TOP:terminal oligopyrimidine tract)を有するmRNAsの翻訳を促進すること、および4E−BP1を阻害してCAPに依存したmRNAsの翻訳を促進することである。
一般に、研究者たちは、細胞内標的としてのmTORに対する特異性に基づく、ラパマイシンおよび関連するラパマイシン類似体による阻害作用を利用して、mTORの生理学的ならびに病理学的役割を研究してきた。しかし、最近のデータによると、ラパマイシンのmTORのシグナル伝達機能に対する阻害作用は変化しやすく、mTORキナーゼ領域を直接阻害するほうが、ラパマイシンを用いて達成される抗癌活性よりも実質的に広い抗癌活性を示すことが示唆されている(Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460)。このため、mTORキナーゼ活性に対する強力で選択的な阻害剤は、mTORキナーゼの機能をより完全に理解し、有用な治療薬を提供するのに役立つと考えられる。
現在、PI3K経路などのmTORの上流の経路が、癌中で頻繁に活性化されていることを示唆する相当な証拠が存在する(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。たとえば、異なるヒト腫瘍中で変異するPI3K経路の成分には、成長因子受容体の変異の活性化ならびにPI3KおよびAktの増幅および/または過剰発現が含まれる。
さらに、内皮細胞増殖もmTORのシグナル伝達に左右されることが証明されている。内皮細胞増殖は、PI3K−Akt−mTORシグナル伝達経路の血管内皮細胞成長因子(VEGF)の活性化により刺激される(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328)。さらに、mTORのシグナル伝達は、低酸素誘導因子1α(HIF−1α:hypoxia-inducible factor-1α)の発現に対する影響を介して、VEGF合成を部分的に制御すると考えられている(Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014)。したがって、腫瘍血管新生は、2つの方法でのmTORキナーゼのシグナル伝達、すなわち、腫瘍およびストローマ細胞によるVEGFの低酸素誘導合成、ならびに、PI3K−Akt−mTORシグナル伝達を介する内皮増殖および内皮生存のVEGF刺激により左右される。
これらの知見は、mTORキナーゼの薬理学的阻害剤には、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系腫瘍を含む種々の形態の癌の治療に対する、治癒的価値があることを示唆している。特に、mTORキナーゼの阻害剤は、たとえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む)、および前立腺癌、ならびに胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌の治療、ならびに白血病(ALLおよびCMLを含む)、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療に対する治癒的価値があるとされている。
mTORキナーゼは、腫瘍形成に加え、一連の過誤腫症候群の発症に役割を果たしていることが証明されている。最近の研究により、TSC1、TSC2、PTENおよびLKB1などの腫瘍抑制タンパク質は、mTORキナーゼのシグナル伝達を厳密に制御することが明らかになった。これらの抑制タンパク質が喪失すると、mTORキナーゼのシグナル伝達が昂進される結果、一連の過誤腫疾患に至る(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。mTORキナーゼの調節不全に対して確立された分子リンクに伴う症候群として、ポイツ・ジェガース症候群(PJS:Peutz-Jeghers syndrome)、カウデン病、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群(BRRS:Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome)、プロテウス症候群、レルミット・デュクロ病、および結節性硬化症(TSC:Tuberous Sclerosis)が挙げられる(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。これらの症候群を有する患者は、複数の器官に良性の過誤腫を特徴的に発現する。
近年の研究により、他の疾患におけるmTORキナーゼの役割が明らかになった(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564)。ラパマイシンは、T細胞、B細胞の抗原誘導増殖および抗体産生を阻害して有力な免疫抑制剤であることが明らかにされ(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S)、したがってmTORキナーゼ阻害剤は、免疫抑制剤としても有用であるかもしれない。mTORのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防にも有用であり、脈管構造疾患の治療におけるステントの導入に応えて、脈管構造中の通常細胞の好ましくない増殖を制御する(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780)。さらに、ラパマイシン類似体、すなわちエベロリムスは、心臓同種移植片脈管障害の重症度ならびに発生率を減少させることができる(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858)。mTORキナーゼ活性の昂進は、心臓肥大に関連し、心臓肥大は、心不全の主な危険因子として臨床上重要で、心筋細胞の細胞サイズが増大した結果である(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。したがって、mTORキナーゼ阻害剤は、癌に加え、広範囲にわたる疾患の予防および治療における価値があると期待されている。
また、これらのモルホリノピリミジン誘導体は、キナーゼのホスファチジルイノシトール(PI)−3−キナーゼファミリーに対する阻害活性を有すると考えられている。
ホスファチジルイノシトール(PI)3−キナーゼ(PI3Ks)は、細胞表面の受容体の下流および構成的細胞内膜およびタンパク質輸送経路中のトランスデューサーとしても機能する遍在性脂質キナーゼである。すべてのPI3Kは、3−ヒドロキシの位置でホスホイノシチドをリン酸化する脂質キナーゼ活性を有する二重特異性酵素であるが、それに比べてタンパク質キナーゼ活性はあまり特徴的ではない。ホスファチジルイノシトール−3,4,5−三リン酸[PI(3,4,5)P3]、ホスファチジルイノシトール−3,4−二リン酸[PI(3,4)P2]、およびホスファチジルイノシトール−3−一リン酸[PI(3)P]を含むPI3K触媒反応の脂質産生物は、種々のシグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャー(細胞増殖、細胞接着、細胞生存、細胞骨格再編成、および小胞輸送に必須なセカンドメッセンジャーを含む)を構成する。PI(3)Pは、すべての細胞に構成的に存在し、作動物質の刺激によって、そのレベルはさほど変化しない。その逆に、PI(3,4)P2およびPI(3,4,5)P3は、大部分の細胞には存在しないと言われているが、作動物質の刺激によって迅速に増幅する。
ホスファチジルイノシトール(PI)3−キナーゼ(PI3Ks)は、細胞表面の受容体の下流および構成的細胞内膜およびタンパク質輸送経路中のトランスデューサーとしても機能する遍在性脂質キナーゼである。すべてのPI3Kは、3−ヒドロキシの位置でホスホイノシチドをリン酸化する脂質キナーゼ活性を有する二重特異性酵素であるが、それに比べてタンパク質キナーゼ活性はあまり特徴的ではない。ホスファチジルイノシトール−3,4,5−三リン酸[PI(3,4,5)P3]、ホスファチジルイノシトール−3,4−二リン酸[PI(3,4)P2]、およびホスファチジルイノシトール−3−一リン酸[PI(3)P]を含むPI3K触媒反応の脂質産生物は、種々のシグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャー(細胞増殖、細胞接着、細胞生存、細胞骨格再編成、および小胞輸送に必須なセカンドメッセンジャーを含む)を構成する。PI(3)Pは、すべての細胞に構成的に存在し、作動物質の刺激によって、そのレベルはさほど変化しない。その逆に、PI(3,4)P2およびPI(3,4,5)P3は、大部分の細胞には存在しないと言われているが、作動物質の刺激によって迅速に増幅する。
PI3K産生3−ホスホイノシチドのセカンドメッセンジャーの下流効果は、プレクストリン相同(PH:pleckstrin homology)領域、ならびに近年同定されたFYVE領域およびphox領域などの3−ホスホイノシチド結合領域を含む標的分子によって媒介される。PI3Kの特性の明確なタンパク質標的として、PDK1およびタンパク質キナーゼB(PKB)が挙げられる。また、BtkおよびItkのようなチロシンキナーゼは、PI3K活性に依存する。
脂質キナーゼであるPI3Kファミリーは、その生理学的基質特異性により3グループに分類される(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267)。クラスIIIのPI3K酵素は、PIのみをリン酸化する。一方、クラスIIのPI3K酵素は、PIとPI4−リン酸[PI(4)P]の両方をリン酸化する。クラスIのPI3K酵素は、PI、PI(4)P、およびPI4,5−二リン酸[PI(4,5)P2]をリン酸化するが、PI(4,5)P2のみが生理学的細胞基質と考えられている。PI(4,5)P2のリン酸化により、脂質セカンドメッセンジャーPI(3,4,5)P3が産生される。脂質キナーゼのスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、mTOR(上で考察)およびDNA依存性キナーゼなどのクラスIVキナーゼで、これらはタンパク質基質中でセリン/トレオニン残基をリン酸化する。研究・理解が最も進んでいるPI3K脂質キナーゼは、クラスIのPI3K酵素である。
クラスIのPI3Kは、p110触媒サブユニットおよび調節サブユニットで構成されるヘテロ二量体である。このファミリーは、調節パートナーおよび調節機序に基づいて、さらにクラスIa酵素とクラスIb酵素に分類される。クラスIa酵素は、5つの異なる調節サブユニット(p85α、p55α、p50α、p85β、およびp55γ)と二量体化する3つの異なる触媒サブユニット(p110α、p110β、およびp110δ)で構成され、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスIaのPI3Kは、調節サブユニットSH2領域と、活性受容体またはIRS−1などのアダプタータンパク質の特異的なホスホ−チロシン残基の相互作用により、通常、受容体型チロシンキナーゼの成長因子刺激に反応して活性化する。p110αおよびp110βは、両方ともすべての細胞型において構成的に発現するが、p110δの発現はより限定的で、白血球細胞群およびいくつかの上皮細胞に限られる。一方、単独のクラスIb酵素は、p101調節サブユニットと相互作用するp110γ触媒サブユニットで構成される。さらに、クラスIb酵素は、Gタンパク質結合受容体系(GPCRs:G-protein coupled receptor system)に応じて活性化し、その発現は、白血球細胞および心筋細胞に限られるようである。
現在、クラスIaのPI3K酵素が、直接または間接に、多岐にわたるヒト癌における腫瘍形成の一因となることを示す相当な証拠が存在する(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。たとえば、p110αサブユニットは、卵巣および子宮頚部の腫瘍などのいくつかの腫瘍において増幅される(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102)(Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744)。より最近、p110α触媒サブユニットの触媒部位内の変異の活性化は、結腸直腸部分の腫瘍、ならびに胸部および肺の腫瘍などの種々の他の腫瘍に関連することが明らかになった(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554)。p85α調節サブユニット中の腫瘍関連変異も卵巣癌および結腸癌などの癌で確認された(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。直接効果の他にも、クラスIaのPI3Kの活性化が、たとえば、受容体型チロシンキナーゼ、GPCR系、またはインテグリンの、リガンド依存性またはリガンド非依存性の活性化により、シグナル伝達経路の上流で発生する腫瘍形成現象の一因となると考えられている(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。このような上流のシグナル伝達経路の例としては、PI3K媒介経路の活性化を導く種々の腫瘍中の受容体型チロシンキナーゼerbB2の過剰発現(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114)、およびras発癌遺伝子の過剰発現が挙げられる(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)。さらに、クラスIaのPI3Kは、様々な下流のシグナル伝達現象に起因する腫瘍形成の間接的な原因となる。たとえば、PI(3,4,5)P3のPI(4,5)P2への逆転換を触媒するPTEN腫瘍抑制因子脱リン酸化酵素の効果の喪失は、PI(3,4,5)P3のPI3K媒介産生物の調節解除により、非常に広範囲にわたる腫瘍と関連する(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。さらに、他のPI3K媒介シグナル伝達現象の効果の増大は、たとえばAktの活性化により、種々の癌の一因となると考えられている(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395)。
腫瘍細胞における増殖および生存のシグナル伝達を媒介する役割に加え、クラスIaのPI3K酵素が、腫瘍関連間質細胞における腫瘍形成の一因となることが証明されている。たとえば、PI3Kのシグナル伝達は、VEGFなどの血管新生促進因子に応えて、内皮細胞内で血管新生現象を媒介するのに重要な役割を果たすことが知られている(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスIのPI3K酵素は、運動性および遊走にも関与する(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19)ため、PI3K酵素阻害剤は、腫瘍細胞の侵入および転移の抑制により、治癒的利益を与える。さらに、クラスIのPI3K酵素は、炎症細胞の腫瘍形成促進効果の一因となる免疫細胞の調節に重要な役割を果たす(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867)。
これらの知見は、クラスIaのPI3K酵素の薬理学的阻害剤には、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍を含む異なる形態の癌疾患を含む種々の疾患の治療に対する治癒的価値があることを示唆している。特に、クラスIのPI3K酵素阻害剤は、たとえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む)、および前立腺癌、ならびに胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病(ALLおよびCMLを含む)、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療に対する治癒的価値があるとされている。
PI3Kγ、すなわちクラスIbのPI3Kは、この酵素を欠いているマウス中で最終的に示されたように、GPCRにより活性化される。したがって、PI3Kγ欠損動物に由来する好中球およびマクロファージは、種々の走化性物質(IL−8、C5a、fMLP、およびMIP−1aなど)による刺激に反応してPI(3,4,5)P3を産生することができなかったが、タンパク質チロシンキナーゼ結合受容体からクラスIaのPI3Kへのシグナル伝達は損なわれなかった(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science 2002, 287(5455), 1040-1046)。さらに、PKBのPI(3,4,5)P3媒介リン酸化は、PI3Kγ欠損細胞中のGPCRリガンドにより惹起されなかった。まとめると、これらの結果は、少なくとも休止造血細胞において、PI3Kγは、生体内でGPCRsにより活性化される唯一のPI3Kアイソフォームであることを示していた。野生型及びPI3Kγ−/−マウスの骨髄由来好中球および腹膜マクロファージを生体外でテストすると、走化性および粘着性検定において、性能は減退しているが完全には阻害されていないことが観察された。ただし、これは、IL−8で促進された組織中への好血球浸潤の強烈な機能障害に翻訳された(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053)。最近のデータによると、無作為な遊走はPI3Kγを欠損している細胞でも損なわれないため、PI3Kγは、運動性のための機械力の発生ではなく、経路発見プロセスに関与していることが示唆されている(Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8)。PI3Kγが、急性肺損傷を招くエンドトキシン誘導肺浸潤および好中球の活性化の調節に中心的な役割を果たすという説明に伴い、PI3Kγを呼吸器疾患の病状に関連づけるデータが提示された(Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8)。PI3Kγは、白血球中で高度に発現するが、その喪失は造血を妨げないようであるとの事実、ならびに、PI3Kγ欠損マウスに生存能力および繁殖力があるという事実は、PI3Kγアイソフォームが有力な薬物標的であることをさらに示唆している。ノックアウトマウスの研究により、PI3Kγは、肥満細胞の活性化に必須の増幅成分であることも確立された(Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451)。
こうして、クラスIのPI3K酵素は、腫瘍形成だけでなく、他の疾患の一因にもなることが証明された(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスIaのPI3K酵素も、単独のクラスIb酵素も、両方とも免疫系の細胞中で重要な役割を果たし(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319)、したがって炎症およびアレルギー兆候の治療標的となる。最近の報告によると、PI3KγおよびPI3Kδの欠損したマウスは、生存能力はあるが、炎症およびアレルギー反応が減衰していることが示されている(Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11)。PI3Kの阻害は、抗炎症効果により、または直接心筋細胞に影響を与えることにより、循環器疾患の治療にも有用である(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212)。したがって、クラスIのPI3K酵素の阻害剤は、癌に加え、広範囲にわたる疾患の予防および治療における治癒的価値があると期待されている。
PI3K、およびホスファチジルイノシトール(PI)キナーゼ関連キナーゼ(PI3KK)を阻害するいくつかの化合物が同定されており、ワートマニンおよびケルセチン誘導体LY294002を含む。これらの化合物は、他のキナーゼよりもPI3KおよびPI3KKに対する適度に特異的な阻害剤だが、効力に欠け、PI3Kファミリー内ではほとんど選択性を示さない。
したがって、癌、炎症性疾患または閉塞性気道疾患、免疫疾患または循環器疾患の治療において用いるため、より効果的なmTORおよび/またはPI3K阻害剤を提供することが好ましい。
モルホリノピリミジン誘導体およびPI3K阻害剤は、当技術分野において公知である。
国際特許出願公開WO2004/048365号には、PI3K酵素阻害活性を有し、癌治療に有用な化合物が開示されている。開示された化合物は、アリールアミノ置換およびヘテロアリールアミノ置換ピリミジンで、アリールアミノ置換基およびヘテロアリールアミノ置換基の点で、本発明の化合物と異なる。WO2004/048365号には、本発明の−XR1置換基を有する化合物は開示されていない。癌治療に有用なPI3K活性阻害剤は、欧州特許出願1,277,738号にも開示され、この開示はキナゾリンおよびピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体などの4−モルホリノ置換二環式ヘテロアリール化合物、ならびに4−モルホリノ置換三環式ヘテロアリール化合物について述べているが、単環式ピリミジン誘導体については述べていない。
国際特許出願公開WO2004/048365号には、PI3K酵素阻害活性を有し、癌治療に有用な化合物が開示されている。開示された化合物は、アリールアミノ置換およびヘテロアリールアミノ置換ピリミジンで、アリールアミノ置換基およびヘテロアリールアミノ置換基の点で、本発明の化合物と異なる。WO2004/048365号には、本発明の−XR1置換基を有する化合物は開示されていない。癌治療に有用なPI3K活性阻害剤は、欧州特許出願1,277,738号にも開示され、この開示はキナゾリンおよびピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体などの4−モルホリノ置換二環式ヘテロアリール化合物、ならびに4−モルホリノ置換三環式ヘテロアリール化合物について述べているが、単環式ピリミジン誘導体については述べていない。
WO2007/080382号、WO2008/023180号、およびWO2008/023159号には、mTORおよび/またはPI3K酵素阻害活性を有し癌治療に有用な化合物が開示されている。WO2007/080382号、WO2008/023180号、およびWO2008/023159号には、アミド基を含む化合物は開示されていない。
4−モルホリン−4−イル−6−(フェニルスルホニルメチル)−2−ピリジン−4−イル−ピリミジン、および4−{6−[(フェニルスルホニル)メチル]−2−ピリジン−2−イルピリミジン−4−イル}モルホリンなどのいくつかの化合物が、Chemical Abstractsのデータベースに登録されているが、その有用性は示されておらず、これらの化合物がmTORおよび/またはPI3K阻害活性、あるいは有用な治療上の特性を有することも示唆されていない。
驚くべくことに、我々は、いくつかのモルホリノピリミジン誘導体が有用な治療上の特性を有することを発見した。理論的制約に縛られることなく、これらの誘導体の治療上の有用性は、mTORキナーゼおよび/または1種または2種以上のPI3K酵素(クラスIa酵素および/またはクラスIb酵素など)に対する阻害活性に由来すると考えられる。PI3K/mTORファミリーが媒介するシグナル伝達経路は、増殖および生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的役割を果たすため、また、これらの経路の調節解除は、広範囲にわたるヒト癌および他の疾患の病原因子であるため、これらの誘導体は治療上有用であると期待される。特に、これらの誘導体は、抗増殖および/またはアポトーシス特性を有すると期待され、これらの特性は、これらの誘導体が癌のような増殖性疾患の治療に有用であろうことを意味する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患などの種々の非悪性疾患に起因する、無制御な細胞増殖を抑制するのにも有用であるかもしれない。
一般に、本発明の化合物は、mTORキナーゼに対する強力な阻害活性を有するが、1種または2種以上のPI3K酵素(クラスIa酵素および/またはクラスIb酵素など)に対する強力な阻害活性も有するかもしれない。
本発明の一側面にしたがって、増殖性疾患の処置において薬剤として用いるための、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療において薬剤として用いるため、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療において薬剤として用いるため、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療に用いる薬剤の製造における、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療に用いる薬剤の製造における、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明の他の側面にしたがって、増殖性疾患の治療に用いる薬剤の製造における、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−R13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−R13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明のさらなる側面にしたがって、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、およびNR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−R13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、およびNR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−R13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明のさらなる側面にしたがって、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、およびNR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−R13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、およびNR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−R13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
本発明のさらなる側面にしたがって、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、およびNR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−R13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、−R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−O2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、-NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、およびNR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は−CR6R7OHであり;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−R13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環または複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、この環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。
式(I)の化合物のいくつかは、立体異性体として存在することができる。当然のことながら、本発明は、式(I)の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むこれらの混合物を包含する。互変異性体およびそれらの混合物も、本発明の一側面を形成する。溶媒和物およびその混合物も、本発明の一側面を形成する。例として、化合物(I)の適切な溶媒和物には、たとえば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物、あるいは他の分量の水和物がある。
本発明は、本明細書中に規定する式(I)の化合物、ならびにその塩に関する。医薬組成物に用いる塩は、薬学的に許容される塩だが、他の塩も、式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩の製造に有用である。本発明の薬学的に許容される塩として、たとえば、酸付加塩を形成するのに十分な塩基性を有する、本明細書で定義する式(I)の化合物の酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩として、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ならびにリン酸および硫酸と形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、式(I)の化合物が十分に酸性である場合、その塩は塩基塩で、例として、アルカリ金属塩(たとえばナトリウムまたはカリウム)、アルカリ土類金属塩(たとえばカルシウムまたはマグネシウム)、あるいは有機アミン塩(トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、またはリジンなどのアミノ酸)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式(I)の化合物は、生体内加水分解性エステルとしても提供される。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(I)の化合物の生体内加水分解性エステルは、たとえば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸または親アルコールを生成する、薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、たとえば試験動物へ静脈内投与し、化合物を試験し、続いて試験動物の体液を調べることにより同定することができる。
カルボキシのための適切な薬学的に許容されるエステルとして、C1−6アルコキシメチルエステル(たとえばメトキシメチル)、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル(たとえばピバロイルオキシメチル)、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル(たとえば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)、1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル(たとえば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル)、およびC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(たとえば1−メトキシカルボニルオキシエチル)が挙げられ、これらのエステルは、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成されることができる。
ヒドロキシのための薬学的に許容されるエステルとして、リン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)などの無機エステル、ならびにα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が挙げられ、これらのエステルは、生体内加水分解の結果、破壊されて親ヒドロキシ基を生成する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例として、アセトキシメトキシ、および2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのための生体内加水分解性エステル形成基の選択として、C1−10アルカノイル(たとえば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、および置換フェニルアセチル);(炭酸アルキルエステルを生成する)C1−10アルコキシカルボニル(たとえばエトキシカルボニル);(カルバミン酸エステルを生成する)ジ−C1−4アルキルカルバモイルおよびN−(ジ−C1−4アルキルアミノエチル)−N−C1−4アルキルカルバモイル;ジ−C1−4アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイルの環置換基の例として、アミノメチル、C1−4アルキルアミノメチル、およびジ−(C1−4アルキル)アミノメチル、ならびに、メチレン結合基を介して環窒素原子からベンゾイル環の3または4位に結合したモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。他の興味深い生体内加水分解性エステルとして、たとえば、RAC(O)OC1−6アルキル−CO−が挙げられ、RAは、たとえばベンジルオキシ−C1−4アルキルまたはフェニルである。このようなエステルにおけるフェニル基の適切な置換基として、たとえば、4−C1−4ピペラジノ−C1−4アルキル、ピペラジノ−C1−4アルキル、およびモルホリノ−C1−4アルキルが挙げられる。
式(I)の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式(I)の化合物を生成するプロドラッグの形態で投与されてもよい。種々の形態のプロドラッグが、当技術分野において公知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照されたい:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
本明細書において、総称“Cp−qアルキル”は、直鎖状および分枝鎖状アルキル基を両方とも含む。ただし、“プロピル”など個々のアルキル基を示す語は、直鎖状のものに限られ(すなわち、n−プロピルおよびイソプロピル)、“tert−ブチル”など個々の分枝鎖状アルキル基を示す語は、分枝鎖状のものに限られる。
Cp−qアルキル、および他の用語(pおよびqは整数)における接頭辞Cp−qは、基中の炭素原子数の幅を示し、たとえば、C1−4アルキルは、C1アルキル(メチル)、C2アルキル(エチル)、C3アルキル(n−プロピルおよびイソプロピルであるプロピル)、およびC4アルキル(n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびtert−ブチル)を含む。
用語Cp−qアルコキシは、−O−Cp−qアルコキシ基を含む。
用語Cp−qアルカノイルは、−C(O)アルキル基を含む。
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
用語Cp−qアルカノイルは、−C(O)アルキル基を含む。
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
“カルボシクリル”は、3から14個の環原子を含む、飽和、不飽和、または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式環系で、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。“カルボシクリル”は、“アリール”、“Cp−qシクロアルキル”、および“Cp−qシクロアルケニル”を含む。
“アリール”は、芳香族の、単環式、二環式、または三環式のカルボシクリル環系である。
“Cp−qシクロアルケニル”は、少なくとも1つのC=C結合を含む、不飽和または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式のカルボシクリル環式で、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。
“Cp−qシクロアルケニル”は、少なくとも1つのC=C結合を含む、不飽和または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式のカルボシクリル環式で、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。
“Cp−qシクロアルキル”は、飽和の、単環式、二環式、または三環式のカルボシクリル環系で、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。
“ヘテロシクリル”は、3から14個の環原子を含む、飽和、不飽和、または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式環系で、環原子中の1、2、3、または4個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環は炭素結合または窒素結合でもよく、環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されていてもよく、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。“ヘテロシクリル”は、“ヘテロアリール”、“シクロヘテロアルキル”、および“シクロヘテロアルケニル”を含む。
“ヘテロシクリル”は、3から14個の環原子を含む、飽和、不飽和、または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式環系で、環原子中の1、2、3、または4個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環は炭素結合または窒素結合でもよく、環窒素原子または環硫黄原子は、酸化されていてもよく、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。“ヘテロシクリル”は、“ヘテロアリール”、“シクロヘテロアルキル”、および“シクロヘテロアルケニル”を含む。
“ヘテロアリール”は、特に5から10個の環原子を有する、芳香族の、単環式、二環式、または三環式のヘテロシクリルで、環原子中の1、2、3、または4個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環窒素または環硫黄は酸化されていてもよい。
“シクロヘテロアルケニル”は、特に5から10個の環原子を有する、不飽和または部分飽和の、単環式、二環式、または三環式のヘテロシクリル環系で、環原子中の1、2、3、または4個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環は炭素結合または窒素結合でもよく、環窒素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。
“シクロヘテロアルキル”は、特に5から10個の環原子を有する、飽和の、単環式、二環式、または三環式のヘテロシクリル環系で、環原子中の1、2、3、または4個の環原子は、窒素、硫黄、または酸素から選ばれ、環は炭素結合または窒素結合でもよく、環窒素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環CH2基はC=O基で置き換えられていてもよい。
本明細書では、合成用語を利用して、1つ以上の官能基を含む基を表す。本明細書中で他の記載がない限り、そのような用語は当技術分野において理解されているように解釈されるべきである。たとえば、カルボシクリルCp−qアルキルは、カルボシクリルで置換されたCp−qアルキルを含み、ヘテロシクリルCp−qアルキルは、ヘテロシクリルで置換されたCp−qアルキルを含み、さらに、ビス(Cp−qアルキル)アミノは、2つのCp−qアルキル基で置換されたアミノを含み、この2つの基は同じものでも異なるものでもよい。
ハロCp−qアルキルは、1つまたは2つ以上のハロ置換基、特に1つ、2つ、または3つのハロ置換基で置換されたCp−qアルキル基である。同様に、ハロCp−qアルコキシなど、ハロを含む他の総称は、1つまたは2つ以上のハロ置換基、特に1つ、2つ、または3つのハロ置換基を含んでいてもよい。
ヒドロキシCp−qアルキルは、1つまたは2つ以上のヒドロキシル置換基、特に、1つ、2つ、または3つのヒドロキシ置換基で置換されたCp−qアルキルで、同様に、ヒドロキシCp−qアルコキシなどヒドロキシを含む総称は、1つまたは2つ以上、特に1つ、2つ、または3つのヒドロキシ置換基を含んでいてもよい。
Cp−qアルコキシCp−qアルキルは、1つまたは2つ以上のCp−qアルコキシ置換基、特に、1つ、2つ、または3つのCp−qアルコキシ置換基で置換されたCp−qアルキル基である。同様に、Cp−qアルコキシCp−qアルコキシなどのCp−qアルコキシを含む他の総称は、1つまたは2つ以上のCp−qアルコキシ置換基、特に1つ、2つ、または3つのCp−qアルコキシ置換基を含んでいてもよい。
任意の置換基が、“1つまたは2つ”、“1つ、2つ、または3つ”、あるいは“1つ、2つ、3つ、または4つ”の基または置換基から選ばれる場合、この定義は、すべての置換基が特定基の1つから選ばれること、すなわちすべての置換基が同じものであること、または、置換基が2つまたは3つ以上の特定基から選ばれること、すなわち、置換基が同じものではないことを含むものとする。
本発明の化合物は、コンピュータソフトウェア(ACD/Name、バージョン8.0)を用いて名付けられた。
“増殖性疾患”は、癌のような悪性疾患に加え、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患などの非悪性疾患をも含む。
“増殖性疾患”は、癌のような悪性疾患に加え、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患などの非悪性疾患をも含む。
任意のR基の適切な意味、あるいは、このような基の任意の部分または置換基として、
C1−4アルキルについて:メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピル、およびtert−ブチル;
C1−6アルキルについて:C1−4アルキル、ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル、およびヘキシル;
C3−6シクロアルキルについて:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル;
C3−6シクロアルキルC1−4アルキルについて:シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチル;
アリールについて:フェニル、およびナフチル;
アリールC1−4アルキルについて:ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、およびナフチルエチル;
カルボシクリルについて:アリール、シクロヘキセニル、およびC3−6シクロアルキル;
ハロについて:フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード;
C1−4アルコキシについて:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシ;
C1−6アルコキシについて:C1−4アルコキシ、ペンチルオキシ、1−エチルプロポキシ、およびヘキシルオキシ;
C1−6アルカノイルについて:アセチル、プロパノイル、および2−メチルプロパノイル;
ヘテロアリールについて:ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびベンゾチエニル;
ヘテロアリールC1−4アルキルについて:ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、1,3,4−トリアゾリルプロピル、およびオキサゾリルメチル;
ヘテロシクリルについて:ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、およびテトラヒドロフラニル、が挙げられる。
C1−4アルキルについて:メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピル、およびtert−ブチル;
C1−6アルキルについて:C1−4アルキル、ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル、およびヘキシル;
C3−6シクロアルキルについて:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル;
C3−6シクロアルキルC1−4アルキルについて:シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチル;
アリールについて:フェニル、およびナフチル;
アリールC1−4アルキルについて:ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、およびナフチルエチル;
カルボシクリルについて:アリール、シクロヘキセニル、およびC3−6シクロアルキル;
ハロについて:フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード;
C1−4アルコキシについて:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシ;
C1−6アルコキシについて:C1−4アルコキシ、ペンチルオキシ、1−エチルプロポキシ、およびヘキシルオキシ;
C1−6アルカノイルについて:アセチル、プロパノイル、および2−メチルプロパノイル;
ヘテロアリールについて:ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびベンゾチエニル;
ヘテロアリールC1−4アルキルについて:ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、1,3,4−トリアゾリルプロピル、およびオキサゾリルメチル;
ヘテロシクリルについて:ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−2H−ピラニル、およびテトラヒドロフラニル、が挙げられる。
本明細書中で用いられる用語のこれらの例は、限定的なものではないことに留意すべきである。
m、X、1YおよびY2、X、R1、X−R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、およびR18の具体的な意味は、以下の通りである。このような意味は、本発明の任意の側面またはその一部に関連して、あるいは本明細書中で示された任意の定義、請求項、または態様に関連して、個々に、または適切な場合には組み合わせて用いられる。
m、X、1YおよびY2、X、R1、X−R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、およびR18の具体的な意味は、以下の通りである。このような意味は、本発明の任意の側面またはその一部に関連して、あるいは本明細書中で示された任意の定義、請求項、または態様に関連して、個々に、または適切な場合には組み合わせて用いられる。
m
本発明の一側面において、mは、0、1、2、または3である。
他の側面において、mは、0、1、または2である。
本発明の一側面において、mは、0、1、2、または3である。
他の側面において、mは、0、1、または2である。
さらなる側面において、mは、0または1である。
さらに他の側面において、mは0で、R3は存在しない。
さらに他の側面において、mは1で、R3はメチルである。
さらに他の側面において、mは0で、R3は存在しない。
さらに他の側面において、mは1で、R3はメチルである。
1YおよびY2
本発明の一側面において、1YはNで、Y2はCR8である。
他の側面において、1YはNで、Y2はCHである。
本発明の一側面において、1YはNで、Y2はCR8である。
他の側面において、1YはNで、Y2はCHである。
さらに他の側面において、1YはCR8で、Y2はNである。
さらなる側面において、1YはCHまたはCFで、Y2はNである。
さらなる側面において、1YはCHで、Y2はNである。
さらなる側面において、1YはCHまたはCFで、Y2はNである。
さらなる側面において、1YはCHで、Y2はNである。
X
本発明の一側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基である。
本発明の一側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−C(O)NR4−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、および−S(O)2CR6R7−から選ばれるリンカー基である。
さらに他の側面において、Xは、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、および−S(O)2CR6R7−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、および−S(O)2CH2−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、および−N(CH3)C(O)−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、および−N(CH3)C(O)−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−S(O)CH2−、−S(O)2CH2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、および−N(CH3)C(O)−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基である。
さらなる側面において、Xは、−NHCH2−、−N(CH3)CH2−、−OCH2−、−SCH2−、および−S(O)2CH2−から選ばれるリンカー基である。
他の側面において、Xは、−SCH2−または−S(O)2CH2−である。
他の側面において、Xは、−SCH2−または−S(O)2CH2−である。
他の側面において、Xは、−SCH2−、−SCH(CH3)−、または−SC(CH3)2−である。
他の側面において、Xは、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、または−S(O)C(CH3)2−である。
他の側面において、Xは、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、または−S(O)C(CH3)2−である。
他の側面において、Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、または−S(O)2C(CH3)2−である。
他の側面において、Xは−S(O)2CH2−である。
他の側面において、Xは−S(O)2CH2−である。
他の側面において、Xは−S(O)2C(CH3)2−である。
R1
本発明の一側面において、R1は、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、C3−10シクロアルキルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルC1−4アルキル、ヘテロアリールC1−4アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1
本発明の一側面において、R1は、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、C3−10シクロアルキルC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルC1−4アルキル、ヘテロアリールC1−4アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
他の側面において、R1は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよい。
さらなる側面において、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。
さらに他の側面において、R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル−2−イル、および3−メチル−1、3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基である。
さらに他の側面において、R1は、メチルから選ばれる基である。
X−R1
一態様において、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHである。
X−R1
一態様において、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHである。
一態様において、X−R1は、−CH2OHである。
一態様において、X−R1は、−C(CH3)2OHである。
R2
本発明の一側面において、R2は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
一態様において、X−R1は、−C(CH3)2OHである。
R2
本発明の一側面において、R2は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R2は、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R2は、5員または6員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R2は、5員または6員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換され、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R2は、6員のアリール、および5員または6員のヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R2は、6員のアリール、および5員または6員のヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
他の側面において、R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
他の側面において、R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
他の側面において、R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
他の側面において、R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換され、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
他の側面において、R2は、−NR17COR18で置換されており、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである。
他の側面において、R2は、−NHCOR18で置換されており、かつ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである。
他の側面において、R2は、−NR17COR18で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
他の側面において、R2は、−NHCOR18で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
他の側面において、R2は、−NHCOR18で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
他の側面において、R2は
である(式中、A1およびA2は、CHまたはNから選ばれ、A1またはA2の少なくとも一方がCHである)。
他の側面において、R2は
他の側面において、R2は
である(式中、A1およびA2はCHである)。
他の側面において、R2は
他の側面において、R2は
である(式中、A1およびA2は、CHまたはNから選ばれ、A1またはA2の少なくとも一方がCHである)。
他の側面において、R2は
他の側面において、R2は
である(式中、A1およびA2はCHである)。
R4
本発明の一側面において、R4は水素またはメチルである。
R4
本発明の一側面において、R4は水素またはメチルである。
他の側面において、R4は水素である。
R4およびR1
本発明の他の側面において、Xが、−NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、または−NR4S(O)2−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R4およびR1
本発明の他の側面において、Xが、−NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、または−NR4S(O)2−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、O、またはSで置き換えられていてもよく、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の側面において、Xが、−NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、または−NR4S(O)2−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R5
本発明の一側面において、R5は水素またはメチルである。
他の側面において、R5は水素である。
本発明の一側面において、R5は水素またはメチルである。
他の側面において、R5は水素である。
他の側面において、R5はメチルである。
R6
本発明の一側面において、R6は水素またはメチルである。
R6
本発明の一側面において、R6は水素またはメチルである。
他の側面において、R6は水素である。
他の側面において、R6はメチルである。
R7
本発明の一側面において、R7は水素またはメチルである。
他の側面において、R6はメチルである。
R7
本発明の一側面において、R7は水素またはメチルである。
他の側面において、R7は水素である。
他の側面において、R7はメチルである。
R8
本発明の一側面において、R8は水素またはハロである。
他の側面において、R7はメチルである。
R8
本発明の一側面において、R8は水素またはハロである。
他の側面において、R8は水素またはフルオロである。
さらなる側面において、R8は水素である。
R9
本発明の一側面において、R9は、水素、あるいは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、およびビス(C1−4アルキル)アミノから選ばれた1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
さらなる側面において、R8は水素である。
R9
本発明の一側面において、R9は、水素、あるいは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、およびビス(C1−4アルキル)アミノから選ばれた1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
他の側面において、R9は、水素、あるいは、1つ、2つ、または3つのハロ置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルである。
さらなる側面において、R9は、水素、メチル、またはトリフロオロメチルである。
さらなる側面において、R9は、水素、メチル、またはトリフロオロメチルである。
R10
本発明の一側面において、R10は水素である。
R11
本発明の一側面においてR11は、水素、またはC1−4アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる1つ、2つ、または3つの基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R10は水素である。
R11
本発明の一側面においてR11は、水素、またはC1−4アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる1つ、2つ、または3つの基で置換されていてもよい。
他の側面において、R11は、水素、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいメチル、フェニルまたはピロリジニルである。
他の側面において、R11は水素またはメチルである。
他の側面において、R11は水素またはメチルである。
R12
本発明の一側面において、R12は水素またはメチルである。
R17
本発明の一側面において、R17は、水素、またはC1−4アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる1つ、2つ、または3つの基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R12は水素またはメチルである。
R17
本発明の一側面において、R17は、水素、またはC1−4アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選ばれる1つ、2つ、または3つの基で置換されていてもよい。
他の側面において、R17は、水素、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよいメチル、フェニルまたはピロリジニルである。
他の側面において、R17は水素またはメチルである。
他の側面において、R17は水素またはメチルである。
他の側面において、R17は水素である。
R18
本発明の一側面において、R18は、水素、またはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC−1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R18
本発明の一側面において、R18は、水素、またはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC−1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R18は、水素、またはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R18は、水素、またはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−6アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニル、モルホリニルC1−6アルキル、テトラヒドロフラニルC1−6アルキル、ジヒドロピラニルC1−6アルキル、テトラヒドロピラニルC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、ナフチルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、ピロリジニルC1−6アルキル、イミダゾリルC1−6アルキル、イソオキサゾリルC1−6アルキル、ピラゾリルC1−6アルキル、フラニルC1−6アルキル、チエニルC1−6アルキル、チアゾリルC1−6アルキル、チアジアゾリルC1−6アルキル、ピリジニルC1−6アルキル、ピリミジニルC1−6アルキル、ピリダジニルC1−6アルキル、アザインドリルC1−6アルキル、インドリルC1−6アルキル、キノリニルC1−6アルキル、ベンゾイミダゾリルC1−6アルキル、ベンゾフラニルC1−6アルキル、ジベンゾフラニルC1−6アルキル、ベンゾチエニルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R18は、水素、またはC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニル、モルホリニルC1−6アルキル、テトラヒドロフラニルC1−6アルキル、ジヒドロピラニルC1−6アルキル、テトラヒドロピラニルC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、ナフチルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、イミダゾリルC1−6アルキル、イソオキサゾリルC1−6アルキル、ピラゾリルC1−6アルキル、フラニルC1−6アルキル、チエニルC1−6アルキル、チアゾリルC1−6アルキル、ピリジニルC1−6アルキル、ピリミジニルC1−6アルキル、ピリダジニルC1−6アルキル、アザインドリルC1−6アルキル、インドリルC1−6アルキル、キノリニルC1−6アルキル、ベンゾイミダゾリルC1−6アルキル、ベンゾフラニルC1−6アルキル、ジベンゾフラニルC1−6アルキル、ベンゾチエニルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R18は、水素、またはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R18は、水素、またはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一側面において、R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、チアジアゾル−4−イル、5−オキソピロリジン−2−イル、−CH2(2−オキソピロリジン−1−イル)、−CH2(3−メチルピラゾル−1−イル)、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である。
本発明の一側面において、R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である。
本発明の一側面において、R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、i−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、チアゾル−5−イル、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、チアジアゾル−4−イル、5−オキソピロリジン−2−イル、−CH2(2−オキソピロリジン−1−イル)、−CH2(3−メチルピラゾル−1−イル)、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である。
本発明の一側面において、R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、i−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、チアゾル−5−イル、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である。
本発明の一側面において、R18は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、i−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、チアゾル−5−イル、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、−CH2(3−メチルピラゾル−1−イル)、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、チアジアゾル−4−イル、5−オキソピロリジン−2−イル、−CH2(2−オキソピロリジン−1−イル)、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である。
本発明の一側面において、式(I)の化合物のサブセットまたはその薬学的に許容される塩が提供される;式中、
mは、0、1、または2であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、メチルであり;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが、−NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4C(O)−、または−NR4S(O)2−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11、R12、およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
mは、0、1、または2であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、メチルであり;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが、−NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4C(O)−、または−NR4S(O)2−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11、R12、およびR17は、水素、またはC1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の側面において、式(I)の化合物のサブセットまたはその薬学的に許容される塩が提供される;式中、
mは、0、1、または2であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる、1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、5員または6員のアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、メチルであり;
R4は、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが、−NR4CH2−または−NR4C(O)−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
mは、0、1、または2であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる、1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、5員または6員のアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、メチルであり;
R4は、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが、−NR4CH2−または−NR4C(O)−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式(I)の他の特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において;
mは0または1であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルシクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
あるいは、−XR1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、存在する場合、メチルであり;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
mは0または1であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルシクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
あるいは、−XR1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、存在する場合、メチルであり;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式(I)のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において;
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R2は、−NHCOR18で置換されており、かつフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり;
R3はメチルであり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R2は、−NHCOR18で置換されており、かつフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり;
R3はメチルであり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式(I)のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において;
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル−2−イル、および3−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基であり;
R2は、
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル−2−イル、および3−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基であり;
R2は、
であり:
(式中、A1およびA2は、CHまたはNから選ばれ、A1またはA2の少なくとも一方はCHであり;
R17は水素であり;
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
(式中、A1およびA2は、CHまたはNから選ばれ、A1またはA2の少なくとも一方はCHであり;
R17は水素であり;
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
本発明の一側面において、式(Ia)または(Ib):
の化合物のサブセットあるいはその薬学的に許容される塩が提供される;式中、
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R3はメチルであり;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが、−NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4C(O)−、または−NR4S(O)2−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−NR4C(O)−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の基で置換されていてもよく;
R3はメチルであり;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが、−NR4CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4C(O)−、または−NR4S(O)2−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の側面において、式(Ia)または(Ib):
の化合物のサブセットまたはその薬学的に許容される塩が提供される;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、5員または6員のアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3はメチルであり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが−NR4CH2−または−NR4C(O)−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−NR4CH2−、−OCH2−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−SCH2−、−SCH(CH3)−、−SC(CH3)2−、−S(O)CH2−、−S(O)CH(CH3)−、−S(O)C(CH3)2−、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、−S(O)2C(CH3)2−、−C(O)NR4−、および−NR4C(O)−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−COR9、−CONR9R10、−NR9R10、および−NR9COR10から選ばれる1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもよく;
あるいは、X−R1は、−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、5員または6員のアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3はメチルであり;
R4は水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、Xが−NR4CH2−または−NR4C(O)−である場合、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、5員または6員の複素環を形成し、1個の環炭素原子は、NまたはOで置き換えられていてもよく、その環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式(Ia)または(Ib):
の他の特定のクラスの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩において;
1YはCHで、Y2はNであり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
あるいは、−XR1は−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3はメチルであり;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC-1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
1YはCHで、Y2はNであり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの基で置換されていてもよく;
あるいは、−XR1は−C(CH3)2OHまたは−CH2OHであり;
R2は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選ばれ、この基は、−NHCOR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−COR11、−CONR11R12、および−NR11R12から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3はメチルであり;
R11およびR12は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立に選ばれる基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC-1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、およびビス(C1−6アルキル)アミノから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして、
R18は、水素、または、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、およびヘテロアリールC1−6アルキルから選ばれる基であり、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式(Ia)または(Ib):
のさらなる特定のクラスの化合物あるいはその薬学的に許容される塩において;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R2は、−NHCOR18で置換されており、かつフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり;
R3はメチルであり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく;
R2は、−NHCOR18で置換されており、かつフルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−CONH2、−CONHCH3、および−CON(CH3)2から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルであり;
R3はメチルであり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式(Ia)または(Ib):
のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において;
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル−2−イル、および3−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基であり;
R2は、
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル−2−イル、および3−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基であり;
R2は、
であり:
(式中、A1およびA2は、CHまたはNから選ばれ、A1またはA2の少なくとも一方がCHであり;
R17は水素であり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
(式中、A1およびA2は、CHまたはNから選ばれ、A1またはA2の少なくとも一方がCHであり;
R17は水素であり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
式(Ia)または(Ib):
のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において;
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル2−イル、および3−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基であり;
R2は、
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル2−イル、および3−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基であり;
R2は、
であり:
(式中、A1およびA2はCHであり;
R17は水素であり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
(式中、A1およびA2はCHであり;
R17は水素であり;そして、
R18は、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
式(Ia)または(Ib):
のさらなる特定のクラスの化合物またはその薬学的に許容される塩において;
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチルから選ばれる基であり;
R2は、
mは1であり;
Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、および−S(O)2C(CH3)2−から選ばれるリンカー基であり;
1YはCHで、Y2はNであり;
R1は、メチルから選ばれる基であり;
R2は、
であり:
(式中、A1およびA2はCHであり;
R17は水素であり;そして、
R18は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、i−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、チアゾル−5−イル、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、−CH2(3−メチルピラゾル−1−イル)、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、チアジアゾル−4−イル、5−オキソピロリジン−2−イル、−CH2(2−オキソピロリジン−1−イル)、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
(式中、A1およびA2はCHであり;
R17は水素であり;そして、
R18は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、i−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、チアゾル−5−イル、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、−CH2(3−メチルピラゾル−1−イル)、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、チアジアゾル−4−イル、5−オキソピロリジン−2−イル、−CH2(2−オキソピロリジン−1−イル)、ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である);
そして、R3はメチルである。
本発明の他の側面は、実施例のいずれか1つから選ばれる化合物または複数の化合物の組み合わせ、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の側面は、下記のいずれか1つから選ばれる化合物または複数の化合物の組み合わせ、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する:
N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド、
2−ヒドロキシ−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ベンズアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロブタンカルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]カルバモイルメチル]アセトアミド、
2−アセトアミド−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2−メチルスルホニル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
2−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]フラン−2−カルボキサミド、
2−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
3−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3−エトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド、
2−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
2−ジメチルアミノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
3−(2−フリル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド,
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキソラン−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド、
6−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
6−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
2−イミダゾル−1−イル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
1,5−ジメチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピロール−2−カルボキサミド、
3−シクロプロピル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N’−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキサン−4−カルボキサミド、
3−アセトアミド−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
2,5−ジメチルN−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−カルボキサミド、
3−(1H−イミダゾル−4−イル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2−(2−フリル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−ピリミジン−2−イル−アセトアミド、
2,2−ジメチル−N’−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンジアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
2−(3−メチルピラゾル−1−イル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド、
(2R)−2−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3,3,3−トリフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2,2−ジフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]チアジアゾール−4−カルボキサミド、
1−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパン−1−カルボキサミド、
3−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、および
N−[3−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド。
本発明の他の側面は、下記のいずれか1つから選ばれる化合物または複数の化合物の組み合わせ、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供する:
N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド、
2−ヒドロキシ−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ベンズアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロブタンカルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]カルバモイルメチル]アセトアミド、
2−アセトアミド−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2−メチルスルホニル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
2−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]フラン−2−カルボキサミド、
2−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
3−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3−エトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド、
2−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
2−ジメチルアミノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
3−(2−フリル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド,
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキソラン−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド、
6−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
6−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
2−イミダゾル−1−イル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
1,5−ジメチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピロール−2−カルボキサミド、
3−シクロプロピル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N’−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキサン−4−カルボキサミド、
3−アセトアミド−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
2,5−ジメチルN−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−カルボキサミド、
3−(1H−イミダゾル−4−イル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2−(2−フリル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−ピリミジン−2−イル−アセトアミド、
2,2−ジメチル−N’−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンジアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
2−(3−メチルピラゾル−1−イル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド、
(2R)−2−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3,3,3−トリフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2,2−ジフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]チアジアゾール−4−カルボキサミド、
1−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパン−1−カルボキサミド、
3−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、および
N−[3−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法も提供する。
式(I)の化合物(式中、X=−S(O)2CR6R7−である)は、たとえば水とエタノールの混合溶媒系中でオキソン(Oxone、登録商標)を室温で用いて、式(I)の化合物(式中、X=SCR6R7−である)を酸化することにより調製することができる。
式(I)の化合物(式中、X=−S(O)2CR6R7−である)は、たとえば水とエタノールの混合溶媒系中でオキソン(Oxone、登録商標)を室温で用いて、式(I)の化合物(式中、X=SCR6R7−である)を酸化することにより調製することができる。
式(I)の化合物(式中、R1X=R1OCR6R7−である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式(I)の化合物(式中、R1X=HOCR6R7−である)と式(II)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)の反応により調製することができる。
式(I)の化合物(式中、R1X=R1R4NCR6R7−である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式(I)の化合物(式中、R1X=HR4NCR6R7−である)と式(II)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)との反応により、あるいは、NaCNBH3などの適切な還元剤の存在下で、式(I)の化合物(式中、R1X=HR4NCR6R7−である)と式(III)の化合物の反応により調製することができる。
式(I)の化合物(式中、X1=−S(O)2CR6R7−、−SCR6R7−、−OCR6R7−、−R4NCR6R7−、−S(O)CR6R7−である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式(IV)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)と式(V)の化合物の反応により調製することができる。
式(I)の化合物(式中、X=−SCR6R7−である)は、エタノールなどの適切な溶媒中で、式(IV)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)とチオ尿素の反応により式(VI)の化合物を生成し、続いて、これを、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基、およびN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式(II)の化合物と反応させて調製することができる。
式(I)の化合物(式中、X=−R4NC(O)−である)は、HATUなどのカップリング剤の使用、あるいは塩化アシルへの転換などの、文献で知られる方法によるカルボン酸の適切な活性化の後に、式(VII)の化合物と式R1R4NHのアミンの反応により調製することができる。
式(I)の化合物(式中、X=−S(O)2CR6R7−である)は、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(I)の化合物(式中、X=−S(O)2CH2−である)と式(VIII)の化合物の反応、続いて式(IX)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)との反応という連続的な反応により調製することができる。
式(I)の化合物(式中、R1X=HOCR6R7−である)は、適切な溶液中で、式(X)の化合物と、グリニャール試薬などの式(XI)および式(XII)の適切な有機金属試薬の反応により調製することができる。R6およびR7が異なる場合、式(X)の化合物のワインレブ(Weinreb)アミドへの転換、式(XI)の有機金属試薬との反応、次いで式(XII)の有機金属試薬との反応という一連の工程などの文献で知られた手法を用いてもよい。
式(I)の化合物は、適切な金属触媒(パラジウムまたは銅など)の存在下、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式(XIII)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、適切な有機金属試薬(ボロン酸R2B(OH)2またはボロン酸エステルR2B(OR)2など)を用いて調製することができる。あるいは、R2が、窒素、酸素、または硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式(I)の化合物は、式(XIII)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、所要のアミン、アルコール、またはチオールとの反応により調製することができる。
式(XIII)の化合物は、上に挙げた酸化、アルキル化、還元的アミノ化などの手法か、あるいは文献で知られる手法により、他の式(XIII)の化合物に転換してもよいと理解される。
式(XIII)の化合物(式中、X1=−S(O)2CR6R7−、−SCR6R7−、−OCR6R7−、−R4NCR6R7−、−S(O)CR6R7−である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基、およびテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下で、式(XIV)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)と式(V)の化合物の反応により調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、X=−SCR6R7−である)は、エタノールなどの適切な溶媒中で、式(XIV)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)とチオ尿素の反応により式(XV)の化合物を生成し、続いて、これを、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基およびN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、式(II)の化合物と反応させて調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、X=−R4NC(O)−である)は、HATUなどのカップリング剤の使用、または塩化アシルへの転換などの、文献で知られる方法によるカルボン酸の適正な活性化の後に、式(XVI)の化合物と式R1R4NHのアミンの反応により調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、X=−S(O)2CR6R7−である)は、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XIII)の化合物(式中、X=−S(O)2CH2−である)と式(VIII)の化合物の反応、続いて式(IX)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)との反応という連続的な反応により調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、R1X=HOCR6R7−である)は、適切な溶媒中で、式(XVII)の化合物と、グリニャール試薬などの式(XI)および式(XII)の適切な有機金属試薬の反応により調製することができる。R6およびR7が異なる場合、式(XVII)の化合物のワインレブ(Weinreb)アミドへの転換、式(XI)の有機金属試薬との反応、次いで式(XII)の有機金属試薬との反応という一連の工程などの文献で知られた手法を用いることができる。
式(IV)の化合物は、適切な金属触媒(パラジウム又は銅など)の存在下、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式(XIV)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基で、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)から、適切な有機金属試薬(ボロン酸R2B(OH)2またはボロン酸エステルR2B(OR)2)を用いて調製することができる。あるいは、R2が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式(IV)の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XIV)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
式(X)の化合物は、適切な金属触媒(パラジウムまたは銅など)の存在下、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式(XVII)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基で、Rは、水素またはC1−4アルキル基である)から、適切な有機金属試薬(ボロン酸R2B(OH)2またはボロン酸エステルR2B(OR)2)を用いて調製することができる。あるいは、R2が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式(X)の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XVII)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
式(XVIII)の化合物は、適切な金属触媒(パラジウム又は銅など)の存在下、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式(XIX)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、適切な有機金属試薬(ボロン酸R2B(OH)2またはボロン酸エステルR2B(OR)2)を用いて調製することができる。あるいは、R2が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式(XVIII)の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XIX)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
式(XX)の化合物は、適切な金属触媒(パラジウム又は銅など)の存在下、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式(XXI)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、適切な有機金属試薬(ボロン酸R2B(OH)2またはボロン酸エステルR2B(OR)2)を用いて調製することができる。あるいは、R2が、窒素、酸素、又は硫黄原子を介してピリミジン環に結合している場合、式(XX)の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXI)の化合物(式中、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)から、所要のアミン、アルコールまたはチオールとの反応により調製することができる。
式(I)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXII)の化合物と式(XXIII)の化合物との反応により調製することができる。
式(XXII)の化合物は、上に挙げたか、または文献で知られている酸化、アルキル化、還元的アミノ化などの手法により、他の式(XXII)の化合物に転換してもよいと理解される。
式(IV)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXIV)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(X)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、Rは、水素またはC1−4アルキル基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXV)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(XVIII)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXVI)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(XX)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXVII)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXVIII)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(XIII)の化合物は、上に挙げたか、または文献で知られている酸化、アルキル化、還元的アミノ化などの手法により、他の式(XIII)の化合物に転換してもよいと理解される。
式(XIV)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXIX)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(XVII)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基で、Rは水素またはC1−4アルキル基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXX)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(XIX)の化合物(式中、L1はハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXXI)の化合物と式(XXIII)の化合物の反応により調製することができる。
式(XXI)の化合物(式中、L1は、ハロ、トシル、メシルなどの脱離基で、L2は、ハロ、トシル、メシル、−SMe、−S(O)2Meなどの脱離基である)は、必要に応じて、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式(XXXII)の化合物と式(XXIII)の化合物との反応により調製することができる。
式(I)の化合物(式中、R1X=H2NCH2−である)は、水素ガス、および炭素担持パラジウムなどの適切な触媒を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化などの還元により、式(XVIII)の化合物から調製することができる。
式(I)の化合物(式中、R1X=H2NC(O)−である)は、たとえば、水とエタノールの混合物などの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムを用いて、加水分解により、式(XVIII)の化合物から調製することができる。
式(I)の化合物(式中、R1X=H2NCR6R7−である)は、有機金属試薬(XI)および(XII)との反応により、式(XVIII)の化合物から調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、R1X=H2NCH2−である)は、水素ガス、および炭素担持パラジウムなどの適切な触媒を用いて、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化などの還元により、式(XIX)の化合物から調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、R1X=H2NC(O)−である)は、たとえば、水とエタノールの混合物などの適切な溶媒中で、水酸化ナトリウムを用いて、加水分解により、式(XIX)の化合物から調製することができる。
式(XIII)の化合物(式中、R1X=H2NCR6R7−である)は、有機金属試薬(XI)および(XII)との反応により、式(XIX)の化合物から調製することができる。
R2基は、最初は炭素環式または複素環式アミン(必要に応じて窒素を保護し、このような保護基として、ニトロ、tert−ブトキシカルバマートなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない)として、いずれの段階で導入してもよく、適切な塩基の存在下で、合成(適切な脱保護の後)における次の段階で、スルホニルクロリド(または他の適切に活性化された種)との反応により、あるいは文献で知られているスルホンアミドを形成する他の方法により、スルホンアミドに転換することができると理解される。
本発明の化合物における種々の環置換基のいくつかは、上に述べた方法の前か、その後直ちに、標準的な芳香族置換反応により導入されてもよく、または、慣用の官能基修飾により生成されてもよく、このこと自体が本発明の方法の側面に含まれると理解される。たとえば、式(I)の化合物は、標準的な芳香族置換反応または慣用の官能基修飾により、さらに式(I)の化合物に転換されてもよい。このような反応および修飾として、たとえば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が挙げられる。このような手順のための試薬および反応の条件は化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体例として、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ反応条件下における、たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)を用いるアシル基の導入;フリーデル・クラフツ反応条件下における、ハロゲン化アルキルおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)を用いるアルキル基の導入;ならびにハロゲン基の導入が挙げられる。修飾の具体例として、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化による、または塩酸の存在下で鉄を用いる加熱処理による、ニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化、が挙げられる。
当然のことだが、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、化合物中の反応性の高い基は、いずれも保護することが必要あるいは望ましい場合がある。保護が必要または望ましい場合の例、および保護の適切な方法は、当業者に公知である。標準的な慣行にしたがって従来から使用されている保護基を用いることができる(実例は、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい)。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基を含んでいる場合、本明細書で述べるいくつかの反応において、その基を保護することが望ましい。
アミノまたはアルキルアミノ基のため適切な保護基は、たとえばアシル基で、たとえばアルカノイル基(アセチルなど)、アルコキシカルボニル基(たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはt−ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル)、あるいはアロイル基(たとえばベンゾイル)などがある。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。したがって、たとえばアシル基(アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基など)、あるいはアロイル基は、アルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム)などの適切な塩基を用いて、たとえば加水分解により除去することができる。あるいは、アシル基(tert−ブトキシカルボニル基など)は、たとえば、適切な酸(塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸など)を用いる処理により除去してもよく、アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルなどなど)は、炭素担持パラジウムなどの触媒で、たとえば水素化により、あるいは、ルイス酸(たとえばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素)を用いる処理により除去してもよい。一級アミノ基の適切な他の保護基は、たとえばフタロイル基で、これは、アルキルアミン(たとえばジメチルアミノプロピルアミン)、またはヒドラジンを用いる処理により除去することができる。
ヒドロキシ基のための適切な保護基は、たとえばアシル基で、たとえばアルカノイル基(アセチルなど)、アロイル基(たとえばベンゾイル)、アリールメチル基(たとえばベンジル)などがある。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により変化する。したがって、たとえばアシル基(アルカノイルなど)、またはアロイル基は、アルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム)などの適切な塩基を用いて、たとえば加水分解により除去することができる。あるいは、アリールメチル基(ベンジル基など)は、炭素担持パラジウムなどの触媒で、たとえば水素化により除去することができる。
カルボキシ基のための適切な保護基は、たとえばエステル化基(たとえばメチルまたはエチル基)で、これは、たとえば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて加水分解により除去してもよく、あるいは、たとえばtert−ブチル基は、たとえば酸(たとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸)を用いる処理により除去してもよく、あるいは、たとえばベンジル基は、炭素担持パラジウムなどの触媒により、たとえば水素化により除去してもよい。
保護基は、化学技術分野で周知の手法を用いて、合成中のいつでも好都合な段階で除去することができる。
本明細書で規定する中間体の多くは、新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
本明細書で規定する中間体の多くは、新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
生物学的検定
次の各検定は、mTORキナーゼ阻害剤としての、PI3キナーゼ阻害剤としての、PI3キナーゼシグナル伝達経路活性化の生体外(in vitro)阻害剤としての、およびMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞増殖の生体外阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために用いられる。
次の各検定は、mTORキナーゼ阻害剤としての、PI3キナーゼ阻害剤としての、PI3キナーゼシグナル伝達経路活性化の生体外(in vitro)阻害剤としての、およびMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞増殖の生体外阻害剤としての、本発明の化合物の効果を測定するために用いられる。
(a)(i)生体外(in vitro)mTORキナーゼ検定
本試験では、試験化合物が遺伝子組み換えmTORによるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン(AlphaScreen)技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
本試験では、試験化合物が遺伝子組み換えmTORによるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン(AlphaScreen)技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
mTORのアミノ酸残基1362〜2549(EMBL登録番号:L34075)を含むmTORのC末端切断を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272に記載のとおり、HEK293細胞中で、FLAG標識融合物として安定に発現させた。HEK293FLAG標識mTOR(1362〜2549)の安定細胞株を、10%の熱不活化ウシ胎児血清(FCS:foetal calf serum;Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392)、1%のL−グルタミン(Gibco, Catalogue No. 25030-024)、および2mg/mlのジェネテシン(G418 sulfate; Invitrogen Limited, UK, Catalogue No. F0392)を含むダルベッコ変法イーグル成長培地(DMEM:Dulbecco's modified Eagle's growth medium;Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029)中で、37℃で、5%のCO2で最大70〜90%までの培養密度に規定どおりに維持した。哺乳類HEK293細胞株中での発現後、FLAGエピトープ標識を使用し、発現したタンパク質を標準的な精製手法を用いて精製した。
試験化合物を10mMDMSO原液として調製し、必要に応じて水で希釈して最終検定濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート(2μl)を、グレイナー384ウェル低容積(LV:low volume)白色ポリスチレン製検定板(Greiner Bio-one)に入れた。遺伝子組み換え精製mTOR酵素、1μlのビオチン化ペプチド基質(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)、および緩衝液[pH7.4のトリス−塩酸緩衝液(50mM)、EGTA(0.1mM)、ウシ血清アルブミン(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)、および塩化マンガン(10mM)を含む]の混合物30μlを、室温で90分撹拌した。
試験化合物の代わりに5%DMSOを用いて、最大酵素活性に対応して最大シグナルを発生する対照ウェルを作った。試験化合物の代わりに、EDTA(83mM)を加えて、十分に阻害された酵素に対応して最小シグナルを発生する対照ウェルを作った。これらの検定溶液を室温で2時間培養した。
EDTA(50mM)、ウシ血清アルブミン(BSA;0.5mg/mL)、およびp70 S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B)を含むpH7.4のトリス−塩酸緩衝液(50mM)の混合物10μlを加えて各反応を停止させ、アルファスクリーン(AlphaScreen)ストレプトアビジン供与体およびタンパク質A受容体ビーズ(200ng;Perkin Elmer, Catalogue No.はそれぞれ6760002B、および6760137R)加えて、検定板を、暗闇中室温で約20時間静置した。680nmのレーザー光励起により生じたシグナルを、Packard Envision測定装置を用いて読み取った。
mTOR媒介リン酸化反応の結果として、リン酸化ビオチン化ペプチドがその場(in situ)形成される。アルファスクリーンストレプトアビジン供与体ビーズと結合するリン酸化ビオチン化ペプチドは、アルファスクリーンタンパク質A受容体ビーズと結合するp70 S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体とともに複合体を形成する。680nmのレーザー光で励起すると、供与体ドナービーズ:受容体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを生みだす。したがって、mTORキナーゼ活性の存在により検定シグナルが生じる。mTORキナーゼ阻害剤が存在すると、シグナル強度は減少する。
所定の試験化合物に対するmTOR酵素の阻害をIC50値で示した。
(a)(ii)生体外(in vitro)mTORキナーゼ検定(エコー)
本検定では、試験化合物が遺伝子組み換えmTORによるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、AlphaScreen技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
(a)(ii)生体外(in vitro)mTORキナーゼ検定(エコー)
本検定では、試験化合物が遺伝子組み換えmTORによるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、AlphaScreen技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
mTORのアミノ酸残基1362〜2549(EMBL登録番号:L34075)を含むmTORのC末端切断を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272に記載のとおり、HEK293細胞中で、FLAG標識融合物として安定して発現させた。HEK293FLAG標識mTOR(1362〜2549)の安定細胞株を、10%の熱不活化ウシ胎児血清(FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392)、1%のL−グルタミン(Gibco, Catalogue No. 25030-024)、および2mg/mlのジェネテシン(G418 sulfate; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027)を含む、ダルベッコ変法イーグル成長培地(DMEM;Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029)中で、37℃、5%のCO2で最大70〜90%までの培養密度に規定どおりに維持した。哺乳類HEK293細胞株中で発現後、発現したタンパク質を、FLAGエピトープ標識を使用し、標準的な精製手法を用いて精製した。
試験化合物を、10mMDMSO原液として調製し、必要に応じて水−DMSOで希釈して最終検定濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート(120nl2μl)をラボサイトエコー(Labcyte Echo)550を用いて音振動により分けて、グレイナー384ウェル低容積(LV:low volume)白色ポリスチレン製検定板(Greiner Bio-one)に入れた。遺伝子組み換え精製mTOR酵素、1μMのビオチン化ペプチド基質(ビオチン−-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)、および緩衝液[pH7.4のトリス−塩酸(50mM)、EGTA(0.1mM)、ウシ血清アルブミン(0.5mg/mL)、DTT(1.25mM)、および塩化マンガン(10mM)を含む]の混合物1230μlを、室温で12090分間培養した。
試験化合物の代わりに、1005%DMSOを用いて、最大酵素活性に対応して最大シグナルを生む対照ウェルを作った。LY294002EDTA(100μM83mM)化合物を加えて、十分に阻害された酵素に対応して最小シグナルを生む対照ウェルを作った。これらの検定溶液を、室温で2時間培養した。
EDTA(50mM)、ウシ血清アルブミン(BSA;0.5mg/mL)、およびp70 S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B)を含むpH7.4のトリス−塩酸緩衝液(50mM)の混合物510μlを加えて各反応を止め、アルファスクリーン(AlphaScreen)ストレプトアビジン供与体およびタンパク質受容体ビーズ(200ng;Perkin Elmer, Catalogue No.はそれぞれ6760002Bおよび6760137R)を加えて、検定板を暗闇中室温で一晩静置した。680nmのレーザー光励起で生じるシグナルを、Packard Envision測定装置で読み取った。
mTOR媒介リン酸化反応の結果として、リン酸化ビオチン化ペプチドがその場形成される。アルファスクリーンストレプトアビジン供与体ビーズと結合するリン酸化ビオチン化ペプチドは、アルファスクリーンタンパク質A受容体ビーズと結合するp70 S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体とともに複合体を形成する。680nmのレーザー光で励起すると、供与体ビーズ:受容体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを生みだす。したがって、mTORキナーゼ活性の存在により、検定シグナルが生じる。mTORキナーゼ阻害剤が存在すると、シグナル強度は減少する。所定の試験化合物に対するmTOR酵素の阻害をIC50値で示した。
(b)(i)生体外(in vitro)PI3K酵素検定
本検定では、試験化合物が脂質PI(4,5)P2の遺伝子組み換えI型PI3K酵素によるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン(AlphaScreen)技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
本検定では、試験化合物が脂質PI(4,5)P2の遺伝子組み換えI型PI3K酵素によるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン(AlphaScreen)技術(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
標準的な分子生物学およびPCRクローニング技術を用いて、cDNAライブラリから、ヒトPI3K触媒サブユニットおよび調節サブユニットをコードするDNA断片を単離した。選ばれたDNA断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを産生した。特に、p110α、p110β、およびp110δ型IaヒトPI3Kp110アイソフォーム(p110α、p110β、およびp110δのEMBL登録番号は、それぞれHSU79143、S67334、Y10055)の各全長DNAを、pDEST10ベクター(Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK)にサブクローニングした。このベクターは、6−Hisエピトープ標識を含むFastbac1のゲートウェイ(Gateway)対応型である。アミノ酸残基144〜1102(EMBL登録番号:X8336A)に対応するIb型ヒトPI3Kp110γアイソフォームの切断型、および全長ヒトp85α調節サブユニット(EMBL登録番号:HSP13KIN)も、6−Hisエピトープ標識を含むpFastBac1ベクターにサブクローニングした。Ia型p110構築物を、p85α調節サブユニットと同時発現させた。バキュロウイルス系で標準的なバキュロウイルス発現技術を用いて発現させた後、発現したタンパク質を、Hisエピトープ標識を使用し、標準的な精製手法を用いて精製した。
標準的な分子生物学およびPCRクローニング技術を用いて、cDNAライブラリから、ホスホイノシチドに対するヒト一般受容体(Grp1:general receptor for phosphoinositides)PH領域のアミノ酸263〜280に対応するDNAを単離した。得られたDNA断片を、Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245に記載されているとおり、GSTエピトープ標識(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)を含むpGEX 4T1大腸菌発現ベクターにサブクローニングした。標準的な手法を用いてGST標識Grp1のPH領域を発現させ、精製した。
試験化合物を10mMDMSO原液として調製し、必要に応じて水で希釈して最検定終濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート(2μl)を、グレイナー384ウェル低容積(LV:low volume)白色ポリスチレン製検定板(Greiner Bio-one Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075)に入れた。各々の選ばれた遺伝子組み換え精製PI3K酵素(15ng)、DiC8−PI(4,5)P2基質(40μM;Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901)、アデノシン3リン酸(ATP:adenosine triphosphate;4μM)、緩衝液[pH7.6のトリス−塩酸緩衝液(40mM、10μl)、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート(CHAPS;0.04%)、ジチオトレイトール(DTT;2mM)、および塩化マグネシウム(10mM)を含む]の混合物を、室温で20分間撹拌した。
試験化合物の代わりに5%のDMSOを用いて、最大酵素活性に対応して最小シグナルを発生する対照ウェルを作った。試験化合物の代わりに、ワートマニン(wortmannin;6nM;Calbiochem/Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675)を加えて、十分に阻害された酵素に対応して最大シグナルを発生する対照ウェルを作った。これらの検定溶液も室温で20分間撹拌した。
EDTA(100mM)、ウシ血清アルブミン(BSA,0.045%)、およびpH7.6のトリス−塩酸緩衝液(40mM)の混合物10μlを加えて、各反応を停止させた。
ビオチン化−DiC8−PI(3,4,5)P3(50nM;Cell Signals Inc., Catalogue No. 107)、遺伝子組み換え精製GST−Grp1 PHタンパク質(2.5nM)、ならびにアルファスクリーン(AlphaScreen)抗GST供与体および受容体ビーズ(100ng;Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)を加えて、検定板を、暗闇中、室温で約5〜20時間静置した。680nmのレーザー光励起により生じたシグナルを、Packard AlphaQuest測定装置を用いて測定した。
PI(4,5)P2のPI3K媒介リン酸化反応の結果として、PI(3,4,5)P3がその場(in situ)形成される。アルファスクリーン抗GST供与体ビーズに結合するGST−Grp1のPH領域は、アルファスクリーンストレプトアビジン受容体ビーズと結合するビオチン化PI(3,4,5)P3とともに複合体を形成する。酵素的に産生されたPI(3,4,5)P3は、PH領域タンパク質への結合に関して、ビチオン化PI(3,4,5)P3と競合する。680nmでレーザー光励起すると、供与体ビーズ:受容体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。したがって、PI3K酵素活性によりPI(3,4,5)P3が形成され、次にビオチン化PI(3,4,5)P3と競合すると、シグナルは減少する。PI3K酵素阻害剤が存在すると、シグナル強度は回復する。
所定の試験化合物に対するPI3K酵素の阻害をIC50値で示した。
(b)(ii)生体外(in vitro)PI3K酵素検定(エコー)
本検定では、試験化合物が脂質PI(4,5)P2の遺伝子組み換えI型PI3K酵素によるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン(AlphaScreen)技術(Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
(b)(ii)生体外(in vitro)PI3K酵素検定(エコー)
本検定では、試験化合物が脂質PI(4,5)P2の遺伝子組み換えI型PI3K酵素によるリン酸化反応を抑制する能力を測定するため、アルファスクリーン(AlphaScreen)技術(Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)を用いた。
標準的な分子生物学およびPCRクローニング技術を用いて、cDNAライブラリから、ヒトPI3K触媒サブユニットおよび調節サブユニットをコードするDNA断片を単離した。選ばれたDNA断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを産生した。特に、p110α、p110β、p110δ型のIaヒトPI3Kp110アイソフォーム(p110α、p110β、およびp110δのEMBL登録番号はそれぞれHSU79143、S67334、Y10055)の各全長DNAを、pDEST10ベクター(Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK)にサブクローニングした。このベクターは、6−Hisエピトープ標識を含むFastbac1のゲートウェイ(Gateway)対応種である。アミノ残基144〜1102(EMBL登録番号:X8336A)に対応するIb型ヒトPI3Kp110γアイソフォームの切断形態、および全長ヒトp85α調節サブユニット(EMBL登録番号:HSP13KIN)も、6−Hisエピトープ標識を含むpFastBac1ベクターにサブクローニングした。Ia型p110構築物を、p85α調節サブユニットと同時発現させた。標準的なバキュロウイルス発現技術を用いてバキュロウイルス系中で発現させた後、発現したタンパク質を、Hisエピトープ標識を使用し、標準的な精製手法を用いて精製した。
標準的な分子生物学およびPCRクローニング技術を用いて、cDNAライブラリから、ホスホイノシチドに対するヒト一般受容体(Grp1)PH領域のアミノ酸263〜380に対応するDNAを単離した。Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245に記載のとおり、得られたDNA断片を、GSTエピトープ標識(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)を含むpGEX 4T1大腸菌発現ベクターにサブクローニングした。標準的な手法を用いて、GST標識Grp1のPH領域を発現させ、精製した。
試験化合物を、10mMDMSO原液として調製し、必要に応じてDMSO−水で希釈して、最終検定濃度を得た。ラボサイトエコー(Labcyte Echo)550を用いて、各化合物希釈物のアリコート(120nl2μl)を音振動により分け、グレイナー384ウェル低容積(LV:low volume)白色ポリスチレン製検定板(Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075)に入れた。各々の選ばれた遺伝子組み換え精製PI3K酵素(15ng)、DiC8−PI(4,5)P2基質(40μM;Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901)、アデノシン三リン酸(ATP;4μM)、緩衝液[pH7.6のトリス−塩酸緩衝液(40mM、10μl)、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート(CHAPS;0.04%)、ジチオスレイトール(DTT;2mM)、および塩化マグネシウム(10mM)を含む]の混合物を、室温で20分間撹拌・培養した。
試験化合物の代わりに1005%DMSOを用いて、最大酵素活性に対応して最小シグナルを発生する対照ウェルを作った。試験化合物の代わりにワートマニン(Wortmannin;6μM;Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675)を加えて、十分に制御された酵素に対応して最大シグナルを発生する対照ウェルを作った。これらの検定溶液も、室温で20分間培養・撹拌した。
EDTA(100mM)、ウシ血清アルブミン(BSA;0.045%)、pH7.6のトリス−塩酸(40mM)の混合物10μlを加えて、各反応を停止させた。
ビオチン化−DiC8−PI(3,4,5)P3(50nM;Cell Signals Inc., Catalogue No. 107)、遺伝子組み換え精製GST−Grp1のPHタンパク質(2.5nM)、およびアルファスクリーン(AlphaScreen)抗GST供与体ビースおよび受容体ビーズ(100ng;Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)を加え、検定板を、暗闇中室温で5〜20時間静置した。Packard AlphaQuest測定装置を用いて、680nmのレーザー光励起により生じたシグナルを読み取った。
ビオチン化−DiC8−PI(3,4,5)P3(50nM;Cell Signals Inc., Catalogue No. 107)、遺伝子組み換え精製GST−Grp1のPHタンパク質(2.5nM)、およびアルファスクリーン(AlphaScreen)抗GST供与体ビースおよび受容体ビーズ(100ng;Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)を加え、検定板を、暗闇中室温で5〜20時間静置した。Packard AlphaQuest測定装置を用いて、680nmのレーザー光励起により生じたシグナルを読み取った。
PI(4,5)P2のPI3K媒介リン酸化反応の結果として、PI(3,4,5)P3がその場(in situ)形成される。アルファスクリーン抗GST供与体ビーズと結合するGST−Grp1のPH領域タンパク質は、アルファスクリーンストレプトアビジン受容体ビーズと結合するビオチン化PI(3,4,5)P3とともに複合体を形成する。酵素的に産生したPI(3,4,5)P3は、PH領域タンパク質への結合に関して、ビオチン化PI(3,4,5)P3と競合する。680nmでレーザー光を励起すると、供与体ビーズ:授与体ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。したがって、PI3K酵素活性によりPI(3,4,5)P3が形成され、続いてビオチン化PI(3,4,5)P3と競合すると、シグナルは減少する。PI3K酵素阻害剤が存在すると、シグナル強度は回復する。
所定の試験化合物に対するPI3K酵素の阻害をIC50値で示した。
(c)生体外(in vitro)ホスホ−Ser473 Akt検定
本検定では、Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)、すなわちレーザー走査で発生させた画像の特徴を迅速に評価することができるプレートリーダーを用いて、試験化合物がAkt中のセリン473のリン酸化反応を阻害する能力を定量する。
(c)生体外(in vitro)ホスホ−Ser473 Akt検定
本検定では、Acumen Explorer技術(Acumen Bioscience Limited)、すなわちレーザー走査で発生させた画像の特徴を迅速に評価することができるプレートリーダーを用いて、試験化合物がAkt中のセリン473のリン酸化反応を阻害する能力を定量する。
MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞株(LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. HTB-132)を、10%の熱不活化FCSおよび1%のL−グルタミンを含むDMEM中で、37℃、5%のCO2で、最大70〜90%の培養密度に規定どおりに維持した。
本検定のために、「Accutase」(Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104)を使用し、標準的な組織培養方法を用いて、培養用フラスコから細胞を分離し、培地に再懸濁させて、1mLあたり1.7×105個の細胞を得た。黒色Packard 96ウェル検定板(PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182)の内側の60ウェルの各々に、アリコート(90μl)を播種し、ウェルあたり約15000の細胞密度にした。培地のアリコート(90μl)を外側のウェルに入れて、エッジ効果を防いだ。37℃、5%のCO2で、細胞を一晩培養して付着させた。
2日目、試験化合物で細胞を処理し、37℃、5%のCO2で2時間培養した。試験化合物は、10mMDMSO原液として調製し、必要に応じて成長培地で順次希釈して、所要の最終試験濃度の10倍の濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート(10μl)をウェルに入れて(3つずつ)最終所要濃度にした。最小反応対照として、各検定板には、最終濃度、すなわち100μMのLY294002(Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202)を有するウェルを含ませた。最大反応対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに1%DMSOを含ませた。培養後、1.6%ホルムアルデヒド水溶液(Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635)を用いて、室温で1時間処理し、検定板の内容物を固定させた。
すべての連続する吸引過程および洗浄過程は、Tecan 96ウェルプレート洗浄器(吸引速度:10mm/秒)を用いて行った。固定溶液を除去し、検定板の内容物を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS;50μl;Gibco, Catalogue No. 10010015)で洗浄した。PBSおよび0.5%のTween-20の混合物からなる細胞透過処理緩衝液のアリコート(50μl)を用いて、検定板の内容物を室温で10分間処理した。「透過処理(permeabilisation)」緩衝液を除去し、PBSおよび0.05%のTween-20の混合物に溶解した5%の乾燥脱脂粉乳[「Marvel」(登録商標);Premier Beverages, Stafford, GB]からなるブロッキング緩衝液のアリコート(50μl)を用いて、非特異的結合部位を室温で1時間処理し、ブロックした。「ブロッキング」緩衝液を除去し、「ブロッキング」緩衝液で1:500に希釈したウサギ抗ホスホ−Akt(Ser473)抗体溶液(ウェルあたり50μl;Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No 9277)を用いて、室温で1時間、細胞を培養した。PBSおよび0.05%のTween-20の混合物中で、細胞を3回洗浄した。次に、「ブロッキング」緩衝液で1:500に希釈したAlexafluor488標識ヤギ抗ウサギIgG(ウェルあたり50μl;Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. A11008)を用いて、室温で1時間、細胞を培養した。PBSおよび0.05%のTween-20の混合物で、細胞を3回洗浄した。PBS(50μl)のアリコートを、各ウェルに加えて、黒色検定板シーラー(sealer)で検定板を密封し、蛍光シグナルを検知して分析した。
各化合物を用いて得られた蛍光線量反応データを分析し、Akt中のセリン473の阻害度をIC50値で示した。
(d)生体外(in vitro)MDA−MB−468ヒト乳腺癌増殖検定
本検定では、Cellomics Arrayscan技術を用いて評価し、試験化合物が細胞増殖を抑制する能力を測定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞株(LGC Promochem, Catalogue No. HTB-132)を、本明細書中の生物検定(b)に記載の通り、規定通りに維持した。
(d)生体外(in vitro)MDA−MB−468ヒト乳腺癌増殖検定
本検定では、Cellomics Arrayscan技術を用いて評価し、試験化合物が細胞増殖を抑制する能力を測定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞株(LGC Promochem, Catalogue No. HTB-132)を、本明細書中の生物検定(b)に記載の通り、規定通りに維持した。
増殖検定のため、Accutaseを用いて、培養用フラスコから細胞を分離し、100μlの完全成長培地中、ウェルあたり8000細胞の密度で、黒色Packard 96ウェル検定板の内側の60ウェルに播種した。外側のウェルには、100μlの無菌PBSを含ませた。細胞を、37℃で、5%のCO2で一晩培養して固着させた。
2日目、試験化合物で細胞を処理し、37℃で、5%のCO2で48時間培養した。試験化合物を、10mMのDMSO原液として調製し、必要に応じて成長培地で順次希釈して試験濃度の範囲にした。各化合物希釈物のアリコート(50μl)をウェルに入れて、37℃、5%のCO2で細胞を2日間培養した。各検定板には、試験化合物を含まない対照ウェルを入れた。
4日目、1:1000の最終希釈度のBrdU標識試薬(Sigma, Catalogue No. B9285)を加え、37℃で2日間細胞を培養した。培地を除去し、エタノールおよび氷酢酸の混合物(90%のエタノール、5%の氷酢酸、および5%の水)100μlを用いて、各ウェル中の細胞を室温で30分間処理して固定させた。各ウェル中の細胞を、PBS(100μl)で2回洗浄した。塩酸水溶液(2M、100μl)を各ウェルに加えた。20分後、室温で、PBSを用いて細胞を2回洗浄した。過酸化水素(3%、50μl;Sigma, Catalogue No. H1009)を各ウェルに加えた。10分後、室温で、PBSを用いてウェルを再度洗浄した。
1%のBSAおよび0.05%のTween-20を含むPBSで1:40に希釈したマウス抗BrdU抗体(50μl;Caltag, Burlingame, CA, US; Catalogue No. MD5200)を用いて、室温で1時間培養すると、BrdUの取り込みが検知された。PBSで2回洗浄し、非結合抗体を除去した。取り込まれたBrdUの可視化のため、Alexa fluor 488−標識ヤギ抗マウスIgGの1:1000希釈液を含む、PBS(50μl)および0.05%のTween-20の緩衝液を用いて、室温で1時間、細胞を処理した。細胞核の可視化のため、Hoechst stain(Molecular Probes, Catalogue No. H3570)の1:1000希釈液を加えた。各検定板をPBSで順に洗浄した。次に、PBS(100μM)を各ウェルに加え、Cellomics array scanを用いて検定板を分析し、全細胞数およびBrdU陽性細胞数を評価した。
各化合物を用いて得られた蛍光線量反応データを分析し、MDA−MB−468細胞増殖の阻害度をIC50値で示した。
式(I)の化合物の薬理学的特性は、予想通り構造変化により変化するが、一般に、式(I)の化合物が有する活性は、1または2以上の上記の試験(a)〜(d)における、次の濃度または投与量で示されると考えられる:
試験(a)(i):多くの化合物について、mTORキナーゼに対するIC50は10μM未満、特に0.001〜0.5μMであり、例えば、実施例5pは2回測定され、その値は2.456μMおよび1.636μMであった;
試験(b)(i):多くの化合物について、p110γ型IbヒトPI3Kに対するIC50は10μM未満、特に0.001〜0.5μMであり、そして、多くの化合物について、p110α型IaヒトPI3Kに対するIC50は10μM未満、特に0.001〜0.5μMであり、例えば、実施例5pは2回測定され、その値は93.349μMおよび51.631μであった;
試験(c):多くの化合物について、Akt中のセリン473に対するIC50は10μM未満、特に0.001〜20μMであり、例えば、実施例5pについて測定され、その値は7.768μMであった;
試験(d):20μM未満のIC50。
式(I)の化合物の薬理学的特性は、予想通り構造変化により変化するが、一般に、式(I)の化合物が有する活性は、1または2以上の上記の試験(a)〜(d)における、次の濃度または投与量で示されると考えられる:
試験(a)(i):多くの化合物について、mTORキナーゼに対するIC50は10μM未満、特に0.001〜0.5μMであり、例えば、実施例5pは2回測定され、その値は2.456μMおよび1.636μMであった;
試験(b)(i):多くの化合物について、p110γ型IbヒトPI3Kに対するIC50は10μM未満、特に0.001〜0.5μMであり、そして、多くの化合物について、p110α型IaヒトPI3Kに対するIC50は10μM未満、特に0.001〜0.5μMであり、例えば、実施例5pは2回測定され、その値は93.349μMおよび51.631μであった;
試験(c):多くの化合物について、Akt中のセリン473に対するIC50は10μM未満、特に0.001〜20μMであり、例えば、実施例5pについて測定され、その値は7.768μMであった;
試験(d):20μM未満のIC50。
次の実施例を、酵素検定試験(a)(i)で試験した:
本発明の化合物は、薬理学的活性を有する点で有利である。特に、本発明の化合物は、mTORキナーゼ、および/またはIa型PI3K酵素(たとえばPI3Kα、PI3Kβ、およびPI3Kδ)およびIb型PI3K酵素(PI3Kγ)などのホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)酵素を調節する(特に阻害する)。とりわけ、本発明の化合物はmTORキナーゼを調節する(特に阻害する)。とりわけ、本発明の化合物は、1種または2種以上のPI3K酵素を調節する(特に阻害する)。式(I)の化合物の阻害特性は、本明細書中および実験部分で説明される試験手順を用いて示すことができる。したがって、式(I)の化合物は、mTORキナーゼおよび/または1種または2種以上のPI3K酵素、特にmTORキナーゼが媒介するヒトおよびヒト以外の動物の状態/疾患の処置(治癒的または予防的)に用いることができる。
本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に適切な形態(たとえば錠剤、トローチ、硬カプセルまたは軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉剤または分散性顆粒剤、シロップ、またはエリキシル剤として)、局所的使用に適切な形態(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入による投与に適切な形態(たとえば微粉末または液体エアゾロルとして)、ガス注入による投与に適切な形態(たとえば微粉末として)、あるいは非経口投与に適切な形態(たとえば、静脈内投薬、皮下投薬、腹腔内投薬、筋肉内投薬用の無菌水性溶液または無菌油性溶液として、あるいは直腸投薬用の坐薬として)であってもよい。
本発明の組成物は、経口使用に適切な形態(たとえば錠剤、トローチ、硬カプセルまたは軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉剤または分散性顆粒剤、シロップ、またはエリキシル剤として)、局所的使用に適切な形態(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入による投与に適切な形態(たとえば微粉末または液体エアゾロルとして)、ガス注入による投与に適切な形態(たとえば微粉末として)、あるいは非経口投与に適切な形態(たとえば、静脈内投薬、皮下投薬、腹腔内投薬、筋肉内投薬用の無菌水性溶液または無菌油性溶液として、あるいは直腸投薬用の坐薬として)であってもよい。
本発明の組成物は、当技術分野において周知の、従来から使用されている薬学的賦形剤を用いる従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用のための組成物は、1種または2種以上の着色剤、甘味料、香味料、および/または保存料を含んでいてもよい。
1種または2種以上の賦形剤と組み合わせて個々の投薬形態を作る活性成分の量は、処理される宿主および具体的な投与経路により必然的に変化する。たとえば、ヒトへの経口投与用の調剤は、一般に、適切かつ好都合な量の賦形剤(組成物全体の重量により約5%から約98%まで変化する)と配合した、たとえば1mg〜1gの活性成分(より適切には、1〜250mg、たとえば1〜100mg)を含む。
治癒目的または予防目的のための式Iの化合物の用量は、周知の医学原理にしたがって、疾患状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路により、当然に変化する。
式(I)の化合物の治癒目的または予防目的の使用において、この化合物は、一日の用量が1mg/kg(体重)〜100mg/kg(体重)の範囲で受け入れられるように、必要ならば分割用量で投与される。一般に、非経口経路が採用される場合、より少ない用量が投与される。したがって、たとえば静脈内投与では、たとえば1mg/kg(体重)〜25mg/kg(体重)の範囲の用量が一般に用いられる。同様に、吸引による投与では、たとえば1mg/kg(体重)〜25mg/kg(体重)の範囲の用量が用いられる。通常、単位用量形態は、約10mg〜0.5gの本発明の化合物を含む。
本明細書で述べる通り、mTORキナーゼおよびPI3K酵素は、腫瘍形成に加え、多くの他の疾病の一因となることが知られている。我々は、式(I)の化合物が強力な抗腫瘍活性を有することを見出し、この抗腫瘍活性は、mTORキナーゼおよび/または1種または2種以上のPI3K酵素の阻害により得られると考えられる。
したがって、本発明の化合物は抗腫瘍剤として価値がある。特に、本発明の化合物は、固形および/または液体腫瘍疾患の封じ込めおよび/または治療において、抗増殖剤、アポトーシス剤、および/または抗浸潤剤として価値がある。特に、本発明の化合物は、mTORおよび/または1種または2種以上のPI3K酵素(Ia型PI3K酵素およびIb型PI3K酵素など)の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療において有用であると期待される。さらに、本発明の化合物は、mTORおよび/または1種または2種以上のPI3K酵素(Ia型PI3K酵素およびIb型PI3K酵素など)が完全にまたは部分的に媒介する腫瘍の予防または治療において有用であると期待される。この化合物は、したがって、このような治療を必要とする温血動物において、mTOR酵素阻害効果をもたらす。いくつかの化合物は、このような治療を必要とする温血動物において、PI3K酵素阻害効果をもたらすために用いることができる。
本明細書で述べる通り、mTORキナーゼ阻害剤および/または1種または2種以上のPI3K酵素阻害剤は、癌、特に細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍などの増殖性疾患の治療、特に、たとえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む)、および前立腺癌、ならびに胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌、および外陰部癌、ならびに白血病[急性リンパ性白血病(ALL)および慢性骨髄性白血病(CML)を含む]、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療のため治癒的価値があると考えられる。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において薬剤として用いるための、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすのに用いるための、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物においてアポトーシス効果をもたらすのに用いるための、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物において、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび/または治療に抗浸潤剤として用いるための、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすための、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすのに用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物におけるアポトーシス効果をもたらすための、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物においてアポトーシス効果をもたらすのに用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、ヒトなどの温血動物において癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび/または治療で抗浸潤剤として用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、抗増殖効果を生み出す治療を必要とするヒトなどの温血動物において抗増殖効果を生み出す方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む。
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、固形腫瘍疾患の封じ込めおよび/または治療により抗浸潤効果をもたらす治療を必要とするヒトなどの温血動物において固形腫瘍疾患の封じ込めおよび/または治療により抗浸潤効果をもたらす方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、ヒトなどの温血動物において癌などの増殖性疾病の予防または治療に用いる薬剤の製造における、本明細書中に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の本側面のさらなる特徴にしたがえば、癌などの増殖性疾病を予防または治療することを必要とするヒトなどの温血動物において癌などの増殖性疾病の予防または治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力を招くシグナル伝達過程に関与するmTORキナーゼおよび/または1種または2種以上のPI3K(Ia型酵素および/またはIb型PI3K酵素など)の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療に用いるための、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力を招くシグナル伝達過程に関与するmTORキナーゼおよび/または1種または2種以上のPI3K(Ia型酵素および/またはIb型PI3K酵素など)の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、および遊走能力をもたらすシグナル伝達過程に関与するmTORキナーゼおよび/または1種または2種以上のPI3K(Ia型酵素および/またはIb型PI3K酵素など)の阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、mTORキナーゼ阻害効果および/またはPI3K酵素阻害効果(Ia型PI3K酵素またはIb型PI3K酵素の阻害効果など)を提供するのに用いるための、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の本側面のさらなる一特徴にしたがえば、mTORキナーゼ阻害効果および/またはPI3K酵素阻害効果(Ia型PI3K酵素またはIb型PI3K酵素の阻害効果など)を提供するのに用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる一側面にしたがえば、mTORキナーゼ阻害効果および/またはPI3K酵素阻害効果(Ia型PI3K酵素またはIb型PI3K酵素の阻害効果など)の提供方法も提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患の治療に用いるための、本明細書に規定される、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍の治療で用いるための、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む)、および前立腺癌の治療に用いるための、本明細書に規定される、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病(ALLおよびCMLを含む)、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療に用いるための、本明細書に規定される、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる特徴にしたがえば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴にしたがえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む)、および前立腺癌の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病(ALLおよびCMLを含む)、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療に用いる薬剤の製造における、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、細胞腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ系悪性腫瘍の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支肺胞上皮癌を含む)、および前立腺癌の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明のさらなる一特徴にしたがえば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚癌および外陰部癌、ならびに白血病(ALLおよびCMLを含む)、多発性骨髄腫およびリンパ種の治療を必要とするヒトなどの温血動物におけるそのような治療のための方法が提供され、その方法は、有効量の、本明細書に規定される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本明細書で述べる通り、式(I)の化合物の生体内(in vivo)効果は、式(I)の化合物の投与後に、ヒトまたは動物の体内で形成される1種または2種以上の代謝産物により、部分的に発揮されてもよい。
本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式(I)の化合物を含む医薬用組成物または調剤が、同時または連続的に投与される、あるいは腫瘍疾患の抑制において他の治療との併合製剤として投与される、併用療法に関する。
特に、本明細書に規定される治療は、唯一の療法として行われてもよく、あるいは、本発明の化合物に加えて、従来から用いられている手術あるいは放射線療法または化学療法を含んでいてもよい。したがって、本発明の化合物は、既存の癌治療の治療剤と併用してもよい。
併用される適切な物質として次のものが含まれる:
(i)アルキル化剤(たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(たとえば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、およびゲムシタビン);抗腫瘍抗生物質(たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(たとえば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン)などの、腫瘍内科において用いられる抗増殖剤/抗腫瘍形成剤およびそれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウン調節剤(たとえばフルベストラント)、坑男性ホルモン物質(たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬またはLHRH作用薬(たとえばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン)、およびフィナステリドなどの5α−還元酵素阻害剤などの細胞増殖抑制剤;
(iii)坑侵襲剤(たとえば4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願公開WO01/94341)、およびN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ,BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤:たとえばこのような阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(たとえば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン:商標]、および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ;さらにこのような阻害剤として、たとえばチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば上皮増殖因子ファミリー阻害剤(たとえば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(たとえば、ファルネシル転移酵素阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、たとえばソラフェニブ(BAY 43−9006))、およびMEKおよび/またはAktキナーゼを介する細胞シグナル伝達阻害剤も挙げられる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を抑制する血管新生阻害剤[たとえば、抗血管新生細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン:商標)、および4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212中の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)、およびSU11248(スニチニブ;WO01/60814)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序で働く化合物(たとえば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、およびアンジオスタチン)]
(vi)コンブレタスタチンA4、および国際特許出願公開WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、 WO02/04434、およびWO02/08213に開示されている化合物などの血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、たとえばISIS2503など上に挙げた標的を対象とする抗rasアンチセンス剤;
(viii):異常p53あるいは異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置換する取り組み、チトシン脱アミノ酵素、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロ還元酵素を用いるGDEPT(遺伝子対象酵素プロドラッグ療法)の取り組み、および、多剤耐性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を強化する取り組み、を含む遺伝子療法取り組み;ならびに、
(ix)インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いる形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を強化する取り組み、T細胞アネルギーを減衰させる取り組み、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入された免疫細胞を用いる取り組み、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を用いる取り組み、および、抗イディオタイプ抗体を用いる取り組み、を含む生体外および生体内の免疫療法的取り組み。
(i)アルキル化剤(たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(たとえば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、およびゲムシタビン);抗腫瘍抗生物質(たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(たとえば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン)などの、腫瘍内科において用いられる抗増殖剤/抗腫瘍形成剤およびそれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウン調節剤(たとえばフルベストラント)、坑男性ホルモン物質(たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬またはLHRH作用薬(たとえばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン)、およびフィナステリドなどの5α−還元酵素阻害剤などの細胞増殖抑制剤;
(iii)坑侵襲剤(たとえば4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願公開WO01/94341)、およびN−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ,BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤:たとえばこのような阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(たとえば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン:商標]、および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ;さらにこのような阻害剤として、たとえばチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば上皮増殖因子ファミリー阻害剤(たとえば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(たとえば、ファルネシル転移酵素阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、たとえばソラフェニブ(BAY 43−9006))、およびMEKおよび/またはAktキナーゼを介する細胞シグナル伝達阻害剤も挙げられる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を抑制する血管新生阻害剤[たとえば、抗血管新生細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン:商標)、および4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212中の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)、およびSU11248(スニチニブ;WO01/60814)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序で働く化合物(たとえば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、およびアンジオスタチン)]
(vi)コンブレタスタチンA4、および国際特許出願公開WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、 WO02/04434、およびWO02/08213に開示されている化合物などの血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、たとえばISIS2503など上に挙げた標的を対象とする抗rasアンチセンス剤;
(viii):異常p53あるいは異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置換する取り組み、チトシン脱アミノ酵素、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロ還元酵素を用いるGDEPT(遺伝子対象酵素プロドラッグ療法)の取り組み、および、多剤耐性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を強化する取り組み、を含む遺伝子療法取り組み;ならびに、
(ix)インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いる形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を強化する取り組み、T細胞アネルギーを減衰させる取り組み、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入された免疫細胞を用いる取り組み、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を用いる取り組み、および、抗イディオタイプ抗体を用いる取り組み、を含む生体外および生体内の免疫療法的取り組み。
ここで、本発明について、さらに以下の実施例を参照して説明する。
他に記述がない限り、出発物質は市販のものを用いた。すべての溶媒および市販の試薬は、実験用等級のものをそのまま使用した。
他に記述がない限り、出発物質は市販のものを用いた。すべての溶媒および市販の試薬は、実験用等級のものをそのまま使用した。
各実施例では、Bruker DPX 300(300MHz)測定装置、Bruker DRX 400(400MHz)測定装置、またはBruker DRX 500(500MHz)測定装置を用いて、1HNMRスペクトルを記録した。クロロホルム−dの中心ピーク(δH、7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6の中心ピーク(δH、2.50ppm)、またはアセトン−d6の中心ピーク(δH、2.05ppm)を内部標準として用いた。次の略語を用いている:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、広幅。
シリカゲル(0.04〜0.063mm、Merck)を用いてカラムクロマトグラフィーを行なった。全般に、分取HPLCのため、Kromasil KR-100-5-C18逆相カラム(250×20mm、Akzo Nobel)を使用し、アセトニトリルと水の混合物[0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含む]を溶離剤として、10mL/分の流速で用いた。
液体クロマトグラフ測定(LC)/質量スペクトル(MS)分析のため、次の方式を用いた:
HPLC:Agilent 1100またはWaters Alliance HT(2790および2795)
質量分析計:Waters ZQ ESCi。
HPLC:Agilent 1100またはWaters Alliance HT(2790および2795)
質量分析計:Waters ZQ ESCi。
HPLCカラム:
使用した標準HPLCカラムはPhemonenex Gemini C18 5μm、50×2mmである。
酸性HPLC方式:
使用した移動相:移動相A:水
移動相B:アセトニトリル
移動相C:1%ギ酸を含む50:50の水:MeCN(v/v)
各方式の後、5mLの流速で0.45分間、急激に平衡させた。
使用した標準HPLCカラムはPhemonenex Gemini C18 5μm、50×2mmである。
酸性HPLC方式:
使用した移動相:移動相A:水
移動相B:アセトニトリル
移動相C:1%ギ酸を含む50:50の水:MeCN(v/v)
各方式の後、5mLの流速で0.45分間、急激に平衡させた。
4種の一般的なHPLC方式が利用できる。
5分監視酸性方式:
5分監視酸性方式:
化合物の早期抽出のための早期酸性方式:
化合物の中期抽出のための中期酸性方式:
化合物の後期抽出のための後期酸性方式。
塩基性HPCL方式:
いくつかの例において、標準的な酸性方式は、所要の化合物イオン化あるいはクロマトグラフ分離のいずれに対しても不適切な場合がある。このような場合、4種の類似の塩基性HPLC方式が利用できる。
いくつかの例において、標準的な酸性方式は、所要の化合物イオン化あるいはクロマトグラフ分離のいずれに対しても不適切な場合がある。このような場合、4種の類似の塩基性HPLC方式が利用できる。
使用移動相:移動相A:水
移動相B:アセトニトリル
移動相D:0.1%880アンモニアを含むアセトニトリル
各方式の後、5mLの流速で0.45分間、急激に平衡させた。
移動相B:アセトニトリル
移動相D:0.1%880アンモニアを含むアセトニトリル
各方式の後、5mLの流速で0.45分間、急激に平衡させた。
分監視塩基性方式:
化合物の早期抽出のための早期塩基性方式:
化合物の中期抽出のための中期塩基性方式:
化合物の後期抽出のための後期塩基性方式。
液体クロマトグラフ測定(LC)/質量スペクトル(MS)分析のため、次の方式を用いた。
測定装置:Agilent 1100;カラム:Waters ‘Symmetry’2.1×30mm;化学イオン化(APCI)を用いる質量スペクトル分析;流量:0.7mL/分;吸収波長:254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;溶媒勾配:15〜95%の溶媒Bで2.7分間、続いて95%の溶媒Bで0.3分間。
測定装置:Agilent 1100;カラム:Waters ‘Symmetry’2.1×30mm;化学イオン化(APCI)を用いる質量スペクトル分析;流量:0.7mL/分;吸収波長:254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;溶媒勾配:15〜95%の溶媒Bで2.7分間、続いて95%の溶媒Bで0.3分間。
LC分析のため、次の方式を用いた。
方式A:測定装置:Agilent 1100;カラム:Kromasil C18逆相シリカ、100×3mm、粒子サイズ5μm;溶媒A:0.1%TFAを含む水、溶媒B:0.08%TFAを含むアセトニトリル;流速:1mL/分;溶媒勾配:10〜100%の溶媒Bで20分間、続いて100%の溶媒Bで1分間;吸収波長:220、254、および280nm。全般に、生成物の保持時間を記録した。
方式A:測定装置:Agilent 1100;カラム:Kromasil C18逆相シリカ、100×3mm、粒子サイズ5μm;溶媒A:0.1%TFAを含む水、溶媒B:0.08%TFAを含むアセトニトリル;流速:1mL/分;溶媒勾配:10〜100%の溶媒Bで20分間、続いて100%の溶媒Bで1分間;吸収波長:220、254、および280nm。全般に、生成物の保持時間を記録した。
方式B:測定装置:Agilent 1100;カラム:Waters ‘Xterra’ C8逆相シリカ、100×3mm、粒子サイズ5μm;溶媒A:0.015Mアンモニア水溶液、溶媒B:アセトニトリル;流速:1mL/分;溶媒勾配:10〜100%の溶媒Bで20分間、次いで100%の溶媒Bで1分間;吸収波長:220、254、および280nm。全般に、生成物の保持時間を記録した。
本明細書中、または次の実例において、次の略語を用いる:
HPLC:高速液体クロマトグラフ測定;
HBTU:O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;
NMP:N−メチルピロリジン−2−オン;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;
THF:テトラヒドロフラン;
DME:1,2−ジメトキシエタン;
DCCI:ジシクロヘキシルカルボジイミド;
MeOH:メタノール
MeCN:アセトニトリル;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
RT:室温(約17〜25℃);
tR:保持時間;
m/z:質量/電荷比。
HPLC:高速液体クロマトグラフ測定;
HBTU:O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;
NMP:N−メチルピロリジン−2−オン;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;
THF:テトラヒドロフラン;
DME:1,2−ジメトキシエタン;
DCCI:ジシクロヘキシルカルボジイミド;
MeOH:メタノール
MeCN:アセトニトリル;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;
RT:室温(約17〜25℃);
tR:保持時間;
m/z:質量/電荷比。
化学名は、OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com)製のLexichem Toolkit(v.1.40)を用いるソフトウェアで作成し、IUPACに準拠する名前を作った。
実施例1
N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド:
実施例1
N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド:
N−[4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセトアミド(250mg)、酢酸カリウム(302mg)、およびビス(ピナコラート)ジボロン(313mg)の混合物の1,4−ジオキサン(10mL)溶液を5分間脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン付加物(51mg)を加え、この反応物を3時間80℃に加熱した。2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(299mg)、エタノール(0.75mL)、炭酸ナトリウムの2M溶液(2.7mL)、および、追加の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン付加物(54mg)を加え、さらに2.5時間加熱を続けた。冷却した反応混合物を、真空濃縮し、メタノールに溶解して、SCX−2カラムに充填した。カラムをメタノールで洗浄し、化合物を、7Nアンモニアを含むメタノールで溶離した。溶液を真空濃縮し、残留物をシリカでクロマトグラフ分離し、0〜5%メタノールを含むDCMで溶出して所望の物質(34mg)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSO−d6)δ2.10(3H,s),3.23(3H,s),3.74(8H,s),4.52(2H,s)、4.58(2H,d)、5.38(1H,d)、6.87(1H,s)、7.74(1H,d)、8.21(1H,d)、8.40(1H,s)、9.38(1H,s)。
質量スペクトル:M+H+421。
NMRスペクトル:(DMSO−d6)δ2.10(3H,s),3.23(3H,s),3.74(8H,s),4.52(2H,s)、4.58(2H,d)、5.38(1H,d)、6.87(1H,s)、7.74(1H,d)、8.21(1H,d)、8.40(1H,s)、9.38(1H,s)。
質量スペクトル:M+H+421。
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジンの調製について、以下に記載する。
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−クロロ−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(10.56g)のDCM(230mL)懸濁液を磁気的に撹拌し(窒素雰囲気中)、−5℃に冷却した。トリエチルアミン(6.78mL)を加えた後、モルホリン(3.85mL)のDCM(30mL)溶液を滴下して加え、反応温度を−5℃未満に維持した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、この有機混合物を水(300mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過した後、蒸発させて茶色固体を得た。これをシリカでクロマトグラフ分離し、50%酢酸エチルを含むDCM溶液で溶出させて、所望の物質(6.81g)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:1H NMR(DMSO−d6)δ3.12(3H、s)、3.63(4H、s)、3.68−3.70(4H、m)、4.45(2H、s)、6.96(1H、s)。
質量スペクトル:MH+292。
NMRスペクトル:1H NMR(DMSO−d6)δ3.12(3H、s)、3.63(4H、s)、3.68−3.70(4H、m)、4.45(2H、s)、6.96(1H、s)。
質量スペクトル:MH+292。
2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン
6−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(12.72g)をオキシ塩化リン(125mL)に懸濁させ、窒素雰囲気中還流させながら14時間加熱した。この溶液を冷却し、真空濃縮した。残留物に氷水(250mL)をゆっくり加えて、次いで生成物をDCMで抽出した(200mLで3回)。この有機物を真空濃縮して、所望の物質を茶色固体(10.56g)として得た。
NMRスペクトル:1H NMR(DMSO−d6)δ3.14(3H、s)、4.79(2H、s)、7.88(1H、s)。
質量スペクトル:(M−H)−239。
NMRスペクトル:1H NMR(DMSO−d6)δ3.14(3H、s)、4.79(2H、s)、7.88(1H、s)。
質量スペクトル:(M−H)−239。
6−(メチルスルホニルメチル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
6−(クロロメチル)ウラシル(10.00g)をDMF(300mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム塩(7.64g)を加えた。この反応物を125℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮して、所望の物質を黄色固体(12.72g)として得た。
NMRスペクトル:1H NMR(DMSO−d6)δ3.10(3H、s)、4.27(2H、s)、5.63(1H、s)、10.94(1H、s)、11.16(1H、s)。
NMRスペクトル:1H NMR(DMSO−d6)δ3.10(3H、s)、4.27(2H、s)、5.63(1H、s)、10.94(1H、s)、11.16(1H、s)。
N−[4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセトアミドの調製について、以下に記載する。
N−[4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセトアミド
N−[4−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]アセトアミド
(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)メタノール(364mg)をトリエチルアミン(1mL)およびDCM(15mL)に溶解した。この溶液に、DMAP(3mg)および塩化アセチル(0.321mL)を加え、この反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(1mL)でクエンチし、蒸発乾固させた。残留物をDCM(50mL)および水(50mL)の間で分配し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過して真空濃縮した。残留物を7Nアンモニアのメタノール溶液に溶解して、室温で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、所望の物質(440mg)を黄色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSO−d6)δ2.06(3H、s)、4.48(2H、d)、5.37(1H、t)、7.39−7.42(1H、m)、7.47(1H、d)、7.58(1H、d)、9.31(1H、s)。
質量スペクトル:M−H+244。
NMRスペクトル:(DMSO−d6)δ2.06(3H、s)、4.48(2H、d)、5.37(1H、t)、7.39−7.42(1H、m)、7.47(1H、d)、7.58(1H、d)、9.31(1H、s)。
質量スペクトル:M−H+244。
(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)メタノール
メチル−2−アミノ−5−ブロモベンゾアート(1g)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(8.7mL、1MのTHF溶液)を10分以上かけてゆっくり加え、次いでこの反応物を室温に温めて、さらに1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフ分離し、2.5%メタノールを含むDCMに溶出して、所望の物質(394mg)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSO−d6)δ4.35(2H、d)、5.05(2H、s)、5.10(1H、t)、6.58(1H、d)、7.07−7.10(1H、m)、7.22(1H、d)。
質量スペクトル:M−H+200。
NMRスペクトル:(DMSO−d6)δ4.35(2H、d)、5.05(2H、s)、5.10(1H、t)、6.58(1H、d)、7.07−7.10(1H、m)、7.22(1H、d)。
質量スペクトル:M−H+200。
実施例2
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
DMF(3mL)中の4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン(191mg、0.53mmol)、イソオキサゾール−5−カルボン酸(90mg、0.79mmol)、およびHATU(301mg、0.79mmol)の混合物およびトリエチルアミン(0.146mL、0.84mmol)を室温で2時間撹拌した。水(10mL)を滴下して加え、反応物をさらに90分間撹拌した。濾過して固体を採集し、水(3mL)、次いで50:50の水:アセトニトリル(3mL)で洗浄し、真空炉で、40℃で一晩乾燥して、所望の物質(138mg)を得た。
NMRスペクトル:1HNMR(399.9MHz、DMSO−d6)δ1.27(d、3H)、3.23(s、3H)、3.24−3.29(m、1H)、3.49−3.55(m、1H)、3.65−3.69(m、1H)、3.80(d、1H)、3.99−4.02(m、1H)、4.19−4.23(m、1H)、4.52(s、3H)、6.85(s、1H)、7.30(d、1H)、7.91−7.93(m、2H)、8.35−8.37(m、2H)、8.84(d、1H)、10.92(s、1H)
LCMSスペクトル:MH+458、保持時間1.74分、方式:5分酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(399.9MHz、DMSO−d6)δ1.27(d、3H)、3.23(s、3H)、3.24−3.29(m、1H)、3.49−3.55(m、1H)、3.65−3.69(m、1H)、3.80(d、1H)、3.99−4.02(m、1H)、4.19−4.23(m、1H)、4.52(s、3H)、6.85(s、1H)、7.30(d、1H)、7.91−7.93(m、2H)、8.35−8.37(m、2H)、8.84(d、1H)、10.92(s、1H)
LCMSスペクトル:MH+458、保持時間1.74分、方式:5分酸性。
4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリンの調製について、以下に記載する。
4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン
4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン
tert−ブチル N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]カルバマート(1.09g、2.35mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、4M塩化水素を含むジオキサン溶液(5mL)を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、この混合物を蒸発乾固させて暗褐色油を得、酢酸エチル(10mL)に溶解させた。水(5mL)を加えた後、中性pHが得られるまで炭酸水素ナトリウム溶液を加えた(約2mL)。相を分離し、有機相を水(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて淡黄色発泡体(805mg)を得た。
NMRスペクトル:1HNMR(399.9MHz、DMSO−d6)δ1.23(3H、d)、3.31(3H、s)、3.5(1H、m)、3.64(1H、m)、3.78(1H、m)、4.13(1H、m)、4.49(2H、m)、5.57(2H、s)、6.61(2H、d)、6.68(1H、s)、8.08(1H、d);
LCMSスペクトル:MH+363、保持時間1.02分、方式:5分酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(399.9MHz、DMSO−d6)δ1.23(3H、d)、3.31(3H、s)、3.5(1H、m)、3.64(1H、m)、3.78(1H、m)、4.13(1H、m)、4.49(2H、m)、5.57(2H、s)、6.61(2H、d)、6.68(1H、s)、8.08(1H、d);
LCMSスペクトル:MH+363、保持時間1.02分、方式:5分酸性。
tert−ブチルN−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]カルバマート
2−クロロ−4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.0g、3.27mmol)を、18%DMFを含む7:3:2のDME:水:エタノール混合溶液(7mL)に溶解した。次いで、この溶液に、[4−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]フェニル]ボロン酸(1.165g、4.91mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(4mL)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(115mg、0.16mmol)を加えて、窒素雰囲気中90℃で5時間還流させた。この反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過・濃縮して乾固させた。油状粗製物をジクロロメタンに溶解し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液からベージュ色の固体が沈殿し、濾液を再度濾過した。この固体を分析すると、過剰のボロン酸であることがわかり、濾液は生成物およびいくつかの不純物を含んでいた。濾液をシリカクロマトグラフ法により精製し、0〜40%酢酸エチルを含むイソヘキサンで溶出して、所望の化合物をオレンジ色の油(530mg)として得た。
LCMSスペクトル:MH+463、保持時間2.23分、方式:5分酸性。
LCMSスペクトル:MH+463、保持時間2.23分、方式:5分酸性。
2−クロロ−4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン
2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(30g、0.13mol)をジクロロメタンに溶解し、−5℃で撹拌した(窒素雰囲気中)。トリエチルアミン(17.4mL、0.13mol)を加えて、透明な褐色の溶液を得た。(3S)−3−メチルモルホリンをジクロロメタンに溶解し、−5℃に維持しながら滴下して加えた。次いで、冷却浴を除去し、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を、還流させながら2時間加熱し、次いで、水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。粗製物質を分取HPLCにより精製し、所望の物質を固体(19.3g)として得た。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.21−1.23(m、3H)、3.11(s、3H)、3.19−3.26(m、1H)、3.42−3.49(m、1H)、3.58−3.62(1H、m)、3.73(d、1H)、3.92−3.96(m、2H)、4.27−4.31(m、1H)、4.45(s、2H)、6.92(s、1H)
LCMSスペクトル:MH+306、保持時間1.42分、方式:5分酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.21−1.23(m、3H)、3.11(s、3H)、3.19−3.26(m、1H)、3.42−3.49(m、1H)、3.58−3.62(1H、m)、3.73(d、1H)、3.92−3.96(m、2H)、4.27−4.31(m、1H)、4.45(s、2H)、6.92(s、1H)
LCMSスペクトル:MH+306、保持時間1.42分、方式:5分酸性。
2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジンの調製について、前に記載した。
実施例3
2−ヒドロキシ−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド
実施例3
2−ヒドロキシ−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド
4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン(191mg、0.53mmol)、2−アセチルオキシ酢酸(63mg、0.53mmol)、およびHATU(201mg、0.53mmol、1.0mol当量)を、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.110mL、0.63mmol)を加えた。この混合物を、室温で2.5時間撹拌した。水(10mL)を滴下して加え、白色固体を濾別して棄てた。濾液を蒸発乾固させて逆相クロマトグラフ法により精製した。精製中、この化合物は加水分解され、2−ヒドロキシ−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミドのみが白色固体(98mg)として単離された。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.25(3H、d)、3.21(3H、s)、3.23−3.26(1H、m)、3.47−3.54(1H、m)、3.64−3.67(1H、m)、3.78(1H、d)、3.97−4.01(1H、m)、4.03(2H、d)、4.18(1H、d)、4.50(3H、s)、5.64(1H、t)、6.81(1H、s)、7.83(2H、d)、8.28(2H、d)、9.83(1H、s)
LCMSスペクトル:MH+421、保持時間1.23分、方式:監視酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.25(3H、d)、3.21(3H、s)、3.23−3.26(1H、m)、3.47−3.54(1H、m)、3.64−3.67(1H、m)、3.78(1H、d)、3.97−4.01(1H、m)、4.03(2H、d)、4.18(1H、d)、4.50(3H、s)、5.64(1H、t)、6.81(1H、s)、7.83(2H、d)、8.28(2H、d)、9.83(1H、s)
LCMSスペクトル:MH+421、保持時間1.23分、方式:監視酸性。
4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリンの調製については、前に記載した。
実施例4
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド
実施例4
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリン(53mg、0.15mmol)を、THF(3mL)に溶解した。塩化アセチル(15mg、0.18mmol)およびDIPEA(0.3mL)を加え、この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応物に水(10mL)を加え、得られた沈殿物を濾過により採集し、所望の粗生成物を得た。この粗生成物をHPLC(5〜40%MeCN/H2O)で精製し、蒸発させて、所望の化合物を白色固体(35mg)として得た。
LCMSスペクトル:MH+391.42、保持時間1.28、方式:監視酸性
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、DMSO)δ2.09(3H、s)、3.22(3H、s)、3.61−3.77(8H、m)、4.61(2H、s)、6.96(1H、s)、7.74(2H、d)、8.28(2H、d)、10.25(1H、s)。
LCMSスペクトル:MH+391.42、保持時間1.28、方式:監視酸性
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、DMSO)δ2.09(3H、s)、3.22(3H、s)、3.61−3.77(8H、m)、4.61(2H、s)、6.96(1H、s)、7.74(2H、d)、8.28(2H、d)、10.25(1H、s)。
類似の方法で次の化合物を調製した:
実施例4a:1HNMR(300.132MHz、DMSO)δ3.23(3H、s)、3.74(8H、s)、4.51(2H、s)、6.88(1H、s)、7.50−7.64(3H、m)、7.94(2H、t)、7.99(2H、d)、8.34(2H、d)、10.44(1H、s)。
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリンの調製方法について、以下に記載する。
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリン
4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]アニリン
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン(1.00g、3.3mmol)、4−アミノフェニルボロン酸(904mg、6.60mmol)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(1.64g、8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153mg、0.04当量、0.13mmol)をマイクロ波反応器に加え、1,4−ジオキサン(20mL)を加えた。この系をN2で脱気し、密封し、マイクロ波反応器中で、130℃で1時間加熱した。この反応物を冷却し、水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により採集し、真空乾燥して表題化合物を黄色がかった白色固体(988mg)として得た。
LCMSスペクトル:MH+349.41、保持時間1.43、方式:監視酸性
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、DMSO)δ3.20(3H、s)、3.61−3.83(8H、m)、4.43(2H、s)、5.57(1H、s)、6.60(2H、d)、6.70(1H、s)、8.04(2H、d)。
LCMSスペクトル:MH+349.41、保持時間1.43、方式:監視酸性
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、DMSO)δ3.20(3H、s)、3.61−3.83(8H、m)、4.43(2H、s)、5.57(1H、s)、6.60(2H、d)、6.70(1H、s)、8.04(2H、d)。
2−メチルスルファニル−4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン
2−メチルスルファニル−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−オール(15g、63.97mmol)を、オキシ塩化リン(100ml)中で還流しながら約1時間加熱した。オキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルに抽出した。次いで、得られた混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて粗製クロロ生成物を得た。次いで、これをDCMに溶解し、モルホリン(319mmol、28ml)を加え、この反応物を室温で撹拌した。撹拌完了後、得られた沈殿物を白色固体として採集した。濾液を濃縮してさらに固体を得て、合わせて13.7gを生成した。
NMRスペクトル:1H NMR(300.132MHz、DMSO)δ2.45(s、3H)、3.49−3.74(m、8H)、4.37(s、2H)、6.66(s、1H)ppm。
LCMSスペクトル:MH+304.50、保持時間1.49分、方式:監視塩基性。
NMRスペクトル:1H NMR(300.132MHz、DMSO)δ2.45(s、3H)、3.49−3.74(m、8H)、4.37(s、2H)、6.66(s、1H)ppm。
LCMSスペクトル:MH+304.50、保持時間1.49分、方式:監視塩基性。
2−メチルスルファニル−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−オール
6−(クロロメチル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール(19.07g、100mmol)を、アセトニトリル(400ml)に懸濁した。この撹拌懸濁液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩(12.255g、120mmol)およびDMF(100ml)を加えた。次いで、この反応物を100℃に加熱し、暗色の懸濁液を得て、LCMSにより監視した。反応完了後、溶媒を除去し、得られた生成物を1:1のMeOH:DCM(200ml)に加えて、酢酸(10ml)で酸性化した。得られた沈殿物を採集し、水(200ml)およびMeOH(100ml)で洗浄して、一晩真空乾燥し、表題化合物を白色固体(16.45g)として得た。
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、DMSO)δ2.50(s、3H)、3.12(s、3H)、4.39(s、2H)、6.25(s、1H)、13.09(s、1H)ppm。
LCMSスペクトル:MH+235.2、保持時間0.5分、方式:5分早期塩基。
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、DMSO)δ2.50(s、3H)、3.12(s、3H)、4.39(s、2H)、6.25(s、1H)、13.09(s、1H)ppm。
LCMSスペクトル:MH+235.2、保持時間0.5分、方式:5分早期塩基。
6−(クロロメチル)−メチルスルファニル−ピリミジン−4−オール
硫酸S−メチル−2−チオプソイド尿素(20g、71.85mmol)、4−クロロアセト酢酸エチル(10.755ml、79.04mmol)、および炭酸ナトリウム(13.925g、107.78mmol)を水(100ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。この反応物をTLCにより監視し、反応完了後、反応沈殿物を採集し、上清を6N塩酸で中和して、さらに反応沈殿物を生成して、これも採集した。次いで、合わせた沈殿物を水で洗浄し(3回)、黄色がかった白色固体を得た。これを60℃で48時間真空乾燥し、所望の化合物を淡黄色/白色固体(43.2g)として得た。
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、CDCl3)δ2.59(s、3H)、4.35(s、2H)、6.41(s、1H)、12.70(s、1H)ppm。
質量スペクトル:M.+190。
NMRスペクトル:1HNMR(300.132MHz、CDCl3)δ2.59(s、3H)、4.35(s、2H)、6.41(s、1H)、12.70(s、1H)ppm。
質量スペクトル:M.+190。
実施例5
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロブタンカルボキサミド
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロブタンカルボキサミド
シクロブタンカルボン酸(50mg)を含むDMF(1mL)溶液に、HATU(143mg)を含むDMF(2mL)溶液、続いて、トリエチルアミン(0.109mL)を含むDMF(1mL)溶液、およびN−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アミン(88mg)を含むDMF(1mL)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を真空濃縮した。分取HPLC(Gilson HPLC、Gemini C18 5μm 30×100mmカラム、0.5%アンモニア水中の35〜70%アセトニトリルのグラジエント、25mL/分)を行い精製して、所望の化合物を白色固体(54mg)として生成した。
NMRスペクトル:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.76(1H、m)、1.87−1.91(1H、m)、2.04−2.08(2H、m)、2.15−2.21(2H、m)、3.14(3H、s)、3.16−3.22(1H、m)、3.64−3.69(8H、m)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.66(2H、d)、8.21(2H、d)、9.84(1H、s)。
LCMSスペクトル:MH+431、保持時間:2.84、方式:監視塩基。
NMRスペクトル:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.76(1H、m)、1.87−1.91(1H、m)、2.04−2.08(2H、m)、2.15−2.21(2H、m)、3.14(3H、s)、3.16−3.22(1H、m)、3.64−3.69(8H、m)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.66(2H、d)、8.21(2H、d)、9.84(1H、s)。
LCMSスペクトル:MH+431、保持時間:2.84、方式:監視塩基。
類似の方法で、次の化合物を調製した:
実施例5a:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.03(3H、t)、2.29(2H、m)、3.14(3H、s)、3.64-3.69(8H、m)、4.42(2H、s)、6.78(1H、s)、7.64(2H、d)、8.21(2H、d)、9.98(1H、s)。
実施例5b:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.86(3H、t)、1.54−1.59(2H、m)、2.25(2H、t)、3.14(3H、s)、3.64−3.68(8H、m)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.64(2H、d)、8.21(2H、d)、9.98(1H、s)。
実施例5c:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.83(3H、s)、3.14(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、3.83(2H、d)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.64(2H、d)、8.12(1H、t)、8.21(2H、d)、10.08(1H、s)。
実施例5d:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.14−1.17(3H、m)、1.73(3H、s)、3.15(3H、s)、3.30(1H、m)、3.63−3.68(8H、m)、4.43(2H、s)、6.77(1H、s)、7.64(2H、d)、7.88(s、1H)、8.21(2H、d)、10.06(1H、s)。
実施例5e:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.13(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、4.25(2H、s)、4.42(2H、s)、6.79(1H、s)、7.63(2H、d)、8.26(2H、d)、10.53(1H、s)。
実施例5f:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)3.14(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.74−7.76(2H、m)、7.88(2H、m)、8.21(2H、d)、9.89(1H、s)。
実施例5g:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.04(6H、d)、2.53−2.57(1H、m)、3.13(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.76(1H、s)、7.64(2H、d)、8.19(2H、d)、9.93(1H、s)。
実施例5h:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.86(6H、d)、1.99−2.04(1H、m)、2.14(2H、d)、3.12(3H、s)、3.61−3.66(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.63(2H、d)、8.19(2H、d)、9.95(1H、s)。
実施例5i:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.13(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、4.42(2H、s)、6.63−6.64(1H、m)、6.78(1H、s)、7.29(1H、d)、7.80(2H、d)、7.87(1H、d)、8.24(2H、d)、10.27(1H、s)。
実施例5j:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.40(2H、s)、4.42(2H、s)、6.75(1H、s)、7.72(2H、d)、8.26(2H、d)、10.28(1H、s)。
実施例5k:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.49(2H、t)、3.12(3H、s)、3.16(3H、s)、3.54(2H、t)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.62(2H、d)、8.19(2H、d)、10.04(1H、s)。
実施例5l:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.01(3H、t)、2.49(2H、t)、3.12(3H、s)、3.37(2H、q)、3.58(2H、t)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.62(2H、d)、8.19(2H、d)、10.04(1H、s)。
実施例5m:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.49−2.55(4H、m)、3.12(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.61(2H、d)、8.20(2H、d)、10.18(1H、s)。
実施例5n:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.70−0.75(4H、m)、1.71−1.74(1H、m)、3.11(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.39(2H、s)、6.74(1H、s)、7.61(2H、d)、8.18(2H、d)、10.28(1H、s)。
実施例5o:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、3.83(2H、s)、4.40(2H、s)、6.79(1H、s)、7.58(2H、d)、8.23(2H、d)、10.39(1H、s)。
実施例5p:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.22(6H、s)、3.11(3H、s)、3.61(2H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.39(2H、s)、6.75(1H、s)、7.67(2H、d)、8.18(2H、d)、9.83(1H、s)。
実施例5q:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.58(2H、t)、2.84(2H、t)、3.10(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.38(2H、s)、6.02(1H、m)、6.24(1H、m)、6.74(1H、s)、7.41(1H、m)、7.61(2H、d)、8.18(2H、d)、10.07(1H、s)。
実施例5r:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.12(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.76(1H、s)、7.47−7.49(1H、m)、7.81(2H、d)、8.21−8.22(1H、m)、8.25(2H、d)、8.67−8.68(1H、m)、9.03(1H、d)、10.52(1H、s)。
実施例5s:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.18(2H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.39(2H、s)、6.76(1H、s)、7.85(2H、d)、8.21(2H、d)、10.63(1H、s)。
実施例5t:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.89−1.94(1H、m)、2.02−2.07(1H、m)、2.10−2.14(1H、m)、2.22−2.28(1H、m)、3.10(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.11−4.13(1H、m)、4.38(2H、s)、6.74(1H、s)、7.63(2H、d)、7.76(1H、s)、8.20(2H、d)、10.13(1H、s)。
実施例5u:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.97−2.01(2H、m)、3.05−3.08(1H、m)、3.09(3H、s)、3.59−3.69(11H、m)、3.84(1H、t)、4.38(2H、s)、6.73(1H、s)、7.61(2H、d)、8.18(2H、d)、10.10(1H、s)。
実施例5v:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.61−3.67(8H、m)、4.39(2H、s)、6.76(1H、s)、7.18(1H、d)、7.79(2H、d)、8.25(2H、d)、8.72(1H、d)、10.80(1H、s)。
実施例5w:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.58(3H、s)、3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.51(2H、s)、6.88(1H、s)、7.45(1H、d)、7.91(2H、d)、8.23(1H、d)、8.36(2H、d)、9.03(1H、d)、10.53(1H、s)。
実施例5x:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.40(2H、s)、6.88(1H、s)、7.79(1H、d)、7.90(2H、d)、8.19(1H、d)、8.34(2H、d)、9.18(1H、d)、10.51(1H、s)。
実施例5y:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.05(3H、s)、3.57−3.62(8H、m)、4.33(2H、s)、4.80(2H、s)、6.69(1H、s)、6.81(1H、s)、7.07(1H、s)、7.55(2H、d)、7.60(1H、m)、8.16(2H、d)、10.36(1H、s)。
実施例5z:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.25(3H、s)、3.23(3H、s)、3.71−3.77(8H、m)、3.81(3H、s)、4.50(2H、s)、5.94(1H、d)、6.85(1H、s)、6.99(1H、d)、7.84(2H、d)、8.29(2H、d)、9.83(1H、s)。
実施例5aa:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.07−0.10(2H、m)、0.40−0.43(2H、m)、0.73−0.77(1H、m)、1.53(2H、q)、2.43(2H、t)、3.22(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.50(2H、s)、6.85(1H、s)、7.72(2H、d)、8.28(2H、d)、10.08(1H、s)。
実施例5ab:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.19−1.25(4H、m)、3.21(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.51(2H、s)、6.87(1H、s)、7.34(2H、s)、7.71(2H、d)、8.29(2H、d)、11.39(1H、s)。
実施例5ac:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.66−1.72(4H、m)、2.62−2.66(1H、m)、3.22(3H、s)、3.71−3.78(10H、m)、3.92−3.94(2H、m)、4.50(2H、s)、6.86(1H、s)、7.74(2H、d)、8.29(2H、d)、10.09(1H、s)。
実施例5ae:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.51(2H、s)、6.81−6.85(1H、m)、6.87(1H、s)、7.88−9.94(1H、m)、7.96(2H、d)、8.32(2H、d)、10.22(1H、s).
実施例5af:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.22(3H、s)、3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、s)、4.03(3H、s)、4.51(2H、s)、6.87−6.88(2H、m)、7.87(2H、d)、8.34(2H、d)、10.30(1H、s)。
実施例5ag:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.79−1.82(2H、m)、2.24−2.27(2H、m)、3.17(3H、s)、3.66−3.72(8H、m)、3.97−4.00(2H、m)、4.44(2H、s)、6.79(1H、s)、7.54(1H、s)、7.72(2H、d)、8.22(2H、d)、9.43(1H、s)。
実施例5ah:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.64(2H、t)、2.83(2H、t)、3.22(3H、s)、3.65−3.70(8H、m)、4.44(2H、s)、6.80(1H、s)、6.91(1H、s)、7.65−7.71(3H、m)、8.23(2H、d)、10.13(1H、s)。
実施例5ai:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.15(3H、s)、3.63−3.69(8H、m)、3.71(2H、s)、4.44(2H、s)、6.23−6.25(1H、m)、6.35−6.37(1H、m)、6.80(1H、s)、7.66(1H、d)、7.52−7.53(2H、m)、8.24(2H、d)、10.31(1H、m)。
実施例5aj:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.91−1.95(2H、m)、2.22(2H、t)、3.15(3H、s)、3.40(2H、t)、3.64−3.70(8H、m)、4.01(2H、s)、4.43(2H、s)、6.79(1H、s)、7.63(2H、d)、8.24(2H、d)、10.21(1H、s)。
実施例5ak:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.15(3H、s)、3.64−3.70(8H、m)、3.98(2H、s)、4.43(2H、s)、6.79(1H、s)、7.36(1H、t)、7.67(2H、d)、8.24(2H、d)、8.72(2H、d)、10.41(1H、s).
実施例5al:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.37(6H、s)、3.15(3H、s)、3.61(2H、brs)、3.64−3.70(8H、m)、4.43(2H、s)、6.78(1H、s)、7.70(2H、d)、8.21(2H、d)、9.57(1H、s)。
実施例5am:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.47−2.49(4H、m)、3.15(3H、s)、3.58−3.61(4H、m)、3.64−3.70(10H、m)、4.43(2H、s)、6.78(1H、s)、7.69(2H、d)、8.24(2H、d)、9.88(1H、s)。
実施例5an:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.12(3H、s)、3.17(3H、s)、3.64−3.70(8H、m)、4.45(2H、s)、4.89(2H、s)、6.01(1H、s)、6.81(1H、s)、7.59(1H、d)、7.67(2H、d)、8.27(2H、d)、10.42(1H、s)。
実施例5ao:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.17(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.45(2H、s)、6.82(1H、s)、7.80(2H、d)、8.30(2H、d)、8.68(1H、s)、9.27(1H、s)10.57(1H、s)。
実施例5ap:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.28(3H、d)、2.44(3H、s)、3.15(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、3.85(1H、q)、4.44(2H、s)、6.79(1H、s)、7.76(2H、d)、8.23(2H、d)、9.93(1H、s)。
実施例5aq:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.41(2H、s)、3.12(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.40(2H、s)、6.76(1H、s)、7.58(2H、d)、8.23(2H、d)、10.39(1H、s)。
実施例5ar:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.10(1H、s)、3.12(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.40(2H、s)、6.78(1H、s)、7.69(2H、d)、8.25(2H、d)、10.81(1H、s)。
実施例5as:3.12(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.40(2H、s)、6.77(1H、s)、7.91(2H、d)、8.27(2H、d)、9.74(1H、s)、10.13(1H、s)。
実施例5at:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.69−1.72(4H、m)、3.21(3H、s)、3.66−3.72(8H、m)、4.50(2H、s)、6.87(1H、s)、7.73(2H、d)、8.31(2H、d)、10.21(1H、s)。
実施例5au:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.74−2.76(4H、m)、3.22(3H、s)、3.67−3.72(8H、m)、4.50(2H、s)、6.86(1H、s)、7.71(2H、d)、8.31(2H、d)、10.29(1H、s)。
実施例5b:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.86(3H、t)、1.54−1.59(2H、m)、2.25(2H、t)、3.14(3H、s)、3.64−3.68(8H、m)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.64(2H、d)、8.21(2H、d)、9.98(1H、s)。
実施例5c:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.83(3H、s)、3.14(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、3.83(2H、d)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.64(2H、d)、8.12(1H、t)、8.21(2H、d)、10.08(1H、s)。
実施例5d:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.14−1.17(3H、m)、1.73(3H、s)、3.15(3H、s)、3.30(1H、m)、3.63−3.68(8H、m)、4.43(2H、s)、6.77(1H、s)、7.64(2H、d)、7.88(s、1H)、8.21(2H、d)、10.06(1H、s)。
実施例5e:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.13(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、4.25(2H、s)、4.42(2H、s)、6.79(1H、s)、7.63(2H、d)、8.26(2H、d)、10.53(1H、s)。
実施例5f:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)3.14(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、4.42(2H、s)、6.77(1H、s)、7.74−7.76(2H、m)、7.88(2H、m)、8.21(2H、d)、9.89(1H、s)。
実施例5g:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.04(6H、d)、2.53−2.57(1H、m)、3.13(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.76(1H、s)、7.64(2H、d)、8.19(2H、d)、9.93(1H、s)。
実施例5h:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.86(6H、d)、1.99−2.04(1H、m)、2.14(2H、d)、3.12(3H、s)、3.61−3.66(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.63(2H、d)、8.19(2H、d)、9.95(1H、s)。
実施例5i:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.13(3H、s)、3.63−3.68(8H、m)、4.42(2H、s)、6.63−6.64(1H、m)、6.78(1H、s)、7.29(1H、d)、7.80(2H、d)、7.87(1H、d)、8.24(2H、d)、10.27(1H、s)。
実施例5j:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.40(2H、s)、4.42(2H、s)、6.75(1H、s)、7.72(2H、d)、8.26(2H、d)、10.28(1H、s)。
実施例5k:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.49(2H、t)、3.12(3H、s)、3.16(3H、s)、3.54(2H、t)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.62(2H、d)、8.19(2H、d)、10.04(1H、s)。
実施例5l:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.01(3H、t)、2.49(2H、t)、3.12(3H、s)、3.37(2H、q)、3.58(2H、t)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.62(2H、d)、8.19(2H、d)、10.04(1H、s)。
実施例5m:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.49−2.55(4H、m)、3.12(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.75(1H、s)、7.61(2H、d)、8.20(2H、d)、10.18(1H、s)。
実施例5n:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.70−0.75(4H、m)、1.71−1.74(1H、m)、3.11(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.39(2H、s)、6.74(1H、s)、7.61(2H、d)、8.18(2H、d)、10.28(1H、s)。
実施例5o:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、3.83(2H、s)、4.40(2H、s)、6.79(1H、s)、7.58(2H、d)、8.23(2H、d)、10.39(1H、s)。
実施例5p:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.22(6H、s)、3.11(3H、s)、3.61(2H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.39(2H、s)、6.75(1H、s)、7.67(2H、d)、8.18(2H、d)、9.83(1H、s)。
実施例5q:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.58(2H、t)、2.84(2H、t)、3.10(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.38(2H、s)、6.02(1H、m)、6.24(1H、m)、6.74(1H、s)、7.41(1H、m)、7.61(2H、d)、8.18(2H、d)、10.07(1H、s)。
実施例5r:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.12(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.40(2H、s)、6.76(1H、s)、7.47−7.49(1H、m)、7.81(2H、d)、8.21−8.22(1H、m)、8.25(2H、d)、8.67−8.68(1H、m)、9.03(1H、d)、10.52(1H、s)。
実施例5s:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.18(2H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.39(2H、s)、6.76(1H、s)、7.85(2H、d)、8.21(2H、d)、10.63(1H、s)。
実施例5t:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.89−1.94(1H、m)、2.02−2.07(1H、m)、2.10−2.14(1H、m)、2.22−2.28(1H、m)、3.10(3H、s)、3.62−3.68(8H、m)、4.11−4.13(1H、m)、4.38(2H、s)、6.74(1H、s)、7.63(2H、d)、7.76(1H、s)、8.20(2H、d)、10.13(1H、s)。
実施例5u:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.97−2.01(2H、m)、3.05−3.08(1H、m)、3.09(3H、s)、3.59−3.69(11H、m)、3.84(1H、t)、4.38(2H、s)、6.73(1H、s)、7.61(2H、d)、8.18(2H、d)、10.10(1H、s)。
実施例5v:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.11(3H、s)、3.61−3.67(8H、m)、4.39(2H、s)、6.76(1H、s)、7.18(1H、d)、7.79(2H、d)、8.25(2H、d)、8.72(1H、d)、10.80(1H、s)。
実施例5w:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.58(3H、s)、3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.51(2H、s)、6.88(1H、s)、7.45(1H、d)、7.91(2H、d)、8.23(1H、d)、8.36(2H、d)、9.03(1H、d)、10.53(1H、s)。
実施例5x:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.40(2H、s)、6.88(1H、s)、7.79(1H、d)、7.90(2H、d)、8.19(1H、d)、8.34(2H、d)、9.18(1H、d)、10.51(1H、s)。
実施例5y:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.05(3H、s)、3.57−3.62(8H、m)、4.33(2H、s)、4.80(2H、s)、6.69(1H、s)、6.81(1H、s)、7.07(1H、s)、7.55(2H、d)、7.60(1H、m)、8.16(2H、d)、10.36(1H、s)。
実施例5z:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.25(3H、s)、3.23(3H、s)、3.71−3.77(8H、m)、3.81(3H、s)、4.50(2H、s)、5.94(1H、d)、6.85(1H、s)、6.99(1H、d)、7.84(2H、d)、8.29(2H、d)、9.83(1H、s)。
実施例5aa:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ0.07−0.10(2H、m)、0.40−0.43(2H、m)、0.73−0.77(1H、m)、1.53(2H、q)、2.43(2H、t)、3.22(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.50(2H、s)、6.85(1H、s)、7.72(2H、d)、8.28(2H、d)、10.08(1H、s)。
実施例5ab:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.19−1.25(4H、m)、3.21(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.51(2H、s)、6.87(1H、s)、7.34(2H、s)、7.71(2H、d)、8.29(2H、d)、11.39(1H、s)。
実施例5ac:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.66−1.72(4H、m)、2.62−2.66(1H、m)、3.22(3H、s)、3.71−3.78(10H、m)、3.92−3.94(2H、m)、4.50(2H、s)、6.86(1H、s)、7.74(2H、d)、8.29(2H、d)、10.09(1H、s)。
実施例5ae:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、m)、4.51(2H、s)、6.81−6.85(1H、m)、6.87(1H、s)、7.88−9.94(1H、m)、7.96(2H、d)、8.32(2H、d)、10.22(1H、s).
実施例5af:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.22(3H、s)、3.23(3H、s)、3.72−3.78(8H、s)、4.03(3H、s)、4.51(2H、s)、6.87−6.88(2H、m)、7.87(2H、d)、8.34(2H、d)、10.30(1H、s)。
実施例5ag:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.79−1.82(2H、m)、2.24−2.27(2H、m)、3.17(3H、s)、3.66−3.72(8H、m)、3.97−4.00(2H、m)、4.44(2H、s)、6.79(1H、s)、7.54(1H、s)、7.72(2H、d)、8.22(2H、d)、9.43(1H、s)。
実施例5ah:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.64(2H、t)、2.83(2H、t)、3.22(3H、s)、3.65−3.70(8H、m)、4.44(2H、s)、6.80(1H、s)、6.91(1H、s)、7.65−7.71(3H、m)、8.23(2H、d)、10.13(1H、s)。
実施例5ai:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.15(3H、s)、3.63−3.69(8H、m)、3.71(2H、s)、4.44(2H、s)、6.23−6.25(1H、m)、6.35−6.37(1H、m)、6.80(1H、s)、7.66(1H、d)、7.52−7.53(2H、m)、8.24(2H、d)、10.31(1H、m)。
実施例5aj:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.91−1.95(2H、m)、2.22(2H、t)、3.15(3H、s)、3.40(2H、t)、3.64−3.70(8H、m)、4.01(2H、s)、4.43(2H、s)、6.79(1H、s)、7.63(2H、d)、8.24(2H、d)、10.21(1H、s)。
実施例5ak:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.15(3H、s)、3.64−3.70(8H、m)、3.98(2H、s)、4.43(2H、s)、6.79(1H、s)、7.36(1H、t)、7.67(2H、d)、8.24(2H、d)、8.72(2H、d)、10.41(1H、s).
実施例5al:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.37(6H、s)、3.15(3H、s)、3.61(2H、brs)、3.64−3.70(8H、m)、4.43(2H、s)、6.78(1H、s)、7.70(2H、d)、8.21(2H、d)、9.57(1H、s)。
実施例5am:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.47−2.49(4H、m)、3.15(3H、s)、3.58−3.61(4H、m)、3.64−3.70(10H、m)、4.43(2H、s)、6.78(1H、s)、7.69(2H、d)、8.24(2H、d)、9.88(1H、s)。
実施例5an:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.12(3H、s)、3.17(3H、s)、3.64−3.70(8H、m)、4.45(2H、s)、4.89(2H、s)、6.01(1H、s)、6.81(1H、s)、7.59(1H、d)、7.67(2H、d)、8.27(2H、d)、10.42(1H、s)。
実施例5ao:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.17(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.45(2H、s)、6.82(1H、s)、7.80(2H、d)、8.30(2H、d)、8.68(1H、s)、9.27(1H、s)10.57(1H、s)。
実施例5ap:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.28(3H、d)、2.44(3H、s)、3.15(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、3.85(1H、q)、4.44(2H、s)、6.79(1H、s)、7.76(2H、d)、8.23(2H、d)、9.93(1H、s)。
実施例5aq:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.41(2H、s)、3.12(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.40(2H、s)、6.76(1H、s)、7.58(2H、d)、8.23(2H、d)、10.39(1H、s)。
実施例5ar:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ3.10(1H、s)、3.12(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.40(2H、s)、6.78(1H、s)、7.69(2H、d)、8.25(2H、d)、10.81(1H、s)。
実施例5as:3.12(3H、s)、3.64-3.70(8H、m)、4.40(2H、s)、6.77(1H、s)、7.91(2H、d)、8.27(2H、d)、9.74(1H、s)、10.13(1H、s)。
実施例5at:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ1.69−1.72(4H、m)、3.21(3H、s)、3.66−3.72(8H、m)、4.50(2H、s)、6.87(1H、s)、7.73(2H、d)、8.31(2H、d)、10.21(1H、s)。
実施例5au:1HNMR(700.13MHz、DMSO−d6)δ2.74−2.76(4H、m)、3.22(3H、s)、3.67−3.72(8H、m)、4.50(2H、s)、6.86(1H、s)、7.71(2H、d)、8.31(2H、d)、10.29(1H、s)。
実施例6
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド
2−クロロ−4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(150mg、0.49mmol)を、18%DMFを含む7:3:2のDME:水:エタノール(1.5mL)の混合物に溶解した。次いで、この溶液に、(4−アセトアミドフェニル)ボロン酸(0.74mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(0.5mL)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(18mg、0.02mmol)を加え、窒素雰囲気中90℃で16時間還流させた。この反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して乾固させた。粗製固体をDCMに溶解し、不溶性不純物を濾過により除去し、次いで、濾液を分取HPLCにより精製して、所望の化合物を白色固体(91mg)として得た。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.25(3H、d)、2.08(3H、s)、3.21(3H、s)、3.23(1H、m)、3.50(1H、m)、3.65(1H、m)、3.78(1H、d)、3.99(1H、m)、4.18(1H、d)、4.44(1H、s)、4.49(2H、s)、6.81(1H、s)、7.69(2H、d)、8.27(2H、d)、10.12(1H、s)
LCMSスペクトル:M+H+405;保持時間1.38;方式:監視酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.25(3H、d)、2.08(3H、s)、3.21(3H、s)、3.23(1H、m)、3.50(1H、m)、3.65(1H、m)、3.78(1H、d)、3.99(1H、m)、4.18(1H、d)、4.44(1H、s)、4.49(2H、s)、6.81(1H、s)、7.69(2H、d)、8.27(2H、d)、10.12(1H、s)
LCMSスペクトル:M+H+405;保持時間1.38;方式:監視酸性。
類似の方法で、次の化合物を調製した。
実施例6a:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.26(3H、d)、2.07(3H、s)、3.23(3H、s)、3.25(1H、m)、3.52(1H、m)、3.67(1H、m)、3.80(1H、d)、4.00(1H、m)、4.19(1H、d)、4.48(1H、s)、4.52(2H、s)、6.87(1H、s)、7.40(1H、t)、7.79(1H、d)、8.00(1H、d)、8.51(1H、s)、10.04(1H、s)。
実施例7
N−メチル−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
N−メチル−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド
N−メチル−4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン(191mg、0.53mmol)、1,2−オキサゾール−5−カルボン酸(90mg、0.79mmol)、およびHATU(301mg、0.79mmol)を、DMF(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.146mL、0.84mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この撹拌したオレンジ色溶液に、水(10mL)を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し(15mLで2回)、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固させた。この粗生成物を逆相クロマトグラフ法により精製して、所望の物質を白色固体(41mg)として得た。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.25(3H、d)、3.20(3H、s)、3.21−3.25(1H、m)、3.42(3H、s)、3.47−3.54(1H、m)、3.63−3.67(1H、m)、3.78(1H、d)、3.97−4.01(1H、m)、4.18(1H、d)、4.52(3H、s)、6.25(1H、s)、6.88(1H、s)、7.43(2H、d)、8.33−8.35(2H、m)、8.49(1H、d)
LCMSスペクトル:MH+472、保持時間1.76分、方式:監視酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.25(3H、d)、3.20(3H、s)、3.21−3.25(1H、m)、3.42(3H、s)、3.47−3.54(1H、m)、3.63−3.67(1H、m)、3.78(1H、d)、3.97−4.01(1H、m)、4.18(1H、d)、4.52(3H、s)、6.25(1H、s)、6.88(1H、s)、7.43(2H、d)、8.33−8.35(2H、m)、8.49(1H、d)
LCMSスペクトル:MH+472、保持時間1.76分、方式:監視酸性。
類似の方法で、次の化合物を調製した。
実施例7a:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.27(3H、s)、3.24(3H、s)、3.26(1H、m)、3.49−3.56(1H、m)、3.66−3.69(1H、m)、3.80(1H、d)、3.99−4.03(1H、m)、4.22(1H、d)、4.49(1M、m)、4.54(2H、s)、6.89(1H、s)、7.29(1H、t)、7.51(1H、t)、7.91−7.94(1H、m)、8.13−8.16(1H、m)、8.73(1H、t)、8.83(1H、d)、10.87(1H、s)。
N−メチル−4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン、および3−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリンの調製について、以下に記載する。
N−メチル−4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン
2−クロロ−4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.01g、3.30mmol)を、18%DMFを含む7:3:2のジメトキシエタン:水:エタノール(7mL)に溶解した。この溶液に、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.00g、4.29mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(4mL)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg、0.16mmol)を加えた。この反応物を、窒素雰囲気中90℃で3時間還流させ、次いで、この混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)の間で分配した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。茶色油状物質をDCMに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、次いで、濾液をシリカでクロマトグラフ分離し、0〜4%メタノールを含むDCMで溶出して、所望の生成物を黄色発泡体として得た(1.12g、90%)。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.23(d、3H)、2.74(d、3H)、3.06−3.17(m、1H)、3.21(s、3H)、3.46−3.52(m、1H)、3.62−3.66(m、1H)、3.77(d、1H)、3.96−4.00(m、1H)、4.14(d、1H)、4.44(s、2H)、4.46(s、1H)、6.14(q、1H)、6.57−6.61(m、2H)、6.67(s、1H)、8.10−8.13(m、2H)。
LCMSスペクトル:MH+377、保持時間1.33分、方式:5分酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.23(d、3H)、2.74(d、3H)、3.06−3.17(m、1H)、3.21(s、3H)、3.46−3.52(m、1H)、3.62−3.66(m、1H)、3.77(d、1H)、3.96−4.00(m、1H)、4.14(d、1H)、4.44(s、2H)、4.46(s、1H)、6.14(q、1H)、6.57−6.61(m、2H)、6.67(s、1H)、8.10−8.13(m、2H)。
LCMSスペクトル:MH+377、保持時間1.33分、方式:5分酸性。
3−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]アニリン
2−クロロ−4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.50g、4.91mmol)を、18%DMFを含む7:3:2のジメトキシエタン:水:エタノール(15mL)に溶解した。この溶液に、(3−アミノフェニル)ボロン酸(1.01g、7.36mmol)、2M炭酸ナトリウム(5mL)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg、0.25mmol)を加えた。この反応物を、窒素雰囲気中90℃で18時間還流させ、次いで、冷却し、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で乾固させた。得られた茶色油状物質をDCMに溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、次いで、濾液をシリカでクロマトグラフ分離し、0〜4%メタノールを含むDCMで溶出して、所望の生成物を黄色油状物質(1.61g)として得た。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.24−1.26(m、3H)、2.90(s、3H)、3.19−3.26(m、1H)、3.47−3.54(m、1H)、3.64−3.68(m、1H)、3.77−3.80(m、1H)、3.99(d、1H)、4.17(s、1H)、4.49(s、3H)、6.67−6.70(m、1H)、6.81(s、1H)、7.11(d、1H)、7.50−7.52(m、1H)、7.57−7.58(m、1H)、7.96(s、1H)。
LCMSスペクトル:MH+364、保持時間0.93分、方式:5分酸性。
NMRスペクトル:1HNMR(400.13MHz、DMSO−d6)δ1.24−1.26(m、3H)、2.90(s、3H)、3.19−3.26(m、1H)、3.47−3.54(m、1H)、3.64−3.68(m、1H)、3.77−3.80(m、1H)、3.99(d、1H)、4.17(s、1H)、4.49(s、3H)、6.67−6.70(m、1H)、6.81(s、1H)、7.11(d、1H)、7.50−7.52(m、1H)、7.57−7.58(m、1H)、7.96(s、1H)。
LCMSスペクトル:MH+364、保持時間0.93分、方式:5分酸性。
Claims (17)
- 増殖性疾患の処置において薬剤として用いるための式(I):
(式中、mは、0、1、2、3、または4であり;
1YおよびY2は、独立に、NまたはCR8であり、ただし、1YおよびY2の一方がNで、他方がCR8であるという条件であり;
Xは、−CR4=CR5−、−CR4=CR5CR6R7−、−CR6R7CR5=CR4−、−C≡C−、−C≡CCR6R7−、−CR6R7C≡C−、−NR4CR6R7−、−OCR6R7−、−SCR6R7−、−S(O)CR6R7−、−S(O)2CR6R7−、−C(O)NR4CR6R7−、−NR4C(O)CR6R7−、−NR4C(O)NR5CR6R7−、−NR4S(O)2CR6R7−、−S(O)2NR4CR6R7−、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR5−、−S(O)2NR4−、および−NR4S(O)2−から選ばれるリンカー基であり;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、R9、−OR9、−SR9、−SOR9、−SO2R9、−COR9、−CO2R9、−CONR9R10、−NR9R10、−NR9COR10、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R15、−NR9COCONR10R15、および−NR9SO2R10から選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1−6アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリから選ばれる基で、この基は、−NR17COR18で置換されていて、かつ、ハロ、シアノ、ニトロ、−R11、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−COR11、−CO2R11、−CONR11R12、−NR11R12、および−NR11COCONR12R16から独立に選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R3は、存在する場合、ハロ、シアノ、ニトロ、−R13、−OR13、−SR13、−SOR13、−SO2R13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−NR13R14、−NR13COR14、−NR13CO2R14、および−NR13SO2R14から独立に選ばれ;
R4およびR5は、独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
あるいは、R1およびR4は、それらに結合している1個の原子または複数の原子とともに、4員から10員の炭素環又は複素環を形成し、1、2、または3個の環炭素原子は、N、OまたはSで置き換えられていてもよく、環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびC1−6アルキルから独立に選ばれ;
R8は、水素、ハロ、シアノ、およびC1−6アルキルから選ばれ;
R9およびR10は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC-1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11、R12およびR17は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC-1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R13、R14、R15、R16およびR18は、水素、または、C1−6アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルC1−6アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1−6アルキルから独立に選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC-1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい)。 - 1YはCHで、かつY2はNである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、または−S(O)2C(CH3)2−であり;かつ、
R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選ばれる基で、この基は、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフロオロメチル、トリフロオロメトキシ、−NHCOCH3、−CONH2、および−CONHCH3から選ばれる1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、−S(O)2CH2−、−S(O)2CH(CH3)−、または−S(O)2C(CH3)2−であり;かつ、
R1は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−CH2CH2OH、−CH2CH2NC(O)CH3、フェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−アミノフェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、チアゾル−2−イル、4−メチルチアゾル−2−イル、および3−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イルから選ばれる基である、請求項3に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - A1およびA2がCHである、請求項5に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R18が、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾイルメチル、イミダゾイルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、モルホリニルメチル、ピリミジニルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選ばれる基で、この基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ビス(C1−6アルキル)アミノ、アミノC1−6アルキル、(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ビス(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、C1−6アルキルスルファモイル、ビス(C1−6アルキル)スルファモイル、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルカノイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1−6アルキルカルバモイル、およびビス(C1−6アルキル)カルバモイルから選ばれる1つまたは2つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項5または6に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R18が、水素、または、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シアノシクロプロパ−1−イル、シクロプロパ−1−イルホルムアミド、−CH2(シクロプロピル)、−CH2CH2(シクロプロピル)、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3、−CH2CH2OCH3、−CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2NHCOCH3、−CH2CH2NHCOCH3、−CH(CH3)NHCOCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NMe2、−C(CH3)2CONH2、−CONH2、−CH2CH2NMe2、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、フェニル、イミダゾル−4−イル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、チアゾル−5−イル、チエン−2−イル、−CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2(イミダゾル−2−イル)、−CH2(イミダゾル−3−イル)、−CH2CH2(イミダゾル−4−イル)、−CH2CH2(フラン−2−イル)、−CH2(モルホリン−4−イル)、−CH2(ピリミジン−2−イル)、−CH2(フラン−2−イル)、フラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ジヒドロピラン−3−イル、1,2−ジメチルピロル−5−イル、イソオキサゾリル−5−イル、イソオキサゾリル−3−イル、6−オキソ−1H−ピリジン−2−イル、5−メチルイソオキサゾル−3−イル、1−メチルピラゾル−4−イル、3−メチルピラゾル−1−イル、1,3−ジメチルピラゾル−5−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、2−メチルピリジン−5−イル、2−シアノピリジン−5−イル、チアジアゾル−4−イル、5−オキソピロリジン−2−イル、−CH2(2−オキソピロリジン−1−イル)、−CH2(3−メチルピラゾル−1−イル)、ピリジン−3イル、および1H−ピラゾル−3−イルから選ばれる基である、請求項5または6に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 次に挙げる化合物のいずれか一つから選ばれる請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド、
2−ヒドロキシ−N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ベンズアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロブタンカルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]カルバモイルメチル]アセトアミド、
2−アセトアミド−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2−メチルスルホニル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
2−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]フラン−2−カルボキサミド、
2−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
3−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3−エトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ブタンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド、
2−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
2−ジメチルアミノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
3−(2−フリル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−5−オキソ−ピロリジン−2−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキソラン−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,2−オキサゾール−5−カルボキサミド、
6−メチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
6−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピリジン−3−カルボキサミド、
2−イミダゾル−1−イル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
1,5−ジメチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピロール−2−カルボキサミド、
3−シクロプロピル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N’−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]オキサン−4−カルボキサミド、
3−アセトアミド−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
2,5−ジメチル−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピラン−3−カルボキサミド、
3−(1H−イミダゾル−4−イル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2−(2−フリル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−ピリミジン−2−イル−アセトアミド、
2,2−ジメチル−N’−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンジアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
2−(3−メチルピラゾル−1−イル)−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド、
(2R)−2−メトキシ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
3,3,3−トリフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
2,2−ジフルオロ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、
N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]チアジアゾール−4−カルボキサミド、
1−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]シクロプロパン−1−カルボキサミド、
3−シアノ−N−[4−[4−(メチルスルホニルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]フェニル]プロパンアミド、
N−[4−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド、および
N−[3−[4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル]アセトアミド。 - 増殖性疾患の処置において薬剤として用いるための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 増殖性疾患の処置に用いる薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらすのに用いられる薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 抗増殖効果をもたらす治療を必要とするヒトなどの温血動物において抗増殖効果をもたらす方法であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む方法。
- 癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患を治療することを必要とするヒトなどの温血動物において癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または循環器疾患を治療するための方法であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94854107P | 2007-07-09 | 2007-07-09 | |
PCT/GB2008/050547 WO2009007749A2 (en) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010533159A true JP2010533159A (ja) | 2010-10-21 |
Family
ID=40029123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010515601A Pending JP2010533159A (ja) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | 化合物947 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100261723A1 (ja) |
EP (1) | EP2178866A2 (ja) |
JP (1) | JP2010533159A (ja) |
CN (1) | CN101796048A (ja) |
WO (1) | WO2009007749A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013115280A1 (ja) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | 第一三共株式会社 | ピリドン誘導体 |
WO2016006706A1 (ja) * | 2014-07-07 | 2016-01-14 | 第一三共株式会社 | テトラヒドロピラ二ルメチル基を有するピリドン誘導体 |
JP2016517417A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-16 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0814818A2 (pt) * | 2007-07-09 | 2019-09-10 | Astrazeneca Ab | composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica |
ES2529205T3 (es) | 2009-03-13 | 2015-02-17 | Cellzome Limited | Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR |
ES2464125T3 (es) * | 2009-07-02 | 2014-05-30 | Sanofi | Nuevos derivados de (6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida, su preparación y su utilización farmacéutica como inhibidores de fosforilación de AKT |
FR2947547B1 (fr) * | 2009-07-02 | 2012-05-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb) |
FR2951169B1 (fr) * | 2009-10-09 | 2011-12-02 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
EP2448932B1 (fr) | 2009-07-02 | 2014-03-05 | Sanofi | Nouveaux derives de 6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-(3h)-one, leur preparation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
EA201290255A1 (ru) | 2009-10-30 | 2013-04-30 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для лечения рака |
EP2992878A1 (en) | 2010-02-03 | 2016-03-09 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors |
ES2535116T3 (es) | 2010-03-04 | 2015-05-05 | Cellzome Limited | Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mtor |
SI2658844T1 (sl) | 2010-12-28 | 2017-02-28 | Sanofi | Novi derivati pirimidina, njihova priprava in njihova farmacevtska uporaba kot inhibitorje AKT(PKB) fosforilacije |
US8911780B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-12-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
JP6025755B2 (ja) | 2011-02-11 | 2016-11-16 | ズィーエックス ファーマ,エルエルシー | 多粒子l−メントール製剤及びその関連する方法 |
US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
WO2012136622A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
SG10201605163PA (en) | 2011-06-22 | 2016-08-30 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
JP2014527511A (ja) | 2011-06-24 | 2014-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Trpm8拮抗剤及び治療におけるそれらの使用 |
AU2012272898A1 (en) | 2011-06-24 | 2013-04-11 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
CN102887867B (zh) * | 2011-07-21 | 2015-04-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途 |
US20130158023A1 (en) | 2011-08-03 | 2013-06-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Identification of gene expression as a predictive biomarker for lkb1 status |
RU2616619C2 (ru) | 2011-09-21 | 2017-04-18 | Селлзоум Лимитед | Морфолино-замещенные производные мочевины или карбамата в качестве ингибиторов mtor |
ES2592219T3 (es) | 2011-10-07 | 2016-11-28 | Cellzome Limited | Derivados de {(4-(4-morfolino-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2-il)aril}urea o carbamato como inhibidores de mTOR |
US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
WO2014175852A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
US10689383B2 (en) | 2014-08-04 | 2020-06-23 | Nuevolution A/S | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases |
UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
TWI787284B (zh) | 2017-06-22 | 2022-12-21 | 美商西建公司 | 以b型肝炎病毒感染表徵之肝細胞癌之治療 |
EP4076657A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
AU2021249530A1 (en) | 2020-03-31 | 2022-12-01 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
CA3174252A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
CN111646985A (zh) * | 2020-06-01 | 2020-09-11 | 江苏集萃分子工程研究院有限公司 | 一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子azd6738的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3922735A1 (de) * | 1989-07-11 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide |
MXPA03004136A (es) * | 2000-11-10 | 2003-08-19 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina y su uso como ligandos del receptor de neuropeptido y (npy). |
GB0415365D0 (en) * | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
US7772271B2 (en) * | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
KR20080052630A (ko) * | 2005-09-01 | 2008-06-11 | 어레이 바이오파마 인크. | Raf 억제제 화합물 및 그의 사용 방법 |
GB0520657D0 (en) * | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
-
2008
- 2008-07-08 US US12/668,060 patent/US20100261723A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-08 JP JP2010515601A patent/JP2010533159A/ja active Pending
- 2008-07-08 WO PCT/GB2008/050547 patent/WO2009007749A2/en active Application Filing
- 2008-07-08 EP EP08776182A patent/EP2178866A2/en not_active Withdrawn
- 2008-07-08 CN CN200880106095A patent/CN101796048A/zh active Pending
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102078530B1 (ko) | 2012-01-31 | 2020-02-18 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 피리돈 유도체들 |
KR20140117439A (ko) * | 2012-01-31 | 2014-10-07 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 피리돈 유도체들 |
JPWO2013115280A1 (ja) * | 2012-01-31 | 2015-05-11 | 第一三共株式会社 | ピリドン誘導体 |
WO2013115280A1 (ja) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | 第一三共株式会社 | ピリドン誘導体 |
JP2016517417A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-16 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 |
JP7088983B2 (ja) | 2013-03-14 | 2022-06-21 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 |
JP2020143117A (ja) * | 2013-03-14 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 |
JP2018150319A (ja) * | 2013-03-14 | 2018-09-27 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物 |
WO2016006706A1 (ja) * | 2014-07-07 | 2016-01-14 | 第一三共株式会社 | テトラヒドロピラ二ルメチル基を有するピリドン誘導体 |
US10442797B2 (en) | 2014-07-07 | 2019-10-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups |
JPWO2016006706A1 (ja) * | 2014-07-07 | 2017-04-27 | 第一三共株式会社 | テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体 |
US11208403B2 (en) | 2014-07-07 | 2021-12-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups |
JP6086516B2 (ja) * | 2014-07-07 | 2017-03-01 | 第一三共株式会社 | テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009007749A2 (en) | 2009-01-15 |
EP2178866A2 (en) | 2010-04-28 |
CN101796048A (zh) | 2010-08-04 |
US20100261723A1 (en) | 2010-10-14 |
WO2009007749A3 (en) | 2009-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010533159A (ja) | 化合物947 | |
JP5508260B2 (ja) | mTORキナーゼおよび/またはP13Kに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体 | |
US20090325957A1 (en) | Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders | |
KR101435231B1 (ko) | 증식성 질환의 치료에 유용한 모르폴리노 피리미딘 유도체 | |
US20100227858A1 (en) | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases | |
US20110034454A1 (en) | Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy | |
US20090076009A1 (en) | Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents | |
US20090118336A1 (en) | Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors | |
JP2009537621A (ja) | インドール誘導体 | |
CN101558046A (zh) | 用于治疗增殖病症的吗啉代嘧啶衍生物 | |
CN101370788A (zh) | 吗啉代嘧啶衍生物和其治疗用途 | |
TW201002697A (en) | Morpholino pyrimidine derivative used in diseases linked to mTOR kinase and/or PI3K | |
MX2008008945A (en) | Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy |