BRPI0814818A2 - composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em um animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica um composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso na terapia, por exemplo, no tratamento de doença proliferativa, como 10 câncer e, particularmente, em doença mediada por uma mtor quinase e/ou um ou mais enzimas pi3k.

Description

“COMPOS!(), USO DE UM COMPOSTO, MÉTODOS PARA PRODUZIR. UM EFEITO ANTUPROUFERATIVO E UM EFEITO INIBITÔRIO DE mTOR QUINASE EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, MÉTODO PARA TRATAR DOENÇAS, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

A presente invenção refere·'se a compostos de morfblina pirim.idina, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso na terapia, por exemplo, no tratamento de doença probCerativa. como cancer e, particularmente, em doença mediada por uma m I OR quinase e/ou um ou mais enzimas PL3K.

Agora compreende-se bem que a desreg,ulag,em de oncogenes e genes supressores de tumor contribui para a formação de tumores malignos, por exemplo, mediante a proliferação incrementada de células ou sobrevida incrementada de células. Também e de conhecimento geral que vias de sinalização mediadas pelas famílias de PHK/mTOR tem um papel central lá numa quantidade de processos celulares incluindo proliferação e sobrevida. e a desregulagem destas vias é um fator cansativo em um amplo espectro de cânceres humanos e outras doenças,

O alvo mamífero da Rapamicina antibiótica de macrolideo (sirolímo) é a enzima mTOR, .Esta enzima pertence à família de quinase Μ (PIKK), relacionada com a fosfatidilinositoí (PD quinase, de proteínas quinases, que também inclui ATM, ATR, DNA-PK e hSMG-l. mTOR, como outros membros da família PIKK, não apresenta atividade detectável de quinase de lipideos, mas, ao invés, funciona como uma serina/treonina quinase. Grande parte do conhecimento da sinalização de mTOR baseia-se no 25 uso da Rapamicina, A rapamicina liga-se primeiramenle à proteína de ligação de FK506 da imunofdinoa com (FKBP.12, /2 kDa immunophiUn FK506binding protein} e este complexo inibe a sinalização de mTOR íTee e Blenis, Seminars íh Ce// and Developmental Biology, 2005. 16. 29-37), A proteína mTOR consiste de um dornínío de quinase catalítica, um domínio de lítio de

FKBPl 2-Rapamicina (FRfô), um domínio repressor putative próximo da poma C e com até 20 unidades repetitivas HEAT repetidas em tandem na ponta N, e também de um domínio FRAP-ATM-TRRAP (FAT) e domínio na ponta C de FAT (Huang e Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 5 2003,3,371-377).

A mTOR quinase é urn regulador-chave do crescimento celular e mostrou-se que regula uma ampla faixa de funções celulares incluindo traduções, transcrição. conversão de mR.NA, estabilidade de proteína, reorganização do citoesqueleto de actina e autofagia (Jacinto e Hall, 10 Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126), ,A mTOR quinase integra sinais de fatores de crescimento (como insulina ou fator de crescimento similar a insulina) e nutrientes (como aminoácidos e glicose) para, regular o crescimento celular. A mTOR quinase é ativada por fatores de crescimento por meio da via PI3K.-A.kL A função mais bem caracterizada da 15 m 1 OR quinase em células mamíferas é a regulação da tradução por meio de duas vias, ou seja a ativação de S6K1 ribossômico para acentuar a tradução de mRNAs que portam um trato de olígopirímídina 5’-terminal (TOP) e a supressão de 4E-BPI para permitir tradução de mRNA dependente de CAP.

De uma maneira geral, investigadores exploraram os papéis 20 fisiológicos e patológicos de mTOR usando a inibição com Rapamicina e análogos de Rapamieina relacionados com base em sua especificidade por mTOR como um alvo intracelular, No entanto, dados recentes sugerem que a Rapamici.na apresenta ações inibí doras variáveis sobre funções de sinalização de m TOR e sugerem que a inibição direta do domínio de mTOR quinase pode 25 apresentar atividades antícâncer substancialmente mais amplas do que aquelas obtidas com a Rapamicina (Edinger et ai, Cancer Research, 2003, 63, 84518460). Por esta razão, inibidores potentes e seletivos íla atividade de mTOR quinase poderíam ser úteis para permitir uma compreensão mais completa da função da mTOR quinase e para proporcionar agentes terapêuticos úteis.

Existe agora considerável evidência indicando que as vias a montante de rnTOR, como o via de PÍ3K., são frequentemente ativadas no câncer (Vivanco e Sawyers, ZVctfwre Ttevzews Career, 2002, 2, 489-501; Bjomsti e Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; hioki et al., Nature Genetics. 2005, 3'7, 19-24). Por exemplo, componentes da via de P13K que são mutados em diferentes tumores humanos incluem mutações atívadoras de receptores de fatores de crescimento e a amplificação e/ou sobrexpressão de PI3K e Akt

Adictonalmente há evidência de que a proliferação de células endoteliaís também pode ser dependente da sinalização de rnTOR, A proliferação de células endoteliaís é estimulada pela ativação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor} da via de sinalização de PI3K-Akt~mTOR (Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs. 2005, 14. 313-328), Além disso, acredita-se que a sinalização de rnTOR quinase controle parcialmente a síntese de VEGF por meio dos efeitos sobre a expressão do fator indutível com. hipóxia lo (HIF-la, hypoxía-indueible factor-1 a) (Hudson et aL, Molecular and Cellular Biology. 2002, 22, 7004-7014), Portanto, a angiogénese do tumor pode depender da sinalização da rnfOR. quinase de duas maneiras, por meio de síntese de VEGF, induzida com hipóxia, por células de tumor e estremais, e por meio da estimulação por VEGF da proliferação endotelial e sobrevida por melo da sinalização de PI3K-Akt-mTOR.,

Estas verificações sugerem que inibidores fàrmacolôgícos de rnTOR. quinase deveriam ser de valor terapêutico para o tratamento das diversas formas de câncer compreendendo tumores sólidos, como carcinomas e sarcomas e as leucemias e malignidades linfóides. Em particular, inibidores de m l OR quinase deveríam ser de valor terapêutico para o tratamento de, por exemplo, câncer da mama, de colo e reto, pulmão (incluindo câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células nào-pequenas e y, 4 • câncer bronquioalveolar) e da próstata, e de câncer do duto bíliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cérvice e vulva, e de leucernias (incluindo ALL e CML), miei uma múltiplo e linfomas,

Adicionalmente a tumorigênese, há evidência, de que a mTOR quinase desempenha um papel em um conjunto de síndromes de hamartoma. Estudos recentes mostraram que as proteínas supressoras de tumor, como TSC1, TSC2, PTEN e LKBI controlam estritamente a sinalização da mTOR qumase. A perda destas proteínas supressoras de tumor leva a uma faixa de 10 condições de hamartoma como um resultado de elevaria sinalização de mTOR quinase (Tee e Blenis, ÓWnnmo- m Ce/Z and .Developmentai Biology, 2005, 16. 29-37). Síndromes com uma ligação molecular estabelecida com a desregulagem da m TOR quinase incluem a síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), doença de Cowden, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BR.RS), 15 síndrome de Proteus, doença de Lhermitte-Duclos e eselerose tuberosa (TSC, Tuberous Sclerosis) (Inokí ez o/.. Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). Pacientes com estas síndromes desenvolvem característicamente tumores hamartomáceos benignos em múltiplos órgãos.

Estudos recentes revelaram um papel para a mTOR. quinase em outras doenças (Easton & Boughton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551.-564), Demonstrou-se que a rapamicina é um potente imunossupressor por meio da inibição da proliferação, induzida com antigeno, de células T. células B e produção de anticorpos (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) e, assim, inibidores de mTOR quinase 25 também podem, ser imunossupressores úteis. A inibição da atividade de quinase de mTOR também pode ser útil na prevenção de restenose, que é o controle da proliferação indesejada de células normais na vasculatura em resposta à introdução de stents no tratamento de doença da vasculatura (Morice et o/., AW England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780).

.. ^:::: . - 5 » Adícionalmente, o análogo de rapamicina, everolimus, pode reduzir a severidade e a incidência de vasculopatia de aloenxerto cardíaco (Eisen ez al. AW’ of.Medicine, 2003, 349, 847-858). Atividade elevada de mTOR quinase tem sido associada com hipertrofia cardíaca, que é clinicamente importante como um fator de risco importante para talha cardíaca e é uma consequência do tamanho celular incrementado de cardiomíoeitos (.1 ee & Blenis, Seminars in C.êeZZ and Developmental Biology. 2005. 16, 29-37). Assim, espera-se que inibidores de mTOR quinase sejam valiosos na prevenção e no tratamento de uma ampla variedade de doenças 10 adícionalmente ao câncer.

Acredita-se também que uma quantidade destes derivados de morfolina pírimidina pode apresentar atividade inibitória contra a família de fosíatidílinositol (PI) 3-quÍnascs de quinases.

Fosfâtídíl Inositol (PI) 3-quínases (PI3Ks) são quinases 15 lipídicas ubíquas que funcionam tanto como transdutores de sinal a jusante dos receptores de superfície celular e em vias de tráfego de proteínas e membrana intracelular constitutiva. Todas as P13K.S sào enzimas com especificidade dupla, com uma atividade de quinase de lipídeo que fosforila fosíòinositidídeos na posição 3-hidróxí, e uma atividade de proteína quinase 20 menos bem caracterizada. Os produtos lipídícos de reações catalisadas com P13K. compreendendo 3,4,5-lrisfosfato de fosíatidílinositol [Ρ1(3,4,5)Ρ₅], 3,4bisfosfato de fosíatidílinositol [PI(3,4)Pp] e 3-monofosfato de fosfatidilinosito.1 ÍP1(3)P| constituem segundos mensageiros numa variedade de vias de transduçao de sinal, incluindo aquelas essenciais para a 25 proliferação de células, adesão, sobrevida, rearranjo citoesquelètico e tráfego de vesículas. Pl(3)P está presente consíitutivamente em todas as células e seus níveis não se alteram drasticamente após estimulação agonísta. Inversamente, PI(3,4)P_: t¹ PI(3.4,5)P3 estão nominalmente ausentes na maior parte das células, mas podem acumular-se rapidamente quando da estimulação agonists* ............................

Os efettos a jusante de segundos mensageiros de 3fosfoinositida produzidos com BI3K. são mediados por moléculas-alvo contendo domínios de ligação de 3-fosfoinositida, como o domínio de homologia à plecksínna (p.H, pleckstnri homology¹) e os domínios phox. e l· VVE recentemente identificados. Alvos de proteína bem caracterizados para PI3K incluem PDK.1 e proteína quínase B (PKB). Adicionalmente, tírosina quínases, como fítk e Itk, são dependentes da atividade de PI3K.

A família PJ3K de quínases lipídicas pode ser classificada em três grupos de acordo com sua especificidade por substrato fisiológico (Vanhaesebroeck et al._f Trends ín Biol, ScL, 1997. 22, 267), Enzimas PI3K enzimas de classe III fosforilam PI apenas. Em contraste, enzimas P13K de classe II fosforilam tanto PI e 4-fosfato de PI [PI(4)P], Enzimas PI3K. de classe I fosforilam PI, PI(4)P e 4,5~bisfosiãto de PI [PI(4.5)P₃], embora se acredite que apenas PÍ(4,5)P₃ sejam o substrato celular fisiológico, A fosforilação de P1(4,5)P2 produz o segundo mensageiro Hpídico PJ(3,4,5)P'.. Membros relacionados de forma mais distante da superfamífia de quínases lipídicas são quinases de classe IV, como mTOR (discutido acima) e quinase dependente de DNA que fosfòriht radicais serina/treonina em substratos de proteína. As quinases lipídicas P13K mais estudadas e compreendidas são as enzimas PI3K de classe 1.

PI3Ks de classe I são heterodímeros consistindo de uma subunidade catalítica de pl 10 e uma subunidade reguladora. A família é dividida adicionalmente em enzimas de classe Ia e de classe Ib com base em parceiros regulatórios e no mecanismo de regulação. Enzimas de classe la consistem de três subunidades catalíticas distintas (pl 10a, pl ΙΟβ e pl 106) que dimerizam com cinco subunidades reguladoras distintas (ρ85α, p55a, p50a, p850 e ρ55γ), sendo que todas as subunidades catalíticas são capazes de interagir com todas as subunidades reguladoras para formar uma variedade . de heterodímerus, PI3Ks de classe Ia sâo geralmente ativadas em resposta à estimulação par lator de crescimento de tirosina quinases de receptor ria a interação de seus domínios subumdade reguladora SI 12 com radicais fosfotirosina específicos de proteínas de adaptador ou receptor ativadas, como 1RSã L Ambos, p.l l.O.a e pl Η)β, são expressos constítutivamente em todos os tipos de células, enquanto que a expressão de pl 1 0δ é mais restrita a populações de leucócitos e a algumas células epiteliais. Em contraste, a enzima simples de classe 1b consiste de uma subunidade catalítica de ρΙΙΟγ que interage com uma subunidade reguladora pIOl, Adidonalmente, a enzima de ciasse Ib é 10 ativada em resposta a sistemas de receptores acoplados a proteína G (GPCRs, G-protein coupled receptor .crstcmC) e sua expressão parece ser limitada a leucócítos e cardiomiõeito.s,

Agora há considerável evidência indicando que enzimas PI3K de classe Ia contribuem para a tumorigênese numa ampla variedade de 15 cânceres humanos, quer direíamente ou indiretamente (Vivanco e Sawyers, Autorc Rertovvs' Cancer, 2002, 2, 489-501). Por exemplo, a subunidade pl 10« é amplificada em alguns tumores, coma aqueles do ovário (Shayesteh er aL· Nature Genetics, 1999, 21,99-102) e do cérvice (Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744), Mais reee.ntemen.te, mutações ativadoras no sitio catalítico da 20 subumdade catalítica pl 10a foram associadas com vários outros tumores, como aqueles da região colorretal, e da mama e pulmão (Samuels et aL, Science, 2004, 304, 554), Mutações relacionadas com tumor na subunidade reguladora p85a também foram identificadas em cânceres, como aquelas do ovário e do colo (Philp er o/,, Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429), 25 Adicionahnente a efeitos diretos, acredita-se que a ativação de PI3Ks de classe Ia contribui para eventos turn orí gêmeos que ocorrem a montante em vias de sinalização, por exemplo, por meio de ativação dependente de ligante ou independente de ligante de receptor tirosina quínase, sistemas de GPCR ou íntegrinas (Vara et aL, Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204),

Exemplo» de referidas vias de sinalização a montante incluem a sobrexpressao do receptor tirosina. quinase erbB2 em urna variedade de tumores levando à ativação de vias mediadas com PI.3K (Harari et aí. Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) e sobrexpressao do oncogene ras (Kauffmarm-Zeh et aí. Nature, 1997, 385, 544-548). Adicionalmente, PI3Ks de classe Ia podem contribuir indiretamente para a tumorigénese causada por vários eventos de sinalização a jusante. Por exemplo, a perda do efeito da fbsfatase de supressor de tumor PTEN que catalisa a conversão de PI(3,4,5)Pi de volta a P1(4,5)I\ está associada com uma faixa muito ampla de tumores via a desregulagem da produção mediada com PL3K. de PI(3,4,5)P₃ (Simpson e Parsons, Exp. Cell Res., 200.1,264, 29-4.1), Adicionalmente, acredita-se que o aumento dos eleitos de outros eventos de sinalização mediados com PI3K contribui para uma variedade de cânceres, por exemplo, por meio da ativação de Akt (Nicholson e Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395),

Adicionalmente a um papel na mediação da sinalização proliferativa e de sobrevida em células de tumor, há evidência de que enzimas PI3K de classe Ia contribuem para a tumorigénese em células estremais associadas com tumor. Por exemplo, a sinalização de PI3K é conhecida por desempenhar um papel importante na mediação de eventos angiogêtrícos em células endoteliais em resposta a fatores pró-angiogênieos, como VEGF (Abíd et aí, Arterioscler. Thromb. k'ase. Bioí, 2004, 24, 294-300). Como enzimas PI3K de classe l também estão envolvidas na rnotílidade e migração (Sawyer, Expert Opinion Inve&tig. Drugs, 2004, 13, 1-19), inibidores de enzima PI3K deveriam proporcionar beneficio terapêutico vw a inibição da invasão de células de tumor e metãstase. Adicionalmente. enzimas de PI3K de classe I desempenham um papel importante na regulação de células imunes contribuindo para efeitos pró-tumorigênicos de células infiamatórias (Coussens e Werb, Nature, 2002, 420, 860-867),

Estas verificações sugerem que inibidores farmacológicos de > 9 enzimas de PI3K de ciasse 1 temo valor terapêutico para o tratamento de várias doenças, incluindo diferentes formas da doença de câncer compreendendo tumores sólidos, como carcinomas e sarcomas e as kucemias e malign idades linfóídes. Em particular, inibidores de enzimas de PI3K de ? classe I deveriam. ter valor terapêutico para o tratamento, por exemplo, de câncer da mama, colonetal, pulmão (incluindo câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não-pequenas e câncer bronquioalveolar) e próstata, e de câncer do doto biliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastríntestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, 10 testículos, tireóíde, útero, cérvice e vulva, e de leucemías (incluindo ALL e

CML), linfomas e mieloma múltiplo.

ΡΙ3Κγ, a P13K de classe Ib, é ativada por GPCRs, como foi demonstrado finaknente em camundongos que não apresentam a enzima. .Assim, neutrófilos e macrófagos derivados de animais com deficiência de 15 ΡΙ3Κγ falharam em produzir PJ(3,4,5)P₅ em resposta à estimulação com várias substâncias quimiotácticas (como 1L.-8, C5a, 1ΊΜΕΡ e MIP-la), enquanto que a sinalização por meio de receptores acoplados com proteína urosina quinase a PI.3Ks de classe Ia permaneceu intacta (Hirsch e/ σ/., Scknce, 2000, 287(5455), 1049-1053; ti et o/., 2002, 287(5455),

1046-1049; Sasaki et aL, Science 2002, 287(5455), 1040-1046).

Adicionalmente, a foslbrilação mediada com PI(3,4,5)1‘G de PKB não foi iniciada por estes ligantes de GPCR em células nulas P13Ky.. Considerados em conjunto, os resultados demonstraram que, pelo menos em células hematopoiéticas em descanso, ΡΙ3Κγ é a única isoforma de P13K que é 25 ativada por GPCRs ó? vivo. Quando neutrófilos derivados de medula óssea murina e macrólagos peritoneaís de camundongos de tipo selvagem e PI3Kv'“ foram testados in vitro, observou-se um desempenho reduzido, mas não completamente suprimido, em ensaios de aderência e quimiotaxia. No entanto, isto traduziu-se num prejuízo drástico da infiltração de neutrófílos xo:

. impelida com 1L-8 em tecidos (Hirsch et aí, Science, 2000. 287(5455), I 0491053.). Dados recentes sugerem que PI3Ky está envolvido no processo determtnador de via, ao invés de na geração de força mecânica para motil idade, porque a migração randômica não foi prejudicada em células que

S não apresentaram Ρ13Κ.γ (Hannigan er η/., ZVw. AW Acad. of Sciences of

V.S.A., 2002, 99(6), 3603-8). Dados que ligam ΡΙ3Κγ a patologia de doença respiratória surgiram com a demonstração de que ΡΙ3Κγ apresenta um papel central na regulação de infiltração pulmonar induzida com endotoxina e ativação de neutrófilos que levam a lesão pulmonar aguda (Yum ei af, d 10 Immunology, 2001, 167(1.1), 6601-8). O fato de que, embora ΡΙ3Κγ seja altamente expresso em leucòcitos, sua perda parece não interferir com a haematopoiese, e o fato de que camundongos P13K.y-nulos são viáveis e férteis implica adicionalmente esta isoforma de PI3.K como um alvo de droga potencial. Trabalho com camundongos knockout [n.L: Inibidos] também 15 estabeleceu que ΡΙ3Κγ é um amplificador essencial da ativação de mastócitos (Lafíargue et al.. Immunity, 2002, 16(3), 441-451),

Assim, adicionalmente à tumorigênese, há evidência de que enzimas de PI3K de classe 1 desempenham um papel em outras doenças (Wymann et aí, Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376), 20 lanto enzimas P13K de classe Ia e a enzima simples de classe lb apresentam papéis importantes em células do sistema imunológico (Koyasu, Nature Immunology. 2003, 4, 313-3151) e_f assim, eles são alvos terapêuticos para indicações inílamatórías e alérgicas. Relatos recentes demonstram que camundongos com deficiência de P13Ky e PI3KÔ são viáveis, mas apresentam 25 respostas alérgicas e inílamatórías atenuadas (All ez aí. Nature, 2004.

431(701 I), 1007-11). A inibição de P13K também è útil para tratar doença cardiovascular vw efeitos antíinflamatórios, ou diretamente afetando miócitos cardíacos (Prasad et ai,, Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206212). Assim, espera-se que inibidores de enzimas de PI3K de classe I sejam valiosos na prevenção e tratamento de uma ampla variedade de doenças adícionalmente ao câncer.

Diversos compostos que inibem Pl.3Ks e quinase relacionada com fosfatidilinositol (PI) quinase (PBKKs) foram identificados, incluindo wonmanina e o derivado de quercetina LY294002. Estes compostos são inibidores razoavelmente específicos de P13.Ks e PI3KKs relativamente a outras quinases, mas eles não apresentam potência e apresentam pouca seletividade nas famílias de P13K.

Assim, seria desejável proporcionar inibidores de mTOR e/ou PI3K efetivos adicionais para uso no tratamento de câncer, doenças inflamatòrias ou obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou cardiovaseulares.

Derivados de morfolma pirimidma e inibidores de PI3K são conhecidos na arte.

Pedido Internacional de Patente WO 2004/048365 revela compostos que apresentam atividade inibitória de enzima P13K. e são úteis no tratamento de câncer; Estes compostos são pirirnidinas substituídas por ari lamino e heteroarilamino que diferem dos compostos da presente invenção em virtude de seus substituintes ari lamino e heteroarilamino. O WO 2004/048365 não divulga compostos com os substituintes -XR^S da presente invenção. Inibidores da atividade de PI3K úteis no tratamento de câncer também são divulgados no Pedido de Patente Européia 1 277 738 que menciona compostos de heteroarila bícicHcos substituídos por 4-morfolimu conto quinazolina e derivados de pindo[3/2-r/jpirimidina e compostos de heteroarila substituídos por 4-morfolina, mas não derivados de pirimidina monocícbcos,

WO200 7/0803 82, WO2OO8/023180 e WO2O08/O23159 revelam compostos que apresentam atividade inibidora de enzima mTOR e/ou PI3K e são úteis no tratamento de câncer. WO2007/08O382, W02008/023180 e W (42008/023159 não divulgam compostos compreendendo uma porção cíclica no grupo ligante X no grupo -XR¹.

Diversos composí os, como 4-morfol m-4-il-6(feni 1 sulfonilmetil )-2~pirid in-4-i I-pi rimidina e 4- {6-((feni Isul foni 1 )meti I ]-2 piridín-2~ilpirimidin~4-il}m()rfolina, foram registrados no banco de dados de Csemica/ zíòs/nzm mas não se indicou qualquer utilidade, e não há sugestão de que estes compostos apresentam atividade inibitória de mTOR e/ou P13K. ou propriedades terapêuticas úteis.

De maneira surpreendente nós verificamos que determinados derivados de morfolina pirimidina apresentam propriedades terapêuticas úteis. Sem desejar ater-nos a restrições teóricas, acredita-se que a utilidade terapêutica dos derivados se deriva de sua atividade inibitória contra a mTOR quinase e/ou uma ou mais enzimas PI3K (como a enzima de classe I e/ou a enzima de classe 1b). Porque vias de sinalização mediadas pelas famílias PBK/mTOR apresentam um papel central numa variedade de processos celulares incluindo proliferação e sobrevida, e porque a desreguíagem destas vias é um fator cansativo em um amplo espectro de cânceres humanos e outras doenças, espera-se que os derivados sejam terapeuticamente úteis. Em particular, espera-se que os derivados venham a apresentar propriedades antiprolíferativas e/ou apoptóticas, o que significa que eles serão úteis no tratamento de doença proliferativa, como câncer. Os compostos da presente invenção também podem ser úteis na inibição da proliferação celular descontrolada que surge de várias doenças nao-malignas, conto doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiova.seuIares.

De uma maneira geral, os compostos da presente invenção apresentam atividade inibitória potente contra mTOR quinase. mas o composto também pode apresentar atividade inibitória potente contra uma ou mais enzimas PI3K (como a enzima de classe la e/ou a enzima de classe Ib).

B

De aeordo com um aspecto da presente invenção., proporcionase urn composto de fórmula (Π

fórmula (I) ou um sai fannaceuticamente aceitável do mesmo; sendo que m é 0, 1,2,3 ou 4;

’Y e Y são independentemente N ou CR* desde que um de ^fY e Y seja N e o outro seja CR;

X é um grupo ligante selecionado dentre •'CR^<=<fR^>CR^t’R'>, cr⁶r⁷cr⁵-cr\ -occr⁶r^?-, -cr*r⁷o=c-, ~NR⁴C1Vr\ -ocr^í?r⁷-, SCR^ÔR\ -S(O)CRR--_? o -S(O)₂CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, NR⁴C(O)NR^SCR⁶R\ -NR⁴S(O)2CR⁶R⁷-, e -S(O)2NR⁴CR⁶R^?~;

R¹ ê um grupo selecionado dentre hidrogênio, Cj^alquila, C2. 6alquenila, (X^alquinila, carbociclila, carbociclila Ci^alquila, heterociclíla e heterocíclila Cf.6alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente 15 substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R\ -OR\ -SR⁹ -SOR', -SO2R⁹, -COR⁹, -CO2R⁹, -CONR⁹R^|U, NR°R’°, -nrV:or^k\ -NR⁹CO;;.R^! \ -NR⁹CONR^H)R^L\ -NR⁹COC()NR^HíR^!S e NR'SO₂Rⁿ·;

R.‘^: é um grupo selecionado dentre C_Ujalquila₅ carbocicl.ila e 20 heterociclila, sendo que referido grupo é opcionahnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre halo, dano, niíro, -Rⁿ, -ORⁿ, -SR¹¹, -SOR¹’, -SCbR’¹., -COR^U, -CO>R^!Í, -CONR¹'R^f\ NRⁿR^l\ -NRⁿCORⁿ, -NRⁿCCX?ONR^uR¹⁶, -NR/’SChR¹², -NR^I?CONR^1SR¹⁹ e 44Rⁿ€SNR^} V;

cada R', quando presente, é selecionado independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R*\ -OR^k\ -SR³³, -SOR^k\ -SCXR¹'', -COR¹’, CO2R^b, -CONR^bR¹⁴, -NRⁿR¹⁴, -NRⁱ⁵COR^H, ~NR^BCO2R¹⁴ e -NR^BSO₂R¹⁴;

R e R são independentemente hidrogênio ou C^.alqtnla;

ou R^! e R⁴ e.m conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterociclico ou carbocíclico com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono do anel, são opcionalmente, substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substmnntes selecionados dentre halo, ciano, nitro. hidróxi, oxo, C^alquila, C₍.₆akóxí, haloC^alquiia, haloC _r. ₆ak'ú.x.i, hidróxiC _f ^alquíla, hidróxiC s^akóxh C _{.^alc-óxiC _{.₆a Iqu i la. C _s. ,<akòxiC i.f.,aleóxi., ami no, C > ,._fíalq uílami no, bis(Cugüquil)amí no, ami noCμ ₍,a.lquila, (C_i._f,alquil)aminoC_í._í,alqui1a. bis(C].<_ialquir)amÍnoC:..í₁alquila, cianoC i .<adquila, C. „₍,alqu ilsul fonila, C j ^alqu í 1 sulfoní lamino. C_}.

₆alquilsulfonil(C ^alquil lamino, sul famoila., C > ._fcalquil sul famoila, bis(C _f. ₍,alqu.il)sul.famoila, C^alcanoílamino, C_f^alcanoil(Cj^alquíl)amino_f carbam.oíla, C; ^alquikarbamoíl a e bis(C j _<,alquil jcarbarnoila;

R e R. em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterociclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C{.₆alquila, Ci.^alcóxi, haloC].^alquiIa, haloC_s._feakóxi, hidróxiCi.._fjalquila, h i drõx i C j ,._f;al eóxi, C; .^aleóx i C _s ^alqu i I a, C _{.^alcóxiC i .₍,alcòxi, am í no, C j.. ₆alquilamino, bis(C|.₍,alquillamino, aminoCu.alquila, (Ci^alquiljaminoC}. ₆alquila, bis(Cu>alquil)amínoC_f.₆alquila_s cianoC_f.₆alquila. Cj^alqtiilsulfonila, C_{.₆alquiisulfomlamino, C_U1alqmIsulfonilfCj^alqui 1 )arnmo, sulfamoila, C_}. ₆alquilsul famoila, bis(C_i^alquil)sulfa.moíla, C^akanoi lamino, C,..

6alcan0Íl(Ci^alquil)amino, carbamoila, C^alquílcarbamoíla e bís(C_{. ₍,akpul)carbamoíla;

R' é selecionado dentre hidrogênio, halo, dano e Ci__fialquila;

R? e R^U! são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cu.alquila, carbociclila, carbociclila C^alquíla, heterocidila e heterocidila. C^alquila sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, ciano, nílro, hidróxí, C_Malquila, Ck₆akóxi, haloC_H-,alquila, haloC^akóxi, hidróxiC^alquila, hidróxíCj.pakóxi, C^akóxiCj^alqmla, Cj.

₍,akóxiC_s.e,akòxi, amino, C^akpHlamino, bis(Cj^a1quil)amino, amtnoCj. _f;alqmla, (C _Usalquíl JamínoCi .₆alquila, bis(C_H)alquil)aminoC f^alquila, c ianoC i ._f;alq u i Ia, C^a Iq ui Isul fonila, C _f .₆a.lquil sul fonilami.no, C _{.

₆akpHisulfoni!(C_s,₆alquil)amiuo, sulfamoíla, C^alqullsulfamoila, bis(C₅. _t)a..lquil )sul tamoila, C [ .₆akanoi lamino, C _f .₆akanoi l(C j .₆alquil)amíno, carbamoila, Cj^alquilcarbamoíla e bis(C|^alqui.l)carbamoíla;

R'\ R^!, R’' e R^Síí são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj.^alquila, carbociclila, carbociclila C₅.₆alquila, heterocidila e heterocidila C>..í,alquila sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados 20 dentre halo, ciano. nitro, hidróxi, Ckpdquila, C_u,alcóxi, haloCj..₆aIquiIa, haIoC]..₆alcóxi, hidróxiCi^alquila, hidróxiCj^alcóxi, C.^alcóxiCj.^alquila, Cj. (,akoxiCi._óakóxí, amino, Ci^alquilamíno, bis(C_}_₆aIqml)amino, aminoCh. ₆alquila, (C j ^alqui 1 )a.m i noC_} ._flal qui 1 a, bis(C_}._f,alquil )aminoC _{._óalqui 1 a, danoC].._salquila, C^akpilsulfoníla, C;..₆alcanoilamino, C_f.₆akanoil(Cj.

_flalquil)amino, carbamoila, C_f._&alquikarbamoíla e bis(Ci.₆alquil)carbamoíla;

R^l \ R'⁴, R^! · e R^hí são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^aíquila. carbociclila, carbociclila C^alquila, heterocidila e heterocidila Cj^alquila sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Cj.ôalquila, C^akoxi, haloC ^alquila, haloC}.._fíak'óxi, hidróxiCi^alquíla- hidróxiC^alcoxi, Cí.íjalcóxiCi^alquiia, C_b. f.ak'óxi(.'t.í,alc6xh ami.no, Cj^alquilamino, bis(C{ .<,alquil lamino, aminoCfo ₆alquila, (C j .^alquil lami noC _f .₆alqui I a, bi s(C j ,₆alquil laminoC _f ,₆alq uila, cíanoCj^alquila, C^alquilsulfonila, Cj^alquilsulfonilamino, Cj.

$alqui Isulfoni .1 (C ^alquil lamino, sul famoíla, C j .₆alqu.i I sul famoíla, bis(C_}. ₆alqu i 1 )sul famoíla, C > _₆alcanoi lamino, C j .^alcanoi KC ^alqu illamí no, carbamoíla, Ct^alquikarbamoíla e bis(C_!..₆alqui.l)carbamoíl.a;

R¹' ê hidrogênio, cia.no ou um grupo selecionado dentre C_{. 10 _&alquila, carbociclila, carbociclila C_M,alquíla, heterociclila e heterociclila C_s.

í.alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj.

₆alquila, C^alcóxi, haloC _t ,_{,alqui.la, haloC. ^al cóxi, hidróxi C_; ..^alquila, hidkóxiCf^alcóxi, Cb_balcóxiCi._f>alquiIa, C^aRóxíC^ak-óxi, amíno, Cj.

_flalquilamino, bisíC^alquibamino, am.inoC^,alquila, (Ci__ftaIquil)aminoC_f. ₍,alquila, bís(Cj„₆alquil)am!noC_s._óalquila, danoC^alquila, C^alquílsulfonila, C^akjuílsulfomlaniino, Ci^alquilsulfontlfCb^alquiDamino, sulfamoila, Ci. ^alquilsulfamoíla, bis(Ct ^alquiljsul famoíla, C?..₆alcanoi lamino, C₅.

_fíalcanoih Cj^alquíl lamino, carbamoíla, C_Mjalquikarbam0Íla e bis(C _t.

₍,a lqui.1 )carbamoí Ia;

ou R^!'· e R^l? em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais 25 grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C·.

₍,alquiia, C _f ^alcóx í, haloC ₅ ,_(:.al qui la, haloC_} .₍,a leóxi, hidróxiC _{.₍,alqu i I a, hidrôx iC b^akóxi, C ^al cóxi C_} ^al qui la, C j .._ífalcóxiC _f _₆akóxi, a mino, C,. ^alquilamino, bis(C:.₆alquillamino, aminoC_t._f,alquila, (C_f._f,aíquíl)aminoC_{v fí}alqui 1 a, bis(C[.₆aiquiI)aminoCj^alquila, cianoC, .<,alquila, C}_₆alquiIsulfontla,

C^alquilsuRóní lamino, C^alquilsuífonilfG.₆alquil)umino, sulfamoila, C;.. í,alqui I sul fàmoíla. bis(C i .₆alqu 11 )sul famoíla, C ₅ __ha Icanoi lam i no, C ₍.

^alcanoilfC^alquil )amino, carbamoila, Cj..₆alquilearbamoíla e bis(C _t,alquil tcarbamoíla para uso como uma droga no tratamento de doença proliferativa.

De acordo com um aspecto da presente invenção, proporcionase um composto de fórmula (I) _s L :H^R·^ ^xn' ^:γ'' RC -íÁ

Ν' V fórmula (I) ou um sal íarmaceuticamente aceitável do mesmo; sendo que 10 m é 0, I,2, 3 ou 4;

^!Y e Y² são independentemente N ou CR⁸ desde que um de ^!Y e Y'^; seja N e o outro seja CR*;

X é um grupo ligante selecionado dentre -CR^-CR’CR^RR, ~

CR^ÓR⁷CR^Ã-CR⁴-, -C-CCfCR\ >CR^àR^?C>C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR*R\ 15 SCR''RX -S(O)CR⁶R\

-S(O)?€R^í?R⁷~, -C(O)NR⁴CR⁶R\ -NR⁴C(O)CR⁶R⁷», NR⁴C(O)NR⁵CR*R⁷-, -NR⁴S(OhCR^R⁷^ e -StOl.NR'CR'-R⁷-;

R^f è um grupo selecionado dentre hidrogênio, Ci,₆aiquila_{f h}alquenila, C_?,₆alquinila, carbociclila. carboeiclih C^alquila, heterocielila e heterocielila Cu,alquila, sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro. R⁹, -OR\ -SR⁹, -SOR⁹, -SCóRÍ -COR⁹, -CO;R⁹, -CONR⁹R^}0, NR ’R^i!\ -NR^yCOR^u), -NR⁹CO>R^{0, -NR⁹CONR^h’R¹⁵, -NR⁹COCONR^l0R* e w

NR⁹SO₃R?⁰;

R é um grupo selecionado dentre C^alquila, carbocíclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituimes selecionados independentemente dentre halo, ciano, 5 nitro, -R, -or, -SR, -SOR. -SO₂R, -COR, -COjR, -CONRR^,j, NRR^U, -NRCOR'^:, -NRCOCONR^i:!R^,í’. -NRSOjR¹², -NR^I7CONR^ISR^I<3 e -NR”CSNR’’R”;

cada R¹, quando presente, é selecionado independentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁿ, -OR¹’, -SR¹’, -SOR¹³, SO-R. -COR¹³, 10 COjR”, -CONR^í!R^k, -NR^i:,R^i!, -NR”COR^m, -NR^COjR¹⁴ e -NRⁱ³SO₂R¹⁴;

R⁴ e 1V são .independentemente Hidrogênio ou Cj^alquila;

ou R⁵ e R* em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico ou carbocíclico com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de. carbono do anel são opcional mente 15 substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mats grupos substituintes selecionados dentre halo, cíano, nitro, hidróxi, oxo, C^alquila, Cj.^alcóxi, haloC₅.₆alquila, haloC_}.. ₆alcõxi, hidróxiCi^alquila, hidróxiCvmlcóxi, Cj.._f!alcòxiC|.₍^lquikt, C_{, óalcóxiCvftakóxp ami no, C i _₆alquí lamino, bi s(C< .<,alqtn 1 )am mo, aminoC_}..

₆alquila, (C í .₆alqui I Jam inoC_f ^aíqu i I a, bi s(C i .$al qu i 1 Jam í noC _t ._t!alqui 1 a, c íanoC} .₆alquila, C_} ^al quilsul íbnila. C^alqu ilsulfoni Iam i no, C j..

_fealqu.ilsulfonil(C{._#5alquíl)amino, sulfãmoila. Cb^gdquilsullamoila, bisfCj. _f,alquil Jsul famoi la, C; .*alcanoi lamino, C i ._{;aleanoil(C _{._í;alqui Ijamino, carbamoila, Cj^alquilcarbamoíla e bis(Cj.ptlqui.l)earbamoíla;

R'' e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados íòrmam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N_x O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidròxi.

C<.₆a.lquila, Cj^aleóxi, haloC_s.,gdquiIa, haloCi^akóxi, hídróxíC^alquila, h ídróx.iC ^alcóxi, C, ^alcóxíC _s ._&alqtíiIa, C_}.₆alcóxiC _s,_oaIcóxi, am ino, C;.. ^alquilamino» bis(C;,₆aIquil)amino, aminoC).^alquila, (C]^alquil)anünoCj, ₆alquila, bis(C _f ,₆aIquil)amínoC> ,₆alquila, cianoCu.alquila, Cj^alquí 1 sulfonila, C í ,_{,alquilsulfonilamino, Ci^alquí 1 sul foniI(C _s .^alquil)amino. suI famoíla, C _b. <,alquilsul iamoí I a, bi s(C_} ,₆alquil)s ul famoil a, C_} ^alcanoi lamino, C _s, ₆alcanoi U C ₅ ^alqui I samino, carbamoda, C j^alquilcarbamoil a e bis(C j. <,a 1 q u i .1 )c arbamo i la;

R? é selecionado dentre hidrogênio, balo, ciano e Cj^alquíla;

R* e R^ÍJ são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^alquila, carboeiclila, carbocíclila C^alquila, heíerociclila e heterociclila C^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituínies selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C₅.₆alquila, C_}_₆alcõxi_? haloCh^alquila, halôCv₆alcóxi, hidróxiCi^lquila, hidróxiC^alcóxi, Cj.₆alc0xiC_}.₆alqui1a, C_b. ₆alcóxiC).₆aIcóxi, amino, C^alquilamino, bisfC,.<,alquil)aminu, aminoC_f. f.alquila, (C^^alquiOaminoCs^alquila, bísCCf^alqui^aminoCí^alquila, cuanoCi^alquila, C^alqinlsulfoníla, C_{..._í;alquilsulfònilamino, C\. ₍.;alquilsul lbnÍI(Cs,_t>a.lquÍI lamino, sulfamoíla, (.h.._(!alquilsulfamoila, bis(C_{. fiídq ui I )s u..l fa.moi.la, C j __flalcanoi lam í no, C; canoi l(C; ^alqui l)amino, carbamoíla, C^alquilcarbamoila e bís(Ci.6aIquil)carbamoíla;

R?¹, R^!, R^! ' e R/'· são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C}..₆alquila, carbocíclila, carbocíclila Cj.₆alquila, heterociclila e heterociclila Cj^alquila sendo que referido grupo ê opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquiia, C^alcóxi, haloC^alquila, haloC^alcóxi, hidroxiCj^alquila., hidróxiC^alcoxí, C^^coxlCj^alquila, C>„ _f,alcóxiCi^alcóxi, amino, Ch.₍,a.lquila.mino, bis(C₅,₆a.lquil)a.mi.no, aminoCi, _f,alquila, (Ci^alquiDaminoCj^alquila, bis(Cs,(,ak]uil)a.ndnoC_!,_<,aiquiia_? cianoC_}.₆alquila, C>. ₆alquilsulfbnila. C{._f,alcanoi lamino, C|.₆alcanoil{C_{b ò}alquil)ammo, carbamoíla, C_{.₆alquilcarbamoíla e bís(C_{.₆alquil)carbamoila;

R^! \ R‘\ R^!\ R^í0 e R^,ví são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, carbociclila, carbociclila Cj^alquila, 5 heterociclila e heterociclila Cj^alquíla sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, Cj^alquila, C>.._í;alcóxi, haloC-^alquila, haloCí ,_óaIcóxi, hidróx íC_}_₆alquíIa, hídroxiC, .₆alcóxi, C |_₍,alcõxiC _{.₆alqmla, C_}.. ₆alcóxiC_!..f,alcòxí, amino. C_{.<.alq ui lamino, bÍs(C|..₍,alquiI )amino, aminoC^ 10 .í.alquila, (Ci.^alquiljammoCí^alquila, bisfCj^alquííiaminoCj^alquila, eia.noCi._f,alquih, Cí^alquilsulfonila, CYftalquilsuífonilamíno, CR... _f)alq ullsul fon i 1(C ₍..₆alqui IJamino, sul famoíla, C i ._f?alqui Isul famoíl a, bi s( C s. ₆al quiljsul famoíla, C > .₍,alcanoi lamino, C; ₄,alcanoil(C ₅ _<,a lquil)amtno.

carbamoíla, C^alquitcarbamoíla e bisfCj^alquilJcarbamoíla:

ou R^U: e R*^ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel helerocíclico com de 3 a 10 membros sendo que ! ou 2 átomos de carbono do anel sào opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, Cq..

_ftalquila, Ci.₍,alcóxi, haloC^alquila, haloC:.₆alcóxi, hidróxíCTfmlquila, hidróxí Ci. ₍,alcóxi, C^aleóxiCi^alquila, C;._mlcóxíC<__Aalcóxi, amino, C₅„ r.alqui 1 amino, bis(C_? __f,alquil )amino, aminoC _{.(,alqui 1 a, (C ₅ ._f,alqui l)aminoC₅. ₆alquila, bistC^alquiljaminoC^alquila, cianoC^alquila. C^alquilsulfonila, C^alquílsulfonilamíno, alquilsulfonil(Cu,aIquil)amino_? sulfamoíla, C|.

(salquilsuliámoíla, bis(C -_t. _>?salq ui 1 )sul famoíla, Ci..$alcanoilamino, CY _flalcanoiI('Ci..f,alquil)amino, carbamoíla, Cj-^lquilcarbamoíla e bis(C<.

₆alqu il jcarbamoi Ia para uso como uma droga no tratamento de doença proliferai iva.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona~se um composto de fórmula (1)

,..0_X ^! Y'^^? V^;

R ’ .,,-¾ x:À_x x N' >2 fórmula (I) ou um sal íarmaceuticame.nte aceitável do mesmo; sendo que raéO, 1,2,3 ou 4;

? ^!Y e Y” são índependentemente N ou CR^S desde que um de ^!Y e Y seja N e o outro seja CR^S;

X é um grupo ligante selecionado dentre -CRi^CR'CR^ftR⁷-, CR^bR⁷CR^5;:::CR⁴-, -C>CCR*R\ -CR-KXM.:-, -NR⁴CR*R^?-, -OCR^óR\ SCR^fíR\ -S(O)CR^àR⁷-,

-S(O)₂CR⁶R^?-, -C(O)N.R⁴CR⁶R⁷-, -NR*C(O)CR-r⁷-, NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R\ -NR⁴S(O)2CR⁶R⁷-e -S(O)2NR⁴CR⁶R⁷-;

R* é um grupo selecionado dentre. C-^alqmla, C₂.^alquenila, C^alquinila, carboeiclíla, carbociclila C alqu.il a, heterooiclila e heterocíclila Ci.^alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou 15 mais grupos subslituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R⁹, -OR\ SR⁹, -SOR⁹ -$O2R⁹, -COR', -CO2R\ -CONRV-NR⁹R^}·. -NR⁹COR^W} ~ NR⁹CO2R^{G, -NR⁹CONR^wR^l\ -NR^COCONR.¹'^⁵⁵ e -NR⁹SO₂R^k,j ou X-R¹ é -CREPOM;

R é um grupo selecionado dentre Cj^alquíla, carboeiclíla e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R¹’, -ORⁿ, -SR^U, -SORⁿ, -SO2R^k!, -CORⁿ, -CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², ~ NRⁿR^}2, -NRⁿCOR^u, -NRⁿCOCO.NR'²R'⁶, -NRⁿSO₂R^}\ -N.RⁿCONR.^R^v:> . e -NRⁿCSNR'*R^p>;

cada R\ quando presente, é selecionado irdependente mente dentre balo, dano, nílro, -R^k\ ~OR^B, -S.R^b, -SOR’\ -SO>R^!\ -COR¹³, CO2R^ij, -CONR^í5R^u -NR^í3R^h, -NR^uCOR^h, ~NR^bCO2R^h e -NRⁿSO₂R^H;

R e R sãoundependentemeníe hidrogênio ou Cj^alquila;

ou R¹ e R^? em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterodclico ou carbocícHco corn de 4 a 10 membros sendo que .1, 2 ou 3 átomos de carbono do anel sâo opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcional mente 10 substituído por um ou mais grupos substi.tui.ntes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidróxi, oxo, Cf^alquila, Cj._AaIcõxi, haíoC^alquila, haioC\ _Aalcóxi, hidròxiCj^alquila, hidróxiC|.._Aalcóxi, C|,_AalcóxiCb._AaIquila, Cs. ôalcóxiCbí_}alcóxi, amino, Ct^alqmlamino, bisfCj^alquiljamino, aminoC^ _Aalquila, (C_b6alquiliaminoC_5<,aIquila, bis(C₅^alquil)aminoCi,_<saIquila_? cianoC^alquila, C^alquilsulfbnila, Cj.._Aalqui.l.sul.fonilamino, C_b ^IquilsulfonilCCi^alquibamino, sulfamoíla, C_bAdquiIsulfamoíla, bis(C\ qilqmljsulfamoíla, C^alcanoí lamino, Cj^alcanoiKCi.f.alquiljamino, carbamoíla, C;.._Aalqm learbamoíla. e bis{ C j alqu.il jcarbamoila:

R e R em conjunto com o átomo de carbono a que são 20 ligados formam um anel carbocícHco com de 3 a 10 membros ou anel heteroc.ídico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, (.) ou S e sendo que reíerido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C:._t>a..lquila, C_?,₆alcóxi, haloCí.<,alquila, haloC^alcóxi, hidróxiC_b6alquila, 25 hidróxs(...;..f_;alcoxi, Cj^alcóxiCj^alquila, Ci>_Aalcóx.i.Cí..(,alcóxi, amino, (.2.. ₆alquilamino, bis(C, __&a.Iquil)amino, ami noC ^alquíla, (C .<,a 1 quiljamínoC >. ^alquila, bisíCb^alquiljaminoCí.^alquiia, cianoC^alquila, C^^alquilsultonila, C{.(,alquilsulfonilamino, C_b.₆aíquiIsulfouil(Ci.₆alquil)ami.no, sulfamoíla, C\ ₆alquilsulfamoí la, bi s(C _s .._Aal quil )sul famoí la, C; ._fJalcanoilami no, C_}.

* _fjalcanoil(C j ,.₍;alqu i i)arn i no, carbamoí la, C'.^alquilcarbamoila e bis(C i>alqu i I )carbarno i la;

R ê selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj.₆alquíla;

R^? e R“^! são independentemente hidrogênio ou um grupo > selecionado dentre Cj^alquila, carbociclíla, carbociclíla Cj<,alquíla, heterocídila e heterociclila C^alquíla sendo que referido grupo é opcionalmeme substituído por um ou mais grupos substiiumtes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hídróxí, C^alquila, Cj..₆alcóxi, haloCp^dquíla, haloCj.₆alcóxi, hidróxíCt^alquila, hidróxí€s.₆aleóxi, C|.₆alcóxiC:.<,alquila, Cl 10 _f;alcóxi(.h..₆aleóxi, an.ii.no, Ci^alquilamino, bisCC-.t.alquilfamino, aminoC’... ₍,a.lqui la, (C _{_₍,a Iqu i I )am i noC j .<,& Iqu i I a, bi s(C) ..₍._;alquil )arninoC, ,_{.a.lqui I a, cíanoCi._f>alquila, C₅^alquilsultbnila. Cv_í?alquilsulfonikimino, C?. ₆alquilsulfonil(C>.._fialquil)ami.no, sulfamoíla, Cj^alquilsulfamoíla, bís(C_{. (jalquiOsulfamoíIa, Cj^alcanoilamíno, Cf.6alcanoil(Cí..(>a.lquil)amino, carbamoíla. C i^alqu í Icarbamoíla e bis< C >._(la.lquí 1 )carbamoíIa;

R^u, R.^b, R^1, e R^iS são i.ndependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C₅._flalquíla, carbociclíla, carbociclíla C_W)alquih, heterocídila e heterociclila. Ci^alquila sendo que referido grupo é opcionahnente substituído por um ou mais grupos subsiiiuintes selecionados 20 dentre halo, ciano, nitro, hídróxi, Cj.gdquila, C^alcoxi. haloCj.salquila. haloCj.₆alcóxú hldróxíC;.._f,alquila, hidrdxiCi^ledxi, Cj.gileóxiC;.^alquila, C_}. _flalcóxíCi._f;aleóxí, arnino, C_b..<_;alquílamino, bís(C;,₆alquíI lamino, aminoC_{. ₆alquiia, (C{^aIquil)amínoCí._halquila, bis(C j^alquí 1 fâminoCí._f>alqui.la, cíanoC i._{,alquila, Cj^alquilsulfonila, Cj^alcanoilamino, C í .(,fdeanoi.l( C_{.

₆alquil)amino, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoila e bis(Ci._flalquil)carbamoila;

RR R'”, R e R^! sâo independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, carbociclíla, carbociclila C^alquila, heterociclila e heterocídila C^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subsiiiuintes selecionados „ 24 * dentre halo, dano, nitro, hidróxi, Cp^alquila, C^alcóxi, haloC^alquila, haloCj^alcóxi, hidróxiCi.₆alquila, hidróxiCj._&alcóxÍ, C^alcoxíCi^alquila, Cj. eilcóxtCf..Λόχο amino, C},₆a1quilamino, bis(C\_ftalquil)amino, ammoC_{. ₆alqu.ila, (Cb₆alquil)aminoC_{^alquila, bisíCí^alquiOaminoCi^alquilu, cianoCj^alquila, C^alqmlsulfoníla. Cj^alquilsulfoni lamino, C_s.. _&alqu ilsulfonil(C .._í:,alq ui I Jamino, sul famoíla, C ₃,₆alqu i I sul famoíla, bisf C}. _í?alqu il )sulf amoíla, C^alcanoilamino, C j ^alcanoi 1(Cb_(Jalquil)amino, carbamoi 1 a., C> .._í?aIq u i Icarbamoila e bi s(C ₃_₆a 1 qui I learbamo í la;

ou R⁵ e R’⁵ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão 10 ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou. S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidróxi, C|.₍,alquila, C>.. ₆alcóxi, haloCj .₍₁alquila, haloC j.^alcóxt, hidróxíCj _*,alquila, hidróxiC j„₆alcõxi, 15 Cí.í.alcôxiCj^a.lquila., C₃^aicóxÍC|..,;alcóxi, amino, Ci^alquilamino, bis(Ci.

₍,alqui 1 )amíno, am ínoC _f ^alqui Ia, (C; ,_òalqml )ami noC, .₆alquila, b.is(C >. fjalqui.üammoCj.fjalquila, cíanoCj^alquila, C^alquilstdfonila, Cq_ ₆alquilsulfonilamíno, Cj,₆alqui1sulfonil(C_u>alquil)amino. sulfamoíla, C_{. _í}alquilsulfamoíla, bis(C >^alquil jsulfamoila, C ₅._ôalcanoilamino, C^alcanoil(Cμ ^alquibamino, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoila e bis(C₅^alquil)carbamoila para uso como uma droga no tratamento de doença proliferativa.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um composto de formula (I)

fórmula (11 ou um sal farmaceulicamente aceitável do mesmo; sendo que

m. é 0, L 2,.3 ou 4;

Ύ e Y são independentemente N ou CR* desde que um de ^{Y e Y* seja N e o outro seja CR^Ò;

X ê um grupo ligante selecionado dentre -CR⁴~CR⁵CR^<>Rcr⁶r⁷cr⁵-cr\ ~c^ccr^í?r⁷-, Wcc-, -nr⁴cr⁶r⁷-, -ocr⁶r⁷-, SCR⁶R^?-, -S(O)CR⁶R⁷-_>

-S(O)>CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR-’R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e S(O)₂NR⁴C.R⁶R⁷-;

R¹ é um grupo selecionado dentre C_M1alquila, CY^alquenila,

Cb^alquinila, carbociclila, carbociclila C^alquila. heterociclíla. e heterociclíla C^alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nit.ro, R⁹, -OR⁹, sr\ -SOR⁹, -so2r\ -cor⁹, -co2r\ -conr⁹r^}0, -NR⁹R^k\ -NR⁹COR^!“, 15 NR⁹CO2R¹⁰, -NR⁹C0NR^í(,R^!ã, -NR⁹COCONR^KíR^í5 e -NR⁹SO2R^H};

ou X-R- é -CR⁶R⁷OH;

....... 7.· .._z.. .......^..

R^: é um. grupo selecionado dentre Cj^alquíla., carbociclila e heterociclíla, sendo que referido grupo c opcionalmente substituído por um. ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, 20 nitro, -R^h, -OR^h, -SR^!í, -SOR^!í, -SO2R^h, -COR^u, -CO2R^í!, -CONR^hR^í2, NR ^UR^!-NR¹ *COR ⁵², -NR¹¹COCONR*²R^Í6, -NR¹¹SCXRⁱ², -NR^CONR’*R^!9 e-NR^í7CSNR^,8R^H;

cada R\ quando presente, é selecionado independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R¹’, -OR‘\ -SR¹', ~SOR^!\ -SO2R¹³, -COR^l\ 25 CO2R^l\ -CONR^UR¹⁴, -NR¹³R^u, -NR^I3COR^u, -NR^bCO2R^í4 e -NRⁿSO2R^u;

R⁴ e R⁵ são independentemente hidrogênio ou C^alquila;

ou R‘ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico ou earbociclico com de 4 a 10 membros sendo que l, 2 ou 3 átomos de carbono do anel são opcionalmente >

substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, C^alquila, C_b{1alcóxi, haloC_{,_&aIquila, haloCi.. gdcóxi. hidróxiCj.^alquila, hidróxiCj^akóxí, C^tlcóxiC^alquíla, C_{.

(.alcóxiCWalcóxn amino, Cj,₆alquilamino. bís(C_s.₆alquil lamino, aminoCfi. _ftalq u i la, (CWalqui I )ami noC, ^alquil a, bi s( C\₆alqui 1 jaminoC i..₆aiqui la, cianoC_{.f,alquila, Cj^alquilsulfonila, Cu,alquilsulfonilamino, Cj„ _f5alquilsul fonil(C j ^alquil famine, sul famoíla, C _{^alquílsul famoíla, bi s(G. ₆alquil)sulfamoí1a. U|.₆alcano.ilammo, C}^,alcanoiI(C}^aIquil)amino, carbamoíla, C^alquilcarbamoíla e bis(C₅._ftalquíI)carbamoíla;

R° e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclieo com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N_? O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um 15 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi,

Cvf>alquila. C<.<,a1cóxi, haloC;..6alquila, haIoCi__f.alcóxi, hidróxi C.^alqui Ia, hidróxiC₅.._f;alcõxi, C^₍,alcóxiC_w,alquila, CWalcóxiC^alcóxi, amino, C_}.. ₆alquilammo, bis(Cj.₆alquilfamino, aminoC_u,alquila, (C^alquihaminoCi. ₍,alquila, bis(C^_{tóqml)aminoC^qdquila, cianoCj^alquiia, C^alquiisuHònila, 20 Ci_₆alqui Isulfonilam mo. C_}.^alquiIsu 1 tonil(C_5?alqoil)amino, su 1 famoíla, C _{.

₆alquilsulíamoíla, bist Cfi .oalquillsulfemoíla, C_t.₆alcanoilarnino, Cj.

₆alcanoi.l(C .₆alquil)ammo, carbamoíla, C -.^alquilcarbamoíla e bi s(C_{. ₍,al qu i 1 )car bam oi 1a;;

R é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj.₆alquila;

R*^# e R^lV são independentemente hidrogênio ou um. grupo selecionado dentre Cf^alquila, carbociclila, carbociclila Ct.^alquila, heterociclila e beterociclíla C^alquila sendo que referido grupo á opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, C_}.._fcalqui1a_? C_M,aicóxi, haloCj.₆aIquiIa, hafoCj.^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC^alcóxi, Ci_₆aIcóxiC₅__ftalquíla, Ch.. ₆alcõxiCj.._f;aÍCÕXí, amíno, C^alquílamino, bis(Ci.._ftaIquiI)amino, aminoCj. (.alquila, (Cj..₆alqui1)amino(..\_tialquíla, bisfC^alquiDandnoCí^alqidla, cianoC^alquila, C, .^alquilsul fonda, C^alquílsulfonilamino, C{. í;alquilsulfoníl(€_?.<;alquil)amino, sulfamoíla, C_b6a.lquilsulfamoíla, bis(C_s. _ôalquil)sulfamoíla, Ci^alcanoí lamino, Cb^alcartoilCCi^alquiOamino, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoüa e bis(C_s.₆alquiI>carbamoíIa;

R^l!, R', R^f ' e R^ítS são independentemenle hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C_s.₍,alquila, carbociclila, carbociclila C^alquila, heterociclila e heterociclila Cj^alquila sendo que referido grupo é opcionahnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, miro, hidróxi, C_H,alquiIa_? C^alcdxi, haloCj^alqmla, haloCi^alcóxi, hidroxiCf ,₆alquila, hídrôxiC_s.₆alcoxi, Cj„_ftakóxiCj^alquila, Cj. ₆alcóxiC .í>alcóxí, ammo, C _f .₆alqui I amino, bi s(C_} .._í}alqui I janiino, aminoCh ₆alqmla, (C}.₆alquil)aminoCM,alquiIa, bis(Ci.₆alquil)aminoCi.₆alquila, cianoCi_₍;,alquila, C₅.._ftalqtii ísul fomla. C^alcanoi lamino, C^alcanoiRC'.. ₆alquil)ammo, carbamoíla, C^alquilcarbamoi la e bis(C -._f.alquil)carbamoíla;

R‘\ R¹⁴, R^f \ R?° e R^!·' são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^slquila, carbociclila, carbociclila C^alquila, heterociclila e heterociclila Ci^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidroxi, Cj^alquila, C^alcóxi. haloCj.^alquíIa, haloC_M,alcóxi, hidróxiC _s .₆alquila, hidróxiC _f .^alcòxi. € _t.^alcóxiC, .₆alquila, C_;. <,alcóxiC i .<,a Icóxi, ami no, C j _₆al qui lami no, bis(C _t._f>alquil )amino, aminoC i. 6<dqu i 1 a, (C. .₆alqui I )a.minoC,. ₍,<dqui I a, bis( C₁,₆a Iqni l )aminoC _s .₆alquila, cianoC _H,alqu ila, C; _₆a Iqui 1 sul fon i la, C |.₆alq uil sul foni 1 amino, C 5.

_fsalqu ilsul foniI.(Cf^a.lquil)amino, sulfamoíla, CY₍,alquilsiilfamoíla, bis(C\. <.>a Iqui 1 )su I famoi la, Q ,₆alcanoi I am í no, C1,₆alcanoil(C _f .₆alqui l )ami.n o, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoíla e bis(Ci .6alquil)carbamoíla;

ou R¹⁸ e R^!;í em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados tormam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcional mente substituídos por N, O ou $ e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais 5 grupos subslituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidròxi, Cj.

<,alqu.ila, C^alcóxi, haloCj<,alquila, baloCi^alcoxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC-.^alcóxi, Ci.^alcóxiCi./.alquila, Cb./adcóxiC;.._f,a'lcòxò amino, C;„ fialquilamino, bi s('C _f __f>alqui Ijam ino, am í noC _s ._balquiIa, (C _U:alquil)aminoC_{. gilquila, bis(Ci..f,alqui1)aminoCi._ttalquila_> cianoC}.^alquÍ1.a, Cj^alquíl.sulfonila, 10 C^alquílsulfònilamino, C_b.gàlquilsuIfonil(C^_fudquil)ainino, sulíamoíla. C_f.

₆alquilsuHamoiIa, bisCC^quiOsulfamoila, Ci^alcanoilamino, C,. _r,alcanoiKC_bflalquíl lamino, carbamoila, C^alquilcarbamoíla e bis( C_{b 6}a iquil )earbamoí la para uso como uma droga no tratamento de doença 15 proliferai» va.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se o uso de um composto de fórmula (I)

fórmula d) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: sendo que m é 0, 1,2, 3 ou 4;

' Y e Y~ são independentemente N ou CR⁸ desde que um de ^} Y e Y² seja N e o outro seja CR⁸:

X é um grupo iigante selecionado dentre ~CR⁴“^:CRY'R⁶R⁷-, CR⁶R^?C.R^s-CR<, ng ~OCCR⁶R\ -CR⁶R^?C«C-,-NR⁴CR^fiR⁷-_>-(X:R⁶R⁷-,-SCR⁶R^?, -S(O)CR⁶R^?~,

-S(O)₂CR^í?>R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR''R<, NR⁴C(O)NR⁵CR°R⁷-, -NR⁴S(OhCR^fiR⁷-e -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷s

R^s é um grupo selecionado dentre hidrogênio, Cj^alqulla, C\.

ígdquenila, C^alquínila, carbocichla, carbociclila Cj._fialquila, heterociclila e heterociclila Cj.₆alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, -R', -OR⁹, ~SR^y, -SOR', -SCbR⁹, -COR 2 -CO2R\ -CONR⁹R^u>, 10 NR-R^K!, -NR⁹COR^íí!, -NR⁹CO2R⁵⁰, -NR-tONR^l0R^L\ -NR⁹COCONR^)ÔR^{5 e NR⁹SO₂R^|ü;

R~ é um grupo selecionado dentre C^aíquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre halo, ciano, 15 nitro, -R^5!, -OR^u, -SR^H, -SOR^{1 s}, -SChR¹⁵, -COR⁵¹, -CO.>R¹⁵, -CONR^u R ⁿ NRⁿR^f\ -NR^OR¹², -NRⁿCOCONRⁿR^u\ -NRⁿSO₂Rⁱ², -NR?⁷CONR’*R^!9 e -NR^!7CSNR^iSRⁱ⁹;

cada R', quando presente, é selecionado Índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -R’\ -OR¹', -SR.¹’, -SOR^us -SOjV⁵, -COR^!\ 20 CO;;R^l\ -CONR^l’R^u, -NR¹’ R^u, -NR^i}COR^}4, -NR^L’CO2R^U e ~NRⁱ³SO2R⁵⁴;

R⁴ e R.' são índependentemente hidrogênio ou C^alquila;

ou R' e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíchco ou carbocíclieo com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono do anel são opcionalmente 25 substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, C^alquila, Cu,alcóxi, haloC^alquila, haloCj. í>alcóxi, hidròxiCí ._f,alqui.l.a, hidróxiC _M?alcóxi, (?; .<,a1cóxiC₅.6alquila, C_t. ₍',alcóxiC;.._f!ak'óxi, amino, C₅._f,alquilamino, bis(C{.^dqtnl)amíno, aminoCj.

^alqu Ha, (C _{.₆alqui 1 )aminoC; .f-.alqui la, bis(C _f ^,a Iqui IjaminoC i _₆a Iqui 1 a, c ianoC t.rtüq ui la, C i ,_{lalqui I sul fond a, C _}__fialqui isulfoni lam i no, C ₅.

₍₎alqui I sul ton i l(C ? ._ôalquil )amino, sulfamoil a, C ₍,₆a1qui Isul famoil a, bi s(C >.. ₆alquil)sulfamoila, C^alcanoilamino. Ci^alcanoilfCi^alquiljamino, 5 carbamoila, C^alquilcarbamotla e bisfC^alquiljcarbamoila;

R⁶ e R em conjunto com o átomo de carbono a que sao ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocmhco em que 1 átomo de carbono do anel e opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um 10 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hídrôxí, C^alquila, C;.₆alcóxi, haloC^alquila, haloCj^alcóxt, hidróxiC_}_f.alquíla, hídróxiCv_#)alcóxi, ; _₆aícóxi C_} ^al quila, C} ..₆al eóx iC s ,_fíalcóxi, ami no, C ·.

(,alquilamino, bis(C_r6aIquil)amino, aminoC^alquila, (C^alquiDaminoCfo _fialquila, bisfCj.^alquiljaminoCj^alquiia, cianoCj.f.alquila, Cj^alquílsulfonila, 15 C^alquilsulfonilamino, Ci^alquilsulfoniKCj^alquiljamino, sulfamoíla, C_s.

_&aiquílstilfamoíla, bis(Cu_fialquil)sUifamoí.Ia, C_t ._f,alcanoílamino, Cj. (,alcanOíl(Cí.f,alquil )amíno, carbamoíla, Ct^alquilcarbamoíla e bisfCi, _f;alqu i 1 )ca rbam oil a;

R^v e R^!j são independentemente hidrogênio ou urn grupo 20 selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila, earbociclila C_{._òalquila, heterodchla e heterociclila C;._f,alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Cj.₆alquila, C^aRóxí, haloCj^alquila, haloCfo^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidró:xiCi,₆alcóxí, Ci_₆alcòxiCfo₆alquila, C_}. 25 ₆a..lcóxiC).₍;alcóxi, amino, C|.<gdquilami.no, bis(Ci^alquil)amino, aminoCi.. ,<alqu í 1 a, (C, .₆alquil )am i noC_} .^alquila, bisfC _s .₆alqu iljaminoC-: _<,a I qui la, cianoC * .í.alquila, Cj^alquilsulfonila, Cj^alquilsulfonilamino, Cj, ₍,aíquilsulfonil(C_bftalquil)arníno, sulfamoila, C^alquilsulfamoíla, bi s(C₅. <,alqui I )su 1 famoila, C; ..^alcanoilamino, C > „_f.,alcanoi l(C j ,<,alquil )am i no,

I carbamoíla, C_}..₆alquiIcarbamoi la e bis(C₅^alqui 1 )carbamoila:

R^!Í, R^l\ R^l e R^!g são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ch^alquila, earbociclila, carbocielila C^alquila. heterociclila. e heterociclila Ci.<,alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C₅.₆alquila, C^alcóxú haloCu.alqu.ila, haloC^alcóxi, hidróxi C_f.₆a.lquiki, hidróxiCj.^akóxi, Cj^alcóxiCí ._f.,a.lquila, C_r ftalcóxiCj^alcóxi. amino, Cj^alquilamino, bis(C)._ffalquil)amino, amínoCi. í,a1qui I a, (C_} ..₆alqui l )aminoC _{,₆alquí Ia, bis(C_} __f,a Iq ui I )am.inoC > ,.₆alq uila, cianoC i^alqui I a, C^alqui Isol fon i I a, Cu.alcanoi lamino, C _}..₆alcanoil(C ₅. «alquíl lamino, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoíla e bis(C_}.₆alquÍl)carbamoila;

R¹', R'⁴, R^í?! e R^!6 são independentemente hidrogênio ou urn grupo selecionado dentre C;.._ffalquila, carbocielila, earbociclila Cj^alquila, heterociclila e heterociclila Ci^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, C₅._f,alquila, Cu,alcóxi, haloC_f.₆alquiIa, haloCi^alcóxi, hidróxiC;._f,alquila, hidróxiC^alcóxi, Cp₆aIcóxiCi..₆aiquila, C\ ^IcoxiCj^akoxi, amino, Ci^alquilamíno, bis(C-_;„₆alquiIlamino, amtnoCj. í.alquila. (C_i.₆alquil)aminoCi..6alquÍla. bis(C_;.*alquíl)amÍnoC}..₆alquila, cianoC j^alquila, CVf.alquílsulfonila, C_{.₆a1quilsulfonílammo, Cj. _flaIquílsulfoníl(Cí .₆alquil)amino, sulfamoíla, Ci^alqmlsulfamoíla, bisíCj. ₆alqui.l)sulfamoíla. Ch^alcanoi lamino, C|^akanoil(Cj._{Jalquil)amino, carbamoí la, C j..^alquiIcarbamoíla e bis(C_},*aIquil)carbamoí 1 a:

R^!? é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre C_}. f.alquila, carbocielila, carbocielila C^-Wltíila, heterociclila e heterociclila Cj. í,alquda sendo que referido gíupo é opcionalmente substituído por um. ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C_{. ₆alquila, C-.^alcóxí, haloCj^alquila, haloC^alcóxi, hidróx.iCi.(,alquila, hidróx i C\._?Ial cóxi, C ₅ __f.alcõxi C _{^alqui 1a, Ci..._;!aIcóxiC} _₆a I eóx i, am i no, C _f.

f_#alqu i 1 amino, bis(G ,_f?aIquilfamine, aminoCj._oalquila, (C ₅.<,alquí I faminoC .. _balqui la, bi s(C._₆alq nil faminoC _f ,₍,a Iquila, cianoC _s ..qdquila, C _{__(>alquilsu I foni I a, G__fjalquilsulfonllamino, Cu.alqmhulfoni.l(C _.₍,alqui 1 fam mo, sulfamoila. Cj.. ^alquilsulfamoila, bisCC^alquilfsuHarnoila, C^alcanoi lamino, G. ₆alcanoiI(Cj^alquiI)amino, carba.moi.la, C^,alquilcarba.moila e bis(€₅.. ₍,alq uil fcarbarnoilai ou R.¹·' e R^h em conjunto com o átomo de nitrogênio a quo estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel sào opcíonalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, C₅. ₆alquíla, C^alcóxí. haloC^alquila, haloC^akóxq hidróxiCi^alquila, hidróxi C|.₆alcóxi, C|.^alcóxiCj„₆alquila, C^alcóxiC^alcóxi, amino, C<. 6alqui 1 amino, bis(C, _₆alquil lamino, aminoC _s,_oaIqui.1 a, (Ci^alquiI)aminoC _s.. ₆alquila, bís(Cj,.í;alquil)amÍnoC_!._<,alqui.la, cianoCj^alquíla, C^alquilsulfonila. Cv<,alquilsulfonila.mino, Cb6alquilsulfonil(C<^alquil)amino, sulfamoíla, C_s_ (,alquilsulfamoíla, bis(Cj^alquil)sultamoíIa, Ci.₆alcanoilamino, C_s. ₆alcanoiI(Ci^alquÍ1)amíno. carbamoila, Cj.6alquilcarbamoíla e bis(C_s.. (,alquil)carbamoíla na fabricação de uma droga para uso no tratamento de doença proli ferativa.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporei ona-se o uso de um composto de fórmula (I)

fórmula (1) ou um sal farmaceuticamentc aceitável do mesmo; sendo que π 1 é Ο, 1,2, .3 ou 4;

Ύ e Υ^:· são mdependentemente Ν ou CR' desde que um de Y e Y² seja N e o outro seja CR^Ò;

X é um grupo ligante selecionado dentre -CR⁴~CR^JCR^ftR'-, 5 CR⁶R⁷CR⁵-CR⁴-,

-CsCCR^ftRS -CR⁶R⁷C-C-, -NRW-, -OCR^R⁷-, -SCR⁶R⁷, -S(O)CR^ôR\

-S(O)₂CR*R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R\ NR⁴C(O)NR^SCR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)2CR⁶R⁷-e -S(O)2NR⁴CR*R⁷-;

R é um grupo selecionado dentre hidrogênio, Ci ^alquila, C?,.

_flalqueníla, C^alquinila, carbociclila, carboeicHIa C^alquila, heterociclila e heterociclila C^alqulla, sendo que referido grupo é opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, -R⁹, -OR⁹, -SR2 -SOR⁹, -SO2R⁹, -COR⁹, -CO2R⁹, -CONR'R^ÍQ, 15 NR⁹R^} , -NR⁹COR^!í\ -NR⁹CO2R^Ki, -NR⁹CONR’°R¹\ -NR⁹COCONR^|9R¹⁵ e NR⁹SO2R^U>;

R² é um grupo selecionado dentre C_H?alquila. carboeicHIa e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um. ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁿ, -ORⁿ, -SRⁿ, -SORⁿ, -SO2Rⁿ, -CORⁿ, -CO2R^H, -CONRⁿR^}í NRⁿR¹², -NR^l1CORⁿ, -NRⁿCOCONR^{3R^fft, -NRⁿSO₂R^?2> -NR¹⁷CONR^kSR^H> e -NR^rCSNR^lsR¹⁹;

cada R', quando presente, é selecionado independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^L\ -OR^r\ -SR^rç -SOR^l\ -SO2R^L\ -COR⁵', 25 CO?R^í;\ -CONR’ -'R’t -NRⁿR¹⁴, -NR¹³COR^U, -NRⁿCO2R¹⁴ e -NR^i?SO2R^H;

R⁴ e R’· são independentemente hidrogênio ou Ci.<,alquila;

ou R? e R‘^! em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico ou carbocíclico com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou. 3 átomos de carbono do anel são opcíonalrnente substituídos pur N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, C_M,alquila, C₅.₆alcóxi, haloC₅__fialquila, haloC}.. ₆alcóxi, hidrõxiC₅..₆alquÍla, hidróxiC^alcóxi, Ci._òalcóxiC_{._f,ak|UÍla, C_}..

^alcoxiCj^alcoxi, amino, C_}._fíalquilamino, bis(C;..,gdquil)amino, aminoC·. ₆alquila, (Cj^alqtuljaminoCi^alquila, bis(C_{,_f.alquii)aminoC_í,₆alquila_f cianoC t-íjalquila, C i __rtalqui I sul fonila, C j ,<,alquilsul fonilamíno, Cj. _fíalquilsul fonÍl(C_Mlalquil)amino, suHamoíla, C {„_balqui.lsulfamoíla, bis(Cj.. ₆alquil)sul famoila, C^alcanoilamino, Ci .<,al cano.il (C _Ί ^alquíffamino,

K) carbamoila, C^alquilcarbamoíla e bis(C_{,₆alquil)carbamoíla;

R⁶ e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel earbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíciico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um 15 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Ci^alquila, Cj.^alcoxi, haloC^alquila, haloC^aleóxi, hídróxiCf^alquila, hidróxiCv.6alcóxi. Cj^alcoxiCi^alquila, C^alcoxiC^alcoxi, amino, Q. ^alquilamino, bisíCualquílfamine, aminoC|.^alquila, (Ci^alquiDaminoC μ ₆alquíla. bis(Cj.^a1quil)a.minoCYf_Jalquila₅ cianoCj^alquila, CY^alquilstilfònila. 20 C}_₆alquilsulfonilamino, Ci^alquilsulfoniRC],₆alquil)amino, sulfamoila, Cj. _óalquil sulfamoila, bisfC-j^alquiljsulía.moíla, C^alcanoilamíno, C_b ^alcanoilfCj.^alquiOamino, carbamoíla, C_s._flalquilcarbamoíla e όϋδ(€μ _f1alquíl}carbumoíla;

R⁹ e R^r' sào independeniemente hidrogênio ou um grupo 25 selecionado dentre Ch^alquila, carbocídila. carbociclila Cj^alquíla, heterocielila e heterocielila Ci^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila., Cj^lcóxi, ha!oC_bôalqu.ila, haloCi^alcóxL hidróxiC_t.₆alquila, hidróxíCj^alcoxi, C_J._f;,alcóxiC_í.._ílalquila, C_{b ;},alcoxiCj,6alcóxí, amino, C,.₆alquilamino, bís(C|.<,alquil)anuno, aminoCj. _f}alquila, (C}.₆alquil)aminoCj.^aIquila, bis(C_f.₆alquil)aminoC|.₆alquila, cíanoC^alquíla, Ci.._f;alquilsulfonila, Cí^alquilsultonilamino, C_{. ₆ak|uiIsulfoníl(C (.^alqui I jarnino, sulfamoíla, C j _₆alquilsul famoila. bis(C _s. ^alquil)sulfamoíla, Cj_₆akanoilamino, Ci^akanodfCi^alquiDamino, carbamoíla, C^griquilcarbamoila e bisfC^alquil jcarbamoíla;

R¹¹, R^!\ R^i: e R'^x sao independentemente hidrogênio ou nm grupo selecionado dentre C_b._f;alquila, carbociclila, carbociclila Cb^alquila. heterociclila e heterociclila Ci._fíalquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por urn ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila, Cj^alcoxi, haloC ^alquila, haloC|,₆aIcóxi. hidróxiCj.^alquila, hidróxiC ^alcoxi, C₅,₆akóxiC_Ί^alquila, C_{. _f?akóxi C | _₆alcóxí, ami no, C_} „₆a1qui Iam i nu, bis(C > ^alquihamí no, am i noC;. ₆alquíla, (Cv<adquil)aminoC{.._J?gdquila, bis(C₅._f,aIquíl)aminoC_Mlalquila, c i anoC {^alqui Ia, C j .μύςηί !su 1 fon i 1 a, C ₅ .<··,alcanoikmi.no, C ₅ „_f,alcanoi 1(C <,alqui 1 lamino, carbamoíla, Ci.₆alquilcarbamoíla e bis(Ci^alquíllearbamoila;

R¹ ’, R^u, Rⁱ⁵. R^!f> e R¹·' são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj.₆alquila, carbociclila, carbociclila Cj^alquila. heterociclila e heterociclila C^alquíla sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substimim.es selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, CY^alquila, Ci.₆akóxi, haloCi.<₅alquila, haloCi^alcoxi, hidróxiC^alquila, hidrõxiC₍..₆a1cóxi, C,,<,aIeóxiC_t._f,alquila, C₅. _&ak'óxiCj,₆aleóxí, amino, C,._&alquilarnino, bis(C)^alquil)amino, amínoCi. _flaiquila. (C_t._fcaíquil)aminoC}^alquíla, bis(C_I<,alquil)amÍnoC_i.₆a1qui1a, cianoC₅.í,alquila, C^alquílsul fonda, C< ._f,alquilsulfoní lamino, C|. _f;alquilsuIfonii(C].(,alquil)amíno, sulfamoila. C';..,qdquilsuliarnoíla. bis(C_{. _f,aiquil)sulfamoíla, C^akxmoilamino. C_{._&alcanoil(C_}..₆a1quÍ1)amino, carbamoíla, C^,alquilcarbamoíia e bis(Cb(,alquil)earbamoí.la;

ou R^!S e R^H em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heteroeiclico com de 3 a .10 membros sendo que .1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcionaimente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substítuíntes selecionados dentre halo, dano, nitro, hídróxi, C_{_ (íalquila, Cj^alcoxi. haloCj^aiquila, haloC_}.₀alcóxi, hídróxi C^alquila, hidróxiCi^alcóxi, C^alcóxiC^çdquila, C^alcóxiC^alcóxi, amino, €\ _óalqui.lamíno, bis(C_Híalqmllamino, amínoCj^alquila, (C^alquillaminoCv ₆alquíla, bislC^alquiOaminoC^alquila, cíanoCj^alquila, Cj^alquilsulfonila, Cj^alquilsulfonilamino, C_f._&al.quilsulfoníl.(C_}^alquil)amino, sulfamoíla, Ck _f>alquilsulfamoila, bis(Ci.₆alqui.l)su)fatnoila, C^gdcanoi lamino, C:. ^alcanoiKCj^alquil )a.mino, carbamoila, C^alquílcarbamoila e bis(C]. ₍ ;a lqu.il )car bam oil a na fabricação de uma droga para uso no tratamento de doença proliferativa.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se o uso de um composto de formula (I)

fórmula. (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sendo que m é 0, 1,2, 3 ou 4;

⁵Y e Y são independentemente N ou CR* desde que um de ’Y e Y“ seja N e o outro seja CR⁸;

X é um grupo ligante selecionado dentre -CR^-CR^CR^R⁷-, CR^fíR⁷CR⁵-€R>,

-(>CCR^ÓR\ -CR⁶R⁷(>C-, -NR⁴C.R^óR⁷-, -OCR^f>R⁷-, -SCR⁶R⁷, -SfOjCR^R⁷-,

-S(O)₂CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR^€R\ -NR⁴C(O)CR*R⁷···, NR⁴CCO)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(OhCR⁶R<e-S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-;

R‘ é um grupo selecionado dentre alquila, Cj^alquenila,

CN^alquinila, carbociclila, carbociclila Cj^alquila, heterociclila e heterociclila C^alquila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, -R\ -OR⁹, SR-, -SOR⁹, -SO2R\ -COR⁹, -CO2R⁹, -C0NR⁹R^w, -NR⁹R^í0, -nr⁹cor¹⁹, NR⁹CO2R^! -NR⁹CONR^}0R^}5, -NR⁹COCONR^j0R^}$ e -NR⁹SO2R^}°;

ou X-R^! é-CR⁶R⁷OH;

R è um grupo selecionado dentre Cj.^alquíla, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opdonalmente substituído por um ou maís grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁿ, -OR¹¹, -SR?’, -SOR’¹. -SO2R’^H, -COR^h, -C()2R^í!, -CONiVdVh 15 NR.’’Η¹², -NR? ^!COR^!h -NR* ‘COCONR.^R¹⁶, -NR^hSO₂R^í2, -NR^pCONR^í8R ¹⁹ e -NR¹⁷CSNR?⁸R‘ ;

cada R'\ quando presente, é selecionado Índependentemente dentre halo, ciano, nit.ro, -R^k\ -OR^f'\ -SR^L', -SOR*', -SO^R'¹, -COR^li, CO2R^!\ -CONR^,3R^u, -NRⁿR¹⁴, -NRⁿCOR^u. -NR^lVO2R^h e ~NRⁿSO₂Rⁱ⁴;

R“ e R·' são Índependentemente hidrogênio ou Ci^alquila;

ou R¹ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico ou carbocídico com de 4 a 10 membros sendo que l, 2 ou 3 átomos de carbono do and são opcionahnente substituídos por N, O ou S e sendo que referido and è opdonalmente 25 substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hídróxi, oxo, Cj^alquíla, Ci.^alcóxi, haloCu,alquila, haloCj. _ítalcóxi, hídròxí Cj^alquila, hidroxiCj^alcoxi, C{.(,alcóxiC}._èalquÍla, ₍,alcóxiCí,<,alcóxi, amino, Cj.^alquilamino, bis(C^alquí 1 )amíno, amínoC;, f.alquíla, (Ci^alquil)aminoCj-_{.aiquila, bis(CY_<;a.lquil)aminoC_{.._fiaíquíla, s '38 * cianoCj^alquila, C^alquilsulfonila, C^dqmlsulfonilamino, C_?. ^alquilstdibnilfCi^alquiliamino, sulfamoila, Cf^alquilsulfamoila, bis(C_}_ <>a I qui 1 )su 1 famoila, C j .₆aleanoi lami no, C j _₍,alcanoi 1(C ,₆alqu i 1 Jam i no, carbamoila, C^alquílcarbamoíla e bis(C i^alquiljcarbamoila;

R^ft e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclteo com de 3 a 10 membros on and heterocíclico em que 1 átomo de carbono do and é opctonalmenle substituído por N, O ou S e sendo que referido and è opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, 0 Cj^alquila, C_{._í;alcóxi, haloC_{._balqinla, haloC^alcóxi, hídróxiC^alquila, hidróxiCi^alcóxi, Cí.₆alcóxiCk₆alquila, C^,a.lcóxiCM._;alcóxi, amino, Cj_ <,alquilamino, bís(C^alquillamino, amínoC^alquila, (Ch.^alquiDamínoCt. ₆alquila, bis(Ci.._í,alquÍl)aminoC_i._f,alquila, cianoCi^alquila, Cj^alquilsulfonila, C{./jalquilsulfonilamino, Ci^alquilsulfon.il(C^alquil)arnino, sultamoíla, C _f.

^alquilsulfamoíla, bis(C:.^alquil)sulfamoila, C^alcanoilamino, C?_ _fialcanoi RC^alquil lamino, earbamoíla, C ...^alquilcarbanioíla e bi s{ C ₅.

₆alqui l)c arbamoilai

R* é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e C}..í,alquila;

R⁹ e R^h! são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj.₍,a.lquiia, carbociclila, carbociclila Cj^alquila, heterocíclila e heterociclíla Cj^alquila sendo que. referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj.^alquila, C_f.₆a.lcóxi, haloCi^alquila, haloCj.j,alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiCh^alcóxi, Cj.₆alcóxiCi.6alquila, Cv ₆ale0xiC_s.₆a.lv0xi, amino, C^alquilamino, bts(C_{.f,alquil)amino, amínoCu ₆aíquila, (C{.₍,a]quil)aminoCi.ô<dquila, bistCí^alquilfamínoCi^alquíla, danoCi„₆alquila, Cj^alquilsulfoníla, C; ₆alquilsulfontíamino. Cj, ₍,alqui l su 1 fbnilfC ? ..rnlqui I lamino, sul famoí I a, C s .<gdqu ilsul famoi la, bi s(C ₃.. _f,alquí I )sul f amoíla, C; .^alcanoilamino, C _f ,._f,dcanci l(C _f ,_(>alqu i 1 jam i no.

' carbamoíía, Cj.₆alquikarbamoila e bis(C_b.₆a.lquil)carhamoila;

R. \ R'\ R ' e R ^: são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila, carbociclila C₅._balquila, heterociclíla e heterocielila Cb_Oalquí1a sendo que referido grupo é 5 opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidròxi, C:._ísalquila, Cu₆akóxi, haloC_ugdquila, haloCj-_f!akóxi, hidróxiCu,alquila. hidróxiC^alcôxi, Cb^alcoxiCi^alquila, C_s. _oa.lcóxiCb_f,aIcóxi_f amino, Ci^alquilamino, bistCj._óalquil)amino, aminoC;. ₆alquila, (Cí^alquiOaminoCj^alquila, bisCCi.fgdquiilaminoCj.^alquila, 10 cianoCi^alquila, C^alquilsufíom.la, Cj-galcanoilamino, Cj^alcanotlfCí.

₆alqml)amino. carbamoíía, C^alquilcarbamoila. e bis(C^aiquiI)carbamoíla;

R^Í!, R^í+, R^!\ R^u’ e R¹' são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila, carbociclila C^al.quila, heterocielila e heterociclíla C^alquila sendo que referido grupo é 15 opcional mente substituído por um ou mais grupos substituirdes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidròxi., C^alquila, (h^alcoxi, haloCu,alquila, haloCj ._&akòxí, hidróxiC₃„₆alqui1a, hidróxiC_b(íalcóxi, C ₅ ..₆aleòx iC _{.₆alquíla, C,. _fíaleòx.iC₃__f,alcóxt, amino, Ci^alquí lamino, bis(Cj__f,alqui 1 )amino, aminoC _t. ^alquila, (C_b(ia]quil)aminoCi._t.,alquiÍa, bis(Ci._(íalquÍI)amÍnoCb₆aiquila, 20 cianoC}<,alquila, Cj.₆alquilsulfonila, C^alquilsulfcni lamino, Cj.

í,alquilsulfoni.l(C j^alquiOamino, sulfamoila, C^alquilsulfarnoík, bís(C_f. ₆alqu i I )sulfamoík, C _s ^alcanoi lamino, C _{_₆akanoil( C ₃ .._fialqu i I )am ino, carbamoíla, C>_M(}alquikarbamoí1a e bis(Cj.₆alquil)carbamoíIa;

ou R^:b e R’⁹ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que 25 estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros sendo que I ou 2 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel è opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidròxi, C₃. _óalquila. C_f.₆aleòx í, haloC^alquila, haloC_Híalcóxi, hidróxiC _{.₆alquila, hidróxiCj^alcóxí, C|.₆akmxiC^aIquila, Cj^alcóxiCj^alcóxí, amino, G. _f,alqui I amino, bis(C .^alquil)am i no, aminoC $ ,.₆alqui la, (C _{,₍,alqui 1 )ami noC,. ₆alquila, bis(C_bí,akp.ul)amÍnoC|^alquila, ciaimC^alquila, CG>aIquilsulfonila, C; .íialqui Isul fonilamino, Cj^alqudsulfonil(C; .₆a.lqui 1 )amino, sul farnoíla, C_}. ₆alquilsulfamoüa, bis(Cj^alquil)sulfamona, Ci^alcanoilamino, C₃. fialcanoilCCj^alquílfamino, carbamotla, C i^alquilcarbamoíla e bísfCj, <,a Iqui l)carbamoí Ia na fabricação de uma droga para uso no tratamento de doença proliferattva.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se o uso de um composto de fórmula (I) _x(),_x fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável: sendo que m é 0, 1,2,3 ou 4;

Ύ e Y⁴ são independente,mente N ou CR^S desde que u.m de ^SY

X é um grupo ligante selecionado dentre -CR^^CR'CR^R⁷-, cr⁶r⁷cr⁵-cr\

OCCR⁶R^?-, -CR⁶R⁷C<\ -NR⁴CR^óR\ -OCR⁶R\ -SCR^f<R⁷, -S(O)CR°R⁷-,

-S(OhCR⁶R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e S(OhNR⁴CR⁶R⁷~;

R' é um grupo selecionado dentre C_b6alquila, C^alquentla,

Ch^alquímla, carbocíclila, carbocíclila (.’-..^alquíl.a, heterocíclila e heíerociclila ^v C^alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, -R\ -O.R\ SR⁹, -SOR⁹, -SCbR', -COR⁹, -CO2R\ -CONR⁹R^w, -NR^yR^ín, -NR^yCORⁱ⁰, NR⁹CO2R^h\ -NRYONR^ioR^}5, -NR⁹COCONR^,0R^l5 e -NR⁹SO₂R¹⁰;

ou X-R^! é ~CR⁶R⁷OH

IV é um grupo selecionado dentre Ci^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^!i, -OR'\ -SRⁿ, -SOR^U, -SOJCÍ -COR^f\ -CO:R^U, -CO.NRⁿR^s\ 10 NRⁿR^!\ -NR^HCOR*\ e -NRⁿCOCONR^r?R^!\ -N’RⁿSO2R’\ NR^rCONR^uR¹⁰ e -NR^s7CSNR^l'R^w:

cada R‘\ quando presente, é selecionado independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^k\ -OR?’, -SR⁵?, -SOR^H, -SO^Rfo -COR⁵’, CO?Rⁿ, -CONR^BR^U, -NRⁿR¹⁴, -NR^COR’i -R'³CO_:R^U e -NRⁿSO,R^u;

R⁴ e iV são independentemente hidrogênio ou C^alquila;

ou R^! e R⁴ em conjunto corn o átomo ou átomos a que são ligados formam, um anel heterocíclico ou carbocíclico com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente 20 substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidróxi, oxo, C^alquila, Cj<,alcóxí, haloC^alquila, haloCμ ;,alcóxí, hidróxiCj.^alquila, hidróxiCj^alcòxi, C_b<,alcóxiCi.₆alquiIa, Ομ igtlcoxiC] .<>alcóxi, amino, C j ._{,alquilami no, bis(C _t^alquil lamino, am i noC_}, ₆alquila, (C ₅ ,_óaíqu il)ammoC_} ^alquí la, bis(C u.alquil laminoC ₅ ._?1alquila,

5 cíanoC ₅,₆a1 quila, C>__f!aIquiIsul fonda, C; ..^alquilsuI fonilamlno, C ₆a1quilsulfoniKCiuiaIquil)amino, sulfamoíla, Cu,alquil sul famoíla, bls{ C_{. ,-,alquí 1 isul famoíla, Ci.^alcanoi Iam i no, C _f .^alcanoi 1( C, ^alquil jamino, carbamoíla, Ci^alquílcarbamoila e bís(C).<,alquil)carbamoíía:

R'' e R em conjunto com o átomo de carbono a que são

Η gados formam u m anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou and heterocíclico em que I átomo de carbono do anel é opcional mente substituído por N, O ou S e sendo que retendo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, Cj.₆alquila, C^alcòxí, haloC_s.₆alqu!Ía, haloCi.<,alcóxi, hídróxiC;.₆alquila, hidròxiCj^alcóxí, Ci^alcóxiCi.^alquíla, Ci^a.lcóxiC^akfexí, amino, ₆aIquílamino, bisfC₍,₆alquillamino, aminoC_f^alquila, (C_s„₆alquí 1 )amínoC_s.. _ífalquila, bis(C_s._óalquíl)amÍnoCÍ.₆alquila, danoC^alquila, C^alquilsulfonila, C í.^alquilsulfonilamíno, C^alquílsulfonil( C i .₆a IquiI)amino, su 1 famoíla. C _f ^alquilsulfamoíla, bisíC^alquíOsul famoíla, Ci^alcanoi lamino, CY ₆alcanoií(C|-<>alqtiil)atníno₅ carbamoíla, Cj^alquílcarbamoíla e bis(Cj.. ^alquiljcarbamoila;

R^b é selecionado dentre hidrogênio, halo, dano e C^alquila;

R⁹ a R^!U são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila, carbociclila C^alquila, heterociclila e heterociclila C'.._f?alquila sendo que referido grupo é opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, Cj^alquíla, C|,₆alcóxi, ha.loCj.₆alquila, haloth.í.alcóxi, hidroxiCj^alquila, hidróxiCí.<>akóx.i, C^akoxiC^alquila, C_{. ₆alcóxiCj._f,alcóxi, amino, Cj^alquilamino, bis(Cj.₆alquiI)amino, aminoC?. í.alquila. (C:.₆alquil)aminoCj._fialquila, bisfCj^alquilJaminoCi^alquila, cianoCj.ígdquila, Ci^alquilsulfonha, C{.«>alquilsulfomlamino, _&alquí Isul fon i I(C ₅ ,*al qu il lamino, sulfamoí Ia, C_; ,₆alq u ilsul tamoil a, hi s(C i. _(falquil)sul famoíla, C i .<,alcanoi1am i no, C f <,a!canoil(C _{.₆alquil )amino, carbamoíla, Cs^alquilcarbamoíla e bis(Cu,alquil)carbamoíla;

R”, R^tz. R¹' e R^k‘ são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ch^alquila, carbociclila, carbociclila Cr^nlquila, heterociclila e heterociclila C^alquila sendo que referido grupo é opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados ^x dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj.^alquila, Cj^alcôxi, haloCh.^alquila, halotR^alcóxi, hidróxiC.R_f;alquila, hidróxiC i^alcoxi, CRi₅alcóxiCi._f;.alquila, CR ₆aleòxíC u.aleóxí, am ino, C _{._halquiiamino, bi st C_} .₍,aIquiIJamino. arninoC_{. ^alquila, (CR^alqui 1 Jam í noC; ^alqui la, bi s( C, .^alqui l JaminoC j Iq uila, cianoCh^alquila, Cj^alquilsulfonila, Cj.₆alcanoilamino, C_;„_(!alcanoil(Cí. f.alqnillamino, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoíla e bis(Ci._{,alquilJcarbamoíla;

R^!R^b\ R^k\ Rⁱ⁶ e R‘⁹ são Índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C_b6alquila, carbociclila, carbociclila CR^alquila, heterociclila e heterociclila C^alquila sendo que referido grupo é 10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, CR^alquila. CR_ôalcóxi, haloC^alquila, haloCi.^alcoxi, hid.róxÍCj.₆aIquiIa, hidroxiC^alcoxi. CR₆alcóxiC_u,alquiIa. CR ealcóxiCj^alcóxi, amino, Ci^alqui lamino, bis(CR₆alquil)amino, aminoCv <>a 1 q u i 1 a, (C; ,._fíalq ui 1 jaminoCj ,<,a Iquila, bi s( C _{^alquil JaminoCi ,_t.a 1 qui 1 a, cianoCR^alquda, C|.<,alquilsulfonila, CR_f.alquilsulfonilammo, CR f.alquí Isul foml(C _{.«alqui 1 Jamino, sul famoíla, C _{,₆alquí 1 sul famoíla, bis(C j. _ba Iquiljsul famoi I a, C j .<,a Icanoí lamino, C j .^alcanoi 1(C.\<,a l qui 1 Jamino, carbamoíla, C_f ._t,alquilearbamoí 1 a e bis(C ₅ ^alquil karbamoí I a;

ou K ’ e K em conjunto com o atomo de mtrogemo a que 20 estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi. CR í/ilqui Ia, Ci^alcóxi. haloCR_fíalqui1a, haloCi.₆alcóxí, hidróxiCi .^alquila, 25 h.id.róx.iCj„(,alcóx.i., C_i.._<s<dcóxíC_i.._ffalquila, CR_f;alcóxiC_f.₆aIcóxí, amino, C₅.

_f, alquí lamino, bis(€R(>alquiI Jamino, aminoCRgtlquila, (C>._í;alquil)amino(.'R. ₆alquila, bistC^^alquilJaminoCi^alquila, cianoC^alquila, C^alquilsulfonda, CR_;,alquiÍsulfonilamino, CR^alquilsulfonilfCj^alquilJamino, sulfarnoíla, CR /.aiquilsu líanioíla, bis(C_; .._fíalqui Ijsul fam oíla, C_} ,₆al canoilami no, C ₅.

_(>akanoH(Ci .<,alquil)amino, carbamoíla, Cí^alquilcarbamoíla e bis(C mkiuihcarbamoila : λ .* na fabricação de uma droga para uso no tratamento de doença proliferativa.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se também um composto de fórmula (I)

R^!

fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sendo que m é 0, I, 2, 3 ou 4;

^JY e Y'^; são independentemente N ou CR* desde que um de ¹Y IE e Y^d seja N e o outro seja CR⁸;

X é um grupo lígante selecionado dentre -CR^mCR^CR^V-, „ cr⁶r⁷cr⁵-cr\ -cccr⁶r⁷-, -cr⁶r’^?cm>, -nr⁴cr⁶r\ -ocr⁶r^?-, SCR^fcR\ -S(O)CR⁶R\

-S(O)íCRV-, -C(O)NR⁴CR⁶R\ -NR⁴C(O)CR^feR\ 15 NR⁴C(O).NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)2CR⁶R⁷-e -S(O)2NR⁴CR^f,R⁷-;

R^f é um grupo selecionado dentre hidrogênio, Ci.palquila, C\. 6alqueni1a, Cã-^alquíníla, carbociclila, carbociclila C^alquila, heterocielila e heterocidila Cj^alquila, sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos sübstituintes selecionados dentre halo, 20 ciano, nítro, -R‘\ -OR⁹, -SR⁹, -SORq -O2R\ -CORu -CO₂R⁹, -CONR^R¹⁰» NR^yR¹⁰, -NR⁹COR^ííf, -NR⁹C();;R^!!\ -NR⁹CONR^}ftR?⁵, -W'tOCONR V e NR⁹S0?R^1ü;

Rf é um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbocieílla e heterocichla, sendo que relendo grupo é opcionalmente substituído por urn ou mais grupos substituintes selecionados indepcndeniemente dentre halo, ciano, nitro, -R¹’, -OR^b, -SR¹ⁱ, -SOR^h, -SO2R^b. -COR^h, -CO2R^b, -CONR^BR^!2, NRⁿR^J2, -NR¹¹ COR¹², -NR^{1 }}C(XONR^>2R^Â\ -NR^uSO₂R’\ -NRⁿCONRⁱ⁸R^í9 e -NRⁿCSNR^I8R¹⁹;

cada R:\ quando presente, é selecionado independentemente dentre halo, dano, nitro, -R^B, -OR¹³, -R^B 'SOR^B -SO2R^B -COR¹³, -CO2R³³, -CONR’· R^u, -NR^bR^b -NRⁿCOR^u, -NR^BCO2R¹⁴ e -NR¹³SO₂R^U;

R⁴ e R^ são independentemente hidrogênio ou C^aiquila;

ou R.^f e R” em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico ou carbociclico com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono do anel sào opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes .selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, oxo, Cj^alquila, C^alcóxi, haloCi^aiquiia, haloC. (,akóxi, hidróxiCi.ôalquila, hidróxiC₃.<,alcóxi, Cu,alcóxiC{^alquiIa, C₃, í.akóxíCi^ak-óxi, amino, Cj^alquilamino, bÍs(C₃.<,alquillamino, aminoC_}. ₆alquila, (C^alquiOaminoCuadquila, bisiCi^alquillaminoCi^alquila, cianoC^alquila, Cj^alquilsulfonila, Cj .₍.,alquilsulfonilammo, CY <,a Iqmlsulfoni l(C i^alqui 1 lamino, sul famoíla, C > ,._f;alqu i Isul famoíla, bi s(C ₃. _f,alqui 1 Isulfamoí la, C ₃ ^akanoilam i no, C ₃ /.alcanoi 1( C; .<,al qui l )am i no, carbamoíla, C₃._tialquiIcarbamoila e bisfC^alquil)carbamoíla;

R° e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico corn de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou 8 e sendo que referido anel è opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre, halo, ciano, nitro, hidróxi, C} ._{,alqui la, Cj ._f)alcóx i, haíoC< _₆alquila, haloC;^alcóxi, hidróxiC _s .₆alquila, h idróxiC t-f.alcóxi, C{._fíalcóxiC ₅._fjalqui la, C ₃ ^alcóxiC ₃.₆akóx i, amino, C μ * _balquilamino_? bis(Cj__f,alquil)amino, aminoCj^alquila, (Cj.<,alquil)aminoC|. ,-.alqmla, bisCC.^alquiljaminoCi^alquila, cianoCv₆alquila, C^alquilsulfonila, Cj^alquilsulfonilamino, Ci^alquilsuIfonilCCf^alquifJamino, sulfamoíla, Cf. ₆alquil sulfamoíla, bis(Cf^alquiI)suIfamoíla, C|.6alcanoilammo, C>.

₆aIcanoil(Cj.(,alquil)amino, carbamoíla. Cj^alquilcarbamoila e bís(C|. _fealquil Jcarbamoíla;

R^s é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e C^alquila;

R⁹ e R^JÍ' são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, earbociclila. carbocielila Cj.₆alquila_; heterociclila e heterociclila Ci^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C-.₆alquila, CR^alcóxi, haloCf.pdquila, haloCj^alcoxi, hidróxiCM,alquila, hidróxiCj.^alcóxi, Cf^alcoxiC^alquila, C\ pilcóxiC₅.f.alcòxí, amino, C_}„₆alquilamino, bis(C_}.₆a1qui 1 )amíno. aminoC_}.

₆alquila, íC j^alqui 1 )am inoC j .₆alquila, bís(C j .^alquiljam i noC_} ..^alquila, cianoCf.$alqm1s, C^alquilsulfonila, Cv^alquilsulfonilamino, C_s. ₍>alquí Isul fònil(C · _$alquil)amino, sul famoíla, C j .^alqull sulíamoíla, bis(C t, ₆a 1 qu i l >sul famoíla, C (_₍,alcanoi lamino, C . .<,alcanoi i(C_} __f)alqui I Jamino, carbamoíla, C?.₆alquilcarbamoíla e bis(C_?„_fjalqui 1 )carbamoila;

Rⁿ _s R'\ R^h e R’⁴ são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquíla. carbocielila. carbocielila C^alquila, heterociclila e heterociclila Cf.^alquila sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C_s.₍,alquila, Ci^alcóxi, haloC^alquila, haloC<.₆alcóxi. hidróxiCj.₆alquila, hidróxiC|._ôalcóxi, Cf^akoxiCf^alquila. C\. ₆aIcóxÍC_u.alcóxi, amino, C_t._fialquilamino, bis(Cf.₆alquiI)amino, aminoC-,. x.alqu i Ia, (C. __í(alqui 1 )a.m i noC _}.₆a I qui la, bí s(C, __<sal qu i 1 )am i noC _{.<,al qu í 1 a, cianoC',._(JalquíIa, C^alquílsulfonila, C_s.₆a.Icanoi.lamino, Cj^alcanoiltC;. .«.alquil jamino, carbamoíla, C^alquilcarbamoila e bís(C,,₆alquil )carbamo.íla;

' R^!\ R'\ Η*' e são índependenlemente hidrogênio ou urn grupo selecionado dentre C;._?,alqmla, carbociclila, carbociclila C₅.₆alquila. heterociclila e heterociclila Cj.^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, Ci.^alquila, Cj^alcóxi, haloC i_<>alquila, haloC|_₆akóxi, hidróxi(?'|..f,alquila, hidróxiCj.(,alcóxi, CR .<jalcóxíC}.._f;alquÍla, C₅. ,;ak'óxiC₅.._fialcóxi, amino, C^alquilamino, bis(C{<,alquil)amino, aminoCj. ₆alquila, (Ci^a Iqui 1 lam i noC; .(,alqu i la, bi st C ₅,₆alqui I Jam.inoC _t ^alqui 1 a, cianoC Hsalquila, C^alquilsulfonila, Cv_f(alquilsuifonilamino, C:.

ftalquilsulfonilfCj^alquiBamino. sulfamoíla, Ci.₆alquilsu1 famoíla, bis(C;.. e.alquil Jsulfamoila, Cj^alcanoilamino, Cj^alcanoilfCj.^alquil )amino, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoila e bis(Cj._flaIquil jcarbamoila:

R^h é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre Ct. ₆alquila, carbociclila, carbociclila Ci^alquila, heterociclila e heterociclila Cj.

qdquíla sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C₅, ₆al quila, C; .qdcóxi, haloC _f ^alquíla., haloC _s ._<;alcóxi, hidróx í C ; ,.₆alq ui Ia.

hidróxiC(.fÇÚcóxi, CvmlcóxiCTmlquí la, C^alcoxíCR^alcóxi, amíno, Cj.. ₆alquilamíno, bis(C\_f:.alquíl lamino, amínoCj^alquila, (Ci.6alquir)aminôC{.

mlquila, bis(Ci.f,alquil)aminoCh_(lalquíla, cíanoC}._f,alquila, Cj^alquílsulfomla, C^alquilsulfonilamino, Cj^alquilsulfoníltCí.óalquiOamino, sulfamoíla, Cj. ^alquilsulfamoíla, bís( C ₍<,al quil )s u 1 famoí l a, CR .<<31 canoi lamino, C j..

í,akanoih'C>__f;aIquil)amino, carbamoíla, C|._f,alquilcarbamoíla e bís(C_f, _óa Iquil Icarbamoí Ia;

ou R^í8 e R^h em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclíco com de 3 a 10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C|.

' _f,alquiku C^aleoxl, haloC^alquíla, haloCL_{Jalcó.xi, hidroxíC_t._{,alquila, bidróxiC:_₆akóx.i, C „_t,alcóxíCj..₍<.alquí la, C [^alcóxiCi.₍..akóxi, amino, C₅. mlqrn lamino, bis(Ci._&aIquil)amino, aminoC_s._f,alqmla, (C^alquibamínoC;. ₆alquila, bis(Cb₀akpail)ammoC=,._i,alqmla, cíanoCi_qúquíla, C^alquilsulfonila.

Cbí^quilsulfonilamino, C_f.<,alquilsulÍOnil(Ch6alquil)amino, sulfamoíla, C₅_ ₆a1quilsulfamoíla, bi s(C j^alquil jsulfamoíla, Cj^akanoi lamino, Cj.

_f,alcanoi 1(C ₅ __f}al q ui 1 lamino, carbamoíla, C ₍^aíqui karbamoíla e bi s(C;„ ₍,a 1 q ui I )c arbamo í I m

De acordo com um. aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se também um composto de fórmula (I)

...o_x l_NJ......

R’ X .·<>''s.

'X' Ν' V fórmula (l) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sendo que m é Ü. 1,2,3 ou 4;

Ύ e Y são índependentemente N ou. CR* desde que um de Ύ e Y seja N e o outro seja CR'\

X é um grupo ligante selecionado dentre -CR⁴···'CR^?CR^ftR cr⁶r^?crM.:r\ -c-ccr⁶r⁷-, -cr⁶r⁷c<x, -nr⁴cr⁶r\ -ocr⁶r\ SCR^::R\ -SfOíCRYV-.

-S(O)₂CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR^?íR⁷~, -NR⁴C(O)CR⁶R^?-, NR⁴C(O)NR-CR⁶R\ -NR⁴S(ObCR⁶R⁷-e -SfOhNR^CRV-;

R^! é um grupo selecionado dentre hidrogênio. C.^alquila, C?.

f,alqueniku CS^alquínila, carbocíclila, carbociclíla Ch^nlquila. heterociclila e heterociclila Cj^alquila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo.

ciano, nitro, -R·', -OR^<?, SR⁹, -SOlC -O2R⁹; -COR⁹, -CO3R⁹, -CONR^R?⁰, Wav. -NR^yCOR¹⁰, -NR⁹CO2R^h\ -NR⁹CONR^5í}R?\ -NR^COCONR^1uR^,s e NR⁹SO₂R^iü;

R² é um grupo selecionado dentre Ci^alquila, carbocidila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nit.ro, -R^i:, -0Rⁿ, -SRⁿ, -SOR'h -SO?R^U, -COR⁵', -C02R^H, -C0NR^uRⁿ _s NR^UR¹², -NR^HCORⁱ², -NR^uCCX.X.)NR^í2R¹⁶, -NRⁿSO>Rⁿ, -NRⁿCONR**R¹⁹ e -NR^í7CSNR^!í?R^!· ;

cada R\ quando presente, é selecionado independeníemente dentre halo, ctano, nitro, -R^!>, -OR'’\ -R’ \ SOR?', -SO3R^}\ ~COR^US -CO^R?’⁵, CONR^L-R?\ -NR^bR^h, -NR^bC0R^h, -N.R°CO2R^u e -NRⁿS0₂R^H;

R* e R? são independenteniente hidrogênio ou Ct^alquila;

ou R^! e R'⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um and heterodclíco ou carbocídico com. de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono do and são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido and é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, CY<,alquíla, Cj.₆alcóxi, hafoC_b._f;aiquila, haloCfo _f;alcõxí, hidróxiCi.₍₁alquiIa, hidróxiC^alcóxi, C i ._AaIcóxiCí.._f;aiqui!a, C-._ ₆aicóxiCí ._{,alcóxi, amino, C_l4,alqui lamino, bis(Ci,₆alquir)amino, amínoCfo _f,alquila, (C^alquiljaminoC^alquila, bís(C_f,6aIquil)aniínoCt.₆alqüíla, cianoCj_,.alquila, C| .«alquilsulfonila, C ^.dquílsulfoní lamino, C . _t,alquilsul fonil(C i^alqui l lamino, sul famoila, C _f ,₆alquí I sul f amoíla, bi s(C_;.. _f,a Iqui 1 isdtamoí Ia, C_} ._Í5alcanoi lamino, C, ^aicanoí 1(C, ,_Aal q ui 1 )arn í no, carbamoíla, C'.^alquilcarbarnoila e bis(Cn$alquiI Icarbamoíla;

R° e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel earbodclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocídico em que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído ' por N. O ou S e sendo que referido anel é opcionaimente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, eiano, nítro, hídróxi. Cj .^alquila, C j._t,alcóxi, haloC j.^a Iquila, haloC; ^alcóxi, hidróxiCj.(,alqui.la, hidróxiC i^alcóxi, Cã _₆alcóx í C j ..^alqui la, (J í^akóxiC < .<,a kóxí, ami no, C _t_ 5 íjalquilamino, bis(Cj^alquil)amino, aminoCi.._f.alquila, (Cj^alquil jaminoCs.

₆alquila, bis(C$ .<,alquil )amínoC_{_<,al quila, cianoCi.^alquila, C _?._f,a.lquí IsuI fon iIa, Cv-ísalquiisulfonilamino, C^alquílsulfoni1(Cj^alquil)amino, sulfamoila, C;. ^alquilsuifamoíla. bis(C j .^alqui.1 )sul famoila, C_} ^alcanoi lamino, C_}..

^alcanoilíC^alquil lamino, carbamoila, C^alquikarbamoíla e bisfCr 10 ₆a.lquil)carbamoí ia;

R⁸ é selecionado dentre hidrogênio, halo, eiano e Ci.^alquiia;

R⁹ e R^ii} sâo independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C|.₆alquila, carbociclila, carbociclila C_{__f,alquíla, heterocidila e heterocidila C^alquila sendo que referido grupo é 15 opcionaimente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, dano, nítro, hídróxi, C^alquila, Cj^ak-óxi, haloCu.alquila, haloC j^alcóxi, hidróxiC{..#·,alquíla, hidróxiC|<,ak'óxi, CÓ.<,akóxiC_Mjalquíla, C_}. ^akóxiCi^alcóxi. amino, Cupdquilamino, bis((.h._balquil)amino, aminoC_f. _fealquila, (C^alquiOaminoCj^alquila, bÍs(C:.aaiquil)aminoCj._ílalquila. 20 cianoCíj^alqmla, Cj^alquilsultónila, C^alquilsulfoni lamino, Có. 6ak]uilsullOníI(Cb(,aIquil jamino, sulfamoíla, Cj^alquílsulfamoíla, bis(Ci. r.alqml )sul famoila, C^alcanoilamíno, C ^alcanoíltC j ..(.alquil )arm no, carbamoila, Cj^alquilcarbarnoíla e bis(C₅.$alquil)carbarnoíla;

Rⁿ, R^!, R¹' e R^l* são independeu temente hidrogênio ou um 25 grupo selecionado dentre C^alquila, carbociclila, carbociclila C.^alquila, heterocidila e heterocidila Cj^alquila sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, dano, nit.ro, hídróxi, C^alquila, C{._(>akóxí, haloCi^alquila, haloCi,₆alcóx í, hidróxiCu/ilquiIa, hidróxiCi^alcóxí, C_}__(iakóxíCj.₆alqui 1 a, C₅.

^alcoxiCj^alcoxi, amino, CWalquilamino, bis(C}..<,aiqui1)amino, amínoC>, (jalquila, (C|^aIquil)aminoCi.6alquila, bisfCi^alquilfaminoCt^alquila, cianoCWalquila, Cj.f.alqinisulfonila, Cj.₆alcanoi lamino, C{^alcanoií(Cj. ^alquiljamino, carbamoila, C^alquilcarbamoíla e bis(CW,alquil)carbamoüa;

.R^l‘, R.^h, R^i?, R^u> e R^w são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila, carbociclila C_{.₆a1quila, heterociclila e heterociclila Cj^alquila sendo que referido grupo ê opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj.^alquila, Ci.palcóxi, haIoC_t,_f,alquila, 10 haloCj^alcóxi, hidróxíCp_f;alquila, hidróxiCbôalcóxi, CooalcóxiC^álquila, C·. _fiaIcòxi.C i,_fíalcóxi, amino, C₅„_f,alqui lamino, bis(C{.₆a.lqui.l)amino, aminoC_}. galquila, (C i ^alq ui. í jam inoC _s ^alquila, bi s( C j ,₆alquil )am.í noC j ,<,al qui 1 a, cianoCv₍,alquila, Cj^alquilsulfonila. C^alquibulfoní lamino, _<?alquilsulfonil(C₃^aIquil)amino, sulfamoíla, C^alquílsulfamoíla. bis(C₃„ _f;alquil)suh‘amoíla, C^alcanoilamino, C_!..f.alcanoíl(C:._<,alquil)amino, carbamoíla, CWalquilcarbamoíla e bistC^al qu.il fcarbamoíla;

ou Rⁱ⁸ e R^hí em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a .10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcíonalmente substituídos por N, 20 O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cfe ₆alquila, Ci.^alcóxi, haloC_f.₆aIquila, haloC.^alcoxi, hídróxiCWalquila, hídróxiC;.(salcóxí, Cj.₆alcóxíC}.^a1quila, C^alcoxiCWalcoxi, amino. Ci. _<5alquilamino, bis(C, __óalquil)amino, aminoC s^alquila, (C j ,₆alquil )am inoC,·.

₍,alquila, bis(C{.f₁alquil)aminwC_!._ígdquila, cianoC}._(?alquila, Ci.₍₁alquilsuifoníla, C^alquilsulfonilamino, C_}.₍₁alqui1sulfonil(C>.₆alqiiil)amino, sulfamoíla, Cs. ₆alqui l sul famoi la, bis(C_} ..^alqui 1 )sul famoíla, C _f ,₆alcano.i I am í no, C ₅.

f_kalcanoil(Cbf_;alqui1}amíno, carbamoila, Cj^alquilcarbamoíla e bisfCj. ₆alquil)carbamoíla.

De aeordo com um aspecto adicional da presente invenção, proporei ona-se também urn composto de fórmula (T) .,O.,_S ( j......

'''Ν'·' ¹ ¥''^X 'Ύ^::

R^! _x ,. J-L

X N '_R2 fórmula (I) ou um sal farmaceutieamente aceitável do mesmo; sendo que m é 0, I, 2, 3 ou 4;

^!Y e ¥ são independentemente N ou CR* desde que um de ^!V c Y suja N c o outro seja CR;

X é um grupo lígante selecionado dentre -CR’-CR’CR^R'”, ~ cr⁶r'cr⁵-cr<, <>ccr⁶r\ -cRiVc-c-, -nr⁴cr⁶r^?-, ~ocr⁶r\ . SCfCR⁷-·, -S(O)CR^f5R\

-S(OhCR⁶R\ ~C(O)NR*CR^&R.\ -NR⁴C(O)CR^<>R⁷“. NRC(O)N^TR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(OhCR°R'^?-e~S(O.hNR⁴CR''R⁷s

R^s é um grupo selecionado dentre C^alquila, C₂.._f,alquenila,

C^alquinikn carbociclila, carbociclila C^alquila, heterociclíla e heterociclíla

Ci^alqutla, sendo que referido grupo è opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre balo, dano, nitro, ~R\ -OR\ ~ SR\ -SOR\ -O_:R\ -COR', -CCkRX -CONR⁹R^W, -NR⁹R^W» -NR⁹COR^Kl NR⁹CO_:R^lü, -NR-CONR/Vx -NR-COCONR^K!R^!S e NlfSCCR?⁰;

ou X-R ^! é -CR⁶R⁷O.H;

R'^: ê um grupo selecionado dentre Cs^alquila, carbociclila e heterociclíla, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, cia.no, nitro, -Rⁿ, -OR”, -SRⁿ, -SOR.”, -SOíR”, -COR”, -COJVx -CONR”R¹², NR”R”, -NR”COR^i?, -NR^COCONR’-'R·⁶, -NR”SO:,R¹-, -NR¹⁷CON’R^,8R^!9 e -NR^rCSNR^!*R^! cada R\ quando presente, é selecionado independente.men.te dentre halo, ciano, nitro, -R^r\ -OR^L\ -R^! \ 'SOR^í;\ -SCbR¹/ -COR^k\ -CO2R^!\ ~CONR^r'R^u, -NRⁿR¹⁴, -NR^COR¹⁴, -NR^i;iCO;?Rⁱ⁴ e -NR^BSO₂R¹⁴;

R⁴ e R' são independentemente hidrogênio ου Ci.^alquila;

on R’ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíciico ou earbocíclico com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, Cu^lquila, C^alcoxi, haloC^alquila, haloCj. ₆alcóxi, hidróxiC\_i?alquÍla, hidróxiC{._fjalcóxi, C|^alcóxiCi.f,alquila, Q. (,alcoxÍC>.._fíalcóxi, amlno, C^alquílamino, bis(C^alquil)amino, aminoCj. ₆alqu ila, (Cj^alq uíl )am i noCi ,₍-,a Iqui Ia, bi s( C i .₆a lqui.l)a.mi.noC __f,alqui la, cianoCh.^alquila, Ci .^alquilsulfonila, C^alquilsulfonilamino, C,. ₆alqu i IsulfonilfC_; .._fta1qui I famine, sul famoila, C} ..pdqui Isul famoila, bi s( C i.. ₆al qui 1 )su I famotl a, C _s ,_óalcanoi lamino, C ₅- ^al canoi 1 (C ₅,₆alqu i 1 }am i no, carbamoila, C>__fíalqui karbamoí la e bis(C_;_₍,aIquiI fcarbamoíla;

R° e R’ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbociclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíciico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, () ou S e sendo que referido anel é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C|.(,alqui.la, Cf^akóxi, haloCj.^alquila, haloCj^alcóxi, hidróxiC>.₆alqui1a, hidròxiCi,_f!alcóxi. Cj^akóxiCj..^alquila, C_}.₆a1cóxiCj.₆alcóxi, amino, C_f. ₆aiquilamino, bis(Cj._(>alquil)amino, aminoC^alquila, (C!,.₆alqui.i)aminoC^ _ísalquila, bis(Cf.(,alquil)aminoCj^alquila, cianoC^alquila, Ci^alquilsulfonila, Ci.^alquilsulfonilamino, Cb_ftalquilsulfoni1(C}^alquil)amino, sulfamoila, Ci_ ₆alquilsul famoi la, bis(C j ^alq u.i 1) sul famoila, C ₅ _*a kanoilami.no, C _f „

/.alcanoilfCj^alquiOamino, carbamoíla, (.\.₆alquikarbam.oila e bis(C_t. ,_sak|ud)carbamoiia',;

R é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj.^alquila;

R⁹ c Rj^G são independentemenle hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^alquila, carbociclila, carbociclila C₅._fcalquila, heterociclila e heterociclila C}.<,alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ch.^alquila, Cj^alcoxi, haloCi.<,aIquila, haloCj^alcóxi, hídróxiCs^alquila, hidròxiC_b<,a.lcóxí, Ch^alcóxiCi^alquila, C_?.

^akóxiC^alcóxi, amíno, C^alquilamino, bís(Ci._balquil)amino_? aminoCi. ₆alqui I a, (C_b6alquil )aminoC ? ^alquila, bis(C j .₆alquil)aminoC j^álquíla, cianoCi^alquila, Ci^alquilsulfoníla, C^alquilsulfonilamino, Cj. r,alqui I sul fbnilfC ₅ .^alquí I lamino, sul famoíla, C ₅ „_ffalqui Isulfamoíla, bi s( C ₅. _f,alquí I )sul1amoí la, C ^.al canoilami no, C^alcanoi 1(C i __f,alq ui l lamino, carbamoíla, Cu,alqmlcarbamoila e bi$(C]^aIquil)carbamoíla;

R'^!1, R^l\ R^,; e R^u são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cf^alquila, carbociclila, carbociclila Cusalquila, heterociclila e heterociclila Ci^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados 20 dentre halo, dano, nit.ro, hidróxi. Cj^alquila. C-.^alcoxi, haloCu,alquila_} haloCj^alcóxí, hidróxiC₅.6alquiIa. hidróxiCí^akóxi, Cj.₆alcóxiC_}__óalquila, Ci. ₆akóxiC_u,akõxL amíno, C^alquilamino, bís(C|.₆aIquillamino, amínoCj. <>alquila, (Ci._<,alqui.l)aminoC:.₆alquila, bis(C^aiquil)aminoC_}..₆alquÍ1a, cianoCj.^alquila, C^alquilsulfonila, C_;.₆akanoilamino, C'.^alcanoilfC).

₆alquil)amino, carbamoíla. Ch_òalquilcarbamoila e bis(C)._{>alquil)carbamoíla;

R^;R¹\ R^f\ R^!Ô e R¹· são independentemenle hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C|.₆alquila, carbociclila, carbociclila Ci^alquila, heterociclila e heterociclila CY(-,alquila sendo que referido grupo é opcional.menie substituído por u.m ou mais grupos substituintes selecionados

dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C_M}alquila, C_;.._óalcóxí, haloC₃.₆alquila, haloCj ,₆a 1 cóxi, hidróxiC ₅ ^alquila, hidróxiC ₅,₆alcóxi, C_}_₆alcóxiC ₃.₆alqui la, C _f. rtdcox iCi._?fai cóxi, amíno, Cj^alqui 1 am.íno, bís(C₃>;alquil)amino. aminoC₃_ alquila, (C₃._{..alquil)aminoC_f..₆alquÍla, bis(C}._f;alquil)ain.inoCi._f;alquila, cianoCi^alqmla, Ci.^alquilsultonila, Ci^alquilsulfonilamino. C_}.. _f,alquí I sul foni l(C_{ _₍,alquil)amino, sulfamo í 1 a, C_} _₆alquilsu.l famoíla, bis(C _{. ₆al quil )sul famoíla, C ₃ _₆aleanoi lamí no, C > ,₆alcanoi 1(C ₃,₆alqui 1 )am ino, earbamoíla, C j^alquilcarbamoíla e bis(C₃.₆alquil jcarbamoíla;

ou R^:S e em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros sendo que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C\₆alquila, C».. rtdcóxi, haloC^alquila, haloC^alcóxi., hidróxiC_H,alquila, hidróxiC^alcóxi, C_b íjalcóxiCj^alquila, C j^alcóxiCj^alcóxí, amino, C^alquilarnino, bisf'Ci.. rtdquiBami.no, amínoC^alquila, (G ._balquil)£«ninoC₃.6alquila, bis(C₅.

rtilquil)aminoCi._f,alquiku cianoC_w:, alquila, Cj^alquilsul fonila, C’_}_

í.alquilsul foni lamino, Ci.₆ak]uílsidlonil(C_í.rtdquil)amino, sul famoíla, C₃. rtdquilsultàmoila, bis(C^alquil)sulfamoíla, C^akanoilamino, Cu>alcanoil(C3... .rtilquil }amino, earbamoíla, C^jalquiIcarbamoila e bis(C ^alquil)carbamoila,

De acordo com um. aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se também um composto de fórmula ( Ϊ )

fórmula (1) ou um sal fármaceuiicamente aceitável do mesmo; sendo que m CO, 1,2, 3 ou 4;

Ύ e Y sào índependentemente N ou CR desde que um de Y e ¥' seja N e o outro seja CR‘;

X ê um grupo ligante selecionado dentre -CR.'^Í™CR^>CR^<’R.^/-·, CR’YCCR--CR’··,

-C>.CCR^f)R4, -CR⁶R⁷C-C-, -NR⁴CR^f?R⁷-, -OCR⁶R\ -SCR⁶R^?, -S(O)CR⁶R\

-S(OhCR⁶R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R^?-e S(O)₂NR⁴CR⁶R^?s

R? é um grupo selecionado dentre CY_(>alquila, C^alquenila, Cx._fjalquini!a, carbociclila, carbocíclila C^alquíla, heterocíclila e heterocíclila Cí.frâlquila, sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, -R\ -OR., SR⁹, -SOR\ -O2R\ -COR⁹, -CO2R\ -CONR-R^iC’, -NR⁹R^t0, -NR⁹CORⁱ⁰, NR⁹CO2R^}ü, -NR⁹CONR^l0R^l\ -NR⁹COCONR^1ÔR^IS e NR⁹SO2R^jn;

ou X-R^l é -C1VR⁷OH;

R é um grupo selecionado dentre C^alquila, carbociclila e heíerociclila, sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁿ, -OR^u, -$R^h, -SOR^h, -SO2Rⁿ, -COR^í!, -CO2R^u, -CONR^hR¹, NRⁿR^!2, -NR^HCOR^!\ e -NRⁿCOCONR^}2R^u\ -NR^HSO₂R^f\ NRⁿCONR^í8Rⁱ⁹ e -NR^pCSNR^lKR¹⁹;

cada R\ quando presente, é selecionado índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^u\ -OR^!\ -R‘\ 'SOR^h\ -SO2R^h, -COR''\ ’CO2R^l\ -CONR^br4 -NR^R¹¹, -NR^!3COR^h, -NR^uCO2R^u e -NR^uSO2R^u;

R’ e R' sào Índependentemente hidrogênio ou C₃,_tlalquila;

ou R¹ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que sào ligados formam um anel heterocíclico ou carbociclíco com de 4 a 10 membros sendo que 1, 2 ou 3 átomos de carbono do anel são opcíonalmente substituídos por N. O ou S e sendo que referido and é opcional mente substituído por um ou mais grupos substimintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, oxo, C_s._fialquíla, C^akóxí. haloC ₍.₆alquila, haloCj. cdcóxi, hidróxiC_s._f,alquÍla, hidrôxíC^alcóxi, C^alcoxiC^alquila, C_b.

_f(alc.óxíC{._f..alcóxí, amíno, Cj^alquilamino, bís(C₅.*alquÍI famine, aminoCj. ₆alquila. (C i .._f,alquí 1 JamínoC _t ^alquila. bi s( C _f ^alqu í I faminoC _{__íta Iqui I a, cianoC^alquila, C^.alquilsul fonila, C j ,₆alquílsulfoní lamino, C;..

<»alquí l sul fonílfC i .₆a Iquil )am í no, sul famoila, C _s .₆alquí Isul famoila, bis(C _{. ₆alquil)sul famoila, Ci._f}alcanoilammo, C.^alcanoilfCj^alquilfamino, .10 carbamoíla, Cu,alquilcarbamoila e bistCj^alquiljcarbamoila;

R⁶ e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou and heterocicHco em que I átomo de carbono do anel é opcional mente substituído por N, O ou S e sendo que referido and é opcionalmente substituído por um 15 ou mais grupos substituintes selecionados dentre balo, ciano, nitro, htdróxi, C i,f>alquí la. C j .._fíalcox i, haloCj ,₍,dquila, haloC j .<,alcòx.i, hidróxíC. ,._fjalquí la, hidróxiCí ._Óalcóxr. i.<.al.cóxíCj^.aIquila, Ci.^alcoxiCj .^alcóxi, am ino, C .

^alquilammo, bís(C_;._f)alquil)amino, aminoCj^alquíla, (C^alquÍl)aminoC\ (.aiqmla, bisfCj^alquiljaminoCi^alquila, cianoCujalquila, C^alquíIsulfon.ila, 20 C.u_}alquiIsuUòmUmin.o> Cf^alquilsulfonilfCi^alqutlfamino, suliamoila, C.

₍₁alquilsulfamoíla, bís(G.f..alqinl)sui famoila, Cf^alcanoí lamino. Cu _f;alcanoil(Ci^alqui.l)amino, carbamoíla, C_{.₆alquílcarbamoíla e bis(G. ₍,alquil)earbamoíla;

R^: é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e C)_^alquila; ^5 R⁾ e R‘° são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci.^alquila, earbocídila, carbocíclila Cudquila, heterocielila e heterocielila CGalquda sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidróxi, C^alquila, C_{.₆alcôxi, haloC_b6alquila, haloC\₆akóxi, hidróxíCj.₆alquiIa, hidróxiCí„_í;akóxi. C_{.₆alcóxiC_{._balquila, C>. _fcalcóxiCj,_f,alcòxí, amino, C^alquílamino, bisfC?.(,alquil)amino, amínoC j„ _t.»a Iq u i la, (C_} ,_fjaiqu 11 jamínoC _{^alquila, bis(C; .₍,alqui 1 jamínoC > ._Í5alquí la, cianoC i ,₆alquila_? C _f <,ai quilsulfonila, C _{.^alqud sulfoni Iam i no, C j.

₆alq u i I sul ibnil(C ·. _₆alqui 1 )ami.no, sul famoíla, C _{_₆al qui Isul famoíla, bi s( C ₍.

₆alquil)su1 famoíla, C; ,₆akanoi lamino, C_f ^akanoi l(C i .₍,alquí Ijamino, carbamoíla, C >^alquikarbamoiía e bis(C_}^alquiIJcarbamoíla;

R?^!, R^J~, R^h e R^SÍÍ são indepen.dentem.ente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^alquíla, carbociclila, carbociclila C^aíquila, 10 heterociclila e heterociclila C^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substit.uint.es selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquíla. C_s._òalcóxi, haloC_b<,alquila, haloCi _₆akóxi, hidróxiC j.₆alquila, hidróxiC;_₆aleóxí, C₅ __bakóx 1C ^alqui la, C_L. ₆aIcóxiC}.._f,alcóxi, amino, C^alquílammo, bis(Cb<>alquil)amino, ammoC,. 15 ₆alquila, (Cu^lquiDaminoCMalquila. bis(Ch..6alquil.)ammo.C}*6alquíK. cianoC ₅ .₍,alquila. G ^alquilsulfònila, G^alcanoilamino, C .__flalcanoí I(C μ í,alqui ijamino, carbamoíla, Cj^alquikarbamoíla e bls(G.₍gdquil)carbamoila;

R¹', R^u, R^f>, R^!í! e R?⁹ são mdependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^quila, carbociclila, carbociclila C^alquíla, 20 heterociclila e heterociclila C_f<,alquíla sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi., Cj^alquila, C^a.lcóxi, haloCf^alquila, haloCj^akóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC<^alcóx 1, C_f.₆alcóxiC^aIquila, Cs. _t,alcóxiCi__f,alcóxi, amino, C₅ .<_?a.lquilamino, bis(C _s ,_fealqui 1 Jarníno, aminoC 25 ₆alqui la, (C _f ,₆a 1 qui 1 jam.in.oC _f .<,a! quila, bi s(C j _₆a Iqu í 1 jam i noC t^alquila, c 1 anoC ϊ quila, C} „₆al qui 1 sul foni la, C ₅ __(>a l qu i 1 su 1 fo n í lam 1 no, C _{.

₆alqui l sulfoni 1( C ^,a Iqu 11 jam 1 no. sul iamoil a, C _Mla Iquil sulfamoíla, bis(C _f. ₆alqull)suHamoíla, C _t ..^alcanoi lamino. C _t ,₆a.kanoi l(C _{,._ôalq ui .1 jamino, carbamoíla, C i^alqui fcarbamoíla e bi s(C _{„_?jalqui 1 jcarbamoí la;

ou R^!h e R¹' em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterociclico com de 3 a 10 membros sendo que I ou 2 átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais 5 grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, G.

«gdquila, C^alcóxi, haloCj^alquila, haloCi^alcoxí, hidróxiC j^alqui la, hidróxiC i ,._fialcóxi, C. ,_f>alcóxí C i^a! quíla, C, ,₆aleóxiCj .(gdeóxi, ami no. C μ _&alquilamino, bis(C_},₆alquil)amino, aminoCj^alquila, (Ci^alqui 1 jaminoC_{. fjalquila, bisfCí.^alquiOaminoCj^alquila, ciancCj^alquila, Cj^alquilsulfoníla, 10 Cj.₆alquilsulfonilamino, C .₆alquilsulfonil(Cj.₆alquiljarnino, sulfamoila, C_s.

fialq u í 1 sul famoila, bi s(C _t „₆alq u i I )sulf amoíla, C, ,.₆alcan.oi lam ino, C μ ₆aIcanoil(C , .(,alquil)amino, carbamoíla, C_b&alqui1carbamoíla e bi s(C _s. _?,alquíl Jcarbamoíla.

Determinados compostos de fórmula (I) são capazes de existir 15 em formas estereoisoméricas. Deve-se compreender que a invenção compreende todos os isômeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos incluindo racernizados. Tautômeros e misturas dos mesmos como formam um aspecto da presente invenção. Solvatos e misturas dos mesmos também formam um aspecto da presente 20 invenção. Por exemplo, um sol vaio vantajoso de um composto de fórmula (I) é, por exemplo, um hidrato, como um semí-hidrato, um mono-hidrato. um dihidrato ou um tri-hídrato ou uma quantidade alternativa do mesmo.

A presente invenção refere-se aos composto,s de formula (1) como definido aqui e seus sais. Sais para uso em composições farmacêuticas 25 serão sais farmaceuticamenie aceitáveis, mas outros saís podem ser fiteis na produção dos compostos de fórmula (I) e seus sais iarmaceuticamente aceitáveis. Saís farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem incluir, por exemplo, sais de adição de ácido de compostos de formula (1) como definido aqui, que são suficientemente básicos para formar referidos sais. Referidos sais de adição de ácido incluem, embora sem limitação, sais de fumarate, metanossulfbnatíx cloridrato, bromídrato, citrato e saís de maleato e sais formados com ácido fosfórico e sulfúrico. Adicionalmente, onde compostos de fórmula (I) sào suficientemenie ácidos, saís são sais de bases e exemplos 5 incluem, embora sem limitação, um sal de metal alcalino, por exemplo, sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, cálcio on magnésio, ou sal de amina orgânica, por exemplo, trietilamina, etanolamina, dietanolamina. tdetanolamina, morfòlina, Afónetilpiperidína, .V-etilpiperidina, dibenzilamina ou aminoãcidos, como li sina.

Os compostos de fórmula (1) também podem ser proporcionados como ésteres hidrolísáveis in vivo. Um éster hidrolisâvel in viva de um composto de fórmula (1) comendo grupo carbóxi ou hidròxi é, por exemplo, um ester tarmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o álcool ou ácido parental. Referidos ésteres podem ser identificados administrando-se, por exemplo, intravenosamente, a um animal de teste, o composto em teste e exame subsequente do fluido corporal do animal.

Esteres lamiaceuticamente aceitáveis vantajosos para carbóxi incluem ésteres de C_}..₆alcoximetila, por exemplo, metoximeíila, ésteres de C₃.

f.alcanoiloxímetila, por exemplo, pivaloiloxímetila, ésteres de ftalídila, ésteres de C;.;.!>cicIoalcoxic.arbornlóxiC;..(,alquila, por exemplo, 1cicloexilcarboniloxietila, ésteres de l,3-dioxoIen-2-onilmetíla, por exemplo. 5-metil-l,3-dioxoIen-2-oniImetÍla, e ésteres de C}.._f.,alcoxicarbuni.loxietila, por exemplo, 1-metoxicarbonííoxietila; e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta invenção.

Esteres farmaceuticamente aceitáveis vantajosos para hidròxi incluem ésteres inorgânicos, como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídícos) e éteres de a-acíloxialquíla e compostos relacionados que, como um resultado da hidrólíse in viva da degradação do ester dando o(s) grupo(s) hidróxi parental/parentais. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetoximeióxí e 2,2-dimetilpropioniIoximeíóxí. Uma seleção de grupos formarlores de éster hidrolísáveis m v/vo para hidróxi incluem C_{} í0}alcanoi.la, por exemplo, formila, acetila, benzoíla. fenilacetila, benzoíla 5 substituído e fenilacetila; €r_i()alcoxicarbonila (dando ésteres de alquil carbonato), por exemplo, etoxicarbonila; di-Cr^alquilcarbarnotla e A-(di-Cr 4alquilamÍnoetíI)-A^;-Ci-4alqudca.rbamoíla (dando carbamatos); di-Cr ^alquilaminoacetila e carboxlacetila. Exemplos de substituintes do anel em fenilacetila e benzoíla incluem ammometila, Cj^alquilaminometíla e di-(Cp 10 4alquil)amino.metila, e morfolina ou piperazina ligada de um átomo de nitrogênio do anel via um grupo de ligação de metile.no à posição 3 ou 4 do anel benzoíla. Outros ésteres hidrolisáveís fó vfóo interessantes incluem, por exemplo, R^AC(O)OC|.(,alquil-CO-, sendo que R^A é$ por exemplo, benzilóxiCr.ãdquila, ou fenila. Substituintes vantajosos em um grupo fenila em 15 referidos ésteres incluem, por exemplo, 4-C|--.ipiperazino-Cr<íalquila, piperazino-C j -₄al quila e mor fol i no- C r filqui la.

Os compostos da fórmula (1) também podem ser administrados em forma de uma pró-droga que é decomposta no corpo humano ou anima! dando um composto da fórmula (l). Várias formas de pró-drogas são 20 conhecidas na arte. Para exemplos de referidos derivados de prô-drogas, ver:

a) Design of PtWrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et oi, (Academic Press, 1985);

b) ..4 Textbook of Drug Design and Development, editado por

Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, capítulo 5 '‘Design and Application of Prodrugs’h por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8. 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, et a!., Journal of Pharmaceutical Sciences,

77, 285 (1988); e

e) N, Kakeya, er <?/., Chew Pharm 8uh\ 32, 692 (1984).

Nesta descrição o termo genérico “C^alquila’* inclui grupos alquíla tanto de cadeia reta como de cadeia ramificado. No entanto, 5 referencias a grupos alquíla individuais, como “propila são específicos apenas para a versão de cadeia reta (i.e. n-propíla e isopropila) e referências a grupos alquíla de cadeia ramificada individuais, como “í-butila são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada.

O prefixo Cp.^ em C_P._í}alquila e outros termos (onde p e q são 10 números inteiros) indica a faixa de átomos de carbono que estão presentes no grupo, por exemplo, C_s.._?alquíla inclui Cjalquila (metila), CAalquila (etíla), C^alquila (propila como n-propila e isopropila) e Qalquila (n-butila, s-butíla, i sobuúla e z-butí Ia).

O termo C_p._c;aleóxi compreende grupos -O--C_s,._qalquíla.

O termo C_f;.._(;alcanoíla compreende grupos -CtOjalquila.

O termo halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

“Carbociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou triciclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 14 átomos de anel, sendo que um grupo CH₂ de anel pode ser substituído por um 20 grupo C“O. '‘Carbociclila inclui “arila”, “C^cicloalquila e “C_n. qCieloalquenila·'.

“Arila é um sistema de anel carbociclila monocíclico. bicíclico ou triciclico aromático.

“Cp^cicloalquenila é um sistema de anel carbociclila 25 monocíclico, bicíclico ou triciclico insaturado ou parcialmente saturado contendo pelo menos l ligação C~C e sendo que um grupo CH? de anel pode ser substituído por um grupo C-Cl “Cp.._i|cicloalquila^,, é um sistema de anel carbociclila monocíclico, bicíclico ou triciclico saturado e sendo que um grupo CH> do “ anel pode ser substituído por um grupo C~<).

^k*Heterociclila“ e um sistema de anal monocíclico, bicíclico ou triciclico saturado, insaturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 14 átomos de anel, dos quais 1, 2, 3 ou 4 átomos de anel são selecionados dentre 5 nitrogênio, enxofre ou oxigênio, sendo que referido anel pode ser ligado a carbono ou nitrogênio e sendo que um átomo de enxofre ou nitrogênio do anel pode ser oxidado e sendo que um grupo CH> do anel pode ser substituídos por um grupo O-O. “Heterociclíla'’ inclui “heteroarila’¹, “cicloeteroalquila e “cicloeteroalquenila.

“Heteroarila é utn heterociclíla monocíclico, bicíclico ou trícíclíco aromático, pa.rticularmente apresentando de 5 a 10 átomos de anel, dos quais L 2, 3 ou 4 átomos de anel são selecionados dentre nitrogênio, enxofre ou oxigênio, sendo que o enxofre ou nitrogênio do anel pode ser oxidado.

1^ς ‘‘Cicloeteroalquenila” é um sistema de anal heterociclíla monocíclico, bicíclico ou triciclico, insaturado ou parcialmente saturado, particularmente apresentando de 5 a 10 átomos de anel, dos quais I, 2, 3 ou 4 átomos de anel são selecionados dentre nitrogênio, enxofre ou oxigênio, sendo que referido anel pode ser ligado a carbono ou nitrogênio e sendo que 20 um átomo de enxofre ou nitrogênio do anel pode ser oxidado e sendo que um grupo CM? do anel pode ser substituído por um grupo C-~O, “Cicloeteroalquila é um sistema de anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou triciclico saturado, particularmente apresentando de 5 a 10 átomos de anel, dos quais 1, 2, 3 ou 4 átomos de anel são selecionados 25 dentre nitrogênio, enxofre ou oxigênio, sendo que referido anel pode ser ligado a carbono ou nitrogênio e sendo que um átomo de enxofre ou nitrogênio do anel pode ser oxidado e sendo que um grupo CI1₂ do anel pode ser substituído por um grupe» C-O,

Nesta descrição pode-se fazer uso de termos compostos para descrever grupos compreendendo mais de uma funcionalidade. Exceto se descrito aqui de outra forma, referidos termos devem ser interpretados como é compreendido na arte. Por exemplo, carbociclíla C_i>qalquila compreende C_p. ..alquila substituído por carbociclíla, heterocidila C_P._qalquila compreende C_p_ o ^alquila substituído por heterocidila, e bis(C_p._qalquíl)amino compreende amino substituído por 2 grupos C_p._qalquila que podem ser iguais ou diferentes.

HaloCp^alquila é um grupo C_p._qalquila que é substituído por 1 ou mais substituintes halo e, particularmenle, 1, 2 ou 3 substituintes halo. De maneira análoga, outros termos genéricos contendo halo, como haloC_r^_}alcôxi 10 podem conter 1 ou mais substituintes halo e, particularmente, l, 2 ou 3 substituintes halo.

HhidróxiC^alquila é um grupo C^alquila que é substituído por 1 ou mais substituintes hidroxila e, part ícu larmente, por 1, 2 ou 3 substituintes hidróxi. De maneira análoga, outros termos genéricos contendo 15 hidróxi, como hidróxiC_p._qalcóxi, podem conter I ou mais e, particularmente, I, 2 ou 3 substituintes hidróxi.

C^alcóxiCp.qalquila é um grupo C._;.._(ialquila que é subsíituido por 1 ou mais substituintes C_5J._qalcóxi e, panicularmente, I, 2 ou 3 substituintes C_p._qalcóxi. De maneira análoga, outros termos genéricos 20 contendo C_p._qalcóxi, como C_P._qalcóxiC_i?._qalcóxi podem conter l ou mais substituintes C_p._qaleóxi e, particularmente, 1,2 ou 3 substituintes C_i>qalcóxi.

Onde substituintes opcionais são selecionados dentre ‘Ί ou 2, dentre ‘Ί, 2, ou 3” ou dentre d. 2, 3 ou 4” grupos ou substituintes deve-se compreender que esta definição inclui todos os substituintes que são 25 selecionados dentre um dos grupos especificados, i.e. todos os substituintes são iguais ou os substituintes são selecionados dentre um ou mais dos grupos especificados, i.e. os substituintes que não são iguais.

Compostos da presente invenção foram designados com o auxílio do programa [sqfhvore] de computador (ACD/Name versão 8.0).

‘ “Doença(s) proliferativa(s)” incluí doença(s) maligna(s), como câncer e também doença(s) não-maligna(s), como doenças inflamatórías, doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças ca rd 1 o v asc u 1 a re s.

Valores vantajosos para qualquer grupo R ou qualquer parte ou substituinte para referidos grupos incluem:

para Ci^alquila: metila. etila, propila. butila. 2-meíilpropila e r-butila;

para C^alquila: Ci^alquíla, pentíla, 2,2-dim.etdpropila, 310 meiilbutila e hexila' para Cj.ocicloalquila: ciclopropila, cidobutila, ciclopentila e cicloexila;

para Ç^cicloalqullaCí .₄alquila: eidopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetda. cíclopemilmetila e eicloexilmetila;

para arila: fenda e naftila;

para arilaCi.₄aIquila: benzila, fenetila, naftílrnetila e naftiletila; para carbocílila: arila, eicloexenila e C^_flcicloalquila;

para halo: flúor, cloro, bromo e iodo;

para Cj.₄alcóxi: metóxí, etóxi, propóxi e isopropôxi;

para C^alcóxi: C^alcoxi, pentilóxi, 1-etilpropóxí e hexilóxi;

para Cj^alcanoíla: acetíla, propanoíla e 2-metilpropanoüa;

para heteroarila: pi.ridin.ila, imídazolíla,, quinolinila, cinnolila, pirimidinikn tienila, pirrolila, pimzolila, thiazolila, thiazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, furauila, piridazinila, pirazinila, indolila. benzofuranila, 25 dibenzofuraníla e benzotíenda;

para. heíeroari laC _{^alqui Ia, pirrol ilmetila, pirrol i leti la, imidazolilmetila, ímídazoliletila, pírazolilmetila, pirazoliletila, furamlmetila, furaniletila, tienihnetila, theíni íctila, piridinilmetila, piridindetila, pirazi π dmetila, pí razini letda., pi rimi di ni Imet ila, pi rim id ini let i I a,

piHmidinilpropila, pírimidinilbutila, imidazolilpropila, imidazolilbutila, quinolinilpropila. 1,3,4-triazoHIpropíla e oxazolil metila;

para heterociclila: heteroarila, pirrolidinila, isoquinolinila, qumoxalinila, benzotiazolíla, benzoxazolila, piperidinila, piperazínila, azetídinila, morfolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, indolinih, diidro-2/7-piranila e tetraídrofuranila.

Deveria-se observar que exemplos dados para termos usados na descrição não são limitantes.

Valores particulares de m, X, *Y e Y\ X, R\ X-RA R~_s R⁵, R^:\ R^s, R‘, R’, R’, R’, R”, R, R*³, R, R, R¹⁷, R¹⁸ e R¹* são como a seguir. Referidos valores podem ser usados individualmente ou em combinação, onde apropriado, em conexão com qualquer aspecto da invenção, ou parte dos mesmos, e com qualquer uma das definições, reivindicações ou concretizações definidas aqui.

m

Em um aspecto da invenção m è 0, 1,2 ou 3.

Em outro aspecto m é 0, 1 ou 2.

Em um aspecto adicional m é 0 ou 1,

Em outro aspecto adicional m é 0 de forma que R' está ausente.

Em outro aspecto adicional m é 1 e R’ é metila.

Em outro aspecto adicional m é 1 e R' é hidroximetíla.

Em outro aspecto adicional m è 1 e R^-1 é etila.

Em outro aspecto adicional m é 1 e. R³ é dimetilcarbamoíla.

Em outro aspecto adicional m é 1 e R’* é ca.rbamoíla.

Em outro aspecto adicional m é 2 e cada é metila.

l.Y..e.Y:

Em um aspecto da invenção 'Y è N e Y² é CR*.

Em outro aspecto ^lY é N e Y² é CH.

Em outro aspecto adicionai *Y é CR⁸ e Y² é N,

Em um aspecto adicionai Ύ é CM ou CF e Y² é N.

Em mais um aspecto adicionai ’ Y é CH e Y² é N, X

Em um aspecto da invenção X é um grupo ligante selecionado dentre -NR⁴CR^bR\

-OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R^?-, -S(O)CR^ôR.\ -S(O)₂CR⁶R\ C(O)NR⁴CR-R^?-. -NR⁴C(O)CR⁶R\

-NR⁴C(O)NR^sCR⁶R⁷-e-S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-.

ÍO Em outro aspecto X é um grupo ligante selecionado dentre NR⁴CR^fiR\ -OCRSrV -SCR^úR\ -S(O)CR⁶Rx -S(O)₂CR⁶R\ ~ C(O)NR⁴CR⁶R\ -NR⁴C(O)CR⁶R\ -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e ^Oj^NR'CR'R⁷.

Em um aspecto adicional X é um grupo ligante selecionado dentre -NR'CR- R⁷-, -OCR⁶R\ -SCR^fkR\ -S(O)CR^fíR⁷-e -S(O)₃CR⁶R⁷-,

Em um aspecto adicional X é um grupo ligante selecionado dentre -NR⁴CR⁶R\ -OCR⁶R\ -SCR^?>R\ -S(O)CR⁶R⁷-e -S(O)₃CR‘’RV

Em outro aspecto adicional X è um grupo ligante selecionado dentre -SCR^R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-e -S(O)₂CR^&R⁷-.

Em outro aspecto X é -SCR^R ^?-ou -SfOECR^R

Em outro aspeeto X é -S(O)₃CR^<?R'

R.’.

Em um aspecto da invenção R¹ é um. grupo selecionado dentre C j.gtlquila, Q.^cícloalquila, arila, Cx.^dcloalquilaCi^alquila, arilaC _f..

_<5alquila, cidoeteroalqulla, heteroarila, cícloeteroalquilaCj^alquila, heteroarilaCv^alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R⁹, -OR\ -COR⁹, -CONR^VR^U\ -NR'R^ÍO e -NR⁹COR^IÍJ,

Em outro aspecto, R^: é um grupo selecionado dentre adamantila, metila, etila, propila, butila, isobutila, t-butila, ciclopentila, cicloexila, fènila, benzila, fenetila, pirrolidinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, furanila, ti adiazo.fi I a, tiazofila, tienila, piridinila, pirirnídínila, pirazinila, pirrofidinilmeiila, pirrolidiniletila, pirrolilmetila, pirroliletila, 5 imidazolilmetila, imidazolileüla, pirazolilmetila, pirazol.il etila, ihranilmet.ila., furan i let ila, íiadiazoli I metí ia, tiadiazol i I el i la, liazo I ilmetila, tiazoli letila, tienilmetila, tieniletila, piridinilmctlla, piridini letila, pírimidinihnetila, pirimidiniletila, pirazmilmetila e pirazini letila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos substituintes selecionados 1Ô dentre halo, ciano, nit.ro, R⁹ -ORÍ -COR⁹, -CONR^yR% -NR'*R^}·’ e NR'COR'^!Íí.

Em outro aspecto , R^! é um grupo selecionado dentre adamantila, media, etila, propila. butila, isobutila, t-butila, cielopentila, cicloexila, fenila, benzila, feneúla. pirrolidinila, pirrolila. imidazolila, 15 pirazolila, furanila, tienila, piridinila, pirimidiuila, pirazinila.

pirrol idi nil media, pirrol idin i letila, pirrolil metila, pi rroliletila, inüdazolilmetila, imidazoliletila, pirazolilmetila, pirazoliletila, furanihnetila* furaniletila, tienilmetila, tieniletila, pirídinil metíla, piridiniletila, pirímidínilmedla, pirimidiniletila, pirazinílmetila e piraziniledla, sendo que 20 referido grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R.⁹, -OR⁹, -COR⁹. -CONR''R^,f\ -NR‘*R’^Ü e -NR⁹€OR^H!,

Em u.m aspecto adicional, R' è um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butila, isobutila, t-butila, ciciopropila, ciclopentila 25 cicloexila, fenila, benzila. fenetíla, imidazolila, pirrolidinila, tiadiazolíla, tiazolila, piridinila, pirazoliletila, furani.lmeti.la, tienilmetila, tiazolilmetila, tiadiazolihnetila e pírazinilctila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituintes selecionados dentre arníno, halo, ciano, hidróxi, metila, metoxi, irifluorometila, trifluorometóxi, -NHCOCHj, 69

CONH^CONHClh,

Em um aspecto adicional, R⁵ é urn grupo selecionado dentre metila, eiila, propila, buíila, isobuíila, t-butila, ciclopropila, cielopentila cicloexila, fenila, benzila, fenetila, piridinila, pirazoliletila, furanilmetiia, 5 üemlmelila, tiazolilmetila, tiadiazolíhnetila e pirazíníletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituíntes selecionados dentre amino, halo, ciano, media, metóxi, triüuorometila, trifluorometóxi, -NHCOCH,, -CONTF e -CONHCH3.

Em outro aspecto adicional R^! é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropíla. t-butíla, ciclopropila, cielopentila, cicloexila, CH_?CH_?;OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂C(OH)(CH._?,)₂, -CH.₂CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂NHC(O)CH₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)NHMô, CH₂CH₂NHMe, fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofemla, 4-fluorofenda, 2-fluoro4-metilamin.ofenila, 4-fluoro-2-medi fenila, 5~fluoro-2-meti1fenila. 3-.fluoro~415 (2-hidroxietilamino)fèníIa, 4-(difluorometóxi)feníla, 4-carbamoil-2~ clorofenila, 4-clorofenila, 2-clorofenila, 3~eloro~4-íluorufen.Íl.a, 3-cloro-4met i I amino fen i I a, 3 -cloro-4-eí i laminofenila, 3 -doro-4-( 2~ fluoroet i lamino )ièni la, 3 -cloro-4~( 2-hidroxieti I amino) fení Ia, 2~doro~4 cíanofenila, 4-cianofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofeni.la, 2,620 difluorofeníla, 3,4-diíluorofeniIa, 3,5-difluorofenila, 2-(trifluorometiIIfenila,

2-metilfemIa. 4-medJfèniIa, 4-(2-hidroxietilamino}fenila, lH-imidazoI-2-íla, 3,5 -d i medlisoxazol-4-ila, 2-(dímel i learbamoí 1 )piridin~3~iia, 5 (dimetilcarbamoilJpiridm-2-ila, 1 -(difluorornetiOpirazoM-ila, I (dilluorometil)~3,5~dimetiIpirazol-4-iIa, 1,3-dimeiiIpirazol-4-ila, píridin-4-ila, 25 pirídín-2~ila, 5-fluoropirídin-2-ila, 5-fluoropiridin-3-i.la, tíazol-2~íla, 4metiltiazol-2-ila, 4,5-ώπ·ίθίίΚίΗζοΙ“2-ίΐΗ, 2,4-dimetiliiazol-5-i.la, 5-metil-1,3,4tiadíazol-2-ila, teraidrofuran-3-ila e teraidropiran-4-ila.

Em outro aspecto adicional R? é um grupo selecionado dentre metila, etíla. isopropíla, t-butila, ciclopropila, cielopentila, cicloexila,

CIbCH_:01 I, -(flECH₂CHX)H, -ClkCFbOCH^ -CH₂CH₂NHC(O)CH-„ CH₂C(O)NH₂, ~C14₂C(O)NHMe, ferula, 4~fluorofenila, 4-clorofenila, .2clorofenila. 3,5-difluorofenila, 2-(trifluorometiI)fenila, 2-met oxi fenila, 2metilfenila, 4-(2~hidroxieiflamino)feni1a, 1 H-imidazol-2-ÍIa, 2(dimeti.lcarbamoil)piridin-3-ila, 54dimetilcarbamoil)pírídin~2~íla, 4aeetamidofenfla, 4-aminofenila, pirídin-4-ila, piridin-2-iIa, 5-11uoropiridin-2~ ila, 5fluoropindin-3-ila, 2-oxopiroIidin-3-ila, LiazoI-2-íla, 4-metiltiazol-2-iIa, 5-rnetil-l,3,4-tiadiazol-2-ila e 3metiM,3,4-tiadiazol-2-ila,

Em outro aspecto adicional R^J è um grupo selecionado dentre media. isopropila, ciclopropila, cieloexila, -CIECIbOH, CH₂CH₂NHQO)CEh. fenila, 4-fluorofenfla, 2-cIoro feníla, 2trífluorometilfenila, 2-metoxifenila, 2-metiI fenila, 4-acetam ido fenila, 4aminofenila, pÍridin-4-iIa, piridin-2-iia, 2-oxopírolidin-3-ila, tiazol-2-ila, 4metiitiazol-2-ila, e 3-tneüi-l ^^-ttadiazoi-z-ila.

Em outro aspecto adicional R^! é um grupo selecionado dentre metila, etila. isopropila, t-butila, ciclopropila, ciclopentila, cieloexila, CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂ClbOH, -CH-CK^OCHu -ClbCH₂NHC(O)CH₅, CIECfOlNHa, ~CFI₂C(O)NHMe, fenila, 4-fluorofenila, 4-cIorofenÍla, 3,5difluorofenila, 2-(trifluorometfl Jfenila, 4-(2-hidroxietilamíno)fenila, 114imidazol-2-íla, 2-(dimeliIcarbamoil)piridm-3-ί Ia, 5~(dimetflcarbamoil )piridin2-ila, pirídin-4-ila, pirídin-2-i.la, 5-flu.oropíridin-2-iÍa, 5-fluoropiridin-3-ila, tiazol-2-iia, 4“metiltiazol-2-ila e 5-metil-l ,3,4-t.íadiaz:ol-.2-ila.

Em outro aspecto adicional R^! é um grupo selecionado dentre metila. etila, isopropila, t-butila, ciclopropila, -CH^CHjpH,

-CH_?CH.₇C(OII)(CHfl_?, ~ch₂ch_?ch₂ochf₂, -cu₂ch₂och₃,

CH₂CH₂NHC(O)CH_:í, -CH₂CH₂NHMe, fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4~ 11 uoroteni 1 a, 2-fluoro-4-meti.lamÍno fení la, 4-fl uoro-2-rnetí Ifenila, 5-fluoro2-metíIfeníla, 3-fluoro-4-(2-hidroxietí.lamino)fenila, 4-(difluorometóxi)fenila, 4-carbamoil-2-clorofenila, 4-clorofènila, 2~cloroferüia, 3-cloro-4-fluoroíêmla,

3-cloro-4--metilaminofenila, 3-cloro-4~etilamínofeniIa, 3-cloro-4-(2fluoroetilam.ino)fónila_s 3-cioro~4-(2-hídroxietílamino)fenila, 2-cloro-4cianoiènda, 4-cianofeníia, 2,4-difluorofenila, 2.5-diiluorofeniIa. 2,6di fluoro fenila, 3,4-diflu<mo fenda. 3_s5»difluorofénila, 2-metil fenda, 45 metd.fen.ila, IH-imidazobz-da, 3,5“dimetilisoxazol-4-ila, 2(dimetdcarbamod jpiridin-3~ila, 5-(dimetilcarbamoí 1 )piridin-2-Íla, I (dniuorometiI)pírazol-4-ila, 1,3-dimetílpírazol-4-ila, piridin-4-ila, piridin-2ila, 5-fluoropirídin-2-iIa, tiazol -2-i 1 a, 4~meti 11iaz-oI-2-U4,5-dimeti ltiazol-2ila, 2,4-dimetdtiazol-5~da e 5-metil-i.3,4~tiadiazol-2-da.

Em antro aspecto adicional R’ é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropda. t-butila, ciclopropila, -CHjCIEOII, -CibCfbCIEOH, -CH.CI WCIk -CH₃CH₂NHC(O)CH_s, fenda, 4-41uorofenila, 4-clorofenila, 3,5-diiluorofeni.la, lH-imídazoI-2-ila, 2-(dimetdcarbamod )pirídin-3-i Ia, 5(dimetílcarbamoil)piridÍn-2-ila, piHdin-4-ila, piridin-2-ila, 5-íluoropiridin-2~ ila, tÍazol-2-ila, 4-meti.ltÍazol-2~ila e 5-metil-d ,3,4-tíadiazol~2-ila.

Em outro aspecto adicional R.^: é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropda. -CH₂CH₂CH_?OH, ferula, 2-fluorofènila, 3~ fluorofenila, 4-1Ί uorofeni l a, 2-clorofen i l a, 2 -met i I ten í Ia, 5- fiuoropíridin-2~ila, pirídín-2~ila. tiazol-2-ila e 4-metÍlliazol-2-da.Em outro aspecto adicional R¹ é 20 um grupo selecionado dentre -CFECIECIEOIL lenila, 4-fiuorofenila, piridin2-da. 5-fluoropiridin-2~da, tiazol-2-da e 4»metiltiazol-2-ila.

Em outro aspecto adicional R' é metila.

Em outro aspecto adicional R^! é etila.

Em outro aspecto adicional R^l é ciclopropila.

Em outro aspecto adicional R^! é -CFbCl ECIí?OEL

Em outro aspecto adicional R‘ é fenila.

Em outro aspecto adicional R^f é 2-Euorofenda.

Em outro aspecto adicional R¹ é 3-íluorofenila,

Em outro aspecto adicional R^} é 4-fluorofénila.

Em outro aspecto adicional R¹ é 2-clorofenila,

Em outro aspecto adicional R^} é 2-metilfeníla.

Em outro aspecto adicional R¹ é 5-fhioropirídin-2~í.la

Em outro aspecto adicional R* é piridin-2-i.la.

Em outro aspecto adicional R^! é tiazol-2-ila.

Em outro aspecto adicional R^! é 4~metilti.azol-2~ila.

X-R^!

Em uma concretização X-R¹ ê -CR⁶R'OH.

r:

. .·*)

Em um aspecto da invenção R~ é um grupo selecionado dentre carbociclila. e heterociclíla, sendo que referido grupo é opcíonahnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, cíano, nitro, -R.”, -OR^h, -SR¹¹. -SOR^í!, SO:Rⁿ, -COR¹¹, -CO2R^h, -CONRⁿR¹², -NRⁿRⁱ³, -NR^UCOR¹², 15 NR^HCOCONR¹²R¹⁶, -NR^1}SO₂R^{2, -NR¹⁷CONRⁱ⁸R¹⁹ e -NRⁱ⁷CSNR^!*R^!9

Em um aspecto da invenção R⁷' é selecionado dentre carbociclila ou heterociclíla sendo que referido grupo è substituído por NR¹ ‘C0NR^uR¹⁹ ou -NR^1?CSNR^,{>R⁾⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, cíano, 20 nitro, -R¹⁵, -OR^{1 s}, -COR^{1 1}, -CONR^{1 s} R? \ -NR ’^! R¹² e -NR¹¹ COR ‘².

Em um aspecto da invenção R é selecionado dentre carbociclila ou heterociclíla sendo que referido grupo é substituído por NHCONR^ÍSR^l? ou -NHCSNR^R^ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre Ítalo, cíano, 25 nit.ro, -R'-OR^U, -COR”, -C0NR.^hR-NR^{! !}R^!2 e -NRⁿCOR^í2,

Em um aspecto da invenção IV é selecionado dentre carbociclila ou heterociclíla sendo que referido grupo é substituído por NHCONHR'⁹ ou -NHCSNHR^f'e opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nit.ro.

-R¹\ -ORⁿ, -COR¹¹, ~CONR^i!R'², -NR^hR^!2 e -NR¹¹ COR¹ Í

Em um aspecto da invenção R² é um grupo selecionado dentre heterocielila ou carbociclila com 5 ou 6 membros, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados 5 independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^!\ ~OR^U, -SR^U, -SOR¹', SO2R^í!, -COR¹¹, -CO2R^h, -CONR^1!R.¹², -NR^uR^!2, -NR^hCOR^!\ NR^1!COCONRⁿR¹⁶, -NR^uSO₂R¹², -NR^1?CONR¹⁸R¹⁹ e -NR^PCSNR^1SR^{,<

.Em um aspecto da invenção R'^: é selecionado dentre heterocielila ou carbociclila com 5 ou 6 membros sendo que referido grupo é 10 substituído por -NR^!'CONR^,gR¹^ ou -NR^'CSNR^R'⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^u, -OR^1!, -CORⁿ, CONRⁿRⁱ², ~NRⁿRⁿ e -NRⁿC()R¹²,

Em um aspecto da invenção R* é selecionado dentre 15 heterocielila ou carbociclila com 5 ou 6 membros sendo que referido grupo é substituído por -NHCONR^kR^h ou -NHCSNR^!í?R⁵⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^!í, -OR¹', -COR¹¹, CONRⁿR’^:, -NR^UR¹² e -NR^1!COR¹².

Em um aspecto da invenção R* é selecionado dentre heterocielila ou carbociclila com 5 ou 6 membros sendo que referido grupo é substituído por -NHCONHR¹¹ ou -NHCSNHR^!'e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁱ¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR^uR^f2, -NR^!iRⁱ² e -NR^COR¹².

Em um aspecto da invenção R^z é selecionado dentre um arila com 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros, sendo que .referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados Índependentemente dentre halo, ciano. nit.ro, -R⁽¹, -OR^lf, -SR^ÍS, -SORⁿ, SO2Rⁿ, -cor¹¹, -CO2R.¹¹, -CONR^hR¹². -NR^!1R^!N -nr^í!cor¹², 74

NR^HCOCONR^l2R^K\ -NR^hSO₂R^}\ ~NR⁵⁷CONR^5XR^!- e -NR.^l7CSNR^lsR^ff’\ , '5

Em um aspecto da invenção R é selecionado dentre urn aril a com 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros sendo que referido grupo é substituído por -NR.^CONR.^R.¹⁹ ou -NR^CSNR^R^ e opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R.¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, C0NR^hR^!\ -NRⁿR^u e -NR^S1COR¹².

Em um aspecto da invenção R^z é selecionado dentre um aríla. com 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros sendo que referido grupo é substituído por -NHCONR^iSR^!9 ou -NHCSNR^J!>R'⁹ e opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^í!, -OR^U, -COR?\ CONR^uRⁱ², -NR^1!R^! e -NRⁿCOR⁵².

Em um aspecto da invenção IV é selecionado dentre um aríla com 6 membros e heteroarila com 5 ou 6 membros, sendo que referido grupo é substituído por -NHCONHR¹⁹ ou -NHCSNHR⁵* e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R.“, -OR.¹', -COR.¹¹, CO.NR? ’Rⁿ, -NR.¹ e -NR¹ 'COR¹.

Em um aspecto da invenção R~ é selecionado dentre fenda, pirrolíla. imidazolila, pírazolila, furanila, tieníla, piridinila, pirimidinila, piridazínila, tiazolila. sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO-jR¹¹, -COR¹¹, -CO2Rⁿ, CONRⁿRⁱ², -NR^1!R¹², -NR^COR¹, -ΝΚ^ΟΟΟΟΝΚ^Κ?⁶, -NRⁿSO2Rⁿ, NR¹⁷CONR^IÍ!R¹⁹ e -NR^!7CSNR¹⁸R¹ v rj·.· _;

Em outro aspecto R é selecionado dentre fenda, pirrolila, imidazolila, pirazolila, furanila, tieníla, piridinila, pirimidinila, piridazínila, tiazolíla, , sendo que referido grupo é substituído por -NR¹'CONR^1XR^!'' ou

NR¹ 'CSNR^!i*R^b' e opeionahnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^u, OR'\ -COR”, -CONR”r^í2, -NR^3íR³² e -NR”COR³².

Em outro aspecto R é selecionado dentre fenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, furanila, tienila, pindinila, pirímídinila, piridazinila, tiazolila sendo que referido grupo é substituído por -NHCONR^R¹·' ou NHCSNR^R¹⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -R”, OR”, -COR”, -CONR”R¹² _} -NR^hR⁵² e -NR”COR”

Em outro aspecto R é selecionado dentre fenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila. furanila, tienila, piridíníla, pirímídinila, piridazinila, tiazolila sendo que referido grupo é substituído por -N’HCONHR’⁹ ou NIRi’SN.HR¹·' e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados Índependentemente⁴ dentre halo, ciano, nitro, -R”, 15 OR¹⁵, -COR”, -CONR”R.¹², -NR^hR’² e -NR”COR^!.

Em um aspecto da invenção R² é selecionado dentre fenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, furanila, tienila, piridinila, pirímídinila, piridazinila, tiazolila, sendo que referido grupo é opeionalmem.e substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre 20 flúor, media, metóxi, hidroximetila, cianometda, -CONTE, -CONHCEE e CON(CFh)^ -NR”COR’², -NR”SO₂R¹², -NR¹⁷CONR^bR^V3 e NR¹⁷CSNR^l8Rⁱ⁹.

Em outro aspecto R é selecionado dentre fenila, pirrolila, imidazolila. pirazolila, furanila, tienila, piridinila, pirímídinila, piridazinila, 25 tiazolila sendo que referido grupo è substituído por -NR”CONR^UR¹⁹ ou NR¹ CSNR^l*R’⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, hidroximetila, cianometila. -CONIE, -CONHCIÇ e -CONfCHj)?.

Em outro aspecto R“ é selecionado dentre fenila, pirrolila.

imidazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirídiníla, pírimidinila. piridazinila, tiazoííla sendo que referido grupo é substituído por ~NHCONR^UR^IV ou NHCSNR^!ÍÍR^,V e opcionalmetíte substituído por urn ou mais grupos substituintes selecionados Índependentemente dentre flúor, metila. metóxi. hidróximetiIa, cianometila, ~CONH₂. -CONHCHj e -CONKTEK

...

Em outro aspecto R.” é selecionado dentre fenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirídiníla, pírimidinila, piridazinila, tiazolila sendo que referido grupo é substituído por -NHCONHR ' ou NHCSNHR^1-' e opcíonalmente substituído por um. ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre flúor, rnetila, metóxi. hidroximetíla, cianometila, -CONFb, -CONHCFh e -CONíCHOz

Em um aspecto da invenção R~ é selecionado dentre fenila, pirídiníla ou pírimidinila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, hídroximetila, cianometila, CONEE, -CONHCH_? e -CON(CH<h, -NR^UCOR^U. -NR^uSO₂R’, NR’^?CONR‘*R¹⁹ e -NR^CSNR¹

Em um aspecto da invenção R' é selecionado dentre ferula ou pirídiníla, sendo que referido grupo è opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, hídroximetila. cianometila, -CONEL, -CONFICFIj e CONfCHsh, -NR? ‘COR’ \ -NR ”SO₃R ’ -NR ?⁷CONR’⁸R^h e ~

NR’⁷CSNR’^lSR’t

Em outro aspecto R’ é fenila. píridinila ou pírimidinila substituído por -NR^PCONR^ISR^}9 ou -NR^pCSNR’*Rⁱ⁹ e opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre flúor, metila. metóxi, hidroxímetila, cianometila, CONI k -CONHCH, e -CON(CH_;í)>

.Em outro aspecto R^z é fenila ou pirídiníla substituído por 77 ’ NR^CONR^R¹* ou -NR^! ''CSNR^!XR^!<1 e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados independem emente dentre flúor, metila, melóxi. hidroximetila, cianometila. -CONEE, -CONHCHfi e CON(CH₃h

Em outro aspecto R² é fenila ou piridinila substituído por NMCONR'^^ ou -NHCSNR^R¹⁷ e opcionalmente substituído por um ou maís grupos substituint.es selecionados independentemente dentre flúor, metila, melóxi, hidroximetila, cianometila, “CONH₂, -CONHCH₃ e -CONfCH^h.

Em outro aspecto R^z é fenila ou. piridinila substituído por 10 NHCONHR^P ou -NHCSNHR¹⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, hidroximetila, cianornetila, ~CONII₂, ~CONHCH₃ e CON(CH₅)₂.

Em outro aspecto IV é fenila ou piridinila. opcionalmente substituído por -NR⁵⁷CONR^Rⁱ⁹ ou -NRⁿCSNR⁵*R^!\

Em outro aspecto R~ é fenila ou piridinila opcionalmente substituído por -NHCONR^R¹' ou -NHCSNR^R¹⁹.

Em outro aspecto R* é fenila ou piridinila opcionalmente substituído por -NHCONHR¹⁹ ou -NHCSNHR³

Em outro aspecto R“ é

sendo que A^! e Α^Λ são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A^! ou A² seja CM.

Em outro aspecto R é

em que A e A'¹ são selecionados de CM ou N.

Em outro aspecto R é

sendo que Á^! e A são selecionados dentre CM ou N desde que pelo menos um de A⁵ ou A“ seja CH.

Em outro aspecto R² é

sendo que A e A são selecionados dentre CM ou N.

Em outro aspecto R/ c

Y A Ο V A S

A, J< ,r^!S

N Ν' 'N 'N'

Η Η Η H sendo que A¹ e A são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A^! ou A seja CH.

Em outro aspecto R^z è

sendo que .A e A* são selecionados dentre CM ou N.

Em outro aspecto adicional R² é 3-(hidroximetil)fenila, 4(hidrox i metil )feni Ia, 4-(cianometi I Jfenila. 3,4-dimetox i fen i Ia, 3-fluoro-4metoxifeníla, 4-fenoxifenila, 3-pirrolídin-1 ilfeníla, 3-(amÍnocarbonir)fenila, 4(dimetilaminocarbonil)fenila, furan-3-ila, tiem-3-ila, 5-(bidrox.ímetil )tien-2“ila, piridim-Z-ila. piridin~4~íla, 2-metoxipiridín-5-íla, 2-me1'oxípirimidin-5-ila, 2 metoxinaft-6-ila, 5,7-diazabiciclo[4.3.0|nona-2_>4_J8_íI O-tetraenila, azaindolíla, indol-5-ila, 1 -metildndol-5-ila, quinolin-6-ila, benzímidazolila, benzoíuran-2ila, dibenzofuran-l-ila e benzotien-3-ila.

Em outro aspecto adicional R é pirídin-2~íhg 3~hidroxilénila,

4-hidroxifenda. 3-hidroximeiii:feniIa, 4-.hidroximetilfenila ou indol-5-4 Ia.

Em outro aspecto adicional R é azaindolila, mdol-5-i.la, benzirnidazodla. 3-hidròxifeniIa. 4-hidroxífenila, 3-hidroximetilfenila ou 4h id roximetil fe.ni 1 a

Em outro aspecto R² é pindin-2~il.a>

Em um aspecto adicional R é 3-hidroxifeníla ou 4hidroxifenila.

Em outro aspecto adicional R² è 3-hidroximetilfenila ou 4~ hidròxi m et i I fenila.

Em outro aspecto adicional R² é indol-5-Íla.

Em um a specto IV é mor fol in i Ia.

Em outro aspecto R é morfollno.

Cada R é selecionado independentemente de ciano, R‘ \ e CONR^r>R^u, sendo que R⁵' e R^k são independentemente hidrogênio ou um

Cj.?,alquila que è opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, hidròxi e Cp mlcoxi.

Cada R^? è selecionado independentemente dentre hidrogênio, Ci.salquila. hidróxiC₎.._íalquila_? e -CONR^R¹⁴, sendo que Rⁿ e R^u são independentemente hidrogênio ou um CÇ^alquila.

Cada R.' é selecionado independentemente dentre hidrogênio, media, elila, hidroximetila, carbamoíía e dimetilcarbamoíla.

BÍ

Em um aspecto da. invenção R'^f é hidrogênio ou media,

Ern outro aspecto R é mdrogênío.

Em outro aspecto da invenção, quando X é -NR*CR^f’R\ „ NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-ou -NR⁴S(O)2CR⁶R⁷-, R^j e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com de 4 a 10 membros, sendo que L 2 ou 3 átomos de carbono do anel são opcíonalmente substituídos por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidróxi, oxo, C^alquila, C^akóxi, haloCu»alqwla, haloC^alcóxi, hidróxiC^alquila, hídróxiCi^alcóxi, Cj^alcóxiC^alquíla, C|. ínlcóxíCi^aicóxi, amino, Ci^alquilamino, bis(C\f>alquíl)amíno, aminoC_t. ₆alquila, (Ci.6alquil)aminoCi^alquiIa, bisíCi.salqui.Oa.minoCi^alquíla, danoCj. ₆alquila, C^alquilsulfonila, Ci^alquílsulfonilamino, C^alquilsulfoniKCí_ftalquil)amíno. sulfamoíla, Ci^alquiIsul famoíla, bis(C_;^alquíIjsulfamoíla, Cj.. ₍,alcanoilamino, C ^alcanoíI(C.h ^alquíl )amino, carbamoíla, C _f^alquilcarbamoíla e bís( C j>.alquil)carbamoila.

Em outro aspecto da invenção, quando X é -NR⁴CR^ftR -, NR⁴C(O)CR⁶R\ -NR⁴C(O)NT^CR⁶R⁷-ou -.NR^dS(OhCR^ôR⁷-, R¹ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam urn anel heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nir.ro, hidróxi, oxo, Cpgdquila, Cj^alcóxí, haloCi^alquíla, haloCi_₆alcóxi, hidróxiCi ^alquila, h idróxÍC >^alcóxi, C>__ftalcóxíC ₅ ^alquila, C <. ₆alcóxiCi.₆alcóxi, amino, C_;..₆alquilamino, bis(Ci_í,alquil)amino, aminoC_{b fí}alquila, (C_f.<,a1quil)an^inoCi._f;alquí1a, bis(C_bí>alquil)aminoC}^a1quila, cianoC _u,a1quila, Cfo^alquílsul fonila, C^alquilsulfonilamino, (2_b fjalquilsu.lfoníl(C i._balquil)amino, sulfamoíla, C^alquil sul famoíla, bis(Cj, _balquil)sul famoíla, C₅._f,alcanoilamino, Cj.^alcanoiUCj^alqiHdjamino, carbamoíla, Ci^alquilcarbamoíla e bis(C|^alquil)carbamoíla,

Em outro aspecto da invenção, quando X é -NRX’R⁶R -, NR^;5CíO)CR⁹R⁷-, -NR⁴C(O)NR^sCR⁶R⁷-ou -NR⁴S(O)2CR⁶R\ R^J e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um and heierocíclico com 5 ou. 6 membros sendo que 1 átomo de carbono do anel é 5 opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido and é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, C^alquila, C^mlcoxí, haloC}.6alquila, haloC]^alcóxi, hidróxiC_s .₆a.lquila, hidróxi C;.₆alcóx i, C; ,<,ak'óx íC _s ,_ífalqmla., C ₅. ₆aleóxiCj.₆alcóxi, amino, Ci^alquilamíno, bis(Cj.._;,alquil)amino, aminoCj. 1(1 Aâlquila, (Ci.._í,a1quir)aminoC_!.f..alqui1a, bis(Cj.^aIquíl)amÍnoC}.₆a1quila, cianoC í .^alquíla, C ₅ ._flalq ui hui foní I a, C {.₍,a Iqu il su 1 fonilamino, C _s.

_<;alquilsuIfonÍl(Ci.₆alquil)amino, sulfamoíla, Ci^alquilsuliamoíla, bis(C_}_ ^alquil )sul famoíla, C^alcanoilamí no, C _f ._(>akanoil(C_} ..₆a1q u tl )arn i no, carbarnoíla, C i .^alquilcarbamoí 1 a e bh(C _f ,₍,aIquiI jcarbamoíla,

Em outro aspecto da invenção, quando X e -NR^CR^R⁷-, NR⁴C(O)CR*R\ -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R^?-ou -NR⁴S(O)₂CR*R\ R¹ e R⁴ em conjunto eom o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel morfolina ou and de piperazina, sendo que referido anel é opcionalmenie substituído por um ou mais grupos metila.

Em outro aspecto da invenção, quando X é ~NR⁴C(O)CR^fíR

R? e FU em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam urn and morfolina ou anel piperazína, sendo que referido and é opcionalmente substituído por um ou mais grupos metila.

R?

Em um aspecto da. invenção R' é hidrogênio ou metila.

Em outro aspecto R' é hidrogênio.

Em outro aspecto é metila.

R⁶eR^?

Em um aspecto da invenção e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel helerociclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N. O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, Ci__flalquila, C^alcóxi, haloC j.^alquila, haloC_}..₆alcóxi, hidróxiCi.₆alquila, hídróxíCj^alcóxi, C^alcóxiC^alquila, Ci. ₆alcóxiC(.<,alcóxi, amino, C|.(,alquilamíno, bis(C_5<;alquil)amíno, aminoCj. _fjalquila, (C^alquiljaminoCi^alquila, bisf^C^alquiOaminoCj^alquila, ciaaoC i-fdqui l a, Cj^alquílsul fonda, C^alquilsulfoní lamino, C .

₆alquilsulfoniI(Ci.₆alquil)amino, sulfamoíla, C^alquilsulfamoíla. bis(C_t. ₆alquil)sul famoila, C^alcanoilammo, Cb^alcanoilfCj^alqullfamino, carbamoíla, C? .^alquilcarbamoila e bi s(C i <,alquiljcarbamoíla.

Em um aspecto da invenção R⁶ e R^? em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 6 membros ou anel heferocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalntente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano. nítro, hidróxi, C^alquila, C^akoxi. haloCi.<,alquila, haloC j^akoxi. hídróxiCj^alquila, hídróxiCi^akóxí, Ci^akóxiCí^alquila, C\ sakóxíG.pdcóxi, ami.no, C.^alquilamino, bis(Ch._t)alquil)amino, amínoCj. ₆alq uíla, (C _? ..^alquí I jaminoC ₍,₆alquila, bi s( C_w,aIquil)aminoC_; ,._ftalq uí Ia.

cianoC {.<,alq u í 1 a. C _{.₍,alqui Isul fonila, C _R,alqtií I sul fonilamino, C j..

^alquilsulfòni^C^alquiDamino, sulfamoíla, C^alquilstd famoila, bisfCÇ ₍₎alquíl)sulfamoíla, C = .₆akanoi lamino, C j.pdcanoílfC _f^alquil)amino, carbamoíla, C; ^alquikarbamoíla e bis(C >..₆alquiIjcarbamoíIa.

Em outro aspecto R⁶ e R. em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 6 membros.

Em outro aspecto R° e R' em conjunto com o átomo de

S3 carbono a que sào ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 5 membros.

Em outro aspecto R^t! e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 4 5 membros.

Em outro aspecto R‘^J e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com 3 membros.

Em outro aspecto R” e R' em conjunto com o átomo de carbono a que sào ligados formam um anel ciclopropila, ciclobuiíla, 10 cicfopentila, letraidropiranila ou piperidila.

r!

Em um aspecto da invenção R* é hidrogênio ou halo.

Em outro aspecto R* é hidrogênio ou flúor,

Em um. aspecto adicional R.^ é hidrogênio.

R⁹

Em um aspecto da invenção R⁹ é hidrogênio ou C{.,₃alquila opcíonalmente substituído por I, 2 ou 3 grupos substituintes selecionados dentre halo, cíano, nitro, hidróxi, C₅.₄aícóxi, amino, Cj^alquilamino e bis(C_{, ₄alquil)amino.

Em outro aspecto R⁹ é hidrogênio ou C_b.₃alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halo substituintes.

Em um aspecto adicional R* é hidrogênio, metila ou trifluorometíla.

R^U)

Em um aspecto da invenção R.^!ÍÍ é hidrogênio.

Rc.

Em um aspecto da invenção R^!i é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquíla, arila e cicloeteroalquila sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por 1, .2 ou 3 grupos selecionados dentre halo, hidróxí e ciano.

Em outro aspecto R^i! é hidrogênio, media opcíonalrnente substituído por hidróxí ou ciano, fenila ou pírrolídiníla.

Em outro aspecto R'^! é hidrogênio ou metiIa.

RÍ

Em um aspecto da invenção R^k é hidrogênio ou metiia.

RÍ

Em um aspecto da invenção R^{/ é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^alquda, anla e cicloeteroalquila sendo que referido 10 grupo è opcíonalrnente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre halo, hidróxí e ciano.

Em outro aspecto R¹' é hidrogênio, metiia opcíonalrnente substituído por hidróxí. ou. ciano, fenila ou pirrol.idin.ila.

Em outro aspecto R¹' é hidrogênio ou metiia.

Em outro aspecto R^! ’ é hidrogênio.

Rí

Em um aspecto da invenção R^iS é hidrogênio ou metiia.

Em um aspecto da invenção R é hidrogênio

RÍ

Em um aspecto da invenção R'⁹ é hidrogênio ou. um grupo selecionado dentre alquíla, C^cicloalquila, aríla, heteroarila, arílaC}. (,alquíla e heteroarilaC^alquila sendo que referido grupo é opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro. hidróxí, C^alquila, Cj^alcóxi, haloCu,alquíla, haloCu^kóxi,

S hidróxí C _? ._sialqu í la, hidróxiC u,alcóx i. C _{,₆aleóx iC _W)alquila, C _{.₆alcóx i Q.

₍,a.lcóxi, amino, C^alquílamino, bis(C_M}alquil)amino, amínoCj./,alquila, (C. _?;a!quil JaminoC i^alquiIa. bis(C_U;alqui I )am í noC j^alquíla, cianoCj.₆alqui la. C j. ₆alquiIsulfonila, C>._fíalqu.ilsul fonilami.no, C_s__f<a1quíIsulfonil(C,__{,aIqui 1 )amino, sul famoíla, C > ,*alqui Isulfamoí I a, bis(C _f .₆aIquiI>ul farnoíla, C j ..₆al canoiI am íno.

” Cb6^kanoil(Cu_}alquil)amino, carba.moi.la, C^alquilcarbamoíla e bis(Cj. ₆a 1 quil )carbamoila.

Em um aspecto da invenção R^b> è hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C;..₆alquila, C^cicloalquila, fenila, naftila, pirrolila, 5 imidazolila, isoxazolila, pírazolila. furanila, íienila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, azaindolila, indolila, quínolinila, benzimídazolíla., benzofuranila, dibenzofu.rani.la, benzotienila, pirrolidinila, pirazinila, oxetanila, dioxoíiokmila, tiazolila, tiadiazolila, fenilaC^alquila, rtaflilaC₅,₆alqu.i1a. pirrol ilaCj ..₍.alqnila, imidazol 1 laC_} ._Aalquila. isoxazoli laC _s „₍,alqui la, pirazol í laCμ 10 _balquila, furanilaCj^alquila, tienilaCj .grlquila, piridinilaC_} __Aalquila. pirímidinílaCj^alquila, piridazinila(?.'₅.._Aalquila_f azaindolilaC_w>alquila, indolilaC^alquila, quinolinilaCj^alquila, benzimidazolilaCj„_Aalqut1a, benzofuranilaCi.._(;alquila, díbenzofuranilaCh_AaIquila, benzotienilaCj^alquila, pírrol ídínílaCi^alquíla, pírazinilaC^alquila, oxetanilaCj._Aa1quÍla, dioxotioIanilaCj.^alquila, tiazoliIaCí._Aalquila e tiadiazolilaCs.^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substitutes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C]._Aalquila, Cj, _Aalcóxi, haloCi^alquíIa, haloC<.galcóxi, hidróxiCj,.₆alquila, hidróxiCj__Aaleóxi, Cv_AaIcóxiCí,_Aalquila, Cj._AalcóxíC|^alcòxí, amino. Cj._Aalquilamino, bis(Cj, 20 _óa.lquil)amino, amínoC^alquila, (Ckgrlquil)aminoC^dquila, bis(C_{. «alquí 1 jamínoC j ._Aalquila, cianoCi .^Iquí la, C ₅. _Aalquilsul fonila, C i.

gilquilsul fonilamino, Cj^alquilsulfonil(Ci._Aalquil)amino, sulfamoíla, C;.. ₆alquilsulfamoíla, bis(C{._Aalquil)sulfamoíla, C^alcanoilamino. Cj. _f;a'lcanoil(C _t,/_;alquil Jamino, carbamoila, C <.₆alquilcarbamoíla e bis(C j. 2 5 _oalquil )carbamoíla.

Em um aspecto da Invenção R^u é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, C^eicloalquila. fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, isoxazoiila, pirazolila, furanila, tienlla, piridinila, pirimidinila. piridazinila, azaindolila, indoliía, quinolinila, benzimidazolila, benzofuranila.

8b ’ dibenzofuranila, benzotienila, fenilaCi._f,alquíla, naftilaCj^alquila, pirrolilaCj. ^alquila, írnídazolilaC_}.._ftaIquila, isoxazolüaCi._f,alquila, pirazoldaCi._ôalquila, furandaC_}..₆alquila, tienilaC;.._fíalquí la, piridíní laC _{.^alquila, pi rimidi.ni laC?. ₆alquila, piridazmilaC}..ê_falquila, azaindolilaCh._oalquila, indolílaCi.^alquila, 5 quínolínilaCi^alquíla, benzimidazoU1aCi.6alquda, benzofurandaC_{._ftalquda, dibenzofuranilaCi^alquila. benzorienilaCalquíla sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substitumtes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidróxí, C^alquila, Cj^alcóxi, haloCu.alquila, haloC;.._fíak'óxi, hidrdxiCí._óalquda, hi.dróxiC^>akóx.i, Cj.^alcóx.iCi^alquí.la, C_}. 10 <,alcóxiC{._{,alcóxi, amino, Cj._fíalquilamino, bisíCi^alquiljamino, aminoCj. ₆alquila, (Ci^alquiDaminoCi^alquih, bís(CL6a.lquí.l)am.inoC_}._ílaIquila, cianoC j^alquda, Ci.._ftalquilsulfonila, C _s _₆alquilsulfon.ilamino, C j.

₆aIquiIsulfonil(C^alquiI)ammo, sulfamoíla, Cj^alquílsulfamoíla, bis(C₅. <,alquí l)sulfamoi la, C [^alcanoí lamino, C j .._f,akanoi l(C_} .₆alqui bam i no, carbamoíla, C^alquilcarbamoíla e bis(C j..^alquí 1 )carbamoíla.

Em um aspecto da invenção R^í9 é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etíla, propila, i-propila, butíla, i-butila, tbutila, pentíla, ciclopropila, cidobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, tienila, dioxotiolanila, imídazoihnetila, isoxazolila, oxazolila, oxetanila, pirazinila, 20 pirazolila, pirazolilmetila. piridinila, pirimidiníla, pirrolidinila, tiadiazolila, tíazolila e íriazolila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C;<,alquila, Ci^akóxi, haloC^alquíla, haloC;_₆alcóxi, hidróxíC;.. _f.alqmla, hidróxiCh^akóxi, Cu^alcoxiCnoalquila, Ct^alcoxiCj^alcoxi, amino, 25 Ci^alquilamino, bis(Ci._fjalquíl)amíno, aminoCj^alquila, (C^alquil)amínoCi_ f.alquila, bisíC^alquiOarmnoCi^alquila, cianoC^alquila, C^alquilsulfonda, C(..(.dquilsullònilamino, C}._(!alquÍhuífbnil(C>^alquíl)amino, sulfamoila, C₅_ _fealquilsulfamoda, bis(Cs^alquiI)su]famoila, Ci .₆alcanoilamino, C{. _ôalcanoil(C|.6aiquil)amino, carbamoda, C^alquikarbamoíla e bis(Cj..

<,alq u i I fcarbamoila.

Em am aspecto da invenção R^H é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metíla, etila, propila, i-propila, butila, í-butila, t-butila, pendia, ciclopropda, ciclobutíla, ciclopentila, cicloexila, fenila. íienila, imidazoílmetila, isoxazolila, pirazolila, pirazolilmetíla, piridinila e pirimidinila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj_ _{;a.lquila, Cj^alcóxi, haloCt^alquila, haloCj^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC_Mjaícòxí, Cj^alcóxiCs. _f,alquila, Ct^alcóxiC|.^kóxÍ, amino, Ciígilqui lamino, bisfC j ^alqui I famine, aminoC ^alquila, (C _f _₆alquil )am í noC >, f,alquila, bisfC^alquilfamirmCj^alquila, cianoC^alquila, C^gilquilsulfoníla, Cj.(_}alquilsulfonilamino, Cj.^alquilsuIfonilfC_s.₆a1quí1)amina, sulfamoíla, C>. ^alquilsul famoila, bis((X_fja'lquilfsul famoila, Cj^alcanoilamino, C\ ₆alcanoil(Ci.6aIquil)amíno, carbamoíla, C^alquilcarbamoila e bis(Cj. ₆alquil)carbamoíla,

Em um aspecto da invenção R^f* é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre media, etila, propila, i-propíla, butila, i-butila, tbutila, pentila, ciclopropila, ciclobutíla, cíclopentila. cicloexila. CH₂(ciclopropi1af, -CH_?CH_?NMe_?, -CH(CH₅)CH₂OH, -C(CH₅)₂CH₂OH, Cl I₂C(C11, hOl 1, ~CFEC(CH; hCfLOH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, CI1₂CF<, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CI. -CH₂CH₂$0₂Me, CH₂CH(OH)CF₃, ~CH₂CH₂CN, -C1ECN, -CH₂CONMe₂, -CH₂CO₂H, I(metil)ciclopropila, ~CH₂( 1-hidroxiciclopropilaf, 1 -(hidroximetdfciulopropila, (IR)-2-hidròxí~ 1 -metiletüa, (1 S)-2~hidróxi-1 -metiletila, fenila, d-metilfênila, 4-clorofenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-fluorofenila, 4~metoxifenila, 3,4difluorofenila, tien-2-.ila, -CH2CH₂(pirrolidin-l-ilaf.“CH₂(ímidazol-2-íla), ClEfiuridazol-S-íla), 1-metíllimídazol-4-ila, oxazoIil-2-ila, ísoxazolil-3-ila, 6oxo- lH-pirdin-2~Í1a., oxetan~3~ila, 1,1 -dioxotiolam3-ila, 5~metilisoxazol~3-il.a, -CH₂(.I -metiIpirazoI-4-ila), 1 -metilpirazoI-4-ila, -CH₂(1 -metilpi.razol-4-ila). 5 metilp.irazin.-2~i la, -CH₂(2H-1,2,4 - tri azol-3-ila), 6-nietoxtpiridin-3-ila, pin din2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, pirimidin-2-ila, tíazol-2-ila, L2,4~tiadiazol-5-ila, 1 -metílpirazol-3-ila e I H-pirazol-3-ila.

Em um aspecto da invenção R.^sy é hidrogênio, ciano oti um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, i-butila, l-bu.li.l.a, ciclopropiki, ciclobutila, ’C.H₂(cic]opropila), ~CH₂CFl₂NMe₂, CH(CM₃)CH₂OH. ~C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂C(CH₃)₂OIL -CH₂C(CH₃)₂CIi₂OH, -CH₂CHjOH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, ~CH₂CH₂F, CH₂CH₂C1, ~CH₂CH₂SO₂Me. -CH₂CH(OH)CF₃, -CH₂CH₂CN\ -C1ECN, 10 CH₂CONMe₂, ~CH₂CO₂H, I~(metil)ciclopropila, -CH₂( l-hidroxiciclopropila),

-(hidroximetil)ciclopropila, (1 R)-2-hidróxi -1 -metiletila, (I S)-2~hidróx.Í-l metiletila, fenila, 4-rnetilfenila, 4-clorofeniia, 4-(triiluorometil)fenila, 4' fluorofenila, 4-metoxifenila, 3,4-difluorofenila, -CH₂CFE(pirrolidin-1 -ila),, CH₂(imidazol-2-i.la), l-metiltimidazol-4~ila, oxazolil-2-Íla, isoxazolil~3~ila, oxetan-3-íla, l,I~dioxotiolan-3-ila, 5-metilisoxazol~3-ila, ~CH₂(1~ metílpirazol-4-íla), I~metilpirazol~4-ila, -CH₂( 1-metilpirazoI-4-ila), 5~ metilpirazin-2-ila, -CFE(2H-l ,2,4-triazol-3-ila), 6-meioxipiridin-3~ila, piridin-

2- ila, 5-fluoropiridin-2»ila, tiazol-2-ila, l,2,4-tiadíazol~5-ila e l-meülpirazol-

3- ila.

Em um aspecto da invenção R^j9 é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, tbutila, pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicJoexila, CH/cidopropila), -CH₂CH₂NMe_2> -CH(CH₃)CH₂OH, -C(C.H₃hCH₂OH, CH₂C(CH₃hOH, -CH₂C(CFb)₂CH₂OH, -CILC1 FOIL -CH₂CH₂CH₂OH, 25 CH₂CHF₂, -CH₂CH₂SO₂Me, -CH₂CH(()H)CF₃, -CH₂C.H₂CN, -CFECN, CFI₂CONMe₂, I -(metil)ciclopropila, l-(hidroximetd)ciclop.ropila, fenila, 4metilienila, 4-c loro fenila, 4-(triHuorometil)fenila, 4-fluorofenila, 4metoxifenila, 3,4-difluorofeniIa, tien~2-iia, -CH₂C1 Elpirrolidin-1-ila),CH₂(imidazol-2-iIa), -CH₂(ímídazol~3~iIa), oxazolil-2~ila, isoxazoli.l-3-ila, 6 oxo-lH~pirdin-2-ila, oxetan-3-ila, .1 J-dioxoholan-3-iIa, 5-metiHsoxazol-3~ila, -CíEf 1 -metilpirazol-4-ila). 1 -metilpirazol-4-íla, -CH-( 1 metjlpirazoM-íla), 5metilpirazin-2-ila, -Cl1₂(2Η-1,2,4-triazol-3-ila), 6-rn.etoxipiridin-3-íla, piridin-

2- ila, 5-fíuoropÍrídín-2-ila, pirímidín-2-ila, tiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila,

1-metilpirazol-3-ila e iH-pirazol-3-ila,

Em um aspecto da invenção R^w é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre rnetila, etila, propila, i-propila, eiclopropila, ciclobutila, Clf-fciclopropila), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH_S)CH>O1L -CfCM/hClbOH, Cl-CCILOM, -CiI₂CH₂CH₂OH, CH₂CF₅, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F. 10 CHXTLCl, -CH₂CH?CN, -CH₂(I“hidroxicicl<}propila), l(htdroxtmetí I Jcíclopropi Ia, (1 R)-2-hidróxi-1 -meti letíla, (1 S)-2-hidróxi -1 meliletila, íênila, 4-met.iIfernla, 4-clorofcni.la, 4-rnetoxifenila, 3,4difíuorofenila, -CH₂Cli₂(pin'olidin~ I -ilaJ.-CHRimidazol'C-ila), 1 metilíi.midazol-4-ila, oxazoHI-2-ila, ísoxazolil-3-ila, oxetan-3-íIa, 515 metilisoxazol-3-ila, l-metilpirazol-4-íla, 5-metilpirazín-2~ila_? 6-metoxipiridín-

3- ila. tiazol-2-ila, l,2,4-tíadíazoI-5-ila e l~metilpirazol-3~ila.

Em um aspecto da invenção R¹⁹ é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila. etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-bui.ila, pentíkp eiclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexíla, -CH₂(ciclopropila), 20 CfbCH.NMe:., -CH(CH₃)CH₂OK -C(CH₃)₂CH₂OH. -CHOCOH, C H₂C H₂CFbOl Ç 4-meti Ifenila, 4-clorofení I a, 4-tri fluorometiHên ila, 4tluorofenila, 4-metoxifenila, 3,4-difluorofenila, tien-2~íla, ~CH₂(imídazol-2ila), -CI'b(imidaz0l-3-ila), isoxazolil-3-ila, 6-oxo-lH-plrdin-2-iIa, 5metílisoxazol-3-ila, -CIE(I -metilpirazol-4-ila), 1 -metílpírazol-4-ila. -CH₂( 125 metilpirazob4-ila), 6-metoxipiridin-3-ila, 5-fluoropindín-2-íla, pinmidin-2ila, e 1 H-pirazol-3-ila.

Em um aspecto da Invenção R‘⁹ é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, i-butila, t-butíla, eiclopropila, ciclobutila, -ClEfciclopropila), -CH₂CH₂NMe₂,

CH(CH_;0CH>OH, -C(CH₃)?CH₂OH, -CH₂C(CH0₂OH, -CH<(CIEhCEEOH. -CEbCEEOH, -CH_;:CH ₂CH₂OH, -CFbCHF;, -CH >Ci kSO_:;Me,

CH_:CH(OH)CF\, -OECH_;CN, -CH_?CN, -CH₂CONMe₂, H (meti.l)ciclopropila, 1 -(hidroximerilJciclopropila, fenila, 4-metil fenila, 45 elorof'enila, 4-(triftu0rometil)fenila, 4-fluorofcnila, 4-metoxifenila, 3,4difiuorofenila, -CíECl I₂(pirroltdtn-1-ila),~CI b(imidazol-2-ila), oxazoHl-2-ila. isoxazohT-3-ila, oxetan-3-ila, 1 J-dioxotioIan-3-íla, S-metilisoxazol-a-ila, CH₂(1 -metilpirazol-4-iIa), I -metilpirazol-4-ila, 5-.met.ilpirazin-2-ila, -CH₂(2Hl,2_s4-triazoI-3-iIa), 6-meíoxipíridin-3-ila, piridín-2-Ha, 5-fluoropiridin~2-ila₅ tiazoI-2-íls, 1. ,2,4-tiadiazol-5~da, e l-melilpirazol-3-ila.

Em um aspecto da invenção R^l‘‘ ê hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propi.la, ciclopropila, ciclobutila, CHTcidopropíla), -CH₂CH₂NMe₂, -CORhCH₂OH, -CH<H₂OH, CH₂CH₂CHbOH, •CHT'HiC'N, 1 -(hidroximetil)dciopropila, fen il a, 415 melilfenila, 4-dorofenila, 4-metoxifenila, 3,4-difIuoro fen ila,

CH₂CH₂(pitTolidin-1-ila), -CH^imidazol-a-ila), oxazolil-2-ila, isoxazolii-3ila, oxetan-3-tla, :5-met.ilisoxazol-3-ila, 1 -rnetilpirazol-4-tla, 5-metilpirazín-2ila, 6-metoxípÍridin~3-íla, tiazol’2-ila, L2.4-íiadÍazol-5-da. e I -metilpírazol-3ila.

Em uni aspecto da invenção R^w é um grupo selecionado dentre metíla, etila, ciclopropila, ciclobutila, ~CH(CH0CH₂OH, -CHtCELOH, CH₂CH_?CH-OH, -CH₂CHf₂, -CH_?CH_?F, -CH.CIHbCN. (1 R)-2-hÍdróxi-lmetíletila, (1 S)“2-hidróxi-l-metileüla, -CH₂(imidazol-2-i1a), oxazolíl-2-ila, isoxazoli.l-3~i.la, l-metilpi.razol-4-iIa, 5--meiilpirazin-2.-i.la, tíazol-2-íla e 1,2,425 tiadíazol-5-iIa,

Em um aspecto da invenção R^b’ é um grupo selecionado dentre metíla, etila, ciclopropila, ciclobutila, -CIECIWH, -CIECIECFEOH, ~ CHjCHjCN, -Cl-Ltimidazíjl-d-ila), ox.azoli.l-2-.i.la, ísoxazoli.l-3-i.la, .1 met.Í1pi.razol-4-Íla, 5-metÍ1p1razin~2-ila, tiazol-2-ila e 1,2.4-iiadiazol-5-ila.

Em um aspecto da invenção R^b> é hidrogênio on um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, l-metilpirazol-4-ila, e -CH₂( 1 metilpirazol-4-ila).

Em um aspecto da invenção R.^w é metila.

' Em um asnecto da invenção é etila.

J >

Em um aspecto da invenção R^h' é ciclopropila.

Em um aspecto da invenção R¹⁹ é ciclobutila.

Em um aspecto da invenção R.^í9 é -CHfCII^CI^OEL

Em um aspecto da invenção R¹* é -CEECEEOH.

Em um aspecto da invenção R^í9 é ΧΙΕΌΕΕΕΙΕΟΗ.

Em um aspecto da invenção R^!V é -CH₂CHF₃ Em um aspecto da invenção R⁵⁹ é -CI ECERE. Em um aspecto da invenção R’⁹ é “ClECIfoCN. Em um aspecto da invenção R‘⁹ é (lR)-2-hidróxi-l-metiletÍla.

Em um aspecto da invenção Rⁱ⁹ é (1 S)-2-hidróxi-1 -metíletila.

Em um aspecto da. invenção R¹⁹ é -CH^imidazol-S-ila).

Em um aspecto da invenção R’⁹ é oxazolil-z-ila.

Em um aspecto da invenção R⁾⁹ é isoxazolil-3-ila.

Em um aspecto da invenção R^h' é 1 ~metilpirazol~4-ila.

Em um aspecto da invenção R^H é 5-metilpirazin-2-ila.

Em um aspecto da invenção R¹⁹ é tiazol-ã-ila.

Em um aspecto da invenção R^ly é l,23diadiazol~5~ila.

Em um aspecto da invenção, R^{:ÍÍ i;} R^f9 em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterociclico com 6 membros sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcional mente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C₃. ₆alquila, C_;.₆aleóxi, haloC₃._fialquila, haloCj.^alcóxi, hidróxiCs^alquila, hidróxiC?.₆aIeóxi, C_f.₆alcóxiC_{,_fealquila, C^alcóxiC_t.^aleoxi, amino, C₅. ₆alqu i I amino, bis(C (.₆a Iquil lamino, aminoC ₅ __oalquila, (C ₅,₆alquil fammoC ₃. _t?a.lquila, bis{CY_flalquil)aminoCf.<,alquila, cianoC^alquila, Cu,alquilsulfonila. C^alquHsulfoniíamino, Calquilsulfonil(C>.₆alquilfamine, suliamoila, C|.

'' _halqu il sul famoíla, bis(C _{^alqui I )sulfamoíla, C; __ffalcanoi lamino, C ₆alcanoil(C;^alquil)amino, carbamoila, C^alquikarbamoila e bisfCj. salquilfcarbamoila.

Em um aspecto da invenção, ' R'^y em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel morfolina.

Em um aspecto da invenção, R^{ih e} R^b; em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um grupo 3h idroxipirrol idin-1 - ila.

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (1), ou um sal farmaceutícamente aceitável do 15 mesmo;

m é 0. .1 ou 2;

Y e.Y são independentemente N ou CR desde que um de Ύ e Y² é N e o outro ê C.R^òi

X é um grupo liganíe selecionado dentre -NR CR R. 20 OCR*R\ -SCR*R\ -SCOURS -S(O)₂CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, NR⁴C(O)CR⁶R\ -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e-S(O)₂NR⁴CR^í;R⁷;

R? é um grupo selecionado dentre Cb^alquila, carbociclíla, carbociclíla Cj.₆alquila, heterociclila e heterociclila C_s._ftalquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos 25 substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R\ -OR?', -COR⁹, CONR⁹R^S~NR-R-° e -NR⁹COR^W;

ou X-R⁵ é -CR⁶R⁷OH;

c um grupo selecionado dentre carbociclíla e heterociclila, sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nit.ro. ~R’^!, OR¹¹, ~SRⁿ, -SORⁿ. -SCnR¹¹, -COR¹¹, -CO₂.R^1!, -CONR¹^¹², -NR^l1R¹², NRⁿCOR¹², -NR^HCOCONR¹²R^!i', -NRⁿS(XR¹², -NR¹⁷CONR^L'R¹⁹ e NR^rCSNR^1xR^íí#;

cada R\ quando presente, é selecionado dentre ciano, R^:', e CONR^!’R^u;

R? e R' são independentemente hidrogênio ou Cj^alquila;

ou, quando X é -NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-ou. NRX\O)NR CR R -, R e R em conjunto com o átomo ou átomos a que sào 10 ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, Ci._f>alquila, C ._<salcóx i. haloC _s.₆aIqui la, haloC ^aIcóxi, hidróxiC_{.₆aíquíla. hidróxiC >.

_f,alcóxi, C|.6alcóxiCi.6tdquila, C^micoxiC^alcoxL· amino, C_{^alquilamino, bis( C i ..«alquil lamino, amínoC=^alqui Ia, (C, ^alquí 1 jaminoC i .₆a 1 quil a, bi st C _?. f.alquil )uminoC’.__{<alqui1a. cianoC^.alquila, Cj^alquilsulfonila, Cf. í>alq ui I sulfonilamino, C _f.₆a Iqui Isu Ifoni 1 (C ₅ .< ,a Iq ui I jamino, su 1 famoí Ia, C_}. t.alquilsullámoíla, bis(C _f .<.alqu.il isulíarnoíla, C;._;<ak’anoi lamino, C{.

c,alcanoil(C:.6alquil)amirio, carbamoíla, C ^.alquilcarbamoí la e bis(C_}. qd quil )carbamoíl a;

R¹' e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel earbodclíeo com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído 25 por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C t<,al q ui la. C _b._f(alcóxi, haloC<₍alq ui la, haloC, .<,alcóx i, h idróxiC ₅ ._balquila, hidróxiC) .₆a.lcóx.i, C i .₆alcóxiC ₅ .<,alquila, C j .₆aleóxiC i .₍₎alcóx i, amino, C _í(alqui 1 ami no, bi st C _{._?!alqui 1 )am íno, arni noC=..^alqui la, (C, .₆alq ui.1 )ami.noC ₍.

_(>a Iquila, bi s(C ^aiquil)am inoC .· .^alquiia, cianoC j .^alqui I a, C ₃ .^alquilsul fonila, C |..₆alq uí IsuI fonilamino, C (..^alq ui Isul foni l(C j alqui I )amino, sul famoíla, C ₃. ₆alqui Isulfamoi la, bis(C) .<_}a1quil )sul famoíla, C i ^alcanoilamino, C₃. ₆akanoi UC _{..₆alqui 1 )amino, carbamoíla, C j _₆alqui Icarbamoi la e bis(C;.

f,alquil)carbamoila;

R^x ê selecionado dentre hidrogênio, halo, dano e Cj.₆a.lquíla;

R⁹ e R^h> são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo ê opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes 10 selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Ci^alquila, C^alcoxi, ha.IoC<_ ,<alquíla, haíoC'_;.._f;alcóxi, hídróx.iC_}../.alquiIa, hidróxiC^aktóxi, C₃^alcoxiCj. ^alquila, (fe$akóxiCu,alcóxi, amino, Cj.^alquilamíno e bis(C^alquil lamino;

Rⁿ, R^!, R^í? e R¹* são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alqmla, carbociclila e heterociclila, sendo que 15 referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cs.^alquila, Cj. _f,alcóxi, haloCj..,,alquila, haloCj^alcóxi, hidróxíCj,₆alquíla, hidróxiC^alcóxi, Cj.₆alcóxiCn,alquila, (’.j.₆alcóxÍC}..f,a1cóxi, amino, Cj^alquilamino e bis(C[. ₆alquÍ1)amínoi

R¹’ e R³⁴ são Índependentemente hidrogênio ou um Cj.mlquila que é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, hidróxi e Cj.jalcóxí; e

R^h é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre Cj. _&alquila, Ck^cícloalquila, arila, heteroarila, arilaC1.0alqu.ila e heteroarllaC).

_tialquisa sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nltro, hidróxi, Cj. fjalquila, Cf^alcóxi, haloCu,alquila, haloC^aleoxi, hidroxiC^alquila, hidróxiCj^alcóxi, C^alcoxiCi^alquila, C}.f.aJcóxiCj^alcóxi, amino, Q. mlquilamino, bÍs('C|,₍,alquil)ami.no, aminoC^alquila, (C-.^alquíljaminoCh.

₆aIquila, bi s(C _M,aIqui I jam i noC ₃ .._f,alqid la, cianoC ₃ ^alqu Ha, C j^alquilsul fon ila, Ci^alquilsulfonilamino, C,.₆alquilsulfonil(C_}_₆aIqui.l)amino, sul famoila, C_}_ ₆a Iquilsultamo ila, bi s(C ₃.₆alquil )sulfamoi la. C _{.„alcanoi lam i no, C i.

^alcanoiUCi^aiquiljamino, carbamoíía, C^alquilcarbamoíla e bis(Ci„ ₆alquil)carbamoíla;

ou R^{!í> e} Rⁱ⁹ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um and heterocíclico com 6-membros, sendo que 1 átomo de carbono do and é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidròxi, Cí._halquila, CR. ₍,alcóxi, haloCj^alquila, haloC».^alcóxi, hidròxi Ch^alquila, hidróxiC ).._f(alcóxi, C;.._!,alcóxiC₁./,alquila, Ci.^alcóxíC^alcóxi, amino, Cj^alquilamino, bis(C₃..

₆alqui I )arn i no, aminoC (^alqui I a, (C > ,₆aIquil )aminoC ₃^a Iqui Ia, bis(C {.

_f.alquil)aminoCi..6alquila, cianoC _f ^alquíla, C^dquilsulfonila, C μ 15 $alquilsulfonilamino, Cj.₆alquilsulfonil(Cv6alquiI)amíno, sulfamoila, Cj, ₆alquí Isul famoíla, bis(C _f .₆alquil )sd famoíla, C, .₆a1canoilamino, C ₃.

₍,alcanoil(C j .^alquiljamino, carbamoíía, Ci^alquilcarbamoíla e bis(C₃. (,al qui Ocarbamoíla.

Em outro aspecto da invenção proporciona~se um subconjunto 20 de compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

m é 0, 1 ou 2;

^JY e Y são independentemente N ou CR⁸ desde que um de ^!Y e Y seja N e o outro seja CR⁸;

X ê um grupo ligante selecionado dentre -NRXR'R'·, OCR^bR⁷-, -SCR°R\ -S(O)CR*R^?-, -S(O)?CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R<, NR⁴C(O)CR⁶R\ -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e -S(O)2NR⁴CR-’R^;

R^J é um grupo selecionado dentre C|._tlalquila, carbociclila, carbociclila C^alquila, heterociclíla e heterociclíla C^alquíla, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre Indo, ciano, nitro, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, CONR⁹R^K3 -NR⁹R^! e -NR⁹COR^K);

ou X-R.¹ é -CR^Í;R⁷OH;

R é um grupo selecionado dentre carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^r\ OR^U, -SRⁿ. -SOR¹¹, -SO>R^h. -CORⁿ, -CO2R^u, -CONRⁿRⁱ², -NRⁿR^}\ NRⁿCOR^!\ -NRⁿCC)CONRⁿR^u\ -NR^HSO2R^Í2, -NR^t7CONR^R^H e 10 NR^i?CSNR^ÍSR¹⁹;

cada R\ quando presente, é selecionado dentre Cj^alquila, hídróxíCj.gilquila, e -CONR^S 'R¹⁴;

R e R· são Índependentemente hidrogênio ou C_bí)alquila;

ou, quando X é -NR^CRriV-, -NR’^<C(O)CR‘^,R⁷-ou 15 NR'QOJNR^CR’-'RR‘ e R⁴ em. conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heierociclico com 5 ou 6 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou. O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidróxi. oxo, Cj^alquila.

Cj^alcóxi, haloCí._f?alquila. haloCj^alcõxi, hidróxiCj^alquíla. hidróxíCj. <>alcóxi, C-.^alcóxiCj^alquila, Cj^alcoxiCj^alcoxi, amino. Ci^alquilamíno, bis(C_M,alquílJamino, ammoCj.₆alquila, (Cfo.₆alquil)aminoCj.₆aIquila, bis(C_t. »a Iqui 1 jaminoC _f _<>alq mia, cianoC · .ôtdquí I a, C_} ._t,a Iqui l su 1 fon i la. C:.

₆alqui Isulfoni lam i no, C, ._í?alqu i Isul fòm !(Q .₆alquil Jam i no, sul famoíla, C μ _Ítalquilsulfamoíla, bis(C...₆alquilJsulfíimoíla, C_b<,alcanoilamino, C}.. (.alcanoi 1(C _f .₆alqui IJammo, carbamoíla, C_bf,alquilcarbamoila e bis(C _t.. í.alquiljcarbamoila;

R^!> e R' em conjunto com o átomo <ie carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterodclico em que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C:.₆ak]uila, Cí^alcoxi, haloCi^alquíla, haloC {.₆akóxi, hidróxiC.^alquila, 5 hidroxiCj^akoxg Cj^akoxiCj^alquila, Cj^akóxiCj.oakóxí, amino, Cj.

._f.alquilamino, bis(C_f,₆alquil)amino, aminoCj..₍,alquíla. (C₍.₆alqiii 1 )ammoC_;. ₆alquila, bÍs(C_l.₆aIquíl)aminoC_b6alquila, cianoCi^alquila, C^alquilsul fonda, C^alquihulfónilamino, Cj^alquilsulfunilfCí<,alquil)amino, sulfamoíla, Cj. ₆alquilsulfamoíla, bis(C_{^alquil)sulfamoíla, C^akanoilamino, Cj. II) íjalcanoiltCv^alqulltamino, carbamoila, O.^alquilcarbamoila e bisfCj..

₆alqu Íl)carbamoí ia;

R* è selecionado dentre hidrogênio, halo, dano e Cj^alqulla;

R* e R^h' são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila e heterociclíla, sendo que referido 15 grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, C’..₆alquila, Ct.<,akóxí, haloCj,. ₆alquila, haloC h^aicóxi, hidróxiC).₆alquila, hidróxÍC_}..f_;alcóxÍ, Cj^alcoxiCj.. mlquila, C;__;,aicóxi(.j.._fíakóx.í, amino, C_b<:,alquilamino e bisfC^alquíhamino;

R^u, R^iz, R^íz e R^u são independentemente hidrogênio ou um 20 grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila e heterociclíla, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nltro, hidróxi, Cj,<,alquíla, C_s..

cóxi, haloCj,*alquila, haloCb.f_;alcóxi, hidróxiCj ^alqnila, hidróx 1C _H,alcóxi, Cj^alcoxiCi^alquila, Ci_₆alcóxiC_l._f.alcóxí_J amino, C^alquilammo e bís(Cj.

^alquiljamino;.

R e R’¹ são independentemente hidrogênio ou a Cj.^alquíla; e R.^r> é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre ^•ilquila, C^cicloalquila, arila, heteroarila. arilaC^alquila e heteroarilaCs. ₍,a.lquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais : X·· grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, CR. <_}a Iquila, C _Rfal.eóxi, haloCR .mlquíla, haloC j ^alcóxi, hidróxí C _s ..₆alqui la, hidroxiCR.^aicoxi, C^alcóxiC^alquila, C^alcoxiC^alcoxi, amino. CR. «alquilamino. bis(C^alquiI)amino. aminoCi^alquila. (C|..mlquil)ammoCR..

₆alqui 1 a, bis(C><,aIquiI)aminoCR._flalqu.i la. cianoC$__f,alqui la, C;^alquilsulfonda.

C^alquilsulfoniiamino, CR.₆alqudsuIfoniI(C_s..6alqud)amino, sulfamoíla, C ₆alquilsul famoíla, bis(C j^alqui 1 Jsulfamo Ila, C; .^alcanoí lamino, CR.

_t,alcanoil(C i ._óalquíl)amino, carbamoíla, Cj^alquílcarbamoíla e bis(C₅.

₆alqu.il)carba.moda;

ou R’⁸ e R^h em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estào ligados formam um anel heterocíclico com 6-membros. sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionahnente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre baio, ciano, nitro, hidróxí, CR^alquila. C.R.

tvalcóxi, haloCR^alquila, haloCR^alcóxí, hídròxíC^alquila. hídróxiCi^alcóxi. Ci.₆alcóxiCj.₆alquila, C^_;a1cóxiC_Wíalcóxi, amino, C^ulquilamino, bisfCR. ₆alqui.l)amino, aminoCR^alquila, (C^alqtnOaminoCj.^alquila, bís(CR. /..alquillaminoCi^alquila, cianoC^alquila, C^alquilsulfonila, Cj. ₆al qui I sulfoni lam ino, C=,₆alqui Isul fon í I (C_} ,_t,alquil)amino, sul famoíla, C _{.

í.aiquil sul famoíla, b!s(Ci^alquil)suIfamoíla, CR^alcanoi lamino, CR.

(.aleanoilíCj^alquillamino, carbamoíla, CR.^alquilcarbamoiia e bisfCR. salquil jcarbamoíIa.Em outro aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (I). ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo;

m é 0,1 ou 2;

^S Y e ¥ ’ são independentemente N ou CR^S desde que um de ^fY seja Y~ é N e o outro seja CR*;

X é um grupo ligante selecionado dentre -NR^CR^R -, OCR⁶R\ -SCR⁶R\ -S(O)CR*R\ -S(O),CR⁶R⁷-, -CCO)NR⁴CR^sR⁷-, 99 •NR⁴C(O)CRⁱⁱR⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷;

R¹ é um grupo selecionado dentre Cj^alquíla, carbociclila, carbociclila C|.<,alquila, heterociclila e heterociclila C^alquila, sendo que referido grupo é opeionalmente substituído por uni ou mais grupos 5 substituintes selecionados dentre halo» ciano, nitro, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, CO.NR^iJR^l!\ -NRV e ~NR⁹COR^!Í>;

ou.X-R^!é-CR^í'R⁷OH;

R⁴ é um grupo selecionado dentre carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opeionalmente substituído por um ou mais grupos 10 substituintes selecionados Índependentemente dentre halo, ciano. nitro, -R^!!, ORⁿ, -SRⁿ, -SORⁿ, -SO>Rⁿ, -COR.’¹, -CO2R^!1, -CONR^R¹², -NR^HRⁱ², NRⁿCOR.¹², -NR^ilCOCONR-R^!Í!5 -NRⁿSO₂R*², -NR^í7CONR⁵*R¹⁹ e NR^l7CSNR^!8R^!9;

cada R’. quando presente, é metila ou etila;

R⁴ e R'^! são índependentemente hidrogênio ou Ci^alquila;

ou, quando X é NR'^ÍCR⁶R^:-, -NR⁴C(O)CR⁶R'-ou _ NR⁴C(O)NR”'(.)R⁶R^Í-, R⁵ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterodclko com 5 ou 6 membros, sendo que I átomo de carbono do anel è opeionalmente substituído por N ou O e sendo 20 que referido anel é opeionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, Cj^alquíla, Cj.t)alcóxí, haloCi-^alquila, haloC_;.._ftakóxÍ, hidróxiC_í,._f.,aiquila, hidróxiC}. rtdcóxi, C^01coxiC|._f5alquila. C^alcOxiC^alcoxi, amino, C^alquilamíno, bis(C}.f,alquillamino, amínoCj._(>alquiIa, (C)^a1quíl)aminoC}.₆alquÍla, bis(C₅, .25 _halqm1)ammoC₃.6alquíla, danoC^alquila, C^aíquílsulfonila, ₍,akui Lsu líbni I amino, C j^alquí isulfomlf C ₍.*al qui 1 }arni no, sul famoíla, C oalquílsulíãmoila, bisfCj^alqtnljsulfarnoíla, Cj.^akanoi lamino, C₃, ₍,aleanoíl(Cí.6alquil)amino, carbamoíla, C..₆alquikarbamoila e bís(Cj. _?}alqml)carbamoíla;

100

R^!> e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam, um. anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcional mente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalrnente substituído por um 5 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C;.(.alquíla, C^akóxi, haloC?._f,alquíla, haloCj.(,alcóxi, hídróxíC^alquíla, hidróxíCh^alcóxi, Ci^cóxiC^alquila. C^alcóxiCl^alcóxí, amino, C_{. ₍,a Iqui lamíno. bis(Cj^alquiI lamino, aminoCjalquíla, (Cj.^alquiOaminoC₅. _fialquila, bis(C|.(,aIquiI)aminoCv6alquíla, cianoC^alquila, Cj^alquilsulfonila, O C j _₆alqui 1 su Hon i I amino, C j.pilquí lsu.l fonil(C i ^alquí I )am ino. sul famoí la, C j.

_ôal q u 11 su 1 famoíla, bí s(C _f .₆al quil )sul famoíla. C _{.₆alcanoilamí no, C j.. ₆alcanoil(C;4,aIquil)ami.no, carbamoila, C₍.₆alquilca.rbamoíla e bisíCu í_;alqu.Íl.)carbamoíla;

R^x é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e C^alquila;

R^? e R^íf’ são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C{.<,alqui.ía, carboeicHIa e heterociclila, sendo que referido grupo ê opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C_f.₆alquila, Cb(,alcóxi, haloCj. ₆al.quiIa, haloC_;„_fiaícòxi, hidróxíC _₆alqui 1 a, hidróxiC^akóxi, C^alcoxiC₅..

(.alquila, Cj^alcóxiC^alcóxi, amino, C^alquilamíno e bis(C₅>,alquil)amino:

R’^f, R*\ R¹' e R.^ÍS são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C₍.₆alquila, Cj. 5 fjalcóxi, haloCi.(,alquila, haloC_{.í,aIcóxi.. hidróxiCj^alquila, hidróxíC^akóxi, C;._t)ak'.óxíC_s.₍,alquíla, C?..í,akóxiCí._í>alcóxi, amino, Ci^alquilamino e bistCj. _f,alquil lamino; e

R^b? é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre C;. ₍₁alquíl.a, C^eicloalquila, arila, heteroarila, arilaC{.<.alquila e heteroarilaCj.

101 ₆a1quila sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, eiano, nitro, hidróxi, Cj.. ₆alquila, C^alcoxi, haloC’i^alquila, haloCt^alcoxi, hidróxíCj^alquila, hidróxiCí.^alcoxi, C_}„₆alcóxiC>„₆alqui la, C,,₆alcóxiC_f.&alcóxi, amíno, C_}.. ₆alquilami no, bisíC_}.(.alquillamino, aminoC₅.^alquila, (C_}_₆alquil)aminoC_{. ₆alquila, bis(C > .<,a!quil)am.inoC _f ^,alquila, cianoC^alquila, C j .₆a.lqui IsuIfonila, Cj,₆alquilsulfonilamino. C_{._óalquílsulfonil(C;.₆alqui 1 lamino, sulfamoíla, C_{u 6}alqui I sul famoila. bis(C j ^alqu i l )sul famoila, C _s _₆al canoi 1 amino, C;.

^alcanoi l(Ct .<,alq uil)am ino, carbamoila, C_f ./çdqui learbamoí la e bi s( C _{.. _ftaiquillcarbamoila:

ou R^!H e R^v em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heteroeiclico com 6-membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionaimente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, eiano, nitro, hidróxi, Cj^alquila, €\ _oalcóxL haloC_}.,₍alqu.ila, haloC_{..₆alcóxi, hidróxiC;„₆alquíla, hidróxiC_f.₆alcóxi, Cj^alcóxiChgdquila, C^alcoxiCuAlcoxi, amino, C_b6alquilamino, bis(Cj„ t.alquil lamino, aminoC ^alquíla, (C^alquillaminoCv^alquila, bis(C,. ₆alquil )ami.noC _f .₆alquila, danoC^alquila. C _{._f)alquilsulfoní la, C\.

e.alquilsulfomlamino, C^alquilsuIfoniliCi^alquiljamino, sulfamoíla, C{. ₆alquilsulfamoíla, bisfCv^alquilisulftmioíla, Có^alcanoilamíno, C\ (.alcanoilfC i zalquiljamino, carbamoila, C_} .._fíalq u i Icarbat noí la e bis(C_;. ₆al qui I )earbamoí la.

Em outro aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (I), ou um sal. tàrmaceuticarnente aceitável do mesmo;

m è 0, 1 ou 2;

^: Y e Y sào independentemente N ou CR⁸ desde que um de ’ Y e Y“ seja N e o outro seja CR?;

102

X. é um grupo Jígante selecionado dentre -NR⁴CR^f’R'~, OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R^?-, -SfOjCR'R⁷-. -S(O)2CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R\ NRtifOlCR^R.⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R^?-e -S(O)2NR⁴CR⁶R⁷;

R; é um grupo selecionado dentre Ci._fialquila., carbociclila. carbociclila Cj^alquila, heterociclila e heterociclila C].₆alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, CONRV, -NR⁹R^! e -NR⁹COR^!0;

ou X-R¹ é -CR^ÓR OH;

R é um grupo selecionado dentre carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^!!, OR^U, -SR?*, ~SORⁿ, -SO2R^!i, -COR^h, -CO2R^jí, -CONR^uRⁿ, -NRⁿR^}2, NR^i!COR⁵\ -NRⁿCOCONRⁱ²R^i!\ -NR^HSO₂R^U, -NR^i?CONR^í8R^SÍÍ e NR^CSNR⁴ V^!;

cada R\ quando presente, è media;

R e R' sào independentemente hidrogênio ou Cj^alquila:

ou, quando X é -NR⁴CR^ftR⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-ou NR⁴C(O)NR^>CR^t’RR^f e R* em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que I átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, Cj^alquila, C j^alcóxi, haloCj^alquila, haloC^alcóxi, hidróxiC< ,₆a,lqui.Ia, hidróxiCfo _f?a.lcóxi, C -_t._(ialcóxiC_}__f,alquíIa, C_s .₍,alcóx iC_}.._f,al cóxi, amino, C _s ._óalqui 1 amino, bÍs(Cu,alquíl)aniino, aminoC_lMjalquíla, (C^alquiDaminoC^alquila, bis(C|.. ₆alqml)amínoCi.₆alquila, cianoCj^alquila, Cj^alquilsulfonila, Ci. ₆alquilsulfonilamino, Cj^lquilsulfoniKCi.i^l^UiOamino, sulfamoíla, C.„ _ftalquil sul famoíla, bis(C_f,₆alquiI)sulfamoíla, Ci^alcanoílamíno, Cj

103 _f.alcanoil(C'_;<,alqui.l)amino, carbamoíla, C₃ .₍,alquilcarbamoila e bís(C i. ₆alqu iDcarbamoil a;

R.^í5 e R^; em conjunto com o átomo de carbono a que sào ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, níiro, hidróxi, Cí.₆alquila, Ομ,-,αΙοόχί, haloCu_;aIquila. haloC^alcóxi, hidróxiCj45alqu.ila, hidróxiC j^.alcóxi, C1 ,_&aIcóxiC ^alquila, C) ,._ífalcóxiC ._{ud cóxi ₅ amino, C ₃.

₆alqui lamino, bís(C^qriquil)amino, aminoCi^alquila, (C}..6alquil)arnÍnoC;.

₆alquila, bistG. .«alquíl )amínoC j .$aIquila, cianoC, .<,alquíIa_s C , .<,alquiIsuI foni la, Cí^alquilsulfonilamino, C'.4,alquilsulfonil(Cj.._fialquil)amino, sulfamoíla, C_s... ₆alqui I sul famoíla. bis(C ^alquiljsulfamoil a, C _s ..₆alcanoi 1 am i no, C ₃.

mlcanoi l(C bf,alqui I lamino, carbamoíla, C _f .₆alquí Icarbamoíla e bis(C;..

₆alquil)carbamoila;

R* é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e C;.<,alquila;

R/’ e R^!j são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, carbociclila e heterocidila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes 20 selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Cj^dqulla, Ci.^alcóxi, haloC;..

₆alquila, haloCi^alcóx.i, hidróxiCj._t,alquiIa, hidroxiC^alcoxi, Ci.₆alcóxiCi. ₆alquila, Ci.í_;alcóxíCi,í_;alcóxi, amino, C^alquílamino e bis(Cv_f,aIquíl)amino;

R^li, R'\ R^b e R^!í< são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C₃,_f,alquila, carbociclila e heíerociclila, sendo que 25 referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ci.f,alqmla, Cj. _f,alcóxi, haloCj.^alquíla, haloCi.^alcoxi, hídróxíCi^alquila, hidróxiC₅„_{,alcóxi, Cí.í,alcóxiCi.f,alqui1a, C₃_<_!alcóxiCi.f,alcóxi. amino. Cu,alquilamíno e bís(Ct. salquíOamíno; e

104

R^w é hidrogênio, dano ou um grupo selecionado dentre C>. _í:aiquÍla, C^.cicloalquíla, arila, heteroarila, arilaC;,₆alquila e heteroarilaCj. «alquila sendo que referido grupo é opdonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidróxi, Q.

₆alquila, C^akóxi, haloC^alquila, haloC }.₆alcóxi, hidróxiC j.₆alquí Ia, hidróxiC i _₆akóx.í, C j ,.₆alcóx.iC j _₆alqui 1 a, C ^alcóxiC; .₆a Icóx í, amino, C {. ₆alquilamino, bis(C_f,₆alquilfamine, aminoCj^alquila, (Cj.₍₁alquil )aminoC;_ _fíalqmla, bis(Ci.₍,alquii)aminoC|^alquila, cianoC u,alquila, C\.<,alquilsulfonila, Ci.₆alquilsul.fonilamino, Ci.f,alquílsuliònil(Cj^alquíl)ammo, sulfamoíla, CQ 10 _fcalquil sulfamoíla, bisfC^alquilfsul famoila, Cj^alcanoi lamino, Q.

6alcanoí!(Ci.._f;ak|UÍl lamino, carbamoíla, Ci^alquilearbamoila e bis(Cu {.alqui I )carbamoí Ia;

ou R^!< e R^! em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com 6-membros, sendo que. 1 15 átomo de carbono do anel é opdonalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nítro, hidróxi. Cj^alquila, C,. ₆alcóxí, haloCj.<,alqu.ila, haloC; .gdcóxí, hidróxiC j.<,alquila. hidróxiC_f.₆alcóxi, C i ._f,akóxiC; ,_ftalq ui Ia, C; .<,alcòx.iC i _<,aIcóx i, am i no, C; _₍,alquilamino, bís(C;.

₆alquil)amino, anõnoCGalquíla, (C_{ .₆aIquil)aminoC_t._f>alquila, bisfC;. í,alqui 1 )am í noC\._fJalquila, cianoC i_₆alqui l a, C ₍,₆a Iqui Isul foní la, C _s.

(Pdquilsulfonilamíno, C^alquilsuIfonilCC^alquiljammo, sulfamoíla, C₅_ ₍,alquí Isul famoila, bis(Ci..(,alquil)sulfamoíla. Cj.pilcanoilamino, C_s.

₆alcanoil(Ci.6aIquil)ammo, carbamoíla, Cj.^alquikarbamoíla e bis(C_}..

_(ialqui I jcarbamoíla.

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (I), ou um sal farmaeeutícamente aceitável do mesmo;

m é 0, 1 ou 2;

105 *Y e Υ são índependentemeníe N ou CR¹⁵ desde que um de ^!Y e ¥~ seja N e o outro seja CR⁸;

X é um grupo ligante selecionado dentre -NRTRTV-, OCR⁶R\ -SCR⁶R’s -S(O)CR⁶R\ -S(O)2CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, 5 NR⁴C(O)CR⁶R⁷-,-NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e-S(O)2NR⁴CR⁶R⁷;

R^! é um grupo selecionado dentre Ci.<,a.lquila, carbociclíla, carbociclíla C^alquila, heterociclila e heterociclila Cj^alquíla, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, W CONR⁹R^J0,-NR⁹R¹⁰ e -NR⁹COR¹⁰;

ou X-R¹ é -CR⁶R⁷OH;

R é um grupo selecionado dentre, carbociclíla e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁿ, 15 ORⁿ, -SRⁿ, -SOR”. -SO2R^h, -COR¹¹, -CO2R^U, ~CONR^HR^U, -NR^uR^u, NRⁿCOR^l\ -NR^l1COCONR¹²R^u, -NR^hSO₂R^l\ -NR^i?CONR^uR¹⁹ e NR^í7CSNR’*R.’⁹;

cada R \ quando presente, é metiIa;

R’ e R‘· são independentemente hidrogênio ou Cu_fíalquila;

ou, quando X é -NR⁴CR⁶R^?-, -NR⁴C(O)CR⁹R⁷ ou NR^CíOfNRVR^R -, R¹ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam mn anel heteroeíclico com 5 ou 6 membros, sendo que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, Cj^alquila, Cj^alcóxi, haloC}._fJalqu.ila, haloC).f,alcóxi, hídróxiCv.^alquila, hidróxiCj. _fealcóxí, Ci^alcoxiCj^alquila, CbfcalcóxiC^alcóxi. amíno, Ct^alquilamino, bis(C < ,(,alqui I famine, am ínoC ₃ ,(,alqui la, (C $ ^alqui 1 faminoC j .^alquíla, b is(C >. ₆aIquil)aminoCi__ffalquila, cíanoCj^alquila, C^alquílsulfonila, Cj..

_f,alquilsulfoni lamino, C^alqui l sulfoni l(G ._f,alqui.l)amino, sul famoíla, G. t,alq uil sul famoíla, b i s( G ._f,a Iqui l)sul famoíla, C _? ._balcanoi lamíno, C_;..

<,3lcanoil(C}^alquiI)amino, carbamoíla, Cf^alquílcarbamoíla e bis(G. r.alq uí I jcarbamoíla;

R⁶ e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocícbco com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclíco em que 1 átomo de carbono do anel é opcional mente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nítro, hidróxi.

Ci..í,aiquila, G^alcoxi, haloCj.í.alquila. haloG^alcóxi, hidróxiG.^alquila, hidróxiC j.^alcóxí, Cj^alcoxiCi^alquila, G^alcoxiCi.^alcoxi, amino. G. f.alquí I amino, bis(C; ^alquiljam i no, aminoC^alqui la, (C; .._f!alquí I jaminoC j.. ₍,alquila, bís(Ci.._í;alquil)amínoC;._t,aIqiíila, cianoC «.^al quila, G^alqtiilsulfonila, Ci^alquilsulfonilamino, Cí^alquilsuIfonil(C)^alquil)amino, sulfamoíla, €?..

₆alquilsulfamoíla, bis(C₅._flalquíl)sul famoíla, Cj^al can oi lamino. G.

₆alcanoí 1(C j .₆alqu il)am i no, carbamoíla, C |.₆al qui 1 carbamoíla e bi s( C ₅. ₍,alquil)carbamoíla;

R⁹ é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj.._f;alquíla:

R⁹ e R^Ib sáo independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre G._òalquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, G.^alqmla, C^alcoxi, baloCh. ₆alquila, haloCj._f(alcóxi, hidróxiCj.^alquila, hidróxiCi__fíalcóxi, Ci^alcoxiCj. .qilquila, C^alcoxiCj^alcoxi, amino, Ci.<,alquilamino e bÍs(C},₆alquil)amino;

R^f:, R’·', R⁵'’ e R^!íí sào independentemente hidrogênio ou uni grupo selecionado dentre C;._f,alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, Ci.^alquila, Cf. ₆alcôxi, haloC'..^alquila, haloCj.palcóxi, lndróxiG.<,alquila, hidróxiCf.₆alcóxi,

107

C^(,aleóxiCÇ(,aIquíla₅ C^teóxiC^alróxL amíno. C^.alquilarníno e bís(Cj.. ₆alqui1)amino; e

R^b> é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, C^cícloalquila, arila, heteroaríía, arilaCj^alquila e heteroarilaC^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi. Cj^alquila, C_}, _f?alcóxi, haloCi^alquila. haloCi^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidroxiCYcalcoxi, C^alcóxíCYsalquíla, C^alcóxiC^alcóxi, amino, C^alquilamino, bis(C>.. _flalqui 1 jamíno, ami noC ₅ .^alquila, (C i.çalquil jaminoC^alquila, bi s( C · . ₍,alquil)aminoCí._í?alquila, cianoC i^alquila, C\^a.lquilsulfbníla, C?.. _f,a.lquilsulfonilamino, Ch^lquilsulfoniKCj^alquiljamino, sulfamoíla, C·. _f,alqml sul famoila, bis(Cí ^alquiijsul famoila., Ci_<,alcano.il am ino, Ch.

j, a Icanoi l(C^alqml)amino, carbamoíla, C^alquilcarbamoila e bís(Cp _f!alqu í 1 jcarbamoíla;

ou R^iS e Rⁱ⁹ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com 6-membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C},._ísalquila, C,. f.alcóxi, haloCí^alquila. hàloCi^alcóxi, hidróxiCj^alquila, hidróxiCi^alcó.xi, C j .<,alcóxi C} _í,al q uila, C ^akóxiC j ^alcóxi. amino, C t.^alqui Iam i no, bis(C μ ₆alquíl lamino, aminoCfef.alquila, (Ch^alquiljaminoC^ôalquila, bis(C i. _feaIquil)aminoC j ^alqui Ia, cianoC i ..^al qu i 1 a, C _{.₆alqui Isu Ifonila, C ?..

_ftalquí I sul fonilamino, C _s .₆alquilsu1fonil(C; ,_f?alquil )amino, sul famoila, C.. ₍,alqu i l sul famoila, bis(C _? ^alquí 1 jsulfamoí la, C ₅ ^a 1 canoi lam ino. Cfe _ftalcanoil(Ci<, alqu.il lamino, carbamoíla, C^alquilcarbamoila e bis(C}. ₆alqu i I )car bamoila.

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (1), ou um sal farmaccuticament.e aceitável do

108 mesmo;

m é 0, I ou 2;

^!Y e Y são independentemente N ou CR^X desde que um de ^!Y seja Y é N e o outro seja CR·;

a X é um grupo ligante selecionado dentre -NR⁴CR^bR’'-, OCR⁶R⁷-, -SCRV-, -S(O)CR⁶R’-, -SfOJaCR*»’-, -C(O)1NR‘'CR^<,R⁷-, NR⁴C(O)CR^f’R·'-, -NR‘C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e-S(OhNR⁴CR⁶R^;;

R^s é um grupo selecionado dentre Cj.._AalquiIa, carbociclila, carbociclila C;._f,alqmla, heterociclila e heterociclila Cfoqslquila, sendo que 10 referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R⁹, ~OR\ -COR⁷, CONR⁹R^u\ -NR⁹R^!o e -NR⁹COR^H};

ou X-R^! é -CR^f!R⁷OH;

R é um grupo selecionado dentre arila e heteroartla, sendo que 15 referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subsíituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nit.ro, -R”, OR¹’, -SR”, -SOR”, -SCER”, -COR”. -Cedí”, -CONR”R^í2, -NR”r’í NR”COR” -NRⁿCOCONR^{2R^if\ -NR”S(XR^Í2, -NR^CONR^R’⁹ e NRⁱ⁷CSNR^!í!R^ly;

cada R\ quando presente, é media;

R⁴ e R⁵ são independentemente hidrogênio ou C^alqtrila;

ou, quando X é -NR⁴CR^ÓR^?-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-ou ’NR⁴C(O)NR'CR^f)R^/-, R^s e R⁴ em conjunto corn o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterodclico com 5 ou 6 membros, sendo que I 25 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidróxi, oxo, Ci.^alquila. Cj._AaIcóxi, haloCí.(,alquila, haloCj.^alcóxí, hidróxiC|.._Aalquila, hidróxiCfo fjalcóxi, Cj^akóxiCj^alquila, Cj^alcóxiCj^alcóxi, amino, Cj^alquilamino,

109 bis(C.,._ífalqui!)amimx aminoC^alquíla, (C_{,_;ialquiIjaminoCj.^alquila, bis(C_}. qdquí1)ammoC i .qdquila, cíanoCi .qilquila, C i^alqui I su 1 foni la, C i.

₆alqui Lsu I foni lan j i no, C > .._f,alqu i 1 s u 1 foni 1 (C j .₆alq ui l)ami no, sul famoila, C _t. _f,alq ui isul famoila, bi.s(C _{.₍alquil)sul famoíla, C _{.₆akanoi I amino, Q.

₆akanoil(Ci„₆alquíl)amino, carbamoíla, Ci^alquilcarbamoila e bis(C_}.. _fsal qu ÍI Jcarbamoila:

R^f’ e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um and carbocíelico com de 3 a 10 membros ou anel heleroeíclico em que l átomo de carbono do anel é opcíonahnente substituído por N. O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cí:.₆alquila, C^alccxí, haloC^alquila, haloC j^alcoxi, hidróxiCs,.₆alquila, hidróxiCh₆alcóxi, Cb^akóxiCí^alquila, Ci^alcóxiCi-oakóxi, amino. C_b f>aIquilamíno, bisíC^alquíl )ami no, aminoC j <,alquila, (C_}..^alqui ÇaminoC j.. _fíalquila. bis(C_}.₆alquil jaminoC ^alquila, cianoC?„<,alquila, C ₅ ^alquiIsulfonila, Cj^alqtulsulforíilamino, Cs^alquilsuIfonihCj^alquiliamino, sulfamoila, C₅. f.alquilsulfamoila. bis(C_?.$alquil)sulfaniQÍla, Cj.^alcanoi lamino, C í .

₆a1eanoil(C₍_₆alquil lamino, carbamoíla, C^alquilcarbamoíla e bis(Cy. ,<.alq u i 1 jearbamo í 1 a;

iV é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj^alquila;

R* e R^!!i são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci.₍,alquila, carbocielila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila, C_f.^dcóxi, haloCj. ₆alquila, haloC^alcóxí, hidróxiC_f^alquila, hidróxiC^aleóxi, C_MlakóxíCi. f,a.lquila, Cf^alcóxiCí^akóxi, amino, C^>alq ui lamino e bis(CÇ_í?alquil)amino;

R^!1, R^k, R¹' e R^lS são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, carbocielila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos

110 substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila, Cj.. ₆alcóxi, haloCj,₆alquila, haloCu.alcóxi, hidróxiC₅.₆alquiÍa, hidróxiCi^alcóxi, C^akóxiCYí,al.quÍla. Cj^ak'oxiCYf.akoxi. amino. C^alquilamino e bis(Ci„ _&aIquiI famine; e

R'⁹ é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^mlquila. Ci.^cicloalquila, arila, heteroarila, arilaC^alquila e heteroariIaC_bóalquiIa sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj^alquila, C₃. ₆alçóx.i, haloCi^alquila, haloC^dcoxi, hÍtiróxiC?._!}alquila, hidróxiCi^lcóxi, 10 Ci.₆alcóxiCi.6alquila, C^akóxiC^akóxi, amino, C^alquilamino, bisfC;. salquilfammo, aminoC, .^alquila, (C j .<>a Iqui l f am i noC_M.,alqui la, bi s(C _{.

₆alquil)amínoC;.₆aIquiIa, cianoC· .^alquila, Cu,alqui1sulfonila. Cj. f.alquilsultbnilamino. C).._f;alquilsuIíbni1(Cí._f>alquil)amÍn.o, sulfa.mo.ila, C₍. ₆alquilsulfamotla. bis(C}.<,a1quil)sul famoila, Ci^akanoilamino, C j.

^alcanoil(C|^al.qu.íl)ainino, carbamoíla, C).._f>alquikarbamoíla e bís(Cj. ₆alquii fcarbameí ía;

ou R^iS e R^!<) em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíciico com 6-membros, sendo que 1 átomo de carbono do and é opcionalmente substituído por N ou O e sendo 20 que referido anel e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, C{.<,alquila, C|. ₆alcóxi, haloCj.^alquila, haloCi^alcóxi, hidróxÍCi.._f;alqmía, hidróxiCi^akóxi, C;.í-.alcóxíC M_;alquila. C; lcóxiCi.^alcóxi, amino, C j^alquílamino, bis(C;. ₍,alqui I jami no, aminoC ₅ __tlalqm la, (C^alqui IfaminoC _? .._f,alqui la, bis(C _b.

^alquilfaminoCí.f.alquila, cianoC^alquila, Ch^alquilsulfonila, Ci. _óalqui Isul foni lamino, C | ,₆a lqu.i.1 sulfòni I( C i^alqui I famine, sulf amo í Ia, Ch ..

f.alqu i I su I famoi la, bi s( C i ,„alquí I )su I famoila, C | ,₆alcanoilamino, C .

«alcanoilfCi ._Aa.lquil famine, carbamoíla, C ₅ ^.alquilcarbamoila e bis(C μ _>f;alqui I fcarbamoi la.

Hl

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (I), ou urn sal iarmaceuticarnente aceitável do mesmo;

rn é 0, I ou 2;

Ύ e Y'^: são índependentemente N ou C1V desde que uni de ^! Y e Y ” seja N e o outro seja CR';

X é um grupo ligante selecionado dentre ~NRX'R°ROC.R⁶R\ -SCR'Rk -S(O.)CR⁶R-S(C))_?CR^fiR\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, NR⁴C(O)CR*R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵C.R⁶R^?-e -S(O)>NR⁴CR⁶R⁷;

R^! é um grupo selecionado dentre C^.alquila, carbociclila, carbociclila C^alquila, heterociclila e heterociclila Cj.₍,a.lquila, sendo que. referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou niaís grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R\ ~OR\ -COR⁹, CO\rV \ -NR⁹R^í0 e -NR⁹COR^K!;

ou X-R· é -CR⁶R⁷OH;

IV é selecionado dentre arila e heteroarila sendo que referido grupo é substituído por -NR^1?CONR^UR^P> ou -NR^CSNR^R’⁹ e opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados Índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁿ, -ORⁿ, -COR^U, ~ 20 CONR^UR^SÀ -NR”R^í2 e-NR’tOR’x cada R'\ quando presente, é metila;

R e Rr são índependentemente hidrogênio ou C_;._(?alquila:

ou. quando X é -NR^CR^R-, -NR⁴C(O)CR^V-ou NRk'?(O)NR^:’CR’'R·-, R* e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são 25 ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que. I átomo de carbono do anel é opcional mente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, oxo. C>.<.alquila. Ci.(,alcóxi, haloCj..qtlquila. haloCí.^alcóxi, hidróxiG.qdquila, hídróxiC.,

112 pakóxi, Ci^aleóxiCi^alquila, Cí^alvóxiCí^alcoxí. ammo, Cs^alquilamino, bis(Ci,₆alquil)amino, amínoC > ,₆a,Iquila, (C₍.<,alqui 1 jaminoC _M,alquila, bI.s(C _f.. ^alqui l )aminoC_} ^alqu í Ia, cíanoC ₃ ..₆al quila, C ₃ .^alquílsulfon i la, C μ _!?alquil sul foní lamino, Cb6alquilsujfoniI(C₃.6alquíl)amino, sulfamoíla, Cj.

₍,alquilsulíamoíla, bis(C)^alquíl)sul famoila., C\._ftalcan.oí lamino, C·,.. ₆alcanoil(C₃.^alquil)amíno, carbamoíía, Ci._f,alquilcarbamoíla e bis(C[, _fealquH)carbamo 1 Ia;

R° e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbodclico com de 3 a 10 membros ou anel 10 heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmenie substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por mn ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidròxi, Cj.₍,alquila, Cj^alcóxí, haloCj^alquila, haloC_;.._fíalcóxi, hidróxiCí._óalquila, hidróxiCμ^ΐοόχί, Ci^alcóxiCh^alquíla, Cb.<,alcóxiC > ._ftalcóxi, amino, C₃.

_&alquilamino, bistCj^alquiljamino, aminoC^alquila, (C^^alquibaminoCÇ j.alquila, bis(C ₅^alqui 1 )aminoC₅.«alqui Ia, cíanoC ₅^alquila, C .._fíalquiIsuI fonila, C í ._(>alquil sulfonilamí no, C, ^,alquilsul tonÍ1(C ₃__(>alquil lamino, sul 1 arnoí I a, C μ piíquilsul famoila, bisfCh^alqui I )sulfamo í Ia, C>..._;)alcanoilam i no, C j.

(atlcanoíilCi^lquiDa^ino, carbamoíía, Cj^alquilcarbamoíla e bis(Cf.

_f.,alquÍl )carbamoíla;

R⁸ é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj^alquila;

R⁹ e R^u são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^.alqmla, carbociclila e heterociclíla, sendo que referido grupo è opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes 25 selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidròxi, Ch.f.alquila, Cj.<,alcóxi, haloCj.. _fJalqui1a, h.aloC\_f>aIcóxi, hidróxiCi..f,aIquila, hidróxiCμ^ΐοόχί, Cj^alcoxiC;. ₆alquila, C|..₆akóxÍC^₍,aIeóxÍ, amino, Cp^alquilarnhio e bis(C₃^alquil)amino;

R' ^:, R^u, R.^b e R^í$ são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C|.<,a.lquila, carbociclila e heterociclíla, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj^alquila, C_{b 6}alcóxi, haloCh^alqutla, haloC_b(-,alcóxi, hidróxtCj^alquila, hidróxiC}..₆akóxi, C_b(1alc6xiC_b6alqu!la, C_bbalcóxiC_b6alcóxj, amino, C-^alquilamino e bis(C_b 5 ₆alquil lamino; e

R^Í>1 é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquíla, Cj.₆cicloalquila, arila. heteroarila, arilaCí^alquila e heteroarilaC_}.₀alquíla sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C_bf!a1qu.ila, C_b 10 ₆akõxi, haloC _b(,alqui Ia, haloC _b6ô)cóxí, hidróxiC_b6alquila, hidróxiCj^alcóxi, Ci^alcóxiCj.salquila, C_b6akòxiC_b;íalcóxi, amino, C^alquilarnino, bís(C_{b 6}alquil)amino, aminoCj^alquila, (C^lquíl jaminoC j^aiquila, bis(C_{b 6}alquil)am.moC ^alquila, cianoC j^alquila, C .^alquilsulfoníla, C _f.

₆alquilsulfonilamino, C>.₆alquilsulfonil(Cj.6alquiI jamino, sulfarnoíla, C_b 15 ^alquilsuliamoíla, bis(C_}^alquil)suífamoíla, Cj^alcanoi lamino, C_b fUlcanoilíCh^alquil Jamino, carbamoíla, Cj.₆alquilcarbamoíla e bis(C_{b f},a lqui.1 jcarbamoí Ia;

ou R'^h e R^k' em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocícíico com 6-membros, sendo que 1 20 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C_f.₍,alquila, C_{b (},alcóxi, haloC_?^alquila, haloC₅ ._(>alcóxí, hidróxiC _{._(>alquila, hidróxiQ ^alcóxi, Cj^alcóxiCi^alquila, C^alcóxiC^alcóxi, amino, C_bf;alquilamino, bis(C_b 25 ₍,alqu i I Jamino, antinoCs^alq uíla. (C _s ,*a1 qui I Jam inoC-. ^alquila, bis(C j.

_fíalquíl jaminoC _bí>alquila, cianoC _b(,alquila, Cj^alquilsulfonila, C_f. c,alquilsulfonilamino, C_b6alquilsulfbnil(C;.(,alquíl)amino, sulfamoila, Cj. _(ialqutlsulfamoíla, bís(C_bíialquÍl )sul famoíla, C_f.₆ak an oi lamino, C_{b fe}alcanoil(C}^alquiI Jamino, carbamoíla. C_bôa.lquilcarbamo.íla e bis(C_b

114 qdquibcarbamüíla.

Em outro aspecto da invenção preporcíona-se um subconjunto de compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceutícamente aceitável do sues mo;

m é 0, 1 ou 2;

^! Y e Y‘ são independentemente N ou CR^X desde que um de ⁵Y •ÍJ. Λ e Y^x seja N e o outro seja CR‘;

X é um grupo ligante selecionado dentre -NR’CR^R'-, OCR^f:’R\ -SCR⁶R\ -S(O)CR⁶R⁷-e -S(O)>CR^ÓR'-;

R^! é um grupo selecionado dentre adamantila, metila, etila, propila, butila, isobutila, t-butila, ciclopentíla, cicloexiía, fenila, benzila, ténetila, pirrolidinila, pirrolila, imidazolila, pirazoliia, furanila, tiadiazoíila, tíazolila, tienila, piridinila, pi.ri.midi.nila, pirazinila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletíla, pirrol ilmetila, pirroliletila, imidazoliImeti la, imidazoliletila, pírazoliImetila, pírazoli letíla, furaniImetila, furaníletíla, tíadiazolilmetíla.

tiadiazolíletila, tíazolilmetila, íiazolilelila, tienilrnetila, tieniletila, piridinilmetila, piridiniletila, pirimidinilmetila, pirimidinileíila, pirazinilmetila e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos substituintes selecionados dentre balo, cíano, nitro, R.f OR⁹, -

COR⁹, -CONR⁹R^ã0, -NR⁹R?° e -NRVOR^k’;

ou X-R‘ é -C(CM.):OH ou -CH₂OH;

R^z é selecionado dentre heteroarila e aril a com 5 ou 6 membros, sendo que referido grupo é substituído por -NHCONR^R⁵⁹ ou NHCSNR^UR.¹⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos 25 substituintes selecionados independentemente dentre halo, cíano, nitro, ~Rⁿ, ~ OR^h, -COR^h, -CONR”Rⁿ, -NRⁿR¹² e -NR^hCOR^r;

cada R\ quando presente, é metila;

R⁴ é hidrogênio ou Cj__(íalquilü;

................................ £ *?· | ......·|· ou, quando .X é -NR CR'R R e R' cm conjunto com o

Η 5 átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que I átomo de carbono do anel ó npcíonalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substit.tiint.es selecionados dentre balo, ciano, nitro, hidróxí, Cj. _f?alquila, Cj^alcóxi, haloC_f.$alquila, haloC^alcóxi, bídróxiC^alquila, hidróxíC^alcóxi, CvYdcoxiC^alquila, C'_;.._{!aIcóxíC}..₆alcózXÍ, amino, C_b gúquílamíno, bis(Ci..._fealquil lamino. aminoC^alquíla, (C^alquíl )amÍnoC_?_ ^alquíla, bis^/j.^alquíbaminoCvéalquila, cianoCj^alquila, Ci..í,alquilsul fonda, Cí „<,alquilsulfonílamino, C_}^alquí 1 sul foniI(C (._í?aIqui 1 )ami no, sulfamoí Ia, C i.. salquilsulfamoíla, bis(CL₍,alquil)sulfamoila, Cí^alcanoilamino, Cl ₆alcanoíl(C^alquiI lamino, earbamoila, C_bíJalquilcarbamoíIa e bisíC^.. _{ía! quí 1 jcarbamoí 1 a:

R''¹ e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclieo com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que I átomo de carbono do anel è opcionalmente substituído por N. O ou S e sendo que referido anel c opcionalmente substituído por um ou mais grupos substit.uintes selecionados dentre balo, ciano, nitro, hidróxí, Cbí,alquila_v Ci^alcoxi, haloCj^.alquíla, baloC^alcóxi., hidróxíC^alquíla, bidróxíChígdcóxi, C_bí;a.lcóxiC|.(,alquíla, Cf.^IcóxiCf^alcòxí, amino, Cl ₆alquilamíno, bisfC^alquillamino, aminoClí,alquíla, (C_t4,alquil)aminoC\ _f(alqtnla, bis(C_s._í;alquil JaminoCf.^alquíla, cíanoCi.^alquila, C^alquilsuífoníla, C^alquilsulfonilamíno, CL_t>alquilsulióníl(Cj..6aIquíl. lamino, sulfamoíla, Cf. _f.alq ui I sul famoí I a, bi,s(C L^alquillsul famoíla, C >._f.aicanoí lamino, C i.

(.akanoiUCi^alquil lamino, earbamoila, Cj.^alquilcarbamoíla e bis(C}. _fía Iqui 1 )carbamoi.la;

R^x é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cf.₆alqui1a;

R⁹ e R^bí são independentemente hidrogênio ou urn grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclíla e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes

I 16 selecionados dentre halo, eiano, niíro, hidróxi, C^alquíla, C_}.₆alcôxí, haloC}.. _t-.alquíla, haloC }.._ftalcóxí, hidróxiC a Iquila, hidróxiC ;.f₅alcóxi, Cj^akoxiCj. ₆alquila, (íj.oalcóxiCí.^dcóxi, amino, Cj^alqui lamino c hisfCi^alquiljamino:

R , R‘“ e R ‘ são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C}._{:alquila, carbociclila e heterocidila, sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, eiano, nitro, hidróxi, Cj,<alquíla, C}.,ialcóxi, haloC}. ₍,alquila. haloC}.₅alcóxi, hidróxiC u,aiquila. hidróxiCj^alcóxi, Cf.^akoxiCj. ₆alquila, Cí.₆akóxiCí.₆akóxi, ami.no, C_s..gdquilamino e bls(C_f.₆aIquiIlamino; e 10 R^1? é hidrogênio, eiano ou um grupo selecionado dentre C_s.

₍,alquila. C^dcloalquila, aríla. heteroarila, arila€h.._f.alquila e heteroarilaC}. _fíalquila sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, eiano, nitro, hidróxi, C}. í.alqui la, C s<,alcóxt, haloC .^alqui la. haloC^akoxl, hidróxiC j^alquíla, 15 hidróxiCi^alcoxí, C_b6alcóxiCí^alquila, C}.f,alcóxiC!.₍,akóxi, amino, Cj.

_{lalquí I amino, bí s( C> ,_fia Iquíl )amino, aminoC ₅ ._f(alqui la, (C „<,alqui.l )ami noC _f.. ₆alquila, bis(Ci._(<alquil)amínoCí.í>alquila, cianoCs ._f,alquila. C_f<>alquilsulfonila, C[,,-.alquiIsulfondamino, C₅.._!(alqui 1 sulfonilfCj,<.alquil)amino, sulíamotla, C_f. ₆a1quilsuHamoíla, bis(C- .₆alquil)sul famoila, Cj^alcanoílamino, Cj.

mleanoiI(Ci._(>alqtril)amino, carbamoila, Cj.^alqui learbamoí 1 a e bisfCj.

₆alqu i 1 )carbamoila;

ou R^s* e R^í? em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estào ligadas lòrmam um anel heterocíclico com 6-membros, sendo que l átomo de carbono do anel é opcionaimente substituído por N ou O e sendo 25 que referido anel é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, eiano, nitro, hídróxi, Cj^alquila. Ci.. í.alcóxi, haloC j ._?Jalqui la, haloC j ^akóx í, hidróxiC ₅._t-,a 1 qu i la, hidróx í C ₅ .._fjalcóxí, C j.^alcaxiC |._óaIquila, C_; ,₆alcóxíC ^alcõxi, amino, C_}^alquihum no, bis(C_}.. í_?alqml)amino, aminoC] ._(íalqui.la, (C_{.₆aIquiI)aminoCi^alquila, bis(C_;.

117 ₆alqui I)ami noC_} ..^alqui I a, cianoC _t ._ôalqui.la, C _{,_ôalq ui I sulfoni la, C (.

_f;a'lqin I sulfoni lamino, C>.._fjalquilsul fonÍl(C|._t5alquil)amino, sul famoíla, C₃„ _f?alqui l sulfamoíla, bis(C j .<,alquil )s ul famoíla, C i__f:,alcan.oi lamino, C _s.

_f,a1canoil(C ₃ .._s,alqu i 1 jarnino, carbamoi la, Ci^alqui Icarbamofla e bi si C _{.

₆ak] u i 1 )carbamoi la.

Em outro aspecto da invenção proporeíona~se um subconjunto de compostos de fórmula (l), ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo;

m é 0, 1 ou 2;

*Y e Y~ são índependentemente N ou CR⁸ desde que um de ^!Y e Y seja N e o outro seja CR^S;

X é um grupo ligante selecionado dentre -NRX’R^ftR.'-, OCR⁶R^?-, -SCR⁶R\ -S(O)CR*R^?-e -S(O)₂CR⁶R⁷-;

R' é um grupo selecionado dentre adamantila, metila, etila, propila, butila, isobutila, t-butila, ciclopentila, cicloexila, fenila, benzila, fènetila, pirrolidinila, pirrolíla, imídazolila, pírazolila, furanila, tienlla, piridiníla, pírimidmila, pírazimla, pirrolidinilmetila, pirrol.id.i.n.i.leti.la, pirrolilmetila, pirroliletíla, imidazolíhnelila, imidazolíletíla, pirazolilmetiIa, pirazoliletila, furanilmetila, furaniletíla, tienílmetila, tieniíeüla, 20 piridinilmeiila, piridiniletila, pírimidinilmetíla, pirimidiniletíla, pirazinilmetila e pirazinileiila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R'\ -OR⁹, COR⁹, -CONR⁹R^r\ -NEV e -NR⁹CORⁱ⁰;

ou X-R? é -C(CH_s)₂OH ou -CH₂OH;

R⁴ é selecionado dentre heíeroarila e arila com 5 ou 6 membros, sendo que referido grupo ê substituído por -NHCONR^R¹⁹ ou NMCSNR^,sR^íV e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados Índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -Rⁿ, ORⁿ, -COR^h, -CONR^hR¹², -NRⁿRⁿ e -NR^COR¹²;

'.IB'

T f cada R . quando presente, é metila;

R* é hidrogênio ou C^alquila;

ou, quando X é -NR⁴CR^<>R.\ R·' e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 5 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cfo ₆alqmla, C^alcóxí, haloC^alquíla, ha.lnC|.(,alcóxi, hidroxiCj^alquila, hidróx.íC i^alcòxi, C > .._fsakóxíC u,alquíla_s C i^alcóx iC j „_fsalcóx i, am i no, C_}..

í.alquilamino. bis(Cj^alquil)amino, aminoCi.<,alquila. (Ci.<,alquil)arninoCj. _f;alqui.la, bis(C_}^alquiljaminoC^alquíla, cíanoCalquila, Ci<,alquilsulfbníIa, Ci .(,alquiIsulfoni 1 amino, C j..^alqui 1 su 1 foni 1(0j ,<>alqui 1 )amino, sul famoíla, Cμ f.alqullsul famoíla, bísfC^alquiOsul famoíla, C^,a leanoil amíno, G.

<>alcanoil(C^alquil)ammo, carbamoíla, Cj.f.alquilcarbamoila e bís(Cj.

_fíalqu 11 Jcarbamoí la;

R⁶ e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbociclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um 20 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi,

C í .^alquila, C, ,₆alcóxí, haloC j^alquiIa, ha1oCj..f>alcóxi, h idróxiC _{__f,a.lquila, hidróxiC i .fgdcóxi, C j ./ialcóxiCv^alq uda, Cj .ftalcoxiCh.^alcoxi, amino, C j. ₆alquilammo, bis<Cj^alquil lamino, arninoCj.^alquíla, (C _s.^alquiljamínoCj. _fialqmla, bis(C_s^alquinaminoC^alquila, cianoCv^alquila, C{,₆alquikulfoníla, 25 C^alquilsulfomlamino, C_}^alquilsnlfonil(Cb6aIquil lamino, sulfamoíla, C₅„ mlqmlsulfamoüa, bisCC^a.IquiOsulfamoíla, Ci^alcanoi lamino, C_{.

₆alca.noil(C|^aIquil)amino, carbamoíla, C^alquilcarbamoíla e bis(C₅.. fialquí 1 jcarbamoi la;

R é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj^alquíla;

119

R.^? e R^|(i são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj.^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquíla, Ci^alcoxi, haloCf.

₆alquila, haloC^alcoxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC^alcóxi. Cf._{la.lcóx.íC_t. ₆alquila, Cj^alcóxiC.^alcóxi, amino, C^alquilamino e bis{Ci<_ta.lquil)amino;

R R “ e R ' são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cf^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes 10 selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Cj^alquila. Ci__balcóxi, haloC₍.

₆alquila, haloC .<>ateóxi. hidróxiCi._tlaiquila, hidróxiCs^alcóxi. C_{._{,alcóxiC\ .-.alquíla, C.^dcoxiC^alcoxi, amino, Ci__flalquílamino e bis(C;^alquil)amino; e

R^!ií é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, C.ócicloalquila, arila, heteroarila, arilaC^alquíla e heteroarilaCf.._ftalquila 15 sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidróxí, C^alquíla, C_ ₆alcóxi, haloC_s.^alquíla, haloC^alcóxi, hidróxíC^alquila, hidróxiC_}.._í(alcóxi, C^qdcóxiCu.alquila, C^aleòxíC^alcóxi, amino, C_}__f!alquilamíno, bis(C_s. _;,alquil)amino, aminoC^alquila, (Cj^alquil )ami.noC.₆alquila, bi s(C_f. 20 ₆alquil )aminoC > ^al quila, cianoC > .<,alquila, C ₅.₆alq ui Isulfoni la. C j.

f.alquilsulfonilamino, C.^alquilsul fonil(Cf .._f!a'lquÍl. lamino, sulfamoíla, Cf. ₆alqui Isulfamoí 1 a, bi s(C j .^aíquiljsul famoíla. C_; ..^alcanoi Iam íno, C_}.

f.aicanoílíC ^alquíbamíno, carbamoíla, C j .<;alqui Icarbarnoila e bi s(C?. ₆aiquil )ca.rbamoí la;

ou RY e R^!> em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com 6-membros, sendo que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que o referido anel é opcionalmente substituído por um ou rnais grupos substituíntes selecionados dentre balo, ciano, nítro. hidróxi, Cj^alquila, CR..

120 _flalcóxi. haloC_f.₆alquila, haloC j^alcóxi, hidróxiCi^alquila, hidróxiC^akóxí, C j^alcóx ÍC-^alquila, C>^alcóxiC i^aIcóxi, amino, C},._f;alqui lamino, bis(C _{. _fla Iqu í I )ami no, aminoC; .._í;alq u ila. (C j ^al quí l)arn i noC j .^alqui Ia. bi s(C;. ₆aIquil)aminoC).j,a1qinIa, cíanoC^alquila, Cj^alquilsul fonda, Cj.

_tla.lquíksulf'oniiamino, C^alquilsulfoniKCj^alquil lamino, sulfamoíla, Cj. ₆alquilsulfamoila, bis(C).._f,a1quil)sulfamoila, C, ._óalca.noi lamino, Cj. ₆alcanoil(C,._flalqui 1 lamino, carbamoüa, C j..₍,alqui.l carbamoila e bi s(C;.

₆al qu i I )c arba mo Ha.

Em outra classe particular de composto de fórmula (1), ou um J 0 sa l í a rmac euti camente ac e i íável. do mesmo:

m è ÍJ ou k 'YéCHeYfeN;

X é um -SíOCCR^R -grupo ligante;

R¹ é um grupo selecionado dentre metila, etila. propila, butila, 15 isobutila, t-butila, cíclopropila, ciclopentila cicloexila, fenila, benzíla, fenetila. imidazolila, pirrolidinila, tiadiazolila, tiazolíla, pirídimla, pirazoliletila, furanilmetila, tíenilmetíla, tiazolilmet.ila, tiadiazolilmetila e pirazimletila. sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituintes selecionados dentre ami.no, halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi.

trifluorometila, trifluorometóxi, -NHC(.X?H;t. -CO.NH> _e -CONHCHg ou -XR^} e -C(CH0₂OH ou -Cleon;

R‘ é selecionado dentre fenila., pirrolíla. imidazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirídinila, pírimidimla, piridazimla, tiazolila sendo que referido grupo é substituído por -NHCONBR’⁹ ou -NHCSNHR¹⁹ e 25 opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, ~R.^U, -ORⁿ, -COR/¹, CONRⁿR^s\ -NR^UR¹² e -NR^{iCORⁱ²;

R.', quando presente, é metila:

R° e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que I átomo de carbono do and é opcíonalrnente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidrõxi.

Ci^alquila, Ch,,alcóxi, haloC'.^alquila, haloCj^alcóxi, hidróxiCi^alquíla, hidróxiC Ypdcóxi, C _{.₆alcóxiC $ .^alqu i Ia. C j ..palcóxiC; ,₍₎a.lcóx i, am ino, C_}.. ₆alqtnlamino, bís(C^alquí I famino. aminoC > „_f;alq ui Ia, (C f ,_oalqu il)aminoC;. ₆alquila, bts(C_!._f;alqu.:ir)a.m.inoC₅..6alquila, danoCi^alquila, C_U)alquilsulfònila, C;.(,alquilsu.Ifonílamino, C_}.₆alqui Isulfoni1(Cj,<,alqui 1 )amíno, sulfamoíla, C_{.

₆a)quilsulfamoíla, bis(C^alquil)sul famoíla, Cu.alcanoí lamino, C_?.

òalcanoiUCj^alqtnl lamino, carbamoíla, Cj .^alquilcarbamoda e bis(C;. ₆alqui 1 )carbamoíl a;

Rⁿ, R‘ e R^fS são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj.#,alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido 15 grupo ê opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre balo, ciano, nítro, hidróxi, Ci^alquila, C^alcóxi, haioCY f.aiqmla, haloCj.6aIeõxí, hidróxíCY,alquíla, hidróxíCj^alcóxi, C!._#falcóxiC_f. ₆alqui.la, C^alcóxiC^alcóxi, amino, C^alquilamíno e bis{Cu,alquil)amíno; e

R? ’ é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre C(. 20 ₆alquila, C^cícloalquila, arila, heteroarila, arilaC^alquila e heteroarilaC\. /.alquíla sendo que referido grupo é opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C_{„ ^alquíla, C j .₍-,alcóxi, haíoC) ,.₆al qui I a, ha loC i .<,&] cóxí, hidróxiCv^alquila, hÍdróxíC}.(,ak'óxi, Ci.₆alcóxiC). .^alquíla, C^alcoxiC^kOxi, amino, Ci.

gdquílamino, bis(Ci.6alquil)amino, aminoCu.alquila, (Ci<₍alquil)aniínoCj. (.alquíla, bisfCujídquiliammoCj.fcalquila, cianoC^alquila, Ci^alquílsulfoniIa, Cí.(,alquilsulfonilamino, C{._paIquiIsulfonil(Ck_f.aIquil)amino, sulfamoíla, CY (.alquilsullamoíla, bis((Y_;çilquíl)sultamoílm C^alcanotlamino, C\ (,akanoil(C(._{;alquil famine, carbamoda, Cj^alquilcarbamoíla e bis((Y on i άχ ,άχ r,a Iq u i 1 )carba rn ο ί I a.

Em outra classe particular de composto de fórmula (I), ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

m é0 ou 1:

^!Y é CH eY'eN;

X é um -SfOhClCR ‘-grupo ligante;

R^! é um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butila, isobutiia, t-butíla, ciclopropila, ciclopentila cicloexila, fenila, benzila, fenetila, piridinila, pirazoliletila, furanilmetila, tienilmelila, tiazolil.meti.la, 10 tíadíazolilmeiila e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por l ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, ciano, media, metóxi, trífluorometila, trifluorometóxi, -NHCOCI h, ~CON.H.>e -CONHCHg ou -XR^{ é -C(CH_?J₂OH ou -C1R0H;

R^z é selecionado dentre fenila, pirrolila, imidazolila, pírazolila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila sendo que referido grupo é substituído por ~NHCONHR^W ou -NHCSNHR^:9 e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nítro, Rⁿ, -ORⁿ, COR?', ··

CONRⁿR^jC -NRⁿRⁿ e -NRⁿCOR¹²;

R ·, quando presente, é metila;

R^b e R’ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros on anel heterociclico em que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído 25 por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro. hidróxi, C.₆alquiIa, Ci.pilcóxí, haloC_f,_Aalquila, haloC>._Aalcóxi, hidróxiC i.<,alquila, hidróxiCi.<_?alcóxi, Cj^.alcoxiCj^alquila, C^alcóxiCj ._f5alcóxi, amino, Cj.. ₆alquilamíno, bis(C^gdquil)amino, aminoC^alquíla, (C).₆alquil)aminoCj,

123 ₆alquila, bis(Ci .₆alquil)aminoC _s „_f,alqu.i la, eianoC ₃ ^alquila, C ₃ __f,alqui Isu H onί I a, C _{.₆alqui Isul fonilamino. C, ._{,alquilsulfonil(C, ./,31 qui I )amino, sul famoil a, C,. ₆alquilsulfamoila, bl s(C j.^alq uil Jsulfamoila, C (.<,&! canoil ami no. C\. fialcanoíKCí./gdquihamino, carbamoíla, Cu,a.lquitearbamoila e bis(Cj.

(,alquil)carbamoila;

R’ \ R -^1- e R ' sào índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^alquila. carbociclila e heíerociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj..₆alquila, Cj._f>akóxi, haloCk.

_;,alquila,, haloCh^alcoxi, hÍdrúxÍC_i..₍,alquiIa, hidróxiC j^alcóxi, Cj^alcoxiCi. ₆alquila, Cj^alcóxiCj^alcóxí, amino, C₃.._t-,alq ui lamino e bís(C₃.6alquiI)amino; e

R/⁹ é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, C^cicloalquila, arila, heteroarila, arilaC^alquila e heteroaríiaC^alquila sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um. ou mais grupos 15 substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ci^alquila, C[_ ₆alcó.x.i, haloCj^alquila, haloCb^alcóxi, hidróxi.C₃.._f-,alquila, hidróxiCí^alcóxi, Ci_₆alcóxiC;^.alquila, C^alcóxiC₅4,akóxi, amino, C>^alquíIami.no, bis(Ci., _fla Iqui I jami no, aminoC; „_f;<alqu i 1 a, (Ci^alqu Í1 laminoC ₍^alq ui I a, bi s(C_;.

6alquíl)aminoCj.₆alquíla, cianoC j^.alquila, C^alquilsulfonila, C₃.

^alquilsulfonilamino, C^^alquilsulfonilfCj^alquil )arnino, suliamoíla, Cj_fjalqu i 1 sul famoíla, bis(C_M>alquil jsulfarnoíla, Cj^alcanoilamino, Cp ₆alcanoil(Cj.<ialquil)amino, carbamoíla, Ci.₆alquílcarbamoíla e bis(Cp í,a Iqui 1 jcarbamo í I a.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (I), ou um 25 sal farmaceuticamertíe aceitável do mesmo:

met), 1 ou 2;

X é um -S(O)?CR⁶R'-grupo ligant.e selecionado;

^!YéCHe Y'èN.

R^l é um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butila.

124 isobutila, t-butila. ciclopropila, cidopentila ddoexila, fenila, benzila, fenetila, imidazolila. pirrolidinila, tiadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazoliletila, furamlmetda, tienilmelila, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila e piraziniletila, sendo que referido grupo è opcionalmente substituído por I ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, ciano, hidróxi, metila, metõxi, triiluorometila, tri íluorometóxi, -NHCOCH$, -CONH₂e -CONHCHg

R~ ê fenila ou piridinila substituído por -NHCONHR¹⁹ ou NHCSNHR¹⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, 10 hidroximetila, cianometila, -CONH₂, -CONHCH3 e -CON(CHj)₂;

Rquando presente, é metila ou eiila;

R° e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído 15 por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj.(,alquiIa, C\.₆alcóxi, haloCu.aíquiIa, haloC_{.<,alcóxí, hidróxi C_;_₆alquÍIa, hídróxiC_b6alcóxi, C₃.₆alcóxiCj.₍çilquila, Ci^alcóxiCj^alcóxi, amino, Cj_ _?,alquílamino, bis(C₅ _₆alquiIjamino, ami noC > .₍,alquf 1 a, (C_bfJalquiljaminoC₅.

₆alquila, bis(Cv_ífalquÍl)aminoC_{.₆alquila, eianoCuialquila, C^alquilsulfonila, C^alquilsulfonilamino, Cj^alquilsulfonilfCj^alquilfarnino, sulfamotla, C₃. (,alquilsulfamoí la, bis(C_} .<.alquil)sul famoíla, C^alcanoilamino, C_}.

fj.alcanolKCi.ftalquíl lamino, carbamoíla, C_f._f>alquilcarbamoíla e bis(C|„ _ôalqu i l jcarbamo í 1 a; e '25 R‘^y é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etíla, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila, pentila, ciclopropila, cíclobutíla, cidopentila. cicloexila, fenila, tienila, dioxotiolaníla. ímidazoilmetila, isoxazohla, oxazolila, oxetaníla, pirazinila, pirazolila, pirazolilmetila, piridinila. pirímídinila, pirrolidinila, tiadiazolila, tiazolila e triazolila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Cu í>alquila, Cj^alcóxi, haloC j.^alqui Ia. haloC j^alcóxi, hidróxiCj^alqu.ila, hidróxiC; ^alcóxi, C ; ^alcóxiCv^alqui Ia, C^alcox i C₅ ,._fsaícóxi, amino, C j.

₆alquilamino, bis(Cj^alquil lamino, aminoC; .^alquila, (C^alquilfaminoC;.

₆alquila, bisíCí^alquilfaminoCj^alquila, cianoCj^alquíla, Cj^alquílsulfonila, C;.(,a.lquilsulfonilamíno, C ._óalquilsulfonil(C;.._í;alquil)amino, sulfamoíla, C;.. _{;alquilsul famoila, bis(C; ^alqui I jsuli amo í Ia. C> ,._Í5aI canoí lamino, C;.

₆alcanoi 1(C_s ._f;alqui 1 famine, carbamoíla, C j ,._f;alq uí Icarbamoíla e bi s(C μ 10 ₆aíquil)carbamoíla.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

m é 1;

X é um -SfObCR^R'-grupo ligante selecionado;

’YéCHe Y²éN.

R¹ é um grupo selecionado dentre metí kg etila, propila, butila, isobutila, t-butila, ciclopropíla, cíclopeniila ddoexila, fenila, benzila, fenetila, imidazolila, pirrolidiníla, tiadiazolila, íiazolila, piridinila. pirazolileiila, furanilmetila., tienílmetila, tiazolilmetila, tiadiazolilrnetila e piraziniletila, 20 sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por l ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi, trifluurometila, trifluorometóxi, -NHC0C1R, -CONHj _c -CONIICTIg

R” é fenila ou piridinila substituído por -NfK.lONHRG ou NHCSNHR’ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos 25 substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, hidroxímetila, danometila, -CONH.₂, -CONHCEl·, e -CON(CH;)c,

R' é metila:

R^l> e R em conjunto cont o átomo de carbono a que sào ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel

126 heterocíclico era que '1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano. nit.ro, hidróxi., C:._fealquda, €;.<,alcóxi, haloCj^alqmla, haloCj^alcòxi, hidróxlCj^alquila.

hidróxi C_;.._flakóxi, C^akoxiCj^alquila, Cj^alcóxiCbôalcóxt, amino, Cfe í.alquilamino, bis(Cj.<.aIquil)amino. amínoC₃ _₆alqui la, (C, .^alquiOaminoCi. <adqui l a, bis( C₃ ,₍₎alqui I Jam i noC 5 _₆alquila, cianoC _f ^alquila, C ₅..f,aIquílsulíòni I a, Cj .f,alquilsuHònilamino* Cu_t!alquílsulfonil(C>.^alqui 1 lamino, su.lfamoi.la, Ci. ₆al qui I sulfamoí la. bis(C, ^alqu i 1 )su1 famoíla, C_} _₆akanoilam i no, C _s.

_<:aIcanoÍI(Cíy_;alquil lamino, carbamoila, C_f.₆alquik'arbamoíla e bis(C\. ₆alquil)carbamoíla; e

R^iJ> é hidrogênio, ciano ou urn grupo selecionado dentre metila, etila. propila, í-propila, butila, Í-buíi.la, t-butila, pentíla. ddopropi.la, cidobulila, ciclopentila, cicloexila. fenila, tíenila, dioxot.iolan.ila, 15 imídazoilmetila, isoxazolila, oxazolila. oxetanila, pirazinila, pirazolila, pirazolílmetila, piridinila, pírimidinila, pirrolidinila, tíadiazolila, tiazolíla e tríazolila, sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C₅. ₆alquila, C_} ^alcóx i, haloC _{_₆alq mia, haloC j ,₆a.kóxí, hidróxiC _{._f,alqui l a, hidróxiCj^akóxi, Ci.._f,alcóxiC_t^aIquila, Ci^alcoxiCj^alcoxi, amino, Ci. ₆a1quilamíno, bis(C_;.._t!alquiilamino, amínoCi^alquila, (Cj^alqinl)aminoC).. _f,aIquila, bis(Cj._{ía1quiI)aminoCi..6alqulla, danoC 1 ,._fíalqui 1 a, C >..₍,alquilsulfonila. C₃.._f;alqmlsul ford lamino, Cj^alquilsulfonilfCi^alquillamino. sulfamoila, C₅. <,a Iqui Isul famoíla, bi s(C _{.₆alquil)sul famoíla, C ₅ .^akanoi I am i no, C _f.

₆alcanoil(Ci.₆alquil )amino, carbamoila, Cj-^alquilcarbamoila e bis(C.. ₍',a I quil karbamoí la.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (I). ou um sal iarmaceuticarnente aceitável do mesmo;

má I;

I'^7

X é urn -S(O)2CR⁶R''-grupo ligante selecionado;

’YéCHe Y²êN.

R^! é um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butila, isobutila, í-butila. ciclopropila, ciclopentila cicloexiía, fenila. benzila, fenetila, piridinila, pirazoliletila. furanilmetila, tienilrnetila. tiazolilmeíila, tiadiazolilmetila e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por I ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, ciano, metila, metõxl, trifluorometila, trifluorometoxi. -NHCOCFL, -CONH?., -CONHCH3;

IV é fenila ou piridinila substituído por -NHCONHR*⁹ ou NHCSNHR” e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila. metóxi, hidroximetila, cianometila. -CONHb, -CONHCHj e -CONt CH0s

R* é metila;

lV e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbodclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O 011 S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C>.₆alquila, C^alcoxi, haloC^alqinla, haloC^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidrdxiC^alcóxi, Ci._s.alcóxiO_;._(íalquila, C^alcoxiCi^akfoxi, amino, C}_ _fsa1qui I am i no, bi s(C_?._ffalqui I )amino, ami noC j^alquí I a, (Cj _₆alquil)aminoC _f. _;,a Iqui I a, bis(C > ,₆alquiI )a.mi.noCi ^alquila, cianoC j ^alquila, C j _₆alqui 1 sulfonila, C^alquilsul fonilamino, C^alquilsuIfonílfCi.₆alquil lamino, sulfamotla, C(. <,alqu i Isul famoüa, bi s(C_} .₆a 1 qu il )sul 1amoíla, C; ,₆alcanoilam i no, C ₅.

₆akanoil(C ..z.alquil )amino, carbamoila, C_{.₆alquilcarbamoila e bis(C í>alquiljcarbamoíla; e

R^!m é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-bmila, pentila. ciclopropila, ciclobutila, cídopentila, cicloexila, ferula, tienila, imidazoiimetila, ísoxazolíla, pírazolila.

pirazolilmetlla, piridinila e pirimidinila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila, Cj.^alcóxi, haloC j^alquila, 5 haloCj^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC^.alcóxi, CY.6aIcóxiC|.6alquila, C\ _ôalcóxiC}..₍.;akóxi, amino, C_;.._f,alquilamino. bis(C}.f,alquil)amino, aminoCj.

r,a Iq u i la, (C_; __f<alqui 1 )am inoC ₅ ..<>alquila, bis(C i>,alq nil laminoC^a Iquila, cianoC í .₆alq ui la., C _f __<:,alquilsulfoni!a, C, ^alquilsul fonilamino, C.

<,alquí IsulfonilfC i .₆alquil)amino, sul famoíla, C μ _í?a.lquilsul famoíla, bís(C μ 10 ₆alquil)sulfamoíla, Ci .^alcanui lamino, C< .<,alcanoil(C_b<,alquil)amino, carbamoíla, Cj^alquilcarbamoíla e bis(C}.<_salquil)carbamoila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

m é 1;

X é um -S(O)>CR⁶R'~grupo ligante;

¹Y é CH e Y² e N.

R¹ é um grupo selecionado dentre metila. isopropila, ciclopropila, cícloexila, -CIÇCIbOH, -Clí_?ClbNHC(O)CH,v feníla, 4fiuorofenila, 2-cloro feníla, 2-trifluorometilfenila, 2-metoxÍ fenda, 2metilfenila, 4-acetamidofenila, 4-aminofenila, pirid.in-4-ila, pÍridin-2-ila, 2oxopirohdin-3-íIa, tiazol-2-ila, 4-meti!liazol-2-ila, e 3-metí 1-1,3,4~tiadiazol-2ila;

sendo que A* e A* são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A^! ou A² seja CM;

R^b ê hidrogênio;

129

R.'^r é-hidrogênio;

R^!y ê hidrogênio ou um grupo selecionado dentre media, etila, propila, i-propila, bulila, í-butila, t-butila, pentila. eiclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cieloexíia, -CH₂(eielopropila), -Clí₂CII₂NMe₂,

CH(CH_?)CH₂OH, -C(CH_s)₂CH₂OH_> -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, 4metilfenila, 4-clorofenila, 4-trífluorometilfenila, 4~flurofenila, 4-metoxifenila, 3,4-di.iluoroiênila, tien-2-ila, ~CHdimidazol-2~ila), ~CH₂(imidazol-3-ila), isoxazohl-3-ila, 6-oxo-lH-pirdin-2-íla, 5-metilisoxazol-3-ila, 1 -metílpirazoh 4-ila, -CH>( 1 -metilpira.zol-4-ila), -Clb( l-metilpirazol-4~ila), 6-metoxipiridin10 3-i.la, 5-fluoropiridi.n“2-ila, p.irími.di.n-2-ila, e 1 H-pirazol-3-ila;

R’ é metila; e

R^Í! e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carboeiclieo com de .3 a 10 membros ou anel heterocíclíco em que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído 15 por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, Ci.í.alqui 1a, Cj^alcóxi, haloC₅.^alquíla, haloC₅^alcoxi, hidróxiC_s ._?1alqui la, hidróxiCj.-salcóxi, C_f^a.lcóxiC₍.₍,alquila, C_b<-.alcóxIC;,._f!alcóxi, amino, C _fíalquilamino, bis(C _f._f,alqui 1 Jam i no, amínoC₅,₆alqui 1 a, (C _{._f>alquí.l)aminoC _s.

(gílquila, bÍs(C_}.₆alqui 1 )amínoCí.<.alquiÍa, cianoCu.alquila, C^alquilstdfomla, Ci__#5alquilsulfonilamíno, Cb_f,alquílsulfonil(C|^.alquil)amino, sulfamoíla, Cj, (,alquilsulíanioíla, bis(C}^alquil)sulfamoila_s Ci.₆alcanoi lamíno, C{.

^akanoiKCi^alquiljamino. carbamoíla, Ci^alquilcarbamoila e bis(C}„ ₍,alquil)carbamoíla,

Em uma classe adicional de composto de fórmula (I), ou um sal iarmaceuticamente aceitável do mesmo;

in é 0, 1 ou 2;

X é um -S(O)₂CR^í:R'-grupo lígante;

’YêCtle Y* éN.

MMmwmmcwMmeoMaoooKnMMMMMWwwmwMmmamMmmmDMneaaMHHMMMi

R^} é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropila, tbutila, dclopropila, cidopentila, dcloexila, -CH₂C.H₂OH, “CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂C(On)(CH₃)> -CH₂CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH_?„ CH₂ClbNílC(O)Cl-I₅, -C1í₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)NHMe, -CILCI I_?NHMe, fenila, 2-flu.orofemla, 3~fluorofcnila, 4-fluorofenÍla, 2-fluoro-4metilaminofenila, 4-fluoro-2-metiIfenüa, 5-fluoro-2-metilfenila, 3-fluoro-4(2-hi droxietilarnin ojfen i la, 4-(diiIuoromelôx i )fení 1 a, 4 -carbamoiI-2 clorofenila, 4-dorofenila, 2-dorofemla, 3~clorod-fluorofen.Íla, 3-cloro-4metilaminofenila, 3-doro-4-et.ilaminofenila, 3-cloro-4-(2fluoroetílamino)fenila, 3~doro-4-(2-hídroxietilamino)fenda, 2-doro-4cianofenila, 4-danofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-dí fluoro fenila, 2,6difluorofenda, 3,4-difluorofenila, 3,5-di:fluorofenila, 2-(trifluorometil)feniía, 2~metiifenila, 4-metilfeiuía, 4-(2-hidrox.ieíilamÍno)feniIa, 1 H-imidazol-2-ila,

S.â-dimetilisoxazold-ila, 2-(dimetiIcarbímioil )piridin-3 ~i 1 a, 5(dimeíilcarbamofl)piridin-2-ila, I ~(di fluorometil)pirazol-4-í ia, 1 (ditluorometiO-S^S-dimetilpirazol^-ila, 1,3-dimetflpirazol-4-ila, piridind-fla, piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 5d'luoropíridin~3-Íla, tiazol-2-ila, 4metiltiazol~2-ila, 4,5-dimetiltiazoi-2-i.Ia. 2,4-dimetiltíazol~5-ila, 5-metíl-l ,3,4tiadiazol-2-ila, t.eraidrofuran-3-Íla e leraidropiran-4-íla;

sendo que A¹ e A² são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A^! ou A^z seja CH;

R¹·' é hidrogênio;

R^í8 é hidrogênio;

R.'^z é hidrogênio, cia.no ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, i-but.íla, t-butila, ciclopropila, dclobutila,

131

CH₂(ciclopropila), -CI bCFENMe₂, -CH(C1 h)CH₂OH, -C(CH<H₂OH, CI-LCtClkhOH, -CH₂C(CH0?CH₂OH_? -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CERCI FF, -CH₂CH₂CL -Cl RCH?SO₂Mc\ CH₂CH(OH)CF<, -CIFCIFCN, -ch₂cn, -ch₂conmc₂, ~CH?CO₂H, f5 (mei.il fciclopropila, -CH₂(1 -hidroxiciclopropila), 1 -{hidroximetilfciclopropila. (1R)-2-hidróxi-1 -metileüla, (1 S)-2-hidróxi-1 -metiletila, fenila, 4-metilfenila, 4-clorofeniIa, 4-(triiluorometil)feni1a, 4-iluorofenila, 4-metoxifenila, 3.4difluorofenila, -CH₂CH₂(pirrolidin- l-ila),-CH.₂(imida.zol-2-ila), 1 metiltimidazol-4-ila, oxazolil-2-ila, isoxazolil-3 ila, oxei.an~3-.ila, 1,110 dioxotiolan-3-íla, 5-metilisoxazcl-3-ila. -CH₂(l-metilpirazol-4-ila), 1meti.lpi.razol-4-ila, -CH2(l~metilpirazoI-4-i.la), S-metilpÍ.razin-2-ila, -CH₂(2H1,2,4-triazol-3-ila), ó-metoxipiridin-3-ila, piridln-2-ila, 5-fluoropiridin-.2-ila, i.iaz.ol-2~ila. 1,2,4-tiadiazol-5-ila e l-metilpirazol-3-ila;

R.\ quando presente, é metila ou etila; e

1.5 R'· e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíciico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi,

C]._i?alquila, Cj.<,alcóxi, haloC^alquila, haloCj.^alcóxi, hidróxiCs^alquila, hídróxiCj^alcóxi, C^alcóxiCj.balquíIa, C^alcóxiC^alcóxi, amino, Cf. ₆alqu i lamino, bis(C_} „₆alqui I famine, aminoC Iqu ila, (C _? ^alquilfaminoC _t..

^alquila, bis(Cj.^alquilfaminoCj^alquila, eianoCj_₆alquila, C;__(íalquíhulfunila, Cí.oalquilsulfonilamíno, C_}^alquiIsulfonil(C_{._f,alquilfamino. sulfamoila, C₍..

?5 _fsalquíl sul famoila, bis(C₅ .^alquilfsulfamoila, C_}._f.,alcanoilamínc, Cf.

^alcanoil(Cj.(,alquil)amino, carbamoila, Cj^alq ui Icarbamoíla e bis(C}„ _{)al qui 1 fcarbamoí la.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (I), ou urn sal fármaceutícamente aceitável do mesmo;

m é I;

X é um “S(O)₂CRBV-grupo ligante;

'Y éCHe Y²êN.

R* é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropila, t~ butila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, -CH₃CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, Cll_?CH4.)CII_$, -CH<H₂NHC(O)CH_S, -CH₂C(O)NH₂, -CH_?C(O)NHMe.

fenila, 4-fiuorofen.ila, 4-c.loro fenila, 3,5-difíuorofemla, 2(iri fluorometi I )fen.i.la, 4-(2 -h í drox íetil amino)feni Ia, I. H- imidazol-2-ila, 2 (dimetikarbam.oil)piridin-3-ila, 5-(d.imetilcarbamail)p.iridin~2“ila, pÍridin-410 ila, pindin-2-ila, S-fluoropiridimz-ila. S-fluoropiridin-a-ila, tiazo.l-2-ila, 4metikiazol-2-ila e 5-metíl-l ,3,4-tiadiazol-2-ila;

R é '2 , ..-A;·, 2 '< ^XA^Z O A S i< Ά, A ,R^1S A A A⁹

N N 'Ν' 'Ν' < > -!A J <7 I líí

R·' R _ou R' FT sendo queA¹ e A‘ sâo selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A³ ou A⁴ seja CH;

R^f'' é hidrogênio;

R^u é hidrogênio;

R^i:' ê hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, i-butíla, t~butila, ciclopropila, cidobutila, CH₂(ciclopropila), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CHBCH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, 20 CHzCXCHyhOH, -CH₂C(eH₃)₂CH₂OH. -ClbCIBOH, -CILCH₂CI-bOH, CH₂CHF_2> -CI-WUSOiMe, -CH₂CH(OH)CFj, -CH₂CH₂CN\ -CH₂CN, CH₂CONMe₂, 1 -(metil kklopropila, I -(hidroximetil)ciclupropila, fenila, 4metilfenila. 4-clorofenila^ 4-(trifluorometd)feniIa, 4-flnorofeníla, 4metoxifenila, 3,4~difluorofenila. -CH₂CH₂(pírrolidin~lila),-CH₂(imidazol225 ila), oxazolíl^-ila, isoxazolil~3~íla, oxetan-3-ila, l,l~dioxotiolan~3~ila, 5~ metihsoxazolB-ila, -CflR l-metilpirazoM-ila), l-metílpirazo.l-4~ila, 5~ metílpirazin~2-iIa, -Cl E(211-1 ,2,4-triaz.ol-3-ila). 6-metoxipiridin-3-ila, piridin-

2- ila, 5-fluoropíndm-2-ila, tiazd~2-ila, I,2,4-tíadiazo'l-5-ila, e 1 -met.ilpirazol-

3- íla;

R é metila; e

R'' e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidròxi, C;.(,alquila, Ci.(,alcóxí, haloC^alquila, haloC_}_₆alcóxi, hidróxiC alquila, hidróxiC^alcoxi, C^aRóxiC^alquíla, C^alcóxiCj-ealcóxL amino, C». &alquilamino, bis(C;^alquil lamino, aminoC₅.₍,alquila, (C_{._f,alquiI)aminoC₅. ₆alquí I a, bis(C..₆alquil)aminoC₃^alquíla, cíanoC₅.._tsalquiIa, C₅,₆alquilsulfonda, Cj^alqudsulfonilamíno, C^alquilsuIfoml(C^alquil)ammo, sulfamoila, Cμ _(ía!qu í I sul famoila, bis(C i^alquil )sidfamoíla, C > ..<_;alcanoi lamino, C _f..

<,aleanoil(Ci.6tdquil)amino, carbamoíía, Cj.^alquilcarbarnoíla e bis(C_}. ₆al qu.í 1 jcarbamoíla.

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (IA), (Ifí) ou (IC)

(IA) (IB) (1C) ou um sal farmaeeutieamente aceitável do mesmo;

^SY e Y² são independentemente N ou CR^ desde que um de ^lY e Y seja N e o outro seja CR⁸;

X é um grupo liganie selecionado dentre ~NR'^?CR'^!R X

IM

OCR*R\ -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR*R\ - S(O)₂CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, NR⁴C(O)CR⁶R\ -NR⁴C(O)NR^sCR^f’R⁷-e-S(O)?.NR⁴CR⁹R⁷;

R¹ é um grupo selecionado dentre CMalquila, carbociclila, carbociclila C^alquila. heterociclíla. e heterociclíla Cf.₆alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, CONR⁹R’··, -NR⁹R^K! e -NR⁹CO.R^h>;

ou X-R^! é -C(C1C)₂O11 ou -CH_?OH;

R~ é selecionado dentre arila e heteroarila sendo que referido grupo é substituído por -NR^rCONR^!*R^!’^? ou -NR^,7CSNR^{SR^!9 e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^H, -OR?^f, -COR.”, CONR^í!R^t?·, -NR^hR'² e -NR^!íCOR^!2;

R⁴ e R' sào independentemente hidrogênio ou Cj^alquila ou, quando X é -NR⁴CR^ftR'-, -N.R⁴C(O)CR*R'-ou NR^C(O)NR^>CR⁶R -, R^! e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, Cj.^alquila, Cj^alcóxi, haloC j.._f;alquila, haloC ^alcoxi, hidróxiC ^alquila, hidróxi Cu,alcóxi, Cf. íjalcóxiCj .(-ulquila, C, ,_fíalcóx iC ._f,alcóxi, amino, C^alquilamino, bis(C _s. _èalqui.l)amino, aminoC i .₆alquila, (C _f^alquil)aminoCf^alquila, bis(C₅.

_f,alquil)aminc>Cf^a.lquila, cíanoCiMquila, C^alquilsulfonila, C:.. (,alqui}sulfonilamino, Cf^alquílsulfoni^C^alquiljammo, sulfamoíla, C\. _Oalquilsu1tamoíla, bis(C}.<,alquil)sulfamoíla, Cu,alcanoHamino, C^alcanoílíCr. ₆alquil)amino, carbamoila, Ci.._f.alquilcarbamoila e bis(Cj.<,alquil)carbamoíla;

R^fe e R⁷ em conjunto com o átomo de carbono a que sào ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em

135 que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro. hidróxi, C^alquila, Cj. ₆alcóxi, haloCj^alquila, haloC^alcóxi, hidróxiCugdquila, hídróxiC_{.._fealcóxí, C\ I 5 _í;aleóxiC_bÍ!aiquila, Cj^alcoxiCj^alcoxi, amino, C_b6alqu.í lamino, bis(Cj.

i ₆alquil)amino, aminoC^alqnila, (C_b<?alquiI)aminoC_bAalquila, bis(C\ ₆alquíl)aminoC_bííalquila, cianoC^alquila, C^alquilsulfonila, C_{b í;}alquilsulfonilamino, C'.^alqui1sulfonil(C^_;jalquiljamino, sulíamoíla, C_f. ₍,alquilstdfamoíla, bisfCi^alquiljsuI famoíla. C^alcanodarnino, C^a1canoÍI(C_b 10 c.alquil jamino, carbamoíla, C_bÍ!alqu!lcarbamoi.la e bisfCi^alquilkarbamtnla;

R^<s é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Ci.._f!alquila;

R⁹ e R⁵ são Índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C_bílalquíla, C_bí,alcóxi, haloC).

f.alquila, haloC_b(,alcóxi, hidróxiC)..₆alquila, hidróxiCj._ísalcóxi, Cj^alcóxiC_{b (},alquila, CpialcóxiCi^alcóxi, amino, C).₍,alquilamino e bisfC^alqull jamino:

R^d, R^k, R^h e R^lã são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci.^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que 20 referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila, C,^,alcóxi, hak>C_s_ _fjalquila, haloC ^alcóxi, hidróxiC_b<gdquiIa, hidróxiC_bf.;aIcóxi, Cj^alcóxiC·. ^alquila, Cj^alcóxiCj^alcóxí, amino, C^alquilamino e bis(C_bfjalquU)amino;

R^{! Í} é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila,

C_bí,cidoalquÍIa, arila, heteroarila, arílaC;.₍₁alquila e heteroarilaC^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alqmla, Cj. ₆alcóxi, haloC_b6alquila, haloC}_j,alcóxí, hidróxiCi./.alquíla, hidróxíCj^akóxi. C_bi,alcóxiCí.₍,alquiIa, CbôalcóxiCi^alcóxi, amino, Cj.^alquilamino, bis(C_b i

136 _flalq ui I )amino, ami noC. ^alqui 1 a, (Cj ,.₆alqui 1 )aminoC _f ^alqui la, bis(C). txdqiíi 1 )aminoC ? ._?-,alqui I a, cianoC j ^alquila, C₅.₆a.lqui I sulfoni la, C μ _f,alquilsulfoniiamino. C_f.6aiquüsulfonil(C|._Aalquil)amino, sulfamoila, Cj. _Aalquilsul Iamoila, bts(C^alqutI)sulfamoíla, C_M,alcanoilatnino. (fo.

₆a1canoi1(Cbf,alquil)amino, carbamoila, C\_f,alquilcarbamoila e bistC;. ₆alquil)carbamoi la;

ou R” e R^{s 9} em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocídico com 6-membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel è 10 opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj^lquila, C^alcóxi, haloC^alquila, haloC ^alcóxl, lúdróxÍCu_;alquila. hidróxiC^alcóxi, Cj^alcóxiC^alquila, Cj^alcóxiCs^alcóxi, amino, Ci..<,alquí lamino, bis(Cs^alquil)amino, aminoCi^alquila, (C,. _f?alquil)amínoCj._Aalquila, bistCi^alquiljaminoCi.^alquila, cianoC ^alquikg C...

₆alquilsulfòní la. C i^alqui Isul fonilamino. C /.alquil suliònt 1(C <,alquil lamino, sulfamoíla, Cj^alquilsulfamoíla, bis(C^.alquilfsulfamoíla. Cj^alcanoilamino, Q. 6a|can0Íl(Cí,^alquil)amino, carbamoila, C^alquilcarbamoiia e bisfCj. ₍.alquil)carbamoila; e quando R.^>A é hidrogênio, R;^iB é hidrogênio, metila, etila, 20 hídroximetila, dimetilcarbamoda ou carbamoila; ou quando R'^,Aê metila, R^5h é metila..

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (IA), (IB) ou (IC)

t ·η -y

1?/ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

^fY e Y' são independentemenle N ou CR” desde que um de ⁵Y e ¥’’ seja N e o outro seja CR^S;

X é um grupo Hgante selecionado dentre -NR⁴CR^fcR\ 5 OCR^RR -SCR^!>R⁷-, ~S(O)CR⁶R⁷··, ~S(O)₃CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-. NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, ~NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R^?-e -S(O)>NR⁴CR⁶R⁷;

R' é um grupo selecionado dentre C^alquíla, carbociclila, carbociclila Cu,alqmla, heterociclila e heterociclila Ci^alquila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos 10 substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R\ -OR\ -COR\ CONR⁹R^K\ -NR^qR^k> e -NR⁹COR^H’;

ou X-R^! é -C(CH_?,hOH ou -CH₂OH;

·*> _A

R~ é selecionado dentre aríla e heteroarila sendo que referido grupo é substituído por -NRⁿCONR^iSR^S9 ou -NRⁱ⁷CS'NR^í8R^b> e 15 opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemenle dentre halo, ciano. nitro, -R¹’, ~OR^Hf -COR^!1, CONR^HR^t75 -NR^{|R⁵² e -NR^!iCORG

R'^/Ve R^;tí independentemente é hidrogênio, metila ou etila;

R⁴ e R^? são independentemente hidrogênio ou C_s.₆alquila ou, quando X é -NR⁴CR⁶R ~.NR⁴C(O)CR^f‘R⁷~ou NR⁴C(O)NR⁵CR^!iR·-, R^! e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que .1 átomo de carbono do anel e opcíonalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi. oxo, Cj^alquíls, Cj^aleóxi, haloC_b0alquila, haloC^alcóxi, hídróxiCi^alqulla, hidróxiCi. í,alcóxi. Cj_₆alcóxiC_{,.₆alquila, Ci.«aIcóxiC].₆alcóxi, amino, C₅_₆alquilamino, bís(C₅._f,alquÍI)amino, aminoC_W1alquila, (C|.₆alquíl)aminoC_b6alquila, bís(C|. i,alquil)aminoCi .₍,alquila, cianoC₅._f-,alquila_? Cj^alquilsulfonila, Cq.

138 ₆a 1 quilsul foni lam 1 no, Ch ,<₅a Iqui isul fbnil(C> .₆a1quil )am i no, sul famoíla, C_}, ₆alqu i I su 1 famoíla, bis(C ^alqui 1 )std famoíla, C _f ,₆alcanoi lamino, C i. ₆alcanoU(C {._f;alquil)am.ino, carbamoila, C_f.<.alquilcarbamoila e bistCY _ftalquil)carbamoi la;

R^fe e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam nm and. carboddico com de 3 a 10 membros ou anel heterouiclico cm que 1 átomo de carbono do and é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido and é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidróxi, C₃.₆alquila, C{.₆alcóxi, haloC^alquíla, haloC _s._í?alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC}^alcóxi, C₃.^alcóxiCi<,alquila, C_f^alcoxiCj._(íalcóxi, amino, C<. í,alquilamino, bisfCj^alquiljamino, ammoCj^alquila, (Cj^alquíljarninoCj. ^alquila, bis(C₃>,aIqui 1 )aminoC₃ ._balquila, cianoC ^..alquila, C, .₆alquilsul fonila. C^alquílsulfonílamino, Ci..f,alquilsulfonil(Cf.<_ialquil)a.mino_> sulfamoíla. C₃.. (.alquilsulfarnoíla, bis(Cj.<,alquil)sulfamoíla, Ci._f,alcanoilamino, C₃.. _(>alcanoil(C;..f_;alquíl)amino, carbamoila. C_{._f!alquilcarbamoíla e bis(Cj. ₆a 1 q u i 1) c arb arn o í 1 a;

R’ é selecionado dentre hidrogênio, halo, dano e C|.(,dquila;

R⁹ e R^lu são independentemeníe hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci.._f;,alquíla, carbociclíla e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, niiro, hidróxi. Cj.₆alquila, C_s.<,alcóxi, haloCj. ₆alquila, haloCs^alcóxi, hidróxiCj.<,alquila, hidróxiC₃.<,alcóxi, C|.<.alcòxíC}. í,alquila, Cj^alcóxiCí^alcóxí, amino, Cj.<,alquílamino e bis(Ci^alqui1)amíno;

R^!:, R^l\ R^Í; e R^:4 são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquíla, carbocidila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, C^alquila, C,. _?1alcóxi, haloCh^alquila, haloC^alcoxi, hidróxiCj,._f>alquíla. hidróxiC(._cgslcõxí,

139

CR._;ialcóxiCR.<_taiquÍía, C^alc0xiCu,ak'0xi, amino, C^alquíbmino e bis(Cj_ ₆alquil)amino; e

R^h é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^alquila, C^cicioalquíla, arila, heteroarila, ari.laCh..₍-,akp.nla e heteroarilaCj^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, eia.no, nitro, hidróxi, CR^alquila, CR. f,akôxi, haloCR._flaIquíla, haloCR__f)aIcóxi. .hidróxiCR.₆alquiIa, hidróxiCR^alcóxí, CR .^alcóxiC i^alquí ia, C _{<,alcóxiC $ ,₆aleóxi, amino, C j ..-.alquilamino, bis(C j. ₆a1quil)amino, aminoCR^alquíla, (CR^alquiDaminoCi^alquila, bis(C_f.

oaiquibaminoChóalquiia, cíanoC^alquila, CR.._flalquilsulfonila, CR. {Uilquilsurfonilamino. C(.(,alquilsulfonil(C^alquÍl)amino, sulfamoíla, CR. íjalq m Isul famoíla, bi s( C i ^alqui I jsulfamoí la, C) .^alcanoi lam ino, C j.

₆alcanoil(Cj/,alquil lamino, carbamoíla, C^alquilcarbamoíla e bís(CR. ₆a Iq u í 1 )c arbam oí I a;

ou R^)s e R^b' em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com 6-membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel ê opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila, CR.

f.akóxí. haloCR..,<alquíla, haloCR^alcóxi, hidróxiCj.._f,alquila, hid.róxiCR.₆aleóxi, Cj.^alcóxíCj^alquila, Cj^alcóxiC^akòxí, amino, CR^alquilamino. bis(Ch ₆alqu.íl lamino, amínoCR._t.,alquHa, (C_}.6alquil)aminoC₃ .₍,alquila, bis(CR.

₆aIquil)aminoCi.₆alquiIa, cianoCi^alquila, Cj._òalquilsulfomla, C_}. qdquí 1 sul íbn í I amino, C j .._f,alqui I sul fonilfCR ,₆alquil )amino, su Ifamoí la, C_}.

₆alqui.lsu.ltamoíla, bis(C_b<>alquil)su1 famoíla, CR ^alcanoi lamino, CR. ç_:aÍcannil(C;.f.aíqLn1 lamino, carbamoíla, CR._flalquilcarbamoila e bi$(CR. ₆aiqui I )carbamoi I a.

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)

140

ou um sal farmaceuficamente aceitável do mesmo;

Ύ e ¥” são independentemente N ou CR⁸ desde que um de *Y e Y~ seja N e o outro seja CR⁸;

X é um grupo ligante selecionado dentre -Nl^CR^R⁷-, OCR^ÔR⁷-, -SCR^ôR\ -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)2CR⁶R\ -C(O)NR⁴CR^óR\ NR⁴C(O)CR⁶R\ ~NR⁴C(O)NR^sCR⁶R⁷-e -S(O)2NR⁴CR⁶R⁷;

R é um grupo selecionado dentre Cí^alquila, carbociclila, carbociclila C_f.₆alquila, heterocidila e heterocidila CPalquila, sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, R.\ -OR⁹, -COR’\ OGNEV, -NR⁹ R⁹⁵ e -NR⁹COR^Uí;

ou X-R^s é -C(CH<)₂OH ou -CH₂OH;

R é selecionado dentre aríla e heteroarila sendo que referido grupo é substituído por -NR^l?CONR^l*Rⁱ⁹ ou -NR?⁷CSNR^írR^w e opcionaimente substituído por um oumaís grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, eiano, nitro, -Rⁿ, -OR^U, -COR^U, CONRⁿRp -NR^hR^u e -NRⁿCOR^,?;

R’ è hidrogênio, media ou etila;

R⁴ e R^ sào independentemente hidrogênio ou Cj^alquila ou, quando X é -NR⁴C.R^f,R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-ou NRXX'OINR^CR'R'-, R^s e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um. anel heterocídico com 5 ou 6 membros, sendo que l átomo de carbono do and é opcionaimente substituído por N ou O e sendo

141 que referido anel, ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, oxo, Cj^alquila, Cj^alcóxi, haloCj.₆alqui.la, haloG.mkóxi. hidróxi Cj^alquila, hidróxiC}. j.ak'óxi. Ci^alcóxiCj^alquila, C[.<,akóxiC;zakóxi, ami.no, C^alquílamino, 5 bi s(Ci_₆alquiI)amino, aminoC_}^alquila, (C ₅,₆a.lqui IfaminoC _s .galquila, bi s(C;.

6alquil)arninoC_K,alquiIa, cianoC j.^alquila, C^alquilsulfoníla, oalquilsulfonilamino, Ci^alquihulfonikCj^alquilfamino, sulfamoíla, C;. íjalquilsul famoila, bis(C ^alquil )sul famoila, C _w?alcanoilammo. C j.

₆alcanoil(C}.<<alquil)amino, carbamoíla, C_bpriquikarbamoíla. e bis(Ct.

mlquil fcarbamoíla;

R^f’ e R^? em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterociclíco em que 1 átomo de carbono do anel é opcional mente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um 1.5 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, C₅._(lalquila> C^akóxi, haloCi^alquila, haloCs^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiCí._(>alcóxi, Cj^alcoxiCj^alquila, C)..₆akóxiCj._balcóxi, amino, C_{b f)}alquilamino, bis(Ci_₆alquíI)amino, aminoC^alquila. (C_f<,alquil)aminoC}.. <,alquila, bisCCi^alquilfaminoCi^alquila, cianoCj.₆alquila, C;.₍,alquilsulfbní.la, 20 Cj^aiquíIsulfbnílamino, C^alquiIsulfontl(C_{__í?ak|uíl)ammo, sulfamoíla, Cs. ₆alquilsu.lfàmoíla, bis(C_f .₆alquil)sulfamoíla, Cj^akanoikunino, C_f. oalcanoiKCj.f.alquíl lamino, carbamoíla, C^gilqmkarbamoíla e bis(C_t, ₆alquil)carbamoíla;

. ... ........._K... _f. .......... .......... ........ ..... ..... ......

R'· é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e C}._t5alquila;

R’ e R^Iy são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci.₆alqmla, carbocíclila e heterocielila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj^alquila, Ci^aícóxi, haloC'.. <,alquila, haloC;.₆alcóxi, hidróxíCj^alquila, hidróxiC_j<salcòxi, Cj^akoxiCi.

-.alquila, C{.6alcóxiC;.₆alcóxi, amino, Ci.^alquilamíno e bisfCi^alquiljamino;

R’\ R^!'\ R^lí e R^u são independeniemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cf.^alquila, carbociclíla e heterociclila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos 5 subsíituintes selecionadas dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C_{4,alquila, Cj. ₆alcóxí, haloCi^alquí la, haloC t.₍,alcóxi, hidróxiC?„<alquila, hidróxiCj„₆alcóxi> Ci^alcóxiCí^alquila. Ci^alcóxiCh^alcóxi, amino, Cf^alquilamino e bis(Cj. ₆alquil)amino; c

R^r' é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cf.<,alquila, 10 (X^cicloalquila, arila, heteroarila, arilaC\₆alquila e heteroarilaC^alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subst.ituint.es selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquíla, G. í.alcóxi, haloC}.₆alquila, haloCj^alcóxi, hidróxiC _s <,alquila, hidróxiC j^alcóxi, Cj^alcóxiCj^alquila, C^alcáxiC^alcóxi, amino, C^alquilatníno, bis(C_}.

gilquíbamino, aminoC Lgdquila, (Ci._fialquil)aminoC^,alquiIa, bis(C;_ _{,alquil)aminoC:._í;alqui1a, cianoCj^alquila, C^alquílsulfonila, C_{. ₆alqu i l sul fon i lamino, C _? __t>a Iquí I sul foni.l(C, ._f;alqu i 1 lamino, sul famoí la. C ₅. ₆alquilsulfamoí la, bis(C t^alquil )sulfamoíla, C i^alcanoí lamino, C ígdcanoi l(C\.^alquil)amino, earbamoila, C;,₆alqui I earbamoila e bis(C j _ ₆alqu il)carbamoí la;

ou R^!S e R'⁹ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com 6-membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos subst.ituin.tes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, C^alquila, ₆a.lcóxi, haloCj^alquíIa, haloCj.₆alcóxi, hidróxiC_t.._{;alquila, hidróxiC_}._oalcóxi, C₅._t-,a.lcóxiCi.ftalquila, Cj^alcóxíC^alcóxi, amino. Cj.._f,a1qmlamino, bisfCj.

₆alquil)amino, aminoCí.t.alquila, (C₁.₆alquil)am.i.noC_f..₆aIquiIa, bisfCj _f;alquil )aminoC_f.₆alquila, cianoC u,alqmla. C^alquilsulfónila. C_b.

143 c,alqu iI sul Ibnilamí no, C_f ^alqui I sul fonil(C..₆alqui 1 )am I no, sul famoí la, C₅. „aIqui I sul famoíla, bís( C ₅ _,,aIquí I )sulfamoíla, C ₅ ^alcanoi I amino, C,. (xilcanoi l(C, .μΗ qui l )amin.o, carbamoíla, C = ,*al qui Icarbamoíla e bi s(C₅. f.alquilfearbarnoíla.

Em um aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (la) ou (Ib)

l 1
< J χγ ή3
y '' ':> y?	Y. Y
R'.. Jl .->1, X N 'R.	Rk, ,X -:íJx. X N 'R;;
(la)	(Ib)

ou um sal farmaceuticameníe aceitável do mesmo;

‘ Y e ¥' são independentemente N ou CR'^S desde que um de ’ Y e Y“ seja N e o outro seja CR.^

1.0 X é um grupo líganle selecionado dentre -NR⁴CR^ftR⁷-, OCR°R⁷-, -SCR⁶R\ -S(O)CR⁶RS -S(())₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷·, NR⁴C(O)CR⁶R^?-, -NR⁴C(O)NR⁵CR^bR^e-S(OhNR⁴CR⁶R⁷;

R^f é um grupo selecionado dentre C>.._í?alquila, carbociclila, carbociclila C^alquila, heterociclila e heterociclila Cí^alquila, sendo que 15 referido grupo é opcíonalrnente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, RÍ -OR⁹, -CO.R.Í CONR⁹R^K!. -NR⁹R^1u e -NR⁹COR¹⁰;

ou X-R· é -C(Cn₃hOH ou -CH.OH;

R é selecionado dentre arila e heteroarila sendo que referido grupo é substituído por -NR^!'CON’R^!i,R^lv ou -NR¹ 'CSNRⁱ⁸R*^v e opcionalmente substituído por um ou maís grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, dano, nitro, -R^!í, -OR¹’, ~COR’\ ~ CONR¹ ’R’\ -NR^{1 !}R^u e -xNR^uCOR’“;

144

R'·· é metila;

R e R são índependentemente hidrogênio ou Cv._flalquila ou.. quando X è -NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CRAV-ou NR⁴C(O)NR'CR“R'-. R' e R.⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, Cj^alquila, C_}.₆alcóxi, haloC t,_óalquiia. haloCj.<,alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC,. /.alcóxi, C|^alcóxiC₅.^alquila, C₃,₆aIcóxiC_u,a.lcóxi, amino, C i^alqui lamino, bis(C_;.._fç-dquillamino, aminuCj^alquila, (Cj^aiquiOamínoC-.Aalquila, bís(C_f. _fialqui1 )aminoCj4,alquÍla. cianoCi^alquíla, Ci^alquilsulfoníla, C₃. /.alquilsulfonilamino, C₅.₆ak]uil5uIfonil(C^aIqui I Iam í no, sul famoíla, C₅. _f!al qu í I sul famoíla, bis( C ₃„_f;a Iquíl )sulí arnoí Ia. C j ^alcanoi 1 am i no, C_}..

<,alcanoil(Ci.6alquil)amino. carbamoíla, Cj.₆alquilcarbamoíla e bístCj. í,al q u í I )carbam ο í I a:

e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterociclico em que I átomo de carbono do anel é opcíonalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por u.m ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj>,alquiIa, Ci.₆a1cóxi, haloC₃_₆alquiIa, haloCb^alcóxi, hidróxiC₍.₆aIquila, hidróxi C _s ^alcóxi. Ci .₆alcóxiC _f .₆a Iquila, C ₃ .<,a IcóxiC j .^alcóxi, amino, C ₅. _f)alquilarnino, bis( C _{__f!alquil )am íno, aminoC: .<,alquila, (C₃..₆alquíl )aminoC _f.. <,alquila, bis(C₃.₆alquil)aminoC₃.<-,aIquila, eianoC_}^alquila, C₅.<,alqui 1 sul fonila, C i_₆alqui Isul fonilamino, C ₃__ífalquíIsul foní l(Cj ,₆alquillamino, sulfamoíla, C _f.. _oalqu ilsulíarnoí la, bis(C,a Iqui I )sul famoíla, C_} ^alcanoi lamino, C_}.

_fta1 eanoilt C i ^alqu.i I )amino, carbamoi la, C i „<,aIqui learbamoí I a e bi s(C j. _f,alqui I learbamoíla:

145

R⁸ é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj^alquila;

R e R ' são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ch.^alquila, carbociclila e heterociolila, sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes 5 selecionados dentre halo, ciano, nítro, hidróxi, C-^alquíla, Cj^alcóxi, haloCj.

₆alqutla. haloC u.alcóxi, hidróxiCí __;,alquila, hidróxiCj.₍₎alcóxí, C,.^alcóxiC _ôalquila. Ci^alcóxiCj.ísalcoxi, amino. Cj._fialquila.mino e bis(Cj..₆alquÍIlamino;

R”, R^{'\ R^! e R'^S são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre CY_ftalquila. carbociclila e heterociclíla. sendo que 10 referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, C^alquila, C\ _flalcóxi. haloCi._f,a.lquíIa, haloCs.<,alcóxi, h idróxiC_f__f,alquila, hidróxiC_}.₆alcóxi. C).₆alcóxÍCj._baIquila, €[..<·,alcóxiCi^alcoxi. amino. Ci.„alquilamino e bísíCi. _í:alquil)aminoi e

R^l> è hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila.

Cí.í.cicloalquila, arila, het.eroa.rila. arilaC^alquila e het.eroarilaC{.₆alquila sendo (pre referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^₍,alquila, Cj. f.alcóxi. haloC_{,<;aIquila, haloC> <>3Icóxí, hidróx.iC^alquíla, hid.rôxíCj.._í(alcóxi,

C₅.₆alcóx.iC:._f,alquila, C_i._t)alcóxÍC_i.._flalcóxi, amino. C_f.₍.a]quilamíno, bis(Cr _oa Iqu i 1 )am ino. ami noC _f ^,alqu ila, (C; ._óal qui 1 )am i noC _f .<,a I qui l a, bistC _r.

_f,alqu i I laminoC' . .._t,a I qui l a. cianoC _f ^alqu ila. C _{,_fla Iqui I sulfonila. C <.

ftalquilsultoni lamino, Ci.pilquilsuUOnilfCs.^alquiOamino, sulíamoila, Ch.. _;.alqui.lsa.l famoí I a. bis(C _s Iqui I )sul famoíla, C _{_₆alcanoi Iam i no, C _{, _í?alcanoi1(C_{._f.alquil)amino, carbamoila, C^alqmlcarbamoíla e bistC^. f.alquilkarbamoila;

ou R^!;i e R^f,‘ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heíerocidico com 6-membros, sendo que l átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo .146 que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C]_/_;alquila, Cfo ₆alcóxi, haloC*.₆alquila, haloCf^alcóxi, hidróxiC.<.alqui 1 a, hidróxiC ₅.<,alcóxí,

C_M,alcóxíCi._fialquila, C_}.^alcóxíC> „₆alcòx í, amino, C ₍.₍<alquilamino, bis( C,.

<>alqui 1 jam i no, ami noC s .^alquila, (C_} ^alquil )am inoC _f ,₆alqm la, b i s( C _f. ₆aIquil)aminoCj_₆alquila, cianoC i^alquila, C^alquilsulfonila, C-_{k &}alquí 1 sul foní lami no, C_} ,₍gd quil sul foni I (C i^.aiqui 1 jamino, suit arnoila, C₃, ₆alquilsulfamoíla, bis(C₅._f,alquil )stiUàmoíla, C^alcanoí lamino, C\ _í;alcanoi l(C ₅ ^alquiOamino, carbamoíla, C_} ,_Aalq uí Icarbamoí I a e bi s( C ₃., _óalqml)carbamoíla.

Em outro aspecto da invenção proporei ona-se um subconjunto

de compostos de fórmula, (la) ou (Ib)
	.......... A?:
L d	......
XN' 'ΈΓ	Ν'
A
>Y-	; γ ΑΑγ:
R-A. X N	X N R;
(la)	(Ib)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

^fY e Y~ são independentemente N ou CR^S desde que um de Ύ 15 e Y seja N e o outro seja CR'?;

X è um grupo ligante selecionado dentre -NR⁴CR^bR’-, OCR⁶R\ -SCR⁶R\ -S(O)CR⁶R⁷-c -SfOnCI^R⁷-;

R^! é um grupo selecionado dentre adarnantila, metila, etila, propila, burila, isobutila, l-buiila, ciclopentíla, cicloexila, fenila, benzila, 20 fenetila, pirrolidinila, pirrolila, ímidazolila. pirazolila, furanila, tiadiazolila, tiazolíla, íienila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidimlmerila, p irrolidinileti la, pirrol ilmetí la, pírrol í let i I a, imidazol i 1 rneti I a, imidazol i let i la, pirazoliImetila. pirazoliletila, furamImetila, furaniletila, tiadiazoli 1 metila.

147 tiadiazolikíi.la, tiazolílmetila, uazolile'u'Ia, tíenilmetik, tienileiíla, piridinilmetila, piridiníletila, pírimidimimetíla, pirimidiniletila. pírazinilmetila e piraziniletila. sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, IV, -OR⁹, 5 COR’, -CONR’R¹, -NR’R^|!í e -NR’»»”;

ou X-R¹ é -C(CH-,fcOH ou -CHjOH;

IV è selecionado dentre heteroarila e arila com 5 ou 6 membros sendo que referido grupo é substituído por ~NliCONR^!8R^!9 ou NHCSNR^UR^W e opcionalmente substituído por um ou mais grupos 10 substituintes selecionados independentemente dentre balo, ciano, nit.ro, -lV^!, OR, -COR, -C0NRr'³, -NRr'² e -NR*‘COR^U;

IV è metila;

R⁴ é hidrogênio ou C_}.^alquila;

ou. quando X é -NR⁴CfVR-, R³ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidròxi, oxo, C {.$alquila., C _f„₍,akóx í, haloC _?.^alquila, haloC^alcóxi, hidròxiC^alquila, 20 hidròxi(J;..₆alcôxi, Ci^alcóxiCj^alqu.íla, Ci^alcoxiCj^alcoxi, amino, C_;..

«alquilamino, bisfC^alquillamino, ammoC{..í,alquila, (C₅._ftalquiI)aminoC₅. ₆a1quila, bis(C _s„₆alquillaminoC i^alquiIa, cianoC ₅.₆alquí la, C,_*alquílsulfoni la, Ci.r,alquilsulfonilamino, C}.₆alquilsuMbniI(C_}^aIquil)amino, sulfamoíla, C₍, ₆alquilsulfamoíla, bísfCj ._f,alqnil)sulfamoíla, C₅..₆alcanoilamíno, C_t.

.25 fialcanoilfCi^alquil lamino, carbamoíía, Cj._fcalquilcarbamoíla e bísfCj.

_f)al qu i 1 )car bam oí I a;

R? e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel earbociclieo com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído

148 por N, O ou S e sendo que referido anel é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cvealquila. Cj.<,a1cóxÍ, haloCj^alquila, haloC, ^alcóxi, hídróxiC\₆alquila, hidróx iC;_₆alcóx í, (.f. .._fíalcóxiC_Wíalquila, C .· .₆alcóxiC? .^alc-óxi, amino, C j.

oalquílamino, bis(CMalquil)amino, ..aminoC^alquila,·. (Ct^alquiljaminoCt. ₆alquila, b!s(C_s._íta.lquil)aminoC;.631quila, eianoC^alquila, Ci^alquilsulfoníla, C i .fjaiquiIsulfonilamino, th ^alquílsul font!(Ci .^alqui 1 )ami no, sulfamoíla, C_{. ₆alquilsulfamoda, bis(CÇ₆alquil)sulfamoíla, Cb6alcanoilami.no, Cfe {.alcanoilíCujalquiDamíno, carbamoila, CR. 0alquilcarbam0.il a e bis(C|.

₆a l qui l)carbamo íla;

R⁸ é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e C^alquila;

R e R^i<! são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^lquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes 15 selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Cugdquila, Cj^alcoxi, haloCj. oalquila, hrdoC^a leóxi, hidróxíC_bftalquila, hidróxíC₅Icòxí, C ₃„₆alcóxiC;_ ₆alquila, C^alcõxiC^alcóxi, amino, Ci.^alquilamíno e bís(C₅^alquil)ammo;

R”, R^{~ e R^!!? são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C|.(,alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido 20 grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nítro. hidróxi. Cí^alquila, Cj,₆alcóxi, haloC₃. f.alquila, haloCu.alcóx.i, hidróxiCh₍>alquila, hidróxiCj._fealcóxí, C^lcoxiCj. ₆a1quila, C_;..6aIcóxiC_bí,alcóxi, amino, Cj^alquilamino e bís(C\6alquil)amino; e

R⁵·' é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre C₃. 25 ^alquila, C;;.._ftcícloalquila, arila, heteroarila, arilaC^alquila e heteroarilaCf. mlquila sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nilro, hidróxi, C_f. <,alquila, Cj^alcóxí, haloC ₅._t;alqmla, haloCi..(,alcóxi, hidróx.i.C_t„₍,alquila, hidróxiCj^alcoxi, Ci^alcoxíCi^alquila, C_M,alcóxíC·.pricóxi, arnino, C _s.

149 f_;a Iq u i I ami no, bis (C; __t;a I q u i 1 )a m i no, am i j 10C μ* a I q u i I a, (C; .m 1 qu i1 )a m i n oC; _ ₆alquila, bislC^alquil)aminoC|.(,alquila, ciano(J_Utalquila, Cp₆alquilsulfonila, C _v.₆alqui 1sul fòni lamino, C_}._(ialquil su.l foni 1(C i^alquil)amino, sol famoila, C ₆alquilsulfamoi1a, bisfC^alquiljsal famoila, Ci^alcanoilamino, Ci.

_ftalcanoil(C_;._f;alqnil)amino, carbamoíla, C^alquilcarbamoila e bis(C₅. ₍₎a Iq ui 1 Jearbamoil a:

ou R^!* e R^sy em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com 6-membros. sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo 10 que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C^alquila, Cn <,alcóxi, haloC ₅_,_;.alqui 1 a, haloC>^alcóxi, hidróxiCi...<alqui 1 a, hidróxiC_{,_baleóxi, C-.(,alcóxiCh(,alquila, Cj^alcóxiCj^alcóxi, amino. Ch^alquilamino, bisíCj. griquil lamino. aminoCj^alquila, (C:^alquil)amÍnoC_{.₆alquila, bis(Cj.

(,alquil)ammoC₅ ._óalquila, cianoC r^aiqui Ia, Ct^alquilsulfbníla, C_{.

íialquilsulfonilamino, Cj.₆alquiIsulfonil(Cj.f)alquil)amino, sul famoila, C;.. «.alqullsul famoila. bis(C _s .₆alquil Jsulfamoíla, Ci _₆akanoi lamino, C _{.

_f!akanoi 1(C_} ^al qui I )amino, carbamoíla, C_} ^alquilcarba.moíl a. e b?s('C_}..

_fía Iq uí I )c ar barnoíl a.

Em outro aspecto da invenção proporciona-se um subconjunto de compostos de fórmula (la) ou (lb>

(k) (Ib) ou um sal iarmaceuticamenle aceitável do mesmo;

^!Y e Y² sâo independenlemente N ou CR⁸ desde que um de 'Y

150 e Y seja N e o outro seja CR^;

X è um grupo ligante selecionado dentre -NR⁴CR⁶R OCR^ÓR\ -SCR^R⁷-, -S(O)CR^f!R⁷-e -S(O)₂CR⁶R⁷-;

R^! é um grupo selecionado dentre adamanlila, merda, etila, 5 propila, buíila, isobutila, t-buíila, ciclopentila, cicloexíla, feníla, benzila, fenetíla. pirrolidinila, pirrolila, ímidazolila, pirazolila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidinilmeíila, pirrolidíníletila. pirrolilmetila, pirrolileiila, imídazolihnetda, imidazohletíia, pirazolilmetila, pírazoliletíla, furanilmetila, furaniletda, tienílmetda, tieniletila, 10 pirídinílmetila, pirídinileiila. pirimidinilmetila, pirimidiniletila, pirazinilmeiila e. piraziniletila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por 1, 2 ou 3 grupos substituintes selecionados dentre Ítalo, ciano, nitro, R⁹, -OR⁹, COR‘\ -CONR⁹R^K!, -NRV^! e -NR⁹COR‘°;

ou X-R¹ é -C(CH0jOH ou -Cl hOH;

R é selecionado dentre heteroarila e aríla com 5 ou 6 membros sendo que referido grupo è substituído por ~NHCONR^!S\R^s9 ou NHCSNR^R¹⁷ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nit.ro, -R^li, OR ⁿ, - COR¹ ’, -CONR¹ ’ R¹ “, - NR?^! R?² e -NR ’³ COR¹

R' é metila;

R⁴ é hidrogênio ou Cs^alquilai ou, quando X é -NR⁴CR^ftR^;-, R? e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído 25 por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, oxo, C[._?,alquila, C,.<,akóxi, haloC^alquila, haloC_}.<,alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC }.₆alcóxi, C^akoxiCj^alquila, Cj^akóxíCj.í.alcóxi, amino, C_}..

₆a]qui.la.mino, bis(C_}.<alquil)amino, aminoC_}^.alquíla, (C: .₆aIquil)ammoCj.

151 ^alquila, bis(Ci..<,alquil)amÍnoCí^alquila, cianoCi.f,alquila, Ci.#>alquílsulfonila, Cj .^alquí Isul fond amino, C _t._flalqu ílsul foni 1 (C _{._oalqui I )amí no, sul farno í la, C ₃_ f,alqni l sultamoíla, bi s(C | .₆a Iquil )sul tamoí la, C s _<ja Icanoilarn i no, C}. _{!alcanoi U C ₍_₆alqu i 1 )am ino, carbamoí la, C_} ._ftal quilcarbamo ila e bi s(C j.

₆al quil )carbamoíla;

R⁶ e R em conjunto eom o átomo de carbono a que são Hgados formam um and carbociclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opdonalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido and ê opdonalmente substituído por um 10 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, 0 ^alquila, C^alcoxi, haloC^alquila. ha1oC_;.._ftalcóxi, hídróxiCj^alquila, hidróxiC.^alcóxi, C^alcoxiC^alquí 1a, C_}^alcóxiC,__í;alcóxi, amino, C_}. rtdqui I am I no, bis(C_} _₆alqu i l )am.i.no, aminoC ₃ .„alqui 1 a, (C ^alquil )a.minoC _f. t,alquila, bis(Cj,í,alqml)aminoC]_f,a1qui1a, cianoCj^alquila, Cj^alquílsuífonila, 15 (...i^alquilsulfondammo, Ci.rtilquilsulfonil(C?;.._t}aIquil)amino, sulfamoíla, C(.

₆alquilsulfemoila, bis(C\_₆alquíI)sulfamoí1a, C^canoi lamino, C>. ₆a1canoíl(C_v6alquiI)amino, carbamoíla, C^alquilcarbamoíla e bis(Ci. ,<.alqu i I )earba moda;

R^s é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Cj.^alquila;

R⁹ e R^Ib são Índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci.._fialqulla, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cj^alquila, Ci..í,alcóxi. haIoC₃.₆alquila, haloCr₆alcóxi, hidróxiCi_₆a1quila, hidróxiC_{.

^alcoxi, Ci.₆alcóxiCi.₆alquila, Cj.₆alcóxiCu6alcóxi, amino, Ci.₍,alqtíilammo e bisfCj.₆alquil)a.mino;

R^h, R^k e R^íb são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci.₆alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcional mente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, eiano, nitro, hidróxi, C^alquila, C^alcóxi, haloC_}. ₆alquí’a. haloC)..₆alcóxi, h idróxiC _t,<,aIquila, hidróxiC, ._fcalcóxi, C _s .₍,akóxiC ₍. ₆alquila, C,.₆akóxiCj^alcóxi, amino, Cu,aiquilamino e bisíCi^alquillamino: e R^l< é hidrogênio ou uni grupo selecionado dentre Cj^alquiia, 5 Cj^cicloalquila, arila, heteroarila. arilaC],₆alquila e heteroariIaCi„_flalquila sendo que referido grupo é opcionaimente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, eiano, nit.ro, hidróxi, C_Mí3 Iquila, Q. (.akóxí, ha1oC}_f,alqu?la, haloCj^alcóxi, hidróxiC].₆alquila., hidróxiC_f.₍,alcóxi, Cí^akóxiCbgdquila, C].₆alcóxiC_f^alcóxi_? amino, C^,aIquilamino, bis(C{. 0 ^alquiDamino, aminoC _s._t,a.lquila, (Cuak|uíl)aminoC_{ .₆a.lquila, bis(C_s.

(jalquíl)aminoC].6a Iquila, cianoC]._f,aIquila, Cj.f.alquilsulfonila, C\. ^alquilsuifonilamino, C^^alquilsulfoniXCi^alquilJamino, sulfamoíla. Cj. fialquíl sul famoila, bi.s(C]._flalq ui I )sul famoila, C^akanoi lamino, Ci.

₆a.Icanod(Cí. ₆a Iqud )amin.o, carbamoila, Ci^alqui learbamoí la e bis(C μ

6alquil)carbamoíla;

ou K e K em conjunto com o atomo de mtrogerno a que estão ligados formam um anel heterocfclieo com 6-membros, sendo que l átomo de carbono do anel é opcionaimente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionaimente substituído por um ou mais grupos 0 substituintes selecionados dentre halo, eiano, nitro, hidróxi, Cv^alquila, Cj.

₆alcóxí, haloC_}..^aiquíla, haloCi .^akóxi, hidróxiCj .₆alqui la, hidróxiCj .^alcóxi, Cf^akóxtCi^alquila, Cb^alcoxiCs^alcoxi, amino, C|,₍,alqu.ilamino, bis(Cj. ₍,alquil)a.mino, aminoCí.₀alquila, (Cí^alquiljaminoCj^alquila, bis(C\. <>alqui.1 )amí noC _f ^alquila, eianoC i^alqui I a, C ₅__f,alqui l su Ifon i la, C,.

_f,alqui l sulfoni lamino, C > .^alquilsulfonilíC, _f,alq u i 1 lamino, sul famoila, Q..

<>a Iqui I sul famoila, bi s(C ] .._#>a Iq uil jsuli arnoí la, C _{._<(a kanoi lamino, C ·..

₆alcanoil(C _f^alquil famino, carbamoila, C j __f!alqui icarbamoíla e bis(C]..

_f,alquil)earbamoíla.

Em outra classe particular de composto de fórmula (Ia) ou (fb),

(la) (lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

' Y é CH e Y é N;

X é um -S(O.hCR^f)R -grupo ligante;

R^l é um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butila, isobutila, t-butíla, eidopropila, ciclopentila cicloexíla, fenila, benzila, fenetila, imida.zol.ila, pirrolidinila, tiadiazolila, íiazolila, pírídinila, pirazoldelila, furanil metila, tieníl metila, ti azol.il met.il a, tíadiazolílmetila e piraziníletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituintes selecionados 10 dentre amino, halo, ciano. hidróxi, metila, metóxi, trifluorometila, triiluorometóxi, -NHCOC.HL, -CONIl· e -CONHCHg ou -XR¹ é CtC.14o>OH ou -ClbQH;

R“ é selecionado dentre fenila, pirrolila, imidazolíla, pirazolila. furaníia, tienila, piridínila, pirimidinila, pirídazinila, tiazolila sendo que 15 referido grupo é substituído por -NHCONHR⁵⁹ ou -NR'''CSNR^lxR^H e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^f\ -OR^H, -COR¹’, CONR¹ⁱR^í2, -NR^5fR’² e -NR^JÍCOR'²;

R.'· é metila;

R e R.‘ em. conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel ê opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel c opcionalmente substituído por um .154 ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C{.₆alquila, C^alcóxi, haIoC_b._ftalquí1a, haloCi.<,alcóxi, hidróxiC-.^alquila, hidróxiCj^alcóxi, Cj^alcoxiCj^alquila, C_bf-,aleóxiCi<.alcóxi, amino, C;.. _f,alqu i lamino, bís( C ^alqui I )amino, am i noC _f ,_Aalquila, {C _t__ftalqui OaminoC _s.

₍,alquila, bisíCh^alquiriaminoCi^alquila, cianoC^alquila, C^alquilsulfonda, C j_₆aIqui Isul foniíamino, C_f _₆a Iquil sulfonikC ₃__ftalquiI )amino, sul famoíla, C_}. ₆alqudsulfamoila, bis(C _t __fíalqui I isulfamoíla, €₅._Aal canoil amino, Cfo salcanoilfC^alquil lamino, carbamoila, C₅.₆alqinl carbamoila e bis(C_{. _ύη Iq u i 1 )c arbam oi I a;

R” e R’⁸ são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj.._f5alquila, carbociclíla e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C₃._AaIquila, C|._fJalcóxi, haloC j^alquila, haloC_{.₆akóxi, hidróxiCi.(,alquila, hidroxiCj.

fjalcóxi, C^alcóxiCvéídquila, Ci._f,aIcóx.iC|.._f;alcóx.i, amino, Cj^alquílamino e bis(Cb_Aalquíl)amino; e

R ’ é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre C>. íjalquila. Ç^cicloalquila, arila, heteroariia. arilaCi„_ítalquiIa e heteroarilaCí. ₆alqu.ila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais 20 grupos substituintes selecionados dentre baio, ciano, nitro, hidróxi, C\ íçalquila, C^alcóxí, haloC^alquiía, haloC ^,alcóxi, hídróxiC^alquila, hidróxiC'.._t?alcóxi, Cj^akóxiCY.₍mlquila, Cj^akóxiCí^alcóxi, amino, C\. (.alquilamínu, bis(Cj^,alquil)amino, ammoC_t__f,alqmla, (C_f,₆alquil)amínoC}_ _f,alquila, bis(C{.₍,alquil)aminoCj.^alquila, cianoCi_₆alquila, C^alquilsulfoniIa, 25 C ₅ _₆alqui I su I foni I am ino, C i.mlquilsul fonilfC_} ..^alqui I )am íno, sul famoila, C_}.

_(lalquilsu1famoila, bis(Cj.₍..alquil)sulfamoíla, Cf^alcanoilamíno, C₃_ (íakanoi^Ci.^alquiljamino, carbamoila, Cu,alquikarbamoila e bis(C>. ,<_;alqui l)carbamoi l a.

Em outra classe particular de composto de fórmula (la) ou (Ib), 'y' r³ y

I _:::, H i ... R‘x „>< .*-><

^N >2 ^{X N}' ^XR^ (Ia) (Ib) ou um sal farmaceutíeamente aceitável do mesmo;

Ύ é CH e ¥- é N;

X é um -SÍOJzCR^R '-grupo ligante;

R^! é um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, buíila, isobutila, t-butila, ciclopropila, eielopentila cicloexila, fenila, benzila, fenetila, piridinila, ptrazoli letila, furanil metila, tienilmeíila, òazolil metila, tiadiazolilmetila e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por I ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amlno, halo, ciano, metila, metóxi, trilluorometila, trifluorometóxi. -NHCOCíh, -CON1L e -CONHCHg ou -XR¹ é -C(CH_;0sOH ou -Cl EOH;

R* é selecionado dentre fenila, pírrolila, imidazolila, pirazolila, furanila, tiemla, piridinila. pirimidínila, piridazinila, tíazcíila sendo que referido grupo é substituído por -NHCONHR¹⁹ ou ~NR^kCSNR^R^{kl e} opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados Índependentemente dentre halo, ciano, nitro, -R^í!, -ORⁿ, -COR?’, CONR^HRⁱ². -NR^HR^k e -NR^,lCOR¹²;

R ' é metila;

R⁶ e R em conjunto com o átomo de carbono a que são 1 igados formam um anel carbociciico com de 3 a 10 membros ou anel heterocielico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi.

1.56

C(.₍jalquih, Cí^alcóxi, haloC_t._fjalquíla, haloC(^alcóxú hídróxiCj^alquila, hidróxi C}.₆alcóxi, C₅.mlcóxiCi^alquila, Cí^alcóxíCT^alcóxi, amíno, Cfo «jâlquílamino, bis(C_{.<.alquil)amino, ammoCj,₆alquila_P (Calquil)amínoCi. ₍,alquila, bis(Cv_ftalqui1)aminoC_{.6alquiIa, eíanoCutolquila, C).₆alquílsulfoni1a, th. ,₆alqui Isul foní I amino, C j ,._(!a1qui I sul fon í l(C w,a I qui 1 )amino, sul famoíla, C _{.

₆alquil sul famoíla, bisfC^alquil )sul famoíla, C^alcanoílamíno, C _s.

^alcanoillCj^alquiÇaniino, carbamoíla, C ^alquílcarbamoíla e bis(C₅. ₍,a Iq ui I )carbamoí la;

R^b, R^! e Rⁱ⁸ são mdependeníemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi, Ci^alquíla, Cs^alcóxi, haloCi^alquihi, haloC,..₍,aicóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC _f„ í,alcóxi, C^alcóxiC_b6alquila, Ci^alcbxiCt^alcoxi, amíno, C^Iqui lamino e bis(C_f.₆alquil)arníno; e

R^b< é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Cj^alquila, C^cicloalquíla, arila, heteroaróa. arilaC^alquila e heteroarilaCY_balquila sendo que referido grupo é opcíonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, CGalquila, _fialcóxi, haloCj-_í:.alquila, haloC^alcoxi, hidróxiC}^.alquíla, hidróxiC}..₆alcóxi, C}MsalcóxiC í .pdquik, C _{,₆alcóxIC _s ^alcóxi, amino, C t .<,alquilam i no, bis(C_}. f_;alquíl)ami.no, aminoCí^alquila, (C|.(,alquil)aminoC_f<,alquila, bis(Ci„ galquiOammoCj.balquih, cianoC^alquíla, C^alquiisulfonila, C<. <,alqui 1 sul foní 1 amino, C. ._ítalqu i 1 su l fon í I (C _f ._f>alquil)amino, sul famoi la, C_{b 6}alquilsulfamoí1a, bis(C}.₆alquil)sulfamoíla, C^,alcanoilami.no, C.„ ₆alcanoil(Ci^alquil)amino, carbamoíla, C^alquilcarbamoíla e bis(C_{b (},alqu il)carbarnoíla.

Em uma d asse adicional de composto de fórmula (IA), (IB) ou (IC)

157

HA) (IB) (IC) ou um sal farmaccutícamente aceitável do mesmo;

X é um -S(O)₂CR°R'-grupo ligante;

Ύ é CH e Y² é N.

R⁵ é um grupo selecionado dentre metiia, etila. propíla, 5 bunla, isobutila, t-butila. dclopropíla. cíclopentila cicloexila, fenila, benzila, fenetila, imidazolila, pirrolidínila, tiadiazoHla, tiazolila, píridinila, pirazoliletila, furanil metiia. tienilmetlia, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituintes selecionadas 10 dentre amino, halo, ciano, hidróxí, metíla, met.óxL trifluorometila.

trifluorometóxi, -NHCOCHj, -CONbl· _e -CONHCH3I

R~ é fenila ou píridinila substituído por -NHCONHR’⁹ ou NHCSNHR¹'' e opdonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independeníemente dentre flúor, metiia, metóxi, 15 hidroximetíla, danometila, -CONH>, -CONHCH3 e -CON(CH_s)g

R^5A e Rcada um è independentemente hidrogênio, metiia ou etila;

R e R em conjunto com o átomo de carbono a. que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel 20 heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opdonalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opdonalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano. nitro, hidróxí.

158

C ₅ ,.₆alquíla, C i „₆alcóxi, haloC_}._fíalquila, haloC _{.^alcóxí, hidróxiC _{.^alqui la, hidroxiCf .₆alcoxi, C< ^alcoxiCf.^alquila, Cj .6ak'óxiC-._í,ak'óxi, amino, C_{. _fsalquilamíno, bi s(C_} .₆alquí I famine, am í noC, .<,alqu í 1 a, (C > .₆a I quilfami noC j. _f,a Iquila, bisf'C ₅ _._;,alqui I fam i noC _{.<>alqui I a, cianoC_} __i(alquila, C_bf5alqui.l so I torn la, C^₆akg}.ilsulfomhmmo, Cj.^alquilsulf<mil(Eó^alquilfamino, suliamoila, Cj. ₆alquilsul iamoila, bis(C^_f,a.lquil)sulfamoda. Cf.^alcanoilamtno, €.5... ₆akanoil(Ci.(,alquil)amino, carbamoih, C ^alqwlcarbamoila e bis(C·. mlqu í I Jearbamoi h;

R^u è hidrogênio, dano ou um grupo selecionado dentre metila, etila. propila, i-propih, butila, í-butila, t-butila, pentila, ciclopropda, ciclobutíla, ci.dopent.ih, cieloexih, fenila, üenih, dioxotiohníla, imidazoilmetila, isoxazolila, oxazolila, oxeíanila, pírazinila, pirazolih, pirazolilmetita, piridinih, pirimidinila, pirrolidinih, íiadhzolila, tiazolila e íriazoiila, sendo que referido grupo ê opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C_{b 6}alquila, Cu.akóxi, haloC í^alquila. haloC^alcóxi, hidróxiC ^₆a.lquih, hidróxiCj .f.alcóxi, C i^alcóxiC _? ,_ftalquí la, C ^,alcóxi C _s .<,alcóxi. amino, C μ ₆dquilamino, bis(Cj..₆alquilfamino, aminoC_f_₆alquih, (C_{_₆alquiIfaminoC_s. _oalquí 1 a, bis(C: ._<salqui.l)aminoC_b6alquiIa, ci anoC_} ^alquí I a, C_} „₆alq ui Isulfòni h, C;<,alqu.i Isulfonilamino. C j .<udquil.sul fonil(C_}__f!alquil)amino, sul famoila, C _f. í.alqui I sul famoila, bi s(C _b*alqu i Ifsul íamoí la, Ch^alcanoi Iam i no, C _s.

₆ak'anoil(C_{.õalquil)amino, carbamoíla, C-^alquilcarbamoíla e bls(C_f. í, a I q u i 1) c a r bam o í 1 a; o u quando R.^x'' é hidrogênio, R'^u c hidrogênio, metila, etila, hidroximetila.. dimeíilearbamoíh ou. carbamoíla; ou quando R‘^A é metila, R^íb é metila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (Ia) ou (Ibf

159

XO., ......ft..............th.................................	,ό, f		,(X f
,::::::.¾ ÓÇ :: A ' s n'' r3è	f:		r3A^ ,·- R
: ν-^γ.·	Y 11		:v/ χ?γ·
X A 'X- 'W		Ίο	A <A X 'N'
(IA)	(IB)		(1C)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

X é um -S(OhCRhO-grupo ligante;

‘ Y é CH e Y² é N.

R‘ é um grupo selecionado dentre metila. eíila, propila, butíla, 5 isobutila, t-butila. ciclopropila, ddopentila cidoexila, fenila, benzila, fenetila, imidazolila, pirrolidinila, tiadiazolila, tiazolila. piridinila, pirazoiiletila, furanil metila, iienilmetila, tiazoülmetila, tiadiazolilmetíla e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por I ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi, 10 trilluorometíla, trí fluorometóxi, -NHC0C1Ç, -CONH? e -CONHCH-u

R“ è fenila ou piridinila substituído por -NHCONHR’⁹ ou NHCSNHR'⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, hidroximetila, cianometila, -CONIC, -CO.NHC1Ç e -CQN(CHhh;

R’^a e R^lft cada um é independentemente hidrogênio, metila ou etíla:

R^f: e R em conjunto com o átomo de carbono a que sào ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterociclico em que I átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído 20 por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Cpf-alquíla, Ci^alcóxi. haloC |._calqui.la, haloC .^alcóxi, hidróxiC, .₆alquila, hidróxiCí.₆alcóxi, C_{._f!aIcóxiC}.f,alqüíla, C_{._òalcóxiC_u,a1cóxi, amino, C_s.

160 ₆alquilamino, bís(C_{._fialquÍI)amino, aminoCR._t,alquila, (C₍.<.alquiI)aminoCi. ₆aIquila, bis(C_}.^alquil )aminoC_H.alqmia, cianoCj.₆alquí la, CR_₆alquíIsulfonila, C^^alqml.sulfon.í.lamino, Cj.i;alquilsulfonil(C_s^alquil)amino, sulfamoíla, CR. _{>alquilsul famoíla, bísfCR^alquil Jsuffammla. CR^alcanoi lamino, CR.

_&a1canoil(Cj^,alquil lamino, carbamoíla, C|.<,alquilcarbamoíla e bis(CR. _f;aiqu.il Jcarbamoíla; e

R^;9 é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propíla, butila, i-bm.ila, t-butíla. pentíla, ciclopropila, ciclobuiila, cielopentila, cicloexila, fonila, tieníla, díoxotiolanila, 10 imidazoilmetíla, isoxazolila, ox.azo.li.la, ox.etan.ila, pirazíníla, pirazolila, pirazoHImetila, piridinila, pírimidinila, pirrolídiníla, tiadiazolila, tiazolíla e tnazolila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituíntes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, CR. qdquila, CR^alcóxi, haloCR^alquila, haloCR.<,alcóxí, hidróxiCR.^alquila, 15 hidróxiCí^alcóxi, C^alcóxÍCR.._f:ialquila, Ch.₆a1cóxiC?_f.e,alcóxi, amino, CR.

ft.alquílamino, bisfCR^alquillamino, aminoC:._ifalquila, (Cj,₆alquil)aminoCR. _fialquila, bis(C_f ^a!quil)aminoCj^alquila, cianoC,._óaIquila, Cv^lquilsul fon í la, Cj.f,alquiIsuIíbnilamíno, C_s .<,alquiIsu 1 fonil(Ci^,alquilJamíno, sul famoíla, C_{. í.aíquílsul famoíla, bis('CR.._fíalquil)su1famoila, CR^alcanoilamíno, CR.

_ftalcanoil(Cf^alquil)amino, carbamoíla, CR .<,alquil carbamoíla e bÍs(C|„ _flalqui1 )carhamoíla.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (la) ou (íb)

(Ia) (Ib) ou um. sal .íarmaceuticaniente aceitável do mesmo;

161

X é um -S(O)₂CR°R'-grupo ligante;

^! Y é CH e Y² é N.

R* é um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butíla, isobutíla, t-butila, ciclopropila. cielopentila cícloexíla, fenila, benzila, fenetila, 5 imidazolila, pirrolídinila. tiadíazolíla, tíazolih, pindinila, pirazolíletila. furanilmetila, tienilmetila, tíazolílmetila, liadiazolilmetila e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, dano, hidròxi, metila, metóxi, trítluorometila, triíluorometòxi, -NHCOCH3, -CONH₂ e -CONHC.bh;

R'^: e fenila ou piridinila substituído por -NHCONHR¹'* ou NHCSNHR'⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxi, hídroxímetila, cianometila, -CONH>, -CONÍICM3 £ -CONíCH.jh;

R' é meti la:

R” e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel helerocidíeo em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, dano, nitro, hidròxi,

C^alquíla, C-.^alcòxi. haloCu.alquíla, haloCi^alcóxi, hidróxiC^alquila, hidróxiC] .^alcòxi, Cj.^alcoxiCj.^alquila, CumlcóxiCí^alcóxi, amino, Cfo e.alquilamino, bís(C< .₆alquil)amino, aminoCj^alquiIa, (C _{,μιIqui 1 )ami noC_s. ₆alquila, bis(Cj..₆alquil)amÍnoCi.<,alqmla, cianoC^alquila, C^alquilsulfonila, Cj.<,aIquiIsulfonílamino, C^alquilsuliònil(Ci^alquiI jamino, sulfamoila, C_s.

/.alquilsulfamoíla, bis(C5..₆alquil)sulfomoíla, Ci^aleanoi lamino, C₃..

^alcanoilCCj^alquíbamíno, carbamoíía, C_f.^alquilcarbamoila e bisfCí. ₆aIquil jcarbamoíla; e

R^b> é hidrogênio, dano ou um grupo selecionado dentre metila, etíla, propila, i-propila, butila, i-bniila, t-buíila, pentíla, ciclopropila,

.........«J ciclobutila, ciclopentíla, cicloexila, fenila, tíenila, dioxotíolariila, imidazoiImetila, isoxazolila, oxazolila, oxeíam.la, pirazinila. pirazolila, pirazolilmetila, pirídinila, pirimídimla, pirrolidimla, tiadiazolila, tíazolíla e triazohla., sendo que referido grupo é opcíonalmerite substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nii.ro. hidróxi. Cr. <,alq ui la, (.?, _4>alcóx i, haloC s .^alqu i 1 a, hal oC j ._{,alcóxi, h i dróxí C^.alqmla, hidróxiCi^alcóxi, Cj^alcoxiC^alquila, C^alcoxiCj^akfoxi, amino, C_t_ f,alquílarnino, bis(C_;.í,alquil)amino, aminoC₃._f,a.lqui.la, (C_HnlquiI)ammoC:. ^alquila, bisfC _}._f!alq ui I ,)am inoC ^alqui I a, cianoC ₍.^alquila. C _{^alquí Isulfoni 1 a,

C i ^alqui IsuI foni lamino, C*^alqui 1 sulfoniltC _t__f,alqui 1 )amino, sul famoíla, C_}. ₆alqui I sulfarnoí la. bi s(C ] ,_oa Iquí 1 )s u 1 famoíla, C j ,.₆alcanoi lamíno, C <.. ₆alcanoiIíCj^aIquil jamino. carbamoíla, C^akpulcarbamoíla e bis(C₃. í,alqu i 1 jcarbamoí la.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (ia) ou (Ib)

aa	A>,
f 1	r 1
	k x .
	''N 1C
¥ V< Y'	: γΧ'^'γ-
RG. ,.-A. x N· Rj.	RA ,-A 'X' 'Ν' V
(la.)	(Ib)

I 5 ou um sal farmaceut'icamente aceitável do mesmo;

X è um -S(O)X?R^fsR-grupo ligante:

⁵Y è CH e Y² é N.

R^! é um grupo selecionado dentre media, etila, propila, burila, isoburila. t-butíla, eiclopropila, cielopentila cicloexila, ienila, benzila, fenetila, 20 piridinila, pirazollletila, furan í Imetila, ricmlmerila. tiazoli Imetila, tiadíazohlmerila e pirazinilelila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, ciano, metila, metóxi, trifluorometila. trifluorometõxi, -NHCQClk -CONI l_2í

163

-CONHCHg

R^z é fenila ou pírídinila substituído por -NHCONHR⁵⁹ ou NHCSNHR’⁹ e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre flúor, metila, metóxí, 5 hidroximctíla, cianometíla, -CONH?, -CONHCHj e -CON(CH₃)₂;

R⁵ c metila;

R⁶ e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carboctclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído 10 por N_{ O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mats grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ch ,_t3alquila, Ct^aR^i» haloCi ._f>alquila, haloC _s ._(>alcóxí, hídróxiCj^alquila, hidróxi Cf^alcóxi, Ci.^alcóxíCj^alquila, Ci^alcoxiC^aicoxi, amino, C\ _?JalquÍlamino, bís(C<.₆aIquil)amino, aminoC^alquila, (C^alquiljaminoC;..

5 ₍<alqui.la, bístCi^alquillaminoCi^alquila, cianoCi^alquila, C:.._f,alquílsulfonila, Cj .₆alqui 1 sulfoni lamino, C_v.₆alquiIsul foml(C; <,alquif)amino, sul famoí ,la, C j.. _f,alquilsul famoíla. bis(C ₍._{,alquil )sul famoíla, Cju.alcanoi lamino, Cfe ftalcanoillC^alquílJamino, carbamoíla, C>.₆alquilcarbamoila e bisfCfe „alqui 1 Jcarbamoíla: e

R^h é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila. butila, i-butila, t-butila, pentila, eidopropila, ciclobutiku ciclopentila, cicloexíla, fenila. tienila, imidazoilmetila, isoxazolila, pírazolila, pirazolilmetila, piridínila e pirimidinila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C₅._ftalquila, Ci^alcóxi, haloCj^alquila, haloCj,₆alcóxi, hidróxiC ₅._(iaIqui 1 a, hidróxiC? ._Óalcóx i. C_b6aicóxíC_{.₆a1qui Ia, C_{b ó}alcóxiC_M}alcóxi, amino, C^alquilammo, bís(C_{^alquil)animo, aminoCj. 6alquila, (C i __f,alquíl )am i noC > .^alquila, bis( Cv(,alquil)aminoCh.₆alquí la, cianoC₅.í,alquila, C^,alquilsulfonila, C^alquilsulfonilamino, C_s.

1.64 _f.alquilsul foni1(Ci^alquíl)amhio, sulfamoíla, C.^alquilsulfamoila, bis(C₅. <,a Iquillsui iamoíla, C^alcanoi lamino. C _{.₆akanoil(C'. .^alquillamino, earbamoila, Ci._ftalquílcarbamoíla e bisfCí^alquillcarbamoíla.

Em uma. classe adicional de composto de fórmula (Ia) ou (1b)

I | << ........p _:::

X, ---,3 ''x í

N R N R ¥'

R’x ,Α .->1χ R>X JI A ‘X' Ν· X”· -Ν' (la) (lb) ou um sal farmaceulicamente aceitável do mesmo;

m é l;

X é um -S(OhCR⁶R -grupo ligante;

’YéCHAcN.

1<^! é um grupo selecionado dentre rnetila. etila, ísopropila, tbutila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila. -CIECIEOII, “CILCFTCHaOII, CH₂CH?.OCH), -CH₂CH₂NHC(O)CH_5í -CH₃C(O)NHx -CH?C(O)NHMe, temia, 4-41 uoro fenila, 4-clorofenila, 2-cIoroiéniIa, 3,5-difluorofènila, 2~ (triiluorumeiil Ifemla, 4-(2-hidrox íetilamino)feni la. 2-mctoxi fenila, 2metiltênda. i H-imidazoi-Z-ila, 2-(dimetikarbamoil )piridim3-i.la, 5(dimeti Icarbamoí I )piridin-2 -i la, 4 -acelamidofenila, 4 -am inofenila, pi ri din-4 da, piridm~2~ila, 5“fluoropiridín-2-ila, 5-fluoropirídin~3-ila, 2-oxopirolidin-3ila, tiazokZ-ila, 4-metííliazol-2~ih, 5-met.il-I,3,4-tiadiazol-2-ila e 3-metiI1,3,4-tiadiazol”2“i la;

r.A l xAk 2 .. ,Al _? 'A O Ad CA S it A Λ -R™ O. Ã R’° '·· N N 'N' 'br

R¹’ R™ _ou R'^? R^iS sendo que A⁵ e A‘ são selecionados dentre CH ou N

165 desde que pelo menos um de A¹ ou A:^; seja CH;

R ' é hidrogênio:

R^iS é hidrogênio; e

R^b> é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propiia, butila, i-butila, t-butíla. pemila, cidopropila, cíclobutila, cidopenhla, cicloexila, -CHj(cidopropíia), -CH₂CH₂NMe₂, CH(CH;0CH₂OH, -C(CH₃)₂CH_?O.H, --C.H₂C(CI<₃)₂C>IL -CH₂C(CH0₂CH₂OH, -CfbClhOH. -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CHF_2> -CH₂CH₂SO₂Me,

CH₂CH(OH)CF_;i, -CH₂CH₂CK -CHjCN, -CH₂CONMc₂, 1 10 (metd Jeiclopropila, l-(hidroximetilkãdopropila, feníla, 4-metilfeníla, 4doroíèmla, 4-(tri iluorometiljfenila, 4-fluorofemla. 4-metoxi fenila, 3,4ditluorofenila, tien-2-ila, -CH₂CH₂(ptrrolídÍn~l-Í1a),-CH₂(imidazo1-2-íla), CH4imidazol-3~iIa), oxazolil-2-iIa, ísoxazolil-3~ila, 6-oxo-1H-pirdm-2-ila, oxetan-3-ila, 1,1 ~dioxotícIan-3-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, -CH₂( I 15 metiIpirazol-4-ila}, 1 -metÍlpÍrazol-4-iIa. -CH₂( 1 -metilpirazol-4-ila), 5metilpirazin-2-ila, -CH₂(2H-1 ^^-triazol-S-íla), 6-metoxipiridin-3-ila, piridin-

2-ila. 5-fluoropíridin-2-ila, pirimidhi-2-ila, tiazol-Z-ila, IfeA-tiadiazokf-ila.

l-metilpírazol-3-íJa e lH-pirazoi-3-ila:

R' é metil a; e

R' e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um and carbociclíco com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que .1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi,

C_b6alquila, Cj.₆alcóxi, haloCt.₆alquila, haloC_f,₆alcóxí, hidróxÍCi„_fíalquila, hidróxiC j _₆alcóxi. C«.₆alcóxiC < .^alquila, C ₅ .grlcoxiC^alcoxi, amino, C _}„ ₆aIquilamino, bis(Cj,<alquil)amino, aminoC_}._fjalquíIa, (C; ^alquil)amínoC;. _{,alquila, bis(C^alquiI)amin0C}.₆alquila, danoC^alquila, Cj^alquilsulfonila, C_{„_;,alquiIsulfonilamíno. C;.₆alquiIsulfoniI(C>_₆alquil)amino, sulfamoíla, C ·.

166

Iquilsul famed I a, bis{ C _f ,<,alqu i I )su l famoíla, C _t„_f!aicanoí lam i no, C,.

f-alcanoiKCj^alquilfamino, carbamoíla, C^,alquilcarbamoíía e bis(C ₃. _f,a Iquil jearbamoí Ia.

Em uma classe adicional de composta de fórmula (Ia) ou (1b)

.AK f 1	f··' '·> · V
’ R3
: Y'	: YX^'y ?
RXx ..A A.	,,A
X K R:.	X N 'r-
(Ia)	(lb)

ou um sal íarmaceuticamente aceitável do mesmo;

m é 11

X é um -S(O)?CRCl<'-gn.ipo lígante;

^SY c CH e Y^? é N.

R‘ é um grupo selecionado dentre metila, isopropila.

ciclopropila. cicloexíla, -CHO-EOll. -(dECII_:NLIC(O)CHj, fenda. 4Huorofemla, 2-elorofenda, 2o.riiluorometil fenila, 2-metoxi fenila, 2~ metilfenila, 4-acelamidofeniIa, 4-aminofenda, pirídin-4-ila. píridin-2-iIa, 2oxopirolidin~3-ila, tiazol-2-ila. 4~metikiazol~2-ila, e 3-metil-1,3,4-tiadiazol-2ila;

R-é

Αγ *:

O.

Ah, 2

Ά² /R”

N N

R¹⁷ R^w

Ν' N' tt; ......

J-J7 JUS

R R ou sendo que A^{ ícá“ são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A¹ ou A^A seja CH;

R ^j' é hidrogênio;

R ^|ÍÍl é hidrogênio; e

R⁵ ' é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila,

167 propila, i-propila, butila, i-butíla, ubuiíla. pentíla, ddopropíía, cidobutíki, cidopentila, cicloexila, -CFE(ciclopropila), -Cl bCH_?NMc_2s CHCCHriCHjOH, -C(CHM'H₂OH, -CIECIWR -CH₂CH₂CH_;?OH, 4meldfenila. 4-cloro fenila, 4-trífluorometilfenila, 4-flurofenila, 4-melóxifenila, 5 3,4-difluorofeníÍa, tíen-2-da, -Clhfimidazol-z-ila), -CH₂(imidazol-3-ila}, isoxazolil-3~i'la, 6-oxo-1 H-pirdin-2-ila, 5-metiíisoxazol-3-íla, 1 -merilpirazok

4-i.l.a, -CH₂( 1 ~.met.ilpirazol“4-da), -CHj(l -meti.lpirazol~4~íla), 6-metoxipiridm3~ila, 5-tluoropiridin-2~íla, pirimidin-2-ila, e l M-pírazol-3-ila;

IV é metila: e

R'· e R em conjunto com. o átomo de carbono a que são ligados formam um and carbocíclico com de 3 a 10 membros ou and heterocíclico em que l átomo de carbono do anel, é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, nit.ro, hidróxi,

Cí.^alquila, C;._f,a.lcóxi, haloC,._f,alquíla. haIoC_t-_f.alcóxi, hidróxiCi.^alquila, h í d ró x í C,. t.a! c ó x >, C, .<,a 1 cóx i C , ..^a I q u i l a, C i .<,a l c óx iC _M(gd cóx i, a m ino, C _t.. gdquilamino, bis(Cí.₍-,alquíbamíno, aminoCi.<,alquila, (Ci^alquil)aminoCí. ₆alquila, bÍs(C₅._f,alquíí)amínoC_{.6alquila, cianoCj^alquíla, C^alquílsulfonila. C{._oalqui Isulfoní lami.no, C j„_f.alquí 1 sul fonil(C _t,._í;alquillamino, sulfamoíla, C:.

₆alquilsul I amo íla, bis(C; ._f,alq ui 1 )su I famoila, C __?>a.lcanoí lamino, C..

_<:,akxH7í>ií((..h.í.ak|uil)amino. carbamoíla, Ci.^alquilcarbamoíla e bísíC·. ₆alqu i l)carbamo íla.

Ern uma classe adicional de composto de fórmula (la) ou (1b)

	,Λ,γ
< Rs
: Y' S<'Y'	A- ; U .....i......
R'\.	|< Λ -Λ
X N X R2	\Χ- 'Ν' V
(lai	(lb)

168 ou um sal íannaceuticamentc aceitável do mesmo;

m é 1;

X é um ’S(O)jCR^f,R -grupo ligante;

^! Y é CH e Y² é N.

R^! é um grupo selecionado dentre metiia, etila, isopropila, tbutila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila. -CH₂ClbOH, -CH₂CH₂CH₂OH, CH_:CH<)CH_5s -CH₂CH₂NHC(OKM. -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)NHMe, fenda, 4-:fiuoro fenila, 4-clorofenüa, 3,5-dífTuoroienífa, 2(trífluorometHfíènila, 4-(2-hidroxietilarnino)fenila, IH-imídazol-2-íla, 210 (dimetilcarbamoíi)piridin-3~ila, 5-(dimetilcarbamoil)piridin~2-iIa, piridin-4íla, piridin-2-i.Ia, 5~fiuoropiridin~2-iía. 5-fluoropiridin~3-ila, tiazol.-2-ila, 4~ metiltiazoI-2-ila e 5-metiM,3,4tiadiazol-2-Íla;

R”é /Al. ₂2

A Q ϊί 'A S

Η J H »18 I J H

N N' N N.....

| I ’

R^5? R^1S _bú R¹⁷R sendo que A' e A são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A¹ ou /Y seja CH;

R^!' é hidrogênio;

R^kS é hidrogênio; e

R^!9 é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metiia, etila, propila, i-propila, i-butila, t-buiila, ciclopropila, ciclobutila, 20 CH₂(ciclopropila), -CH₂CH₂NMe_:, -CH(CHjCH₂OH, -C(CH₅)₂CH₂OH, CH₂C(CH0₂OH, -CH₂C(CH3)₂CH₂OJí, -ch₂ch₂oh, -ch₂ch₂ch₂oh, CH₂CHF₂. -CH₂CH₂SO₂Me, -CH₂CH(OH)CF_3í -CH₂CH₂CN, -CHeCN, CH₂CONMe₂, 1 ~(metil)ciclopropi1a, l-fhidroximetiIfciclopropila, fenila, 4metilfenila, 4-clorofenila. 4-(trifluorometil)feníia, 4-fIuorofenila, 425 metoxifenila, 3,4-difluoroíèníla, -CH₂CH₂(pirrolidin-1 -iIa),-CH₂(ímidazol~2~

i.Ia), oxazolil-2-ila, isoxazoliI-3-üa, oxetan-3-ila, 1 J-dioxotiolan-3-Íla, 5

169 metilisoxazol-3-ila, -CHd l-melílpirazol-4-ila), I -metilpirazol-4-iIa, 5metilpirazin-2-ila, -CH₂(2H~ t ,23~triazol~3~ila), 6-metoxipiridin-3-tla, pnidin-

2- ila, 5-fluon)piridin-2-ila. tiazol-2-ila. l,2,4-tiadiazof-5--iia, e l-metilpirazol-

3- da;

R ’ é metila; e

R^<! e R' em conjunto com o átomo de carbono a qne são ligados formam um anel cíclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidropiranda. ou piperidila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (IA), (IB) ou

(IA) (IB) (IC.) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

X é um -SCOhCR^R.'-grupo ligante;

^!Y é CM e Y - é N;

R^! é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropila, t15 butila, cicíopropíla., ciclopentila, cicloexila. -CH?CFEOH, -CIf?(2I I₂Cf l2OH, (.:H₂CH.₂C(Ol.l)(CIb)>, -C.l-I₂Cil₂Cl-BOCH.F;, -CH₂CH.₂OCH_% CJi_?CM₂NHC(O)CH_3< -CH₂C(O)NH₃. -CIBC(O)NHMe. -CH₂CH₂NHMe, fenila, 2-fluoro fenila, 3-IIuorofenila, 4~lluoroíêmla, 2-tluoro-4metilaminofenda. 4-tluoro-2-metilfemla, 5-fluoro-2-metilfenila, 3-f1uoro-420 (2~hidroxíetilamino)fenih, 4-(difluorometóxi)fenila, 4-carbamoíl-2elorofenila, 4-clorofenila, z-ciorofenila, 3-cIoro~4~fiuorofenila, 3“cloro~4metilam í nofeni ia, 3 -c l oro-4~eti laminofen Ha, 3 -cIoro~4-( 2fluoroetilamino)fenila, 3-cloro-4-(2-hÍdroxietilammo)fenila, 2-cloro-4~

170 cianoienila, 4-ciano fenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,6diiluorofenila, 3,4-difluorofenih, 3,5-difluorofen.da, 2-(t.nlluoromet!l)fenÍla, 2-metilfenila, 4-metil fenila, 4-(2-hidroxietilamino)fenila, I H-imidazol-2-ila, 3,5-dnnetil isoxazol -44 la. 2-(dimeti lcarbamoil)piridin-3-ila, 55 (dimetiIcarbamoil)piridin-2-ila, .1 -(dinuoromelH)pirazoM-ila, ΤΙ dill uorometi I )-3,5-dimeti Ips razol-4 ή la, 1,3-dimeu lpirazol-4-ila, piridin-4-i la, pirídín-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 5-dluoropiridin-3-iIa_f tiazol-2-i.la, 4mefiItiazol-2-ila, 4,5-dimetihiazol-2-ila, 2,4-dimeiiltiazol-5-ila, 5-metil-l ,3,4tiadíazol-2-ila, teraidrofuran-3-ila e teraidropiran-4-ila;

,R ² é

·. A>. o 'z 'A Q 'C ^S'A8 < xA. Ã R^1S y A ÃR* ^x>'’ 'Ν'' '6Γ ''N'·' ^XN'·'

R^1? A³ _ou FT FA sendo que A e A.' são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A⁵ ou A² seja CH;

R^J é hidrogênio;

I q

R” é hidrogênio; e

R'⁹ é hidrogênio, dano ou um grupo selecionado dentre metila, ctila, propila, i-propila, i-butila, t-butila, cíclopropila, cicloburila, Clb(eiclopropi.la)_; -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH_? -C(CH₃)₂CH₂OH, CFI.CfCHshOH, -Cíi₂C(CH₅)₂CH.₂O.H. -CH₂CH>OH, -CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CId, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂E -CH₂CH₂C1, -CH₂CH₂SO₂Me, 20 CH₂CH(OH)CF₃, -CH₂CH₂CN, -CH₂CN, -CH₂CONMe₂, -CH₂CO₂H, I(metil)eiclopropila, -<?H₂(l-hidroxiciclopropila), 1 -(hidróximetiDcidopropila, (1 R)-2-hidróxi-1 -meíileíila, (.1 S)-2-hidróxí-1 -metiletila. fenila, 4-metilfenila,

4-clorofenila, 4-(iriíluorometil)fenila, 4-fluorofenila, 4-metoxifem.la, 3,4di 11 uoro fenila, -CH₂CH₂(pi rrol id in -1 -i 1 a imidazol-2- ila). 1 - metiltimidazoI-4-ila, oxazolil-2-ila. isoxaz.oliI-3-ila, oxetan-3-ila, 1,1dioxotiolan-3-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, -CHRI -metilpirazol-4-ila), I metilpirazol-4-ila, -CIE( 1 -metilpiraz0l-4-íla), 5metilpirazÍn-2-ila, -CH₂(2H~ i ,2_f4-triazoI-3-ila), 6-metoxipÍrídin-3~ila, píridin-2-ila, 5-nuoropirídín-2-íla. tiazol-2-iía, 1,2,4-tiadiazol-5-íla e l-metilpirazol-3-iJ.a;

R⁶ e R' em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidropiranila ou piperidila; e quando R’é hidrogênio, R^>u e hidrogênio, metila, etila, hidroximetila, dimetílcarbamoíla ou carbamoüa; ou quando R ^>A é metila, R^íb é metila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (IA), (IB) ου

(IA) (IB) (1C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

X ê um -S(ObCR^f\R -grupo ligante;

‘YéCHeY^éN;

R^: ê um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropila, tbutila, ciclopropila, -ClbCIEOll. -Cl ECHjCfl^OH, -CH^CFCCíOHXCHjh, ~ ClbCl-RCI-EOCHIo, -CIBCIBOCH,, -CH₂CH₂NHC(O)CH._b CH>CH>NHMe, fenila, 2-fluorofem!a, 3-.fluorofenila, 4-fIuorofêniIa, 2-fluoro20 4-metiIamÍ.uofenila, 4-fluoro-2-metilfenila, 5-fluoro-2-metilfenila. 3-fluoro-4(2-hidroxíetiIam ino Jfenila, 44 difl uoromeióxi )fcnila, 4-carbamoí 1-2clorofeníla, 4-clorofenila. 2-clorofenila, 3-cloro-4-fluorofenüa. 3-cIoro-4metilaminofenila, 3-c1oro-4 -eti Iam i no fenila, 3-cIoro-4 -(2fhioroetilamino)fem.la, 3-doro-4“(2-hidroxietílamino)fenÍla, 2-cloro-4cianofènila, 4-cianofenila, 2,4-difiuorofenila, 2,5-difluoro.fen.íla, 2,6di Π uo.ro feni la, 3,4~d i fluoro fenila, 3,5 -di fluorol éni la, 2-metl I fen ila, 4meLi.lfeni.la, lH-ímÍdazol-2-ila, 3,5-dimetil.isoxazoM-i la, 2(d.imeti.lcarbamoi.1 Ipiridí n-3 -ila, 5~( dí meíilcarbamoi 1 )p í ri din-2-ifa, l (difluorometil )pirazol-4-ila, .1_A3-dimetilpirazol-4-ila, piridiπ-4-ila, pirídin-2ila, 5-íluoropirídín-2-ila, tiazol-2-ila, 4-metiltiazob2»ila, 4,5-di.meti.ltÍazol-2ila, 2,4-dimetí1tiazol-5-ila e 5-metil-1,,3,4-tiadiazol-2-ila;

R^? é

sendo que A^! e A² são selecionados dentre CF.I ou N desde que pelo menos um de A^! ou A² seja CH;

R⁵ é hidrogênio;

é hidrogênio; e

R. é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, cíclobutíla, -CH₂(cidopropÍla),

CH₂CH₂NMe₂, -CHfCl h)CH₂OH, -C(Cl{₃.)₂CH₂OFl· -CH₂CH₂OH, ch₂cji₂ch₂oh, -ch₂cf_;í, -ch₂chf₂, -ch₂cfi₂f, -CH₂CFbCl, -ch₂ch₂cn,

-CH>( 1 -hidroxicidopropila), 1 -(hidroximetil)ciclopropila, (1 R)~2-hidróxi·· 1 metiletila, (1 S)-2“hidróxi-l-metíleti.la, fenila, 4-metiIfenila, 4-dorofeníla, 420 metoxifeníla, 3,4-difluorofènila, -CH₂CFWpirrolidin-1 -ila),-CH₂(íínidazo.1-2ila), l-metUtimidazol-4-ila, oxazoliI-2-iIa. isoxazdil.--3-i.la, oxet.an-3-ila, 5~ metilisoxazol-3-ila, 1 -metilpirazol-4-ila, 5-metiIpirazm-2-ila, 6-metoxipiridin-

3-íla, tiazd-2-i.la, i,2,4-tia.diazol-5-Ha e l-metilpirazd-3-ila;

R° e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um and ciclopropila. cidobutila, cíclopemila, tetraidropiranila ou piperidíla; e

173 quando 1V^A é hidrogênio, R'^li é hidrogênio, metila on etila; ou quando R^,/v ê metila, R'^ní c metila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (ΙΑ). (1B) ou (1C)

...ο.

Y ^X'Y

RY ..,J L <4

R²

R² (IB) (1C) ou um sal farmaeeuíicamente aceitável do mesmo; X é um -S(Q);>CR^f!R '-grupo ligante;

Ύ é CH e Y² é N;

R.^! e um grupo selecionado dentre metila, etila, cíelopropila, CH₂CH₂CH₂OH, fenila, 2-fluorofenila. 3~fluorofenila, 4-iluorofeníla., 2clorofenila. 2-metilfen.ila, 5-íluoropiridin-2-ila, piridin-2-ila, tÍazol-2-ila e 4metí lii azol ua;

Ré

sendo que Á^! e A são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A^; ou A~ seja CH;

R^: é hidrogênio;

R.^:íí é hidrogênio; e

R'^s é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, -CH(CH_?,)CH>OH, -CH.CIbOH, -CH₂CII₂CH₂OH, -CH_?CII1V CH>CH J-, ~CH₂CH₂CN. (' 1 R)-2-hidróxi-1 -metiletila, (.1 S)-2-hidróxi-110 metiletila, -CHafimidazol-z-ila), oxazolil-2-iIa, isoxazolil-3-ila, 1I 74 metilpirazol-4-ÍIa, 5-metilpirazin-2-ila, tiazol-2-íla e 1 ^d-tiadiazol-S-ila;

R.^!> e R em conjumo com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel ciclopropda, ciclobutila, cidopentila, tetraidropiranila ou píperidila; e quando R^Vv é hidrogênio, R^Jf' é hidrogênio, metila ou etila; ou quando R ’¹ é metila, R^/í5 é metila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (IA), (IB) ou HC) _ZO.,,.0..

f | ]f Ί

R^3a'-’’^X^'’r^3B R^^N^R³⁸ R^3A^N'^'^f R® _{:: ::} ........ p ^! Y ^x ¥ * ¹Y'' ^!?

RE_V A R?X À --À. RR. ,Λ ,χΆ

X N 'X' N > 'X' ‘Ν' (IA) (IB)(IC) ou um sal fannaceuticamente aceitável do mesmo;

X é um -S(O)₂CRdV-grupo ligame;

Ύ é CH e Y² é N;

R¹ é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropila, lbutila, ciclopropila, cidopentila, cicloexila, -C.H₂CH₂OH, -CIECIECHsOH, CH₂CH₂C(O.H)(CH₃)_2> “ClhClhCHjOCHF., -CH₂CH₂OCH₃,

CH₂CH₂NHC(O)CH^ -€ΗΥΧΟ)ΝΙ·Ε. -CH₂C(O)NHMe, -CH₂CH₂NHMt\ fenila, 2-dluoro fenila, 3-flu.orofenila, 4-fhiorofêmla. 2-fluoro-4~ metiiarninofenila. 4-IIuoro-2-meíiifenila, 5-11 uoro-2-ϊnetiIfenila, 3-f]uoro-4(2-h idroxict i Iam i no)fêm la, 4~(di fluorometóxiffen ila, 4 -earbamoil~2clorofenila. 4-dorofeni 1 a, 2-elorotênila, 3~cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-420 metí laminofenila, 3 -cloro-4-eti laminofenila, 3 -cioro-4-( 2fl uoroeti lamino) fenila. 3 -cloro-4-( 2-hidroxietí 1 aminojfeni la, 2-eloro~4cianofenila, 4-cianofenila, 2,4-dííluorofenila, 2,5-difiuorofenila, 2,6ditluoroieníla, 3,4~difluorofenila, 3,5-difluorofenila. 2-(trinuorometiI)fenila.

175

2-med'lfenila, 4-meti 1 fenila, 4-(2-hidroxietilamino)feniIa, I H-imidazol-2~da, 3,5 -dimed I iso.x azol-4-ila, 2-(di meli learbamoí I )piridin-3-i la, 5~ (dimedk:arbamoi.l)piridin-2-ila, I -(di fluorometil)pirazol-4-ila, 1(dit]uoromedl)-3,5-dirnetilpirazol-4-ila, 1,3-dlmetilpirazol-4-ila, piridin-4-ÍIa, piridin-2-iIa, 5-fluo.ropiridin~2-iIa, 5-fluoropiridin-3-ila, tiazol-2-ila, 4nietihiazol-2-ila, 4,5~dimetiltiazol-2-ila, 2,4-dimetildazol-5-ila, 5-rnetil-l ,3,4tíadiazol-2-iÍa, teraidrofüran-3-da e teraidropiran-4-ila;

sendo que À^! e A² são CH;

R¹’e hidrogênio;

R^s* é hidrogênio; e

R^,m é hidrogênio, eiano ou um grupo selecionado dentre media, etila, propila, i-propi.la, i-butila, t-butila, ciclopropila, ciclobutila, CHj(ciclopropila), -CH₂CH₂NMe₂₅ -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, 15 CH₂C(CHj>₂OH_? -CH₂C(CH₃)₂CH₂OH, -ch₂ch₂oh, -ch₂ch₂ch₂oh, CH₂C.Fu -CH>CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂C.H₂C1, -CH₂CH₂SO₂Me, CH₂CH(OH)CF₃. -CH₂CH₂CN, -CH₂CN, -CH₂CONMe₂, -CH₂CO₂H, 1(rnetil)ciclopropfla, ~C.H₂(I-hídroxicíclopropíla), 1 -(hidroximetil)ciclopropíla, (lR)-2~hidróxi-l-medIet.ila, (I S)-2-hidróxi-l -metilet.ila, fenila, 4-metilfenila, 20 4~ck>rofenila, 4-(trifluorometíl)tênila, 4-fluorofenila, 4-metoxi.ferúla, 3,4difluoroíènila, -CH₂CH₂(pirrolidin-1 -ila),~CH₂(imidazx)I-2-ila), I metiltimidazol-4~ila, oxazo.lil-2-íla, ísoxazolil-3-ila, oxetan-3-ila, 1,1dioxottolan-3-iIa, 5-metÍlisoxazol-3-ila, ~CH₂( l-metilpirazol-4-ila), 1metilpirazol-4-íla, -CH₂( 1 -metilpirazol-4-ila), 5-metÍlpirazin-2-ila, -CH₂(2H25 ! ,2,4-tnazo.l-3-i.la), 6-metox.ipi.ridin~3-i.la, piridin-2-ila, 5-iluoropiridin-2-il3, ttazol-2-ila, l,2.4-tiadiazol-5-ila e l-metilpirazol-3-ila;

ί 76

R^c e R em coni unto com o átomo de carbono a one sao 'J.

ligados formam um anel ciclopropila, cidobutila, cidopentila, tetraidropiranila on piperidila; ou quando R’^A é hidrogênio, R’^B é hidrogênio, metila, etíla, hidroximetila, dimenlcarbamoíla ou carbamoila; ou quando R é metila, R’ é metila.

Em uma classe adicional de composto de formula. (IΛ). (TB) ou. dC)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

X é um ~S(O)₂CR^Í-R -grupo ligante;

'YéCHcY²éN;

R^l é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropila, tbutíla, ciclopropila. -ClbCIBOH, -CH>CH₂CH₂OI 1> -CIEC1 i₂C(OlI)(CH, K CHjCH₂CH₂OCHF> -CH₂CH₂O€FT, -CH₂CH₂NHC(O)CH₂,

CH₂CH₂NFIMe, fenila, 2-tluorofenila, 3-fluorofenila, 4-Huorofenila, 2-fluoro-

4-meti.laminofenila, 4-fluoru-2~meiilfeml.a, 5 -11 uoro-2·· met il fenila., 3-fluoro-4(2 -hidrox ietilamino)fenila, 4-(di fluorometóx i) fen ila, 4-carbamoi 1-2- clorofènila, 4-clorofenila, 2~clorofeníla, 3“doro-4-fluorofenila, 3-cloro~4~ metilam i no fenila, 3 -doro-4-etí laminofeni la, 3 -cloro-4 -(2 2 0 fl uoroeti 1 amino)fen i la, 3 -cloro-4-(2“hídro.xi etilamino)fêni la, 2-cJoro-4~ cianofenila, 4-cianofenila, 2,4-diíluorofenila, 2,5-di fluoro fenila, 2,6dill uorofen.il a, 3,4-diflnorofeníla, 3,5-difluorofenÍla, 2-metilfenila, 4metilfenila, I H-imidazol-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4--ila, 2..........................................._{...............................................................................} ]77 (dimet i Icarbamoi i Ipiridi n-3-iIa, 5 ~ (d i rneti Icarbamoil )pi rid i n-2-ila, 1 ~ (difluorometiI )pirazol-4-ila, I ,3-dimelilpirazol-4-ila, piridin-4-ila, piridin~2~ i la, 5- fl uoropiridin- 2 -i la, t iazol-2 -ila, 4-mct i It iazoI-2-ί I a, 4,5-dimet.ilt.iazol-2ila, 2,4-dimetihiazul--5-Ha e 5-metil~l.áA-tiadlazol-ê-ila;

R-c

*. .χΑζ, '? ✓Α,χ ·>

fi Ç X w 4

X xX .R JA ✓ R^!*

N Ν' ^x> *Ν N

R^V R'* _m R¹⁷ R'^s sendo que A^: e A são CH;

R^i; é hidrogênio;

R^:S é hidrogênio; e

R^;> é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila. ciclopropila, ddobuúla, “CH_?.(cidopropila.h Cl í₂ci GNMe_?. -CHtCHÁCI -C(CH₃ hCH.OH, -CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH, -CIECF,. ClhCHlfo ChhClEF. -CFbCH₂CL -CH₂CH₂CN, ~CH₂( l -hidroxícidopropila), .1 -íhidroximctilIciclopropiia, (1 R)-2-hidróxri 1rnetiletila, (lS)-2-mdróxi-l -metiletila, tenda, 4-met.ilfenila, 4-cíorofenila, 4metoxi fenila, 3,4-di Πuorofeni 1a. -CIFCH_:(pirrolidin-1 - tia),-CH_:('imidazoÍ-2ila), l-metiltimida.zol-4~ila, oxazoiil-2-Íla, isoxazohh3~ila. oxeta.n-3~ila, 5melihsoxazo.k3-ila, I-metilpirazol-4-ila, 5-metilpirazin-2-tla, 6-metoxipiridin3~ila, tiazol-2-ila, 1,2,4-tiadiazol-5~ila e 1 -rnetilpirazol-3-ila;

R e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados forrnarn um anel ciclopropila, ciclobutila, ciolopentila, tetraidropiranila ou piperidila; e quando R'^>Aèhidrogênio, R'^lí é hidrogênio, metila ou etlla; ou quando R^>k é metila, R'^h é metila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (IA). (IB) ou HC)

ou urn sal íarmaceuucamente aceitável <ío mesmo;

X é um grupo ligante -SfOXCR^R'-;

⁵¥éCHe¥’èN;

R* é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, CHA^CIbOH, fenila, 2-fluorotèniIa, 3-fluorofenila, 4-fluorofemla, 2clorofenila, 2-metilfenila, 5-fIuoropiridín-2-ila, píridm-2-ila, tiazol-2~ila e 4metiltiazol-24la;

R² é

sendo que A⁵ e A² são CH;

R¹'é hidrogênio;

R^u é hidrogênio; e

R’^; é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, -C.H(CH₂)CH₂OH, -CHObOH, -CH₂CH₃CH₂OH, -CH >CHF_?, CH7CH2F. -CTbClLCN. (1 R)-2.-hidróxi-1 -metiletila, (I S)-2~hidró.x.i~ 1 15 metiletila, -CH?(imidazol-2-ila), oxazolil-2-ila, ÍsoxazoliI-3~ÍIa, 1metilpirazol-4-ila, 5-metiípirazin-2-ila, tiazol-2-ila e ! ,2,4-ii.adiazol-5-i.la;

R'^! e R' em conjunto com 0 átomo de carbono a que sáo ligados formam um anel ciclopropila, cidobutíla, cielopentila, teiraidropíranila ou piperidila; e quando R^J'⁴ é hidrogênio, R³” é hidrogênio, media ou etila; ou

179 quando R^>A é metila, lV^b é metila.

Em uma classe adicional de composto de fórmula (1A), (IB) ou (ΚΊ

(IA) (IB) (IC) ou. um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; X é um $(O)?CR⁶R.·-grupo ligante;

’YéCHeYAN;

R‘ é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, CH₂CH₂CH₂OH, fenila, 2-fluoro fenila, 3-íluorofenila, 4-fluoro fenila, 2clorofenila, 2-metil fenila, 541uoropiridm-2-ÍIa, piridin-2-ila, tÍazol-2-ila e 410 melüíiazol-2-ila;

R² é

V. ,,aA ·> ·. „.aA b A Ο V ^ΧΑ^Λ S l-L xÃ Λ .R'^s 'i ,<1. Jl R^1S 'N' 'ίψ·'·

R¹⁷ _ou R¹⁷ R¹⁸ sendo que A¹ e A³ are CH;

R^!' é hidrogênio;

R^l<t é hidrogênio; e

A5 R^!:> é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, ciclobuíila., -CH(CIR)C1BOH, -CH>CH₂OH, -CH.7CH2CH2OH, CH₂CHF_?, CH >CH₂l·', ClfoCHjCN, (1 R)“2-hidróxi-l -metiletila, (1 S)~2-hidróxi-1 metiletila, -CH₂(imidazol-2-ila), oxazolÍl-2-íla, isoxazolil-3-ila. 1metilpirazoM-ila, 5-metilpirazin-2-ila, tiazol-2-i.la e 1,2,4-tiadÍazol-5~iIa;

R^u e R em conjunto com o átomo de carbono a que são

180 ligados formam um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopemila, tetraidropiranila ou piperidila; e quando R’’^A é hidrogênio, R'^!>i é metila ou etíla; ou quando R’^1A é metila. R’ⁿ è metila.

Outro aspecto da invenção proporciona um composto, ou uma combinação de compostos, selecionados de qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em outro aspecto da invenção proporciona-se um composto, ou uma combinação de compostos, selecionados de qualquer um dentre .10 3-Etil-l ~(4-[4-[(3S)-3-tnetiímorfoIín-4-il]-6-( lmetilsul fonil ciei opropil )pí rimid in-2-i 1] fenil [uréia,

3-metil-1 -(4-(4-((3S)-3-metihnorfolin-4-il]-6( 1 metilsulfomlciclopropd)pírimidin-2-Íljfenil]uréia,

-Ciclopropi 1-1-(4-[4-((3 S )-3-meti I morfblí n-4-i I] -6-(1 15 rneti Isul fonilc iclopropil )pirimidm~2 - ϊ 1 ] fenil] uréi a, l-(4-[4-[(3S)~3-metilmorfolin-4-il]--6-(lmetilsullbnilcíclopropil)pirhnidin-2-il]fenil]-3-((l-metilpirazol-4il)metil]uréía, l - [4- (4-((3 S )~3 -metilmor foi i n-4 i I ] -6-( 1 - metí Isul fon i 1 ciclopropi l )pi rimidm-2-i 1] feni l]~3 ( 1 -met i lpírazol-4 -í l)uréia,

3-ciclobutil-1 -[4-[4-((3S)-3-mctílmorfolin-4-il]-6~( 1 metí Isul fond c id opropi I )pírimi din-2-i 1 ] fenil] uréia,

3--( 1 H-imidazoJ-2~ilmetíl)-1 ~(4-[4-((3S)-3-metilmoríòlin-4-il]“

6-( 1 -metílsu I fonilcicl opropi I )pirim idin-2-i I ] fen i 1 juréia,

5 3 -(2-dimeti lami noetil)-1 -(4-(4-(( 3 S)-3-melilmor fol i n -4 - i 1 ] - 6- (1-metilsulfoni.Icic.lopropil)pi.rimid.in-2-illfenir]uréía,

3-( 1 -hidróxi-2-metil-propan-2~il)-1 -(4-(4-((3 S )-3 metilmorfolin-4-ÍI]--6-(l-metilsulibnikicIopropil)pirimidin-2-íl]fenir]uréía,

-(4-(4- [(3 S)-3 -meíilmorfol in-4-i 1 ]-6-( 1 181 metil$ulfonilcidopropil)pirimidin-2~n]fenil]-3~(l ^-oxazol-S-tljureia,

I “[4- [4-[(3 8 j-3-metí hnorfolin-4 -111-6--(1m et i Isulfonilcfe lopropi 1 )pirimí<lí n-2-i l|fen í 1 ]-3-fen i 1-uréia,

-(2-hidroxiet i I)-1 {4-14-[( 3 S )-3 -rnetí l morfol i π-4 -Η | -6~( I - meíib<uÍíbnikíelopropil)pirim!djn--2--ir|íen!l]uréia_f l - [4 - [4 - [(3 S)- 3 - met i 1 m or fo 1 in~4 - i I ] - 6 -(1 metdsulfonilctek}pTOpíl)pir!mÍdin-2-il]feníl]-3-propan-2-il-UFéia,

I - [4 _ 14 -[ (3 S)-3 - met i l.mor fblin-4~í I ]-6~( I -metí1su1fonilctclopr<»píl)pirimtdm-2-il]fenir|~3-pTOpil-uréia,

1 ~[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin~4~íl|-6-( I met!]sunòníkàd<^rop.iI)pirí.niídi.n-2-il]feni$]-3-('2~-níetiIpropÍI)uréia,

3-(eídopropilmeti 1)-1 -[4-44~[(3S)-3-metílmuríbHn--4-íl]-6-( 1 meti1sulfonikicfopr0ptl)pirinudin-2-il]fenil]uréia,

-(1 -hi droxtpropan-2-i I)-1 4 4-[4-[( 3 S)~3~metd mor í ol í π.-4-ί 1 ]-615 (.1 -metilsul íbnik'idopropil)pirimidin-2-iljíén.íl]uréta,

-(6-metoxí píridm.~3~il)-1 - [4-14- [ (3 S )-3 -metil mor fbIm-4-i 1 ]-6(I -metilsulfbnikidopropil)pirimidm-2-ir|fèníl|uréia, q4-fluoro ferúl)-1 -[4-|4-í(3S)-3-meti Imortblin-4-tI ]-6~( I m e ti l sul fon ikid opropil )pi rimidm-2-i 1 [fení I ] uréia,

3-(3,4-dífl uorofenil)-1 -|4-14-[(3 S )~3-metilmorfolin-4-i 11-6-( 1 rnetilsu 1 ibn i 1 c iclopropil )pí ri mid m-2-11 [feníl ] uréia,

-í4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il 1-6-( l metiksullbTukàclopropil)pírirnidin~2-Íl|iénil]-3-(4-ínctiliênil)uréía,

3-(4-doroteml)-1 -[4-[4-[(3S)-3-metiímortòlín-4--íÍ]-6~( 1 25 metilsustbníkk'lopropil)p!riniidin~2-íljfeni0uréia,

-(4~met oxi feni l)-1 - [ 4-|4-1 (3 S )~3~m et i Imor foi i n-4-i 1 ]-6-( I metilsUifbnikudopropi.Í)pÍrimidin-2-íl]feníl]uréía, ~[4 - [4- [(3 S )-3 -metí lmorfblin-4- i I [-6-( i metilsulfonilcidopropil)pirimidin-2-tIjfentl]-3-(5-mei:il-L2-0xazol-3-íl)uréia,

182

3-(5-fl uoropiridm~2~i1)-1-[4~[4-((3S )-3-metiImorfoIin~4-iI]-6(1 -meti Isu I fun i Ic ic lopropi I )pi ri m i di π-2-i f| fen i I ] uréia,

3-(3-hidr0xi-2_?2-dimetilpropi0-l-[4-[4-[(3$)-3~metihriOrfolin4~i 1 ] - 6- (I - m et i I s u I fon i 1 c i clopropi 1 )p i ri rn i d i n - 2 - il j fen i I ] uréi a,

3-(2-cianoetil)-I-(4-[4-((3S)-3--metilmorfblin-4~il]-6-(lmetilsulfonilciclopropil )pirimidin-2- il]fen.i! jureia,

I -[4-[4-[(3S)-3-nietiImorfblin-4-il]-6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimídín-2-íljfenil|-3-(2-pirroIidín-l“iieú1 juréia,

I -[4-(4-((3S)-3-meti lmorfolin-4-il]-6-( I met i I s u I fonilciclopropil )pi ri mi di π-2-i 1 Ifeni 1)-3-( 3,3,3 -tri il uoro-2h i dro x ipropi I)uréía,

3~(2-hidróxi-2.-metilpropil}-l-[4-(4-[(3S)~3-metilmorfoIin-4il]-6-(l -metilsul fonilciclopropil )pirimidm-2*if|fenü]uréla,

3-( 1 -(hídroxímetil)ciclopropil]-1 -|’4-[4-[(3S)-3~meiilmorfolin4- il ]-6--( 1 -meii I sul íòni Ic iclopropi 1 )pirimid in-2- i I ] fenll} uréia, l“j4-I4-[(3S)“3-metilmorfo]in-4-ii]-6-(l metilsulfbnilciclopropiI)pírimidin-2-il]fenifj-3-(oxetan-3-il)uréia.

-[ 4-(4-((3 S)-3 -metihnor fol in-4- il ]--6-( 1 metilsuIfonilciclopropil)pirimidin-2-il]fenif]-3-(l-met.ílpirazol-3“i1)uréia,

-(4~(4-[(3S)“3-rneti.lmorfolin~4-il]-6-(l metilsuIfoni.lciclopropil)pirin5Ídín-2-il]fenil]-3-(I.,.2_x4-tiadiazol~5~il)uréia,

3-(cíanometiI)-1 -(4-(4-((3 S)-3-rneti 1 morfoIin-4-i.l]-6-( I metilsulfon i Icicl opropi 1 )pirimidin-2-iI]fen i I ]ureia,

I -[4-(4-((3S )-3 -metilmorfolin-4-tlj-6~( I ~ meti Istdfon i Icicl opropi I }piri rn idín-2-í I ]fen í I ]-3~(2H-1,2,4-triazol -3 ilmetil)uréia,

3~cic lopropil-1 -(4-(4-( I -ciclopropilsuIfonilcidopropil)-6[(3S)~3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-íl]fentl]uréia,

3-c ic lobuli I-1 -14- [4-( 1 -ci clopropi Isul foni I c iclopropi 1 )-6-(( 3 $

183

3-}netilmorfoLin-4-ir(pirinadin-2-il[fenil]ur0ia,

1-4444-( I -cidopropilsulfonikicIopropil)-6-((3S)-3·· med Imor fol i π-4-i 1 (pirimidin-2-i 1] fen ίΐ ]-3-pí ridia-Z-il-nréia,

- (4-(4-( [ -cidopropi l sul fonikiclopropí 1 )-6-((3 S)- 3meti I mor fol 1 π-4-i l|pirimidin-2-i 1] feni 1 ]-3 -(2-metiIpropí 1 )uréi a,

I44-(44 l~d.dopropilsuifonilddopropil)-6-[(3S)-3metí 1 morfoHn-4-i fJpíriaiidia-2-ÍI] fenil]-3-propan-2-i l-uréi a,

3-(4-(44I-cidopropilsulfbnilcídopropíl )-6-[(3S)~3meti I morfblin-4-i l ] pírimidin-2-íl] fend]-1 -etil- uréia,

1-(4-(44 l-ddopropilsulfonilckdupropil )-6-((3S)-3metí I m orfol ín -4-i l]pirimidin-2-í l]tbail ]-342-dimen lam í noeüDuré ia,

I -(4-(4-( 1 -cíclopropilsuhonilcÍclopropir)-6-[(3S)-3met í I morfolín-4 - i I ]pírimidin-2-í 1 ]íbail]-342-hidrox í eli I )uréia, (4-(4-( 1 -c idopropi Isul foailci clopropi 1)-6-((3 S )-3meti hnorfolia-4-i 1 ]pirim í dí η-2-íl j t êni I ] -1 -propi I -uréia,

-(4-(441 -eícloprupiIsulfoniÍdcIopropi])-6-((3S)-3meti Imor fol i n-4-i 1 jpirí m i dí n -2-11 ] f en i l]-3-met í l-uréia,

-(4-(4-( I -cíclopropÍhulfonik.idnpropi0-6-((3S)-.3met ihnorfol i n~4 - il. 1 piri m id i π-2-i l]feníl]“3-[4-(tri Huoromeii l )fenil] uréia,

-(4-(441 -cÍdopropíIsuIfonilcídopropil)-64( 3S)-3meti Imor fol in-4 - i I Jpiri mid i n-2 -i f| feníl ]-3 41 ~hidróxi-2-meti l -propan-2illuréia.

-(4-(4-( 1 -cidopropilsulfoniIcidí>propil)-6-((3S)3~ mei.iímorfolín-4-il]pirimidin-2-il]fe.nil]-343-hídroxif)ropil)uréia, l ~Η·[/Μ 1 ’ddopropilsulfonikicfopropil)-6-((3S)-3~ ηιυηΙπΊθΓίηΙίη-4-1Γ|ρίΓ1ϊη1η1η“2-ί1]1οηί1]-3-(1~ΓίΚ411ρίΐΥΐζοΙ’4-ΐ1)οΓ0!.3, ~[4- (441 -c idopropilsul foni kiclopropi I )-6-((3 S )-3 metiImorioHn-4-i.j|pirimidin-2-il]fenil j'-343-hidróxi-2,2-dÍmetiIpropfl)i.iréia

342-danoetil)-l-(4-(4-(1-cicIopropil$alfonikiclopropil)-6184 [(3 S )-3-meti I morfbHn-4- i 1] pi πm i din-2-d ] fem I] urèia,

14444-( I -ciclopropilstiifon.ikiclopropd)-6-((3S)-3metiImorfolm-4 - i I ]p i r i rn id rn-2-iIJfèní 1 ]-3 4’2-pirrol idin-I -det!I juréi a.

144-)4-( I -ciclopropi]sulfonikiclopropil)-6-|(3S)3~ nietdmor foldi~4 -iljpiri mldin-2-i I]fen i I j -3 -(3,3,3-trifl uoro-2 h idroxipropi I)uréia,

14444.( l-cíclopropiLsulfoniiciclopropil)-6-[(3S)“3metílíuorfoHn-4-íl]pirinridín-2~il]fenil]-3~(2-hidróxi-2-metilpropd)uréia,

144..544 j -cíclopropílsulfonikidopropiI)-’6-[(3S)-310 metilmorfolin-4-n]pirimidín-2-il]fenil]-3-[l-(hidroxímeti.l)ciclopropnjuréia, 144-(4-( 1 -cielopropilsulfonikiclopropiI)-6-[(3S)-3~ metiImorfolin-4-il]pirimidÍn-2-il]feníl]-3-(oxetan-3-ü)uréia,

-(4-(4-( I -ciclopropilaid fonHeld opropi 1)- 6-((3 S )-3metilmorfoKn-4-il]pirimÍdÍn-2-il]feníl]-341 -metilpirazol-3-d)uréia,

I^s 1-(4-(4-( I -c.it40propilsulfonikicIopropil)-6-((3S)-3metilmorfolin-<I-Íl]pinmidin-2-ir|fen!r|-3-(l,2,4-tiad}azol-541)u.réia,

3-meiH-l -(4-(4-((3 S)-3-metilnK?rfolin~4-il]-6~( 1 met ilsul tbnilc k iopeniil )pi rimidin-2-ί 1] fend] uréia, d-etil-l -(4-(4-((3S)-3-metiImorfblin-4-iI]~6-( 1 20 metilsuHbmlcic lopent iI )pirimidin-2~ i 1J fend ] uréia,

3-ciclopropd-l -[4-(4~((3S)~3-metdmorfolin-4-ir]-6-( I ~ metilsulfenddclopentd)pirimidin-2-d]fend]ureia,

-[4-[4-[(3S)~3~metil.mo.rfol.i.n-4-iri-6-( 1 metilsu I fon i le felopenti l )pirimidin-2-Í I] fem I ]-3 -propan-2- d-uréi a,

2S 3-eiclobutil-1 -(4-(4-((38)-3 -metih-norfblin-4-d]-6-( 1 melüsuUbnddclopentd)pirimidbi~2“ii]fend]uréia,

3-( 2-hidroxietil)-.1 -[4-(4-((3S)-3-metilmorfblin-4-il]-6-( I meLdsuHònikiclopentil)pímnidin-2-il]fenil]íjréta,

3-( 1 -hidróxi~2-meíü-propan-2-il)-1 -[4-[4-[(3S)-3rnciilmcrrfoHn-4~il )-6-( 1 -meiilsulfònikícloperUil)pí rimidin-2-il ] feniljuréia,

3-( 2-dimetilam inoel i I 1 - [4 -14 -( (3 S )-.3-metil moríbl in-4-ί l ]-6~ (I-metÍlsunbníkidopentil)pirimídÍn-2-il]fènír|uréia.

I -(4-(4-((3 S)-3-metilmorfblin-4-il]-6-( 1 5 metÍ'lssjhbníkàclopentil)pirirnidín-2-ir|fèníl]-3-propíl-uréia,

-| 4-(4-( (3 S)-3 -meti Imor folin-4-íl ]-6-( I nieti]sukbníkidopentil)piritnidi.n-2~il]fend]“3-(2-metUpropil)uréía,

-(3-hídroxipropil)-1 -(4-(4-((3 S)-3 - met í l mor foi i η-4-Í I ]-6-( I met í I su l foní kiclopentil )pi.rínüdin-2-.i I ] femí|uréía, l“[4-[4-[(3S)-3-meíilmorfoIín-4-d]-6-(lmetilsu.Hbnikidopentil)pÍrímidin-2-il]fe.nílj-3~(4-(trifluoromenlifeníl]uréia,

- (4-(4-((3 S)~3-tnelilmorfoIín-4~íI]-6-( 1 metilsulfotuldc}opentH)p!rimidin-2-iI(iê.nd(~3-píridin-2-il~uréia, ~[4-[4-[(3S)-3-meíiImorfolin-4-ir|~6-( 1 15 metilsuIfonikk'iopentil)pírimidin-2-iI] feni 1]-.3 -(' I -metilpírazoi-4-il)uréia.,

3-( 1 H-írnídazol-2-ilmeul I -[4-[4-[(3S)-3-metilmo.ríblín-4-íI]6-( 1 -meí.üsuHòni l c i doperiüljp í r.i.midin-2-ί IJ fen i l |uréia,

3-metí l -1 -(4-(4-1 (3 S)- 3 -metí Inwrtbl i n-4 -ü]~ 6-( I metí Isa I fbnilddobutí I )pirím ídin-2-i11 tend (uréia,

3-et. í I-1 -(4-(4- ((3 S )-3 - metilmorfol in-4 - i l]~ 6-(1 metílsulfbmkidobutíI)pirínudín-2-il]fènH]uréja,

3-ddopropíl~ 1 -[4-(4-((3S)-3-metihnorfoIíri-4-Í'l]-6-í 1 meú Isul fonilcic lobut i J)pirímí d ί π-2~ΐ.Γ] fenil Jurei a,

I -[4-(4-((3S)-3-meiHmorfolin-4-HJ-€>-( 1 -

5 metí 1 sul fonikíc lobuti 1 Jpirímíd ΐη-2-H] fen í 1 (-3 -propan-2 -i l-uréia,

3-ddobutil-1 -(4-(4-((3S)-3-nieiilmorfòhn-4-il (-6-( 1 meu1su1fomkidobutil)piri.midin-2-il]fetul]ureia,

3-(2-hkhx)xÍetil)~{-(4-(4-[(3S)-3-metilmorfbItn-4-ÍI]-64 1metnsulfonilcidobmil)pírímidin-2-il]fenír|uréia.

186

3-(1 -hídróxí-2-metíl-propan-2-il)- 1 ~(4-[4-[(3S)-3met 11 morfol in-4-il]-6-( 1 -metiísul fon ilc idobuti l )pir í midin-2-iíj fen i I ] uréia, ,3-(2 -dímet ilaminoet í I)-1 -14- (4-(( 3 S )-3 -metihnorfbl in-4- i 1] -6(1 -meülsulfonüdclobuül)pírimjdjn-2-Íl (tênii (uréia,

1 -(4-(4-((3 S)-3-meülmorfoí in-4-ί (]-6~( 1 metilsulfonildclobutil.)pirimidin-2-iJ]fenil]-3-propíl-uréía,

- í 4- [4-(( 3 S)- 3-meti ImorfoI ίη-4-ίΓ]“6-( 1 metilsulfonilcícIobutÍ1)pinrnidin-2-ir|feníl]-3-(2-metilpropil)uréia,

-(3 -hidroxipropil 1 -(4-(4- [(3 S )-3-metí I morfbl i n- 4-í I (-6-( 1 - metílsulfonildclobutí I }piri midin-2-il (fen Π (uréia, l-[4-[4-((3S )~3~metÍ!morfò.li.n-4-il]~6-( I nmtii.suífonilcíclobutíI)pirirnÍdín-2-i.l jfenir]-3-[4-(í.rííluor0nielir)iêrnl]u.rèÍa,

-(4-(4-((38 )-3-metilmorfolin-4-il (-6-( I metilsuhbnilddobutíí)pirímídín-2-ií]feníl]-3-pirídín-2-il-uréía,

1 -(4-(4-(( 3S)-3-metí1morfolin-4-i.l]-6-( I metiIsu1fonilcidobiJtihpirímídín-2-il]fenilj-3-(l-metílpirazol-4-d)uréía,

3-(IH~irnidazol-2-dmetil)-l -(4-(4-((3 S)-3~metiIniorfólin-4-H(“

641 -metí I sul foní idcbbutí 1 )pi rí mi dín-2- il ] feniIJuréi a,

-ddübutil-1 -(4-(4- [(3 S )-3-meti Imor fblin-4-i I]-6- (l - pirídí n-420 ilsul fonil ciclopropi l )pí nmidin-2 - i 1] fenil] uréia,

I -(4-(4-[(3S)-3-metílmorfobn-4-ir(-6-( 1 -pirídín-4ilsuÍfonik'idopEopd)p}rimidin-2-il]fenil]-3-píridi.n-2-iI-uréia, l -(4-(4-((3S)-3-.metilmorlbliíi-4-il]-6-( l -piridín-4iIsuIibní]ciclQpr0pi.l)pirimid.i.n-2-il]fenii]-3-(2~metiipropil)u.réia,

1 -(4-(4-[(3S)-3-metiImm'folin-4-il]-6“(l -piridi n-4ilsulfoniIddopr0pil)pÍrimídin-2-il]fend]-3-ptOpan-2~íl-uréia, 3-etíl-l-[4-[4-[(3S)-3-meíiímorfbim-4-il]-6-(l-piridin-4ilsuHbnilddopropil)pÍri.midin-2-H(fenil]uréia,

3-(2-di metilaminoerí 1)-1 -[4 -(4 -((3 S j-3 -metí ImorfoI ίπ-4-ί 1 (-6(1 -píridin-4-ílsulfonilcicíopropil )pirí.midi?r-2-il|.feníl]uréia,

-(2 -hidróxí eti I)-1 -[4- [4-[(3 S )-3 -ineúbnorfol i n-4 - il ]- 6-( .1 p i ridin -4-ilsulfoni k í clopropil )pírimid in-2-1l ] fen í I ] uréia, ’|4~[4~í(3S)-3-meliim.0ríbHn-4-il ]~6~( l -pir í di n-4 5 i hui fonik ielopropí 1 ipirimid in-2-i I ] fen í 1]-3-propil-uréía,

3~metil-]-|4-í4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-iI]-6-(l-piridin-4ílsuIfonilciclopropíl)pirimidín-2-il]fènil]uréia, ~[4~[4-[<3S ímorfolln~4-il]-6-( I -píridin-4ilstilibn.ikrickípropíl)pirífTíidin-2-il]fenili~3~[4~òrifluorumetir)fenil]uréía,

3-( 1 -hidróxi-2-medl-propan-2-il)-l -[4-[4-|'(3S)-3 meli Imortal in-4-i fj-6-( l -píridin-4 -i Is ul font 1 del opropí I )pi ri midin -2il]feriil]uréia,

3-(3-hidroxipropiD-l-[4-[4~[(3S)'-3-metilmorfo.lín-4-il]-6--( 1pirídm-4-ilsulfonlkidopropil)pírimidÍn-2~if|feníl]uréia,

1 -[4-[4~[(3S)-3-metilmorfí>li.n-4-i 1)-6-( I -piri di n-4ihulfonilciciopropil)pirlmidin-2-il]fenil]-3-(l-metilpirazol-4-il)uréia.

3-ctclopropil-1 ~[4-|4-[(3S)· 3-rnetihnorfolín-4-il j-6-( I -piridin4-ilsui:fonikÍclopropil)pirimidim2-í 1] fen ÍÍJuréia,

3-metil-1 -|4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin~4-il]-6-( 1 -propan~2~ í Is ul foni ki c lapropí I )pi rí m í din-2-il] fen i l Juréia.

eíd-3-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin--4-j|]-6-(l-propan-2i Isul fonilciclopropil )pirimídín-2~ir|fení í ] uréia, l-[4-[4|(3S)-3-meíjlmorfolin-4-i.l]~6-(l -propan-2ílsuHbnikíck)propír}pirimidi.n-2-il|feníl]-3-propan-2~il-uréia,

2s 3-cidobuli 1-1 -[4-|4-[(3S)-3~metiImorfolin-4-if|-6-( I -propan-2i Isul fonikíclopropi 1 )pir i rn idi n-2 -i 11 feniljuréí a,

3-c iclopropil· 1 - [4- [4-1( 3 S)-.3-meti Imorfolín- 4 -í 11 - 6-( 1 -propan-

2-i Isulfonilcíc lopropi I )pi rimi dí n-2-iIjfen il] uréia,

3-(2-hidroxienI)-1 -[4-[4~|(3S)~3-metilmoríblin--4-íl 1-6-( I -

188 propan-2 - i Isulfoni lei c lopropil )pi rimidin-2-i l] léní ljurda,

-(I -h idróx i-2 -meti l-propan-2-i 1)-1- [4 - [4 - [(3 S )-3 metihnorfolin-4-il)-6~(l~propan-2-ilsu.Ubn.ilciclopropil)pirirn.idia-2·· il)fenil] uréia,

3-(2-dimetilaminoetU)~ 1 -(4-(4-((3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6(I-p!Opan-2-ilsuHbnilcidopropil)pi.riniid.i.n-2~ir]fenil]ureia,

3-(4-(4-( (3 S )-3-met i bnorfblin-4 - i. 1 )-6-(1 -propan - 2ilsulfonilcidopropfl)pirínud.ín-2-fl]fenÍl)-l-propil-uréia, l-[4-(4-[(3S)-3-metilmorfo1in.-4-il)-6-(l-propan-210 Hsu I fon i k iclopropil)piri m idin-2-fl j feni 1)-3-( 2-meiilpropil )uréia,

3-( 3-hidroxipropi 1)-1 -(4-(4-((3 S)-3-meti lmorfolin-4-il )-6-( 1 propan-2-ilsulfonik'iclopropiI)pirirnidín-2-íl)fenil]uréi.a.

I -(4-(4-[(3S)-3~metilmoriblin~4-iI)-6-( 1 -propan-2- i lsu.1 fonikiclopropi I )pirimidin-2-iI)feni l]-3-(4~( tri fluorometi 1 )feni l] uréia,

I-(4-i4-[(3S)-3-metilmoriblin~4-il]-6-( 1 -propan-2ílsuifon.ik'idopropfl)pirimidin-2-ir|fenil]-3~piridin-2-i.l-uréia,

-|4-[4-[(3S)-3~metilmorfolin~4-il)-6-( 1 -propan-2flsulfonÍkàdopropil)pírimidin-2-ir)fèníl]-3-(l-inetilpi.razol-4-il)u.réia.

1-(4-( 4-(1 -(4-fluorofenil)sul foni lei c,lopropil)-6- ((3 S)-320 metiInwrfoh’n-4-il)piritnidin-2-il)fenil]-3-metíl-uréia,

1. - eiiI-3 - )4-(4-(1 -(4- fluorofeni 1 )su I íbnildclopropi I) -6-1 (3 S )- 3 meüImorfolÍn-4-il]pirimidin-2~ir|fenil]uréia,

3-ciclopropil-1 -(4-(4-(1 - (4-fluoro fen ÍI )sulfonikiclopropil]-6((3 S )-3-mefllmorfolm-4-il]pirimidin-2- il ] feni1)uréia,

1-(4-(4-( I -(4-fluorofen.fl)su1fonikielopropil)-6-((3S)-3metilmorfolin-4-il]pirímidín-2-íl)fenil]-3-propan-2-il-uréia,

3-cidobutil-.l -(4-(4-(1-(4-.fluoro.fcn.H)íiulfonikidopropfl]~6“ ((?3S)-3-metihnorfoBn“4-il]pirimidin-2-il]fenfl)ureia,

1-(4-(4-(1 -(4- flu oro fen i I )sul fbn i I c í c 1 oprop i 1) - 6- ((3 S )-3 metilmor fol i n-4 -i l]pi ri m id ίη-2-il | fen i 1] - 3-(2-hidroxieti I )uréta,

-PH/H I -(4-fluorofenil )sulfonikiclopropil]-6-((3S)-3melilmGrfolin-4-i1]pirimidin-2-i]]fenilj-3-(l -hÍd.róx!-2-metil-propan-2~ iDurêia,

3-(2-dimeülaminoetíl)~l -(4-(4--( 1-(4fluoroferdl)sulfonilcicl0pr0pir]-6-((3S)-3-metilmorfoIin-4-il]pirinndin-2ifjftmiljuréia,

3-(4-(4-(1 -(4-11 non) fend )sul foni Ic ic lopropil |~6- (13 S )-3 mcti l.morfol in -4-i I ] pírimidin-2-ί I j fenil]-1 -propi I-uréia.

1 ..(4-(4-( 1 -(4~flu0rofenil)su1fonilciclopropir|~6-[(3S)-3 metilmorfolin-4-il]pírimidin-2-íl]feml]-3-(2-metilpropil)uréia_í

- [4.. (4-(1 -(4- f| uorofenil )sul fonilciclopropil (-6-((3 S )-3metilmorfolin-4-i 1 JpÍrimidin-2-ί IJfenil]-3-(3-hidrox ipropiI Jureia,

-(4-(4-( 1 -(4-fluor0feml)sulfon}l€Íelopropir(-6-((3S)“3“ m etihnorfolin-4 i l]pirimi di π-2-iI] feni 1 ]-3 - [4-( tri fluorometi 1 jfenifjuréia.

-(4-(4-( 1 -(4-fluor0fenil)sul fonilc.ielopropil ]-6-[(3S)-3metilmor folin-4- il (pirim idin-2-i 1J fenil j - 3 -pi ridín-2-i l-uréia,

-(4-(4-( I -(4-fluor0tenil)sul fonik'iclopropil]-6”((3S)“3~ metilmor fol i n-4- i I] pi rimid in-2-i fj íèn i I]-3-( I -meti Ip 1 razol-4-i 1 )me ia,

1 -(4-(4-( I -cielopentilsul foinlciclopropil)-6-[(3S)-3met i I mor fol in-4- i I ] pi ri mídln- 2 -i I|fen il ]-3 -de lopropil- uréia, j-ciclobutil-1 -(4-(4-( 1 -eiclopentilsuIfonik'iclopropil)-6-((3S)3-metiI morfolm-4-il]pirimidin-2 -i I ] feni I (uréia,

-(4-(4-( 1 -dclopen.l}lsulfonilciclopropil)-6((3S)-325 metilmor folin-4-ί 1 Jpirirmdi n-2-i 1 jfen i I ] -3-piridin-2-i 1 -uréia.

-(4-(4-( I -ciclGpeniil$ulfonilciclopropil)-6-[(3$ )-3metilmorfolin-4-íl]pirimídín-2~ir|fenir]-3-(2-metÍlpropil)u.réia,

I -(4-(4-( 1 -ciclopent.il sulfoni lciclopropir)-6-((3S .)-3m et j Imorfol i n-4-i 1 ] pirí rn í d m-2~i I ] fenil] -3-propa.n-2-iI- uréia,

190

3.. J 4- [41 -ciclopenti laid fon I kicloprop i I )-6-( (3 S )-3 metilrnnrfoHn^-iljpinmidin-.i-il (fenil 1 -etil-urda.

I -)4-14-( 1 -ddopentilsulfonikuclopropil )-6-|(3S)-3metí I morfolin-4 - i I (pirimidin-2-ί 1 )feml (-3-(2-dimeti lammoetil)ure ia.

I _|4_|4-.( l-eiclopentilsulfonildclopropil )-6-((38)-3menlmorfol in-4 - i I ]piri m i di n-2-U ] fem 1]- 3 -(2-hidrox i etil)ureia_f

3-(4-(4-( I -cidopeniiIsulfonildclopropil)-6-((3S)-3 m et i hnor fol i n-4-i IJpiri mid i π-2-if] fem i I ]-1 -propi Ι-uréia,

-(4-(4-( I -ddopentilsul ibnild clopropil )-6-( (3 S)- 310 metilmorib1in-4-i1)pirímidin-2-iI]fenil)-3~metil-uréia,

I -(4-(4-( I -ddopentifeulfomkadopropil)-6-( (3$ )-3metiImorfohn-4-iIJpirimidin-2-iIJfeni 1 )-3-(4-(tri fluorometiI Item 1]uréia.

I -(4-- (4-(1 -ddcpenti Jsulfonilddopropil)-6”((3$ )-3met i Imorlbl ί π-4-i 1 jpirim i d in - 2 - i I ] feni I )-3-( I -hidrõxi-2-meti l-propan-215 ihurda,

1-(4-( 4-( I -cic lopenti I sulfonilciclopropi 1)-6- [(3 S )-3 metilmorfolin~4-il)pirimídín-2~iI]feniI)-3~{'3-hidroxipropíl)uréia,

1-(4-(4-( l-dclopenti feu1fonildclopropil)-6-[(3S)-3metilmorfol i n~4 i I )piri mid ίη-2-i 1 Jfeml )-3-( 1 - met i Ip irazol -4-il)uréía,

3-ddopropil-1 -(4-[4-((3S)-3~metiIrnorfo}in~4-}r|-6~( 1-(2(tri tluorometil )fen i I]sul fomlcfelopropil )pirimidm-2 - ill feni 1 (uréia, “ddobulil-1 - [4- [4-((3 $ )-3-meti rmo.rfbl in- 4 - i I )-6-( 1 -(2(tritl uorometil )fêni IJsulfomlcí c lopropil Jpi rimidm~2 - i I) feni 1 (uréia, l-(4-(4~[(3S)~3metil.moribhn-4-il)-6-[I-[225 (tritlijorometii)fenir|sulfoailddopropil)pirimidin~2-il]fenil )-3“piridin-2-i1uréia.

-(4-|4-((38)-3-πΊθΐ.ί1ηίθΓΓο11η-4-ΐ!]~6-( 1 -(2(tri fkmromet i I )fen í i )su Ifoni Ic k lopropi 11 pin m i d i n - 2-il | fen i I ] 3 -(2metilpropil)uréia.

191

--(4-(4-((3S )-3-metí 1 moríolin-4-í 1 -[2(triiluor0meijl)fenil]sultbnífoicIopropil]pÍrimidin-2-il]feníI]-3~propan’2-il· uréia,

I -€01-3-[4-|4-[(38)“3-}η0ίϊΙτηοΓΓοΗη-4-ί1]~6-| 1 -[25 (tnnu0r0rneiil)tenil]sulfoníiCÍdopropii]pirímidin-2-ir|fenilturéÍa,

2-dimeuIamín0ehl)·-1 -[4- [4-[(3 S )-3-meh Imorfol ίη-4-ί 1J-6[ 1 -(2-( tr i fluoromet il)fen í I ] sul fondc idopropi I ] pirim id in-2-il] fem 1 ] uréia,

342-hidroxietiB-l-(4-(4-[(.3S)-3-rnetiImorfoHn-4-ilj-6-( l-(2(trifluorometi I) fcni Ijstd fonilciclopropi I Jpirimí dí n-2 -i I] feni 1 ]uréí a,

3-[4-|4-|(3S)-3-metiltnorfolin-4-íl]-6-(l-(2(trifíuor0meiil)fenil]sulfbniIeic]opropi.l]pirimidin-2-il|feníl]-l-propil-uréia,

3-metil-1 ~(4~|4-((3S)-3~metílmorfnlin-4~íl]-6~( l-(2(trifluor0metil)fendjsuUbnilciclopropil]pirimidin-2-il]feníl]uréía,

-[4-[4-((3S)-3-metümorfolin-4-h]-6~( 1 -[215 (tr i fluorometí 1 )1 en i I] su Ifbni Ic íclopropiljpiri midÍn-2-i I ] fen í 1(-3-(4(tr ifl uorometiOfeníl ] uréia,

341 -hidróxi-2-metd-propan--2-Í!)-1 -[4-[4~[(3S)-3m etilnior hdi n-4-i 1J -6-| 1 - [24 tri fluorometi 1 )ien.í I] su I fonilcí clopropí l| pirí midin-

2-il ]feml]urcia,

3-(3-hídroxipiOpü)-l -(4-[4-[(3S)-3-metiJm0rfolin-4-il]-6-| l- [2 -(t.ri tluorometd )fen i i ]sul foiúlci clopropí I]pi ri m idin -2 -i 1.1 tení 1 Juréia, l-[4-[4-((3S)-3-met.ilmoriblin-4-il]-6-(l-[2-(tri fluorometil )fení 1 j su Ifomka c lopropi 1 Ipirím id i n-2- i I ] fen i I]-3-( 1 -met i Ipirazol-

4-j.l)uréÍa,

3-ciclopropil-l -[4-[441-etiIsulfonilcÍclopr0piI.)-6-[(3S )-3m.etihnorlblin-4~íl]pirímídin-2-il]fend]uréia,

1-(4-[4-(Ι-€ΐί!8ΐ4όίη.ϊίεί€1ορΓορίΙ)-6-[(3$)-3-ηκηΙΠ·ηοΓΐόΗη-4i H pi ri m í d í n - 2- i 1 ] fení IJ - 3 - rn e t i I - u ré í a.

1-0ίίΙ-3-[4-[4-( 1 -etilsul fonilciclopropil )-6-((3 S )-3192 metí I morfolín-4-il I pi ri midi n-2-d ] fen i I j uréia.

-[4-[4-( 1 -eli1si.il foni IcidopropiJ )-6-((3 S)-3 - meti I morfol in-4 il]pirimidin-2-il]fenil]-3-propa.n-2-il-u.reia,

3-ciclobuül-1 -14-[4 ( 1 -et ílsuiion i Iciclopropi I )-6-(( .3 S)-3 - i metilmorfolÍnd-ííJpínmidín-z-íljfenilJuréia,

I -(4-(4-( I -etdsullonilddopropil)-6“[(3S)-3-metilmorfohn-4itipirirnidin-2-i}]fenii|-.3~(2-hidroxiel:il)urdia,

I -(4-(4-( 1 -etilsulfonildd opropil )-6-((3 S )-3 -metilmorfol i n-4i I ]p i rim idín-2-ΐΓ] feni I] - 3 -(1 -hidróxi-2-meti l-propan-2-il (uréia, * θ 3-(2-dimetilammoetil.)-1 -(4-(4-( 1 -etilsulfonilcidopropil)-6((òS)“3-melilmorfoHn-4'-if]pirimid.in~2-ir]fenil]uréía,

3-(4- (4-( I -etilsul fonilc.idopropiI)-6-[(3S)~3-metilrnorfbl i n-4i I j pi rimidin-2-if] feni) ]-l -prop} l-uréia.

$ ~ 1 -(4-(4-( Í ~eülsulfònllc}dopropíl)~6“[(3S)-3-metílmorfolin-415 il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-metilpropil)ureia,

-(4-.(4-(] -et}l.sulfonilcidopr<}píl)-6-|(3S)~3-rnetihnorfo1in-4í s J pí r i m í d m - 2 - i 1 ] i e n i I ] -3 -(3 - h Í d rox i prop i 1) u ré i a,

-(4-(4-( l-etilsulfomkielopropi 1 )-6-((3 S )-3-metilmorfol in-4il Jpi rinudin-2-ί I j feni l]-3-| d-itrifluorometi 1 Jfenil J uréi a.

1 -(4-(4-(I -etilsulfonikk1npropil)-6-[(3S)-3-melilmurfolin-4i.llpirímidm-2-ÍI jfenil j-3-piridin-2-i 1-uréia, ] -(4-(4-( 1 -etilsu1fonilddopropil)-6-[(3 S)-.3-metilmorfolin-4·ÍI]pírimídin-2-iV]fêni]]-3-( l-metilpi razol-4-Í1)urêia,

-c i c lopropi 1-1-(4-(4-(1 -metí Isul f oni I c í d opropil)-6 -morfoiin-

5 4- dpi rimid in-2- i I] fen i fjureia,

3-meti 1-1 -(4-(4-( 1 -melilsul foniknclopr<}pi.l)-6-morfolin-4i Ipiri midin-2- il j fen i I Jureia, .3 -eti I-1 4-(4-( 1 -metil sul fbnildc lopropi I )~6~morfolin-4i 1 pir i m i d i n - 2 - i I ] fen i 1 Jurèia,

193

3-cic lobuti I-1 -(4-(4-( I -metiIsulfoni kic lopropil)-6-rnorfoHn-4i 1 pi rimid in-2 -il ] feni I ] uréi a,

3-(2-hídroxí eti I)~ I -(4-(4-( I -rnetilsulfbnikiclopropil )-6morfol i n-4-HpÍrimidin-2- í I] feni 1] uréia,

3-(.1 -bídróxí-2-metilpropan-2-iI)~ .1 -(4-(4-( 1 metí I sul foni I cidopropí l)-6-morfolin-4- i Ipírimid in-2 - i 1 ] fenil (uréia,

-(2-dimeti I aminoetil)-1 -(4-(4-( 1 -meti I su I fon íkicl opropi 1 )-6morfolín-4-ilpir!mídín-2-il]feniI]uréia, _(4...(4_( ] -metilsulfònilciclopropí 1 )-6-morfolin-4-i 1 pirím id i n10 2~if(feni Π-3-propiluréia,

3-(3-hidroxjpropii)-1 -(4-(4-( 1 -metílsul fonilciclopropiI)-6morfblin-4-ilpin.m.idin-2-il]fenir|uréia_?

3-( I -metilptrazol-4-il)-l -(4-(4-( 1 -metílsul foní.Iciclopropil)-6<·· rnoribl i η-4-ilpí rimidin-2-í í J feniljuréia,

3-cídopropil-1-(4-(4-( 1 -metilsulfonikidopentil )-6-moríblin-

4-ilpinmídin-2-il]fenil]urêia_>

3-meti I I -(4-(4 -(I -meti lsu'1 foní Iciclopenlil )-6~morfol in-4t Ipirimidin-2 ~i.I ] feni 1 |uréia,

3-(2-hidroxietíl)-1-(4-(4-( l-metilsuIfonik'iclopentil)-620 morfo1in-4-ilpirimidin-2-if|feníIJnréia,

3-( 1 -hídróxi-2-metilpropan-2-il)-1-(4-(4-( 1 metilsuIfoníkic1opentil)-6-morfolin-4-ilpinmidin-2-ir|fení1]uréia,

-(2-dimetí laminoetd)-1 -(4-(4-( 1 -metilsul foní Icic Inpen til )-6morlbl i n- 4-i Ipirimi dí π-2-ii] fen i 1 (uréia,

3-(3-hidroxipropiI)·· 1-(4-(4-( 1 -metilsulfoníkiclopentÍl)-6moribl irj-4-i Ipiri m íd í π-2-il] fen i I] uréia.

,3-eicIopropiI-1 -(4-(4-( 1 -metilsulfonilciclobutil )-6-morfoIin-4i Ipirimi din -2-il] fend jnréia,

-met í I-1 -(4- [4- (I -meti I sul fonilc íclobutil )-6-morfolin -4194 <'J-Í í 1 p í r i m i d i η- 2- i 1 ] fen 11 ]u réia,

3-í2~hidroxietil)-1-(4-(4-(1 -metilsulfbnilcídobuti D-6morfol in-4- i l pi rí m í di π-2-Í I ] fen i I ] uréi a,

3-(2-dimeíilaminoetil ) l -| 4-(4-( 1 -metilsulfoní Idclobutil )-6morlblm-4-ilpirinridin-2-il]fenil]ureia,

3-(3-hidroxipropil)-l -(4-(4-( 1 -metí isul fonilddobníil )-6morfolin~4-ilpirimidin-2-il]fenil|uréia,

3-cíclopropil-1 -| 4-(4-( 1 -ciclopropilsulfonilddopropil)-6morfol ín-4~i 1 pi rimidin-2-il] fen i 1 Jure i a.

I -(4-(4-( 1 -ddopropíIsulfoniíddopropd)-6-ni0rfdin-4í Ipírim idin-2-i 1 ] íenil ]-3-metiluréia,

1-(4-(4-( l -del opropi isul fonilciclopropi.l)-6-morfblín-4ílp.irimidin.~2-i.l] fen.il ]-3-etiluréia,

3-ddobutíl- I -(4-(4-( 1 -ddopropilsulfonildclopropi.l)-ómorfohn.-4-iIpírimidm-2-il]feniI]uréia, (Ή 4-( 1 -dclopropi I su 1 fon í 1 eidopropi 1 j-6-morfol í n-4d pir 1 mídin-2-i 11 fenil |-3-( 2-hidroxieüI )uré.ia,

-(4-(4-( 1 -dclopropilsulfonik'idopropil)-6-morfolin“4ilpirimÍdín-2-il]feníl]-3-(l-hidróxi-2-metilpropan-2-il)u.réia,

1 -(4-(4-( 1 -eicIoprc^ilsulfoniklcloprop}l)-6-morfbiin-4~ dpirimídin-2-i(|:fenil]~3~(2-dimeiíla.minueti0uréia,

-(4-(4-( 1 -ciclopropilsul ibniIdclopropil)-6-niorfonn-4i Ipirí m í din-2-ί 1 ] feni ll-3-pr<foí ht.réia,

-(4-(4-( 1 -ciclopropilsul fbnikiclopropil )-6-rnorfol in-42 5 i Ipirí m i din-2-ί 1] fen i 1] -3-(3-hidroxipropi I )uréía, ] -(4-(4-( 1-ciclopropilsul fonilddopropil )-6-rnorfolÍn-4i Ipirí m í dí n-2~ilj feni 1 ]-3-( 1 -inetilpirazol-4-íl juréia.

3-cídopropÍl-l-(4-(4-( l-dclopropilsulfoni1cidopentil)-6mcrfolin-4’ílpírimidin~2-il]fenil]uréia.

195

I - [4-(4-( 1-ciclopropilsuHbnilcidopentil)-6-morfolin-4í I pi rimidin-2-i I ] feni I ] - 3-metí I uréia,

-[4- J 4-( 1 -ddopropiIsuIfonikiclopend I )-6-mor foiin-4ilpirim.idin-2-íl]fenil]-3-(2-hidroxÍct.iI)uréÍa, !·{ 4-14-( 1 -cic lopropi Isulfoni lei dopendl )-6-morfo1 in-4 ilpírimidÍn-2tl|feni1)-3-(l-hídròxi-2~melilpropan-2-il)uréía,

1-(4-(4-( I -ciclopropilsulfonikicIopen1:íI)-6-mortòIíti-4ilpirímÍdm-2-il]fenif|-3-(2-dimetilammoedl)uréia.

-14-(4-( 1 -ciclopropilsul fonikklapent.il )-6-morfoUn-410 i Ipirim i d i π-2-il j fen i 1]-3 -(3 -hidroxtpropil )uréía,

3-c id opropi I -1 - [4-(4-( 1 -ciclopropilsul fon i Iddobuti 1 )-6morfol i π-4-ilpiri midi n-2-t I ] fení 1 (uréia,

1-(4-(4-( I -ddopropilsulfonikiclobuttl )-6-morfoIin-4ilpirímidin-2-il]feuil]-3-metiluréia,

1 -(4-(4-( I -ddopropilsul fonikiclobuti])-6-morfolin-4ilpirimidin-2-il]feníl]3-(2-hÍdruxieÈÍl)uréia,

-(4-(4-( 1 -ddopropi I snlfbnik iclobutil )-6-mor fb 1 i n-4 npírimidin-2-il]fenil]-3-(4-hidróxi-2-metilpropan~2-íl)uréia,

1-(4-(4-( l-dclopropiLsulibnikidobutilkb-morfolin-k20 i Ipiri mid in-2- i 1 ] feni ]]~3 -(2-dimetilaminoetil )uréía,

-(4-(4-( 1 -cidopropil sulfoni kiclobuti 1 )-6-morfol in-4ilpirim.idin-2-ίί ]fenif(-3-(3-hidroxipropil)ureia,

3-ddopropil-1 -(5-(4-( I -cidopropilsulfonikiclopropil )-6((3 S)-3 - met i Imor fòlin-4-il Ipirimi dí n-2-t 1 [pi ridin -2- i l (uréia,

21-(5-(4-(1 -ciclopropilsulfonikid opropi 1)-6- [(3 S)-3 .menlmorfolin-4-ii]pirimidin-2-ir|piridin~2-íl]-3-me.iíluréi.a_>

- (5- [4-(1 -ddopropi 1 su I foni k idopropi 1 )-6- [(3 S)-3 meíiImorlohn-4-il |pirimidin-2-d}piridÍn-2~i!j-3-(2-dímerí!am.inoetíl )ii.réi;

-(5-(4-(1 -ddopropilsulfonikidopropil )-6-1 (3S)-3196 metihnorfolin-4-iljpirirnidin-2-i1|pirídin-2-H]-3-(.2-hídroxieliI)uréia,

1-(5-(4-( 1 -delopropiÍsulfonikíclopropd)-6-((3S)~3rn etdmor fol in-4 - i I Jpirirn id in-2-il]piridi n-2-i IJ-3 -(1 -metí I pi razol-4 - il)urd a,

3-cidopropil-1-(5-(4-( 144-iluorofênd)su1fòndcidopropiI]-65 ((3S)-3-metihnorfolin-4-il]pírimidin-2-il]pirimidin-2-ir|uréia_f

-(5-(4- (1 -(4- fluorofenil fsultbn i kic lopropd]-6-((3 S )-3meti I morfol I n-4-ί I ]pi rimid i n - 2-i 1 ]pirimidin~2-iI]-3-meti I uréia,

I- [5-[4-| 1 -(4-íluorofeníl)sulf0níkidopropil]-6“((3S)-3metilrn0rf01in-4-il]pirimidin-2-il]plrimidin-2-j|]-3-(2-hidroxietil)ureia,

1 -(5-(4-( 144- Huorofenil )suHbnikicIopropil]-6~[(3S)-3meti I morfol Ín-4-d]pÍrimidin-2-i I Ipirimidin-2-i 1 ]-3 ~(1 -metilpirazoM-i 1 )ureia, 3 -ciclopropi I-1 -(5-(4-( I -(4-41 uorofen i I Jsulfon i 1 cíclopropÍl]-6((3S)-3-rnetilmorfblin-4-il]pirimidin-2-d]piridin-2-i1]uréia,

1-(5-(4-(1 -(4- fl uorofen i 1 )suifoni lei clopropi I ] -6-( (3 S )~3 15 metihnorfolin-4-d]pÍriniidin-2-il]pirÍdin-2-íl|-3-metiluréia,

3-(2-dimetilaminoeti1)-1 - [5-(4-(1 -(4il uoro fend )s u 1 fon i I cidopropi 1 ] -6-(( 3 S )-3 -metilmorfolin-4-d Jpi rinudin-2i 1 j p i ri d i n - 2 - i .1 Ju réi a,

-(5-(4-( 144- Huorofenil )sulfondciclopropil]-6~[(3S)-320 met ilmorfolin-4-d]pirimidin-2-iI]pmdin-2-i 11-3-( 2-hidroxietii)uréia, l-(5-[4-(I-(4-f1uorofeni1)sulfonikiclopropi1]-6-[(3S)-3metilrnorfoltu-4-d]pirinudin-2-}l]piridin-2-ilJ-3-( l-meldpirazol^-dfuréia.

3-ciclopropiM-[5“[4-[(3S)-3-meti.lmorfolin-4-H]-6-( Imeti Isul fon i k idopent i 1 )p iri m idin-2-i I] pirid in-2-i I luréia,

3-metd-1 -(5-(4-[(3 S)-3-meii Imorfol in-4-dJ-6-( 1 .metiísuIfoníleidopentiI)pir.imíd.in-2~d]pi.rid.in-2-.il]uréi.a,

3-(2 -dimeti laminoet 11)-1 -(5-(4-( (38)-3 -metilmorfolin-4- i 1 '1-6(Ηηΐύ1ΐ1$υΙίθΩ11οΪ£·1οροηΡΐ)ρίπϊΏΐ6ίη··2-ί1]ρίη6ΐη-2-ίΓ|ηΐ'όί3_ΐ

342~hidroxietil)-l~[5-[4-[(3S)--3-.meiil.mo.rlblin-4-if|-6-( 1197 metílsulfonilddopemil)pnimÍdin~2-iripiridí.n-2-il]uréia.

I ( 5-[4-((3 S )-3 -metí Imorfol i n-4-i I]-6-(I ~ rnetílsul fonilcidopenhl)pirimidin-2-il]piridin-2-il (-3-( I -melilpirazol-4illureia, *> 3-dclopropil-1 -[5-[4-[(3S)-3~metilmoríblin-4-il]-6-( I n!eiilsulfonilcick)pentil)pirimidin-2-il]pirimÍdÍn-2-!l]uréia,

3-metiM-(5-(4-((3S)~3-rndiImorlbiin-4-il]-6-( 1 met? Is ul fon ilciclopenti I )pirimid in-2-i Ijpiri m idin-2- i I ] uréia,

3-(2-hidroxietil)-l-(5-(4-((3S)-3-metilmorfolin-4-ir|-6-(l 10 metilsukbnilc.idopenül)pirimidin-2-íl]pirimidín-2-i1]uréia, l-(5-(4-((3S)-3-metílmorfolin-4-d]-6-(lmetiíSulfonik'idapentil)pirimidin-2-íl]pirimidírí-2~ílj-3~(I-meòlpirazol-4iljuréia,

3-ddopropil-1-(5-(4-( I -eidopropilsulfondddopropil)-6.15 [(3 S)-3~met i 1 morfo.lin-4-i.l ]pi.r.unidin -2-il ]pirimidin-2-il] uréia,

1-(5-(4-( 1-dclopropilsulíbnilciclopropll)-6-((3S)-3metÍhn.aríblin-4-irjpirimidin-2-il]pirimidi.n-2-iIj--3-rnetiluréia,

-(5-(4-( I -cidopropílsulfonílddopropil)-6-((3S j-3metÍlniGrfolin-4-il]pirimidin-2-il]pínmidin~2-ir|-3-(2-hidroxietÍI)uréia_f

I. -(5 - (4-( 1 -cidopropí ksul fon ilciclopropi 1)~6-((3S )-3 metí hnoribl in-4-il ]pirÍmidin-2“irjpirimidin-2-il|-3-( .l-metilpí.razol-4-il)u.réí.a, 3~(2-hidroxielÍI)-1 -(5-(4-(1-(4-(2hídroxietilammo)fenil]su1fonilddopropíl]-6-((3S)-3-metilmorlblin“4í l]pirimidin~2~il]pirimidin-2-Íl]uréia,

3-cidQpropi1-l-[4-[4-(I-(2-hidroxíet!lsulfbnjl)cidopropir]~6((3S )-3-metí I morfol i π-4-i 1] piri midi u -2- il] feni IJuréia,

3-etil-l-[4-(4-[ 1 -(2-hidroxieliIsulfonil )dclopropil |-6-[(3S)-3met ilmortbl in-4-Íl]piri m idi n-2 -i I] fenil (uréia,

I -(4-(4-( l ~(2-hidroxietilsulfonil)cídopropilJ-6-[(3S)-3198 rneti lmorfoiin-4-iÍ]pirírnídÍn-2-í r]fenil ]-3-met.íluréia,

3-eiclobutiM~(4-(4-[l -(^-hidroxietilsuífoniOciclopropilj-ôlC 3 S )- 3 -metilmor foi i π-4-ί 1 ] pi rí mid in-2-il | fen i 1] ure i a,

3-(24ndroxíelil)~ 1 -(4-(4- [ 1 -(2-hi<hx)xietiÍsulfoniIkick)propii’|6-| (3S)~3 -melihnorfol in-4-i I ] pi rímidin-2- il| fen i I (uréia, _ 14-[4~ r | -(2-hidrox iet i I su l fonil )c ic lopr opilj-b- [(3 S)~3 metilmorfoíin-4-il]pirírnidin-2-il jfen.il]-3-( 1,2 A~íiadiazul-5-il)uréia,

- (4-(-4-( 1 ~(2-hi drox 1 et i! su.lfon.il)cíclopropir}-6- ((3 S )-3 10 metilmor folin-4- i 1) pi rí m ídi n-2-i I] fen i 1 ] -3 - (1 - met i I pí razol -4-il )uré ia.

3-(4-(4-( l-(2-hídroxietilsulfoníl)cÍclopropir]-6-[(3S)-3metilmorfoIin-4-il ]pirímídm-2-iI (fenilj-1 -propiluréia,

-(4-(4- (1 -(2 -hidrox ietilsulfonil )cie lopropi l ] -6- [(3 S )-3 metilmorfolin.-4-Í1]piri.midin-2-il]fenil]-3-(3-hidroxipropi()uréia,

3-( 2-danoeíil)-1 -(4-(4-( 1 -(2-hidroxieiilsullbnil)ciclopropil|-6((3S)-3-metíhnorfolm-4-il]pirimidin-2-il|fênil|uréia.

I -| 4-14-( 1 42-hidroxieti Isu I fonil kiclopropi 1 ]-6- (’(3 $ )-3 nKXÍInKHlbHn--4--.ir]pirimidin-2-ir|fenil]-3-(lH-imídazol-2-iimelil)uréia,

I ] _(2-hidroxieíihu1foiiil)cic'lcpropiÍ]-6-|'(3$)-32Ô nH4i]nK.Hfolin-4-ií]pirín-iidin-2.-iiyènir]-3-(i-.(hidro.xir!íetiI)ciclopropir|urèia,

-(4-(4-( 1 -(5-lluGropiridin-3“il)sulfonilcidoprapíl]-6~[(3S)-3meti Imor foi i π-4-i I] p irimidin-2 - il ] fen i Γ] - 3 -(2-hidroxiet.il jure i a,

3-eli 1-1 -(4-(4-( I -(5-iluoropiridin-3-i l)sn1fonilcíclopropil]-6[(3S)-3-metilmorfonn-4“il]pirimidin-2--ilJÍ'enil]urèia,

I -|4-[4-| l “(5~íluaropirídin-3-il)suHb.nilcíclopropil]-6-[(3S)-3met i 1 moríbl in-4-i Γ| pí rimidÍn-2- i 1 ] fen i 1 ] -3 -rneti tarei a.

3-cíelopropi 1-1 -(4-(4-( 1 -(5-11uaropíridin-3i 1 )sul íònilciclopropi I ]-6-[ (3 S )-3 -metilmor fol i n-4 -i 1 ]pí ri m.idin-2-i 1 j 1en i I ] arei a, (4-| 4-( 1 -kbutil$uIfonilcÍclopropil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin1W

4-i l]pi rímíd i n-2-i I ] fen i IJ-3-ciclopropi I uré ia,

I _ J 4- J 4.,(1 -t-but.i I sul fom 1 ciclopropil )-6-((3 S ) 3-metiImor fol h i4-i I ] pir imi din-2 -if] fen i IJ -3 -- ci e I obut i 1 uréia.

-(4-(4-( I -t-butilsul foni leiclopropil )-6-(( 3S)-3--meti.hnorfoHn5 4-i l]pi rimidin-2-i 1] fen i 1 ] -3 -píridin-2-i luréia,

1-(4-(4-(1 - t-but il sn 1 fonil c ic lopropi 1)-6 - [(3 S )-3 -metí Imorfol in4- i I ] pi rim i din-2 - i I J fen i I ]-3-(2-meti I propí I )uréia,

-(4-(4-( 1 -t-buti I sul fonilciclopropil) -6- | ( 3 S )-3 -metí I mor fol i n4-i I ( piri m idi π-2-i 1] fenil ]-3-propan-2-i luréia.

I-14-(4-( 1 -i:-buidsulfoni]ciclopropil)-6-((3S)-3-metilmorfolin4- il ]pi ri midin-2-i 1 ] fenil]-3-eti luréia,

44444 i -t-buti isul foní Iciclopropi I )-6-(( 3 S )-3 -met ilmorfol in4- i 1 }pirimidi n-2- í 111 enil]-3-(2-di mcti lam inoeii I )uréia,

-(4-(4-( I -t-buti Isul io; ii. lei clopropil )-6-((3 $ )-3 -meti 1 morfol i n15 4-il (pirimidin-2-iHfenil]-3-(2-bidroxiet.il)uréía,

I 44- (4-( I -t-buti Isul tonilci clopropil )-6-( (3 S )-3~meti I morfolin4-Íl(pirímidin-2-iljfemI]-3-propiluréía.

I -14-1441 -t-butilsLi l fonllcic lopropi I )-6- ((3S )-3-meti Imorfol in4-ir|pirimidin-2-lljfenil j-3-metiluréia,

I -14-( 4-( I -t“butilsulfonilciclopropil)6-((3S)“3-meiihnorfoHn4“il]pirimidin-2-il]fenil]-3-|4-(tritlnorometil )fenil (uréia,

-14-14-(I -t-butí Isul foní Iciclopropil)-6-((3 S )-3-meli Imorfol in4-i 1 ] piri m i d in-2- i 1 ] fen il]-3 -(I -hidróxi-2-met i I propan-2-i 1 )uréia,

I -(4-(4-( 1 -t-butilsulfoni leiclopropil )-6- [(3 S)-3-metiImorfolin25 4~iI]pirimidin-2-il]fenir|-3-(3-hidroxipropiI)ureia.

I-(4-(4-(1 -t-buulsul foní leiclopropil )-6- ((3S)-3-mei:ilmorfolin4-ir|pirimidm-2-il]femf|-3-( 1 -metilpirazol-4-il)ureim

3-eiclopropil-1-(4-(4-( 1-(3,5-difiuorofenil.)sulfonilcicloprop.il J6- ((3 S)- 3 -met i 1 mor fol i π -4-i 11 p i r i m i d in -2-i I] fen ÍI ] u ré i a.

200

3~cidobulH“.ll-(3_}5-difluorofenH)sulfonilc!clopropil]6-[( 3S )-3-meti Imorfol i π-4-ilJp i rí mid in-2-i f| fenil (uréia.

1-(4-(4-( 1 -(3.5-di Huorofeni I )sulfonilciclopropil]-6-[(3S)-3íneiilnioriblin-4“iljpirjmidin-2-il]tenir]-3-piridin-2--ilu.réfa,

1 -(4-(4-( I -(3,5-d ill uorofenil Jsuhòni kiclopropi 1)-6- [(3 S )· 3 meti I mart ol in-4-il jpi nmidm-2-il j feni 1 f -3-(2-rnei i I prop i 1 )urei a,

1-(4-(4-( I -(3,5-diiluorofenil)sulfonildclopropil)~6-[(3S)-3metilmo.rfoHn-4-il]pirimidm-2-il]fenil]~3propan~2-ilureia, _ (4-(4-( 1 -(3.5-d j fluoro fen.il )sul fbnildd opropi 1] -6-( (3 S )-310 met.il morfol.in-4-i l]pirimidin-2-i 1] feni 1)-3 -etilurém,

- [4-(4-( 1-(3,5 -di fluoro fenil )sttl fonddc lopropi 1)-6-((3 S )-3meti hnorfblin-4-il )pirimi di n-2-i I jfeni 1 ]-3 -(2 - dimes i lam i noetillureia,

-(4-(4-( I -(3,5-difluorofeniI)sul fon ilcic.k>propil]-6-[(3S )-3m etihnor folin-4-il )piri midi n-2-i I j feni 1 )-3 -(2-hidrox.i eti 1 )uréia,

1 -(4-(4-( I -(3,5“dinuorofenil)stílíbnÍlciclopropif]-6~((3S)-3metiknorfolin~4-il)pirimidin-2-iI]feníl)-3-propiluréia,

1-(4-(4-(1-(3,5-diiluorofenil)sulfonilcidopropil]-6-[(3S)~3metilmorfolin“4-iIjpirimidin-2“il]fenil]-3-metiluréia,

-(4-(4-( 1 -(3,5-di il uorofenil )sulfon.ik.idoprupil )-6-(( 3 S)-3 20 meühnor:foun-4-il)pirimidin-2-il]fenilj-3-(4-(triíluorometíl)feníl]uréia, j _[4·.j 4„I [ „(3_t5~difl uorofeni.l)sul.i’o.n.i.ldclopropi 1 )-6-((3 S)-3met!lmorfolin-4-ÍljpÍFÍm.idin-2-iI]fenil]-3-(l-hídróxi-2-meí!lpropan~2-il)uréia,

-(4- (4 -[ 1 -(3,5-difluoro fen Í1 )sul fonilddopropil )-6-(( 3 S )-3 metiÍmorfolin~4-irjpirimidin-2-il]feniI]-3-(3-hidroxipropir)uréia,

1 -(4-(4-( 1 -(3,5-diiluorofen if)sulfonilddopropil]-6-({3 S )-3 met}lmorforin-4-iI]pirimidin-2-il]fenii )-3-( I-metiIp.i.razol-4-il)ureia, 3-cidaprupil-l-(4-[4-((3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4met.il sul fon í 1 pí peri din-4- i 1 Ipi.rim id in-2 -il] fenif|uréia,

3-meti I -1 -(4- [4- [(3 S j-3-rneí.i Imorfol in-4-11) -6-(4201 met í I sul fon i Ipiperi d in -4-i I )pi rimidin-2-i I ]fenil jurei a,

-(2 -dimed laminoeti 1)-1- [4-(4-[(3 S )-3-med 1 mor fol in-4- i 11 -6(4-meti 1 su I fon i lpiperidin-4-i 1 jpirimi di π-2-il] fen il juréia.

3-(2-hidroxiedl )-1-( 4-(4- [(3 S )-3 -meti I morfol i π-4-il (-6-(4metÍlsiilfoniípiperidin-4-il)pirimidin-2-il]feniljuréia, l[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-(4metilsulfoni lpiperidin-4- i 1 Jpirim i di π-2-i I] f ení I ]-3 -(I-metilpi razol-4-.i I )ureia,

3-ciclopropil-l~[4-|4-(4-ciclopropilsulfonilpiperidin-4-il)-6[(3 S )-3 -metí 1 morfol in-4- il ]pi ri.midin-2-ίΙ J fenil jureia,

I-[4-[4-(4~dcIoprop}lsu.lfoniIpipendin-4-il)-6-[(3S)-3medlmorfolin-4-il]piri mtdin-Z-ilJfemlfS-metiluréia.,

-(4-(4-(4- ciclopropílsul fon Π pi per I d i π-4-ί 1 )-6- [('3 S )-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2~ilJfenÍl]-3--(2-hídroxietil)uréia, l-[4-[4-(4-dclopropilsulfonilpipendin~4-il)~6-[(3S)-3metilmor folin-4-i Ijpirimi dín-2-i I] feni 1J-3-(1 -meii Ipi razol-4-i I )ureia,

1-(4-(4-( I -Benzí 1-4-(3,5-d?fln0rol'eniI)sulfonilpipendin-4-il]-6[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]feni1(-3~ciclopropiIuréia,

3-dclopropil-l-(4-(4-((3S)~3-metiImorfolin-4-if[-6-(4metilsulfoniloxan-4-i1)pirimidin-2-il]fend(uréia,

3-meti 1-1 -(4-(4- [(3 S )-3 -md i I mor Ibl in-4-11(-6-(4meti I sul foni loxan-4-il )piri m idl π-2-ί 11 fsm I juréi a,

3-(2-dimetilaminoeiil)-1 ·· [4-(4-((3S)-3-met.ilmorfoIin-4-ilj-6~ í4-meiiIsuIfoniloxan-4~íl)pirimídin-2-il]fenil]uréia,

3-( 2-hidroxiet.il )-1-(4-( 4-( (3 S)-3 - meti Imor folin-4-i I] -6-(4meiihulfoniloxan-4-íi)pirimidin-2~irjfeníl(m'éia,

1-(4-[4-((38 )-3-metil.morfoIin-4-il]-6~(4-mel:ilsulfo_niloxan-4il )pirimidin-2-il]fenil |-3-( I -metilpirazol-4-il)uréÍa,

3-dclopropil-l-[4-(4~(4-cidopropilsulfoniloxan-4-il)-6-[(3S)“

3-metihnorfolín-4-iljpirímídín-2-il]fenír(nréía,

202

H4-[4-(4~eidopropilsu1fonitoxan-4-iI)~64(3S)-3metilmor fob n-4-ί I Jpirimidi n-2~i 1] lend ]- 3-met í I uréia,

-(4-(4-( 4-ddopropi I sul foníloxan-4-il )-6-((38 )-3 metilmGrfbIin-4-il]pirimidin-2-il]fenjI]-3-(2-dimetilaminoetil)ureia,

I -[4-(4-(4-ddopropi Isulfon íloxan-4-il )-6-((38)-3metÍlmorí'blin-4-il]pirimidin-2-Í(]fen?IJ~3-(2-hidroxietil)uréia.,

I -[4-(4-(4-cidopropiIsuIfoniloxan-4~iI)-6-[(38)-3meíilmorfo.lin-4-il]pÍrimidin-2-il]iéniri-3-(l-metilpiraz0l-4-!l)urèía, _ [4-(4-(4-( 4-dorofen i I )sulfòni loxan-4-i Γ1-6- [(38)-3 10 metilmQrfolin-4-il|pirimidin“2-il]fenil ]-3-meí.iluréia,

-[4-(4-(4-(4-d0rofenÍI)suIfoniloxan-4~il]-6-[(3S)-3meti.lmoribl.in-4-.ilJpirimidin-2-Íl]fenil]-3-(2-dimetílamin0eiil)uréÍa,

- (4-( 4-(4-(A-doro fern 1 )sulibni loxan-4~il]-6- [(3 S) -3 metilmorlbl in-4 -il Jpirimidi n-2-i I] fenil)-3-( 2-hidrox iet il)uréía,

1 -('4-(4-(4-(4-dor0fenil)su1foniloxan-4-il]-6-[(3S)-3meti Imorfol in-4- i [Jpirim i di π-2-i 1 ] feni 1)-3-( I -metí lpirazoE4-í I Jureia,

1-(4-(4-(4-(4 -dorofenil)sul foni loxan-4-i 1)-6-((3 S )-3 meti 1 rnorfol in-4-ί I ] piri m idin-2-i I ] fen ÍIJ-3 -cie lopropiluréia.

3-ddopropil-1 -[4-[4-[(3S)-3-met.ihn0rlOlin“4-iI)-6-[ 1 -((420 metil-l,3-riazoE2-ÍI)suSíònil]cid0propn]pirimidin-2-irjfeniI]uréÍa,

3-ddobutil-l -[4-(4“((3S)-3-!netilmorfoIin-4~iI)“6-[ 1 -[(4-metil1,3-t iazol-2- il )sul foml ]ciclopropil'jpiri midin-2·· il ] fen i 1 Juréia,

--[4-[4-[(3S)-3-metilm0rfolin-4--.il]-6-[ I -[(4-metil-1,3-tiazol-2i.f)sul fon il] c id opropi l)pirirnidin-2-ilj fen i 1 ]-3 - piridi n-2 - í I uréia,

1 - [4- [4-(í 3S)-3-meti lrnorfolin-4-il|-6-( 1 - [(4-metil-1,3-tiazol-2il)suHbnil]cicl0propir]pirimidin-2-il]fenil)-.3-(2-nieti1p.ropil)uréia,

I -[4-j4-[(3S)-3-metilmorfblin-4-il]-6-[l -[(4-metil· 1,3-tiazol-2il)stdfoní1]dclopropil)pirimidin-2-il)fenil]-3-propan-2-iluréia,

I -[4-[4-| (3S)~3~meti Imorfol in-4-il]-6~[ l-[(4-metil-13203 tiazol-2-il)sul foml]cíclnpropil]pirimidin~2-il]feníl Juréía,

--(2-di met i I aminoeti 1)-1 - (4- (4- ((3S)-3 meíi Imorfol in-4-ί I]-611 -[(4-met i I -1 .3 -1 iazol-2- i I ).$ul foní I [cidoprepil]pi ri m idi n-2- i I Jfeni I |uréia_f

3-(2-hidroxíeti I)- 1 -[4-(4-((3S)“3-metiIm0rfoHn-4-n|-6-( 1 -[ (45 metí 1-l,3-tí azei -2 -il )su I fon i l]c idopropi l |pí rimid i n-2-i í ] fenil ] uréia,

3-[4-}4-[(3S)”3metiímorfolin“4~il]-6~[] -[(4-met i I-1,3-tiazol-2 iDsul foniljciclopropil]pirimidin-2il]fenirj-i -propiluréia,

3-metil-1 -|4-[4-[(3S)-3-melílm0rfblin-4-if]-6-[ I -[(4-metíl· 1,3tiazd-2 -i1)snifonil]dd0pr0pir|pirimidin-2-tr]feml]uréia.

1 4-[4 -|(:38)-3 -mefi.lmorfolin-4-il]-6-[l -[(4-metil-1 ,.3-tiazol~2 i 1 )sul íbni Ijdclopropi 1 ] pi rimidí η-2-íl] fèni l ]-3-[4“(trifluorometil)fenil ] uréia ₍

3-( 1 -hidróxi-2-metiIpropan-2~íl )-l -(4-(4-((38)-3metilmorfolin-4-ÍI]-6-[ 1 -[(4-metil·1,3-riazok2tI)suIfoniI]ddopropil]pirimidin-2-il]fenil]uréia,

3-(3-hidroxípropÍl)- 1-| 4-[4-[(3S)-3mettíniurtbIin-4-il]-6-[ I[ (4-metil· 1,3-ti azol-2-i l)su I íbnil)c id opmpii ]piri.mí din-2-i ]] fenil] uréia,

I -[4-|4-[(3S)-3-metilmorfolin~4-il]-6-( 1 -[(4-metil-1,3-0ηζο1-2 il)s.ij 1 íbn il ]ddopropil]pi rimidin -2 - i I ] fen i I]~3 -(1 -metí Ipirazol -4 -ΐ 1 jure i a,

-[4-[4-( I -cicloexilsulfonikicl0propil)-6-[(3S)-320 mettím0rfoiÍn-4-if]pírimidin-2-Íl|fenil]-3-cid0propiluréia,

-ddobuti I-1 - [4- [4-( 1 -cicloex í Isulfon i I cidopropi I )-6-((3 S)-3 met i hnorfolin-4- i l]píri m idm-2-i í ] fenil (uréia,

- [4-(4-( 1 -cícloexilsulfoní k id opropil )· 6- [(3 S) -3 met i hnorfol i n-4- i 1 ]pirimidin-2-í 1 [fenil]-1 -etilnréia,

1 -(-4-(4-( 1 -cidoexilsulíbnilddopropil)~6-[(3S)-3met.i Imerfolin -4-il ]pirimidÍn-2-í I ] fenil] -3 -(2-dí meti I aminoelil )uréia.

I -(4-(4-( 1 -ciek)exilsuIf0níkivl0prGpil)--6-[(3S)-3·' mctilmorfoÍin-4-il|pirímíd!n-2~il]fenil]-3-(2-.hidr0xietÍ1)urèia,

-(4-(4-( 1 -dcloexilsuliònílcidopropil )-6-((3S)-3204 metÍhTRHl0li.n-4-il]pirimidin-2-il[fenil]-3-metiluréia_í

I -(4- 14 -(1 -cidoexi Isul fonilei cl opropi 1)-6-( (3 S)-3meti 1 mor folin-4-il]pinmidin-2- i 1 ] fen i 1] --3 -(I -h idróxi-2-metí lpropan-2-i 1) uréia,

I -(4-(4-( 1 -cidoexilsul fon!lddopropil)-6~[(3S)-35 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-ii]fenil|-3-(3-hidroxipropil)urda,

-(4-(4-( l-dcloexilsulfonilcidopropil)-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]pirimidín-2-iI(f'enil]-3~(l-metÍlpirazoI-4-il)uréia,

I -(4-(4-( 1 (4-dorofenil jsulfoni Idclopropi 1J~6- [(3 S )-3 metilmorfolin-4-il]pirimÍdÍn-2-il|feníl]-3-cidopropihíréia,

1-(4-(4-( I (4-dorofenil)suIfonildclopropil]-6-[(3S)-3meti I morfolin-4- i 1] pin m i d i n-2-i I j feni I ]-3-dc lobuíil uréia.

-(4-(4-( I -(4-clorofeniI)sulfoniidclopropirj-6-((3S)-3~ metilniorfoHn-4~íl]pirímidin-2~i.l]fenil]-3-pirÍdÍn-2-iluréia,

-(4- (4-( 1 -(4-clorofenil)sul foni Id dopropil (-6-(( 3 S )-315 metilmor fol i.n-4-il] pir Í mid.in-2-if| feni 1J-3 -(2- meti Ipropil )uré ia,

-(4-(4- (I -(4-c lorofeniljsul fon 1 Ide lopropil )-6-(( 3 S )-3 meti 1 morfoli π-4-i l]pi rimid in-2-il] fen il]-3 - propan-2-i l uréi a,

I _ (4-( 441 -(4-c'lorofen i I )sul foni lddopropi.1 ]-6- ((3 8 )-3metilmGrfolin-4-il]pírimidin-.2-il]fcnilJ~3-metiluréia,

3 - (4- (4-(1 -(4-dorofenil )sul foni I c id opropi 1 ] - 6-( (3 S )-3 meti 1 morfohn-4- i l]p i rimidi.n-2-ii (fenil]-1 -etil uréia,

I -(4-(4-( 1 -(4-dorofenil jsulfoni1ddopropil]-6-[(3S)-3meti 1 morfolin-4-il]pi rimidin-2- i 1 ] fen i 1 ]-3 -(2-d i met ilani i noetii )urèia.

I -(4-(4-( 144-clorofen í I )sul foni lei dopropil ]-6-((3S)-325 meulmorf0lin-4-ir(pirimidin-2-il]fenil|~3-(2~htdroxietir)ureia,

3-(4-(4-( 1 -(4-clorofen í I )su I foni leidopropi 1 ]-6- [(3 S )-3 · met i I morfolin-4 - iljpi.rimidin-2 -i 1] fenil (-1 -propí I uréia,

-(4-(4-( 1 (4-dorofenil )sulfonildclopropilj-6-((3S)-3metiIm0rfolin-4-il(pirimidin~2-il]fenir|-3-(4-(trifluorometil)feniljureia,

205

1-(4-(4-( I -(4-clorofend)suHbnikidGpropil]-6-[(3S)-3metilmoff0lin-4~iI]pirimidin-2-d]fenií]-3-(l-hidróxi-2-metilpr0pan-2-il)uréia,

I -(4-(4-( j -(4-clorofeml)sul fonikicl0propil]-6-[ (38)-3meb bnorfol in-4- il]p irimi din-2 -il] feni I] - 3 -(3 -h i droxí propil )uréia,

I -(4- (4- (j 44-dorofen i Ijsulibni Iddopropi I]-6- [(3 8 )-3men hnorfo!m-4- il]pí rimidin-2-i I ] fend (-3 -(I -meli Ipirazol -4 - i 1 )uréia.

3-cidopropd-1-(4-(4-( (3S)-3-metiImorfol.in-4-iI(-6-(l-piridin2~i 1 suI fonÍ IciclopropiI)pirimidin- 2-il] tend jureia,

3-cidobutil-1 -(4-(4-((38)-3-01141000140011-4-11)-6-( I -piridin-210 ibulfbnikiclopropi Ijpirim idin-2 -d] fend (uréia,

-[4-[4-[(3S)-3-meblmGrfoHn-4-il]-6-( 1 -piridin-2ilsul fonikfo lopropi 1 jpirí m 1 d 1 π-2-I I ]feni I j - 3-pir idin-2 -íluréia, l-[4-[4-[(3S)-3-meiilmorfolin-4-i1 (-6-( 1 -piridin-2i Isul fonildcíopropi 1 )piri m i di π-2-d ] fen il] -3 -(2-mcti Ipropi I )ureia.

1 -(4-(4-[C3S)-3-metÍhnoriblin-4-d |-6-( I -piridin-2i Is ul foni Ic i c lopropi I )piri m ídin-2-d] fend]-3 -propan-2-i luréi a,

3-meril-1-(4-(4-((38)-.3-men hnoribl m-4-il]-6-( I -piridi n-2i1sulibn)lciclopropil)pirimidin“2-il]fenir|ureia.

-(2-di metilam i noeti I}-1 - [4-(4-( (3 8 )-.3 -meti I rnorfol in-4- il ] -620 (1 -piridin-2-ilsulfonilciclopropil)pírimidin-2-íl (fenil (uréia,

-(2-hidroxietil)-1 -(4-(4- [(.3 8)- .3 -met iOnorfol in-4 - i l]-6-( 1 pirid ί π-2-i I su I foni kid opropi.l)pi rimidin-2-il] fcni l (uréia,

3-[4-[4-((3S)-3-meidmorfolin-4-iI]-6-(l -piridiu-2~ ilsuifbn i k ic lopropi I )p i r i midin-2-i 1 ]1enil ]-1 -propil uréia,

I -[4-[4-i(3S)-3“metilinorib1in-4-il]-6-( 1 -piridin-2ilsulfonikiclopropil)pirimidin-2-il]fenil]-3~[4-(triflu0ronK4iI)fendJurdia,

-(1 -hidróxi-2-metí lpropan-2-i I)-1 - (4-(4-((3 S )-3 metilmorfol in-4-i I (-6-( I -piridm-2-ilsulfonildelopropiI )pirimidm-2iljféniljuréia.

206

3-(3-hidroxipropiI)-1 -(4-(4-((3S)~3-metilmorfo1in-4-il]-6-( I piridin~2-ilsulfonilddopropii)pirimidin-2-ii(fenH]ureia_; ~[4-[4“((3S)-3-meíi lmorfolin-4-il]-6-( I -piridin-2ilsultbnilcidopropil)piri.m.idi.n-241 ]fenil]-3-( l-metilpírazol^-ipuréia [4-[4-[(3S)-3-metiIrnorfo1in-4~H ]-6~( 1 met í 1 sul foni kúdopropi I )piri midi π-2-ilJ feni I]uréia.

3-adopropil-l -(4-(4-(4-(3,5-difluorofenil )sulfo.nilpiperidin~4H|~6-((3S)-3~metilmorfolin-4-il]pirímidin-2-iIJfenil]uréia.

- [4- (4-11 -(3-hidroxipropi Isul fon i I)ciclopropi l| -6-| (3 S )-3 10 m et i lmorfolin-4-il]pirimidin-2-i 1 ] fen i 1 ]-3-propan-2-i 1 uréia,

3-cidopropíl- 1 -(4...(4..( ' 4.3~ludroxipropilsulfonil)cidopropil]~

6-[(3S)~3-metilmorfolin-4“Íl]pirimidÍn--2-i.l]fenínurêia,

3-ddobutil-1 -[4-| 4-[ 1 -{3-hidroxipropilsulfonil)cidopropil (-6[(3 S )-3-me tilnior fol ίπ-4-i 1 ]p i rímidm-2- í I ] fe.ni.fj uréia, '1 -(4-(4-( 1 -(3-hidroxipropilsuUOnH)ddopropir|-6“[(3S)-3meti lmorfolin-4-i I Jpirimidin-2-i I Jfeni 1 ]-3- piri din-2-ihiréi a, l-(4-[4-(l-(3-hidroxipropiksulfonil)ddopropil]-6-[(3S)“3rnetilmorfo1in-4-il]pirimídin“2-il|fenil]“3-(2~metdpropil)uréia,

-eti 1-3-(4-(4-( 1 -(3-hidroxípropilsulfoníl )cidopropÍI]-6-í(3 S)20 3 meti I mor fblin-4 - i 1] piri m idin-2-Í I (fen i 1 (uréia,

3-( 2~hidroxietí I)-1 -(4-(4-(1-(3h idroxi propi Isu I fon i 1 jcidopropi 1 ]-6~ ((.3 S )-.3- metilmorfol i n-4-i I j piri midin-2if|fenil]uréia, [4-(4-( 1 -(3-hidroxipropilsulfoml)ddopropif|-6-((3S)-3-

5 meti Imorfolin - 4- i 1 (piri midin-2-i I ] feni 1 (-3-meti luréia,

j.. [4.. [4-(1 ~(3-hidroxipropi lsu.1 foniheid opropi I j -6-1 (3 S )- 3 meti lmorfolin-4 - i I ] pirimí di n-2-i I ] feni 1 ]-3 ~(4-(lri fiuorometil )fen i IJuréía,

3-(3-hidroxipropil)-l -(4-(4-( I -(3h idroxs propilsuHbnil)eidopropil(-6-[(2S)-3-metilmorfolin-4-!l]pirimidin-2207 iljfeníl | uréia,

1-(4-(4-(1 -(3-hidroxipropi I sul fon i I )ei clopropí I (-6-((3 S )-3metihnorfolin-4-il]pir.imidin-2-fl]Fenir]-3-(l-meíiipirazol~4-il)uréÍa,

3-(4-(4-( 1 -(3-hidroxipropilsulfonil)cíclopropn|-6-((3S)-3^ς metihnor foiin-4-il]pirimidin-2 -í 1 ]Feni 1]-1 -prop? 1 uréia.

3-(2-dimetíla.minoetil)“ 1 -(4-(4-(1 -(3hidroxiprGp.ilsí.ílfoníl)ciclopropil]-6-((3S)-3-metiImorfolin~4-iIjpirinudÍn-2il]fen.íl]uréia .3-(1 -hídròxí~2-metÍlpropan-2-il)-1 -(4-(4-(1 -(310 h.idrox.ipropÍlsuhbnil)cicl0propil]-6-[(3S)-3-metiImorFolin-4-ir|pirírnidin-2íl jfeniljuréia

N, N-dimetiM-(2-(4-( rnetilcarbamoilam!no)fenil(-6-morfo1in4-ilpírimidin-4-il]ciclopropano-1-carboxamida

3-metil-l -(4-(4-( 1 -[(3S)~3-metilmorfòlina-415 carbonÍl]ciulopropil]-6-rno.rfolin-4-ilpirimidin-2-i1] feniljuréia

N-c.idopropiI-l-(2-(4-(nietilcarbamoilam.ino)fenir(-6-morF0liri

4-iIpiri mid i π-4-HJc iclopropa.no-1 -carboxarn í da

N-cicloprop.il-N-metil-1-(2-(4-( meíikarbamoilamino)feniF(-6morfolí π-4-iIpirimidin-4-ií]cíc lopropano-1 -carboxamide

3-rnetil-1.-(4-(4-(1 -(4-meíüpiperazÍna-1 -carbonilkíclopropfl]6-mo r fob n-4-ί I pí rimidin-2 - il ] fen i 11 uréia

- (2 -(4-( cic lopropilcarbamoiiam i r?o)fenil]-6-rnorfo1 í n-4 Hpinnòdin-4-il]-N,N-dirnetilcÍclopropano-l -carboxamide .3 -ciei opropil -1 -(4-(4- (1 - [(3 S )-3-meti Imorfòl i na-425 carboni! jcíelopropil(-6-morfoHn-4-ÍIpiri'midin-2-ii líénirjuréia

N-ciclopropil-l-[2-[4“(ciclopropilcarbamoilamino)fenir|-6morf ol in-4- i l pi ri mi di η-4-íl (c ic lopropano -1 -carbox amida

N-cícIopropil- i -[2-(4-(cfclopropílcarbamoilamino)fenil (-6morfol.i.n-4-ilpiríniid.in-4~d]-N-meíilciclopropano-l-carboxanrida

208

3-dclopropil-1-(4-(4-( I -(4-metilpiperazina- 1carbon i 1 )ddopropir]-6-morfoiin-4-! Ipi rinüdm-2-ifj feni IJuréia l-|2-[4-(2-hidroxietilcarbam0Ílannno)fenil]-6-morfolm-4- i Ipiri mídí n-4-i l]~N ,Ν-dÍmeti Iddopropano-1, -carboxam Ida

342-hidroxieiil.)-1 -[4-[4-[i-[(3S)-3-mctÍlmorfolina-4carb0nil)dck)propiI]-6-rn0rfolin-4-iIpirimidin-2-il)fenir]uréia

N-ddopropi 1-1 -(2-(4-(2-¼ id.ro x ieti Icarbamoilam i no)feni I ) - 6nmrfolin-4-ilpirimidin-4-H)cidopropanO“l-carbox3mida

N-dclopropiI-l-(2-[4-(2“hidrox!etilcarbamoilarnino)feni1]-610 morfoIin-4- i Ipi rimi din-4-11 ]-N-metilc iclopropano -1 - carboxamida,

3-(2-hidroxietil)-l-(4-(4-( 1 -(4-rnet.il piperazina-1 carbonil)cidopr0pil]-6-morfol.in-4-ilpirimidin-2~il]feniHuréia,

3-metil- 1 -(4-(4-( (3S)-3-metilmorfol in-4-i 1]--6-( I meti 1 sul fon i lciclGpropil)pirimidin-2-i I ] feniljtiouréia,

3-etiM -(4-[4-[(3S)-3-metilmorf01in-4“il]-6-( 1 metilsulfonilcidopropil)p}rimidin-2-il]fenil]tionreia,

3-(2-hidroxieli 1)-1-(4-( 4-((3 S )-3-meti Imor folin-4-il (-6-( 1 meti 1st! I fon 11 e iclopropi I )pi ri m.idm-2-i Γ) femljtfo uréia,

3“(2-dime.tíIammoetil)-1 -(4-(4-((3 S )-3-metilmorfol ίη-4-il )-620 (l-metilsuIf0nilcicIopropiJ.)pirimi.d}.n-2-íl]feniI]tÍ0uréia_f

3-ddopropil·· J “[4-|4-|(3S)-3-metilmorfolin-4-i1 )-6-( 1 meti Isul fonildcIopropiOpi rimidin-2-i 1 ] feni 1 ]tí ouréia,

3-( l-(hidroxímelil)cidopropil .1 -(4-(4-( 1 -(3hidroxipropilsijIfonil)cicIoprop}l]--6-((3S)-3-meiilmorfolin-4-ir(pirimidin-225 iljfèniljuréiai

I -(4-(4-( 1 -(3-hidroxi propi Isul fonil )cid opropi I]-6-((3 S)-3 meíihnorfolin“4-iripirimidin-2-íl)fenil]-3-(l ,2,4-t!adiazo1-5-il)uréÍa,

- [4-(4-( 1 -(3 -hidroxipropi Is u.l fon i I )cic I opropi 11-6- [(38)-3 metiImorfolin-4-il]pirimidín-2il]fenil)-3-(IH-ímídazol-2-ilmetil)uréía,

I -14 - [ 4 -(I -cidopropi I sulfbnildclobuti I )--6-[(3 S)-3 metilmurfblin-4-il]pírimidin-2-iipcni(|-3-metiIuréia,

3-ciclopropil-1 -(4-(4-( I -eidopropiIsulibni1dc!obutil)-6-[(3S)-

- met i I morfol in-4-i I]pΐr inrldin-2-il] feni í]uréia,

-(4-(441 -ci dopropilsulfonilc id obut il)-6-[(3 S)-3 meti Imorfol i π-4-i IJpiri m idi n-2-ί I[1 eni i [-3-( 2-hidroxiei.il )uréia,

3-( 2-cíanoetil)-1 -| 4-(4-( 1-cidopropi I su I fonilci dobutil )-6[(3S)-3-metilmorfolÍn-4-il[pirimidin-2-il[fenil]uréia_J

-(4-(4-( 1 -cidopropi Is ul foni Iddobuti 1)-6-((38 )-3melilmorfolin^-ilJpirimidin-Z-illfenilJ-^^l-nieulpirazol-I-iljuréia, l-[4-(4-(l-dclopropilsulfon!ldcIobutil)-6-((3S)-3metilmorfolin-4-if|pírimidin-2-il]feníIJ-3-(IH-ímídazol-2-ilrnetil)uréia,

3-cidopropi1- 1 -[4-(4-( I -ciclopropiIsulfoni 1cidopentiI)-6[(38 )-3 -metilmor foI.in-4-ί I j pirimidin-2-i 1 (fenil | uréia.

I _ [4_ (4.(J -ciclopropilsulfoni leiclopentil )-6-(( 3 $ )-3metilmo.rtblin-4-il]pírimidin-2-Íl[fenil]-3-(2-hid.rox.ietiI)urèia,

3-(2~cia.noetil)-1 -(4-(4-( 1 -dclopropílsulfonilddopentíl j-6~ [(3S)-3-metiIrnorfolin-4-il]pirinüdin-2-il]fèniljuréia,

-(4-(4-( 1 -cidopropi Isulfonilcidopenti 1.)-6-((3 8 )-3metilmorfolin-4-i 1 (pirimidin-2-11 [feni 1]-3-(3-h.id.rox.ipropil)u.r6ia,

-(1 H-imidazoI-2-ihnetil)-1-(4-(4-((38 )-3-rnetil.mor:folin-4-il]6-[ 1 -((4-meti 1-1 _i3-tiazol-2-il)suIfunil]cidopropir(pir!midin-2-il]feniI [uréia,

3-(2-cianoetil)-1-(4-(4-((3 S)-3-metilmorfolin-4'-il’|-6-[ 1-((4ηηΗίΙ-Ι,3-ίΪ3ζοΙ-2-ίΙ.Βυ1ίοηΐΓ|άο1ορΐ'ορί.1]ρ1ΓίηΊΪ61η-2“11]1οπί1]ηΓ01Η,

-[4-(4-[(3S)-3-meí!lmGrfoiin-4-il]~6-[l -[(4-nietí.l -1,3-tiazoI-2i I )su I fonil [cidopropi IJpiri midi n-2 - i I [ feni 11-3-( 1,2,4-ti ad iazol- 5 -i I )uréia,

3-(1 -(hidroximetil)ddopropil j-1 ~[4-[4-((3S)-3-met.ilmorfolin4-j 1 [-6-( 1 -((4-metil-1,3 “dazol-2-ir)sulfoniljdcjQpropiI]pirimidin-2210

3-(2-cianoetiI) I -(4-(4-( 1 -melilsulfonikidopropil )-6-morfolin441 pi ri m i di n-2-i I j fend ]u reia,

1-(4-(4-(.1-metilstilfonileiclopropif)-6-morfolin-4-i]pirimidin··-

2-il]fenH )-3-( 1 ,2,4-tiadiazol-5-il)uréia,

3-( 1 H-imidazoI-ã-ilmetil)-1-(4-(4-( 1 -metilsulfonikadopropil)6-mortbl in-4 -dpi ri m i d in-2- il] ten i 1) uréia.

3-(2-cianoetil)-1-(4-(4-( I -etilsulfonildclopropil)~6-((3S)-3metílmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]uréía_?

I -(4-(4-( 1 -elilsul fonilc k lopropil)-6-) (3 $ )-3-meti Imorfolin-410 il |pi rirnidin-2-ί I (fenil )-3-( 1 -(hidroximeu1)cklopropil]uréia,

-(4-(4-( I -eti1su1foniIcicIopropil)-6-[(3S)-3-metilmor.folin-4i l]pi ri mid i n-2-il ] fenil)-3-( 11I-imidazol-2 -il meti l )uréia, l-f4-(4~[J-(4-iluorofenil)sultbn.i.lciclopr0pir|-6-((3S)-3meiilrnoríblin-4-il]pírimidín-2-iI]feniI]-3-(l-(hidroximetil)ciclopropiljuréia,

3-(2~cianoetil)-1 -|4-(4-(l-i4-fluorofenil)sulfonildclopropil]-6((3S)-3-meiiImorfolin-4-ilJpirimidin-2-il]fenil)uréia, l-(4-(4-(l-(4-fluorofénil)sulfonildclopropil]-6[(3S)“3metilmorfdín-4-í](pirímidín-2-il]fenÍl]“3-(k2,4-t.iadiazol-5-il)uréia,

I -(4-(4- (I -(4-fluorofeniI. )suI foni kiclopropil)-6-(( 3 S )-320 metilmQrfolín-4-il]pirinòdin-2-il]fe.ni.l]-3-(.l.H-i.midazD.l-2-ilmetil)u.réía,

3-ddopropil-I -(4-(4-((3S)-3-metilm.orfblin-4-il]-6-( 1 -piridin-

2-i.l5ul:fo.nilciciopenti.l)pirimidin-2-il]:fenil]ur0ia,

3-(2-hidroxietil·)-1 -(4-(4-((3S)-3~nietih.norfohn-4-il )-6-( 1 piridin-2-Hsulfonílcidopentil)pirímidin-2-ir)fenil]uréia,

3-(2-cianoetil)-1 ~[4-(4-((3S)~3-meti.l.morfo.lin-4-ill-6-(l pi ridin-2-ílsu I foni Icidopent il )piri midi π-2-i 1) fen il] uréia,

3-(3-hidroxipropil)-1 -[4-(4-((3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-( 1 piridin-2-i I sal fon i kid openti l)pí rimidin-2-il] fend (uréia,

3-ddopropi 1-1-(4-(4-((3S)-3-rnetihnorfolin-4-iI)-6-( I -piridin211

2-iisulfònilcidubutíl)pinmidin-2-iljfenÍ1]uréia,

3- mel í M -(4- í 4-( ( 3S1-3 -med I i nor lb I i n-4 - Π j -6-( 1 -piridin-2 - i I sul foni kic lobuti I )p Iri m id in-2 -i I ] fend] uréia,

3-(2-hidroxietd)-l-(4“[4~[(3S)-3-metilmorfolin-4-d’|~6-(l5 piridin-2- ilst.il fonikielobutil)pirimidin~2-í I] feni l (uréia,

3-(2-cianoetil)-1 -|4-|4-{(3S)-3-meti1rnorfoHn-4-d]-6~( I pi ridin-2-.il.su.l foni iciclobutií)pirirnídin~2“í1]fenil. (uréia,

I -|4-(4-((3S)-3“metilmorfolin-4-il (-6-( I -piridin-2ilsulfomlciclobuul }pinmidin-2~i'f(fernl]-3-(l-metilpiraz.ol-4-íl jureia.

3 -(1 H-imidazol-2-i lmeli I p I -(4- ( 4- ((3S)-3 -metilmorfoli n-4-i f(6-( l-pirídin-2-iLsulfonilcielobutil)p}rímídín-'2-ír(fe}iil]uréia,

3-cid opropil-1-(4-(4-( 1 -(4-nuorofenil)sulfonikidopropil]-6ni0rfblin-4-dpirirnidín-2-il]fênif(uréia,

3-(2-cianoetil)·-1 -(4-(4-( 1 -(4-fIuorofenil)sulfonikidopropil |-615 morfolin-4-ilpirímidin-2-il]fenil (uréia,

-(4- (4-11 -(4- fluoro fem 1 )s u .1 foni kid opropi I (-6- mor folin-4iIpirimid in-2-i I) fenil |-.3-(I.,2,4 -li adiazol -5-iÍ (uréia,

I-eli 1-3-(4-(4-( I-(4-fluor0fenil)sulfonilcÍelopropil|-6-morfoIíu-

-i Ipi nmidiu-2- il I feni l] uréia, ;0(4“(4-[ l-td-lluorofenil )sulfomkidopropil|-6-morfblin-4i I pi ri m i d i n -2 - i 1 (feu i 1] -1 -met i I u re 1 a,

3-(4-( 4-11-(4-iluorofenil)sulfonildclopropil]-6-mor1bIin-4~ i 1 pi rim i din-2-il (feni 11-1 -(1 -met i lpirazoI-4-il )uréia,

3-12-hidroxietil)-1 4-(4-morfolin-4-il-6-( I -piridin-4í 1 s u I fon i 1 cid opropi 1 )p í r i m i d in- 2 - i 1 ] fen i I (uré í a,

I -(I -metiIpírazol-4-iI)-3-(4-(4-morlblin-4-il-6-( I -piri di n-4i Isu I fon Í1 c id opropi I )pi ri m idi η-2-Í 1 ] feni l] uréia.

I -metd-3-(4-[4-rnorfolín-4-il-6-( I -pindin-4ihulfom le i c I opropi I )pi rimid m-2-i 1 (feni 1 ] uréi a,

I -eíil-3-| 4-(4-morlblin-4il-6-( 1 -pirídín-4ihulfonilcielopropí 0pirimidin-2-íl]feniI]uréia,

3~eick^propil-l-(4-[4-morfolin-4-il-6-(1 -píndni-4i hui fonild c lopropí I. )pi rimídin-2-í l] íêni Ijuréia,

3-( 2-cíanoetiI)-1 -(4-( 4-morfoHn~4-il-6-( I -piridin-4- i I sul foni Ic ic lopropí I Ipirí m i dí n-2-ί lj fen i I (uréia,

3-(3-hidrox ipropil)- 1 -(4-(4- mor fòl í n-4-i k6-( 1 -pirid in-4 i.lsulfoniIcieIopropir)pirímídin-2-iI]feníl]uréia,

I -(4-(4-((38 }-3-metilmorfolin-4-.d (-6-( I 10 metilsulfonílclclopropíl )pirimidifi~2-íl (feml]-3-( 1,3-tiazol-2~í1 (uréia,

3-(4-(4-(( 3 8 )-3-meti lmorfolin-4- i.f|-6- (l rneti 1 su I fon i íciclopropil )pi rí m í dí η -2- í 1 ] feníl] -1 - (5-mei ilpiraz.m-2-il )uréí a.

-(4-(4-((38 )-3-met.í 1 morfolm-4-if(-6· ( .1 metilsul foníleiclopropil )pirímfd.m-2-iI jfeníl (-3-( 1,3-oxazol-2-íl)uréia.

3 -(3 -hídrox ípropí I)-1 -(4-(4-((38)-3 -metilmorfolín-4~íI]-6-( 1 meti I su l fon i I c idopropil)pirí mídín-2-iI jfení I ] uréia.

-(4-(4-( 1 ~(benzenossulfonil)ciclopropíl]-6~[(3S)-3“ mehlmorfolm-4-H ]pirim í dí π-2-ί I j fen i ll-3-ddopropil uréia,

1-(4-(4-( í -(benzenossulfonlljciclopropíl J-6-((3S 1-320 meti Imor foi i n- 4 -i l] pirí m í di π-2-ί I ] fen i I ]-3-dclobuüluréia,

-(4-(4- (I -(benzenossul foni 1 )ciclopropí 11 - 6-((3 $ |-3 meti Imor foi i n- 4 -í I (pirí m í dí n-2 ~i 1 ] feni I ]-3 ~(3.3,3 -tri fluoro-2 hidroxipropii)uréia,

-(4-(4 - (1 -(benzenossu l íbn i I )ci clopropi l|-6-[(3 S)-3 25 metilrnortblin-4-iI|pÍrímidin-2-il]fenir(-3-propan-2-iluréia,

3-(4-(4-( l“(benzenossuHbnil)ciclopropd]~6-[(3S)“3“ metihnorfoHn-4-il]pírímidin2“il]fenil |-1 -ctiluréia,

-(4-(4-( 1 -(benzenossuifoni l)ciclopropi 11-6-((3 S)-3 metílmorÍOlia4-irÍpirimidin-2”il]fenir!-3-(2-hidroxietiI)uréia,

213

3-( 4-(4-( 1 -(benzenossulfonil )ciclopropH]-6- ((38)-3meti lmorfolin-4-íl (pirim i di n-2-.i I (fen i I (-1 -propi I uréia,

1-(4-(4-( 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil]-6-[('3S)-3~ meli hnoriblin-4- í 1 ]pi rim ídí π-2-i I] t'enil (-3 -metí I uréi a,

1 -(4-(4-( I -(benzenossulfonil )dclopropil]-6-[{ 38)-3tn etilmorfol i π-4-ί I ] pi timid in-2-i Γ] feni 1 ]-3-( 1 -hidróxi-2 - met i lpropan-2-i I )uréía, ~H~[4-[ I -(benzenosstdfoni l)cicfopropil]-6-((3S)-3 meti Imor foil n-4-iI] pir imi d in-2-i 11 fenil]~3 -(3 -h i drox ipropi 1 (uréia,

1-(4-(4-(1-(be nzenossulfonil)ck4opropii]-6-((3S)~310 metilniGríblin-4-ir|pírimidin-2“Íl]fenil]-3-(2-cianoetíl)uréia,

I -(4-( 4-( 1 ~(benze.nossulfond)ciclopropil.]-6-((3S)-3metÍlniorfolin-4-il]pírimidin~2-il]fenil]~3-(lH-imidazQl-2-ilmetil)uréia,

I -(4-(4-( l-(benzenossulfbnd)ciclopropil]6-[(3S)-3metilm0rfolín-4-il]pirimidin-2-íl(fenil]-3-[l~(hidroximetíl)ciclopropir(uréia,

I -14- (4-( 1 -(benzenossuí foni I )c ielopropi 1 (-6- ((3 S )-3 metí I m orfolin-4-iljpl rimidi n-2~i I] fenil ]-3~( oxetan-3-il )ureia.

-(4-(4-( 1 -(beuzenossulfonil)cicloprDpil 1-6-( (38)-3rn et i I mor fol in-4- i I ] pi rim i di n -2 -ί I ] fen i 1 (-3 ~(1.2,4 -ti ad iazo I - 5 i I )ure i a, [ 4-( 4-( I -(benzenossuí foni I idclopropil (-6- ((3 8 )--320 metilmoribnn-4-íIjpiri.mídin-2-ir|feriil(-3-(l-metílpirazol-4-iI)uréia,

-(4-(4-(! -(benzenoss u 1 toni 1 )cie lobuti I( -6-( (3 S )-3metihnorfodn-4-i]|pirimidin-2--il|fenil]-3-ciclopropiforeia_!

I -(4-(4- (I -(benzenossul fonil)dclobutil(-6-((3 S )-3HKniimorfo)in-4-il]piriniidin-2-il]feni! (-3-(2-hidroxietiI (uréia,

1 -(4-(4-( I -(benzenossu!ibniI)ciclohutil(-6-((3S)-3metilmorfolin-4-il(pirimídín-2~il]fenÍI]-3-metiluréia, l~(4~(4-(l-(benzenossulfonil)ciclobuti.I]-6-[(3$)-3metiImorfblin-4-Íl |pirinud.in-2-il]fenir|-3-( 1 -metilpiraz.ol-4-il)ureia,

- [4-(4- [ 1 -(benzenossul foni I )ci clopenti I (-6-( (3 $ )-3 214 meu I morfol in-4-if(pirimidin-2-iIJfen 11)-3 -ciclopropil uréia, I ..[4.. J 4„[ j -(benzenossul foul 1 )d c lopenti 1 ] --6-((3 $)-3 metÍÍm.orfolin-4-il]pínmidin-2-il]feníl]-3-(2-hidroxieul)uré.ia,

I -(4-(4-(1 -('benzenossul fonir)cicIof)entil]-6-((3S)-35 metílmorfblln-4-il]pinnúdin-2-il]fenir(-3-(3-hidroxipropil)uréia.

14-[4- ( 1 -(benzenossulfonU )cidopentil (-6- ((3 S )-3metilrnorfolin-4-il)pi.rimidiii-2-iljfenil]-3-(2-ciauoetd)ureia, [4-( 4-(4-( 3-hidroxipropi IsuHbnil )oxan-4- il (-6-| (3 S )-3meti hnorfolin-4-i IJpirim idi n-2-ίΙ] fenil j-3 -meiilureia,

1 -016-3-(4-(4-( 4-(3-hidroxipropHsuI fonil)oxan-4-il]-6-((3S)-3metilmorfoHn“4-iI]pinmidín-2-íl]fénil]uréia_y

3-cidoprop.il-1.-(4-(4-(4-(3 -hidroxipropi Isulfoni 1 foxa.n-4-i l]-6[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil(uréia.

3-cidobuiil-l -[4-|4-[4-(3~hidroxipropilsulfonil)oxan~4-il]-615 [(3 S )-3-metilmorfolin-4- iljpl rimidin-2-il ] fen i 1 ] uré 1 a,

3-(2~danoeti])-l -[4-[4-{4-(3-hidroxipropilsulfonil)oxan-4-il]6-[(3S)-3-metUrnorfo.li.n-4-il]pirimidin-2-il)feniI(uréia,

3-(4-(4- (4 -(3 -hi drox ipropi 1 su I fon i 1 soxan-4-ί 1)-6-((3 S)-3 metilmorib11n-4-il]pirimidin-2-il]fenir)-l -propiluréia,

3-(2-hid.roxiedl)-i [4-[4-[4~(3-hidroxipropilsdfoml)ox.an-4il]-6-(( 3 S)-3~metÍlmorfolin-4-il]pí nmidi.n-2-il]feni I (uréia,

-['F [4-(4 -(3-hidroxipropi Isu I fon i I )oxan-4~i I )-6-((3 S)-3 meti hnorfblin-4-if) pirimidm-2- il] fen i 1]-3-(I met i 1 pirazol-4-i l)urei a,

1-( 4-14-[4-(3-hidroxipropi Isu I fool I )oxan-4-i 1 (-6-((3 S)-325 meli hnorfoIin-4-il]pirimidin-2-il]feri 11)-3-( 1.3-iiazol-2-H)ureia,

I [4-[4-[l~(3-hidroxipropilsulfonl1)cidopropil]-6-[(3S)-3met0morfoiin4“il)pn'imidin-2-il)feuilj-3-(l,3--tiazol-2-il)ureia,

1-οίΗορΓορ11~3-[4~(4“[1.-(3-Η1ύΓθχ1ρΐΌρί18υ1ίοηί1)£ίο1ορΓορΠ(6-(( 3 $)- 3 -met i Imor folin-4-11 )pirimidin-2- i 1 )fen il ]-1 - metil uréia,

215

- (4- [4-( 1 -(3-hidroxipropilsnlfon íl)cidopropi IJ-6-((3 S )-3 rnetÍlmorfolín-4-il]pirimídin-2-il]femI]-3-(J-metilddopropil)uréia,

3~(22-difluoroetíb·· 1 -(4-(4-(1 -(3h idroxipropi IsuHbnil )dc lopropil j-6- ((3 S )-3-metilmor folin-4-i l]pi.r í m Í di n-2 5 il ]fenil|uréia,

3-t-bu.bl-l -(4-(4-( l-(3-hidroxipropilsulfoni1)cidoproptlj-6((3 S )-3-metilmorfolin-4-iI]pirimidin~2-i I ] fen i 1 j uréia,

- ciano-1 -(4-(4- [ 1 -(3 -h idroxipropi Isul fbni I )d clopropil ]-6((3 S )-3 - metilmor fol in-4-i IJ pi ri m idi n-2~ if] fenil ] uréia,

3-hidróxi-N-(4-(4-( 1 -(3-h idroxipropi IsuHbnil )cidopropi! |-6[(3 S)-3-metilmor fol in-4-i 1 ]piri in idi π-2-ί I] fenil jpirrol idi na-1 -earboxam Í da,

-(4-(4-( 1 -(3-hidroxipropilsulfonil)ciclopropil ]-6-[(3S)-3TneiilnioribUn-4-iIjpirimidin-2-il]feni1]-3-(2-metilsulfoniletil)ureia,

3-( I, I -dioxotiolan-3-il)~ 1-(4-(4-( 1-(315 hidroxiprí>pilsulfbml)ciclopropír]-6~[(3S)~3-merilmorfolin-4-il]pírimídin-2ill fenifj uréia,

2- ((4-(4-( l-(3-hidroxipropilsul fonil)cidopropiI]-6-[(3S)-3metilmorfoJin-4-i]jpirímidin-2~il]fen.ÍI]carbam.oi1amino]-N,Ndimetilacetamida,

1 -(4-(4-((3S)-3-mctiImorfolin-4-il]-6-(l-pirid.in-2ilsulfonikiclopropil)pirimidin-2-il]fenil]-3-(I,2,4-tiadiazo1-5-ihureia,

3- (1 f-I-im.idazoí-2-i Jmetil)-1 -(4-(4-((3 S )-3-meti Imor fol in~4 - i I j6-( 1 -pi rid in - 2-il sol lorn 1 ddopropi 1) pi rimid in-2- i 1] fen i I ] uréia,

3-(1 -(hidroximetil)cidopropil ]- l-(4-(4-[(3S)-3~metiImorfolin~

4-i 1)-6-( I -piridin-2-ilsuIfonildd.opropil ipirimi.dín-2-il]fenilluréia,

3-(lH~imidazol-2-ilrneiil)-l-(4-[4-((3S)~3-metilmorlblin-4-ir[6-( 1 - piridin-4-ilsuHbni k idopropi I )pirim.idin-2-i I ] fen i 1 (uréia,

3-( I -(hidróxi meti I )ci clopropil |-1 -[4-(4-|(3S)~3-metiIrnorfoIin-

4-il |-6-(l-piridin-4-ilsdfonildclopropil)pirimidin-2-il]feniI]ureia,

216..

-[4-(4-(4-(benzenossd fon i I )oxan-4-i 1(-6-(( 3 8)-3meLÍlnioriblin-4-Íl]pirimidÍH-2-il]fenil]-3-nietiluréÍru

3-(4-(4-(4-(benzenossulfonil)oxan--4-il|-6-((38)-3metihnorfolin-d-ilIpirimidín-S-ilJfenill-l-etiluréia,

S I -(4-(4-(4-(benzenossul fon i I )oxan-4-il]-6-(( 3S)-3metílmorfoHn-4-il]pinmÍdÍn-2-il]fenil ]-3-cídopropiluréia,

I.. 14.. [4-(4-( benzenossultònil)oxan-4- il ]-6- [ (3 S )~3 rnetílmorfolin-4-il]pinmidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

I _[4_|4_[ | _(benzenossulfonil)cidopropil]-6-morfblin-410 i Ipiri rn i d í π - 2-i l ] fenil ]-3 -d clopropi luréia,

3-(4~ [ 4 - μ -(benzenossulfonil)ciclopropi I]-6-moríòl í n-4iIpirimídin-2-il]fenifj-l-eíi.ÍU!.'éía,

I - [4-14 - [ 1 -(benzenossuifonil )dd opropill -6-morfol ín-4i l pirí mid in-2~i11 fen i i] -3~(2- hidroxietíl )uréku

3 - (4 -[ 4 -(I -(benzenossulfonil )cic1opropi I.J-6-mo.rfol 1 n-4i lpi.nmidin-2-ii] fenil]-1 -metíluréia,

-14-(4-( I -(benzenossulfonil)cidopropil]-6-morfolin-4ilpiríinidin-2-ii]fenil]-3-(3-hid.roxipropil)uréia,

-(4-(4-( 1 -(benzenossul foníl Jciclopropi !]-6-morfoHn-4~ í I pí nmid i n-2- i I ] fen i 1 ]-3 -(2-cianoeí.i 1 (uréia,

I -(4-(4-( I -(benzenossul foníljdclopropi 1 ]-6~morfolin-4ílpíriinidin2-il]feml]-3-(l,2,4-tiad!azol-5-il)uréía_t

- (4-(4-( 1 -(benzenossul íbn.il)c ícl opropi I] -6-morfolin-4ilpÍrimidin-2-il]fènfl ]-1 -(! -metilpirazol-4-i.l)uréia,

3-ciclopropiI-1 -(4-(4-((38 )-3-metilmorfolin-4-il]-6-[ 1 -((4metii-1,3 - hazel - 2-í 1 ).su.l foni f|ciclopentil jpirim idi n -2-i.i ] feniljuréia,

3-(2-hidroxietíl)-1 -[4-(4-[(3S)-3-metilmorfoHn-4-if|-6-( 1 -((4metil-l ,3-úazo.l-2-iI)suIfonirjcidopentil]pirimÍdÍn~2-iHfeniI]uréia,

3-(2-cianoetil)-1 -(4-(4-((3 8 )-3-rneti hnorfol in-4~ il ]-6-[ I -[(4metil- 1,3-tíazol-2-il).suHbníi]e}dopemir]pÍrímidín-2-fl Jfenil ]uréia,

-(3-hidróxi prop! I)-1 -(4- [4-((3 S)-3- meli hnor folin-4-ι 1 ]-6-( 1 ((4-metil-l ,3-i!az.ol2-il)suliònil]eidopentíl]pirímidÍn-2-íl]fenir]uréía,

N-[ 4-(4- [ I -(benzenoss ul fon í I )c i cloprop í 1'] -6- [(3 S)-3 meti I m orfolin-4 - il]pi rim idi n-2-iI] fenil ]-3-hidroxipirrol idina-1 -carboxamida, ácido 2-| [4-(4-( I -(benzenossulfonil)cidopropi 1 ]-6-((3S)metílmorfolin-4-il]pírirnÍdÍn-2-ir(feníl]carbamoilainino]acéí:ico,

2- ( [4- [4-(1 ···{ benzenossul foni l)cid opropi 1 ]-6- Í (3 S )-3metilmorfoi!n-4-il]pirimidin-2-il]feniI]carbamoilamino]-N_vNdimeúlaceíamida*

3- (4-(4-(1 -(benzenossul fonil)cidopropil]-6-[{ 38)-3met i 1 morfolin-4-i I jpirim idi π-2-i l]:feni 11-1 -cic 1 opropil-1 -metiluréia.

-(4-(4-( I -(benzenossul ton i 1 )ci doprcpi I] -6- [(3 S )-3 metiImo.rfolin~4~}.l]pirirnidin-2-il]fenil]-3~(2-fluoroetiI)ureia.

1-(4-(4-( 1 -(benzenossulfonil)dclobutil]-6-[(3S)-3metí 1 mor fol i π -4-i I j pi rí mi d i n-2 - if] fen.il]-3 -(2-d anoeti l)ureia, l-[4-(4-(l-(benzenossnlfonfl)dclobutil]-6-[{3S)-3metil.morfo1ín-4-iI}pirimidin-2-il]fonil]-3-(lH-imidazol-2-ilmeiil)u.réia,

I -(4-(4-( I -(benzenossulfoni I )d cloprop i l]-6-((3S )-3metihiK)rfolin-4-ii]pirimidin-2-il]fen.ir]-3-( l-metilpirazol-3-il)ureia, » (4-(4-( 1 -(benzenossul fonil )ciclopropi 1 )-6-(( 3 8 )-3 metilm0rfolm-4-ir|píriniidin-2-íl]fenil]-l-(5-met!l-l _>2“Oxazob3-iI)uréia,

I -(4-(4-( 1-(benzenossul fònil)eidopropíl]-6-[(3S)-3·· met i Imorfol in-4- il ]p irhnidin-2-ί 1 ]fen i 1 ]-3-( 2,2-d i fl uoroet i 1 )uréia,

- [4- (4-(1 -(benzenossul fonil )e id opropil] - 6 -((3 S )-3 meti hnorfolin-4-il]pirimidi.n~2-11 ] lenil (-3-( 1,3-oxazol-2-i I )uréia,

1-(4-(4-( I -(ben.zenossulfonil)ciclopropi1 ]-6-[(3S)-3meti I morfolin-4-i Ijpirimíd I π-2-i I] fen i IJ-3 ~(1,2-oxazol-3-fl)nréia,

-(4-(4-( I -(benzenossuHonil )ciclopropir]-6- ((3 S)-32IX metilmor fol in-4 -ilj piri miei i n-2 -i 1] feni 1 ]-3-(2,2,2~tri fl uoroel i I. (uréia.

1-(4 -(4-( I -(benzenossul fowl hdclopropi I ] -6- [(3 S )-3 metilmorfolin-4-il]pirimidín-2-il]fenil]-3-(l-meliltimidazo1-4-iÍ)uréía,

-(4-(4- [ I -{benzenossul fonil)cic lopropil ]-6-((3 S )-3 5 metilmoribltn~4-il]pirimidin-2-il]fenilj-3-[(2S)-1-hidroxÍpropan-2-if|méia₅

1. -14-14-11 -(benzenossul fonil)cidopropi i]-6-[(3S)-3met i 1 morfol in-4- iI]pirim kiin-2-ί 1]fenil]-3 -[(2R)-1 -hidroxipropan-2-il]uréia,

I -(4-(4-( I ~(benzeno$su1fonil)eidopropil ]-6-((3S)-3metil morfolin-4- i I ]pirimidin-2-i 1] fenil ]-3-(2-d oroetil )uréia,

I -(4-(4-( 1 -etilsulfonilciclQpropil)-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4ilJpirimidin-2-il ] Ièni 1 ]-3-(2-fluoroeril )uréia_f

3-(2,2-diΠuoroeli 1)-1 -(4-(4-( I -eti 1 sulfoni.lcidopropil)-6-[(3 S)3-meti 1 morfol i n-4-i I ] p i rimidin-2-i 1 ] feni l(uréia,

-(4-(4-( I -dclopropilsulfonilciclopropiI)-6-[(3S)~315 meti Imorfol in-4 -il] piri midin-2 -i 1| fen i 1 ]-3-metiltiouréÍa,

3-ciclopropi I-1 -(4-(4-( I -ekuopropilsulfonildctopropifpó((3S)-3-metilmorfoliu-4-il]pirimidin-2~iI]fenil]tiouréÍa,

-(4-(4-( I -ciclopropilsulibnilcidopropil)-6-[(3S)-3metilmur.fon.n~4-Í](piri.m.idi.n-2-i.l]fenil]~3-(2-hid.roxiedl)tiouré.ia,

3-ciclobuiil-l -(4-(4-( I -(3-hidroxipropilsulfoníl)cidopropí1]-6[(3 S )-3 -metiImorfol.in-4-i 1] piri.mi.di π-2-il'] fen i 1 ]i.kwda,

3-(2-cianoetii)-1 -(4-(4- [ I -(3-hidroxípropiIsulfonil )eidopropii]6-(( 3 S )-3-meti 1 rnorfolín-4- i 1 ]pirimidin-2-i I ] feni I] t i ou réia.

3-(3-hidroxipropi I)-1 -(4-(4-(1 -(325 ludroxipropi.kulíbnil)cicIopropíl]-6-[(3S)-3-meΐilmorfolin~4-il]pi.r.i.πlidi.n.2il]feniriliouréía,

-(4-(4-( 1 -(3-htdroxipropilsulfonil)cicIopropi1]-6-((3S)-3meld.morfolÍn-4~-Íl]pirÍmid.ín“2-il]fenÍI]-3-metiitiouréía,

3-cidopropi 1-1 - [4- (4-(1-( 3-hidroxipropi Isul foni l)ci c lopropi f}219

6-1(3 S ) 3 -med bnorfol Í π-4-i I Jpir i mid i π-2-ί I ] feni .1 (tíouréía,

-(2~hidrox.ielil)-1 -(4-(4-( I -(3hidiOxipropilsullbniI)dc.lopi'opil[-6~[(3S)-3-metílínorfolin-4-il]pírimidin-2il]fenif)doureia,

1-(4-(4-( 1 -(3-hidroxipropi Isul foni I )ciclopropi I ]-6- [(38)-3 meti lmorfòfin-4-i I. (piri m i di η-2-íl j fen il]-3-( 1 -meti 1 pirazol -4-ÍI )t í ouréia, l-edl-3“[4-[4“[l-(3~hidroxipropilsulfonil)ciclopropil(-6-((3S)3-medlmorfòlin-4-íl]pirimidin-2-il)fenÍl]üouréia,

3-(4-(4- [ I -(3 -hidrox ipropi Isu I fon i I jcidopropi 1]- 6-((3 S )-310 meti Imor fol i π-4-i f|pirimidin-2-il Ifen i 1 ]-1 -propilti ourdia,

3-( 3-hidroxipropil)-1 -(4-(4-((3 S)-3 - metí I morfol i n- 4 -i I )-6-( I meti Isul fonildciopropi I Jpirim i di π-2-ί I ] feni 1] tiouréí a,

I -|4-|4-((38)-3-meiíl.morfolín-4~íl )-6-( I metilsulionilcicIopropil)pirimidin-2-il]fenil)-3-propiltioureia,

I > I “(4-(4-[(3S)-3-metilmorfoHn-4~iI]-6-( 1 meti Isul ion i Jc idopropíl )pir i midín-2-i Γ) fend )-3-( 1 -meti Ipirazol -4-i I )ti otsreia, 3-medl-1 [4-[4-[(3S)-3-medlmorfolm-4-il]-6-[ 1 -{(4-rnet i I-1,3tiazol-2-il.)sul fon.il Jciclopropíl )piriniidín-2-i1 jlêniljtiouréia,

3-c.iclopropiI- l-[4-[4-[(3S)~3-metihnorfolin-4-il (-6-( 1 -((420 rnetil-1,3-tiazol-2-il)sirlfonii |ciclopropíl]pirimidin-2-il]feni I]tioureia,

-(2-hidroxienl)-1 ~[4-[4-[(3S)~3-me61morfolin-4-il ]-6-[ 1 -((4medl-1,3-tiazol-2-Íl )sulfon i I ]c ic lopropi i (pirimidm -2-i I ] fen i I (tíowréia, i I -(4-)] uoro fen i 1 )sulfon.i I del opropil)-6-(( 3 S)-3 metihamrfoIin-4-íl]pírimÍdin-2-il]fenil]-3-metiltiouréia,

3-ciclopropil-1-(4-(4-[I -(4-f]uorofeniI)suirGnilcicioprop!l]-6((38)-3-metílmorfoIín-4-il]pírinndin-2-il]feníl]tiouréia,

I~[4-[4-[l-(4-iluoEofeni.l)sulfonilciclopropil]“6-((3S)-3!neiilmorfolin-4~íl]pirÍmídín“2“il]fenÍI(--3~(2-h.idrnxieíil)tiouréía₁

1-(4-(4-(1 -(benzenossul foní I )ddopropif)-6-((3 S)-3-

220 metilmorfòiin-4-i.l(pirimidin-2-iljfenir(-3-ciclop.r<}pihiouréia,

I-(4-(4-( 1-( benzenossuIf0nil)cídopropil]-6-['(3S)-3metilm0rfò'ün-4-il]pínmidin-2-il]fenirj-3-(l~metilpirazo1-4-il)tiouréia,

I q 4„ [4~[ j -(benzenossulfoniljcidopropi l]-6-((3S)-3~ met i I mortbl in-4-i l |p í ή midin-2-il] fen i 1 (-3 -(3-hidrox i propi l)Oouréia, i _ [4-(4-( 1 -(benzenossul foni I )c idopropi I ]-6-( (3 S )-3 m.etilmorfolin-4“il}pírimidin-2-iljfenil]-3-(2~cÍanoetil)tioiíréia,

3-(4-(4-( 1 -(benzenossulfon.il )c idopropi 1(-6-((3 S)-3Dietl knorfolin-4 -il ]pi rimi din-2-ί I j tenil ]-1 -etí I tioureia,

-(4-(4-( 1 -(benzenossulfbnil)cidopropil]-6-[(3S)-3metilmoriòlin-4-íl]pirimídin-2~il(feníl]-3~(2-hidroxietil)tmuréia,

1-(4-(4-( I -(benzenossul fonil )cÍclopropíI]-6-[(3S)-3metilmorfòlin-4-il]pirimidin-2-il|fénil]-3-metiltiouréia,

-(4-(4-( I -(ben.zenossuHbnil)dclopropir]-6-[(3S)-3meii]morfolin-4-il]pirimidin-2-ir|fenil)-3-(lH-imidazoI-2-ilmetil)tioureia,

3-( 2-hidrox.iet í I)-1 -(4-(4-(( 3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-( 1 pi.ridin-4-íJ.sdfonüddopropfl )pirimidin-2~il]fenil]tioLireia.

3-dclopropil-1 -[4-[4-[(3S)-3-nietilmorfolin-4-il]-6-( 1 -piridin-

4-Ílsuiíbnilcielopropil)pirimídín-2~il]fenil]tiouréia,

3-mefil-l -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolm-4-il]-6-( 1 -piridm-4i Is ul fonil c idopropil )p.ir imi di n-2-i 11 fenifjtíonréia, j _.(4_ [4„ I j..(benzenossulfoni 1 )ciclopropil (-6-(('3 S )-3meòkncrfolín-4-iljpirímidin-2-il]feniÍ|-3-(l“h!dróxí-2-metilpropan-2il)tiouréía,

-cidopropi I-1-(4- [4- [(3 S )-3-meliImorfol.m -4-il ] -6-( .1 -((5meiil-1,3,4-lia.diazol-2 -Í1 jsultbnifjcidopropi 1 ] pir i midin-2-il (fenil (uréia,

3-metil-1-[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-( l-((5-metiIl,3,4-tiadiaz01-2-iI)sulfoail]cidopropir(pirimidin-2-ir|fenif[ureia,

3-c idopropi 1-1 -[4-[4-[(3S)-3-melilmorfoIin-4-il]-6-( 1 -(1.3tiazol-2-iUul fon i 1)dclopropil]pi rimidin- 2 - i I ] fen i I ] uréia.

3-metil- I 4-[4-[(3S)-3-metilmorfbl in-4-il]-6-[ 1 -(1,3-tiazol-2iI.suIfoniI)cÍdopr0pil]pir.i.nridin-2-il]feniI]uréia, (-(4--4-( 1 ~(I H-imidazd-c-ilsuIfonindclopropil (-6-((38)-3meti!morfolin-4-i1]pirimidin-2~il]fenil]-3-mct!lur0ia_x

3-dclopropil-) -(4-(4-(1-( 1 H-imidazol-2ilsulf0nir)ddopropil]-6-((3S)-3-metilmorfolm-4-il]pínmidin-2-il]fenil]uréia,

3-(2-ciannerii)-1 -(4- (4-(( 3S)-3-metilmorfolin-4-il (-6-( 1 metílsulfonilddopropil )pirimidin-2-iI (fenillt íourèia.

3-cidopropil·-1 -(4-(4-( 1 -[(4-metil- 1,3-tiazol-2i I )su1 foni i ]c iclopropi IJ-6- morfol in -4- i Ipiri mid i n-2 - i 1 ] fend ] uréia,

3-(2-hÍdroxÍet.Í I)-1 -(4-(4-( I-[(4-metil-L3-tiazoI-2il)su1foníl]cidopr0pilJ-6-rn0rf0lín-4-ílpirimidin-2-d]feni1]uréia,

3-(1 -metilpirazoM-il)-1 -(4-(4-( 1 -((4-metil-1,3-tiazol-215 i I )sul fon i I (ciclopropil J-6-morfoI in-4-i Ipiri midÍn-2-i 1 ] fen i I (uréia,

3-metil-1 -(4-(4-( 1 -((4-metil-1,3-tiaz0l-2i 1 )sul fon i I ] ci clopropil]-6~morfolm-4·· ilpi rimi d i n -2-i 1 ] fen i Ijuréia,

-eti 1-3-(4-(4- (1 - ((4-meti 1-1,3-ti azol-2-iI )su 1 fon i I (cidopropi 1 ] 6-mor fol i n-4-i I pi rimidin-2-i 1]feni I ] uréia.

3-cidobutiI-1 -(4-(4-( I -((4-meti 1-1,3-tiazo1-2i I )su I foni I ]cic lopropi l]-6-morfolm“4 -i Ip i ri mid in-2- i I] feni l [uréia,

3-(2“Cianoetil)-1 -(4-(4-(1 -((4-metif-1,3-tiaz0l-2i I )su I fenil jc ic lopropil |-6-morfoIin~4 - ilpi rimidm-2-i 1] feni 1] uréia,

3-(4-(4-( 1-[(4-rneíiI-1.3-tiazol-2~il )sul fon 4 jcid0propd]-6~ morfo.lin-4-ilpirimidin-2-ÍÍ ] fenil]-1 -propiluréia,

I - (4-(4-( 1 -| (4-meti I -1.34iazol-2Hl}sulfonil]cidopropil]-6m0rfo.li.n-4-i.lpirim.idin.-2-i1] íênil ]-3~propan-2~i I uréia,

3-cicloprepil-1-(4-(4-( I -(3-hidroxipropilsulfbnil)ddohutir|-6((38)-3 -met i Imorfd in-4-11 (pi rimidin-2-i I] feniljurei a.

144-44-( I -(3-hidroxípropilsuIfoniI)cidobutÍl]-6-{(3S )-3met ilrno rfol i n.-4 -il ( piri m idin-2-iI jf cnil ]-3-meti luréía,

42-hidroxiet.il)-1 -(4-(4-( 1 -(3hidiOxiproptlsnlfonil)cidobuLil(-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-25 iljfeniljnréia,

3-(2-cianoet.il)-1 -(4-(4-( 1 -(3~hidroxipropilsulfoni()ddobutil ]6-((3S)~3-metihimrfolin-4-iI(pirimidin--2~il]fenil]urda,

144-.(4-( l-(3-hidroxipropilsulfoniI)ddobutil (-6-((38)-3meti 1 murfbl i n-4 - i I ] piri m idi n-2 -i I] fenil ]-3-( 1 -meti lpirazoI-4-.i I )uréia,

1 -(4-(4-( I -(3-hidroxipropilsuIfòniI)dclobutil]-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]pirírnidim2-il]fenil]-3-(lFI4midazol-2-i1metil)nréia,

-ci d opropi .1-1 - [4- [4- [ 1 - (3 -hi droxi prupi Isul font I )c idopent i 1(6-((3S)-3-meti Imorfol in-4-i 1 ]pirimid in 2-i 11feni 1 (ureia,

-(2-hidroxieti I)-1 -(4- (4- [ I -(3 15 hidroxiprcpilsuIfonil)cicioptmtil]-6((38)-3-metilmorfòlín-4“il]pirimidin-2ii]feniF(nréia,

3-(2-cianoetil)-1 -(4-(4-(1 -(3-hidroxíprupílsulfonil)cíclopentiI]6-|(3S)-3-nietilmorfolin-4-ÍI]pirimídi.n-2-il]fenil]uréía_t

3-(3-hidroxipropil)-1 -(4-(4-( 1 -(3-hidroxipropilsulfon.il) cid0penEÍI(-6-[(3S)-3-melilmorfolin-4-il]pirÍrnídín-2-iI]fentrjuréia,

-etil-3 -(4-(4 - [ 1 -(3 -hidroxípropílsul fonil)cidobuti 1 ] -6-((3 S )-3rnetilmorfolin-4-il]pirimidÍn-2“i1]fenil]uréia,

3-(4-(4-(1 -(3-hidroxipropilsul fonil)d c lobuti 1 ]-6- [(3 8 )-3metiImorlblin-4-il]pirimidin-2-il(fenil(-l-propilureia,

3-(3-h.id.rGx.iprcpil)-1.-(4-(4-( l-(3-hidroxipropilsulibniF) cidobntil]-6“[(38)-3-meiilniCiribBn-4-iF(pirimtdin-2~ir]fenil]ureia,

I-(4-(4-( 1. -(3-hidroxipropilsulibnil)cidobutil (-6-((38)-3metilmor fol in -4 i I (piri m idin-2-il J feni l j-3 41,2-ox azol -3-i 1 )uréia,

-(2-fiuoroet.il)-1 -(4-(4-( I -(3-hidroxípropílsul foni 1)cic lobuti I]~

6-((3S)-3-jne(ilmorfolin~4-il]pirimidin~2-il]fen.il]ureia,

3-(2,2~difluoroetir)~.l-(4-(4-( b-O-hidroxipropilsuHonil) cid obm.i I j -6- [(3S)-3-meti I morfol in-4-11] pin mi din - 2-11 ] feni I juréia,

3-( 1 -hidróxi-2~metdpropan-2-d)-1 -(4-(4-( 14-35 h}drox}propdsullbn0)cíclobutil]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-d]pirimidm-2il| fend (uréia,

3-|(2S)4 ~hidroxipr0pan-2-íl]-l -(4-(4-(1 -(3hidroxipropi I sul fond )ddobutil]~6-( (3S )-3 -metd morfoí i n-4-d]pírimidin-2dpcniljuréia,

3-[(2R)-l~hidroxipropan-2-Íl]-1 -(4-(4-( I -(3hidrcjxipropilsuIfonil)ddobutiIj-6~[(3S)-3-melilmorfolin-4-d(pirimidín~2il]ferid]uréia,

-(4-(4-( 1 -(3-hídroxipropiIsulfonil)cidobutil]-6-[(3S)-3meti 1 morfolim 4 - d ] pi ri m ídín-2~i I] fenil]-3-( 1,2.4-iiadÍazol-5 ~d Juréia,

1-(4-(4-( I -(3-hidroxipropdsu1foai.l)ddobui.if(-6-((3S)-3metilmorfolin~4-ÍI]pirim)dín-2-ilJfenil]-3-(1,3-íiazol-2-il)uréia,

N-[2- (l -(2-[4~(ddopropdcarbamoilamino Jfenil (-6-1 (' 3 S)-3 meti Imorfoí i π-4-iI | pirí mid in-4-ilJciclopropíl]sul fon.il et djaceíamida,

N-(2-( l -(2-(4~(etilearbamoilaminolfeniI]-6-((3$)-320 metihnorfol i π-4-d Jpir ímidm-4-d jddopropi 1 jsul fon i letdjacetam ida,

2-(1-[2-[4-(cíclopropiicarbam0Ílamino)fend]-6-morfoHn-4dp}r(mídÍn-4-d]ciclopropil]s!.dfonilacet.amída,

2- (] - [2-(4-(c idopropilcarbamoi I amino) fen d] -6-morfbl i n-4dpírimidin-4-d]cidopropi.f|suIfonil-]\'-metilacetamida,

5 3-ciclopropil-.l-(4-(4-[l -(2~hidroxíetiIsLdfonil)cic1opropd 1-6- morfolin-4-ilpirimidin-2-il] tend (uréia, l ~ [4-[4- [ 1 -(2-h idroxí eti lsu I fond le íc lopropil (-6-mor foi in-4í 1 pi rimidm-2 -i 11 feni 1 (-3 -meiduréia,

3- etd-1 - (4-(4-( 1 -(2-hidroxietil sul foml)cic Iopropif(-6-morfol í n-

4-Hpirimidin-2-í 1 ] fenil]uréia,

I _|444„( ] -(5- nuoropiridm-2-il )sulfomIdcfopropil]~6-[(3S)-3metilmorfoi in-4 - i 1 ] p í rim i d i n-2-í I] fen.il j-3 -metiluréia,

3-cidopropiI-1-[4-[4-[ I -(5-íluoropiridin-2- il)sdfomldd0pr0pfl|-6-[(3S)-3~meti1morfolin-4-if|pinm.kiin~2-il]feníl]uréia, N₅ ^-N-dimetil“6-[l-(2-[4-(metilcarbamoilamino)fenil]-6~[(3S).?

metdmGJtbl!n~4il]pirírnídín-4-il]cidopropiI]sulfonilpíridina~3-carboxamida, 6~ [ 1 - [2- [4 4c ic lopropilcarbamoi Iam ino) fenil]-6- f(3S)-3 metilmorfolíst-d-íllpirí nndin-4-il]ciclopropil kuItònil~N,N-dímetilpiridina-310 carboxamida,

N,bkdi meti 1-3 - [ l - [2 - [ 44 metil carbamoi Iam í no)fen i 1]-6-1'( 3 S )-3 met i Imorfol in-4-il ] p írimidin-4-í I. Id dopropi I ] sul foni Ipiríd ma-2-carboxamída,

3-[l -{2~[44ciclopropilcarbamoÍlamino)fen!l]-6-[(3S)-3n}etilmorfòlin~4-il]pirimidin-4-il]cidopropinsulíbrril.-N..N-dimet!lpíridína-215 carboxamida,

-14-14-| 1 -(2~metoxieí ilsul fonil kidopropil 6 - [(3 $ )-3 metíhnorfolin-4-iljpírimidin-2-ÍI]fenil]-3-metilnréia,

-cidopropi l -1 -[2-Π aoro-4 - í 4 -[ (3 S )-3-meíilmortblin-4-il]-6(l-metilsulf0mlddopropil)pinmidin~2-il]fenil |uréia,

I - [ 2-fluwO-4- [4 -1 (3 S )-3 - met i 1 morfol í n-4 í 11-641 jneti]sulfo}iík:icIopropíl)pirímidin-2-irjíefii l]-3-metíluréia,

-et il-1 ~| 2 - tl uoro-4-[4~[( 3 S )-3 -meti l ínorfoHn-4-if] -64 1 me t i 1 s u I fbn ΐ I d d o prop i 1 )p i ri m i d i n - 2 - i 11 fen i 1 ] u ré ia,

I [2“iluora-4-Í4-[(3S)-3-metilmorfolm~4-H]-641 25 metilsulfoník'idop.ropil)pirim.idm-2-il]íènH|-342-hidroxietiI)uréia,

I -[2-fluoro-4-J4-|t3S)-3-metílm0rfonn-4-ÍI]-641 ~ met! 1 su l fon i leicl opropi.l )pir intid.in -2-i.l ] fènil |-3-( 1 -metí Ip irazol-4-i l )uréia,

14444..( j 43-íh.a'>rofcnil)sulfoniiddopropil |-6··)(3S)-3meti l morfolin-4 - i flpi ri m idm-2-i 11 feni l [-3 -mel i lu ré i a,

225

-dcfopropí 1- 1 -(4-(4-( I - (3 - fluoro fcni I )su I fon i lddopropil]-6[(3S)-3-meülmorfolin“4-ilJpirimidín-2-il]feniI|uréia,

I -(4-(4-( I -(3-fluorofenil)sulfonilcidopropil]-6-((3S)-3metilmorfoiin-4-il]pirimidin-2il]fenil]-3-(2-hidroxíetil)uréia,

3-(2-lluoroetil)-1 -(4-(4-(1 -(3-fluorofenil)sulfonikicIopropil Ιό- [(3 8 )-3-meti 1 rnorfol i n-4~il] pi ri m idin-2- i 1 ] fem Í | uréia,

3-(2,2-di fl tioroei.il)-1 -(4-(4-( I -(3fluorofenH)$ulfonilddoprapil]-6-((3S)-3-met.ilmorfolin-4-il]pirimidin-2il]fenil]uréia,

1 -etil-3-(4-[4-[ I -(3- fluoro fenil)si.d foni Idclopropil [-6-(( 3 S)-3meti Imorfol in-4-ί IJpirimidi n-2 41] fenil] uréia,

-(4-(4-( I ~(3-fl uorofen i 1 )sul foni Ic id opropi'l] -6-( (3 S )-3nietilmorfolin-4-íl]pirimidin~2“il]fenil]-3-(l-mei.ilpi.razol-4-íl)urèia,

3-meük 1 -[4-[4-((3S)-3-meli1morfoIin-4-il]-6-[ 1 -(215 metilfenil)sulfonilcicfopropi1 ]pirÍrnÍdin-2-Íl]fenil]uréÍa_;

3~ddopropfl-l~[4-[4-((3S)-3-melilmorfólin-4-fl]-6-|d-(2metilfenil)sulfonilcicíoprupíl]piri mídÍn-2-il]fení 1 ]uréia,

3-(2~hidroxieti1)-1-[4-[4-[(3S)-3-metilrnorfolin-4-fl|-6-| l-(2mel i l feni 1 )su 1 fon i 1 c idopropi 1] pi ri m í d í n - 2-i I] fen í I ] u réia.

3-(2-tluoruetil)-l-(4-[4-((3S)-3-meiÍlmorfolin-4-il]-6-[ l-(2metilfenil)sulfoní1ciclopropíl]pirimidin-2-íl]fenÍI]uréia,

3-(2.2-di fluoroeti 1)-1 -(4-(4-(( 3 8)-3- met il mor íbl í π-4-i I ]-6- [ 1 (2 -mei.i 1 fen i I )su I fon i Ieiclopropil]pí rimí di π-2-il] fern I ] uréia,

I-etil-3-[4-[4-[(3S)-3-metflmorfolin-4-i1]-6-[l-(225 meli Ifeni 1 )su l fon i Iciclopropil] pirimid ίπ-2-il] fen i I ]uré ía,

-(4- (4-| (3S)-3-metilmorfoHn~4-í l]-6-[ 1 -(2mel!lfenÍI)sulfoníkicIopropiI]pirimidIn-2~ii]fenil]-3-(l-metilpirazol-4-il)tirèia,

I -(4-(4-(1 -(1 ^-dimetilpirazol^-ibsulibnilcidopropil |-6-((3S)~ 3-metilmorfo1in-4-íI]pirimidin-2~il|feniI]-3-meüluréia,

3-ciclopropi 1-) -(4-(4-( 1 -(l,3-<lim.etiIpíruzol-4il)sulfonilciel0propiI]-6-('(3S)-3“rnetihríoríbÍin-4-il|pírimidin-2~il jíênil'|uréia,

1-(4-(4-(I-(l,3-dimctilpiraz<fl-4-fl)sullbnflddopropir|-6-[(3S)~ 3-metilniorfolin-4-il]pirinudin-2-iljfenií]-3-(2-hidroxieíil)uré!a.

1 -(4-(4-( i _(t ,3-dimetílpiraz0l-4- 41 >su.l fon í kiclopropi 1(-6-(( 3S)~

3-metilmorfoIin~4“ÍI]pirimidin-2-íl]fenil]-3-(2-nuoroetil)uréia_>

3-(2.2-difluoroetil)-1 -(4-(4-11 -(1,3-dimetíIpírazol-4~ il )sul ibnilcídopropi í (-6-( (3 S}- 3 -melí Imorfolí π-4-ί I |pirim idin-2-il] fend ] uréia.

3-(4-(4-(1-( 1,3-dimelflpirazok4-il)sulfònflcicfopropil]“6-[(3S)10 3-metilmorfolin-4-i I Jpiri mídín-2~il] feni IJ-1 -etfluréia,

1-(4-(4-( 1 -(1,3-din!etilpirazol-4-il)suHbnik'idopropíl]-6~((3S )3-medlmorfoIin-4-H jpirímidin-2-illfenil j-3-(l -rnetilpirazol-4-il)uréia.

3-eiclopropil-1-[4~[4-ínorfolÍn~4-Íl-6-(1 -piridin-ãilsulfonikidopr0pil)pirimidin-2-il]renilJuréía,

3-metil-1 -(4-14-rnorf bl í n-4~il-6~( 1 -piridin-2- i Isul fon i kicfopropil)pínnudin-2-!Í (feni! (uréia,

3-etil-1 -[4-[4 -rnorfoli n-4-il -6-( l -piridi.n- 2i 1 su I fonik idopropi 1 )pírimidin-2~i 1 ] feni I ] u réia,

3-(2-Πίάπ)?<ίθί11)-1~(4-(4-ηιοτ1'ο11η~4-ΐ1-6-( l-píridín-220 i I sul íbnikiclopropi Dpi rimidin-2 - i I ] feni I (uréia,

3-( I -rnefilpirazol-4-il)- í -[4-(4-morfolin-4-il-6~( 1 -piridin-2 11 sul foni 1 cid opropil )p jrimidin -2 - i I j feni I (uréia,

1-(4-( 4 -(1 - (2-11 uoro-4-me i:i 1 a.mi nofeni I )sul foni Iddopropi I ]-6[(3S)“3-melilmoriblin-4-iljpirimidin-2-irjfenilJ-3-metíluréía,

3-ciclopropil-1 -(4-(4- [ 1 -(2,4-diílucux)fenil)sdfonik'icloprop.i1]6-|(3S)-3-metilmorfolin-4-iI]pirirnÍdln-2-il Jfêniljurèia,

I -(4-(4-( l-(2,4-di fluorofenilisul ibn.ilcidopropil]~6-[(3S)~3meti1m0rf0lin-4-inpirimidin-2-ir|fênil)-3-(2-hidroxieül)uréia_?

I - (4-(4-( 1 -(2.4 -d i fluoro fen i 1 )su I fon i Iddopropi 11 -6-((3 S )-3227 metilmorfoIin-4-iI]pi rimidin-2-il] fenil]-3-(2-fluoroetil)uréia,

3-(2,2-diíluoroetil)- I -(4-(4-( 1 -(2,4d i fluorofeni 1 Jsulfonilciclopropí IJ-6- [(3 S)-3-meti.lmo.ribl i.n-4-i I ( piri mi dín-2il]:íenH ]uréia,

3“-(4“(4-{l-(2_;4<ii.nu0rcHtmÍ!)sudfonÍk'iclopropil]-6-((3$)-.3metihnorfolin-4-if]pirimidin-2-irjfenil]-l -etiluréia, _ (4-(4-( I -(2,4-difl uorofen i I )su I fon ΐ 1 eidopropi 1(-6-(( 3 S )-3 metilrnorfol in-4-i l]pi rimidin-2- i 1] feni I (-3-( .1 -meti Ipirazol -4-i l)uréía,

- [4-(4-( '1 -(2,4-difl uorofenil )std fond ciclopropi I ] -6-((3 S )-310 metthnorfolin-4-ir]pirimidin-2-il]fenil]-3-((I-hidroxíciclopropH)metil]uréia_>

-(4-(4-( I-(2-nuorofeníl )sulfonilciclopropil]-6-((3S)-3met.i lmo.rfblin-4-if(pírimidin~2-il ] fenil (-3 -meti 1 uréia,

3-cidopropil-1-(4-(4-( 1 ~(2-Huorofenil)sulfonik'iclopropil]-6[(3 S )-3 -meti I moríòl i π-4-iI | piri m id ίη-2-iI] feni I ] uréia,

1 Ή^_Κ[ 1-(2-fluoro fenil )sulfonilciclopropil]-6-((3S)-3metil m orfolin-4 -il ]pirimidm~2 -i 1 ] fenif|-3 -(2-h ídroxietí I Juréia,

3-(2-fiuoroetil)-1 -(4-(4-(1 -(2-fluorofenil)sulfonikiclopropíl]6-[(3S)-3-metHmorfolin-4-il Jpiri.mídin-2-il]fenil]uréÍa,

3-(2.2-dif]uoroetil)-1 -(4-(4-( 1 -(220 fluon>fenil)sulfoníkiclopropil]“6-[(3S)-3-melihnorfolin-4-íl|pirimÍdjn-2·· il]fenil i uréia,

-etil-3 -(4- (4-( 1 2-fluorufenil )su I fon i 1 ciclopropi 1 p6-[ (3 S )-3 metí knorfol i n-4-i 1 ] piri m i din -2- i I ] feni 1 (uréia,

I -(4-(4-(1 -(2-fIuorofenil)sul foni ktelopropif|-6-((3S)-325 ηκ4ί1ηι<.η'1οΙίπ-4-ίΙ]ρΐΐΊηηάίη-2-1Γ(10π.ΐΓ(“3-(Ι·-ιηοΐ.ί1ρίΓηζοΙ-4-1Ι)ιη^1Η, l~[4-(4-(l-(2-Huon>fenil)sulfonilciclopropir|-6-|(3S)-3metjlmorfoJin-4-íl]pirímidin-2~il]fen.i1]-3-((l-hÍdroxic.iék)propil)metil]uréia,

I -(4-(4-(1 -[ (3,5-dimetil-1 ;2-oxazol-4~iI fsulfoníl (ciclopropil]-6[(3S)-3-metiimorfolin-4“il]pirimidin-2-ÍI)fenir|-3-metiluréía_<

3-dd0propil-4~(4~[4-[ I -((3,5-dímetiI- I,2oxazol-4iDsulfonil ]cidopropil]-6~[(3S)-3-metilmorfblin-4“íl]pirimidin-2-il|fcnif|uréia,

-(4-(4-( 1 -1( 3,5-dimeti I-1,2-oxazol-4-i l)sulfo.n.ir|cidopropi 1 ]-6[(3S)-3-meLÍImorfuIin-4-ir|pirirnidm-2-íÍ]fenil]-3-(2“hidroxictil)urèia.

I -(4-(4-( I -|(3,5-dimetiM ,2-oxazol-4-i1)sulfonil]cidopropin-6((3S)-3-metilmorfblin-4-il]pirimidin~2-ilJ feniI]-3-(2-fluoroetiI)uréia,

3-(2,2-difh.ioroetil)-1 -(4-(4-(1 -((3,5-dimeti 1-1,2-oxazol-4ihsulfonil(dclopropil(-6-[(3S)~3-metilmorfolm-4-il]pirimidin-2-iljfenil]urcia.

-(4-(4-( I -((3,5-dimetil-1,2-oxazcd-4-H)sulfimil(ciclopropifJ-610 [(3S)-3-meii1morfolm-4-il]pirimidin-2-d']fenil]-3-(( I h idroxidclopropi I )metil (uréia,

3-(4- (4-( 1 -((3,5-dimet i I-1,2-oxazoI-4-Í1 )sul fond ]c id opropi I (-6-

l. (3 S )-3-me ti Imorfol in-4-il 1 pi ri m i d in -2 - il | fen il (-1 -eti 1 uréia,

I -(4-(4-( 1 -((3,5-dimetil-1,2-oxazol-4~i I )sulÍOnil]cidopropiI]-6··

I 5 ((3 S)-3-mei i Imorfolίπ-4-i I (piri midin 2-il] teniI(-3-(1 -meti 1 pirazoI-43 -i l )uréia,

-(4-(4-( I -(2,5-difluorofenihstdibnilciciopropil]-6-((3S)-3m eti hnorfolin-4- i I] piri mid i n-2 -i I (fen i 1 ]-3-metí I uréia,

-cid opropi 1 -1 -(4-14-( I -(2,5-di il uorofeníl )su 1 fon i lei elopropi I (<H(3S)-.3-melilmoríblin-4-iljpirímidi.n-2-il]fenil]uréia,

1 -(4-(4-[ I -(2,5 -d i fluoro fen il )st d fonilc id opropil ]-6-( (3 $)- 3 m. etiImorfo]in-4-ir|pirim.idin-2-i1]fenif]-3-(2-hidn)xietii)urcia,

I j -(2,5-di fluorofenil)sulfonilcidopropil]-6-[(3S)-3meti Imorfol i n -4- iljpirim i di n-2-i I ] feni 1(-3-( 2-.fiuo.roeti 1 )uré ia,

3-(2.2-difluoroetil)-1-(4-(4-( I -(2.525 diiluorofcnil)suIfoniicicl<}propil(-6-i('3Sp3-uietilm0rfolin.-4-il]pirimidin-2.~ ir(femf]urcia,

3-(4- (4- (1 -(2,5-ditl uorofeni 1 )sul fondc iclopropi I (-6- ((.3 S )-3 meti Imorfol ίη-4-i] (pi rimidin-z-il] feml J-1 -etilureia.

] -(4,.(4..( ].(2,5-ditluorofeniI )sul foni Icidopropil j -6- ((3 S)-3229 metilmorlOlim4“íI]pírimidín-2-ii(feuií]-3-(.l-rnetilpirazol--43-il)uréia i (| -(5 -f h.íoro-2-met il fenil )sulfon i 1 eiclopropi 11-6-1 (3 S )3-meti lmorfoIin-4 - i 1 ] pí ri rui din-2-ίΓ) feni 1 ]-3 -met í I uréia,

3-cidopropil-I --(4-(4-( 1-(5-11 uoro-2 5 metílfèníl)sulfonikidopropil]-6-((3S)-3-metilmorfolin-4-iI|pirimidin-2iVlfèmlJuréía, ”[^[4-[ l-(5-í1uoro-2-metilfeniI)suIfonikidoptOpil]~6-({3S)3-metthnorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-342-hidroxietil)ureia,

3-(2-fluoroetil)-l -(4-(4-(1 -(5-fluoro-2~ meiilfenil)sulfonikridopr0pil]-6-((3Sb3-metilmorf0Hn-4-il]pírimidin-2illféntl] uréia,

3-(2,2-difl uoroeí i l)-1 -(4-(4-( 1 -(5-fl uoro-2 metiIfenil)sulfoniIcíclQp.repÍ1.]--6-[(3S)-3-metíl.morfolin-4-il]pirimídi.n~2il ] fenil (uréia,

I -etu-3-(4-(4~[ I -(5-fluoro-2-metílfenil)sulfonilciclopropíl (-6((38)-.3 -metilmorfohn~4-Íl]pirim.ÍdÍ.n-2-irjfenil]uréia,

- (4 -|4-(14 5-fl uoro-2 -meti Ifen i 1 )sul íbnikk lopropi I ]-6-(( 3 S )3-meiilmorf'ofin-4~il]p}rimidin-2-if{fenir(-341-metiIpírazol-43-il)uréia,

3-(2-hídroxietil)-1 -[4-[4-[(3S)-3-metihnorfo1m-4-í1]-64 1 20 metiIsu]fonikidobutiI)pírimidin-2-il]fenir|iioüréia,

-(1 H-imidazol -2-i 1 metil)-1 - (4-(4-((3 S )-3 -metilmor fbl m-4-i I ]641 -met í hui fon i Icicl obutiDpirimid in-2- i I ] feni l jtiouréia,

3-[(2S)-1 -hidroxipropan-2-iI I-[4-(4~((3$)-3-meii.l.morfbIín-4i rj-6-( 1 -meti I su I fonilcklobttti 1 )pi ri m i din-2- il ] fen í I (tioureía,

3-[(2R>-1 -hidroxipropan-2-il]- l.-(4-(4-[(3S)-3~metilmortbUn4~í I (-6-( 1 -meti I sul íbn i Iddobuti 1 )pirirnid i n-2-i I ] feni I ] tiouréi a, .3 -(3 -hidroxipropil)-1 -(4-(4-((3 S)-3-meti Imor folin-4-i I ] -6- (I metilsul(bnilcidobutil)pirimidin~2-il]fenil(lí0uréia,

3-( 1 H-imídazol-2-ilmetil)-1 -(4-(4-|(3S)-3-met.Í1morfol.in-4-irj~

230

6( l ·ρί ridin-4-ilsnl foní ldciobutil)pirímídin-2-il]fenil}i iouréia.

3-dclopropíkl -(4-(4-( I -(4(di íluorometõx i) feni 11 su I fonílcidopropi 1)-6-((3 S)-3-mel i í morfol in -4i 1 j pi ri m i d in - 2 -i l ] fen í IJ uré i a,

1 -(4-(4-( l -(4~(difluorometõxí)feml]sulfonileiel0propil j-6[(3 8 )-3-metí Iniorf οΗπ-4-i 1 jp i ri mídi n-2-i l]fen i 1 ]- 3 -meti 1 uréia,

3-(4-(4-(1-(4~(díf1uorometóxi)fenÍl]sulfonilcicl0propíl]-6[(' 38)-3 -met í I morfbl i π-4-i 1J pirí m i di n-2-i 1 ] fen i 1 ] -1 -eti 1 uréi a, l_ (4-(4-) 1 - [ 4-( di fluorometóxDfenil 1 s ul fonileielopropi 1 ]~610 )(3S)-3-nK^>iílm0rfoIin--4”iI]pirímídín-'2-í.l)iénÍl]-3-(2-h.íd.roxieiÍl)u.rèia,

- [4-(4-(1-( 4-( d í 11 uorometóxijfen i I ] sul fonilc id opropi I ]-6) (3S)-3-meti ímorfol í π-4-il | p.iri mid ín-2~il]fenil[-3-( I -rnehlpirazok4-il)nréia,

-)4-)4-( l'-(4-(dif1uorometóxi)fenil]suí fonilciclopropÍI|-6|(3S)-3-metílm0rf01Ín-4-il]pirirnidin-2~tl]fenil]-3“(2-flnoroetil)uréia.

3-(2,2-diHuoroetil)-1 - [4-(4-( 1 -[4(d ill uoromeíóxi )íenil |su1 foni 1 cidopropi 1 [-6-((3 S )-3-meti lmorfolin-4ir[pir.imid.in-2-il]fenil]nré.i;3,

I - (4-(4-) l-(3,4~ditlu0rofeníl)suIÍ0niicick)propÍl]-6-[(3S)--3meulmorfolin-4-il]pírimidin-2-il]feníI[-3-meüluréía,

3-[4-(4- (1 -(3,4-dilluorofen Í1 )sul foni lddopropil]-6- (Ϊ.3 S )-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il jfeníl ]-1 -et il u réi a,

- ci c lopropi l -1- (4 - (4 - (1 3,4-d í f 1 u oro f én i 1 )sul fonilc i c 1 opropí l j

6-((38)-3 -rndilmorfolin-4-il ]pi r.i.m.idin-2 -il) feni fjnréia,

I ~[4- [4 -(1-(3 _f4~di fl uorofen i 1 )su 1 fon i lei c lopropi l|-6- [(3 S )-3 -

5 metil morfolin-4-il jpirímidin-2-il [feni I ]-3-(2-h idroxielil)uréia₅

I _[4_ (4 -(1-(3,4~d ill uorofeni 1 )sulfoní Iciclopropil |-6-(í 3S )-3 rnetilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenÍI]-3-(l -metilpirazofA-iflureia.

l-[4-[4-(l-(3,4-dinuorofenil)sulfonildclopropilj-6-í(3S)~3mctilnu)rfolin-4-il|pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-iluoroetiDnréia,

3-(2,2-dÍfluorociil)-1 -[4-[4-(1 -(3,4di lluoro feni I )su I ibní leiclopropi 1 ]-6-((38)-3 - met i Imoríbl in-4 -il Jpi rim í di n-2il j fend (uréia,

1-(4-(4-(1 “[3-tluoro-4-(2*hidroxieiílamino)lénil] snIfonílcid<^rupil]-6~((3S)-3-nKúiImarfoíitr-4-il]pininidin-2-il]f'enir(~3-(2hidroxictilluréia,

- [4 - (4 -(1 -(benzenossul fbn.i.1 kic íobuti 1 (-6-( (3 S )-3metilmorfolÍn-4-il]pÍrimidÍFi“2-ií]fenil]-.3-(l-hidróxí-2-niei.iIpropa.n-2~il)uréia,

I -(4-(4-( I -(benzenossuifonil)cicJobui íI]-6-((3S 1-310 metilmorfolin-4-i ljpirirnidin-2-íl] feni! [-3-((28 )-l-hidrox ipropa.n-2~il|nréia,

I -(4-(4-(1 -(benzenossul fonil jciclabut ÍI (-6-((3 S )-3 met i Imorfol in-4 -i 1] píri rn id in-2-i I ]í énii]-3 - [ (,2R)-1 - hidrox ipropan-2-i 1 (uré i a, 1-(4-(4-(1 -(benzenoss ul fonil kiclobut 11 ] -6 ( (3 S >-3 metilmorfolin-4-il (pirirnidin-2-il]fenil ]-3-(3~hidroxípropil)uréía, ⁵ 5 I -(4-(4-( 1 -(benzenossul fonil )ciclobutil (-6-((3 S)-3met i 1 mor fo i in-4-if(pirimidi π-2-i 11 fen i I ] - 3 ~í 2-11 uoroeül )uréia, l-(4-[4-(l-cíclapropÍlsulfònilcíe.lopropil)-6-((3S.)-3metihnorfolin~4-Íl]pirimidin-2-ír|fenÍI]-3-(2-fluoroe1íl ) uréia,

1-(4-(4-( l-ciclopropi Isulfoni Íciclopropil )-6-((38)-320 meti Imorfol í n-4-i Ijpiri m idí π-2-il (fení I )-3-(2,2-di 11 uoroeii Ifuréia.

-(4-(4-( l -ciclopropilsulfoní íciclopropil )-6-((3 8)-3-meti I mor foi i n-4-ί Ijpiri m id i π-2-i.l] fen i 1 ]-3 -(.1 .K-i rnidazo 1-2- ilmetil )iiréía,

..(4-14-( | -uiclopropílsulfonilcicIobuíil)-6“((3S)~3 meti Imor fol i n-4 - i I ] pi ri midi π-2-i I jfen i l ]-3 -(I -hidróx i-2 -meti lpropan-2-i I )uré ia,

1 -(4-(4-( 1 -cíelopropilsulfoni Iciclobutil )-6-(( 3 S)-3m eídmor foi i.n.-4 - il. ]p.iri.rn.i.dín-2-i 11 íén.i.l ]-3 - [ (2 8)-1 -hidrox i prnpa.n-2-i.r|uréia, · (4 -(4-( 1 - c i c I opropi 1 sul foni lei c lobut i I )-6- ((3 S)-3meti lmorfolin-4-il ]pirimidm-2-ir|fenil l-3-((2R)~ 1 -hidroxiprupan-2-iÍ]uréia,

-(4-(4-( I -c.ÍLdopropilsulfonílciclobotil)-6-((3S)-3meti1morf0lÍn-4-ír|pirímídin-2-H’|íèníl )-3-(3-hiílíO.xipr0píl)uréia,

3-(2-.0 uowetil)-! -(4-(4-((3S)-3-metí!mortblin-4~i1]-6-(lmetilsd foi s i Icklopropi I jpiri m i di π-2-ί I| fenii] urcia.

-(2, 2-di fluoroeti I)-1 14- [4- ((3 S )-3 - meti l morfbl in-4~i í] -6-( 1 - metílsuIfonilcíclQpròpil)pirin}idin-2>li )fenil]urèia,

3-[(28) 1 -hidroxipropan-l-ilj-1 -|4-(4-[(3S)-3-melihnorfoHn-4ilj-6-(]-[(4-metil-I,3-tiaz01-2-il)suMbníI]cíclopropil]pinmidin-2~il]feml]uréia_s

3-|(2R.)-I-hidroxipropa.n-2-ir[-l~(4~[4-[(3S)-3-meldmorfoHn4-il]-6-(i-[(4-metibÍ3-tíazol-2-iÍ)sulfon.Í.i)cick>pí.'opir|pirimidin-210 íl ] feniljuréía,

3-(2-nuoroetil)~l -(4-[4-((3S)-3-metilmorfbHn-4“i1 )-6-( 1 -((4metil- i ,3 -tíazol-2-í l)sul foniljcid opropi 1 Jpiri mid i n-2-iI]féni I ] uréia,

3-(2,2-di fluoroetí I)-1 - (4- [4- [(3 S )-3 -meti i morfoli n-4 ~i I ]-6-( l pirídm~2~i1suIfonilciclopropi1)pirimidÍn-2-iF|fenil]urèia,

I -[4-[4-[(3S)-3“metihnorfoiÍn-4-iI |-6-( I -pi.ríd!n~2~ ilsuHbnilcicIopropiI)pirínndin-2-il]fenÍl]3*( l.z-Gxazol-S-iljuréia, l-[4-[4-[l-(4~ck)rofenil)sí.Hfon.ikick)p.ropíl]-6~[(3S)-3metilm0rfohn-4-d]pirimidiri“2jl]fenil]-3-(2,2-dinm)roetíl)uréia,

-[4 - [4 -(I -(4-ckrrofen i I )su l íbnilciclopropi i )-6-4 (3 S )-320 n.iet0morfòlin-4-i^, _l]pirimidin-2-ii) fenil]-3-( l ,2-oxa.zok3-il)u.réía,

3-(2-fluoroeíil)-1-[4-[4-[ I -(3hidroxipropilsulfonil )c i dopropi 1 j-6- [(3 S )-3-meti Imor lbíin-4 - i l Jpírimidin-2il]fcnil]urciaj

-(4-(4-( 1 -(3-hidroxípropilsulfoFHl)cidopropii]-6-((3S)-325 metiÍmoríbhn-4“!{)pirim!dín-2-iI]fenil]-3-( l .2-0xazol-3~il)uréia,

-(4-(4-( I -(í -(d.inuorometil)pirazol-4-il]suHònikidop.r<}piI]-6·[(3S)-3-metílmoribHn-4'il]pirímidin-2-il]fenilj-3-(2-hidroxietil)uréia,

-(4- (4- [! -(4-fl «orofeniDsu I foni kiclobuti I) - 6-((3 S)-3meiihncr1bHn-4-il]pirímídin-2-ir|fenÍj)-3-(3H~irnídazol-2--i1metil)uréia.,

-(4-(4- (I -(4 - fl uorof'eni I )s ul I on i Iciclobut i I]-6- [(3 S)-3metilmorfo'lin-4-if|pirÍmidin-2-il]féniT]-3-(3-hidroxipropií)uréia,

I -(4 - (4- [ I -(4 - fhioroíéni I )s ul Γοη í I c i c io but i 1 )-6-( (3 S )-3 meti Imorfol in-4-i 1 ] pir i m idi n-2- ii ] fenil]-3-(2 hidrox ietil)ureia,

1 -(4-(4- [ 1 -(4-fIuorofen ii)su l í on ΐ Ic iclobutil )-6-((3 S )-3 meíilmorfolin-4~íl]pÍrimídín-2-il]fe.nil]-3-(1~hidròxi“2-metílpropan-2-il)urèía,

I -(4- [4-( 1 -(4-fIuorofeni I )su.lfbni laid obuti 1 .)-6-((3 S)-3meti Imorfol i n-4-il]pirimidin-2-i I ] fenil]-3-[(2S)-1 -hidroxípropan-2-í 1] uréia,

-(4-(4-( I -(4-fluorofenil Isulforulddobmil )-6-((3 8 )-310 metí I m orfol in-4-il]pl rimi din-2 -11) fenil )-3- ((2R)-1 -h idroxi propan-2-iI ] u réia,

3-(2-hidroxietir)-i-(4-(4~[(3S)-3-metilmorfolin~4-il]~6-[! -(1,3tiazol-2-ilsulfonil)ddopropil]piriinidin-2-iI)fenil]uréia,

3-(3 -h idroxi propi 1)-1- [4- (4- [(38 )-3-meti I morfol in-4-ί 1 )-6-(1 (1.3 -ti a.zol-2~ilsu 1 foni I )cidopropi I )piri midin-2-11] fen i fjureia,

3-(1 H-imidazol-2-il metil)-1 -(4-(4-((3 S)-3-metil morfol ίη-4-i 1)6-( 1-(1. ,3-tia.zoI-2~ i I sul foni I )d a loprop i 1) pi ri mid i n-2 - il] fen ί I Jurèía.

3-(2-0 i drox i et i 1)-1 - (4 - [4-((38)-3- met i Imor fol i n -4- i f| -6- [1-(1,3tiazol-2-i Isul fonil)cid opropi l]p i rimidi n-2-i.l ] fen i I ]1 íouréía,

3-cidopropil-1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-ir]-6-[ I -(4metilfèniÍ)sulfonilciclobutíl]pirimidin-2-Í])fenil]nréia.

I -(4-[4-[(3S)-3-met.i.In:iorfolin-4-if]-6- [ I -(4metjhenil)sulfonildclobutil]pirhnidin-2-il]fenil]-3-(l -metíIpirazol-4-il)uréia,

I -(4-(4-( 1 -(benzenossulfonil)cidopropil ]-6-[(3R)-325 metihnoriolin-4-il]pirimidm-2-d]fenil|-3-ctdurcia,

1.-(4-( 4 - (1 -(benzen.ossulfonil)cic lopropil] -6- [(3S )-3 etilmorfol in-4-il jpirimidm-2“il]fcnü]-3-et iluréía,

].. 14·. 14„| i ~(benzenossulfonil)cidopropil]-6-( 3(hidrox i methil )morfolm-4 - i I) pi ri midi n-2-ί I ]fenil|~3 -eti 1 uréia.

234

- (4- ( 4-( I -(benzenossul fon i 1 )c i c lopropi I ] -6-[(3 S,5 S )-3,5dimeti 1 mor fol 1 n-4-ί I ]piri m id in-2-d] fend ]~3-et i I uréia,

-(4-(4-( I -(benzenossulfondkiclopropd}-6-[(3R,5S)-3_?5dimeiilmorfolin-4~il]pirimidtn-2-il]fenil]“3-etíluréía,

1 -(4-(4-( i-(benzenosstdfond)ciclopropil]-6- ((3 S)-3eí.iímorfolín-4-n]pirímídin-2~d]fendj-3-metiluréia,

-(4-(4-( 1 -(benzenossul fond )c iclopropi 1]-6- ((3 S )-3 etihnor fol i π-4-i 1( pirí m 1 d i n - 2-i 1 ] fend j -3 -cici opropi 1 uréia.

1-(4-(4-( 1-(benzenossulfonil )cic1opropii]-6-|(3S)-310 eti 1 rnorfol i n-4-i I [pirimi din-2-d] fend]-3 -(2-h.idrox ietd )ureia,

I - (4-14- (1 -(benzenossnlfoni 1 )c iclopropi 1 ]-6-((35)-3 eti I morfobn-4-.d] pirlm idin-2-il] fenif|~3 -(2-Hnoroeti 1 )uréi a,

-(4-(4-( 1 -(benzenossuj.fònil)cicIopropíl]-6-[(3S)~3etilmorfoIin-4~d]pirimid.i.n-2-il]fenir|~3-(2,2-difluoroe(.d)uréia,

I -(4-(4-(1 -(benzenossulfbnd )c.icIopropil]-6-((3S)-3etilmorfol ín-4~d]pirímidin-2.- d ] fen d j-3-(1 -metd pirazoI-4-ί 1 )uréí a, l-[4-(4-íl-(benzenossulfonil)cÍclopropíi]-6-((3S)-3etí1morfo.lin-4-ir(pirim.idin-2-il!fenil'|-3~((2S)-l-hidroxipropan-2-il]uréia.

I ..(4-(4-( l.-(benzenossulfonil jciclopropd ]-6-((3S)-320 etihuorfoHn-4-il]pirinòdin-2-il]feni.l]-3~í(2R)~l-hi.d.roxipropan-2-ÍI]uréia,

I -(4-(4-( 1 -(benzenossulfonil )ciclopropd]-6~((3S)-3etdmorfolin-4-d'(pirímidin-2-iljfen.d]-3-(3-h.idroxipropd)uréia,

I -[4-(4-( 1 -(benzenossul fon i I Jciclopropi 1 ]-0-((38)-3εηΙτηοΓίο11η-4-ΐΙ]ρίπ{ηΐάίη~2-ιΙ]ίοηϋ]~3-((Ι-Πΐό«)χίοί0ορΓορϊ1)ΓΏΰίίΓ(ηΓ013,

3-Ciclopropd-1 -(4-(4-( 1-( l~(difluorometd)-3,5-diinedlpirazol4-Írjsulfoniicíclopropil]-6-[(3S)~3-meíiImorfolin-4-illpirimidín-2ÍI]fenil]uréia,

-(4-(4-(1-( l-(difluoromeiil)“3,5“dimetilpirazol-4~ d|sdfonilcidopropil(-6-[(3S)-3-metilmorfo1in-4-'il|pirimidin-2-d|feniI]-3235 metiluréia,

3-14-( 4-( I -( 1 -fdi iluoromeiil)- 3,5-d.imeti Ipirazol-4i 1 (sul io s h 1 ci elopropi I (-6-(( 3 S)-3 -metilmorfol i n-4-il ]pirirmdm-2-il [ feni 1]-1 etiluréia, .1.-(4--[·4-|. 1 -[ 1 -(dii1u0rametil)-3_f5-dimetilpirazol-4i IJsulfonilcic lopropi I ] -6- [(3 S )-3 -metí hnorfolin-4-il ] pi rí m i din-2- if] feni I ] - 3 (2' hklroxietil)uréía,

3-(2,2~difluoroetii)-1 -(4-(4-( 1 - (I -(difluorometil )-3,5dÍmetilpirazol-4-iI]suIfoniIcic1opropíl]-6~[(3S)-3-metilmorfblin-410 ir[pÍrinndin-2-il]feniljuréia.

1.-(4-(4-(1-(1-(6010010100111)-3,5-010106^101/01-4il]sulfonilcick)propil]-6-((3S)-3-metilinorfolin~4-iI]pirimidÍn-2-il]fenii]-3-(2fluoroeúl)uréia,

1-(4-(4-( I -(I -(difluorometil)-3,5“dimeti1pirazol-415 i1]sulíbnilciclopropil]-6-[(3S)-3-metilmorfO:lin-4-il]pirimi.din-2-ir(fènil|-3-( 1meti Ipirazol -4-i 1)uréia,

I -(4-(4-( 1 -(2-clorofeni.l)suIfonilciclopropil]-6-[(3S)-3meti lmorfolin-4-i I (piri m i d i n -2-i 1 ] fenil ]-3 -c ic I oprop I í uréia,

-(4-(4-( 1 -(2-cloro fenil )suIfoni.lciclopropiI]-6-((3S)-320 m etilmorfol in-4-i I (piri mid i n-2-il j feni 1] -3 -metilureia,

3-[4-(4-| l-(2-clorofenil)5ulfomlcidopropil]-6-[(3S)-3~ metilmorfoIin-4-il]pirimidín-2-il]fenii]-l -etiluréia,

-(4-(4-( 1 -(2»clorofeniI)sulfonilcicl0propil]-6-[(3S)-3metilmor fol i.n~4 -I I (piri midi π-2-i 1 (fenil (-3 -(2-hidrox í eti I )ureia,

1 - (4-( 4-(1-(2- cloro fen i I )sulf bni 1 c i cl oprop i 1 ] - 6- [(3 S)-3 nietilmorfolin~4-i]]pirim.idin-2-ir(feiii.l]-3~(2,2-diihioroetil)ur0ia,

-(4-(4-( I -(2-c 1 orofen i I )suiibni lei clopropil (-6-((3 S )-3 melilmortbl in-4-i 1]piri mid in-2-i I|fen i 1(-3-(2-11 uoroetil )uréi a,

1-(4- (4- (I -(2-c loro feni 1 )sul fomlci elopropi 1(-6-((3 S )-3236 mctíhncrfoHn-4-irjpinmídin-2-il]feníl]-3-(4-metilpírazol-4-il)uréia,

- [4- [4- [ 1 ·(' 4 -c i anofèn i I isulfonilciclopropllj-ó- ((38)-3 metí 1 m orfol in-4- i 11 pi ri mid i n -2 -i 1 ( fenil 1-3 -ciei opropiluréia,

-(4-(4-(1 -(4-danofenil )sulfbnilcidopropil]6-[( 38)-35 }Hetihnorfolin-4-il]pinmidin-2-il 1 fenil ]-3-meülurèia,

3-(4-(4-(1 -(4-cí arm fenil )su1 fon i Idcloprop i I]-6 - [ (3 S )-3 rneli Imor folin-4-i. I ]pirimí dm-2-ί 1 ] fenil}-1 -eiiluréia.

-(4-(4-( 1 -(4-cianofenil)sulfonflciclopropír]-6-((3S)-3~ m etilmor fol i n-4 - i 1 (pi rim i di π-2-iI] fenil (-3-( 2-hidrox i eti l )u réia,

1 -(4-(4-( 1 -(4-cianofenil)sul Ibní lcídopropil|-6-((3S }-3metilmor folin -4- Í.l 1 pi.rim.idi π-2-iI (fend (-3 -(2,2-di fl uoroetl I Jurei a.

-(4-(4-( I -(4-c i ano feni I )s ui fon í leidopropi l ]-6- ((3 8 )-3metiImoríblÍn4-ÍI]pirirnÍdín-2-ir|fènil(-3-(2-iluoToetil)uréía,

1.-(4-(4-( 1 -(4-cianofenil)suIfonílciclopropir]6-((3S J-315 íneiihnorlb1in-4-il]pirimid?n-2-il} fenil(-3-( l -meti;pirazol-4-Íl Juréia,

3-d.dopropi.l-1-(4-(4-( .1 -((2,4-dimetil-l _f3-tíazol-5i 1 Jsulfonil Jcidopropi 1(-6- ((3 S )-3-metí ImorfoI i n-4 -il] pí rim i d In-2- i I. (fenil }uré i a,

-(4-(4-( 1 -((2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)su1foniI]dclopropil]-6~ [(3S)~3-metilmorf()lin-4-il]pirimidin-2-infenir(-3-metil^,aréia,

3-(4-(4-(1 “[(2,4-dimelíl-1,3-tiazol-5-il)sulfoniI]dcl0propil (-6[(3 8 )-3 -medlmor lblin-4 - il. ] pinm.klí.n-2 -í I ] fenil (-1 -eti I uréia,

-((2,4-dimetil-1,3-üazol-5-il)su1fonil]ciclopropi1]-6((3 8 )-3 -metihnor foi in-4 -Í1 ] pi r i m idi n-.2-11 (fenil (-3 -(.2 -hidroxietil)uréia,

3~(2,2-di fluoroetil)-1-(4-(4-(1 -((2,4-dimetil-1 _s3~tiazol-525 d)suhbniI(ddopr0pir(-6-((3S)-3-meiilmoríblÍn-4’íí(p!nmidin-2-il(fênil]uréia,

-(4-(4-( 1 -((2,4 -d i.met.i.1 .1,3-l.iazol-5 -il )sulfoni fjcídopropil J-6| (3S)-3-meí ilmor folin-4~íl (pirirnidin-z-il] fenil ]-3 -(2-f 1 uoroeti I Jnréia,

I - (4 - (4 -[ 1 -((2,4 -dimetil -1,3 -tíazol- 5 -i! )sul íbnd]cidopropi I] -6((3S)-3-metílrnurfblin-4“iI]pirimÍdÍ.n-2-ir|fen.íl.]-3-(l -metiIpírazol-4-il)uréia,

I

3-ddopropíl-l -(4-(4-( j (3-hidrôxi-3mctilbutil)sulfbrH]ciclopropii]-6--[(3S)-3niel.ilmorfolin-4-ir|pirirnidin-2> il].iénír|uréia^

-(4-(4-( I -(3-li ídróx i-3-met.iIbuti 1 )suI Ion I leiclopropi ((-6-((38 Ιο 3meíilmoriblin-4-41]pirimidín-2~iljfeni1]-3-mdiluréia,

3-(2-h idrox iet.il)-1 -(4-(4-( I -(3-hidróxi-3metilbut.il )suHònilciclopropil]-6-((3S)-3-meülmorfolin-4-ír)pirirnidin-2II (fenil (uréia,

3-(2,2-difluoroetil)-1 -(4-(4-( 1 -(3-hÍdròxi-31.0 metil but i I )su1 font Idel opropil]-6-((3S)-3~metilmorfo1 i π-4-ί 1 (p rrimid in-2.il]fenil]ure.ia,

-(2-fluoroelil)-1-(4-(4-( 1 -(3-hidróxÍ- 3 metí Ibutil)sulfonilciclopropi!p6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-H]pirirnidi n-2il]feni.l]uréia,

I. -(4-(4-1 i -(3-hidróxi-3-metí Ibuti 1 )suI ioni Id elopropiI (-6-((38)3-meti.lmorfbl.in-4-íl jpirím.íd!n-2~iI]fenil]-3-(.l-metÍ.lpÍrazol-4”i'l)uréia,

I -eti 1-3-(4-(4-( I -(3-hidróxí-3-tneii.lbutil)sulfbníkicIopropii(-6((3S)-3-metilmorfolin-4-íl]pirímídín-2-Íl]feníl]uréia_s

3-(2,2-dí iluoroet.il)-1 -(4-(4-( 1 -((4,5-dímetil·· 1.3-t iazol-220 il)sulií>ni.l|ciclop.ropiI|~6-((3S)-3~metíhuorfoHn-4-il]pirim!din-2-il]fcnH]uréía,

I -(4-(4-(1 -((4,5-dimetil-1,3-t íazol-2~i 1 Jsuíroníl ]eiclopropii|-6[(3 S)3metilmorÍOlin-4”íl]pirimidin“2-il|fení1 )-3-(2-(1 uoroeii.1 )uréia,

3-cielopropíl-l -(4-(4-( 1 -[(4,5-dimetii-1,3-tiazol~2iI)sulfonil]ciclopropíll-6-((3S)-3-meúlmorfolin-4-iI]piríjnidin-2“iI]feniI]uréia.

1 -(4-(4-( 1 -((4,5-αί.ηΊθ!:ί1-.1,3-tíazol-2~íl.)suIÍOnil]cicl0propii'|--6((3S)-3-metilmurfblin.~4-i1]pirirnidin-2-irilèrí!!]-3-í2~hidroxietir)uréia,

-(4-(4-( i-[(4,5-d.ínieii.l-l,3-uazol-2-!l).suliòníl]cklopT<)pir(-6((38)-3-5 nei'ilmorfuIin--4-iI]piHmidin-2.-n (fenil (-3-metiluréia,

3_[4-(4..( j ...((4^ 5 -dimet.il-l,3-tiazol-2-il)sulfoniiJcicIopropil]-6238 j (3S)-3-metilmorÍOlm~4“il]pírimidin-2-il]fcRÍl]- l -etiluréia.

I -(4-(4-( I „[ (4,5-dimetU 1,3tiazol-2-il)suífonil Ícidopropil]-6| (3S)-3-metilmorfolin~4-d]pirimidin~2-il [feiiil]-3-( 1 -metiípirazol-4-il)uréi.a,

1-(4-(4-11 -(4-fluoro-2-metilfenil)sulfonikidopropil ]-6-((3S)··

3 -meti hnor foi i n-4- i 1 (pi ri m idi π-2~ í IJ feni l]-3 -meüluréia,

3-cídopropil- I -(4-(4-( 1 -(4-fluoro-2melilfenil)sulfoniIcidopropiI]-6-[(3S)-3-metilmorfolÍn-4-i1(pirimidín-2il(fenil] uréia,

-(4-(4-( 1 -(4-fluorO“2-metÍlfenÍl )su.l fon ílci dopropi 1(-6-( (3S )10 3-meíihnorfolin-4-il]pirimidin-2-il(fcnilj-3-(2-hidroxietÍl)uréia,

3(2-fluoroetil)“l -(4-(4-( 1 -(4-fluoro~2metilíèni 1 isulfoni kicfopropil |-6- [(3 S )-3~meti I morfoIin-4- ii Jpirimid i n - 2 ii (fen il (uréia,

3-(2.2-difluoroetiD- I -(4-(4-(1 -(4-íluoro-215 meti I fenil )su l fon í Iciel opropi 1 (-6-((38)-3 -metilmorfoli n-4-i 1 (piri mid i n-2 · il ] fenil (uréia.

3-etil-l -(4-(4-( 1 -(4-t]uoro-2-metil fenil)suI:íònildcloprupil(-6~ ((3S)-3-meíiImorfo1in-4-ÍI(pirimidÍn-2“Í1(feniI]uréÍa_;i

1-(4-(4-( 1 -(4- fi uoro- 2- m et i I feni I )su I fon i k i d oprop i I ( 6- ((3 S )20 3 -me ti Imorfol in-4- í 1| piri mid i n-2-í Γ] feni I (-3-( 1 -mel i Ipirazol -4 -i 1 )uréia,

3-(2-hidroxieliI)-1 -[4-(4-((3S)-3-metiImorfolin-4-il(-6-( 1 pirí d in -4- i I sulfon i kidobut i l )pí rim i d i n -2-i 1 ] fen i 1 (uréia,

3-((2S)-l -hid.roxípropan-2-il]-l-[4-[4-[(3S)-3-rnetilmorfoHn~4il]-6-( 1 -píridin-4-ihulfonilddobul il )pirimidín-2-iI ]fen il (uréia,

3- [(2 R)-1. -hidro.x.Ípropan-2 -il | -1 - (4- (4- ((.3 S)~3 -metilmorfol i n4-iI(-6-( l-piridin-4-ilsulfonildclobuíil)pÍrimidin-2-ir]feail (uréia,

3~( I -hid.róxi-2-metilpropan-2-il)-1 -(4-(4-((38)-3} i teti I morfolin-4 - i I (-6-( 1 -pi ridin-4-i 1 sul fónilcic lobulil )pi rimidin-2í l(fenil]uréía.

239

3-(lH~imidazol~2-ílmetil)-l-(4-[4-[(38)-3-melilmorfolin-4-dj6--(1 -piridin-4-ilsuifon! ídclobuíil)pirimidm~24l ) feni 1 Juréia,

I ~[4-[4-((3S)-3-etihnorfoHn-4“il]-6-( l metilsuí fonilcidopropil )pi r í midin-2-il]fen íl (-3-met ϊ I uréia,

3-ciclopropiM ~(4-[4-[(3S)-3-etilmorfobn-4-iIJ-641 metiIsnIfonikidopropii)pirimidin-.2-d]feníl]uréÍa,

-(4-(4-((3 S)~3~elilmorfol i n-4-i 11--6-- (1 metilsuí foniIcidopiOpd)pírimidim2-il)fenil]-3-(2-hÍdroxiet.d)urèia,

-(4-(4-((3S)-3-elilmorfol m-4-il]-64 1 10 meti l sul fon i 1 ciei opropil )pirimidin-2-i 1 jfend) -34 2 - Huoroet i l Juréia,

3-12,2-dí fluoroeti 1 P1 ~[4-[4~[(3S )-3-etilmorfoIin-4-il]-6-( I metilsuí fonilcidopropii )pirimidin-2-il]feml]uréia,

3-etil-1 -[4-(4~((3S)-3-etihnorfoIm-4-ir(-6-( l metilsuHbni Ide lopropil Jpirimi di n-2-il Ifém l Juréia,

1 -(4-(4- ((3 S)-3-et i I morfoí í π-4-il (-6-( 1 meti.lsulf0n.i.lcic.lopropiI)pirimí.dí.n-2-irjfenil]-3~(l-nietilpirazol--4--il)uréia

3-cIoro-4- [ 1 -(2-( 4-(metikarbamoi.lam i no) fen i I) -6-( (3 S )-3metiimorfoIin-4-ii (pírimidin-4-íl]dclopropii]sulfonilbenzamida

3-cloro-4-( I -| 2- (4-(etikarbamoilarn i no) feni 11 -6--(( 3 S )-3 20 rneíiImorfolin-4-d]p!rimidin~4-il]ciclopropii]sLdfonilbenzamida

3-cloro-4-(l-[2-[4-(c}dopropik’arbamoilamino)fenil]-6-[(3S)3-meti.lniorfo!in-4-iI]piriniidin-4-il|ciclopr0piIjsuIfonilbeuzan.üda

-cl oro-4-[ I -(2-(4-(2 - fl uoroetí 1 carbamoi lamino) fen i 1J-6- ((3 $ )3-metilmorfolin-4-í!]pirimidin-4-i.l]dclopropil]su]foníÍbenzamida

3-cloro-4-[I -(2-(4-(2-hÍdroxielilcarbamoiiamino)fenil]-6((3S)~3-meti.hnorfolin-4~.i.1Jpiri.niidi.n--4-i.l]c.icIopropi.l]sidfonilbenzanHda.

] -(4-(4-( 1 -(2doro-4--dítnofèní I )su.l fonikidopropi I (-6-((3 8)-3tnetílmorfolin-4--if(pirimidin-2-íI]fenil]-3-metiluréia (4 - [ 4 -[ I -(2-cloro-4-eianofenil )sul foníkidopn>pi 1 )-6-((3 S)-3

240 meti Imor folin-4-ί Ijpirimídí π -24 l ( fen i I j -1 -eii 1 uréia l -(4-(4-( j~(2-dor0-4-dímofeml)sulfomlGÍdopropir|-6-[(38)-3metilmorfolin-4-íl]pirimídín-2~irjfeni1]-3-cidopropiluréia

-[44441 “(2-dorO“4-cíanofenil)sulfoní1cidopropil |-6-|(3S)-35 metilmorfol in-441 ] pi rí m íd í n-2-i f| tê π í 1 ]-3-(2,2 -dí fluoroetiI )uréia

- [4-(4- (I -(2-do ro-4 -cí ano fe-ni l)su 1 foni 1 c id opropil 3 S )~3 metílmor foi í n~4~í 1 ] pi rí midin-2-i 1] fen í 1 ]-3-(2- fluoroeti l )uréia

14444 [ l -(2-doro-4 -ciano fenil )su1 foni leid opropil]- 6- ((3 S)- 3 ínetí I m or foi í n-441 ] pirí midin-2- i I] feni I] -3 - (2 -h í drox iet í I )uréia

1 -(4-(4-( 142,6-difluorofeml)su1fonilddopropil]-6-[(3S)-3metibnorfo1in-4-i1]pirimidin-2-il]fenil]-3-meti1uréia _[4- [4- [ 1 -(2,6-di fluoro fen ÍI)sulfonilcidopropilj~6-(( 3 S)-3meti hnorfol i n-4-ί 1 (pi rí m i d i n -2- i I (fen il (- 3-et i luréia

3-dclopropil-1 -(4-(4-( 142_s6-diflnorofenil)sulfonilciclopropi1]15 6-[(3S}-3-metílmorfolín-4-il]pírimidin-2-il]fenif|uréia

1-(4-(4-( l-(2,6-di:fluorofèníl)sulfonflciclopropil]-6-((3S)~3metilmorfol ín-4 4l]pirimidin-2-i l]fenil (-3-(24ndrox ieríl luréia,

I (4- [4- [ 1 -(2,6-di fl uorofen i l)sul foni leiclopropí 1 )-6-((3 $ )-3 metí hnorfol i π-4-i l ] pi.ri.midin-2 -il ] foni l ]-3 -(2 - fl uoroeti l )uréia,

34 2,2-dí fluoroetí I)-1-(4-(4-( 1 -(2,6di fluoro fend )sulfonildclopropil]-6~[(3S)-3-metilmorfo1ín-4-íI]pírimidín-.2~ irjfenirjuréía.

I -(4-(4-( 1 -(2,6-d í fluoro feni l)sul foni lei clopropil (-6-((38)-3meíi 1 tnorfol i.n-4-i.l (pirimidi n-241( fen i Γ] -3 41 -met i 1 pirazol-4 41 luréia,

I -(4-(4-( 1 -etilsulfonflcidobutil)-6-((3S)-3-metÍhnorfolin-4il]pirimid.in-2-il]fenir|-3~(2~hidroxietil)ur0ia.

.1 - (4-(4-( 1 -et.í I sul foni Icíclobuti I )-6-((3 S )-3 - rneli Imorfolin -4il]pirimidin-241 ] feni 1)-3-( 11 l-imídazol-24lmetfl Juréía, [4 · [441 - etí I su 1 foni leidobuti I )-6-((3 8 )-3-meti hnorfolin-4241 ί I Jpirí m id in-2-il Jfend ]-3-(3 -hidroxi props I a,

I X4_|4_( J -etilsulfonikiclobutil)-6-( (3S)-3-metilmorfolin“4i 11 pi ri mÍdÍn-2-i I jfeπ i 11-3-mct i I uréi a,

I -(4- [4-( 1 -etilsu Ifoni Iciclobui i I)- 6 [(3 $ )-3~met i Imorfol i n-45 il(pirimidin-2-il(fenil]-3-( l-hidróxÍ-2-meiiipropa.n2-H)nréia_?

-(4-(4-( 1 -etilsuHomfeielobutil )-6~((38)-3-metilmorfolin-4·· il]pÍrimidin-2-!.l]fenirj-3-('(2S}-I-hidroxi.propan~2-ir|uréia,

I -(4-(4-( 1 -etilsulfonilcfelobutil )~6~[(3S)~3-metilmorfolin~4“ i 1 j pi r · mi d in -2 - i i ] fen i 11-3 - ((2 R)-1 -h i drox Í propan-2 - i 1 (are i a,

I -(4-(4-( I -etil.su! fomlciciobut.il)-6-[( 3 S)~3~meti Imorfol in-4i I]pirimidin-2-Íl | fenif(-3-(3-hidroxipropil Jtioureia,

-(4-(4-( l-erilsuUonikáclobutil)-6-((3S)~3-snetilm0rfolin-4í 1 ]piri m idin-2 -i 1 (fenil (-3 ~(2-hidroxieí il Jtiourei a,

1-(4-(4-( I -etilsuIfonikiclobutil)-6-[(3S)-3-metiImorfolin-4- íí]pirimidin-2~iijfenil]3-(lH-imidazol-2-ilmetil)tíouréia,

I -(4-(4-( ] -etilsul fon i 1 c iclopropi I )-6- ((3 S)-3-metí I mor fol in-4 i I ] pi rim idin-2- i I ] fen i i j -3-( 3-hidrox i propi i )t ioureia,

I -[4- [4-( 1 -et i I su I foni k ic lopropil ) -6- ( (3 S )-3 -metihnorfol in-4 iljpiriínidin-d-illfèniij-a-fê.-indroxieíiiydouréía,

I - (4-( 4-( 1 -etilsn 1 fonilciclopropil )-6-j (3 S)-3-melihnorfol in-4il]pirÍmidin-2-if(fènii|-3(lH-imidazol-2-ílmetil)tiouréia,

4-(6-( I -(benzenossulfoniI)ciclopropif]-2-[4(etikxisl%tmoila.ndiKs}fenil]pirimidin-4-il|mGrfolina-3-carboxain.ida,

4-(6- (1 -(benz.enossu 1 fon i 1 )ci cioprop i I (-2-(4 2 5 (eti I carbamoi i amino )feni I] pirimidin-4 -i 1.1 - N,N-d.imei.i Imor folina- 3 carboxamida,

3-eiclopropd-1 -(4-(4-((38,5S.}3,5dimeiiimorfolin-4-if(-6-( 1 medlsn Ifonilei c lopropil )pi rim i di n-2 - i i 1 fenil ] uréia,

-(4-( 4-((3S,5S)-3,5dÍ!netilmorfolin-4~i.l]-6-( I n)etilsullimiiddopropil)pínmidin.-2-iljfenir(-3-mutííuréim

-j4~(4-((3S.58)-3,5-dimetÍlmorfolÍn-4-il'(-6-( 1 med Isul íònilc iclopropi I )pi rimid in-2-il ] feniI]--3 -eti 1 ore ia.

i ~[4~[4-|(3SdSK>,5~dimeti1moribliri-4“il]-64 1 5 meti I sul foni lek lopropifjpirimid i n-2-i I ] feni I]-3 -(2 - il uoroet i 1 )umia,

-(4-(4-((38,58)-3,5-dimetilmorfolin-4-ilJ-6-( 1 meti Isul fl)nil.delopropíi)pirimidin~2-í l]feml]-342 -hídroxieril Juréia,

3-c iclopropi 1-1 -(4-(441 -ddopropilsul fonilddopropil )-6[(3S.5S)-3₅5-dimetílmorfolin-4-irjpirimidin-2-il]feniI]urèia.

1-(4-(4-( I ~ddopr0pi.lsi!.lfoni.lddopropil)4)-((3S.5S)~3,5di meti I moriol in -4- i 1 jp ί ri mid i n-2-i 1 ( fend )-3-( 2,2-di fluoroeti I )ureia, j -(4-(4-( 1 -ciclopropilsuIfonikidopropiI)-6-((3S.5S)“3,5dimedlmoriblin-4-il]pirimidin~2-il]fenil]-3-( l-metilpirazol-4-il)uréia_}

I -(4-(4-( l-ddopropiisulfonikidopropiI)-6-[(3S_?5S)--3,515 d imetihnoriblin-4- iljpi rimidm-2-i I ] feni 11 -3 -meti I uréia, l -(4-(441-eiclopropilsultònilciclopropil)-6-[(3S_?5S)-3.5dimetilmorfoHn-4-iSlpirímídín-2-i1)fenil]-3-etiíuréia,

-(4-(4-( I -dclopropilsulfonildclopropíl )-6-((3S,5 S)-3.5d i medlmor fol in-4 -11 ]piri mi di π-2-íl] feni I ]-34 2-ilimroetil )mbia.

1 -(4-(4-( I-delopropilsn1.fonilddopropil)-6~[(3S_?5S )-3,5dimetihnorfo!in-4-iI]pirimid!n-2~iI]fen.ii]-3424iidruxietil)ui'0.ia,

- (4-(4-( 1 -(benzenossul fond )ciclopropi 1(-6-((3 S,5 S) -3.5 dímeLilnmrfolin-4-Íl]pirimidin-2-ir|fenil]-3-eidopropí]m'éia,

1-(4-(4-(1 ~(benzenossulíónii jeidopropif[~6-[(3 8,5S)-3,525 dime! i lm()rfoIin~4-il]pirimidin-2-i 1] fenii (- 3 -meti Inréia

1-(4-(4-( 1-( benzenossulfonii)eiclGpropil]-6-[(3S,5S)-3,5dimet i 1 mor fol in-4-i íjpirí m i dí u-2-i 1 ] feni 1 ]-3 4 2- h i droxi ct 11 jurèia l-(4~[4-[l-(benzenossuífoníi)dcb3p_ropíl(-6-((3S,5S)-3,5dimelílmorf0lin-4-í1]pirimídín-2-íl]fenil]-342-fluoroedl)uréía

I -(4 -(4-(14 benzenossul fonil )e iclopropi 1 ]-6~ [(3S,5S)-3,5dimetil morfblm-4-il]pi timid in-2 -Π ) fenilJ-3 -(2,2-di fl uoroeii I Jurcia

I -14 -14-(1 -(benzenossul fonil )e iclopropi 1] -6-( (3 S,5 S)- 3,5dime.tiimorfblin-4-il]pirimidin-2-ifjfeail]-34 l~metilpirazol-4-ií)sjréia

3-metil“l-(4-[4-[(3S)-3-metíhnoríbl}n-4-iT]-6-(14oxan-4dsul foni l)ddopropi I (pi ri m i din-2- il] fen i l (uréia

I -etiI-3 -(4- [4 - ((3 $ )-3 -meti Imor fol.in-4-if(~6-[ 1 -(oxan-4i Isul foni 1 )ciclopropi I]pi rimidin-2-il] feni IJ uréia

3-ciclopropil-1 -[4-[4-((3S)-3-metÍhnorfoIin-4-il (-6-( 1 -(oxan-410 i Isul fonil )ciclopropil J pirimidin-2- i I ] foni I j uréia

342-hidroxieti 1)-1 -[4-[4-((3S)-3-metilmorlbIm-4-.il (-6-( 1 (oxan-4-ilsulfbnil)dcIopropÍf|pirimidin-2-il]leml]uréia

-(4-(4-((3S)-3-metiImorfolin-4-il (-6-( I -(oxan-4ilsul foni 1 )ciclopropil|pi rimidin-2-il] fenil]-341 -meti lpirazol-4-il)uréia

5 3-dclobuti 1-1 -[4-[4-((3S)-3-metilmorfolin-4-ir]-6-(14oxan-4-

Í Isul fon iljeiclopropil jpirimidin~2-il]fenil]uréia

3-meti I-1 -(4-(4-((38)-3 -meti lrnorfolin-4-il]-6-( I -(oxolan-3i Is ul fon Í1 )d dopropi 1 ] pir i rnidin-2-i I ] feni ljureia l-etil~3-(4~(4-[(38)-3-rnetihnorfoHn~4-il]~6-( 1 -(oxolan-320 Hsu I fonil )cic lopropi I ]pirimidin-2-i 1 (feni 1] uréia

3-ciclopropiM-(4-(4-((3S)-3-metihnorfolin-4-il(-6-(14oxoian3-ÍIsuIf()ni.l)c.iclop.rop.il|pí rimidin-2-il]feniI]uréia

342-hidroxietii)- i -[4-[4-((3S)-3-met.ilmorfolin-4-ii]-6-( I (oxolan-3-ilsul fonil )dclopropil]pirimidin-2-il | fenil]uréía

5 1.-( 4-(4- [(3 S)- 3 me. ti Iniorfo tin -4- i.l ] -6-[ I -(ox 01 an-3 - ilsulfonil)dclopropil]pirimidin-2-ii jfeni.f|-3-( l~metilpirazol-4-íl)u.réim

1.-(4-(4-(1-(3-cl.oro-4-:nuorofenil)sulfo.nileiclopropil]-6-((3S)3-tnetÍlmorfoiin-4-il(pirÍmÍdin-2-if|feníl]-3-metilüréía,

I -(4-(4-(1 -(3 -doro-4-fluorofenil)sulfonildclopropi 1)-6-((3 S)3~melilmorfdin--4--jI (pirín'}icíin-2~ilj tenilJ-S-dclopropilurda., ].. J 4_ 14_ j i..(3 -cioro-4-fl uoroieml)sul fonik id opropil]- 6- ((3 S)3-metiImorfolin-4-il(pirimidin-2-ir|ienil]-3-(2-hidroxietil)ureia,

1-(4-(4-( 143-doro-4-41 uorolêniQsulfonikidopropiipó-IOS)5 3-metílmorfolin-4-íl]pirimídín-2-il]feniI]-3-(2-fluoroetil Juréia,

1.. [4 -.(4-(14 3 c 1 oro-4 - fl uorofen i l )s u 1 forn I c i d oprop i 1 (- 6- ((3 S)3-meti 1 morfol in-4~il ]pi ri m i d in-2-i.l'(fen íl)-3-(2,2-di fluoroeti I )uréia, 3-(4-(4-(1 - (3- doro-4-tl uorofení 1 )s u I ton I Iddopropíl] -6-((.3 S.)3-metilmorfolin-4-il]pirimidin2-il]feníI]d-etíkiréia,

1 -(4-(4-( I -(3-cforo-4-fluorofeníl jsuUbnildclopropil (-6-((38)3-metilmorfolin-4-ir]pirimidin-2-il]fenir(-3-(l-meti]p!razol-4-il)uréia,

1-(4-(4-( l ~(3-c l oro-4-metilaminofeni l)sul fonikidopropí I (-6((3S)“3-metilmorfolin-4-il]pÍrimidin-2-il]fenil|-3-metiluréia,

-(4-(4-( i -(3-doro-4-(215 6ί4ΐ'0χί0ΐίΒ»ηίηο)Γσπί1]5ΐιΗόηί1θ€1ορΓορίΓ(-6-((38)’3-ηΊ€ΐίΙπιθΓΓο1ίη-4ir(p!rimidin-2-ir(feni1]~3-(2-hídroxÍetil)uréia, l-(4-(4-(l-[3-d0ro-4-(2fluoroetiIanúno)fend]suHònilcíelopropil]-6-((3S)-3-mctílmorfolin-4i Ijpirim í d í n-2-il]i:èni I (-3 -(2- Π uoroetil )urêía_s

1 ~H~[4-| 143-cloro-4-elilaminofènd )sulfonílddopropir(-6((3S)~3-metilmm'iblim4-il]pirim}din-2-il|fenil|--3-etih.}réía.

3-metí 1-1 -(4-(4-((3 S)-3 -metilmor foi i η -4-Π (-6-[ 1 -(4mctilfeml)sulfonikidopropil]pirímidin-2-il]fenil]uréia,

3-ddopropil-1 -(4-(4-((3S)3-metilmoríblin-4-il]-6-( I -(425 meiiHenil)sulfonikidopropir|pjnmidin-2-il]fbníl]uréia,

3-( 2-hidroxietí I.)-1 -(4-14- ((3S )-3 -melilmorfol í n-4-i I ] -6- [ I -(4meti I fen i I )sul fon i kidopropi l]pi rimi din-2-i Ij feni 1 (uréia,

3-(2-11 uoroetil)-1 -(4-(4- [(3 S)~3 -meti 1 morfol in-4-i 1 ]-6- (144meti1fenÍI)sulfonildclopropil]pirtmidin-2-il]feniljuréia,

245

3-(2,2-difiuoroeiil)-1 -|‘4-) 4-)(38)-3~rneiilmorfoli π-4-íl ]-6-( 1 (4-rnet i 1 fend )su1 foni Icic 1 opropi I [pirimi din-2-! 11 fend Jure i a,

-eta-3-[4-|'4-|Y3S)-3-mei.il.moriblin~4-il ]-(>-[ 1 -(4 ii let i 1 fen i i )sul foniici dopropi 1 1 p i ri mid in- 2 - í 1) fen i I (u ré i a,

1 - [4-(4-[(3 S)· -3-metilmor folin-4-I -(4metílfeuil)sulfonÍldclopropÍHpirimídin-2-il]fenÍI[-3-( l-metdpÍrazol-4-iI)uréia,

144-(4-( I -[3-(dinuorometóxi ipropílsulfoníljciclopropilj-ó[(3S )-3-mctÍlrnorfolin-4-djpírimidin-2-il )fenil )-3-(2-iluoroclil Jurcia.

3-(2,2-difluoroeiil)-1 -)4-(4-( 1-(310 (did uorometóx i )propdsulfbn i I jci dopropi I j -6-(( 3 S)-3-meti Imorfolin-4d) p i r i m í d in - 2 - i Π fe nd] urè i a,

- [4-(4-( J --[.3 -(diiluorometóxi jpropilsulfond [ddopropil]-6((3 S)-3-metiIn lor fol in-4-i I ]pi ram idi n -2 -iI) fen d)- 3 -etil urcia,

- [4 -(4-(1 -(3- (di il uoromelóxi )propil sul fon í 1 ]c i elopropi f )-615 )(3S)3-íríeiilmoríblÍn-4-il]pirÍrnÍdÍn-2-ii]fènil)-3-{l-metiIpirazol-4-il)uréia,

3-cidopropi)-1 -(4-(4-( 1-(3(di fluorometóxi Jpropi 1 sal fond [cidopropi I )-6-((3S )-3-meidmorfolin-4i 1 ]pi ri midi n-2~il] feni I] uréia,

3-metil-1 -(4-(4-( I -(2-metilaminoetdsulfoniI)cidopropd |~620 morfolin-4-ilpirimidin-2-il ] fend’jureia,

3-( 1 -hÍdróxi-2-rneldpropan-2-d)-1 -)4-(4-[(3S)-3mct ilmorfolín-4-il )-6-( l-[(4-metil·· L3-tiazd-2-íl)s!.dfonil]cidobutil]pÍrímidin-

2-il [feni I [uréia.

3-((28)-1 -hidroxipropan-2-il 1 -(4-(4-)(3S)-3-metiIrnorfbnn-4-

11)-6-( 1 -[(4-met il-1,3-tiazol-2-d)sultbnil[ddabut.d]pirirnidin-2-if|fenil [uréia.

3-( IH-imidazoΙ-2-Í1 meti 1)-1 -[4- (4-((3 8)-3-meti Imorfolin-4-il[6-[l-i(4-mel.!l·L3-tiazol-2-iI).su.lfonil[ddobuiiΓ[pirimidin-2i!lfeniI]uréia_í,

3-(3 -hid roxipropi I)-1 -)4-(4-(( 3 S)-3-metdmor fo 1 in-4-i 1)-6-( 1 )(4-metd-l,3-tiazoi~2-il)$ulibnil[eidobuiil[pirimidin-2-il]fenil]urèia,

246

3-(2--hidroxietii)-1 -(4-(4-(( 3S)-3-metilmorfolin-4~il (-6-( I -((4meti1~ 1,3-tiazoI-2-i1)suIfoni 1 (delobuliI (pirimidin-2·ίI (feniI (uréia,

3-[(2R)-1 -hidroxipropan-2-il]-1-(4- [4-[(3S)-3-meuimorfolin-

4-il (-6-( i -|(4-met i l~ 13-tiazol-2-il )sulfonil(ddobd.ii1pirimidin-2- ii( fen if] uréia.

3-(1 -hidróx i-2-mei.i Ipropan-2-i I)-1 ~ [ 4- (4-( (3 S)-3 metí lmorfoIin-4-iI]-6-(l -(1,3-tiaz0l-2-ilsu1fonil)cicfobutd|pirimidin-2il]fenif(uréiíu

3-((2S)-1 -hÍdroxipropan-2-íl (-1 -(4-(4- ((3S)-3-metihnorfolin-410 j 1)-6-( 1 -(1,3-tiazol-2-ilsuUbnil)ciclobuti 1 (pirimidin-2-il }fêmf|uréía,

3-( I H-imidazol-2-ilmetíl)-1 -(4-(4-(( 3S)-.3-metilmorfoHn-4-iI|6-(1 -(1,3 -I iazol-2-ilsulfonH)ddobutir(pirimidin-2-il Jfeniljuréía.

-(3 -hidróxi propil)-1 -[4-(4-( ( 3 S)-3 -met i 1 morfol in-4~i 1(-6-(I - (1,3-t i azol -2- ilsulfonil )dclobutil (pirimid in-2 -il ] feni I (uréia,

5 3-(2-hidroxietil}-1-(4-( 4-( (3S)-3~metllmorfolin-4-il]-6-[ 1 -(1,3iiazd-2-ílsulfonir)cÍdobutir(pirímídin-2-il]feníI]uréia,

3-( (2 R)-1 -hidróxi propan-2~i.l]-1 - [4-(4 - ((3 S)-- 3 -meti Imor folin4- il 6-(1 -(1,3 -tiazol -2-i 1 su I feni 1 kiclobuti 1 Jpiri m i dín-2- i I ] fen i Ijuréi a,

1-(4-(4-( 1 “(3-hidroxipropilsulibnil)cic.lobutil |-6-((3 S )-320 meti Imor fol in-4-i 1 (piri m i din-2-il] fen il (-3 -met i Itíouréia,

3-cidopropil-1-(4-(4-(1 -(3-h.idroxipropil sul fon i 1 )cid obuti I j -6((3S)-3~metihnorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]iíoijréía_t ] [ j -(3 -hidroxipropi 1 sul fonil)cid obuti I ] -6-(( 3 S )-3meiilmurfoim-4-iIIpirimidin-2-il]feni 1 (-3-( I H-imídazol-2-ilmetil)tiouréia_;

3-( 1 -hidróxi-2-melilpropan-2-il)·-1 -(4-(4-(1 -(3hidroxipropilstdfonil)cick>butil]-6-[(3S)-3-nieti!morlblin-4-il|p!rimidin-2il]feníl(tiouréia_?

I -etil-3- [4 - (4 -(I -(3-hidroxipropil su I fon i 1 )ddobutif(-6- [(3 $ )-3 meiilm<>rfolin-4-ir(pirimidín-2-íl(fenil]tÍ0tiréia,

247

3--( 2-hidroxiet Í 1)-1- [4 -14-(1-(3hidroxipropi I sol fon i I )ci d obuttl]-6- [(3 S )-3-meti I mor fol in-4-ifjpiri midin-2il] fenil (tiouréia.

3-(2,2-difluoroet i.l)- i -(4-(4-( 1 -(35 hidr0xtpropihulfonil)ciclobutd]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-if}pirimidin-2il]fenil]t.íouréia.

3-(4-(4-(1 -(3-h idroxipropi Isul fonil )c.ielobuti I. ]-6~ ((3 S )-3 metilmorfolin-4-il]pirimídín-2il]fenil]-l-propih.iourèía,

3-(3-hidroxipropih-l -(4-(4-( 1 -(310 hídroxÍpropilsulfonihcic]obutil]-6-((3S>3-meülmorfolin-4-ir|pirínodín~2il]fen.í1]tíouréia, e

3-(2,2-di lluoroet.il)-1 -(4-(4-( 1 -(3hidroxipropilsuifonil)ciclopropi1j-6-[(3S)-3~metÍlmarfolin-4-il]pí.rimidin-2il]fenil]tiouréia, on urn sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em outro aspecto da invenção proporciona-se um composto, ou uma combinação de compostos, selecionados de qualquer um dentre · [4- (4-( 1 -et i 1 su l fonikiclopropil)-ó- [('3 S )-3 -meti Imorfòltn-4~ tl]pírímídín-2-il]fenir|-3-mctil-uréÍa, .1.-(4-[4-(l-eidopropilsulfbnikidopropíl)-6-[(3S)-3metí1morfolin-4-íl]pirimidm-2-il]fenirj-3-(2-htdroxíetíf)uréia,

-(2-hidroxiet i l) -1 -(4-(4-((3 S)~3-metilmorfol in-4-i I (-6-( 1 metílsulfonikiclopropÍl)pirÍmidin-2-irjfenil Jtiouréia,

3-dclopropd-l -(4-(4-( 1 -metilsuUbnilciclopropil)-6-moríbíin4-ílpirimidin-2-il]fenii]uréia,

- (4-(4-( I -(4-clorofeni I fsulfon i I ci clopropil ]-6-[(3S )-3 m etilmorfòlm-4-inpirim idi n-2-i 1 ] fen i l |-3-(2-hidroxí elil)uréia.

3-(2-hídroxíelil)-1 -[4~[4-[(3S)-3-metilmorfoUn-4-il]-6-( 1 248 piridin-24isulfonílciefopropil)pirimidin-24l]fenil]uréia.

3-(2-hidroxietil )-1-(4-( 4-((3$)-3-inetihnorfoIin-4-i I ]-6-(I-[(4metíl-1,3-tiazol-24.l)sulfonil]cicl.0propil|pirinudin~2~il]fenfl (uréia,

I _ (4* 14. |· I -(benzenossul fon i 1 )c iclopropi 1 ]-6~ ((3 S )-35 meti I morfol in-4-i I ]pirim i d i n-241 [fenil |-3-ciclopropi 1 uréia,

I · [4- [4- (1 -(benzenossul foni Be ic lopropi I]-6-(( 3 S )-3 rnetilínorfolin-4-i.l]pirimidin-2-il]fenÍl[-3-(2-hidroxietil)uréia, .1 -(4-(4-(1 -(benzenossul fonll)ciclopropiI]-6-[(3S)“3rnetihnorfolin-4-il]pirimidin-2-ir[fenil|~3-(3-hídroxipropíI)urèia,

1 -(4-(4-( 1 -ciclopropi Isulfoni Iciclopropil)-6-[(3 S)-3 !netilmorfolm-4-il]pÍrimidin-2-il]feni1|-3-(2-hídroxietil)tiouréia_?

3-ciclopropi!-1 -(4-(4-( 1-(4-(1 uorofenil)sul fonilciclopropi! ]-6[(3S)-3-metílmorfolin-4-iI]pirimidin-24l]feniI]t.iouréía,

3-ciclopropi!-1 -(4-(4-( 1 -(3-hidroxipropiIsulfoniDciclopropil [15 6-[(3S)-3-n'ieblmorfolin-4-il]pirimidin-2-Ír|fenil[tiouréia_;.

-eti 1-3-(4-(4-( 1 -(3-hidroxipropiisulfonil )cicIopropi!]-6-[(3S)3-metihnorfolin-4~ir]pirimidin-2-il]fenil]tiouréia,

-(4-(4-( I -c iclopropilsulfonilc iclobut i 1)-6-((3 S)-3meliImorfolin-4-il]pirimidin~2-i! [ fenil] -,3-(2-h.idroxietil (uréia,

1 -(4-(4-( I -(benzenossul fenil jciclobuti I ]-6-[ (3 S )-3metilmorfol in-441Jpirimidin-241] fenil]-3 -(2-hidrox ieli! lureia,

I -(4-(4-( 1 -(benzenossul fonil )eic lopropi.l]-6- [(3 $ )-3 metílmorfo1íri-4-il]pirimidin-2-il]fenil]~í1-meti.ltÍ0U.réia,

-(4-(4-( I ’-(benzenossulfonil)cic1opropil]-6-((3S)-325 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenilj~3-(1H-imidazol“2~ihr»etil)tiouréia,

-(2 -hi d rox i et i 1)~ I -14- (4- [ (3 S )-3 -rn eti 1 rn or fol in-4- i I ] -6-( 1 piridin.--4-i.lsulfoí.ulci.c.lopropil)pirimidin~2-il]feníl]tÍ0tíréia,

-(4-(4-( 1 -(benzenossulfoniI)cicIopropii]-6-[(3S)-3met i I nior fol in-441 ]pirirn i di n-241 ] fenil j~3~(2~fluoroelil)ureia,

249

1.. [4 I.. ¢2,4 -di iluorofeni I )sn I foni; cic lopropil]-6- [(3 S) -3 met i I morfol in - 4 - i I )pir i m i di n-2 -i 11 fen í I ]-3-( 2-h i droxieí il)uréia,

-(4 -(4- (1-(3-fl uoro feni I )s ul fon Í 1 ciclopropil j-6- [(3 S )-3 metihnorfol in-4-i! ]piri midi π-2-i 1 Jfen Π J 3- (2-hidroxi eti I )urei a,

3-(2-hidroxiet il)-1 -(4-[4-[(3S)-3-.meti.lmorfolin-4-il]-6-( I-(2rn etil fend )sul fonílcicl opropi I] pi ri m id.in-2 -il ]fenil]nreia,

3-(2-11 uoroet.il)-1-(4-(4-((3 S)-3-metiI modeliπ-4-iI]-6-[ 1 -(2metilténi 1 )sulfon i 1 c idopropi I ]p i rimidin-2-ii ] fen i IJnreia.

3-(2- hidroxiet i 1)-1-(4-:4-( (3 $)-3 -meti Imorfol in-4 -il]~6- (1 -(.1.,310 tiazol-2-il sul foni I )dclopropi IJpiri mid i n-2-i I] fen i 11 uréia,

I -(4- [4- [' I -(2 -c loro fen i I )su I fon i Iciclopropil )-6-((3 S )-3melilmorfolin-4-ÍÍ]pirimidin-2-il]fenil]-3(2-hid.roxietíI Jurèia,

-[4- [4 - JI -(benzenossul foni I )e ic lob uti 1 )-6-(( 3 $ )-3ηκ^>66ηοΓΓοΗπ-4-ίΓ)ρίΗηηίηη-2“ΐ1]Γ0ηί.Ι]·-3-·((2$)-Ι·-.Κΐά.Γθχί.ρΓθρηη-2-1Ι)ηι*6ΐχι,

I 5 1 -(4-[4-( 1 -cidopropilsul foni Icidobuti 1 )-6-[(3$)-3πηήί6·ηοΓΓοΗη-4~ΐ.Ι]ρ1ηηό0ίη-2-ί1]Γοη11]·-3-[(2$)··1·-.ΗΙά.Γθχίρπ>ραη-2-1Γ)υ}·όί3,

-(4-(4-( I -(benzenossulfbnil)cidobutiI)-6-[(3S)-3metilmorlblin-4-il]pirimidin-2-ir)fenil]-3-((2R)-I-hidroxipropan-2-irjureia,

3-(2-fluoroelii)-1 -(4-)4-((3$)-3-metilmorfblin-4-ir]-6-[ 1 -((420 melil-L3-iiazoI-2-il)sulfoni1)dcIopropil)pirimidm~2-il|fenil]uréia.

3-( 2-hidroxietil )-1 -(4-(4- [(3S)-3-metilmorfoIin-4-i1 )-6-(1 -[(4metil-l 3-tiazoI-2-il)sulfonil idclobuti^pirimidin^-iljfeniljureia,

3-( 2-hidroxietil)-1 -(4- [4-1(3 S)~3 -met i Imorfol i n-4 - í I ]- 6 - (1 -(1,3 liazol-2-iLsuHònil)cidobuíil]pinmidin-2-il)fenil|uréia.

1 - [4-(4-( 1 -fbenzenossn!fbnil)ciclopropif]-6-((3S)-3 etilmorfoHn-4-ir)piHmidin--2-il)feniI|~3-metiluréia,

1-(4-(4-(1-( benzen ossul fon i I )c id opropi 1 ]-6- [(3 S )-3 eLilmor!oIin-4-ir|pinmidin~2-jl)fenil]-3-cidopropilureia.

1-(4-(4-( l-(benzenossuIfonil)cidopropil]~6-[(3S)-3250 et ílmorfol í π-4-il] pi rimidin-2-il] fen i 1 ]-3 - (2-bídrox i et i I (uréia,

-(4-(4-( I-(benze.nossui.foni.l)ciclop.ropil]-6-((3S)-3 etí I rnorfol i n-4- ill pirimidin-2-i I} feni l] -3 -(2 - fluoroetí 1 jurèia,

I -(4-(4-( ] -(benzenossulfonil)cidopropil]-6-((3S)-3menlmorfolin-4-i ljpirimidin-2-il ] fenil (-3-( 2,2-di íluoroetil (uréia,

1-(4-(4-(1 '(benzenossulfonil)eiclopropil ]-6-[(3S)-3metihnorfol in-4 -i I ]piri rnídÍn-2-i 1 ] feni 1 ] - 3-[ (2 S(-1 -b ídroxipropan-2-i 1 (uréia,

1-(4-(4-( 1 -(benzenossul fon í I )c ic lopropi 1(-6-((3 S')- 3 metilmorfoHn-4-il]pinmidín-2-i1]femI]--3--((2R)--l-hidroxipropan“2-U]uréia.

3-cidopropil-1~[4-[4-[(3S)-3-elílmorfoí in-4-il]-6-H met i Isu l foni lciclopropil)pirimid i n-2-i l] feni l] uréia,

-(4-(4-( (3S)-3-elilmorfolin~4-Í1]-6-( 1met i Isu l foni 1 cidopropil )p irimid in-2-i l] feni l]-3 -(2-hi drox íet i 1 juréia.,

1-(4-(4-( I -(2,6-ditluorofenil )suif0nilcielop.ropíl]-6-[(3S)-3rnetilmorfdín-4~iI(piriinidin-2-iV]fenil]-3~(2-íiidroxietÍhuréia_J

1-(4-(4-(1 -cicl0propílsulfoníkidopropÍl)-6-((3S,5Si“3,5dimetí lmorfoHn-4-il]pírímidin-2-)l] fenil (-3-(2-bidroxietÍ1 luréia,

3-ciclopropil-1 -(4-[4-((3S, 5S)-3.5 -dimetilmorfolin-4-il (-6-( 1 meti Isu) fonildclopropíl ípiri midin-2-i 1 (fenil (uréia,

-[4-[4-[(3S,5S)-3,5-dirnetilmorfolin-4-il]-6-( 1 me ti I sul fònildciopropí I )pi rirn i di π-2-i l]feni I ]- 3-(2-41 uoroeti Ourda,

I -(4-(4-((3S,5S)-3.5-dimeli!morfolim4-il]-6-( 1 metilsulfonik’iclopropíl)pirim!dfn-2-íl]fenil]-3~(2-hidroxietil)uréia,

- (4- (4- [ 1 -(benzenossul fo π i I )c íclopropilj-6- [(3 S,5 S)-3,5dimetil rnorfol i n-4-il | pi rimidin-2-irj fenil (-3-metiluréla,

1-[4--(4-( l-( benzenossul fenil )cic.lopropir|-6-[(3S,5S)-3,5dimetÍhnorrolin-4~ir|piri.midin2-il(feniI]-3-ciclopropih.n'éia,

-(4--(4-( 1 -(benzenossul íònil)ciclopropil]-6-((3S,5S)~3,5dimetÍ1morfolin--4-il]pÍrimidin-2-íi]fenil]-3-(2-hidroxietiI)uréia₇ e

251

I -(4-(4-( l -(benzenGssulfonil)cíclopropir|-6-[(3S)-3eti I morfol i π-4-i IJpiri m í d I π-2-i 11 fen i I ]-3- j (28 I-1 -hidroxiprapan-2 - í I ]u rcia,

-(4-(4-( 1 -(benzen.ossul fon.il)cieloprop.il |-6- ((.3 S)-.3et í I morfol in-4-iI Jp i rim idín-2-i I] fend (-3-(3 - hídroxipropil)uréia.

I -(4-(4-( 1 -(benzenossul.fonil)ciclopropil'|-6-[(3S)-3etilmorfoHn-4iI]pirimidin-2-il]feni1]-3-((l-hidroxiciclopropil)metifJureia,

-(4-(4-(1 -eti lsulfonilciclobutil)-6-[(3S)-3-metilmorfoIm-4i 1 (piri midin-2-d (fem I ] -3 -(2-h idrox ieti l )tiouréi a,

-(4-(4-((38,58)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-( I ] 0 metilsulfonilcic lopropi I )pi rimid in -- 2 - i I ] feni 11 -3 -eti íur éia.

3-((28}-1 -hidroxipropan-2-il]-1 -(4-(4-((3S)-3-metilmorfolin-4il]-6-( 1 -(1,3-tiazol-2-Hsulfond)ciclobutil]pirimidin-2-il jfenil (uréia, e

-(4-(4-( I -(benzenossul foni l)c iclopropil (-6- ((3 S,5 S )-3.5dímetiImorfólin-4-iI]pirimidin-2-Í1]feniI]-3-(2-íluoroetil)uréia,

5 on um sal farmaceuticamenle aceitável dos mesmos.

A invenção proporciona também processos para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal Ihrmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um composto de fórmula (T), em que X - -S(OhCR⁶R'-, pode 20 ser preparado por meio de oxidaçao de um composto da fórmula (I), sendo que X “ SCR^bR‘-, por exemplo, por meio do uso de Oxone® á temperatura ambiente em um sistema de solvente misto de água e etanol

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Um composto de fórmula (Ϊ), sendo que R'X “ R^{OCR⁶R -, pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (I), sendo 25 que R^!X HOCR^R com um composto de fórmula (II). em que 1.J é um grupo dc saída (como halo, tosila, mesíla ele.) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina e um solvente, como teiraidrofurano ou A< AAi imeti I formam í da.

Um composto de fórmula (i), sendo que R?X R^!R*NCR°R A pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (1), sendo que R/X ~ HR⁴NCRⁿRA com um composto de fórmula (11), em que L^f é um grupo de saída (como halo, tosíla, mesíla etc.) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina e um solvente, como teiraidrofurano ou Αζ.Α-dimetilfonnamida; ou por meio da reação de um composto de fórmula 10 (1), sendo que R*X ~ HR⁴NCR^fcR^?-, com um composto dc fórmula (ΙΠ) na presença de um agente redutor vantajoso, como NaCNBH>

í íjíj ''s ' ' A fg _À. —...............jX 1 , A η' Ό Rt. γ r^; -v «χΛΆν -m. A A

V. R N R* R X N. R

W* oA W’

Um composto de fórmula (1), em que X' ~ -SfObCR^R·-, SCR⁹R’“, -OCR^f>R' ~, -IVnCI-UR A -S(O)CR⁶R A pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (IV), sendo que 1.J é um grupo de saída 15 (como halo, tosila, mesíla ele.), com um composto de fórmula (V) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina e a solvente, conto teiraidrofurano ou AÇAAiimetihformamída.

Um composto de fórmula (I ), em que X -SCR⁶R A pode ser

253 preparado por meio da reação de um composto de fórmula (IV), em que I.J é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila etc.), com tiouréia cm um solvente vantajoso, como etanol, para gerar um composto de fórmula (VI) que então è reagido subsequentemente com um composto de formula (II) na presença de uma base vantajosa, como hidróxido de sódio e um solvente, como V.X-dimetilformamida.

Um composto de fórmula (I), em que X -SíOhCR^Rpode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula (Vl.I), sendo que R^{í;& ?} è uma cadeia alquileno com de 2 10 a 9 membros, opcíonalmente substituída, em que I carbono pode ser opcionalmente substituído por O_} N ou S, e em que iJ é um grupo de saída (como halo, tosila. mesila etc.), na presença de uma base vantajosa, como htdreto de sodio ou r-butóxido de líquido em um solvente vantajoso, como tetraidroiurano ou AU\Mimetil.forma.inida, ou por meio do uso de solução 15 aquosa de hidróxido de sódio e DCM como um solvente com um agente de transferência de fase vantajoso, como brometo de tetrabutilamômo.

Um composto de fórmula (1). em que X ^:::: -S(O'bCR”Rpode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (Vlíh com um composto de fórmula (IX), sendo que R⁶* ' é uma cadeia alquileno com de 2 a 20 9 membros, opcíonalmente substituída em que 1 carbono pode ser opcíonalmente substituído por O, N ou S, e em que l..·' é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila etc.), e L' é um grupo que pode ser transformado

254 num grupo de salda vantajoso (como halo, tosila, mesíla) em um estágio posterior, dando um composto de fórmula (X) na presença de uma base vantajosa, como hidreto de sódio ou t-butó.xido de potássio em um solvente vantajoso, como tetraidrofurano ou Χ,Χ-dimetilformamida, ou por meio <io uso de solução aquosa de hidróxido de sódio e D<?M como um solvente com um agente de transferência de fase vantajoso, como brometo de letrabutilamõmo. e convertendo subsequentemente L' a um grupo de saída apropriado (como halo, tosila, mesíla etc.) e, então, expondo isso a uma base vantajosa, como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio e.m um solvente vantajoso, como tetra id r o fur ano on V.Y-diitietilformamida, ou por meio do uso de solução aquosa de hidróxido de sódio e DCM como um solvente com. um agente de transferência de fase vantajoso, como brometo de letrabutilamônio.

Um composto de fórmula (I), sendo que R^}X --- .HOCR/'R'-, pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XI). com um reagente organometál ico vantajoso de fórmula (XII) sendo que R^{6 &} ' é uma cadeia alquileno com de 2 a 9 membros, opcionalmente substituída, em que l carbono pode ser opcionalmente substituído por O, N ou S, como o reagente de Grignard cm um solvente vantajoso.

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Um composto de fórmula (D, sendo que R'X HOCR⁶R'\ pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XI), com

255 reagente organometálioo vantajoso de fórmula (XIΠ) sendo que R”^{& ?} é uma cadeia alquileno com de 2 a 9 membros, opcionaimente substituída, em que I carbono pode ser opcionaimente substituído por O. N ou S, e M^f c um grupo que pode ser trans formado em um reagente organometálico vantajoso (eomo 5 um reagente de Grignard) em um estágio posterior, como o reagente de

Grignard em um solvente vantajoso, dando um composto de fórmula (XIV), e então conversão subsequente de M* a um reagente organomet.álico vantajoso e subsequente reação.

Um composto de fórmula U) pode ser preparado a partir de um 10 composto de fórmula (XV). em que 1.2' é um grupo de saída (como halo, iosila, mescla, -SMe. -StOVMe etc,), com um reagente organometálico vantajoso (como o ácido borônico Κ'ΈίΟΙ Ι)? ou o éster boronieo R~B(ORn etc,) na presença de um catalisador de metal vantajoso (como paládio ou cobre) em um sob. ente vantajoso, como 1,4-dioxano, Altemativamente, onde 15 R se conecta ao anel pirimidina por meio de um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um composto de fórmula (1) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XIII). em que 1/ è um grupo de saída (corno halo, tosila. mesila, -SMe, -S(OhMe etc,), por meio de reação com a necessária amina, álcool ou tiol na presença de uma base vantajosa, como 20 carbonato de potássio em um solvente vantajoso, como MA·dímcultormamida.

Deve-se considerar que um composto dc fórmula (XV) pode

256 ser transformado em outro composto de fórmula (XV) por meio de técnicas, como oxidação, alquilação, amínação redutíva etc., quer listadas acima ou., de outra forma, conhecidas na literatura.

Um composto de fórmula (XV), em que ~S(C))₂CRD<\ ~ 5 SCR⁶R.\ -OCR^óR\ -R⁴NCR^í;R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷ ·, pode ser preparado por ateio da reação de um composto de fórmula (XVI), em que L’ é um grupo de saída, (como halo, tosila, me.sila etc.),, com um composto de fórmula (V) opcionalmcnte na presença de uma base vantajosa, como iríetilamma e um solvente, como tetraidrofurano ou AvV-dimetííformamída.

Um composto de fórmula (XV), em que X -SOGRA pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XVI), em que L? è um grupo de saída (conto halo, tosila. rnesila etc,), com t.íouréia em um solvente vantajoso, como etanol para gerar um composto de fórmula (XVII) que então é reagido subsequentemente com um composto de fórmula (II) na presença de uma base vantajosa, como hidróxido de sódio e a solvente, como ¥ ,¥ dimet i I form am ida.

tw ÍXW (XV)

Um composto de fórmula (XV). em que X “ ~S(O)₂CR⁶RS pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XVIII), em que X ^:::: -SfOTCbRo com um composto de fórmula (¥11), sendo que R^{ft <t} 20 é uma cadeia alquileno com de .2 a 9 membros, opcionahnente substituída, em que 1 carbono pode ser opcionahnente substituído por O, N ou S, e em que I.J é um grupo de saída (como halo, tosila. mesíla etc.), na presença de uma base

25⁷ vantajosa, como hidreto tie sódio ou t-butóxido de potássio cm um solvente vantajoso, como tetraidrofura.no ou MAMimetíIfbrmamida, ou por meio do uso de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e DCM como um solvente com um agente de transferência de fase vantajoso, corno brometo de 5 tetrabutilamònio.

Um composto de fórmula (XV), em que X ~ -SfOhClÚR⁷-, pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XVHI), em que X ~S(OhCH_r, com um composto de fórmula (IX), sendo que R'^⁷ ê uma cadeia alquileno com de 2 a 9 membros, opcíonalmente substituída, em 10 que l carbono pode ser opcional mente substituído por O, N ou S, e em que I.J e um grupo de saída (como halo, tosila, mesila etc.), e I.;’ é um grupo que pode ser transformado em um grupo de saída vantajoso (como halo, tosila. mesila) em um estágio posterior, dando um composto de fórmula (XIX) na presença de uma base vantajosa, como hidreto de sódio ou t-butóxido de 15 potássio em um solvente vantajoso, como teiraidrol urano ou Λ\Λdimetilfòrmamida, ou por meio do uso de urna solução aquosa de hidróxido de sódio e DCM conto um solvente com um agente de transferência de fase vantajoso, como brometo de tetrabutilamònio, c conversão subsequente de I./ a um grupo de saída apropriado (como halo, tosila, mesila etc.) e, então, 21) exposição a uma base vantajosa, como hidreto de sódio ou t-butóxído de potássio em um solvente vantajoso, como teíraidrofurano ou AUVdimetílformamída, ou por meio do uso de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e DCM como um solvente com um agente de transferência de fase vantajoso, como brometo de tetrabutilamònio.

Um composto de fórmula (XV), sendo que R^!X ···· HOCTÚR \ pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XX), com reagente organometálíco vantajoso de fórmula (XII) sendo que R^{6 7} c uma cadeia alquileno com de 2 a 9 membros, opcionalmente substituída, em ^s que l carbono pode ser opcionalmente substituído por O, N ou S, como o reagente de Grignard cm um solvente vantajoso.

i ~H·'' U [ X.

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R Y M L χ· N C ó (XX) ^!Λ 8

Um composto de fórmula (XV), sendo que R’X HOCR^(>R\ pode ser preparado por meio da reação de uni composto de fórmula (XX), com reagente organometálíco vantajoso de fórmula (ΧΠΙ) sendo que R^{Ot< /} é 10 uma cadeia alquileno com de 2 a 9 membros, opcionalmente substituída, em que I carbono pode ser opcionalmente substituído por O, N ou S, e M⁵ é um grupo que pode ser transformado em um reagente organometálíco vantajoso (como um reagente de Grignard) em um estágio posterior, como o reagente de Grignard em um solvente vantajoso, dando um composto de fórmula (XXI), e 15 então conversão subsequente de M¹ a um reagente organometálíco vantajoso e subsequente reação.

Um composto de fórmula (IV) pode ser preparado de um composto de fórmula (XVI), em que 1... é um grupo de saída (como halo.

259 tosila, mesíla, -SMe, ~S(O)₂Me etc.) e 1/ é u.m grupo de saída (como halo, tosila. mesila etc.), com. um reagente organometálico vantajoso (conto o ácido borômco R^B(OH)₂ ou o éster borônico R²B(OR)2 etc.) na presença de uni catalisador de metal vantajoso (como paládio ou cobre) em um solvente 5 vantajoso, como 1,4-díoxano. Alternativamente onde R² se conecta ao anel pirimidina por meio de um. átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre é possível preparar um composto de formula (IV) a partir de uni composto de fórmula (XVI), em que 1? é um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla, SMe, -S(O)2Me etc.), por meio de reação com a necessária amina., álcool ou 10 tiol na presença de uma base vantajosa, como carbonato de potássio em um solvente vantajoso, como ΛζΥ-dimetiIformamida.

Um composto de fórmula (XI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XX), em que 1/ ê um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla, -SMe, -S(O)₂Me etc.) e R é um. hidrogênio ou grupo Cm 15 alquila, com um reagente organometálico vantajoso (como o ácido borônico RB((.)H)₂ ou o ester borônico RB(OR)₂ etc.) na presença de um catalisador de metal vantajoso (como paládio ou cobre) em um solvente vantajoso, como 1,4-díoxano. Ahernativa.mente, onde R se conecta ao anel pirimidina por meio de um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre a composto de fórmula 20 (XI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XX), em que 1?

é um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla, -SMe, -S(O)₂Me etc,), por meio de reação com a necessária amina, álcool ou tiol na presença de uma base vantajosa, como carbonato de potássio em um solvente vantajoso, como V íV-dimetil formam Ida.

260

Urn composto de fórmula (XXII) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXIII), em que L é um grupo de saída (corno halo, tosila, mesila, -SMe, ~S(O)₂Me etc.), com um reagente organometálico vantajoso (como o ácido borônieo R”B(OH)₂ ou o éster borônieo RB(OR)_? etc,) na presença de um catalisador de metal vantajoso (como paládio ou cobre) em um. solvente vantajoso, como 1,4~dioxa.no. Akernatívamente, em que R~ se conecta ao anel pírímidina por meio de um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre um composto de fórmula (XXII) pode ser preparado a panír de um composto de fórmula (X.X1I1), em que 1/ é um grupo de saída (como halo, tosíla, mesila, -SMe, -S(O)₂Me etc.), por meio de reação com a necessária amina, álcool ou tiol na presença de uma base vantajosa, como carbonato de potássio em um solvente vantajoso, como AfóVdímetílformamida.

Utn composto de fórmula (XXIV) pode ser preparado a partir 15 de um composto de fórmula (XXV), em que 1/ é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila, -SMe, ~S(O)₂Me etc,), com um reagente organometálico vantajoso (como o ácido borônico R^ZB(OH)₂ ou o éster borônieo RB(OR)_: etc.) na presença de um catalisador de metal vantajoso (como paládio ou cobre) em um solvente vantajoso, como 1,4-dioxano. Ahernativamente, onde 20 R‘ se conecta ao anel pírímidina por meio de um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, é possível preparar um composto de fórmula (XXIV) a partir de um composto de fórmula (XXV), em que 1? é um grupo de saída (como halo, tosila, mesib, -SMe, -S(OhMe olc.), por meio de reação corn a necessária amina, álcool ou tioi. na presença de uma base vantajosa, como carbonato de potássio em um solvente vantajoso, como A\/Vdimeli Iformamida.

Um composto de fórmula (I), em que L^! é um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla etc,), pode ser preparado por meio da reação de um composto de formula (XXVI) com um composto de fórmula (XXVII) opcíonalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina em um solvente vantajoso, como W-dirnetilformamida.

(XXvis)· rxxví}

Deve-se considerar que um composto de fórmula (XXV) pode ser transformado em outro composto de fórmula (XXV) por meio de técnicas, como oxídaçào. alquilação, aminaçào redutiva etc., quer listadas acima ou, de outra forma, conhecidas na literatura.

Um composto de fórmula (IV), em que L* é um grupo de saída 15 (como halo, tosila, mesíla etc.), pode ser preparado por meio da. reação de um composto de fórmula (XXVIH) com um composto de fórmula (XXVH) opcíonalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina em ura solvente vantajoso, como XX-dimetil formamida.

262

Um composto de formula (XI), sendo que R é a hidrogênio ου um grupo C}..4 alquila, pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXIX), cm que L* ê um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla etc.) com um composto de fórmula (XXVII) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trieti lamina em um solvente vantajoso, como AGVdimeti I formamida.

Um composto de fórmula (XXII) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXX), em que L^! é um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla etc.), com um composto de fórmula (XXVII) 10 opcionalmente na presença de urna base vantajosa, como trietílamina em um solvente vantajoso, como AUV-dimetilformamida.

i.XXX; íXXJ:»

Um composto de fórmula (XXIV), em que L·² é um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla, -SMe, -S(O)?Me etc,), pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXXI), em que l? c um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla etc,) com um composto de fórmula (XXVII) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trieti lamina em um solvente vantajoso, como AUV-dirnetil formamida.

(xxxu (X.W.!

Um composto de fórmula (XV), em que L.^? é um grupo de

263 saída (corno halo. tosila, mesila, -SMe, -S(O)₂Me etc.), pode ser preparado por meio da reação de uni composto de fórmula (XXXII). em que I.J é um grupo de saída (como halo, tosila., mesila. etc.) com um composto de fórmula (XXVII) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como triet.í lamina em um solvente vantajoso, como .VAMimctilformamida.

. o

íxxxm {XV}

Deve-se considerar que um composto de fórmula (X.XXI1) pode ser transformado em outro composto de fórmula (XXXII) por meío de técnicas, como oxidação. alquilação, aminaçâo redutiva etc., quer listadas acima ou. de outra forma, conhecidas na literatura..

Um composto de fórmula (XVI), em que L^f é um grupo de saída (corno halo, tosila, mesila. etc.) e 12 é um. grupo de saída (como halo, tosila, mesila, -SMe, -S(Q.'hMe. etc.), pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (ΧΧΧΠ!) com um composto de fórmula (XXVII) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como triettlamina em um solvente vantajoso, como V.V-dimetí 1 forrnamida.

Um composto de fórmula (XX), em que 1.2 é um grupo de saída (corno halo, tosila, mesila, -SMe, -S(O)₂Me etc.) e R é um hidrogênio ou um grupo Ci„₄ alquila, pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XX.XIV), em que 1J é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila etc.) eom um composto de fórmula (XXVII) opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como tríetilamina em um solvente vantajoso, como .V. /V-dimetí 1 formamida.

264

Urn composta de fórmula (ΧΧΠΓ), cm que 1? é um grupo de saída (como halo, tosíla, mesila, -SMe, -S(O)₂Me etc.), pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXXV), em que I.J é um grupo de salda (corno halo, tosila, mesila etc.) com um composto de fórmula (XX VII) opcional mente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina em um solvente vantajoso, conto AW-dimetilformamida.

(XXXV) {XXHn

Um composto tie fórmula (XXV), em que I? é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila. -SMe, -S(O)₂Me etc,), pode ser preparado por melo da reação de um composto de fórmula (XXXVI). em que L^f é um grupo de saída (corno halo, tosila, mesila etc,), com um composto de fórmula (XXVII) opcionaimente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina em um solvente vantajoso, cerno AlX-dimetilíbrmamida.

{XXXV:} (XXV>

Um composto de fórmula (XXXVII), sendo que R'X ~~ I-bNC(O)-, pode ser preparada a partir de um composto de fórmula (XX11) por meio de hidrólise com, por exemplo, hidróxido de sódio em um solvente vantajoso, corno uma mistura de água ctanok

ÍXXÍÍ} ÍXXXVÍI)

Um composto de fórmula (I), sendo que R/X - IUNCR⁶R⁷-, pode ser preparado por melo da reação de um composto de fórmula (XX.I1), com reagente organomelálico vantajoso de fórmula (XII) sendo que R° ^{Λ 7} è uma cadeia alquileno com. de 2 □ 9 membros, opcionalmente substituída, em que I carbono pode ser opcionalmente substituído por O, N ou S, como o reagente de Grignard ou reagente dc alquíl lítio ern um solvente vantajoso.

Um composto de fórmula {XV), sendo que R^IX EUNCR^R⁷-, pode ser preparado por meio da reaçao de um composto de fórmula (XX ÍH), com reagente organometálico vantajoso de fórmula (XII.) sendo que R° * ⁷ é uma cadma alquileno com de 2 a 9 membros, opcionalmente substituída, cm que 1 carbono pode ser opcionalmente substituído por O, N ou S, como o reagente de Grignard ou reagente de alquíl lítio em um solvente vantajoso.

:XX:ÍS « * 7XV)

Um composto de fórmula. (VIII) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula. (XXXVIII), em que 1J c urn grupo de sairía (como halo, tosila, mesila etc.), com um composto de fórmula (V), em que X^! ™ -S~, -SUb-. opcional atente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina e um solvente, como letraídrofurano ou V/V-dimetilformamlda. No caso em que X’ ^:::: -SH será necessária uma etapa de oxidaçao subsequente.

************ > 1 > 11 > 11 MWtWeeWWWmWWWWWWWWWWBMMWMWWWWWWIlWWWWWWllllWlWWW^

266 por exemplo, corn o uso de Oxone® á temperatura ambiente em um sistema de solvente de água e etanol, ou. por exemplo, com o uso de ácido 3cloroperbenzóico com diclorometano como solvente.

(XXXViü): (Wí)

Um composto de fórmula (VIH) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXXVHI), em que L¹ é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila etc,), com tiouréia em um solvente vantajoso, como etanol para gerar um composto de fórmula (XXXIX) que é em ao reagido subsequentemente com um composto de fórmula (II) na presença de uma base vantajosa, como hidróxido de sódio e ura solvente, como AÇV10 dimetiliòrmaniida. e subsequentemente oxidado, por exemplo, com o uso de Oxone® à temperatura ambiente em um sistema de solvente de água e etanol, ou, por exemplo, com o uso de ácido 3-cloroperbenzòico com dicloromeiano eorno solvente.

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Um composto de fórmula (XVÍH), ern que L é um grupo de saida (como halo, tosila mesila, -SMe, -S(O)-Aie etc,), pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XI,), em que l,^! é um grupo de saida (como halo, tosila, mesila etc.), com um composto de fórmula (V), em que X' ~ -S-, -SO?-, opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina e um solvente, conto tetraidrofurano ou At/V-dimetil formam ida.

No caso em que X^{1 ::::} -S-será necessária uma etapa de oxidaçâo subsequente, por exemplo, com o uso de Oxone® à temperatura ambiente ern. um sistema

267 de solvente de água e etanol, ou, por exemplo, com o uso de ácido 3cloroperbenzóico com díclorometano como solvente.

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Um composto de fórmula (XVIII), em que I? é u.m grupo de saída (como halo, tosila rnesila, -SMe, -SíOhMe etc.), pode ser preparado por 5 meio da reação de um. composto de fórmula (XL), em que I.J é um grupo de saída (como halo, tosila, rnesila etc,), com iíouréía em um solvente vantajoso, como etanol, para gerar um composto de fórmula (XLI) que é então reagido Subsequentemente com um composto de fórmula (Π) na presença de uma base vantajosa, como hidróxido de sódio e um solvente, como /V, .ΥΙΟ dlmetüformamida, e subsequentemente oxidado, por exemplo, com o uso de Oxone® à temperatura ambiente em um sistema de solvente de água e etanol, ou, por exemplo, com o uso de ácido 3~cloroperbenzóico com cliclorometano como solvente.

Deve-se considerar que o substituinte R^{ presente em um 15 composto de fórmula (I) e fórmula (XV) pode ser transformado em outro substituinte R‘ por meio de um série de transformações químicas conhecidas na literatura, como reações de oxidação, redução, núcleo filicas ou eletrofílicas, reações de adição e eliminação.. Um exemplo de uma trans formação do típo referido podería ser a reação de um composto de 20 fórmula (XLI1), em que 1.2 é um grupo de saída (como halo, tosila rnesila, SMe, -SCOLMe etc.), com um eletródlo, como carbonato de dimetila na

268 presença de ama base, como hidreto de sódio em um solvente vantajoso, como tetraidrofurano, seguido de uma redução, como a conversão a um amdrido misto, seguido de tratamento corn uma fonte de hidreto. dando um composto de fórmula (ΧΙ..ΓΙ1) (_ n“ íaj — j- {R 'T ' 'Ν'· 'U

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Z.A /....'.7 A ^{:::::: ::::::::} ™^{:::: ::}(®ίχ a Deve-se considerar que o grupo R pode ser introduzido e subsequentemente convertido a outro grupo da fórmula R em um estágio subsequente na síntese usando-se métodos conhecidos na literatura. Por exemplo, mas sem limitação, um R contendo uma alquila ou arilamina (que pode ser protegida vantajosamente, como por exemplo, um nit.ro ou t10 butoxicarbamato) pode ser introduzida em qualquer estágio e depois convertido, por exemplo, a uma uréia por meio de reação corn um isocianato vantajoso (ou por melo de ativação a um grupo vantajoso, como isocianato ou fenoxicarbamato. e reação subsequente com uma amina); ou a uma tiouréia por meio de reação com um isotiocíanato vantajoso (ou por meio de ativação 15 a um grupo vantajoso, como um isotiocíanato, e reação subsequente com uma amina); ou a uma amida ou sulfonamida. por meio de reação com um derivado de ácido suHônico ou ácido carboxilico ativado vantajosamenfe; ou por meio de outros métodos conhecidas na literatura.

Deve-se considerar que unde R'¹ e R , em conjunto com o 20 carbono a que estão ligados, formam um anel heterocíclico com de 3 a 10 membros contendo um átomo de nitrogênio [sendo que] o átomo de nitrogênio pode ser protegido vantajosamente (por exemplo, um grupo l· butoxícarbamato ou benzila) e que o grupo protetor pode ser removido e, se necessário, uma reação adicional realizada no nitrogênio (por exemplo, uma 25 alquilação, amidação ou amínação redutiva) em qualquer estágio na síntese.

Um composto de fórmula (XLV) pode ser preparado por meio

269 da reação de uma arnina de fórmula R’R^NH com um composto de formula (X1.IV) na presença de um agente de acoplamento vantajoso, como HATU, ou após ativação vantajosa de (XLIV), como a conversão a um cloreto de ácido.

Um composta de fórmula (XLIV) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (ΧΙ.Λ'1) por meio de hidrólise, por exemplo, com hidróxido de sódio em um solvente vantajoso, como uma mistura de etanohágua.

Um composto de fórmula (XLVII) pode ser preparado por meio de reação de uma amina de fórmula R'R⁴NH com um composto de fórmula (XLVIII) na presença de um agente de acoplamento vantajoso, como HAITI ou após ativação vantajosa de (XLVIH), como a conversão a um cloreto de ácido.

(Χίγΐί}₂ -tÇ:

Um composto de fórmula (XLLX) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XLVHI) por meio de hidrólise, por exemplo, com hidróxido de sódio em um solvente vantajoso, como uma mistura de etanoíwua.

270

Um composto de fórmula (L), em que Y R³R'NC(O)~. ROC(O)~, NC-. pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (VIII) com um composto de fórmula (Ll), sendo que R° ^{& 7} é uma cadeia alquileno com de 2 a 0 membros, opcionalmente substituída, em que 1 carbono pode ser opcionalmente substituído por O, N ou S, e em que I.J é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila etc.), na presença, de uma base vantajosa, como hidrelo de sódio ou t-butòxido de potássio em um solvente vantajoso, como tetraidrofurano ou A./V-dimetilformamida, ou com o uso de solução aquosa de hidróxido de sódio e DCM. como um solvente com um 10 agente de transferência de fase vantajoso, como brometo de. tetrabutilamônio.

Um composto de fórmula (LI), em que Y NC-, HOC(O)-. pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXXVH1) com um nucleófilo vantajoso, como, por exemplo, cianeto de sódio ou. por exemplo, ãnion de iris(fen.iltio)metano, seguido de hidrólíse vantajosa.

o, A v I Λ

- N H ^Y —OU 'R¹ íxxxvnij

Um composto de fórmula (UI), em que l ⁷ é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila, trifluorometilsulíbnila, -SMe, ~S(O)₂Me etc.), pode ser preparado por meio de reação de uma arnína de fórmula ·> ”·> * ™ / 1

R'R^NH com unt composto de formula (LUI) na presença, de um agente de acoplamento vantajoso, como HATU, ou após ativação vantajosa de (11II), como a conversão a um cloreto de ácido.

Um composto de fórmula (1J11), em que 1/ é um grupo de saída (como halo, tosiia, mesila, triiluorometilsuiibnila, -SMe, -S(O)₂Me etc.), pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (LIV) por meio de hidròhse, por exemplo, com hidróxido de sódio em um solvente vantajoso, como uma mistura de etanokágua.

Um composto de fórmula (LV), em que I? é um grupo de 10 saída (como halo, tosiia, mesila, trifluorometilsulfonila, -SMe, ~S(O)%Me etc.), pode ser preparado por meio de reação de uma ami.na de fórmula R^!R⁴NH com um composto de fórmula (LVI) na presença de um agente de acoplamento vantajoso, como HATU, ou após ativação vantajosa de (LVI), como a conversão a um cloreto de ácido.

Um composto de fórmula (LVI), em que I? é um grupo de saída (como halo, tosiia, mesila, trifluorometilsulfonila, -SMe. -S(O)?Me etc.), pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (LVH) por meio de hidrólíse, por exemplo, com hidróxido de sódio em um solvente vantajoso, como urna mistura de elanoliátiua.

...................... ...... ................ ·

(LVit) íLVi?

Um composto de fórmula (LVHI), em que Y ^:::: ,R?R⁴NC(O)>

ROC((.))-, NC-, e L é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila, a tritluorometilsulfonila, -SM.e, -S(O'hMe etc.), pode ser preparado por meío da reação de um composto de formula (VIII) com um composto de fórmula (LJX), sendo que R° ^& ’ é uma cadeia alquikno com de 2 a 9 membros, opcíonalmente substituída, em que I carbono pode ser opcíonalmente substituído por O, N ou S. e em que L^! é um grupo de saída (como halo, 10 tosila, mesila etc.), na presença de uma base vantajosa, como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio em um solvente vantajoso, como tetraidrofurano ou AoV-dimet.ilformatnida, ou com o uso de solução aquosa de hidróxido de sòdío e DCM como um solvente com um agente de transferência de fase vantajoso, como brometo de tetrabutilamõnío.

Um composto de fórmula (Ι..ΓΧ). em que Y ™ NC-, HOC(O)-, e

L~ e um grupo de saída (como halo, tosila, mesila, trifluoromeiilsulfomla, SMe. -S(OpMe etc.), pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XL.) com um nuckróíHo vantajoso, como, por exemplo, cianeto de sódio ou, por exemplo, anion de tris(femh.io')met.ano seguido de uma hidrólise 20 vantajosa.

N

R< A

A ri X. í''N (Líx;

txt

Um composto de fórmula (L), em que Y -- NC-, ROC(O)~, pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXVII) com um composto de fórmula (LX), em que 1./ é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila, trifluorometilsulfonila.

opcionalmente na presença de uma base vantajo; solvente vantajoso, como ΛζΛ'-dimetilformamida.

-SMe, -S(O)₂Me etc.), .í, como trietilamina em mn

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Um composto de fórmula (LX), em que Y ™ NC-, ROC(O)~, e L“ é um grupo de saída (como halo, tosila, mesíla, tríiluorometilsulfonila, SMe, -SíOAMe etc.) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (LXI) com um composto de fórmula (I.X1I) e conversão subsequente do grupo OH a um grupo de saída vantajoso, como por meio de reação corn .V-feniltrifluorometanossulfonimida na presença de uma base vantajosa, como DBU e um solvente vantajoso, como didorometano.

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Um composto de fórmula (LI), em que Y NC-, ROC(O)-, pode ser preparado por meio da reação de um composto de formula (XXVII) com um composto de fórmula (LX11I), em que 1/ c um grupo de saída (como halo, tosila, mesila, trifluorometilsulforula, -SMe, -S(O)?Me etc.), opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina em um solvente vantajoso, como V./V-di metil formam Ida.

274

(XXV! íj

(LXISÇ

Um composto de fórmula (LX.1II), em que Y NC-, ROC(O)-·, e L é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila. trifluorometílsulfònila, SMe, -SíOhMe etc.) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (LX1V) com um composto de fórmula (LXI.I) e conversão subsequente do grupo Oil a um grupo de saída vantajoso, como por meio de reação com. V-feniltrifluorometanossuIfonimida na presença de uma base vantajosa, como DBU e u.m solvente vantajoso, como diclorometano.

Um composto de fórmula (LVIIl), sendo que Y ^z;:: NC-, ROC(O)-, e 1/ é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila, IÜ trilluorometilsulfonila, -SMe, -S(O)₃Me etc.) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXVII) com um composto de fórmula (1.XV). em que 1.2 é um grupo de saída, (como halo, tosila, rnesila, trifhiorometilsulfoníla. -SMe, -S(O)?Me etc.), opcionalmente na presença de uma base vantajosa, .como trietilamina em um solvente vantajoso, como Λ'.Λ'15 dimetilformamida.

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Um composto de fórmula (LXV), em que Y -- NC-, ROC(O)-, e L é um grupo de saída (como halo, tosila, mesila. irinuoromeíilsulfomla, SMe, -S(O)iMe etc.) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (I.XI) com um composto de fórmula (I....XV1) e conversão subsequente do grupo OU a um grupo de saída vantajoso, como por meio de reação com A'-feniltrifluorometanossuIfonimida na presença de uma base vantajosa, como DBU e um solvente vantajoso, como diclorometano.

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Um composto de fórmula (LIX), em que Y = NC-, ROC(O)-, e

L‘ é um grupo de saida (como halo, tosila, mesila, trifluorometilsulfomla, SMe, -S(O)₂.Me etc.) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (XXVII) com um composto de fórmula (LXVII), em que L ' é um grupo de saída (como halo, tosila. mesila, triiluorometilsulfonila, -SMe, S(O)₂Me etc.), opcionalmente na presença de uma base vantajosa, como trietilamina em um solvente vantajoso, como AtV-dimetilfonnarnida.

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Ν' (OX) fórmula (LXVII), em que Y ^:::: NO, de saída (como halo, tosila, mesila.

Um composto de

ROC(OI-, e é um grupo triiluorometilsulfonila, -SMe, -$(O)₂Me etc.) pode ser preparado por meio da reação de um composto de fórmula (LX1V) com um composto de fórmula (LXVI) e conversão subsequente do grupo OM a um grupo de saída vantajoso, como por meio de reação com Λ-feníltrifluorometanossulfonimida na presença de uma base vantajosa, como DBU e um solvente vantajoso, como dicloromctano.

OH «V À.

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X , Η,Ν Ί (CXVlj í '1.

N^- Ό

Deve-se considerar que determinados dos vários substituintes

276 do and nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por meio de reações convencionais de substituição aromática ou geradas por modificações convencionais de grupo funcional antes de, ou imediatamente após os processos indicados acima, e. assim, são incluídos no aspecto do 5 processo da invenção. Por exemplo, compostos de fórmula (I) podem ser convertidos a. outros compostos de fórmula (1) por meio de reações convencionais de substituição aromática ou por meio de modificações convencionais de grupo funcional, Referidas reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um subsiituinte por meio de uma. reação de 10 substituição aromática, redução de substituintes, alquilaçào de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para referidos procedimentos são bem conhecidos na. arte química. Exemplos particulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando-se ácido nítríco concentrado, a introdução de um grupo acila usando, 15 por exemplo, um halogeneto de acila e ácido de Lewis (como tricloreto de alumínio) em condições dc. Fríedcl Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um halogeneto de alquila e ácido de Lewis (como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo halogênio. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um 2® grupo nitro a urn grupo amino por meio de, por exemplo., hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico corn aquecimento; oxidação de alquiltiu a alquilsulfinila ou alquilsulfoníla.

Deve-se considerar também que em algumas das reações 25 mencionadas aqui, pode ser neccssário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que a proteção é necessária ou desejável, e métodos vantajosos para a proteção, são conhecidos por aqueles versados na arte. E possível usar grupos protetores convencionais de acordo com. a prática convencional (para ilustração ver T.W, Green, Aromcnve

77

Groups ?'n Orgcuuc 5}v?/^ey/.y, Jahn Wiley and Sons, 1991). Assim, se reagcntes incluem grupos, como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila. por exemplo, um grupo alcanoíla. como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarboníla, etoxicarbonila ou rtbutoxicarbonila, um grupo arilmetoxícarbonila, por exemplo, benzíloxicarbonila, ou um grupo aroila, por exemplo, benzoíka. As condições de desproteçao para os grupos protetores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila, como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroila, pode ser removido, por exemplo, por meio de hídrólise com uma base vantajosa, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, é possível remover um grupo acila, como um grupo /-butoxicarbonila, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido vantajoso como ácido clorídrico, sulfüríco ou losfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo anímetoxicarbonila, como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por meio de hídrogenaçào sobre um catalisador, como paládio-sobre-carbono, ou por meio 29 de tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trífluoroacetaio) de boro. Um grupo protetor alternativo vantajoso para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla. que pode ser removido por meio de tratamento com uma alquílamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, como acetila, um grupo aroila, por exemplo, benzoíla, ou um grupo aríímetíla, por exemplo, benzila. As condições de desproteçao para os grupos protetores indicados acima variarão necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por

278 exemplo, é possível remover um grupo acila. como um grupo alcanoiia ou um grupo aroíla, por exemplo, por meio de htdrólise com uma base vantajosa, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente. é possível remover um grupo arilmeiila, como um 5 grupo bcnzíla, por exemplo, por meio de hidrogenação sobre um catalisador, como paládio-sobre-earbono.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo carbóxi c. por exemplo, um grupo esterificador, por exemplo, um grupo metila ou um grupo etila que pode ser removida, por exemplo, por meio de hidrólíse com uma 0 base, como hidróxido de sódio, ou, por exemplo, um grupo z-buíila que pode ser removido, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, como ácido tritluoroacétíco, ou, por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por melo de hidrogenaçào sobre um catalisador, como paládio-sobre-carbono.

Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando-se técnicas convencionais bem conhecidas na arte química.

.Muitos dos intermediários definidos aqui são inéditos, e estes são proporcionados como uma característica adicional da invenção.

Ensaios biológicos

Os ensaios a seguir podem ser usados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores de mTOR. quinase, como inibidores de P13 quinase, como inibidores m WZro da ativação de vias de sinalização de P13 quinase e como inibidores da proliferação m v/p'o das 5 células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468.

(aMi) Ensaio de mfOR quinase ú? vfzrn

O ensaio usou tecnologia AlphaScrccn (Gray cf aL, AmAytieal Biocsermstry., 2003, 313: 234-2-45) para determinar a capacidade dos compostos de teste para inibir a fosfbrilação por meio de mTOR

279 recombinante.

Uma truncagem C-t.ermmal de mTOR compreendendo radicais de aminoáeidos de 1362 a 2549 de mTOR. (número de acesso EMBL n^í? 1,34075) foi expressa estavehnente como uma fusão marcada com FLAG em 5 células HEK.293 como descrito por Vilella-Bach <?z aí. Journal of Biocsemhity, 1999, 274, 4266-4272. A linha de célula HEK.293 estável de mTOR (1362-2549) marcada corn FLAG foi mantida rotineiramente a 37~C com 5 ?4> de CO₂ ate unia confluência de 70-90 % em meio de crescimento Eagle modificado Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, Catálogo 10 do Reino Unido n° 41966-029) contendo .10 % de soro bovino fetal inativado com calor (FCS; Sigma, Poole. Dorset, UK, número de catálogo FO392), 1 % de L-glutamina. (Gibco. número de catálogo 25030-024) e 2 mg/ml de Geneticína (sulfato de G418; Invitrogen Limited. Catálogo do Reino Unido n^i? 10131-027). Após a expressão na linha de células H.EL29.3 mamífera, a 15 proteína expressa foi purificada usando o marcador de epitopo FLAG usando técnicas convencionais de purificação.

Compostos de teste foram preparados como soluções de estoque U) m.M em DM SO e diluídos em água conforme necessário dando uma compreende de concentrações finais de ensaio. Frações (2 μΐ) de cada 20 diluição de composto foram colocadas em um poço de uma placa de poliestireno branca de baixo volume (LV, low volume) de 384 poços Greiner (Greiner Bio-one). Uma mistura de 30 μΐ de enzima mTOR purificada recombinante, l pM de substrato de peptídeo bíoiinilado (Bioti.na-A.hx-L.ysLvs-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Glv-Phe- Fhr-Tvr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu .· VC ·..<? .. . ..... . · ··

Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NHg Bachem UK Ltd), ATP (20 μ.Μ) e uma solução tampão | compreendendo tamponador Tris-HCl pH 7,4 (50 mM), EG TA (0.1 niM), albumina de soro bovino (0,5 mg/ml), ,DTT (1,25 m.M) e cloreto de manganês (10 m.M }] foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos.

Poços dc controla que produziram um sinal máximo

280 correspondente á atividade máxima de enzima foram criados nsando-se 5 % de DMSO em lugar do composto de teste. Poços de controle que produziram um sinal mínimo correspondente à enzima plenamente inibida foram crizados adicionando-se EDTA (83 niM) em lugar do composto de teste. Estas 5 soluções de ensaio foram incubadas durante 2 horas á temperatura ambiente.

(fada reação toi interrompida por meio da adição de 10 μΐ de uma mistura de EDTA (50 mMj, aibumina de soro bovino (BSA; 0,5 mg/ml) e tamponador Tris HC1 pH 7.4 (50 mM) contendo p70 S6 quinase (Γ389) anticorpo monoclonal 1A5 (Cell Signalling Technology, número de catálogo 10 9206B) e doador de estreplavidina AlphaScreen e pérolas receptoras <íe

Proteína A (200 ng; Perkin Elmer, número de catálogo 6760002B e 6760137R respectivamente) foram adicionados, e as placas de ensaio foram deixadas durante cerca de 20 horas à temperatura ambiente no escuro. Os sinais resultantes provenientes de excitação de luz de laser a 680 nm foram lidos l5 usando-se um instrumento Packard Envision.

Peptidío biotinílado fosforilado ê formado m sütt como um resultado de fosforilação mediada com mTOR. O peptídeo biotinílado tosfbrilado que está associado com pérolas doadoras de estreptavidína AlpbaSereen forma um complexo com a p70 S6 quinase (T389) anticorpo 20 monoclonal 1A5 que está associado com pérolas de receptor de Proteína A Alphascreen. .Mediante excitação de luz de laser a 680 nm, o complexo pérolas de doador:pèrol.as de receptor produz um sinal que pode ser medido. Assim, a presença de atividade de mTOR quinase resulta em um sinal dc ensaio. Na presença de um inibidor de m TOR quinase a resistência do sinal é 25 reduzida.

.A inibição da enzima mTOR para um dado composto de teste foi expressa como um valor Κ.Υ>.

(a)(ii) Ensaio de mTOR quinase in vitro (Echo)

O ensaio usou tecnologia AlphaScreen (Gray et ai. Analytical

281

Bioese/nisfry, 2003. 313: 234-245) para determinar a capacidade dos compostos de teste cm inibir a fosforilação por meio de m'TOR recombinante,

Uma truneagem C-tenninal de rnTOR compreendendo radicais de aminoácidos de 1362 a 2549 (número de acesso L.MBL rf L34075) fol 5 expressa de forma estável como uma fusão marcada com FLAG em células HEK293 como descrito por Vílella-Bach et m'., Journal of Biocsenn'stry. 1999, 274, 4266-4272. A linha de células MEL293 rnTOR (1362-2549) marcada com FLAG foi conservada round ramen le a 37°C com 5 % de COE atè uma confluência de 70 a 90 % em meio de crescimento Eagle modificado 10 Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, Catálogo do Reino Unido if 41966-029) contendo 10 % de soro bovino fetal inativado com calor (FCS; Sigma. Poole. Dorset, UK. número de catálogo E0392), I % de L-glutamina (Gibco, número de catálogo 25030-024) e 2 mg/ml de Genelidna (sulfato de G4Í8: Invitrogen Limited, Catálogo do Reino Unido n° 10131-027). Apôs a 15 expressão na linha de células H.LK293 mamífera, a proteína expressa foi purificada usando-se o marcador de epitopo FLAG usando-se técnicas convencionais de purificação.

Compostos de teste foram preparados como soluções de estoque 10 mM em DMSO e diluídos cm água/DMSO conforme necessário 20 dando uma compreende de concentrações finais de ensaio. Frações (120nl2 ul) de cada diluição de composto foram dispensadas/colocadas acusticarnente usando-se um Labcyte Echo 550 em um poço de uma placa Greiner de poliestireno branca com baixo volume (LV, low volume.) de 384 poços (Greiner Bio-one), 1230 μΐ de uma misturai de enzima rnTOR purificada 25 recombi.nan.te, I. μΜ de substrato de peptídeo biotinilado (Biotina-Ahx-LysLy s- AI a Asn-GI n-Va I -Phe-Le u-G ly-Phe-Thr-Ty r- Va I- A la-Pro-Ser- Va! -I.euGlu-Ser-Val-Lys-Glu-NH?; Baehem UK Ltd), ATP (20 μΜ) c uma solução tampão (compreendendo tampomidor Tris-1 IO pH 7,4 (50 mM), EG TA (0,1 mM), albumina de soro bovino (0,5 mg/ml). DTT (1.25 mM) e cloreto de manganês (10 mM)] foí incubada à temperatura ambiente durante 12090 minutos.

Poços de controle que produziram um sinal máximo correspondente à atividade máxima de enzima foram criados usando-se 1005 % de DM SO em lugar do composto de leste. Poços de controle que produziram um sinal mínimo correspondente à enzima totalrnente inibida foram criados adicionando-se composto LY294002EDTA (100ÚM83 mM), Estas soluções de ensaio foram incubadas durante 2 horas á temperatura ambiente.

Cada reação foi interrompida por meio da adição de 510 μΐ de uma mistura de EDTA (50 mM), albumma de soro bovino (BSA; 0,5 mg/ml) e tamponador Tris-HCl pH 7,4 (50 mM) contendo p70 S6 quinase CT389) Anticorpo Monoclonal 1A5 (Ceil Signalling Technology, n° de catálogo 9206B) e doador de estreptavidina AlphaScreen e pérolas de receptor de

Proteína A (200 ng; Perkin Elmer, número de catálogo 6760002B e 6760137R respectivamente) foram adicionados, e as placas de ensaio foram deixadas de um dia para o outro à temperatura ambiente no escuro. Os sinais resultantes provenientes da excitação de luz laser a 680 nm foram Lidos usando-se um instrumento Packard Envision,

Peptidío bíotinílado fosforilado é formado /7? sâu como um resultado de fosforilação mediada com mTOR. O peptídeo bíotinílado fosforilado que está associado com pérolas de doador de estreptavidina AlphaScreen forma um complexo com a p70 S6 quinase (T389) Anticorpo Monoclonal IA5 que está associado com pérolas de receptor de Proteína A

Alphascreen. Mediante excitação de luz laser a 680 nm, o complexo de pérolas de doador : pérolas de receptor produz um sinal que pode ser medido. Assim, a presença de atividade de mTOR. quinase resulta em um sinal de ensaio. Na presença de um inibidor de mTOR quinase a intensidade de sinal é reduzida. A inibição da enzima mTOR para um dado composto de teste foi

283

'.ΛΊ expressa conw um valor ΚΚ.

(bXi 1 Ensaio de enzima PI3K j/> rífty

O ensaio usou AlphaServer! technology (Gray et al. Analyt ical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar a capacidade de o compostos cie teste inibir fosforílaçâo por meio de enzimas PI3K de tipo I reeombinant.es do lipideo PI(4,5 )P2.

Fragmentos de DNA codificando subtmidadex reguladoras c catalíticas de PI3K humana foram isoladas de bibliotecas de cDNA. usando-se técnicas convencionais da biologia molecular e de clonagem, por PCR. Os 10 fragmentos de DNA selecionados foram usados para gerar vetores de expressão de baculovírus. Em particular, DNA de comprimento pleno de cada urna das i xo formas pl 1.0α, ρΙΙΟβ e p.l 10Ô de P1.3K pl 10 humana de tipo la (números de acesso EMBL HSU7914.3, S67334, Y .10055 para pl 10a, pl 10β e pIlOo respectivamente) foram subclonados em um vetor pDESTIO 15 (Invitrogen Limited. Fountain Drive. Paisley, UK). O vetor é uma versão adaptada para Gateway de Fastbacl contendo um. marcador de epitopo 6-1 lis, Uma forma truncada da isoforrna plIOy de ΡΓ3Κ humana, de tipo Ib correspondente, aos radicais de aminoácidos de 1.44 a 1102 (número de acesso EMBL η''· X8336.A) e a subunidade reguladora p85a humana de comprimento 20 pleno (número de acesso EMBL n“ HSP13KÍ.N) foram subclouadas em vetor pFastBacl contendo um marcador de epitopo 6-4 lis. As construções de pl 10 de tipo la loram coexpressas com a subunidade reguladora p85a, Após a expressão no sistema de baculovírus usando-se técnicas convencionais de expressão de baculovírus. proteínas expressas foram purificadas usando-se o 25 marcador de epitopo His usando-se técnicas convencionais de purificação.

DNA correspondente aos aminoácídos de 263 a 380 do receptor geral humano para domínio PH de fosfoinosítidas (Grpl ) foi isolado de uma biblioteca de cDNA usando-se técnicas convencionais da biologia molecular e de clonagem por PCR. O fragmento de DNA resultante foi

284 subclonado em um veíor de expressão pGEX 4ΊΊ de /2 co/í contendo um marcador de epitopo GST (Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex. UKi como descrito por Gray <p , .\naKtical Bioesemistr>. 2903. 313: 2 34245). O domínio PH Grpl marcado com GST foi expresso e purificado 5 usando-se técnicas convencionais.

Compostos de teste foram preparados como soluções de consumo 10 mM em DM SO e diluídos em água conforme necessário dando uma faixa de concentrações finais de ensaio. Frações (2 pi) de cada dih-içào de composto foram colocadas em um poço de um placa Greiner de 10 poliestireno branca com baixo volume LV. low volume) de 384 poços (Greiner Bio-one. Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, Catálogo do Reino Unido η^ο 784075). Uma mistura de cada enzima P13K. purificada recombinante selecionada (15 ng), substrato DiC8~PK4.5)P2 (40 pM; Cell Signals Inc.. Kinncar Road, Columbus. E.U A.. número de catálogo 901), 15 trifostato de adenosina (ATP; 4 p.M) e uma solução tampão [compreendendo Tamponador Tris-HCl pH 7,6 (40 mM. 10 pl). 3-IO-colamidopropiI) dimetilamonio]-l -propanossulfbnato (CHAPS; 0.04 %), ditioireiiol (DTT; 2 mM) e cloreto de magnésio (.10 mM)l foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos.

Poços de controle que produziram um sinal núnimo correspondente á atividade máxima de enzima foram criados usando-se 5 % de DMSO em lugar de composto de teste. Poços de controle que produziram um sinal máximo correspondente a enzima plenamente inibida foram criados adicionando-se wortmanina (6 pM; Calbiochem/Merck Btoscience, Padge 25 Road, Beesion. Nottingham. UK., número de catálogo 681675) em lugar de composto de teste. Estas soluções de ensaio também foram agitadas durante 20 minutos à temperatura ambiente.

Cada reação foi interrompida por meio da adição de 10 pl de uma mistura de EDTA (100 mM), albumina de soro bovino (BSA. 0.045 %) e

Tamponador Tris-HCl pH 7,6 (40 mM),

Biotinilado-DiC8-PI(3,4,5)P3 (50 nM; Cell Signals Inc., numero de catálogo 107). proteína GST-Grpl PH purificada recombiuanie (2,5 nM) e pérolas de receptor e pérolas de doador anti-GST AlphaScreen (100 ng; Packard Bioscience Limited. Station Road, Pangbourne, Berkshire.

UK. número de catálogo 6760603M) foram adicionados e as placas de ensaio foram deixadas durante cerca de 5 a 20 horas à temperatura ambiente no escuro. Os sinais resultantes provenientes da excitação de luz laser a 680 nm foram lidas usando-se um insirtimen.ro Packard AlphaQuest.

PI(3,4,5)P3 é formada à? s/m como um resultado da fosforilaçào mediada com P13K de P1(4,5)P2. A proteína do domínio PH de GST-Grpl que está associada com pérolas de doador de anti-GST AlphaScreen forma um complexo com a P.l(3,4,5)P3 biotinilada que está associada com pérolas de receptor de estreptavidina Alphascreen. A

Pl'(3,4,5)P3 produzida enzimaticamente com PI'(3,4,5)P3 biotinilada para ligação com a proteína do domínio PH. Mediante excitação de luz laser a 680 nm, o complexo de pérolas de doador : pérolas de receptor produz um sinal que pode ser medido. Assim, a atividade de enzima PI3K para formar Pl(3,4.5 )P3 e a subsequente competição com PI(3.4,5)P3 biotinilada resulta em um sinal reduzido. Na presença de um inibidor de enzima PI3K, recuperase a atividade de sinal.

A inibição da enzima. P13K para um dado composto de teste foi expressa como um valor IC^, (b)(iÍ) Ensaio de enzima PI.3K m vitro (Echo)

O ensaio usou tecnologia .AlphaScrcen (Gray et ai... Analytical

Biúcsétmstrv, 2003, 313; 234-245) para determinar a capacidade dos compostos de teste em inibir a fosforilaçào por enzimas PBK de tipo 1 recombínantes do lípídeo PI(4.5 )P2.

Fragmentos de DNA codificando subunidades reguladoras e

286 catalíticas de ΡΪ3Κ humana foram isolados de bibliotecas de cDNA usando-se técnicas convencionais da biologia molecular e de clonagem por PCR. Os fragmentos de DNA. selecionados íbram usados para gerar vetores de expressão de baculovírus. Em particular, DNA de comprimento pleno de cada 5 uma das isoformas pl 10a, pl ΙΟβ e pl 106 de pl 10 de PI3K humana de tipo Ia (números de acesso EMBL HSU79I43, S67334, Y10055 para pl 10α, ρΙΙΟβ e pllOò respectívamente) foram subdonados em um vetor pDESTIO (Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK), O vetor é urna versão adaptada para Gateway de Fastbac 1 contendo um. marcador de epitopo 6-His.

Uma forma truncada da isoforma ρΙ ΙΟγ de P1.3K humana de tipo 1b correspondente a. radicais de aminoácidos de 144 a 1102 (número de acesso EMBL n^iJ X8336A) e a subunidade reguladora p85a humana de comprimento pleno (numero de acesso EMBL· n⁰ HSPI3K1N) também foram subclonadas em vetor pFasíBacl contendo um marcador de epitopo 6-1 lis. As construções de pl 10 de tipo la foram coexpressas com a subunidade reguladora p85a.

Após a. expressão no sistema de baculovírus usando técnicas convencionais de expressão de baculovírus, proteínas expressas foram purificadas usando o marcador de epitopo 1 lis e usando técnicas convencionais de purificação.

DNA correspondente aos aminoàcidos de 263 a 380 do receptor geral humano para o domínio Pl I de fosfoinositidas (Grpl) foi isolado de uma biblioteca de cDNA usando-se técnicas convencionais da biologia molecular e de clonagem por PCR. O fragmento de DNA resultante foi subdonado cm um vetor de expressão pGEX 4T1 de Z2 r. o/i contendo um marcador de epitopo GST (Amershant Pharrnacía Biotech. Rainham. Essex.

UK) como descrito por Gray cr o/., Analytical Biocsemistrv. 2003, 313: 234245), O domínío PH de Grpl. mareado com GST foi. expresso c. purificado usando-se técnicas convencionais.

Compostos de teste foram preparados como soluções de consumo 10 niM ern DM SO e diluídos em DMSO/água conforme necessário dando uma faixa de concentrações tinais de ensaio.- Frações (120nl2 μΐ) de cada diluição de compos!o foram dispensadas acustieamente usando-se um dispositivo Labcyte Echo 550 colocado em um poço de uma. placa Greiner de poliestireno branca com volume baixo (LV, low volume) de 384 poços (Greiner Bio-one. Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, Catálogo do Reino Unido n° 784075). Uma mistura de cada enzima PBK. purificada recombinante selecionada (15 ng), substrato DiC8-PI(4,5)P2 (40 μΜ; Cell Signals Inc., Klnnear Road, Columbus, E.U.A., número de catálogo 901). tri fosfato de adensina (ATP; 4 p.M) e uma solução tampão | compreendendo famponador Tris-HCI pH 7.6 (40 mbt 10 ul), 3-((3colamidopropi l)dimetilamônio]-1 -propanossul fonato (CHAPS; 0,04 %), ditiotreitol (DTT; 2 m.M) e cloreto de magnésio (10 mM)J foi agitada/mcubada à temperatura ambiente durante 20 minutos.

Poços de controle que produziram um sinal mínimo correspondente à atividade máxima de enzima foram criados usando-se 1005 % de DMSO em lugar do composto de teste. Poços de controle que produziram um sinal máximo correspondente à enzima plcnamente inibida foram criados via adição de wortmanina (6 μΜι CalbiochemZMerek Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, número de catálogo 681675) em lugar do composto de teste. Estas soluções de ensaio também foram incubadas/agitadas durante 20 minutos á temperatura ambiente.

Cada reação foi interrompido por meio da adição de 10 nl de uma mistura dc EDTA (100 mM), albumina de soro bovino (BSA, 0,045 %) e Tamponador Tris-HCI pH 7,6 (40 mM).

Biotinilado-DtC8-PI(3,4,5)F3 (50 nM; Cell Signals Inc., número de catálogo 107), prot.eina PH GSΓ-Grp 1 purificada recombinante (2,5 nM) e pérolas de receptor e de doador anti-GST AlphaScreen (100 ng; Packard Btoscience Limited, Station Road. Pangbourne. Berkshire, UK, número de catálogo 6760603 .M) foram adicionados e as placas de ensaio foram deixadas de um dia para outro, durante cerca de 5 a 20 horas, à temperatura ambiente no escuro. Os sinais resultantes provenientes da excitação de luz laser a 680 nm foram lidos usando-se um instrumento Packard AlphaQuest.

PÍ(3.4,5)P3 é lormada in silu como um resultado da fostorilaçao, mediada com PI3K, de PI(4,5)P2. A proteína de domínio PH GST-Grpl que està associada com pérolas de doadora anti-GS I AlphaScreen forma um complexo com a PI(3,4.5)P3 bioünilada que está associada com pérolas de receptor de estreptavidina Alphascreen. A PI(3,4,5)P3 produzida enzimaticamente com P1(3,4.5)P3 biotinílada para ligação à proteína do domínio Pit Mediante excitação de luz laser a 680 nm, o complexo de pérolas doadoras : pérolas receptoras produz um sinal que pode ser medido.

Assim, a atividade de enzima P.I3K. para formar PI(3,4,ã)P3 e subsequente competição com Pl(3,4,5).P3 biotinílada resulta em um sinal reduzido. Na presença de um inibidor de enzima P13K, a resistência do sinal é recuperada.

A inibição de enzima PI3K para um dado composto de teste foi expressa como um valor ICsp.

<<') Ensaio íbsfo-Ser473 Ak.t P? viíro

Este ensaio determina a capacidade dos compostos de reste em imbir a fosforilaçào de serina 473 em Akt conforme avaliado usando-se tecnologia Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), uma leitora de placas que pode ser usada para quantificar rapidamente características de imagens geradas por meio de varredura a laser.

l.ima linha de células de adenocarcinoma de mama humano

-G MDA-MB-468 (I..GC Promochem, Teddington, Middlesex, l.-K, número de catálogo HTB-132) foi conservada rotineiramente a 37°C com 5 % de CO? até uma confluência de 70 a 90 % em DMEM contendo 10 % de PCS ínativado corn calor e l % de L-glutamma.

Para o ensaio, as células foram destacada' do frasco de cultura

280 usando 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc.. San Diego, CA. USA: número de catálogo A El 0 4 ) usando-se métodos convencionais de cultura tie tecidos e recolocadas em suspensão em meios dando 1,7x10’^; células por ml. Frações ÇM) uh foram semeadas em cada um dos 60 poços internos de uma placa Paekarda preta de 96 poços (Perk in Elmer, Boston, MA, E.U.A.; número de catalogo 6005182) dando uma densidade de -1.5000 células por poço. Frações (90 pl) de meios de cultura foram colocadas nos poços exteriores para prevenir efeitos de borda. As células foram incubadas de um dia para o outro a 37°C com 5 % de CO₂ para deixá-las aderir,

No dia 2, as células foram tratadas com compostos de teste e incubarias durante 2 horas a 37*C com 5 Vo de CO,?. Compostos de teste foram preparados como soluções de consumo 10 mM em DMSO e diluídos serialmente conforme necessário com meio de crescimento dando uma faixa de concentrações que foram 10 vezes as concentrações de teste finais

5 requeridas. Frações (10 pl) de cada diluição de composto foram colocadas em um poço (em triplicara) dando as concentrações finais desejadas. Como um controle de resposta minima, cada placa continha poços apresentando uma concentração final de 100 μΜ de LY29400.2 (Calbiochem, Beeston, UK, número de catálogo 440202). Como um controle de resposta máxima, poços continham I % de DMSO em lugar de composto de teste. .Após a incubação, os conteúdos das placas foram lixados por meio de tratamento com uma solução aquosa a 1,6 % de formaideido (Sigma, Poole, Dorset, UK, número de catálogo Fl635) à temperatura ambiente durante 1 hora.

Todas as etapas subsequentes de aspiração e lavagem foram realizadas usando um lavador de placas Teean de 06 poços (velocidade de aspiração 10 mm's). A solução de fixação foi removida c os conteúdos das placas foram lavados com solução salina íamponada com fosfato (PBS: 50 ph Gihco, número de catálogo 10010015). Os conteúdos das placas foram tratados durante 10 minutos à temperatura ambiente com uma fração (50 μΙ)

290 de urn tamponador de permeabilizaçào de células consistindo de Lima mistura de PBS e 0.5 % de Tween-20. (.) tamponador de ‘permeabífização’ foi removido e sítios de ligação não-específicos foram bloqueados por meio de tratamento durante I hora à temperatura ambiente de uma fração (50 μΙ) de um tamponador de bloqueio consistindo de 5 % de leite em pó desnatado (‘Marvel· (marea comercial registraria); Premier Beverages, Stafford, GB] em uma mistura de PBS e 0,05 % de Tween-20. O tamponador de ‘bloqueio' foi removido e as células foram incubadas durante 1 flora à temperatura ambiente com solução de anticorpo anti-fosfo-Aki (Ser473) de coelho (50 μΙ por poço; Cell Signalling, Hiíchin, Herts, U.K., número de catálogo 9277) que foram diluídas a 1:500 em tamponador de ‘bloqueio'. Células foram lavadas três vezes em uma mistura de PBS e 0,05 % de Tween-20. Subsequentemente, células foram incubadas durante I hora à temperatura ambiente com IgG anticoelho de cabra marcada com Aíexafluor488 (50 u.I por poço; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, número de catálogo Al 1008) que havia sido diluído a 1:500 em tamponador de 'bloqueio’. Células foram lavadas 3 vezes com uma mistura de PBS e 0,05 % de Tween-20. /Xdiciououse uma fração de PBS (50 μ.Γ) em cada poço, e as placas foram fechadas hermeiicamente com seladores de placas pretos, e o sinal de fluorescência foi detectado e analisado.

Os dados de resposta à dose por fluorescência obtidos com cada composto foram analisados, e o grau de inibição de Serina 473 em Akt foi expresso como um valor ICjn<

(d) Ensaio.....de.....proliferação.....de.....adenocarcinoina de mama humano MDA-M.B-468 /n vitro

Este ensaio determina a capacidade dos compostos de leste em inibira a proliferação de células conforma avaliado usando tecnologia Cellomícs Arrayscan. Uma linha de células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (l.GC Promochem, número de catálogo HTB-132) foi

291 conservada rotíneirameme como descrito no Ensaio Biológico (b) aqui.

Para o ensaio de proliferação, as células foram destacadas do frasco de cultura usando Accutase e semeadas nos 60 poços interiores de uma placa Packard preta de 96 poço a uma densidade de 8000 células por poço em 5 100 μΙ de meio de crescimento completo. Os poços exteriores continham 100 μΐ de PBS estéril. As células foram incubadas de um dia para o outro a 37°C com 5 % de CO₂ para deixá-las aderir.

No dia 2, as células foram tratadas com compostos de teste e incubadas durante 48 horas a 37^fC com 5 % de CO> Compostos de teste 10 .foram preparados como soluções de consumo 10 m.M ern DMSO e diluídos serialmente conforme necessário com meio d.e crescimento dando uma faixa cie concentrações de teste. Frações (50 μΐ) de cada diluição de composto foram colocadas em um poço e as células foram incubadas durante 2 dias a 37°C com 5 % de CO> Cada placa continha poços de controle sem composto I 5 de teste:,

No dia 4, adicionou-se reagente marcador de BrdU (Sigma, número de catálogo B9285) a uma diluição final de 1:1000 e as células foram incubadas durante 2 horas a 37°C. O meio foi removida e as células em cada poço foram fixadas por meio de tratamento com 100 μΙ de uma mistura de 20 etanol e ácido acético glacial (90 % de etanol. 5 % de ácido acético glacial e 5 % de água) durante 30 minutos á temperatura ambumte. As células em cada poço foram lavadas duas vezes com PBS (100 μ|). Adicionou-se ácido clorídrico aquoso (2M, 100 μΙ) cm cada poço. Após 20 minutos à temperatura ambiente, as células foram lavadas duas vezes com PBS. Adicionou-se 25 peroxide de .hidrogênio (3 %, 50 pl; Sigma, número de catálogo Η1009) em cada poço, Após 10 minutos à temperatura ambiente, os poços foram lavados novamente corn PBS.

A incorporação de Brdt í foi detectada por meío de incubação durante I hora à temperatura ambiente com anticorpo anii-Brdll de >£.·.·/ -Λ* camundongo (.50 μΐ; Caltag, Burlingame, CA, E.U.A.; número de catálogo M.D5200) que foí diluido a 1:40 em PBS contendo I % de BSA e 0.05 % de Tween-20. Anticorpo não-linado foi removido com duas lavauens de PBS..

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Para a visualisação de BrdU incorpotado, as células foram tratadas durante i 5 hora à temperatura ambiente com PBS (50 μΓ) e 0,05 % de famponador lwecn-20 contendo uma diluição a 1:1000 de IgG anti-mouse de cabra marcado com Alexa fluor 488. Para a visualisação dos núcleos celulares, adicionou-se uma diluição a 1:1000 de mancha de Hoechst (Molecular Probes, número de catálogo H3570). Cada placa foi lavada por sua vez com 10 PBS. Subsequentemente, adicionou-se PBS (100 μΐ) em cada poço e as placas foram analisada usando um dispositivo de varredura de conjunto Cellomics para avalia.ro número total e u número de células positivas para BrdU.

Dados de resposta à dose por fluorescência obtidos com cada composto foram analisados, e o grau de inibição do crescimento celular de 15 MDA-MB-468 foi expresso como um valor Κ.\«.

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula (I) variem com a. alteração estrutural, conforme esperado, de uma forma geral acredita-se que a atividade apresentada por compostos de fórmula. CD pude ser demonstrada nas concentrações ou doses a seguir, em um ou mais 20 dos testes de (a) a (d t acima: 'Peste (a)(i):-!C_íu versv/s mTOR quinase a menus de 10 μΜ, em particular de 0,001 -0,5 μΜ para muitos compostos; no caso do exemplo 2b a K.3» foi medida em três ocasiões, os valores foram de 0.059. 0,005 e ().023μΜ.

Teste (b)(i):~K’.'5o versus PI3K humana de tipo Ib pllOv a menos de 10 μΜ, em particular de 0,001 a 0,5 μΜ para muitos compostos; e IQü vtmv PBK. humana de tipo la pl 1 Oct a menos dc 10 μΜ, em particular de 0,001 a 0,5 μΜ para muitos compostos: no caso do exemplo 2b mediu-se a IC50, o valor foi de l ,044 μΜ.

293

T'cste (α)>-Κ\ίϊ versas Serina 473 etn Akt a tnenos de 10 pM. em particular de 0.1 a 20 μ’Μ para muitos compostos); no caso do exemplo 2b u K?5íi foi medida ern duas ocasiões, os valores foram de 0.052 e 0,025 μΜ.

Teste (d):-ICso a menos de 20 pM.

Os exemplos a seguir foram testados cm Teste de ensaio de enzima (aXil):

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Compostos podem ser selecionados adicíonalmente com. base em propriedades físicas ou biológicas adicionais que podem ser medidas por meio de técnicas conhecidas na arte e que podem ser usadas na avaliação ou seleção de compostos para aplicação terapêutica ou profdática.

Os compostos da presente invenção são vantajosos pelo fato de que apresentam atividade farmacológica. Em particular, os compostos da presente invenção modulam (em particular, inibem) enzimas mTOR quinase c/ou fosiaLidilinositolm-quínase (PBK), come as enzimas PBK de classe Ia Q>. ca,, PlãKalpluí, PBKbetu e PIãKdelta) e a enzima PBK. d e classe 1b ,H) (PBKgama), Mais parucularmentc, compostos da presente invenção

299 modulam (em particular, inibem) mTOR quinase. Mais particularmente, compostos da presente invenção modulam (em particular, inibem) uma ou mais enzimas PI3K. As propriedades inibitôrias de compostos de fórmula (1) podem ser demonstradas usando-se os procedimentos de (este apresentados 5 aqui e na seção experimental. Assim, os compostos de fórmula (1) podem ser usados no tratamento (terapêutico ou profílàtico) de condições/doenças em animais humanos e riào-humanos que são mediados por mTOR quinase e/ou uma ou mais enzima(s) PI3K, e. em particular, por mTOR quinase.

A invenção também proporciona uma composição 10 farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo, como definido aqui em associação com. um veiculo ou dilueníe farmaceutícamente aceitável.

As composições da invenção podem ser em uma forma vantajosa para uso oral (por exemplo, como tabletes, losangos, cápsulas duras 15 ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, grânulos ou pós dispersàveís, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis, ou suspensões ou soluções aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um põ ímamente dividido ou em um aerossol liquido), para administração por ínsu Ilação (por exemplo, 20 como um pó fmamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).

.As composições da invenção podem ser obtidas por meio de 25 procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na arte. Assim, composições destinadas ao uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatízantes efou conservantes.

A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um

300 ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem simples variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral a humanos conterá geralmente. por exemplo, de 1 mg a 1 g de agente ativo (mais vantajosamente de 1 a 250 mg, por exemplo, de 1 a 100 mg) eompostado com uma quantidade apropriada e vantajosa de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total.

O tamanho da dose para fms terapêuticos ou profííáticos de um 10 composto de fórmula I variará naturalmenie de acordo com a natureza e gravidade do estado de doença, da idade e do sexo do animal ou paciente e da via de administração de acordo com princípios bem conhecidos da medicina.

No uso de um composto de fórmula (1) para fms terapêuticos ou profiláticos ela será geralmente administrada de tal forma que uma dose 15 diária na faixa, por exemplo, de l mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal è recebida, dada, se necessário, em doses divididas. De uma forma geral, doses menores serão administradas quando se emprega uma via parenteral. Assim, por exemplo, para administração iníravenosa, usar-se-á geralmente uma dose na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. De maneira 20 análoga, para administração por inalação, usar-se-á uma dose na faixa, por exemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Tipicamente, formas de dosagem unitária conterão cerca de 10 mg a 0,5 g de um composto desta invenção.

Como indicado aqui, é de conhecimento geral que as enzimas 25 mTOR quinase e P13K possuem papéis na tumor í gênese e também em numerosas outras doenças. Nós verificamos que os compostos de fórmula (1) apresentam potente atividade anti-tumor que, acredita-se, é obtida por meio de inibição de mTOR quinase e/ou unia ou mais das enzimas P13K.

Assim, os compostos da presente invenção são agentes anti

301 tumor vahosos. Particularmenle, os compostos da presente invenção são valiosos como agentes anti-proliferativos, apoptót.icos e/ou anü-mvasivos na contenção e/ou no tratamento de doença de tumor liquido e/ou sólido. Particularmente. espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção ou no tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de ml OR e/ou uma ou mais das enzimas PI3K, como as enzimas PI3K de classe Ia e a enzima P.13K de classe 1b. Adicionalmente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção ou no tratamento daqueles tumores que são mediados, apenas ou em parte, por mTOR e/ou uma. ou mais das enzimas PI3K, como as enzimas P13K de classe Ia e a enzima P13K de classe Ib, Os compostos podem ser obtidos, portanto, para produzir um efeito inibítório da enzima mTOR em um animal de sangue quente que necessita de referido tratamento. Determinados compostos podem ser usados para produzir um efeito inibitório da enzima PI3K em um animal de sangue quente que necessita de referido tratamento.

Como indicado aqui, inibidores de mTOR quinase e/ou uma ou mais enzimas P13K deveríam ter valor terapêutico para o tratamento de doença prohferativa, como câncer e. em particular, tumores sólidos, como carcinoma e sarcomas e as leucemias c malignidades linfóides e, cm particular, para tratamento de, por exemplo, câncer da mama, de colo e reto, pulmão (incluindo câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não-pequenas e cancer bronquioalveolar) e próstata, e de câncer do duto bilíar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrin test inal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóíde, útero, cérvice e vulva, e de leucemias [incluindo leucemia linfocilica aguda (AEL, acnte fymyhocíía leukaenha} e leucemia mielógena crônica (CML. chronic mrelogenoivt /mRcmm)], Imlòmas e mieloma múltiplo.

Efeitos antieáncer que são úteis correspondentemente no tratamento de câncer cm um paciente incluem, embora sem limitação, efeitos

302 anti-tumor, a taxa de resposta, o tempo da progressão da doença e a taxa de sobre vida.

Efeitos antí-tumor de um. método de tratamento da presente Invenção incluem, embora sem limitação, inibição do crescimento do tumor, retardo do crescimento do tumor, regressão do tumor, encolhimento do tumor, tempo incrementado para o crescimento renovado do tumor ao cessar o tratamento, desaceleração da progressão da doença. Efeitos anti câncer incluem tratamento profílático e também tratamento de doença existente.

Um inibidor de m'I'OR quinase, ou um sal iarmaceuticarnente

I ü aceitável do mesmo, também pode ser útil para o tratamento de pacientes com cânceres. incluindo, mas sem limitação, malignidades hematológicas, como leucemia, mieloma múltiplo, linfomas, como doença de Hodgkin, linfomas não-Hodgkin (incluindo lintbma de células do manto), e síndromes mielodisplásicas, e também tumores sólidos e suas metastases, como câncer

5 de mama, câncer de pulmão, (câncer do pulmão de células não-pequenas fNSCL), câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), carcinoma de células escamosas), câncer endometrial, tumores do sistema nervoso central, corno gliomas, tumor neuroepitelíal disembrioplásico, glioblastoma multifórme, gliomas mistos, mcduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma 20 e teratoma, cânceres do trato gastrintestinal, como câncer gástrico, câncer do esôfago, carcinoma hepalocclular (fígado), colangiocarcinomas, carcinomas do colo e retal, cânceres do intestino delgado, cânceres pancreátícos, cânceres da pele, como melanomas (em particular, melanoma metastático). cânceres da tíreóide, cânceres da cabeça e pescoço e cânceres das glândulas salivares, 25 próstata, testículos, ovário, cérvice, útero, vulva, bexiga, rim (incluindo carcinoma de células renais, oncochoma renal e de células transparentes), carcinomas de células escamosas, sarcomas, como osteossarcoma, condrossarcoma. leiomiossarcoma, sarcoma de tecidos moles, sarcoma de Ewlng, tumor estruma! gastrintestinal (GIST, stremud

303 /maom·'). sarcoma de Kaposi, c eanceres pediátricos, como rabdorniossarcomas e neuroblastomas.

Espera-se que os compostos da presente invenção e os métodos de tratamento compreendendo a administração ou o uso de um 5 inibidor de mTOR. quínase, ou um. sal fármaceutícamente aceitável do mesmo, sejam, particularmente úteis para o tratamento de pacientes com câncer do pulmão, câncer da. próstata, melanoma, câncer do ovário, câncer de mama, câncer endometrial, câncer do rim, câncer gástrico, sarcomas, cânceres da cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metastases, e 10 também para o tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda.

De acordo corn um aspecto adicional da invenção proporcionase um composto de fórmula (1), ou um sal íarmaeeuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso como uma droga em um animal de sangue quente, corno o Homem.

De acordo com mu aspecto adicional da invenção, proporei ona-se um composto de formula (I), ou um sal íarmaeeuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso na produção de um efeito anti-prol iterative em um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo corn um aspecto adicional da invenção, 20 proporciona-se um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como defmido aqui para uso na produção de um efeito apoptótico ern um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um composto de fórmula (I), ou um sal íarmaeeuticamente 25 aceitável do mesmo, como definido aqui para uso em um animai de sangue quente, como o Homem, como um agente anti-invasivo na contenção c/ou no tratamento de doença proliferai iva, como câncer.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, proporciona-se o uso de um composto de fórmula (Γ), ou um sal

304 farrnaceulicamente acehávd do mesmo, como definido aqui pum a produção de um efeito anti-pro.liferativo em um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo com uma característica adicionai deste aspecto da invenção proporei ona-se o uso de um composto de fórmula (1), ou um sai fármaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de uma droga para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo com um aspecto adicionai da invenção, proporciona-se o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal íármaceutícamente aceitável do mesmo, como definido aqui para a produção de um efeito apoptótico em um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção proporei on a-se o uso de um composto de fórmula (I)_f ou um sai 15 farmaceutícamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de uma droga para uso na produção de um efeito apoptótico em um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal 20 fármaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de uma droga para uso em um animal de sangue quente, como o Homem como um agente anti-ínvasívo na contenção e/ou no tratamento de doença proliferativa, como câncer.

De acordo com uma. característica adicional deste aspecto da 25 invenção proporciona-se um método para a produção de um efeito antiproliferative em um animal de sangue quente, como o Homem, que necessita de referido tratamento, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade efetiva, de um composto de formula (I), ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo, como definido aqui.

305

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção proporciona-se um método para a produção de um efeito antiinvasive por meio de contenção e/ou tratamento de doença de tumor sólido em um animal de sangue quente, como o Homem, que necessita de referido 5 tratamento e que compreende administrar ao referido animal uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (1), ou um sal fãnnaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporcionase o uso de um composto de fórmula (l). ou um sal fannaceuticamente 10 aceitável, do mesmo, como definida aqui na fabricação tie uma droga para uso na prevenção ou no tratamento de doença proliferai iva, como câncer em um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção proporciona-se um método para a prevenção ou o tratamento de 15 doença proliièrativa, como cancer em um animal de sangue quente, como o Homem, que necessita de referido tratamento e que compreende administrar ao referido animal uma quantidade efelíva de um composto de fórmula ( I), ou um sal farmaceuti cam ente aceitável do mesmo, como definido aqui.

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona20 se um composto de fórmula (T), ou um sal fannaceuticamente aceitável do mesmo, conto definido aqui para uso na prevenção ou no tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de mTOR quinase e/ou uma ou mais enzimas P13K (como as enzimas de classe la e/ou a enzima P13K. de classe Ib enzima) que estão envolvidas nas etapas de rransduçâo de sinal que levam à 2^ς proliferação, sobrevída. iuvasividade e capacidade migratória de células de tumor.

De acordo com urna característica adicional deste aspecto da invenção proporei ona-se o uso de um composto de fórmula (l), ou um saí farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aquí ria fabricação de

306 uma droga para uso na prevenção ou no tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de mTOR quinase e/ou uma ou mais enzimas P13K (como as enzimas de classe la e/ou a enzima P13.K de classe Ib,t que estão envolvidas nas etapas de transduçào de sinal que levam à proliferação, sobre vida, 5 invasividade e capacidade migratória de células de tumor.

De acordo com uma característica adicionai deste aspecto da invenção proporciona-se um método para a prevenção ou o tratamento daqueles tumores que são sensíveis à inibição de mTOR quinase e/ou uma ou mais enzimas PI3K (como as enzimas de classe Ia e/ou a enzima P.I3K de 10 classe Ib) que estão envolvidas nas etapas de transduçâo de sinal que levam à proliferação, sobrevida, invasividade e capacidade migratória de células de tumor que compreendem administrar ao referido animal uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I), ou um sal tãrmaeeuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.

lá De acordo com um aspecto adicional da invenção proporcionase um composto de fórmula (1), ou um sal farmaeeuucamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso em proporcionar um efcíto inibitório de mTOR quinase. e/ou um efeito inibitório da enzima PI3K (como um efeito inibitório de uma enzima PI3K de classe la ou enzima P13K. de classe 1b).

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção proporciona-se o uso de um composto de fórmula (I). ou um sal iarmaceuíicamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de uma droga para uso cm proporciona um efeito inibitório de mTOR quinase e/ou um efeito inibitório da enzima PI 3 K (como uma enzima P13K. de classe 25 la ou efeito inibitório de en.iz.ma P13K de classe 1b).

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporcionase também um método para proporcionar um efeito inibitório de mTOR quinase e/ou um efeito inibitório da enzima PI3K (como um eleito inibitório de enzima PI3K de classe Ia ou de enzima PI3K de classe Ib) que compreende

307 administrar unia quantidade efetiva de um composto de fórmula L ou um sal larmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um composto de fórmula .1, ou um sal farmaceutieamente 5 aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de câncer, doenças ínflamatórias, doenças obst.ruti.vas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiovasculares.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um composto de fórmula I, ou um sal fárrnaceuticamente 10 aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de tumores sólidos, conto carcinoma e sarcomas e as leucemias e malignidades linfóides.

De acordo com urna característica adicional da invenção proporeiona-se u.m composto de fórmula L ou um sal fannaceutícamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de câncer da 15 mama, de colo e reto, pulmão (incluindo câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não-pequenas e câncer bronquioalveolar) e próstata.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um composto de fórmula (I), ou um sai fannaceutícamente 20 aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de câncer do duto biliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastríntestinal. esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cérvice e vulva, e de leucemias (incluindo ALL [leucemia linfocítica aguda (ALL, acute lymphocytic leukemia)] e leucemia mielógena crônica (CML, chronic 25 myelogenous leukemia), linfomas e mieloma múltiplo.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporei ona-se um composto de fórmula (Γ), ou urn sal farmacenticameute aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de câncer do duto biliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastríntestinal.

308 esôfago, ovário, cndornétrio, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, eérvice e vulva, e de leucemias (incluindo ALL. e CM.L), linfornas e mieíoma múltiplo..

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui para uso no tratamento de câncer do pulmão, câncer da próstata, melanoma, câncer do ovário, câncer de mama, câncer endometrial, câncer renal, câncer gástrico, sarcomas, cânceres da cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metastases, e 10 também para o tratamento de leucemia mielóide aguda.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal fannaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de uma droga para uso no tratamento de câncer, doenças inflamatórias, doenças 15 obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardio vasculares.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farniaceutícamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de urna droga para uso no tratamento de tumores sólidos, como carcinoma e 20 sarcomas e as leucemias e malígnidades linfóides.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se o uso de urn composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de uma droga para uso no tratamento de câncer da mama, de colo e reto, pulmão 25 (incluindo câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não-pequenas e câncer bronquíoalveolar) e próstata.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal fann.aceulicamen.le aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de

309 uma droga para uso no tratamento de câncer do duto biliar. ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrintest ínak esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, lireoidc·, útero, cervice e vulva, e de leucemías (incluindo Al 1, e CM1..), linlbmas e mieloma múltiplo,

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui na fabricação de uma droga para uso no tratamento de câncer do pulmão, câncer da próstata., melanoma, câncer do ovário, câncer de mama, câncer endometrial, câncer 10 renal, câncer gástrico, sarcomas, cânceres da cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metastases, e também para o tratamento de leucemia mielôide aguda.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um método para tratar câncer, doenças mflamatórias, doenças 15 obstruí ivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiovasculares em um animal tie sangue quente, como o Homem, que necessita de referido tratamento, e que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como de unido aqui.

20. De acordo eom uma característica adicional da invenção proporciona-se um método para tratar tumores sólidos, como carcinoma e sarcomas e. as leucemias e malígnidades linfòides em um animal de sangue quente, como o Homem, que necessita tie referido tratamento e que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de fórmula 25 (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável tio mesmo, como definido aqui.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um. método para tratar câncer da mama, de colo e reto, pulmão (incluindo câncer do pulmão de. células pequenas, câncer do pulmão de células nào-pequenas e câncer bronquioalveolar) e próstata em um animal de

310 sangue quente, como o Homem, que necessita de referido tratamento e que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (D, ou um sal farmaceufícamenle aceitável do mesmo, como defmido aqui.

De acordo com uma característica adicional da invenção proporciona-se um método para tratar câncer do duto biliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gasírintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireòide, útero, cérvice e vulva, e de leucemías (incluindo ALL e CML), lintbmas e mieloma múltiplo em um animal, de sangue quente, como o Homem, que necessita de referido tratamento e que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (Ϊ), ou um sal fannaceuticamente aceitável do mesmo, como defmido aqui.

De acordo com uma característica adicional d.a invenção proporciona-se um método para tratar câncer do pulmão, câncer da próstata, melanoma, câncer do ovário, câncer de mama, câncer endometrial, câncer renal, câncer gástrico, sarcomas, cânceres da cabeça e pescoço, tumores do sistema nervoso central e suas metastases, e leucemia mielóíde aguda em urn ..... W' animal, de sangue quente, como o Homem, que necessita de referido tratamento e que compreende administrar uma quantidade eletiva de um composto de fórmula (1), ou um sal fãrmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui.

Como indicado aqui, os eleitos ú? v/vo de um composto de fórmula (I) podem ser exercidos em parte por um ou mais metabolites que são formados no corpo humano ou animal após a administração de um composto de fórmula (I),

A invenção refere-se adicionalmente a terapias de combinação em que um. composto de fórmula (I), ou um sal fannaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma formulação ou composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (l) e administrado con.corremem.ente ou sequencialmente ou como uma preparação combinada com outro tratamento para uso no controle de doença oncológica.

Em particular, o tratamento definido aqui pode ser aplicado como urna terapia única, ou pode envolver, adicionalmcnte aos compostos da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Assim, os 5 compostos da invenção também podem, ser usados em combinação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento de câncer.

Agentes vantajosos a serem usados em combinação incluem (í) drogas antiproliferativas/anti-ncoplásicas e combinações das mesmas, corno usadas na oncologia médica, como agentes alquiladores 10 (por exemplo, cisplatins, carboplatina, ciclo fosfamida, mostarda de nitrogênio, melialano, clorambudla. busuífano e nitrosouréias); antimetabólítos (por exemplo, anliíblatos, como tluoropirimídinas como 5fluorouracila e tegalur, raltitrexed. metotrexato, citosina arabinosida, hidróxí uréia e gemcítabina); antibióticos antitumor (por exemplo, 15 antraciclínas como adriamicina, bleomicma, doxorubicins, daunomicina, epirubicína. idarubicina, mitomicina-C, dactínomiema e mirrarmcina); agentes antimitótícos (por exemplo, alcalóides vinca como vincristina, vínblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como paclitaxel e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposida e tcniposida, 20 amsacrina, topotecano e carnptotecinas);

(ii) agentes citosuíticos, como antíoestrògenos (por exemplo, lamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladorespara-baixo de receptor de estrogen io (por exemplo, fulvestrante), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, mlutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agomstas de LHRH (por exemplo, gnserelma_? leuprorelina e buserelina), progestógcnos (por exemplo, acetato de mcgesirol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozoL vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, como Rnasterida;

(iii) agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da família

312 de c-Src quinase como 4-(6-dom-2,3-mctikmodioxianilino}-7~|2-(4meli Ipipcrazi π-1 -i 1 )e tóxi ]-5 -tetraidropi ran-4-l l ox I qul nazol i na (AZ D05 30;

Podido de Patente Internacional WO 012).434]) e ,V42-eloro-6-metilfenil)-2{6-14-( 2-hiaroxietihpiperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ihunino J tiazol-55 carboxamide (dasalinib, BMS-354825; T„Med._Chen_L. 2004, 47, 6658-6661), e inibidores de metaioproteinase como marimastato c inibidores da função do receptor de ativador de plasminogêniu uroquinase);

(iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, inibidores do tipo referido incluem anticorpos de fator de crescimento e anticorpos de receptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbBl cetuximab (C225J); referidos inibidores também incluem, por exemplo, inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores da família de fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase da .1 5 família EGFR. como

A ··( 3 -cloro -4- fl uoro feni l)- 7-mel óx í -6-(3 - mor fo Hnopropóx i) quinazolin-4-amina í gefltinib. ZD 1839), A'-( 3 -eti nil fènil)-6,7-bis(2metoxietóxi)qu.inazolin-4-amína (erlotinib. OSI.-774) e 6-acrilamido-_:V-(3c loro-4 -fl uoro fem I )-7-( 3-mor foi í n opropóxi )quinazolin-4~am i na (Cl 1033) e 20 erbB2 inibidores de lirosina quinase, como lapatinib), inibidores da família de fatores de crescimento de hepatócítos, inibidores da família de fatores de crescimento derivados de plaquetas, como imatinib, inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização de Ras/Raf, como inibidores de famesil transferase, por exemplo, sorafenib (BAY 4325 9006)} e inibidores de sinalização celular por meio de MEK e/ou Akl.

quinases;

(v) agentes antiangiogênicos, como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotei íal vascular. | por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento de células endoteliaís vasculares bevaclzumab (A vastin^rM) e inibidores de receptor drosina quinase (VEGF). como 4-(4bromo- 2 fluo roan i I i π o)-6 -melú x i -7-(í - me ti i p i per i d i π -4 - i 1 met ó x í )q u Í n a zo I i na (ZD6474; (.) Exemplo 2 no WO 01/32681), 4(4-fluorO“2-metiltindo1“5-ilóxi)6-metòxi-7(3-pírrolidin-l-flpropóxi)quinazoHna (AZD2171; O Exemplo 240 no WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SlJ11248 (sunitinib; WO 01/60814), e compostos que operam por outros mecanismos (por exemplo, linomída, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina)];

(vi) agentes danificadores vasculares, como combretastatina A4 e compostos revelados nos Pedidos de Patentes Internacionais WO

99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669. WO 01/92224, WO 02/04434 e WO

02/08213;

(vii) terapias anti-sentido, por exemplo, aquelas que sào dirigidas para alvos Estados acima, como IS1S 2503. um agente anti-sentido anti-ras;

1b (vúí) abordagens de terapia gêmea, incluindo abordagens para substituir genes aberrantes, como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens terapia prò-drogas de enzima dirigida para gene GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy), como aquelas usando citosina desaminase. timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, como terapia de genes de resistência a múltiplas drogas; e (ix) abordagens ununoierápicas, incluindo abordagens ex-vivo e ín-vivo para aumentar a imunogenieídade de células de tumor do paciente, 25 como íransfecção com cítocinas, como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócitos-maerófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens usando células imunes transfectadas. como células dendríticas transfectadas com cítocina, abordagens usando linhas de células de tumor transfectadas com cítocina e

Η abordagens usando anticorpos anti-idíotípicos.

A invenção será explicada agora, adicional mente, corn referência aos exemplos ilustrativos a seguir.

Exceto se indicado de outra forma, materiais de partida foram 5 obteníveis cornercíaknente. Todos os solventes e reagentes comerciais foram de classe de laboratório e foram usados como recebidos.

Nos exemplos, espectros de RMN ^}H foram registrados em um instrumento Bruker DPX 300 (300 M.Hz), Bruker DRX 400 (400 MHz) ou um instrumento Bruker DRX 500 (500 MHz). Os picos centrais de clorofórmio d /-butila (δ?? 7,27 ppm), sulfòxido de dimeíiia-df, (Ôh 2.50 ppm) ou aceíona-de 2,05 ppm) foram usados como referências internas, Foram usadas as abreviaturas a seguir? s, singleto; d, dupleto: t, tripleto; q, quarteto; m, muítipleto; br, largo.

Cromatograíia em coluna foi realizada usando-se sílica-gei 15 (0,04-0,063 mnt Merck). De uma forma geral, usou-se uma coluna de táse invertida Kromasil KR-100-5-C18 (250 x 20 mm, Akzo Nobel) para ITPLC preparativa corn misturas de acetonitríio e água [contendo 0,1 % de ácido iriíluoroacético (TFA)J usadas como eluente a urna vazão de 10 ml/min.

Os métodos a seguir foram usados para cromafograEa líquida 20 (1..C, liquidchf'omatography)/a.náíhse espectral de massa (MS, wss spectral):HPLC: Agilent 1100 ou Waters Alliance ΙΓΓ (2790 & 2795)

Espectròmetro de massa: Waters ZQ ESCi

Çoluna.de..HPL.C

A coluna de HPLC padrão usada è a coluna Phemonenex 2.5 Gemini Cl 8,5 pm, 50 x 2 mm.

Métodos de HPLC ácida

As fases móveis usadas são: Fase móvel A: água

Fase móvel B: acetonitríio

Fase móvel C: 1 % de ácido fórmlco em 50:50 de água:MeCN

(βΐ...................................................... ·^:· ...................................^. -.........^................... .............................................^...................................................... ..... ..................................

Cada método é seguido de uma rápida equilibração usando-se uma vazão de 5 ml durante 0,45 min.

Estão disponíveis quatro métodos genéricos de HFLC:

Método ácido de monitoramento de 5 minutos r>:CA í.: ,S ! ,i',' PsOs· ! B 3v'\O ! ; i. Ui \ X 3, 3U P';‘ JOilí

Método ácido precoce para compostos, de cluiçáo precoce

Jcbhx» i Jsc hh-scÍ X ! !i)vvd H í .i\< tivid í' Cur>á V>ia'io ιηΐ ^['·:ί •®:< 2 << A : X™ X J <<........JÉ s ..........._...... yy Λ ......p

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Método semi-áoido para eompostps com eluição média iítrpW iuíroJA Ϊ 3 e u,?: ¢. u;\,_{ X ,v3v n’t mm .* Μ JV x : I ,,,,Ζ ...................

Método tardiamente ácido para compostos de eluição tardia i ·}?’'» ^: a nt < l X ! t nxcUl 1 a>e annel < t >;n,í X uii bhí·

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AOí r ·>.·? < 4' ,·;> íE o ^{: : .}..... 'é- '1-1·'

Meíodo> de HPLC basica

Em alguns casos, os métodos ácidos convencionais podem ser inadequados, seja para a ionização de* compostos ou para a separação cromalográflca requerida. Nesses casos, estão disponíveis quatro métodos comparáveis de 1IPLC básica.

As fases mòxeis usadas são: base móvel A: ãcua

...

base móvel B: aeetonitrilo

Fase móvel D: 0,1 % arnônia 880 em aeetonitrilo

Cada método é seguido de uma rápida equilíbração usando-se uma vazão de 5 ml durante 0,45 min.

316

Método básico de monitoramento de ininulp 'ÈWy<y ·^: 4Ye':í«íSvel' ^:::Ç | ^: y ÇíVfi; ai&Vel^Γ'^: l :g μγ«» . T^Ky ypç VBlhfiih

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Método hÚMC»» precoce pata compostos de eiuiçào precoce km:\< i3s<.uM\e \ Jj^tcoxciB í >viímvíO Cuí\j \ a.w- ;b! bhí i IB Is ^κ· ò y | y

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	Método:	semi-hãsico para í	tomposlos de eluíçuo média
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	MetodpJ	aásico tardio para	e on t po s t o s eom, d u í e à o t a rdi a
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i 0,01	: 27 5	(> ?55 :	5 1 6 ! 1.1 |
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O método a seguir foi usado para cromatografia líquida (LCVanálíse de massa espectral (MS):-Instrumento: Agilent 1100; Coluna: Waters ‘Symmetry' 2J x 30 mm; Análise espectral de massa usando ionizaçao química (APCI); Vazào: 0.7 ml/mín; Comprimento de onda de absorção: 254 nm; Solvente .A: água r 0.1 % de TF A; Solvente B: acetonítrilo 10 r oj % de 1FA ; Gradiente de solventes: 15-95 % de Solvente. B durante 2,7 minutos, seguido de 95 % de Solvente B durante 0.3 minuto.

Usou-se os métodos a seguir para análise de JLC:··

Mètodo A :-Instrumento: Agilent 1100; Coluna: Kromasil Cl8 silica de fase invertida. 100 x 3 mm, tamanho das partículas de 5 um: 15 Solvente A: 0,1 % de TFA/água, Solvente B: 0,08 % de TfA/aceionilrilo;

Vazão: 1 mi/min; Gradiente de solventes: 10-100 % de Solvente B durante '20 minutos, seguido de 100 % de Solvente B durante 1 minuto; C'omprimentos de onda de absorção: 220, 254 e 280 nm. De uma forma geral, registrou-se o tempo de retenção do produto.

Método B :··Instrument: Agilent I 100; Coluna: Walers 'Xterra'' C8 silica de fase invertida, 1()() x 3 mm, tamanho das partículas de 5 pm; Soh ente A: 0.015M de amônia em ugua, S<d\cnte B: acetonitrile; Vazão: I ml/min, Gradiente de solventes: 10-100 % de Solvente B durante 20 rmnutos, seguido de 100 % de Solvente B durante 1 minuto; Comprimento de onda de absorção: 220, 254 c 280 mm De uma forma geral, registrou-se o tempo de retenção do produto.

As abreviaturas a seguir são usadas aqui ou nos exemplos ilustrativos a seuuir:··

0 HPLC	Crornatografia liquida de alto desempenho
11BTU HATU	hexafl uorofos fato de O~{ benzotriazol-1 ~ 11)-AÇV. Af ,,V' tetrametílurômo; hexa Π uoroios 1 ato de O-( 1 -aza benzol riazol-1 -i 1 )· W.AÇV. A' “ietramet i 1 urôn i o;
5 Ι1ΟΒΓ	1 -I tidroxi benzotri azol;
BOAT NMP	I -h idròx i ~7~azabenzotriazok .A ~ met 1 Ip i rro 1Í d Í n - 2-ona;
DMSO	sulfóxido de dirnetila;
DMF 0 DMA	,V,AMÍ met i 1 formam i da; A', A--d 1 m et ilacet am í da;
THF DME	tetraidro furano; 1,2-dirnetoxíetano;
DCCI MeOH	di c i c 1 oe x í 1 c arbod timid a; metanol;
5 VkCN DCM Dl PE A	acetonirrilo; dicioromoiauo: ;V, ?V-di isopropilet i I arn i na;
DBU	1,8-díazabiciclo[ 5 A0]undee-7-eno;
1 AL·	temperatura ambiente (aproximadamente de l 7 u ''S’X.J;

318

i.R tempo de retenção;

m-'z relação massa/carga.

Os nomes químicos foram gerados por programa Ivq/hvmv] que usou o kit de ferramentas Lexícbem Toolkit (v. L60) da Open Eye Scientific Software (vvww.eyesopen.com) para gerar nomes de acordo com a RIP AC.

Exemplo 1; 3-EtiI-1 -í4-[4-[(3>S^:í-3-met!lmor(blin~4-H I~6“( I metilsuifonilciciopropíl tplrímidiπ-2-il 11êniI]uréia

V .Ο. ~ --- >;' Ν' 'γ '6 ο u; <Hs /A uma solução de 2-cloro~4-[(3.$’)-3“metilmorfoli.it-4--il |-6-( 110 metilsullonilcidopropiBpirimidina (200 mg, 0.60 mmol) em etanol adicionou-se toluene (1,00 ml), água (1,00 ml), ácido [4-(3-etilureidolfeniljboronico, ester de pinaeol (262 mg, 0,90 mmol), ortofosfaio de tri-potássio (448 mg, 2,11 mmol) e paiádio-bis(t.rt-?-but1lfosfino) (18,55 mg, 0,04 mmol). A reação ibi desgaseificada, depois purgada com nitrogênio 15 e aquecida a 80^vC durante 2 boras. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com água (5 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.'), filtrada e evaporada dando produto bruto que foi purificado por meio de cromatograiia por vaporizaçâo instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 10 % (amônia 3,5M em metanol) cm DCM, dando o material 20 desejado como um sólido branco (109 mg).

Esp^rp..de.RMN: RMN (400,132 MHz, DMSO-cU) δ L07 (3H, m), 1,23 (3H, d), 1,56 (2H, s), 1.67 (2H, s), 3.14 (211. t), 3,22 (IH. m), 3,30 (3IL s), 3.48 (IH, 1), 3.63 (IH, m). 3,76 (IH, d). 3,97 (ΊΗ, d). 4,2.1 (1H, d), 4,57 (IH, s), 6.16 (HE t), 6,76 (IH, s), 7,50 (2H, d), 8,20 (2H, d), 8,66 25 (III. ;>)

Expectro de LCMS: m/z (ESI*)(M HIp - 460 ; HPLC tR 1,83 min

O composto a seguir fol preparado de uma maneira análoga a partir do ester borônico apropriado.

;!:Xen>pk> íE strutu.ra ίΝαπκ; |LCMS Tt’ef-ipo <ld :Μ.ί·Η· írcie.nçSc (min)

46 ii.fíS

Exemplo la: RMN Ή (400,1.32 MHz. DMSO) δ 1,23 (3.H, d). 1,31 (3H, s), 1,56 (211, m), 1,67 (2H. m), 2,66 (3H, d). 3,22 (1.H, m), 3,48 (1H, m), 3.63 (1IL m), 3.76 (IH, d). 3,97 (1H, m), 4,21 (111, d), 4,57 (HL s), 6,07 (ΊΗ, ml, 6,76 (.1H, s). 7,51 (21L d), 8,19 (211. d), 8,75 (IIL s)

A preparação de 2-cloro-4~[(3_tS')“3“metilmorfolin-4-il )-6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimidina e descrita abaixo.

2^Cloro-4-|'(35^x.)-3-metí1morfolin-4-il)-6-(lmetilsul fotti lei cktpropi I )pirí m ídina

2-Cloro-44(3^<3-metílmorfolm-4-il]-6-(metdsulfonilmeiíl) pirimidina (1,2 g, 3,9 mmol) íbí dissolvido em DMF (20 ml) e t-butóxido de sódio (755 mg, 7,85 mmol) foi adicionado á reação, seguido de dibromoeta.no (738 mg. 3,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, depois a 6ÍFC de um dia para o outro. Adicionou-se mass t-butóxido de sódio (378 mg, 3.9 mmol) à reação, seguido de dibromactano (369 mg, 1,9 mmol) e a reação lbi agitada a 60°C durante mais 24 horas. Adicionou-se DCM (20 ml) e a reação foi lavada com ácido clorídrico aquoso 264 (20 ml).

320

A fase orgânica foi secada (MgSO.j), filtrada e concentrada em vácuo. O solido bruto foi cromatogiafado ein silica, eíuindo-se corn de 0 a 50 % de acetato de etila e.m DC.M, dando o material desejado (400 mg, 31 %).

Espectro de RMN: RMN Ϊ1 (400.132 MHz, DMSO-d₆) õ 1,22 (d, 3H). l ,51 (m, 2H), 1,64 (m. 2H), 3,18 (s, 3H). 3.22 (m, IH), 3.43 (rn, IH),

3,58 (m, 1H). 3,72 (d, IH). 3.93 (m, IH), 4,05 (d, 1H), 4.41 (s, III). 6,93 (s, IH)

Espectro de LCMS: m/z (E$lt)(MHlH· 332. H.PI..C tR - 1,6 min

2~Çloro~4- [ (3S')-3-meti I morfol i n-4- if|-6-( metilsul fon i Imet i I) pirimidina _ Q;

VXa ' M C!

2.4-DÍclorO“6-(melil.sulfonilmetil)pjrímidina (30 g, 0,13 mol) foi dissolvida em dlcloromctano e agitada (sob nitrogênio) a ~5°C. .Adicionouse trietilamma (17,4 ml. 0,13 mol) dando uma solução castanha clara. (38)-315 .Metilmorfolina foi dissolvida, em dícloromelano e adicionada por gotejamento mantendo-se a reação abaixo de -5^VC. O banho de resfriamento foi então removido e a mistura agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 horas, depois a mistura de reação foi lavada com água, secada, depois evaporada. O material bruto foi purificado por meio de. HPLC 20 preparativa dando o material desejado como um sólido (19,3 g).

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (-100.13 MHz, DMSO-4) δ 1,21 1,23 (m, 3H), 3,1 1 (s, 3H). 3.19 -3,26 (m, 1H), 3.42 -3,49 (m, IH), 3,58 -3.62 (IH, m), 3,73 (d., 1H), 3,92 -3,96 (m, 2H), 4,27 -4,31 (m_? IH), 4,45 (s, .21Γ), 6,92 (s, IH)

Espectro de LCMS: MíE- 306, tempo de retenção 1,42 min,

Método ácido de 5 min.

2_t4-Dicloro-6-(meiHsu1fònilmetíl)pirirnidina

6-(MetiisulRmilmetih-l/ó-pi.rimidina-2,4~díona (132 g, 0,65 moh foi adicionado a oxi cloreto de fósforo (L2 h e a mistura foi aquecida em relluxo durante 16 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. O excesso 5 de oxicloreto de tos foro foi removido em vácuo, o resíduo foi azeotropízado com lolueno (2 x 500 ml) e dissolvido em diclorometano. Em seguida, esta mistura foi despejada lenlamente sobre gelo (4 1) e agitada durante 20 minutos, depois extraída com diclorometano (3 x I I) (o material preto insolúvel foi removido por El tração e descartado) c acetato de etila (2 x I I).

Os extratos foram combinados, secados, depois evaporados deixando o material desejado como um sólido castanho escuro (51 g). O material foi usado sem purificação adicional.

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,13 MHz. DMSOA) Ó3J3 (s, 3H). 4,79 (s, 211), 7,87 (s. 1H)

Espeçuo de,„LÇMS: MH+ 239, tempo de retenção 1,21 min,

Método ácido de 5 min,

6-( MetiÍsulfotiihiietib-l//-pirimidina--2,4-dioaa

M .»·* ^v » „ .

H .......

6-(Clorometi1)~l/7-pirimidina-2,4“dtona (175 g, 1,09 mol) foi dissolvida em DMF (2 I) e adicionou-se sal de sódío de ácido 20 metanossulfinico (133,5 g, 1,31 mol). A reação foi aquecida a 125°C durante 2 horas, depois deixada resfriar e a suspensão foi filtrada e concentrada cut vácuo dando um sólido amarelo. O material bruto foi lavado com água, filtrado, depois triturado com tolueno. O sólido foi filtrado, depois triturado com isoexano deixando o composto desejado corno um sólido amarelo (250 25 g). () material foi usado sem purificação adicional.

6-(C!orometil)- l/Apirímidina-2,4-diona é um material comercialmeníe obtenível.

2-Cl.oro-4-|(3<$')~3-metilmoríblin-4--iI]-6-( lmetilsi.dfonilciclopropil)pirimidina também pode ser preparada por meio do 5 método descrito abaixo.

27ÇJoro-4-[(38)-3-metíhnorfolin-4-111-6-(.1.-.

met i I s u I fon í 1 e i c 1 opropi I )p i r í m í d i na

Λ

V í ''Υ Ύ ^sCS Ζ.Λ

Hidróxido de sódio (solução a 50 % em peso/peso) (.115 g,

2877.88 mmol) foi adicionado a. 2-cloro-4-[(38)-3-nietílmorfo1in-4-il]-610 (metilsulfonilmetil)pinmidina (16 g, 52,33 mmol), 1,2-dibromoetano (13,53 ml, 156,98 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (.1,687 g, 5,23 mmol) em tolueno (128 ml) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água e a mistura foi extraída duas vezes com tolueno, O tolueno foi secado sobre M.gSCh, filtrado e evaporado. O produto 15 bruto, 15 g, foi purificado por meio de cromatogra.íia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 20 % de acetato de etila em IX’M, dando o material desejado (13 g) como um sólido branco que foi idêntico ás amostras precedentes.

2-C.loro-4-|'(3S)3-mctÍlmorfolin-4il l-6-(metilsul fonilmetil') pifimídina

Adicionou-se ácido metanossulfínico, sal de sódio (11,75 g.

115,1 ] mmol) de uma só vez a 2-cluro-4-(iodometir)~6-r(3S)-3-metÍlmorfoIin4~íljpirirnídiaa (37 g, 104,64 mmol). em acetonitrilo (900 ml) e a solução

23 resultante foi agitada a 85°C durante 24 horas. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com ag.ua (3 x 100 ml), secadas sobre MgSO._}, filtradas, e o solvente lòí removido por meio de evaporação dando o produto bruto como um oleo castanho escure», que solidificou (36 g). O sólido bruto foi 5 purificado por melo de cromatografia por vaporização instantânea em silica.

gradiente de eluiçào de 0 a 30 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado (22 g) como um sólido creme que foi idêntico às amostras precedentes.

-Cloro-4 - (í odoniet i 1)-6 -| (3,53-3-meti Lmor fo l m-4- i I |pi rim id i na

d.

-m · A. .. ®v

-_Ci

Adicionou-se cloreto de meianossulfomla (0,245 ml. 3,14 rrrmol) por goiejamento durante um período de 5 minutos a uma solução de trietilamina (0,875 ml, 6,28 mmol) e [2-c1oro-6-[(3S)-3-metilmorfoIin-4il]pirimidin-4~iljmetanol (510 mg. 2,09 mmol) em DCM (30 ml) a 0°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante

45 minutos, A mistura de reação foi diluída com água (20 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.0 e filtrada. Adicionou-se iodeto de sódio (1569 mg, 10,46 mmol) e a reação foi aquecida a 50^!’C durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada e evaporada dando o material desejado (761 mg).

Hspeçtio..de...RMN: RMN *H (400,132 MTIz, DMSO) 6 1,19 20 1,25 (3H, m), 3,18 -3,22 (TH. m), 3.40 -3.47 (IfL m), 3.57 -3,60 (1H, m),

3,71 (1 H, d), 3,90 -3,94 (1H, m), 3,96 -3,98 (1H, m), 4,28 -4.32 ( 3.H, m). 6.94 ( I H, s).

Espectro de LCMS: nvz (1.ί$Η) (MHI)+ - 354; HPLC tR 2,10 mim

5 2-CIoro-4~( iodomet i 1 )-6-( (35)-3 -metí l tuorfol.Ín-4-il] pirím.idina também pode ser preparada por meio de adição por goiejamento de cloreto de metanossulfomla (91 ml, 1169,52 mmol) a |2-cloro-6-[(3S)~3-rnetilmorfolin4-il]pirimidin-4~?l]metanol (190 g, 779,68 mmol) e trietilamina (163 ml, I 169,52 mmol) em DC.M. (2293 ml) a (EC sob ar. A solução resultante foi deixada aquecer lentamente à temperam?'.?, ambiente dwarne um período de 4 .5 horas. A mistura de reação foi extinta coni água, extraída com DCM e a camada orgânica foi secada sobre MgSCb, filtrada e evaporada dando metanossulíbnato de í2-cloro-6-|(3S)-3-me1ilmorÍOlin-4-il]pirÍmÍdin-4iljmetila conto uma goma amarela (251 g). Adicionou-se íodeto de sódio (234 g, 1560,07 mmol) a este material, em acetona (3679 ml), e a suspensão 10 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em DCM e lavada três vezes com água, depois com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi secada sobre MgSO.u filtrada e evaporada, dando produto desejado bruto (270 g). Isto foi puriifcado por meio de cromatografia dando 15 um sólido branco-sujo que foi triturado adlcionalmenle com éter dando o material desejado que fo? idêntico às amostras precedentes.

j2-Cloro--6-[(35b3?melilmorfoIin-4--il]pirimidin-4~inmeianol

2-dor<»-6-[(3_tS')-3-meiilmoríbHn-4-iHpirimidina-4~carb<iXÍlato de metila (3,15 g) foi dissolvido em ΠΙΕ seco (20 ml) e resfriada a 0^: C sob 2() nitrogênio. Adicionou-se uma solução de boroidreto de lí tio (2,0M em TMF,

6,09 ml) por gotejamento e a solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante I hora. A reação foi extinta com água (20 ml) depois evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 ml) c lavado com água (150 ml) seguido de salmoura (50 ml). Os orgânicos 25 foram evaporados á secura dando o material desejado como um sólido branco (2,44 g).

Espectro de RMN: RMN '11 (400J 32 MHz, DMSO) Ó 1,20 1,21 (3H, m), 3,18 -3,22 (1H, m). 3,40 -3,47 (JH, m). 3,56 -3.60 (IH, m), 3,71 (1H, d), 3,91 -3.94 (1H, rn), 3,98 (JH, d), 4,35 (3H, d). 5,51 (1.11, 0. 6,74 (lH,s).

Espectro de massa; M t H * 244, [2-Cloro-ó [(35)-3 -meti 1 mor fol in-4- i I ] p.irimidin-4-i I ] mel anel também pode ser preparado por meio de adição por gotejamento de boroidreto de lítio (2M em THF) (454 ml, 908,17 mmol) durante um período de 15 minutos a uma solução de 2-cloro-6-[(.3.S)-3”metihnorfolín-4~il]pirimidina-4carboxilato de metila (235 g, 864,92 mmol) no THE (4701 ml) a 0^üC, A mistura tbí agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois adicionouse lentamente água (1500 ml). Formou-se um sólido branco que foi removido por decantação e o THF foi removido sob vácuo. <Ao resíduo adicionou-se mais água (500 ml), e extraído com acetato de etila (3 x 700 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO._b filtrados, e concentrados a um sólido branco que foi idêntico às amostras precedentes.

2cC19EhO(35)-3-metílmorfolin-4-il|pÍTÍmidina-4-carboxilato dcmetjla

o

2,6-Dicloropirimidina-4-carboxílalo de mutila (5 gj foi dissolvido em DCM (120 ml). (35)-.3-MeiiImortolína (2,49 g) dissolvida em trietilamina (3,70 ml) e DCM (10 ml) foi adicionada por gotejamento à solução ao longo de 10 minutos. A reação foi deixada agitando à temperatura ambiente durante I hora. A reação foi então evaporada à secura e dissolvida em DCM (300 ml). Os orgânicos foram lavados uma vez com água (150 ml) e secados (MgSO.j. filtrados e evaporados. O material bruto foi cromatogralãdo sobre silica, ehúndo-se com 2,5 % de metanol em DCM.

326 dando o material desejada como um sólido branco (3 J 5 g).

Espectro de RMN: RMN (400,132 MHz, DM SO) δ 1,22 L24 (311 m), 3.25 (111 d), 3,41 -3,48 (HI. rn), 3,57 -3,6! (1.11, m), 3.71 (111 d), 3,87 (3H, s), 3.91 -3.95 (111 m), 4,25 (1H, s), 4,45 (1H, s), 7,29 (1II s).

Espectro de massa; Μ.ΉΓ 272.

2-CIaro-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-irjpirirnidina-4-earboxilato de metila também pode ser preparado por meio da adição de 2,6didoropirimidina-4-carboxilato de metí Ia (250 g, 1207.65 mmol) ao DCM (2500 ml). Adidonou-se triefoamina (185 ml, 1328,4] mmol) e a reação foi 10 resfriada a 0^ftC. (35)-3-Metilmorfolina (128 g, 1268,03 mmol) dissolvida em

DCM (300 ml), foi adicionada por gotejamento ao longo de 30 minutos e a mistura foi agitada a 5^Λ de um dia para o outro. Adicionou-se água (800 ml), as fases foram separadas e a camada aquosa íoi extraída com DCM (300 ml).

Os extratos combinados foram lavadas com salmoura (300 ml), secados sobre 15 MgSO.^ forrados e concentrados a um sólido creme. O sólido bruto foi dissolvido em acetato de etila quente (3 volumes), depois adidonou-se isoexano (5 volumes) e a mistura foi deixada resfriar com agitação ao longa do fim-de-semana dando o material desejado como um sólido que foi idêntico às amostras precedentes.

2.0 Exemplo 2: 3-Cídopropil-1 -| 4-|'4-[(3.8)-3-metilmorfoIin-4íl]6-( 1 -metí Isul fon i Ide laptop i I )piri m idi n -2 - ill fcni I [uréia

A uma solução de A'-[4-[4-[(3S^:)-3-metilmorfolin-4-iri-6-(lmeíilsulfonilciclopropilípirímídin-2-i.ljfemljcarbamalo de fenila (200 mg, 0,39 mmol ) em DMF (2 ml) adicionou-se trieíilamina (0,164 ml 118 mmol) 25 seguido de ciclopropilamina (0,136 ml, 1,97 mmol ) e a reação foi aquecida a

5O^VC durante 2 horas.

() solvente foi removido sob pressão reduziría dando o produto bruto que foi purificado por meio de cromaiograita. por vaporizaçílo instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 10 % (amônia 3,5 M em 5 metanol) em DCM, dando o produto desejado como um sólido branco (168 mg).

Espectro de RMN: RMN (400J 32 MHz, DMSO~d_ft) δ 0.42 (2H, m), 0,65 (211, rnk 1,24 <311, d), E56 (2H. m), 1,67 (211, m), 2.56 <31 L m), 3,21 (HE m), 3,48 (IH. m). 3,63 (UL m), 3.78 (IH, d), 3.97 (111, m), 10 4,21 (1.H, d), 4,57 (1H, s), 6,43 (IH. d), 6,77 (1H, s), 7,51 (211, d), 8,20 (2H,

d), 8,54 (IH, s)

Espectro de I.CMS: m/z (ESH-)(M-H4)4· - 472; HPLC t.R 1.93 min.

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,0015μΜ

Os compostos abaixo foram preparados de análoga usando-se a ami na apropriada.

i iU’iJt-itt ίΝοπΚ'

I.CMS fFetnpo dd

NlU-v pamçBo (®8fj i i4tiii'PinsniJohn I- >'6 : 7?

6; e ii hu í í«. i íc k: k>pro p Π ,>p h i ;ri kí i r. p.'il] ienU I -ikeriip:ifazot-4il-[-+-|4-μ Γί S - ;5Í2 kijOO v·.. .... .... [ pOítstílfbníliiísksprapNpinmkhi) · | fóíjréia |

S-adiibt-li:·!-; í-i4-|í ^S)·'· iineíJÍir>.HkíÍB>·í-dj-ò-í í BtOii. m,'·?iweiíi '2-ιψν'Η)! í<hv: i >(!Η·ί·\\!,ι.' ^ιίΠι'*ιί) ί ιΐ pSSi-3 ·π!<4:Ηϊϊ<?!·!Ώΐ!η-4-!ΐ]-6- (I (net xij'ti'Htkt Ί ipropilíp ptr>>’>n· 8·-ίΙ] fôffit) tirêta uma utaneu’

1.0

0 :< e$np i <λ		NorttC	LO-fe MH-	Imapm de re&Yçfei (isiín):
	!....................tiz................................;................................ Η H	5 Y <ji’neni.nuiH>O)i i-: 4 -¼ Ιό 1 s.»' .feitf 1 in!<Wiirt-i -UI-® i meti! sulfeui idcfoprupilfeirsinidsn·' b HjiAiifer®	$®	Lfv?
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Wl::::“	i-Z ;||Z: r : Ml:: :: :: •XÁ ::::	1-M-(4-(13S)-?-mviik:U)r fclin-U·· tlfefel-:: :™ 1 :::-:::::S ........ m.eíilsíilfósíilcicisjpxopíí.jtpirJTnidfó'· '< prvpíl-UU W	475	2,® :
w :: :	CX & « ρΎ -¾ ” ή rr x ‘x n* :: :-i >!	i -j4-[4-í( '35)- b-mclrirneríkiín-iiiM-(í:metífsúffenfefefeprdpílfeYÍmidííi- 3-il (R-nd j* '4 2-t ties tferopi) hh>'u	4®	2.18
	¢... i hi ·' •:ô. θ Λ* ......... VA.X.J ...........Η... H.................	?4< ir '<spríípiin>etii )-·ί -í4-j4-:(3S). i etíi sifelúiíleidkyrrdpí SdIJfeBillüfeia	4S?	YY

329

Pempió	fesímtsm.	Hòílé	L<'MS MÍN	Tepíps ife tóetídft úni n >
Μ........................	....................PZ....... ....... .......N ·	....... ,.v DH	J -( bhi dròxípjtípíínP-sly p|4*-|4> {:Â>- >tm.-íiítnotf<'Hn-4-fH-ó-( { ss síúlsu l jpiriMid íií- J.'iijfeoil Jtíréís	4X‘)	L63
Μ:................................	0, W'·' : $ D......δ” ' w	.C\ IJWF....... S N -· Si ir	[P S)-3 <· wííifWfiJ Hfi-4-il] -6*f l tet íf su Ifem k ie fa| wp 5Í)pfeàasdín~ 3-ò|feniljüj-eú	538	2J 1
	(X ü o	lAxy	S-H-Úwm&eâJ-i -H^b-k:3S)~3~ iénetnsui^is-iisicíítsjjrôpií^Mítttídí»^· Z-iqfèníÒureia	525	21........ ........
It................s........	s:	11 JíX 5 í:	WJ-ò;koroítBÍdHH-H^D- ^-n>enin}<'ifcíin-4-d }-»>-( lnieíiKEHkuBkiHoprvpiBpinWiJHl·· J -si SR'nJ Jurei;}	543;Γ::5	15252:;:;' ' :
	α 1X1	........... 1 X·: j£5Γ iS: ‘<1	144-:'b({3S}-3-inet;t!rK!!’iblsf)-4- vKiifhuif^uiddcpn'pil 'spirimidin- ; slJfePH J U mevIleiijiHireia	521	2.49
	í.................ti? z SJ s·' 9* c?	\ k x; : X N v :>$.......	3-í4-cíor0fen.!Í)~ HPU-p ?Si~.>metíhsoríbj ·η·4 ·Ϊ1]··64! mpt ílsaHhíM kigtepf opíl jpmffiídíà 2-íi]tcml hifv’A : A	>41	2J9
A <	Γ'ΟΓ \ ··/ “W.....	: lâO* !-j 1	3 -f4 - met ο λ j '«)(!)- Ê -j 4-J4 ·ί! ?S )-3íttetitatórMih-á-yj-^t í metüsaJifei:i!ctetoprppír}p):díSíàiR“ 24ytoíí|uma	5P	2.29 1
2W'	0·.. » 0 ífX r?8B^t	I Wi	l-(4-('4“[í3S:X3-msíj1ntóefol!in-4“ BBlf ':'l ineok'uimnikitHpropihpjTiOijdtn2'il)}i'n)·]-i,2'V-\3/n]-1íBureia	5 í 2	tit
2γ	\ ·< '’χ-^Χ	t j[ f-y * WwX'L:	<-P-Abv opt: »bri-'-J í- }-J4. (4~ t 3O- ''Uieiihr<«íeht; 4 d|-B < i ο>α;ί$·)Ηίϊΐ;·:<Ρ iopropiUpirififkim2 -íiJáííiSJüJi::hi	527	135

330

Exemple	BúOáA<>siÍÍ|gs........ss|:|z: pxx	5An<:.......................................................;ÍXMS ÍMib	!\í?>p<> de MepçSO Cw»)
	u K.gJ p::|W W M W	n(3~&í4nXX2-dímeí:i Ipxop il)· I · Í(W;......' ” n^et^x-isílIxmí.iei^èloprísp.OJpiçbxjííiipOIXrílsAú	o	oí; :: ::
:2χΐ l	ç, í lí	lín^HoHn-4-iíh6-(. Ia íKptí RuIíoíí Íjpií hnidin- .MljíenHpircia		o
χ	.............ç:................................ Ç.< β jú >.j Οχ	l-H-jl h >>í ' nivbi?tk<jt>>ht} 4 iij-6-(!·· OOAfofe. z ........	529	jOj:..........................................
B.......................................	Q, *Á M '* ϊ N í } 4 Π 0	ί 4-H-4-f(3S)- â-me?«hnorf<!!in-4 iiif-l.......-5 ............... !tk·;.: isu i !'<>n i L’r IvptOpü lp;nmi<.bG.?-í]|íbníl i-3-(33.'’-tnfiüor0-2~ hkiro<iprftpií.>ii?vía	......	1®”
Síiá	Λ p'”Sl W X «R. :SR>	M2-Jiídr A í2-·ίϊίέΐί li?rOpiI> 1^(4'· j;! -: ( à S ? 1 ·ϊ·: Í?ΐ i i morfo: i π-4 - i! |-6- 2-(J|fct)u]uic)a	?3U	wi
2ab	Μ» & ό ΪΧ>	a-! í-(bid!\JK:meíilk klopropil! i‘-ρμψ 'SjA.nicülniorlóiin-l· ii i- tísíí ! àalIWilcíétoprõpibpíHmídibr	502	kl;............................................;
W Ί:	Çi, a®< E'W WWi.......íb W..... i ·: ................ w^ww''..... ........	l7f4-(d-4(3Sy3->íSotíh®G!'fó!h-4- !!]·<>·(! B«1 ÍIm- iiMih'k'inp; :>pil JfHÍ Í»;ldi» -0 -Íwíjfân-3“ i i)ériSía;	4R8	2 ? >
2&d	0, :p2 í: :: |:™v: < X N «•'Y ft pX;._ :<>·'· 3-$<'	ι-i4-μ Í( ÍX^ > sW:dnk'i'h>iír>J- «gíilsulíbniféiètepropi í JpirmiídX-: Mi]!:eniíj-3-í í -nKíiipuazuí-3- 5 juréta	512	2,11
	gl-w:	Í -,H~H Sy Mttót ;im orfblín -1- íÒ(i- n <: i i 1 \<H i vnMi d í iprvp i í)ppip Í01»'-iiílsniH-3 ·< ϊ ,2.4-iiadsazo:-?IMéía	5 S3	Ç43

331

	Êsitutárá		1.(. MS MH-	Γόρρη ch retain ami»).
ssrs................................	·· Ç” (TI)	3 ~(S i ;.??«> < ri c í 1- í - pep g (3 1: »tκ·ηhik-ríüíirOíi i-fi-í ΐ- 2« íl ijiiím	Mt::::::	Íí5lr····'·'·..................
20	........................ ; .................. -t.	í“nmtfowWirM- 11-(1- << : meálOtismfcíí: 1 ΐ>ρπnn Up ir nn idip- ; Ifeiiil i-í Í,?.,4-iti.i/oi-5” íimeaQüíÊííi	513	1,58

Tanto o Exemplo 2 e o Exemplo la podem, ser preparados de uma maneira análoga aquela descrita acima, porém usando THF como um solvente. Exemplo Ia também pode ser preparado de uma maneira análoga aquela descrita acima mas usando NMP como um solvente.

Exemplo 2a: R.MN 11 (400.132 MHz, DMSO-d^ δ 1,22 (3H,

d), 1,56 (211 s), 1,67 (2H, s), 3.21 (111. rn), 3,48 (IH, t), 3,63 (1H, d), 3.76 (411 m), 3,80 (3H. s). 3,97 (IH, d), 4.13 (21.1 d), 4,20 (IH, s), 4,57 (1H. s), 6,42 (111 0, 6,77 (IH, s). 7,35 (IH. s), 7.51 (211 d). 7,59 (IH, s), 8,2.0 (2H, d), 8,70 (Ill, s)

Ensaio de mTOR quiuase (Echo): 0,0932μ.Μ

Exemplo 2b: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-d,·.) d 1,24 (311, d), 1,55 -1,58 (2H, m), 1,66 -1,69 (2H, m), 3,21 (IH, dt), 3,27 -3,29 (IH, m), 3,29 (3H, s), 3,49 (IH, dt), 3,64 (1.H, ddk 3,79 (3H, s), 3,98 (IH, dd), 4,22 (111 d), 4,58 (TH. s). 6,78 (1H, s). 7,38 (IH, s). 7,55 (2H, d), 7,76 (111, s). .15 8,23 (2H. d), 8,38 (IH, s), 8,84 (IH, s)

Ensaio de mTOR quiuase (Echo): 0,000169μΜ

Exemplo 2c: RMN 4l (400.132 MHz. DMSO-d_fs) δ 123-1,24 <311 d). 1,54-1,69 (6H, rn), 1.81-1,91 (2H, m), 2,18-2,25 (2H. rn), 3,17-3,24 (IH, td), 3,29 (3H, s). 3.45-3.52 (IH, id). 3.62-3,65 (1H, dd). 3.75-3,78 (IH, 20 d), 3,96-3,99 (IH, dd), 4.10-4.23 (2H, rn), 4,57 (TH, bs), 6.45-6,47 (IH, d),

6,77 (l H, s). 7,47-7,50 (2H, d), 8,18-8,21 (211, d). 8.57 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00121 μM

Exemplo 2d: RMN Ή (400.132 MHz, DMSO-d_;.) δ 1,23-1,25 (3H, d), 1,55-1,66 (2H, q), 1,67-1,09 (2H, q), 3,17-3,25 (l .H, td), 3,30 (3H, s).

3.45-3,52 (líí, td), 3,62-3.65 (IH, dd), 3.75-3,78 (IH_? di, 3,96-3,99 (IH, dd).

4,20-4,23 (IH, d), 4,32-4,34 (2H. d), 4,57 (IH, bs), 6,61-6,64 (IH. t), 6,77 5 (IH, s), 6,77 (2H, bs). 7.51-7,54 (2H, d), 8.21-8.22 (211. d), 8,94 (IH, s), 11,84 (1H, bs).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0239μΜ

Exemplo 2e; RMN ΪΙ (400,132 MHz, DMSO-d_fc) δ 1.23-1,24 (3H, d), 1,54-4,08 (211, q), 1,66-1,69 (2H, q). 2,19 (6H, s), 2.33-2.,36 (2.H, t), 10 .3,18-3,22 (21L t), 3,20-3.25 (IH. td), 3,45-3.52 (IH, td), 3,62-3,65 (HE dd).

3,75-3^78 (Ι.Η, d). 3.96-3,9⁵) (IH, dd). 4,20-4,23 (1H, d), 4,57 (IH. bs), 6.156,18 (IH. í), 6,77 (IH, s), 7,49-7,51 (2H, d), 8,19-8,21 (2H. d), 8,90 (IH, s). Observação: sinal de metila obscurecido por pico de água a 3,29.

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,279pM

Exemplo 2f: RMN ^!H (400,1 32 MHz, DMSO-d_fi) δ 1,231,25(9H, d), 1,54-1,58 (211. q), 1,66-1,69 (2H, q), 3,17-3,25 (IH, td), 3.393,40 (2H, d), 3,45-3,52 (1H, td), 3.62-3.65 (1H, dd), 3,75-3,78 ( IH, d), 3,964,00 (IH, dd), 4.20-4.23 (IH, d), 4.56 (HE bs), 4.94-4,97 (IH, t). 6,01 (IH, s), 6.77 (1H, s), 7,45-7,47 (2H, d), 8,18-8.20 (2.H, d), 8,74 (1H, s).

-O Observação: sinal de meiíla obscurecido por pico de água a

3,29.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00433μΜ

Exemplo 2g: RMN ^;H (400,132 .MHz, DMSO-d₆) δ 1,24-1,25 (3H, d), 1,56-1,59 (211, q). 1,67-1,70 (2H, q), 3,19-3,26 (IH. td). 3,46-3,53 25 (Ί H, td), 3,62-3,66 (IH, dd), 3,76-3,79 (IH, d)₅ 3,97-4,00 (1H. dd), 4,21 -4,24 (l.H, d), 4,58 (IH, bs), 6,81 (IH. s), 6,87-6,88 (IH, d), 7,57-7,59 (2H. d), 8,27-8,29 (2H, d), 8,75-8.76 (IH, d), 9.08 (I H,s), 9,62 (IH, s).

Observação: sinal de metila obscurecido por pico de àgua a

3,29.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000 Ε37μΜ

Exemplo 2h: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-dj δ 1,24-1,26 (3.H, d), 1,56-1,59 (2H. q), 1,67-1,70 (2H, q), 3 J 8-3,26 (1H, td), 3,31 (311. s),

3,46-3,53 (1H, td), 3,63-3,66 (IH, dd). 3.76-3,79 (IH, d), 3.96-4,00 (IH, dd), 5 4,21-4,24 (IH, d), 4,59 (1H, bs), 6,79 (IH, s), 6,98-7,01 (1H, t), 7,28-7,32 (2H, í), 7.46-7.48 (2H, d), 7,57-7,59 (211, d), 8,25-8.27 (2H. d), 8.71 (IH, s), 8,92 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.ΟΟΟ272μΜ.

Exemplo 2i: RMN \H. (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 1,23-1,24 10 (3H, d), 1,54-1,58 {2H, q), 1,65-1,70 (2H, q), 3,16-3,25 (IH, td), 3.16-3,21 (2H, q), 3,45-3,52 (IH, t.d). 3,45-3,49 (2H, q), 3,62-3,65 (IH. dd). 3,75-3,78 (IH, d), 3,96-3,99 HH, dd). 4.20-4,23 (IH, d), 4.57 ( IH, bs), 4.72-4,74 (IH, t), 6,25-6,27 (IH, t), 6,77 (IH, s), 7,49-7,51 (2H, d). 8,19-8.21 (2H, d), 8,82 (IH, s).

Ia Observação? sinal de metila obscurecido por pico de água a

3,29.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00207μ.Μ

Exemplo 2j: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d_(>) 6 El 1-1.12 (6H, d), 1.23-1,24 (3H, d), 1,54-1,58 (2H. q). 1,66-1,69 (2H, q), 3,17-3,25 20 (lH, íd). 3,45-3,52 (1H, td), 3,62-3,65 (1H, dd), 3,74-3,82 (2H, m), 3,96-3,99 (IH, dd). 4.20-4.23 (IH, d), 4,57 (ΊΗ, bs), 6,06-6,07 (IH. d), 6,77 (IH, s), 7.48-7,50 (2H. d), 8,19-8,21 (2H. d), 8,54 (HL s).

Observação: sinal de metila obscurecido por pico de água a

3,29.

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,012μΜ.

Exemplo 2k: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-d_ó) δ 0,87-0,91 (3H, t), 1,23-1,25 (.3H, d), 1,42-1.51 (2H, m), 1,54-1,58 (2EI. q), 1,66-1,69 (2.H, q), 3,05-3,09 (2H. q), 3,17-3,25 (IH, t.d), 3,45-3,52 {IH. td), 3,61-3.65 (1H, dd), 3,75-3,78 (ΊΗ, d), 3,96-3,99 (HE dd), 4,20-4,23 (IH, d), 4,57 (IH,

334 bs), 6.19-6,22 (HL t), 6,77 (I H, s), 7,49-7,51 (2Η, d). 8,19-8,21 (2.H, d), 8,66 (ILLS).

Observação: sinal de metila obscureciclo por pico de água a

3,29.

Ensaio de mIOR quinase (Echo): 0,00406u.M

Exemplo 21; RMN (400,132 MHz, DMSO-d_f,) δ 0,88-0,90 (6H. d), 1.23-1.25 (3H, d). 1,54-1,58 (2H, q), 1,66-1,68 (2H, q), 1,67-1,76 (1.H, m), 2,93-2,96 (2.H, t), 3.17-3,25 (IH. td), 3,45-3,52 (IH. td), 3,62-3,65 (1H, dd), 3,75-3,78 (IH, d), 3,96-3,99 (1H, dd), 4,20-4,23 (TH, d), 4.57 (HL 10 bs), 6,24-6,27 (IH, í), 6,77 (IH, s), 7,49-7,51 (2H. d), 8,19-8,21 (2H. d), 8,66 (IH, s).

Observação: sinal de metila obscurecido por pico de água a

3,29.

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,01Ι6μΜ

Exemplo 2m: RMN ^lH (400,132 M.Hz, DMSO-4) δ 0,18-0,22 (2H, m), 0,42-9,46 (2H, m), 0,93-1,00 (IH, m), 1,23-1.25 (3H, d), 1,54-1,58 (2H, q), 1,66-1.69 (2H, q), 2,98-3,01 (2H. t), 3,17-3,25 (IH, td), 3,45-3,52 (LH, td), 3,62-3.65 (IH, dd), 3,75-3,78 (IH, d). 3,96-3,99 (IH. dd), 4.20-4,23 (IH, d), 4,57 (1H, bs), 6.25-6,28 (1H, t), 6,77 (111, s), 7,49-7,51 (2.H, d), 8,1920 8,21 (2H, d), 8,70 (IH, s).

Observação: sinal de metila. obscurecido por pico de água a

3,29.

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,00589μ.Μ

Exemplo 2n: RMN ^SH (400,132 MHz, D.MSO-d,) δ 1,08-LIO 25 (3.H, d), 1,23-1,25 (3.H, d), 1,54-1,57 (2H, q), 1,66-1,69 (2H, q), 2,98-3.01 (2H, t), 3.18-3,25 (IH, td), 3,30 (3H, s), 3,34-3.43 (2H, m), 3,45-3,52 (IH, td), 3,62-3,65 (IH, dd), 3,69-3,75 (EH, m), 3,75-3,78 (LH, d), 3,96-3,99 (IH. dd), 4,20-4,23 (IH, d), 4,57 (HL bs). 4,77-4,80 (IH, t), 6,09-6,1 I (IH. d), 6,77 (LH, s), 7,48-7,50 (211, d), 8, i9-8,21 (2H, d), 8,72 (TH, s).

Ensaío de mTOR quinase (EeheT 0,00844μΜ

Exemplo 2o: RMN ^}H (400,132 MHz, DMSO-cÇ) δ 1,23-1,25 (3H. d), .1.56-1.59 (2H. q j. .1.67 l ,70 (211 q), 3 J8-3,26 (1H. td), 3.30 (31L s),

3,46-3,53 (IH, td), 3,62-3,66 (IH, dd). 3,76-3,79 (IH, d), 3,83 (3H, s), 3,96-

4,00 (Ί H, dd), 4,21-4,24 (IH, d), 4,58 (1H, bs), 6,79(s„ IH), 6,79-6,81 (IH, d),

7,56-7,58 (2H, d), 7,83-7,86 (IH, dd), 8.21-8,22 (IH, d), 8,25-8,27 (2H, d), 8,62 (lH,s), 8.98 (IH.s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.000851 μΜ

Exemplo 2p: RMN ^!.H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 1,23-1,25 (3 El, d), 1,55-1,58 (2H. q), 1.66-1.69 (2H, q). 3,1.8-3,25 (1H. íd), 3,30 (311, s),

3.46- 3,52 (IH, td), 3.62-3,66 (IH, dd), 3.76-3,78 (IH, d), 3,96-4,00 (IH, dd),

4.21- 4,24 (IH, d), 4,58 (IH, bs), 6.79(s. IH), 7,11-7,16 (2H, t), 7,46-7,50 (2H, m). 7,56-7,58 (2H, d), 8,24-8,27 (2H. d). 8,74 (IH, s), 8,92 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0027μ.Μ

Exemplo 2q: RMN TI (400,132 MHz, DMSO-dJ δ 1,24-1,25 (3H, d), 1,56-1.59 (2H, q), 1,67-1.70 (2.H, q), 3,1.8-3,26 (IH, td), 3,30 (3.H, s),

3.46- 3,53 (IH, td). 3,62-3,66 (IH, dd). 3.76-3,79 (1H, d), 3,96-4,00 (IH, dd),

4.21- 4.24 (IH, d), 4,58 (TH, bs). 6,80(s, ΓΗ), 7,14-7,17 (IH, m), 7,32-7,39 (IH, q), 7,56-7,59 (2Π, d). 7,65-7,71 (IH. qd), 8,26-8,28 (2H. d), 8,93 (1H, s),

9.00(111, s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,00Ιμ.Μ

Exemplo 2r: RMN Ί ΐ (400J 32 MHz, D.MSO-dJ õ 1,24-1,25 (3H, d), 1,56-1,59 (2H, q), 1.67-1,70 (2H, q), 2,26 (3H, s), 3,18-3.26 (l H, íd), 3,30 (3H, s), 3,46-3,53 (IH, td), 3,62-3,66 (IH, dd), 3,76-3,79 (IH, d), 3,9625 4.00 (ΊΗ. dd), 4.21-4,24 (TH, d), 4.58 (EH, bs), 6,79(s, IH), 7,09-7,12 (2H, d),

7,34-7,36 (2H, d), 7,56-7,58 (2H. d), 8,.24-8,27 (2H, d), 8.59 (IH, s), 8,87 (IH, s).

Ensaie de mTOR quinase (Echo): 0,00066μΜ

Exemplo 2s: RMN ^!H (400,13.2 MHz, DMSO-d_(>) δ 1,24-1,25

336 (3H, d), 1,56-1.59 (2Η. q'h 1,674,70 (TH, q), 3,18-3,26 (IH„ id), 346-3,53 (IH, id). 3,62-3,66 (IH, dd), 3.76-3.79 (IH. d), 3.96-4,00 (HI, dd), 4,21-4.24 (1H. d), 4,58 (IH, bs), 6,79(s, IH), 7,33-7,36 (2H, d), 7.50-7,52 (2H, d), 7.567.59 (211, d), 8,25-8.27 (211. d), 07 (HL a), 8,97 (III, s).

Observação: sinal de metila obscurecido por pico de água a

3.29

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00Ι38μΜ

Exemplo 2i: RMN ^;H (400.132 MHz. DMSO-dj 6 1.24-1.25 (3H, d), 1,56-1,58 (2H, q), 1,67-1,69 (2H, q). 34 8-3,25 (IH, td). 3,46-3,53 10 (HL id). 3.62-3.66 (IH, dd), 3,73 (3H, s), 3,76-3,79 (IH, d), 3,96-4,00 (HL dd), 4,2.1-4,24 (IH, d), 4,58 (Hi. bs), 6.79(s, IH), 6,88-6,90 (2H, d), 7,367,38 (211. d), 7,55-7,57 (2}I, d), 8,24-8,26 (2H. d), 8,51 (IH, s). 8.84 (IH, s).

Observação: sínal de metila obseurecido por pico de água a.

3.29

I 5 Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00145μΜ

Exemplo 2m RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-dQ δ 1,24-1.25 (3H. d), 1,56-1,59 (2H, q). .1,67-1,70 (2H, q), 2,38 (3H, s), 348-3,26 (IH, td), 346-3,53 (IH. td), 3,62-3,66 (IH, dd), 3,76-3,79 (IH, d), 3,96-4,00 (IH. dd),

4.21- 4,24 (IH, d), 4,58 (IH, bs), 6.57 (IH, s), 6,80 (s, IH), 7,56-7,58 (2H, dh

8,27-8,29 (2H, d), 9,06 (1H, s), 9,47 (1H, s).

Observação: sinal de metila obscurecido por pico de água a 3.29

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,001.1 8pM

Exemplo 2v: RMN Ί ΐ (4004 32 MHz. DMSO-d₆) δ 1,24-1.26 25 (3.H, d), 1.56-1,59 (2H. q), 1,67-1,70 (2H, q), 34 9-3,26 (1H, Id), 3,31 (3H. s).

3,46-3,53 (IH, td), 3.63-3.66 (IH, dd). '3,76-3,79 (IH, d). 3.97-4,00 (1H, dd),

4.22- 4,25 (IH, d), 4,58 (Hl, bs), 6,80 (IH, s), 7,60-7.63 (211, d), 7,72-7,77 (IH. td), 7.79-7,82 (1H, dd), 8,28-8,30 (3H, m), 9,40 (1H, s), 9,89 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00866p.M

Exemplo 2w: RMN 'H (4004 32 MHz, DMSO-dj δ 0.82 (6H_; s), 1,23 (3H, d). 1,54 -1,57 (211, m), 3,00 (2H. d), 3.15 (2H, d), 3,18 -3,24 (IH, m), 3,29 (311, s), 3.48 (11I. dl), 3,63 (IH. dd), 3.76 (IH, d), 3,97 (H4, dd), 4,17 ( ΗI. d). 4,21(11 1, d). 4,55 -4,62 (2H, m)_f 6,24 (I H_? t), 6,76 (1 H, s), 5 7,49 (2H. d). 8.20 (2H. d), 8,77 (Π1, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0685μΜ

Exemplo 2x: RMN \H (400,132 MHz. DMSO-d<,) 6 1,23 (3H. d), 1,54 -1,57 (214, m), 1,66 -1,68 (2H, m), 2.70 (2H. t), 3,21 (IH, dt), 3.27 (3H, s), 3,35 -3.40 (2H. m). 3,48 (TH. dt), 3,64 (114, dd), 3.76 (IH, d), 3,97 10 (111, dd), 4,22 (114, d), 4,57 (111, s), 6,53 (1H, t), 6,77 (114, s), 7,52 (2H, d.)_;

8,21 (2H. d), 8,93 (III, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0() 164μΜ

Exemplo 2y: RMN Ή (400,132. MHz, DMSO-dD δ 1.23 (3Η. d), 1,54 -1,57 (211. m). 1.65 -1,67 (2H, m), 1.70 -1,73 (414, rn), 2,46 -2,50 15 (4H, rn), 3,20 -3,24 (4H. m), 3,27 (311. s), 3,48 (1 H, dt), 3.63 (IH, dd), 3,76 (IH. d), 3,95 -3,99 (1H, m), 3.97 (114. dd). 4.21 (IH, d), 4,56 (HE s), 6,19 (1.H, t), 6,76 (IH. s), 7,50 (214, d), 8,19 (2H. d), 8,88 (114, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,23μΜ

Exemplo 2z: RMN Ή (400,132 MHz. DMSO-d₆) o 1,23 (3H,

d), 1,54 -1,57 (211, m), 1.66 -1,68 (2H, m), 3.14 -3,27 (111. rn), 3,29 (314, s),

3,45 -3.56 (2.11, m), 3,63 (IH, dd), 3,76 (144, d), 3,97 (IH. dd), 4,05 -4,11 (IH, m), 4,21 (H1, d), 4,57 (IH, s), 6,39 (IH. t), 6,49 (IH. d). 6,77 (IH, s), 7,51. (2H, d), 8,21 (2.H, d), 8,94 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0181 μΜ

Exemplo 2aa: RMN ^SH (400,132 Ml 1z, DMSO-d,·) 8 1,1 í (61 L

$). 1,23 (3H, d), 1,54 -1,57 (2H. m), 1,66 -1,68 (2H, m), 3,06 (2H, d), 3,18 (ÍH, d), 3,22 (41, dd), 3.2.9 (3H, s), 3,48 (IH, dt), 3,63 (IH, dd), 3/76 (IH, d), 3,97 (11-L dd), 4,21 (1H, d), 4,52 (EH, s), 4.57 (I H. s), 6.25 (lH. t). 6,76 (1H, s), 7.49 (214, d). 8,20 (2.H, d), 8,90 (11E s).

338

Ensaio tie mTOR quínase (Echo): 0,0274μΜ

Exemplo 2ab: RMN Ή (400.132 MHz, DMSO-d₆) 6 0.63 0.67 (2H, m), 0,69 -0,73 (2H, m), 1.23 (3EL d), 1,54 -1,57 (211, m), 1,66 -L68 (2H, m), 3.18 -3.24 (IH, m), 3,29 (3H, s), 3.43 -3,52 (3H, m), 3,63 (UI, dd),

3,76 (1H, d)₅ 3,97 (III, dd), 4,21 (1H, d), 4,56 (1H. s), 4,83 (111, s). 6.57 (1H,

s), 6,77 (11I, s), 7,48 (2H, d). 8,20 (2H, d), 8,69 (l H, s).

Ensaio de mTOR.quinase (Echo): 0.0553μΜ

Exemplo 2ae: RMN ⁱH (400,132 MHz. DMSO-d₆) 6 1,23 (3H, d), 1,54 -1,57 (211, m), 1.66 -1,68 (2H. m), 3,17 -3,24 ( HI, m). 3,29 (3H, s).

3,48 (111, d(). 3,63 (IH, dd), 3,76 (IH, d), 3,97 (Ill, dd), 4,21 (Hl, d), 4,44 (2H, t), 4.56 (ΊΗ, s), 4,72 -4,82 (3H, m), 6,77 (1 H, s), 6,95 (Hl, d), 7,50 (2H, d), 8,20 (2.11, d), 8,78 (l H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00641 μΜ

Exemplo 2ad: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-d_;,) 8 1 .24 (3HL

d), 1.55 -1,58 (211. m), L66 -1,69 (2H. m), 3,17 -3,25 (111. m), '3.27 (3H, s),

3.49 (IH. dt). 3,64 (IH, dd), 3,74 (3.H, s), 3.77 (IH, d), 3.98 (1H, dd). 4,22 (IH, d), 4.57 (IH, s), 6,25 (IH. d), 6,79 (UI, s), 7.54 (IH. í). 7,57 (2H, d). 8,25 (211, d). 8,92 (IH, s), 9,18 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000705μΜ

Exemplo 2ae: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO-d₍.) δ 1,25 (3H,

d). 1,56 -1,59 (2Π, m), 1,67 -1,70 (2H, m), 3,17 -3,23 (1H, m), 3,27 (3H. s).

3.49 (IH. dt), 3,64 (1H, dd), 3,77 (IH, d), 3,98 (111, dd), 4,24 (IH, d), 4,58 (I H, s), 6,81 (IH, s), 7,64 (2H, d). 8,30 (2H. d), 8.35 (IIL s), 9.46 (1 H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00072μΜ

Exempla 2af. RMN ΪΙ (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 1,25 (3H.

d), 1,57 -1,60 (2H, m), 1,68 -1.71 (2H, m), 3.18 -3,24 (IH, nn, 3.27 (3H, s),

3.50 (1H, d), 3,65 (HE d), 3,77 (IH, d). 3.98 (IH, d), 4,08 (211, s), 4,25 (Hl. d), 4,61 (IH, s), 6,86 (Hl, s), 7,55 (2H. d), 8.14 (IH, s). 8.35 (211, d). 8,44 (IH, d).

339

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0462μ.Μ

Exemplo 2ag: RMN TI (400J32 MHz, DMSO-d₆) ó 1,23 (311, d), 1,54 -1,57 (2H, m), 1,66 -1,68 (2Π. m), 3,18 (1H, d), 3,22 (UI, dd), 3,49 (1H, dt), 3,63 (1H, dd). 3,76 (' 5 EL d), 3,97 (1H, dd), 4,21 (1H, d), 4,38 (211, s), - 4,44 (II1, s), 4,57 (111, s), 6,66 (UI, d), 6,77 (UI, s), 7,52 (2H, d), 8,19 (IH,

d), 8,21 (2H, d), 8,95 (1H, s), 13,83 (IH, s), 13,83 (lH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0149μ.Μ

Λ preparação de ,V-[4-(4-((35)-3-metílmoríbíin~4-il'|-6-( lmelibulfonilciclopropil)pírimidin~2-íl]feniljcarbamato de fenila é descrita 10 abai xo:

¥- [4-[4-( (35)-3mietilmorfol in-4- i 1)-6-( 1 metilsu 1 fonileiclopropiI }pirim íd ίη-2-il)feniI (carbamato de fenila

........

o.p .-í-V, Δ ^N VJJj

A uma solução de 4-[4-[(35)-3-metilmorfblin-4-íl]-6-(lmetilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-ir|anilina (1,35 g, 3,48 mmol) em 1,415 dioxano (17,4 ml) adicionou-se bicarbonate de sódio (0,438 g, 5,21 mmol) e cloroformiaío de fenila (0,437 ml, 3,48 mmol) e a reação foi agí i ada à temperatura ambiente durante 2 horas. Λ mistura de reação foi díluida com DCM (20 ml), e lavada com. água (20 ml), a camada orgânica foi secada (MgSOj), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meto de 20 cromaíografui por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluíção de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (1,058 g),

Espectro de RMN: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO) ó 1,24 (3H, d). 1,57 (21L m), 1,68 (211, m), 3.23 (l H, rn), 3,49 (IH, m), 3,58 (311, s), 25 3,64 (1H, m), 3,77 (1H, d), 3,97 (1H, m), 4,23 (1H, d), 4,58 (1H, s), 6,81 (1H,

340

s). 7.25 (2H„ d). 7,30 0 H. d), 7.45 (2H. m), 7,64 (2H, d), 8..30 (2H, d), 1.0,44 (th, a

Espectro de LCMS: m/z (ESH ) (MHHH - 509; HPI.C i.R 2.48 min.

4-(4-(( 3S)-3-MetilmGrfblin-4-il 1--6--( 1 met iIsul ton i I cidopropi I )pi ri midin-2 - illanilina n

^s UH,

A uma solução de 2-c.loro-4- [(.35)-3-metilmorfoli π-4-Í 1]-6--( 1melilsulfonilcidopropjljpirimidina (1,52 g. 4,58 mmol) em D.M.E (0,24 ml), DME (9,.33 ml), água (4,0 ml) e etanol (2,67 ml) adidonou-se ácido 4-(/10 butoxicarbonilaminojfenílbnroníco (1,629 g, 6,87 mmol), 0 (5,73 ml, 11.45 mmol), e diclorobts(t.rifenil.fosflno)paládio(n) (0,161 g, 0,23 mmol) e a suspensão foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A. mistura de reação foi resfriada á temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e 15 evaporada. O produto bruto foi dissolvido em DCM (6,67 ml) e adidonou-se ácido trilluoroacético (0,353 ml, 4,58 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, O produto bruto foi purificado por mdo de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 10 % (amônia 7,5N em metanol) em DCM, dando o material 20 desejado corno um solido bege (1,283 g).

Electro de RMN: RMN ‘14 (400,132 MHz, DM SO) 6 1.24 (311, d), 1,55 (2H, m), 1,67 (2H, m), 3,23 (IH, m), 3,27 (3H, s), 3,47 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,77 (IH, d). 3,97 (IH, m), 4,2.4 (IH, s), 4,58 (IH, s), 5,75 (1H, s), 6,68 (2H, d). 8,04 (2H, d)

EãPTcRQ..de...LC^ m/z (ESH-) (MH 1)4- - 389; HPLC íR 341

1,82 min.

Exemplo........................................3:____3-Cicloprot)il- 1-Í4-[4 -( I_: ciclopropi I su I fonilc idopropi I )-6- | (3S j-3-me.i.i Imorfol i n-4-j 1 Ipirimid in-2il} feniljuréí _:a.

Acido [4-(3-eiclopropilureid0)feniljborônico, éstcr de pinacol (199 mg, 0,66 mmol), 2-cloro-4-(1-cidoprop.il su I fonilcidopropi 1)-6-(( 3>S')-3metiJm.ortòlín-4-ilJpirinudina (189 mg. 0,53 mmol), diclorobis(t.rifemlfodlno) paládio(ll) (37J mg, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (1,3.2 ml, 2,64 mmol) foram dissolvidos em uma solução de 18 % de DMF ern DME:água:etanoI a 10 7:3:2 (4 ml) e fechados hermeticamente em um tubo de microondas. A reação foi aquecida a 100X1 durante 20 minutos no reator de microondas e resfriada à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograila por troca de íom usando-se uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando amõnia 7M em metanol e frações puras 15 foram evaporadas à secura dando um produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo l % de NH?) e MeCN como eluentes. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura dando o material desejado corno uma goma incolor (69,0 mg).

Espectro de RMN: RMN *H (400.132 MHz, DMSO) 6 0,40 0,44 (2H. m), 0,62 -0,67 (2H, m), 0,91 -0,97 (l H, m), 0,94 (IR s), 1,02 -1,04 (2H, m). 1,23 (3.R t), 1,55 -1,58 (2H, m), 1,64 -1,66 (2H, m), 2,56 (IH, s), 2,98 -3.02 (IH, m), 3,18 (IR d), 3,46 -3.52 (ΊΗ. rn), 3,62 -3,66 (IH. m). 3,77 (IR d), 3,96 -4,00 (IR m), 4,17 -4,21 (IH, m), 4,53 (IR s), 25 6,42 (ΊΗ. d), 6,85 (1H, s). 7,49 -7,51 (2H. m), 8,20 -8.22 (2R m),

8.53 (I H. s).

Η jTpqeíw..dejrMS: ni'z (ESÍ r) (Μ H lb 498: HPLC tR 1,05 min.

b'nsaio de mTOR quince (Lehn): O.()OI95pM

Excnrplo..........................................3., ã-aicloprupíl-1 -(4-(4-( I ddopropiIsulfonílcid0pr0píl)-6-[(3S)“3-meüImorf0lín~4-d]pír{mídín-2ilJfeniIjuréh. também podem ser preparados como descrito abaixo.

Λ uma solução de ;¥[4-(4-(1-ciclopropilsulfomlcÍclopropil)-6-[(35)-3-metiImnrfolín'’4-inp!rimidin~2“il]fcniÍ]carbamato de fenda (150 mg, 10 0,28 mmol) em DMP (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,177 ml, 0,84 mmol) seguido de cíclopropilamina (0.097 ml, 1,40 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C durante 2 horas. O produto bruto foi purificado por meio de H.PI...C preparation uvmdo-se mismvas decreseenlememe polares de àgua (comendo I % de NIL) e aeclonitrilo como elueutes. dando o material desejado como um 15 solido branco (103 mg).

Espectro de RMN; RMN ’.H (400,13 MHz, DM.SO-d_f,) δ 0,40 0.44 (2H, m). 0,62 -0.67 (211, m). 0.90 -0.97 (2H, m). 1.02 -1.04 (2H. mj. 1,24 (3H, d), 1,56 -1.60 (21L m), 1.65 (2H, d), 2.60 ( IH. t), 2,96 -3.02 (TH. m), 3.20 -3,24 (IH, m), 3,46 -3,52 (111. m), 3,62 -3.66 (IH, m). 3,77 (lH, d), 20 3.96 -4.00 (1 H. m), 4.19(1 H, d), 4,53 (IH. s). 6,42 (l H. d). 6,85 (11I, s). 7.50 (21T d). 8.21 (2H, d), 8,53(1 H. s)

Espectro de LCMS: m/z (Ε8Ι-)(Μ+Ε1)·τ - 498; HPLC tR 2,13 min.

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira 25 análoga a partir de /9-)4-14-( I -cicloprnpiIsulfonilcicloprupi1)-6-[(3S)-3metihnorfolín-4-iIlpirtmidi.n-2-i.ljfèníl(carbamate de fenila usando a amina típiopriada.

343

	ESifíítíiX;?«	Xéítie	LCMÍ Mm	Tepipp dp rmnçãp (min)
	Φ, s :íÍ:íí. <χ*αχο ' X '1 ró	3 ·<: i< kihiit í 1 · l· (4 í 4 (y XbpFopifeMlRsiákidcprcpOyÇ(3áS3’Wín‘fWfelsfv4sil]pÍFÍ;midin- 2-íH tet::! jitt<3:í	W::'':::	liró::
3b	Çv W7%XX y :: B H 48 c	i-μχ- cwlcpropibiikb!!; k k hyrupí i 1-6- t 'sy l-metiRieí í«íin· t UjpkÍmijin- 4ιϊΠ«ηΐΗ-,'-ρίπ<1·η7-ϋ·ΜΓύώ	535	2X
3 c	ç. wsrÁfX fr . Η 4	Í-W4L· cicíijp.rf.pihulk^ückkípropih-b·· X) 3 ínvííl!nor5nkr-4-ij|pG:!OÍd«t· l-Ojk-Btii 3-{? tneuiptepiBuTcLi	5U	róê
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344

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1' ':::: ( 0	(X OíOT: ......	.........((( :::: CuJopjnptixuiR-Bik a )<if'ií'p:i > 6 μ ίχμ nR'í!h5MkM»f->b>|ipsunkd'in- 2-3 1 Ò:ii í-?4< {Uá fhjm-'.mid. t: )fet» i 1 rí ré ia	W	3>i
2>k	:: ::OT ÇA <& ifS ^ΑλΑ ( N (A:(77	jqop:.(h «febpopBui OTÍfctií3úpíXipil>6- p:úpáá-24!jlHré?à	vo	2.ÍÍ1
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345

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542

Exemplo 3a: RMN 41 (40043 MHz. DMSO-dj δ 0,90 -0,97 (211. m). 1,02 -1,04 (2H, m), 1,23 (3.11, d), 1,56 -1.59 (2H, m), 1,63 (2H, d),

1,65 (.211. d), 1,83 (IH, d), 1,86 (1.11. t), 2,17 -2,25 (2H, m), 2,97 -3.01 (IH, m), 3,1 7 -3,24 (1H. m), 3,46 -3.52 (1.1 í, m), 3,62 -3,66 (1H, m). 3,77 (I H, d),

3,96 -3,99 (11L m), 4,1 I -4,1 7 (1H, m), 4,20 (i I I, s). 4.53 (ΓΗ. d). 6.45 (l H,

d), 6.84 (111, s), 7,46 -7,48 (2H, m), 8.20 (211, d). 8,55 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00445μΜ

Exemplo 3b: RMN TI (400,13 MHz, DMSO-d_f.) δ 0,88 -0.98 (211, m), 0.99 -1.06 (2H, mp 1,25 {311. d), 1.57 -1.62 (2H, m), 1,65 -1.68 (2H. 10 m). 2,99 -3,05 (IH, m). 3,19 -3.23 (IH, m), 3,47 -3,54 (IH. m). 3,63 -3.67 (IH. m), 3.78 (IH. d), 3,97 -4,01 (IH, m). 4,21 (IH, d). 4,54 í 111, d), 6,88 (III, s), 7.02 -7,05 (IH, m), 7,56 (IH, d), 7,63 (2H, d), 7,75 -7,77 (111. mi, 8.29 -8.31 (3H. m). 9,44 (IH, d), 10,58 (111. si.

346

Ensaio de rnTOR. quinase (Echo): 0>00385μ.Μ

Exemplo 3c: RMN ^fH (400,13 MHz, DMSO-d_b) δ 0,88 -0,90 (6H, m), 0,94 (2H. t). 1,00 -1,06 (21T m), 1,24 (3H, d), 1,55 -1.58 (21E. m),

1.64 -1.66 (2H, m), 1.6'7 -1.74 (ΊΗ, m), 2,94 (2H, U, 2,98 -3,02 (l.H, m), 3,20

-3,24 (ΊΗ, m), 3,46 -3.52 (l.H, m), 3.62 -3,66 (IH. m), 3,77 (IH, d), 3,96 4,00 (1 H, m), 4.19 (l.H, <i), 4,53 (IH, s). 6,23 (1H, t), 6,84 (IH, s), 7,47 -7,50 (21T m), 8,20 -8.22 (2H, m), 8,6.3 (1H, s),

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0124μΜ

Exemplo 3d: RMN T1 (400.13 MHz, D.MSO-d<j δ 0,91 -0,97 (2.H, mi, 1,00 -1,05 (2H. m), 1,11 (611, d), 1,23 (3H, d), 1.55 -1,58 (211, m),

1.64 -1,66 (2H, m), 2,97 -3,03 (IH, m), 3,17 -3,24 (HE m), 3,46 -3.,.52. (IH, m), 3,6.2 -3,66 (IH, rn), 3,76 (211, d), 3,96 -4,00 (IH, rn). 4,19 (1.H, d), 4,53 (IH, s), 6,05 (IH. d), 6,84 (IH, s), 7,46 -7,49 (2H, m). 8,19 -8,22 (211, m),

8.52 (IH.s).

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,0135μ.Μ

Exemplo 3e: RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d<,) Ô 0,92 -0,94 (2H, í), 1,02 -1,04 (2H, m), 1,07 (3E1. t), 1,2.3 (3H, d), 1,58 (2H. d), 1,64-1,66 (211, m), 2,98 -3,02 (IH, m). 3,17 -3.18 (IH, m), 3,14 -3,24 (2H, m), .3,47 -

3.52 (IH, m), 3,62 -3.66 (IH, m). 3,77 (111, d), 3.96 -4,00 (111, m), 4,19 (IH,

d), 4,53 (IH, s), 6,15(1 Η, 1), 6.84 (111, s), 7,47 -7,51 (2.H, m), 8,19 -8.,22 (2H, rn), 8,65 (111 s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00166μΜ

Exemplo 3f: RMN ^!H (400,13 MHz, DMSQ-d_f,) 0 0,91 -0.97 (2H, ni), 0.98 -1,05 (2H. m), 1,23 (311. d). 1,55 -1,58 (2H, m), 1,64 -1.,66 (2H, 25 m), 2,18 (6H, s), 2,34 (2H, (.), 2.97 -3,03 (IH, m), 3,19 (3H. q), 3,46 -3,52 (IH, rn), 3,62 -3,66 (TH, m), 3,77 (1H, d), 3,96 -4,00 ( IH, m), 4.19 (IH, d).

4.53 (IH, s), 6,15 (IH, I). 6,84 (IH, s). 7,47 -7.50 (2H, m), 8,19 -8,22 (211, m), 8.88 (111, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0214μΜ

Exemplo 3g: RMN ^!H (400,13 MHz. DMSO-d_fj δ 0,91 -0,97 (211, m), ROO -1,05 (2H, m), 1,23 (3H, d), 1.55 -1.58 (21L m), 1,64 -1.6ó(2Il. m). 2,9'7 -.3,03 (JH, m), 3,16 -3.21 (3H, m), 3,44 -3,52 (3H. m), 3,62 -3,66 (IH. m), 3.77 (IH. d), 3,96 -4,00 (l.H, m), 4,17 -4,21 (IH, m), 4,53 (1H, s).

4,72 (.l.H, t), 6,25 ( 1H, 1), 6,84 (1H, s), 7,47 -7.50 (211. m), 8,20 -8,22 (2H, m),

8.79 (IH, si

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00134μ.Μ

Exemplo 3h: RMN ^SH (400.13 MHz, DMSO-4) δ 0.89 (311 t). 0,91 -0,95 (2H, m), 5,0.2 -1,04 (2H. m). 1.23 (3H, d), 1,41 -1,50 (2H. m), 10 1.56 -1,60 (2H, m), 1,64 -1,66 (2H, m), 2.98 -3,02 HH, m), 3.04 -3.()9 (2H,

m). 3.20 -3.24 (IH, m). 3,47 -3,52 (IH. ml, 3.62 -3.66 (IH. m), 3,77 (IH, d). 3,96 -4,00 (IH. m), 4,19 (1H. d), 4,53 (IH. s), 6,20 (IH, t), 6,84 (IH. s), 7,47 -7,50 (2H. m). 8.20 -8,2.2 (2H, m). 8,64 (IH. s).

Ensaio de mTOR quínase (Echo): 0.0.Ι65μ.Μ

Exemplo 3i: RMN ^lH (400,13 MHz, DMSO-d₆) δ 0,92 -0,95 (2H,m). 1.02 -1,05 (211, m), 1,23 (3H. d). 1,56-1,60 (211, m). 1.6.3 -l,66(2H, m), 2,66 (3H, d), 2,98 -3,02 (IH, m), 3,1 7 -3.24 (IH. m), 3,46 -3,52 ( IH, m). 3,62. -3.66 (JH, m), 3.77 (IH, d), 3,96 -4,00 (IH, m), 4,19 (IH, d), 4,53 (IH, s). 6.05 (JH, i). 6,84- (IH, s), 7,48 -7,51 (2H, m), 8,19 -8,22 (2H, m), 8.73 20 (lH,s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000932μ.Μ

Exemplo 3j: RMN ^;H (400,13 MHz, DMSO-d_ó) o 0,9.2 -0,98 (2H, m), 1,01 -1,05 (2H. m). 1,25 <3H, d), 1,57 -1.62 (IH, m), .1.61 (IH, d). 1,65 -1,68 (2H, m), 2.97 -3,04 (IH, m). 3,22 -3,26 (IH. m). 3,47 -3,53 (IH, 25 m), 3,6.3 -3,67 (JH. m), 3.78 (IH, d), 3.97 -4,00 (IH, m), 4,21 (111, d), 4,55 (IH, s), 6,87 (IH, s), 7,57 -7,59 (2H, m), 7.63 -7,70 (4H, m), 8.29 (2.H. d). 9,04(IH,s),9J3(lH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00422μΜ

Exemplo 3k: RMN *H (400.13 MHz, DM$O-d₆) δ 0,94 (2.H.

348

t), 1.04 (2H, d), 1,23 (6H. d), 1.24 (3H, d), 1.56 -1,59 (2H, m), 1,64 -1,66 (2.H, m). 2,98 -3,02 (IH, m), 3,18 (IH, d), 3,39 (2H. d). 3,46 -3,52 (IH, m).

3.62 -3.66 (IH, m), 3.77 (Hl d), 3,96 -4,00 (IH. m), 4,19 (IH, d). 4,52 (EH. s), 4,95 (l Η, ί), 6,00 (IH, s). 6.84 (1 H, s), 7,43 -7,47 (2H, m), 8,19 -8.21 (211

m), 8,73 ( ill, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00227μΜ

Exemplo 31: RMN (400,13 MHz, DMSO-d,,) δ 0,91 -0,94 (2H, m), 1,01 -1,05 (2H. m), 1,23 (311 d). 1,55 -1,58 (2H. m), 1,60 -1,61 (2H, m), 1,65 (IH, m), 2,98 -3,02 (11.1 m), 3,17 (IH, d), 3,18 -3,23 (211, m), 3,45 10 3,49 (311, m), 3,50 (1H. d), 3,62 -3,66 (1H, m), 3.,77 (IH, d), 3,96 -4,00 (I H, nil, 4,1.7 (IH, s), 4.47 CHI, 1). 4,53 (IH. s), 6,20 (IH, t), 6,84 (IH, s), 7,48 7,50 (2H, m), 8,21 (2H. d), 8,70 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0025 7μΜ

Exemplo 3m: RMN Ϊ1 (400.13 MHz, DMSO-cl.) δ 0,93 -0,95 (211. m). 1,02 - LOS (2H, m), 1,24 (3H, d). 1,57 -1,60 (2H. m.|, 1,65 -1.67 (2H, m).

2.98 -.3,02 (ILL m), 3,18 (IH, l), 3.46 -3.50 (1il m). 3,63 -3,66 (111, rn), 3,76 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,96 -4,00 (IH, m), 4,18 (TH, s), 4.53 (III s), 6,86 (HI s), 7.38 7.38 (IH, m). 7,5.5 (2H, t). 7,76 OH, s), 8,25 (2H, d), 8,38 (111 s), 8,83 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000497μΜ

Exemplo 3n: RMN ^lH (400,13 MHz, DMSO-d_f,) δ 0,81 (611.

s), 0,91 -0,95 (2.H, m), 1,01 -1,05 (2H. m), 1.23 (3.H, d), 1,56 -LOO (3H, m).

1.63 -1,66(211, m). 2.98 -3,02 (2H. m). 3.15 (2H, d). 3.21 (HLdt). 3.49 (IH, dt), 3,64 (IH. ddi, 3,77 (IH, d), 4,19 (IH, d), 4,53 (HI. s). 4,61 (IH, t). 6,26 (IH. t), 6,84 (IH, s), 7,48 (2H, d). 8,21 (2H. d), 8,78 (Ill. s).

Ensaio de m l OR quinase (Echo): 0,0396μΜ

Exemplo 3o: RMN ^SH (400,13 MHz, DMSO-d_;,) 6 0,90 -0,95 (211 m), L00 -1,06 (2H, m), 124 (3H, d), 1,56 -1,60 (2H, m), 1.63 -.1.,66 (2H, ?n), 2,70 (2H, t), 2,96 -3,03 (IH, m), 3,17 -3.25 (111. m). 3,35 -3,39 (2H, m), 3.49 (IH, dt), 3,64 (IH, dd), 3,77 (IH, d), 3,98 (IH. dd), 4.19 (IH, d). 4,53

349 (Hi. s), 6.52 (1H. t), 6.85 (J H, s). 7,51 (2H. d), 8,22 (2H. d), 8,91 (IH, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,00596μΜ

Exemplo 3p: RMN 41 (400.13 MHz. DM.SO-d₍₎) δ 0,93 -0.94 (21 L rn), 1,02 -1,04 (2H, rn), I ,23 (3H, d), 1.56 -1,58 (2H, m), 1,64 -1,67 (2H, 5 in). 1,72 (8H. m), 2,94 -3,02 (IH. in), 3,18 -3,24 (5H, rn), 3,49 (IH. t), 3.64 (IH, d), 3,77 (IH, d), 3,97 (IH, d), 4,19 (IH, d), 4,53 (IH, s), 6,22 (EH. s).

6,84 (I H, s), 7,49 (2H, d). 8,21 (2H. d), 8,88 (IH. s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0.193μΜ

Exemplo 3q: RMN 41 (400,13 MHz, DMSO-4) δ 0.91 -0,95 10 (2H, m), 1,00 -1,06 (2H, m)_? L23 (311, d), 1,56 -1,60 (2H, m), 1,63 -1,66 (2H.

m), 2,96 -3,03 (IH, m), 3,14 -3,25 (2H, m), 3,46 -3,55 (2H, m). 3,64 (IH, dd), 3,77 (IH, d), 3.98 (IH, dd), 4,07 -4.08 (IH. m). 4,19 (IH, d), 4,52 (IH, s), 6.42 (IH, ΐ). 6.49 (1H, s), 6,85 (IH, s), 7,50 (2H, d), 8,22 (2H, d), 8,95 (IH, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,00839μ.Μ

Exemplo 3r: RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d^) Ô 0,91 -0,95 (2H, m), 1,00 -1,06 (2H, m), 1.10 (614, s). 1,23 (3H, d), 1.56 -1,60 (2H, m), 1.61 -1,66 (2H. m), 2,97 -3,02 ( I H, m). 3.06 (2H, d). 3.22 (HI, dd), 3.49 (1H, dt). 3.64 (IH, dd), 3,77 (114, d), 3,98 (IH, dd), 4,19 (IH. d), 4,52 (IH. s), 4,54 (HI, s), 6,24 (IH, t), 6.84 (IH, s), 7,48 (214, d), 8,21 (2H, d), 8,88 (IH, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,0488μ.Μ

Exemplo 3s: RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d_fJ) Õ 0,63 -0,67 (2H. m), 0,69 -0.73 (2H. m), 0,91 0.95 (2H, m), .1,02 -1,04 (214, m), 1,23 (3.H, d), 1,56 -1,60 (2H, rn), 1,63 -1,66 (214, m), 2,97 -3,03 (IH. m), 3,17 3,25 (2H, m), 3,44 (HI, d), 3,46 -3,52 (IH, m), 3,64 (IH. dd). 3.77 (IH. d).

3.98 (IH, dd), 4,19 (1H, d), 4,52 (IH, s), 4,83 (IH. s), 6,56 (IH, s). 6.85 (IH,

s), 7,47 {2H. d), 8,21 (2H, d), 8,67 (1H, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,0263μΜ

Exemplo 31: RMN ^fH (400,13 MHz. DMSO-d₆) δ 0,91 -0.95 (2H, m), 1,00 -1,07 (2H, m), 1,23 (314. d). 1,56 -1,61 (2H, m). 1,63 -1.66 (2H.

350

m). 2.96 -3,02 (IH, m), 3,21 (I IL dt). 3.49 {IH. dt). 3,64 (IH. dd), 3.77 (I H, d). 3,98 (IB, dd), 4,19 (IH. d), 4,4.5 (2H. t), 4.52 (IH, s), 4,72 -4,83 (3H, m),

6,85 (Hi. s), 6,95 (IB, d), 7,49 (2H, d). 8.22 (2H, d), 8,78 (HI. s).

Ensaio de rn FOR quinase (Echo): 0,00479μΜ

Exemplo 3u: RMN ^lB (400J 3 MHz, DMSO-d₍J δ 0,91 -0.95 (2H, m). 1,00 -1.07 (2H. m), 1,23 (3H, d), 1,56-1,61 (2H, m). 1,63 -1,66 (211, m), 2,96 -3,02 (IH. m), 3,23 (IB. dt). 3,49 (IB, dt), 3,64 (Hl, dd), 3,77 (IH, d), 3.98 (111. dd), 4,19 (I H, d). 4,45 (2H. t), 4,52 (I H, s). 4.72 -4,83 (3H, m).

6,85 (I H, s), 6,95 (IH, d), 7,49 (2H, d), 8,22 (211, d), 8,78 (1H, si

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000604μΜ

Exemplo 3v: RMN ^SH (400,13 MHz, DMSO-dO δ 0,94 -0.96 (2H, m), 1,03 -1,05 (2H, m). 1.24 (3H, d), 1,57 -1,59 (211, m), 1,64 -1,66 (2H. ni), 2,98 -3,03 (IH, m), 3.19 -3,25 (IB, m), 3,50 (1.H, t), 3,65 (HE d), 3,74 (3H,

s), 3,77 (HE d), 3,98 (III, d), 4,21 (IH. d), 4,54 (HL s), 6,24 (IH, d). 6,86 (1 EL

s), 7,.54 -7,55 (1H, m), 7,56 (2H, d), 8,26 (2H. d). 8,92 (.1H, s), 9,1 7 (IH, si

Exemplo 3w: RMN Ί ΐ (400,13 MHz, DMSO-d₆) 6 0,92 -0.96 (2H, m), 1,02 -L06 (2H. m), 1,25 (3H, d). 1,58 -1,60 (2H, m). 1,66 -1,67 (2.H, m), 2,98 -3.05 (III. m), 3,20 -3,23 (IH, m), 3,50 (HI, il 3.65 (IH, d), 3.78 (HI, d), 3,99 (IH, d). 4,21 (IH, d), 4,55 (IH, s), 6,89 ( HI, s), 7,63 (2H, d), 20 8.31 -8.36 (3H, m), 9,43 (] H, s).

Ensaio de m TOR quinase. (Echo): 0,00089μ.Μ

A preparação de A'-|4-[4-(l-ciclopropilsulfòniIciclopropilEí>-[(35)3-mctilmarfòFm-4-il]pirimidin-2-il jfenil jcarbamato de lenila é descrita abaixo: _;V-[4-|4-( I -ciclapropilsulIbnilciclopropiI )-64(35)-325 metiImorfolin-4-il]pirimidin-2-infcnil|carbamato de fenila

A r ί o o if

XJl A δ ^N piy £j

N Ό '···

Adickmou-se ck>ro form isto de tenda (0,729 mh 5,79 mmol) por golejamento a 4-(4-(1 -ciclopropilsul fonildclopropil )--6-((3 S)-3metihnorfolin-4-iI]pirimidin-2-ίIjanilina (2,40 g, 5,79 mmol) e blcarbonato de sódio (0,7.30 g, 8,68 mmol) em dioxano (45 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 2CFC durante 2 horas. A mistura de reação tòi evaporada à secura e redissolvida em acetato de etila (200 ml) e lavada com água (200 ml). A camada orgânica tòi secada (Mg$O₄), filtrada e evaporada dando o material desejado como um sólido branco (3,03 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400. S 3 MHz. DMSO-dó) δ 0 92 10 -0,95 (214, m), l ,03 -1,05 (2.H, m), l ,25 (311, d), 1,57 -1,61 (1H, m), 1,61 (IH,

d), í,65 -1,68 (214, m), 2.99 -.3,03 (ΠΕ m), 3,46 -3,47 (IH, m), 3,49 -3,53 (IH, m), 3,63 -3,66 (SH, m), 3,77 (114, d), 3,96 -4,00 (IH, m), 4,22 (IH, d), 4,56 (IH, s), 6,89 (IH, s), 7,26 (1H, t), 7,24 -7,30 (2.H, m)., 7,43 -7,47 (2H, m). 7,60 -7,65 (2H, m), 8,29 -8,32 Í2H. m). 10,43 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ES.H ) (M+HR ^;;;; 535; HPLC i.R

2,84 min.

- [ 4-( 1 -Ci c I opropilsulfòn í leicloprop i I )--6-1 (35)-3- meti imor foi i m 4 -· i 11 piri m id Í n-2-i 1 Jan i l ina

Diclorobis(trifeniHòsfino)paIádio(lI) (0,524 g, 0,75 mmol) foí adicionado a uma solução desgaseí ficada de 2-cloro-4-( 1cíc!upTOpilsulfonilciclopropíl)-6-|(3XE3-metiImorfoun-4--ilipiri.midina (2,67 g. 7,46 mmol), 4--(4,4.5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaborolan-2-iI)anilina (2,043 g,

9,33 mmol) e carbonato de sódio {18,65 mi, 37,3 I mmol) em 18 % de DMF em 7:3:2 de DME:ãgua:ctannl (20 nd), A solução resultante foi agitada a

85^!iC durante 1 hora. A mistura de reação foí concentrada e diluída com DCM (150 ml), e lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). Λ camada

352 orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto íbl purificado por meio de cromaíografia por vaporizaçào instantânea em silica. gradiente de cluição de 0 a 2,5 % de metanol em DCM, dando o material desejado como um sólido castanho (2,40 g).

fÍspectrp.de..RMN: RMN Ί1 (400,13 MHz, DMSO-dó) δ ONO

-0,98 (21 k m), 0,98 -1,05 (211. m), 1,22 (31L d)_? 1,52 -L59 (214, m), 1,62 .1,64 (2H, m), 2,95 -3,02 (1 H, m), 3,14 -.3,22 (111, m), 3,45 -3,51 (ΊΗ, m), 3,61 -3,65 (1H, m). 3,76 (1HL d). 3,95 -3,98 (IH. m), 4,14 -4,17 (1H, m). 4,48 -4,51 (IH, m), 5.53 (2H, d), 6.60 (2H, d), 6,75 (III, s), 8,03 -8,06 (211, m).

nvz (ES 1+) (Μ·ΉΗ)+ -- 415; HPLC t.R -2,13 min.

2-CIoro~4-( 1 -cidopropilsul foniieidopropil)-6-| (3.9)-3meti Imor foi í π-4-i 11 piri mid ma

yZ -s*-_%

Solução de hidróxido de sódio 5N (1.74 ml, 8,68 mmol) foi 15 adicionada a brometo de tetrabuíiknnômo (0,140 g. 0.43 mmol), 1,2dibromoetano (0.374 ml, 4,34 mmol) e 2-cloro-4-(ciclopropilsulfonilmeiil)-6K35)-3-metiImorfolin-4-il|pirimidina (1,44 g, 4,34 mmol) em DCM (20 ml). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 2 horas. Adicionou-se mais hidróxido de sódio sólido (4 g, 0,1 mol) direiamente à reação e isto foi agitado 20 a 40^c‘C durante mais 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com água (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO._{), filtrada e evaporada dando o materíéd desejado (' 1,68 g).

Espectro de I..CMS: m/z (ESD ) (M+H)+ - 358; MPLC tR 1,87 min.

2-Cloro-4-(cíclopropiÍsulfonilmctil 1-6-1 (3S> 3-metilmorfoIin4-il Ipirimídina

Acido ciclopropanossuIHnicu, saí de sódio (381 mg. 2.97 mmol) foi adicionado de uma só vez a 2-cioro-4-(iodometil)-6-f (35)-3metí1morfolín-4dl]pinmidina (700 mg, 1,98 mmol) em acetonitrilo (20 ml) à temperatura ambiente, A suspensão resultante foi agitada a 90°C durante 3 horas. A mistura de reação fui evaporada à secura e redissolvida em. DCM (50 ml), e lavada com água (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO^), ídtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograila por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 40 % de acetato de etila. em DCM, dando o material desejado 10 como um sólido branco (458 mg).

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (400,132 MHz, DM SO) δ 0,95 0,98 (2H, m), 1,02 -1.06 (2H, m), 1,18 -1,23 (3H, m), 2,77 -2.83 (l H. m), 3,19 -3,25 (ΊΗ, m), 3,42 -3,49 ( 1.11, m), 3,58 -3,62 (1.H, m), 3,73 (IH, d), 3,92 -3,96 (2H, m), 4,30 (1H. s), 4.48 (21L s), 6,92 (IH, s).

Espectro de I..CMS: m/z (ESH ) (M+H)t 332; HPLC tR 1,68 min,

A preparação de 2-doro-4-(iodometiI)-6-[(3S')-3metilmorfolin-4-il|pidmidina foi descrita previamente.

Exemplo.....4: 3-Metil-1 -[4-[4-[(3M-3-inct ílmorfo1in-4--ill-6-( l 20' metilsuHnnilciclppentiOpÍrimidin-2-infenilJuréia .o

GO

Ο,,ζ. _N < n? ............

Adícionou-sc trietilamina (0,15 ml, 1J mmol) a uma solução de A-[4-(4-|(3:S')-3~meiihnorfo1in-4-il|-6-(1 -metilsulfonilclclopcntillpiriniidin354

2iljteml [carbamate de feníla (200 mg, 0,37 mmol) e metí lamina (2M em illh, 1,48 mmol) em NMP (2 ml). A reação foi aquecida a 80°C durante 2 horas [( purificada por meio de I1PI..C prep., usando-se uma mistura de água (contendo I % de NIL) e acetonitrile como eluentes, dando o material desejado como um sólido (126 mg).

Espectro de_RMN: RMN ¹‘H ('400J 32 MEIz, DMSO-4) 6 I.21 (3H. d), 1,52-1,62 (2H, m), 1,75-1,90 (211, m), 2.38-2,50 (211, m). 2.65 (3H. d), 2.65-2,78 (2H. m), 2,89 (31L s). 3,20 ( Hí, dd), 3,50 (111, dd), 3.64 (1H, d),

3.75 (111, d), 3,95 (ill, dd), 4.25 (1.H, d), 4,55 (IH, s), 6,05 (I H, q), 6,79 (UI, 1.0 st, 7.50 (2H. d), 8,22 (2H, d), 8.72 (IH, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESBj(M-t-H)4· 474; HPLC tR -··

1.96 mm

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000699μΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de A-[4-[4-[(35)-3-mctilmorfolin-4-il]-6-( 1metilsulfonileiclopentil)pírímidin-2-il]fenil|carbamato de feníla e a amina apropriada.

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599

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6

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Exemplo 4a: RMN Ή (400J32 MHz. DMSO) Ô 1,05 (31Lt),

1,21 (311. d), 1,50-1,62 (2H. m), 1,78-1,85 (2H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,65-

2.75 (211, m), 2,89 (3H, s), 3,12 (2H, q), 3.1 8 (EH, dd), 3.50 (TH, dd), 3.65 (1H, dd), 3,75 (111, d), 3,96 (IH. dd), 4,24 (ΊΗ, d), 4,55 (IH, s), 6,15 (III, t).

6,78 (Hi, s). 7,48 (211, d), 8,22 (211. d}. 8.65 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinuse (Echo): 0,002Ι6μΜ

Exemplo 4b: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO) 6 0,41 (211, q), 0.62 (2211. qp 1,21 (3H. d), 1.51-1.61 (2H. m). 1,75-1.86 (2H. m), 2,35-2,45 (2.11, m), 2.55 (III, m), 2,65-2,85 (211, m), 2,89 (311. s), 3.20 (IH, dd), 3,50 10 (1H, dd), 3,65 (1H. dd), 3,75 (1H, d), 3,97 (IH, dd). 4,25 (1H, d), 4.55 (1.H,

s). 6.41 ( Hi. d), 6/78 (lli. s), 7.50 (211. d), 8,25 (2H, d), 8,55 (|.H, s).

Ensaio de mTOR quhiase (Echo); Ο,ΟΟ2Ο.3μΜ

Exemplo 4c: RMN Ί Ι (400.132 MHz. DMSO) 6 1J 1 (6H. d),

1,21 (311, d), 1,50-1,62 (2H, m). 1.75-1,85 (2H, m), 2,38-2.50 (311, m), 2.6515 2.80 (211. m), 2,89 (3H, s), 3,20 (1H. dd), 3,50 (lli. dd), 3.65 (Ill, dd), 3,75 (IH, dd). 3,99 (HE dd), 4,23 OH. d), 4,55 (IH, s). 6,05 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7,48 (211. d). 8.22 (2H. d), 8,54 (I H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo)r (),0169u.M

Exemplo 4d: RMN ’H (400.132 MHz. DMSO) δ 1,21 (3H, d). 20 1,50-1.65 (411, m), 1/75-1,90 (4H, m), 2,15-2,20 (2H, rn). 2,35-2,50 (2H, m),

2,65-2,80 (21.1, m). 2,88 (3H, s), 3,20 OH, dd), 3,50 (Hi. dd), 3.65 OH, dd).

3.75 (HI, dd). 3.95 (IH, dd), 4,15 0.11. q), 4,22 (HE d), 4.55 (IH, s). 6,42

357 (1 H, d), 6.79 (I H, s), 7.45 (2H, d), 8,2.2 (2H. d). 8.55 (1 H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,ΟΙμ.Μ.

Exemplo 4e: RMN 'H (400.1 32 MHz, DM SO) δ I ,21 (3FL d).

1,50-1,62 (2H. m), 1.78-1,85 (2H, m). 2,38-2,50 (2H, m), 2,65-2,80 (211, m),

2.89 (31L s), 3,15-3,22 (3H, m). 3,40-3,50 (311, m), 3,65 (111, dd), 3,75 (IH,

d). 3,96 (IH, dd), 4,22 (ILL d). 4,55 (IH, s), 4,71 (IH, t), 6,22 (IH. t), 6,78 (1H, s), 7,45 (211. d), 8.22 (2H, d), 8,80 (UI, s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo); 0,001.1.9μΜ

Exemplo 4f: RMN ’H (400,13.2 MHz, DMSO) δ 1,21 (3 H. d),

1,50-1.62 (2Η. m), 1,75-1,85 (2H. m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,65-2.80 (2H, m),

2,89 (3H, s). 3.20 (IH. dd), 3,35-3.40 (2H, m), 3,50 (IH. dd), 3,65 (TH. dd),

3,75 (IH, d), 3,95 (IH. dd), 4,22 (IH, d), 4,55 (IH, s), 4,9.5 (IH, t), 6,0 (IH, s), 6.78 (í H, s), 7,45 (2H, d), 8.22 (211, d), 8.72 (H L s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0 ΙμΜ

Exemplo 4g: RMN Ϊ1 (400,132 M.Hz, DMSO) δ 1,21 (3H, d),

1,56-1,60 (2H. m), 1.75-i,85 (2H, m), 2.18 (611. s), 2,31 (2H, t), 2,38-2,50 (2.H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,1.5-3,22. (3H, m), 3,50 (IH, dd), 3,65 (IH, dd), 3,75 (1H, dd), 3,96 (IH, dd), 4,22 (IH, dd), 4.55 (1H. s), 6.15 (IH. í), 6,79 (IH, s), 7,48 (2H, d), 8,22 Í2H, d), 8,87 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0626μΜ

Exemplo 4h: RMN ^lH (4OOJ32 MHz. DMSO) δ 0,88 (3.H, t),

1,21 (3H, d). 1,45 (2Π, q), 1,50-1,62 (2H, m). 1,75-1.85 (2H, m), 238-2,50 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2.89 (3H, sj, 3,05 (2H, m), 3,20 (1H, dd), 3,50 (IH, dd), 3,65 (IH, dd), 3,75 (HE d). 3,96 (ÍH, dd), 4,22 (1H, d), 4,55 (ΊΗ, 25 s), 6,20 (1H, t), 6.78 ()] μ _s), 7,48 (2.H, d), 8,21 (2H, d). 8,62 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00157μ.Μ

Exemplo 41; RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO) δ 0,88 (6H, d),

1,21 (3H, d), 1,50-1,62 (2H, m), 1,70 (114, m), 1,75-1.85 (2H, m), 2,35-2,50 (2H. m), 2,65-2,80 (2.H, m), 2,90 (3H, s), 2,94 (2H_; t). 3,20 (IH, dd), 3,50

358 (ΊΗ, dd), 3,65 (IΗ, dd), 3,75 (III, dd), 3,97 (IH, dd), 4.24 (IH, d), 4,54 (IH, s), 6,22 (1H, t), 6,78 (IH, s), 7,50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.63 (I.H, s).

Ensaio de mTOR quinuse (Echo): 0.01Ι5μΜ

Exemplo 4j: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, d).

1,50-1,62 (4H, m). 1,75-1,85 (2H, m). 2,38-2,50 (2H. m), 2.65-2,80 (2H. m),

2,89 (3H, s), 3,10-3,22 (3H, m), 3,45-3,52 (3H, m), 3,65 (1El, dd), 3,75 (HI. d), 3,96 (IH, dd), 4,22 (IH, d), 4.45 (Hl. t), 4,55 (IH, s), 6J991H, l), 6,79 (IH, s), 7,49 (2H, d), 8.22 (2.H, d), 8,70 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0046 ΙμΜ

Exemplo 4k: RMN 01 (400,132 MHz, DMSO) δ 1,21 (3H, d),

1,50-1,62 (2H. m), 1,75-1,85 (2H. m). 2,38-2,50 (2H. m), 2,65-2,80 (2H, m),

2,89 (3H, s), 3, 22 (IH, dd), 3,50 (IH, dd), 3,65 (IH, dd), 3,75 (IH. d), 3,96 (IH, dd), 4,25 (1H, d), 4,5.5 (1H, s), 6,80 (IH, s), 7.58 (2H, d), 7.62-7,70 (411, m), 8,30 (211, d), 9.04 (1H, s), 9,1U (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00905μΜ

Exemplo 41; RMN 'Ή (400.132 MHz, DMSO) 6 1,21 (3H, d). 1,55-1,62 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m),

2,89 (3H, s), 3,20 (IH. dd), 3,50 (IH, dd), 3,65 (111, dd), 3,75 (TH, d), 3.9791H, dd), 4.2591 H, d), 4,55 (1H, s). 6,80 (IH, s), 7,02 (IH, dd). 7.58 (1 H, 20 d), 7,61 (211, d), 7,74 (IH, dd), 8.25-8.35 (411. m), 9,41 (I H. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo ): 0,00369u.M

Exemplo 4m: RMN ^SH (400,132 MHz. DMSO) 6 1,20 (3H, d).

1.50- 1,62 (2H, m), 1,78-1,85 (2H. m), 2,38-2,50 (2H, m), 2.,65-2.,80 (2H, m),

2,89 (3H, s), 3,20 (IH, dd), 3,50 (l.H, dd), 3,65 (IH, dd), 3,75-40 (4H, m),

3,97 (111, dd), 4,25 (IH, d), 4.55 (IH, s), 6,80 (IH, s), 7,38 (I.H, s), 7,55 (2H.

d), 7,73 (1 H, s), 8,25 (2H. d), 8,35 (IH, s), 8,85 (l.H, s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0.00245μΜ

Exemplo 4n: RMN ^lH (400,132 MHz. DMSO.) 6 1,2! (3H. d),

1.50- 1,62 (2H, m), 1,75-1,85 (2H. m), 2,35-2,50 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m),

359

2.89 (3H. s), 3,20 (IH, dd), 3,50 (IK dd), 3, 65 (IK dd). 3.75 (LIL d), 3..97 (IK dd), 4,24 (IK d), 4,35 (IH, d), 4,55 (IH, s), 6,65 (IH, i), 6.78 (IK s), 7,04 (2.H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d). 9.0 ( LH, s), 12,6 (IH. $)..

Ensaio de m l OR quinase (Echo): 0,0392μ.Μ

A preparação de /V-[4-(4-[(35)-3-metilmorfòIíri-4~ílh6--( I metilsulfonilcidopentdjpirimídin-2-ii] feniljcarbamato de fenila é descrita abaixo;

^[d-[4~[(3d)-3--metiImorfolin4-Í!]-6H Imetilsulfonilcidupentil )pirimidim2-il ]fenil [carbamate de fenila

Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (1J50 g, .13.68 mmol) a 4-(4- [(35)-3-meti I morfol in-4- il )-6-( I - met i I sulfonil delopenti 1) pjrimidin-2-irja.nilina (3.8 g, 9,12 mmol), em dioxano (100 ml) a 21 °C sob nitrogênio.. A mistura resultante foi. resfriada a I (EC e adidonou-se lentamente doroformiato de fenila (1.72 ml, 13.68 mmol), depois a reação Ιοί 15 agitada durante 3 horas e deixada aquecer à temperatura ambiente e deixada durante 16 horas. A mistura de reação foí diluída com acetato de etila (250 ml), e lavada com água (150 ml). A. camada orgânica foi secada (Na^SO.j), filtrada e evaporada dando produto bruto. O sólido bruto foí triturado com uma mistura de éter de diet.ila, isoexano e aeetona dando o material desejado 20 como um sólido branco (4,50 g).

Espectro de RMN: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-dg) d 1,21 (3.H, d), 1.50-1,62 (2h, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,38-2,50 (2K m), 2,65-2,80 (211, m), 3,21 (IH, dd), 3,30 (3H, s), 3,50 (IH. dd), 3,63 (LH, dd), 3,7.5 (IH, d), 3,97 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4,57 (l K s), 6,81 (1II, s), 7,22-7,30 (3Hh. m), 25 7,43 (2H, dd), 7,61 (1H. d), 8,32 (2H, d), 10,45 (I H, s).

360

Bsp.ÊÇlro..óe_I£MSi m/z (ESH)(M+11)+ 537 ; HPIC tR

2.98 min

4-|4-[(35>3~Metihnorfolm-4-ín-6-(lmeúlsulfonílck1opentíl)pirimidin-2“il|anilína

Cloreto de bis(trifenilfosfmo)paládio (H) (0,390 g, 0,56 mmol) foi adicionado a 2-^101-0-4-((3^)-3 ~nietilmorfolin~4-il] -€>-( Ί metílsulfoníkicíopentiOpirimidina (4,0 g, 11,12 mmol), 4-(4,4,5,5-tetram.etiIl,3,2-dioxaborolarí“2-il)aniitna (3.17 g, 14,45 mmol) e carbonato de sódio (20 ml, 40.0 mmol) em uma mistura de DMF (20 ml), DME (50 ml), etanol (20 10 ml) e água (20 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante iòi agitada a 95°C durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etíla (400 ml), lavada duas vezes com água (200 ml seguido de 250 ml), a camada orgânica foi secada (NtbSCh), filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi eromatografado sobre silica, 15 eluindo-se com de 5 a 50 % de acetato de eti.la em isoexano. dando um sólido amarelo que foi triturado subsequentemente com uma mistura de éter de dietila e isoexano dando o material desejado como um sólido branco (4,25 <z).

Espectro de RMN: RMN ^;H (400.132 MHz, DMSO-d_ó) δ 1,21 (3H, d), 1,50-1,60 (2H. m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,34-2.43 (2H, m), 2,62-2,78 20 (2H. m), 2.88 (3H, s), 3,18 (IH, dd), 3,48 (IH, dd), 3.65 (IH, dd), 3,75 (IH.

dd). 3,95 (IH. dd), 4,20 (IH, d), 4,51 (IH, s), 5,55 (2H, s), 6,62 (211, d), 6,68 (IH, s), 8,09 (IH, d).

Espectro de massa: ην'ζ (Ε$Η)(Μ·ΗΠ)·+ 417

2-Cloro-4-1 (3.53-3-metihnorfolin-4-i Π - 6-{l metílsul foníkiclopenti I )piri m idí na

361

Adíeionou-se brometo de tetrabutilamônio (0,495 g, 1.54 mmol) a uma mistura de 2-cloro-4-[ (35)-3-mctilmorf0lin-4-il]-6(metilsuUbnilmetd)pirimidína (4,7 g. 15,37 mmol), 1,4-dibromobuümo (1,84 ml, I 5.37 mmol) e solução aquosa de hidróxido de sódio (30 ml, 368,9 mmol) e em DCM (150 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 4(EC durante 6 horas. Λ mistura de reação foi diluída com DCM (200 ml), e lavada com água (100 mi). A camada orgânica foi secada (MgSOj, filtrada e evaporada dando produto bruto. 0 produto bruto foi cromatografado sobre silica, eluindo-se com de 5 a 50 % de acetato de 10 etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo {3.90 g).

&B££1£»*LRMN: RMN 'H ¢400,132 MHz, DMSO-d,) δ 1,20 (3H,d), 1,50-1,60 (21-1.1111, 1,72-1,82 (2H. m), 2,30-2.41 (2H. m, ),2.50-2,60 (211 mi, 2,88 (3H, s). 3.20 HH. dd), 3,45 (IH, dd), 3,60 (IH, dd), 3,71 (IH, 15 d), 3,94 (1H, dd), 4,0-4,10(1 H, m)_? 4.42 (IH, s). 6,89 (lH, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESI t )(M-r.H)t ~ 360 ; H.PI..C iR ----

2.22 min

A preparação de 2-doro-4-[(35)-3-mct hncríblm-4~íl 1-6(metilsul fonilmetil jpirímídína foi descrita previamente.

Exemplo ?:.....3-MetiI-1 -| 4-| 4-| (3S)-3-metilrrsorfo1Ín-4-_h1-6-Í.L· mel ílsuItbnilciclobi.itil)pirimidin-2-ij] fenill uréia

-^ζ-χ, ·· · cop x

Al U

Adicionou-se trietilamina (0,07 ml, 0,48 mmol) a uma solução de λ-1 •l-ld-lfaMa-metilmorfoliu-H-ill-Oq l metilsullonilciclobutil )pirimidm~

2-il]fumljcurbamato de fenila (86 mg. 0.16 mmol) c metilamina (2M cm Till·'.

0..65 mmol) em NMP (2 mi), A reação tòi aquecida a 80^uC du.rame 2 boras [] a puri llcada por meio de IÍPLC prep,, usando se uma mistura de água 5 (contendn I % de NEE) e acetonitrile come eluent es, dando o material desejado como um sólido (48 mg).

Espectro de RMN; RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-4) δ 1,24 (3H. d), 1,91 (2H, m), 2.08 (2H. m), 2.62(3H,d). 2.80 (2H. m), 2,87 (3H. s),

3,21 (HI, td), 3.50 (IH, td). 3,65 (IH. dd), 3.77 (IH, d). 3.98 (III, dd). 4,24

(.111 d), 4,60 (IH, s), 6,07 (IH, d), 6,71 (IH, s), 7,50 (2H, d), 8,22 (2H. d).

8,75(1 Its).

Espectro de LCMS; mói (ESÍO(MH1H· - 460; HPLC tR 1.5 min

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000802μΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de A~[4-[4-[(3.S')~3-tneiihnorfolin--4--i.l}-6--( Imetilsulfonilcíclobutil)pinmidin-2-il]feníl|carbamato de teniia e a amina apropriada.

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363

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364

Exemple 5a: RMN ^lH (400.132 MHz, DMSO) α 1,07 (31L t).

1,24 (3H, d), 1.91 (2H. m), 2.,07 (2.H, m), 2.81 (21L m), 2,87 (3.H, s). 3,12 (211, m), 3.22 (IH. rn), 3,50 ΠΗ. td), 3,65 (ΠΙ. dd), 3,77 (IH. d). 3,98 (IH. dd), 4,24 d El , d). 4,59 (IH, s). 6.16 (1H, t). 6,71 (IH, s), 7,49 (2H. d), 8,22 (211, d), 8,68 (HI, s).

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,0()()289μΜ

Exemplo 5b: RMN ΪΙ (400.132 MHz, DMSO) o 0,42 (2H. m),

0,65 (2H, m), 1.24 (311. d). 1,92 (2H, rn), 2.08 (2H, m), 2,56 (2H, rn), 2,80 (2H, m), 2,88 (3H. s), 3,21 (1H, td.).. 3,54 (IH, sk 3,65 11EI, dd), 3,77 (IH, d), 10 3,98 (I El, dd), 4.24 (1H, d), 4,59 (ί11, s). 6,45 (11I, s). 6,72 (IH, s), 7,51 (2H,

d), 8,22 (.21L d), 8,55 (1H, s).

Ensaia de mTOR quinase (Echo): Ο,ΟΟΟ383μΜ

Exemplo 5c: RMN 41 (400,1 3.2 MHz. DMSO) δ 1,11 (611. d),

1,24 (31L d). 1,86 -1,96 (2H, m), 2,03 -2,13 (211, m). 2,76 -2,84 (211, m), 2,86 (3 EI. s). 3.21 (1H. td), 3,50 (HI, td), 3.65 (IH, dd), 3.73 -3,80 (2H, m), 3.98 (1H, dd). 4,25 (IH, d), 4,61 ()H, s), 6,05 (1H, d), 6.72 (1.H, s), 7.48 (2H, d),

8,21 (2H, d), 8,54(111,0.

Ensaio de m TOR quinase (Echo)'. 0,0068 ΙμΜ

Exemplo 5d: RMN ^fH (400.132 MHz, D.MSO) 8 1.23 (3H. d).

1,58 -E67 (3H, m), 1.81 -1,94 <4H. m), 2,02 -2.11 (2H, m), 2.20 (2H. m),

2.76 -2,84 (2H. m), 2.87 (3H, s), 3.21 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (Π1, dd),

3.77 (1 H, d), 3,98 (111, dd), 4J 3 (IH. quintet), 4,25 (.1.11, d). 4.61 (1H, s), 6.45 (IH, d). 6,71 (I H, s). 7,47 (211, d). 8,21 {3H, d), 8.58 (2H, s).

36.5

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00385μΝ·1

Exemplo 5e: RMN ^lH (400/132 MHz. DMSO) ò 1,24 (.3H, d),

1.87 -1,97 (2I L m). 2,01 -2,12 (2H, m), 2,77 -2,85 (2H, m), 2,88 (311, s), 3,15 -3,25 (311 m). 3.43 -3,54 (3H, m), 3,65 (111. dd), 3,77 (111, d), 3,98 (IH. ddl

4,24 (IH, d), 4,60 (IH. s), 4,72 (IH, t). 6.26 (Hl, U, 6,71 (IH, s), 7,49 (2.11

d). 8,23(211 d), 8,82(111 s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000864μΜ

Exemplo 5f: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO) Ò 1.25 (14H. s),

1.87 -1,95 (2H. m). 2,03 -2,1 I (211 m), 2/76 -2,83 (7H, m), 2,88 (711 s). 3,17

-3,25 ( 15H, m), 3,39 (2H, d), 3,65 (HE dd), 3,77 (IH, d), 3,98 (HE d), 4,24 (IH, d). 4,59 (ΊΗ, s), 4.95 (IH, t), 6.02 (Hl. s), 6,72 (IH. s), 7,44 (2H, d).

8,21 (211 d), 8,75(IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00736μΜ

Exemplo 5g: RMN 41. (400,132 MHz, DMSO.) δ 1,24 (3H, d),

1,87 -1,96 (211, m), 2,02 -2,12 (2H, rn), 2.21 (.611, s), 2,34 (2H, t), 2/74 -2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3,15 -3,2.6 (IH. m), 3.50 (111 td), 3,65 (HE dd), 3,77 (111 d), 3,98 (IH, dd), 4.24 (Ill d), 4.60 (Hl s), 6,15 (Hl t), 6,72 (IH, s). 7.48 (211, d), 8.2 i (211 d), 8.91 (IH, s).

Ensaio de m l OR quinase (Echo): 0,0668μΜ

Exemplo 5h: RMN ^!H (400.132 .MHz, DMSO) δ 0.89 (3H. 1.),

124 (311 d), 1.40 -1,51 (211 m). 1.87 -1.97 (211 m). .2,01 -2,12 (2H, m), 2,76 -2,84 (211 m), 2,89 (3H, s), 3,06 (211, q), 3,17 -3,27 (IH, m), 3,50 (HI. td), 3.65 (IH, dd). 3,77 (IH. d), 3,98 (Hi, dd), 4.24 (IH, d). 4,57 (111. s), 6,20 (IH, t). 6,72 (IH, s), 7,49 (211 d), 8.21 (211, d). 8,66 (1 H. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00.234μΜ.

Exemple 5i: RMN 41 (400.132 MHz. DMSO) o 0.89 (6H, d).

1.24 (311 d). 1,65 -1,75 (211 m). 1.85 -1,96 (211. m), 2,01 -2.12 (211 m), 2/75 -2,84 (211 m), 2,88 (3H, s), 2,89 -.2,99 (3.H, m), 3,16 -3,26 (111 m). 3.50 (Ill. td), 3,65 (IH, dd), 3,77 ( Η1 d). 3.98 (IH. dd). 4.24 (1H. d), 4,56 (IH. s), 6,24

366 (I IL D. 6X2 (I H, s), 7,49 (2H, d). 8,22 (2H, d), 8,65 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00988μΜ

Exemplo 5j: RMN ΊΙ (400,132 MHz, DMSO) 6 1,24 (3H. d), 1.59 (210 q). 1,86 -1,96 (2H. m), 2,02 -2 J 4 (211. m). 2.76 -2.85 (2H, m). 2,88 5 (31L s), 3,13 -3,26 (3H, m). 3,45 -3,54 (314, m), 3,65 (111, dd), 3,77 (IH, d).

.3.98 (IH. dd), 4,24 (TH, d), 4,48 (IH. t). 4,56 (1H. s), 6,20 (IH, t), 6,72 (HI, s), 7,49 (2H, d), 8,21 (2H, d), 8,7.3 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo.}: 0.000239μΜ

Exemplo 5k: Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00333μ.Μ

W Exemplo 51: Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,000248pM

Exemplo 5m: RMN ΊΊ (400,132 MHz, DMSO) δ 1.24 (3.H, d),

1.87 -1,98 (2H. m), 2,03 -2,12 (2H, in), 2,76 -2,84 (2H. m), 2,88 (31L s), 3,1 7 -3,30 (4H. m), 3.51 (1 IL td), 3.65 (IH. ddi, 3.73 -3.80 (IH. m). 3,98 (1 IL dd),

4,25 (HL d). 4.62 (IH. s), 6,73 (IH, s), 7,39 (IH, s), 7,54 (211, d), 7,77 (IH,

s), 8.27 (2H, d), 8,40 (ΊΗ, s). 8.86 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00069μΜ

Exemplo 5n: RMN ^!Π (400,132 MHz, DMSO) 6 1.24 (3H. d),

1.87 -1,97 (2H, m), 2,03 -2,12 (2.H, m). 2.75 -2,85 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,21 (IH, td), 3.50 (IH, td), 3,65 (HL dd), .3,77 (IH, d), 3,98 (HI, dd). 4,25 (HL

d), 4.32 (21L d), 4,60 (IH, s), 6.62 (HI, U, 6.98 (2H, s), 7,52 (2H. d). 8.24 (2H, d), 11.88 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00828μΜ

A preparação de A~|4-[4-[(3Sq-3-rr!etihnorf6Hn-4-il]-6-( 1 meii]s!.dibnilciclobutil)pinmidin-2-il ]ienil]carbamato de fenila é descrita abaixo.

X-[4-f4-d(35)-3-iuej:ilm.oribIin-4d 1-6-(1metilsulfoniloiclobutil)pirimidin_;-2-infenil jcarbamalo de fenjla

D

A

I X <5 11 a X1

N O ^s·^

367

Hidrogenoearbonalo de sódio (0,313 g, 3,73 mmol) fbi adicionado a 4-)4-((3S)-3-meti]modblin-4~il )-6-( I -meli I sulfoni Iciclobul il) piriimdm-2-iljanilina (I g, 2,48 mmol), em dioxano (20 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio, A mistura resultante foi resfriada a KFC e 5 adieíonou-se lentamente doroformiato de fenila (0.468 ml. 3,73 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas, depois diluída com acetato de etila (150 ml), e lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi secada (Na^SCX), filtrada e evaporada. O sólido bruto foi triturado com uma mistura de éter de dietila, ísoexano e acetona dando o material desejado como um sólido branco 10 (1,35 g).

Espectro de RMN: R.MN ^jH (400,13 MHz, DMSCKfo) d l,2l(3H,d), 1,88-1,96(2H,m), 2.02-2,1 l(2H,m), 2.75-2,85(2H,m), 2.85(3H,s), 3.21(111.dd), 3,50( IH.dd), 3,64(111.0). 3,75(1 H,d), 3,98(IH.dd), 4,25( Hl,d). 4,57( IH.s), 6,72( IH.s), 7,20-7,30(3H,m), 7.42(211. dd), 7,61(2H,d),

8.32(2H.m). 10,44( iH,s).

Espectro de LCMS: m/z (Ε$Η)(Μ·*·Η)* - 523; HPLC tR -

2,88 min

4-(4-1 (38)-3 -Mel ilmorfolin-4~in-6-( l -

Cloreto de bis(trifenilfosfmo)paládio(II) (0.101 g, 0J4 mmol) foi adicionado a 2-c]oro-4-[(3,S)~3-rnetÍlmorlbhn-4-i] )-6-( 1metilstíllbnileiclobutil.lpirimidina (l g. 2,89 mmol), 4-(4,4,5,5-teírarnetil1.3,2-díoxaborolan-2-il)anilÍna (0,824 g, 3,76 mmol) e carbonato de sódio (5 ml, 10,00 mmol) em uma mistura de DMF (5 ml), DME (50 ml), etanol (20 ml) e âgua (20 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura —--------------------------------368 resultante foi agitada a 95”C durante 12 horas. Λ mistura de reação foi diluída com acetato de etila 000 mb, e lavada duas vozes com àgua (200 mi seguido de 250 ml). a camada orgânica foi secada fNa_;SO₄), filtrada e evaporada. O produto bruto foi cromatografado sobre silica, eluindo-se com de 5 a 60 % de acetato dc etila cm isoexano, dando o material desejado como um sólido creme (0,98 g),

Espectro.....de...RMN: RMN ’Η (400,13 MHz, DMSO-4) δ

1,21 (31I,d). 1,85-1,95(2H.m), 2,0-2,10(2H,m). 2,71 -2.82(2H,m). 2,82(3}Ls).

3J8(IH,dd), 3,50(lH,dd), 3,62(IH,dd). 3,75(IH,d), 3.95(lH,dd), 4,20(lH,d),

4.53( 1 H,s). 5.55(2H.sL 6.60(3 H,d), 8.05(2H,d).

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(M+HH ™ 403; HPLC IR -·^::·

2.17 min

2-C1 oro-4-[(35 )-3-meti 1 morfol i n-4- i 1 j -6-( I met I ísulfonilciclobut íl )pirimídina

Cl

Q-P fS

Adicionou-se cloreto de tetrabutilamònio (0,45 g, 1,40 mmol) a 2-cloro-4-[(35)-3”meti.lmorfolin-4~Íl]-6-(meliIsulfonilmeiil)pirimidína (4,27 g, 13,96 mmol), 1,3-dibromopropano (1,42 ml, 13.96 mmol) e soluçai? aquosa de hidróxido de sódio (30 ml, 368,9 mmol) cm DCM (100 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 35°C durante 5 horas, depois diluída com DCM (50 ml), e lavada com água (25 ml). .A camada orgânica foi secada (MgSO.s), filtrada e evaporada. O produto bruto foi cromatografado sobre silica, eluindo-se com de 5 a .50 % de acetato de etila em isocxano, dando o material desejado (1.0 g).

Eã):)eçtro..<k.I_;.ÇMS: m/z (ES.R)(M^H)-t·· ~ 346; HPLC tR

1,92 min

Λ preparação de 2-cloro-4-|( 3.V)-3-metihnnrfnl in-4~il ]-6369 (meti Isul fonilmetillpirinudina foi descrita antoriormente.

Exemplo 6: 3-CidobuíiM-[4-[4-|(35^v)-.3-metílmorfofin-4in-6(I-p>ridiu-4-i|sulfoniidclopropil)pirimidin-2-il]fenil|uréia

A urna solução de _;V-[4-[4-[(35)-3-metiimorfofin-4-il]-6-( 15 piridin~4-ilsu1fonilcídopropil)pirimidin-2“íl]fcnil]carbamato de fenila (122 mg. 0,21 mmol) em DMF (2. ml) adicionou-se trietilamina (0,088 ml, 0,63 mmol) seguido de ciclobutilamina (0.090 ml, 1.05 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado por meio dc HPI.C preparativa usando-se misturas decrescentcmente polares de '10 agua (contendo I % de NHbt) e acetonitrile como cduem.es, dando o material desejado como um sólido branco (90 mg).

Espectro de RMN: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-d») δ

1.18- 1,20 (3H, d), 1,57-1,70 (4H, m), 1,82-1,91 (2H, m), 1,95-1,98 (2H, q),

2.18- 2,25 (2H, m), 3,12-3.20 (IH. td). 3,43-3,50 (1H, íd), 3,59-3,63 (IH, dd).

3.73-3,76 ( IH, d), 3,94-3,98 (1H, dd), 4,1 l -4.17 (2H, m), 4,46 (ΓΗ. bs), 6,426,44 ΗH. d). 6.67 (IH, s). 7,33-7,35 (211, q), 7,65-7,67 (2H, d), 7,76-7,78 (2H. q), 8.53 (IH, s). 8,85-8,87 (2H, q).

Espectro de I..CMS: m/z (ESH) (MH4)+549 - HPLC t.R -2,25 min

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,001 μΜ

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a parti r de ,-V- [44 4 -[ (35)-.3 -meti I mor fol in -4-i 11-6-( 1 -pi ridin-4i!suIfonilcicIopropil)pirimidin-2-il]feniI]earbamato de fenila usando a amina apropriada.

370

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fein	Jè XróHyyy, ........... . )74:534:2 i	3 wkkyXS-i 3- metiróWfòiiswl - iIp64 í -ρΐπΡΡΜ- ·: ífekdtmílck: lepr H i IW il |ümà	χ:........:.......	2J2 .................................;

Exemplo 6a: RM.N Ί-1 (400J 3.2 MHz. DM SO-d₆) d 1.194.21 (3H, d), 1.694.72 (2H, q), 1.97-2,00 (21T q), 3.15-3,22 (TH. ui). 3.44-3,5!

(Ί.Η, td). 3.61-3,64 (1H, dd). 3.74-3,77 (1H, d), 3.95-3,99 (1H, dd), 4,17-4,20 (111. d), 4.48 (1H. bs). 6.71 HIT s), 7,02-7.06 (1H, m). 7.49-7.51 (2H. d),

7,56-7,58 (111. dl, 7,74-7,79 (5H. m). 8,30-8,32 (111, d), 8,88-8,89 (211, q),

9,43(1.11, s). 10,55(11'1, s).

Exemplo 6b: RMN *H (400,132 MHz. D.MSO-d_ff) 6 0,88-0,90 (6H, d), 1,18-1,20 (3H, d), 1,68-1,74 (3H, m), l.96-.1.98 (2.H, q), 2,93-2.96 (2H. í). 3.13-3,20 (1.H, id), 3.43-.3.50 (111, td). 3.,59-3,63 (111. dd), 3,73-3,76 (i.H. d), 3.94-3,99 (1H. dd), 4,15-4,18 (1H, d), 4,45 (TH, bs), 6,20-6,23 (1H, t), 6,67 (IH. s). 7,34-7.36 (211, d), 7,65-7,67 (2H. d). 7.77-7.78 (211. q). 8,62 (1H, s), 8,86-8,87 (2H. q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00612μΜ

Exemplo 6c: RMN *Η (400,132 MHz, DMSO-d_fl) <5 1,1 1-4,12 (6H, d). El 84.20 (3.H, d), 1,67-1.71 (211, q), 1,96-1,98 (2H, q), 343-3,20

372 (IH. td), 3,43-3,50 ( IH, td), 3.59-3,63 (111. dd), 3,73-3.82 (21T, m), 3.94-3.98 (IH, dd), 4.14-4,18 (IH, d). 4,46 (IH, bs), 6,02-6,04 (TH, d). 6.67 (IH, s), /.32-/.36 (2H. q). 7.64-7.67 (2H, q). 7,76-7.78 (21L q). 8.50 (H|. s). 8,868,87 (2H, q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00321 q.M

Exemplo 6d: RMN ^!I1 (400,132 MHz, DMSO-d₆) ò 1,05-1,09 (2H, t), 1,18-1,20 (3H, d), 1.67-1.7) (2IT, q), 1,96-1,98 (2H, q), 3,09-3,20 (411, m), 3,43-3,50 (IH, td), 3.59-3,63 (IH, dd), 3,73-3.76 (IH, d), 3.94-3,98 (EH, dd), 4,15-4,17 (IH. d), 4,46 (IH, bs), 6,12-635 (IH, t), 6,67 (IH, s), 10 7,35-7,37 (2H. q), 7,65-7,67 (2H, d), 7,77-7.78 (2H. q), 8,63 (EH, s), 8,868,8 / (2H, q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000874uM

Exemplo 6c: RMN ^!H (400.132 MHz, D.MSO-dH 6 1.18-1,20 (3H, d). 1,67-1.71 (2H. q). 1,96-1.98 (2H. q). 2,18 (6H, s). 2.32-2,35 (2H, t). lá 3,13-3.21 (3H, m), 3.43-3,50 (IH. td), 3,59-3,63 (IH. dd), 3,73-3,76 (HI, d).

3.94-3,98 (IH, dd), 4,15-4,18 (111, d), 4,47 (IH. bs), 6.12-6,15 1JH, t). 6,67 (lH. s), 734-7,37 (2H. q), 7.65-7,67 (211. d), 7,76-7,78 (2H, q). 8,86-8,87 (3H, m).

Ensaio de m l'OR quinase (Echo): 0,0673μΜ

Exemplo 6f: RMN ^SH (400.132 MHz. l)MSO-d_(t) 8 1,18-1,20 (3.H, d), 1,67-1,71 (2H, q). 1.96-1,98 (2H, q), 3,13-3,20 (3H, m), 3.43-3,50 (3H, m), 3.59-3.63 (IH, dd), 3,73-3.76 (EH, d). 3,94-3,98 (111, dd), 4.15-4,18 (IH, d). 4,46 (1H, bs), 4,71-4,74 (IH, t), 6,21-6.24 (HE, t), 6,67 (IH, s), 7.347,.?6 (2H, q), 7,65-).6/ (21», d). 7,/6-7,/8 (2H, q), 8,/7 (1 H, s), 8,86-8,87 25 (211. q).

Ensaio de ml OR quinase (Echo): 0,000794μΜ

Exemplo 6g: RMN *H 1400,132 MHz, DMSO-d₍₁) 6 0,87-0,91 (3H. t), 1,18-1,20 (31.L d), 1,41-1,50 (2H, m). 1,67-1,71 (2H. q), 1,96-1,98 (2H. q). 3.04-3,09 (2H. q). 3,13-3,19 (III, td). 3,43-3,50 (Hl, td), 3.59-3.63 (IH td), 3,73-3,76 OH, d). 3,94-3.98 (IH, dd), 4,14-4,18 (IH, d), 4,47 (IH. bs), 6.16-6.19 (IH, t), 6.67 (IH, s). 7,34-7,36 (2H, d), 7,65-7,67 (2H. dO, 7,77-7,78 (2H. q), 8,62 (IH, s), 8,86-8.87 (2H, q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0()225μΜ

Exemplo 6h: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-d_ft) δ 1,18-1,20 (3H, d). 1,67-1,71 (2H, q), 1,96-1,98 (2.11, q), 2,65-2,67 (311, d), 3.13-3,20 (IH, td), 3,43-3,50 (TH, td), 3,59-3,63 (IH, dd), 3,73-3.76 (TH. d), 3,94-3.98 (IH. dd), 4,15-4,17 (IH, d). 4,46 (IH, bs), 6,02-6,06 (IH, q), 6,67 (IH, s), 7,35-7,38 (2H, q), 7,65-7,67 (2H, d), 7,77-7,78 (2H q), 8,71 (HI, s). 8.8610 8,87 (2H q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000799μΜ

Exemplo 6i: RMN T1 (400,132 MHz, DMSO-dJ δ 1,19-1,21 (3H d), 1,69-1.72 (2H q), 1,97-2,00 (2H. qi, 3,14-3,21 (IH, id). 3,44-3,50 (IH, td), 3.61-3,64 (IH, dd). 3,74-3,77 (IH, d), 3,95-3,98 (1H, dd), 4,16-1,20 15 (IH, d), 4,48 (IH, bs), 6.70 (IH, s), 7,44-7,46 (2H, d), 7,64-7,70 (4H, q).

7,72-7,75 (2H, q), 7,78-7,79 (2H, q), 8,87-8,89 (2H, q), 9,03 (TH, s), 9,11 (Bs).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00462μΜ

Exemplo 6j: RMN Ή (400,132 MHz, OMSO-d<,) δ 1,18-1.20 20 (3H d), 1,24 (6H, s), 1,67-1,7() (2H, q), 1,96-1,99 (2H, q), 3.13-3.20 (1H, td),

3,38-3,40 (2H, d). 3,43-3,50 (IH, td), 3,59-3,63 (HE dd), 3,73-3,76 (HE d). 3,9-4-3,98 (IH, dd). 4,15-4,18 (IH, d), 4,46 (IH, bs), 4,94-4,96 (IH. i), 5,97 (IH, s), 6,67 (IH, $), 7,30-7,32 (2H d), 7,63-7,65 (2H, q). 7,76-7,78 (2H, q), 8,71 (TH.s). 8,86-8,87 (2H,q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00593pM

Exemplo 6k: RMN ^!.H (400J.32 MHz, DMSO-d₆) δ 1,18-1,20 (3H. d), 1,57-1,63 (2H, m), 1,67-1,71 (2H, q), 1,96-1,98 (2H, q), 3,13-3,20 (3.H, m), 3,43-3,50 (3H, m), 3,59-3,63 (IH dd), 3,73-3,76 (HI, d). 3,94-3.98 (1H, dd), 4,14-4,18(1 H, d), 4.46 (1H, bs), 4,46-4,49 {1H, t), 6,16-6,19 (IH. t),

6,67 (Hl, s), 7,34-7,36 (2H. q), 7.65-7,67 (2H, d), 7,76-7,78 (2H, q), 8,68 (HE s), 8,86-8,87 (2 IE q).

Ensaio de rnTOR. quinase (Echo); 0,00186μΜ.

Exemplo 6k RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-cU) δ £19-1,20 (3H, d), 1,68-1,71 (211, q), 1,96-1.99 (2H, q), 3,13-3,21 (IH, td), 3,44-3,50 (Hi, td), 3.60-3,63 (IH, dd), 3.74-3.77 (IH d). 3,79 (3H, s), 3,95-3,98 (IH, dd), 4,16-4,19 (IH, d), 4,47 (IH, bs), 6,68 (IH, s), 7,39-7,42 (3H. m). 7,687,70 (21E d), 7,77-7,79 (3H, m), 8,37 (11£ sp 8.82 (11£ s), 8,86-8,88 (2H, q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00119μΜ

Exemplo 6m: RMN ^!ll (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 0,400,44(211, m), 0.63-0.67(21£ m), E18-l,20(3H, d), 1,68-1,71(211, q)„ 1,96£99(214, q), 2,53-2,59(HE m), 3,13-3,20(1 H, id). 3,43-3,63( 1H, td), 3.593,63(1 H, dd), 3,73-3,76( 1H, d), 3,94-3,98(IH, dd), 4,15-4.18(1I£ d). 4,46( 1.1£ bs). 6,40-6,41( 1H, d), 6,67(IH, s), 7,36-7,38(211, q), 7,65-7,68(211, q), 7,771.5 7,78(211. q), 8,51(.1H, s), 8,86-8,87(2H, q).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000936μΜ

A preparação de A'-|4-[4-[(353~3-nieti1m0rfo1in-4-il]~6-( 1piridin-4-ilsuIfon.ilciclopropil)pirimidin-2-ir|feHil]carbamalo de fenila é descrita abaixo.

Λ -14-|4[( 35)-3 -meti Imorfol in-4- i I ]-6-( 1 -pi ridin-4iIsulfuHÍIcick'>propíhnirimidÍH-2-ÍI]fenillcarbamaio de fenila

Adieionou-se cloroformiato de fenila (0,341 ml, 2,71 mmol) a 4-14-[(35)-3-meti 1 morfoliπ-4-il]-6-( I -piridm-4-ilsul IoníIciclopropiDpirimidin2-illandina (1.224 g. 2.71 mmol) e bicarbonate de sódio (0,342. g, 4,07 mmol) e.m dioxano (175 ml) à temperatura ambiente sob ar. A calda resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 2 heras, /\dicionou-se porções adicionais de dorofonniato de feníla (2 x 0,005 ml) à reação. Adicionou-se água à mistura de reação e o material foi extraído com DCM. Os extratos combinados foram secados (MgSOj), filtrados e evaporados. O produto bruto 5 foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, eluindo-se com de 0 a 4 % de metanol em DCM, dando o material desejado como um sólido bege (1,72 g).

Espectro de RMN: RMN (400,132. MHz, CDC0) o 1,281,29 (3H, d), 1.60-1,69 (211, m), 1,97-2,05 (211, m), 3,22-3.30 (IH, td), 3,5210 3,59 (IH, td), 3/71 -3,72 (IH, dd), 3/78-3,81 (1H, d), 3,99-4,03 (1H, dd), 4,094,13 (IH, d). 4,38-4.39 (1H, bs), 6/72 (IH, s), 7,13-7,15 (211, d), 7,1.9-7,21.

(IH, t), 7,32-7,36 (2H. t), 7,46-7,48 (2H, d), 7,61-7,63 (2H, q), 7,97-7.99 (2H. d), 8,74-8/75 (2H, q).

JApeçtm. deJ._:íCMS; m/z (ESf) (M-H I)í-450; HPLC tR-2,66 15 min.

4-14-[( 3S)-3- Metihuorfoi iη-4-·ί 1j-6-( I -pirídi n-4iisuUbniIcielopropil)pirimidia-2-inaniIina ,m.

'•H '·' .. V ô .. D' ^{2 N} 1 /1.

nm., trans-Diclorobís(trifèniIíósfino)paIàdío (11) (0.095 g, 0,14 mmol) toi adicionado a 2-cloro-4-|(35'1-3-metíImorfolm-4-Íl]-6-( 1 -piridin-420 ílsulfonilciclopropil)pirimídina (1,07 g, 2,71 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramctíl1,3,2-díoxaborolan-2-il)amfina (0,89 g, 4,06 mmol) e carbonato de sódio (6,77 ml, 13,55 mmol) em 18 % de DMF numa mistura a 7:3:2 de DME:água:etanol (50 ml) ã temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. A reação foi resfriada c diluída 25 com acetato de etihi e água. A .mistura de reação foi extraída com acetato de .376 etila, os extratos orgânicos foram secados (MgSO.j, filtrados e evaporados dando o material desejado (1,224 g).

EspectroAkLCMS: m/z(ESD (MHÍHM52; HPLC iR-2,03 min.

2~Cloro-4- M 35)-3-mci i I mor (olin-4-i I1-6-(.1 -pi ridi u-4i jsul foni íciclopropiljpi rimidi.ua

Adicionou-se 50 % v/v de hidróxido de sódio aquoso (23 ml,

9.52 mmol) a 2-doro-4~J (3S')-3~metilm<H'folin-4-i'l]-6-(píridin-4~ ilsuliónilmetíl)pirimidina (3.51 g. 9,52 mmol), L2-dibromoeíano (0,820 nil,

9.52 mmol) e brometo de tetrabuíilamônio (0,30’7 g, 0.95 rnmol) em DCM (100 ml) e a reação foi aquecida a 30^llC sob ar. A calda resultante foi agitada a 3t.EC durante 4 horas, depois deixada resfriar, adicionou-se DCM e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, secada (Mg.SO.t) c filtrada. A solução resultante foi evaporada sore, silica e purificada por meio de cromaiografia por vaporizaçào instantânea em silica, aluindo-se com de 0 a 60 % de acetato de etila em DCM, dando o material, desejado como um sólido amarelo (1,07 g).

Espectro deJRMN: RMN ^lH (400,132 MHz. DMSO-dQ δ 1.151.16 (3H, d). 1,61-1,65 (2.1 í, mi, 1,90-1,9.3 (2H. m), 3J 1-3,19 < Π t td), 3,37-3,44 20 (IH, td), 3,33-3,57 (IH, dd), 3,68-3,71 (1H, d), 3,89-3,96 í 1H, dd), 3,96 (IH, bs),

4,28 (1H. bs), 6,75 (l H, s), 7,74-7.75 (2H, dd), 8.88-8,90 (2H, dd).

..Espectro de I..CMS: m/z. (ES-r) (Μ··ι·ΗΗ395; HPLC tR™l,65 mín.

2-Cloro-4-h'3>S’)-3-melilmurlbfin-4-il]-6-(piridÍa-425 ilsulfònilmeliPpirimídina

Uma solução de peróxído de hidrogênio (1,799 ml, 58,19 mmol) foi adicionada por gotejarncnto a uma solução agitada de 2-cloro-4~ H 3.S’)-3-metilmorfolin~4-í I ]-6-(piridin-4·-ílsui fanilmetil)pirtmi dina (0,980 g, .2,91 mmol), díidrato de lungstaío de sódio (0,005 ml, 0.06 mmol) e ácido 5 sulfunco 2N (0,075 mi) em dioxa.no (200 ml) a 55°C, durante um período de 5 minutos sob ar. Λ solução resultante foi agitada a 55°C durante 3 horas. Adicionou-se agua (200 ml) e a reação ibí resfriada, os sólidos foram filtradas, lavados com água, e secados na estufa a vácuo a 5CFC de um dia para o outro dando o material desejado como um sólido branco (0.580 g). Obtevelü se material adicional por meio de extração da camada aquosa corn DCM. Os extratos foram secados (MgSCM, filtrados, evaporados e cromatografados sobre silica, eluindo-se corn de 0 a 3 % de metanol em DCM, dando uma porção adicional do material desejado (0,144 g).

Espectro de RMN: RMN ^lH (400,13 MHz, DMSO-d.,) δ 1J 715 l,19(3H, d), 3,14-3,22(111 td), 3.40-3,47(11f tdf 3,56-3,60(1 H. dd), 3.713,74(IH, d), 3.90(111, bs). 3,91-3,95(114, dd), 4,20(IH, bs), 4,79(211. s). 6,79( IH, s), 7.77-7,79(211, q), 8.92-8,93(2H, q).

Espectro de I.CMS: m/z (ES-) (M+H.G-369; HP1..C iR-l.4O min.

2-C loro-4-| ( 35)-3 -metí Imor folin-4- i.l ]-6-( pirídin-4ilsulfanilmeti l ipirirnidlna ô,

..·>.< A. G-N í Ύ < '^Ci Ν,,Χ

4-Mercaplopirídina (0.752 g, 6,77 mmol) foi adicionada a 2

378 clom-4(iodometd)-6-|(3S')-3-mc{dmoríblm-4-ίl|ρίrimidina (1,596 m 4,5 1 mmol) em acetonitríio (100 ml) à temperatura ambiente sob ar, Adicionou-se então DBU (0,3 ml, 2,0I mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 minutos. O solvente foi removido e adicionou-se DCM. A misturo de reação foi lavada sequencialmente com água, a camada orgânica foi secada (MgSOÀ filtrada e evaporada. O produto bruto foi cromatografado sobre silica, eluindo-se com de 0 a 2 % de metanol em DCM. Frações impuras foram eromatogra fadas adicionalmente sobre silica, eluindo-se com de 0 a 4,5 % de metanol cm DCM e combinadas com 10 as frações puras iniciais dando o material desejado corno uma goma amarela (0,980 gr

Espectro de RMN: RMN ‘H (400,13 MHz, f.)MSO-d_(>) δ 1,14E16(3H, d), 3.H-3,I8(IH, td), 3,37-3,44(IH, td). .3.53-3,57(ΓΗ. dd), 3,643.67(IH, d), 3,86-3,90(2H, dd), 4,01(211, s). 4,14(111, bs), 6.43(IH, s), 7,0415 7.06(214. d), 8.29-8,30(2H, d).

Espectro de LCMS: m/z (ESH (NHIto-337; HPLC tR-1.62 min.

A preparação de 2-cloro-4-(iodorneti 1)-6-((35)-3mcídmortolin-4-ΐΙ |pirimidina foi descrita previameníc.

Exemplo.....7: 3-Meti 1-1 -14-|4-|( 35)-3-mctilmor!blin-4-ilj-6-(l~ propan--2-ilsulh>nilejclopropil)pirin}idjn-2-n]lemIkKçja

A uma solução de A'-|4~|4-[(35')-3-metihnorfolin-4-ir|~6-( 1propan-2-ilsulIónik'idopropil)pirirmdm-2-iÍ|fenil]carbamato dc fenila (120 mg, 0,22 mmol) cm DME (2 ml) adicionou-se irieíilamina (0,094 ml, 0,67 mmol) seguido de rnetilamina (0,5 ml, i,l rnmol) e a reação foi aquecida a

50^uC durante 2 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HP1.(’ preparativa usando-se misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 de Nfb) c acetonitrilo conto duentes, dando o material desejado como um sólido branco (71 mg).

$ Espectro de RMN: RMN Tf (400.132 MHz. DMSO-d_ó) δ 1,23 (3H, d), 1,34 (6H, dd), 1.55 -1,62 (411. rn). 2,66 (3H. d). 3,17 -3,24 (IH. m),

3,48 (IH. di), 3,60 -3.67 (2H, m), 3,76 (IH. d), 3,98 (HL dd), 4,19 (IH, d),

4,53 (IH. s), 6.07 (IH, d), 6,79 (IH, s). 7.50 (2H, d\ 8J8 (2H. d). 8,74 (IH,

s)

Espectro de I..C.MS: m/z (ESH-)(M-rH)+ 474; HPI..C t.R ~

1,92 min.

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,00315μ.Μ

Os compostos abaixo foram preparados de unia maneira análoga a partir de A-[4(4-((35)-3~meíihnoríòlm-4-il (-6-( l-propan-215 ílsulfonilciclopropÍI)pirimidin-2-if|feniI]carbamato de fenila usando a amina apropriada.

Nixne	I.CMS ΜΗ·ί·	Tísmptí Uc· reíwO* UnhU
sf|>641~pwp;s»N iísusfòntlficlopr&pií )pifin>iííin-j ÍOOilftíMa	Ms
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380

	LX'MS ΜΗ?-	Tempo < rfijçugãts (H3i»l:
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· [4-[44(38? ?1 ·ί!·ν.3ίίί3ϊ·(::Γί:ο;··Β·4-ίΓμ6>J -propil·! ·?·	MB	2.54 1

il sü 1 l«c íelspropíTijsft nk&-23. I [ km il JM41- m <· i s Jp ms /'<> MMJOi a

Exemplo 7 a: RMN Ή (400,I32 MHz, DMSO-d₆) δ 1,07 (3H.

381

t), 1,23 (3H. d), 1,34 (6H, dd), ! ,52 -l,61 (4.H, m), 3,09 -3,16 (2H, m), 3,16 3,23 (IH, m), 3,49 (IH, dt.), 3,62 -3,67 (2H, m), 3,76 (IH, d), 3,97 (IH, d), 4.19 (IH, d). 4,53 (111. s). 6.17 (IH. t), 6,79 (IH, s), 7,50 (2H, d), 8,18 (2H, d), 8,66 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0023 1 μΜ

Exemplo 7b: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-d_ó) δ LI 1 (6H, d), 1,23 (3H, d), 1,34 (6H, dd), 1,52 -4,61. (4H, m), 3,15 -3,24 (1H, m), 3,49 (IH, dt), 3,60 -3,67 (,2H, m), 3,73 -3,82 (2H. m), 3,97 (IH, dd), 4,19 (IH, d),

4.53 (11.1, s), 6,07 (IH, d), 6.79 (IH. s). 7.48 (2H. d), 8,18 (2H, d), 8,53 (IH, 10 s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0181 μΜ

Exemplo 7c: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-dO Õ 1,23 (3H, d), 1,33 (3H. d). 1.35 (3H, d), 1,52 -1,66 (6H, m), 1.81 -1,91 (2H, m), 2,18 2,2.5 (2H. m), 3,20 (IH, dt), 3,48 (IH, dt). 3,60 -3.67 (2H, m), 3,76 (ΊΗ, d), 15 3,97 (IH, dd), 4,09 -4.21 (2H, m), 4,53 (IH, s). 6.47 (IH, d), 6,79 (HE s).

7,48 (2.11, d), 8.18 (21L d). 8,56 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00646μ.Μ

Exemplo 7d: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO-d_f·,) 6 0,40 -0,44 (2H, m). 0,63 -0.67 (2H. m). 1,23 (311. d), 1,33 (3H, d), 1,35 (3.H, d), 1,53 20 1,62 (4H, m). 2,54 -2,58 (1 H, m), 3,17 -3,24 (EH, m), 3,49 (IH, dt), 3,60 3,67 (2.H, m). 3,76 (IH. d), 3.97 (IH, dd), 4.20 (IH, d), 4,53 (IH, s), 6,44 (IH, d), 6,80 (11E s), 7.51 (2H, d), 8,19 (2.H, d), 8,53 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0038uM

Exemplo 7c: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-d₆) ò 1,23 (3H, 25 d), 1,33 (3H, d). 1,35 (3H, d), 1.54 -1.61 (4H, m), 3,16 -3,24 (3H. m). 3,44 -

3.52 (3H, m), 3,60 -3,67 (2H, m), 3,76 (IH, d), 3,97 (IH, dd), 4,19 (IH, d).

4.52 (IH. s). 4.73 (HE t). 6,26 (1H, t). 6.79 (IH, s), 7.50 (2H. d), 8,19 (211. d). 8.80 OH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): ().0021 2μΜ

382

Exemplo 7f: RMN ^!ll (400, i 32 MHz, DM$O-<U) δ 1,23 (3H, d), 1,24 (611, s), 1,34 (3H, d), 1.35 (311, d), 1,55 -1.62 (41L m), 3,15 -3,23 (111. m). 3.39 (2H, d), 3,49 (IH. dt). 3,62 -3,68 (2H, m), .3,76 (IH, d), 3,97 (IH, d), 4:20 (IH, d), 4,52 (IH, s), 4,95 (HL t), 6,01 (4H, s), 6,79 (IH, s),

7,46 (2H. d), 8.18 (2H. d). 8,73 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo)'. 0,00915μ.Μ

Exemplo 7g: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-d_ô) δ 1,2.3 (3H. d), 1,33 (311 d\ 1,35 (311 d), 152 -1,61 (411 m). 2,18 (611 s), 2,34 (2H, t). 3,17 -3,24 (311 m), 3,49 (1H, dt), 3,60 -3.67 (2H, m), 3,76 (IH, d), 3,97 (HE ddi, 4,19 (IH. d). 4,52 (1H. si. 6,16 (Ί H, t). 6,79 (IH, s), 7,49 (2H. d), 8,18 (2H,d), 8.89(111 s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,2.1 1 μΜ

Exemplo 7h: RMN \H (400,13.2 MHz, DMSO-dU Õ 0,89 (311, t). 123 (3H, d), 133 (3H, d). 1,35 (3.H, d). 1,43 -1,49 (2H, m), 1,53 -162 15 (4.11 m). 3,07 (2H, q). 3J6 -3,23 (IH, m), 3,49 (1 H, dl), 3,60 -3,67 (2H, m),

3,76 (IH, d), 3,97 (IH, d), 4,20 (111 d), 4,54 (IH. s), 6.21 (III i), 6,79 (IH, s), 7,50 (2H, d), 8,19 (2H. d), 8,64 (l H, s).

Ensaio de mT OR quinase (Echo): 0,01 Ι6μΜ

Exemplo 7i: RMN 11 (400,132. MHz, DMSO-d_f,) 6 0,89 (611 20 d), 1,2.3 (3H, d), 1,33 (3H, d), 1,35 (311, d), 1,55 -162 (4H, m). 1,67 -1,74 < 111, m), 2.94 (2H, t), 3,18 -3,23 (1H, m), .3,46 -.3,51 (1H, m), 3,60 -3.67 (2H, m). 3.76 (IH, d), 3.97 (111. dd), 4,20 (Hl, d), 4,51 (IH. s). 6,25 (IH, t), 6,79 (111 s). 7.49 (2H. d). 8.19 (2H. d), 8,64 (HL s).

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,0182μΜ

Exemplo 7j; RMN ’H (400,132 MHz, DMSO-d_f;) δ 1,23 (3H, d), 1,33 (3H. d), 1,35 (31.1, d), 1.53 -1.63 (4H, m), 3,15 -3,23 (411, m). 3,45 3.51 (4H, m), 3,60 -.3,67 (2H. m), 3.76 (Hl d), 3,97 (Hl dj, 4,19 (IH, d), 4,47 (IH, t), 4.53 (Hl, s), 6,21 (U1, ΐ), 6.79 (IH, s). 7.50 (2H, d), 8,18 (2H. d). 8.71 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0Η,)5μ.Μ

Exemplo 7k: RMN 41 (400J 32 MHz. DMSO-d₍.) δ 1,24 (3H,

d). 1.34 (3H. d). 1,36 (311, d). 1,54 -1.64 (41L m). 3,19 -3,25 (iH, m). 3.5() (IH, t). 3.61 -3,66 (2H, m). 3,7'7 (IH, d). 3,98 (IH, d). 4,22 (IH, d). 4,55 (IH,

s), 6,82 (IH, s), 7,59 (2H, d), 7,64 -7,70 (4H, m). 8,27 (211, d), 9.04 (IH. s),

9,14(411. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00482μ.Μ

Exemplo 7k RMN 4l (400.132 .MHz. D.MSO-d₆) δ 1,24 (3.H, d), 1.35 (3H. d), 1,.37 (3.H, d), 1,57 -1,61 (4H. m), 3.18 -3.27 (IH, m), 3,50 10 (IH, dt), 3,63 -3,70 (2H, m), 3,77 (IH. d). 3,98 (IH, dd), 4,21 (IH, d). 4,55 OH, s). 6,82 (IH, s), 7,02 -7.05 (IH, m), 7,55 -7.58 (IH, m), 7,65 (2H, d), 7,77 (I IL t). 8,27 -8,31 (3H. m), 9,47 (11L s). 10.62 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00913pM

Exemplo 7m: RMN Ή (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 1,24 (3H,

d). 1,34 (3H, d), 1.36 (3H, d). 1,53 -1,63 (4H, m), 3,17 -3.25 (IH, m), 3,49 (IH. I), 3,61 -3,68 (2H. m), 3.77 (1H, d), 3,79 (3H, s). 3.97 (IH. d), 4,20 (IH, d), 4,53 OH. s). 6,81 (IH. s). 7,38 OH. s), 7,55 (2H, d), 7,76 (111, s), 8,22 (2H.d). 8.39(IH, s). 8.83( 11 Ls).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): O3)O5O4uM

A preparação <le ,-V-[4-[4-[(3>S')-3-meti hnoribl 1 n-4-i11-6-( I propan-2-i I sul Ion i 1 del opropi 1 )pi ri m i di n-2-ί I ] fcni IJcarbamato de fenil a c descrita abaixo.

ΛΜ4-14-|( 35)-3 -rnetilmorfol i n-4 - i 1)-6-( 1 ,:propan-2~ il,suUbni!eick>propil)pirimidin-2“infcnir|carbamato de t'enila

A uma solução de 4-]4-[(3.S’)~3-metihnorfolin~4-ilj-6-(l

384 propan-2-iísu1ionilcidopropil)pirímidiπ-2-iljanilina (1,47 g, 3,53 mmol) cm 1,4-di.oxar.o {17,65 ml) adieionou-se bicurbonalo de sódio (0.445 g, 5.29 mmol) e dorolormiato de fenila (0,474 ml. 3,77 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluida com

1X.'M (20 ml), e lavada com àgua l20 ml), a camada orgânica foi secada (MgSOR hltrada e evaporada. (.) sólido bruto foi triturado corn éter de dietila dando um sólido que foi recolhido por meio de filtração e secado sob vácuo dando o produto desejado corno um sólido branco (l .56 g).

&eçtrp.deJ<\lNy R.MN ^SH (400,132 MHz. DMSO-d<,) ó 1.17 (3R d). 1,27 (3H, d), 1.28 (311. d), 1,49 -1,55 (4H, m), 3,14 (l R dt), 3,39 3.44 (IH, m). 3,53 -3,60 (2H, mj, 3,70 (IR d), 3,90 (IH, dd), 4,1.4 (1H, d),

4,47 (IR sg 6,77 (IR s), 7.17-7,23 (3H. mj, 7,38 (2H. t), 7,57 (2H, d), 8,22 (2H. d). 10,37(111, s)

Esi^ÇUpJeJXM^ m/z (ESBj (M+H)+ -· 537; HPLC tR 15 2,39 min.

dJ.zriiÃSMMetdrripitíb] í n-4-i 1 j --6-( I -propan-2 ilsultimilc i c I op ropi I )pirirn id ín-2-il janilína

Λ uma solução de 2-dQro-4~l(38)~3-metilmorfòlin-4-il |~6-( E propan-2-ílsulfoni1eiclopropil)pirimidina (1,6 g, 4,45 mmol) em D.MF (0,24 20 ml), DME (9,33 ml), água (4,0 rrd) e etanol (2,67 ml) adícionou-sc 4-(4,4,5,5ietmmetil-1,3,2 dínxahorolun-2~il)anilína (1,266 g. SJg mmol). carbonato de sódio (5 ml, 10.00 mmol) e diclorobis(trifenilfbsllno)paiadioR) ((),156 g, 0,22 mmol ) e a suspensão foi aquecida a 95^(.2 durante 2. horas, Λ mistura de reação fbí resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com água (2 x 10 nil). Λ camada orgânica foi secada (MgSOR

385 filtrada e evaporada. O produto bruto foí purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluíção de 5 a 60 % de acetato de et.i.la e.m isoexano, dando o material desejado como um sólido creme (1,47' g),

RMN ^!H (400,1.32 MHz, DMSO-d₍J δ 1,21 (3H, d), .1,32 (3H, d), 1,34 (3H, d), I,50 -1,59 (411. rn). 3,17 (IH, dt), 3,44 3.51 (TH, m), 3.59 -3.66 (2H, m), 3.75 (LH. d). 3,96 (IH, dd), 4,16 (TH, d),

4,49 (1H. d). 5,56 (211, s), 6,61 (2H. d), 6.69 (IH, s), 8,02 (21L d)

Espectro de LCMS: m/z (ESI O (MH1)+ ^:::: 417; 1TPLC 1R

2,09 min.

2rÇloro-4-|(3.S^f}--3-ineiilmorloiin-4il 1-6-( 1 -propuri-2i I s u i fo π i I c i c I on rop i hp i rim í d í n a ^Λ'·· . ¥ ,A y' V 'ç.

2-Cloro-4~[( 35)-3 -met i I morfol i n-4-i 1 j-6-(propan-2 ilsulíonilmeíiljpirimidina (2,4 g, 7,19 mmol) foi dissolvida em .DCM. (40 ml.) e adicionou-se concentrado de hidróxido de sódio (7,2 ml, 71,89 mmol) à reação, seguido de díbromoetano (0.325 ml, 14,38 mmol), A reação foi agitada a 40°C durante 10 horas. .A mistura de reação foí lavada com água (50 ml) e a. camada orgânica foi secada (MgSO,_}), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 50 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (1.49 g).

Espectro de RMN: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-dJ δ 1,21 (3H, d), 1.27 (6H, d), 1,.52 -1,54 (2H. m), 1,56 -1,59 (2H. m). 3.21 -3,24 (IH. m). 3.41 -3.47 (IH. mj, 3,55 -3.61 (211, m), 3,72 (IH. d). 3,93 (IH, dd), 4,02 (1H, d), 437 (IH, s), 6,94 (1H, a)

Espectro de l CMS; m/z (ESlfoiMHlH 'foO, HPLC tR - 1,89

386 min.

2-C loro-4 - f(3S )-3-meti1 morfo6n-4 -i 1 l-b~(prop.an^2₂ ilsulfonilmetibpinmjdina

N '2 . V fd 'N' Ci

2,4~D}cloro-6-| (isopropiisulfonil)metilj pinrnidina (2,65 g. $),85 5 mmol) foi dissolvida em DCM (50 ml) e agitada (sob nitrogênio) a -5°C.

Adicionou-se trietilamina (1,5 ml, 10,84 mmol) dando uma solução castanha clara. (3S)-3-MetiI moríòlina (997 mg. 9,85 mmol) foi dissolvida em DCM e adicionada por gotejamento mantendo-se a reação abaixo de -5°C. O banho de resfriamento foi então removido e a mistura, de reação foi agitada à 10 temperatura ambiente durante I hora. A mistura de reação foi então lavada.

com àgua (50 ml), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto tòi cromatografado sobre silica, eluindo com de 0 a 50 % de acetato de etila em DCM dando o material desejado como um sólido branco (2 g).

Espectro de RMN: RMN \H (400.132 MHz. DMSO-d_ó) δ 1.22 (d, 3H), 1,31 (d, 6H), 3,22 (m, 1H), 3,43 (m, 2H). 3,60 (m, 1H). 3,74 (d, IH), 3,98 (m, EH), 4,30 (s. IH), 4,43 (s. 21 b, 6,91 (s, l H)

Espectro de LCMSi m/z (ESft 332, HPLC tR - 1.70 mm

2,4-Dícloro-6~[(isopropilti.o)meí.il]pirimidiria (6.2 g, 26,16 mmol) foi dissolvida em DCM (100 ml) e adicionou-se ácido 3,5didorobenzenocarboperoxôico (13,5 g, 78.4 mmol) de maneira fracionada ao longo de 10 minutos, Λ reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 boras. A mistura de reação foi então lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 rnl). secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo dando um sólido creme. Purificação por meio de cromalografia de fase 5 normal, eluindo-se com de 0 a 50 % de acetato de etila em isoexano dando o material desejado como um sólido creme (5.3 g).

Espectro de RMN: RMN (400.132 MHz. DMSO-d_h) õ 1,25 (d. 611), 3.43 (m, IH), 4,77 (s, 2H). 7,87 (s, IH)

Espectro de.LCMS: m/z (Μ-ΗΓ267, HPLC tR ~ 1,64 min

ΙΘ 2.4-DidorO“6Í’(isppropiltio)metH]pírinudina :çr . s Jl ,1 y' γ 'r_t

6-[(Isopropiltio)metil]pirimídma-2,4(l /E3/7)-díona (8 g, 40 mmol) foi adicionada a oxicloreto de fósforo (100 ml) e a mistura foi aquecida em re fluxo durante 16 horas. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente e o excesso de oxicloreto de fósforo foi removido em 15 vácuo. Cí resíduo foi azeotropizado com tolueno (2 x 100 ml) e dissolvido em DCM. Em seguida, esta mistura foi despejada lentamente sobre gelo (I l) e agitada durante 20 minutos, depois extrairía com DCM (3 x 500 ml). Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio, depois concentrados em vácuo dando o material desejado como um óleo castanho 20 (6,5 g). O material tbí usado sem purificação adicional.

Espectro de RMN: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-d₀) δ 1,21 (d, 611), 2.96 (m, 1H), 3,85 (s. 211), 7.82 (s, IH)

Espectro de LCMS: Não se observou ion de massa, HPLC tR -2.51 min

6-|'(lsopropihío)metillpÍrimidina-2_<4(UZ,3Z/.hdiona

388

6-(Cforometil)- lZ/-pirimidina-2,4-diona (8 g, 50 mmol) foi dissolvida cm acetonitrilo (200 mb e adicionou-se 1,8·· diazabicicIo[5,4,01undec-7-eno (13 ml, 8'7,19 mmol) e a. reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então isopropil 5 rnercaptano (8,1 ml, 87,19 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas, O solvente foi. removido em vácuo e o óleo castanho resultante foi dissolvido em l.)CM e lavado com água. Fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O óleo resultante tòi cromatografado sobre silica, eluindo-se com de 0 a 10 % de 10 metanol em DC.M dando o material desejado como um sólido branco (8 g).

Espectro de RMN: RMN \H (400,132 MHz, DMSO-d,) o 1,21 (d, 6H), 2.90 (m, Hh,3,42(s. 2H), 5,49 (s, 1H), l0.82(s, IH), 10.94 (s, IH)

Espectro de LCMS: m/z (Μ-Η)Ί99, HPLC t.R - 0,63 min Cxempto.....& 1 -1'4-14-1144-Fluoroiêni.l)suIfonilcíclopropiH-615 í(3_<S^,p3-metílmoriblin-4-íl]pirimidin-24l]feiüll-3-metiLuréia

........

A. JlX

J Δ ^N i 3. I F’· Ή' U'

Η H

A uma solução de A-[4-[4-[ l-(4-fluorofenÍb sul fon i Iciclopropi I }-6-l (35)-3 -met i I mor fol in-4-i 1 ] pi rí mi d i n-2-i 1 jfeni l1 carbamate de fenila (100 mg, 0,17 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se trieíilamina (0,071 ml, 0,51 mmol) seguido de metilamina (0,5 ml, El mmol) 20 e a reação foi aquecida a ÓO^C durante 2 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa usando-se misturas decrescentememe polares de agua (contendo 1 % de NH,) e acetonitrile como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco (51 mg).

l.Í?pÇ81«>.de.RMN: RMN ’ll (400,132 MHz, DMSO-d₆) o 1.18 OIL d), 1.59 -1,62 (2H, m), 1,88 -1,90 (211, m), 2,66 (31L d), 3.15 (IH, dt),

3,46 {IH, di), 3,61 (IH. dd), 3,75 (HE d), 3.96 i HE dd), 4.13 (IH, d). 4,42 (HI, s). 6,03 (HE d), 6,65 (IH, s), 7,38 -7,44 (4H, m), 7,79 -7.86 (41E m), 5 8,71 (IH.s)

Lsj>eçlro.de..JXMS: nVz (ESl + XM+H)·»· 526: HPLC tR ^::::

2.09 mln.

Eusuio de mTOR quinase (Echo): 0,000576μΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira j 0 análoga a partir de /V-|4-|4-( 1--(4- i1uoroíénil)suUbni1cic1opropil]-'6~[(3SE3ntetilmarioHn-4-il'|pinmidin-2-ilIfeni I] carbamate de fenila usando a amina apropriada.

	tCMS Ml;·	Τρηψο de rOsisíção {;·).!«)
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Exemplo 8a: RMN 4i‘ (400,132 MHz. DMSO-d_fJ δ 1,06 (3H, t), 1,18 (3H, d), 1,59 -1,62 (21L rn)_? 1,88 -L90 (211 m), 3,09 -3,18 (311 m),

3,46 (IH, dt). 3,61 (111 dd), 3,75 (IH, d), 3,95 (IH, dd), 4.13 (111 d), 4.42 OH, s), 6,12 (I.H, t), 6,65 (IH, s), 7.37 -7,46 (4H. mt, 7,79 -7,86 (4H, m), 8,63(111 s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00096μ.Μ

Exemplo 8b: RMN 4l (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 0,40 -0,43 (211 m), 0,62 -0,67 (2H, m), 1.19 (311 d), 158 -1,63 (211 m), 189 -L9I (2H, rn). 2.55 -2,58 (IH. m), 3,15 (IH, t), 3,46 (IH, t), 161 (IH, d), 3,75 (IH, d), 3,96 (IH, d). 4,14 (IH, d). 4.42 (IH, s), 6,39 <111 s). 6,65 (IH. s), 7,39 -7,44 (4H, m), 7,80 -7,86 (4.H, m), 8,51 (Ί H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,()Ο123μΜ

Exemplo 8c: RMN 4l (400J32 MHz, DMSO-d_b) õ 1,11 (61L d), 1,18 (3H, d), 1,58 -1,62 (211, mt, 1,88 -1,90 (2H, m), 3,15 (IH, t). 3,46 l IH, t), 3,6.1 (IH, d), 3.73 -3,81 (211, m), 3,96 (1H, d), 4,1 3 (IH. d), 4,42 (1 11 .81 6,02 (llh d), 6,65 (IH, s). 7,37 (211 d), 7,42 Í2H, t), 7,79 -7,86 (4H, rn). 8.51 (11 1, st.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00185μΜ

Exemplo 8d: RMN 41 (400.132 M.Hz, DMSO-d₍,) Õ IJ8 (3H. d). 1,59 -1,66 (4H, m). 1.83 -1,9] (411 rn), 2,18 -2,26 (2H. m), 3,12 -3J9 OH, m), 3,46 (IH. t), 3,61 (i H, d), 3.74 (ÍH, d), 3.95 (1H, d). 4,11 -4.1 7 (2H. m), 4.42 (I.H, s), 6,42 (IH, d), 6.65 (IH. s), 7,37 (2H, d), 7,42 (211, í.i. 7,79 7.86 (411. m). 8.54 (HI, s).

Ensaio de m'EOR quinase (Echo): 0,00134μΜ

Exemplo 8e: RMN ^!H (400J32 MHz, DMSO-cU) 6 I ,18 (.314,

d). 1,59 -1.62 (211, m). 1,88 -1,90 {2.H. m). 3,15 -3,18 (211, m), 3,40 -3,48 (2H, m), 3,6! (211. dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (111, d), 4.05 -4,16 (2H, m), 4,! 3 (111. d), 4,73 (EH, t), 6,22 (1 H, t), 6,64 (IH. s), 7,37 -7,44 (411. m), 7,79 -7,86 (4H, m), 8,78(1 H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000342μ.Μ

Exemplo 8f: RMN ^}H (400.132 MHz. DMSOO δ 1,18 (3H, d), 1,24 (6H, s), 1,57 -1,63 (2H, m). 1,86 -1,91 (2H, m), 3,10 -3,18 (IH, m),

3,38 (211, d), 3,46 (IH, ΐ), 3.6! (IH, d), 3,75 (IH. d), 3.96 (IH. d), 4,14 (IH,

d), 4.41 (IH, s), 4.95 (!H. t), 5,97 (IH, s). 6,64 (IH. s), 7.34 (2H. d), 7,42 (2H, l). 7,78 -7,86 (4H, m), 8.7! (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00882μΜ

Exemplo 8g: RMN ^JH (400,132 MHz, DMSG-d/j δ 1,18 (3H,

d), 1,59 -1.62 (2H, m). 1,88 -1,90 (2H. m), 2,18 (6H, s), 2,33 (21L i), 3,15 3,21 (3H. m), 3,46 (!H, dt), 3,61 (IH. dd), 3,75 (IH, d), 3,96 (TH. dd). 4.13 (1 H, d), 4,4.2 (IH. s). 6,! 3 (IH, t), 6,65 (UI, s), 7.37 -7,43 (4H. m), 7,79 -7,86 (41'1, m), 8.86 (114. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,06! 3μ.Μ

Exemplo 8h: RMN ’H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 0,89 (3H,

t), 1,18 (3H. d), 1,45 (211. sextet), 1,59 -1.62 (2H, m), 1,88 -1,90 (2H, m),

3,06 (2.H, q), 3,12 -3,16 (IH, m), 3.40 -3,49 (IH, m), 3,61 (IH, dd), 3,74 (IH,

d), 3,96 (1H, dd), 4.13 (IH, d), 4,42 Η H, s), 6.1 7 (1 H, í), 6,64 (IH, $), 7,37 7.44 (4H, m), 7.79 -7,86 (4H, m). 8,63 (IH, s).

5 Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.,00176μ.Μ

Exemplo 8í: RMN ^fH (400,132 MHz. DMSO-d_(i) 6 0,88 (61Τ, d). 1,19 (3H, d), 1,59 -1,62 (211. m), 1,67 -1.74 (IH, m), 1,88 -1,90 (2H, m).

2,94 (2H. 0, 3,12 -3,19 (IH, m), 3,46 (IH, dt), 3,61 (IH, dd), 3,75 (IH, d),

3,96 (IH, dd), 4,14 (IH, d). 4,42 (111. s), 6,21 (IH, t). 6,65 (HE s). 7.37 -7,43

393 (4H, m). 7,79 -7,85 (411, m), 8,62 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0198μΜ

Exemplo 8j: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 8 1,18 (31L d). 1,56 -1,63 (4H, mj, 1,88 -1,90 (2H, m), 3,12 -3,19 (3H, m), 3,47 (2H, q), 5 3,6.1 (IH, dd), 3.75 (IH. d), 3,96 (IH, dd). 4,13 (IH. d), 4,43 (IH. s). 4.47 (2H, t), 6,17 (IH, t), 6,65 (IH, s), 7.37 -7,45 (4H. m), 7,79 -7,86 (4H. m), 8,68 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000751 μΜ

Exemplo 8k: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 1,20 (3H, 10 d). 1.60 -1,63 (2H. m), I,89 -1.92 (2H, m), 3,13 -3,21 (I H, m), 3,47 (1H. di),

3,62 (IH, dd), 3,75 (IH, d), 3,97 (IH, dd), 4,15 (IH, d). 4,43 (IH, s). 6,68 (IH, 5). 7,41 7,49 (4H, mj, 7,63 -7,69 (4H. m), 7,84 -7,89 (4H, m), 9,02 (HL s), 9,10 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0173p.M

Exemplo 81: RMN ^SH (400,132 M.Hz, DMSO-d_f}) δ 1,20 (3H.

d), 1,61 -1,63 (2IT. m), 1,89 -1,92 (2H. m), .3,14 -3.21 (IH, m), 3.47 (TH, t),

3.62 (IH, d). 3.76 (IH, d), 3,96 (IH, d), 4,16 (IH, d), 4,44 (IH, s), 6,68 (IH, s), 7.02 -7.05 (IH. m). 7.43 (2H, I), 7,53 (2H. d). 7.57 -7,62 (IH, m). 7,75 7,79 (IH, m), 7,83 -7,9] (4FL m), 8,30 (IH, d), 9,40 (HL s). 10,50 (IH, s).

Ensaio de m FOR quinase (Echo): 0,00813μΜ

Exemplo 8m: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-d_f,) δ 1,19 (3H, d), 1,60 -1,62 (2H, m), 1,89 -1,91 (2H, m). 3,12 -3,20 (TH, m). 3,47 (LH, dt),

3.62 (IH, dd), 3.75 (IH. d), 3.79 (311. s), 3,96 (IH. dd), 4,14 (IH, d). 4,43 (TH, s), 6,66 (IH, s), 7,38 -7,45 (5H, m), 7,77 (IH, s), 7,83 -7.87 (4H, m),

8,35 (l.H,s), 8,8.2 (III, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00136μΜ

A preparação de Λ- j 4 - [ 4 - ί 1 -(4 -1] uorofeni 1 )su I foni Icic iopropil j6-|(3N)- 3-metiímorf0lín-4-iijpirimidin-2il]rcniílcarbamato de fenila é descrita abaixo:

Λ'-|4-[4-[ I -(4-íluorofenil)su1fonílciclopropil|-6-|(35)-3inelilmGr.folin-4-illpí.rimidin-2-il]fenir|carbamato de fenila 'N '’ l

A uma solução de 4-|4-j l-(4-íluorofenil)sulfoniIcidopropil]-6[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimÍdín-2-il]anilina (1,33 g, 2,84 mmol) em 1,4dioxano (15 ml) adicionou-se bicarbonate de sódio (0,358 g, 4,26 mmol) e doroformiato de fenila (0,357 ml. 2,84 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Λ mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml), e lavada com água (20 ml). a camada orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e evaporada. O sólido bruto foi triturado com éter de dietila dando um sólido que foi recolhido por meio de filtraçao e secado sob vácuo dando o produto desejado como um sólido branco (1,46 g).

Espectro de RMN: RMN ^;H (400J 32 MHz, DMSO-4) δ 1,20 (3H. d), 1,60 -1,65 (2H, m), 1,89 -1,92 (2H_? m), 3,18 (l.H, dt), 3,47 (1H, dl), 3,61 (1H, dd), 3,75 (TH, d), 3,96 (1H, dd), 4,17 (1H. d), 4,45 (HL s), 6,69 (1H, s), 7.25 (3H, d), 7,40 -7,47 (4.H, mi, 7,55 (211, d), 7,83 -7,87 (21.L mi,

7.92 (214,6), 10,42 (IH, s)

Espectro de LCMSr m/z (ESH ) (MHfH- - 589; HPLC tR -

2.92 min.

4-[4-j I -(4-Fk.iorofeni Ijsulfonilciclopropí Π-6-[(3 S )-3 20 .iuelilmorfolin-4-ii]pirimidin-7-il]anilina

m.

r ?

í I ^J ' OC» í( ' N p- '·-·>·· '<>·'

A uma solução de 2~doro-4-|' L(4395 * il uoro fen ί 1 )sm fòmlcic lopropi 11- 6-} (353-3-meiilmorfo I I π-4 - i I ]pi rim id i na (1,5 g,

3,64 mmol) cm DMl· (0,48 ml). D M I ·. (9,33 ml), água (4,0 ml) e etanol (2,67 ml} ad Irion ou-sc 4-f4,4,5,5*tctramelil-1 A2-dio.xuburolun-2-inanilma (LO.37 g. 4.73 mmol), carbonato de sódio (5 ml. 10,00 mmol) e didorobistírífenilfosíínojpalàdiotH) (0.128 g. 0,18 mmol) e a suspensão fol aquedda a 95°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de eiila (10 ml) e lavada com água (2 x 10 ml). Λ camada orgânica foi secada (MgSO.ft, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograila por vaporízaçao instantânea em silica, gradiente de eluícão de 5 a 60 % de acetato de etíla em isoexano, dando o produto desejado como um sólido creme (1,33 g).

Espectro de RMN: RMN Ίΐ (400,132 MHz, DMSO-d_f>) δ 1.17 (3H. d), 1,57 -1.59 (2H. m), 1,86 -1,88 (2H. m). 3,12 (IH, dt). 3.45 (IH. dt), 3.60 (Hl, dd). 3.73 (IH, d), 3,95 (IH, dd). 4,10 (IH, d). 4,38 (IH, $). 5.52

I · 15 (2H, s), 6,49 (2H, d), 6,55 (IH, ç, 7,41 (2H, t), 7.64 (2H. d). 7,82 -7.85 (2H.

mi

Espectro de I .-CMS: m/z (ES.H) (MHI.H- - 469: IIPI.C iR -

2.47 min.

2--(31 oro-4-| 1 -(4- iluorofeníl Euifonikiclopropil 1-6--(( 35)-320 met i Imorfol i n-4-il jpirím id i na

~C I oro-4-[ (4 -11 uoro feni 1 )s ui foni Imeli l]-6-[(35)- 3 metiknoríbHn-4~íi|pirimídína (3,0 g, 7,78 mmol) foi dissolvida ern DCM (40 ml) e adicionou-se concentrado de hidróxido de sódio (7,8 ml. 77.75 mmol) á reação, seguido de dibromoetano (0,352 ml, 15.55 mmol), A reação foi agitada a 40”C durante 16 horas. Λ mistura de reação foi lavada com água (50

396 ml·) e a camada orgânica foi secada (MgSOfi, filtrada e evaporada dando produto bruto,

O prod mo bruto tbi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica. gradiente de eluíção de 0 a 50 % de acetato 5 de etila em DC.M, dando o material desejado corno um sólido branco (1,50 s>)·

Kspeett:o.de.RMN: RMN 4l (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ .1,15 (3H. d), 1,53 -1,56 (2H. m), 1,82 -1,85 (211, m), 3,14 (IH, dt), 3,40 (IH, dt), 3,55 (iH, dd), 3,70 (IH, d). 3,91 (211, dd), 4,25 (IH, s), 6,70 (IH, s), 7.45 10 (2H,t), 7,79-7,84 (2.11, rn)

Espectro de LCMS: m/z (ESI+XM+H)+ 412, HPLC tR - 2,14 min

2-(.3oro-4-[(4-fluorpfenil)su[fonilmeii1j-6-[(35)--3~ mehlmorfofin-4-il]pirímídma ''N ' ' wo: -feCns

Y -W A xA r y -Cf

Adicionou-se trieíilamina (1.117 rnl, 8,01 mmol) a 2,4-didoro6-((4-(1 uorofenil)sulfoni.lmettl|pirímidina (2,34 g, 7,29 mmol) em DC.M (36,4 ml) a 0^QC seguido de (3S)-3-metiImorfolina (0.737 g, 7,29 mmol) em DCM (20 ml) ao longo de 15 minutos. Λ reação foi agitada então à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi lavada com água (50 rnl).

a camada orgânica foi secada (MgSO._}), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçâo instantânea cm silica, gradiente de eluição de 0 a 50 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido bege (1.530 g).

Espectro de RMN: RMN ^fH (400.132 MHz, DMSO-dD ò 1,17 25 (3LL d), 3,13 -3.20 (TH, m), .3,27 -.3,28 (ILL ,m), 3,39 -3,46 (IH, m), 3,57 (1H,

397 dd). 3.72 (IΗ. φ. 3.93 (I H, dd), 4,17 (111, s), 4,65 (2H, s), 6,71 (IH, s). 7,48 (2H, i). 7,83 -7,87 (211, m)

Espectro de LCMS: MH t 386, tempo de retenção 1,94 min.

2,4-Did oro --6- |'(4-- Π uorofeni I )suI ton i I met i j Ipirim i dina

Acido 3-cloroperoxibenzóico (3,78 g, 21,89 mmol) foi adicionado de maneira fracionada a 2,4-dicloro-6-[(4lluorofenil)sulfanilmetil]pirimidina (2,1I g, 7,30 mmol), em DCM (36,5 ml) e a reação foi agitada ã temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi lavada com uma solução aquosa saturada de hídrogenocarbonato de 10 sódio (50 ml) e a camada orgânica foi secada (MgSO.f), filtrada e evaporada dando o produto desejado (2,35 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-d*) 6 4,99 (211, s), 7.48 -7,52 (211, m), 7,76 (IH, s), 7,85 -7.88 (211. m)

Espectro de LCMS: MH+ 319, tempo de retenção 2,01 mim

2,4-Picloro-6-[(4-íluorofenil)suÍfanílmetinpirimidina

Adicionou-se oxielorcto de fósforo (15,2 g, 99,1 mmol) a 6[(4-dluorofónil)sulfiinihnetíl]“l/7-pirimidina-2.4-diona (2,5 g, 9,91 mmol), e a solução resultante foi agitada em rcfluxo durante 7 horas. Λ reação foi deixada resfriar e o oxiclorcto de fósforo íbi removido sob pressão reduzida 20 dando um óleo castanho. Isto foi dissolvido em DCM e adicionou-se água gelada (50 ml) seguido de bicarbonate de sódio sólido (até a efervescência cessar). A camada aquosa foi extraída, com DCM (2 x 50 ml) e os orgânicos foram secados (MgSO.j), filtrados e evaporados dando produto bruto. O

398 produto bruta foi purificado por meio de crommografia por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 40 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma amarela (2,1 I g).

Espectro.de RMN: RMN ^{H (400J 32 MHz. DMSO-4) δ 4,21 (2H. s), 7.09 -7,14 (21I, m). 7,34 -7,38 (2H, m), 7,58 (IH. st

Espectro de.LÇM.S: M-1H· 287, tempo de retenção 2,51 min,

6-1 (4-l·' l uoroien i 1 )su l feni l meti J ] -1 /7-pir i m i di na-2,4-d i ona

Adícionou-se DBIJ (4.02 ml, 26,91 mmol) a 4tluorobenzenotíol (3,45 g, 26,9.1 mmol), em DMF (90 ml) á temperatura 10 ambiente. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 15 minutos. 6(Cforometil)-l//-pirímidina-2,4-díona (2.88 g, 17,94 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada durante 4 horas, A mistura de reação íòi concentrada e diluída com DCM (100 ml), e lavada com água (100 ml). A camada aquosa foi acidifícada com ácido clorídrico 2.M. dando uni sólido 15 branco que foi filtrado e lavado com água, depois secado sob vácuo dando o produto desejado (2,5 g).

Espectro de RMN: RMN ^}H (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 3,80 (2H, s), 5,20 (IH. s). 7,18 -7,23 (2H. m), 7,45 -7.49 (2.H, m), 10,90 (JH, s), 10,93 (EH.s)

Espectro de LC.MS: M-H-251, tempo de retenção 0.80 min.

Exemplo 9: 1 J4-Í4~( 1 -CiclopentilsulfbnilciclopropiI)-6-|(3S)3--mctilmorfolin-4--il ipírimidin-2-il]teniij-3-ciclopropil-uréia

399

Λ urna solução de ;V-[4-|4-( 1-ciclopenlilsulfonilciclopropil)-6|( 3_tS>3-mctilmnrtòlin-4-ilJpínmidin-2-il|fcnil |carbamato de fenda (200 mg. 0.36 mnml) e amina (1.44 mmol) em NMP (2 mft adicionou-se triefilamma (0,198 ml, i ,44 mmol) e a mistura foí aquecida a 75⁰C durante 6 horas. Λ reação foi deixada resfriar e purificada por meio de HPI..C prep. usando-se misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de NI 10 e acetonitrilo como eluentes, dando o material desejado como um sólido (130 m n).

Espectro de.RMN; RMN Ή (400.132 MHz. DMSO-dó ò 0.49 1Ü -0,43 (2H, m), 0,62 4),67 (2H, m), 1,23 (3H, d), 1,50 -4,70 (8H, m), 1,85 ~ 1,94 (2H, m), 1,99 -2,07 (211. m), 3.16 -3.25 (1H, m). 3,49 (IH, dd), 3,63 (l H, dd), 3,76 (IH, d), 3,89 -4,00 (211. m), 4,20 (l H, d). 4.55 (1H, s), 6,46 (TH, s), 6,8.2 (1H, s). 7,51 (2H, d), 8,20 (2.H, d), 8,54 (ΤΠ, s) .Espectro de LCMS: nvz (ESEOfMH H)+ - 526; HPI..C tR. ·

2.42 mm

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0018μΜ

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a. partir de Λ-|4-[4-( .1 -cidopentilsul fonilcielopropil )-6-|(3.5')-3metihnorfolin~4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamato de fenila usando a amina apropriada.

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174 kllpirímid ín-S-igtèn íí p ήΌ: π -g

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X	o Ô, νΛ xcxiir. 5 ii )?	3ÚH»; cid«^miilsii}fa»ÜP^k'pn>pi’.)-6- [(3 S.<- 3 'ϊηο i knor fófe-4 -: uréia	5.30	2,02
Ófr	ô, 9 A ?»x	j? fx z ’íi V Η B	0(4-(49 L c idopc nukíthnn í k d uprnp i > >-»- Êi]pkixn!din-24nfeáiiy5-n^ií’um.a	528	2..59
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9	Õ............ 5Xx <> Δ K \ X		HWLl· 2-ιηοΨρΓορηη-2'Βη<)·<?ί3	630	ÇB:
9k ................	ft, 9 A 1 ί __________...................9.....9.............J	HÉlf...........9...................9::::....................J ddopenrik^ : pS>3 -méti Inwib lir» ii^^í^^íú-S-ilIPrbíl-SgS- 'üi drnx íprapHm réia	5.59	----------------------------

* <401 .- gRgtjR çí Íofií feidnpw 1 ÍM'(38H -ass dJnwSl m-4Hpí.rhrí ί4»Μ-Π] fes i i (·>-widiM

Rms	i en : : ........

Exemplo 9a: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-R,) δ 1.23 (3H. d), 151 -1,70 (Ί0Η. m). 1,82 -194 (4H, m), 1.98 -2,08 (211 m), 2,17 -2.25 (2H, m), 3,17 -3,25 (IH, m), .3,49 (IH. td), 3,63 OH, dd), 3,76 (111. d), 3,88 4,00 {2H. m), 4,1.0 -4,22 (2.H, m). 4.55 (IH, s), 6.47 (IH. d). 6.81 (l.H, R 7.48 (211. d). 8.19 (211 d), 8.56 (I H. s i.

(2H\

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0!29μ.Μ

Exemplo 9b: RMN 11 (400,132 MHz. DMSO-R) 6 1,24 (3H. d), 1,53 -1,70 (8H, m), 1,86 -196 (2H. m), 2.00 -2,09 (211 m), 3,18 -3,25 (III m), 3,46 -3,54 (HI, m), 3,65 (TH. dd), 3,77 (IH, d). 3.90 -4,01 (2H. m), 4.22 (IH. d), 4,57 (IH, r 6,85 (ΊΗ, R 7.04 HR R 7,56 (lí d}, 7,77 (IH. R 8,26 -8,32 (5H, m), 9,48 (IH. s). 10.6,3 (3H, R

Ensaio de mTOR qnina.se (Echo): 0,0215μΜ

Exemplo 9c: RMN Ί1 (400,132 MHz, D.MSOR.) õ 0,89 (61 L dl, 1,23 (311, d), 1.51 --1,75 (8H. m), 185 -1,96 (211, m), 1,99 -2.08 (2H. nR 2,94 (2H, t), 3,16 -.3,25 (IH, m), 3,49 (IH, tdi, .3,63 (IH, dd), 3.76 (IH, d), 3.89 -4.()() (211, m), 4,20 (IH, d), 4,55 (1H, s), 6,24 (IH, R 6,82 (1 H, s), 7,49 (211. d), 8.19 (2H, d), 8.65 (I H, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,0483μΜ

Exemplo 9d; RMN (H (400,132 MHz, DMSO-d₆) õ 1,11 (6H, d), 1,23 (3H, d), 1,51 -1.69 (8H, m), 1,85 -1,94 (211, m), 1.98 -2,08 (2H, m), 3.20 (1H, (d), 3,49 (111, td), 3.63 (IH, dd), 3.73 -3.81 (211, m). 3,89 -4.00 (2H, mi. 4J9 (IH. d). 4.55 (IH. R 6.07 (IH. d). 6.83 (IH. s). 7.48 (2H. d). 8,19 * 402 _w (211, d). 8,54 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,0151 μΜ

Exemplo 9c: RMN Ί1 (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 1,07 (3H, t), 1,23 (311, d), 1.49 -1,71 t'8H. m). 1.86 -1,96 (2H, m), 1,99 -2,07 (2H, m), 5 3,12 (2.H, q), 3,17 -3,25 (IH, m), 3,45 -3,53 (IH, m), 3,61 -3,66 (IH, rn), 3,89

-3,99 (2.1 L m), 4,19 (IH, d), 4,56 (1H, $), 6,17(1 H, t). 6,82 (IH, s), 7.50 (2H. d), 8,18 (211, d), 8,67 (Hi, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00187μΜ

Exemplo 9f: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-d_f;) δ 1,23 (3H, 10 d), 1,50 -1,70 (8H, m), 1,84 -1,95 (2H, m). 1,98 -2,08 (2H, m), 2,20 (6H, s),

2,33 (2H, t), 3,17 -3,23 (2H, m), 3,49 (HI, td), 3,63 (IH. dd), 3,76 (HI. d), 3,90 -4,00 (2.H, m), 4,20 ( LH, d), 4,56 (IH, s), 6,16 (TH, t), 6,82 (HL s.L 7.49 (2H, d), 8,19 (211, d), 8.90 (1LI. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,Ι44μ.Μ

Exemplo 9g: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-d,,) δ 1,23 (3H.

d), 1,50 -L7I (8H. m), 1.85 -1,95 (2H, m), 1,98 -2,07 (2H, m), 3,14 -3,24 (3H, m), 3,43 -3,52 (3 LI, m). 3,63 (IH, d). 3.76 (IH, d), 3,89 -4,00 (2H, m), 4.19 (HL d). 4,55 (IH. s). 4,73 (ILL Q, 6,26 (LH, t), 6.82 (IH, s), 7,49 (2H, d). 8,19(211, d), 8,81 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00127μΜ

Exemplo 9h: RMN (400.132 MHz, DMSO-d_{)) δ 0,89 (3H, t), 1,23 (3H, d), 1,42 -1,70 (IOH, m), 1,84 -1,94 (2H, m), 1,98 -2,08 (2H, m), 3.03 -3,09 (211, m). 3,16 -3,25 (111, m), 3,50 (IH, d), 3,63 (IH, d). 3,76 ( LH, d), 3,90 -4,00 (2LI. m), 4,20 (IH, d), 4,55 (IH, s), 6,21 (IH. I), 6,82 (IH, s), 25 7,49 (2H, d), 8,19 (2H, d). 8,66 (IH, $).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,0057μΜ

Exemplo 9i: RMN ’H (400,132 MHz, E>MSO-d₆) δ 1,23 (3H, d), 1.49 -L7I (8IL m), 1,85 -1.95 (2H, rn), 1,99 -2,08 (211. m), 3,16 -3.24 (HI. m), 3.49 (ILL td). 3,63 (IH. dd), 3,76 (IH, d), 3,87 -4,01 (211, m), 4,20

403 (IH, d), 4,56 (IH. s). 6,09 (IH, q). 6,82 (III, s), 7.50 (2H, d), 8,19 (211, d), 8,75 (l I I , s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0024μΜ

Exemplo 9j: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-db δ 1,24 (3H, 5 d), 1.52 -1.70 (811. m). 1,87 -1.96 (2H. m). 1.99 -2.07 (2.H. m). 3,17 -3,27 (IH. m), 3,46 -3,54 (111, m), 3,64 (111, d), 3,77 (HE d), 3,89 -4,01 (211, m), 4,21 (IH, d), 4,57 (IH, s), 6.85 (IH, s). 7,59 (2H, d), 7,67 (4H, q), 8,27 (211, d), 9,05 (IH. s). 9.15 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.046μΜ

Exemplo 9k: RΜ N ^; H (400.132 MHz, D.MSO-d_f() 6 1,21-1.26 (9H, m), 1,51 -1,71 (811, m), 1,86 -1,93 (2H. m). 1,98 -2,09 (2H, m), 3,16 3,24 (IH, m), 3,39 (2H. d), 3,49 (IH, dd). 3,63 (IH. dd), 3,76 (1.11, d), 3.90 4,01 (2.H, m), 4,20 (IH, d), 4,55 (HE s), 4,95 (III, t), 6.02 (TH. s), 6.81 (IH, s). 7,45 (2H< d), 8,18 (2H, d), 8,75 (IH, s).

Ensaio de m FOR quinase (Echo): 0,0115uM

Exemplo 91: RMN 4-1 (400,132 MHz. D.MSO-d₆) ô 1.23 (3H, d), 1,50 -1,70 (8H, m). 1,85 -1,95 (2H. m), 1,98 -2.07 (2H, m). .3,1.2 -3,25 (3H. m), 3,23 -3,33 (2H. m). 3,43 -3,53 (3H, m), .3,63 (IH, d), 3,77 (IH, d). 3,89 -4,01 (2H, m), 4,20 (IH, d), 4,48 (IH, t), 4,56 (IH, si. 6,21 (IH, t), 6,81 20 (IH. s), 7,49 (2H, d). 8,19 (2H. d). 8.72 (1H. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00395μΜ

Exemplo 9m: RMN ^jH (400,132 MHz, DMSO-d,.) 8 1,23 (9H, d), 1.51 -1,70 (20H, m), 1,86 -1,95 (6H, m), 1,99 -2,07 (4H. m), 3,15 -3,25 (25H, m), 3.50 (IH. d). 3,64 (III, d), 3.78 (111. d). 3,90 -4.01 (2H, m). 4.20 25 (ΠΙ, d), 4,56 (IH, s), 6.86 (111. s), 7,43 (IH, s), 7,56 (2H, d). 7,81 (IH. s).

8,23 (2H, d), 8,44 (1H, s), 8,87 (l H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0040 ψΜ

A preparação de X-[4-)4-(1 -oiclopemíIsulfoniIciclopropi 1)-6[(3S)~3-metihnurfo1in~4~Íl]pirimldÍn-2-il]feníI]carbamato de fenila é descrita

404 abaixo.

6-(4-(4-(1 -ciclopentilsu I íonileidopropiEr-ó-j (35)-3inetílm9rf<>lin-4-il|pirítttidin-2-ir|fenil]carbamato de fenila

Adieionou-se cloroformiato de fenila (L701 ml, 13,56 mmol) 5 a 4-(4-( I ciclopentilsulfonilcidopropil)-6“((35)-3-metilmorfolin-4~ iljpirim.idin-2-il]anilina (4 g. 9,04 mmol) e hidrogenocarbonalo de sódio (1,139 g, 13,56 mmol) ern dioxano (120 ml) resfriado a 5°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml j, e lavada com água 10 (125 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO₄). filtrada e evaporada dando material bruto que foi triturado com éter de dietila e isoexano dando o material desejado como um sólido branco (4,77 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400,132 MHz, l.)MSO~d_f>) Ó 1,24 (3H, d), 1,51 -1.70 (4H, m). 1,85 -1,95 (211. m), 1,98 -2,08 (211, m), 3.21 (IH, 15 td), .3,49 (IH. td), 3,64 (IH. dd), 3,77 (IH, d), 3,90 -4,00 (2H, m), 4,21 (1H,

d), 4,58 (1H. s), 6,88 (IH, s), 7,22 -7,32 (311. m), 7,41 -7,49 (2H, m). 7,64 (2H, d), 8.30 (2H. d), 10,45 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(MHI)l· - 563: HPLC tR 3,02 min

4-(4-( I -Ciclopentilsulfonilciclopropil )-6-((35)-3meti lmorfolin-4-il hM4midin-2-inanilina

405

Adicionou-se cloreto de bis(irífenilíbsfino)paiádio(ll) (300 mg, 0,43 mmol) a 2-cloro-4-( l -cicluperro isulfuiukicl opropi 1)-6-j (3.5)-3metilmorfolin-4-iI]pirimidina (4,15 g, 10,75 mmol), 4-(4,4.5,5-teirametill,3,2-dioxaborolan-2-iI)anilma (3,53 g. 16,13 mmol) e carbonato de sódio (25 5 ml, 50,0 mmol) em etanol (20 ml), D.M.F (40 ml), água (25 ml) e DME (40 ml) à temperatura ambiente e a mistura, resultante foi desgasei ficada, depois agitada a 95^!>C durante 18 horas. A mistura, de reação foi diluída com acetato de etila (400 ml), e lavada com água (2 x .150 ml)- A camada orgânica, foi secada (MgS()«), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto 10 foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 10 a. 80 % de acetato de etila em isoexarro, dando o material desejado como um sólido creme (4,00 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,21 (3H, d), 1,46 -1,72 (7H, m), 1,84-1,95 (2H, m), 3.13 -3,22 (ΊΗ, m). 3,47 (IH, 15 td), 3,62 (1H, dd), 3,75 (IH, d), 3,89 -3.99(2H, rn), 4,15 (IH, d). 4,54 (IH, s), 5,58 (2H, s), 6,61 (2H, d), 6,72 (IH, s), 8,02 (2H, d)

E^ÊÇtrp.de.I,ç:MS; m/z (ES1 + )(M+H)í· 443: HPEC 1R - 2,4 mm

2-CIoro-4( 1 -ciclopentilsul foniiIcjc ]loprupíl )-6-1(35)-320 metihnorfolin-4-i I Ipirimídina

Adicionou-se hidróxido de sódio (62,5 ml, 125,04 mmol) a 2e.lorO“4-(ciclopentílsulfonilmetil)-6-|(35)~3-metilmorfoiin-4-ir|pirÍmídina (4,50 g, 12,50 mmol), 1,2-dibromoetano (4,31 ml, 50,02 mmol) e brometo de letrabuti.lamôni.0 (0,403 g, 1,25 mmol) em tolueno (100 ml) a 30^t?C sub nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada com água (100

406 nd). A camada orgânica íbi secada (MgSíb). filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaponzaçào instantânea em silica, gradiente de eluição de 5 a 45 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma incolor 5 (4,47 g).

Espeçtro&.RMN: RMN ^!H (400.132 MHz, D.MSO-d_f;) o 1,21 (311. d). .1,47 -1,68 (8H, m). 1,80-1,89 (211, 1.91 -1,98 (2H, m), 3,21 (HI, dt), 3,44 (IH, td), 3.58 (IH, dd). 3,72 (IH. d). 3,82 (lH, q), 3,93 (IH. dd). 3,98 -4,06 (l H, m), 4.41 (l H, s), 6,97 (I H, s)

IÔ: 2-ÇIpmA.rí.ÇÍçl<?P9‘]lÍhyljbnninefiJ)76-[(o5)-3~n3eUlntprfblinAillpifkiiklí.fiã.

r'^cb

X qp fj T

Adicionou-se peroxide de hidrogênio (19,54 ml, 632 mmol) a 2-eloro-4- (c i clopent i 1 st.fi fani I meti I)- 6-((35)- 3 -metí I m orfol in- 4 - i I j pirimidina (.10,36 g, 31,60 mmol), diidrato de tungstate de sódio (0,208 g, 0,63 mmol) l> (dissolvido em quantidade mínima de água) e solução de ácido sulfúrico 2M (0,1.77 ml) em dioxano (100 ml) a 55^Í!C sob ar, A solução resultante foi agitada, a 55^l,C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. (100 ml), e lavada com água, depois com uma solução aquosa de metabissulfito de sódio a 10 %. A camada orgânica, foi secada (MgSO.j), .20 filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de eromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 5 a 70 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma incolor (9.7 g).

Espectro de RMN: RMN (400J 32 MHz, DMSO-d_ó) δ 1,22 (3H, d), 1,64 (4H, m)_:. 1,95 (411, m), 3,2.4 (IH, m), 3,45 (1 H, td), 3,60 (IH, dd), 3,71 (IH, m), 3,95 (2..H, m), 4.35 (IH. s), 4,40 (2H. s), 6,91 (IH, si

407

Espectro de massa: m/z (ESH )(M HI) t --· 360 2ClGro-4(eiclopentilsulfàníjnietilH>[(3:S^>E3~rnetihnorfolín-4~ il Ipirímid ina

TOÀv:

(jTOÇ·:

./'V '-„' .g'· _Sí

X ps ^{:: K} ........ S

Adicionou-se DIPEA (9,62 ml, 55,57 mmol ) a ciclopentanotiol (5,93 ml, 55.57 mmol), em DMF (80 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-Cloro-4-(iodometil)-6-[(35)-3-metiImorfolín-4~ií]pirimidina (13,lg, 37,05 mmol) foi adicionado á reação e isto foi agitado durante 2 horas à lemperatura ambiente. A mistura de reação foi. diluída com acetato de etila (500 ml), e lavada com água (2 x 200 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de eromaiograíia por vaporizaçâo instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 0 a 30 % de acetato de etila em isoexa.no, dando o material desejado como uma goma incolor (11,13 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,20 (3H, d), 1,43 (2H, m), 1.53 í2H. m). 1,65 (2H, m), 1.94 (2.H, m), 3.16 (2H, m), 3.44 (IH, sd), 3,7.1 ( IH, d), 3,95 (2.H, m), 4.35 (1H, s). 6,79 (IH, s)

Espectro de massa: m/z (ESH)(M+H)·*' ™ 328

A preparação de 2~cloro-4-(Íodomeiil)-6-[(3.V)-3~ metílmorfnlin-4-ilJpirimidina foi descrita previamente.

Exejnplo.......10:......

.Ílk.ÓzLl:^^ .ibmÀ]JsulÍIçiHoinopiljpiTO

408

A «ma solução de Λ44-(4-[(35)-3-metilatorfolin-4-il]-6-( 1-(2(tntluorometil)íenii lsullbnilciclopropil]pirimidin-2-il |fenif|carbamato de íenilu (200 rng.0.3] mmol) u cicíopropilamina (1.25 mmol) cm NMP (2 mh adiciomm-su tried lamina (0.I7S ml,1.25 mmol). A mistura de reação íbi aquecida a 75C durante 6 horas. A mistura de reação foi purificada por meio de I1PI..C prep., usando-se misturas decrescentemente polares de água (contendo l % de Nil.·) c acetonitrilo eomo eluent es. dando o material desejado (i 40 mg).

Especím) de RMN: RMN TI (400.132 MHz. DMSO-φ) δ 0.39

-0,44 (211. m). 0.63 -0,(>7 (211, m). U4 (311. d), 1.70 -1.75 (211. ηυ. 1,92 1,95 (211, m), 3.11 (IH. td), 3,39 -3,48 (IH. m), 3,59 (III, dd). 3,73 (IH, d),

3,94 (I 11. dd), 4,09 (1H. d), 4,43 (I H, s), 6.41 (IH, d), 6,62 ( Η1, s), 7,37 (2H.

d), 7,76 (2H, d), 7,82 -7,86 (2H. m), 7,91 -7,95 (1 H, m), 8.16 -8,19 (IH, m), NVHHI.m

E5 Espectro de l_;CMS: m/z M+H)+· 602; HP1..C tR ·2.52 mia.

Ensaio du mTOR quinase (Echo): 0.0044 8μΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira, analogy a partir de ;V-[4-|4-Í(35')-3-metilmortblín-4-Íl]-6-(l~|220 (tritluorometil)fenil]suHbníleicIopr0pil|pirimidm-2“í1]fenir|carbamato de fcnila usando a amina apropriada

Exetaplf? iBnnáursí:

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409

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Exemplo 10a: RMN ^!E1 (400J 32 MHz, DMSO-dg Õ 1,13 (3H,

d), 1,56 -1,75 (4H. m). E80 -1,96 (4H, m), 2,17-2,25 (21I, m), 3,11 (1H, td),

3.39 -3.48 (IH, rn). 3,59 (IH. dd). 3,73 (I H, d). 3,94 (1II. dd). 4.04 -4.18 (2H,

m). 4.43 (III, s), 6,44 (IH. d), 6.61 (IH. s). 7.34 (211, dk 7.75 (2H. d). 7.82

7.86 {2.1I, m), 7,92. -7,95 (1H, m), 8,15 -8,20 (I H, m). 8,52 (IH, s).

Ensaio de mIOR quinase (Echo): 0.0395μ.Μ

Exemplo 1 Obr Ensaio de rnTOR quinase (Echo): ϋ,0266μΜ

Exemplo 10c: RMN *H (400,132 MHz, D.MSO~d<,) δ 0,88 (6H, d), 1,1.4 (3H. d), E67 -.1,75 (2H. m), 1.91 -1.95 (2H, m). 2,94 (2H, t), 3.1 I (HE td), 3,44 (IH, td), 3,59 (IH, dd). 3,73 (IH, d), 3,94 (IH, dd), 4,09 (Ί.Η, d), 4,43 (HE s), 6,22 (HE t), 6.61 (IH, si, 7,35 (211. d), 7,7b (2H_; d), 7.81 7.87 (211, m), 7.92 -7.96 (IH, m). 8.16 -8.21 (IH. m). 8.60 (iH. s).

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,Ι47μ.Μ

Exemplo lOd; RMN ^SH (400.132 MHz. ,DMSO-d_f.) Ô 1,09 1,15 (91.1. m), 1,68 -1,77 (214, m), 1,92 -1,95 (2H, m). 3,11 (IH, td), 3,44 (LH, id), 3,59 (IH, dd). 3.71 ·3,82 (211. m), 3,94 (IH_; dd), 4,09 (HI, d), 4,42 (1H. s). 6.04 (111. d). 6.61 (IH. si. 7,34 (211 d). 7,75 (211. d). 7,82 -7.87 (2H, m)_? 7,91 -7,95 (1H', m), 8,16 -8,20 (IH, mi. 8,49 (IH, s).

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,0432μΜ

Exemplo lOe: RMN ΊI (400,132 MHz, DMSO-d₆) Ó 1,06 (3H.

t). 1,13 (311, d). 1,69 -1,75 (211, m), 1,91 -1,95 (2.H, m), 3.07 -3.19 (3H. m),

3.44 (IH, td), 3,59 (1H. dd), 3,73 (1 H. dh 3.94 (1H, dd), 4.04 -4,12(1 H, m).

I

4.44 (IH. s), 6,14 (HI., t), 6,62 (HI, s), 7.36 (211, d), 7.75 (2H. d). 7,81 -7.85 (2H, m), 7.91 --7.95 (HL mi, 8 J 6 -8.26* (I IL m). 8,62 {HI. s).

Ensaio de mTOR quinuse (Echo): 0.09691 μΜ

Exemplo Ι0Γ: R.MN Ή (400.132 MH/. DMSO-d_f>) 6 1.14 (3Η.

d), 1,69 -1,74- (2H, m), 1,91 -L95 (21I, m), 2,19 (6H. s), 2,33 (2H, t), 3,i 1 (IH, td), 3,16 -3,22 (211. m), 13,44 (IH, td), 3,59 (IH. dd). 3,73 (IH, d), 3,94 (IH, dd), 4,09 (IH, d), 4,43 (1H, s). 6,15 (IH, t), 6,62 (IH, s), 7,35 (2H, d),

7,75 (2H, d), 7.82 -7,87 (2H, m), 7,91 -7,96 (IH, m). 8.16 -8,20 (IH, m), 8.86 (I EL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,1 74μM

Exemplo lOg: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-d₆) O 1,13 (31E d), 1,68 -1.76 (2H, m), 1,92 -1,95 (2H, m), 3,08 -3,20 (3H. m)₅ 3,39 -3.48 (3H. m), 3,59 (1H, dd), 3,74 (| H, d). 3,94 (1H, dd), 4.09 il H. d), 4,43 (1.11, s). 4.72 (1EL t), 6,23 (IH. 1), 6.62 (I H, s), 7,35 (2H, d), 7,75 (2H. d). 7.82 -7,85 ¹ 3 (2H, m). 7,92 -7,95 (IH. m), 8,16 -8,19 (IH, m), 8.76 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,001 56μΜ

Exemplo 1 Oh: RMN ^lH (400,132 M.Hz, DMSO-dj δ 0,88 (3H. t), 1,14 (3H, d), 1.,45 (2H. q), 1,70 -1,74 (2H, m). .1,90 -1,95 (2H. m), 3,03 3,15 (3H, m), 3,40 -3,48 (IH, m), 3,59 (IH, dd), 3,73 (IH, d), 3,94 (IH. dd). 20 4,09 (IH, d), 4,41 (1.H, s), 6,18 (l.H, ti, 6,62 (TH, s), 7,36 (2H, d), 7.75 (211,

d). 7,82 -7,87 (2H. m), 7.92 -7,95 (HE m). 8,1 7 -8,20 (1H, m), 8,61 (1 H, s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,0268μΜ

Exemplo lOi: RMN ⁵H (400,1.32 MHz. D.MSO-dJ Õ 1,13 (3H, d), 1,69 -1,75 (2.Η, m), 1,92 -1.95 (2H. m), 2.66 (3H, d), 3.1 í (IH, td). 3,44 25 (IH, td), 3,59 (IH. dd), 3.73 (l H, d), 3.94 (111, dd), 4,09 (1H, d), 4,4-3 (11L s),

6,04 (I H, q), 6,61 (I H. s), 7,37 (2H, d), 7,76 (2H, d), 7,82 -7.85 (2H, m), 7.92 -7,95 (l.H, m), 8,16 -8..19 (IH, m), 8,70 (EH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0059ΙμΜ

Exemplo IOj: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-dJ a 1.14 (311,

412

d). 1,7! -1,76 (21I, rn), 1,91 - L96 (2H, rn). 3.09 -3,17 (1H. m). 3.45 (!H. dd), 3,60 {1.11 dd). 3,74 {IH, d). 3,95 (IH, d), 4,! 1 (]H, d). 4,44 (!.H, s). 6.64 (i H. s), 7.45 (211, d). 7.63 -7,70 (4H. rn), 7,81 -7,87 (4H, rn), 7.93 -7.96 (111, m). 8,17 -8,21 (1 H, m). 9,01 (i H, s), 9,! 2 (111., s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.! ΙμΜ

Exemplo 10k: RMN 01 (400.132 MHz, DMSO-ώ,) ô 1.14 (3H. di, 1,25 (6H, s). 1.69 -1,75 (2H. m), 1,91 -1.95 (2H. m), 3.11 (IH, td), 3,37 3,48 (311, m), 3,59 (IH. dd). 3,74 (IH, d), 3,94 (IH. dd). 4,09 (IH, d), 4.42 (IH, s), 4.95 (IH. t), 5.99 (1.H, su 6.62 (IH, s), 7,32 (211. d), 7,74 (2H, d). 10 7,82 -7,87 (2H, m), 7,92 -7,95 (IH, m). 8,1 7 -8,20 (IH, rn), 8,69 (l H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0502μΜ

Exemplo 101: RMN 01 (400,132 MHz. DMSO-dj 6 1,14 (3H, d), 1,56 -1,63 (2H. m). 1,69 -1,74 (2H, m), 1,91 -195 (2H. m), 3,07 -3,19 (3H. m), 3,40 -3,50 (3.H. m), 3,59 (IH. dd), .3,73 (IH. d), 3.94 (IH, dd), 4,09 15 (IH, d), 4.43 (1.H, s), 4,47 (HE t). 6,18 (IH, ü, 6,62 (!H, s), 7,36 (2H, d),

7,76 (2H. d), 7,82 -7,86 (2H, m), 7,91 -7.96 (l.H., m), 8.15 -8,20 (1.H, rn), 8,67 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0183μΜ

Exemplo 10m: RMN 01 (400.132 MHz, DMSO-d_(<) δ 1,14 20 (3H, d), 1.70 -1,75 (2H, m), 1,90 -1,96 (211 mj. 3,12(1 H, td), 3,44 (! H, td),

3,59 (IH, dd), 3,73 (1H, d), 3,95 (IH. dd), 4,10 (IH. d), 4,43 (IH. s), 6.62 (IH, s), 7,37 -7,44 (3H, m). 7,76 -7,81 (3H, m), 7,8.3 -7,87 (2H. m), 7,92 -7,95 (1H, m), 8,17 -8,20 (1H, rn). 8.38 (111, s), 8.80 (1 H, s).

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,00497u.M

A preparação de ,:V-[4-|4~[(3ò')~3-me(.ilmorfolin-4--ín-6-í l-[2(tri fiuoromet ÍI )t en i I ] su I fon i I cidopropi 1] pirimidm-2 -í 11 :fem.I [carbarn alo de fenila é d^ senta abaixo.

AsLld,4-|(3M-3-metimmrlbHn-4-ilj-6-j I-12(triiluoromeiil jfoniI|sulfonikuel<mropilh>irimÍdín-2-infetTÍ!jcarbaniato de

13 feni ia

Adicionou-se cloroíòrmiato de .fenda (1,669 ml, 1331 mmol) a 4 [ 4-((.3 S)~ 3 -meti Imorfol i n-4-i 1)-6-( l -[ 2-( íri 11 uorometíl )feni.l | su1fonilciclopropil]pirímidin-2-ir|anilina (4,6 g. 8,87 mmol) e 5 hidrogenocarbonato de sódio (1J 18 g, 13,31 mmol) em dioxano (20 ml) a 5°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente durante 2 horas, depois a mistura de reação foi diluída com. acetato de etila (200 ml), e lavada com água (125 ml). A camada orgânica íbi secada (MgSO.)), filtrada e evaporada dando produto bruto que foi triturado com uma 10 mistura de éter de díetila e isoexano dando o material desejado (4,55 g).

Es|2eçtro..deJlMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d_fl) δ LI 4 (3H, d), 1,71 -1,76 (2H, m), 1,92 -1,96 (211, m), 3,12 (IH, td), 3,41 -3,47 (TH, m), 3,59 (IH, d), 3,73 (1.H, d), 3,95 (IH, dd), 4,11 (IH, d), 4,45 (I H. s), 6,65 (1H, s), 7,22 -7,31 (2H, m), 7,43 -7,52 (311,

4-(4- f (35 )-3 - Meti I morfbl ín-4- í H-6-Í l-(2(trif1uorometibfenillsu1fonil.ciclopr0p.il.lpirimi.din-2-il]anilina

Adicíonou~sc cloreto de bísOrilémlfosfmo)paládÍo(n) (300 mg, 0,43 mmol) a 2-cloro-4-((35)-3-mctilmorfoHn-4-il]-6-f l-[2(irifluoromeíiljfeniljsulíònilciclopropiljpírímídina (5 g, 10,83 mmol), 4'20 (4,4.5,5-telrametil-l ,3,2-dioxaborola.n-2-ii)anihna (3,56 g. 16,24 mmol) c carbonato de sódio (20 ml, 40,0 mmol) em uma mistura de etanol (10 ml),

414

DMl· (20 ml), água (15 ml) e DME (40 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi dcsgaseíftcada. depois agitada a 95^i!C durante 18 horas. A reação Im deixada resfriar. diluída com acetato de etila {400 ml), e lavada com água {2 x 200 ml). Os extratos combinados foram secados (MgSOJ, filtrados e evaporados. (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatografía por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eleição de a 70 % de acetato de etila em isoexano. dando o material desejado como um sólido creme (5,40 g).

Esneçtro de RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-d₆) o l.H (3.11 d), 1,68 -1.73 (2H, m). 1,90 -1,93 (2H. m), 3,07 (1H, id). 3.38 -3.47 (1H.

m), .3.58 (IH. dd). 3,72 (1.H, d), 3,93 (2Π, dd). 4,02 -4,07 (IH. m), 4,39 (IH, s), 5,50 (2H, s), 6,45 -6,50 (3H, m), 7.61 (2H, d), 7,81 -7,85 (2H, m), 7.93 ( IH.dd). 8,17 (IH, dd)

Espectro de LCMS: m/z (ESI-t-)(M-H1)·*· ^:::: 519: HPI...C tR --

2.51 min.

2-C1 oro-4-1(35)-3-meti lmorfolin-4-il ]-6-[I-[2(tri fl uorometi I} I èni I ] su 1 fon i k ic I opropí i | pirimí d iria

lima solução aquosa de hidróxido de sódio (30 ml, 247,8 mmol) foi adicionada a 2-eloro~4-|'(35)-3-mctilmorfolin-4-íÍ]-6-|[220 (t.rifiuorometil)lcnil|sulfonilmetil]pirimidina (4.5 g, 10,32 mmol), 1.2dihromoelano (4,45 ml, 51,62 mmol) e brometo de tetrabutilamõnio (0,333 e.

1.03 mmol) em tolueno (100 ml) a 30°C sob nitrogênio. A mistura resultante ioi agitada a 30^l'C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada com àgua (100 ml). Λ camada orgânica foi 2? secada (.MgSO.H, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto

415 foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em síhca, gradiente de elmção de 5 a 60 % de acetato de elila em isoexano, dando o material desejado (4/70 g).

BspecM.de.RMN: RMN ^JH (400.132 MHz, DMSO-d₍._;) 6 1,10 (3H, d), 1,61 -1,66 (2H, m), 1,86 -1.,91 (211. m), 3,09 (IH, td), 3,37 (IH, td),

3,52 (111, dd), 3.68 (111, d), 3,84 -3,93 (2.H, m), 4,27 (IH, s), 6,69 (IH, s), 7,85 -7.93 (2H, rn), 8,00 (1H, d), 8,07 (1H, d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH-)(M+H)+ - 462; H.PLC tR 2,43 min.

2-Cloro-4-| (3.9)-3 -me Li Imor fo 1 í π-4-ί .11-6-1(2(trill uorornetíl |sul fonílmet i 1 Ipiri midina

Adicionou-se 2“(trifluoromelil)benzenossulfmato de sódio (10,24 g, 44 mmol) a z-eloro-d-fíodometfil-ó-KjSj-â-mctilmorfolin-diljpirímídína (13 g, 36,77 mmol), cm acetonitrile (500 ml) à temperatura I 5 ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 3 horas. Adicíonou-se mais 2-(irííluorometíl)benzeno?tsulfinato de sódio (10,2 g, 44 mmol) e a reação foi aquecida a 80C durante I hora. A mistura de reação foi deixada resfriar e concentrada em vácuo. O material foi dissolvido em acetato de elila (500 ml), e lavado com água (200 ml). A. camada orgânica 20 foi secada (MgSCfi), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto toi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao Instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 40 % de acetato de elila em isoexano, dando o material desejado como um sólido laranja/oreme (9,48 g),

Bspeçtro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d_(l) δ 1J8 25 (311, d), 3.17 (IH, id). 3.43 (111, td), 3.58 (IH, dd), 3,72 (IH, d), 3,93 (2H,

6

m). 4.27 (ΊΗ. s). 4.68 (2H. si, 6.79 (Ilf s), 7.94 {311, m). 8.08 (HI. d)

Espectro dc .LCM.S: m/z (ESIm(MHl)r 436; HPÍ..C tR 2,35 min.

2-(t riΠuorometiI)benzenossultlnato de sódio q

.....S-_o·· Ν_θ

Su.1fi.to de sódio (3,92. ml, 81,88 mmol) foi dissolvido em água e agitado à temperatura ambiente 10 minutos. Adicionou-se bícarbonato de sódio (13,74 g, 163,52 mmol) e a mistura foi agitada a 50^cC durante 1 hora.

Adicionou-se cloreto de 2-(trií:luorometil)benzeno-l-sulfonila (1.2,62 ml,

81,76 mmol) por gotejamento à mistura de reação que então foi agitada a

50°C durante 18 horas. A mistura, de reação foi evaporada à secura e o resíduo foi suspenso em metanol (250 ml) e agitado à temperatura ambiente durante minutos, O sólido foi removido por meio de filtração e o filtrado foi evaporado dando o material desejado (20,00 g).

B5Eeçíj/o.de..RMN: RMN ^lH (400.,132 MHz, DMSO-d_(>) δ 7,40 (1H, d). 7,51 (lH. d), 7.64 (IH. d), 8,05 (1H. d)

A preparação de 2-cIoro~4-(íodomeiil)-6-4(35')-3metil.morfolin-4-il [pirimidina ibi descrita pre vi ament e.

Exemplo l 1: 3-CiclopropiM-|4-|4-(l-etilsuHbnilciclopropi1)^~[í3.S33-metílnioríòlin-4~il|piriinidin~2-il)fen.i.l|uréia

A uma solução de .V-j4-(4-( I -etílsul fonilciclopropil )-6-|'( 3S)-3mctílmorlbrm-4-il|pírimidm-2-il|fenfl|carbamalo de fenila í 150 mg. 0.29 mmol) em DME (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,120 ml, 0,86 mmol) seguido de ciclopropilamina (0,100 ml, 1.44 mmol) e a reação foi aquecida a

07

50°C durante 2 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa usando-se misturas decrcsvcntcmenLe polares de água (contendo ! % de Nil.;) c aeelonitrtlo como elueates, dando o material desejado como um sólido branco (90 mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H <400,1 3 MHz. DMSO-d_t,) δ 0,40 0.44 (2H, m), 0,63 -0,67 (21L m), 1,23 (3H, d), 1,32 (3H. t), 1,55 (2.H, r), 1,62 -1.65 {2H. rn). 2,52 -2,58 (ML m)., 3,17 -3,24 (ΊΗ, m), 3,43 (211, q), 3.4:5 -

3,52 (LM, m), 3.61 -3.65 (1H, m), 3,76 (IH, d), 3,95 -3,99 OH. m), 4,19 -4,22 OH, m), 4,56 (1.H, s), 6,44 (LH. d), 6.78 (ΊΗ. s), 7,50 -7.52 (2H, m), 8.18 8,20 (2H. m). 8.54 (1H, s).

Espectro.deJ_:íCMS: rn/z (ESR)(MrHM· - 486; HPLC íR. 1,9b min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00165μΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de .V-|4-(4-( 1 -etiIsul font íciclopropil )-6-[(3>S')-3-metiImnrfolín~

4-iI]pirimidin-2~ií|feniI jcarbamato de fenila usando a amina apropriada.

Nwic if CMS t]oape»

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		R-T Μ	lABfr ί	: -

Exemplo llm também pode ser preparado de uma maneira

419 análoga, porém usando DMA eomo o solvente e agitando a 50'V durante 18 horas.

Exemplo 11a: RMN ^!H (40033 MHz. DMSO-d_b) õ 1.23 (3H. d), 1.32 (3H, t), 1.55 (2H, t). 1.62 -1.64 (2H, m). 2.67 (3H, t), 3.20 -3,24 (EH. rn), 3,43 (2EI, q), 3,45 -3,52 (1H, m). 3.61 -3.65 (I.H, m), 3,76 (IH, d), 3.95 3.99 (1H, m). 4.19 -4,22 (TH, m), 4,55 (1H, s), 6,07 (IH, d). 6,77 (iH, s), 7,49 -7,52 (2H, m), 8.17 -8,19 (2EI, m). 8,74 (Ί EL s).

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,004 Ι8μ.Μ

Exemplo 11 b: RMN *H (400,13 MHz, DMSO-d_(>) o 1,07 (3H, t), 1.23 (3H, d). 1.32 (3H, i), 1.55 (2.H, t), 1,62 -1,65 (2H, m). 3,09 -3,16 (2H. m), 3,20 -3,24 (IH, rn), 3,43 (2H, q), 3,45 -3,52 (I H, m), 3,61 -3,65 (IH, m),

3.76 (IH, d), 3,95 -3.99 (1H, m). 4.20 (IH, d), 4,56 (IH, s), 6/16 (IH, t), 6,77 (IH, s). 7,48 -7,52 (2H. m). 8,17 -8,19 (2H, m). 8,66 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00333μΜ

Exemplo lie: RMN ^lH (400,13 MHz. DMSO-d_<5) δ 1,1 I (6H, d), 1,23 (3H, d), 1,32 (3H, t), 1,55 (2H, t), 1,60 -1,65 (2H, m), 3,20 -3.24 (IH, m), 3,43 (2H, q). 3,45 -3.52 (IH. m), 3,61 -3,65 (111, m). 3,77 (IH, d). 3,80 (1EI, m), 3,95 -3,99 (IH, m), 4,19 -4,22 (IH, m), 4.55 (IH. s). 6,07 (IH, d),

6.77 (i H, s). 7,47 -7,50 (2H, m), 8,17 -8,19 (211. m), 8,53 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0247μΜ

Exemplo I Id: RMN ^SH (400.13 MHz. DMSO~d₆) δ 1.23 (3H, d), 1,32 (3H, t), E53 -1.58 (2H, m). 1,62 -1,64 (2H, m), 1,81 -1.89 (3.H, m), 2,18 -2,24 (3H, m), 3,20 -3,24 (IH, rn), 3,43 (2H, q), 3,48 -3,51 (IH, m). 3,61 -3,65 (IH, m), 3,76 (IH, d), 3,95 -3,99 (IH, m). 4,16 (2EI, m), 4,55 (IH, s), 6,46 -6,48 (ÍH, m), 6,78 (IH, s), 7,46 -7,50 (2H, rn), 8,18 (2H, d), 8.56 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00642μΜ

Exemplo He: RMN ^SH (400,13 MHz, DMSO-d₆) 6 1,23 (3H. d). 1.32 (3H, t). 1.55 (2H, t), 1.62 -1,64 (2H, m), 3.18 (1H, q). 3,20 (2H. d).

420

3,49 -3,?ί (211, m), 3.46 (III, ci). 3,42 -3,52 (2H, m), 3,61 -3.65 (IH, m). 3,76 {1 1L d), 3.95 -3,99 (IH. mi. 4.20 (IH, d), 4.56 (I H. s). 4,73 (IH, t). 6,26 (HL

l) . 6,78 ( IH, s), 7,48 -7.50 (2H, m), 8,19 (211, d), 8,80 (TH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00135μΜ

Exemplo Ilf: RMN 41 (400,13 MHz, DMSO-dD δ 1,23 (31 L

d), 1,24 (6H, s), 1,32 (3H. d), 1,53 --1,58 (2H, mi, 1,62 -1,64 (2H, m), 3,17 3,24 (IH, m), 3,39 (2H, d), 3,45 (2H, qi, 3,45 --3,52 (IH, m), 3,61 -3,65 (TH, mi, 3,76 (IH, d), 3,95 -3,99 (IH, m), 4,19 -4,22 (HL m), 4,54 (IH. s), 4,95 (IH, t). 6,01 (IH, s), 6,77 (IH, si, 7,44 -7,48 (2H, mi, 8,18 (21L d), 8.74 (IH, 10 si.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00337μ.Μ

Exemplo I Ig; RMN 41 (400,13 MHz, DMSO-d₆) δ 1,23 (3H. d), 1.32 (311. t), 1,53 -1,58 (2H, m), 1.62 -1,64 (2H. mi, 2,18 (611, s). 2,34 (2.H, t), 3,17 -3.23 (3H, m), .3,43 (2.H, q), 3,45 -3,52 (IH, in), 3,61 -3,65 (IH, lb m), 3,76 (IH. d), 3,95 -3,99 (IH, m), 4,19 (IB, s), 4.56 (TH. s), 6,16 (IH, t),

6,77 (HL s), 7,48 --7,51 (21L mi, 8,17-8,.19 (21L m), 8,89 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase ('Echo): 0,313μ.Μ

Exemplo 1 Ih: RMN 41 (400,13 MHz, D.MSO-d_;·,) δ 0,89 (311,

0, 1,2.3 (3H, d), 1,32 (3H. l), 1.41 -1.50(211, m), 1,55 (2.H, r). 1,62 -1,65 (2H.

m), 3,04 -3,09 (2B, m), 3,17 -3,24 (1H, m), 3.43 (2H. q), 3,45 -3,52 (1H, m),

3,61 -3,65 (IH, m), 3,76 (IH. d). 3,95 -3,99 (HL m). 4,20 (IH, d), 4,55 (IH, s), 6,21 (IH, 1.), 6,77 (LH, s), 7,48 -7,51 (2H, m), 8,17 -8.20 (2H, m), 8,65 (I H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00913μΜ

Exemplo Hi: RMN 41 (400,13 MHz, DMSO-dO δ 0,89 (6H,

d), 1,23 (3H, d), 1.32 -1,38 (3H. m), 1,55 (2.H., t), 1,62 -1,65 (211. m), 1,69 1,76 (IH, m), 2.94 (2H, t), 3,17 -3,24 (IH, m), 3.43 (2H, q), 3,45 -3,52 (IH,

m) . 3.61 -3,65 (HI, m), 3,76 (IH, d), 3,95 -3,99 (IH. m). 4,20 (IH, d), 4,56 (IH, si. 6.25 (IH, i), 6.78 (IH, s). 7.48 -7.51 (2H, in), 8,18(1 H, (), 8,20 (111,

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,0294μΜ

Exemplo 1 lj: RMN Tl (409.13 MHz. DMSO-dM 6 1.23 (3H, d). 1,32 (3H. t), 1.27 (211. q), 1,58 (211. rn). 1,62 -1,64 (2H, m). 3J 5 -3.19 (3H. mk 3.43 (211, q), 3.46 -3,47 (2H. mj, 3,50 ( III, d), 3,61 -3,65 (111, m), 3.76 (111, d), 3.95 -3,99 (IH, m), 4,20 ( II I. d), 4,47 (IH, 1), 4,55 (IH, s), 6,21 (1 H, 0. 6,77 (.1H, s). 7,48 -7,51 (2H, m), 8.17 -8,20 (2.H, m), 8,71 (1 H, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,0.122μΜ

Exemplo 1 Ik: R.MN 'H (40043 MHz, DMSO-dA δ 1,24 (31E d), 1,33 (3H, fk .1.56 (211. f), 1,63 -1,66 (2H, m), 3,18 -3,26 (IH, m), 3,44 (2H. q), 3,46 -3.53 (IH, m). 3,62 -3.66 (IH, m), 3,77 (IH, d), 3.96 -4,00 (IH, m), 4,22 (IH. d), 4,57 (EH, s), 6.81 (IH, s). 7,58 -7,60 (2H. m). 7,64 -7,70 (4H, mk 8.27 (2.11. d). 9,05 HIl. sk 9.14 (IH. s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,00332μΜ

Exemplo 1 II: RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d,) 6 1,25 (3H, d), E34 {311. 1), 1.55 -1,59 (211. mk 1.63 -1,66 (2H, m), 3.18 -3.23 (111. m), 3,4.5 (2H, q), 3,47 -3,53 (IH. m), 3,6.2 -3,66 (IH, m), 3,77 (IH, d). 3.96 -4,00 (IH, m), 4.20 -4.24 (IH. m), 4.57 (TH, s), 6,81 (IH, s), 7.02 -7,05 (1 H, mk 7,56 (11L d), 7.65 (2H. d). 7.75 -7.77 (IH. m), 8.26 -8.3 I {I11, mk 8,27 -8.31 (2H, m), 9,45 (lH. dk 10,61 (IH. sk

Ensaio de mTOR quínase (Echo): 0,00356μΜ

Exemplo i Im: RMN ^SH (400,13 MHz, DMSO-d,·,) δ 1.24 (3H, dk 1,33 (3H. t), 1,56 (2H, t), 1,63 -1.65 (2H. m), 3.17 -3.25 (TH, m). 3.44 (2.H, q), 3,46 -3,52 (IH, m), 3.62 -3,66 (HL m), 3,75 (IH, s), 3.79 (3H, s). 3,96 -4,00 (1 H. m). 4.21 0 H. d). 4.56 (IH, s). 6.79 (| H. sk 7.38 -7.39 (IH, m). 7,53 -7,57 (2H, m), 7,76 ( I H. s). 8,22 (2H, d), 8,39 (1 H. s). 8,84 (1H. sk

Ensaio de m TOR qninase (Echo): 0,00437μ.Μ

Λ preparação de ,V-|4-|4-( l-etilsnlfonik.'ielopropih6-j(3x5’)-3metilm0rfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]carbamalO de fenila é descrila abaixo.

422 ,y,. [4„ 144 ] -et i I su I foni Icic I opropi I)- 6-1 (35)-3 ·· mcti hnorfoljn-4₇ i I |pi r i m i d i u - 2--j. lb.eni.1 J ç arbu mat o du fenila

,.0, u si n ' >f o' W

H

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,566 ml, 4,50 mmol) por gotejamento a 4-(4-( 1-etiIsu.Ifoni lciclopropil)-6-[(35^#)~3-metilmorfoIin-45 iljpinmidin-2-iIjanilina (1,81 g, 4.50 mmol) e bicarbonate de sódio (0,567 g, 6,75 mmol) em dioxano (30 ml) sob nitrogênio, A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em acetato de etila (200 ml) e lavada com água (200 rní). A camada orgânica foi secada (MgSO<), filtrada e evaporada I0 dando o material desejado como um sólido branco (2,36 g).

Espectro de RMN: RMN ^SH (400,13 MHz. DMSO-d₆) δ 1,24 (3H, d). 1.33 (3H. t), 1.55 -1,59 (2H, m), 1,63 -1,65 (2H, m), 3.21 -3,25 (IH, m), 3,43 -3.48 (211, m), 3,41 -3,5'2 (IH. m), 3,62 -3.65 (IH, m). 3,77 (l.H. d), 3,96 -3,99 (11 1. m). 4.21 (IH, s). 4,57 (IH, s), 6,82 (IH. s), 7,24 -7,30 (3H, 15 m), 7,43 -7.47 (211. m), 7.64 (211. d), 8,27 -8,30 (2H. m), 10,44 (Ί H, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M + H)< ··= 523; HPLC tR -2.83 min.

4--Hsí._:EEtÍIsultònilciclopropil)6[(3S)~3met.íhnorfolin-4 i .1 ] pi rim idin-2 -i 11 anili na

DidorobisftrifenilfoxEnolpaladtoiH) (0,317 g, 0.45 rnmol) foi adicionado a uma solução desgaseilicada de 2-cloro-4-(l elilsidfonilcidGpropil)-6-[(35)-3-metihnorfolin-4-ίI]pirimidma (1 ,56 g, 4.51 mmoh, 4-(4.4,3.5-tetrameül-1.3.2-dioxaborolan-2~i1tanilina (1,235 g, 5.64 mmol) e carbonato de sódio 111.28 mh 22.55 mmol) em urna mistura de 18 EG de DMl·' em DME:água:etanol (7:3:2) (20 ml). A solução resultante foi agitada a 85X durante 3() minutos.. A mistura cie reação foí concentrada e repartida entre DCM (100 ml) e água (100 ml). .A camada orgânica foi secada (.MgSO.<), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de crema iogra fia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 2,5 % de metanol em DCM, dando o material desejado como um óleo castanho (2,15 g).

Espectro.de.RMN: RMN Ίΐ (400.13 MHz. DMSO-d₆) 5 1,22 (3H, d), 1,31 (3H, i), 1,53 (2H. m), 1,60 -1,62 (2H, m), 3,17 -3.21 (IH. m), 3,37 -3,47 (2H, m), 3,50 (IH, m), 3,60 -3.64 (IH, m). 3,75 (IH, d). 3.94 -3.98 {JH. m), 4.15 -4.19 (114, m). 4,51 -4,53 (111. m), 5,55 (2H, d), 6,60 -6,62 (2H, 1 5 m). 6,67 (1H. s), 8.00 -8,04 (211. m)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (MHIH - 403; H.PLC tR 2,14 min.

2-Cloro-4-( 1 -etilsuIfonilciclopropil)-6-|{ 35)-3-met í Imorfol in4-iIlpidmidina

Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (25,4 ml, 254,1 mmol) fot adicionada a brometo de tetrabuhlamônio (0,328 g, 1,02 mmol), 1,2-dihromoeta.no (0,876 ml, 10,16 mmol) e 2-cloro-4-(etilsulfonihnetil)-6|(3N)3-metílmor!ÒHn-4-il Ipírimidina (3,25 g. 10,16 mmol) em DCM (75 ml). A mistura resultante foi agitada a 4()^GC durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml) e lavada corn água (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO<), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto

424 bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (1,56 g).

EspeçWpgle RMN; RMN ^l’H (’400,13 MHz. DM$O-d₆) Ô 1J 7 (3H, d), 1.23 (311, s), 1,49 -1.52 (2H, rn). 1,55 -4.62 (2H, m), 3,18 -3,23 (IH,

m), 3,35 (2H, t), 3,4.1 -3,46 (IH, m), 3,56 -3,60 (111, m), 3.72 (1H, d), 3,91 3,95 (1H, m), 4J5 -4,19 (IH, m), 4,40 (I.H, s), 6,93 (IH. s)

LCMS: m/z(ESH) (MH1)+ - 346; HPLC 1,97 tR min.

2-Cloro-4-( eti Isuhbnil metí I. )-6-|(3_;S}-3-meíi Irnor foiin -4lllnirimidma

Sa.l de sódio de ácido etanossulfiníco (3,94 g, 33,94 mmol) foi adicionado dc uma só vez a 2~cloro-4-(iodomeíil)~6-[(35^t)-3-metilmorfoI.in--4ífipirimidína (12,0 g, 33.94 mmol) em aeetonitrílo (250 ml) à temperatura 15 ambiente. A. suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 16 horas, .A mistura de reação foi evaporada á secura e o resíduo foi repartido entre DCM (250 ml), e água (200 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOA filtrada e evaporada dando produto bruto. (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 20 a 40 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como um sólido amarelo (5,94 gk

Espectro dc RMN: RMN 4.1 (400,13 MHz, DMSCMÇ) δ 1,23 (3H, m), 1,28 (3H, t), 3,22 (2H, d), 3,32 (lH, s), 3.42 -3,49 (IH, m). 3,58 3,62 (IH, m), 3/73 (IH. d). 3,92 -3,96 (211. m), 4.25 -4,31 (IH. m.h 4.43 (2H. 25 sk6.02(I H, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M’H)+ · 320; HPLC tR

ΜΜΝΝΙΜΜΜΜΝΝΙΜΝΜΝΜΜΜΙΙΙΜΜΜΜΜΝΙΙΝΜΝΙΝΙΝΝΙΙ^^

425

1,46 min.

A prepa ração de 2 -cloro- 4 ·( iodomcti 1 )-6~[ (3 5)- 3 meiilmorfolin-4-11Jpirimidina ·bi dcscrita previamente.

L.GRII2I2...................................1.2.·.........................................2zfj£lppr9pd-f-[4-[4-£f·· metilsul Éindçieippropin-ôpWiridinH J.1 phjtnidinG - i 1| feni 11 uréia

A urna soluçao de Λ’~ j4-[4-( I -met i IsuI Ion i Icic lopropi I )-6morfolin-4-iipirimidin-2-il]fenil[carbamate de fenila (150 mg, 0,29 mmol) em DMF (2 ml? adicionou-se trietilamina (0.127 nil, 0.91 mmol) seguido de ciclopropi lamina (0,106 ml. 1.,52 mmol) e a reação foi aquecida a 50^;íC 10 durante 20 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas decresccníemente polares de agua (contendo 1 % de NH'.i e Me(. N como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco (80 mg).

Espectro de RMN: RMN Ί I (400,13 MHz, DMSO-d_v) <5 0,40 15 0.44 (21L m), 0,64 -0,66 (211. m), 1,54 -1,57 (IH, m), 1,55 (IH, d), 1.67 (IH,

d), 1,65 -1,68 (EH, m), 2,60 (IH, m), 3,30 (3.H, s), 3.72 (8H. s), 6.43 (IH, d), 6,81 (IH. s), 7,50 -7.52 (2H, m). 8,19 -8,22 (2H, m), 8,55 (ΊH, s) .Êspectrojçfe...l m/z (ESl-í-)(M-t-H)-t- -- 458; HPLC IR ^::::

1,44 min.

Ensaio de ml'OR quinase (Echo); 0,004'21 μΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de Λ^;44-[4-( I -inetiIsulfbniIciuIopropil)-6-morfnIin-4dpirirnídm-2· il jlenil jcarbamato de fenila, ,V-[4-|4-( 1-meiilsulfomlcíclopenfil )6-morfolin--4-ilpirimidín-2-!Í]feniljcarbamato de fenila ou A-[4-[4-( 1~ 23 metí Isul foní lcicIobutil)-6-morfofin4ilpirimidin-2-il] fenil jcarbamato de fenila e das ami nas apropriadas.

Êsupipia Egea ia'a

.(. MS

4ί·Ι·ί·

3- mçur:!4<rw(E hfefe asek Nãfend oA^W’F ifeS-wçtfol íp-

4- ílpíj;íffiíd)»-2-3i]4éiií (iiitfia

3-étif t|4Ό4t- ^: í^: J^{::::::::: :} iOiB

SBéufeüIfoiifeíékW^iO^f^rtorfôlin- |

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1.39 . 3 - ¢: j <: k:«h í; ξ i P-1-(4-(5-( 1 a-lípif-ímiáia-é-i I) nii] uréia <71,5

1.73

3g2-6iároKÍeíü)-l-[444-(l-· <2,5

I slpi r ür: id ? ?· '2 - Η1 f&n í i p « é í a

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1.43 à-ÇPíi ÍnÍéíilamfe»éí:ÍÒ-Í-[4-14-ÇÍ rtteíí fetílfên ílçfcksprppü )-íí- marfíd m4 · í i p k i ntódi n ·?: · íl | fenii ] t jr < i a

689.5 44)5 : i-{4-(4<íáftetíÍMkrf ; i4âf’fc9?ín-4--iipírífnidm-2-:HÍfen:il|-a: pfQpílátéíá . 3-(3-hiÒsxipft?pifel 4'76.5 tóôtü4úi:íbííllüÍ<4á|àepif)':6'àiíij'rís_:lsn- ;

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427

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** Reação agifíjdíj s. 40't' dcn-nte o binas

(.) material bruto no caso do exemplo 12 também pode ser purificado por meio de cromatografia em silica, eluindo-se com de 50 a 80 % de acetato de etila em isoexa.no, ou por meio de dissolução do material em acetato de etda e deixando o material desejado precipitar da solução ao ser aaiiado.

Exemplo 12a: RMN ^!H (400.13 MHz. DMSOTO.) δ 1,53 -1.57 (IH, m), 1.55 -1,56 (HI, m). 1,67 (IH, d), 1,65 -1,68 (IH, m). 2,66 (3H. d).

3,30 (311, s), 3.72 (811, s), 6.06 (IH, d). 6.81 (IH, s), 7,49 -7,52 (2H, m). 8J9 -8,21 (2.H, 07),8,75(111,6).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00167u.M

Exemplo 12b: RMN Ί ΐ (400,13 MHz, DMSO-dH δ 1,07 (311.

I). 1.54 -1,57 (EH, m), 1,55 (IH, d), 1,67 (l.H. d), 1,65 -1.68 (IH, m), 3,11 3,14 (211, m), 3,30 (3H, s), 3,72 (8EL s). 6.16 (IH, s), 6,81 (IH, s), 7,49 -7.51 (211, m), 8,19 -8,21 (21.1. m), 8,67 CI H, s).

Ensaio de mTOR quinase. (Echo): 0,00271 μ,Μ

Exemplo 12c: RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d*) ô 1,53 -1,57 (2H, m). 1.55 (2H. d). 1,59 -1,67 (2H, mi, 1.82 -1.85 (111. rn). 1,89 (HE t), 2.18 -2,25 (2H, rn). 3.30 (31L _s), 3.72 (8H. s). 4.14 (IH. d), 0.46 (IH, dl. 6.81 (I H. s). 7.47 -7,49 (211. m), 8,20 (2H. d). 8,57 (I H. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00152μΜ

Exemplo .12d: R.MN ^SH (400,13 MHz. DMSO-dO δ E54 -1.57

429 (HL mj, 1,55 -1.56 (HI. m), 1.67 (HL d), 1,65 -1.08 (IH. ink 3J8 (2H, q). 3.30 (3||, s). 3.46 (31 L q), 3,72. (811, s), 4,73 (11 (, i), 6.25 (HL I i, 6,81 (HI. s), 7,48 -7.5o (211, m). 8,] 9 -8.22 {21I, ml, 8.81 (III, s).

I'nsan» de m TOR quinase (Echo): 0.00155pM

Exemplo 12e: RMN 4l (400,13 MHz. DMSO-dM 8 1,24 (6H, s\ 1.54 -1,57 (HL, tn), 1_;55 (HL d), 1.67 (IH. d), 1.65 -1.08 (HL m), 3,30 (3H, M, 3.39 (211 di, 3,72 (8H, s). 4.95 (IH, t). 6.00 (HI, $). 6,80 (IH, s).

7,44 -7,47 (2H, m), 8,18 -8,20 (2H, m), 8,74 (1 H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00459μΜ

Exemplo L2E RMN ^{H (400,13 MHz, DMSO-4) 6 1,54 -L57 (IH. m). 1,55 -1,56 (IH, mj, 1,67 (IH, d). 1,65 -1,68 (ΊΗ, m), 2,18 (6EL s), 2,34 (2H, (), 3,2() (211, (), .3,30 (311, s), 3,72 (8H. s), 6,16 (IH. t), 6,80 (IH, s),

7.47 -7.51 (211 m), 8,20 (2H. d), 8.90 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0605μΜ

Exemplo 12g: RMN *H (400,13 MHz, DMSO-d_&) δ 0,89 (3H,

t). 1.41 -1,50 (2H, m), 1,54 -1,57 (IH. mi, 1,55 (HL d), 1,67 (IH. d). 1.65 1,68 (1H. mi, 3,04 -3,09 (211, m), 3,30 (3H, s), 3,72 (8H, si, 6,20 (ΊΗ, t), 6,8 i (111 s), 7.48 -7.51 {2H. mi, 8..18 -8,22 (2H, m). 8,66 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase· (Echo): 0,00273p.M

Exemplo 12h; RMN ^!.H (400,13 MHz, DMSO-d.H δ 1,53 -4.58 (2H, m), 1.61 (2H, d), 1,65 -1,68 (21L m), .3,17 (2H. d). 3,30 (3H. s), 3,45 -

3.48 (2H. m), 3.72 (8H, si, 4.47 (IH. l). 6,20 {IH, s), 6,81 (I EL s), 7,48 -7,51. (211, mi, 8,19 -8,21 (211, rn). 8,72 (I H, s).

Ensaio de rn'HOR quinase (Eehoi: OJK)392uM

Exemplo I2i; RMN Ί ΐ (40(1.13 MHz. DMSO-d,₍) δ 1,54 -1,58 (I H. ml. 1,5o -1,56 (HI, m), 1,67 (21 L (), 3.30 (311, s), 3.72 (81L s), 3.79 (31 L sx 6.82 (HE, s), 7,38 -7,38 (IH, m), 7.54 -7,56 (2H, mj, 7,76 (IH, s), 8.23 8,25 (2H, m), 8.38 (IH, s), 8.84 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00077 ΙμΜ

430

Exemplo I2j: RMN ‘11 (400.13 MHz. DMSO-d₀) 5 0.40 -0.44 (21L m), 0,63 -0,67 (2H, m), 1,58 (2H, t). LSI (2H, d), 2,39 -2,47 (2H, m), 2,57 (1H. i). 2,74 (2H, l). 2.91 (3H, s), 3,73 (811, s), 6,42 (1 ÍL d), 6,84 (1 H. s),

7.49 -7.53 (2H, m), 8,22 -8,26 (2H, m), 8,54 (1H, s).

Eiisaío de mTOR qui.uasc (Echo); 0,00167μΜ

Exemplo I2k: RMN ^{H (400,13 MHz, DMSO~d₆) 6 1,56 -1,57 (2H, m), 1,80 -1,82 (2H, m), 2,42 (2H, d), 2.46 (2H, d), 2.67 (311, í), 2,91 (3H. s), 3.73 (811, s), 6,06 (IH, d), 6,84 (IH, s), 7,49 -7,52. (21L m). 8,22 -8.25 (2H, m), 8,74 (lH,s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0043μΜ

Exemplo 121: RMN ^lH (400,13 MHz, D.MSCM.á <5 1,58 (2H, l), 1,81 (2.H, d), 2.41 -2,44 (2H, m). 2,73 121L d), 2,91 (3H, s). 3,18 (21L q), 3,46 (2H, q), 3,73 (8H, s), 4,72 (HL t), 6,25 (IH, s), 6.84 (Hl, s), 7,48 -7.50 (2H, m), 8.23 -8,25 (2H, mh 8.81 (HL s),

Ensaio de mTOR quinase (Echo): O.OOl38μ.Μ

Exemplo 12m: RMN '11 (400.13 MHz. DMSO-dO d 1.24 (611. s), 1,58 (2H, t), 1,81 (2H, d), 2,41 -2,44 (211, m), 2.71 -2,75 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,39 (2H. d), 3,73 (8.H, s). 4,95 {1.H, t). 6.00 (Hl. s), 6.84 (IH, s).

7.44 -7,47 (2H. m), 8,22 -8,24 (2H, m). 8,74 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0101 μΜ

Exemplo I2n: RMN Hl (400,13 MHz, DMSO-φ) δ 1,56-1,57 (2H. m), 1,81 (2.H, d), 2,18 (6.11, s), 2,34 (2H, t), 2,39 -2,46 (2.H, m), 2,73 (2H, q), 2.91 (311, s). 3,19 (2H. q), 3.73 (8H. s). 6.15 (IH, IL 6,84 (1Π, s), 7,48 -

7.50 (2H, m), 8.23 -8,25 (211, m), 8,90 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,238μ.Μ

Exemplo 12o: RMN ^jH (400,13 MHz, DMSO-d₆j δ 1,56 -1,59 (2H_: m), 1,57 -L63 (2H, m), 1,81 (2H, d), 2,39 -2,46 (2H, rn). 2,72 -2.74 (2H, í), 2.91 (3H. s), 3,15 -3,19 (211, m), 3,45 -3,50 (2H, m), 3,73 (81 L s). 4,47 (1H, í), 6,20 (111, t). 6,84 (11L s). 7,48 -7,5 1 (2H, m), <8.22 -8.25 (2H. m). 8,71 (HI, s).

Ensaio de m l OR quinase {l eh<»): 0.00509μΜ

Exemplo I2p: RMN ^!H (400,13 MHz. DMSO~d_;.) δ 0,41 -0,43 (2H. m), 0,6.3 -0.66 (2H. ml. 1.90 f HI. m), 2,08 (HI. m). .2,33 (IH. i). 2.68 (IH, H 2,80 -2,82 (I H.m). 2,87 (3H, s), 2.90 (2H, m). 3.73 (8H, s). 6.43 -6.44 (IH, m), 6,77 (HI. s\ 7,49 -7.5) 12H. m). 8,2 I -8,24 (2H. m). 8,56 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0014uM

Exemplo 12q: RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d») δ 1.99 -2,06 (HL m), 2.09 (HI, ml 232 -2.34 (3H. m), 2.87 ( 3IL s). 2.90 (2H, s). 2.93 10 (2.H., s), .3.73 (8H. s), 6.06 (HL d), 6.76 (IH, s). 7,50 (21L d), 8,22 (21L d),

8.74( III, si

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,ΟΟΙόζμΜ

Exemplo 12r: RMN 3.1 (400.:13 MHz, DMSO-d>.) δ 1.89 (HI, t). 2,07 (HL d), 2.76 -2,83 (2IL ml, 2,87 (3.11, s). 2/)0 -2.93 (2H. m). 3.18 15 (2H. m), 3.46 (2H, m), 3.73 (8IL s). 4.72 (IH, t), 6.25 (HL I), 6,76 (HL s),

7.48 --7,50 (2H. m), 8.21 -8.23 (21·L ml 8.81 (1.11, s).

Ensaio de mT(.)R quinase (Echo): 0,00099'1 μΜ

Exemplo 12s: RMN Ή (400.13 MHz. I)MSO-d_fj 8 1,89 (IH. l\ 2.07 (I H. 0. 2.18 (6H. sL 234 (211.1). 2,80 (2H, d), 2,87 (3H. sk 2,90 (21I.

m), 3 J 9 (211, Ik 3,73 (8H, s), 6.16 (11,1. s). 6.76 (1 H. s). 7,47 -7.50 (2H, m),

8.21 -833 (211, m). 8.9() (!H, si

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0.134μΜ

Exemplo 12t: RMN *Η (400.13 MHz. DMSO-dj ύ 1.58 (2.11. I). 1.87 -L02 (Hl, m). 2,06 -2,10 (IH, m), 2,76 -2.82 (2H. m)_; 2.87 (311, s).

2,90 -2/)3 (21 L nH. 3.14 3 J9 (2H, m), 3,45 -3,49 (2H, m). 3.73 (8H. s). 4.47 (111. (), 6.20 (HI. (). 6.76 (IH. s). 7,48 -7,50 (21L m), 8.21 -8.23 (2H. m). 8.71 (HLs).

Ensaio de nil OR quinase (Echo): 0.0166nM

A preparação de 4-|4-( I-metilsülfonih?idopropd)-6~ morf<din-4-íípirimidin~2-d]feniljcarbamato de fenila é descrita abaixo:

.V-14-[4-( ILjnetilsnllbniIciclopropil)-0-inorlpiin--4-iipiriundh

2-iI|têníi]carbaniato de fenila goteiamento

U)

Adieionou-se dorofórnòato de fenila (0.4 mi, 3JS mmol) per a 4-( 4-(1 -(metí I sul fon i I )c ie lopropi 1 bb-morfol inopirimid in -2ii)amlina (1,19 g. 3,18 mmol) e bicarbonate de sódio (0.40 g, 4,77 mmol) ern dioxano (30 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação Ibí evaporada à secura e redíssolvida em acetato de eiila (100 ml) e lavada com àuua (100 ml). Λ camada orgânica foi secada (MgSCb), filtrada e evaporada dando o material desejado como um sólido amarela (1,68 g).

Espectro<Ie..KMN: RMN 41. (400.13 MHz, DMSO-dj Ô 1.57 (IH, d), 1.55 -1,62 (IH, m), 1,68 OH, d), L66 -1,69 (IH. m), 3,40 (3H. s), 3./3 (SIL s), 6.86 ( IH. x). 7.24 -7,30 (311. m), 7,43 -7.-1/ (211. m). 7,63 -7.0^

4-[4-( Η·Μ€^χΙίΐ5υΗοηΐΙΟ<·^,ΙορΓορΐ1)-6··ηκ)ΓΓοϋη4“ΗρΙππ?ΐό1π-2ú

U O ;i us

Didorobi s( tri fen i I fbs Π no)pal ád i o( 11) (0,636 i adicionada

433 (2.88 g, 9,06 mmol), 4-(4.4.5,5-tet.ramcti1-I,3_f2“dioxaborolan-2-il)ani1ina )2,482 g. 11.33 mmol) e carbonato de sódio (22.66 ml, 45,31 mmol) em I 8 3-v de DMF em mistura a 7:.3:2 de DME:agua:ctano1 (40 ml). A solução resultante foí agitada a 85°C durante 1 hora. A mistura de reação loi 5 concentrada, diluída com DCM (200 ml), e lavada com água (200 ml). A camada orgânica foi secada (Mg.S(.)_;í), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia. por vaporizaçâo instantânea em silica, eluind.o-se com de 0 a 2.5 % de metanol em DCM., dando o material desejado como um sólido amarelo (1,19 g).

feectm.dO.MN: R.MN Ή (400,13 MHz, DMSQA.) ô 1.51 1,53 (2H. m), 1,65 -4,66 (2H, m), 3,40 (3H. s), 3,70 (8H, s), 5.56 (2H, d). 6,61 (2H, d), 6.70 (111. st, 8.04 (2H. d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (Μ-ΗΗ)* 375: HPEC íR 1.65 min.

I a 2-C l oro-4-( I -meti Isul foni 1 cic lopropi 1 }-6-mor íbl í n-4i Ipirimidina

Adicionou-se hidróxido de sódio (9,60 ml, 95,9'7 mmol) a 2doro-4~(meíilsulíomlmefil l-ó-morfoIín-A-iCpirinridina. (2,80 g, 9,60 mmol), l ,2-dibromoetano (.1,654 mi, 19,19 mmol) e brometo de letrabulüamõnio 20 (0,619 g, 1,92 mmol) em tolueno (1.20 ml) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em acetato de etila (200 ml), e lavada sequencialmente com água (200 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.f), filtrada e evaporada dando produto bruto. O 25 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçâo instantânea em silica, eluíndose com de 0 a 2,5 % de metanol em DCM

434 dando o material desejado t'omo um solido amarelo (2.88 g).

Esj2çeb;o.<Je..RMN: RMN ^!H (400,1 3 MHz, DMSO-dM δ 1,40 i ,51 (211, m), 1,62 -1,65 (2H, m), 3 J9 (3H. s), 3.67 (8H. d), 6.96 (111, s)

Espectro de 1..(/MS: m/z(l^:iSD) (MHfH - 318; HPLC E37 tR 5 min.

2(.4ori^4-(ntetiIsuHòrulnietíl)6-ntt)rh)lin;4-il-pjrímídína

Ap<^:: ........

BfO:.

Uma suspensão de 2_?4~didoro-6-(metilsullbnílmetiI)pirimidina (.10,56 g) em DCM (230 ml) foi agitada magneticamente (sob nitrogênio) e resinada a -5°C, Adicionomse tried lamina (6,78 ml) seguido de adição por 10 gotejamento de uma solução de morfolina (3.85 ml) em DCM (30 ml) mantendo-se a temperatura de reação abaixo de -5''C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então a mistura orgânica foi lavada com água (300 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO₄). filtrada e evaporada a um sólido castanho que fòi cromatografado sobre silica, eluindo-se uom 50 15 % de acetato de etila cm DCM, dando o material desejado (6,81 g) como um sólido branco.

kwçTtO.de RMN: RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d-n δ 3,12 C3H, s), 3,63 (4H, s), 3,68 -3,70 (4.11, m), 4.45 (2H, s), 6,96 (IH. s)

Espectro de massa: Ml H 292.

3 ,· l- Dí dero-o-( í t íetiEu 1t oni Imefi brírimidina

6-( Metí I su I fon i I met 11)-177-piri mi dina - 2,4-diona (13 2 g. 0.65 mnl) foi adicionado a oxicloreto de fósforo (1,2 Γ) e a mistura foi aquecida em relluxo durante 16 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. O excesso de oxicloreto de fosforo foi removido cm vácuo, m residue foi azeotropizado

435 com toluene (2 x 500 ml) e dissolvido em diclorometano. Em seguida, esta mistura foi despejada lentamente sobre gelo (4 I) e agitada durante 20 minutos, depois extraída com díclorometano {3 x I I) (o material preto insolúvel foi removido por tiltraçâo o descartado) e acetato de ctila (2 x 1 1).

Os extratos foram combinados, secados, depois evaporados deixando o material desejado como um sólido castanho escuro (51 g). O material foi usado sem purificação adicional.

Espectro de RMNi RMN 4í (400,13 MHz, DMSO-T.) δ 3,13 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,87 (s, l H.) θ Espectro de„LÇMS: m/z. (ES 1+ > (M t-H μ- ~ 239· HPLC ! ,21 tR ·- min.

6-(Metilsultbni!metil )-I//-pirimidiua-2,4-diona

S

6-(CIorometiI)-1/7-pirimidina2,4“dÍona (175 g.. 1,09 mo!) foi dissolvida em DMF (2 1) e adicionou-se sal de sódio de ácido 15 mctan.ossulfinieo (133,5 g. 1,31 mol). A reação foi aquecida a 125°C durante horas, depois deixada resfriar e a suspensão foi filtrada e concentrada em vácuo ciando um sólido amareles. () material bruto foi lavado com água, filtrado, depois triturado com tolueno. O sólido foi filtrado, depois triturado com isoexano deixando o composto desejado como um sólido amarelo (250 20 g). O material foi usado sem purificação adicional.

6-(Clorometil)-· 1 /7-pír.imidina~2,4-diona é um material comercialmente obtemó eL

A preparação de M14-14-( 1 -mciíísulfonilcidopentil)-6nB>rfnl!n.-.4-ilpirín)i.dii^2TÍl]fenil|carbantatO de fenila é descrita abaixo.

/V-|4~|4-( I --metilsulfonileiclopenti! j-b-morfblin-f-ilpirimidin2- i I] feniI learbamato de feni ki

456

Adicionou-se cloro fernpor gotejatnento a 4-[4-( I -metilsuHonilcidopcntil)~6-mor1bÍin-4-íIpirímidin2-il]anilina (1,73 g, 430 mmol) e bicarbonate de sódio (0,542 g, 6,45 mmoh em dioxane (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante fui agitada à temperatura ambiente durante l hora. A mistura de reação foi evaporada â secura e repartida entre acetato de etila (100 mj> e agua (100 ml). A camada orgânica fui secaria (MgSOf), filtrada e evaporada dando o material desejado como um sólido amarelo (1,7 g).

E5ró'Dró..de.RMN: RMN ^!H (400,1.3 MID, DMSO~dd δ 1,58 (2H, t). 1,82 (2H, d), 2.40 -2.47 (211. mr 2.7.3 -2.75 (211. m), 2.91 (311, s). 3,74 (811, s), 6,88 (IH, s), 7,24 -7,30 (31.1, m)

d), 8,.'^:

i.jjan.i.Li.na diciunado

11PI..C tR - 2,90 mm.

4r.H4.bMetiisuilbnilcidopentil)--6--morlbfin-4~i1oírimídín

0 μ 'y uf ,.A ' X. N

Dielorobis( tri fenil fosfmofpaladio ill) (0,224 g. 0,32 mmoi) foi uma solução de 2-dotO-4-( l~rnetilsulfoníldelopentil)-6morfolin-4-ilpirimidina (2, diuxaborolan-2il)anilina (1 solução aquosa de carbonate de sódio (15,98 ml, 31.95 mmoh em uma mistura de solventes de 18 % de

DMf em 7:3:2 de DM Exígua::eíanol (40 ml). A solução resultante foi agitada

437 a 8MC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e diluída, coni DCM (200 ml) e lavada com água (200 ml). A camada orgânica foi secada (MgSCM, Hhrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de eromatografia por vaporizaçãn instantânea em silica, 5 gradiente de eluição de 0 a 2,5 % de metanol em DCM, dando o material desejado como um sólida amarelo (1,73 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400,13 MHz, DMSO-dj 3 L57 (2H, t), 1.80 (211, d), 2.37 -2,44 (2H, mj, 2,69 -2,74 (2H. m). 2.90 (3H, s). 3,71 (8H, s), 5,55 (2H, d), 6.59 -6,63 (2H, m), 6,74 (IH, s), 8,05 -8,09 (2H, 10 m)

Espectro..dc.I,CMS: m/z (ESH) (MW - 403: HPLC t.R 2,22 min.

2.Çioro-4-( I -metiIsuI foniIcidopentil)-6-morΓο 1 in-4ilpirímidina

'XX' Ff 'WC C ' CJ ^s tJ............

Adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10N (8,5'7 ml,

85.69 mmol) a 2-cloro-4-('metilsulf<}nilmetil)-6-morfolin“4-il-p.irímidína (2,50 g, 8,57 mmol), 1,4-dibromobutano (1,014 ml, 8,57 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,552 g. 1,71 mmol) em toluene (120 ml) à temperatura ambiente, A solução resultante foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo foi repartido entre acetato de etila (200 ml) e água (200 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO_if), filtraria e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de eromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 20 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como

2s um sólido amarelo (2,215 g).

438 lispecLroJe. RMN* RMN 4I (400J3 MHz, DMSO-dm δ LSI L58 (211. ml. L76 -1.80 (21 L mi. 2.31 .^40 (2H. m), 2,52 -2.50 (2H. m), 2,89 (3H, 3.67 (8H, s), 6.96 (ILL s)

Espectro de LCMS: nVz (ESH) (M Hl)t - 346; HPLC 2,12 IR ^ς ™ min.

A preparação de 2 c loro-4-(metiIsidfoniImcti 1 )-6-mortalin-4il-pirimidina fbi descrita previamente.

A preparação de A'· [4-)4-( 1 -mciilsullbmlcielobui il 06tnorfolin-4-ilpirimtdin-2-il]feniljcarbamaio de fenila ú descrita abaixo,

A--14-14-( 1 -met i Isul Ιο π i Icicl obuti I )-6-.mor fol in-4- i Ipi ri midin-2illfenil Rarbamato de fenila

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,084 ml. 0,67 mmol) por gotejaniento a 4-[4-(.1 -metilsulfonilcielobuuI)-6-morfaIin-4-ilpirimidin-2·· il]amlina (260 mg, 0,67 mmol) e bicarbonate de sódio (84 mg, L00 mmol) 15 cm di.ox.ano (20 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante tòi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em acetato de etila (100 ml) e lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi secaria (MgSO.₅), filtrada e evaporada dando o material desejado como um sólido creme (380 mg).

Espectro de RMN: RMN 4l (400,13 MHz, f)MSO-d_ó) 6 1,91 ( HL d). 2,06 (1.11.1), 2,80 -2.84 (211. m). 2,88 (3H, s), 2.93 (21L d). 3,74 (811, d). 6.80 (HI. si. 7,24 -7.26 (211. m), 7,25 -7.30 (111, m), 7,43 -7,47 (2H. m). 7,63 (211, d), 8.32 (211. d). 10,43 H11. si

Espectro de 1 ('MS' m'z (bSH ) (Μ ^! Ηυ 506; npj c tR

2,77 min.

439

4--(4-( 1 -Mctí1sulfonilviclobutíl)-6-morroÍin-4- iipirim jdm~2IHanLÜna

...ο,

.......I μ·*'’

Ο 0 ίί’Ά

A 2 A .-¾.

<$ ^l ΐί j ν·

Diclorobísttrí fen ilfosfmo)paládio(U) (0,167 g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseiflcada de 2-cloro-4-( 1 5. metilsuironilcícIobutíl)-6»morÍblin-4-ilpirimidina (0,790 g. 2,38 mmol), 4(4,4,5,5-tetrametll-l.3,2-dioxaborolan~2-il)anilina (0,652 g, 2.98 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (5,95 ml, I 1,90 mmol) em uma mistura de solventes de 18 % de DMF em 7:3:2 de DME:água:etanol (40 ml), Λ solução resultante foi agitada a 85“C durante ! hora. A mistura de reação foi 10 concentrada. diluída com DCM (200 ml), e lavada com água (200 ml), A camada orgânica foi secada (MgSCb). filtrada e evaporada dando produto bruto. (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporízaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 50 % dc acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido branco (0,22 15 g).

Espeelro.de RMN: RMN ^jH (400.13 MHz. DMSO-dj δ 1.89 (IH, d), 2,03 -2,07 (IH, m), 2,74 --2,81 (2H, m), 2.86 (3H. s). 2,88 --23)3 (2H, m), 3,71 (8H. s), 5,54 (2H, d). 6,59 -6.62 (2H, m), 6,66 (IH. s), 8.04 -8,07 (2H, m)

Espectro de LC.MS: m-z (ESI-) (Nh-Hp- ·...·. 389; HPl.C 1R -2,05 min.

2-Cloro-4-( I -metilsu.1 fonikicIobtttil )-6-morfblin-4-i] oirímidína 'sT

440

Adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10N (9,60 rnl, 95,9'7 mmol) a l,3-dibromopropano (0,979 mL 9,60 mmol), 2-cloro-4(melilsullbnilmetil)-6-mu>rfblin-4-il-pirimidina (2.80 g. 9.60 mmol} e brometo de tetrahutilamòmo (0.619 g, 1,92 mmol) em tohieno (120 ml) à temperatura 5 ambiente. A solução resultante foi agitada a 60C durante 18 horas, A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em acetato de elila (200 ml). e lavada sequencial mente com agua (200 ml) e salmoura saturada solução (100 ml), A camada orgânica fui secada (MgSCfi). filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto fui purificado por meio de cromatografia por 10 vaporização instantânea em silica,. gradiente de eluiçào de 0 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o [ |

Espectro de RMN: RMN 41 (400.13 MHz, DMSQ-d>.) δ 1.87 1,89 (III, m), 2.01 (IH, d), 2,66 -2,73 (211, m). 2,81 -2,84 (2H, m), 2,86 (311, s). 3,67(811, s), 6,88( EH , s)

1Espectro de EÇMS: m/z (ES1+ ) (M+H)*· - 332: HPLC 1,44 tR · mm,

A preparação de 2~CiOro-4-(metilsuHcnilmetil)-6-morfoIin-4il-pirimidina fui descrita prevíamenle.

Exemplo .......................13;...................................3-CiclopropiM -f 4-(4-( I cíc1upropilsu1foni'iciclopropil)-6-morfolin-4-ilpirimidin“2-ir|fenir|uréia ô

Η H

A uma solução de N-Í4-|4-(l-ciclop.ropilsulfonileícíOprupíí )-6~ murlulm~4-ilpirímidin-2-il]ieniI]carbamalo de fenila í 100 mg, 0.19 mmol) em DME (2 ml) adicionou-se trictilamína (0,08 mi, 0.58 mmol) seguido de cielopropilamina (55 mg, 0.96 mmol) e a reação foi aquecida a durante 25 8 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HP1.C preparativa.

usando-se misturas decrcsccntemente polares de água (contendo I % de NIL) e MeCN como eluemes, dando o material desejado como um sólido branco (60 mgh

Espectro de RMN: RMN 41 (400,13 MHz. DMSO-dJ 6 0.41 5 0.43 (2H. m). 0.64 -0,66 (2H, rn). 0.93 -0.95 (211 m). 1.02 -E05 (2H, m).

1,57 (2H, d). L65 (211 d). 2,56 (IH, m). 3.02 (IH, s), 3,7.1 (811 s). 6,42 (IH, sk 6.88 (111 si, 7.50 (2fl d), 8,22 (2H, d). 8.53 (IH. si

E^pjeçtro..de_ .L-CMS: m/z (ESH-)(M*HH -- 484; HPLC 1R -1,80 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00357μΜ

Os compostos a seguir leram preparados de uma maneira análoga de .V- [4 -14-( 1 -ciclopropi Isul foni 1c í c lopropi I) -6- mor folín-4i Ipir í rn i d i π-2-il] feni I jcarbamaío de fenila. N-[4-| 4-( 1 ciclopr0pihuIfonil€Ídopeníil)-6-mnrfolin-4-ilpirimidim2-iIjfenÍI]carbamafo

I o de temia ou AM4-(4--(1 -ciclopropilsuliònilciclobuti1)-6~morfolin-4ilpirimidin~2»iljlenil]earbamato de fenila e a amina apropriada.

ΐ>·

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442.

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539

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Exemplo 13a? RMN TI (400J3 MIIz. D.MSO-d_í?) δ 0,93 -0,95 (2H. ml. 1,02 -1,05 <2H. mK 1.55 -1.58 (2H. ml 1,63 -L66 (211. ml 2.66 (3H. d), 3,02 (111 sl 3,71 (8H, s). 6,06 (IH, d). 6.88 (IH. sl 7,48 -7.51 (2H, ml. 8.20 -8,22 (2H. ml. 8,73 (HI, s).

Ensaio de m l()R quinase (Echo): (),()()341μΜ

Exemplo i 3b: RMN 41 (400.13 MHz. DMS(M_f.) ó (),03 -()/)6 (2H, m), 1,02 (211, m), 1.06 (3H. q). 1.56 -1,58 (211 m), 1.62 -1,66 (2H. m), 3,00 -3,04 (IH, m), 3,10 -3 J 6 (2H, m). 3,7 I (8H, si, 6,15 (IH. i). 6,88 (Hl, 5 s), 7,4'7 -7,51 (214, m), 8,20 -8,23 (211, m), 8,65 (II I, s),

Ensalo de mTOR quinase (Echo): 0,0037(:51

Exemplo 13c: RMN ^!H (400.13 MHz, DMSO-d_;.) 6 0.03 -1,00 (2H, m), 1,02 -4.05 (211, m), 1,56(211 d), 1.56 -1,60(211. mi, 1,61 -ι,68 (2H. m), 1,82 -1,88 (211. mi, 247 -2,24 (2H, m), 3,00 -3.04 (IH. m), 3.71 (8.H, ,s), 1.0 4.14 (IH. d). 6.45 (IH. d), 6.88 (IH. s), 7,46 -7,48 (2H. m). 8,20 -8,22 (2EI.

m), 8,55 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,()Ο24μΜ

Exemplo 13d: RMN *H (400,13 MHz, DMSO-dD o 0,93 -0.95 (211, m), 1,0.3 -1.04 (211. d). 1.55 -1.58 (2H. m). 1.63 -1,66 (2H. mi, 3,0.2 (IH, 15 s), 3,18 (211. d). 3,45 (2H, ¢). 3,71 (8H, s). 4,73 (1 H, s), 6,25 (IH. s), 6.88 (IH. s), 7,47 -7,49 (2H, m), 8,22 (214, d). 8,80 (HE s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00351 uM

Exemplo I3e: RMN ^!.H (400,13 MHz, DMSO-dó 6 0.93 -0,95 (2H. in). 1,03 -1.05 (2H. m), 1,24 (6H, s), 1,56 (2H, d), 1,63 -1.65 (211, d), 20 3,02 (1 H. m), 3,38 -3,40 (21 E m), 3,71 (811, s), 4.95 (1H. s), 5.99 (IH. s), 6,88 (IH, s). 7.45 (2H, d). 8,20 (214. d), 8,73 (IH. s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,0301 μΜ

Exemplo 131: RMN 'H (400,13 MHz, DMSO~d_f>) δ (.),93 -0.96 (2H. mi, 1,03 -1.05 (2H, m), 1,55 -1,58 (2H, m), 1,63 -1,66 (2H, m). 2.18 25 (6H, s), 2,34 (2H, L), 3,02 (1H. i), 3,19 (211. qi, 3,71 (8.H, s i, 6,15(11.1, s), 6,88 (1 H, si, 7,47 -7.49 (2H, m), 8.20 -8,22 (211. m), 8,88 (I H. si.

.Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.386μΜ

Exemplo 13g: RMN 41 (400,13 MHz, DMSO-d₆) δ 0,89 (3H, t), 0,93 -0,96 (211, m), 1,03 (211. d), 1,41 -4,50 (2H, m), 1,56 -1,58 (2H. 1:),

445

1,62 -1,66 (211. m), 3,00 -3,02 (HI, m), 3.06 (2H, s), 3,71 (8H. s), 6,19 (HL t), 6.88 (IΠ. s), 7.49 (2H, d), 8.21 (211, d). 8,64 (IH, s).

Ensaio de ml'OR quinase (Echo)'. 0,00479μΜ

Exemplo I 3h: RMN 41 (400.13 MHz, DMSO-d*) 6 0.92 -0,98 (211. m). 0,98 -1,07 (2H. mi, 1,55 -1,56(211, mi, 1.58 (2H, d), 1,61 -L66 (2H, m), 2,99 -3,05 (IH, m), 3,15 -3,19 (2H, m), 3,45 -3,50 (2H, rn). 3.71 (8H. s), 4.47 (IH, t), 6,19 (IH, ΐ), 6,88 (IH, s), 7,47 ...7,51 (2H. m), 8,20 -8,23 (2H, m), 8,70(111, s).

Ensaio de mTOR quiuase (Echo): Ο,ΟΙΟόμΜ

Exemplo L3i: RMN 41' (400,13 MHz, DMSO-dd 6 0,94 (2H, 0, 1,03 -1.06 (2.H, m), 1.55 -1,59 (2H. m), 1,64 -1,67 (2H< m), 3,02 (Hl, s). 3.72 (8H, si, 3,79 (3H. s), 6,89 (IH, s). 7,38 (Hl, s), 7,54 (2H. d), 7,76 (IH, s), 8,25 (2H, d), 8,38 (1H, s), 8.84 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00275μΜ

Exemplo Bj: RMN 4I (400,13 MHz, DMSO-d_f;) δ 0,39 -0,43 (2H, m), 0,62 -0,67 (2H, m), 0,71 -0,73 (21L m). 0,84 0.87 (2H, m), 1.55 (214, t), 1,81 (211, d), 2.33 (IH, t), 2,43 -2,45 (2E1. mi, 2.57 -2,61 (111. m). 2,82 (2H, t). 3.72 (8EI. s), 6.45 (IH, d). 6.87 (111. s). 7,50 (2H. d). 8.25 (211. d), 8,56 (1H, s'), .Ensaio de m l OR quinase (Echo): O.OEZSpM

Exemplo 13k: RMN 41 (400,13 MHz. DMSO-d,-,) 6 0.71 -0,73 (2H. m), 0,84 -0.87 (.2.H, m), 1.55 (2H, I), 1,79 (IH, d), 1.82 (EH, s), 2,43 (2H,

l) , 2,57 -2,61 (111, m), 2,65 (3H, d), 2,82 (2H. d), 3,72 (8H, s), 6,08 (IH, d), 6,86 (1 IL si, 7,49 -7,51 (2.1 L m), 8.23 -8,25 (211, m), 8,77 (HL s).

Ensaio de m l'OR quinase (Echo)·. O,OI 79u.M

Exemplo 131: RMN 4 l (400,13 MHz, DMSO-d,<„) δ 0,71 -0,73 (211, m). 0.83 -0,88 (2H, m). L55 (2H. Π. 1,77 -].82 (211. m). 2,43 -2.48 (2H.

m) , 2,55 -2.62 (HI, m), 2,81 (IH, t), 2.84 (HL s). 3,15 -3,18 (2H. m). 3,45 (2H. q), 3,72 (8H. s)_? 4_f77 (IH, I), 6,26 (I.H. ?), 6,86 (IH. s'). 7.47 -7,50 (2H,

44b m h 8,23 -8.26 (2H, m), 8.83 (I H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0Ι08μΜ

Exemplo 13m: RMN Ή (400,13 .MHz. DMSO-d_?;) δ 0,72 -0.74 (2H. m). 0.85 -0,88 (211, rn). 1.24 (6H. s'k 1.55 (21 Li). 1.79 (21L d), 2.42 ( HL 5 s), 2.45 (HL d), 2,59 (IH. s), 2,80 (2H, s), 3,38 (2H, d). 3,72 (8H, s), 4.99 (IH, 1). 6,()1 (IH. 5). 6,86 (IH, s), 7,44 -7,46 (21L m), 8,22 -8,24 (2H, m). 8,75 ( HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,05.32μΜ

Exemplo 13m RMN ^!H (400.13 MHz, DM$O-d_f;) 6 0,71 -0,73 10 (2H. m). 0,85 -0.87 (2H, m), 1,55 (21L 0. 1,79 (211, d), 2,17 (6H, s), 2,33 (2H.

Π, 2.42 (IH. s), 2,45 (HL d), 2.59 (Hl. s). 2.81 (21L s), 3,19 (211. qk 3,72 (8H, s). 6,17 (!H, s), 6.86 (IH. s), 7.47 -7,49 (2H. in), 8.23 -8,25 (2H, m), 8.92 (TH. s).

Ensaio de m TOR quinase (Echo); 0,997μΜ

Exemplo 13o: RMN 1H (400,13 MI Iz, DMSO-d.·,) 6 0,7I -0,73 (2H. m), 0,83 -0,88 (2H, m), 1,53 -E62 (4H, m). .1,79 -1.,82 (TH. in), 1,81 (HI. d), 2,44 (2H, d). 2,57 -2,61 (HL m). 2,81 ( H I, l). 2,84 (I H, s). 3,14 -3,18 (2H. sn i. 3,44 -3.49 (211, m), 3.72 (81 L s). 4,52 (TH. H, 6.21 (1 HL l), 6.86 (IH. s). 7,48 -7,50 (211, m), 8,2.3 -8,25 (2.1 L m), 8,73 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0287p.M

Exemplo 13p: RMN ^!1 Í (400,1 3 MHz, DMSO-dO δ 0,40 -0.44 (2.1'L m). 0.62 -0.67 (2.H, m), 0,74 -0,78 (2H, m). 0,85 -0,87 (2H, m)_f 1,88 1.9.1 (HL m), 2.07 (IH, t), 2.50 (HL s)₄ 2,53 -2,58 (HL m), 2,85 -2,89 (2IT m), 2,94 -2,99 (2H_? m), 3.73 (8H, s), 6.42 (HL d), 6,77 (IH. s), 7,48 -7,52 25 (2H. m), 8.23 -8.26 (2H. m). 8,53 (1 EL s).

Ensaii> de mTOR quinase (Echo): 0,00202μΜ

Exemplo 13q: RMN ⁵H (400,13 MHz. DMSO-dj δ 0,74 -0.78 (2H, m), 0,84 -0,89 (2H. m), 1.88 -4.91 (IH, m), 2,07 (ill, i), 2,50 (HI, m),

2,66 (311, d), 2,85 -2,89 (21 L mk 2.94 -2.99 (21 L m), 3,72 (811. sL 6.06 (IH.

447

q). 6,76 ( I H. s'), 7,48 -7.51 (211, in), 8,22 -8,26 (2H, m), 8,73 (IH, s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,()0192μΜ

Exemplo 13r: RMN ^!H (400.13 MHz. DMSO-d₍j 6 0,76 -0,78 (2H, m), 0,85 -0.88 (2H, m), 1,91 (IH, s), 2,07 (IH, I), 2,50 (HI, s), 2,85 5 2.89 (211, m), 2.94 -2,97 (2H, m), 3,17 (2H. q), 3,46 (2H. q), 3,72 (811, s),

4,72 (IH, >), 6.24 (IH. t). 6/76 (1H, s). 7.47 -7,49 (2H, m), 8.23 -8.25 (2H, m), 8,79 (1 H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00198uM

Exemplo 13s: RMN ^}H (400.13 MHz, DMSO-d<j 6 0,76 -0,79 (211, m), 0,85 -0,88 (2H. m), 1,24 (6H. s). 1.91 (IH, s). 2,07 (IH, t), 2,50 (IH,

s), 2.85 -2,89 (2Π, m), 2,94 (TH, d), 2.96 -2,97 (TH. m), 3,39 (2H. d), 3,72 (8H, s), 4,95 (IH, t), 6.00 (111, s), 6,76 (IH, s). 7,44 -7.46 (2H, rn), 8.22 -8,24 (211, m). 8,73 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00846μΜ

Exemplo 1.3(.: RMN Ti (400J3 MHz. DMSO-d₆) δ 0,75 -0,77 (2H. m). 0,85 -0,88 (2H, m), 1,88 -1,91 (IH, m), 2,07 (IH, t). 2.18 (6H, s), 2,32 (Hl, s), 2,34 (2H, t). 2,86 (IH, d), 2,88 (IH. s). 2,94 (IH, d), 2,96 (TH, s). 3,20 (2H, 1), 3,7.2 (8H, s), 6,15 (IH, s), 6.76 (IEL s). 7,47 -7,49 (211, m), 8,23 -8,25 (2H. m), 8,88 (HI, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,172μΜ

Exemplo I 3u: RMN Ί-Ι (400.1.3 MHz. DMSO-d_f,) δ 0.74 -0,78 (2H. m). 0,84 -0,89 (2H, m), 1.57 (HI, d), 1,61 (IH. t), 1,88 -1.91 (IH, m), 2,06 (IH. d). 2,50 (IH, m), 2,85 -2,89 (211.. m), 2,94 -2,99 (2H, m), 3,14 -3,19 (2H, m). 3,45 -3.49 (211, m). 3,72 {811. s), 4,47 (I H, t), 6,19 (IH, (), 6,76 (IH, 25 s). 7,47 -7,50 (2H, m). 8,23 -8,25 (2H, rn). 8,70 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00477μ.Μ.

Λ preparação de 4-|4-(l-ddopropilsuH6nik:iclopropil')-6moríóim-4-ilpirimídín-2-il jfenil'jcarbamato de. fenila c descrita abaixo:

<4 *4is

Λ^ζ-14 -14 -(1 -cicloprop Usui foni i ci clopropil )-6-morfolin-4i 1 plri ϊ π i <1 ί π - 2-il|fenil]carbamalo de lenila

Q...

ϊΛζ. . V Δ ^N ii 3 4 r I)

XX -Q- V

Adicionou-se cforoibrmiato de fenila (0,440 ml, 3,50 mmol) per gotejamento a 4-(4-( I -ciclopropilsulfonilciclopropíl }-6-morfolin-45 ilp}rimidin-2-íl|anilÍna (L40g, .3,50 mmol) e bicarbonate de sódio (0,440 g, 5,24 mmol) ein dioxane (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante íói agitada á. temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação .foi evaporada á secura, redissolvída em acetato de etila (100 ml) e lavada com agua (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO₄), Mirada e evaporada 10 dando o .material desejado como um sólido amarelo (1,82 g),

Lspeçtro de RMN: RMN ^JH (400,13 MHz, DMSO-dJ δ 0,9.3 0,95 (211, mí, 1,05 (211. d), 1,59 (IH. s), 1,60 (IH, t), 1.65 (IH, t), L67 (1H, d). 3,01 -3,05 (IH, m), 3,58 (IH, s), 3,73 (8H, s), 6.94 (IH, s), 7,24 -7,30 (3.H, m), 7,43 -7,47 (211. m), 7,64 (2H, d), 8,31 (2H, d), 10.44 (IH, s)

EB^lKLde.IXMS: m/z (ESH) (M+H)- - 521; HPLC tR 2,68 min.

4--(4-( l-C?iclopn)piIsulfon!Íciclopropil)-6-morfolín-4ilpiri m í din -2- il lan i I i na

Dicforobis(trifenilfosfmo)paládio(lí) (0,376 g, 0.54 mmol) foi adicionado a 2-uloro~4-(l-ciclopropiísuÍfonikicfopropil)-6-jnorfolin-4ilpirimidina (1,84 g, 5,35 mmol), 4-(4,4.5,5-tetrameíil-l,3.2-dioxaboro1an-2U9 iltanilina (1,466 g. 6,69 mmol) c carbonato de sódio (13,38 ml. 26.76 mmol) era 18 % de DME em 7:3:2 de DME:água:etanoI (40 ml). A solução resultante foi agitada a 85°C durante I hora. A mistura de reação foi concentrada e diluída com DCM (200 ml), e lavada com água (200 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.í). filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foí purificado por meio de cromatografia por vaporizaçáo instantânea em silica, eluindo-se com de 0 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (1,40 g).

Espectrode RMN: RMN 'H (400.13 MHz, DMSO-d_ó) δ 0,91 10 0,97 (2H. m). 0,98 -1,06 (2H_f m). 1,52 -1,58 (2H. m), 1,59 -1,64 (2H, m),

2,97 -3,04 (IH, m), 3,68 (4H, d), 3,71 -3,71 (4H, m)_f 5,54 (2H, d). 6.58 -6,62 (2H, m), 6,79 (1H, s), 8.03 (2H, d.)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M+HH - 40k HPLC tR 1,62 min.

2-Cloro-4-( I -ckktoC⁾pib91fopi.k.k.k^>P^r9P^)'6~^m^^rl<^>6n-4 i Ipirí mídína

O

N

J.

O. 0 C X

Adicionou-se hidróxido de sódio (8,81 mh 88,11 mmol) a 2c l oro-4-( cicloprop í I sul fon í I met i I )-6-mor Iò 1 í n-4- íl pi ri midina (2,80 g, 8,81 mmol), 1,2-di bromoeta.no (1,519 ml, 17,62 mmol) e brometo de 20 tetrabutilamõnio (0,568 g, 1,76 mmol) em tolueno (120 ml) á temperatura ambiente.. A solução resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em acetato de etila (200 ml), e lavada sequencialmente com água (200 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foí secada (MgSO.í), filtrada e evaporada dando produto 25 bruto. O produto bruto foi purificado por meio de. cromatografia por vaporizaçáo instantânea ern silica, eluindo-se com de 0 a 50 % de acetato de

450 etila em isoexano. daudo o material desejado eorao um solido amarelo { L8-I g).

KlMiMdeRMN: RMN Ίί. (400.13 MHz. DMSO d,,) δ 0,80 0.93 (2H. m), 1.00 -1.05 (211, m).). 1.50 (2H. d). 1.62 í2H, d). 2.89 -2,96 (IH.

m), 3,65 (411, m), 3,66 -3,67 (4H, m), 7,01 {' IH, s)

ENN910Lde..LÇMS: nvz (ESBj CM·’ HH- -· 344: HPLC 1.48 t.R - min.

2-Cloro-4-(eiclopropílsulfonilnictij)--6-nu>rtblin-4-Í!píritmdina n s gg _g o ··' N

........ ........ . ggéW^Mz.Mg.

χ·? ^{N C!}

Sal de sódio de ácido cidopropanossuhmíco (5,66 g, 44,17 mmol) foi adicionado de uma só vez a 2-clorD-4-(iodometil)-6-morf(>lin-4dpirimídina (12,5 g, 36.81 mmol) em acetouitrilo (300 ml) à temperatura ambiente. Λ suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 24 horas. Λ mistura resultante Ibt evaporada à secura e O resíduo tbí uzeoiropizado com MeCN dando o material desejado (7,12 g).

L5 Eapeçtrp..de.RM_;N: RMN ^!H (400,13 MHz, DMSO-dH δ 0.94 0,99 (2.1 L m), 1.01 -1,07 (2H. m). 2.77 -2,84 (Ί Η, m), 3,62 (411. s). 3.67 -3,69 (4H, s), 4,47 (2H, $), 6,95 (1IL s)

INpectrq delXbMS: m/z (LSH ) (NHHP - 318: HPLC tR 1,46 min.

2-Cloro-4-(iodumctilp6-moriblin-4-ilpirimidina

Λ g << ,.,.'bg.

' 'M'MAdkiomm-se íodeto de sódio (27,2 g, 181,31 mmol) a (2cloro-6-morfoíin-4-iIpirimidin-4-íljmeíila metanossulfonulo (27,9 g, 90,66 mmol) cm acctona (400 ml) á temperatura ambiente sob nitrogênio, A suspensão resultante lbs agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissohida em f)CM (400 mi) e foi lavada com água (200 ml). A camada orgânica foi secaria (MgSO.<), filtrada e e\ aporada dando o material desejado como um sólido castanho {í3.9 g).

Espectro de RMN: RMN Ί1 (400,13 Mllz. DMSO-rM 6 3.59 (411. s), 3,63 -3,68 (411, m), 4,29 (2H, s), 6,97 (1 H, s)

Espectro de LCMS: rn/z (ESH) (MH4)r339 - _; HPLC lR 1,87 min.

Mctanossulfonato..........de.........(2-cloro-6-morfolin-4-ilpirimidin-410 íhmetHa

6' °

Cloreto de mctanossulfonila (10,57 ml. 136 mmol) foi adicionado por gotejamento a (2-doro-6-morfolin~4-ilpirimidin4-iI)mei.anol (20,83 g, 90,70 mmol) e D1PEA (23,70 ml, 136 mmol) em DCM (375 ml) a 0°C durante um periodo de 15 minutos, sob uma atmosfera de nitrogênio. A 15 solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e a camada orgânica foi secada (MgSOj, filtrada e evaporaria dando o material desejado como um óleo castanho (27.9 g).

Espectro de LCMS: m/z (ESE ) (MH 1)- - 308; HPLC tR 20 1,58 min.

i2~CIorp-6~mor frd i n -4 -· i I p i ri and in -4 - i I jmçtanpl

A uma suspensão de 2-daro-6-mnrfnlin-4-tIpírimidina-4carboxilato de metila (60 g. 232,85 mmol) cm '11 IP (1200 ml) a -fA'

452 adicionou-se boroidreto de lítio (2M em THE, 0,122 i, 244,50 mmol) por gotejamento ao longo de 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada duranle 1 hora. A isto adicionou-se água (600 ml), a mistura foi agitada durante 2 horas e então tihrada. Adicionou-se mais água (600 ml) e a solução foí extraída três vezes com acetato de etíla (600 ml), Os extratos combinados foram lavados com salmoura aquosa a 50 % (900 ml), secada (MgSCh) e o solvente foi então removido sob pressão reduzida dando o produto desejado como um sólido branco (49,8 g).

Espectro de RMN: RMN Ί1 (400,1.3 MHz, DMSO-d_í;) ò 3.59 3,68 (8H, m), 435 (21 í, dd), 5,50 (TH, t), 6,77 (IH, s).

&ÊÇ.tro..de..LÇ:MS: m/z (f .Si Q (MHIft - 230; HPl.C tR 1,08 min

2-cioro-6-morfolin-4-tlpirirrudina-4-carboxdato de mutila o

A uma solução de 2,6-dicloropÍrirmdma-4-carboxilato (60 g, 289.84 mmol) em DCM. (400 ml) a -5^?C adieíonou-se trietilamina (44,4 ml, 318,82 mmol), lavagem com DCM (80 ml). A solução resultante adicionou-se morlolma (26,6 ml, 304,33 mmol) em DCM. (1.20 ml) por gotejamento ao kmgo de 2 horas, mantendo-se a temperatura abaixo cie 5'⁵C. A mistura de reação foi agitada a (PC durante 2 horas e então aquecida á temperatura ambiente. Adícionou-se água (600 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foí lavada duas vezes corn água (180 ml) e as frações aquosas combinadas furam extraídas duas vezes com DCM (180 ml). Os extratos combinados foram lavados duas vezes com 75 % de salmoura aquosa (180 ml), secados (MgSO<) e o solvente foi removido sob pressão reduzida dando o produto bruto. Isto foi purificado por meio de cristalização de acetm.o de etila/isoexano dando o produto desejado como um sólido branco (65.4u).

153

E^eçiroJeJlMN: RMN Ή (400J 3 MHz. ClX?h) δ 3,72 3.82 (8H, m), 3.9<) (31 ϊ. s). 7.20 fl 11. s).

m/z (0818) (MHIH ^:::·- 258; HPLC t.R ···· I .38 min

A preparação de A'-l4-14-(1 -ciclopropilsulfonilcidopenti 1 )--0-morfo.lín-4-.i.lpirímidin-2-il]fend]carba.mato de fenila c descrita abaixo.

AM4-{4-( l-ciclopropilsulfonilciclopentilj-ó-tnqrfqljn-J·· i (pirimidin-2-il ]fenillcarbamato de fenila

V^G ίϊ vTv τι j, o

V.-- ^-N' O’

H

Adidonou~se dorolbrmiato de fenila (0,455 ml, 3,62 rnmoh 10 por gotejamento a 4-(4-( 1 -cidopropilsulIbnildclopenliD-b-morfolin-4 ilpirimidin-2-’djanili.na (1,55 g, 3,62 mmol) e bicarbonate de sódio (0.456 g, 5,43 mmol) em dioxano (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada á secura, redissolvída em acetato de etila (100 ml) e lavada com 15 água (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOí), filtrada e evaporaria dando o material desejado como mn sólido amarelo (2,31 g).

Espectro de RMN: RMN 01 (400,13 MHz, DMSO-d_í() ô 0,71 0,75 (2H. m), 0,84 -0,89 (211, m), 1,56 (2H, t), L78 -1,83 (211, m), 2,45 (1.14, í), 2,57 -2,63 (211, m), 2,81 -2,84 (2H, m), 3,73 (8EL s), 6.90 (IH. s), 7,2,3 20 7,30 (3.H, m), 7,43 -7.47 (2H, m), 7,63 (2H, d). 8,33 -8.36 (2H, m), 10,42 (1H,

s)

k.?pcctro de LCMSi m/z (ESH) (M+HH -- 549; HPLC 1R -3.02 min.

4-|4-( l-(.jclopropilsullbni]cídopentil)-6-morfolin-42 5 i 1 p i r i m i d i n - 2 - í I ] an i l i n a

45-1-

Diclorobís{trikmHostmo)paladio(II) (0,17() g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseiíicada de 2-cloro-4-( 1cíelopropijsulfoniIciclopentilHi-mortòUn-4-ilpirimidina (1.80 g, 4.84 mmol), 4-(4.4,5.bOeimmetil-l ,3,2-dioxaborolan-2--il)aniHna (1,326 g, 6,05 mmol) e 5 uma solução aquosa de carbonato de sódio (12,10 ml, 24,20 mmol) em uma. mistura de solventes de 18 % dc DME em 7:3:2 de DME:água:elanol (40 ml). A solução resultante* foi agitada a 85*6 durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, diluída com DCM (100 ml), e lavada com água (100 ml). A camada orgânica tòi secada (MgSO.t)_f filtrada e evaporada dando produto 10 bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografla por vaporizaçào instantânea cm silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 70 % de acetato de etila em isocxano, dando o material, desejado como um sólido amarelo (l .55 g).

Espectro de RMN: RMN (400,13 MHz. DMSO-d₍>) ó 0,73 15 0,75 (2H, m), 0,83 4),88 (2H, n\), 1,55 (2H, í). 1.78(111, s), 1,81 (IH. (),2,41 (Hl, d), 2,45 -2.47 (l H, nu, 2.54 -2,58 (HI, m), 2,79 (IH. t), 2.82 (III, s), 3,70 (8H. d). 5.53 (211. s), 6,59 -6.62 (2H. m). 6,77 (IH, s), 8,07 -8,09 (211, m)

Espectro de I..CMS: m/z (ESH) (M-t-H)- 429: HPLC iR 2<) 2.36 min.

2-(.Ίοί<.ί-4-{ 1 ciclopropilsuljnmk'k'lopctdil )-6- morto! m-4imirinndina

Adkionou-se solução dv hidróxido de sódio JON (5,70 ml, 56,96 π í mol) a 2- cloro- 4-(cidopropi I sul (bni knotí l)-6-morfol in-4 i Ipirimidina (l.8i g. 5,70 mmol), L4-dibmmobm.ano (0.674 ml, 5.70 mmoh e brometo de retrabutilamonio (0,367 g. 1.14 mmol) em tolueno (100 nd) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 60 ^:C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, rcdissolvida em acetato de etila (75 ml) e lavada corn água (75 rnl). A camada orgânica foi secada (MgSO<), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi publicado por meio de cromatograiia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a. 40 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como u.m sólido branco (1.8 g).

Electro.de RMN: RMN Ί1 (400,13 MHz, DMSO-d_ó) 6 0,71 0,75 (211, m), 0,90 -0,94 (2R _m), 1,50 -1,59 (2R m)_; 1,77 »1,80 (2R m), 2,36 -2,44 (2.H, m), 2,57 -2,68 C3H, rn). 3,67 (8R s), 6,97 (1H, s)

Esp.eçti:o.de. L.CMS: m/z (ES.Ri (NR HR- - 372; HPLC tR ~ 2,26 min.

A preparação de 2-cloro-4-(ciclopropilsulfoniknet i 1.)-6morfolm-4-iIpirimidina foi descrita previamenle.

A preparação de A-[4-|4-( 1 -cíclopropílsulfonilciclobutlli-õmorfolin-4-iIpirimid.ín-2-il]feniIjcarbarnato de fenila é descrita abaixo.

•V-14-| 4-( l -ci clopropilsul foni k icl obut il)- 6-morfol i n-4ilpirindd.in-2-ilIieniIJcarbamato de fenila

Γ b

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0.106 ml, 0,84 mmol) por goiejamcnto a 4-i4-( l-ciclopropilsulf()nikncJobutif)-6-morfolin-4~ ilpirimidin-2-il]anihna (350 mg, 0.84 mmol) e bicarbonato de sódio (106 mu..

1?6

1.27 mmol) em dioxane (20 ml) sob nitrogênio, Λ suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em acetato de etila (50 ml) e lavada corn água (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.i). filtrada e evaporada 5 dando o material desejado corno um sólido creme (453 mg).

Espectro RMN: RMN ⁵11 (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0, /5 0,77 (2H, m), 0,85 -0,88 C2H, m), 1,00 (IH. d), 2.07 (IH, d), 2,54( IH. m),

2.86 --2,00 (211, m), 2,93 -2,98 (211, s), 3.73 (814. sj. 6,80 (IH, s), 7,24 -7,30 (3H, m), 7,43 -7,47 (2.11, m), 7,63 (21l. d). 8,33 -8,35 (2H, m). 10,42 (IH, s)

Espeçux) de LCMS: m/z (ESH ) (MHiH - 535: HPLC tR 2,91 min.

4-(4-( 1 -(aelopropilsuilbnikici obutil )-6-morfol in-4ΐ42θίΐ11ί.ύί117.Α.ίΰ.ίΤ:ΐϊΙίΏ4 ss ........

X ,-S_x ΑΧ V?' Ά U

2-Cloro-4-( 1 -cíclopropilsulfonilciclobutil )-6-mortolin--415 ilpkimidma (430 mg, 1,20 mmol), 4-(4.4,5,5-tetrameiil-l,3,2-d!oxaborolan--2ilkmilma (329 mg, 1,50 mmol}, dicIorobis(trifcniIfosfino)palãdiu(H) (42.2 mg, 0.06 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (3,00 ml, 6,01 mmol) foram suspensos em tuna mistura de solventes de 18 % de DMF em 7:3:2 de DMl'.:água:elam>l ¢8 ml) c isto íói fechado hermeíicamente cm um tubo de microondas. <A reação foi aquecida a 100°C durante 30 minutos no reator de microondas c resfriada ã temperatura ambiente. O produto brute? foi purificado por meio de cromatografia por troca de ion usando-sc uma coluna SCX, o produto desejado foi eluido da coluna usando-se amônia 7M e:m metanol. O material isolado foi purificado adicíonalmente por meio de erom;.uografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 50 % de acetato de elda cm IX'.M. dando o material desejado como um sólido branco <350 mg), Espeçtn> dc RMN; RMN ^JH (400,13 MHz, I.)MSO~d_;>) δ 0,74 0.78 (21Ί, m), 0,83 -0.88 <211, m), I,x5 -1.91 (111, m). 2,03 -2,07 (!H. m),

2,44 -2,48 (III. m), 2.83 -2.87 (211, mp 2.90-2.07 (211. m), 3.70 -3.7! (8H.

m), 5,52 (21L d), 6,58 -6,62 (2H, m). 6,67 (Π I. s), 8.06 -8.09 (2H, m)

Espectro de.LCMS: m/z (ESR) (MHlfi - 415; HPLC tR 2.19 mim

2-Cloro-4-(l-eie1opropilsulfoBÍIciclobuiH)-6-morfolin-40 Hpirl í ri id iria

Solução de hidróxido de sódio ION (9,60 ml. 95.97 mmol) foi adicionada a l .3-d i bromopropa.no (0,979 ml, 9,60 mmol), 2-doro-4(cicloprapòsulfonilmetil)-6-morlolin-4-iIpirirnidina (2,80 g, 9,60 mmol) e brometo de tetra buíilamômo (0,619 g, 1.92 mmol) em tohieno (120 ml) á 5 temperatura ambiente. Λ solução resultante foi agitada a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em acetato de etila (200 ml), e lavada sequeneialmente com agua (200 mi) e salmoura saturada solução (1.00 ml). A camada orgânica ioi secada (MgSO,;), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de 0 cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçãu de 0 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (0,795 g).

Ifepeçuode.RMN: RMN '11 (400,13 MHz, DMSO-d.j δ 0.73 0,77 (211, m). 0,89 -0,94 (2H, m), 1.85 -1,92 (HI, m), 2,04 -2,08 (IH, m), 5 2,?3 ~2,> / (111, m), 2,7(} -2,7'8 (211, m). 2,85 -2,93 (2H. m}, 3,66 (RH. d). 6.88 (HLs) .E^pecirp.de.LCMS: m/z (ESH·) {'Mk.HH- -- 3581 HPLC 1,95 tR ^:::: min.

A preparação de 2-doro-4-( ciclopropi isulibnilmetil)~6morfolin-4-ilpirimidina foi descrita previamente.

Exengde........................................14:_________ __ 3·-€κΤορΓθρΙΜ-[5-|4ΑΗ dclopropilsulfonikiclopropil)“6-|~(35>3-metilmorf0lin-4-ir|pírimidiu-2~ il|piridin-2-inu.ré.ia

,.c\ '8 ''

V jCX vx Ό i y r-j' 'Ν' N' ^:: <Hx Hx ·: ^:::: .Adicionou-se trietilamina (0,208 ml, 1,5 mmol) a uma solução de M-[5-[4~(’l -ciclopropi IsuIfomlcÍclopropil)-6- [(353-3 -melilmorfol in-4ilJp!!Í.midin~2-íl)pirid.in-2~il]carbumato de fenila (200 mg, 0,37 mmol) e ddopropilamina (1,48 mmol) em N.M.P (2 ml). A reação foi aquecida a 75Ά durante 4 horas, depois purificada por meio de I IPl.C prep.. usando-se uma mistura de água (contendo l % de NI L) e acetonitrile como chiem.es, dando o material desejado como um sólido (40 mg).

Espectro de RMN: RMN ¹H (400,13 MHz. DMSO-d_h) δ 0,44 0.50 (2H, m), 0,64 -0,72 (2H, m), 0.89 -0,96 (2H, m). 1,00 -1,06 (211. m), 1,23 (311, d), l ,54 -1,60 (2H, m), 1,59 -1,68 (2H. m), 2,59 -2,66 (I H, m), 2.96 -.3.01 (TH, m), 3,16 -3,25 (IH, m), 3,44 -3.52 (IH, m), 3,63 (JH, dd), 3,76 111L d), 3,95 -3,99 (Π L m i, 4.20 (IH, s), 4,54 (11L s), 6,90 (I H, s), 7.50 (11L d). 8,18(1 H, s), 8,50 (l H, d), 9,09 (LH, s), 9,3 7 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESI r)(M H l)< -- 499; HPLC t.R ·

2,1 5 min.

Ensaio de mTOR quinase {Echo): 0,0465μΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga de ,V-[5-[4-( l -ciclopropilsuHonilcíclopropil )-6-|{3.ST-3-metilmodòlin459

4-il ]piriinidin-2-il]piridin-2-í I jcarbamato de temia, 1-(.54441 -(411 uorofend )sul toni laid opmpj IJ-6-) (3.8)-3 -uteri h nor fblm-4-il jpirimidm-2il ]pirimidin-2-ii |carbamai.o de fen Ha. ,<¥-| 5..(4..( 1 -(4nuorofenir)sultbnilciclopropil]-6-|(.3_>S)-3-?neriImorfoliit-4-ii jpirímídin-25 il]piridin~2-d jcarbantalo de fenila, /ν-[5-[4“|.(35)~3“ηκΊΐΙΐηοΓΓοϋη-4-ί1]-6-( Imctilsulfomkiclopeniibpirimidin-2~il]pindin-2-il |carbamato de fenila, A-[5[4-1( 3-59- 3-met 11 mort ol iπ--4-4 1|-6 -(1 -meti 1 suI ton iIcic lopen ti I )pi ri at id i n-2il]pinmidin-2-il]carbamaio de fenila ou -V-[5 [4--(1-cidopropilsuIibiulcidopropil)b--[(35')-3-mei.ilmorfolin-4>ir|pirimidin-210 il]pinmidin-2-ir]carbamato de fenda usando a amine, apropriada.

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Exemplo 14a: RMN ΊΊ (400,13 MHz. L)MSO-d₆) δ ONO -0,96 (2H. m). 1.01 -1.06(211. m). 1,24 (3H.d). L55-L60 {211, m). 1.62 - L68 (2Π.

m), 2,78 (311, s), 3.18 -3.27 (1H. m). 3.44 -3,54 (IH, m), 3,64 (IN. d), 3.76 (IH, d), 3.97 (HL d). 4.20 (IH, d). 4.56 (IH, s). 6.91 {IH, s), 7,43 (IH. d).

8.15 (11I. si. 8.49 (HL d). 9,12(1 I L s). 9,48 (1H, s). 9.49 (IH, s).

Ensaio de ml'OR quinase (Echo): 0,0136uM

Exemplo 14b: RMN TI (400.13 MHz. DM$O-d0 δ 0,91 -0,95 (2.H, m), 1,00 -1,05 (211, m). 1.23 (3H, d), 1.56 -1,60 (21L m). 1,63 -1,66(211, m), 2,18 (61L s)_? 2.36 (211., 1). 2,98 -3.04 (IH. m). 3,17 -3.29 (3H, m), 3,48 (IH. id). 3,63 (IIL dd), 3,76 (HI, d). 3,97 (HL dd), 4.20 (HL si. 4,54 (1 H, s), 6,90 (IH, s), 7,53 (HI, d). 8.05 (HL s), 8,49 (TH. d), 9.09 (HL d), 9,48 (IH,

Si.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 1,39pM

Exemplo 14c: RMN ^fH (400.13 MHz. DMSO-dj δ 0.9() -02)-1 (2H. m), 1.01 -1,05 (21L m). 1,23 (3H, dj, 1.55 -1.60 (2H. m), 1,63 -1,67 (2H, m)_; 2,96 -3..03 (1H, m), 3,16 -3,28 (.31L m). 3,43 -3,52 (211, m), 3.63 (1 H, dd).

3,76 (1 IL d), 3,97 (IH, dd). 4,20 (1H. s). 4,54 (111, s). 4,80 (I H, t), 6,90 (1H. s). 7,47 (IH. d). 8.29 (HL s). 8,50 (1H, d)_f 9,10 (IH, s).

463

9,51 ( lit s).

Ensaio de mTOR quiuase <1?cito): 0,9401 μΜ

Exemplo 14d: RMN Ή (400,13 MHz. DMSO-dj o 0,89 -0,96 (2EL rn), 1,00 -1,05 (2H, m), 1,24 (3H d), 1,58 -1,61 (2H, m), l,64 -1,70 (2H, 5 m), 2,97 -3,04 (lH, m), 3,22 (IH, td), 3,43 -3,55 (1I I, m), 3,64 (1H, dd), 3.75 -3.82 (4H, m), 3,98 (IH, dd). 4,23 (IH. s), 4,55 (IH. s), 6.92 (EH, s), 7.49 (1H, d), 7,87 (IH. s), 8,55 (1H. d), 9.18(1 H, s), 9.73 (1 EL s), 10,36 (IH, s).

Ensaio de mTOR. quiuase (Echo): 0,0143pM

Exemplo I4e: RMN ’ΪΙ (409J 3 MHz, DMSO-d₍,) δ 0,53 -0.55 10 (2H, m), 0,69 -0,74 (2H. m), 1,19 (3H, d), 1,60 -1,63 (2H, m), 1,88 -1,92 (21.1,

m), 3,12 -3,21 (1H, m), 3.44 (IH, d), 3,60 (1H. d), 3.,74 (1H, d), 3,95 (111, d), 4,14 -4,24 (IH, m), 4,40 -4,54 (IH. m), 6,77 (IH, s), 7,44 (2H, ΐ), 7,85 (2H. dd), 8.88 (2, s), 9,1 I (I H. d), 10,11 ( I H, s).

Ensaio de mTOR quiuase (Echo): 0,1 ipM

Exemplo Ι4Γ: RMN ^fH (400J 3 MHz, DMSO-d_fi) δ 1,19 (31L

d), 1,59 -|,65 (2H, mj, 1.89 -1,92 (2H, m). 2,79(3H,d), 3,17 (IH, í), 3.46 3,63 (2.H, m), 3,74 (111, d), 3,95 (IHL d), 4,18 (IH, s), 4,46 (IH, s), 6,77 (1H, s). 7,43 (2H, l), 7.85 (2H, dd). 8,94 (2H. s), 10,08 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.189μΜ

Exemplo I4g: R.MN ^SH (400.13 MHz. DMSO-dn 9 1,19 (311

d). 1,59 -1,66 (2H. m), 1,88 -1.92 (2H, m). 3,18 (IH, d). 3,30 (2H, q), 3,44 (IH. d), 3.49 -3,54 (2H, m), 3.60 (IH, d). 3,72 -3.98 (4H, m). 4,l8(Hl.s). 4.45(1 H,s). 6,77 (1H, s), 7.43 (2H. t), 7,79 -7,89 (2H. m). 8,91 (2H.s), 9.13 9,20 (l H. m), 10.08 (i H. s).

Ensaio de mTOR quiuase (Echo): Ο,Ο857μΜ

Exemplo I4h: RMN Ή (400,L3 MHz, I)MSO-d_í;) 6 1,20 (3H, d). 1.61 -1,65 (2H. m), 1,89 -1,94 (2H, m), 3,19 (IH, d). 3.4 I -3.50 (IH, m). 3,61 (IH, d). 3,75 (HL d). 3,82 (3H. s), 3.% (111, d), 4.22 (IH, s), 4.48 (IH, s), 6,78 (IH, s), 7,46 (2H, t), 7,54 (IH. s),. 7,86 (211, dd), 7,90 (IH, s), 8.97 (211, s). 10,47 ( HLs).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0J4p.M

Exemplo I4i: RMN ΊΙ (40043 MHz, l)MS()-d_;.) δ 0.46 -(151 (2H, m), 0,65 -0,70 (211. m), 1,18(311, d), 1,57 -1.64 (2H. m), 1,86 -1,92 (2H. m), 2,60 -2.65 (HE m). 3,14 -3,19 (III, m), 3,45 (I 11, dd). 3,60 (HI, dd), 3,74 (IH, d), 3,92 -3,99 (IH. m), 4,45 (IH, s), 6,73 (IH, s). 7,38 -7,48 (2H, m), 7,84 (2H, dd), 8.05 -8,16 (31L m), 8,62 (1H, s). 9,37 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,03 39p.M

Exemplo I4j: RMN Hl (400,13 MHz, DMSO-d_{i) δ 1,18 (311. d), 1,5/ -1,64 (2H, m), 1,88 -1.91 (211, m), 2,74 (3H, d), 3,1 I -3,21 (IH. m), 3,42 -3.50 (IH, m), 3,60 (IH. d), 3,74 ( H L d), 3,93 -3,98 (IH, m), 4,13 -4,19 (IIL m), 4,40 -4,47 (IH, m), 6,71 (IH, s), 7,35 (1H, d), 7,43 (2H, t>, 7,84 (2H, dd), 7,98 -8,07 (211, rn), 8,67 (] H, s), 9,50 (I IL $),

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,ο129μ.Μ

Exemplo I4k: RMN Hl (400J3 MHz, DMSO-dj ô 1,19 (3H, d), 1.58 -1.,62 (2H, m). 1.88 -1.91 (2H. m). 2,19 (61 L s), 2,32 -2,35 (2.H, m), 3,17 (HI, d), 3,24 -3,29 (2H, m), 3.44 (HI. d)_; 3,60 (IH, d), 3.74 (HL d), 3,95 (IH, d). 4,1.3 -4.21 (IH, m). 4.41 -4,49(111, m), 6,71 (HI, s), 7,39 -7.46 (3H. m). 7,84 (2H, dd), 7.98 (HI, s), 8.06 (IH, d), 8,65 (Hl, s), 9,48(1.11, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,275μΜ

Exemplo .141: RMN Hl (400.13 MHz, DMSO-itj δ 1.18 (311, d), 1,59 -1,65 (214, ni), 1,85 -1,92 (2H, m), 3,12 -3,21 (HL m), 3.22 -3,27 (2H, m). 3,43 -3,50 (3.H, m), 3,60 (IH, d), 3,74 (HL d). 3,95 (HI, d), 4,17 ( HL s). 4,44 (IH, s). 4,79 (IH, i), 6,71 (IH. s), 7,37 --7,46 (3H, m), 7,80 -7,89 (2H, rn). 7.84 (311. dd), 8.04 (HI, d), 8,16 (IH. s), 8,70 (111. s), 9,49( HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0137μΜ

Exemplo 14m: RMN Hl (400,13 MHz, DMSO-d₆) δ 1,19 (3H,

465

d), 1,58 -1,65 (214. m), 1.88 -1,92 (2H. m), 3,13 -3,22 (114, rn), 3,42 -3,49 (1H, m). 3,61 (' 1H, d), 3.75 (1H, d), 3,81 (3H. s), 3,96 í 1H, d). 4,14 -4,24 (I14, m), 4,43 -4,51 (IH. m). 6/73 (IH. s). 7,42 -7,50 (3Π, m), 7,82 -7/8} (2H, m), 8,07 -8.20 (11 I, m), 8,71 (1H, s). 9.72 (IH, s), 10,28 (IH, s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,0143uM

Exemplo 14n: RMN Ή (400,13 MHz. DMSO-d») 3 0,44 -0.51 (2H, m), 0,66 -0,7.1 (2H. m), 1,2.2 (3H, d), 1,50-1.61 (2EL m), 1,78 -1,85 (214, m), 2,40 -2,47 (2H, m). 2,60 -2,66 (1.H, m). 2,69 -2,78 (2H, m), 2,90 (3H.s).

3.15 -3,27 (EH, m), 3.44 -3,54 (114. m), 3,64 (414, d), 3.76 (TH, d), 3,98 (IH, 10 d), 4.29 (IH, s), 4,58 (IH. s). 6,84 (Ill, $), 7.51 (IH, d), 8,20 (IH, s), 8,53 (IH. d), 9.12 (EH, s). 9,37 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0363u.M

Exemplo 14o: RMN TI (400J 3 MHz, DMSO-d,,) δ 1,23 (3H. d). 1,51 -1,60 (2H. m), 1.75 -1.86 (2H, m), 2.40 -2,47 (214. m\ 2.71 -2.79 (514. m). 2,90(311,s), 3,22 (IH, d), 3.48 (IH. d), 3,64 (TH. d), 3.76 (TH. d),

3.97 (IH, d). 4,21 -4.32 (1H, m), 4.58 (114. s), 6,84 (IH, s), 7,42 (1H, d). 8,18 í 1H. s). 8.52 (1EL d), 9,14 (1H, s), 9,52 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0217μΜ

Exemplo 14p: RMN Tl (400,13 MHz, DMSO-d_ô) Ô 1.23 (3EI, W d), 1,54 -1,61 (2H, m), 1,78 -E84 (2H, rn). 2.18 (6H, s). 2.32 -2.38 (2.H, m), 2,38 -2,47 (2H, rn), 2,69 -2,79 (2H. m). 2,90 (314,s), 3J4 -3,29 (314, m). 3,43 3,55 (114. m). 3,64 (!H, dd), 3,76 (EH, d), 3,97 (HE d.d), 4,26 (IH, s), 4,58 (IH, s), 6,84 (114, s), 7.54 (IH, d). 8,03 (IH. s), 8,52 (HJ, d), 9,12 (IH, s), 9,48 (1H. $).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.537μΜ

Exemplo 14q: RMN ^fH (400,13 MHz, DMSO-d,) δ 1,23 (3H. d). 1,51 -1,61 (2H, rn), 1.76 -1,86 (214, m), 2,37 -2,46 (2H, m), 2,69 -2,78 (214, m), 2,90 (314, s). 3,17 -3,29 (3H, m), 3,42 -3.54 (3H, m), 3,64 (EH, dd),

3,76 (IH, d), 3,92 -4,01 (I H. m). 4,26 ( EEL s). 4,57 (I El, s), 4,80 (IH. 1). 6,84

466 i 111. Μ. 7.47 (1H. d), 8.3 Η Η L s). 8.53 {H1. d). <612 (IH, s}. 9.50 (Π l. sk Ensaio de m IQR quinase (Echo): 0,0265uM Exemplo I4r: RMN ’ll (400.13 MHz, DMSO-dJ 6 1.24 (3U.

d), 1.55 -1,60 (2H, m), 1,79 -1,85 (21L m), 2,39 -2.47 (2H. mk 2.71 -2.81 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3.17 -3,26 (Ί11. m). 3.46 -3.55 (IH. m), 3,65 (2H. d).

3,78 (4H. d). 3.98 (IH. d), 4.28 (IH. s). 4.59 (IH. s>, 6.86 (HL s), 7.50 (211, d), 7,87 (IH, s), 8,58 (1H, d), 9,20 (l H, s). 9,73 (1H, s), 10,34 (Ί H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): O,OIO3uM

Exemplo 14s: RMN ^!H (400,13 MHz. DMSOM,) 6 0,51 -0,58 10 (2H. mk 0.67 -0,76 (21L mk 1,23 (3H. d), 1,50 -1,62 (2H, m), 1,76 -1,88 (21L rnk 2.31 -2.49 (2H, m). 2,64 -2.79 (2H. mk 2.90 (3H, s), 3,15 -3.26 (IH, mk 3,49 (HI, tk 3,64 (IH, d), 3,76 (IH, d). 3.97 (IH. d). 4,29 (Hl, s). 4.59 (IH. «). 6.88 (l H, s), 9,1.5 (IH, s), 9,36 (2H, s). 10.13 (TH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0J22uM

Exemplo 14t: RMN Ί1 (400,13 MHz, DMSO-dj 6 1,21 (3H,

d). 1,56 (2H,m.k 1.77 -1,87 (2H, m), 2,34 (3H, d), 2,38 -2,46 (2H, m), 2,68 -

2,76 (2H, m). 2,80 (.3H, d), .3,16 -3,23 (TH, m), 3,46 -3,51 (IH, m), 3.64 (1H, d). 3,76 (IH. d). 3.96 (IH. d), 4.22 -4.35 {1H. m), 4.54 -4,68 (IH, m.k 6.89 (IH. si. 8.97 -9,07 (1H„ m). 9.36 (211, s), 10. S1 (TH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.197μΜ

Exemplo 14u: RMN 'Ή (400,13 MHz. DMSO-d.,) o 1.23 (31.1, d), 1.52 -1,59 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H, mk 2,38 -2.52 (4H. m), 2,69 -2,79 (2H. m), 3,20 (IH. d), 3.32 (3H. s), 3,42 -3.47 (IH, m). 3,49 -3,55 (2H, m). 3,61 -3,67 (IH. m), 3,76 (IH, d), 3.97 {lH. d), 4,30 (ill, s), 4,61 (1H, s), 4,83 2.5 (1H. (),6.89 (1H.sk 9.15 -9.26( IH.m), 9.36 (2H.sk 10J l (IH.s).

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0.123μΜ

Exemplo 14v: RMN ^!H (400,13 MHz, DMSO-d,) δ 1,24 (3H,

d), 1,54 -L60 (2H, mk 1.79 -1.86 (2H, m), 2,38 -2,47 (2H. m.k 2,65 -2,81 (oH, m), 3J I -3.27 (IH. m), 3.46 -3.53 HH, mk 3.65 (IH. d). 3,76 (IH. d).

/

3.81 (3H. s). 3,98 (1H. d), 4,27 -4.35 (IH. m). 4.57 -4.65 {111, m), 6.91 (111. s). 7,55 (Ills), 7,92 (IH. s), 9,08 (IH. s), 9,44 (211, s), 10,49 (111, s).

Ensaia de m l'OR quinase (Echo): 0,0823μΜ

Exemplo I4w: RMN Hi (400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0,52 -0,.57 (2H, m). 0,68 -0,74 (211. m), 0,91 -0,95 (2H. m), 0,99 -1,04 (2H, m), 1,23 (3H. d), 1,56 -1,61 (2H. m). 1.63 -1.68 (2H, m), 2.65 -2.73 (IH, m), 2,95 3,03 (IH, m), 3.22 (l.H, dd), 3,43 -3,53 (IH, rn), 3.63 (IH, dd), .3,76 (IH, d), 3.97 (IH, dd). 4,23 (IH, s). 4,56 (IH. s), 6.95 (IH. s), 9,15 (IH, s). 9,33 (2H, s). 10,13 (IH. s).

Ensaio de tnTOR quinase (Echo): 0,208μ.Μ

Exemplo 14x: RMN Hl (400,13 MHz, DMSO-d₆) δ 0,89 -0,96 (2.H, m), 1,00 -1,06(211, m), 1,24 (3H. d), 1,56 -1,61 (2H, m), 1,63 -1.67 (2H, m), 2,80 (3H. d). 2.98 -3,05 (III, mi, 3,19 -3,25 (IH. m). 3,48 (IH, dd), 3,57 3,66 (111, m), 3,70 -3.80 (IH, m), 3,90 -4.00 (IH, m), 4,21 (IH, s), 4,56 (HL 15 s), 6,94 ( I H. s). 8.98 (1H. d). 9,33 (2H. s), 10,10 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,6.3μΜ

Exemplo 14y: RMN ’ll (400,13 MHz, DMSO-d_fl) Ó 0,89 -0,95 (21L m), 1,00 -1,05 (2H. m), 1,24 (3H,d), L57 -1,61 (2H, m), 1,64 -1,69 (2H. m), 2,98 -3.04 (IH, m), 3,1.8 -3,27 (IH, m), 3,29 -3,34 (2H, m), 3,44 -3,55 20 (3H, m), 3,63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (111, dd), 4,23 (IH, s). 4.56 (IH. s),

4,83 (1H, 1), 6,95 (111, s), 9,20 (IH, t), 9,35 (211. s), 10,11 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,152p.M

Exemplo 14z: RMN ^!H (400,13 MHz, DMSO-d₆) δ 0,92 -0,95 (2H, m), 0.98 -1.07 (2H. m), 1,23 (3H. d), 1,58 -1.61 (2H. m), 1,62 -1,68 (2H, 25 m). 2,97 -.3,0.3 (1Π, m), 3,23 (IH. td), 3,49 (IH. td), 3.64 (IH, d), 3,76 -3,85 (411, m). 3.98 (IH, dd). 4.24 (IH, s), 4,57 (IH, s), 6,96 (Hl. s), 7,56 (IH. $), 7,91 (IH. s), 9,41 (2H,s). 10,49 (IH, s). 11,15(114, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,1 71 μΜ

Exemplo 14aa: RMN Hi (400.13 MHz, DMSO-d₆) 0 1,18 (3H,

d), ¢53 -1,61 (2H, mg ¢74- -1,79 (2H, in), 3,10 -3J9 (2H, m). 3,28 -3,36 (4H, m), .145 (IH. t), 3,48 -3.56 (211. m), 3,60 (IH, d), 3,74 (IH, d). 3,95 (IR d), 4J0 (IH, s), 4.34 (IH, s). 4,75 (IH. í), 4,85 (IH, t). 6.62 (2H, d). 6,65 -6.70 (21 L m), 7,41 (2H, d). 9,1 I (21 L s). 9.20 (I H, t), i 0,04 (1 H, s).

Ensaio de mTOR qumasc (Echo): 0.0186μΜ

A preparação de AR5-[4-(I -eiclopropilsulfonilcielopropilEõ·· [(3Ó)3-mei.iImoríblin-4-iljpirimidin-2-il]piridin-2-il]c'arbarnato de fenila 6 descrita abaixo.

Λ·-| 5-|4-( Eciclopropilsnlfonilcíclopropíl )-6-((353-,3^ ^{peti Imorf olin-4 -il {pirimidi n~2 -í 1 |piridÍn-2 -1 Ilearbumato de fenila

/••A /W

XXà. ..-._v r-Z _χ- -jq -γ- v q o·' x ..... A/ ®r-^:: I Μ' 'Ν'^- Ό' s .........Hí ^{K: K:}

Adicionou-se cloro formiato de fenila (0,543 ml, 4,33 mmol) a uma mistura de 5-{4-( l-ciclopropilsulfonilciclnpropíl )-6-((35)-3meiiImoríbIiu-4~il]pirimidin-2-il]píridin-2-amina (1,2 g, 2,89 mmol) e hidrogenocarbonaío de sódio (0,364 g, 4,33 mmol) em dioxano (30 ml) a 5°C 15 sob nitrogênio. A mistura resultante íoi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois a 40'C durante 3 horas e. novamente, à temperatura ambtenle de um dia para o outro. Adicionou-se mais cloroformiato de fenila (l ml) e a mistura foi aquecida a 40C até completar-se. A mistura de reação í.oi. diluída eom acetato de etila (200 ml) e lavada com água (2 x 100 ml). A 20 camada orgânica foi secada (Na>SO₄), hltrada e evaporada dando produto bruto que foi então purificada cromatografía em silica, eluindo-se corn de 10 a 80 % de acetato de etila em isoexano, dando uma mistura do material desejado e material em que um grupo carbamate adicional esteve presente (/v[5-)4-(1 -cielopropí 1 su I foni Icicíopropi I )-6-1 (3 5)-3 -meti I mor lb l i u-42 5 il '{pi.ri.midi.n- 2 - í 1 ] piridí π-2-i l J-A- fenox íearhoni Icarbama t o de feni la). Este material íJ g} foi usado na empa subsequente sem hmtotívas adichmaN de purificação.

spectro de I CMX: m.r J SE hMNíh χ3ρ, HP1 C d<

2.65 min.

5- [4-( I -C i c lopropdsnP/on í 1 ç iclopn Φ i I} - ò -1 (3 5)~ 3 me4ÍlmnrfoHn-4-il|pírirnidin-2-il|pirídin-2-amina

i

Adídonou-se cloreto de bi.s(trifenllfo$tm0)paládio(n) (118 mg, 0.17 mmol) a 2-cloro-4-(l-ciclopropilsulfonílciclopropil)-6-((35)-3metíÍmorf0lín-4-il|pÍrinndíua (900 mg, 2,51 mmoh, 2-amino-5-(4.4,5.510 tetramctil-L.\2-dmxaborolan-2-il)pÍrídina (830 mg, 3.77 mmol) e carbonato de sódio (5,03 ml, 10,06 mmol) em uma mistura de DME (6 ml), DME (8 ml), agua (2 ml) c ctanol (1,5 ml) à temperatura ambiente. Λ mistura resultante ioi agitada a 90(2 durante 18 horas, depois u mistura do reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (2 x 100 ml). Λ 15 camada orgânica foi secada (NmSOj, filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto tbi purificado por meio de cromatografia cm silica, eluindo-se com de 0 a 5 % de metanol em acetato de etila. O material foi purificado adicionalmente por meio de crranatogrufla por troca de íon usandose uma coluna St.. X com o material desejado eluído usando-se amônia 7M em 20 metanol, dando n material desejado pu.ro como um sólido branco (1,2 g).

de RMN: RMN ^}H (400,13 MHz. DMSO-dfe ó 0,92 0.95 (2H, m), 1,00 -1.04 (2H, m), 1,22 (311, d), 1,53 -í.59 (2H. m). 1.62 -1,65 (2H. m). 2,94 -3.02 (IH, mi. 3,19 {IH. td), 3.48 (IH. td). 3.63 {IH. d), 3.75 (IH, dt. 3.96 (IH. d), 4,17 (IH. d). 4,53 (lH, s), 6,39 (2H. s), 6,50 (IH. d}.

470

6.81 (IH, s), 8,23 (HI. d), 8,89 (|IL d) ^m/z (ESh)fMHlH -- 416: HPLC tR

1.81 min..

Λ preparação de 2··οΙογο··4··( j -ctclopropilsul IbutlciclopropiI )-65 l(3xS')~3-metilmorfolin-4-ilIpirimidma fol descrita prcviamerile.

A preparação de AM5-(4-( 1 -(4-fluoroleml)sulfotnIcíclopropíl] 6-[(35)-3-metilmortblin-4-il]pírimidin-2-il]pirimidin-2~íljcarbamato de tenda é descrita abai xo.

/V-15-1~4-1.1 -(4 fluoro fen i I )su 1 fon í ícic lopropi I j.-?.6.rL(35^v)-3I 9 tuet i I rnorfòlin-4-i l] p i rímidin-2 - i I ] pi rimidm-2 i I learbamaio de fen i Ia

Adicionou-se cloro íbrntiato de fenila (0,306 ml, 2,44 mmol) a t tma mistura de 5-14-( 14 4- lluorofen i I )su l fonilc í cl opropi 1l -6- [ (3.9 )-3~ rnetilmorfoHn-4”il]pirimidin-2“il]pirimidin-2-amina (765 mg, L63 rnntol) c hidrogenocarbonato de sódio (205 mg, 2,44 mmol) em dioxano (10 ml) a 5°C l 5 sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais clorotbrmiaio de fenila (0,2 ml) c a reação foí deixada agitando de ura dia para o outro. Λ mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (2 x 100 rnl), c uma solução saturada de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada 20 (NtoSO.|), filtrada. c evaporada dando uma goma.. A gorna bruta tòi triturada com eter de dietiia dando um sólido que foí recolhido 'por meio de filtraçao e secado sob vácuo dando o material desejado cotno um sólido amarelo (1,0 gf Não se realizou purificação adicional neste estágio.

Espectro de LÇMS: m/z tESl-)(MrH)t- - 591; HPLC tR 25 2,61 mim

471

5-|4-| 1-(d-flttorofenibsttUtaulcicloprupilJ-O-lt 35);3_: mctilmoHolm-d-ÍIJpumddmV iljpnínudm 2 amina

Adicionou-sc cloreto de bís(lrífenilfoshno)paíádio(11) (0,143 g. 0,20 mmol) a 2-eloro-4-| l -(4~Huorofenil)sulfonilcíclopropib-6-}(35)-3meiilmorfolin-4-il]pirtmidtna (1,25 g, 3,03 mmol), 2-arnmo-5-(4,4,5,5tetrametiM,3,2~dioxaborol3n“2“il)pi.ridina (0,868 g, 3,95 mmol) e carbonato de sódio (3 ml, 6,00 mmol) eni uma mistura de DME (3 ml), D.M’E (8 ml), água (2 ml) e etanol (1.5 mb â temperatura ambiente c a atmosfera foi substituída com nitrogênio. Λ mistura foi agitada a 90'32 durante 5 horas, depois deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água (2 x 100 ml), e a camada orgânica foi secada (Na?SO,i), lllírada e evaporada dando produto bruto, O solido bruto foi triturado com DCM dando urn sólido que foi recolhido por meio de llitraçao e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido bege (1,1 g).

Espectro de RMN: RMN Ίϊ (400.1 3 MHz, DM.SO-dft o 1.18 (3H. d). 1.56 -1,61 (2H, m), 1,86-1,90 (2H. m). 3.15 (IH, td), ,3.45 (III, td). 3,60 (IH, dd), 3.74 (HE d), 3,95 (IH, dd), 4.14 (IH. d), 4.46 (.114, s), 6,69 (1 H, s), 7,13 Í2H, s). 7,41 (211. t), 7,80 -7,85 (214. m), 8,65 (214, s)

Espectro de LCMS: m/z (Ε8Ι··:·)(ΜΗ Ι)τ· - 471: 11PI..C tR l ,94 mín.

A preparação de 2-cloro-4-11 -(4-iluorolèni 1) sul lord 1c iclopropil j-6[(3,.S)-3-metilmorfolin-4-il Ipirimidma foi descrita previameníe.

A preparaçào de .V-[5 -j4- [ I -(4 -41 uorofen 11 )suI fomlciulopropi 11

472

6“ j (35)-3-- mel i lmorfòlin-1-i 1 ]p1 rimidm-2 -i I1 pi rid m-2~ Il ΐ carba r nato tie feu i I a e descrita abaixo.

/Χ~15“1.4;τΙ.1.7£.4..τ.ί1^<ΖΕθ1^.χχχΙ.)ΛΛΚΐΕΕο.κχκ.Ε9λί^Ιθχ?.Ε£Μ2.ί117.6~£ί.3.^)~.5.^ I?.J..^.LÍll?.?.<?.rJÁ>lÍXÀr;l“ÍIJ.PÍ13.XXÀÍ.ÇÍÃX.Z~~Íijl2Í IÍ.0. 1.0:.2.:.111.241/0λ19}.019...99...Ι9.011μ

Adicionou-se cloroformiato de íènila (0,962 ml, 7,67 mmol) a uma m i st ura de 5 - [4 - í 1 -( 4- íluorofen il )s u I foni Ic íc lopropi 11 -64 ( 3 5)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidm-2-iiJpiridin-2-amina (900 mg. 1,92 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (242 mg, 2,88 mmol) em dioxano (50 ml) a. 5°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, adicionou-se mais doroformiato de fenila (2 ml ) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 16 horas. A mistura de reação foí diluída com acetato de etila (200 ml), lavada corn água (100 ml), e a camada orgânica foi secada (ΝηΑΟ<<). filtrada e evaporada dando produto bruto. O sólido bruto foi triturado com éter de dietiIa dando um sólido que foi recolhido por meio de filtração e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido creme (900 mg).

EspmnL.^.l.ÇMS: m/z (ESH-)(MiH.H· - 591; HPLC 1R 2,63 min.

5-14-| l -(4 -Fluoro feni 1)suI fon 1 Ide lopropil I-6-(( 35)-3.20 metí I mor foi ίη-4-iI | pir í mid í π-2-i 11 pírid m-2~am í na

Adicionou-se cloreto dc bis(tritcnilíóMmo)paládío(11) (0.143

473 g„ 0,20 mmol) a (2-doro-4-(l -(4-nu0ivfenf1)sulfonih.'idopropil|-6-({3_i7)-3rnetilmorfolmM-iljpirimidina (1,25 g, 3,03 mmol), 2-amino-5-( 4,4,,5,5tctrametiM.3,2-dinxabernlan-2~i1)piridina (0.868 g, 3,95 mmol) e carbonato de sódio (3 ml, 6,00 mmol) cm uma mistura de DMF (3 ml), DME (8 ml), água (2 ml) e eland (1,5 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera dc nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 5 horas, depois, à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada corn água (2 x 100 ml), e a camada orgânica foi secada (Ma^SCh), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografla por vaporizaçâo instantânea em silica, cluindo-sc* com de 20 a 80 % de acetato dc etila cm isoexano. O material isolado foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia por troca do íon usando-se uma coluna SCX com o material desejado eluido da coluna usando amorna 7M em metanol, O material desejado foi isolado como urn sólido branco (0,94 g).

Espectro de RMN: RMN ^JH (400,13 MHz, DMSO-d₆) 6 1.17 (3H, d), 1,57 -1,61 (2H, m), 1,86 -1,89 (2H, m), 3,09 -3,17 (IH, m), 3,41 -3,49 (IH, m), 3,60 (1H, dd), 3,74 {1H, d), 3,96 (l H, d), 4, Η (ΠI, d), 4,43 (1H, s), 6,35 -6,41 (3H, m), 6.63 (1H, s), 7,38 -7,45 (2H, m), 7,78 -7,85 (3.H, m). 8,51 (I Fl, d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(M-Hl)+ - 470; HPLC iR. 2,06 min.

A preparação de 2~cloro-4“[l -(4 -fluoro fen il) xul foniR rdopropil ]· 6-((35)-3 -metí Imor foi in-4 -í I ] pi ri mi dina foi descri ía oreviameme.

A preparação de A~|5-(4-((3S')-3-rnctíímoríb'Iin~4-ilj-6-(lrn etilsul fon i leidopentil )p ir i m id i π-2-il jpiridm-2-il jcarbamato dc fenila é descrita abaixo, _;V- (5- (4-1 (350--3 -met i Im orfòl in-4-i I (-6-( 1 ~ mctilsu;Íómlcidupeníibpirinndm“2-il]piridin-2-il|carbaniato de fenila

474

Adídoncm-se doroformialo de fenila (1,23 ml. 9,82 mmol) a 5-|4~í(35)~3-|-netiImorfolin-4-ii]-6-( !--mctilsuHonilcidopeníil)pirimidin-2iljpiridm-2-amina (1,025 g, 2,45 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,309 g, 3.68 mmol) em dioxano (50 ml) a 5^eC sob nitrogênio, A mistura resultante 5 tin agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, depois adtdonou-se mais cloroíbrmiato de fenila (2 ml) e a reação foi deixada agitando a 35'C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila (100 ml), lavada com água (2 x 100 ml), e a camada orgânica Ibí secada (NajSO.Á filtrada e evaporada dando produto bruto. O liquido bruto idi triturado com éter de 10 dietila dando um. sólido que foi recolhido por meio de fillração e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido creme (1,2 g).

Espectro de EC MS: m/z (ESE^; )(MiH.E - 538; HPEC tR 2,89 min,

5-|4-h3S)-3-Metilmorfufin~4~ilb6-{ 1 15 rnetils{jlíòmjçicl<monÍ:íl)pirimídín-2~íljpiridín-2~arni.iia.

..... ^S:W -Wfc<

Adicionou-se cloreto de bis(Lrífenílfosfmo)pa1ádio(H) (0,261 g. 0.37 mmol) a 2-οΙθί·η-4~((3Α)-3-Γποΐί1:ποΓΐ0!Ϊπ-4-ΙΓ|-6-( lfíieíils{íUufUiciclupe!HÍl)piri.midi.na (2 g, 5,56 mmol), 2-ami no-5-(4.4.5.5-: tetratnelilI,3,2-dioxaborolan-2-iÍ)piridina (1,835 n, 8,34 mmol) e solução 20 aquosa de carbonato de sódio 11 1,12 ml, 22,23 mmol) em uma mistura de DME (6 ml), DME (8 ml), água (2 ml) e etanol (1.5 ml) à temperatura <4 / ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante tbí agitada a 9O''C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila {200 ml}, lavada com água (2 x 100 ml) e a camada orgânica foi secada (Níí>SO_{), likrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi > purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, cltíindo-se com de 10 a 100 2¾ de acetato de cuia ern. isoexano. O material isolado íoi dissolvido em metanol, o sólido removido e o filtrado purificada par meio de cromatografia por troca de. ion usando-se uma coluna SCX com o produto desejado cluido da coluna usando amónia 7M em metanol. O material 10 desejado foi isolado como um sólido branco {2.2 g).

Hspectn>..de.RMN: RMN 'II (400,13 MHz. .DMSO-d_f)) δ 1,22 (311, d), 1,54 -1,60 (2H, m), 1.78 -1,85 (2.11, m), '2,37 -2.46 (2H, m), 2,65 2,78 (2H, m), 2,90 (3H, s)_? 3,18 (IH, dd). 3,49 (l H, td), 3,64 (IH, dd), 3,75 (IH, d), 3,97 (IH. dd). 4.22 (IH, d), 4,56 (IH, sl, 6.39 (2H, s), 6.50 (ILL d), 15 6,75 (11L s), 8,25 (IH, d), 8,92 (IH, s)

Espectro de LC.MS: rn/z (ESEHiMHlH - 418: HPLC tR 2,05 min.

/X preparação de 2Clora-4-|(3>9)-3-meti Imorfol ΐη-4-ίΓ|~6-( I meti Isu l foni 1 ciclopcníi I )pírim idina foí descrita previamente.

A preparação de A-[5-j4l{35.}-3~metiImorfaHn-4-il]-6-( lmetilsul fenildclopentil)pínmidm-2-il]pirÍmidin-2-í I |carbamato de fenila é descrita abaixo.

A-| 5 -14 ·· | (3S)-3 -meti Imor Ibl ín-4 -í 1 j -6-(1inetílsu!foniIcíckmentÍI)pirímidln-2-ir|pirimidin-2-ir|carbamato de fenda

CP j 1

5; Λ ·.><. E ) l Λ 1 X j

H

Adicmnou-sc cloroformiato de fenila (0,315 ml, 2,51 mmol) a

47o

5-| 4-[(3\)-3-metihnorí olm-á-il [AM 1 -mefiksulfornlciclopcmillpirimidin-xd[pirimidin-2-amina (700 mg, L67 mmol). hidrogcnocarboualo de sódio (21 1 mg. 2.51 mmol) em dioxano (20 ml) a 5^X'C sob nitrogênio. Λ mistura resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (Ί00 ml), e lavada com água (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada (NanSO.O, filtrada e evaporada dando produto bruto que foi triturado com éter de diedla. dando o material desejado como um sólido amarelo (790 mg).

Espectro de LCMS: m/z (ESH )(MH1H - 539; HPLC tR 2,52 min.

5|4-[(3S)“-3Metilmorfolin-4-ir|-6-( 1?nelilsulfonj1ciclopenti.hpirimidin2--tl |pirimidin-2-amina

Adkionou-se cloreto de Hs(lrifenilfosfiiio)paladio(ll) (0.261 g, 0,37 mmol) a 2-cloru-4~s(3.S')~3-metiImorfolin—1-il]-6-( I mctilsulfonikiclopentiljpirjmidina (2 g, 5,56 mmol). 54 4.4,5,5-tctramefit1.3,2-dioxaborolan-2-il)-pírimidin-2-ilamina (1,843 g, 8,34 mmol) e solução aquosa. de carbonato de sódio 111,12 ml. 22,23 mmol) em uma mistura de DMF (6 rnl), E)ME (8 ml), água (2 ml) e etanol (1,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 90C durante 18 horas sc>b uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), c lavada com água (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada (Na^SO.j), filtraria e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografía por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 3 % de metanol em acetato de etila. O material isolado foi triturado com uma mistura de éter de dietíla e isoexano c filtrado

477 dando o material desejado como um sólido creme (2,0 g).

IÀINÇUo de RMN: RMN ^!H (400.13 MHz. DMSO-dj 6 1,22 (3H, d). 1.53 -],n0 (211. tu), 1,76 -1.8) (211, m). 2,37 -2.47 (211, m), 2,64 2,76 (2H. m), 2,91 (3H, s), 3.15 -3,23 (IH, m). 3,49 (IH, td). 3,63 (IH, dd),

3,75 (11L d), 3,96 (1H, dd), 4.24 {l H. d), 4,59 (IH, s). 6,82 (I H, s.j, 7,14 (2H,

s), 9,09 (ill, s)

Espectro de LÇMS: m/z (ESH H - 419: H.PLC tR l ,83 min,

A preparação de 2-cloro-4-i(.35)-3-melilmorlOlin-4-il(-6-( l10 met i í $i.d íòn í Ici clopcntí I )pi rí mid tna foi descri ta previ amente.

A preparação de .5--(5-(4-( I-ciclopropilsulforiiluiclopropil)6·· ((35.)-3-metiImorfolin-4-i!]pirimidm~2-illpirimidin-2-iljearbamalo de fenda é deserita abaixo.

5/(5-(4-( l-cidopropilsulEmildcíopropin-ó-l (35)-316 rnetúiuorfolin-4-il (pirimidin-2-il Ipiriinidin-c-iHcarbamato de temia

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,976 ml, 7,78 mmol) por gotejamento a 5-(4-( 1 -cicloproptlsulfonilciclopropíl )-6-((35)-3metilm<mfolin-4“irjpirimidin-2-i1]pirimidin-2-amina <2,16 g, 5,19 mmol), hidwgenoearbonato de sódio (0,654 g, 7,78 mmol) em dioxano (30 ml) 20 resfriado a IO°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml), e lavada com água (150 ml seguidos de 125 ml). A camada orgânica foi secada (Na^SOj), Mtrada e evaporada dando produto bruto que foi purificado por meio de trimraçãn eom éter de dietila dando o material 2^ desejado conto um sólido amarelo (2,5 g).

478

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(M H 1)- - 537: HPbC tR 2,33 min.

5~[4 q l -Cidopropibmhbm[eie lopropil )~ó-[{ )N ; > menlmorfofia-4Àllpírimidm-2-iI|pírimídm-2-amina

? Adícionou-sc cloreto de bis(trifeuilfosfino)paládio(n) (0,381 g, 0.54 mmol) a 2-cloro-4~( 1 -cíck>propílsulfonilcidopropil)~6“[( 3N)-3 metílmoriblín-A-iljpirimidina (2.9 g. 8,10 mmol), 5-(4,4.5,5--ietraíncíib 1,3,2dioxaborolam2“il)-pirimidjn-2-damina (2,69 g, 12,16 mmol) e solução aquosa de carbonato de sodío (4 mk 8,00 mmol) em uma mistura de DMF (Ί8 ml), 10 DME (8 ml), agua (2 ml) e etanol (l .5 ml) à temperatura ambitmíe. Λ mistura resultante íbi agitada, a 90^aC durante 18 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de eiila (200 ml), e lavada corn água (2 x 100 mi). A camada orgânica foi secada (Na^SO.,). filtrada e evaporada dando produto bruto, (> produto bruto foi purificado por 15 meio de cromatograíla por vaporização instantânea ern silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 7 % de metanol em acetato de eiila. O material isolado foi purificado adicionalmente por meio de ermnatografia por troca de íon usando uma coluna SCX, eluindo-se com metanol seauido de arnônia 7M em

V.*’ metanol, dando o material desejado couto um sólido branco (2,16 g),

EHl£21El..de.RMN: RMN Ί H400,13 MHz, D.MSO-d,,) Ó 0,90 9.94 (2H. m). 9,99 -1,04 (2H. m). 1.22 ( 91, d), 1.54 -1,58 (211, m), 1.60 -1,6? (211, mk 2.05 -3,92 (HI. mk 3,16 -3,23 (11 L rn). 3.47 (Hl. id). 3.62 (Ilk dd). 3.75 (I H. d), 3.96 (! 11, dd), 4, i 8 (11L s), 4.50 (111. s). 6,85 (I H. s). 7.16 (21 i. s), 9,05 (2.H. s) ²⁵ L^91O.L.49...1_;CN1S: tu'z (ESI · i(\Ull)' 417·. 1ΗΊΛ' tR ·

479

1.70 min.

Λ preparação de 2-eloro~4-( i -c idoprofn Em I loni Id ch ψπζρί I 1-6l(3S)-3-melilmorlblin-4-tlJpirimidina foi descrita previamente.

Exemplo__I 5:____3-Gdppropil- I 4-| 4-( 1 --(2-hidroxietilsul fonil) cielopropil|-6-[(353-3-metihnorfo1inM-ir|pirimtdm-2-ií]fçniljuréia w Í⁴?

Adicionou-se cloreto de bis( tri fenil ÍOSÍlno)palãdio (II) (6,84 mg, 0,069/5 mmol) a 2-(l-[2-darO’6-[(3.S')-3-metihnorfòlin-4“il|pirimidin-4il]cick>propí1Isulfonileióxi-tri(propan-2-il)silano (0,101 g. 0.19 mmol). 1eidopr0píl-3-(4-(4,4,5,5-tetrametikl ,3.2-dioxaborolan-2-il)lênil)urèia (0,088 10 g, 0,29 mmol) e carbonato de sódio (0,487 ml, 0,97 mmol) ern uma mistura de solventes (18 % de DMF. 82 % de uma mistura a 7:3:2 de DME:agua:eianol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 17 horas, O solvente foi removido e o resíduo foi repartido entre DCM e água. Λ camada orgânica foi secada (MgSO.j). filtrada e adicionou-se 15 fluoreio de tetrabutilamôuio (0,975 ml, 0,97 minoJ) ao filtrado c* isto foi agitado durante 2 horas. A mistura foi lavada com água, a camada orgânica foi concemrada em vácuo e purificada por meio de IIP1.C preparativa, usando-se misturas decrescentemente polares de água (contendo 1 % de NH<) e MeCN como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco 20 (0.057 g).

Espectro de RMN: RMN *H (400MHz, DMSO-d_ò) δ 0,41-0,44 (2H. rn). 0,63-0,68 (211. m). 1,23-1,25 (3H, d). 1,53-1,56 (2H, rri), 1,65-1,66 (2EL m), 2,55-2,59 (IH. m), 3,17-3.25 (IH, td), 3,56-3,52 (IH, td), 3,0.2-3,66 (3H. rn). 3.75-3.78 (IH, d), 3,88-3,89 (211. m), 3.96-4,00 (UI, dd), 4,20-4,23 25 (JH_f d), 4,56 (III, bs), 5,03 (IH. bs). 6,45-6,46 (IH. d). 6,78 (HI, s), 7,50480

7.52 Cl I. ci). 820-822 (21L di, 8.56 (ML s).

Esp.9.dro....^ nt/z (Έ$·ΐ ) (λΒ·ΗΒ -- 502; HPLC rR -I,86 min.

Ensaio de m l'()R quinasc (Echoκ 0,00154μ\1

O corn pesto abaixo foi preparado de uma maneira análoga usando-se o boronato apropriado.

\emplo		LCMS ΜΗ-	p»7 ptàm)
	p-cnl-i [4-(4-(1 ·(>		ILO2
1 A-í Ά A	itit; 11; v\} e15 í OTMü Ode k.< pr op i i (< 5 S >· 3 -
r > do·.:	)úet Ü fôsffol P-4--1 Mpin

Exemplo 15a: RMN ÍH (400MHz, DMSO-d_fl) õ 1.05-1,09 (311. t), 1,23-1,24 (3H, d), 1,53-1,56 (2H, mk 1.64-1.67 (2H, m). 3.10-3,17 (2H. m), 3,17-3,25 (IH, tdk 3,45-3,52. (IH, (d), 3,6'2-3,66 (3H, m), 3.75-3,78 (IH.

d), 3.<87-3,91. (2H. 0. 3.96-3,99 (IH, dd), 4.19-4,22 (IH, d), 4,55 (HL bs),

5,03 (IH. bs). 6.17-620 (HL t), 6,77 (IH. s), 7,49-7.51 (21L q), 8,19-8,2! (2H, q). 8.68 (HL s),

Ensaio de m TOR qumuse (Echo): (),000591 μΜ

A preparação de 2-[ l-[2-c1oro-6-[(3S.h3-metiirnorfoiin-415 i 1 ]pírimidin-4 iI]eidopropi11suIíbniletóxi-tri( propan-2-i 1 Jsilano é descríí.a abaixo.

2-| L42-Cloro--6-|(.3S)-3-medhnerfoHn-4-il]pirimidin-4i I Icicloprop i Π std foni letóxi -iri(propan-2-i I Isilano

Uma solução aquosa a 50 % \7v de hidróxido de sódio (.35 ml,

5,20 mrncl) foi adicionada a 3-[|2-cl0ro-6-|(3>S')~3“ntetilmorfoli.H.-4H]plnmidm~4-íHmelilsulfoniljetóxi-l.ri(propan-2-il)silano (2,56 g, 520 mmnl).

L2-bibr<HnoeumG (1,345 ml, 15,61 mmol) c brometo de tctrabufilamõnío (0.168 g. 0.52 mmol) cm toluene (100 ml) à temperatura ambiente. Λ erdda rcsultanfe foi agitada a 60^:C durante 3 horas, depois a mistura de reação c diluída corn égua e extraída sequenuialmemc com tokicno e DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSOp, filtradas e e\apuradas dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de crumatografia por vaporizaçào instantânea em silica, eluindo-se com de 0 a 10 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como um óleo incolor que solidificou ao descansar (0,?Ü4 g),

EâR2cirq...dc..RMN: RMN 4.1 (400MHz. CDC10 6 1.0I-E1 1 (2IH. m), 1.30-1,32 (311. d). 1,47-4.50 (2H, q), 1,77-1,80 (2H, q), 3.24-3.31 (lH, tdl. 3,40-3,44 (2H. t). 3,48-3,55 (I.H, td). 3,64-3,68 (IH, td). 3,75-3.78 (IH, d), 3,97-4,01 (2H, m), 4,10-4,14 (21.1, t), 4..32 (1H, bs), 6,86 (I H, s).

E§pcdI0..deIX:MSr m/z (ESM (ΜΉ 1)4—518; HPLC tR-3.86 min,

2-| í2-Clma-b-j (3.8~}-3-meli I morlbl in · 4-i f|pi rim idin-4il Jmefi I sul tbuil j etóxi-t ri (grupam 2 -t I }si I am»

2-||2-Ck»rO“6-|(3.y)“3“meti1mortolin-4-il]pirimid!n-4illmcLÍIsuilnniljetanol (4,2.1 g, 12,53 mmol) fbí adicionado a cloreto de 20 triisopropiJsilila. (3,22 ml, 15,03 mmol) e ímidazol (2.046 g, 30.06 mmol) em

í)Ml·' à lemneralura ambiente. Λ sulucào resultante íoí agliada â temperatura ambiente dc um dia para o nutro sob urna atmosfera de nitrogênio. O DMl·' ibí removido em vácuo- e adie tonou-se acetato de etíla. Os sólidas foram removidos por meio dc nltmçíio e o filtrado concentrado em vácuo e 25 purificado por meio de cromatogiafia pm· suporizaçào instantânea cm silica.

clui.ndo-se com de 0 a 4 % dc metanol em DCM. O material isolado fòí rtoxnmente purificado p<>r mciu de cromatografia em silica, eluindo-r>c com de 0 a 10 % cie acetato de ctila errs DCM. dando o material desejado como uma goma transparente (4J 5 g).

&eciro.„.d<U<MN: RMN '11 (400MHz, CDCfJ δ 1.03-1 J5 5 (2HL m), 1,27-1.29 (3H, d). 3.20-3.28 (IH. td). 3.37-3.40 (21I. m). 3.45-3.52 (LH, td), 3,61-3.65 (IH, dd), 3,71-3,74 (IH, d), 3,93-4.04 (2H, m), 4.15-4,18 (21L t), 4.28 ÜH. s), 6.50 (IH, s).

Espectro de LCMS: m/z (ES?) (MH--1H - 492; HPLC tR 3,72 min.

2-1' 12 -Cloro-6·· | (3 S) 3 - met i I mor fo I i n-4-i 1] pi rí mid in-4 àUllKl d.8td k · OÍIRMix d

MO'···*

O O ir N

............. ........Λ<<·_:·νο........

HO ···'.··· 'Ν' Ç;

Uma solução de peroxide de hidrogênio (solução aquosa a 30 %. 9.225 ml, 7.29 mmol) lei adicionada a uma solução agitada de 2-cloro-4í(35)-3-mctilmort01in-4-il'|~6-|2-(oxan-2-ilóxí)eiilsullonÍhnetÍI jpirimidina (0,14 I g, 0.36 mmol). düdrato de tungslalo de sódio (2,4 mg. 0.0073 mmol) cm água (0,2. ml) e ácido suHurico 2.N (0.011 ml) em 1.4-dioxano (1,4 ml ) e metanol (1,4 ml) e a reação foi agitada a 55 'C durante 4 noras. Adicionou-se água (50 ml) e a reação foi resfriada. Adicionou-se solução aquosa de metabissulfito de sódio a I0 % e a mistura foi extraída corn DCM. Os 20 orgânicos foram secados (MgSO;), filtrados e concentrados em vácuo uemr/o o material desejado como um óleo opaco (0.198 g).

EãlNÇmLdeXÇMS: m/z (ESr) (MH1H-336; HPLC tRH.18 ntin

2-Cloro-4-1(35)-3-m.efihnorâ)lm-4-111-6- [2-(oxan-225 ilóxijc^

4®

Λ··· ' ^S 'N '

Adiciouou-se DIPEA (0,2 I I g, 1,63 mmol) por golejamemo a 2-eloto-4-{ iodometil)-6~((35)~3-mcíilmurfulin-4-il Ipirimidina (0.23 I g, 0,65 mmol) e 2~(tctraidru~2H~piran~2-ilòxí)ctanotíol (0.133 g, 0,82 mmol) em acetonitrile à temperatura ambiente. Λ solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante l hora. O solvente foi removido e o resíduo foi repartido entre DCM e água. A camada orgânica foi secada (MgSO.f). filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, eluindo-se com de 0 a. 2 % de. metanol em DCM. dando o material desejado como um óleo incolor 10 (0.141 g).

Espectro de RMN: RMN Ί Ι (400MHz, CDCÇ) ô 1.24-1.26 (3H, d), 1,40-1.55 (411, m), 1,60-1,67 (Hl, m), 1,69-1,7'7 (IH, m), 2.68-2,71 (2.11, t), 3J7-3,24 (IH, td)„ 3.41-3.47 (2H, m), 3,50-3,58 (HI, m), 3,59 (2H. s), 3,62-3,63 (IH, d), 3,69-3/72 (ΊΗ. d), 3,76-3,86 (2H, m), 3,91-3.95 (Hl.

dd), 3,97 (11í, bs). 4,25 (111, bs). 4,52-4.54 (l H. t). 6,44 (S H. s).

Espectro de L.C.MS: m/z (ES?) (M HI)»386; HPI.C tR-2.l I min.

A preparação de '2-cior<>4-(Í0don'₍eíil)~6-[(35)“3me!ilmormIin-4-ίΙ jpirimídma foi descrita previamente,

Exenipki 1.6; 1 --[4 -14 j I -(2 HIdrox: c j ί I sult'oni I )<.: í c I opropi 11 -61Í.2.ST3 uneO l n.tprfoj i m4 -jj]piri mj di n- 2 -i 1 j 1 en i I ]-3 - mel i 1 urè Ía

/\dicionou-se melilamina (0,542 ml, 1,08 mmol ) a (S)-ferm 4 (4-(1 -(2-hidrox1etilsultbm I )d clopropil )-6-( '3-ind i hnorfolijKOpirintidin-2 iniênilcarbamato {OJ 17 g, 0,22 tumol) c trietilamina (0,091 ml, 9,(ô mmol) em DMF (3 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante ^ς minutos. O produto bruto foi purificado por meía de HPLC preparativa, usando misturas dccreseentemenle polares de água (contendo I % de Nlk) e MeCN coma eluentes. dando o material desejado como um sólido branco ( 0.08 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400MHz, DMSO-dJ o 1,22-1,24 (3H. d). 1,53-1,56 (2H, m), 1,64-1,66 (2H, m), 2.66-2,67 (3H. d), 3.16-3.24 (IH, td), 3,4.5-3.51 (IH, td). 3,61-3,67 (31L m), 3.75-3,78 (IH. d), 3.86-3,91 (21.L q). 3,96-3,99 (IH, dd). 4.20-4.23 (IH, d). 4,56 (IH, bs). 5.06-5.09 (Hl.

i). 6,08-6.11 (IH, q), 6.77 (IH, s). 7,50-7.52 (2H. d), 8 J 8-8,21 (2H, d), 8,79 (IH. s).

Espectro de LCMS: m/z (ES/) (Mi HE 476: HPLC tR 0,69 min.

Ensaio de m I (>R quinase (l eho): 0.001-l2pM

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira anal oga de .6 -14 - [ 4 - [ 1 ~(2~hi droxie lí Isul foni I )ci c lopropi I ]-6-| (35)-3 meti.lmorfolm-4-il |p.i.rimidm-2-il Iferríl (carbamato de fenila usando a amina apropriada.

®íàiUí^:i'<r .CMS m13(23/^S:'Ç|.............................

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485 i (. \i' ·<'Π|ν

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.hídfvx

113 8)'·3!ϊιο iiwrfelfel lífeáw ídir

Hí-erlj-Hi

4.

ÍU ΐ ,<i6

Exemplo 16a: RMN ^lH (400 MHz, DMSO-cR) ô 1,23-124(311,

d), 1,53-1,64(711. m). L82-!»2(2II. m). 2,18T25(2H, rnk 34 7-3.24( 11L td).

3,45-3,52(4H. Id), 3,63-3,66(311., m), 3,75-3.78(IH, df 3.86-3,91(2H, m). 3,96-3,99(111, dd.}, 4.20-4,22(114, d), 4,56( 1H, bs), 5.01-5.04( I H. (}, 6.466.48( 1H, d}, 6,78( IH. s), 7.47-7,49(2H, d), 8.Í4-8.2l(2H. d}. 8.57( 111, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,01 (ΗμΜ

Exemplo 16b: RMN ^!II (400 MHz, DMSOd.j 6 1,231,24(311, d), 1,53-1,56(211, m), 1,644 ,67(211, m), 34 6-3,24(311, ml, .3,453,52(311, m). 3,62-3,66(311, m), 3,75-3,78( 1 H, d), 3,87-3,91(211, q), 3.9010 3,94(4H, dd), 4J9-4.23(IH, d), 4.56(111, bs). 4,72-4,75(111. t), 5,01 -5,04(4H_;

t), 6,25-6,27(IΠ, n, 6,77( 1H, $), 7.48-7.51(21 -1, d), 8.20-8,22(211'. d), 8,81(111,

486

Ensaio do mTOR qninase (Echo): 0.00577μΜ

Exemplo 16m RMN Ή (400 MI Iz, DMSOd..) ο 1,24- ¢20(31 1, d). 1,55-158(211. ink ¢66-1,08(211, m), 3 J9-3,20( 11 L td), 3,47-3.53( 111, tdk 5 3.63-3,67(30. m). 3,77-3,79(40. d), 3,88-3,93(20, m), .3.97-4,01(1 H, dd),

4,22-4,24(10, d), 4,58(10, bs), 5,02-5,05(1 H. t). 6,83(10. s), 7.62-7,65(20, d), 8,31-8.33(211, di, 8,38( 10, s), 9,43(10. s), 11,37( IH, bs).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): Ο,ΟΟΙόμΜ

Exemplo 16d: R.MN ^SH (400 MHz, DMSO-d*) 8 1.2310 E25(3H, d), 1,54-1,57(2.0, ms, 1,65-167(20. m), 3,17-3,25(I H. id). 3,46··

3,53(10. td), 3.62-3,67(30. m), .3.76-3.79(IH, d), 3,79(30. s). 3,87-3,92(20, rn), 3,97-4,00(111. dd), 4,20-4,23( 111 d), 4,56(01 bs), 5,02-5.05(1 H, t). 6,79( 10, s), 7.39- 7,4(.)( 10, s 1, 7,54-7.56(20, d), 7,76( 1H, s), 8,23-8.25(20. d 1, 8,39( IH, s), 8,84( 1 H, s).

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,00364μΜ

Exemplo 16e: R.M.N ΪΙ (400 MHz, DMSO-dj 6 0,87-0.91 (30, I), ¢23-1,25 (3.H, d), 1,42-1,51 (20, m), ¢53-156 (20, m). ¢64-1,67 (20, m). 3,05-3.09 (20, q), 3.17-3,25 (10, td), 3.46-3,52 (01. td), 3,62-3.66 (30, ml, 3,7>-3,78 (IH. d), 3,87-3,91 (2.H, q), 3,96-3.99 (IH, dd), 4,20-4,23 20 (I H, d), 4,56 (I H, bs), 5,01 -5,04 (1 Η. t), 6,19-6,22 (1H, t), 6,78 (I H, s). 7,497.51 (211. d), 8,19-8,21 (2H, d), 8,65 (l.H, s)

Exemplo 16f: RMN ^!H (400 MHz. DMSO-d_{.) δ 1.23-1.25 (30. d), 1,53-157 (2H, m), ¢59-1,62 (211, t), ¢64-1.67 (20, m). 3.15-3,24 (311 m), 3,4()-3,50 (30. in). 3,63-3,66 (30. in), 3,75-3,78 (10, d), 3,87-311 25 (20. q), 3,96-3,99 (11.1, dd). 4J.9-4,23 (IH, d), 4/17-4.49 (IH, H, 4,55 (IH.

bs). 5,01 -5,04 (1H, t), 6/20-6,23 (IH, 0. 6.77 (IH, s), 7,49-7,5 1(211, d)., 8,198.21 (211, d), <8.72 (I H, s).

Exemplo 16g: RMN *0 (400 MHz. I)MSO-d_tl) δ ¢23-1,25 (3H. d). 1,54-156 (2H. m), 1.65-1.67 (211. ml, 2.69-2,72 (20. t), 3,17-3.25

487 (IH, id), 3,35-3,40 (211, qg 3,46-3.52 (IH. id), 3.62-3.66 L3H, mg .7,75-.3,78 (IH, dg 3,87-3,91 (2H, qg 3,96-4.00 (ill, dd), 4,20-4,23 (IH. d). 4,56 (HI, bs). 5.01-5.04 (HL Ü, 6.52-6.55 (11L O. 6.78 (HI, sg 7.51-7.53 (2H, dg 8.218.23 (2H, dg 8,93 (IH.ro.

Exemplo 16h: RMN ^fH (400 .MHz, DMSO-d₆) δ 1,23-1.25 (3H. d), 6,54-1,56 (2H. m), 1.64-1,67 (211. m), 3,17-3,25 (IH, td), 3,46-3,52 (IH, td), 3,62-3,66 (3H, m). 3,75-3,78 (IH, d), 3.87-3,91 (.211, q), 3,96-3,99 (HL ddg 4,20-4,2.3 (ILL dg 4,32-4,34 (2H, d), 4,56 (HL bs). 5.01-5,04 (HL ig 6,62-6,64 (IH, t), 6,78 (IH, sg 6,93-6,96 (2H, bs), 7,51-7,53 (2H, d), 8,2110 8,23 (2H. d), 8,94 (IH, s), 11.84 (1H, s).

Exemplo 16i: RMN Tl (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,64-0,67 (2.H, m), 0,70-0,73 (2H, rn), 1,.23-1,.24 (3H, d), 1,53-1,56 (2H, rn), 1,64-1,67 (211, m), 3,17-3,25 (IH, ki), 3,44-3,52 (3.H, m), 3,62-3,66 (3.H, m), 3,75-3,78 (1.H, d), 3,87-3.91 (2.H, q), 3,96-4,00 (IH, dd), 4,19-4,23 (IH, dg 4,55 (HL 15 bs), 4,84 (IH, bs). 5,01-5,04 (IH, i), 6,58 (HI, sg 6,78 (IH, s), 7,47-7,49 (2H, dg 8,20-8,22 (2H, d), 8.68 (1H, s),

A preparação de Λ)-(4-(4-( i-fZ-hidroxielilsulfonilkiclopropil]6- [(3.5()- 3-met Í1 moribl in -4-i 1 ]pí ri midin-2 - i i ] fen i 1 Jcarbamato de fen Í Ia é descrita abaixo.

20: A-f 4-ί 4-| I -(2 --b Í drox let i I sul i on i I )clelopropi 1 )-6-(( 35)-3metiimo{folia-4-iI lpirimidin-2-ii)fenil learbamalo de têníla

Adidonou-se cloroforrniato de fenila (0.043 ml, 0,34 mmol) a

2-(1-( 2 -(4 -am Í no feni I )-6-((35)-3 -metilmor fo I i n-4 - i I) pi rimidm-4il|dc1opropil]suifnniletanol (0.144 g, 0.34 mmol) e bicarbonate de sódio (0,043 g< 0,52 mmol) era dioxane (20 ml) e a calda resultante foi agitada á

488 ,J temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi repartida entre DCM e água. A camada orgânica foi secada (MgSOj). filtrada e concentrada ern vácuo. O produto bruto fui purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica. cluindo-.se com de 0 a 40 % de acetato de etda em DCM, dando o material desejado como um sólido bege (0.117 g).

Espectro de LCMS: m/z (ES⁴) (MH I)-f -=-=539: HPLC tR-A2,50 si:

241 [2-(4- \mmofend)-6J{ xS’)~3-mutilmot fohn l-dlpirímidin

42ΠΒΒΙ<?ρΐ<4?111591ππιί.νΗ091 ·Α< . ^:: kj ,, f ........·Ρ· ^:Κ:: ftis, 2Cl .1,.

Wc ÍJ...

HO '-χ·' Ή 'V Ά ^: Ον ί| ^:: |1

ΝΗ.

Adieionou-sc cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (Η) (0,012 g, 0,02 mmol) a 2-|f2-cloro-6-|(35)-3-metilrnorfolin-4~il]pirimidin-4il]meuIsulíonH]eióxi-íri(propan-2-d)sÍ=auo (0,178 g, 0,34 mmol). 4-(4,4,5.5tetrametil-1,3,2-dtoxahorolan-2-ii)aninna (0.113 g. 0,5.2 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (0.859 ml, 1,72 mmol) cm u.ma mistura de solventes (18 % de DME, 82 % de uma mistura a 7:3:2 de DME:ãgua:ctanoI). A. .solução resultante foi agitada a 80°C durante 4 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi repartido entre DCM c água. A camada orgânica ioi separada e adicionou-sc lluoreto de tctrabmílamònio (1.718 rnl, 1,72 mmol). A reação foi deixada agitando durante várias horas e, depois, adicionou-se mais íluoreto de tetrabutilamônio (2 ml) e a reação foi deixada agitando durante 2 dias. A mistura foi lavada corn urna solução aquosa .saturada de cloreto de amonío, secada (MgSO.j), filtrada e concentrada cm vácuo dando o material desejado que foi usado sem purificação adicional.

^{:K :K :K} ;

i

-189 .lÀpçetçp dç I.CMS: m/z (ES^;) feMir ··” 4(9; HPLC' ü< ’ L82 min.

Exemplo.......................I /-. .................4T3.'13.“lb-.(5Huoro£áiqdin-3-il) sulibiijlçietoprppjibtHl 3Sp3-medlmorfolin-4 inptrimidin-2-il penilEa-t2hidpY\icijjjure ia

.A uma solução de /ç-j4-|4-j l-íô-fluoropiridin-eil >sulfuník'!ck>pmpíl /64(3.8)-3-01061010110110-l-ilÍpiriíuidin-2-iljfenil jcarbamaio de ténila (140 mg, 0,24 mmol) em D.MI- (2 mi) adicionou-se trietilamina (0,099 ml, 0,71 mmol) seguido de etanolamma. (72 mg, 1.19 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C 10 durnnle 2 horas. O produto bm«> iòi purificado por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas decmscentemente polares de água (contendo 1. % de NH-0 e MeCN como doentes, dando o material desejado como um sólido branco (55 me).

Lspçelnidc RMN: RMN ^lH (400.132 MHz, DMSO-d₆) ó 1,20 15 (31L d). 1,64 -1,67 (2H. m), 1,99 -2.02 (2H, m), 3d 5 -3,20 (3IL m), 3.44 3,49 (2.11, m). 3.61 (HI, dd), 3,75 í I H, d), 3,96 (IH, dd), 4,18 (IH, d), 4,50 (III. s), 4,73 (HI, t). 6,29 (ΠΙ, t), 6,70 (IH, s), 7,38 (21L d), 7.74 (2H, d), 8.18 -8.21 Hl I, m), 8,81 (2H, d), 8,95 (1H, d)

Espectro de LCMS: m/z (F.Sl*){M*H)-(· - 557; HPLC tR ···20 1,82 min.

Ensaio de ml OR quinase (Echo): 0,00116p.M (X Cíjmpnstos abaixo tbram preparados de uma maneira analogs u partir de Λ-14-14I -(5 -iluoropiridin-3--íl)suUònilcídopropil/6-1(354-3-meulmuriòlm--4-iljpírimidin--2-u jíeniljearbamato de fenila usando a aminu 2 5 apropriada.

490

	ECkwiiK®	NU®/ '' “	I.CMS HOP:''	IBnw'''''''''-f A
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	V A O TO TO . ·· yy 11 λ..... •TO TO TO ; ·: H	S-Ííctepropíi·· 1 q:4-(4-[ I -{S-Òiííssx^psridin·' rí WimortóínA 4'1] pinm	353	M|·....................................

Exemplo 17a: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-dj δ 1.07 (3H,

t), 1,20 (311 d). 1.64 -1.67 (211 m), 1.99 -2,02 (2H, m), 3,09 -3,21 (3H, m),

3.47 (IH, dn. 3,61 (111 dd), 3.75 (HL d), 3.96 (HI. dd). 4..18 (IH, d), 4,50 (111 s), 6J9 (IH, t), 6.70 (111 s). 7.38 (211, d), 7,74 (2B, d). 8.18 -8.19 (IH,

m), 8,20 -8,21 (1 H, m), 8,68 (1H, s). 8,81(111, s). 8,95 (1H, d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000942μΜ

Exemplo 17b: RMN ^}H (400,132 MHz, DMSO-ã.) δ 1,20 (3H. d). 1.64 -1,í>7 (211 m). 1.99 -2.02 (211. m). 2,66 (3H. d). 3.14 -3,21 (IH, m).

3.47 (111 dl), 3,61 I IH, dd), 3.75 (IH, d), 3,96 (IH, dd), 4.18 (1 H, d), 4,50 10 (IH, s), 6.00 -6.12 (1Π. mj. 6.70 (|H. _s). 7.39 (2H. d). 7.74 (2H. d). 8.18 -

8,22 (1.H, m). 8,79 (2.11. d), 8.94 (IH. d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): (1000584μ.Μ.

Exemplo 17c: RMN ^}H {400,132 MHz, DMSOTOJ 6 0.41 0,44 (21L m), 0,60 -0.67 (2H, m), 120 (3H. d), 165 -1,66 (2H, m). 1.99 -2,02 15 (2H, m), 3J5 -3.21 (2H, m), 3,42 -3.49 (IH, m), 3,61 (1H, d), 3,75 (l H, d),

3.96 (1H. d). 4.18 (111. d), 4,50 (111. s), 6.60 (IH. s). 6.70 (HE s), 7,40 (211 d), 7,74 (211 d). 8,18 -8.22 (EH, m), 8.69 (IH, s), 8,81 (I H, s), 8,95 (IH, d).

Ensaio do mTOR quinase (Echo): 0,00179μ.Μ

Λ preparaç ão de' Μ14- [4-)1-(5-11 uorop i ri di n-3~

49.1 i 1 jsul foni lciclopropil]-6-[(3:S^!)3’metilmorf01in-4-i IJpirimidin-2iljiemljcarbamato de fenila é descrita abaixo.

met ί 1 mor fol i π--4 -i 1 |piri m ids a-2 -i 1 )1 en i llcarbarnato de fenila

F.

4-(4-( 1 -(ô-íluoropirí din-3 i 1 )suilbn i I ciciopropi 1]-6- [(35)-3 -metí I morfol ίπ-4~ ί I (pirimid i a~2-i 1 Jani 1 i na (2 211 mg, 0,47 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) adicionou-sc bicarbonate de sódio (59 mg, 0,70 mmol) e clorolbrmiato de fenila (0,059 ml, 047 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml), e lavada com água (10 ml), a camada orgânica fo.i secada. (MgSO.í), filtrada c evaporada. O sólido bruto tbi triturado com éter de dietila dando um sólido que foi recolhido por meio de filtraçao e secado sob vácuo dando o produto desejado corno um sólido branco (280 mg).

Espectro de RMN: RMN Ί1 (400.132 MHz, DMSO-fop δ 1.21 (3H. d), 1,65 -1,69 (2H, m). 2,00 -2.03 (2H, m)

3.52 (1 H, rn), 3,62 (llk dd). 3,75 (IH, d). 3,96 · uma solução

η), .5,44 — (Ilk s), 6,75 (ilk s)₅ 7,24 -7,.27 (31L m), 7,45 (21k t), 7,53 (2H, d), 7,85 (2 d). 8,20 -8,23 (Ilk m), 8.81 (11 k s), 8,94 (IH, d), 10.40 (I El, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (Mrll)+ - 590; HPLC tR 2.96 min.

4-(4-( 1-(5-nuoropiridin-3-il isulfonilciclopropil 1-6-((357 m e ti 1 mor fo I i n - 4 -111 p i rí m í d ί n - 2 - i 11 a n i 1 i π a ·«'

492

A mna solução de 2-cIoío-4-| I (ã-lluoropíridiu-ãil)su I fonilcie Iopropil]-6-1 (35)-.3 -metiI mortbiin-4 -il]piri m idina (700 mg. 1,70 mmol) em DMF (0,48 nil), DME (9,33 nil). água (4,0 ml) e etanol (2,67 ml) adicionou-se 4-(4,4.5,54etrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)aniliua (483mg, 2,2 mmol), carbonato de sódio (2,5 ml, 5,09 mmol) e diclorobis(trifenílfosilno)paládi()(ll) (59,5 mg, 0,08 mmol) e a suspensão foi aquecida a 95°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com água (2 X 10 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluíção de 5 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido creme (160 mg).

Especfogde RMN: RMN ^SH (400.132 MHz, DMSO-d_ó) õ 1,19

OH, d), 1,61 -1,65 (211, m), 1,96 -2.00 (2H, m), 3,11 -3.18 (l H, m), 3,42 15 3,49 (IH, m). 3,60 (IH, dd). 3,74 (IH, d), 3,95 (IH, dd), 4,14 (IH. d), 4,46 (IH, s). 5,53 (2H, s), 6,49 (2H, d), 6,60 (111, s), 7,57 (2H, d), 8.16 -8,20 (III, m). 8,80 -8,80 (l H, rn), 8.93 (l H, d)

Espectro de LCMS; m/z (ESfr) (M-t-H)-i- - 470: HPLC tR

2,30 mim

2-Cloro-4-|’ l-(5-11uoropiridin-3-iljsul foni Idciopropil 1-6-1(35)3-mctí I mor ib I í n-4-í I ] pir ímidma

2-Cloro-4-|(5-fluoropiridin-3-il)sul fonilmetil |-6-| (35)-3metilmorfolm-4-il]pirimidina (950 mg, 2,40 mmol) foi dissolvida cm toluene (15 ml) e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 10N (2.45 ml. 24,5 mmol), seguido de 1.2-dihromneiano (0,42 ml, 4,91 mmol). Λ reação lòí

493 agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação toí evaporada à secura, redisso.lvjda cm acetato de cilia (200 ml), e lavada sequencialmente emu água (200 ml) e salmoura saturada solução (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOfi, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi 5 purificado por meio de cromatografia por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 0 a 50 % de acetato de etila ern DCM. dando o produto desejado como um solido branco (700 mg).

Espectro de RMN: RMN 'H (400.132 MHz, DMSO~d₆) δ 1,17 (311. d), 1,61 -1,63 (2H, m), 1.94 -1,97 (2H. m). 3.16 (TH, dt), 3,40 (IH. dt). 10 3,55 (TH, dd), 3.70 (TH. d), 3,91 (IH. dd), 4,00 ilH, s), 4,33 (1H, s). 6.78 (11.1, s). 8,2.1 (l H. dt), 8,79 {l H, t), 8,96 (111, d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(M^;-HH 413. .HPLC tR 2,14 min ·(/ loro-4-1 (5 -11 uoropi ridin-3-ί I)sulfon i I met i 1 j -6-[(35)-3 15 metilniorÊ)lin-4--íl]pirímidina •NR; -L

F 9 -E -Ux Ύ Ύ ' n ^:

Ad.icionou-.se ácido 3-cloroperoxiben.zóíco (2.107 g, 9,16 mmol) de maneira parcelada a 2~cloro-4-[(5-fiuoropiridÍn-3-íl)suHanilmefifj~ 6-|(35)-3-metilmorfoiin-4~ÍHpirimiuína (1,3 g, 3,66 mmol), em DCM (18,32 ml) e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura N) de reação foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbunato de sódio (50 ml) e a camada orgânica foi secada (MgSO.._;). filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea cm siliea, gradiente de eluiçao de 0 a 60 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um 2 5 só! ido branco ((J.940 g).

494

Espeçtn>.de.RMN: RMN Ίΐ (400J 32 MHz, DMSO-dj δ 1,19 (3H, d), 3.16 -3,23 (IH. m). 3.44 (HI. di), 3.59 (HL dd). 3,72 (HL d). 3,93 (IH. dd), 3,97 (IB, s). 4,22 (IH. s), 4,84 (2H, s). 6.84 (IH, $), 8,21 (HL dt), 8,80 ( HL t). 8,99 (IH. d)

Espectn>Je.L_;CMS: m/z (ESB)(M-EH)i- 387. HPLC tR - 1,86 min

2-Cioro--4--|i5-!ltioropiridin-3-dl)suIfanilmetiIL6|(3,S')3-merilmorfolin-4-iiIpirimidina' s :'M’....... ^:K ............s

Adicionou-se hidróxido de potássio (1.235 g, 22.01 mmol) a (541uoropirídía-3~íla) dímetilaminometanodítioato (LI9 g, 5,50 mmol) era etanol (27,5 ml) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 65°C durante 4 horas. Λ reação foí resfriada e adíeionou-se 2-cloro-4(íodometí 1 )-6-[(3.S)-3-metílm0rfolin--4-if]pirimidina (2,72 g, 7,70 mmol). A mistura de reação foí agitada então ã temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água (50 ml) e a mistura de reação fui extraída com DCM (2 x 100 rnl). Os extratos combinados foram secados (MgSO₄), filtrados e concentrados dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatogralla por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluieão de 9 a 50 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido ceroso branco (1,5 g).

Espectro de RMN: RMN ’ll (400,132 MHz, DMSO-4) δ 1,14 (31L d). 3,11 -3.18 (BL m), 3,37 -3,44 (IH, m), 3.56 (EH, dd). 3,70 (1Π, d), 3,91 (IH, dd), 3,95 (TH. s). 4,21 (3H, s), 6,81 (IH, s). 7.89 (HL dt), 8,40 8.42 (2H, m )

Espectro <lej CMS: m/z (ESH )(M H L- 355, HPLC tR '· 2.12

PL min (5.’ hioropiη din -3-i Ia) dimct i laminomelat tod i lioato

X>'r

3-l.hOmo--5-41uoropiridina (2,26g, 12.84 mmol) foi adicionada de maneira (racionada a complexe de cloreto de isepropil magnésio -cloreto de lido (14 % em THE, 13.32 ml, 12,84 mmol) a (EC durante uni periodo de 2 minutes sob wna atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente durante um. período de 2 horas, depois resfriada a Ü'^;:C e adicionou-se dissuifeto de tetrametiltiurama (3,09 g, 12,84 mmol) em DCM (12.84 ml). A reação foi aquecida á temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi despejada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO?)₅ filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograha por vaporização inslamãnea em silica. gradiente de elttiçao de 0 a 60 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado cerno um sólido eeroso creme (1.69 g),

Espectro de RMN: RMN Ί Ι (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 3,48 (3H, s). 3,52 (3H, s), 7,89 (HL ddd), 8,41 (IH, t). 8.71 í IH. d) lAxMrí>de.LÇMS: ιιΕζ(Έ8ΕΑΜΗΗ)·τ 217, HPLC Í.R - 1.80 min

A preparação de 2-cloro-4-0odorneti I )--6 - [(35)-.3 rnetilmor folm-4-iljpirimidina foi descrita prevíamente.

Exemplo 18;ΝΗ:14::.(..1.:17.ΕΑ^ giet ijmor foj i n~4 - í ]]gjri m i d i n-2-i 1.11 P.O

...o.

T1 .......v:

tx'* n t δ m' 'u'

Η H S

496

Adicionou-se etdopropilamina (57 mg, 1,0 mmoli a A'-[4-[4·· (I -t-butdsuHomlciclopropil >-6-1( 35)-3 -mcti Imort 61 í π-4-i I ]pirimidin-2iljfeniljcarbamato de fenila (120 mg, 0,22 mmol) e írietilamma (0,20 mL 1,4 mmol) cm DMf (I mli. A mistura de reação foi deixada descansar à temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado por meio dc 1IP1.C preparativa, usando-se misturas decrescenternente polares de água (contendo 1 % de amónia} e acetonitrile corno eluentes, dando o material desejado como um sólido incolor (63 mg).

Espectro de RMN: RMN Tl (399.9 MHz. DMSO-dJ ò 0,40 10 0.44 (21I, m). 0,63 -0.68 (2H. m). 1,21 -1.27 (I2H, m), 1.47 -1.53 (IH, m).

1,62 -1,69 (311, m), 2,54 -2.60 (1.11, m), 3,15 -3,24 (IH, m), 3.46 -4,54 (IH, m), 3.63 -3,67 (IH, m), 3,77 (IH, d), 3.95 -4,02 (IH, d), 4.18 (IH, d), 4.43 (I H, br. s). 6,44 (IH. d). 6,97 (IH, sl 7,51 (211, d), 8,23 (2H, d). 8.56 ( H1. s).

Espeçtro„dç.J.£A:1Sí m/z. (ESH-)(M-i-H)-r ^L·· 514; HPLC IR

2,39 min.

Ensaio de mTOR quinase ( Echo).' 0,00!35μΜ (K omtposws a \enmr leram pmparado de uma maneira análoga a partir de A^?-(4-(4-( l-t-butiIsulfonÍkiclopropil)-6-((3S)-3meliÍmorfolin-4-iljpirÍmidin-2irifenil|carbamalo de fenila e a amina 20 apropriada.

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497

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:®9 :	o u s: <:S>S®S: R/s Ax' MA//	i-|4-[4-í i-i-hM)l«ulfonikíc/pfvpiíl' 6^Í'<3K>S^m^tiÍmCjrí»Íín~4-	5 56	............................... 2/6 i
ΙΪ	A. A' WACM.. :: Rss .Hss i	5-(4-(/(1 -i-buiiíKtòlí^niteicIíjçiropií}-- 64(3S>$-niéülmrtôl:jÀ4- ÍRí:r/db--2 - 8] fee il (-2 -métíbr/ã	188
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498

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8-((3 S)-3 -nieii hnorMta-d-|

Uxtdpnv/ifí' l'!Í)i'R'f;s.J μούρο d4 iretançàn unmH

Exempla 18a: RMN ^jH (399,9 MHz, DMSO-dg δ 1,21 -1.27 (121T m). 1.47 -1,53 (1H. m), 1,59 -1.68 (3H, m). L8I -1.91 {211. m). 2.17 2,26 (244, m), 3.15 -3.23 (IH. m). 3.45 -3,54 (IH. m), 3.62 -3.68 (IH. mi.

3.77 (III, d), 3,95 -4,02 {1H, mi, 4,10 -4,24 (21T m), 4,42 (IH, br. s), 6,47 (11L dh 6.97 (IH. s), 7,48 (211, d), 8,22 (2H, d), 8,57 (I H, s).

Ensaio de ml'OR quina.se ( Echo): 0,00967μΜ

Exemplo 18b: RMN ’l l (399.9 MHz, DMSO-dj ò 1.25 (I2H. m). 1.49 -1,54 (1.11, m). 1.63 -1,7.3 (3H, m), 3,16 -3.25 (IH, m), 3.48 -3.54 (IH, m), 3,64 -3.68 (1H. m), 3,78 (IH, d), 3,98 -4,01 (IH. m). 4,20 (111, d).

4.43 (1H. br, s), 7.00 (l H, s), 7,03 -7,06 (1H, m), 7,58 (1H, d). 7.65 (211. d),

7.78 (1 Η. I), 8.29 -8,34 (3H, m), 9,45 (IH, s), 10.57 (1 H, s).

Ensaio de ml OR quinase (Eeho): 0,0147μΜ

Exemplo Í8c: RMN Ti (399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 0,90 (6H, d), 1.22 -1,25 (12H, m). 1.47 -1,53 (1H. m). 1.62 -1,75 (4.H, m), 2,95 (2H. t),

5 3,16 -3,23 (l H, m), 3,47 -3.53 (I H, m). 3,63 -3,67 (1 H. m), 3,77 {IH. d), 3,96

-4,00 (IH, m), 4,18 (IH, d), 4,42 (ΊΗ, br. s). 6.25 (IH. Ü, 6,97 (IH, s), 7,50 (211, d). 8,23 (2H, d), 8,66 (11L s).

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,032μΜ

Exemplo 18d: RMN 41 (399,9 MHz, DMSO-d,.) δ LI2 (611.

d), 1.21 -1,26 {1211, m). 1,45 -1,53 (IH, m), 1,62 -1.71 (3H, m). 3.13 -3,25 (IH, m), 3,44 -3.53 (IH, m), 3.62 -3,67 (ΓΗ, m}, 3,73 -3,82 (2.H, mj, 3.95 4,02 (IH, m). 4,18 (IH, d), 4,42 (IH. br, s). 6,07 (]H. d). 6,97 (111. s), 7,48

490 (21L d). 8.23 (2H. d). 855 (I !ίμ Ensaio de mTOR quinase (Eehok 0,0151μΜ

Exemplo I8e: RMN 0 I (399,9 MHz, DMSO-dO δ 1,07 (3H, t),

1.23 (3H, d), 1.25 (9H, s), ),44 -1,53 (IH. m), 1.60 -1.71 (3H. m), 3.08 -3,25 (311. m). 3,49 (IH, I), 3.65 (HI. d), 3,77 (HE d), 3.96 -3,99 (HI. m), 4,18 (IH, d). 4,43 (IH, br. s). 6.17 (IH, t). 6.97 (HI, sk 7.50 (2H. d,k 8,23 (2H, d), 8,68 (I I E s).

Ensaio de m VOR quinase (Echo): 0.000654uM

Exemplo 181: RMN 01 (399.9 MHz, DMSO-dfo o 1,20 -1,28 (Mil m), 1,47 -1,54 (Hl, m), 1,62 -1.69 (3H. m), 24 9 (6H, s), 2.34 (211, (),

3,14 -3,24 (311. m), 3,45 -3,53 (IH, m), 3,62 -3,67 (HI m), 3.77 (IH. d), 3,95 -4,00 (IH, m), 4,18 (1il. d). 4,42 (HL br, s), 6J 7 (HE t), 6,97 (HI, s), 7.49 C2H, d), 8,23 (211, d). 8,91 (Hl s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,12uM

Exemplo 18g: RMN 01 (399,9 MHz, DMSO-4) δ 1.22 -4,25 (I2H, rn), .1,48 -.1,52 (IH., m), 1.62 -1,69 (3H. m), 3.16 -3.23 (3H. m). 3,45 3.53 (3H, rn), 3,63 -3,67 (Hi, m). 3.77 (IH, d). 3,97 -4,00 (1H, m), 4,18 (I H, d), 4,43 (IH. br, s), 4.74 (IH, I), 6,26 (IH, 1,), 6,97 (Hi, s), 7,49 (2.H, d), 8,23 (2H.dk 8.82 (IH. sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00123μΜ

Exemplo 18h: R.MN 04 (399,9 MHz, DMSO-d_f,) 8 0.90 (3H, (), 1,19 -1.28 (1214. m), 1,42 -1,54 (3H, m), 161 -1,69 (3H, in), 3.0'7 (2H. q), 3,13 -3,23 (IH, m), 3,45 -3,53 (1H. rn ), 3,61 -3,68 (1H, m), 3,77 (1H. d), 3,94 -4,01 (IH, m), 448 (IH, d), 4,42 (IH, br, s), 6.21 (IH, t), 6.97 (IH, s), 7,50 25 :(,211. d), 8.23 (2.H, d), 8,67 (IH. s)..

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,00664μ.Μ Exemplo I8i: RMN 01 (399,9 MHz, DMSO-A.,) 0 L22 (3H,

d). 1,25 (OH, si, 1,45 -4.55 (4H_? m). 1,60 -1,69 (3H. m), 2.67 (3H, d), 344 3.23 (1 H. m). 3..70 (ί Η, ΐ). 3,65 (1H. d). 3,7 7 (IH, d). 3,94 -.3,99 (Hl, nt), 4,18

500 (1H. d), 4,4 3 (I H, br, s). 6,08 (11.1, d), 6,97 (1II, s). 7,51 (2H, d), 8,23 (21 L d), 8./6 I 111. '4.

Ensaio de rnTOR quinase (Echo): 0,0()555μΜ

Exemple I8j: RMN Hl (399.9 MHz, (I XT) δ L3I (3H. d),

1,35 (9H„ s), 1.50 4.71 (2H, m), 1,81 -1,91 (2H. m), 3,2.3 -3,33 (IH, m). 3,53

-3,62. (IH, m), 3.68 -3.74 (IH, m), 3,81 (IH, d), 3.98 -4,05 (HL rn), 4,17 (1Π, d), 4,42 (1 IL br, s), 7,03 (I H, s). 7,23 (IH, s). 7,28 (HI, si, 7,48 (2LL d), 7,52 -7.55 (411, ml, 8.38 (2H, d).

Ensaio de mTOR. quine.se (Echo): (),Ο3Ο3μΜ

Exemplo 18k: RMN Hl (399.9 MHz, DMSO-d₆) 6 1,20 -1,27 (I8H, tn). 1,48 -1.52 (IH. m), 1,62 -L69 (3.H, m), 3.14 -3.23 (111, m), 3,40 (2H, d), 3,45 -3,53 (111, m), 3,63 -3,67 (IH, m), 3,77 (TH, d), 3,95 --4,01 (I H, mi, 4.18 (IH, d). 4,41 (HL br. s). 4,96 (IH. I). 6.01 (IH, s). 6.97 (IH, s), 7,46 (2H,d), 8,22(211, 4),8,75 (HI, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0113pM

Exemplo 181: RMN Hl (399,9 MHz. DMSO-cL,) 8 1,22 -L25 (L2H, m), 1,48 4,52 (EH, m), 1,57 -1,68 (5H, m). 3,15 -3,23 (3H. m). 3,43 3.54 (3H, m), 3.63 -3,67 (Hi, m), 3,77 ( HL d), 3,96 -4,00 (IH, m), 4,18 (IH, d), 4,43 (I H, hr, s), 4.49 (IH, 0, 6,21 (IH. t), 6,97 (IH, si, 7,50 (2H, d). 8.23 29 (2H. 0),8.73 (HU).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0.0102uM.

Exemplo 18m: RMN Hl (399,9 MHz, DMSO-d₆) δ 1,21. -1,29 (12H, m), 1,48 4,55 (IH, m), 1,61 4.71 (3.H, m). 3,16 -3,25 (IH, m). 3,49 (HI. (). 3,66 (IH. d). 3.74 -3,83 (411. mi, 3.99 (IH, d), 4,19 (Hi. d), 4.43 (III, 25 br. s), 6,99 (HL s), 7.39 (IH, s), 7.55 (2H, d), 7,77 (HI, s), 8,27 (2H. d), 8,39 ( HI. s), 8.85(111. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00.315μ.Μ

A preparação de AM4-)4-( I -t-buulsuifonileiclopropi))~6-((35')3-mctilmorfolin-4~il )pirÍmidín-2-irjlênil]earbamato dc fenila é descrita

501

AMO-H-t I -t-hut ilsultomlciclopropil)- 6-;K35r-3-uie(ihporfohn-3-ϋ ίph *midin-2-il]fcniljcarbamatn de fenila px

q.> '.· ,Λ^Ρ íT ., TX * ΤΊ ? (Π

Η

Adictonuu-se elorofonniato de fenila (0,809 ml, 6.44 mmol) a 45 14-( Ι-Ι-όη!ίΙ$^ιοΗόπί!€ίοΙορ^φ{Ι)-6-[(353-3-ηΊθ(ίΙπΊθνΙ'οϋη-4~ίΙ]ρίππηΟίη·'2“

Ulan Ilina (2,52 g, 5,85 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,738 g, 8.78 mmol) em dioxane (45 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foí repartida entre acetato de etila c água. A camada orgânica foí lavada com salmoura, secada (MgSCh) e 10 concentrada sub pressão reduzida, (..) resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica, cluindo-se com de 10 % a 100 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido quase incolor (2,99 g).

EãpeeUu de.RMN: RMN 11 (399,9 MHz_? CDCh) δ L3I -1.34 (1211. m). 1,48 -4,58 (IH. m). 1,62 -1.7() (IH. m), 1,80 -1,89 (2H, m), 3,31 15 (I1L dl), 3,60 (IH, di), 3.75 (IH, dd), 3,82 (IH, d), 4,04 (IH, dd), 4,20 (IH,

d), 4,45 (IH, br), 7,06 -7,11 (2H, m), 7.19 -7,28 (3H. m). 7,41 (2H, tL 7.54 (2H. d), 8,40 (2H. d)

BspeçUO.deJ,CMS: m/z {ESB-)(M-HH - 551; HPLC tR

3.06 min,

4- [4-( I -t-Butilsttl íóní leidopropíl r6-((3Ó3-3-metÍlmorlonn-4;_: il Jpirim; d i n-2-ÀlJanilma

502

Dickírobís(trifenílfb‘>nno)-paládio(II) (0,185 g, 0.26 mmol) foi adicionado a 4-( 1 -t-butiIsunbnilcidopropil)-2Cl0rO“6|'í3.S''E3“metilmorfolin4-il]pirimidina (1,97 g. 5,27 mmol), 4-(4,4,5,5-tctrametil-1,3,2-dioxaborolan2-ilJunílina (1,501 g. 6.85 mmol} e carbonato de sódio aquoso 2M (9,48 ml, 5 1 8,97 mmol) cm l)MI·' (1 I ml), DME (l1 ml), etanol (J l ml) e água (27,5 ml) á temperatura ambiente· sob nitrogênio. A reação foi purgada com nitrogênio durante. 15 minutos e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 16 horas, A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e água. A solução orgânica foi .secada (Mg$O._}) e concentrada sob pressão reduzida. () resíduo 10 foi purificado por meio de cromatografia em silica, eluindo-sc com de 25 % a 100 % tie acetato de etila. em isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (2,24 g).

Espectro de RMN: RMN ^lH (399,9 Ml fz, CDCh) Ó 1,31 (314. d). 1,32 (9.H, s), 1,44 -1,55 (IH, m), 1,60 -1,68 (1H. m), 1,77 -J,86 (2H. m), 15 3,28 (Hl, di). 3,59 (IH, dt), 3,74 (IH, dd), 3.81 (IH, d), 3.90 (2H, s).

4,03 (HI, dd), 4,18 (IH, d), 4,44 (IH, br), 6,71 (2H, d), 6,99 (IH. s}, 8,24 (2H, d).

Espectro de I...C.MS: m/z (ESB jí.MHI)?- ~ 431; HPLC I.R -2,43 mim

4-( 1 -t.-.l3uti.lsullonilciclopropiI)-2-cIor0-6-[(3xS')“3meti I morfol i n -4 - i I] p iri m í d í na

Cl fo......OAdicionou-sc 1,2-dibromoeíano (0,349 ml. 15,40 mmol) a 4-(tbuiikulfonilmclil )-2-doru-6-|( 3.9)-3 -meíilmorlblin-ã-il Ipirimidina (2,68 g, 7,7 mmol) em lolueno (40 ml) .seguido de brometo de letrabutilamônío (0,248 g, 0,77 mmol) e concentrado de hidróxido de sódio (7,70 ml, 77 mmol), A mistura de reação foi agitada vigorosantente e aquecida

503 a 60^<l(* durante I horn. Λ mistura de reação Ibí resfriada e diluída com acetato de etila e lavada com água. A solução orgânica fui concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de comuilografía em silica, eluindo-se com de 0 a 50 % de acetato dc etila cm DCM, dando o material desejado como um sólido incolor (1,97 g).

Espectro de RMN: RMN 'H (399,9 MHz, CDCI_?>) δ 1,20 -1,35 (1211, m). 1,46 4,50 (IH, m), I,52 -1,61 (llí, m), 1.77 -1,86 (2H. m), 3.26 (IH, dt), 3,54 (IH, dl), 3,68 (IH, dd), 3.78 (IH, d). 3,08 4,08 (211. m). 4,29 (Hl.br, s). 7,14 (III, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESl4 )(M H I) ^;- ^:::: 374; HPLC tR

2,34 min.

4-('t-Bmdstdix)nil.mefiV)-2-cIoro-6~| (3,9)-3 -metiImorfoIin-4ÍJjpirirnidiria

Uma solução de peróxido de hidrogênio (solução aquosa a 35 15 %, 9,48 ml, 107,30 mmol) foi adicionada por guíejarnento a uma solução agitada de 4- (i-butilsulfani linet i I )-2- c 1 oro-6 - [(35)-3 - metí 1 rnor fol i n- 4 i I Ipirimidma (9,82 g. 31,1 mmol), diidrato de tungstato de sódio (0,205 g, 0,62 mmol) e ácido sulfúrko (0,6 ml. 1M, 0.6 mmol) em dioxano (80 ml). A mistura íbi aquecida a 55^eC durante l hora, depois diluída 20 com água e resfriada, Uma solução dc mctabissulfilo de sódio 110 % em peso/víílume) Ibí adicionada para destruir o peróxido remanescente. A solução foi eximida com DCM, secada (MgSO.O, filtrada c concentrada cm vácuo dando o material desejado como uma goma quase incolor (9,34 g).

Espectro de RMN: RMN Ί í (399,9 Ml lz. CDC1.6 δ 1,33 (3H,

d), 1,44 (9H. s), 3,29 (IH, dt), 3,54 (IH, dt), 3.69 (IH, dd), 3.78 (SH, d), 3,97

504

-4,13 (21I. in), 4.21 (2H, s). 4,36 (I H. hr, s), 6,71 (1H, s).

I speetrv de 1 ( MS: mN thSI HiM-H)’ )46: 11 Pi C tR 1,82 min.

í4i-Bmílsuiúmhm.'lil) 2 duro n VniçtdsnorfèlííilillpidElidimí

Adídonou-se DIPEA (8,6.1 ml, 49,78 mmol.) a 2~meí.il-2propanotiol {4.21 ml, 37,33 mmol), em DMF (55 ml) ã temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se 2-ckn'o-4-(iodomeíiI)-6-[(3>8')-3~ .10 metilmorfblin-4-il]pirimidina (11,00 g, 31,11 mmol) a mistura de reação de uma só vez. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, depois a 60%.' durante 1,5 hora antes de serem repartidas entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavaria com .mais água, c depois secada (MgSOd. filtrada e evaporada dando o material desejado 15 como uma goma amarela (10,02 g), O material Ibi usado sem purificação adicional.

Espectro de RMN: RMN ^}H (399,9 MHz. CDCh) <5 1,31 ¢31.1, d), 1,34 (9H. s), 3,27 (1H, dt). 3,54 (ΊΗ. dt), 3,66 -3.71 (31 L rn), 3,78 (IH, d), 3,97 -4,07 (2H, rn), 4,31 (IH. br, st, 6,56 (1 H, s)

Espectro deJXlMS: m/z (ES l-t)(M+I1) * ··=· 316, 318; HPI..C t R.

··· 2,61 min.

A preparação de 2 -cloro- 4 -t iodomei i l)-ô-1 (3,53-3 metílmcríbfin-4-íÍ]pirimídina foi descrita previamente.

E39lP.pl <1............1.9:.............3 (... i c I opropi I -1 -[4- j 4-11-(3,5 -d i 11 uoro feni ί) sullnniIeicloprppil]-6rl(3533--metilmorR)lin-4-illp.j.rimidin-2-il|fciujhireia

505 pçgs Ai

b.A ,Λ . b _χ ' W XF' W ”Ρ· X ' τ' - R v ^x''^? iC m / W H

A'-14 - [4 [ 1 -·( 3,5 -d i fl uoro ten i I )su II <»n í I ei clopropil |-6-1 { 35’)·· 3metihnorfolm-4 Π|pirímklm-2~il]feralIcarbmnato de fenila (120 mg. 0.22 mmol) foi adicionado a uma. mistura de ciclopropilamina (59 m<i, 1,03 mmol) e trietilamina (0.2 ml, 1,49 mmol ) em DMF (I ml) à temperatura ambiente. A ? mistura ue reação foi deixada descansar á temperatura ambiente durante 65 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, usundose misturas decresceni.emente polares de água (comendo I % de amônia) e acetonitrilo como eluentes, dando o material desejado como um sólido incolor <55 me).

-10 .Espectro Ue RMN: RMN *H (399,9 MHz. DMSO-d_;,) o 0,-41 0,44 (2H. m). 0,6.3 -0,68 (2.H. m). 1.20 (31L d). L62 -1.60 {211, m). 1,96 -2.00 (211. m). 2,53 -2,59 (IHL rn), 3.13 -3,23 (1H, m). 3,42 -3,50 (IH. m)_? 3.59 3,63 (1H, rn), 3.75 (111. d), 3,94 -4.00 (l H, m), 4.18 (I LL d), 4,48 (TH. br. s), 6.42 (ilL d). 6,67 (IH, s), 7,42 (211, d), 7.54 -7,59 (21L m), 7,70 -7.76 (IH, 15 m). 7,82(211, d). 8.53 (Hl.s) l\sjxç^c.LCD....^..Ç....Â.A:2rvlS- m 'z (LSH)(MH l)r 572: HPLC tR ·· 2,72 min.

Ensaio de mTOR quina.se (Echo): 0.0013 ΙμΜ

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira anãíoga a partir de A-|4-|4-l i(3.?-dífiuoroteníl)Si.ilfonilcicloprnpii |-6-|(3>S)~ 3-metilmorfolin-4 il|pirím!din-2.-il|fenil]carbamatu de fenila e a ami.ua apropriada.

j.·.·.· ·*».·.···················,·-··-·-·····-··•-•-w-«a-ά'-'.«««.......... . ............ .·.. ·........''' '' ps.òs.fBpsíS: tiUrssuo Natís?' ϊίΧ.'ΜΕ sTÇtsspíJ' tiã

..........as.. .................,I;,,·........... .. ....._::'/pioiNnfAiâitr

506

19a

MtlwMWd ÉfebM fcichpMMOE. gaSfe-wU hpPrfelihM < g ííw ÍA iplesnHümiís

LCMS

1½

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difííkmfea:iÍj<dibaÍietclòprepílE·· (35)»3 íl |p Mm kfe iljfeii 1 í~3< ríí« i iürèià

Üi8uba<»il)s«16)n!_:leki«>ptopirp6“ tljibn íl J4 <-íH£tápa^il)ürO

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MHlá<sn>feíüÍ j^ifc»ítóic1.»^r9pi1|«4* k3S>3-:oietitaoifbkn=4-il)pinsiMi»-N il jfeaíi j-3 -pmpkfi-3 4 któia t-(4- [4-i =-(3,5di thwro fcn s 1 ,uul ibn i ie ieiop ropil Ç6|(3S.33<tHealáwíbliB7-ii]|6rí<aíJí-2(01 fe&il |'3 <-et lliiteia

607

586

558

601

3,1)3

2.S3

Hsftwnxfealljsííllb Mtóélopro pií | M_f | (35 j-3 'í8i< hnárfolifv4-;l |ptrim i«* |

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507

4.4

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		___________________	' : : :: :: :::

Exemplo (9a: RMN Ή (399.9 MHz, DMSO-d,) <5 l ,20 (3H,

d), 1,58 -l ,70 (4H, m), i,80 -1,90 (2(1, m), 1.95 -2,02 (2H, m), 2,16 -2.25 (IH, d), 3,92 -3,98 ( IR m). 4,10 -4,20 (211, m). 4,48 (IH, br, $), 6,45 (III, d).

Ensaio de m FOR quinase (.Echo): 0,0042 5 μΜ

Exemplo 19b: RMN 4l (399,9 MHz, DMSO-dJ δ 1,2i (3H,

d), 1,62 -1.71 (2H, m). 1.96 -2.03 (2Π. m). 3.13 -3.23 (IH. m). 3,42 -3.51 (IH, m), 3,60 -3.65 (IH, m), 3,76 (III, d), 3,93 -3.99 (IH. m). 4,19 (IH, d), 4.50'(IH. br, s), 6.71 (IH, s). 7,03 -7,06 (IH, rn), 7.5 I -7,59 (511, m), 7,70 7.80 (211. m), 7.92 (211. d). 8.3 I (III. d). 9.44 (IH. s), 10.55 (III, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.001 Ι9μΜ

Exemplo 19c: RMN 4.1 (399,9 MHz. I')MSO-d₆) 6 0,89 (3H, su, 0.00 piI, s). 1,20 nil. d). 1,63 -L75 (311. m). L94 -2.00 (2R mh 2,95 (2H. Ec 3,1 I -3,21 (IH, rn). 3.41 -3.50(111 m). 3.57 -3.63 (HI. m), 175 (IH.

d). 3.92 -3.98 ί IIl, m). 4.1 7 (111, d). 4.48 (IH. br, s), 6,23 (IΗ. i). 6.67 (III,

508 si, 7,40 (2H, d). /.>2 -7,09 (2Η, m). /.68 -7,76 (HL rn). 7,83 (21 L ¢.1), 8.64 (HU).

l-JKSino de mTOR quinase i Echo}: 6.02Ι4μΜ

Exemplo I9d: RMN ^!H (399,9 MHz, DMSO-d,,) δ IJ I (3H.

s), R13 (3H. s), 1,20 (3H, d). 1,62-R69 (2H, m). 1.95 -2.00 (211, m). 3,1 1 -

3.20 (HL m). 3,42 -3.50 (Hl, m), 3.57 -3.63 (HI, mi. 3,72 -3,82 ¢2.11, m). 3,92 -3,98 (Hl. m), 4,17 (HI. d), 4.48 (IH, br, s), 6.05 (III, d). 6,67 UH. s), 7,39 (2.H, d), 7,52 -7,59 (2H. m), 7.69 -7,76 ( HE m). 7,82 (2H. di, 8.53 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00318μΜ

Exemplo RU RMN ^{H (399,9 MHz. DMSO-d,·,)6 1,07 (3H. t),

1.20 (3H, d), E63 -1.68 (2H, m), 1,95 -2.00 (2H, m), 3,09 -3,22 (3H, m), 3,37 „_f. (11I. d), 3,42 -3,49 (1H, m), 3,58 -3,63 (111, m), 3,75 (1H, d), 3,93 -3,.98 (IH,

m), 4,17(1 H, d). 4,49 d IL br, s), 6,15(1 H, t), 6,67 (111, s), 7,40 (211, d), 7,54 15 -7,57 (2H, m), 7,69 -7,76 (1H, m). 7.82 (2H, d), 8,65 (.1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00135pM

Exemplo 191: RMN 'H (399,9 MHz. DMSO-d.·, 1 δ 1,20 (3H, d). 1,63 -1.70 (2H, m), 1,95 -2,00 (2H, m), 2,19 (6H. s). 2,34 (2H, I). 3,1 I .3.23 (.311, m), 3,41 -3,50 (HI, m). 3,58 -3.63 (11 1, m), 3.75 (IH. d), 3,92 -3,98 20 (IH, m), 4,17 (IH. d), 4,49 UH. br, s), 6,16 (IH, 1.), 6.67 (Hi, s). 7.40 (2H, d),

7,51 -7,58 (2H, m), 7.68 -7,76 (111. m), 7,83 (211. d), 8,88 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0804μΜ

Exemplo 19g: RMN ^lH (399.9 MHz. DMSO-dft 6 1,20 (3H.

d), 1.66 (21L s), 1,92 -2,01 (2EL m), 3,11 -3.20 (3H, m), 3,40 -3,51 (31L rn), 25 3,57 -3,64 (Hi, m), 3,75 (1 H, d), 3,92 -3,99 (IH, m), 4,17(1 H, d). 4,48 (111, br, s). 4,74 (IH, n, 6.24 (IH, t), 6,67 (LEI. s), 7.40 (2H, d), 7,50 -7,59 (2H, rn).

7,68 -7.74 (IH, ¢.), 7,8.3 (2H, d), 8,79 (HL _S).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,(.)00274μ.Μ

Exemplo 19h: RMN ^!H (399.9 MHz, DMSO-d_i;) 6 0,89 (3H, t),

509

1.20 (3H, d). 1.41 -1,51 <211, m). 1.66 (2H, s), 1,94 -2.00 UH, m), 3.07 (2H. q). 3,12 -3.17 (HL in), 3,42 -3,49 (HI, mi. 3,58 -3.64 (Hl, m). 3,75 OH, d). 3,92 -3.98 (HL m), 4.17 (HL d). 4,48 (IH, bn s). 6,20 (HL 0. 6,67 ( HL s). 7,40 (211, d), 7,52 -7,61 (2H, m). 7.0$ -7,76 (HL m), 7.82 (211, d). 8.04 (HL

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00246μΜ

Exemplo 19i: RMN ΊI (399,9 MHz. DMSO-d_f„) δ 1,20 (3H. d),

1.61 -1.70 (21I. mi. 1,94 -2.01 (211. m). 2,67 (311, d), 3.10 -3.20 (1H, m). 3.40 -3,49 (IH, m), 3,58 -3,63 (IH, rn), 3,75 ( HL d), 3.92 -3,98 (I H. m), 4,17(1 H, 10 d), 4,48 (1FL br, s). 6,02 -6.08 (I I I, m), 6.67 (11L s), 7.41 (21L di, 7.53 -7.58 (2H, m), 7,68 -7,75 (1H, m). 7.82 (2H. d), 8.73 OIL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00Ε52μ.Μ , Exemplo 9 I j: RMN Ί1 (399.9 Ml k. DMSO-<I₆) 8 1,21(311, d).

1.67 (2.H, s), 1,94 -2.03 (2H, m). 3,.13 -3,22 (IH, rn). 3,42 -3,50 (EH, rn), 3,59

-3,64 (111, m), 3,76 (I FL d), 3,93 -3,98 (1H, m), 4, ] 9 (1H. d), 4,49 (1H, br, s).

6,70 (IH, si, 7,50 (2H. d), 7,54 -7,61 (2H. m), 7,62 -7.78 (5H. m). 7,91 (2H, d). 9,04 (IH, s), 9,12 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0199μ.Μ

Exemplo 19k: RMN 4l (399,9 MHz, DMSO-dj δ 1,19 (3FL

d). 1,2' (Oil. s). 1,62 -1,68 (2H, m), 1.94 -1,98 (2H. mi. 3,13 -3,20 (IH. m).

3,38 (21L d), 3.42 -3.50 (HI. m), 3.58 -3.64 (IH. m). 3.75 i HI. d). 3.93 -3.98 (1H, m), 4,17 ( H I, d), 4,48 (1H, br, s), 4.94 (1 FL t), 5.97 (IH. O, 7.35 (2H, d),

7.52 -7.58 (2.H, m), 7,69 -7,77 (IH, m), 7,81 (2H, d), 8,71 (IH. s).

Eu?>aio de mTOR quinase (bcho): 0.0041 5uM

Exemplo 19k RMN Ή (399,9 MHz. DMSO-d_b) 6 1 _f20 (311, d),

1,55 -1,70 (411. rn). 1,95 -2,01 (2H, m), 3.13 -3,21 (3H, m), 3,42 -3.50 (3H, rn). 3.58 -3.65 (HI, m), .3,75 (IH., d), 3.93 -3,99 (1H, m). 4,18 (IH, d). 4.43 -

4.52 (2H. in). 0.19(111.(), 6.67 (HL s), 7.39(211. dk 7.52 -7.(4 (2H. m), 7,69 -7,78 (HL m). 7,83 <211, d), 8,69 (I H, s).

510

Ensaio de rn FOR qninase (Echo): 9.00I52pM

Exemplo Ifon: RMN ΊΙ (39uo \Η|_Λ DMSCfol.) 6 1.20 i3H.

d), E60 -L69 MEL rn). l/>4 -2.0Ί (2H< m). 3.13 -3.21 (11I. m'k 3.42 -3.50 (311. m), 3,58 -3,04 (HL rn), 3,73 -3,81 (4H, m), 3.93 -3/)8 ( HL m), 4.18 (IH, d), 4.49 (HI. hr, s), 6.67 (IH. s), 7,37 (HI, s). 7,43 (2H... d), 7,51 -7,60 (2.1 L m). 7,68 -7.78 (2H, nt), 7.76 (211, d), 8,35 (Η I, s). 8,81 (ML s).

Lnsaio de mTOR qninase (Echo): 0,000944μΜ

Λ preparação de λ-] 4-(4-) I -ι 3.5-d i Π uoro les η I) .$uhòndeídopropi|l“6-j(3_:S')»3-rnelihnorlbHn-4}í ipirimidinM.10 il')lemi.]carbamato de fenila é descrita abaixo.

Δ~ί.444~Ι l -(3,5-ditluorofenilIsuHbnilciclopropíH-6-((3..8Ί-3ntedinxiribl ίη-4-il |ρί rim id in~2-ill leu il Jearitamalo tie |e,ni la . A

Adicionou-se clorotonniato de fenila (0,764 ml. 6,08 mmol.) a 4[4-i'l -(3.5-difluorotenil )sulfonilcielopropil]~(>|(35')-3-mcii I mstr fol in-415 iilpinmidín-2-if]anilina (2,6/) g, 5,53 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio

10.697 g. 8,29 mmol) ein dioxano (40 ml) à temperatura ambiente. A calda resultante Ιοί agitada à temperatura ambiente durante I hora. z\ mistura foi. repartida entre avelam de eiila e água. A solução orgânica foi secada (MgSOA c coneemmda sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de 29 eromuiogralia em sílíea, Huindo-se com de 25 % u 80 % de acetato de et Ha em isoexano. dando o material desejado como uma película amarela seca í 3,07 g).

1:ΑΙ¥$3Γρ de RMN; RMN 41 (399 9 MHz. CDCE) 8 1.32 (311,

d). 1.61 -1,66 (HI, mf 1,68 -1,73 (ML mL 1,94 -2,05 (211, rn), 3,30 (IH, dt),

3,61 (11L dt), 3,75 (1 íI. dd), 3.84 ( H L d), 4.05 11 H. dd). 4,16(1 H. d). 4.43 25 (1H. br, s), 6,79 {I H, s), 6,94 -7,9.3 (211. m). 7,1 8 -7,28 (3H, m), 7,30 -7.35

511 (21I. m), 7.37 -7,47 (411. m), 8.10 (2H, d).

Espectro de M'MS: m·/ 0'SU i(M> IÍ r 607; HPl.C

5.12 min.

4-E'l-l 1 ...(3,5-Di fluoro fenil )$ujfonileielopropii )-6-- [(.35)-3 δ melihuorfolin~4-tHpirimtdin-2-i1Jun.ilina

Um iluxo de nitrogênio foi passada através de uma mistura, de 2cloro-4- [ 1 -(3,5- di f luoroícni I )su.lfnnilc iclopropi IJ-6-1 (35)--3 - meí.i 11 north l in-4íljpirimidina (2,5 g. 5,82 mmol), 4-(4.4,5.5-ietrametil-l 3,2-dioxaboruÍan-2* il)anilina (1.656 g, 7,56 mmol) e carbonato de sódio aquoso 2M (10,47 ml, 20,94 '10 mmol) em DMF (11 mlk DME (El ml), etanol (II ml.) e água (27,5 ml) á temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se diclorobis(t.ri!èniífosfino)-paládio(ll) (0,204 g, 0.29 mmol) de unia, só vez e a mistura de reação foi agitada a 80%? sob nitrogênio durante .1 hora. A mistura de reação foi repartida entre acetato de elila e água. A solução orgânica foi secada (MgSO.í) e concentrada sob pressão reduzida. í) resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica, eluindo-se com de 25 % a 60 % de acetato de elila em isoexanu, dando o material desejado como um sólido quase incolor (2.76 g).

Espectro de RMN: RMN '11 (400 MHz. CDC1.0 Ò 1,31 (3H, d),

1.62 -1,66 (IH, m), 1,70 -1,74 (1 EL m), 1.93 -2.03 {2H. m), 3,28 (IH, dt),

3,59 (HE dt). 3,72 -3,74 (IH, dd.s, 3,79 -3,89 (31L m). 4,03 (IH, dd), 4,10 4,18 (HI, m), 4,37 -4,45 (IH, m), 6,61 -6.65 (211, rn), 6,73 (1H, s), 6,98 (EH., tt), 7,31 -7,36 (2'H, tu), 7,93 -7,96 (2H, rn).Jfejpecu/q„Je..JX'MS: m/z (F.Slfot MHTH 487; HPLC IR - 2,86 min.

2zC.lorp74-|l--(3.5-difluorofetul)su|ronilctclupropin-6-((3S)-3~-i metilmíirfiilm^d-inpirítnídína a

Adicionou-se 1.2-díbromoelano (1,0 ml. I 1.6 mmol) a 2-eloro4-[(3.5 -di fiuorofet η 1)su 1 fon í 1 meti l]-6-> (35)-3 -mel ilmorí ol in-4-t I ] pi ri mid ina (3.68 g, 9,11 mmol) em lolueno (55 ml) seguido de brometo de letrabutilamônio (0,294 g. 0,91 mmol) e concentrado de hidróxido de sódio 5 (9,00 ml, 90 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi cntào aquecida a 80°C e eontínuou-se agitando vígorosamente durante 3 horas. Adicionou-se urna quantidade adicional de 1,2-dibromoetano (I ml, 11,6 mmol) e o aquecimento foi cominuado durante mais 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato

V. <

J* * de etila e lavada com água. A solução orgânica foi concentrada sob pressão * reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica, eíuindo-se com de 10 a 40 % de acetato de etila. em isoexano, dando o material desejado como um sólido incolor (3.0 ut.

Espectro de RMN: RMN Ή (399.9 MHz, CDClj õ 1,3.2 (3H, 15 d), 1,56 -1,60 (IH, m), 1,63 -1,68 (1 H, m), 1,92 -2,01 (2H, m), 3,28 (IH, dl.)_;

3,55 (1 H. dí). 3,70 (1H, dd). 3.80 (IH, d), 4.00 -4.09 (2H, rn). 4.28 (l H, br. s), 6,87 (111, s), 7.07 (IH, tt), 7,24 -7,2.9 C2H, m)

Espectro de LCMS: m/z (ESIj(M-i'H)i· - 430, 432; HPL.C tR ·- 2.55 min.

2-Cioro-4-j(3,5dinuuroíenil)sulfiHÍÍhnctÍI]-6-|(35)_?3Uma. solução de diidrato de tungstate de sódio (199 mg. 0,60 mmol) em agua <2 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 2-cforo· l5 i 3 |(3,5-dintU!ro(en!|)suítaníhnetifi~6-((3S)-3-mctihm.a'(bIin-4-il ]pirimi<iina (11.23 g. >0.2 mmoh e ácido suliunco (().302 ml, 2M. ().60 mmol) cm dioxano (40 ml). Adicionou-se peròxído dc hidrogênio (3.22 ml, 104,19 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um día para o outro.

Um precipitado toi recolhido por meio de III tração e secado em vácuo, dando o material desejado como um sólido quase Incolor (3,61 g). O filtrado foi repartido entre acetato de etila e água. A solução orgânica foi secada (MgSCT) e coucontrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica, eluindo-se com dc 5 % a 20 % de acetato de etila em

1.X.2M, dando o material desejado como um sólido quase incolor (7,66 g).

Espectro de RMN: RMN Hl (400 MHz. CDCfi) δ 1,34 (311, s), 3.31 (IH. dl). 3.56 (IH, dt), 3,71 (IH, dd). 3.80 (IH, d), 3,98 440 (211, m), , ' _# 4,31 (2H, s), 6.55 (111. s), 7.12 (1 H. it). 7,30 -7.36 (2H. m).

«. Espectro de LCMS: m/z (ESLrgM HIH ^:::: 404, 406; HPLC íR · z..C mm.

2Cioro-44(3.5-difiuorofen!l)sulíànilmetin-64(3533 rnetilmoríòlin-4-íripirimidina

Adicionou-se Dl PE A (8,07 ml. 46,67 mmol) a 3,5difinorobenzenotiol (5,00 g_t 34,22 mmol), em DME (55 mi) à temperatura 20 ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Adícionou-se 2-cloro-4~(iodonielil)-6-{( 3.8)--3metihnorfolin~4il|pirimidina (11,00 g, 31,11 mmol) á mistura de reação de uma só vez. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em um bonito de agua a 6O‘^!C durante 1.5 hora 25 antes de ser repartida entre acetato de etila e água.. A solução orgânica foi

14 lavada com mais água, depois foi secada (MgSO>_}), fumada e evaporada dando o material desejado como uma goma (1 2.24 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (399,9 MHz. CDCL) δ 1,27 (3H. d), 3.24 (IH. dl). 3.52 (III. dl), 3.66 (IH, dd), 3,76 (114, d). 3.96 -4.04 (411.

? m), 4.21 (l H, br, s). 6,41 (11 L s). 6,59 -6,66 (1 H, m), 6.80 -6,86 (2H, m).

Espectro de LCMS: m/z (ESH )(M HI) r - 372, 374; HPLC tR 2,66 mín.

A preparação de 2-c loro-4-( iodomet 11)-6-1 (3 5)-,3 met s I mod olín-4 i l j píri m idina foi desert la pre ví amente,

10' Exemplo 20: 3-Ctçlopropil-l -44-[4-f(35E3-meiilmorfolin-4il |-6(4-nielilsidfoirilpipc.rídtn-4-!l Ipirimídín-â-ilJfcuifÍuréi.a

Adicionou-se ciclopropilamina (0,055 ml, 0,76 mmol) a 4-[6| (35)- 3-met í 1 morfolin-4- i I ]-2 -| 4-( fenoxicarboni lam i no )í eni l jp í ri mid i n-4-(1)-4 metilsulibnilpiperidiua-1-carboxílato de n-butila (.115 mg, 0,17 mmol) e 15 trietilamina (0,153 ml, 1,10 mmol) em DMF (1. ml) à temperatura ambiente c a reação foi deixada descansar de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 ml) e tratado com TEA (2 ml). A solução 20 resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente atiles de ser concentrada sob pressão reduzida. A amostra foi dissolvida em DMF (1,5 rnl) e purificada por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas decrescentemente polares de água (cometido amõnia a 1 %) e acetonitrilo como cluenies. dando o material desejado como um sólido incolor (26.7 mg).

lÀspectKLde..RMN; RMN 41 (399,9 MHz. DMSO-d,) δ 0.38

0.44 (21I, mk 0.0! -(108 (211, m), 1,24 (31L d), 1.97 -2.10 (211. m), 2.30 -2.45 (2H. m), 2.7/ (I H, obscurecido por sinal de DMSO), 2,7.3 -2,86 (511. m), 2,90 -3,00 (211 mk *J5 --3..2.7 (IH, m). 3,47 -3.55 (Hl, rn). \67 -009 (IH. mk

3,77 (HL dk .3.95 --4,()1 (III, m). 4,29 (HL d), 4.56 (IH, br. s), 6.45 I HL s).

6.79 (I IL s), 7,51 (21L d), 8.23 (211.. d)_; 8,57 (IH, s).

Espectro du LCMS: m/z (ESE)(MH 1) f - 515; HPLC tR i ,50 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0!28μΜ.

Os compostos a seguir forum preparados de uma maneira análoga a pariir de 4-|'6--|'(3.S}-3~meiilmorfoiin-4-il |-2-| 4(fenoxicarbonllaminolfenil ]pirimidin-4-d|-4-meti isulfoniIpiperidina-1 t-butila e a annua apropriada.

.OMS an ίηΟiKuit.'mipspvridut -kikpsrimjJiE)'N g--(3MíittètílãniÈn(>ét(p--l--f4--G-f(3Sj- 846:5 ligpitjnMgíblíikl ί|ό(Ι:: ί

AíÍ(süÍií>E)i1pípéridís-4-íibpíí’iitààin- ί h-(2 Tíáfcmeí ií> Ϊ 44>'(4 - [(5S) pOí(mgrh1i&-4-íI]--S-(4-.

,,pif

8$ |tq 4~( 4-| -kíòiíínotík I ip-4-((] -6 -|5 5 S

FmetíUislfoiiiípt^ii-íUÉíiM- |

Í.4I

-(IExemplo 20a: RMN ΊΙ (3903) MHz. I)MSO-dO ύ 1.23 (311

d)_f L97 -2,09 (21 L .m), 2,30 -2,45 (2H, m), 2,67 (31L d), 2,70 -2,85 (5H, m).

2,90-3.02 (21 L m), 3,15 -3,25 (Η I. m), 3,45 -3,55 (IH. mk 167 (IH.dk 177

516 ( HI. d), 3,99 (I EL d). 4,28 ( HL d), 4,56 (HI, br. s'). 6,0?” -6,12 ( EH. m). 6,79 (HL sk 7,5I (2H,. d\ 8.22 (21L <1). 8.76 (HL s).

I .nsaio de m I ()R quinase ( Echo): 0.016-tuM

Exemplo 20b: RMN ^!ll (399,9 MHz, DMSO-d.p 8 1.23 (3H. d), 1,98 -2,09 (2H. m), 2,19 (61L s), 2.30 --.2,47 (411, m), 2,72 -2,83 (Ml, m). 2/)2 --3,()2 (211, rn), 3,16 -3,27 (3H, m), 3.,45 -3,57 (IH, m). 3,63 -3,69 (IH, m), 3,77 (HI, d), 3,95 -4,00 (IH, m), 4,28 (EEL d), 4,57 (H I, br, s), 6,1.7 (I Η. ΐ). 6,79 (HI. s). 7,49 (211, d), 8,22 (211. d), 8,91 (Hl, s).

Ensaio de mTOR uuinase (Echo): 0.874uM ::: £ : : -Λ: : : ?: ' J· :

Exernplo 20c: RMN 41 (399,9 MHz, DMSO-d_f;) 6 1,23 (3H, d), 1,97 -2,10 (21L rn), 2,32 -2,46 (2H, m), 2,74 -2,83 (5H, m). 2,92 -3.02 (211.. m), 3,14 -3,26 (311, rn). 3,41 -3,55 (4H, m), 3,63 -3,69 (HL m), 3,77’ (ILL d). 3.95 -4,01 (HL m), 4,28 (HI, d). 4.57 (IH, br, s), 4,74 (HI, I), 6.25 (IH, t), 6,79 (HI, s), 7.49 (2H. d). 8,23 (2H, d), 8,82 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,00559μΜ.

Exemplo 20d: RMN 41 (399,9 MHz, DMSO-d₆) δ 1,24 (314, d), 2,00 -2.09 (2H, m), 2,32 -2,47 (2H, m), 2,75 -2.84 (5H, m), 2,92 -3,02 (HI, m), 3,17 -3.26 (IH. rn). 3,47 -3,55 (IH, rn), 3,64 -3,70 (HL m), 3.7'5 3.82. (4.H, m). 3.95 -4.03 (I H, m). 4.29 (IH, d). 4,57 (I H, br, s), 6,80 (111, s), 7,38 (IH. d), 7,55 (211. d), 7,77 (HI, s), 8,26 (2H, d), 8.44 (IH. s), 8,89 (IH, s).

Ensaio de mT(.)R quinase 1 Echo): 0.0133pM

A preparação de -I 16-|(3.83-3 meiilmorfolin-4-i11-2-14(I ei rex i earl >on>. lam ino) len i 11 pi timid i s i~4~i 11-4 - met i I su I Con i 1 pi pertdma-1 carboxilato de /-butila é descrita abaixo.

(fea()xÍcaiMoni]amino)fen!Upiriinidin-4-ilj-4-iiieülsull<mnpjpcndmnJcarboxilaio de z-budla

Adicionou-se eloroformiato de fenila (0,150 ml, 1,20 mmol) a 4-[2-(4-aminoíbnil)-6-K35)-3-metilmorlb!in-4-il|pirimidin-4-ilj -4metilsultbnilpiperidina-I-carboxilato de t-butila (530 mg, 1,00 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (126 mg, 1,50 mmol) em dioxano (7 ml) à 5 temperatura ambiente. A calda resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Λ mistura foi repartida entre acetato de etila e água. A solução orgânica lbi secada (MgSOO e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meío de eromatografla em si lica, cluindo-se com de 10 % a 60 % de acetato de etila em .DCM, dando uma goma incolor que foi 10 triturada subsequentemente corn éter de díetila dando o material desejado como um sólido incolor (576 mg).

Espectro de RMN: RMN ’H (399.9 MHz, CDCR) <5 1,36 (3H, d), 1,44 (9H. s), 2,29 -2.41 (2H, m?, .2,72 (3H, s), 2,73 -2,85 (4H, mi, 3.33 (IH. dt), 3,61 (1H, dt). 3.76 (IH, dd), 3,84 (IH, d), 4,06 (I H, dd), 4.10 -4,32 15 (3H, m), 4,46 (IH, br, s), 6.65 (Hl, s), 7,12 (ΊΗ, br, s), 7,17 -7,28 (311, m),

7,36 -7,44 (211, m), 7,54 (211. d), 8,35 (2H. d).

H^ectro..deJ£MS: m/z (ESHòfMHlp - 652; HPÍ.C (R ·3,11 min.

4-|2-(4ammofenil)-6-n35)-3-meíilmorfolin-4-BJpirimidin-420 i 11-4-mei i IsuHbuilpipcrid ίοΤιΡΝίΧbox i lato de r-buti la

518

Um íluxo de nitrogênio foi passado através de 4-|2-c1oro-6| {35)-3 -met i h nor foi i π-4-ί 11 pi rí rn í d í n-4~il] -4 -m et i I su I for} i 1 p i perid i na-1 carboxilato de t-butilu (500 mg. 1,05 mmol). 4-(4,4.5.5-!etr;mtefil-L3.2diox.aborolan-2-il)anilína (300 mg, 1,37 mmol) e carbonato de sódio aquoso

2M (1,895 ml, 3,79 mmol) cm D.ME (2 ml), DME (2 ml ), olanol (2 ml) e água (5 ml) à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi tratada com dh:lorobis(trifenílfosfino)-paládio(Il) (36,9 mg. 0,05 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos. A mistura foi repartida entre acetato de etila e água. A solução orgânica foí secada (MgSO_;<). filtrada e concentrada sob pressão reduzida. U resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica, eluindo-se com de 10 % a 50 % de acetato de etila em DCM, O material isolado foi triturado corn éter de dietila dando o material desejado como um sólido laranja claro (544 mg).

Espectro de RMN: RMN ^SH (399,9 MHz, CDCl·,) Õ 1,34 (3H. D d), 1,44 (9H, s), 2,30 -2,36 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,69 -2,85 (4H, m), 3,30 (HL dt), 3,60 (IH. dl). 3,74 (IH, dd), 3,83 (IH, d), 3,93 (2H. s), 4,04 (HL dd). 4,09 -4,29 (3H, m), 4,45 (IH, br, s), 6,58 (IH. s), 6,71 (21Ί, d), 8,18 (21L d)

Espectro de I..CMS: :m/z (ESH)(M. Hí) t· - 532; .HPLC tR ' 20 2,52 min.

4-|2-doro-6|(35)-3mettImorfolin-4-iljpirirnÍdjn_;:4-il]-4IbMilsulfonUpjpendiira-I-carboxilatp de i-butila

Μ Δ x 'N Ci n..............

í ir

Adicionou-se clorofbrmiato de l-cloroetila (0,315 ml. 2.92 mmol) a uma solução de 441 -benzil-4-metilsuUònfipiperidín-4-il)-2-cloro-6519 [(3.8}-.3-meiiImorfolin-4-iI[pirimídina (679 mg, L46 mmol) cm DCM (10 ml). A solução toi aquecida cm refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada, diluída com metanol (10 ml) e deixada descansar de um d.ia para o outro. A mistura foi tratada com dícarbonato de dí-t-butila (0,738 ml, 3,21 mmol· e ? D1PEA (0,6()5 ml, 2,92 mmol) c esta solução foi agitada à temperatura.

ambiente durante. 1,5 hora. A solução íbí repartida entre DCM e àgi.ia c a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sííicm eluindo-se com de .10 % a 30 % de acetato de etila em DCM., dando o material desejado como uma película seca incolor (519 mg),

Espectro de RMN: RMN ’Ή (399.9 MHz, CDCbj Ô 1 33 Í3H d). 1,45 (9H, s), 2,23 -2,34 (2H, m), 2,59 -2,78 (7H, m), 3.30 (HE dt), 3,55 (l H, dt), 3,70 (I H, dd), 3,80 (1H, dI, 3,98 -4,40 (5H, rn), 6,61 (1H, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(MxH)x^:::: 475, 477; HPLC tR 15 -· 2,53 mim

4-( l-Benzil-4-metilsul fon ί 1 piperidm-4-- ί 11-2-c loro-6-J (35) -3 metihnorfolin-4-illpirimidina

,.g.

'Ν' ''' v Λ Ί

Íí í| x

Uma solução de 2-doro-4-[(35)“3-inet.ihnorfolin-4~tl [-6(metilsuifonilmetil)pjrimidina (750 mg. 2,45 mmol) em Ν.Μ.Ρ (8 ml) foi 20 tratada com hidreto de sódio (324 mg, 8,10 mmol). A mistura íbí agitada ã temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ser tratada com brometo de tetra but ilamônio (979 mg, 3,04 mmol) c A'-hcnzií-2-cloro~.-V-(2cloroetif)etanamina clurídraio (692 mg, 2,58 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos, aquecida a 50°C durante 1 hora, depois aquecida a

86'C duiautc 2,> lmra.>. A mistura foi deixada tcsfrim v agitada dmante b? horas à temperatura ambiente. Λ mistura de reação Ibi extinta por meio da adição de solução aquosa saturada de cloreto de amõaio e então extraída com acetato de etila, A solução orgânica foi secada (MgSOj). filtrada, e 5 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo ibi purificado por meio de cromatogmfkí em silica, eluindo-se com de 10 % a 50 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido incolor ('710 mg).

Espectro.de RMN: RMN Ί.Ι (399,9 MHz, CDCh) Ó 1,33 (31.1,

d), 1,89 -1.99 (2H, m), 2,40 -2,50 (21L m), 2.57 -2,64 (2H, mp 2.75 (3H, s)_f 10 2,87 -2.95 (211, m), 3,29 (HL dt), 3,4I (2H, s). 3.55 (IH, dt), 3,69 (IH, dd).

3.79 (111, d), 3.95 -4,08 (2H, m), 4,29 ílH, br. s), 6,59 (IH, s), 7.21 -7.32 ( 5H. m ) h&cctro de 1.CMS: m·· z (I:SI · )(Μ Ί 1 ri - 465. 467: HPI .C í R

A. preparaç ão de 2-el oro-4-[(353-3 - met i 1 mor íb 1 i n-4-i 11-6(meti Isu I font 1 met 11 )piri m ídi na íb i descrita pre v iamente.

Exemplo 21: 3-CÍcloproniM-14-14-(4ciclopmpilsul.ibni]piperidin-4-il)-6-i(38'p3-metiImoribhn-4-iIjpirimidin-2i U ^drrilj'urbiu

Adicionou-se eiclopropilamína (0,055 ml, 0.76 mmol) a 4c iclopropi Lsu l Ibn i l - 4-16-1 (35^v)-3-met 1 Imorfol i n -4- i I ]-2 - [4 (fenox l ca rb< m ί I ami iio )feni I ]pi ri mi di n -4 -í 1)pi peridina-1 -carboxi lato de /-bui ί I a (120 mg. 0,18 mmol) e trietílamina (0,16 ml, 1,15 mmol) em DMf (1 ml) à temperatura ambiente e a reação foi deixada descansar de um dia para o outro 25 a temperatura ambiente, A mistura foi repartida entre acetato tie etila e água.

A r am.ula argàniea toi la\ndu dua< \c/es com àp,ua, depMs eoncenirada ^oh presrâo rcdu/ida. <) resíduo Ihi dissoh ido em l)C\1 l I ml) e traiado com Ί Ι Λ (2 ml). A solução resulianlc loi aguada durante 30 minutos à temperai ura ambiente antes de ser concentrada sob picssuo redu/ida. A amostra. foi 5 di?>?'olvida era DMI (1-5 mU. O produto bruto foi purificado por meio de

HPLC preparativa, usando-se misturas decrescentemenle polares de água (comendo arnònia. cone, a I %) e aceíonitrilo comí? eluentes. dando o material desejado como um sólido incolor (53 mg).

Bnttctmgle .RMN: RMN 41 (399,9 Ml Iz. DMSO-cLp ó 0,38 10 0.44 (2H. m), 0.03 -0.68 (2H, m), 0,70 -0,74 (2H. m). 0.83 -0.87 (2H. m),

1,23 (3H. d), 1.08 -2.12 (2H. mt, 2,32 -2,60 (411, m), 2,82 -2,98 (411, m), 3,15 3,24 (HI, raf 3,47 -3,56 (IH, m), 3,64 -3.69 (HI, m). 3,77 (IH, d), 3,95 1,01 (HI, ra), 4,26 (IH, d), 4,50 -4,60 (IH, m). 6.44 (IH. sk 6.81 (HE st. 7.51 (2IEd). 8,23(211. d). 8,54 ( HE s).

Espectro de I C.MS: m/z (Ε8Ι·*·)(Μ·ΗΙ)* ' 541; IIPIC tR 1.85 mia.

Ensaio de m Π )R quinase (bebo); O,O253pM

()s compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de 4-cicloprupiIsuIfoniiM-Jó-h.^.SO-l-metilmorfolinM-il|~2~|420 (feaexicarbarulamiuo)fcnillpirraudin-4-iI[piperídinu-1 -carboxiküo de l-butilu e a umiaa apropriada. I \unpk' [Ktiuturj

NcsKse ÍLgMS ΓΓμτφηdh |_ / .. .. ,,ΜΡΙX hgüjO................................. '51X6 .7i'Ί ci£l»PK^Usiílí6nílpipeí'iílin’4'íl)“6- | ίi

T--|;Lh44-:............ /............/....................................................1507:4x58:

?isii>p^pllsíSfpfrilp|pe^:rkÍà)':U!i:),-g-: Çé rfWtílwr&l IsvTal |pinX idna ||

.................................................<< ,,,TTO 7777/::^ i /· fν' ) 4; Rxx, r ^{: ::}2

I III .. .... II

T I7.../I/xBA,<>^·/ · /: //: Ί2<·;μ:|ί10:ϊ1Τ<Α>1·10:ηΗ)1ΐϊ^:1^θί4<εί1ϊΓίέ-ΐΕϊ:Τ I4:

: RfT U ÂIx :I i j

Exemplo 2la: RMN 41 (399/) MHz, DMSO~d_;>) δ 0,68 -0.,74 TOIL rm. 0.83 -0,87 (211. rnk 123 (3H. dk 1,98 -2,10 (211, m), 2.32 -2.40 (,3U. m\ 2,67 (31L d\ 2,82 -2/)7 (4H, m), 3,1 5 -3,24 (Hl, m\ 3,47 -3,57 (HI, m), 3,64 -3,69 (111, m), 3,77 (1 H, d). 3.95 -4.01 (IH, ml 4,26 (1H, d). 4.50 -4,59 (II I, m), 6,(17 (Hl. qj. 6,81 (HI, sk 7,50 (211, d). 8,22 (211, dl 8,7-1 (1 H. sk hnsaio de rnTOR quinase (Echo): 0,0378μΜ

Exemplo 21b: RMN ’Η (399.9 MHz, DMSO-d₆) 6 0,69 -0,76 (2H, m), 0,82 -0,89 (2H. m), 1,23 (3H,d). 1,95 -2,10 (211, ml 2,31 -2,49 (3H. m), 2,8.3 -2.97 (4H, m), 3,15 -3,26 (3H, rn). 3,43 -3.,58 (3H, ml 3,64 -.3,69 .. 10 (HI, m), 3,77 (Hl d.k 3,95 -4.01 (Hl m), 4,26 (IH. d), 4,50 -4,59 (IH, m), 4.74 (IH. f), 6.26 (IH, t), 6,81 (HI s), 7.49 (21.1, d)_? 8,23 (211, d), 8,81 (IH, Sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0133μΜ

Exemplo 21c: RMN ΤΙ (399.9 .MHz, DMSO-A) δ 0,7.3 (2H,

I a br, s), 0,87 (2H, dk 123 (3H, d), 1.99 -2,11 (21.1 m), 2,33 -2.48 (3H, m). 2,83 2.98 (4H. rnl 3,15 -.120 (IH, m), 3,45 -3,56 (HE m), 3.68 (HE dl 3,74 3,83 (41L mi, 3,99 (HE d), 4,27 (Hl. dl 4,55 (IH, br. s). 6,82 (IH, sk 7,38 (HE s), 7,55 (2.H, d), 7,76 (1H, s„k 8,26 (2H, d), 8,42 (IH, s). 8,86 (111 s).

Ensaio de m l(>R quimi^r (Echo); 0.0234μΜ

A prepara^ui de 4-ciclopropijsidfonn-4-[6-|(35^!)-3me? i Imorl'oli π-4-ί IJ-2-4 -(lenoxicarbnmlamino)fend ]pirimidía-4-Í1 |pipcridinaI-carboxHate de t-butila descrita abaixo.

4-eidopr0pdsulfonil4-R>.l(3.$)-3-meülmorfolín-4-í1]-2-[4l leHoxiedibomlaminofteniljpuarnidin 4-il Ipipeí ídíim-l-carboxikuo de t bania

...k r \ ο ο

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,23:-¹ ml, 1,87 mmol) a

4-[2-(4-amimdenil )-6J( 3-V)-3-metiimorfblm~4-i I ]pirímidin-4-i N-4ciclopropilsulfonilpiperidina· l-curboxilato de r-butila (950 mg, 1,70 mmol) e bidrogenncarbonato de sodio (215 mg, 2,56 mmol) em dioxano (15 ml) à 5 temperatura ambiente. A calda resultante foi agitada à temperatura ambiente auranlc 1 hora. A mistura íoi repartida entre acetato de etila e agua. A solução orgânica foi secada (MgSO.0 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo íbi purificado por meio de cromatografia em siliea. eluindo-se com de 25 % a 80 % de acetato de etila em isocxaao, O material isolado foi triturado com 10 éter de dictila dando o material desejado como urna película soca quase incolor (1,06 g).

l^.ncçtr<>.<le„RX.lN: RMN Ίΐ (399.9 ΜΗ/. CDCbj b 0,80 <85 (2H. m). 0,94 -!.()(> (2H. nu. 1.35 (3H. dí. 1,44 (9H. s), 2,14 -2.22 (IH. m). 2.25 -2,39 UH. m), 2.69 -2,95 (411. mk 3.33 (III. dí), 3,62 (1 H, dt), 3,76 ( ΗI.

dd), 3,84 (IH, d), 4,03 -4,31 (41 1, m), 4,39 -4,49 (11L m). 6,68 (IH, s), 7,1 i (IH, br, s). 7,19 -7,28 (3IL m). 7,41 (2H, 1), 7,54 UH. d), 8,37 (2H. d).

Espectro de I...CMS; m/z (F.S1 < )(M H1) i·· - 678; HPLC tR ·

3.18 mia.

4-|2-(4-aminolèní1)-6- |(3.9)-3“niçtíhtu>rfolin-4--iljpirirnidin-420 il]-4ie 1 ojno;>iisullonilpiperídina-1 -carboxllato de /-butiJa .o.

................

OO: ri''9 'si A A ......f’l ::::

’-'fo ·ρ

524

Um fluxo de nitrogênio iòi passado através de 4-[2-dnro-6| (35)-3 -meti hnor foiin-4 -11 j píri m id i n~4 -í 1J -4 - e id opropil sul ion i I pi per id ína -1 carbox ilato de t-butíla (0,94 g, 1,88 mmol), 4-(4.4,5,5-telranwtil-1.3,2dioxaboroIan-2-il)anilina (0,534 g, 2,44 mmol) e carbonato de sódio aquoso

2..M (3,38 ml, 6,75 mmol) cm DME (3,75 ml), DME (5 ml), etanol (5 ml) e água (12,5 ml) à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi tratada com diclorobis(trifenilfosfíno)-paiãdio(n) (0.066 g, 0,09 mmol) e a mistura iòi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura foi repartida entre acetato de etila e água. A solução orgânica foí secada (MgSO.f) e

IO concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio tie cromatografia em silica, eluirido-se com de 10 % a 50 % de acetato de etila em DCM.. O material isolado iòi triturado com éter de dictila dando o material . * - desejado como um sólido castanho claro (0.990 g).

' . Espectro de RMN: RMN ^SH (399,9 MHz, CDCb.) Ô 0,77 -0,85 ? 15 (2H, m), 0,95 -1,04 (2H. m). 1,32 (3H, d), 1,42 (9H, s), 2,14 -2,21 (IH, rn),

2.24 -2.37 (2H. m), 2,69 -2,93 (4H, m), .3,29 (IH. dt). 3.60 (1 II. dt), 3,75 (IH. dd), 3,81 (IH, d), 3,90 (2H. s), 4.94 (IH, dd). 4.07 -4.39 (3H. m). 4,39 -4,48 (IH. m), 6,61 (IH, s), 6.61 (2H, d), 8,20 (2H, d).

Espectro de I..CMS: m/z (hSH )(MtH)⁴ - 558; HPLC tR 20 2.64 min.

4[2-ck>ro-6-í(3»S^,)-3-mutihnortóIin-4-il]pirínud(n-4-nj-4_z ciclopropilsulfonilpiperidma-1 -carboxilato de r-butila

MÇÒ/'''^:vp^:s

Cl ovo form lato de 1-doroetila (0,971 ml, 9,00 mmol) foi adicionado a urna solução de 4-(1 -henzil-d -ciclopropHsulfonilpiperidiiiM-il)2.-eloro-6-|Y35)-3Hnefilm0rfolhv4-iI]pirimidma (2.21 g, 4,50 mmol) em DCM (15 ml). A solução foi aquecida era reiluxo durante 1,5 hora. A míslura foi diluída com metanol (15 ml) e continuou-se aquecendo durante 2 horas. A mistura foi tratada com dkarbonato de di-í~butiia (2.16 g, 9,90 mmol) e 5 DIPEA (1.6 ml. 9,0 mmol) e esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante '1 hora. A solução foi repartida entre DCM e água. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica, durado-se com de 10 % a 30 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido incolor (1.9 g).

Espectro de RMN: RMN Ϊ1 (399.9 MHz, CDCh) ó 0,93 -.1,00 (4H, mi, 1,32 (3.H., d), 1,44 (9H, s). 2,19 -2,30 (3H. rn). 2,62 -2,80 (411, m), 3,29 (IH, dt), 3,55 (l.H, dt), 3,69 (IH. dd), 3.79 (IH, d), 3,95 -4.37 (5H, m), 6,65 (IH, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(.MHiH - 501, 503; HPLC tR 15 2,70 mim

4-( I -Benzil-4-ciclopropilsulfòni]pineridín-4-il)-2-doru-61(3,9)-3-metilmorfolin-4-inpirimidina

Uma solução de 2-cloro-4~ícíclopropilsulfoni Imetii )-6-| (3.9)-3meül.moríbfin-4-iljpirímidma (2 g, 6,03 mmol) ern NMP (18 ml) (bi tratada 20 com hidreto de sódio (0,796 g, (9,89 mmol), A mistura foi agitada à temperatura ambiente duranle 10 minulox antes de ser tratada com brometo de tetrabuõlaniômo (2,91 g, 9,04 mmol) e A'-bcnzil-2-eloro-.V-(2cloroetilletanamina cloridrato (L78I g, 6,63 mmol). A mistura, de reação tòi agitada, durante 5 minutos, aquecida, a 50^AC durante l hora, depois aquecida a

X(EC durarne 1,5 hora Depois a mistura foi deixada resinar a íemperaforu ambiente. Λ mistura de reação foi eximia por meio da adiçao do solução aquosa saturada de cloreto de rtmònio e então extraída com acetato de clila. A solução orgânica foi lavada três vezes com água, depois secada (MgSO.<), 5 Idlrada. e concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica, eluindo-se corn de 10 % a 70 % de acetato de eu Ia cm DCM, dando o material desejado corno uma espuma incolor (2,23 gí.

Espectro dç RMN: RMN 'H (399,9 MHz, CDClfi δ 0,92 -0,96

C2H. m). 0.97-1,02 (2H. m), 1.32 (311. d), 1.92 -2.00 (2H, m). 2.24 -2.31 (III,

m), 2,40 -2,49 (211, m). 2,08 -2,74 (2H, m), 2.88 -2,92 (2H. m), 3,29 (111, di),

3,40 (2H, s), 3,55 (IH, dt), 3,70 (1II, dd). 3,79 (IH, d), 3.98 -4,09 (211, m), 4.28 (. I H,br, s), 6.63 (IH, s), 7,21 -7,33 (511, m)

Espectro de LCMS: m/z (ESH-KMHlH··^:::: 491,493; HPI...C tR. 1.5 ^:::: 2,71 min.

A preparação de 2-c loro-4~( dc lopropi 1 suI foni ImetiI )-6-1(.35)- 3 melilmorfolin-4-il ipirtmidina foi descrita previamcnle.

Exemplo___________22:....................bldJA-[ 143enz(I Al.fo.Ad ifiuproieudj sulfonilpiperidin-4-in-6-|'(3ó^v)-3-n^,ietih^,norf0fin-4-illpirírnidin-2-il|fenÍI|-32 9 sÃçJ.9PBTÍÍy.lTÍ4

Um fluxo de nitrogênio foi passado através de ácido 01-(3ciclopropilureídojfenilborõnico, éster de pinacol (121 mg, 0,40 mmol), 4-41benzi 1-4 ( 3.5 -d ifi uorofe.nl l jsulfoni.l pi peridin-4-i 1 E2-doro-6~ | (35)-3rnetilrnorfoiin-4-illpirirnidina (2'25 mg, 0,40 mmol) e carbonato de sódio aquoso ?M (0.7)0 uu. 1.(4 mmol) em DMT (0,8 mi). DMI: ¢5 ml), ctanol {5 ml) e água (12,5 ml) a 25°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi tratada com didoiobisí tri lenilfosfinor-pahidioCll) (14,0.2 mg, ()..02 mmol) e a mismm Ibi agitada a 80'C duramc 2 finras. A mistura foi repartida enire DCM e água. A solução orgânica Ibi secada (MgSOA e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio dc cromuíogmfia por troca de ion usando uma coluna SCX, eluindo-se com amônía 2.M em metanol O material isolado ibí purificado adicionalmente por meio de cromatografia em silica, eluindo-se com de 10 % a 60 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como uma película seca incolor (125 mg).

Espectro de RMN: RMN '11 ( 390,0 MHz, CDCbj 8 0,67 -0,71 (2H. m), 0,85 -0,90 (2H, rn). L36 ( 31 L d), 1,77 -1.98 (2H, rn). 2.47 -2.67 (3H, m), 2,74 (211t). 2.85 -2,96 (2H, m), 3,30 -3,38 (3.H, rn), 3,64 (IH, dl), 3,76 3.87 (2H, m). 4,08 (S H, dd), 4,16(1 H, d), 4,40 -4,51 (l H, m), 4.92 (1H, s).

5 6,63 (! H, sk 6.80 -6.86 (IH. m), 6,95 -7,03 (3.H, rn), 7,20 -7,31 (5H, m), 7,39 (2H, d), 7,93 (2H, dk

	L’.:?.Rc9ü.k?...de...l.-.L'^l.S: m‘z (1 SH líXBHH - 70Mc HPLC (R -
2.97 min.	Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,503u.M \ prcpamçào de 4-[ l-benzil-4-{3.5-diíhmrolenili
suHbnilplp-	arid in -4- i l J- 2-cIoro-6-1 (35)-3-1 neti l morfol i n-4-i 11 pir i rn id i nu é
descrita ab;	iixo. rbJJ Bcn/ilM'G^-dEluoroIbmlksulfnnilpiperidm-EilJ 2
9.1(.119.7.6..1(.2	M?3:U)ejihn<;rfi)lin-4-íl Ipirimídína .,·· ^ Wb< ((' 'Μ ve Mo,. ................... :cr<< V t J 1; N

\,

528

IJma mislura de 2-cloro-4-|(3,5-dinuorofenil)suItnnilmefil|-6[(35)--3-meLÍÍm<'Molírb4~jl|pirímidina (874 mg, 2.16 mmol) cm NMP ( Hi ml) Ini tratada com hidreto de sódio {299 mg. 7,47 mmol) e ugtiada durante 5 minutos à tern per, aura ambiente, Adieàmou-se brometo de tetrabutilamònio (698 mg. 2,16 mmol) e cloridrato de A-benzil-2~eloro-A-(2·· cIoroeliDetanamina (669 mg. 2,49 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta por meio da adição de solução aquosa saturada de cloreto de amômo e então extraída com acetato de etila. A solução orgânica foi secada (MgSOí), filtrada, e concentrada sob pressão reduztda. O resíduo foi purificado por meio de eromatografia em silica, el.um.do-se com de 10 % a50 % de acetato de etila em tsoexano. dando o material desejado como um solido incolor (582 mg).

Espectro de RMN: RMN Ή (399.9 MHz, CDCh) ò 1,35 (3H, d). 1.85 -1.93 (2H. mi, 2,41 -2.49 (211, m), 2,55 (21L d), 2,88 -2,93 (2H, m),

3.32 (1H, dt), 3,38 (2H, s), 3,59 (IH. dt), 3,74 (III, dd), 3,81 (1 H. d). 3,98 4.08 (211. m), 4,31 (IH, br, s), 6,64 (IH, s), 6,97 -7.11 (3H, m), 7,22 -733 (5H, m).

Espectro de LCMS: m/z (ESI í )(M Η·.1)ν — 563, 565; HPLC tR ^:::: 3,18 min.

A preparação de 2-cloro-4-[( 3,5-d t fluoro fen i 1 )sul fon í I metí I 1-6| (3.5)-3 -met ilmor folin -4 - i 1 ]pi rimid ina fo i desert la pre v ia men te.

.IiNAlldo.......23: 3-Cicloprooil· l-|4-l'4-f(3.5)--3--.ttietil.inorfofin-4d.p6r(.4~nteij 1 suI fon i I oxan -4 - i I )p.irí midín-2-i 11 fen i 11 uréia .0,

Λ o n· k U q _λ [ I É..A J. ,.Δ ( jclopropilamina (0.100 mi, 1,45 mmol) foi adicionada a N25 14 -14-| (3 S )-3 -t t set i I morfol i n-4 - i 11 - 6-( 4-m e í.i i su I foniloxan-4 - j | )pi rimidi n- 2ÍIIfeniljcarbamalo de feni la {100 m:.·, 0,18 mmol) em I)\1E (2 mH. A solução iv^ultuule foi agilada a (Up'C dunmle 4 boras. Λ moima foi evapo-adu a secura e n resíduo foi purificado por meio de H1T-C preparativa, usando-se mi-Uum> decrcsccmememe polares de água {comendo amòuiu a l %’j c acetonitrile como elueule^ dando »> maicrial desejado emno um rólido branco {67 mc?.

>. <v· .·“ lÍ5I?cçtro..„de_.RMN: RMN ^SB (300002 MIU CDCE) Ó 0.71 (2H. ddd). 0,89 (2H, ddd), 1.35 (311. d}. 2,54 (311, ddd), 2.64 (IH, m), 2.71 (311, s), 2,72 (2H, br.d). 3.34 (IH, ddd), 3,4.2 (ΊH, ddd). 3,62 (IH, ddd), 3,77 (IH, dd). 3,84 (IH, d). 4,05 (3H, rn). 4.20 (IH, d), 4,46 (HI, bed), 4.89 (IH,

s), 6,64 (1H, s), 7.00 (! H, s). 7.5 I (2H, d), 8,31 (211, d).

L^MXO..<le...íX:MS·. m.’z (ESH )(Μ - 516; HPÍ.C tR ' 1.92 min.

Ensaio de m E( H'< quinase < Echo): Ü.00492pM

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga de N-|4-| 4-| í 3Si-3mictílmorfnlm-4~il]“6(4-n}cti1su1foni loxan-4il )pirimidín-24l)fenil jcarbamato de fenila, N-l4-[4-(4~ cielupropilsnlfonilo.Yan-4~iI )-6-1(38 K>-metilmarfoHn-4-il ]pirimidm-210 il]íèniljcarbamato de fenila on N-já-M-i4-(4-dorofeml)sulfoniíce<an-4-if|-6I<3SEd-metilmorlb;in-4-il Ípirimidin-2-iljfimíljcarbamato de fenila e a arnina

530

.....g.............................^<<<...........................................	:LÍ)MS
«--(Z-hidrexieid }- I -f 4 gMtA >3inc>ílí-iOt foii»:-4-411 O {? :;Κ:·ί|·<!·!Γί!:·Η«·>.ίί·:-ΐ-::·ρί:·ί··:·:;!ί);·/'ài]ífeSÍllKifiÍH.	......ffi;......... 1 <l·

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(d-meü feKlfômfoxaa -4-( l)pk irmd í» -3 -^: |1)Π] 0?m t j s -í 1 -tríeUíp4í^o.P4*HkkéO L ^; I'h !<ψ;<ΌJ : : i-í.i-í u ' I? ? i' ?

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r..j4-(4--(4-«:ig.fo|wpr6«lN»ftò.XíuH-- iU-tí }i 'X)-s tneídnof Mnt 4 i'í Jpi rinúdia-O-òJf 8Λ] - M. 0 ípO ilpir :í.-?:í> I :-4 ií.jçrêF.	Φ-	i -'-’3
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NsMCÁáNrbN:

Exemplo 2 m: RMN II (390 /M2 MH/. CDCEO 8

2,54 (21 L ddd). 2,71 (3H. s). 2.72 (2H. d), 2.89 (3H. d). 3.35 (I 12H. dd), 3,62 (IH. ddd), 3.76 (IH. dd), 3,84 (IH, d). 4,0-4.1 < (IH, <!).. 4.46 (IH, br.d). 4,62 (IH. br.q), 6,32 (I H, s). 6,64 ( HL 5 d), 8.31 (21 Ld).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,00459μΜ

Exemplo 23b: RMN ' H (399,902 Mi L·, CI MT.) 8

2.32 (6H, s), 2,5-2,6 (4H. rn), 2,71 (3H, s). 2,72 (21 L d). 3,3-3,4 (2H, ddd). 3,62 (IH, ddd). 3.76 (IH, dd). 3.84 (HL d), 4,0-4J < 10 (IH. d), 4,46 TH. br.d), 5,22 (HI. br.i). 0.62 (HI, s), 7.44 (2IL

d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0Τ9?μΜ

Exemplo 23c: RMN *H (399.902 MHz. CDCh) a 2.5-2.6 (3.1 L m), 2.71 (3H, s), 2,72 (2H. d). 3,34 (HI, ddd), 3 15 3.45 (4H, dt). 3.62 (1H. ddd), 3,76 ( HL dd), 3,78 (211, m), 3,84

4.] (31I. m'L 4.19 ( 111, d), 4,45 (HL br.d). 5,25 (HL t), 6.64 (111, s). 7.41 (2.11, d), 8,30 (21L d).

E-nsakvdem’fOR quinase (Echo): 0.000831 μΜ

Exemplo 23d: RMN ’ll (399.602 MHz. (’lX’h)d 20 2.54 (2U. ddd), 2.⁷2 (311, xj, 2,72 (211, mi. 3,33 í H 1. ddd). 3.41 (

Oil. ddd). 3.75 (IH, ddI. L83 (HL d). 3.00 (3H. x), 4,0-4.1 ( (HI, d), 4,45 (HL br.d), 6.25 (IH, br.s), 6.64 (HL s). 6.78 (HL

1.35 (311, d).

11, ddd). 3,41 .ML rn). 4,19

s). 7,40 (21L

IH5 (3H, d).

(3H, m). 3,.41 :3H, rn). 4.19 d). 8.28 (2H.

1.35 ( >1L d), ,41 (2H. dd).

(IH. d). 4.Οχ). 6.8ο (IH,

ELS CM I, d),

2H, dd), 3.61

Η I, m). 4 J S

s). 7.41 (IH.

532

s), 7.44 (2H.. d). 7,61 (I H, s)_: 8,29 (2H, d).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,90534μΜ

Exemplo 23c: RMN Ή (399,902 MIE. CDCl·) 6 9.71 (211 ddd). 0,83 (2H, m). 0.89 (211. ddd), 1,02 (211. m). 1.34 (3H. d), 2,1 8 1 III. Uk 5 2.53 (2H, ddd), 2,o4 fill, iH. 2.82 (211. br.d). 3.34 (2Π, ddd). 4.43 (3lk ddd).

3,63 (I H, ddd), 3.77 (ΊΗ, dd), 3,84 (IR d), 4,02 (211. m), 4,06 (111. dd), 4,19 (I H. d), 4,46 (|H, br.d), 4,86 (IR s). 6.67 (1II, sk 6.97 (1R sk 7,51 {2H, d). 8,3.3 (2R d).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,00876μΜ

Exemplo 23f: RMN ^lH (399,902 MHz. CDCE) ó 0,83 (21I, m).

1,02 (2H„ mi. 1,34 (3EI. d). 2,18 (IH, tt), 2..52 (2R m). 2.82 (21L br.d). 2.86 (31L d), 3,3.3 (IH, ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.62 (1R ddd). 3,76 (IH. dd). 3,83 (III, d), 4,01 (2H, m), 4,05 (IH, dd), 4,18 (IH, d), 4,45 (IH. br.d). 4,83 (IR q), 6.6.3 (l R s). 6,67 (IH, s), 7,40 (2H. d), 8,3 I (2H. d).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,0199μΜ

Exemplo 23g: RMN Ίΐ (.399,902 MHz, CDCl·.) 8 0,82 (2H, rn), 1.01 (2H, m). 1,34 (3H, d). 2.18 (EH, 0), 2,32 (6H, s), 2,52 (4H. m), 2,82 (2E1, d), 3,.32 (3H, m), 3,43 (2H, ddd), 3..62 (IH, ddd), 3,76 (111, ddk 3,83 (EH, d), 4,01 (2.H, m), 4,05 (211, dd). 4,1 8 (I H, d), 4,46 (II I, br.d), 5.39 ( HI, 29 bru}, 6,66 (1H, sç 7.44 (211, d), 8.30 (21l, d).

Ensaio de mTOR quínasc (Echo): 1,2 Ι μΜ

Exemplo 29n RMN Ή (399,902 MHz, COCE,) 8 9,83 (2H. rn), 1.02 (2.H, m), 1,34 (31E d), 2,18 (HE ri), 2,53 (311, m), 2,82 (2H, br.d), 3,33 (IH, ddd), 3,43 (2EL dd), 3,46 (2H, 1), 3,62 (1II, ddd), 3,76 (IH. dd), 25 3.78 (2H, t), 3,83 (1H. d), 4.01 (211, m), 4,05 (I H, dd), 4,18(1 H, d), 4.45 (IH, br.d). 5.26 (11L í), 6,67 {1 H. s). 6.85 (111, s), 7,40 (211, d), 8,.3.2 (2H. d).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,00808μΜ

Exemplo 23i: RMN ^fH (3W)O2 MHz. CDCl·.) 8 0.54 i2H. mk l,93 {211. m), Í.34 (311, dk 2.19 (IH, m, 2.51 (2H, m). 2.82 (211, br.d), 3,33 (I H, ddd). 3.,42 (2H, ddd), 3.61 (IH. ddd). 3,76 (IH, dd), 3,83 (IH, d), 3.92 (3H. sk 4.02 ί 2H. m). 4.05 (HI. dd). 4,17 (HI. dk 4,4? (I IL br.dk 6,04 OH, s), 6,60 (IH, s), 6,67 (IH, s), 7,42 (2H_; d), 7,43 (IH. s), 7,60 (HL si. 8.31 (2H.d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,025 4uM

Exemplo 23j: RMN 01 (399,902 MHz. CDCh) 6 1,36 (314. d). 2.55 (211, id), 2,64 (2H. br.d), 2.87 (3H, d), 3.30 (IH, ddd), 3,34 (IH, ddd), 3,65 (HL ddd), 3,79 (IH, dd), 3.86 (111, d), 3,99 (2H. m), 4,08 (1H, dd), 4,16 (IH, d), 4.45 (ILL br.d), 4,64 (IH, br.q), 6.29 (IH, s). 6.62 (IH, s), 7.27 (411. 10 m). 7,39 (2H, d), 7,83(211. d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo),· 0,0314μ.Μ

Exemplo 23k.: RMN 01 (.399.902 MHz, CDCl.O 6 1,36 (314, d), 2,32 (6H, s), 2,52 (2H, I). 2,55 (2H, ddd), 2..63 (2H, d), 3,26 -3,37 (5H, rn). 3,64 (IH, ddd), 3.79 (1H, dd), 3,85 OH. di, 3,98 (2H. m), 4,07 (IH, dd). 4,17 15 (HL dj, 1.45 (IH, br.d), 5,18 (IH. br.i:), 6,61 (HI, s), 7,27 (2H. d), 7,32 (2H.

d), 7.39(211. d), 7.80 (2H, d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): i, 14μΜ

Exemplo 231: RMN 0.1 (399,902 MHz, CDCh) 8 1,36 (3H. d), 2.37 (HL i), 2.55 (4H. ddd), 2,64 (2H, br.d). 3,26 -3.37 (3H, m), 3,46 (2H.

di), 3,64 (I H, ddd), 3,77 - 3,81 (3H. m), 3,86 (1Π, d). 3,99 (2H, m), 4,08 (111, dd), 4.16 (IH, d}. 4,45 (I H. br.d), 5.07 (1 Η, ί). 6.49 (11L s), 6.63 (1 I L s), 7.26 (211, d), 7,28 (2H, d). 7,39 (2H, d), 7,84 (2H, d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00888μΜ

Exemplo 23m: RMN 01 (399.902 MHz, CDCfi) δ 1,35 (3H, 25 d), 2,53 (3H, ddd), 2,64 (2H, br.d), 3,26 -3,37 (31L rn), 3,64 (l.H, ddd), 3.78 (2111, dd), 3,85 (IH, d), 3.91 (3H, s), 3,99 (2H, rn), 4,07 (IH, dd), 4,15 (IH, d), 4.44 (IH, br.d), 6,11. (IH, si, 6,61 (HI, s), 6,63 (Hl. s), 7,28 (2H. d), 7.32 (211, di, 7.41 (211, di, 7.42 (HL s), 7,61 (IH, sk 7.84 (21 L dk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0577μΜ

534

A preparação de .V-!4-|4-[(35)-3-metílmorf0lín~4-'íl (-6-(4menlhulfoniloxan-4-il rpirimidin-2 ilpeml kurbammo de tênila e descrita abaixo.

..V-í-l j 4-((35)-3-metí Imoríbi in-4-i 1 |-6-(4-metilsulf0níloxan-4? iljpummtm 2 iljfcnilje»írb<inum.j de_fçniLi

q.p·

MM3 ϊ O <. .> ' fZ ‘0 ''·' a μ.

Adicionou-se cloroformiatn de ferula (0.196 ml. 1.56 mmol) por gotejaiuenlo a 4-|4-|(35j-3-met.í 1 morto!i n-4-i 1 ] -6~(4-meti 1 sult'oui loxan-4il)pÍ!'irnidin-2-il]aniHna (615 mg, 1,42 mmol) e hidtogenocarbonaio de sódio (179 mg, 2.13 mmob em dioxane (50 ml) à temperatura ambiente. A ..19 suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Λ mistura de reação foi concentrada, diluída com acetato de etila (TOO ml) e lavada sequencial meme com água (2 x 100 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgS(L), filtrada. e evaporada. O produto bruto loi purificado por meio de cromatugrafia por vaporizaçao instantânea ern 15 silica, gradiente de cluiçâo de 40 a 80 % de acetato de etila em ísoexano, dando o material desejado corno um sólido branco (714 mg).

Ikpeçm>.de..RM^: RMN ^lH (399.902 MHz, CDCL) Ô 1.36 (3H, d), 2,55 (2H, m), 2.71 (3H. s). 2,73 (2H, d), 3,35 (1.H, ddd), 3.42 (2H, ddd), 3.62 (IH. ddd), 3,77 (H.|, dd). 3,84 (IH, d), 4,0.2 -4,08 (3.H. m). 4.20 20 (HL d), 4,47 (HL br.d), 6.66 (IH. si, 7.11 (IH, s), 7,21 (2H, d), 7,2b (I H. dd). 7.4 í (211. dd). 7.54 1211. d). 8.35 (211. d).

hTtMlm...<k...LC54S: m/z (ESH-)(M7HH - 553; HPLC tR 2,57 min.

4-j 4- j (35)-3-N4etÍ I rnorl l>l i n-4- i i j-6- (4- met ilsul foni lox an-475 íllp.Íd.lP^

Adícionou-se carbonato de sódio (2M em água, 5,75 ml, l1,49 mmol) a 4~(4,4,5,5-tetrametik1,3.2-dioxaborulam2-il)anilinu (0,839 g, 3.83 m mol) e 2-c loro-4- [ (' 35)-3 - met i I morto l i n-4-i I j -6-(4-metí I su I foni Ioxan-4iljpirirmdími (1,200 g, ?J9 mmol) em uma misiuru de dietil éter d.e etikmo 5 gíícoi (10 ml), etanol (Io mb, DME (10 ml) c água (20 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi dcsgaseincada e purgada com nitrogênio. .Adicionou-se cloreto de bisttrifenilfòsfino)palãdiu(H) (0.112 g, 0.16 mmol) e a mistura tòi Oesgaseí ficada e purgada com nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada sob nitrogênio a 80%? durante 90 minutos. A 10 mistura de reação ibi concentrada e díluida com acetato de etila (150 ml) e lavada sequencialmerne com água (2 x ISO ml) e salmoura saturada (100 ml). Λ camada orgânica ibi secada (MgSCb), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de crmnatografia por xapori/açuo instantânea em silica, gradiente de duiçào de 40 a 100 % de acetato de etila cm isoexano, 15 dando o material desejado como um sólido branco (69ÍJ mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H (399,90.2 MHz, CDCh) 6 1,34 (31L d). 2,53 (2H, ddd), 2,70 (3H, s), 2.72 (2H, br.d). 3,33 (IH, ddd), 3,41 (21 I, ddd). 3.61 (1 H. ddd). 3.76 (1 H, dd), 3,83 (HE d), 3,93 (2H. s), 4,03 (3H, m). 4,18 (111. d), 4,45 (' 1H, br.d), 6,58 (1H, s), 6,71. (21 í, d), 8,18 (2H, d).

'Espectro de LCMS: m/z (ESHj(MH--I> - 4.33; HPLC t.R -

1,98 min,

2-(5loro-4-1 (35)-3-mct í lmortnlin-4-ί 11-6-(4-meti Isullbni1oxan_:

4.d.llP..Ld.!B.i.diria

d

Adicionou-se t-buíóxido de sódio (4,38 g. 14,39 mmol) de maneira ('racionada a uma mistura de 2“Cl0ro~4-[(35)-3~meúlmorfolin-4-il]-6(meíilsulfonilmetil)pirimidina (2,00 g, 6,54 mmol) e bis(2~bromoetila)étcr (2,055 ml_x 16,35 mmol) em DM.F (7.5 ml) a 0^c‘C durante um período de 10 .5 minutos sob nitrogênio. A solução resultante íòí deixada aquecer â temperatura ambiente e agitada durante 7 horas. Adicionou-se mais t-butóxido de sódio ((>29 mg, 6,54 mmol) dc maneira (racionada e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante ma,is 45 horas, A mistura de reação foi concentrada, diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada sequencial mente 10 com àgua (2 x 200 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOí), filtrada e evaporada. O produío bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em *41 ka, gradiente de eluíçâo de 40 a 100 % de acetato de etila em ísoexano. Frações puras foram evaporadas à secura e o resíduo foi. cristalizado de acetato dc utila/isoexano l 5 dando o material desejado como um sólido cristalino branco (1,42 g).

EsnechO..de.RMNr RMN (399.902 MHz, CDCh) 6 1,34 (3H, d), 2.50 (241, m). 2,55 (2H, m). 2,73 (31.1, s), 3.33 (31 L m), 3,56 (IH, ddd), 3,71 (1H. dd), 3,80 (IH, d), 4,0 í (414, m), 4,31 (111, br.s), 6,62 (IH, s).

Espectro deJXMS: m/z (FSIt)(M-t H)r - 376, 378; HP.I..C tR 20 1,85 min.

A preparação de 2-doro-4-[(3ÓV3~rnetílmorfolírí4“il )-6(metilsulfomlmetíl )pirmmlm;.t Ibi descrita previamunte,

A preparação de .'V-|4~|4~(4-uidGpr<>piIsuHbniloxan-4-íl)-6í(3M-3-metíhnoríblin-441 lpírímidm-2-ilficníljcarbamato de feniiu c descrita 25 abaixo.

A^;-|'4-|'4-(4-eidonropilsulfanih:sxan-4-il)-(>-|(35~)-3meLilmorfoíin-4-ínpirimídín-2-ií|fenilleurbamuio de fenila

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,211 nil, 1,68 mmol) a 4-[4-(4-cicl0prcpiIsulfoniloxan-4~i1 )-6-[(3N)-3~melihnorfolin-4-41 jpirimidin~2ilja.nili.na (700 mg, 1,53 mmol) e hidrogenucarbunato de sódio (192 mg, 2,29 mmol) cm L4-dioxa.no (50 ml) à temperatura ambiente, A suspensão resultante tbi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Λ mistura de reaçào foi concentrada e diluída com acetato de etila (75 ml) c lavada sequencialmente com água (75 ml) e salmoura saturada (50 sul). A cantada orgânica ibi secada (MgSOA, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por sneio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eleição de 30 a 70 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido branco (850 mg).

Espectro de RMN: RMN 41 (399,902 MHz, CDCh) ò 0,83 (2H, m). 1,02 (2H, m\ 1,35 (3H. d). 2.18 (IH, ti.}, 2,54 (211, m). 2,83 (2H, d). 3,34 (2H, ddd), 3,43 (2.11, dd), 3.63 (111, ddd), 3,77 (IH, dd), 3.84 (IH, d). 4,02 (2H, m), 4,06 (IH, dd), 4,20 (IH. d), 4,47 (l.H, br.d). 6,69 (IH, s), 7,08 (1 H, s), 7,21 (2H, d), 7,26 (IH. dd), 7,41 (2H, dd), 7,54 (2H, d), 8,37 (211, d).

Ê^ecLtqjie„.LCMS m/z (ESH-)(M-Hf)-f· -·· 579,5; HPLC tR 2,72 mín.

â-MdA-CieiopropiiSulíòniloxan-d-ilj-ó-HâSj-a-metilmnrfolín4-i.!]pirimidin-2-í I]aníl ina

538

Adicionou-se carbonato de sódio (2M em água, 7,48 nd, 14.% mmol) a 4-(4.4.5,5-te1rametiM .3.2-dioxaboralan-2-il)aniIina (1,092 g, 4,09 mmol) e 2-doro-4-( 4-ciclopropi Isul fon i I ox an-4-i I )-6-|( 3 S )-3-metihnorfoli n-4 iljpirimidina (1.,67 g, 4,16 mmol) em uma mistura de dieiil éter de etileno 5 glicol (10 ml), etanol (10 ml). DME (10 ml) e água (20 ml) á temperatura ambiente sob nitrogênio, A mistura foi desgaseitkada e purgada com nitrogênio. Adicionou-se cloreto de bis(irifenilfosfi.no)pa.ládi.o(n) (0J.46 g, 0,21 mmol.) e a mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio, A suspensão resultante foi agitada sob nitrogênio a 80°C durante 90 minutos. Λ 10 mistura de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada sequencialmente com água (2 x 150 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada, e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vapori/açuo instantânea em silica, gradiente de· eluição de 40 a 70 % de acetato de etila em isoexano, 15 dando o material desejado como um sólido branco (740 mg).

Espectro de RMN: RMN Ί1 (399,902 MHz, CÍXT,) 6 0.82 (21L m), 1,01 (2H, m), 1.33 (3H, d), 2,17 (111, tf), 2,51 (211, mk 2,82 (2.H. br.d), 3,32 (IH, ddd), 3,43 (2H, ddd), 3,62 (1H, ddd), 3.76 (111, dd), 3.83 (IH, d), 3,9.1 (2H, s), 3,98 (2H, m). 4,05 (IH, dd), 4,17 (IH, d), 4,45 (IH, br.d), 20 6,62 (IH, s), 6,71 (2H.dj, 8,21 (2H,d).

Espectro de I CMS; nvz (ESH )(NH I íp - 459; HP1.(? tR ' 2,05 min.

-Cl oro-4-( 4-cíclopropi l sul fon i Ioxau-4-i 1 )--6 - [(3 S )-3m ei i I m o r; o I i n-4 -i 11 pi ri t n i d i na

539

..-Οη A Λ ^VO ^u '0'

Adicíonou~se t-butóxido de sódio (1,738 g, 18,08 mmol·) de maneira ícacionada a 2-cloro-4-(cíclopropílsul foiühnetil)-6-[ ( 353-3mclíhnorlòlín-d-il jpirimidina (2.00 g, 6,03 mmol) e bis(2--bromoetil)èier (2,273 ml. I8,08 mmol) em DMF (75 ml) à temperatura ambiente durante rnn 5 periodo de 5 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se mais bis(2-bromoetil) éter (0,758 ml, 6,03 mmol), c t-butóxido de sódio (0,579 g, 6,03 mmol) e a solução foi. agitada à temperatura ambiente durante mais 20 horas, A mistura de reação foi extinta com solução aqunsa saturada de cloreto de amônio (0,5 10 rnl). concentrada, diluída com acetato de atila (200 ml) e lavada, sequencial mente com água (2 x 200 ml) e salmoura saturada (100 ml),. A camada orgânica foi. secada (MgSO.0- filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromatograOa por vaporização instantânea cm silica, gradiente de eleição de 40 a 60 % de 15 acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um óleo incolor que cristalizou ao descansar {1,734 g).

Espectro de RMN: RMN 3.1 (399,902 MHz, CDCh) ô 1.01 (2H. m). 1,01 (2H, m), 1.33 (311. d), 2,22 (IH, tt), 2.47 (2H, ddd). 2,64 (2H. br.d), 3,30 (IH. ddd), 3,36 (2H, ddj, 3.56 (IH, ddd). 3,71 (111, dd), 3,80 ( IH, 20 d), 3,97 -4,04 (4H, m), 4,30 (1H, br.d). 6,66 (1H. s).

Espeçtrç_L.de,.LÇMS.· m/z (ESM(M-H)-- 400,4; HPl.C tR 2.04 min,

A preparação de 2~Joro-4“(cicfopropilsulfonilmefíl )-64(353-3rnetilmorfolin-4-iIJpirímidina foi descrita previamente.

Λ preparação de A~{4-)4-[4~(4-clorofeníl)sulfonilo.xan-4-il}-6··

MO ((35)-3-mctílmorfonπ··4-illpirinHdin--2-il|feml|earbamaio <k* fenila c descrita abaixo.

Λ^;-| 4-(4-( 4(4-clorofenil)sulfoniloxan-4-il'|-6-|'( 3.5)-3.m,e.hlmprl^?plin-4-inpiri}niditi--2-!lj!cuir[carbanKilo de fenila

Adicionou-sc cloroformiato de fonila (0,198 ml, 1,58 mmol) a

4-(4-( 4-(4-clorofenil)sul fomfoxan-4-il |-6-|(3S)-3-rnciiimorfolin-4d|pininidin-2~il(anilina (759 mg. 1,43 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (181 mg, 2,15 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 16 horas. A JO mistura de reaçao foi concentrada e diluída com acetato de etila (75 ml) e lavada sequencíahnente com água (75 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOg, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 30 π 70 % de acetato de etila em isoexano. dando o material desejado como uma película branca seca (780 mg).

Espectro de RMN: RMN Ή (399.902 MHz. CDCE) ó 1.36 (3H, d), 2,56 (2H, ddd). 2,64 (2H, br.d), 3,31 (2H, ddd), 3,35 (IH, ddd), 3,65 (IH, ddd), 3,80 (1H. dd), 3,86 (IEL d). 4,00 (2Π, m). 4.08 (1H, dd), 4,1 8 (1H, 20 d), 4,4.5 (1H, br.d), 6,64 (.1H, s)_? 7,04 (] H, s). 7,21 (2H. d), 7,22 (1H. dd), 7,27 (211. d), 7.39 (21 í, d). 7,40 (Μ I, dd), 7,43 (211, d), 7.87 (211, d).

Espectro de l CMS: m/z (1BH)(M+HH - 649, 651; IIPLC 1R ⁷ 3,02 min.

4-|'4-|'4-(4-Cloro fenil )su.lfoniloxan-4-il]-6-í(3S)-325 metilmorfolin-4-il (pirimidin-2-il lanilina

Adicionou-se carbonato de sódio (2M em água, 4,02 ml, 8.05 rnrnol) a 4-(4,4,5,5-tctramctil-L3,2-dioKaborolan~2-il)ani1ina (490 mg, 2,24 mmol) c 2-cloro-4-[4-(4~c 1 oro fen i 1 )st í l fon i loxan-4-i Ij -6-((3 S )-3 metilmoribIin-4-i.ljpirim.idina (1056 mg. 2.24 mmol) em uma mistura de ciano! (10 mb, água (20 ml), DMF (10 ml) e dietil éter de etileno glicol (10 rnl) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Adicionou-se cloreto de bi.s({rifenílfosfino)paládio(n) (78 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 80^vC durante 2 'noras. A mistura de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). O precipitado resultante foi removido por rneío de filtraçào. A camada orgânica foi lavada sequencial mente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml), secada (MgSO.i), filtrada c evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea cm silica, gradiente de eluiçao de 30 a 50 % de acetato de etila em isoexa.no, dando o .material desejado como uma película branca seca (790 mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H (399,902 MHz, CDOj δ 1.35 (3H, d). 2,54 (2H, dddí, 2,63 (2.H, d), 3,27 -3.35 (3H, rn), 3,64 (IH, dddj, 3,79 (IH. dd). 3.85 (HE d), 3,8? (2H, s), 3,98 (2H. rn). 4,06 (I H, dd), 4.16 (IH, d), 4,44 (IH, br.d), 6,56 (IH, s), 6.60 (2H, d). 7,27 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,69 (2H,d).

Espectro de LCMS: m/z (ES 1-=)(M 41)=- -529,5, 53L5; HPLC tR - 2.49 min.

2--C.loro-4-| 4- (4-cl oro feni I )sul fon iloxa.n-4-.il] -6-1(3 S) - 3 -

Adicionou-se t-bntóxido de sódio (1,566 g, 16,30 mmol) de maneira frac ionada a '2-cloro··4~[(4-cl oro feni I )sul foni lmef.il /6-(( 35)-3metílmorfolin-4-il]pinmidina (1,873 g, 4,66 mmol) e bis(2-bromoetil)éíer (1,463 ml, I í ,64 mmol) em DME (75 ml) à temperatura ambiente durante um período de 5 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Adidonou-se mais t-butóxido de sódio (0.895 g, 9,31 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente duranle mais 4 dias, A mistura de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada sequencialrnente com água (2 x 200 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSCM, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluíção de 40 a 50 % de acetato de etila em isoexa.no, dando o .material desejado como uma película branca scca (1,0 g).

Esj)ectn>Je..RMN: RMN ’H (399,902 MHz, CDClT õ 1,35 <311. d). 2,45 -2.49 (411. m), 3.22 -3.35 {31L m), 3,59 (111. ddd). 3.73 (TH. dd), 3,82 (IH, d), 3,95 -4,00 (3H. m), 4.04 (l H, dd). 4.31 (l H, br.s), 6,67 (1H, s), 7,39 (2.H, d), 7,45 (2H, d).

Espectro de LCMS: m/z (TSI-)(Μ 11)~ 470, 4/2: HPI C tR 2,62 min,

2-Ctoro-4-i(4-(. lor<rteml)sulfonilmelil /-6-4(35)-3melilmorfolm-4-iI|pirimidina •As sê

Sal dc sódio de ácido 4-elorobenzenossulfinico (5,39 g, 27.15 mmol) tbi adicionado de uma só vez a ..Ι-νΙοηί-δ-ίΙοάοίΓίοΐϊΓι-ό-ΙΟδ'ί-Λmelilmorfolin-4~íl]pirimidina (8,00 g. 22,63 mmol) cm acctonitrilo (400 ml) á duranle 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e dilnida cons DCM (400 ml) e lavada com água (400 ml). A camada orgânica foi secaria (MgSO.í), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçâo instantânea cm silica, gradiente de eiuíçào de 25 a 40 % de acetato de etila em isoexano, dando o matéria] desejado como

Espectro de RMN: RMN Ή (399,902 MHz, CDCL3) 8 1,33

(.314, d), 3,30 (l H, ddd), 3,55 (IH, ddd), 3.70 (IH, dd). 3,80 ( HL d), 4,02 (2H,

404; HPI C tR

A preparação de 2-dorometílmorlblin -d il jpirímidma foi descrita pres iamente.

Exemplo 24: 1 -14-1 4 -[4 -(4-Ck?rotcni I )su I fon i loxan-4- i 11 -6I (3S)3-mct í ] rnor Ibl j n-4-il|pirimidin-2-inhmilj~3CÍdopropil uréia

...Ox cr’

O:

Adicionou-se carbonato de sódio (0..38 l ml, 0.70 nnnoh a 2ckiro-4-p-(4-dorolímií )sulíbni]o\an-4-il |-0-p 3S}-3-mehlmorfolin-H il'lpirimidrna (100 mg, 0,21 mmol) e ácido 4-(3 eitdq^ropilurcídoifcnilboròtuco (-47 mg. 0..2 I nnnol) cm DMI: (2 mh. etarml (2 ml), DMF (2 ml) e água (4 ml) ά temperatura ambiente sob nitrogênio, A mistura foi desguseificada e purgada com nitrogênio, depois adíciomm-sv cloreto de bís(t.riiènHtóstnto)paládio(Il) (7.4 mg, 0,0.1.1 mmol) e a mistura Γοί agitada a 85 'C durante 2 horas. Λ mistura de reação fiai concentrada. di.luida com acetato de etila (25 ml) e lavada sequencial mente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 mi). A cantada orgânica foi secada (MgS()._}). filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 30 a 50 H de acetato de etila em isoe.xano. O material isolado foi purificado adicional mente por meio de írituraçâo com éter de dictila dando o material desejado como um sólido branco (.26 mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, CDCL) δ 0.70 (2H. m), 0,88 (2H, m), 1,36 (3H. d), 2,58 (5H, m)_f 3,31 (2H, m). 3,34 (IH, ddd), 3,65 (.1H, ddd), 3,79 (I H. dd)_f 3,86 (I H, d), .3/)9 (214, m), 4/)8 (III, dd),

4,17 (IH, d), 4,45 (ΊΗ, d), 4,88 (IH, s), 6,63 (1.H, s). 6,94 (IH. s), 7,27 (2H, d), 7,39 (21L d). 7,39 (211, d). 7.84 (211. d).

Espectro de LCMS: m/z (ESI-/)(M-/H)-/ - 612, 6144; HPLC tR -· 2,48 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00517u.M

A pre pa.ração de 2-c 1 o ro-4 -14 - (4 -c I oro fen i I) su I fon i I ox a n · 4 - i 1 ] ·

6-j (3 S )-3 meti 1 morfòlin-4-il]pinmidma foi descrita previamente,

......25; .3-Ciclopropil-1 -|'4-r4-Í'(3=S)-3-nuetirmoriblin-4ill-o-l i -111-metil- l,,MÍJZol-2-il)sulfantllcieÍopropillpírirnidín~2-ílIfcmllureni /1

N.. ,A. A,®/, _A

TO. T Ac -.....TO^:'

Η H

2.5 A cielopropilamina (5'7 mg, I mmol) adicionon-sc umn

545 solução dc A'j4-[4-[(3>S‘)-'-meíihnorlblÍH4-í; |-G’| I -[(d-metil-l .3-tíarol·2ilfsulfouiI|ciclopropiI[pirimidin-2-il|fcnil[cíirbamuto de fenila (100 mg. 0,17 mmol) cm DMl- (1,5 ml). Adicionou-se entào trietílamina (0..082 mi, 0.59 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 50ⁿC e agitada de um dia paru o 5 outro ( 18 horas). A mistura de reação foi resfriada, depois purificada por meio de- HPLC preparativa, usando-se misturas dec resccntem ente polares de água (contendo amonia a 1 %) em acetonitrile como eluenícs. dando o material desejado como urn sólido branco (50 mg).

E^ectm de RMN: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-d,.) o 0.40 0 -0,43 (2H, rn). 0,62 -0.67 (2H. m), 1.21 (3H. d), 1.75 -1,80 (2H, m), 1.93 1,97 (2H. m), 2.47 -2.49 (3H_f rn). 2,51 -2,58 (1H. rn). 3.17 (IH, td), 3,47 (1H, td), 3,62. (IH, dd). 3_T76 (IH. d), 3.97 (IH. dd). 4,10 -4,20 (IH, m), 4,41 -4,48 (IH. m). 6.41 (IH, d). 6,77 (IH,. s). 7.41 -7.44 (2H. rn). 7,83 (1 H. d). 7,87 7.90 (2H. m). 8,52 (IH.s).

^ς Espectro de l.CMS: m/z (ESH}(MHÍ}i - 555: HP! C tR 2,13 min.

Ensaio de mTOR qumase (Echo): 0,00155μ.Μ

Os compostos abaixo furam preparados de ume maneira análoga a partir de A-[4-|4-[(35)-3-rnelilmorfòHn-4-ill-6-| 1 ··[(4-meíi.l· 1.30 ti azol--2-i 1 )sul fonil íciclopropil |pírímidin-2-il]fenil [carbamalo de fenila. usando a amina apropriada.

	Esínsícr.i
'.t	A>. v$ A .) Ari Ari	14 3()44(38) ST7................ méis iiwrfo ííís-U ·ί;|·<3··ρ q(4-mel ílt,3-tKi:aiÍ-2st)lB;i!fòBlÍ]<ííc?épfU|5ÍljpirimÍdin3ll[&míi]íir®ía
MS	\ di A-λ A A A-riAg x	r~(4-[4-438p3'metiImAíbtla-4-y) 6 41 [ (4 -n sei!! -1,3 -1 i)i3 í-g~ ilIf bnil|c iefepresp ί í '|pi!'ií33lcl)n<i il ífosi í|-3 iSridS 3-2 4 imé i a

am;'' sííã: reizBÇBO (mm)

1,W b 5 í

546

	|0®S ................................................	fo008............................................................................................................................0Ç010........:	(0fppV................0 (0:400 0008
Igç...............	V, M r o? - IT V 8	340H4®0^^ f034(0íp0Í[480O il)8òlfo:k:i]eÍç|.0pri>fyB]p:!Xhwídíp0v f p 0f 0(-3 X 2-meiHp0j ji! 0:0í;;í	Pife:-	04:21
3®:............................	©j Λ . «010Λ : 0 -(00 Ç BB --------	χ.0 .μ q? ,0 j'.Vfnt'idnwfoim-liJ p !Í)8ulforyje00prapíq:pirín«ájn0'· íl]0ndE3’P&0XiK08í:| ürèia	3344	2M:8 l·
U 'e	η © ::3|0:0Íg..... :K........ 0:ϊΚ A 0X N Γ! R j (0 'W·· :B:	Us.i. 1-;-| t í { |( 0í 5 tneüku liobn lí01l08í4dfc0priípilÍpM30ÍdsK:0.· dJfc(jίΓ!η·ί:ί<4	304	20|:8
O..............................	................................Pr ........ ........................................................ V Í0 0 0 S= KMaVZV „ ,0 o 1.1X1 u	38.(18<0i:0ííííü^j0!03!3’144/H4(3S)- 3 - meiílpw 0Hrt-4-4 j ]0-{| -f(44«igt0 } ^-tiazT-AÍ-.?- ^'isuiTci^'fcyeieli^ropiXlplirxtriMior^^ i'IÍ0®3Í(gtosí	5 SM	to*
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3500........................: < <:ί	08- Á· ·- :,1.,,- OX’ X©yr >(<< .Hto'··	3:4 8Í84l00xÍ82np0il0pp0041 )-·:[--/ 4-0-1(341.3-metí:!nisrfel0-4--0 <3 8:1-:(0/)00/:(, 3>t 001-08:8 :: 00Í0Í li 0í?0:ir· >p 0 p0 m 4 i i0: . :1000000. .................................. i	500 3': ......................i	3:0|:

Exemplo 25a: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-dJ ò E20 (311,

d), 1.56 -1.67 (2EL m). 1,75 -1.79 (21L m). 1.82 -1,88 (2H. nn, l.93 -1,95 (2H, m), 2,16 -2.24 (2H. m), 2.-18 (3H, s), 3,17 (IH. td). 3,46 (IH. rdi. 3,61 (111, ddp 3,76 (IH, d), 3,97 (1 H, dd), 4.08 -4,20 (2H. m), 4,41 -4.49 (IH, m),

6,45 (HE d), 6.77 (HI. st, 7.39 (2H, d), 7,83 -7,88 (3H, m), 8.57 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00224uM

Exemplo 25b: RMN 4-1 (400,132 MHz, DMSO-dfo o 1,22 (3H, d), 1.78-1,82 (2H, m). 1,95 -1.99 (2H, m), 2,49 -2,5() (3H, m), 3,20 (EH, id),

3.48 (IH. l.<l), 3,63 (IH, dd), 3,77 (IH, d), 3,98 (IH. dd), 4,13 -4.21 (HI. m).

4,43 -4,50 (111, rn), 6,81 (1 H, s), 7,0,2 -7,05 (IH, m), 7,53 -7,62 (3H. m), 7,75

-7.79 (111, rn). 7,85 -7,87 (IH. mi, 7.96 -7,99 (2H, m). 8,29 -8,31 (IH. m). 9.42 (111,9, 10.53 (HI, m.

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,000817pM

Exemplo 25m RMN Ή (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 0,89 (6H.

d), 1,21 (3H, d), 1,65 -1,75 (IH, m), 1,75-1,80 (2H, m), 1,93 -1,98 (211, m),

2.48 -2.49 Í3H. ml, 2.94 (2H, 1). 3..18 (IH. id). 3,47 (IH, id). 3.62 {IH. dd),

3,76 (III, d). 3,97 (IH, dd). 4,12 -4.20 (IH, m), 4,41 -4,49 (IH, mi, 6,22 (I H. I). 6,77 (111. s). 7,39 -7,42 (2H, rn). 7.83 -7.8..1 ₍|H, m). 7,87 -7.90 (2H, m), 8,62(1)1, s).

Ensaio do mTOR quinase (Echo): 0,00385pM

Exemplo 25d: RMN 4l (400J 3.2 MHz. DMSO-d_ft) 6 1.11 (6H,

d). 1,21 (311, d). 1.76 -1,80 (211. m), 1,93 -1,97 (2H. m). 2.48 -2,49 (311, m), .548

3,18 (Π1, )d), > .-4 7 {11 í. :d). 3.,it2 till, cm ?, 3, /3 -3.81 {2ϊ I, m), 3,97 {III, dd).

4.12 -4,19(1 H, mk 4,41 -4,48 (Hl. m), 6,03 (11 I, d). 6.77 (I11, s), 7,38 -7,41 (2H. in k 7.84 -7,84 (IH, mk 7.87 -7.90 (21 L mk 8..51 (Ilk s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,001 57μ.Μ

Exemplo 25e: RMN Ί1 (400.132 MHz. DMSO-dj δ I,07 (31 L

l) , 1.2.1 (.31I. dk 1.76 -1.80 (21L m), L94 -1.97 (211, m), 2.48 -2,49 (31L mk 3,09 -3.21 (311, m). 3.47 (HI, id), 3,62 (IM, dd), 3,76 (ML d). 3,97 (I H, dd),

4.12 -4.19 (HL mk 4.41 -4.49 (11 k mk 6.15(1 IL I). 6,77 (1I k s), 7,39 -7,43 (21L m). 7,83 -7.84(111, mi, 7,86 -7,90 (21L m), 8,65 (IH. s).

Ensaio de m TOR qninase (Echo): 0.000277μΜ

Exemplo 25f: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-dJ o 1.26 (3H. dk L81 -1.85 {21 L mk 1.99 -2,02 (211, m). 2,23 (OH, s), 2.39 {2H, t). 7.,53 2.54 (3H. m), 3,19 -3,27 (3H. mk 3,52 (IH, td), 3,67 (ML dd), 3,81 (IH, d), 4,62 (HL dd), 4,17 -4,24 (HL m), 4,47 -4,53 (ML m), 6,20( IH, t), 6,82 (HI, I5 s), 7.44 -7,47 (2H. mk 7.88 -7,90 (1H, mk 7.92 -7,95 (21 L m). 8,92 (I H, s}.

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0_?0547μ.Μ

Exemplo 25-: RMN 01(400.1 32 MHz. DMSO-dJ δ 1.21 (3H.

d), 1,76 -1,80 (2H, m), 1.93 -1,97 (21L m), 2,47 -2,48 (3H. m), 3,.13 -3,21 (3.11, m), 3,43 -3,50 (3.1 L m), 3,62 ( ML dd), 3,76 (HI, d). 3,97 (IH, dd). 4,12 20 4,19 (|H, m), 4,41 -4,49 í HI, mk 4,73 {Hl, Ik 6,23 (ML i). 6,77 (IH. s), 7,39

-7,42 {211, m), 7.83 -7,84 (1IL m), 7,87 -7,90 (211, m), 8,78 (HI, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,001 19μΜ

Exemplo 25h: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-d_f.) 6 0,89 (3H, i). 1,21 (31L d), 1,46 (211, sextet), 1,76 -1,80 (2IL m), 1,94 -1 .,97 (2H, m), 25 2,48 -2.49 (3H. m), 3.06 (2H, qk 3 J4 -3,21 (11L m), 3,47 (1H, td), 3,62 (i H, ddI, 3,70 (IH, dk .3,97 (111, dd), 4,12 -4,19 (IH, m), 4,41 -4.49 (IH. m), 6,19 (IH, tk 6,77 (ML s), 7,39 -7,43 (211, m), 7.83 -7,84 ( Hl, mk 7,86 -7,90 (2IL

m) , 8,63 (IH, s).

Imsuio de m FOR qninase (Felm): 0.000993μΜ

540

Exemplo 251: RMN Ή (400J >2 MHz, DMSO-d j δ 1,2 I (311, d). 1.76 -1.80 (211. m). 1.04 - LOT (211, m), 2,48 -2,4O(3H, m). 2,66 (31L d),

3.18 (IH, id), 3,47 (IH, td), 3,62 (IH. dd). 3..76 (I H, d), 3,97 (HI, dd), 4J I 4.20 HU, m). 4.40 -4.50 (Hi. m). 6.05 (HL qI. 6.77 (HI, si. 7.40 -7,44 (211, 5 m). 7.83 -7,84 (Hl. rn). 7,86 -7.9() {211, m), 8.72 (III. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,00 I μΜ

Exemplo 25j: RMN ^fH (400.132 MHz, DMSO-dO a 1.22 (3H, d), 1,77 -1,81 (21. L m), 1,95 -1,99 (21 L mi, 2,48 -2,49 (3U, m), 3,19 (IH. id),

3,48 (IH, id), 3,63 (IH, dd), 3,77 (HI, d)„ 3,98 (III, dd), 4,13 -4,21 (IH, m).

4,42 -4,51 (I H. m), 6,80 (I H, s). 7,49 -7,52 (2H, m), 7,63 -7,70 (4H, m), 7,85

-7.86 (IH, m). 7,95 -7,98 (2H, m), 9,03 (IH, s). 9,12 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00576p.M

Exemplo 25k: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-d% a 1,21 (3H, d). 1,2’4 (6U, s), 1,76 -1,79 (2H, mi, 1,94 -1,97 (2IL m). 2.48 -2,49 (3H, m), 15 3,18 (IH, td). 3.39 (2H. d), 3,47 (HL id), 3,62 (HI, dd), 3,76 (IH. d), 3,97 (IH, dd), 4,12 -4,19 (IH, m), 4,41 -4,48 (HL m). 4,95 (IH, t), 5,98 (IH, s). 6,/6 (1II, s), 7,34 - /,39 (2H, m), 7,84 --7,89 (311, m). 8,72 (1H, s).

Ensalu de mTOR quinase (Echo): 0,00292μΜ

Exemplo 251: RMN Ί1 (400.1,32 MHz, DMSO~d_;j δ 1,21 (3H, 2.0 d), 1,60 (2H, quintet). 1.76 1,80 (2H. m), 1,94 -1,97 (2H. tn), 2,48 -2,49 (3H,

m), 3,14 -.3,21 (311, m), 3,44 -3,50 (311. m), 3,62 (IH. dd), 3,76 (IH, d), 3,97' (IH, dd), 4,12 -4,19 (IH, m). 4,42 -4,49 (21 L m), 6.18 (IH, t), 6.77 (114, s), 7,39 -7,43 (2H. m)_; 7,83 -7,84 (I H, m), 7.86 -7.90 (21Í, m), 8,69 ( HI, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000956pM

I xcmplo 25m· RMN ^:U (400,132 MHz. DMSO-dj o 1.21 (3H, d), 1,77 -1,80 (21L m), 1,94 -1,98 (2H, m), 2,48 -2,49 (3H. m), 3,15 3.22 (IH, m), 3.48 (HL td), 3.62 (HL dd)., 3.75 -3/79 (4H_? m). 3,97 (IH, dd), 4.13 -4,20 (HI. m). 4,42 -4,49 (111, m). 6.79 (111, s). 7.38 -7.39 (HL mi, 7,44 -7.49 (2H. ml. 7,77 (1 H. s). 7.84 -7.85 HU. m), 7.90 -7.94 (211, m). 8.38 (I H.

550

s). 8,83 (Hl. sk

Eu>uio <k· mEOR quinase (Echo): 0.000'25qM

A preparação de A^L|4-)4-|(3S)-3-metiJmorlblin-4-j11~6~( 1-((4melil-1 .3-tiazol-2~il):>uU0nii|cicloprapiripirimidin-2-iijteni.l|carbantai.o de fenila é descrita abaixo:

A^?-[4-|4-|(3x$')-3-meòlmcrÍblin-4~ilj-6-[1 -[(d-mciil-iA-tiazplMil)sultbnilIciclapropifipirinudinM-tllfenilIcarbantat.o de fenila

Ema solução de 4-|44t3M-3-mctíhnorfofin-44j)-6-11-|(4, ' metíl-l ,34Íazol-2-il):mHbthí jciclnpropil]pírimidin-2-il]aniHua (1,56 g, 3,31 , H) mmol) em L4-dio\ano (18 ml) foi tratada com bícurbunalo de sódio (0.445 g,

5,29 mmol). Adieionou-se então claroformiato de fenila (0,5 ml, 3.99 mmol) por goiejamenio e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio durante 150 minutos. A mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo foi repartido entre DCM (100 ml) e água (50 ml). A 15 camada orgânica lavada com salmoura, secada (MgSOA. filtrada e evaporada dando uma espuma/goma âmbar que foi triturada sob isoe.xanu/éter de dietila (-1:1 v/v, -100 ml) com somficaçâo e o sólido resultante Ibí recolhido por meto de bltração cam. sucçâa e secado, sob vácuo, a 50“C, dando o material desejada wmo urn sólido bege (1.72 g).

W ,L?mtrode RMN: RMN 01 (400.132 MHz. DMSírdBü 1,15 (31L d). 1,71 -1.75 (211, m), 1.87 -1.91 (211. m), 2.40 -2.4 I (3H. rn). 3.12 (11L td). 3.40 (I II. td). 3.55 (111. dd), 3,69 (Π 1. d), 3,06 ₍11L dd). 4.07 -4,14 11II. m). 4.35 -4.44 (IH.. mk 6,75 (IH, sk 7,16 -7.23 (3IL m), 7.35 -7.40 (2H. m). 7.47 -7.50 (2H, mk 7.76 -7.77 (111, m). 7.90 - 7.93 (211, mk 10,32 (11L s).

ÁAINMM..de J.£MS: m'z (ESI:) (Μ ΗI) r - 592.1; 111>I .C íR 4-14-Ι(35)-3-Μοΐί!morfbhn-4-0)-6-[l -|(4-met il·· I J-riazrU-2-

Uma mistura de 2-CLOro~4-|(3S)~3-metihnortoHn-M~H |-6-|1 -j(4meul~l,3-tiaz.ol-2-il)sulfonil]cicl0propi1ipirimidina (1.9 g, 4,58 mmol), 4(4,4,5 ₍5-tetramet.i1~I 3,2-dioxaborolan-2-iI)anilma (1,36 g. 6,21 mmol) e solução aquosa 2M de carbonato de sódio (5,72 mi, I 1,45 mmol) cm uma mistura de etanol (5,50 ml). DME (11 ml), água (5,50 ml) e DME (0.7 ml) fol purgada com nitrogênio durante 10 minutos antes da adição de ci orcin de bis(trifendfosOno)paladio(n) (0,161 g, 0,23 mmol). A mistura de reação Ιοί aquecida então a 85°C e agitada durante 3 horas. A mistura de reação ibi resfriada e repartida entre acetato de etila (150 ml I c agua (250 ml), a camada orgânica foi separada e o aquoso re-exlraido tom acetato de etila (100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO.ü, filtrados e evaporados à secura dando o produto bruto, que Ibi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluíção de 25 a 75 % de acetato de etila em isoexano. O material Isolado foi purificado adícionahnente por meio de trituração com isoexano quente e éter de dietila. dando o material desejado como uni solido bege (.1.6 g).

Espectro dc RMN: RMN ’^!H (400,132 MHz, DMSO-rfr) δ 1,19 (3H, d), 1,73 -1,77 (2H, m), 1,92 -1,95 (2H, m), 2,48 -2,49 (311, rn), 3,15(1 H, td), 3,46 (Π1, td), 3,61 (111, dd), 3,75 (IH, d), 3,96 (I H, dd). 4,08 -4,16 (i H. m), 4,37 -4.45 (IH, m), 5,52 (211, s). 6,50 -6,54 (211, rn), 6,67 (IH. 7,70 7,74 (2H, m), 7,82 -7,84 (IH, rn).

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (MH4)+ - 472.1; HPl.C tR 2-Cloro-4-R 3,9)-3 -met ilmor lòl í π-4411-64 14 (4-met i I -1,3t i azo! - 2 - i I is 111 (bm I | c i c I opropi 1 ] pi ri m i d i na

I ima soI ução de 2-c Ioro-4- [(35)-3-meriImorfoiin-4-i l]-6-[( 45 metil-IT-tiazol-SdhsuHònilmetíllpirimídína (3,29 g, 8.46 mmol) em tolueno (45 ml) foi tratada com 1,2~d ibromoetano (1.4 ml. 16,25 mmol). Adícionou-se então brometo de tetrabutilamònio (0,273 g, 0,85 mmol) seguido de uma solução de hidróxido de sódio (3,4 g, 85,01 mmol) em. ãgua (3,4 ml). A mistura resultante foi aquecida a 65^u(..\ sob uma atmosfera de nitrogênio.

durante 1 hora, depois a 75°C durante 2,5 horas. A mistura foi deixada resíriar e repartida entre acetato de etila (60 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSOA filtrada e evaporada dando uma goma castanha. O produto bruto foi purificado por meio de ctOmalografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçao de

2b a 75 % de acetato de etila cm isoexano, dando o material desejado coma) urna goma amarela (2,76 g).

Espectro de RMN: RMN 4l (400J 32 MHz, DMSO-d_f,) 6 1,12 (311, d), 1,63 -1.66 (2H. m), .1,81 -1,85 (2.11, m), 2,39 -2,41 (3H, m). 3,11 (IH. td), 3,32 -3,38 (IH, rn). 3,49 (111 dd), 3,65 (IH. d), 3,82 -3,92 (2H, m), 4.16 20 4,27 (I H. rn), 6,83 (IH, s), 7.81 -7,84 (TH, rn).

Espectro de l.CMS: m/z (ESH) (M+lIT - 415,10:1119.C tR -

2,12 mm.

2-(4om-4-| (3ó3-3-metihnor.lbfin-4-Ílj-6-| (4-mct II-i .3-tiazpl-2i l )sul fon í I meti l |pí ri mid i na

Uma solução dc 2.4-dícloro-6~|(4-metiÍ·· IH-liazol·.?u)sLíilbmImetiljpirmudina (8.35 g< 25,76 mmol) em DUM {100 ml) foi resinada a 4'X2 Adicionou-se trictilamína (4.3 m’, 30,85 mmol) então e a mistura foi agitada durante 5 minutos ames da adição, por gotejamento ao longo de 10 minutos, de uma solução de ($)-3~meülmorfu!imí (2,9 g. 28,67 mmol) em DUM (25 ml). A mistura de reação foi agitada então em banho de resfriamento durante 45 minutos, depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água (200 ml) á mistura de reação e isto foi agitado durante 10 minutos antes de a camada orgânica ser separada e a ea.ma.da aquosa ser extraída com DCM (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO.j), filtradas e evaporadas dando o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia por \aporização instantânea em silica, eluíndo-sc com 50 % de acetato de etna em isoexano, dando o material desejado como uma eoma amarela (5,80 g).

£sfieçirodç. RMN: RMN ’.H (400,132 MHz, DMSO-d_f.) 6 1,18 (311, d). 2,49 -2,50 (3H, m), 3,18 (IH. td), 3,43 (IH, td), 3,58 (1H, dd), 3.72 C..1..H, d). 3.88 -3,96 (2H, m), 4,15 -4,29 (1H, rn), 4.82 (2H, s), 6,86 (IH, s), 7.89 -7.90(111. m),

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (MM 1)4· -389,2; HPLC tR 1,8'7 min,

2,4-DiclorO6“[(4.meti.l-l ,3-t.iazoE2-i f)$u Ilbni1rnet.il jpirirnidina : U.4

,.-Μ

............-u:

.............. J .........

Uma solução dc 2,4diclnro-6-|(4-metil-l ,3-tiazul-2

554 il)su1 lunihneí.il]phimidina (7,39 g. 25.2.9 mmol) cm DCM' (130 ml) foi rcslriada a FC e tratada de maneira tracionada. ao longo de 15 minulo^ com ácido 3-doroperoxibenzóico (13,60 g, 60,70 mmol). Λ suspensão resultante foi agitada cm banho de resinam ente durante 15 minutos. depois à temperatura ambiente durante 24 horas. Adictonou-se uma solução aquosa saturada, de bicarbonate de sódio (200 rnl) à mistura de reação e agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO.s), filtrada e evaporada dando o material desejado como um oleo que solidificou ao descansar (8,40 g). O material foi usado sern 10 purificação adicional.

Espectro de„RMKt_RMN Ί'Ι (400,! 32 MHz, DMSO~d₆) δ 2,47 -2.49 (3H, m), 5,19 (2H. s), 7.84 (I H, s), 7,9.3 -7,95 (IH, mi.

I3siiectri:t<ie...L_;.CM_;S: m/z (ESÍ-) (M-H)~- 322,0; HPI...C tR E53 min.

2.4-Dicluro-6-!'(4-metil-L3-tÍazol-2₇i])sulfanilmetl] Ipirímidina

Uma suspensão de 6-í(4-mct?l-1,3-bazol~2-il)suIfanilmetil]l/7-pirimidina-2,4~diona (14,4 g. 56,40 mmol) em oxidoreto de fósforo (60 ml, 643,70 mmol) foi aquecida a H)(FC e agitada durante 6 horas. A mistura de reação foi resfriada antes de evaporar a um óleo castanho e repartida entre 20 DCM (100 rnl) e água (.100 ml), Com agitação, adieionou-se então cuídadosarnente hidrogenocarbonato de sódio sólido para ajustar o pH em 8. e adicionou-sc frações adicionais de água (í 00 rnl) e DCM (100 ml) durante este periodo. Adicionou-sc mais DCM (100 ml) e água (100 ml) e a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraida com DCM (2 x 100 25 mb. (E estratos orgânicos combinado^ fvram lavados com salmoura, secados (MgSOjj e evaporados à secura dando o material desejado como um sólido castanho (15,76 g), O material foi usado sem purificação adicional.

i;specXQ..sk RMN: RMN *H C400J32 MHz. DMSO-dU 5 230

-232 (3EL mk 4,55 (2H. sk 732 -7,24 (HL mi. 7.84 {I11. si

Espectro de EC MS': m‘z (ESH ) (Μ4Π}= ' 292,1; HPLC? tR ^;:

2,36 ruin,

6 :.11.4- Meti 1 - I., 3 - fi azpj.?. ~ r Í1 1ϊθ1Ε1.ηj. Im; e liI j.-.1.// ãlüãmid Í .04 .:. 2.3..?

diona

Ν' *

A uma solução de d-metilLiazol -S-íiol (10 g, 76,21 mmol) em

DMI'^: (150 ml) a temperamra ambiente adicionou-se DBU (14 mL 93,80 mmol) por gotejamento ao longo de 5 minutos, A solução resultante foi 10 agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos, Adicionou-se de maneira fracionada 6-(dorometÍI)-l //-pirimidlna-2,4-diona (10 g, 62,28 mmd) durante um período de 20 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas, depois a mistura de reação foi evaporada à secura c o resíduo foi repartido entre 1.4CM (150 ml) e água 15 (150 ml), O precipitado sólido foi recolhido por meio de filtraçüo dando o material desejado como um >ólido creme (IIJ g). Oblese-se mais material adicional (4,3 g) após o filtrado ser acidi ficado com ácido clorídrico 2M e o precipitado resultante foi recolhido por meio de fikração.

Espectro de RMN:.RMN E l (400332 Mi Iz, DMSO-dJ 6 2,34 20 (31 L s), 4,08 (211, s), 5.43 í H L Ú 7,27 ( H L s), 10,98 (2H, s)

Espectro de I...CMS: m/z (ESH) (M HI.H - 256,2; HPi.C tR 0,58 min.

Exemplo 26: 1 --14-14-( I -CioloexíkulfonílcicÍopropil)-6-4(3Ni3-metilmorfi)lin-4-!npirimidin--2--ll|(enil]-3Ciclopropiim;ei.a

56 '°Ί

................................ ........ - xr Rríp <1- T A

Ú fX :::

Λ ciclopropilamina {56 mg, 0,98 mmol) adicionoti-se Lima solução de V-[4-[4-( l 'cick>exilsulfomlciclopropiiL6'j( >53' Lmelilmorlblin-411 Ipirimidm-d-ilifenil [carbamate de fenilu (70,5 mg, 0.14 mmol) cm l)Mf (2 ml), Adieionou-se tried lamina (0,067 rat 0.48 mmol) então e a mistura resultante foi aquecida a 5()^UC e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e purificada por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas decrescentemente pulares de água (contendo 1 % TEA) e acctonitrilo comí) eluentes, seguido de purificação por meio de HPLC preparativa, usarido-sc misturas decrescentemente polares de água (contendo amônia a I %') em acetonilrilo como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco (28 mg I.

.IÃíp.uçl.ro....d/!..R.MN: RMN 3l(400J32 MHz, DMSO-dJ 6 O.-M) 0,44 (211. ml. 0.63 -0.67 (211. mi. LI > -R2<> (6H. m). 1.37 - L66 (711. m). 1.82 -1.88 (211. m), 2.26 -2,3-1 (211, m), 2,53 -2.50 (IH, m)_; 3.16 -3,25 (IH. m). 3,44 -3.53 (2H. mb 3,63 {IH, ddj. 3,76 (IH. d). 3.97 (1H. dd), 4,17 -4.26 (1 H, m), 4.49 -1.59 {IH. m). 6,47 11H. d). 6,76 (III. s). 7.50 -7,54 (211. m),

8,19 -8.23 {21L m), 8,58 {IH. s).

Espectro.de,.l._;CMS: m/z (ESH ) (M-H)-i· - 540; HPLC íR 2.57 min.

Ensaio de mTOR qninase (Echo); 0,00605pM

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a partir de _;V-[4-44-(l -cicloexílsuí funilciclupropil)-6-f (353-3niolilmorlbiin-d-fllpirímídín-z-iljfcnil|carbamato de fenila usando u amina apropriada.

Exst?-ípla Τ&ΐΓίϊΙκ/:

557

Exempt

I

I

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HJfòp il/3-meúh-íwò

^j.fJt^:················-	LcMS NílvE.....	//Çíappxiex''; fvíeiKxm iuiiiti
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S-txfet) f mar Mkra-i í ]pi:i'hpsíkir2i-í jHM]-'/ 4 3-hiíkw ΐρύίρΐ ÍWéiá
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Exemplo 26a; RMN Ή (4OOJ32 MHz. DMSO-d,.} à LE> L2<8 (6H, m). E37 -1,69 (9H. m). 1,81 -152 (4H, mi. 247 -2.25 (21L m).

2,2(> -2,34 (2H, m), 3.20 (1I I. tdE 3,44 -3.52 (21L m). 3„(G (111, dd), 3.76 (11 L

d). 3,97 (IH, dd), 4,09 -4,25 (211, mI, 4,50 -4,58 (11L m). 6,49 (IH, d), 6,76 (I H, s), 7,47 -7,50 (2H, m), 8,19 -8,22. (21 L m), 8,60 (HL a).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00672p,M

Exemplo 26b: RMN 11 (400J 32 MI Iz, D.MSO-d_:>) δ 1,07 (31L I), 1,13 -1,29 (6H, m), 1,36 -1,66 (7H, rn), 1,81 -1,89 (2H, m), 2,26 -2,35 (2..H, 5 m), 3,09 -3,16 (2H, m), 3,20 (IH, id), 3,45 -3,53 (2.H, rn), 3,63 (IH, dd). 3,76 (IH, d), 3,97 (IH. dd), 4,17 -4,25 (IH, m), 4,50 -4,58 (IH, m), 6,20 (HL t), 6,76 ( LH, s). 7,48 -7,52 (2H, m), 8,18 -8,23 (214, m), 8,70 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0039pM

Exemplo 26c: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1J 2 10 1.29 (61L m), i ,36 -1,66 (7H, m), 1,82 -1,88 (21L m), 2,1 8 (6H, s), 2,27 -2,35 (4H, m), 3,16 -3,24 (3.H, m), 3,44 -3,52 (2H, m). 3,63 (111. dd), 3,76 (LH, d),

3,97 (LH, dd), 4,17 -4.25 (IH, m), 4,50 -4,58 (IH, m), 6,17 (ILL t), 6,76 (IH, s), 7,47 -7,51 (2H, m), 8,19 -8,23 (2H, m), 8,90 (JH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,119μΜ

Exemplo 2.6d: RMN 11 (400,132 MHz, DMSO-4) δ 1,1 I -

1.28 (6H, m), 1,38 -1,65 (7H, m), 1,81 -1,88 (2H, m), 2,2.7 -2,34 (214, m), 3,16 -3,24 (311, m), 3,44 -3,52 (4.LL m), 3,63 (ILL dd), 3,76 (IH, d), 3,97 (IH, dd), 4,17 -4,25 (1H, m), 4,50 -4,58 (lit m). 4,73 (HI, I), 6,27 (IH, i). 6,76 (IH, s), 7,48 -7,51 (2H, m), 8,19 -8,23 (2H, m), 8,83 (HI, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0() 12p.M

Exemplo 26e: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-dJ ô 1.13 -

1.29 (6H, m), 1,37 -1,66 (7H, m), 1,82 -1.88 (2.11, m), 2,27 -2,34 (211, rn). 2,66 (3H, d), 3,20 (LH, td). 3.45 -3,53 (2H, m), 3,63 (HI. dd), 3,76 (iH, d).

3,97 (I H, dd), 4,1'7 -4,25 (IH. rn), 4,50 -4.59 (1H, m). 6,09 (IH, q), 6,76 (1 IL :>), 7,49 -7,53 (211, rn), 8,19 -8,22 (2H, m), 8,77 (I I L s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); O,OO395pM

Exemplo 26f: RMN II (400,132 MHz. DMSO-d,) δ 1,12 -

1,29 (1211. m), 1,37 -1.67 (7H m). 1,82 -1.88 (211, m), 2.27 -2,.34 (2H. m).

3,20 (IH, td). 3,39 (211. d), 3.45 -3.53 (211, m), 3,63 (111, dd). 3.76 (HL d).

559

3.97 (ΙΠ, dd), 4.17 -4,25 (111, m), 4,49 -4,59 (1H, m). 4,95 (IH, t), 6,01 (IIL s). 6,75 (11 I. s), 7.44 -7,47 (2H, rn). 8, 18 -8,2.2 (2H, m). 8.77 (1 H, s).

Ensaio de m FOR quinase (Echo): 0.00457μΜ

Exemplo 26g: RMN ^{H (400,132 MHz. DMSO-dJ 6 1,14 -

1.29 (611. m), 1.37 -1.66 (9H. m). 1,81 -1,88 (2H, rn), 2,27 -2.34 (2H, m), 3.14 -3,24 (3H, m), 3,44 -3,52 (4H. m), 3,63 (HI, dd). 3,76 (IH, d). 3,97 (IH dd). 4,.18 -4,24 (Hi. m), 4,47 (HL t), 4,50 -4.58 (Ί.Η, mb 6.23 (IH, 0, 6.76 (IH. s), 7.48 -7,52(2H, m). 8,19 -8,22 (2H, rn), 8,74 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,00746μ.Μ

Exemplo 26h; RMN ΪΙ (400,132 MHz, DMSO-&J δ 1,13 -

1.30 (6H, m). 1,3'7 -1.67 (711, rn), 1,82 -1.89 (2H, m), 2.28 -2,34 (2H, rn),

3,21 (Hl. td), 3,45 -3,53 (2H, m), 3,64 (IH, dd), 3,74 -3,79 (4H„ m), 3,98 (IH, dd), 4.18 -4,26 (HI. m). 4,51 -4,59 (ILL m). 6,77 ( Η I, s), 7,39 (IH, d), 7.54 7,57 (2H. m), 7,77 (IH, s). 8,23 -8,26 (2H, m), 8,42 (IH, s), 8.87 (HI, s),

Lnsalo de mTOR quinase (Echo): 0,004uM

Λ preparação de .V-|4-|4-< l-cícloexHsuHóuilcidopropib-6··· [{35)-3 -meti hnor loin i-4 -Í1 ]piriin id i n-2-i I ] fenil |carhamato de feni I a c descrita abaixo:

jV-[4-[4-( il-ddoexilsulfonilcidopr<ipil.)6f(3Sh3 meòImorfolín-4-il]pirimidin“2--ir|feníl|carbamato de fenila

Uma suspensão de 4-)4-( 1 -cidnexilsujfbniiddoprupil)-6|(35)~3-metiImorfoiin-4-il]ph'imidin-2-iljanilina (61.5 mg, 1,35 mmol) em 1,4dioxano (7 ml) foi tratada com bicarbonato de sódio (182 mg, 2,17 mmol). Adidonou-se então cloroformiato de fenila (0.20 ml. 1.,59 mmol) por gotejamento e a mistura resultante foi deixada agitando sob nitrogênio à

560 temperatura ambiente de um dia para 0 nutro (-16 horas), A mistura de reação .foi evaporada à secura e o resíduo foi repartido entre DCM < 10 ml) e água (.10 ml). A camada orgânica foi separada c evaporada a uma goma âmbar que foi az.eoiropizada com der dc dietila dando o material desejado como um sólido 5 bege <726 mg h

Espectro dc RMN: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-dd δ 1.13 -1,29 (6H, m), 137 -1,48 (2H, rn). 1,50 -1,65 (5H, m), 1,81 -1.87 (2H, rn). 2,26 -2,34 (211, m), 3,22 (I H, td), 3,44 -3,52 (2H, rn). 3.64 (l H, dd), 3,77 (1H, d). 3,98 (IH, dd). 4,20 -4,29 (1H, m), 4,52 -4,60 (IH, mi, 6,83 (111, 5), 7,23 10 7,30 (3H, m), 7,42 -7,47 (2H, rn), 7,63 -7,67 (2H, m), 8,28 -8,32 (2H, m),

10,45 (IH, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESI^; ) (ΜΠ I.H - 5773; HPLC tR 3,12 min.

4- (4 -(I --C idoex i l sul fon i Ic ic iopropiD-b- [<35)~3-metilmorf0l i n15 4íljpirímídin-2ilJ;milina

o..o 3’^'7 „A A,.

U 2 12

Uma mistura de 2-doro-4-( 1 -ciclocxilsullbnilciclopropil )-6í(35)-3-metiIniorfolin-4-il'Ípíriniidina (1,78 g, 4,45 mmol) e 4-(4,4.5,5t.etrametil-13,2-dioxah0ro1an~2-ii)anilina (1,474 g, 6..73 mmol) em uma mislura de DMl· (8 ml), ctanol (8 ml), DME (8 mi) e ãgua (20 ml) foi tratada 20 com solução aquosa ,2M de carbonato de sódio (11 ml, 22,00 mmol). A mistura resultante, foi purgada com nitrogênio durante 1.0 minutos antes da adição de cloreto dc bisítri funil Ibsilnoipaladio(Il) (0.156 g, 0.22 mmol). .A mistura foi aquecida a 85'4? e agitada, sob nitrogênio durante 4 horas antes de ser resfriada e repartida entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml ). A 25 mistura bifásíca foi filtrada e a camada orgânica foi separada. .A camada aquosa ten re-extraída com acvtato de etila t? x Ή) mb c o-, orgânicos combinados foram lavados com .salmoura, secado,- (MgSO.d o evaporados dando n produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia por vapori/açru» iusmatânea em silica, gradiente de elmçào de 25 a 75 ^!,o de 5 .ucctaio de etila em isoexano. dando o material desejado como ran sólído bege f0,627 g).

Espectro de RMN: RMN ^{H (490.132 MHz. DMSO-d₆) δ 1,07 -1,21 (6H, ra). 1.31 --1.49(611. m). 1,53 -1,58 (II1, m). 1,74 -1,82 (2H, rn), 2,10 -2,26 (211, m), 3.07 -3,14 OH. rn). 3,37 -3,47 (2H, nu, 3,55 (IH, dd), 10 3,68 (IH. d). 3,89 (IH, dd), 4,07 -4,14 (IH. m), 4,40 -4.48 (IH, ra), 5.50 (2H.

s), 6.54 (2H, d), 6.58 (IH. s), 7N8 (2H. d).

Espectro. dç..LCMS: m/z (ESH) (Ml· HV - 457,3; HPltR ·2.55 min.

Π2^?j..lΠ3O.Γ.EQ.LLΠ~.tL·.LLh2.tl2LíΠ^s.IHl*^.

Uma solução de 2-cloro-4-(cicloexiIsulfonilmetil )-6-((35)-3metilmorfolin-4~i!]pirimidina (2,8 g, 7.49 mmol) em tolueno (40 ml) foi tratada corn 1,2-dibromoetano (1.3 rní, 15,09 imnoh. Adicionou-se emão brometo de telrabuttlamônio (0,241 g, 0,75 rmnol) seguido de uma solução de 20 hidróxido de sódio (3,60 g. 74,89 mmol) em água (3 ml). A mistura resultante foi aquecida a 642' e agitada durante 90 minutos. Λ mistura de reação foi resfriada antes da adição de acetato de etila (50 rnl) e ãgua (20 ml·), A mistura foi agitada durante 5 minutos, depois a camada orgânica Ibi separada, lavada com salmoura ¢30 mi) e evaporada dando »> produto bruto, que Ibi purificado 25 por meio dc cromatografia por vaporização iustantáneu em siliea, gradiente de eltnção de 2? a 75 % de acetato de etila vm isoexuao, dan Jo o composto desejado como um okc> umarelo cimo que cristalizou ao descansar ( 1.78? g).

Esj^o de RMN: RMN ‘H (400.132 MHz, DMSD-dm 8 1J.0

-1.41 (8H, m). 1.48 -1,55 (4IL rn), 1.60 -1.66 (IH, m), 1,77 -1,84 (2H. rn), 5 2,14· -2,20 (211, m), 3,16 -024 (Hi, rn), 3.32 -3.47 (2H. m). 3.58 (HI, dd).

3,72 (IK d), 3.93 (IH, dd), 3,99 -4.07 (IH. m), 4,32 -4,43 (IK m), 6,93 (IH, s), .F^?eetroJe..I..CMS: m/z (ESH) (M HIE - 400,3; HRLC tR ^::~

2,56 min,

2-CiotO-4-(deloexiisullbrulmetil)-6K35)-3-mciiimorlblin-4UJpirrrnidina

A uma solução de 2,4-dicloro-6-(cicloexilsu.1fonilmelil) pirimidina (l,7g. 5,50 mmol) em DCM (25 ml), resfriada com um banho de água/gelo, adicionou-se trietilamina (0,85 ml, 6J0 mmol). A solução 5 resultante foi tratada, por gotejamento ao longo de 5 minutos, corn uma solução de (S)-3-metilmorfolma (0,658 g, 6,51 mmol) em DCM (5 ml), A mistura Ibí agitada em banho de resfriamento durante 30 minutos, depois ã temperatura ambiente durante 3 horas. Adíeionou-se àgua (25 ml) à mistura de reação e isto foi agitado durante 15 minutos. A camada orgânica foi 3) separada, secada (MgSO₄), filtrada e evaporada dando o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica. gradiente de eleição de 25 a 75 % de acetato de etila ettr isoexano, dando o rnatenal desejado aimu um óleo amarelo que cristalizou ao descansar (1,3 g).

S Espectro de RMN: RMN H (460,132 MHz, DMSO-dJ 8 1.16

-I.45 (8H, ml, i ,63 -1,69 (111, m), 1,81 -1,87 (211, m), 2J I -2.17 ¢211, m), 3,16 -3,25 (211, m), 3.45 (LH, td), 3,60 (IH, dd), 3,73 (IH. d). 3,92 -43.)5 (21L tni, 4,26 -4,34 ί 11L m), 4.,40 (2H. s), 6.90 (HI, si.

Lsp.ecm! deJXAlS: m/z (FSI ‘) ί Μ Η I) = -3 74.3: IΙΙΊ.(’ IR

2,22 nun,

2,4 -Di d m o-6-4 c Ic loexilsul Ibní I meti Doi rím I d I na m, rt, .............. ....................................... ................. .................

G O if

p. .... ...... X,,...., N

A uma solução de 2,4-dic loro-6-(cicloexilsnl fàni linen J) pirimidina (4,23 g, 15,26 mmol) ern DCM (90 ml), resfriada em um banho de água/gdo, ndidonou-se ácido 3~cloroperoxibenzóico {8,55 g, 38,15 mmol.) Hl durante urn periodo de 30 minutos sob nitrogênio, de forma a coniroLur a temperatura abaixo de l(FC. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se então cuidadosamente, de maneira (racionada, solução aqnosa saturada de hidrogcuocarbenato de sòdm (120 ml} e mistura de reação foi agitada durimte 30 minutos antes de se separar a 15 camada orgânica, lavar (MgSOA c evaporar dando o material desejado come um sólido branco-sujo {4.90 g). O material Ibi usado sem purificação adicional.

Espectro de RMN: RΜN ’11 í400.132 MI Iz, I)MSO-d.,} ó 1.13 -1.46 (5H. mj. L6.2 -1,68 (Ui, m.s, 1.81 -1,87 (2H. m), 2,10 -2,16 (2Π, m), 20 3.22 (111. tí), 4,74 (2H, s), 7,85 {111, s).

I spcctn» de LUMS: m</ (bSL) (M-H)- 30⁷,2; ΗΙΊ C tR

2.22 min.

-AJAtelpro^ íT^r l una suspensão de 6-(cicloexiIsuhhnilmi.'til)-l Z7-pirintidbuí~

564

2.4-diona (6,4 μ, 26.o3 mmol) em oyRlou'to de fósforo (25 nd. 2^f>g,2 mmol) ioi aquecida a 10(63,/ durante uni periodo de 15 miamos. z\ solução laranja escura resultante foi agitada a 100^>JC durante 7 horas antes de ser resfriada c evaporada a um óleo castanho. () óleo foi repartido entre DCM (150 mh e jgua (l>0 ml), Com agitação, adieíonou-sv emào ctddadosamenle hidrogenocarbonato de sódio sólido para ajustar a mistura cm pH8, adiefonouse frações de água (100 ml) e DCM (50 mi) durante a adição. A camada orgânica tbi separada, a camada aquosa fed re-extraída com mais DCM (2 x 75 ml) c as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (200 ml), secadas (MgSíh) e evaporadas dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por indo de crommogmfia por vaporizaçao instantânea em síiica.. duindo-se com 15 % de acetato de etila em ísoexano, dando o material desejado como um líquido laranja (4,24 g).

Espectrode. RMN: RMN ¹11 (40()., 132 MHz_? DMS(.l-d₆) Õ 1,20

-1,31 (5H, m). 1,51 -1.57 (ML m). 1,64 -1.72 (2H. m), 1,86 -1.92 (211, m),

2,71 -2,77 (lil, m), 3,85 (211, s), 7,82 (111, s).

Espectro de 1 .(.'MS: m'z(ESI-) (M-H)- ~ 275,2 & 277.2 1IPLC tR ^:::: 3,01 min.

6-(CÍcloexilsuliandmelil)-lf/-pirímídína-2.4-díona

O 'T4H· | ( !-4

Urna solução de cidoexa.nei.iol (10 ml, 81,74 mmol) em DMF (150 ml) á temperatura ambiente foi tratada com DBU (14 mh 93,80 mmol). A solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 20 minutos, depois adicionou-se de maneira Imcionada 6-(cforometih-l//-pirímídína-2.4diona (10 g. 62.28 mmol) durante um período de 30 minutos, sob nitrogen to.

de forma a manter a temperatura interna abaixo de 3 5''C. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente de um din para o outro. A mistura de reação toi evaporada à secura e o resíduo foi repartido entre DCM (100 mi) e àguu (150 ml). Durante u mistttraçiw formou-se um precipitado. esk foi removido por meio de iiltraçào dando o material desejado como um sólido Oranco (6,45 gj. Obteve-se mau material desejado (3,62 g) por meio de separação rio filtrado, ajuste da camada aquosa em pH 2 e coleta do precipitado resultante por meio de filtração.

Espectro de RMN: RMN ÓI (400.132 MHz. DM SO-d J 8 L16 -1.34 (51L m). 1,51 -1,58 (HL m), 1,63 -1,72 {2H. m). 1.87 -1.96 (2H, m),

2.65 -2,72 (IH, rn), 3.4 i (2H, s), 5,49 (IH, s), 10,75 -10,96 (2H, ml.

¹⁰ m/z (ESH) (M-í-Hi - 241.3; HP1..C tR

(),99 min.

Exemplo 27:.......1 -|4-|4-[ 1 -(4-Cloroteníl )sunbnilcíciopn)piJj-6··

R35j-lgnetiIn]príbHn-4-i Hpit-i midin-2-ί I J fonj lj-3 -ciclopropi I uréia

Adicionou-se ciclopropilamina (0,137 ml, 1,98 mmol) a ,.V-j4- s i4-j | --(4“clorofenil)sultonílcicloproptl |-6-|(3.5)-3-metiímortolÍn'4-

Íljpirimidm-2-iljfenil]carbamato de temia (150 mg, 0,25 mmol) em DME (2 ml). A solução resultante foi agitada a 60°C durante 4 noras. A mistura foi evaporada à secura e o resíduo foí repartido entre acetato de etila (15 ml) e água (15 nil). A camada orgânica foi lavada cont ácido cítrico aquoso 1M. (15 20 ml) e agua (15 ml) e evaporada á secura. O resíduo foi purificado por meio de

IPI.C preparativa, usando-se misturas decrcsccntememe polares de áeua (contendo arnônia a I %) e acetonitrile como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco (62 mg).

Espectro de RMN: RMN 4l (400,132 MHz, CDCh) 8 0.69

5 (2H. m), 0.87 (2H, m), 1,32 (311. d), 1.57 (U I. ddd). 1.64 (IH, ddd). 1.98 (2H,

566 »ih 2.65 (UI m). 3,20 i HL ddd), 3,5<> (HL ddd). 3,71 (HL ddk 3.83 (III, dk

4.04 (HL dd). 4J4 (HL d). 4.4! (IH, br.dk 4_?87 (HL a). 6/77 (HL s>, 6,93 (HL m, 7,40 (2H. d), 7.42 (211, dk 7.68 (2H. dk 7Nó (2H. dk

LspenrOA LL'.MS: m/z (LSI · }(M Η Π 5o8. 570; 1ÍP1 (HR

2,3 > mm.

Lnsaio de rnTOR quinase (Echo): 0.0(H44u.M

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a parí ir de V-|4-LÍ-[ í-(4-dororeniDsuItomleidopropil]--(»4(35‘h3mclÍlmoríólia-4-ii lpirimidin-2»il|tenRjvarbufuato de fenila usando a amina apropriada

Exemplo το® iEsínkíKa

Mb'

bMwMd 1)^1

ÇotlíoNH-WnWrmt enàní:Uh!di< κ4<.:ρΠ)ρ:Π··6· |(3 S i- 3 -SBíJitlOoriblb X- íl j p k ímíUiB P~iÍ| tea íl]“3 -dckibistaiaViss ryi-rop-M· ckwtoUÍ h H brálod ppK (pi (| -4 ?· jí )ífe p si] 4 ~ p kídwH iWoa

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570.572

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•g(ÇrlXÇi)llpatt7s)_;iEícWpFÇtpÍÍÍ W;.

:2-1( (feni ip 3-( 1 -pi es úpííKíSí^ M - í I )tíi Ví sí

Exemplo 27a: RMN Ή (399,902 ΜΗ/, (ΎΧ'Ε) δ I .31 pH. d).

HU, dddk 3,?9 UH, ddd). 3,74 (IH, ddk 3,83 (HL d). 4,04 (HL dd). 4.13 (II L dk 4,30 ((IL «), 4,4 I (1H, br.d X 4.82 (1H, d). 6.26 (I H. s). 6.76 (III, s).

l Ο» de m LOR quinase (1 die): (L0(HS8pM xcmplo 2 7b: RMN Ί I (390.902 MH/, (3)( Ί ό δ 132 ( HL d).

1.59 (> H, Jdíl), 1 />6 (I H, dddL 1.99 (21L u > ). 3.30 {11I. ddd). 3.6 1 ( II I, ddd), 3,75 (IH, dd). 3,8' ( HI. d), 4,0> ( HI, dd), 4J5 i 1II, d), 4,12 (IH, ra). 6.7 I (IH. d), 0.78 {IH, si. 6.08 (HL ddh 7.25 (HL s), 7.41 (211. d), 7.60 {2H. d).

7.66 (HI. ddd). 7.09 (211, d). 8,03 (211, d). 8,30 (HI, d). I I ,°2 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00425μΜ

Exemplo 27c: RMN ’H (399.902 MHz. CDCL) δ 0,94 (6H, d),

1,31 (3H. d), 1 ,.56 (HL ddd), 1,63 (1H, ddd), 1,80 (IH, m), 1,98 (21L m), 3,10 (211, dd). 3,29 (HI, ddd), 3,59 (IH, ddd), 3,74 (HL dd), 3,82 (IH, d). 4,04 (I H, dd), 4,13 (111, d), 4,41 (111, br.d), 4,81 ( H I, t), 6,41 (I H, s). 6,75 (1H, s).

7.30 (2H, di, 7.40 (21L d), 7,67 (2H. d), 7,98 (2H, d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,014μ.Μ

Exemplo 27d: RMN ’.I I (399,902 MI Iz, CDCL) 6 1.19 (6H, d),

1.31 (3H, d), 1,56 (IH, Odd). 1,63 (HI, ddd), 1,08 (211, m), 3,29 (IH, ddd).

3.59 (IH, ddd), 3.74 (IH. dd), 3,82 (LIL d). 4.,03 (2H. m). 4 J 3 (HL d). 4,4-1 (HL 0),4,54 (IH, br.d), 6.31 (IH, s). 6,75 (IH, s), 7,29 (2H. d), 7,40 (2H, d),

7.67 (2H. d). 7,97 {211. d).

Ensaio de. mTOR quinase (Echo): 0,00307μ.Μ

Exemplo 27e: R.MN TI (399,902. MHz. CDCh) δ 1,32 (3H, d),

1,56 (IH. ddd), 1.62 (Hl, ddd), 1.98 (21L m). 2,87 <311, d). 3.29 (IH, ddd),

3.59 (1 I L ddd). 3.74 (IH, dd), 3,83 (111, d), 4,04 (1H, dd), 4,13 (IH. d), 4-,4 I (IH, bed), 4.05 (HI, q). 6,31 (HL s), 6,76 (HL si, 7,30 (2H, d), 7,40 (2H, d).

7,67 (211, d), 7,98 (2 H, d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000719μΜ

Exemplo 270 RMN ^fH (3<>9,902 MHz. (ΊΧΊ,) <3 1,17 (311, i),

1.31 (311, d), 1,56 (111, ddd), 1,62 (HL ddd). 1,98 (211. m), 3,28 (3H, ddd),

3.32 (.ML dq), 3,59 (HL ddd), 3,74 ( HL dd). 3.82 ( HI, d), 4.04 ( HL dd), 4,13 (HL d), 4,41 (IH, br.d), 4,71 (1H, fi. 6.38 (Hl, s). 6.75 (HL s), 7.30 (211, d),

7.40 (2H, d), 7.67 (2H. d), 7,98 (2H, d).

Ensaio de m l OR quinase (Echo): 0.000959uM

569

Exemplo 27g: RMN 4 I (399,902. MHz. CDCi.) 6 1,3 I (3H, dk I ,:'(? (HL ddd L 1.63 (Ilk dddK 1,97 (21 I, rn}. 2.31 < M L s). 2,5 I ¢.21 L ϊ), 3,28 (3H, dddK 332 (3H, dt). 3.59 (IH, ddd), 3.74 (HL dd). 3.82 (HI. d). 4,04 Illi. dd), 4,14 (111, d), 4.41 (1H. br.d), 5,25 (HI, bra), 6.74 (1H, s). 7,26 (1 H, >). 735 (211, d). 7,40 (21L d), 7,67 (2H. d>. 7.95 (2.H. d).

Ensaio de mTOR quinase (Lehn): 0,0189μΜ

Exemplo 27h: RMN Ή (399.902 MHz, CI.)CL) δ 1,31 (3.H, d),

1,56 (IH, ddd), 1.62 (IH, ddd), 1.98 (2.H. m), 2.64 (IH, br.s). 3.28 (HL ddd), 3,43 (2H, dl), 3,59 (IH, ddd). 3.73 (IH, dd), 3,75 (21 L m), 3,82 (IH. d), 4,04 .10 (1H, dd), 4,12 (IH, d). 4,40 (HL br.d 1, 5,27 (1 H. t), 6,73 (1H, s), 6.81 ( H L s).

7.31 (21 L d), 7,40 (2H, d), 7,67 (211, d), 7,98 (2H, d).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,0000856μΜ

Exemplo 27i: RMN 41 (.399,902 MHz, CDCLj 6 0,94 (3H. (),

1.31 (3 H, d), 1.56 (2H, m), 1,56 (1H. ddd). 1.63 (IH, ddd), Í .98 (211, m). 3.24 (211. dt), 3.30 (IH. dd). .959 (III. ddd). 3.74 (1 H. dd). 3,82 (I H, d). 4.04 (HL dd). 4,1 3 (IH. d). 4,41(11 L br.d), 4,74 (1H, ¢.), 6,36 (11 L s), 6,75 (IH, s), 7.30 (21I, d), 7,40 (2H, d), 7,67 (2H, d). 7,98 (2H. d).

Ensaio de inTOR quinase (EchoK O,OO3O2pM

Exemplo 27j: RMN 41 (399,902 MHz. CDClj δ 1,31 (3H, d).

1,57 (IH, ddd). 1,63 (11L ddd), 1.99 (21 L m), 3,29 (HI, ddd). 3,59 (I H. ddd),

3,74 (IH. dd), 3,83 (111. d), 4.04 (HL dd). 4.12 (Hl, d), 4,40 (IH, br.d). 6,72 (UL s). 6,77 (IH, s), 6.88 (111, s), 7,37 (2H. d). 7,41 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7_:,55 (2H. d). 7,69 (2H. d). 8,03 (2H. d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00761 μΜ

Exemplo 2.7k: RMN 41 (399,902 MHz, CDCL.) ô 1,31 (311. d).

1.5 7 (H L ddd). 1,63 (HI. ddd). 1.08 (21L mk 3.29 (11L ddd), 3,59 (I H, ddd}. 3,64 (2H, d). 3,73 (IH, dd). 3,82 (HI, d), 4.04 (HL dd), 4,E3 (IH. d). 4.40 (HE br.d). 4.45 (HL U, -1.88 (HL s), 6.5-1(111, s). o,7· H IL s). 7,27 (211. d).

7,40 (21 L d). 7,67 (21 L d). 7,69 (21 {, d).

570

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00462μ Μ.

Exemplo 271: RMN ’ll (399/)02 MHz. COCE) 8 L3I (3H. d),

1,56 (HI, ddd), 1,62 (IH, ddd). 1,71 121L tt), 1,98 (2H, m). 2.94 (IH, has), 3.28 (HI, ddd). 3,44 (2IL dt). 3.50 jfL ddd). 3.72 (HL B.m, 3.73 (IH. ddk

3.82 (IH. d), 4.04 (IH. dd). 4.12 (IH, d). 4,40 (IH. br.d). 5,13 (IH, t). 6.62 (HL s), 6,74 (IH, s), 7,30 (21 L d), 7.40 (21 L d), 7.67 (21 L d), 7,98 (21L d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00112pM

Exemplo 27m: RMN 41 (.399,902 MHz. CDCLj Ó 1,31 (311, d), 1,57 (IH, ddd), 1,63 (HL ddd), 1,98 (2H, m). .3,29 (HL ddd), 3.59 (HL 10 ddd), 3,74 (IH, dd), 3,83 (HL d), 3,90 (3H, s), 4,04 (HL dd), 4H3 (HL d),

4.40 (IH, br.dk 6,1.2 (HL s), 6,63 (HL s), 6,76 (IH. s), 7.35 (21 L d). 7.40 (2H, d), 7,41 (ILL s), 7,60 ( LIL s), 7,67 (2H, d), 7,99 (2H. d).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0.0(.)144μ.Μ

A preparação de A^L|4-[4/I -(4-dorofenilJsulIbnilcidopropil]15 6-|(3S)-3-metilmork}IÍn--4-il]pirimídín-2--ilitem!(carbamate de fenila é descrita abaixo.

.yq 4-44-11 -fd-clorofenil)sul(onilciclopropil]-6-[(3N)-3metilun>r!<din -4- il jpirímí(En-2-ij] len i lJcarba^niato 9c lent la όίό* ϊβίίίΑίήίί

Adicionou-se. eloroformiato de fenila (0,829 rnl, (>,60 mmol) por gotejamento a 4~(4-[l-(4-dorofcml)suHbnilcidopropil|(>-|(3N}-3-.

metilmorfolin-4-íl lpirimidin~2~ilj;.milina (3,20 g. 6.OÜ mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,554 g, 6.60 mmol) cm 1.4-dioxano (5 50 ml) ã. temperatura ambiente, A suspensão resultante foi aguada a temperatura ambiente durante 2 horas, A misturo de reação ioi diluída com acetato de etila 25 (400 ml) e lavada com água (2 x 400 ml) c salmoura saturada (200 ml). A camada orgânica foi secada (MgSCfj). filtrada e evaporada. () pioduto bruto foi purificado por meio de cromatogrufia por vaporizaçáo instantânea em silica, gradiente de eluiçüo de 30 a 50 % dc acetato de etila em isoexurax dando o material desejado como uma película branca seca ( 078 g)..

ENN9ME.tk.RMN: RMN Ή (399,902 MHz, CDCh) 8 M2 (31L d). 1.57 (IH, ddd). 1,64 (lH, ddd), 1,99 (2H. mi, 3,30 (HI. ddd). 3.60 (1.11, ddd). 3,/4 (HI, dd), 3,83 (IH. d). 4,05 (IH, dd). 4.15 (211.. br.d), 4,42 (IH. br.d). 6.78 (IH, s), 7,04 (IH, s). 7,20 (2H, dí, 7.25 (2H. dd).. 7,40 (2H, d), 7,40 (2H, dd), 7.45 (2H, d). 7,68 (2H, d), 8.02 (2H. d).

Espectro de LC.MS: m/z (ESH··)(Μ H |)-f ·.·.·· _ύ()7_: | )Pi_tR

3.15 min,

4-)4-4 1 -(4-Ctorolêní I )s u 11 <mileicIbpropí í]-.6-1(.3$)-·3 meli hnorfol in~4 - í I Ipirí midi n-2-i I Jani I ina

Bl _s -m·.......

O o. g·' U ~ s 1 J, lí T í ' Ό

Adiciouou-.se carbonato de sódio t 13,45 ml, 26,89 mmol) a ΟΙ 5 (4,4,5,5-teírametil- 1,3.2~diuxaburolan-2-ihanÍlina (1,637 g. 7,47 mmol), 2eloro-4-[ I -(4-clo.ro ien i l )sul fon i 1 ei d opropil 6-| (3 5 )· 3 - met ί 1 mor foi in~4 iljpírirnidina (.3,20 g, 7,47 mmol) cm uma mistura de DME (20 ml).. DMF (20 ml), etanol (20 mi ) e áuua (40 mh à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura toi desgaseificada e purgada com nitrogênio antes da adição de cloreto dc íds(tritêmlfósfino)paládio(II) (0,262 g, 0,37 mmol) e a mistura foi agitada a 80'42 sob nitrogênio durante 90 minutos. A mistura de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila ( 25u ml L e lavada sequencialmcnte com água (2 x 200 ml) e salmoura saturada (ISO ml). A camada orgânica toi secada (MgS()<), liltracta c evaporada. () produto bruto foi purificado por meio de eromatografia por vaporizaçáo instantânea em silica, gradiente dc eluiçiln de 30 a 45 % de acetato de clila cm isoexuttu, daudo o muterinl de <ia<h > Como uma pelnmla bogc men (3 A2 g).

Espectro de RMN: RMN Ή (309,902 MHz. CDCl·,) δ 1,30 (3H, d), 1,56 (HE ddd). 1,62 (IH, ddd), 1,96 (2H, m), 3,27 (IH, ddd). 3,59 (IH, ddd), 3,73 (I H. dd), 3,81 (IH, d). 3.86 (211, s), 4,03 (IH, dd), 4,13 (IH. br.d), 4,41 (IH, br.d). 6,63 (2H, d), 6.70 (IH, s), 7.40 (2H, d). 7.67 (2H, d), 7,85 (2IL d).

Espectro de LCMS: nVz (ESH)(M H1H - 485, 487; .HPLC tR ·· 2.70 min.

2-CloroM-{l -(4-ck)rofenil)sulfonilciclopropil]-6-| (35)-3OÀÇtlh^

Adkionou-se solução de hidróxido de sódio ION (7,46 ml. 74,5 / mmol) a 2Ck>rcj-4-[(4’Clor0fcnil)sullbni!rnetil |··6· |( 35)--.3metilm0rtblin-4-tr|pirimidina (3,00 g. 7,46 mmol), 1,2-dibromoeiano (1,285 ml, 14,91 mmol) e brometo de tetrabutilamomo *0,240 g, 0,75 mmol) cm toluene (50 ml). A solução resultante fbi agitada a 60%' durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, diluída com acetato de etila. (300 mb, lavada com água (2 x 300 ml) e salmoura saturada (200 ml). A camada orgânica fbi secada (MgSO-J, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 30 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como tuna película branca seca (2,85 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (399.962 ΜΠ/. CDCL.) ó 1.3! (3H, d), 1,54 (HL ddd), 1,60 (IH, ddd), 1,95 (2H, m), 3,27 (IH. ddd). 3,54 (IH, ddd). 3.60 (IH, dd), 3,79 (IH, d). 4.01 (211. m). 4,27 (HL br.s). 6.87

573 (ULs), 7,46 (21I. 0),7,64(21 1, d).

Espectro de I..CMS: m/z (E$Η·}(HA - 428, 430: HPLC tR.

'2,51 mim

A preparação de 2- cl oro-4-( (4 -d orofeni I )su I foni Imeli 11- 6 [(3Χ)-3-Ή!<2ΓΪΙιηο{·ΐ6Ηπ-4-ίΙjpirimidlna foi descrita previameme.

I xemplo 28: * - < HclopronH-1 4-Í 4-h ΑΝΤ-3-metí Imorfol in-4111-6-( l “piridin-2-ilsulfonilcidopropíl)pirírnidín-2~illlenillurêia

i

Adicionou-se cidopropilamina (0,76 mmol) de nma so vez a A~[4~[4-[(3<$)--3-5netilmoridiin--4-ii |-6-( -piridm-2H) ilsulfonilciclopropil)pinmidin-2-il]feniI]carbamaio de lenila (104 mg, 0,19 mmol), em DME (2 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A. solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos. A mistura de reação ioí punficada por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas dccresccntemente polares de água (contendo amôma a I %) e acetonitrilo I 5 como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco (49 mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H (399,902 DMSO-d_í:) δ 0,33 (2.H, s), 0,54 -0.60 (2H, m). 1,06 -1,10 (3H, m), 1,62 -1,70 (2H, m), 1.92 (2H, s), 3,01 »3,1 I (I H, m), 3,37 (IH, t), 3.52 (IH, d). 3,66 (l H, d). 3,87 (IH, d), 4,00 -4,1 I (1 H, rrí), 4,32 (! H, s)_? 6,33 (I H, s). 6,59 (IH, s), 7,29 (2H. d), 7.61 -7,69 20 (3H, rn), 7,89 -7,93 (1H, m), 7,98 -8,0.3 (l H, m), 8,41 (! H. s), 8,75 (111, $);

ÍÀMfo U17 {f.Sí H(M H IH - 535.4: ΗΡί C tR 1,9| min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.000816μΜ

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira 25 análoga a partir de •V-[4-[4-[(35^,).3-metilmorfoHn-4-il]-6-(l -piridin-25?4

Isiill·mikidopropil)pirimi<iin-2-il[fonil[curbanudo de fenila usando a amina apropriada.

Exempla	Estraiura		I AME ffio.	sTeíiipa cít: Iretea^S© (saio):
2¾ I	A A A' 1 ; I ' W (if Ari	msAmprOkaA-f i'p6-( I-pirOsnA (ÉiilMn4çícf:epfppil|pírtmíJíá~2-s	510 4	AT :
284...... KI	S:--p9: ..·., Ο.. ;; I U X’ ^Aija	LI4-[4-4(3 $p3-ffiÒ:Hfà»r ferin-4-,ílp 6-1 J -pÊrí«.hís--12.- í. pp -If«siií:fe!<íkjpfOpil)p H is «d ipA, íl]feül] Πφίη<1ίί>3 áhiwíi	572.4	gXjA
>A	A^cyj	l„Í4-H4(38)*4:mmíi|:marfeUh-.LíÒ- 6 { 1 pirií.íb s- z ifeu If bti í k;ic|p'pr<íp i I IpiriW id) ¢-2-	5A.4	302 i
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Exemplo 28a: RMN ΊΙ ¢399.902 DMSO-d_K) 6 1.16 (d. 3H), L57 -1,68 (m, 2H). 1,70 -L78 (m, 2H), 1,80 -1,92 (m, 2Hi, 1,96 -2,04 (m, 211), 2.J7 -2,26 (m, 2H), 3,10 -3.18 (m, IH). 3,41 -3.49 (m. IH), 3,57 -3,63 (m. IH), 3,75 (d, 1H), 3,93 -3.98 (m, Hl), 4,09 -4.19 (m, 2H), 4.40 (s, Hl), 6,44 (d, 1H), 6,67 (s. IH), 7,34 (d, 2H). 7,72 (d, 211)., 7.73 -7,77 (m, IH), 7,99 (d. i H), 8,06 -8,11 (rn, 1 H). 8.52 (s. 1 Hl. 8,81 -8,84 (m. 111).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,ΟΟ253μΜ

Exemplo 28b: RMN 41 (399,902 DMSO-dj δ IJ 8 (d. 311).

1,71 -1,82 (m, 211), 1,98 -2,05 (m, 2H). 3,11 -3,21 (m, IH), 3,42 -3,51 (m, Hl). 3.59 -3x4 (m. I H). 3.7o (d. IΗ i. 3.94 -4,ü0 (m. IH). 4.S5 id. 111). 4,42 (s. Hl), 6.71 is. III). 7,02 -7,07 (m. IH). 7.50 (d. 211). 7,56 -7,60 (rn. Uh. 7,75 -7,80 (m, 2H). 7.81 (d, 2H). 7,99 -8,02 (m. IH), 8,08 -8.13 (m, IH). 8.29 -8,32. (m, l H), 8,83 -8,85 (m, III). 9,42 -9,44 (m, IH), 10,53 (s, I H).

Exemplo 28c: RMN ^sll (399,902 DMSO-dj δ 079 (d, 611), 1.07 (d. ,311). 1.57 --1,68 (m. Ml}. 1x8 -1.92 (m. 211). 2,84 (t. 21b, 3,00 -3.()9 (m, Hl), 3,31 -3,40 (rn, Hl), 3,48 -3,53 (m. IH), 3.65 (d, IH), 3,84 -3,89 (m.

576

Π, 4Jí<> -4,0? (m. H I). 4.30 (s. Π I). 6.13 u, HI). 6.5; (s, 111),7,24 7.26 fin, 211), 7χ>2 (d, 2Hc 7.64 -7,07 (m, HI), 7.88 -7,91 (m, Μ Π. 7,9/ -6.02 (in. I HE 8.51 (s. Ill), 8.72 -8,74 fin, THE

Ensaio de m l OR quinase (Echo): 0,00847u.M

I xempln 284: RMN Ή (4)0,002 DMSO-d..) δ 14 I (d. 6H).

1,16 (d, 310. 1.70 -1,79 (rn, 2H), 1.96 -2.04 (m, 211). 340 -348 (m. I H), 3,41 -3,49 (rn, IH), 3.57 -3.63 (rn, IH). 3,72 -3.83 (m, 211). 3,93 -3/)9 (rn, IH), 443 (d, Hi), 4,40 (s. HI), 6.04 (d, HI), 6.67 (s, IH), 7,34 (d, 2H), 7.72 (d, 211), 7,74 -7,77 (rn, IH). 7,98 -8.01 fin, IH), 8,06 -8,12 (m, IH), 8.49 (s. IH).

8,82 -8,84 (m, Hi).

Ensaio de m l OR qui.na.se (Echo): 0,00237u.M

Exemplo 28e: RMN ^lH (399.902 DMSO~d<-0 δ 14 6 (d, 3H),

1,70 -1,80 {m, 2H), I ,96 -2,03 (rn, 2H). 2.66 (d, 311). 3,10 -3,18 (m. I H). 3.4 I -3,49 (m. HI), 3,58 -3,63 (m, IH), 3,75 (d. IH), .3.93 -3,98 fin, HI), 44.3 (d, 15 IH), 4,41 (s. Hl), 6,05 (q. Hl), 6,67 (s, IH), 7.37 (d, 2H), 7,7.2 (d, 211), 7,73 7.77 (m. IH), 7,99 {d. III), 8.07 -84 2 (m, IH). 8,70 (s, EH), 8,82 -8,84 (m. IH).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,000434μΜ

Exemplo 28T RMN (399,902 DMSO--d_i;) δ 1,17 (d, 3H),

1,69 -1.80 (m„ 211), 1,97 -2,03 (in, 2H). 2,19 Is. 6H). 2,34 (t, 3H), 3J0 -3.22 (rn, 3Hi, 3,41 -3,49 (m, IH)_; 3,58 -3,63 fin, Hl), 3.75 (d, HI), 3,94 -3,98 (rn. IH). 44 2 (d, IH), 4,40 (s. IH), 645 (t. IH). 6,67 (s. ill), 7,35 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,74 -7,78 (m, HI), 8,00 (d, I H), 8,09 (!., I H). 8.81 -8.87 fin, 2H).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0674μ,Μ

Exemplo 28g: RMN Ίΐ (399,902 I)MSO-d_f,) 8 1.14 4.21 on,

3H). 1,70 -1,79 (m, 211), 1,97 -2.04 (m, 2H), 3,10 -3,24 (m. 311). .3,41 -3..51 (m, 3H), 3,57 -3,65 (m. HI), 3,75 (d, 1H), 3,93 -3,99 (m, HI), 443 (d, Hl), 4.4 I (s, IH). 4.7,3 (L HI). 6.23 fi. Hl). 6,67 (s. III). 7.35 (d, 2H). 7.70 -7,77 (m. 311). 7,99 (d, 11 Ti, 8.09 (t. Η I). 8.76 (s. HI). 8.83 (d. 111).

577

Ensaio de ml’OR quinase (Echo): 0,011 8uM

Exemplo 28h: RMN 'H (390,902 DM.SOd<,l 6 0,87 -0,94 (m.

3H), 1J5 -1,21 (m. 3.H), 1,42 -1,52 (m. 2H). 2,01 (s. 2H). 3,03 -3.20 (m, 311), 3.47 (t. IH). 3,62 (d. Ill), 3.7b _{d. IH). 3.97 {d, HI). 4J5 (d, IH), 4,42 (s, 5 IH), 6,20 (s. IH). 6.69 (s. IM), 7.37 (d, 2H), 7,70 -7.79 (m, 3H), 7,98 -8.03 (m, IH), 8,07 -8,14 (m. IH), 8,63 (s, IH), 8.84 (s, IH).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00093u.M

Exemplo 281: RMN Ή (399,902 DMSO-d_f.) o 1 J8 (d, 4H),

1,72 -1.79 (m. 2H), 2,00 -2,0.2 (m, 2H), 3 (d. EH), 3J 1 -3,20 (m, IH). 3.43 10 3,50 (m, 2H). 3,59 -3,64 (m, IH), 3.75 (d, IH). 3,94 -3,99 (rn. 211), 4,14 (d,

IH). 4.42 (s, IH), 6.70 (s. IH). 7,45 (d, 21I). 7.67 {q. 4H), 7.74 -7.82 (m, 3Π). 8,()8-843(10, IH), 8,82 -8,85 (m, 1H), 9,01 (s. IH),9,11 (s. IH).

Ensaio dc mTOR quinase (Echo): O,OOE53p.M

Exemplo 28j: RMN (399,902 DMSO-d₆) 6 1J6 (d, 3H),

I 5 1,24 (s, 6H), 1,68 -1,80 (m, 2H), 1.96 -2.04 (m, 21I), 3.09 -3,1 8 (rn, IH). 3,39 (d. 2H), 3,41 -3.,49 (m, IH), 3,58 -3,63 (m, IH), 3,75 (d. IH), 3,93 -3.98 (m, IH), 4,13 (d, IH). 4,40 (s. IH), 4,96 (E IH), 5/-)8 (s, IH), 6.,67 (s, IH), 7.32 (d. 2H), 7.71 (d. 2H), 7.74 -7.78 (m, IH), 7.99 (d. Ill·, 8.09 (i, IH), 8.70 (s. 111),8.82 -8.85 (tn. IH).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00557μΜ

Exemplo 28k: RMN *H (399/)02 DMSO-dd 6 1.17 (d, 3H).

1,56 -1.64 (m. 2H), 1,69 -1.80 (m, 2H), 1,96 -2,04 (m, 2H), 3,10 -3,20 (m, 3H), 3,41 -3,51 (m, 3M), 3,58 -3,63 (m. Hl), 3,74 (d, IH), 3,93 -3,98 (tn, IH), 4,13 (d, IH), 4,40 (s, IH), 4,48 (I, IH). 6,)9 (t, IH), 6,67 (s, HI), 7,3b (d.

2H), 7,72 (μ 2H), 7,73 -7,77 (m. 111). 7,99 (d, 111). 8,09 (ί,. IH). 8.67 (s, 1111,

8.82 -8,84 (m, IH).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000954p.M

Exemplo 281: RMN ^!H (399/.)02 DMSO-d._:·,) Ò 1,17 (d, 3H)„

1,69 -1.81 (m, 2H), 1,96 -2.05 (m, 2H), 3,10 -3,19 (m. HI), 3,42 -3,50 (m,

HI). 3.5S -/064 (m, I H i, 3.75 (d. 1H), '079 (s, 31 h. 3/)3 -3.99 {^, Dh, 4,14 (d, IH), 4,41 ¢/, Hl). 6.08 ts. HD. 7,18 -7,44 t,ni. 3H), 7.73 -7,78 (hl 4Hl 8,00 (d. IH), 8,07 -8J2 (m, IH), 8,37 (s, IH), 8,80 (s, IH), 8.82 -8,85 (m. Hl).

Ensaio de ut’i f >R quinase (bchor 0,00(}-Ι42μΜ Λ preparação de |-6-( 1pirídin-2-ilsulfonilcidopropil )pirimidin-2-il | fend jcarbamato de. fenila e descrita abaixo.

031.4-1.4-1'( 35)--3 - mcuhrmr fb I in-4- ill-6-( 1 -pi ri di n 2

ÍL5.yJjJ2IlLL<EÍçLpPn>PÒI)piriiiiidiii2-illfenilIcarbumato de ferula

....................... ................

Í

L L Λ-κ . ;·· ,' λ ::::

Adicionou-se cloroforrniato de ferula (0.693 g. 4,43 mmol) pnr eoteinmento a 4 14 | { 35)-3-metilmor fol in-4-il}-6-( I -pi ridin-2i Isul fon iIddopropiDpi rimidm-2-i I Jani I inn ¢2,0 g. 4.43 mmol) c htdrogenocarbonaío de sódio ¢0.744 g.

8.86 mmol) cm dioxane (40 ml) á temperatura ambiente. .-X cu’da resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, A mistura tbi repartida enue acctaiu de etila e ãgua. Λ -voluçàe oigãni<a foi secada. (\b.»,SO₄) c concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatograftu em silica, duindo-sc cum de 0 % a 20 % de ucelato de etila cm

DCM. dando o mmviial desejado com< > uma goma ammda {2.0⁷ gL bsrectrp.de..RMN: RMN 41 ( 399.902 CDCh) Ó 1,23 (511, d),

1.61 -L7I (211, m). 2,0o -2,15 (211, mi, c 1 7 -3,24 (IH. m), 3.17 -3,54 (IH, jn). 3.75 (IH, d). 4,05 -4.1 ] (211, m), 4.35 (l H. s), 0,82 (ill. s). 6,95 (111. s),

7,13 (2H. m), 7,16 -7.21 (HL íh). 7,31 -7,37 ¢411. m). 7.38 -7.43 ( Η I. m),

7,73 -7,77 (IH, m). 7.86(111, d). 7,93 -7,97 (2Ιζ m) m/z (LSI < - 572.6; HPLC tR

2.M íbÍíí.

4-144 (35)--3--N4etilmork>lin-4il |-6-( I-píridiri-Zi l s ul fo π i kâ c I o pru p i hp i r i m 1 d i n - 2 i 11 a a i l i n a t'4...............

o o BB .’-ra B ,Β Λ., ,-.,..

b.B ^z·' ' bbb»

Adicionou-se carbonato de sódio (20,51 nil, 41,03 mmol) a 4(4,4.5.5-teirametil-R3.2-dioxaborolan-2-il)anilina (2.498 g, I 1.4 mmol} e 2cloro-4 I (35)-3-1110(11 morfoltn-4-il R6-( .1 -pi ridi n-2 ilsulfonilciclopropil)pirimidina (4,5 g, I 1.40 mmol) em uma mistura de DME {20 nd), ctannl (20 ml), DMl· (20 ml) e água (40 ml). A mistura, foi purgada 10 com mtrogênio, depois adicionou-se cloreto de bisCtrifenilfosfiiKDpaládiofll) (0,4 g, 0,57 mmol) e a suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 90 minutos, .A mistura de reação :íbi concentrada, diluída com acetato de etila (150 ml), e lavada sequencial mente com água (2 x 150 ml) c salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.ò, filtrada e 15 evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi pari ficado por meio dc cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluição de a 45 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido bege (3.64 g).

EM/BCo de RMN; RMN ^fH (399,902 CDCE) Ó 1.20 (3.1 1, d), 20 1,60 -1.72 (2H, m), 2.04 -2,12 (2H. rn), 3.14 -3,22 (IH, ni), 3,46 -3,53 (IH,

m), 3,71 -3.,78 (3H, m), 3,92 -3,96 (EH. rn), 4.02 -4,08 (IH, m), 4,33 (IH, s).

6,53 (2H. d), 6,76 (IH, s), 7,37 -7.41 (IH, rn). 7,72 -7,77 (IH, m), 7,78 - 7,86 (3H. m). 8.64 -8,66(111, m)

E.^^.USL.d.Ç...LC.MS' m/z (ESh KM HEH -·= 452,6; HPLC (R '

1,40 mim

580

2-( Ίοο> l p \S ? ♦ menlm<>rlolm-1 01-6-( l-piridm-2ilNlUp.Oi:12Íçlopu>piüp.b'ÕllÍdiua

Adieionou-se E2~dibromoc-tatto (5,61 nil, 65.08 mmol) a 2c i oro -4 - J (35') - 3 -met i 11 nor fu I i n~4 - i I j-6-( p i ri din - 2--.il st.t I ibnilmcli 1 jpi ri mi d ma (6 g, 16.2'7 mmol), solução de hidróxido de sódio ION (32,5 ml, 325,35 mmol) e brometo de l.vtrabuíilamônio (0.524 g. E63 mmol) um toluene (40() ml), A solução resultante foi agitada a 61PC durante 3 horas, A mistura de rcaçào foí concentrada e diluída com acetato de etila (150 ml). depois lavada com água (2 x 100 ml) c salmoura saturada (50 ml). Λ camada orgânica foi secada hí (MgSO.<), hhntda e evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromalografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 5 ;.t 20 % de acetato de etila em DCM dando o material desejado como uma película, branca seca (3,02 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (399,902 CDCl.?} 6 1.22 (3H. d), I? 1,56 -1,67 (211, m), 1,97 -2.07 (214, m), 3,14 -3.22 (IH, m), 3,41 -3,49 (IH.

tu), 3,58 -U62 (IH. m), 3.70 (IH. d), 3,89 -3,99 (2H, m), 4.21 (IH, -<), 7,02 OIL s), 7,44 -7.48 (IH, m), 7,81 -7,89 (2.H, m), 8,62 -8,64 (EH, m)

Espectro de 1 -CMS: m/z. RSERMHID 395,4; HPl.C tR ' l ,98 min.

2(^J 2-Ch>ru-4--|{35)-.3-metilmortbíín-4-íl]-6(piridln-2·· í I s u I Ib η í I rn e t i 11 p t r í m i d i na >O^:··

Uma solução aquosa a 35 % de peróxido de hidrogênio (8,26 ml. « mtuoh foi adicionada per gotejmucato a uma solução apitada de 2.cfo?n-4-|(.x8')-.Mneti!murfolim4-fi j”(vípiridin-2-iE>ulíamÍmvül ipirimidins (lO.Sg. 3 LI 7 mmol). dikirato de tungstate de sódio (6.206 g. 0.62 maud) e ácido mlffirko 2N (6.U mh em dioxane ('(>() ml) e. depois, a solução 04 aquecida u 55'C. A solução foi agitada a 55' C durante 4 hor;u. Adidonou-se mais poròxido de hidrogênio (8,20 ml) e a misUmt ibi agimda a 50‘'C durante I 8 ’noras. Adidonou-se ácido 3-doroperoxihettzóico (5,38 g, 31,17 mmol) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas. A solução íbi diluída com àgua (506 ml) c resfriada a 2(k'C. Adícionou-se uma solução a 10 % de mctabissulfito dc sódio para destruir qualquer peroxide remanescente, e a solução toi extraída com acetato dc etila. A camada orgânica foi secada (MgSO.<) c filtrada. () produto bruto foi purificado por meio de crommografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de duíeào de 0 a 50 % de acetato de etila cm DCM. dando o material desejado como uma goiria amarela (10,5 g).

Espectro de RMN: RMN Ί) t3<n.O02 MU/. CIX'E.) ò 1,24 td, 3 El), 3,20 (m, IH). 3.46 (m, 1 H). 3,61 (d. IH). 3.71 (d, IH). 3,90 -3,98 (m, 2U). 4.21 ts, UJ). 4.51 ts, 211). 6.50 ts. UI). 7,51 -7.53 (m. Hl). 7.86 -7.95 (m. 2U1.8,72 -8,74 (m, UI)

Espectro de l CMS· m z (ESI t HM H)^J 3o9. k HEI C tR

1,73 mim

2-Cloro 4-fx bs h}-mei;lmorfidÍH-4~íl|-6-(pu Iclin-A~ Ík?.Ml.A.\H3ÍLn3.^ri.I.).p'Erüuid.iryi

t .4 .

Crê.....3íu

Adií..iouou-?>c ΙΗΡΕΛ (8.77 ml, 56,71 mmol) a 2mv-rcuptopiridina (3,80 g. 34,22 mmol), em l)Ml· (3i)6 mh à temperatura

582 ambiente em uma atmosfera dc nitrogênio. A solução fesuhaníc foi agitada u temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se de maneira Iracionada 2-cloro™4-('iodometjl)-6-|(3,8’)~3~metilmorfolin-4-ilIpirimidína (1 I g, 31,1 l mmol) ao longo de 5 mintnos c a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante .3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em DUM (201) ml) e lavada, sequcnciahnente com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOfi, .filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por 10 vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 20 35 de acetato dc etila em DUM, dando o material desejado como um óleo cor de cobre

Ul 0.50 g). RMN mostra a presença de 0,6 eq. de ácido 3-clorobenzoico. Este material foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.

Eãpecúo .fic.RMN: RMN ^lH (399,902 MHz, CDCh) δ 1,23 (d, l 5 3H), 3, i 7 -3.,2..5 (m, IH), 3,46 -3,54 (m, 111), 3,(>2 -3,67 (m, IH), 3,74 (d. 1H),

3,93 -4,01 (m, 2H), 4,20 (s, IH), 4.29 -4,38 (m, 2H), 6,60 (s, IH), 6,99 -7,02 (m, IH), 7,20 (d, lií). 7,47 -7,51 (m, !H), 8,40 -8,42 (m, IH).

EspeciroJeJXM m/z (ESH)(M Hl)t- ' 337,5; HPLC tR 2,19 min.

A preparação de 2-cloro-4-(iodomefil)-6~[(35’)-3metilmorfolin-4-il jpirimidína foi descrita pruviamenle.

Exemplo__________________29; |4-j 4- [(35)-3 -Meii Imor foi m -4- il 1-6-( 1 meti Isttl lOniiciclopropil)pi rimidin-2-iljieníllurêia gg _{: :} .x ' X ·Ή M 0 mA ura

Adicionou-se sal. de cloridrato de 6-aminopiridin-2(lZZ)-ona 25 (0,218 g, 1,49 mmol) a A-^-^-líãNf-a-metílmorlblin-d-ill-ô-ílinedisultomkicluprupiDpirlmidiit-O-il peniUccrbamaUi de fenda (0.1 M g.

0.30 mmol) e Lrietitomn (0,249 ml. 1.78 mmol) em I)ME (2 nd) á temperatura ambiente. Λ solução resultante foi agitada a 50'C durante l dia. Λ solução foi {vslria<la e purificada pot meio de 11PL( ’ preparativa, usando-se 5 misturas decresceniemente polares de água (contendo amòniu u 1 \'n) e acctomtrilo conto eiucntcs. dando o material deAado como um sólido branco (6.094 g),

Espectro de RMN: RMN *H (400.132 MHz. DMSO-dO ô

1,22-1,25(311. d), 1.55-1,58(2H q), 1,66-1,69(2H. q). 3.1 7-3.26OH. ui). 10 3,30(3H, s), 3.45-3,52( I H, id). 3.62-3,65( l H. dd), 3,75-3,78( I H, d). 3.963,99(111, dd), 4,20-4,23(HI, d), 4,57(IH, bs), 5,91(211, s), 6,77(1H, s), 7,507.52(211. q). 8,19-8.21(211. q), 8,76( 1 H. st.

Espectro de I.CMS: ^u··z (ES * t(M Ή) I -432; 11Pi (.' tR -1,66 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0J)042pM

A preparação du ,V-|4-|4-[(3S)~3-mctílmoríblm-4-í1|-6~( ImetíIsulfonileic1npropil)pirtmidin-2-il]fenil|carbamalo de feníla foi descrita previameníe,

E.89E1EIQ............3.0:......._ JjHlelopropi.I -1 - [ 4 - f 4 - [ 4 -(3,5 -d i 11 porn lent 1) sulíóni lpíperidin-4-il]-6-l (35)-3-mctilmorfolin-4~ii Ipíriniidin-C-ilJíeniUfilÁja

A.

AJA'’ Ϊ11 T ''m ^v’ η H η; >)' ' í/loroíormiato de l-eloroctila (0.015 ml. 0J 4 mmol)e I-|4-|411 -henzi 1-4 -(3.5-d i 11 uorof end )sul fon 11 pi perid m-4 - i 11-6 | (3.8')- 3-mc ti l mor foi i u4-il Ipirímídín-Ail |fenill-3--ciclnpropilurèia (50 mg. 0,07 mmol) foram dissolvidos em l)(M (1 ml) e fechados licrmctícamenle em nm tubo de 25 murroondas. A reação íoi aquecida a I UEC durante 5 minutos em ítin reator

564 de microondas u depois reOriada à tempemlmu .unbieme. Adicimtoit sc metanol (I ml) e a mistura tbi aquecida a 1 10'X? dummu 5 minuios em am reator de microondas c. depois, resinada à tempeiatura ambiente, Λ mistura ibí punikada por meio de cromatogrufm por true a. de ion usando uma coluna SCX, duiudo-se com metanol seguido de amònía 2M cm metanol, O material isolado foi purificado adicionalmeníe por mmo de cromatogralci em silica, eluindo-se com 2 % de metanol em DCM a 20 % de metanol em DCM contendo amònia a I %. O material isolado Ibi triturado com éter de dietila dando o material desejado como um sólido incolor (26 mg).

Espectro de R.MN: RMN Ή (399,9 MHz, CDCh) δ 0.68 -0.72 (2H, m), 0,8b -0.90 (2H, m}. 1,36 ¢311. d), 2.27 -2.36 (211, m). 2,52 -2,65 GH. m). 2,70 -2,79(2H, m), 3,10 -3,15 (211. m), 3,34 (IH, dt), 3,64 (IH, dt), 3,77 3,87 (211. tn), 4.05 -4,18 (2H. m), 4,43 -4.52 {IH, m). 4.91 (IIL s), 6,65 {IH, s), 6,81 -6,87 (Hl. m). 6,95 -7,02 (31.1, m). 7,39 (21 í, d), 7,93 (2H. d).

Espectro de, LCMS: m/z (ESH-)(M'H l)r 613,5; HPEC tR ~ 2,16 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,025μΜ

A preparação de I l.4-[4-| 1 -benzí 1-4-(3,5~dilluorofeml) su I font I piperídm-4-í I ]-6- [(3.5)-3 - med I mor ibi i n-4-i I ] pi rhmdrn-2-ί I [ ten i 13 ci.dopropiluréia Ibi descrita previamente,

Ebçmplq 31.:.....1.-14-1.4-11:-(3-4 lidi'oxiprupilsuhbmllciclopropi IJ;

6-1(35)-3-metj Imor fol. i .n-4-il ]piri m i d i n-2-Íi]lbnilj-3Prqpaa~2-iluréiu

Aílieionon-su I riel ί lamina (0,126 ml. 0.90 jntnnl) a V [4-[4-[ I(..n-hidro.xipropilsullbnil )ciclopmpill-6[(35)-3-ateiihiioribliii-4-iripirimidin-2il|:leml[carhamato de fenila (100 mg, 0,18 tniiiolj e propan-2-amina (0,078 ml, 0,90 mmol) em NMP (2 ml) à temperatura ambiente sob ar. A solução resultante toi agitada à temperatura ambiento duranic I hum. () psedulo bruto tot puriiicado por mem de ’ (· preparativa. usaudo-se rrusiuras dvcrcscvutemente polaron de agua t contendo amônía a i %) e acetonitrile 5 como eluemen. dundo o material desejado como um solido branco (65 mg).

Espectro de RMN: RMN 11 (400.132 MHz. DMSO-dj 3 1.11 (6H, d). 1.22 (3H. d), 1,54 -1,58 (2H, m), 1,60 -1,64 (2H, m). 1.90 -1,97 (2H, m), 3,16 -3.23 (IH. m). 3,31 -3.34 (HI, m), 3.44 -3,55 (4H. mj. 3,61 -3,64 (IH, m). 3,73 -3.81 (21L m), 3.95 -3,99 (Hl, m), 4,16 -4.26 (IH, m), 4.52 10 4,59 (IH, m). 4.73 (IH. t,}. 6.08 (I H, d). 6.77 (I H, s), 7,47 (2H, d), 8,20 (2H,

d), 8,57 { Η I, s)

EaRecuvpdeJXMS: m/z (ESH)(M-0-1)-(- - 518; HPLC tR 2.04 miu.

Ensaio de mTOR quinase (Echos: 0,00452uM l> Os compostos abaixo tòram preparados de uma. maneira análoga a partir de Λη4q4-(I-(3-bidroxipropiIsuUbnll Jciclopton’d(-6-((35)-3mctilmor íblm-4-Í íjpis-imidin-2-il i temí (carbamate de femlu e a amirnt i’UniUjni

Nome

TOMS

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O-cjck^ropd-t 44ÓH1: q>....................Nr jhígráxipwjsihíaúftilXíefeprrpiít-é'- | gr S >3 -í net áiHí>ri «1 Ãft Μ-s lipesw d th* i 2-íOÉt):ílÍ«Úfet i g-cUkshtitii-l--rr b) I a ?· f í-yíáljisòlijprópa ]·6·

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586

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b:i^vsíprs>p:iKulgkíí.heipÍi>pr0pii|5|(38)*3o:ppiilmo!'6iip)4-'ilHí:5;miíd!:si2-ι]]6ι»1|ίΠάίη ;ij44Bfi43f/)' t 2 % jh:idi'axjwp (feu! Ηή4 W® prapll:] -¼ [(3 3)-3 -met 15 jpíBlIttT-i (Ip iOtulis -z· i; pen ill-3 -melt íttófer sn

El iiHdrpHpinpflsiiHvpiÒoíòippívpil /4- |. {3 S:)-3 * metjfeip rfòl m-jdljpiirim Hi?v | : 2-ίίί^:6ρί1]-3)|4-i : ítrHEiCfWnetiDtsíúi Jnréía| < íè mBuíprcpiPí-! [44 HH 3-':

: ((38)9-so:etHíW:Mio5 oljpMniidiil·:· | 9-4):(ep jgSSW::| .34 it-l-ijdg// _::???:<''<<':....................::::-::--:/58^ teí:dKíXÍp!Opí:Ku}fòntl)éíckípn^49--S- 1:

|(3S)-3-BteííÍ5wr61ia-4-4íjpíri5«:idÍ!5··):

2-i4J©3id|~3-(J:-mei:ilpí.mn:)l-4-!l)iit4ísy :344-14-(1-(3n'iiiWiprapi 14ilfíát).!)ò6Bprápi:n.912 4J] (Will” 1 ~ prppílnréiíi : 3-(2-Uíin<aliwáwtíij-1 -[444-( (43- 547 i hidro ipfW ílspl feigl/fc idüprapí I]-á:|(38)-3-ipeÇl!3ipr6í!!i-4-llinw8Éiò-^:.

13-414436:6-2 -metilpm pas-Bl í:l· j - 348 jjj4||Í3^ ib 14! <;xípaspilsttllxmí(içíçloprpp i l|-6- : 4Í3K)-3-81si4:)npr6lm9->-41p:írip!:iíl5n-:> g-ll]fe)ií4.a.té:íà /

	1:7 í
	1.59
	2.54
	1,5
	l,é6
	LSb
	1.66
.......	L72...........

Exemplo 3 hr RMN Ή (400.132 Ml bo HMSO-d,.} ò 0.40 0.43 {21 I. m ». 0.62 4).67 (21 L m). 1.22 (3H, d). L54 - 1.58 (21 L m). 1.60 -1.64 (2Π, m), 1.90 -4,97(211. m), 2,53 -2,58 (IH, m). .3.16 -3.22 (IH, m), 3,44 3,.55 (5H, m), 3,61 -3,64 (I H, m). 3.76 (IH, d), 3,95 -3.98 (IH, m), 4,17 -4.25 (IH. m), 4.53 -4,59 (.1H, m), 4.73 (IH, q. 6,46 (111, s). 6,77 (1.11. s). 7,50 (2H,

d). 8,21 (2H, dk 8.58 (IH. sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00265μΜ

Exemplo 3Ib: RMN ^fH (400,1 32 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (311.

d), 1.5-4 -1,63 (6H, m). 1,81 -1,97 (4H. mk 2.17 -2,23 (2EL m), 3,17 -3,22 10 (IH, m), 3,45 -3,54 (51L m), 3.61 -3.63 (1H, m). 3,76 (111, d). 3,96 -3.98 (1H,

m), 4.10 -4,24 (2H, m), 4,5! -4,58 (IH. m), 4,73 (IH, i), 6,48 (IH, d), 6,77 (HI, s), 7,47 (2H. d), 8,20 (214, d), 8,60 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00497μΜ

Exemplo 31c: RMN TI (400,132 MHz, DMSO-d_fc) δ 1,24 (3.H,

d), 1,55 -1.58 (21L nil, 1,62 -1,66 (2H, m), 1,91 -1,98 (21L m), 3,18 -3,25 (IH, m), 3,46 -3,57 (511, m), 3,62 -3,65 (IH, m), 3,77 (IH, d), 3,96 -4,00 (TH, m), 4,20 -4.27 (IH, m), 4.52 -4.61 (TH. ml 4.75 (I Η. ΐ), 6.80 (1H. s), 7,02 7,05 (IH, m), 7,55 -7,58 (IH. m), 7.64 (211. d), 7.75 -7,79 (TH, m), 8,29 -8,3 I (11L m), 8,30 (211, d), 9,49 (l Η, s), 10.63 (IH, sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,06131 μΜ

Exemplo 3 Id: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-dJ 6 0,88 (6H, d), 1,22 (3H, d), 1,54 -1,56 (2EL m), 1.60 -1,64 (2H, m). 1,90 -1,97 (2H. m), 2,94 (2H. i), 3,16 -3,23 (I H, m). 3,45 -3,55 (6El, m), 3,61 -.3,64 (! H, m), 3,76 (IH. d), 3,96 -3.,98 (IH, m), 4,16 -4,26 (IH, m). 4,52 -4,59 (.1H, m), 4,73 (1H,

t), 6,26 (1 Η. i), 6.77 ₁1 H, s), 7.48 (2H. d), 8,21 (2H, d), 8,68 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00955μΜ

Exemplo 3 le: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d_tl.) δ 1,06 (3H, t), 1,22 (3H, d), 1,54 -4.58 (2H. m), 1.60 -1,64 (2.H, m), 1,90 -1,97 (2H, m), 3.09 -3.23 {31E mk 3.44 -3.55 (5H. m). 3.61 -3.64 (HL nil, 3,76 (1 H. d). 3TO b 8

-3.99 (IH. m), 1J 8 -4,24 (HL m). 4.53 -4.50 (ί H, m). 4.73 (III, i), 6.18 ( Hi. 0. 607 (IH, M 7.49 (21I, d). 8.20 (21 I. d), 8.70 (III. s).

Ensaio de m I'OR qninase (Echo): 0,00107μΜ

I xcmplu 3 I I; RMN 3l (400.132 MHz, DMSO-Aj ò 1.22 ( HI.

d). 1,54 -1,6-1 (4H, mb 1.90 -1.97 (2H. in), 3,15 --3,15) (2H. m), 3,43 -3,54 (8H. m), 3,61 --3,63 (I H_f m), 3,76 (I1L d), 3,95 »3,98 (HL m). 4,1 7 »4.24 (I H, m), 4,51 -4,59 (IH, m), 4,73 -4,79 (2H, m), 6..28 (LU, t), 6,76 (IH, s). 7.48 (2H.d), 8.21 (2TL d), 8,84 (Ill, sb

Ensaio de mTOR qninase (Echo); 0,0016μΜ

Exemplo 3 Ig; RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO~d₀) a 1.22 (3H,

d), 1,54 -1,58 (214. m), 1,60 -1.64 (2H, ml, 1,90 -1,97 (21L m). 2,66 (3.H, d). 3J6 -3,23 (IH, mb 3,-14 -3,55 (5H, m), 3,61 -3,64 (TH, m), 3,76 (HI, d), 3,95 -3,99 (IH, m). 4,17 »4.23 (1H. m), 4,52 -4.59 (I H, m), 4,73 (I H. 0. 6,07 »6,10 (IH, m), 6,77 (111, s), 7.,50 (2H, d), 8,20 (2H. d), 8.78 (111, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); O,OO323p.M

Exemplo 31 h; RMN ^!H (400J 32 MHz. DMSO-dj õ 1,24 (3H. d), 1.55 -1.59 (2H, m), 1,62 -1,65 (2H, rng 1,91 -1,98 (2.H, m), 3,17 -3,25 (IH, m), 3,45 -3,56 (5H, m). 3,62 -3,65 (11 1. m), 3,77 (Hl. d), 3,96 -4,00 (1H, m), 4 J 8 -4.26 (1 H, m), 4,53 -4,61 (IH, m), 4,75 (IH, I). 6,80 (IH, s), 7,58 20 (211, d), 7,64 -7,70 (4H. m), 8,29 (2H, d), 9.(19 (S H, s), 9,1 7 (1 H, s).

Ensaio de mTOR quinuse (Echo); 0.000209μ.Μ

Exemplo 31i: RMN Ί ΐ (400,132 MHz, D.MSO-d₆) δ 1,22 (3H, d). 1,54 -1,64 (6H, m), 1,90 0,97 (2H, m), 3,14 -3,23 (311, m), 3,44 -3,55 (7H, m), 3,61 -.3,64 (111. m). 3,76 (IH, d), 3,95 -3,99 (IH. m), 4,17 -4,25 (IH, 25 m). 4.52 (111. l). 4.53. --4,59 (LSI. m). 4,73 (IH, t), 6.22 (IH. t). 6,77 (Hl. s).

7.49 (2H. d). 8.20 (21 í. d), 8.75 (IH, s).

l.msaio de mTOR quinase (Echo): O.00326uM

Exemplo 31j; RMN ⁵H (400,1 32 MI Iz. l.)MSO-d_tY) 6 1,23 (311.

d), 1,54 -1,58 (2H, m). 1,61 -1,64 (2H, m), 1,90 -1.98 (2H, m)_T 3.16 -3.24

589 (111, at), E4(? -3.56 (41L nt), 3,61 -3.6? dll. mi, ?.7^<} { UL s), 3,96 -3.99 (ilk m), 4.18 -4,25 (HL m). 4.53 -4.58 (IH. in), 4.74 {HL (1 6.78 (IH, s). 7,39 ( H L s), 7,54 (21.1, d), 7,77 (II L s), 8,24 (21 I, d). 8,43 (I H, s), 8.89 (11 L s).

Ensaio de at TOR quinase (Echo): 0,00l03uM ? Exemplo 3 Ik: RMN Ί 1 (400,1 32 MHz, QMSO-dj δ 0,88 (3H,

I). 1.22 <311. d). L4I -1.50 (211, nt), 1,54 -1,58 (2H. m), 1.60 -1,64 (2H, m), 1,88 -1,9/ (2H. rn), 3.03 -3,08 (21L at), 3J6 -3.23 (IH. m), 3,44 -3.55 (5H, rn), .3,61 -.3,64 (HI, at), 3,76 (IH, d), 3.95 -3.99 (IH, mi, 4,17 -4,24 (IH, m), 4,51 -4,59 (IH, m)₅ 4,73 (IH, t), 6,22 (IΗ, (.), 6,77 (IIL s), 7.49 (211, d), 8,20 10 (2H, 4), 8.69 (HLs).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0019ΙμΜ

Exemplo 311: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-dO δ 1.22 (3H, d), 1.54 -1,58 (211, m)_f 1,60 -4,64 (2H, m), 1,90 -1,97 (2H. m). 2,18 (6H, s), 2,33 (2H, t), 3,17 -3,23 (3H, m), 3,44 -3,55 (5H, m), 3,61 -3,64 (1 IL in), 3,76 15 (1 H, d), 3,95 -3,99 (1H, nt), 4.17 -4,25 (1 H. rn), 4,50 -4,60 (1H, rn), 4,73 (1IL

i.), 6,1 7 (1H, I)., 6,77 (1H, s), 7.48 (2H, d). 8.20 {2.11, d)_; 8,92 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase. (Echo): 0,2 14μΜ

Exemplo 3Im: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-d_;,) δ 1,24 (6H.s). 1,54 -1,58 MIL m). 1,60-1.64 (211. m), 1,90 -1,97 (21L ml. .3,16 -.3,2.3 20 (ILL m). 3,38 (2H, d), 3,44 -3,55 (5H, rn), 3.61 -3,64 (IH. m), 3,76 (IH, d), 3.9? -3,99 (IH, m), 4.17 -4,25 (HL m). 4.51 -4.59 (HL m), 4,74 (IH, t), 4,99 (1 H. (), 6,01 (1H, s), 6.76 (I H, s), 7,45 (2H, d), 8,19 pi 1, d), 8,77 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00591 μΜ

Λ preparação de /V-)4--i4-| í-(O-hidroxipropilsulfornl) cielopropil)-6 |(35)-3-metilmorfolin~4-íl]pirímídín~2-íIJfeailjcarbmnaío de fenila ê descrita abaixo:

44-] 4-il -í 3 4tidroxipropilstd Ibnil Icielonropil 1-6-1 (,3Ni-3metilmorlblin-4··il|pírintidin-2.-H 1 feniflcarbamato dc fenila

590

Adicionou-se dorolbrmiato de fenih (9581 ml. 4,03 mmol) a

-| I -12-{ 4-am í no tenίI )-6-((3S)~3 -a íeti Imor fol in - 4 - i l lp i ri mi d i n-4il|eiclopr0píl|sulfomlpiopun-j-ol { 1.82 g. 4.2l mmol) e bicarbonate de sadio (0,530 g, 6,31 mmol) em dioxana (100 ml) a 5‘X3 sob uma atmosfera de nitrogênio. Λ suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro u deixada voltar ú temperatura ambiente. A mistura de reação foi dilnidu cons aceíato de eíih (200 mlg c Irnada sequencial mente com agua (190 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSfgg filtrada e evaporada dando o produto desejado como uma goma. Λ goma foi triturada 10 com uma mistura de èíer de dietila e isoexano dando o material desejado como um sólido branco (2.32 g).

Espectro de RMN: RMN 41(400.132 MHz. DMSO-dj d kl 7 (.3! I. d). 1.48 -1,52 (211, rn). 1,55 -1.61 (2H. mk 1,83 -1,90 (2H, mg 3.11 3,18 (I H. m). 3.38 -3.46 (411. mg 3.54 -3.58 Η11. m), 3,69 (HI, d), 3,75 -3,94 15 (211. mg 3.88 -3.9.3 (III, mg 4,14 -4,18 (HL mg 4.4'? -4,53 (HI. mg 0.75 (1.U sg 7.17 -7,23 (3H, mg 7,36 -7,39 (211, mg 7.56 (2H, dg 8.23 (211. d.g 10.37(111. s i .Espect£<Lde I.CMS: m,z tbSl· }(M H lE 55 η HPI (' tR

2,51 min.

591

Adicionou-se diclor(>bis(irifenilfosfino)paládio (II) (0.218 a, ίλή ! rrnnol) a 3-| I J2 cloro-U-|( 'Xid-incíihnorfolin-l-íl Ipiiinuílin-díi]dclopropiljsulfonilpropan-l-ol (2,33 g, 6,20 mmol), 4-(4,4,5,5-tehametll· L3_>2-díoxaborolan-2-iI)anilina (L766 g, 8,06 mmol) e solução aquosa 2M de 3 carbonato de sódio (II ,16 ml, 22,32 mmol) em DMT (1 5 ml), água. (37,5 ml ), etanol (15 ml) e DML (15 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante ibí agitada a 80°C durante 17 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), e lavada sequencialmente eom água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada 10 orgânica íbi secada (MgSOf), filtrada e evaporada dando produto bruto como um sólido castanho. O produto bruto foi purificado por meio de cromaiografia por vaporizaçao instantânea em silica, eluindo-se com de 0 a 75 % de acetato de eliIa em DCM, dando o material desejado como um sólido creme (1,82 g).

Espectro de RMN: RMN ⁵H (400,1 32 ΜlIz. DMS()-d_{.) õ !,22 15 (311, d), 1,52 -1,54 (2H. m\ 1,60 -1,62 (2H, m), 1,90 -1,97 (2H. rn), 3,14 3,21 (l H, m), 3,44 -3,52 (5H, m), 3,60 -3,64 (l.H, m), 3,75 (I H, d), 3,94 -3,98 (IH, m), 4,16 -4,19 (IH, m), 4,48 -4,55 (IH, m), 4,67 (IH, t), 5,56 (2H, s), 6,60 (2H, d), 6.67 (IH, s), 8,04 (2H. d)

Espectro de LCMS: m/z (ESEKMUIp - 433; HPLC tR 10 1.81 min.

3-H-[2-C4oro-6-[(3:S>3-metilatortòlÍn-4-njpirnnidin-4i llciclopropii Isul fonílpropan-1 -ol

Adicionou-se fluoreto de tetrabuiilamónio (IM em ΤΙ II-, 31 ml, 31 mmol) a 3-11-[2-cluro-6-[(3.S')-3-mefilmoríhIin-4-i! |pirimidm-415 il jcicloprepiI |sul!bnilpropóxi-tri(propan-2-i! )silano {<28 g. n, 16 mmoh cm

Hl·' (30 ml) ú temperai um ambiente, A j-oluçao resultante Ibi agitada à tempcruiura amhíemc durante l hora, depois concentrada em vãeuo e diluída corn cloreto de amônio saturado (10 ml) e água. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura. secados (MgSOfo filtrados e evaporados dando o material desejado como uma goma (2,33 g).

Espectro de RMN: RMN ^lH (400,132 MHz, CDCh) δ 1,33 (311 d), 1,42 -1,51 (4H, rn), 2,07 -2,14 (2H, m), 2,40 (HE s). 3,28 -3.32 (21L rn), 3,37 -3,42 (3H. m), 3,51 -3,57 (IH, m), 3,66 -3,70 (IH, m). 3,77 -3,80 (21 í, m). 3,99 -4,02 (l H, rn), 4.28 -4.38 (1II. m), 6,84 (I H, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESEráM-H ί)4· 376; HPLC tR ^:::: 1,58 min.

3-í l-í2-Cloro-6-í(35)-3metilmoríhlin-4-íl]pirimidin-4i 1 lei c lopropil |su I fon í Ipropóxi-tr i( propan-2- i I )s ί I ano

Adicionou-se 1,2~dibromoetano (1,723 ml, 20 mmol) a 3-|’[2cloro-6-b 3.S')“3-metiImorfolin-4-jl]pirímidin-4-il]metilsulfotiiI]propóxitri(propan-2-il)sila.no (5.0 g, 9,88 mmol), 40 % de hidróxido de sodio solução (10 ml, 98.78 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,645 g, 2 mmol) em tolueno (50 ml) à temperatura ambiente sob ar. A mistura resultante lot agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvtda em acetato dc etila (100 ml) c lavada sequencial men te com água (100 ml) e salmoura- saturada (100 mi). A camada orgânica foi secada (MgSO.O, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meto de cromatograíla por vaporização instantânea em silica, ehúndo-se com de 0 α 20 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado com<> uma goma incolor (2.86 g).

Es^Uro de RMN: RMN Ίΐ (400.132 MHz, CDCh) d LOO -5,05 (2 HE hü_; 1,32 (3H. d), L49 -1,52 (21L m), 1,78 4.81 (21L m), 2,02 2,09 (21 L rn), 3,21 -3,32 (3H. m). 3.50 -3.56 (HI, m), 3,65 --3,69 (IH, m), 3,77 -3,80 (3H. m), 3.98 -4.02 (2H. in), 4.28 -4.36 (HL in}. o.OO till, s) lfsj^troA...LCMS: m/z (ESH )(M HIT - 53^ HPLC tR ···= 3.37 ns in.

34l2-C1<m)-6-|(35)-3-metilmorfolm-4-il]pirnnidin-4Í.llíKX<l.tílí?.y.lf<>L3.Í.Ul>r<!X?óiS.L“LQ£n.fS?P.^K4~.5..LÜMlW-l<2

* 3-ί [2-ClorO6“[(35^v)“3“mctilmorfolin-4-il]pirímidi-n-4~ il]meiilsuHbml]propan-4-ol (5.04 g. 14,41 mmol) em ,DMF (25 ml) Ibi adicionado a doroirisopropilsilano (3,70 ml, 17,29 mmol) c imidazol (2,354 g, 34.58 mmol) cm DMF (25 ml) à temperatura ambiente durante um período de 5 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A. solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante .18 horas. /A mistura de reação lot evaporada ò secura c red issol vida em DCM (200 ml), depois lavada sequencial mente corn água (100 ml) c salmoura saturada (100 ml). A camada organic a. foi secada (MgSO.Ç, filtrada e evaporada dando o material desejado com um óleo (7,2.9 uk

Espeumi.de.RMN: RMN ΪΙ (400,132 MHz, CDCLj 6 0,99 20 1,07 (211 L rn). 1,33 (3H, d), 2,06 -2,13 (2H, m), 3,20 -3,24 (214, m), 3,26 3.34 (UI, m), 3.50 -3,57 (HI, m), 3,66 -3,70 (IH. m), 3.77 -3,83 (3H, rn), .3,99 -4,0.3 (xll.m), 4,16(211, s), 4,25 -4,37 (TH, rn), 6,54 (IH, s)

Esnect.ro de I..CMS: m/z (ESH-)(M-t-H)-r - 50b; HPLC tR. 3,42 min.

3“|[2-(.'Toro-6-|X3S)-3-met.ilmprf0lin-44.!JpJI.Í.P^<lin-4~

594

* v > .···. ,'s< X Ά.

• v„..· -s..· ··.,.. -J£ -_C!

Adicionou-se ácido 3-ciorobenzoperoxóico (4,00 g, 23,16 mrnol) a 3-]|2-clo}O“6-[(35)-3“mcrilrnorÍOlin“4-il]pirímídín-4HJrnctilsuHanil jpropan-1-oi (3,68 g, 11,58 mmol) em DCM (100 ml) à temperatura ambiente durante um periodo de 5 minutos. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se uma porção adicional de ácido 3-dorobenzoperoxóieo (2,00 g. I 1,58 rnrnol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais I hora. A mistura de reação foi lavada scquencialmente com solução aquosa de mcrabissulilto Γ0 de sódio a 10 % (2 x 100 ml), uma solução aquosa saturada de hidrogenoearbonm.o de sódio (100 ml), e salmoura saturada (TOO ml).· A camada orgânica Ibi secada (MgSOj, librada e evaporada dando o material desejado como uma goma (4.,05 g).

L^ejro..de...RMN: RMN 4.1 (400,132 MHz, CDCI₃) δ 1,34 15 (Xli, d), 2J2 -2,18 (2H, m), 3,,27 (,2H. H. 3.31 --3,35 (1 H, m). 3,5 l -3,57 (IH, m), 3,67 -3,70 (IH, m), 3,77 -3,82 (3H, m). 3,99 -4,03 (IH, m), 4,18 (2H, s), 4,26-4,37 (IH, rn). 6,51 ( ΗI, s)

Espectro de I...CMS: m/z (ES1 r)(M Η I) + - 350: HPLC tR 1,30 min,

3-| [2-Ooro-6~|(35)-3-met>lmorfolín-4-inptrimidin-4-

l.J ma .->ol uçào de 2 -uIoro-4-( iodomet i I )-6-1 (3 S )-3 metilmorfnlm~4Tl]pirímídma (12,4 g, 35.07 rn.moh em. DCM (50 ml) ibi adicionada u uma solução aguada de mercapto- i-proptmol (3.64 ml· 12.08 anno!) e Dl PEA (9.77 ml, 56J 1 mmol) cm DCM (100 ml) à temperatura ambiente, durante um período de 40 minutos sob uma atmosfera de nitrogen ίο. A solução resultante loi agitada à temperatura ambiente durante 5 18 horas. A mistura de reação loi lavada scqueneialmente com uttta solução aqttosa saturada de hidrogenocarbonalo de sódio (2 x 50 ml) e salmoura saturada (50 ml). .A camada orgânica foi secada (.MgSOR, filtrada e evaporada dando produto bruto como um òleo castanho escuro. O produto bruto lot puriitcado por meio de cromatograila por vaporização instantânea 10 em adi ca, eluindo-se com de 0 a 75 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como uma goma amarela (5.86 g).

Bpetlfo.de RMN: RMN ΪΙ (400,132 MHz. CDCM <> 1,32 (ML d), 1,84 -.1,90 (2LL m), 1,94 (11L s), 2,69 (2H. t), 3,24 -3,32 (IH. m), 3.M -3,58 (IIL tu). 3.61 (2H, s). 3.67 -3,71 (1H. m), 3,73 -3,89 (3H, m), 3,98 l 5 -4,04 (2H, m), 4.28 -4,34 (111, rn), 6,45 (I H, s)

E^peclrt) de LCMS: m/z (FSHm MH l) t· 318; HPLC tR ^:::

J .55 min.

A preparação do 2-cloro-4-(íodometil )-6~| (3S)-3metiImorfo.lm-4-iI]pirimidína foi descrita previamente.

Exemplo_________32;...........A /V-Di met i L1 ~| 2-[4-( meti I carbamoi Iam i no) ίθ!1ί·ί1??·69Ρ9ΗόΙΙθ~4-ίΙρίί^,1;ηί<Ι;η··4·ίί|νίο1ορΓ()ρηη(νΙ -carbí^xamida

nme''^s vf me*’ o

9=......O^{: ..}...... I 4 Ji , ·' 'ar 'ν'

H

Adíeioiion-se DIPEA (0,1.27 ml, 0,72 mmol) a urna suspensão de ácido 1 -j 2-|4 -(mctíicarhamnilamiao)fc.ail |-6-morfolin~4-dpírimidín-4i(jctcloptOpano-1-carboxilicO (96 mg, 0,24 mmol). dimctílamma (2.0M cm 25 ΓΙ II·', 0,36 ml. 0.72 mmol) c HBIU (138 mg. 0,?6 mmol) em DMF (3 ml L As

596 reações ‘OiuHi achadas u temperatura uítíbienle durante 5 horas. Λ Husíura de reação foi pu.ssadu cm fluxo descendetito através de unia coluna de troca de ion SCX-2. clnindo-se com metimol seguido de am«>nia 7N em metanol. O material isolado foi purificado adiciomdmcnrc por meio de I IPl .0 preparativa, usnndo-se nusiuras ductescuntcraenie pularas de àgua (comendo amônía u I %) e acetnnitrílo como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco (54 mg).

Bpeclm.de_RMN: RMN *H (400.13 MHz. DMSO-d₆) δ 1,28 1,3) (2H., m}. LSI -1,54 Í.2IL m), 2,65 (3H, d). 2.87 -2.89 (31L s)< 2,.94 (3H, s). 3/>4 (4H, m), 3,69 -3,71 (4H, m), 6,08 (IH, d), 6,22 (IH, s), 7.46 -7,49 (2H. mh 8.16 -8JS (2H, m), 8,76 tj 11. s)

Espectro de LCMS: m/z (ESftjfM H h é - 425; HPLC tR. 1.45 min.

Ensaio de rnTOR quinara.¹ (Echo): 0,00315μΜ

Os compostos a seguir tbram preparados de uma maneira análoga a partir de ácido 1 -í2-[4-(metilcarbamoíIa.mino)(cnÍI|-6-moriblin--4ilpirimidin-4-iI |ciclopropauo~l-carboxílico e a amina apropriada.

Bxraip Ia pSsiiuíVí rs.

Nome

IpüSEtqTWÕWB llj cíctoprppx }.|-6a^:?a>rfeí i n

Ti ^lHèíítc&rbafs:oiiWilái>íííá61^;-6àtgMéF-í wiote 't/o^Msísaàâíts:

uaodwiríunoikiniiiKjaeniÍ{ f>M j e í c lop ro p u ιο -1 · < ar b< > \ a; r ú} a ? 9 7 /ApSjgíí:· sfesí'HÍÇíá<S''' ----------- --------- - ^.g’sqg- ^ΛΛ·'0| f ^......6.....^{..... :::::<s ..}.........^........^..........^{. <K <k <k} -^:/|........^. ...............^{... :}................. .................. - ................-iBW- -.....IreAsÇLts s;;| | k............................^:: Ç ; ^K:: :|f^Í8)s 4 ]Oí6í'··' .6 U™/ íl -5 1 )

Exemplo 32a: RMN ^SH (409 J 3 MHz, DMSO-dó δ 1,2.3 (3H, d). 1,31 (2H, d), L62 (2H, d), 2,65 -2,66 (3H, m), 3.17 (IH, d). 3,48 (IH, d), 3.50 (IH. m), 3,66 (4H, s). 3,70 (4H, s), 3,70 (IH, s), 3.85 (IH. m), 4,23 (IH, d). 4,47 -4,49 (IH, m). 6,07 (1H, q), 6,23 (I H, d). 7,48 (2H. d), 8,19 (211, d), 5 8,76 (IH, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,ί)425μΜ

Exemplo 32b: RMN *H (400,13 MHz. l>.MSO-d<,) δ 0,42 -0.46 (2H, m), 0,60 -0,65 (2Η, rn). 1,30 -1,37 (41 í, m), 2,66 (31L d). 2,67 -2,68 (EH, m), 3,67 (8H, sk 6,08 (llh d). 6,46 (IH, s), 7,48 ~7,5O (211, mk 8,14 -8.17 Γ0 (211. m). 8.37 (1 El. d). 8,77 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00829μΜ

Exemplo 32ci RMN Ίί (400/13 MHz, DMSO-d,2) δ 0,64 (211. s). 0.69 (211. s). 132 (211, s). 1,40 (2H, t). 2.33 (IH. i), 2.6? -2,6o (3H. m), 2,73 -2,76 (3H, m), 3,64 (4H, si, 3,69 -3,71 (411, m), 6,07 (IH, q), 6.30 (IH.

I 5 s). 7,46 -7.49 (2H\ m), 8.Í 6 -8.18 (2.H. m). 8,75 (I H. s).

Ensaio de m TOR. qninase (Echo): (λ00288μ.Μ

Exemplo 32d: RMN *H (400,1.3 MHz., DMSO-d.,) δ 1,29 -1,32 (211, mk 1,50 -1.53 (211. m)- 2.1 1 -2.11 (3H. m). 2J4 (2H. s). 2,/7 (2H, i). 2,65 -2.()0 (3H, m), 3,30 (211, s). 3,5/ (211, sk 3,67 >.79 (811. m) b.08 (IH.

q), 6,26 (I H, s), 7,46 -7,50 (2H, mk 8,17 -8.20 (211, m), 8,76 (I H. s>.

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0.013 ΙμΜ

A preparação de ácido ]-42-|4-(meBlcarbamoilHminodenfll-6morfolin-4-ilpidmidin-l-iUcicb^piopano- l-carboxRico é descrita abaixo.

Ácido....................1 2-| 4~(metikarbamui lamino )ferii(j-6-morh:>lin-425 dpirimidin-4-iI Jcielopropuno-1 -carboxd íco

598

Adicioaou-sc de uma só vez hidróxído-l-hidraio dc liíio (59,5 mg, 1,42 mmol) a 1 ~|2~>4-(meti Icarbamoí lammofieníl j -6-morfoün~4ilpirimidm-4--0jcíclopropano-i -carboxílato de metila (583 mg, 1,42 mmol) em metanol (8 ml) e água (8 ml), A. suspensão resultante foi agitada a 60°C 5 durante 5 horas, A mistura de reação foi evaporada à secura, rcdissolvida em água (25 ml), e lavada com éter de dictíla (25 ml). A camada aquosa foi acidíficada com ácido clorídrico 2M e o precipitado foi recolhido por meio de iiltraçâo, lavado com èter de dietiia e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido castanho (486 mg).

θ Espectro de RMN: RMN ’H (400,13 MI Iz, DMSO-d_b) Ô 1.5 l 1,58 (4H, m), 2.65 -2,66 (3H, m). 3,70 (8H, s). 6,09 (IH, q), 6,73 (1 H, s), 7,49 -7.52 (2H, rn), 8,13 -8,.15 (2.H., m), 8,80 (IH, s), 14,09 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESE) (M H I) t· 398: HPLC tR .1,21 min, l 5 1 - [2 - |4 (met i icarbum oi Iam í no) fen í (Ι-Ο-πηΜοΙ in-4-i Ipír Rllidill·:

4dj.k.icIoimdra:aQr.l.C3rbQXiHto de metila

W'

... „A JU.. ,·. ° ^{Δ N} 11 a

Adieiouou-se mutdamma {1.97 ml, 3,04 mmol) de uma ->ó wz a l -|6-morfolin-4-il~2j4( fcnoxicarbonilaminajl'eail ípírimidm-4~ íl]cielopropano-1-carbo.xílato de nielila (934 mg, L97 mmol) em DME (2.0 20 ml) A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, Λ mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo foi purificado por mmo de ermnalogrufia por froea de ion usando urna coluna SCX, eluindo-se com metanol, seguido de amònia 7M era meianol. dando o material desejado como um solido amarelo (713 mg).

lispecUO.de.llMN: RMN ΊI (400,13 Ml Iz, DMSO-ân δ 1,49 5 1,55 (4H, mg 2,66 (31 L d), 3,65 (3H, s), 3,69 (8.11, sg 6,05 (ΊΗ, 0, 6,83 (IH.

sg 7.46 -7,49 (211, m). 8,16 -8,19 (211, m), 8,71 (IH, si

Espedpg..de.XX;MS: m/z (ESH) (ΜΗφ - 412; HPLC IR 1,93 mim

I -|6-moríòlin-4-il2-j.4-(fenoxicarbonilamí-n0).fenil]pirimidini0 ·,·!?. i Ifc Okiiíti P.dejBfiÜâ

Adícionou-se doroíbrmiato de fenila (0,.53 ml. 4,20 mmol) por gotejamento a I“(2-'(4-aíninofeni.l)--6--Fnorfoliii--4'ilpirimidiu-4-il] cidopropano-í-carhoxilam de metila (1.49 g, 4,20 mmol) e bicarbonate de sódio (0.53 g, 6,31 mmol) em dioxa.no (50 ml) sob nitrogênio. À suspensão 15 resultante foi agitada à temperature ambiente duraníc 2 horas. A mi-dma de reação foi evaporada à secura, redissoivida em acetato de etila (60 ml) e lavada com àgua (60 ml). Λ camada orgânica foi secada (MgSCOg filtrada e concentrada em vácuo dando o material desejado como um sólido amarelo í 2,1 £>).

Espectro de RMN: RMN Ί l (400,13 MlIz, l.)MS( >-<L.) ó 1 „52

1,54 (411, m g 3.57 {311. s), 3.71 (811.. sg 6.89 (111, ><), 7,24 -7.30 (3H, m). 7.43 -7,47 (211. mg 7.62 (211. dg 8.27 (211. d), 10.46 ( HI, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH·) (M-H)/· 475; ΗΡ1.Λ.: 2,83 min.

I -(2-(.4-aH'sinnfvnirr(>-marfblin-4-ilpirimidín-4-il | (sÜO

ο.Μορπψηηο-1 -carboxilato dc m.ctda

i.11 Ma ... / ^Ϊ! /| ^::

Adicmnou-se hidrelo de sodto (434 mg, 10,84 mmol) de uma só vez a 2-[2-(4-ammotêniI)-6-muríuIin-4-Í!pirimidin-4A jncetato de media (3.56 g, 10,84 mmol) em DME (75 mi) resfriado a (PC sob nitrogênio. A 5 solução resultante ibi agitada a 0^f'C durante 10 minutos, depois adiciouou-se 1,2-dibromoetano (0,981 ml, 1138 mmol) e a reação foi agitada a O'C dirrani.c 5 minutos. Adicionou-se mais hidreto de sódio (4.34 mg, 10,84 mmol) de uma só vez c a reação foi agitada a 0^<:C durante I hora. A mistura de reação íbi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônío {10 10 ml). A mistura, de reação foi evaporada à secura, rcdissolvida em. acetato de etila (.100 ml), e lavada sequencial mente com água (100 ml) e salmoura saturada solução (100 ml), A camada orgânica foi secada (MgSOA filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi triturado com éter de dietila dando o material desejado como um sólido amarelo (2,23 g).

TOêETOJê.RMA· RMN 71 (400,1.3 MHz, DMSO-4) δ 1,47 1,53 (4H. m), 3.64 (8H, t). 3,69 -3,71 (3H, m), 530-5,60 (2H, s), 6,57 -6,60 (2H, m), 6,73(IH.s), 7,99-8,03(211, rn)

Espectro de LCMS: m/z (ESB ) (M-Hp- - 355; HPLC tR 2,06 min.

A(A(A^a’An<AAjH^ de metiia

601

Adtcionou-se DBU {2,2 mf 14,68 mmol) a 2~|2-(4·· mnim>fcnil)-6-Íjídro.\ipirimidin-4-íll<icetulo de metila (3.4o g, 13,35 mmol) e VAmuhriΠuorometjnohSoHbmmfda (5,24 g, 14,68 mmol) cm IX'M (120 ml), A solução rcsultarHe foi agitada à tempemium ambiente durante 2 horas.

Adictonnu-se morfolma (2,91 ml, 33,36 mmol) e a reação foi agitada ã temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com

DCM (20 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.j) hltrada e concentrada em vácuo. O produto bruto ibi purificado por 10 meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de duiçào de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido amarelo (3,65 g),

Bpçctrp.de RMN: RMN ^!11 (400,13 MHz, CDC10 <5 3.62 (2H,

d), 3,66 (8H,m), 3,72 -3,73 (311, m), 6,27 (1H, s), 6,61 -6,64 (211. rn). 7J 7 15 7,23 (211, m ),8,12-8,16(2 H, _m)

Esijectnj.de.J.ÇM.Si m/z (ESH) (MHH)+ -=·· 329; HPLC tR

1,74 min.

2-[2“(4Aminofenil)-6-hídroxipit'imidin-4-ÍI]aoeiato de metila

QH y. o

O Ή

A Lima solução agitada de 3-oxopenta.nodioato de dimetila 20 (15,06g, 86,50 mmol) em metanol (125 ml) adicionou-se dicloridrato de 4aminobcnzimidmntda (12 g. 57.67 mmol) e carbonato de potássio (19.93 g. 144,17 mmol) e a mistura de reação foí aquecida a 9()^VC durante 5 horas, depois deixada resfriar à temperatura ambiente. Λ mistura foi concentrada em vácuo, redissolvida em agua. (150 ml) e extraída com DCM (150 ml), A 26 camada orgânica foi secada (MgSOq), filtrada e concentrada em vácuo. A cantada aquosa foi ajustada em pH 5 usando ácido acctíco e o precipitado formado foi filtrado e secado cm uma estufa a vácuo dando o material desejado como uni sólido amarelo (3.49 gi.

Espectro de LCMS: m/ t OS 1l) 2op; HPI tf tR M»6 mira l \cmrfo 3 3 I|2|4-({'κ|opr<.íp'kad\r^itil'imino)fenilp>

mor fol ilk foifokfo). 1 dj. F. 1.7.4.7i.11:. N _Λ N- d:im etiilc_;i.c lop rogai;o-l -carboxamida

Adiefonou-sc D1PEA (0,142 ml, 0.81 mmol) a uma suspensão de ác ido .1 12 j 4 -íc i clopropi 1 carbamoí Iam i n o) feni I] -6- mor folin -4-i 1 pi ri midi n4-iljciclopropano-l-carboxífico (115 mg, 0,27 mmol). rlimetlkmuna (2,0M cm 1.0 ΊΉΕ, 0,40S ml, 0,81 mmol) e IIBTLJ (155 mg, 0,36 mmol) em DMF (3 ml).

.As reações leram aguadas a temperatura ambiente durante 3 horas, denois purificadas em uma coluna de troca de ion SCX-2, elinndo-se com metanol, seguido de amõnia 7N em metanol. O resíduo foi purificado adieionalmentc por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas deereseeniemcnie polares 15 de água (comendo amònia a 1 ^l)<0 e acetonitrdo cosnu elucmes. dando o material desejado como um sólido branco (20 mg).

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (400.13 MHz. D.MSO-d_ít) ò 0,3¹) (),-13 (2H. m). 0.62 -0,07 (2H, m)„ 1,28 -1.31 (2H, m), 1,51 -1.54 (2H. m), 2,54 -2,50 (Hl. m), 2.87 (311. s). 2.94 (3H, s), 3,64 (4H, d), 3,69 -3,71 (411, 20 m). 6.22 (III. s), 6,44 H 11. d). 7,47 -7,40 (2H, m), 8,16 -8.19 (2H, mi, <8,55 (III.s)

Espectro,.de.„LCM$: m/z (ESP·)(ΜΗI)< -·· 451: HPLC tR 1,83 min.

Ensaio de mTOR qumase (Echo)·. 0,00929μΜ

Os compostos a seguir foram preparados 0c uma maneira análoga a partir de

I I.? · (4-( <: i d up ro p i I ear ba moi l;m; mo} feni 11 · f> m0rtolin-4-ilpirinndin-4-i! Icielopropano·· I-carboxilieo e a amina apropriada.

1 ........

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RM>3:...........
pias )

RMN Ή (-400,13 MHz, DM SO·· 4) <5 0.39 _()

CH. nu,.

^;7 {11 I. nil. v 1 7 (HL a I,.'

I (HI. $), 6,45 (111, d), pin 33 b: RMN ^!H (400J 3 MHz. DMSO-dj 6 0.4

I (4H, m) u'l'OR quinase (Echo).' 0,0 CpM

3c: R.MN ^fH (400J 3 MHz, DMSO-dj 6 0,39 0

604

1.49 (211, th 2.5 I -2Ã7 (HL m.k 2.75 (311. 4}. 2.89 (HI, >k 3X4 i 4( d). 069 (41L d). 6,3 I (H L s). 6,45 (11 L d'k 7.48 (21 L dk 8.18 (21L d.k 8.54 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): O,OO258pN4

Exemplo 33d: RMN Ή (400.13 MHz, DMSO-dJ Õ 0,39 -0,43 (2H, m), 0,62 -0,67 (2H, m), 1.30 -1,32 (21L mi, LSI (211, I), 2,12 (41L s.k

2.33 (3H, s), 2,53 -2,56 ( LI I, m), 3,58 (4H, s), 3,67 -3,7 I (8H, d), 6,27 (IH. s), 6,-45 (I IL d). 7,-47 -7,50 (2.1 L m), 8.18 -8.20 (211, m), 8,55 (IH, ^SL

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,133uM

A preparação de ácido 1-(2-(410 (eielnpí'opilearbamoilamín0)fenílj-6-morfolin-4-ilpírimidin--4-il|cielopropano1-carboxüicoé descrita abaixo:

Acído.........l.~Í4~I4-(cic1opr<^Hcarbair}r)ilaminn)fenil]-6-nwfo|iIL

4-i lpírimidin-4-í I Iciclopropano-1 -carboxilico

O

A A -A HO- X » X X o _A Ζ..Δ li : ;: â mo 'N '

Adicionou-se hidróxido-l-hidruto de litio (67 mg, J ,59 mmol) 15 de uma só vez a I -[2--(4-(ciclapropílcarbamoilamino)fenil(-6-m<jrfoIin-4iIpirimidin-4-iljciclopropano-l-carboxikrto de metila (697 mg, 1,59 mmol) em metanol (8 rnl) e água (8 ml). A suspensão resultante foi agitada a 80%.' durante I hora. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em água (25 ml), c lavada, com éter de dieuh (25 ml), A camada aquosa foi 20 acidihcada com ácido clondneo 2M, o precipitado foi recolhido por meio de filtraçâo, lavado com cter de dietila e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido castanho (580 mg).

Espectro..de RMN: RMN 41 (400,13 MHz, DMSO-4) ó 0,40 9.43 (21 L m), 0,02 -(1.6/⁷ (211. m.k 1.5 I -1.58 (41 L m). 2.53 -2x7 (HL m), 25 3,71 (8IL s), 6,48 (HL d), 6.75 (HL s), 7,51 (2H, d), 8,15 (2H, d). 8,63 (IH,

605

.......^.... ..........................................^..........^.........;..................... ......... ........................ _...........

I Rcciro de LCMS: m,.-· (ΓΜ ηΜΗγ CAIll’lCiR

ÁTd.4 Ac íe lu[g;op i Icar braura lua] i η ο)Jeni ¢ --6-- m οι lb I i n-4 5

Adicionou-se ciclopropanamina t0.210 ml, 3.1 5 mmol) de uma s6 xez a l -{6-morfolin-l-ilA-p-AfunoxicarbomlummolfemlIpirimidiu-iil|cielopropanod-earboxilato de metila (998 mg. 2,10 mmol) em DME (20 ml), A solução resultante loi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e l() u mistura de reação Coi evaporada â secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por troca de íon usando uma coluna SCX, eluindo-se com metamd, \<-guidu de amónia 7M cm metanol, dando o mutvrial desejado como imi sólido amarelo (757 mg).

Espectro de RMN: RMN Ϊ1 (400,1.3 MHz. DMSO»d_f.) ó 0.39 15 0.43 (211, mi, 0.02 -0..67 (21 L m), 1,50 -1,53 (4H, m), 2,52 -2.50 (IH, m).

3.64 (3H, s). 3,69 (8H. dl, 6,43 (111. d). 6.84 í I H, s), 7.47 -7,49 (211, m). 8..18 (2H, d). 8,55 (HL s)

I'NVMtp deJL£MS: m / t ES1 ·) (Μ Η)· -138; ΗΡΪ C tR

.A preparação de l~l6~nií)ii'olíro4ÍI-2-[-l·· {lenoxiearhouiluminoifcail[piríiradm I -iljciclopropímo-1-carbmodmo dc^; metila foi de-<nta prexiameute.

E x c n) p [o.....34: i -[2 _;;[4 ¢2--111 d ty ni et í I earbuu)o i I a mi u o) I e a i l J · 6mus toliu- t-ilpiihmdiu-4-ίΙ r\.N dmietócix loprogjua-1 'earboxamid-t

606

Vudonou-x* DiPl·A (0, Iho ml. «TOO mmol) a uma suspensão de áe ido 1 ] 2 4-(2-h.i<l.rox ieti I carbumoi lammolfen i 1 [-6- mor lbIin-4iIpirimidm-4-iljciclopropano’I-uarboxílko (86 mg, 0,20 mmol), dirnetilamina (2.0M em THE. 0,30 ml, 0.60 mmol) e HBTU (i 15 mg, 0,30 mmol) em DMF a (3 ml). As reações foram agitadas à temperatura ambicnie durante I hora, depois purificadas por meio de trova de ion usando uma coluna SCX-2, eluindo-se com metanol, seguido de amônia ?N em metanol, O material isolado foi purificado adieionahnente por meio de 11PI.C preparativa, usandose misturas decrescentemente polares dc água (comendo amóniu a l %) u 10 acetonitrilo como cíuentes, dando o material desejado como um sólido branco (5ò mgj.

Espectro de RMN: RMN Ίΐ (349.9 MID, DMSO~d₆) o 1,30 l .31 (2H. m). I,5 3 {211. d). 2.89 (311, s). 2,94 (311. s). 3.17-3.19(21 í. m). 3.4 7 (211. dL 3.65 (411. di, 3.70 -3.71 (411. d). 4,74 till, s). 6,23 (211. m), 7,47 (21 L 15 d). 8,1.8 (21.1, d). 8,79 011. s)

Espectro de LCMS: m/z (ESI+-)(MHIH ^Ώ 455; HPLC tR 1,52 min.

Ensaio dc mTOR quinase (Echo): 0,00405μΜ

Os compostos a seguir foram preparados dc uma maneira 20 análoga a partir de ácido I-|2~l4~(2-hídroxietiluarbamoiIaatino)fendí-6morfolin-4 dp>irimidin-4-ii |cielopmpj n(>-| -c;rrb(^ iIic«·» e a urn ma apropriada.

		NhjsB ........ :	LCMS 103·: i	reáfsçsò
	í\j ,,.·ί.Α	ÓÒlhMAlatO Ui.rboíh:t]cicfeprápi!p6-í»í>rfefm--4< ί :ρκ i nuUiís -3’ · rt ] fcíit? juróia	51 i	.........

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síj< jricU): :·-4 iSf· :s ι·: · uli.r^{1 :}< t'iddpjp'spii «ο-1 - o»b» p«n4a <::<:;uprop: j-M 42-i ·+ {.? · i idrrxHn tMkwLwi uufcC| -SiiftriNtn-4-itp;innx(4hiM_:-iO~:Si·'.

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...................40 s cnspo <r· .......................

Ui

MO

Exemplo 34m RMN H ( M.m MHz. DMSO-d_;.) δ 1,22 -1,25 (3H. mk 1,33 {2H, d). 1,63 (21L d). 3,16 -3,20 {HI. mk 3J7 -3J9 (3H, m).

3.46 (3H, mk 3,67 (4H, s), 3,71 (4H, d), 3,71 (2H, sk 4,20 (IH, d), 4.50(111,

s). 4J4 Η11. í), 6.25 (211. m), 7.47 (211. d). 8.20 {211. d), 8.79 (| H, <).

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,0387μ.Μ

Exemplo 34b: RMN 11 (399,9 MHz, DMSO-dJ o 0,44 -0.46 (211, .m), 0,62 -0,65 (2H, m), 1.32 -1,37 (4H, m). 2.73 (1H, d), 3,18 (2H, d), 3,4o (2H. í). 3.68 (4H, d). 3.71 -3.71 (4H. d). 4.74 (ÍH. n. 6.25 (HL s), 6.4o (11L s), 7,47 --7,50 (211, m), 8,I 5 -8,18 (2H, m). 8,35 (IH, s). 8,80 (111. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0109μ.Μ

Exemplo 34c: RMN ’H (399,9 MHz. L)MSO-d₍·,) 6 0,69 (4H. s), 1,50(411. m), 2,40 (HI, sk 2,80 (3LL m). 3,16 -3,19 (2H, m), 3,47 (21L q), 3,65 (4H, d.k 3,70 -3,72 (411, m), 4,74 (HL t), 6.2.5 (2H, m), 7,46 -7,48 (2H. rn). 8,17 -8.19(211. m), 8.78 (111, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00345uM

Exemplo 34d. RMN ΊΙ ¢300.9 MHz. L)MSó-d_t.í ò 1.30 -1.33 {21E mk 1,51 -1,54 (2Ή m). 2J0 -24 5 (511, m). 2.33 -2.34 C HL l). 3.18 -3.19 (31L m’k 3.36 (11L dk 3.17 (2H. q), 3,58 (3H, sk 3.06 -3.71 (4IL m)- 3.71 (4H. d). 4,74 (1.1 L 0. 6.25 (Π L U. 0.27 (I LI. s), 7,46 -7,49 {211. mk 8.18 -8.21

608 (21.1, m), 8,79 (III, s).

I arraio de mTOR quinax' i Echo); 0,0863μΜ

A prupar.tçào de ácido i|2|4-{2·· hidroxietilcarbamoilumino)lenil|-6-marfolin-44Ipírimidin-4~il]viul0propano5 1 -carboxilico c descrita abaixo:

Ácido I -|2-14-( 2-hidi'Oxiet}karbamoilamnio)jenis]-_;6-inorlbiindCipirnr ÍÍ.dj nrk.i.Uç.lçJ.9pr.9I?.3.111.9.7. j..sClAlA'dicn í 1 '\·Γ

Λ . Λ Λ -A

........ ^s ....................Δ:........e^:: _:: I A........ .^.,w ............. ............... Sy® íys ........ ................

Η M

Hidróxídnd-hidrato de lítio (67.2 mg, 1,60 mmol) foi. adicionado de uma só vez a l-[2-[4-(2-hidroxietilcarbamoilaminoJfeníl|-6~ 10 morfolin-4-ilpirimidin-4 il|cielopropano~l-carboxilato de mutila (707 mg.

1,60 mmol) em metanol (8 ml) e ugna (8 mi). A suspensão resultante foi agitada a 80^; C durante I hora. A mistura de reação foi evaporaria ã secura, redissolvida em água (25 ml), e lavada com éter de dietila (25 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2M, o precipitado foi recolhido 15 por meio de íih.ração, lavado com éter de dietila e secado sob vácuo dando o material desejado como um solido bege (439 mg).

.fepeclro.A..RMN: RMN ’ll (400,13 MHz, DMSO-d₍,) 6 1.51 1.58 (AH. m), 3,17 (2H, q), 3.45 (2H. t). 3,70 (8H, s). 4.77 (IH, s), 6,28 (IH,

t), 6,74 (111, s), 7.48 -7,50 (2H, m.), 8,14 -8,16 (21L m). 8,86 (IH, s), 14.06 2o ( LH, s) i-SpcelíO.de.LÇMS: m/z (ES.lt ) ιΜΗΙμ 428: HPLC tR

0,92 min.

I -| 2-| 4~( 2- h idrox ieti l carbamoi I am i η o )fen í I j-O-mor i ol i n-4 ilpÍriinidm-4-iÍ ícidopropano-l -catOoxilato de mcula

609

Adícionou-se 2-aminoetanol (0,127 ml. 2.10 mmol) de uma só vez a l [6mortòlin-4-iE2-|4-(fenoxícarbonikuriino)fenír]pirimidin~4ÍI |c iclopropan o-b-carbox ílato de metila (998 mg, 2,10 mmol) em DMF (20 ml). A solução resultante ibi. agitada à temperatura ambiente durante 16 horas.

A mistura de reação foi evaporada ã secura c o produto bruto foi purificado por meio de cromatograna por (roca de íon usando uma coluna SCX, eluindosc com metanol, seguido de amônia 7.N cm metanol, dando o material desejado como um sólido amarelo ( 767 mg).

Fspeçtro de RMN: RMN ' 11 (400,13 MI Iz, DMSO-dsj Ó 1,50 10 1,52 (41L m), 3,17 (2IL q). 3.45 (2H, q). 3,64 (311, sk 3.70 (811, s), 4.77 (IH,

U 6,25 (1H, t), 6,83 (1H. s), 7,45 -7,47 (2H, m). 8.16 -8,I9 (2.H, m), 8,81 (IIL m

I m/z {ESI-H (M+14)- ·· 442; HPLC tR 1,71 min.

A preparação de l~|6-moribliri-4-il-.2-j4(fenoxí carbon íktrni no )fenil jpirinndin-4-íl jcíclopropano-1 -carboxilalo de mutila foi descrita previamente.

E xempio 3 5: 3 -Me ti 1 -1 4--(4-((3>Ó)-3 -meti 1 morfol i π-4-i I )-6--61 me!.ihuHbnilciclopropd)pirimidin~2-il|leni.Ijliourcia

X-iC'UZ' 'ν' ru o

A uma solução de 4 -|4“|(.hSV3-mcülmorfuIin~4~il|~6-( l melilsullbnik'idopropil)pirümdin-2-il|anilina (60 mg. 0,16 mmol) em DCM

610 {2 ml) e THE (] ml) adicionou-se uma solução de di(imiduzul-lillmetmotiona (37 mg, 0..21 mmol) cm DCM (I ml) e a solução resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 3 horas. .Adicionou-se metilamina (2M cm HÍE. 0.4 rnl. 0,80 mmol). seguido de trielilamina (0.022 ml.

ü,I6mmol) e a solução foi agitada durante I hora ã temperatura ambiente. O solvente ioi evaporado e o produto bruto purificado por meio de IIRI.C preparativa, usando-se misturas decresceníernente polares de água (contendo l % de NIC) c MeCN como doentes, dando o material desejado como rnn sólido branco (19 mg).

Espectro de RMN: RMN Ή (400,13 MHz. DMSO-d_b) 6 i,24 (3H. d), l_f55 -1.58 (211. rn), 1,66 1,69 (2H, rn), 2.95 (3H. d), 3.J6 (3H, s). 3,21 -3.26 (IH. m). 3.45 -3.52 (EH. mi. 3,61 -3,65 (III, m), 3.76 (IH. d), 3,95 -3,99 [ IH, rn). -1,20 -4.23 (III, m). 4,55 -4,63 (11 L m). 6.80 (1 H. s), 7.55 (211, d), 7,84 (11 I, si. 8,26 (211. d}. 9.73 (111. si fispeclro dcJ.CMS: m·/ (ESEOfMdlfi 462: HPl.C tR l ,86 min.

Ensaio de m I OR qninase (Echo): 0,005 Π pM

Os compostos abaixo foram preparados de uma. maneira análoga. a partir de 4-|4-|(.3.S')-3-metihnorfolin-4~il [-6-( ImetílsulíomJddopropil)pirimidin-2-il [anilina usando-se a aminu apropriada.

Exempt ó líWBtiifa

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L...............

SSea híwfb iíti <4 - igÁ-( 1 fneiiísixliWÍtc:tíilòp»6piÍ)piri:mÁinAB]Act-:^{:: ::::} ] s

AmiAWiiO

!.IO

Tsmptx d&

M.M......................1

Exemplo 35a: RMN ^lH (400,13 MHz, DMSO-d₆) δ 1,14 (3Π.

t), 1,24 (3H, d). 1.55 -1.58 12H. m). 1,66 -1.69 (21L m), 3,17 -3,25 (IH. ml.

3,29 (3H, s), 3,45 -3,51 (3.H, m), 3,61 -3,65 (IH, m), 3,76 (IH, d), 3,95 -3.99 (IH. m), 4,20 -4,23 (IH, m), 4,55 -4,62 (II L m), 6,80 (IH. s), 7,57 (2H. d).

7,88 (1 H, s). 8.25 (2 EL d), 9,63 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00552μΜ

Exemplo 35b: RMN Ί1 (400,13 MHz, DMSO-dj δ 1,24 (3H, d), 1,55 -1,58 (2H, m). 1,66 -1,69 (2.H, m). 3.17 -3,25 (HL m), 3,29 (3H. s). 3.45 -3,52 (IH, mk 3,57 (4H, s), 3,61 -3,65 (HL m), 3,76 (HL d), 3,95 -3,99 (IH, m), 4,26 -4,23 (IH, rn). 4,55 -4.62 (IH, mk 4,77 -4,85 (IH, rn). 6.80 (11L ,u 7,63 (2H, d), 7,86 (1 H, s), 8,26 (21L d), 9,81 (HI, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000577μΜ

Exemplo 35c: RMN ’H (400,13 MHz. DMSO-dO δ l ,24 (3H, d), 1,55 -1,58 (211, m), ! ,66 -1,69 (211, m), 2,20 (6H. s). 2,45 (2H, l). 3,18 3.25 (IH, ms, 3,26 (3H, s), 3,45 -3,52 (III. m). 3.56 (2H, s), 3,61 -3,65 (HL m). 3,76 (IH, d). 3.95 -3,99 (HL m). 4.21 (IH, d). 4,56 -4,61 (IH, m), 6,80 (HL s). 7.65 (2'11. d), 7,77 (1H. s). 8,25 (2H. d), 9,90 (Π L sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,108μΜ

Exemplo 35d: RMN Ή (400,1 3 Ml Iz. DMSO--d_{3 ó 0.58 -0.62 (2H, m), 0.74 -0,79 (211, m), 1,24 (311, d), 1,55 -1.59 (2EÍ, rn), 1,67 -l .69 (211, m), 2,89 -2,97 (H.L mk 3,17 -3,27 (HL m), 3,30 (3H, s), 3,46 -3,52 (IH, mj, 3,62 -3.66 (1H, mk 3,77 (IH, d), 3.96 -3,99 { ΗI, mk 4.21 -4.24 (Ί 11, m). 4,(4) (HL sk o.M (Hi, ’<), /,62 (21L d), 8J4 (ML s), 8.2.5 (2H, di, 9,51 (HL sk

Lnxaio de m I (quinase (Lehok 0,0041 I μΜ

Λ preparação dc 4-p)L\S3-3-mci!Ímorfolm-4-ilp'H Iί neti I si i l ίο π 1 íe icíoprop ί I )p i r i mid in- 2- i I |ani I ina fo i descrita prcv i urn erne.

FxejUpIo 39

Os compostos a. seguir foram preparados de acordo com ο seguinte procedimento geral:

O fcml carbarnato apropriado c um excesso de ambos.

tríetdamíua e da amúia apropriada, foram dissolvidos em DME, NMP ou

DMA mre horas (exceto ido de outra forma). Os material

HPLC preparativa exceto onde especificado

O be η;

vo ihkiréXl·BpüSíi f&m Ígiekíprígkgúk· |{ÍjSkS?rmetjlmí>FÍVIf;r~4?iripi:rtaíídt!j,· paqtovyéFm

6......

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Após íí6 lond^òes de reação inAiE a mistura foi uuloc.tda hcrmciicimteiflv c aquecida a lOU’X'em um realm de microonda⁴'» durante ÍG minutos.

O material foi parilieado por meio de -riiuraçao com éter de dieiihs

Apos ,'.s coiídieoes de reação mieiais a mistura foi deixada resfriar, adieiunou-se em um iubo fechado durauic l hs-r·.. A reação ini purilkado por meio de HPI.f? prep.

Λ múteara foi agitada à tempeiaiuia ambiente durante ’6 horas.

bxcmpk» Rm: RMN ^!H (400J A MUz. DMSO-foÀ o 0.63 _ iiiisaio de nífOR quin.use (Echo): 0,14?.μΜ

Exemplo 36b: RMN 41 (400.132 MHz. DMSO-dJ ri [,24 (3H. d). 1,54 -Í.60 AH. m). 1.62 -1,6b (21 L mk 1,92 -1,99 (211, nn, 3,23 -3,31 (3H, m), 3,47 -3,5b (311, m). 3,6-1 (HE d). 3,77 (IH, d), 3,98 (IH, d), 4,21 (IH, d), 4,57 (HI, sh 4,71 (IH, 0, 6.80 (HL s), 7,64 (2H, d), 8,30 (2H, d), 9,46 (i H, s t.

Ensaio de m FOR. qninase (Echo’): 0,00179μΜ

Exemplo 36e: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-Ã) δ ¢23 (3H, d). 1.52 -1.58 (2H, m). 1.62 l,f>5 (211. nd. 1.89 4.97 {211. m), 3.22 -3,34 (3H, m), 3,44 -3.50 (311, m)< 3.63 (IH, d), 3.76 (IH, d). 3/-)7 (HI, d), 4,16 5 4,24 (I H, mb 4.35 (211, d), 4,55 (ML sb 4.69 (Hl. s). 6.67 Η H. i). 6,77 (HL

s), 6.99 (21I, s), 7.52 (21 I, d), 8.21 (2H. d), 8,99 (H l. sb

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,1 |4μΜ

Exemplo 36d: RMN ^SH (400.132 MHz. D.MSO-d,.} δ 0.70 0.78 (2H. ra), 0,81 -0,88 (2H, m), ¢23 (3H, d). ¢88 -1.96 (HL m), 2,01 -2,14 (IH, m). 2,67 (311, d). 2.81 -2,99 (41L m), 3,15 -3,26 (2H. m). .3.50 (IH, dd). 3.65 (IH, d), 3.77 (Hl, d), .3,98 (I IL db 4,21 (IH, d). 4.55 (HL s), 6.06 (1 H, ΐ). 6,70 (IH. sb 7.50 (211. d), 8,23 (211, d), 8.73 (1 H, s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0.00317μΜ

Exemplo 36c: RMN \H (400,132 MHz, DMSO-4) δ 0,39 15 0,44 (2H, m), 0.61 -0,68 (2H. m), 0,72 -0,78 (2.11, m). 0,82 -0,88 (2Π. m),

1,23 (311, d), 1.84 -1,96 (Hl, Hi), 2,02 -2,12 (I H, m). 2.50 -2.59 (21 L m), 2,81 “3.01 (4H. mb 3,17 3.24 (HI. m). 3,50 (IH. dd). 3.65 (IH. d), 3.7? (Ill, d), 3.98 (IH. d), 4,22 (IH. d), 4,55 (IH, s). 6.42 (HI. I). 6,71 (HI, s), 7,48 (2H, d). 8,24(211. d). 8,53 (HL s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,00667μΜ

Exemplo 361:: RMN *H (400,132 MHz, l)MSO--d₍j δ 0,68 0,80 (2IL mb 0,81 -0.89 (211, mb ¢23 (3H, d), I ,K4 -1.95 (HL hi). 2.02 --2.13 (HL ml, 2.76 -33.)9 (4H, mb 3.1 I -3,27 {HL m). 3.43 -3.56 {31L m), 3,65 (Hl, d), 3,77 (HI. d), 3.98 (IH, di, 4.21 (IH. d), 4,54 (IH, s), 4,72 (III, I).

0.24 ( Hl. t), 6.70 (1 H, s), 7,48 (21L d). 8,24 (2H. d), 8.79 ( LH. $).

Ensaio dt* mTOR qumaxc {Echo): Ο.ΟΟ278μΜ

Exemplo 36m RMN Ή (400,132 MHz. DMSO-dJ δ 0,69 0,79 (211, m). 0.81 -0,89 (211. m). 1.23 (3H, d), 1.84 -¢96 (Ί 11. m), 2,02 -2.12 (IH. m). 2.63 -2.73 (2H. mb 2.83 -3,03 (4H. m), 3.14 -3.23 (III. mb 3.33

62.9 .3,-43 (21 k m). 3,5 I (1 H, dd), 3,65 (IH, d)„ 3,77 (IH, d). 3,98 (IH, d). 4,22 UH. d). 4.55 (II4, s). 6,51 UH, 0. 6.71 (IH. si. 7..51 (2H. d). S.,25 (2H, d). 8,90 (III, sL

Ensaio dc mTOR quinase (Echo)'. ().0084 ipM

Exemplo 36h: RMN 'H (460.132 MHz, DMSO-dM o 0,70 0,80 (211, mi, 0,82 45,91 (2H, rn), 1,23 (3H, d). I,86 -.1,97 (HI, m), 2,02 -2,12 (114, m), 2,77 -3,03 (4H, mi, 3,15 -3,29 (514, mp 3.51 (HL d), 3,66 (1 H, d), 3,77 (HI, d), 3,98 (IH, d), 4,22 (IH, d), 4,55 iJH. s), 6,72 (HL s), 7,38 UH, s), 7,54 (2I.L dp 7,76 (IH, s). 8,27 (2H, d), 8,37 (IH, s), 8,83 (111, s').

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00314uM

Exemplo 36Í: RMN '14 (400,132 Ml iz, DMSO-dH 6 0,74 -0,84 (21L m). 0.87 4),94 (2H, m). 1,28 (3H, d), 1.9] -2,01 (HI, m)_r 2.08 -2,19 π Ik rn), 2.84 -3,09 (411. m), 3,25 -3,32 (2H, mi, 3,56 (IH. dp 3/71 (IH, d), 3.82 (1.11, d), 4.03 (HL dp 4,27 (IM, d), 4,38 (2H, d), 4,61 (HL s), 6,68 (IH, t), 1 5 6,76 (IH, sk 7,00 (ILL s), 7,56 (2H, dp 8,31 (2H, d), 8,98 (11L si.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,05 Ι8μΜ

Exemplo 36): RMN ^fH (400,132 MHz, r.).MSO-d<.,) 8 0.39 -0.43 (211, rn). 0,62 -0.67 (2H, m), 0,68 -0,75 (2H, rn'p 0,80 -0,87 (211. m), 1,22 (31-L d). 1,52 -1.61 (2H. rn), 1,76 -1.86 (2H, m). 2.50 -2.61 (4H. m). 2,74 20 2,90 (2H, m), 3,14 -3.24 (ILL mi, 3,50 (2ÍL dd), 3,65 (HL d), 3,77 (111, d),

3.98 (IH, d). -L22 (IH, d), 4,54 UH. s). 6,42 (1 H. s). 6.81 ( HL T). 7.50 (2H. d). 8,24 (2H, d\ 8,53 (IH. s).

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,018pM

Exemplo 3ok: RMN Ή (460.132 MHz, DMSU-d.,) 6 0.66 25 0,77 (214, rnp 0,80 -6,89 (2H. m). 1,22 <31L di. 1,52 -1.61 (2H, m). 1,76 -L86 (2H. mi, 2.43 -2,61 (3H. m). 2.75 -2.89 (2H. m)< 3.16 -.3,.22 (3H. m). 3,43 L55 (311, m), 3.65 (IH. di, 3.77 ( H L ilk 3N8 (HL di, 4,22 (11L d). 4,54 ( Η I, s), 4.73 (HL I), 6,25 (HL 1.), 6,81 (HL sp 7.49 (2H, d), 8/24 (21 L d), 8/79 (l.H, s).

630

Ensaio de mTOR quinase {Echo?: 9,0131 μΜ

Exemplo ÒOl: RMN Ί I (4()0,1 O MHz. DMS< Hl,.} 6 <E06 -kk⁷ú (211, mk 0.82 -0.87 (21L m). 1,22 (314. d), 1,53 -LOO (211, mk 1,74 -1,85 (21L mt, 2.49 -2.61 (311, mk 2,6? -2.72 (2H. mp 2.74 -2.88 (211, m.k 3.16 - 3,25 ? (III. mi. 3,33 -3.40 (21L mk 3,50 (HL dk Mú ( Hl, dk 3,77 (IH. d), 3.98 (HI, d), 4,23 (HE d), 4,5? (IH, s), 6.52 (Hl. H, 6.81 (HI, s). 7,51 (2H, dk 8.26( 2.1 Ld). 8,91 (IH.sk

Ens.no de m (OR. quinase (Evhok 0.0428μΜ

Exemplo 3t?m: RMN ΊΙ (400.132 MHz, I)MS()-d_f;) 6 0.67 10 0.77 (2IL m), 0,81 -0,89 (2H, m), 1.22 (311. d), 1,52 -1,64 (41L m.k 1,78 -1,85 (2H. mk 2 J I -2.56 (3H, mk 2.7 I -2.93 (211, mk 3J 3 -3.25 (31L mk 3.42 .3.56 (3H. mk 3,65 (HI, dk 3.77 (HL d.k 3/)8 (IH_? d). 4,16 -4,26 (IH. m),

4.47 (JH, tk 4.54 {IH. sk 6JQ (IH. tk 9.81 (HL s). 7.49 (211, d), 8,24 (211. d), 8,70 ( H I, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0347uM

Exemplo 30n: RMN Ti (400.132 MHz, DMSO-d_(t) ó 1,2 i (3H. d), 1,76 -1,80 (21L .mk 1,93 -1.97 (2H, m), 2.48 (31L s). 3.14 -3,21 (IH, m).

3.47 (HI, 0, 3,62 (HI, d), 3,76 (IH, d), 3,97 (IH. dk 4,14 -4,17 (iH, mk 4,.32 (21 L d). 4.42 -4,49 (HI, mk NO I (IH. 0. 6.78 (HL si, 6.9.3 (211, bs). 7,4 3

2.0 (21 Ld). 7.84 (III, s), 7,90 (2H.dk 8.90( HL s.,k H,85 ( Hl. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0248uM

Exemplo 36o: RMN Ί I (400.132 MHz. DMSO-d_?.) 6 1,21 (3LL dk 1,77 -1.79 (2iL m), 1.94 -1.97 (2H. mk 2,48 (3IL sk 2,70 (2H. i.k 3.14 3,22 (I H, m), 3,3? -3.39 (211, m), 3,44 -3.5O (HI, mk 3,60 -3.6-1 (1 H, mk

3,76 (1 H_; d). 3.9? -3,99 (Hl. mi. L15 -4.18(111. mk 4.42 -4.18 < II I. mk 6.5 I (1 H. t), 6.78 (1H. sk 7.4 3 (21L d). 7.84 (HI. x). 7 up (/((.. d). 8,9(1 (HL

Ensaio de m I OR kininase (Lt hoi: (k()0358nM

Exemplo ίΟρ. RMN Ml (409.1 3? MHz, l)MSO-d₄.)À 1,22 (3|(.

dk i .77 -1.81 (2H, mk 1.9? -1.99 (?JL m). 251 (MI. m, 3.10 -3,21 (HI. m).

631

3,45 -3,51 (Π I, m), 3,61 -3,65 (I H, m), 3,7 7 (111, d). 3.96 -4.00 (HI, ml, 4,16 -4,20 (IH. mk 4.43 -4,49 (IH. m.k 6.82 (HL s), 7.55 (21L d), 7.87 ( HL sk 8.00 (21L d), 8,37 (HL s), 0.45 (IH, s). 11,32 (Hl, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00161 pM

Exemplo 36q: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 0,63 0,66 (211, mk 0.69 -0,73 (2H, rn), 1,21 (3'11, d). 1,77 -1.80 {2H, m), 1,94 -1,97 (211. rn), 2,48 (3H, s). 3J4 -3,21 (IM, m). 3,44 (2H, d). 3,47 -3,50 (IH, m),

3,60 -3,64 (I H, m), 3,76 (I FL d), 3.95 -3.98 (HL rn), 4,14 -4,1.7 (HL m), 4,4.2 -4,48 (HL m), 4,83 (IH. s). 6,54 (IH. s), 6,77 (IH. s), 7,40 (2H, d). 7,84 (HL

S.L 7,89 (211, d), 8,65 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0889μΜ

Exemplo 36r: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d·,) δ 1,54 1.57 (21L mk 1.65 -1.68 (211. mk 2.70 (2H, tk 3.27 (3H. sk 3.3 s -3,49 CH. m), 3,72 (8H. s), 6.53 (LIL ΐ), 6,81 (IH, s), 7,50 -7,54 (2H, m), 8,20 -8.24 (2 EL m), 8,93 (1II, s),

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,ΟΟ733μΜ

Exemplo 36s: RMN Ό (400,132 MHz. DMSO-dò Õ i.55 1.59 (21L m). 1,67 -1,70 (211, m), 3,2.7 (3H. s.k 3,73 (81L sk 6,86 (IH, si. 7.61 -7,65 (211. m). 8.30 -8.33 (211. m), 8.37 ( HL sk 9.44 (111, sk I 1.40 (I H. s).

Ensaio de m FOR quinase (Echo); 0.00475p.M

Exemplo 36ΐ: RMN ^?H (409.132 MHz, DMSO-d₆)o 1,54 -1.57 UH. m). L65 -1.68 (211, mk 3.27 (311, s), 3,72 (811. s), 4,32 (2H, d), 6,62 (HL I). 6,81 -6.83 (211, m), 7.03 (IH, sk 7.50 -7.54 (21 L m). 8.20 -8.23 (2H. mk 8,94 (IH, s), 11,83 (111, s).

f’n-cilo de m l OR quinuse (Echo): tk 19 )pM

Exemplo 36u: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-dj 6 1,23 (311, dk L32 (3H, 1), 1.53 -1.56 (2H. mk L62 -Ι.6^ς (211, m). 2.70 (211. I), 3.] 7 3.24 (HL mk 3.35 -3,52 {511. mk 3,63 (Hl. dd). 3,76 (HI, dk 3.97 (HI. dd), 4.17 -4,24 (I Fl, m), 4,52 -4,58 (III, m), 6,53 (HL H, 6,78 (I IL si, 7,50 -7,54 .632;

{.21I. m). 8,18 -8.22 (2H, m). 8,92 (IH. s).

Imraiu de m I ()R quinase (Echo): (),0(D2?pM

Exemplo 36v: R.MN 'Ll (40().132 MHz. DMSO-d,.) 8 0,63 -0..67 (210 m), 0,69 -0,73 (2H, m), 1,23 (3.H, d). 1,32 (,3H, t), 1,53 -1,58 (2H. m), 1,60 -1,65 (2H, m), 3,17 -3,24 (1H, m), 3,40 -3,52 (5H. mi, 3.6.3 (IH, dd). 3,76 (IH, d). 3,97 (IH. dd). 4.1 7 --4,24 (1H. m). 4,52 -4,58 (I H, m), 4,81 -4,86 (HL m), 6,57 (IH, s), 6,78 (IH, s). 7,46 -7,50 (2FL m), 8,17 -8.21 (211, mi,

8.68 (Η-L s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,467,uM

Exemplo 36w: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-d_&) δ 1,2.3 (3H, d), 1,32 (3H, i), 1,53 -1.56 (214, m). 1.62 -1,65 (2H, mi, 3,17 -3,2.4 (LH. m)„ 3,40 -3,52 (3H, m). 3,63 (IH, dd), 3,76 ( HL d), 3,97 (IH, dd), 4,18 -4,24 (HL. m). 4,32 (2 FL d), 4,53 »4,58 (IH. m), 6.63 (I FL t), 6,78 (IH, s), 6,84 (IH, s). 7,03 HH. s). 7.50 -7,54 (21L m), 8,18 -8,22 (21L m). 8,93 (IH, s), I 1.84 (TH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,11 μΜ

Exemplo 36x: RMN ’ll (400,132 MHz. DM$O-d_{>) δ 0,63 0.66 (2H, m), 1,18 (21 L d), 1,59 -1,62 (3.H, m). 1,88 --1,90 (2H, m), 2,09 (2H, s), 3,15 (III· dn, 3,30 12H, s), 3.44 -3.49 (IH. m), 3,6! (1 I L dd), 3,75 (I FL d). 3.96 (I11, dd), 4,14(111, d), 4,4 1 (IH, s), 4.83 (11L s), 6,53 (1H, s). 6,65 (1 FL. s). 7,.36 -7.44 (4H, m). 7,80 -7,86 (4H, m). 8,64 ( H I, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): OJ 82pM

Exemplo 36y: RMN ^fH (400.1 32 Ml Iz, DMSO-dD 6 1,19 (3H, dj, 1,59 -1,62 (21Ί, m), 1,88 --1,91 (2.H.. ml, 2,70 (2H. 0, 3,13 -3,18 (III, m), 3.33 -3.39 (2.H, m). 3,46 (IH. t), .3,61 (.1H. d).. 3,75 (IM, d). 3,96 (IH, d). 4,14 ( HL d). 4.43 HÍL sL 6.49 (I H. t), 6,65 (IH, s), 7,40 -7.44 (4.11, w), 7.81 -7.86 (4H,m), 8,89 (11 Lx),

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00131 μΜ

Exemplo >6z: RMN ’l l (400,132 MHz, OMSO-cL) a 1,20 (31L

633 dk l.B -1,64 (211, mb 1,90 4.9-1 (2U. n>k LLz -348 (ilk ink 3,42 -3,51 OH. m). 3,i>2 (HL dx L Zo < IH, dl. 3Λ^!4 -.3,98 OH. ink 4. lu HH. dk 4.44 (11L si. 0..99 (HL sk 7.43 (21 L l). L52 (21L dk 7.8 I -7,87 (21L in). 7,92 (21L d k 8.37 ( U I. sk 9.39 (Ills). 11,34 (I H, s).

Ensaio de m i'OR qnmase (Lchor 0,00208nM

Exemplo 36aa: RMN Ί1 (400/32 MHz, I)MSO-d.._:) ó L19 (311. d), L59 -!,b2 (2H. mb 1.88 -1,91 (2H, ra), 3.12 -3.19 (IH. m), 3.43 3,49 HU, in). 3,59 -,1,63 { HL m), 3.75 ( HL d), 3,96 ( IH, dd). 4,14 (IH. dk 4.32 (21 L dk 4.42 (III s). 6.69 ₍lΗ. I), 6.65 (111. -.4. 0.94 (21L sk 7.42 (-UL tl. 7,8 I -7,86 (41 L mi, 8.01 (I H. si. 11.89 {I H. si.

Ensaio de m’H >R quinuse. (Echo): O.0749pM

Exemplo 36ab: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-d<.) 6 0,40 0.43 (21 I, mi, 9.62 -0,67 (21 L m). L19 {ML dk 1,51 -1.00 (2H. mb 1.80-4.89 (2H. mb 2.53 -2.58 ( HL mk 2.70 -2,80 (41L m). 3,12 (HL dt). .3..47 (IH, di), 3.63 (HL dd), 3,75 (HI, di. 3.9b (HL dd). 4,10 HH. d), 4,46 HU, d), 6.41 (HL d), 6,59 (LU, s), 7.37 (2H, d), 7,54 -7,56 (HL m), 7.57 -7,50 (HI, nil. 7,76 (21 L db 7.85 (HL dth 8.48 (IH. s). 82'3 -8.75 (HL mi.

Ensaio de ml OR quinase (Echo): 0.()1 I μΜ

Exemplo 36ae: RMN ^SH (400.132 MHz. DMSO-tL.) ó L19 ( HL <I). 1,52 -4,58 (211, m.k L81 -1,89 (211, mb 2.()8 -2.80 (411. m), 3.08 LI 5 (2H. m). 3,27 (HL s), 3,44 -3,50 (31 L m). 8.62 HH. dd). 3.75 {HL dk 3.96 í 111, dd), 4,10 (111, d), 4.47 (HI, s). 4.72 (I Η. I b 6,2’3 (11 L I). />,59 (HL s). /.3o (21 L d). 7.54 -7.59 (2H, m), 7,76 (211, dj, 7,85 (IH. du, 8.73 -8.75 (?,H, m í’num·* de m I'OR quinaw H ehok 0,OO44lpM

Exemplo 36ad: RMN ⁵U (400,132 MHz. OMSO-dy 6 8,87 (IH, s) 8,74 HU, dk L85 (IH. idl. 7.77 (2U. dl. 7.54 ~?.5o (211, m). 7.38 |2IL di, 6.60 (HL sk 6. '4 (I Η. 11. 4.48 (HI, si, 4.10 (ill d). 3.% HH, JR), 3.75 (I EL di. 3,63 (HL dd i. 3,47 (HL id). 3,37 (2H. q), 3,12 (11 L td), 2,72. Ensaio de ηι Γ( *R quinase (lehu): O.0323uM

Exvmplo 36ae: RMN 01 (400J32 MHz, DMSO-d,,) 6 1.19 (.3H, d), I,>3 -I .63 (4H, m). I,81 -1,89 (2H, nip 2,68 -2,80 (4H, in), 3,08 3,19 (3H, rn), 3,45 -3.49 (3H, m), 3,62 (HL dd), 3.75 (IH. dp 3,96 (IH, dd), 4,10 (Hl, d), 4.48 (2H, (), 6J 8 (HI, tp 6,59 (IH, s), 7,36 (2H, d). 7,53 -7,59 (2H, m), 7,75 (21 L d), 7,85 (HI, d(), 8,65 (Hl, s), 8.74 (HI, d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0151 μΜ

Exemplo 36af: RMN 01 (4()0,1.32 MHz. DMSO-dJ 6 0,40 0,43 (2H. mp 0.62 -0,67 (214. m), 1,18 (311, d), 1,88 -1,95 (Ί H, mp 2.11 -2,17 (IH, m), 2.53 -2,57 (2H. mk 2.79 -2,87 (2Π, m). 3,12 (Hi. di.), 3,23 -3,28 (3H, m), 3,46 (IH, di). 3,62 (Hl, dd), 3,74 (EH, dp 3,95 (IH, dd), 4,09 (IH, d). 4,44 (IH, s), 6.40 (IH. d). 6,48 (Ilk s), 7,37 (21L d). 7,58 -7,61 (21 L rn).

7,87 (IH, ddl), 8.48 (41 L s), 8,74 -8.75 (I H, mk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00275μΜ

Exemplo 36ag: RMN 01 (400,132 MHz, DMSO-d₆) Õ 1,18 (311. d). 1.86 -1.97 (IH. rn), 2.09 -2.18 (HI, m). 2.65 (3H. sj. 2.79 -2.87 (2H. ni), 3,.12 (HL di). 3,22 -3.28 (2I.L mp 3,46 (111. dl), 3.61 (IH, dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (1 H, dd), 4,08 (IIL dp 4.44 (HI, s). 6.04 -6,07 (IH, m), 6,48 ( HI. s), 7.37 (2H, dk 7,58 -7,61 (2H, rn). 7,74 (2IL d). 7,87 (IH, di), 8,68 (Hl. sk 8,75(111, d).

Ensaio de ml'OR quinase (Echo): 0.00 ί 3μΜ

Exemplo 36ah: RMN 01 (400,132 MHz. DMSO-d₆) 6 1,18 (3H, d). 1.88 -1,95 (I H, m), 2,10 -2,17 (HI, mp 2,81 -2,87 (2H. m). 3,08 3,19 (21 L mp 3.22 -3,27 (3H. m). 3,44 -3,50 (3H, m). 3,62 (1 II, dd), 3,74 (1 H, d). 3.95 (IH. dd), 4.08 (HL d), 4.45 (HI, sp 4.72. (IH, i). 6,23 (HI, Ep 6,48 (Hi, sp 7.35 (21L d). 7,60 (2H„ 1). 7,74 (211, d). 7,87 (HL O, 8,75 (2.H. sk

Ensuio de niT()R quinase (Ee.hu): 0,00247μΜ

635

Exemplo 36ai: RMN ^!H (400,132 MHz, L)MSO~tl,) ó 1.18 (31 L d). 1.88 -1,95 (IH, m), 2,09 ~2J6 <| H, m\ 2.69 (2H. t). 2.78 -2,87 (2H, m), 3,10 -3..ib (HL m), ,3,23 -3,25 (31 L m), 3,.35 -3,39 (2H, m), 3,47 (HL t), 3,62 (1 H, dd I, 3,74 ( H L d)- 3.95 (I1 L d), 4,09 ( H L d), 4,45 (I LI. s), 6.49 (UI, ' s). 7,38 (2H, d), 7,58 -7,61 (2H, m), 7.76 (2H, d). 7.87 (HL dt), 8.74 -8,75 ( H L m), 8.86 (1H.. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 9.00561 μΜ

Exemplo 36qj: RMN ^!H (400,132 MHz, D.MSO-4) d 1,18 (3H, d), 1,89 -1,97 (LH, m), 2,11 -2,18 (HL m). 2.79 -2,87 (2H, m). 3J 3 (IH.

dt), 3,2.3 -3,29 (211, m), 3,47 (1H, dt), 3,62 (lH, dd). 3,75 (HI, d), 3,79 (31L s), 3,96 (HL dd), 4,10 (III, dl, 4,45 (111, s), 6,50 (IH, s), 7.38 (LH, O, 7,41 (2H, d), 7,59 -7,62 (IH, m), 7.76 (HL s)_; 7,77 (2H, d), 7.86 -7,90 (HL m),

7,88 (LH, dr), 8,38 (IH, s), 8,75 -8.76 (HL m), 8,80 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00258μΜ

Exemplo 36ak: RMN \H (400.132 MHz, DMSO-d_f>) 6 1,19 (3H, d), 1,89 -1.98 (IH, m), 2,10 -2,19 (HL m), 2/79 -2,87 (21L m), 3.13 (ILL dt), .3,23 -3.28 (2I.L m), 3,47 (UI, dl), 3,62 (IH, dd), 3.74 (211, s)₅ 3.75 (IH, d), 3,96 (HL dd), 4,10 (HL d), 4.45 (LH. s), 6,25 (IH. d), 6,51 (UI, s), 7.43 (2H. d). 7,54 (HL d). 7,50 -7,63 ( UL m), 7,60 (IH, d), 7,79 (2H, d), 7,88 ( LU, 20 dl), 8/75 -8,76 (I H, m), 8,91 (IH, s), 9,11 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00245μΜ

Exemplo 36al: RMN ^!H (400,132. MHz, DMSO-d.<) 8 0.41 (211, m), 0,63 -0.66 (21L m), 1.59 (211, m.i, 1,88 (21L m), 2,57 -2,61 (IH, m).

3,66 (411, s), 3,68 (4H, s), 0,39 (HI, s). 0,7] (UI, xj, 7,38 -7,43 (411, m). 7/78 25 (211. d). 7.85 (2H. t), 8.52 (HI. H,

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0187μΜ

Exemplo ,36a.m: RMN '11 (400.132 MHz. DMSO-d₆) δ 1,58 -

1,61 (21L m), 1,87 -1,90 (211, rn), 2,70 (2H, I), 3.37 (2H, q), 3,67 (411, s). 3.69 (4H, s), 6,49 (IH, '/), 6/72 (IH. s), 7.39 -7.44 (4H, m), 7,79 -7.86 (41'1. rn).

8,90 (His).

Ensaio de ηΠ'OR quinase {Echo): 0,0277μΜ

Exernplo 36am RMN ’ll (490,132 MHz. DMSO-d.,) 6 1,50 -

1,62 (21L m), 1,89 -1,92 (2H. m), 3,68 (41L sk 3,70 (411, s). 6,76 (11L s). 7.43 5 (211,3), 7.51 (21L d), 7.83 -7.96 (4H. ml. 8.37 (HL sk 9.39 (HI. s). 11.33 (IH, sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0104μΜ

Exemplo 36ao: RMN ’ll (400,132 MHz, DMSO-d.) 6 1.06 (311,1), 1,.7/ -1,61 (21l.m|, 1.87-1,90(211, m), 3,09-3,16 (2H, rn), 3.65-3.66 10 (4.H, in), 3,69 -3,70 (4H, m), 6J2 (EH, i), 6,71 (HL s), 7,37 -7,44 (4IL m),

7.78 UI L d), 7.82 -7,86 (2H, m), 8.64 (I EL M

Exemplo 36api RMN ‘H (400.,132 MHz. DMSO-d_fl) 6 1.57 1,61 (2H, m). 1,87 -1,90 (2H, m), 2,66 (3H, d), 3,66 (411. s), 3.69 -3,70 (4H, m). 6.01 -6.05 (HL m). 6,71 (HI, s), 7,38 -7,43 (4)1. m), 7,78 (211, d), 7.82 15 7.86 (2H. m). :8,72 (Hl, s)

Exemplo 36aq: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-dJ 6 1,58 L6I (211. m), 1,88 -1,91 (2H, m). 3,63 -3,67' (4H, rn), 3.69 -3.73 (41L mk

3.79 (311. s). 6.73 (I IL s). 7,7g -7.45 (ML m), 7.77 -7,86 (51 L m), 8.34 ( HL s), 8.82 (HI, :>)

20/ Exemplo 36ar: RMN ’ll (400.1.32 MHz, DMSO A) 8 1.66 -

1.69 (211. mk 1.95 -1,98 UH, rn). 3,15 -3.19 (2H. m). 3.44 -3.48 (2H, m).

3.69 (SEL s). 4.72 (HL Ik 6.22 (IH, (k 6.73 (Hl. sk 7.34 (2H. dk 7.63 (2H, d). 7,77 (211. d). 8/77 ( HL s). 8.86 UH, d)

Exemplo 36as: RMN Ίΐ (400J 32 MIL·-:, DMSG-d,.) 6 1,66 25 1.70 (21 L m.k 1.96 -1,99 (211. mk 3.69 (8H, s). 3.79 (3] _S). 6.74 (I IE s), 7.40 (31 L d), 7,66 (2H, d), 7,77 -7,78 (311, nfk 8/35 (1 H. sk 8,80 (IH, sk 8.87 (21 L d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0091 IpM

Exemplo 36at: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-d_fi) 6 1,66 03 /

1.69 (21L m). 1,95 --1,99 (211. m). 2,66 (3H, di, 3,69 (811, s). 6.02 -6,04 (I II, mi, (>,73 (IH. s). 7.35 (2H. d), 7,63 (21L d), 7.7⁷ (2H. d). 8.71 (HL s). 8,86 (211. d)

Exemplo 36am RMN Hl (-409.132 MH/. |)MSO-d_t.) 6 1.07 3 (311. t), 1,66 -1,69 (2H, m), 1,95 -1,98 (2H, ink 3.09 -3.16 (21 L m). 3,69 (8ll,

s), 6,13 (IH, ΐ), 6,73 (Hl, s). 7,35 (211, d), 7,6.3 (2H, dk 7.77 (2H, d), 8,63 (HL si, 8.86 (2H, d)

Exemplo 36av: RMN Hl (400J32 MHz. DMSO-d₆) δ 0,40 0..44 (21L mk 0,62 -0,67 (211. m). 1.66 -1,69 (2EL mk IN5 -1.98 (2H, m).

2,53 -2,57 (Hi, m), 3,69 (81 L s). 6,40 (1.11, d), 6,73 (.1 IL s), 7,36 (2H, d). 7,64 (21L d), 7,77 (2H, d), 8.50 C IH. s), 8,86 (21Ϊ, d).

Ensaio de m'l'OR quinase ( Echo): 0,00995μ.Μ.

Exemplo 36aw: RMN Hl (400,13.2 MHz, DMSO-dj d 1.66 -

1.69 (2H, m). 1,95 -1,98 (2H, m), 2.70 (2H, t). 3,36 (211, q), 3.69 (8H, s), 6,49 15 (IH, I). 6,73 (HL si, 7,37 (2H. d), 7,64 (2H, d), 7,77 (2.H, d), 8,86 (2H. d),

8,89 (1H, s)

Exemplo 36ax: RMN ^!H (400.132. MHz, OMSO-d₆) δ 1,56 -

1.63 (211. mk 1,66 -1.99 (311. mi, 1,95 -4.9.8 (21L ml, 3,16 (21 L qk. 3,47 (211. q). 3,69 (8H, s). 4,47 (IH, (), 6,17 (IH, l). 6,73 (HL s), 7,34 (2H. d), 7.63 20 (2H. d), 7,77 (2H. d.), 8,86 (2H, d)

Exemplo 36ay: RMN Ή (400.132 MHz, DMSO-d,.) ò 1,24 -

1.26 (3.11, dl, L56-1..59 (2H, q), 1,67-1,70 (211, q), 3,19-3,26 (H.L id). 3.30 (3H, s). 3,46-3,53 (HL I'd). 3,63-3,66 (IH, dd). 3,76--3,79 (IH, d), 3.97-4.00 HIL dd), 4.22-4,25 (HI, hd), 4,58 (11 L bs), 6,81 (HL ;>), 7,1.4 (IH. s), 7.39-

7,40(111.0), 7,59-7.62 (211, di, 8.28-8. >0 ( ?H, d). 9.21 lilts). 1050 (111, s).

Ensaio de m'l'OR quinase (Echo): 0,00117μ.Μ

Exemplo 3Oaz: RMN Ή {400,132 Mil/. I)518()--0^) 6 1,24-

1.26 (3H, d), 1,56-1.59 (2.1 L q), 1,67-1,70 (21 L q), 2,44 (3H, s), 3,19-3,26 (ί H, td I, 3,31 (3H. s), 3.46--3.32 (Hl, 1.0). 3,63-3.66 (HL dd). 3,76-3,79 (Ilk

638 di. 3,98-4,00 (III, dd), 4.22-4,25 (Uh bd). 4.59 (UI, bs). 6,.81 (IH, s). 7.617,61 (2H. dk 8.21-8,22 (III. d). 8.28-8.30 (2H, d). 8.99-9,()0 ( Π l, di. 0 J l í IH, s h 9, /0 (' H, sí.

(-'nsaín de mTOR quinase (Echo): 0,00149μΜ

Exemplo 36ba: RMN Tl (400.132 Mil/, DMSO-dÇ δ .1,24-

1,26 (311. d), 1,56-1,59 (211, q). 1,67-1,70 (2H. q), 3,19-3.25 (IH, tdi. 3.30 (3H. $), 3,47-3,52 (IH, td), 3,63-3.66 (IH. dd), 3,76-3,79 (UI, d), 3,97-4,00 (IH, dd), 4,22-4,25 (IH. d), 4,59 (IH., bs), 6,81 (HE s). 7,16 (IH. s), 7.63-

7,66 (2H, d), 7,84 (ΗI, bs), 8.28-8,30 (21 L d), 10,45 (IH, bs), 10,88 (111, bs).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00312uM

Exemplo 36bb: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-dD o 1.23-

1.24 (3H, d), 1,54-1,58 (211, q), 1.59-1,63 (2EE m), 1.66-1,69 (21 L q), 3.15-

3.25 (3H. m), .3,30 (3H, s), 3,45-3,52 (3H, m). 3,62-3,6.5 (JH, dd), 3.75-3,78 (IH. d). 3,96-3,99 (IH, dd), 4,20-4,23 (IH, d), 4.46-4,49 (IH, i). 4,58 (IH, bs), 6,19-6,22 (IH. t), 6.77 (Hl, s), 7,4-9-7.51 (211, d), 8.19-8,21 (2H, d), 8.72 (HLst

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0295pM

Exemplo 36bc: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-d,,) δ 0,400,44 (2H, m). 0.63-0.67 (2H. m). 1.16-1,18 (311. d). 1,60-1.68 (2H, m). 1,89··

1,92 (2H, m), 3,10-3,18 (1H, td), 3,42-3,49 (l.H, td), 3,59-3,63 (IH, dd), 3,73-

3,76 (IH, d), 3,94-3,98 (IH, dd), 4.08-4,12 (1H. d), 4,38 (UI, bs), 5,76 (11 L s), 6,40-6.41 (IH, d), 6,63 (!H, s), 7,38-7.40 (211. d), 7.57-7,61 (2H, 1), 7,707.74 (111, t), 7,78-7,85 (411, m), 8.49 (l H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): O.OO2O5uM

Exemplo 36bd: RMN 4l (400.132 MHz. DMSO-d,.) o 1,16-

1.18 („>H. d), 1.57-1.67 (411, m), 1,8:-1397 (41 L m). 2.18-2.2a (211. m). 3,10-

3.18 (UI, id}. 3.42- >.49 {l H. i.d). 359-3.b2 (I H, dd). 3.73-3.76 (HE d), 3,043?>7 (IH, dd), 4,08-4,19 (2H. m), 4,38 (111, bs L 6.42-6,44 (UI, d i, 6,62 < Η l.

s), 7.35-7,37 (2H. d), 7.57-7,61 (2H. t), 7,70-7,74 (IH, li.). 7.78-7.85 (4Π. m),

639

8.52 (HL Μ.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): (),ΟΟ258μΜ

I'.xemnlo 36bc: RMN ^JH (400.132 MHz, DMSO-d_;j δ 1,16El8 (ML d). 1,60-1,67 (21 L m), 1.89-152 (2H, m). 3,10-3.20 (HL td). 3.30 5 (21t, m) 3,42-3,55 (21 I, m), 3,59-3,63 (IH, del), 3,73-3,76 (IH, d), 3,94-3,98 (HL dd), 4,07-4,01 (HL d), 4,38 (HI. bs), 6.35-6,38 (IH, t). 6,47-6,49 (HL d). 6,63 (IH, s)„ 7,38-7,40 (2H, d), 7,57-7,61 (2H. t), 7,70-7.74 (IH, tt), 7,787,81 ALL d), 7,84-7.86 (2H. d). 8,89 (ILL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00'376pM

Exemplo 36bf: RMN II (400.132 MHz. DMSO-cL) δ I,IOLA (6H, d), 1J6-LI8 (3H, d), 1,60-1,67 (211, m), 1.59-1.92 (2H, m), 3,10-

3,19 ( H1, td), 3,42-3.49 (1 H, td), 3,59-3,63 (1 11, dd), 3,73-3,81 (2H. m), 3,94-

3.97 (HL dd), 4,09-4,12 OH. d), 4,38 (HL bs). 6,02-6,04 (IH, d), 6.62 (HL s), 7.35-7,38 (2H. d), 7,57-7,61 (2H. t), 7,70-7,74 (HL tt), 7,78-7,85 (41L m).

E5 8,49(111, s).

Ensaio de mTOR.quina.se (Echo): 0.00457μΜ

Exemplo 36bg: RMN 'H (400.132 MHz, DMSO-d_f-.) o L051,08 (3H, th L16-L18 (?>LL d), I.60-L67 (211. m), 1,89-L90 (21L m). 3.093.16 (3H, m). 3,42-3,49 (HL m), 3,59-3,63 (HI, dd). 3.73-3.76 (HL d). 3.9520 3.07 (111. dd), 4.09-4,12 (HI, d), 4.38 (HL bs). 6.12-6,15 (IH. t), 6.62 {IH.

s), 7,37-7,39 (211, d), 7,57-7,61 (2H, t). 7,70-7,74 (HI, t), 7.78-7,85 (4H, m), 8,62 (IH, s).

Ensaio de m l OR quinase {Echo): 0.000922uM

Exemplo 36bh: RMN ^fH (400,132 MHz. DMSO--d₍·,) 6 1.1625 El8 (311, d). 1,60-1,67 (21L m), 1.89-1,92 (2H. m), 3,10-3,15 ( H L td), 3,173,19(211. rn), 3,42-3,49 (3H. m), 3,59-3,63 (Hl, dd), 3.73-3,76 (ILL d). 3,94-

3.98 (IH, do), 4,08-4,II {11L d}. 4,38 (ILL bs), 4.71~4,74 (HL t), 6.22--6,24 (EH. 1), 6.62 (HL s). 7.36-7,39 (2H. d). 7.57-7,61 (211. t), 7,70-7.74 (HL It), 7578-7,85 (4H, m), 8.76 (HI, s).

640

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0012 I μ.Μ

Exemplo 36bí: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-dJ 6 0.870.91 (311. 0, 1,16-1,18 (3H, d). 1,41-1,50 (211, m), 1,60-1,67 í211 m), 1,89E02 (211, m), .3.04-3,09 (211, q). 3,10-3,17 OH, tdi, 3,42-3,49 (IH. td), 3.595 3.63 (HI. dd), 3,73-3,76 (IH, d), 3,94-3,97 (1Π, dd), 4,08-4,12 (I H, d), 4.39 (111, bs).. 6,16-6.19 (ΊH. í), 6,62 (IH, s), 7.37-7,39 (2H, d), 7,57-7,6.1 (211, t), 7.70-7,74 (IH, íí), 7,78-7,85 (4H. m). 8.61 ( HE s).

Ensaio de mTOR quinase í Echo): 0,0023 ΙμΜ

Exemplo 36bj: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-d,) 6 1.1610 i,18 (311. d), 1,60-1,68 (21 L m), 1,89-1,92 C2H, m), 2,65-2,66 (3H, d), 3,103,17(111, td), 3,42-3,49 (I H, td), 3.59-3,63 {1H, dd), 3,73-3,76 (IH, d), 3.943,97 (IH. ddi, 4,09-4,12 OH, d). 4,38 (IH, bs), 6,03-6.06 (IH, q), 6,62 (IH, s), 7.38-7.40 (2.H. d), 7,57-7,61 (2H, {), 7,70-7,73 (|H, U), 7,74-7,85 (4.H, m).

8,70 011, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000621 μ.Μ

Exemplo 36bk: RMN TI (400,132 MHz, DMSO-dJ õ 1.J6-

1,18 (311, d), 1,24 (6H, s), 1,60-1,67 (2H, m), 1,88-1,91. (2H, m), 3,10-3,17 (IH td), 3,38-3,40 (211, d), 3,42-3,49 (ÍH, i.d), 3,59-3,63 (IH. dd), 3,73-3,76 (IH, d), 3,94-3,98 (IH, dd), 4,08-4,12 (IH, d), 4,38 (IH, bs), 4,93-4,96 (IH, 20 t), 5,98 (IH, s), 6,6.2 (HE s), 7.33-7,35 (2H, d), 7,58-7,61 (2H, í), 7,70-7,74 (111. m), 7,78-7.84 (411, m). 8,70 (IH, _s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,004.3.3μΜ

Exemplo 36bl: RMN 4.1 (400,132 MHz. D.MSO-d₍,) Ô 1,16-

1,18 (3H, d). 1,56-1.67 (4H, m), 1,89-13)2 (2H, m), 3,10-3,17 (3.H, m), 3,42-

3,49 (3H, m), 3,59-3,63 (1H. dd), .3,73-3,76 (1 H, d), 3,94-3,97 (I H, dd), 4,084_; 12 (IU. d). 4.38 (l H. hs), 4,46-4,49 Η H, t), 6.16-6.19 (11L t). 6,62 (1H, s), 7.37-7,39 (2H, d), 7,57-7,61 (2H, (.), 7.70-7,74 ( EH, ti), 7.78-7,85 (4H, m),

8,67 (Hi, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00208μΜ

1

Exemplo 36bm: RMN ^SH (400,132 MHz. DMSO-xi,) δ 1,17-

1.18 (311. d), I ,()0-1.68 (2H, nu, 1,89-1,02 (21 L m). 2,()8 -2.72 (21 1, !}, 3,1 I-

3.18 (Hi. tdi. 3.34-3.39 (2H. q), 3,43-3,49 (I H. id). 3.59-3,63 (IH. dd). 3.73-

3.76 (Hl. di. 3.94-3 97 (IH, dd), 4,09-4,12 (IH, d), 4.38 (HI, bs). 6,49-6.52 (IH, t), 6,63 (1H. s). 7.39-7,41 (2H, d), 7.57-7,61 (2H, 1). 7,70-7,74 (Hl, it), 7,78-7,86 (411. m), 8,88 { IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00193μΜ

Exemplo 36bn: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-d/ δ 1,161/18 (3H, d). 1.60-1.68 (2H, m), 1,88-1.93 C2H. m), 3.10-3,17 (IH, td), 3.420 3,49 (I IE td). 3.59-3,63 (IH, dd), 3.73-3,76 (1H. d), 3.94-3.97 (IH. dd). 4,084.12 (EH, d), 4,31-4,33 (21L d). 4,38 (IH, bs), 6,59-6.63 (.21L m), 6,94 (2H, bs). 7,39-7,41 (211. d). 7,57-7,61 (2H, t.). 7.70-7,74 (111, t), 7,78-7,81 (2H, d), 7,84-7,87 (211, d), 8,88 (1H, s), I 1,84 (1H, bs).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,00637uM

Exemplo 36bo: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-d_f>) Õ 0,630,66 (2H. q), 0,69-0.73 (2H, q), 1,16-4.18 (3H, d), 1,60-4,67 (2H. m), 1.891.92 (211, in), 3.10-3,17 (I H, id). 3,42-3,49 (3H, m), 3,59-3.63 (111, dd), 3,73-

3.76 (111, d), 3,94-3,98 (IH. dd). 4,09-4.42 (EH, dll 4.38 (IH, bs), 4,8.3 (HI, bs), 6,54 (IH. s). 6,63 (Hi, s), 7,35-7,37 <211, d), 7.57-7.61 (2H, t), 7,70-7,74 () (IH, it). /,74-7,8$ (4H, m), 8,63 (I H, s).

Ensaio de m FOR quinase (Eelto): 0.0176p.M

Exemplo 36bpr RMN '^:H (400,132 MHz. DMSO-d/ δ 1,16-

1.18 (3.H, d). 1,60-1,67 (2H, m). 1.89-1.90 (2H. m), 3,10-3,17 ( HI, td). 3,423,49 (IH, id). 3,59-3,62 (IH, dd), 3,73-3,76 (1H. d), 3,94-3,97 (IH, dd), 4,08-

4.12 (IH. d), 4.38 (HL bs), 4.43-4.46 (2H, (), 4.72-4.81 (311. m), 6,63 (1H, s).

6/4-6.93 (Hl, d). 7.37-7,39 (2H. d), 7,57-7,61 (2H, t), 7,70-7,74 (IH, ti), 7,78-7,86 (411. m). 8,73( IH, s).

Ensaio de m FOR quinase (Echo): O,OOI98pM

Exemplo 36bq: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-<U) δ 1,1864.2

1,19 (?Η, d k 1,61 -1 ,(m (2.1 L m}. 1.9:-l.9,/ t,„f I, m), 3 j 2 - .3.18 (I ί I, td), 3,44Ι.νίι ί I f 1. td k L61 3,64 { II L dd). 3,/4-3,77 {ί H, 41. 3,95-3,00 (; (| |g„

4,1-4 (l1!, d), 4.40 >; I í 1. bs i, 6.()6 i II l, s). 7,52. -7,54 i 3.11, d k 7,59 -7,62 (211, i), 752-7,76 (HI, l). 7,79-7.81 (31 k d), 7.99-7.02 (2H, dk 8,2.8 {I I L s), 9.39 ( H L

A _s)

Ensaio de rnTOR quinasc (bicho): 0.0013 I μΜ

Exemplo 36br: RMN Ή (4OOJ32 MHz, DMSO-d-j ô L17-

1.18 (3H, dl, 1,61-4.68 (2Π, m). 1.99-1,91 dk ra), 3J |4J7 (líl, td), 3,443.5õ (HI, td), 3.59-3.63 (III. dd), 3.74-3,76 (| H. d), .3.79 (31I. sk 3,94- 4,98 10 (HI. dd}. 4.09-4,13 ( HL dk 4,39 (IH, bs), 6,64 (IH, s), 7,38 (IH. sk ?.4.2~

7.44 (2H, d). 7.58-7,62 (211. (), 7.71 -7.73 (III. t). 7,77-7.81 (3H, m). 7.867,88 (2.1 L d k 8.36 (HE s k 8.89 (Ills).

Ensaio oc ra | ()R qumnsc (Echo): Ο,Ο(Η88μΑ4

Exemplu 36bs: RMN ^SH (400,132 MHz, l)MRO--d_S}) 6 0.3915 0,43 dl. m), 0,62-0,67 (2H. ra), 1,19-4.20 (31 f d), 1,82-1,93 (11.1, m), 2,93 2.14 (IH, nt). 254 ,. ;h, mk 2,75-2.82 (211, m). <01-3.99 dl L rn). 3.16-3.17 (III. <d). E44- 3.5 | ( H l, id). 3.61 -3_;o5 d H. tld), 3.74-3,77 (HE d), 3.94- 3,98 t ί H, ed), -1.0(4-4.00 ( H j, d k 4,-14 (I H, bsk 6.40-6,4 I (111, d). b.4μ (IH, s}.

7.36-7.39 (?Jf. J). 7,43-7.51 (4H. m). 7.58-7.62 (HE mk 7,78-7.80 (211. dk 20 8,48 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinuxe (Echo): 0.90161 μΜ

Exemplo 36bt: RMN 41 (400,132 MHz, DMSOraf.) Õ I.ΙΟΙ,21 (311, dk 1,82-1,93 (III, m). 2,03-2,14 Híl. mk 2.74-2.82 (211. nü. 3,(.0.3.10 (.211. ο;), 3.13 -3.19 (311. m). 3,44-3.51 (311, m). ’3,62 - 3,()5 t Η I., dd). 3.74 25 3,77 (1 H. d), 3,94-3,98 t IH. dd). 4.07-4.10 (HI. dl, 4.4 5 (III, Irai, 4.7’1-4.74 (IH, t), (>,22-6,25 (IH. l). 6.47 (HE s), 7,35-7,37 t2IL d), 7.44-7,51 (411. m). 7,58 7„(í? (1H. mk 7.78- '7,8 1 (211, dk 8.74 0 H. -o,

Lnsji«> de mlOR quínase (I chor O,(itHOÒpM

Ewmplo 3nbu: RMN ^;H (400432 MHz. DMSO-d.O ò i. 19643

1,21 (SH. dk 1.82-1.93 (IH, m). 2,04-2,14 (HL mk 2.65-2,60 (>H. d), 2,752,82 (2H. m). 3,02-341 (2H. mk 3,1 3-3.19 (HL td\ 3,-15-3,51 (HI, id ), 3.623,65 (1H, dd), 3,74-3.77 (ΠL d), 3,94-3,98 (HL dd). 4.06-4.10 ( HL d). 4,45 (HL bs). 6,03-6,06 (HI, q). 6,46 (IH, s), 7,36-7,38 (2H, dp 7,44-7,51 (411, 5 rn), 7,58-7,62 (1H, mp 7,78-7,80 (211. d). 8.68 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00118μΜ

Exemplo 36hv: RMN 01 (400,132 MHz, DMSO-4) ô 1,20-

1.21 (311. d), 1,83-1,94 (Ml, mp 2,04-245 (IH, m). 2,76-2,83 (2H, m), 3,023,10 (2H, m), 3,11-3,18 (4 H. (dp 3.45-3,52. (1H, td). 3,62-3,66 (HL dd). 3,75-

3,77 (l.H, d), 3,79 (3H, sk 3,95-3,98 (IH, dd), 4,07-4,10 (HL d). 4,46 (Mi, bs), 6,48 (1 H, s), 7,38-7,51 (7H, m), 7,59-7,76 (IH, m), 7,76 (ILL $), 7.827,84 (2H„ d), 8.36(Hi.sk 8.78 (Ml. sk

l.’.nsmo de mTOR quinase (Echo): 0.00264μΜ

Exemplo 36bw: RMN 04 (400,132 MHz, I.)MSO~d_b) <5 0,4015 0,44 (2H. m), 0,63-0,67 (21 I, m). 1,20-I,22 (31L d), 1,49- i ,58 (2H, m), 1,801,87 (21-1, mk 2.53 (2H, m), 2,67-2.73 (2H, mp 3J2-3.18 (IH, tdk 3.46-3,53 (IH, Id). 3.63-3,67 (IH, dd), 3,75-3,78 (IH. d), .3,95-3,99 (IH, dd). 4,09-4,12 (IH, d). 4,48-4,49 (IH, bsk 6,40-6,41 {IH, d), 6,62 (HI, sp 7.37-7,39 (2H. d), /,42-7.48 (41I. m), 7,57-7,61 (1H, m). 7,80-7,82 (2H, d), 8,48 (IH, s).

Ensaio de m l DR quinase (Echo): 0,00909uM

Exemplo 36bv RMN 01 (400.132 MHz, DMSO-d_ó) Ü 1,20-

1.22 (3H, d), 1,50-1,59 (2H, m), 1,80-1.89 (211. m). 2,52-2,61 (2H, rn), 2.662.74 (2H, m). 3.11-3,.19 (3H, m), 3.44-3.52 (.31 L m), 3.63-3.67 (H I, dd), 3,753,78 (IH, d), 3,95-3.99 (1H, dd), 4,08-4.12 (IH, d), 4,48 (IH, bs), 4,71-4,74 (IH, t), 6,22-6,25 (HL i). 6.62 (I H, s). 7.35-7.38 (21 L d). 7,42-7,48 (4H. mk 7.57-7,61 (IH. m). 7,80-7,82 (2H. dk 8.74 (1II, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00269μ,Μ

Exemplo 36by: RMN 01 (4OOJ32 MHz, DMSO-d₆) δ 1,20-

1,22 (3H, d), L?2~l,56 (2H, m). 1,57-1.63 (214. mp 1,79-1,88 (2H, m). 2,54- ο44

2.61 (2H, m), 2,67-2,72 (21L rn). 3 J 1 --3,1 7 (3H. m), 3,45-3.52 (3H, m). 3.63-

3.66 (IH. dd), 3,75-3,78 (IH, d), 3,95-3,99 (IH, dd). 4.09-4,12 (1H, d), 4,464,49 (211. m). 6,17-6,19 (III, t). 6,62 (IH, s), 7.35-7,38 (2H, d), 7,42-7,48 (4H, m), 7.57-7,61 (I H, rn), 7.79-7.82 (21I. d), 8.65 ( I H. s).

Insaiu de mΊΧ)R quinase (Echo): 0,012uM

Exemplo 36bz: RMN ^fH (400.132 MHz, 1.)MSO-d₆) 8 1,21-

1,22 (311, d), 1.,50-1,59 (2H, m), 1,81 -1.88 (2H, m), 2,53-2.59 (211. m), 2,67-

2,72 (4H, m), 3J I-3,19 (IH, td), 3,34-3,39 (211, m), 3,46-3,52 (IH, td). 3.63-

3.67 (IH, dd). 3,75-3,78 (IH, d). 3,95-3.99 (IH, dd). 4.09-4,13 (IH, d), 4,49 (1H, bs), 6,49-6,52 (IH, t), 6,63 (I H, s), 7,38-7,40 (2H, d), 7,42-7,48 (4H, m),

7.57-7,61 (IH, m), 7,81-7,83 (2H, d), 8.86 (IH, s).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0.0143μΜ

Exemplo 36ca: RMN ^}H (400,132 MHz, DMSO-d_f,) δ 1,23-

1.25 (3H, d), 1,68-1,74 (2H. m). 2.20-2.27 (2H\ td), 2,67-2,68 (311. d). 2,82-

2,87 (2H. t), 3,05-3,09 (2H, m), 3,18-3,22 (IH, rn), 3,22-3,25 (2H, i), 3,373,40 (2H, l), 3.50-3,58 (IH, id), 3,66-3,70 (IH. dd). 3,77-3,80 (EH, d). 3,903,96 (211. rn), 3,98-4,01 (IH, dd). 4,39-4.32 (IH. d), 4.57 (HI, s), 6,10-6.13 (IH, q), 6,86 (S H, s), 7,50-7,53 (2H, d), 8.21-8.23 (2H, d). 8,79 (Η I, s)

Exemplo 36cb: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d_iS) δ 1,2320 1.25 (3H, d), 1,68-1,75 (2.Π, m). 2,20-2.27 (2H, id), 2,54 (311, d), 2,82-2,87 (211, t). 3,06-3,11 (2H. m). 3,12-3,16 (IH, m), 3.18-3,24 (211. m), 3,37-3,40 (2H, t), 3,50-3.57 (111, id), 3,66-3,70 (IH, dd), 3,77-3,80 (IEl, d), 3,91-3,95 (2H, m), 4,00-4,02 (I H, dd), 4,29-4.32 (1H, d), 4,58 (1 H. s), 6,27-6,29 {' 1H, t).

6,86 (1H, s), 7,50-7,52v(2l I. d), 8.21-8,23 (2H, d). 8.78 (1H, s)

Exemplo 36cc: RMN 41 (400.132 MHz. HMSO-dp δ 1,23-

1.25 (2H, d), 1,68-1,75 (2Π, m), 2.20-2.27 (2H. id), 2.538-2.543 (3H, d).

2,82-2.87 (2H. 1). 3,06-3,09 (211. rn). 3.16-3.21 OH, m)_; 3,22-3,25 (2H, m). 3,37-3,40 (IH, td), 3,66-3,70 (IH. dd). 3,77-3,80 (HI, d). 3,90-3.96 (2H, m), 4,00-4.02 (IH, dd), 4.29-4,33 (111, d), 4,58 {III, s), 6,49-6,5() (IH, d). 6,86

645 (IH, s), 7,51-7,53 (2H, d). <8,22-8,24 (2H. d). 8,61 (1IL s)

Exemplo 36cd: RMN ’Ll (400,132 MHz, DMSO-d₆) 8 1.23-

1.25 (3 IL d), 1.55-1,65 (2H. m). 1,67-1,74 (2H, m), 2.19-2.26 (41I, rnk 2.5372.541 (3H, d). 2,81-2,86 (2IL t), 3,05-3.09 (21 L ml, 3,16-3,22 (2H, m), 3,24-

3,26 ( HI. m), 3,37-3,40 (2H, (), 3,49-3,56 (HL id). 3,66-3,70 (IH, dd), 3,773,79 (III, d), 3,90-3.96 (2H, m). 3,98-4,01 (IH, dd), 4,11-4,21 (IH, sex), 4,29-4,32 (1H, dk 4,57 (1H, s). 6,52-6,54 (IH, d). 6,86 (1H, s), 7.48-7,50 (2H. d), 7,54-7,67( IH. m). 8.21-8.23 (2H, d), 8,63 (1H, s)

Exemplo 36ee: RMN ^SH (400,132 M.Hz. DMSO-dJ δ 1,230 1,35 (3H, d), 1,67-1,74 (2H, m). 2.20-2,27 (2H, td), 2.538-2,541 (3.H, d),

2,70-.3,73 (211, t), 2,82-2,87 (2H. t), 3,05-3,09 (2H, tn), 3,18-3.23 (2H. m), 3,25-3,26 (IH, m), 3,18-3,23 (2H, m), 2,25-2,26 (III, mj, 3,36-3,40 (4H, m). 3,50-3,56 (1 .Η, id), 3,66-3,70 (l.H. dd), 3,77-3,80 (IH, d), 3,90-3,96 (2H, au), 3,98-4,02 (IH, dd), 4,30-4.33 (IH, d), 4.56-4,58 (IH, m), 6,54-6,57 (HI, t).

6.86 (1.H. s), 7,52-7,54 (211, d), 8,23-8.25 (2H, d), 8,95 (1H, s)

Exemplo 36cf; RMN Tl. (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,23-

1.25 (3H, d), 1,68-1,75 (2H. m), 2,20-2,27 (2.H, td), 2,82-2,87 (2H, t), 3.163,2.2 (2H, m). 3,25 (IH, nn, 3,37-3.46 (2H. (), 3.50-3,56 (HI, td), 3,66-3.70 (HI, dd). 3.77-3,80 (IH, d), 3.90-3,96 (2H. m), 4,00-4,02 (IH, dd). 4,29-4,33 (1H, d), 4,58 (1H, s), 6,23-6.25 (IH, t). 6.86 (IH, t), 7,49-7,52 (2H, d). 8,21 -

8,23 (2H,d). 8,69 (HI, s)

Exemplo 36cg: RMN 91 (400.132 MHz, DMSO-d..) 6 1,23-

1,25 (3H, d). 1,68-1,75 (211, m), 2.20-2,27 (211, td), 2,82-2,87 (2H, i), 3,063,09 (211, mk 3,17-3.23 (411, m). 3,25-3,26 (HI, m), 3.37-3,40(211. t), 3,465 3,48 (2H, (), 3.50-3.56 (Hl., id). 3,66-3,70 (IH, dd), 3/77-3,80 (HL d), 3,90-

3.96 (2H. qu), 3.98-4.02 (IH, dd) 4.29-4.33 (HI. d), 4.57 (III, s), 6,30-6,33 (lILtk 6,86(111, sk 7.49-7,51 (2.H, d), 8,22-8,24 (2H, d,k 8,87(111. s)

Exemplo 36eh: RMN ⁵1I (400.132 MHz. DMSO-dJ 6 1..ΜΙ,26 (3H, d). 1,68-1.75 (2L1. m). 2,20-2,28 (2H. id), 2.82-2.87 (211, l), 3,06646

LIO (21I, rn).. 3J6-3.22 (TH, sn), 3,23-3,25 ( HL m). 3,38-3,41 (21L H, 3.50-

3, /⁷ (HL rd), 4.0/-3.70 (ll L ddk 3..// (IH, s). 3,80 (31 L s), 3.9)-3.96 (21L qu). 3,98-4,02 HH. dd). 4,30-4,33 (HL d). 4.58 (HL troca). 6,87 (HL s), 7,390-7,392 (HI. d). 7.55-7,57 (2.1 L dh 7.77 (IH. sk 8,25-8,27 {21L d). 8,49 :? (HL troca). 83B (HL troca)

L.xemplo 3bci: RMN Ή (400.)32 MHz, L)MSO-d₍.) 6 1,24-

1.25 (31L d). I.68-1.75 (2H. m), 2,20-2,28 (2H, id). 2,82-2,86 (2H, t).3,07-

J I (211, ml, 3J9-3.20 (HL rn). 3,22-3.23 (HI, d), 3,38-3.41 (2H. t),3,513.57 (2H, id), 3,68-3,69 (HL dd). 3,7 7-3,80 (IH, d). 3,90-3,96 (2H, t).3.9910 4,01 (I 11. dk 4.29-4.33 (HI, d), 4,57-4.58 (IH, troca). 6.84 (HL s). 7.23(1 IL

s). 7.57-7,59 (ILL nt), 7.65-7,67 (TH, dk 8.20-8,22 (2H. d)

Exemplo 36cj: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-d_b) 8 1,24-

1.26 (HL dk 1.63-1.66 ¢21L m). 1.93-2.00( 21· I. m). 3 J 5-3,20 (2H„ m), 3,2173,226 (IH. d). 3.47-3,51 (IH, dd). 3.53-3.57 (4H, m). 3,63-3,67 (HI, dd),

3.76-3.79 {HL dk 3.9/-4,01 (HL dd), 4,22-4.25 {HL d), 4,57 (HL troca),

4, /3 (1Π. trocar. 6,7 / ( Π L \k 6,84-6.85 (111, d), 7,33-7.34 (IH, d). 7.00-7.68 (2H, d). 8,23-8.25(211. dj

Exemplo 36ck: RMN Ϊ1 ¢400,132 MHz. DMSO-dj 8 0.709,7-1 (211, m), 0.91-0.93 (211, dd). 1.24-1,26 (3H. d)_? 1,56-1,58 ¢211, m), L6-120 i ,66 (2H. nt). 1.92-1.99 (21L rn), 2.72-2.77 (IH. sep). 2,89 ¢21 L s)„ 3,16-3.20 (2H, t). 3.22-3,23 (IH, d), 3,4703,50 (Hl. dd). 3.51 -3,56 (4H, rn)., 3.63-3.67 (HL dd). 3,77-3.80 (Hl. d). 3,97-4,01 ( HL dd). 4,22-4,25 (IH, d), 4,57 (HI, troca), 6,79 ( HL ·<), 7.64-7,67 (211, dd). 8,22.-8,24 (2H, s), 8,41 (HL troca)

Exemplo 36uL RMN ’ll (4OOJ32. MHz. DMSO-dj 8 0,5625 0.59 (2ÍL t'k 0,66-0,68 (2H, t). 1,24-L2f> (3LL dk 1,31-1,36 (3H, m). 1.561,60 (2H, m). 1.62-1,66 (21L m), 1,92-2,00 (2H. m), 3JO-3.21 (2H. H. 3,47'.50 {!H, dd), 2.52-3,55 (41L mh 3,63-3,67 (III. dd). 3,52-3,55 (41 L m). 3,63-3..67 (IH. dd), 3,77-3,79 (HL d), 4,00-4,01 (IH, dd). 4,21-4,24 (HI, d). 4.56 (HL troca), 6,78 (HI, s), 7,49-7.5 I (2.H, d). 8,21-8.23 (211, d)

647

Exemplo 36cm: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,24-

1.26 (311. dk 1.56-1.58 (2H, m). 1.64-1,67 (2H, m), 1,92-1.09 (2H, m), 3J9-

3.26 f IH. <id). 3,51 --3.55 (611, m), 3,63-3,67 ( U I, dd). 3.77-3.79 (Hi, d), 3,974,01 (HL dd), 4,21-4,24 (IH, d). 4.57 (I IL s), 4.71 ( HI, s), 5,94-6,24 (IH, it),

6,55-6,58 (I Η. I), 6,80 (IH, s ). 7,5i -7,54 (2H. d), 8,23-8,26 (2H. d), 8,96 (111.

s)

Exemplo 36cm RMN *Η (400,132 MHz, DMSO-4) δ 1,24-

1.26 (3 El, d), 1,32 (9H. a), 1,54-1,60 (2H, m), 1,61-1,67 (2HL m), 1,92-1.99 (2H, m), 3,18-3,26 (IH, m), 3.47-3.50 (IH, dd), 3,52-3.56 (4H. m), .3,63-3,67 (IH, dd). 3.77-3.80 (IH, d). 3,97-4.01 (IH, dd). -1,21-4,24 (IH, d), 4,57 (1.11, s), 4,72 (IH, troca), 6,09 (IH, s), 6,78 (HL s), 7,45-7.48 (2H. d). 8,20-8.23 (2LL d), 8,52 (IH. s)

Exemplo 36co: RMN 11 (400,132 MHz, DMSO-dJ Ô 1,23-

1.25 (3H, d), 1.554,59 (2H, m), 1,60-1,04 (2H. m), 1,91-1.98 (2H, m), 3.46-

1.5 3,50 (IIL dd), 3,50-3,54 (4H, m), 3,62-.3,66 (1.H, dd), 3,75-3,78 (1 IL d), 3,96.3,99 (IH, dd), 4,08 (IH. s), 4,19-4.22 (IH, d), 4,55 (d), 4,70 (exchange), 6,73 (H i, ,s), 7,59-7,61 (2H, d), 8.10-8.12 (21L d). 8,38 (IH, troca)

Exemplo 36cp: RMN ’ll (400,1.32 MHz, DMSO-dJ Ô 1,24-

1.25 (311. d). L55-L59 (2EL m), 1,62-1,66 (21L m), ! ,77-1,84 (2H, m). 1,9 L-

1 ..99 (211, m), 3,16-3,20 (21L m), 3,21 -3,25 (IH, dd). .3,46-3.47 (1H, d), 3,493,55 (6H, m), 3.62-3,66 (HL dd). 3,76-3,79 (IH, d), 3,96-4,00 (HL dd), 4,21-

4.25 (1H, d). 4,3 I -4.32 (I H, ml, 4,56 (exchange), 6,78 (1 H. s), 7,64-7.66 (2H. d), 8,20-8,22 (21L d), 8.34 (exchange)

Exemplo 36cq: RMN 41 (400,132 MHz, L)MSO-d,.) δ 1.2325 1.25 (31L d), 1.55-4,59 (2H, m), 1,62-1.65 (2IL m), 1.91-1.98 (2H. m'k 3.05 (3H. x). 3.16- >.2? (211. m). 3.33-3,34 (21L d), 3,49-3.50 (HL dd). 3,50-4,58 (61L m), 3,62-3,66 (LH, dd), 3,76-3,79 (IH, cl). 3.96-4.00 (HL dd), 4,20-4,23 (HL d). 4.56 (exchange), 4.70 (exchangek 6,45-0,48 (IH, H, 0,78 (11L s).

7.51 -7.53 (21L d). 8,21 -8,24 (2H, dk 9.05 (exchange)

648

Exemplo 36cr· RMN Ό (400.132 MHz. LJMSO-dJ 6 1,24-

1.26 (31L d). E56-E60 (2H, m). 1,62-1,66 (2H, mi, 1,02-1/-)9 (2H, m>, 3,063,05 (IH, dd), .Lie-2122 (6H. m), 3,42-3,47 {21 L <ldL 3,51-3,55 (4H, m), 3,63-3.67 (111. ddi, 3,76-179 J IL d p 3,97-4.00 (HE dd). 4.21 -4,24 í11 1, d). 4.-15-1,48 (exchange. Π. 4.5o (exchange), 6J9 llll, s). 7.11 (exchange). 7.527.54 Ml I, d), 8,22-8,24 (211, d), 9.21 (exchange)

Exemplo 36es: RMN T1 (400.132 MHz, DMSOW) ό E24-

l.23 (31L d), L56-E58 (211, tn), 1.62-1.66 (211, m), 1.91-1,98 (2H. m), 2,80 (311. s), 2,98 (3H. s). 3,16-3,22 (2H. m), 3.46-3,50 (HL dd), 3,59-2.54 (411, m). 3,63-3,66 (IH, dd), 3,76-3,79 (IH, di. 3.06-3,97 (IH, d), 3,99-4.00 (211. d), 4.20-4.24 (IH, u), 4,57 (HI, troca), 6,43-6,45 (i, troca?, 6,79 (IH. s), 7,5()-7.52 (21L d). 8.22-8.24 (211. d). 9.19 (exchange)

Exemplo 36ct.‘ RMN Ή (400.132 MHz, DMSO-d,,) 6 1,15E20 (3H, d), 1.70-1.79 (2H. q). 1.95-2.05 (211, <p, 3,10-120 till, td), 3.453.12 (III, id), 3,62-.1.65 (I H. dd). 3,75-3,78 (HI, d), 3,96-3,99 (1 H, dd), 4, i 0-

4.20 (IH, d). 4,45 (I H. bs ç 6.70 (HL χ). 7,45-7,52 (211, d). 7,75-7,80 (HL dd). 7.80-7,82 t2H, d), 8,09-8,05 (IH. d). 8.10-8.15 (IH, td), 8,40 (HL s). 8,85 (IH, d). 0.49 (l IL s), I 1.40 (Ί H. br s).

Etvctiodc m H)R quinase (I cho): Ο.ΟΟΙο/μΜ

Exemplo lOcu: RMN TI (-100,132 MHz. DMSO-cL.) 6 1,ΙΟΙ .15 (3H. d). 1.70-1.79 (211, ο). 1,9>-2,(Μ (2H, q). 1I9-.120 (III, td), 3,453,5() (IH, td), 3,60-.162 (11 L dd). 3,75-3,78 (l H, d), 3,96-3,99 (1 H. dd). 4,19-

4.20 (11L d), 4,30 i2IL d), 4.45 (1H. bs). (>,(>0 ( H L l), 6,70 (111. ;>). 6.90-7.00 (21 L hrd), 7,40 (2H, d), 7,75-7,80 (3H, m). 8.00-8.05 (HL d), 8.10-8.15 (IH. id). 8,80 (111. d ). 8.90(111. si.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0686μΜ

Exemplo 36ev: RMN ^fH (400.132 MHz. DMSO-dO ó 9.550,65 (211, q), 9,65-9,75 (211. q). 1,10-1.15 (31L d). 1.70-1.79 (2H, q), 1,952.09 t'?IL q), 3,16-3.20 (11 L Ei). .140-150 (2.H. m t, 3,60-3.62 (UI, dd). 1.75

649

3.78 (IH, d). 3.96-3.99 (HL dd). 4J0-4.20 (HL dk -L45 (HL bsk 4.)50 (HL hs). 6,55 (HL >). 0.65 i HL sk 7.30 (21 L dí, 7.70-7.80 (ML m). 7j)S-8.Oi) (HL d), 8.05-8.10 (HL id), 8.60 (I H, s), 8,80 (HL d).

Eivraio du m I OR qm.rrase (Edie): O,259pM

Exemplo locw: RMN ^SH (400.1 >2 MH/, DMSO-dJ Ò I.T-

1.20 (3H, d), 1.65-1.70 (ML q). 1.95-2,0() (21L q), 3d0-3.20 (Hl. id), 3,40-

3,50 (HI, id), 3..6()-3,64 (IH, dd), 3.75-3.78 (HI, d).. 3,96-3,99 (I H. dd). 4.10-

4.20 (HI. d), 4,35 {21L. d), 4.45 {I 11. bs). 6.60 ( HL t), 6,70 (111, sk 6,80-7.10 (211, m). 7.40 (211, dk 7.70 (211, d). 7.80 (21L dd}. 8.85 (211, dd p 8,9() (111, s).

i 1.85 (I Its).

Exemplo 36ex: RMN ^?H (400J 32 MHz. DMSO-ώ.) δ 0.550.65 (2H. q), 0.05-6.75 |2H. q). 1,15-1,20 (31L d), 1.70-1.75 (2H. qk 1.952,00 (21.L q). 3.10-3.20 (HI, id). 3.45 (2H, d'k 3.50 (HL id), 3.00-3.63 (IH, dd). 3.74-3.78 (IH. dk 3.94-3.99 (HL dd), 4.10-4.20 (HL d). 4,45 (HL bs), Ib 4,80-4.90 (i I L 1), 6,5 b j ] |L s). 6.65 (HL s), 7,30 ¢21I, dk 7.65 (2H, dk 7,8() (2H. dd), 8,70 (HL s). 8,85 (2H, dd)

Exemplo M_>cv; R\|\ ‘μ (190.132 MHz, DMSG-d_t) δ 1.21 (311, m). 2,22-2.30 (211. tdk 2,65 (.311. dk 2.75 (211. Π. 3.1 3 (.31 L mk 3,50 (HL idk 3.65 (HL dd), 3.75 (111, d), 3,90-3.95 (211, d). 3.,98 (IH. dd), 4.15

20: (HL d\ 4,50 (II L hr sk 9.05 (111, qk 6,68 (IH, sk 7.37 (2H. dk 7.44 (21 L dk /.46 (2IL d). /,61 ί 11L Ilk /,/o (21 L d), 8.68 (Ilk s)

Exemplo 36uz: RMN *Η (400.132. Ml Γζ„ L)MS()-d_;.) 6 1,06 (3H. Π, 1.21 (3H, dk 2.26-2.31 (211, id), 2.74 (211, i), 3,12 ¢51 L di), 3.50 (IH. id). 3,6 b ( HI. dd), 3. /6 ( H1. d). 32)() (2H. d). 3,97 (HI. dd k 4.14 ( H L d), 4.52 25 ( IH, m), 6.14 ( IH. II, 6.,68 (HL sk 7.36 ¢211, dk 7.44 (41L q). 7.,60 (11L mk

7.76(211, d), 8.60(111. >)

E.xemplo 3oda: RMN Ίΐ (400J32 MHz. DMSO-d_f.) 6 0.41 ¢211. q), 0,65 (2H. q). 1.21 (311, d). 2.23-2,32 (21L id). 2.55 (HL dd), 2.75 (2H, m), 3J5 (311, m.k 3,50 (IH, id), 3.66 (IH, dd), 3,76 (IIL d). 3,91 (21L

650

d). 3.97 (IH. dd), 4,14 (IH. d). 4.51 (1H. br si, 6.41 {l H, d). 0.69 (11I, s). 7,37 (2 HL d), 7.44 (4H, dd), 7,61 (HL t)_f 7,77 (21 L d), 8.48 (II L si

Exemplo 36db: RMN Ή ¢ -10(.6132 MHz. DMSOdo δ 1..21 (3H, d), 2.26-2.31 (2H. id), 2274-2.78 (211. 1), 3J I-3J 7 (511, m), 3,46 (2H, q),

3,56 (IH, dd). 3,66 ( ILL dd). 3.76 (HL d), 3,90 (,2H, d), .3,97 (IH. dd), 4,1 5 (IH, d). 4.50 (IH, br s), 4,72 (IH, I), 6.24 (1H, 0, 6,68 (IH, s), 7,36 (21 L d). 7.44 (4H. q). 7,60 (1H, m,L 7,77 (21L d), 8275 (IH, s)

Exemplo 36dci RMN Ή (400,132 MHz. DMSO-d.j δ 0,400,44 (21L m), 0,63-0.67 {21 L m), 1,60-1,6-4 (2H. q), 1.88-1.91 12H. qR 2,5410 2.57 (El L m). 3,63-3,64 (4H, m), 3,68-3,70 (4.1 L m), 6,40-6.41 ( H l, d), 6,68 ( HL s). 7.37-7,40 (2H, d), 7.57-7,61 (2H. U. 7,71-7,74 (IH, 11), 7,78-7,83 (4H, 0, 8,59(11 Ls)

Exemplo 36dd: RMN Ml ¢-466432 MHz. DMSO-d₆i δ 1,051,08 (3EI, I). 1,60-1.64 (2H. q). 1,88-1.91 {2H. q). 3.09-3.10 (2H. m). 3.6315 3,64 (4H, m), 3,68-3.70 (4H, m). 6J2-64 5 (HL i). 6,68 (IH, s'), 7.36-7,38 (21-L d), 7,57-7,61 (2H. u, 7/71-7,74 (Ί H. U), 7/78-7.82 (4H, m), 8,62 (HL s).

Ensaio de m Π )R quinase 1 Eda»); u.00291 uM

Exemplo 36de: RMN ^;H (400432 MH.z, DMSO-d..) δ 1,60-

1,64 (2H„ q), 1.88-1,91 (211, q). 345-3,19 (21 L m), 3.44--3,48 (2H, q), 3,6320 3.64 (4H, mi, 3.68-3.70 (4H, mi. 4,71-4.74 (Hl, H, 6.21-6.24 (HI, u. 6.68 (IH. s), 7,36-7.38 (2H. d). 7.57-7.(4 (211. U. 7,70-7.74 (115, U), 7,78-7,83 (4EL mJ, 8,76 (IH, si.

Ensaio de mK )R quinase (Echo): 0,00389μΜ

Exemplo 36df: RMN ^!<H (400,132 MHz. DMSO-d.J 8 1,6025 1,64 (2H. q), 1.,88-1,91 (2H, qi, 2.,65-2.66 (311, dh 3.63-3.64 {411. in). 3.68··

3.69 {4H, m). 6,02-6,06 (IH, m), 6.(/8 HH. s). 7,3'7-7.39 (2( E d), 7.57--7.61 (2H, H. 7.70-7,74 (IH, u). 7,78--7,82 (4H. mi. 8,70 (IH. s).

Ensaio de m l OR quinase (Echo): 0,00712μΜ

Exemplo R/dg: RMN ^!H (4004 32 MHz. DMSO-d,-J δ 1.56651

1.64 (411, m), 1,88-1,91 (21I, q), 344-3,19 (21.1. q). 3,45-3,49 (/14. q), 3,63-

3.64 (411, m). 3,68-3,70 (414, rn), 4,46-4,49 (III, t), 6,16-6,13/ (Hl, t). 6.68 (411. s), 7.36-7.39 (211, d), 7.57-7.61 (2H, 0, 7,70-7,74 (HI, tt), 7,78-7,82 (411. m), 8,67(114. s).

Ensaio de m I ()R quinase (Echo),· 0,0104uM

Exemplo 36dh: RMN Ή (400,1.3.2 MHz, DMSO-dJ Ò 1.60-

1.64 (2H, q), 1,88-1.91 (2.H, q), 2,68-2.72 (214, i), .3,.34-3,.39 (2H, q). 3,63.3,64 (4H, m), 3,68-3,69 (414, m), 6,49-6,52 (IH, m), 6,68 (HL s), 7,38-7,41 (.21Ϊ, d), 7,5 /-/,61 (21L t), /, 70- /, /4 (IH, tt!, 7,78-7,84 (411, m), 8,88 (1H, s),

Ensaio de mTOR quinase (Echoi: 0.0034μΜ

Exemplo 36dr. RMN ^jH (-400,132 MHz, DMSO-4,) 6 1.61-

1.65 (2H. q), i,89-I,92 (2H, q). 3.63-3,66 (4H, rn). 3,69-3,7> (4H, rn), 6.73 (IH, m). 6,95 (IH, s), 7.08 (IH, s). 7.21 (III. s), 7.49-7.52 (214, d), 7,59-7.6.3 (2H, t). 7,70-7,74 (HL n). 7.79-7.91 (2H, d), 7,92-7,94 (2H, d), 8,38 (HI, si,

9.40 (111, s), 11 „39 (111, s). (sal de amonio)

Exemplo ,36dj: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-dJ 8 1.611,64 (211, q). 1,89-1,92 (2H, q), 3,63-3,65 (411. rn), 3.69-.3,70 (411, rn), .3,79 (3H, s), 6,69 (IH. s), 7,38-7.39 (IH, d). 7.41-7.44 (211. d). 7.58-7.62 (2H. O. 7,/1-7.75 (IH. 0), 7.77 (HL s). 7,79-7.81 (2H. dd), 7.83-7.86 (211, di, 8.36 20 (JH. s), 8.80 (114, s)

Exemplo 36dk: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-d_{.) 6 0,40 0,44 (211, m), 0,63 -0,67 (2H, m), 1.21. (.3.H, d), 1,58 -1,64 (2H, m), 1,86 -1,88 (211, m), 2,39 (3H. s), 2,54 -2,58 (I H. m), 2,75 -2.78 (4H, m), 3,11 -3,18 ( H i, m), 3,46 -3,51 (I H, rn), 3,62 -3,66 (IH, m), 3,76 (IH, d), 3,95 -3,98 (HI, m).

4,13 -4,16 (III, m). 4,-18 -4,5-1 (HL m), 6,40 till, s), 6,66 (Hl, si, 7,43 (2H,

d), 7,64 (1H, s), 7,89 (21L d), 8,51 (114, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00905μΜ

Exemplo 36dl: RMN Ί4 (100,1.32 MHz, l.)MSO-d₍.) δ 1.21 (3H, dg 1.57 -1,6> (2H. m). 1.84-1.89 (211. m). 2.39 (3IL sg 2,74 -2,79 (4(|,

m), .LI 2 -3.20 (316 mk 3.44 -3,51 (3H, m), 3,64 (HL d). 3,76 (IH, d), 3,97 (HL dk 4,12 -4 Jo (HI, m), 4.48 -4,53 (HL mk 4.72 (IH, t), 6,24 (IH. l),

6,66 (HL s), 7,4 I (2H, d), 7,64 (I H, s), 7,89 (211, d ). 8.78 (1 H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00399μΜ

Exemplo 36dm: RMN *H (400.132 MHz, DMSO-d,·) o 1,21 (31L d). 1,57 -1,64 (21 L m), 1,84 -1,9() (211 m), 2,39 (3H, s), 2,70 (2IL t), 2,74 -2,79 (4H, m), 3,12 -3.18 (IH, m), .3,35 -3.39 (2H, m), 3.46 -3,51 (IH, m). 3,64 (1H. d), 3,76 (1H, di, 3,97 (IH. d), 4,15(1H, d), 4.48 -4.54 (1 11, m).

6,51 (IH, t), 6,67 (IH, s). 7,44 (216 d). 7,64 ( H L s), 7,90 (2H. d), 8,90 (IH, 10 s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0298μΜ

Exemplo 36dm RMN Ί1 (400J 32 MHz. DMSO-d_t·,) 6 1,21 (31-1, d). 1,57 -1,61 (4H. rn). 1.85 -1.90 (2Hcm), 2,39 (3H, s); 2,74 -2,79 (414, m), 3.12 -3,19 (3H, rn), 3,45 -3,51 (3H, m.k 3,64 (IH, d), 3,76 (HL d). 3,97' (1H, d), 4,14 (IH, d), 4.47 -4,54 (1H, m), 4,47 (1IL t), 6,18(1 1L t), 6.66 (IH,

s), 7,41 (21L d), 7,64 (IH, s), 7,89 (2H, d). 8,68 (IH, «).

Ensaio de rnTOR. quinase (Echo): 0,0!38μΜ

Exemplo 36do: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO-dJ ó 1.,17IJ9(3LL dk 1,61-1.68(216 m'k 1.78-1,86(HL m), 1,88-1,98(311. m). 3,1020 3,18( H I, id), 3.3 1-3,33( H L d), 3,43-3,49(4H, m), 3,59-3,63( 1H, dd), 3,73.3,76( 1 H, d). 3.94-3.98( 1H. dd), 4,10-4,1 3( 11 L d), 4.31 (1 H, bs), 4,38( I H, bs), 4,94-4,95(1 II, dk 6,63(IH, s), 7,52-7,55(21.1, d), 7,58-7,61(216 I). 7,707.74( H L U), 7,79-7,84(411, m). 8,28(111, s).

Exemplo 36dp: RMN H (400,132 MH/. DMSO-d,.) 6 LI 725 1,18(311, d), 1,60-1,68(2H. m), 1,87-1,93(214, m). 3,10-3.17(116 td). 3.433,49(116 tdh 3,53-3,54(21'6 m), 3.59-3,93(116 dd). 3.7.3-3,76( 111. d), 3,943,97(HL dd), 4.09-4,12(HL d), 4.38(116 bs). 6,47(111. Ek 6,63( 116 s), 7397.41(216 6), 7.57-7.61(211, tk 7,79-7,74(HL U). 7.78-7.83(4H. m), 9,27( 1 H, sk

653

Exemplo 36dq: RMN Ή (400..132 MHz. DMSO-dD d /16/18(31/ dk /61-/68(21/ mk /87-/92(211. mk 2.88(311. sk 2.97(31/ sk 3,10-3,18(11/ tdk 3.42-3.49(11/ tdk 3,50-3.63( Η1₄ dd), 3.73-3,76(11/ d). 3,94-3,98(31 k m k 4,09-4.12( 11 L d k 4, >9{ 1l / bs k 6,37-6.40( U / í}, 6,63( 111, 5 sk 7.38-7.40(21 E d). 7.57-7.61(21I, tk 7.69-7.74(11/ n), 7.78-7,80(21 k dd), 7,84-7.86(21 l. d). 9j2(MLsí.

Exemplo 36dr: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-ck.) 8 0,680,72(211, rn), 0,88-0,93(211, m), l.l 7-/19(3// d), /61-/68(211, rn), /891.92(21/ mk 2,69-2,75(11/ mk 2.87(3 H, s), 3,1 /-3.18(1 H, td). 3,43-3,50(11/ 10 tdk 3.59-3.63( 111. dd). 3,74-3.76( 1 H. d), 3,94-3.98( 1H. dd), 4,09-4, ] 4{ í l / dk 4,39(11/ bs). 6,64(11/ s). 7,52-7,54(21 / d). 7,58-7.62(214. 1/ 7.70-7,74( l H. u), 7,79-7.85(41/ m). 8.34(1.1/ s).

Ixcmplo 3Gds: RMN 4l 1100.132 MH/. DMSO-dJ 8 S,Ιοί. 18(31/ dk /60-1,68(2.1/ m), /87-/93(21.1, m). 3,10-3,1 8( 11/ td), 3,3615 3,40(11 / q). 3,42-3.49(211, mk 3,59-3.63( Π L ddk 3.73-3.76(1 H, dk 3.943,98( 11/ dd). 4.00-4.12(11/ dk 4,39( H / bsi. /40-4,-13( 11/ t). 4.52-4.55(IH. í), 6.40-6.43(1/1. 1/ 6.63(1// sk 7.38-7.40(21/ d), 7,57-7,61(21/ t). 7,707.74( S H. uk 7.78-7.80(211. dd), 7.84-7,86(21 / dk 8,77( 1 í / s).

Exemplo 36dt: RMN ΊΙ (400,132 MHz. DMSO-d₍,) d /192.0 /2Ε3Π. dk /85-1,93(11/ mk 2.04-2.14(111, nu. 2.68-2.72(211, t), 2.762,83(21/ in). 3.02-3.10(211, rn). 3,13-3,19(11/ td), 3.34-3,39(211, qk .3,453.52(IH, (<i). 3,62-3,65( 1 H, dd), 3/74-./77( 1H. d), 3,94-33)8( I H. dd), 4,074.10(11/ dl. 4,45(1 H. bs). 6.47(]II. s), 6.49-6.52( lí / l), 7.38-7,40(21/ d). 7.44-7.5 1(41 / mk 758-7.62( 11 / n). 7.80-7,82(211. d). 8,86( 111. s),

Fxemplo 36dm RMN 01 (4OOJ32 MHz. DMSO-cE) ò 1J91,2 l(3H. d). /82-/93( IH, m), 2,05-2,13(111. mk 2,76-2,83(211. m). 3,023,19(41 k mk ./45-3,5 l( l H, td), 3.62-3,0^(11/ dd), 3.74-3.77( 111. d), 3.943,98( 111, dd), 4.06-4.IO{ S l / d). /3 1-4,33/M / d). 4.45-4.46( SI / bs). 6.-17( 11 / sk 6.59-6,62(11/ I). 6.94(21/ bs). 7.38-7,40(21/ d). 7.-14-7.5 h lH. rn). 7,5865-4

7,62( 11L it). 7.80-7,8.2(21 I. d).. 8.87( 1I1, s).

Exumpto fodv: RMN ’ll (399.002 MHz. DMSO-d,.) 6 IJ 7 (31L d), 1.64 pH, m). 1,9() pH, m). 3J5 (IH, m). 3,47 (IH. mk 3.61 (HI.

ml, 3.76 (41L rn). 3,95 (111, tn), 4,14 (HL m), 4,39 (IH. m), 6,26 (IH, m),

6,65 (IH, s), 7,44 (2H, m), 7,59 (3.H, in), 7,74 (HL m), 7,80 (2.H, m)> 5,88 (21L m), 8,94 (HL s), 9,1 2 (HI, s)

Exemplo 36dw: RMN ’ll (399,902 MHz, DMSO-dj Ô 1,18 pH, d). 1,64 (21L m), 1,91 (21 L m), 3.15 (I H, m), 3,34 (311, s), 3,46 (1H. m), 3.61 (111. m), 3.75 (HL at), 3,96 (IH, m), 4,12 (HI, m), 4,40 (Hl, m), 6.58 10 (I H, m), 6,66 ( IH, m). 7,4.5 (211. rn), 7.60 (2H. m). 7,77 (3E.L m), 7,90 (2.H,

m), 9,03 (HI, s), 9.49 (111, s)

Exemplo 36dx: RMN ^!H (399,902 MHz, J)MSO-d_b) o 1,17 (314. d). 1.64 |2H. rn), 1,90 (2.H, m). 3,14 (IH, m), 3.52 (4H, rn), 3.75 (HL

m), 3,96 (HL m), 4.11 (IH. m), 4.38 (IH, m), 6,08 (IH, m), 6,53 (IH, m),

6,63 (I.H, $), 7.40 (2H. m). 7,60 (2H, m), 7,72 (Hl, m), 7,82 (4H, m). 8,92 (HI. s)

Exemplo 3bdy: Espectro nao registrado.

Exemplo 36<lz: RMN ’ll (399,90.2 MHz, DMSO-dJ δ 1,18 (3H, d), 1.64 (2H, m), 1.90 (211. ml, 3.15 (ILL rn), 3,47 (HL m), 3.61 (HL 20 m), 3.75 (1 H, m), 3,96 (HI, nt), 4.13 (HI, m), 4,4.0 (I IL ml, 6.66 (1H„ s), 6,88 (IH, m), 7,46 (2H. rn), 7,61 (211, m), 7.77 (311, m), 7,90 (2H, m), 8,77 (IH, m), 9,05 (HI.s), 9,64(IH.s)

Example 36cm RMN Ό (399.902 MHz. DMSO-dj δ 1,17 (311, d), 1,64 (2.H, m), 1,91 (211, m), 3J4 (HL m), 3,46 (HI, m), 3.61 (ILL 25 m), 3,75 (Hl, m), 3.94 (311. m), 4 J 2 (Ί I L m), 4,39 (11L m), 6,64 (HL s), 6.79 (HI, m), 7.40 (211, nu, 7,59 (2H. m). 7.79 (511, m). 8,99 (HI. s)

Exemplo 36eh: RMN ^fH (399.902 MHz, D.MSO-d,.) Ó 1.18 (3.1 L d). 1,6?) (2H, m), 1,91 {2H. m). 3.15 (HI, m). 3.46 (HL mk 3.61 (4H. nj), 3.75 (1H. m), L‘)7 ί I H. m}. 4,1 2 (11L m). 4,40 HH. ink 6,64 {11 L s}. 6,97

655 < 11 I, s), 7.41 (3U. hi), 7,61 (21I. m). 7.80 (ML ms. 8.7(} (i I1\ s). 0,07 (|||,s)

Exemplo 36ev: RMN Ί4 (394.902 MHz. DMSO-dJ 6 M)8 (31L d), 1.17 (311, d), 1.64 (21 I, m), 1.9(} (211, m), 3,1 3 < I H, m). 3.40 (3H, m).

3,67 (3H, m), 3.96 ( HE hi). 4.10 (HE m). 4.37 (HE m). 4,83 (IH, t). 6.10 5 (HL hi), 6,63 {IH. s.h 7.36 (21 L tn). 7,69 (21L rn). 7,78 (5H. m). 8.70 (III, s)

Exemplo 36ed: RMN 'H (309.90? MHz. DMSO-dj 8 1,08 (3H. d), 1,17 (3H, d), 1,64(211, in), 1,91 (2H, m), 3,14 {IH, m). 3.42 (311, m),

3,67 (3H. rn), 3,96 (III, m). 4,1 I (IH, m). 4,39 ( HI. m), 4.83 (IH, f), 6,10 (III, m), 6,62 (IH. s), 7.36 (211, m), 7.59 (2H, m), 7,77 (5H, rn), 8,71 (1 H. s)

Exemplo 36ce: RMN ^fH (399,902 MID, DMSOM₆) 8 1,17 (3H, d), 1,63 (211, m), 1,90 (21L m), 3.13 (11L m), 3,45 (3H, m), 3.67 (4.1L m), 3.95 (III, m), 4,12 (1H. m), 4 239 (HI, m). 6,47 (HL m). 6.63 (HL s), 7..39 (211, m), 7,60 (2H. m), 7,79 (511, in). 8.91 (HI, s)

Exemplo 36ef: RMN ^lH (399,902 MHz, DMSO-dj 6 1,23 (d, 15 3H), 12)3 (t, 3H), 1,52 -1,58 (m. 2H). 1.60 1.66 (m. 2H). 3,20 Rd, IH). 3.37 3,53 (m. 51Γ), 3,63 (dd, IH). 3,77 (d. IH), 3..98 (dd. I If). 4,14 -4.28 (rn. IH), 4,42 (t, 111), 4.50 -4.62 ini, HI), 4,54 (t. IH). 6.47 (L IH), 6279 (s. IH), 7,51 (d, 211). 8.20 (d, 211), 8,85(s, IH)

Exemplo 36eg: RMN ’ll (.399,902 MHz, DMS()-d_f;) δ 1.23 (d, 20 3H), 1,33 (i, ?H), j ,53 -Lz8 (m, 2H). 1.60 -1.66 (m, 2H). 3,20 ((<1. I Η). 3.4-1 (q, 2H). 3,48 -3.65 (m. 4H). 3.77 (d. IH). 32)8 (dd, HI). 4.16 -4.26 (m. 111).

4,51 -4,64 (m, IH). 6,07 (tt, IH), 6,56 (i, IH), 6.79 (s, IH), 7,52 (d, 2H), 8,21 (d, 211), 8.07 (s, 111)

A preparação dos lend earbamalos requeridos para os 25 exemplos dc 36a u 36cg sm> descritas abaixo ou foram descrilas previamente.

A preparação de _:V-j4-|4-( l-cidopropilsullimildclobmih-6|(35)-3-0)06lmorlblm-4-ilipirimidin-2-d |ieml jcarbamato de lerda é descrita abaixo.

V-j4-g4_( LcidopropilsuHbniicjdobmil)-6-R3M:3656 .^Afonda

7*V:

fll

..........

Λ^:::::Ζ^Κ Z >t. Μ S

V; ·<;· ·>.·' ·,·>··· m ......

Adicionou-se hidronenoearbonato de sódio (259 rnp, /68 .V·-·................................... >...................<.' .* . . . . .? .’.

tumol) a 4-(4-( I -ciclopropilsullbniícicIobutil)-6-[(35)Ó~metilmorfòlin-4íl]pirírnidin-2~iljanilina (880 mg, 2.05 mmoh em dioxano (20 ml) a 5°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se então clorufòrmialo de fenila (0,387 ml, 3,68 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação ibi diluída com DCM ¢50 ml), a camada orgânica Ibi secada (Na^SCM, filtrada e evaporada dando produto bruto, A goma bruta foi triturada com uma mistura de cter de dielila e .10 isoexa.no dando o material desejado corno um sólido creme que ibi recolhido por melo du HI tração c secado sob vácuo (1,06 g).

Espectro de RMN? RMN 41 (400.132 MHz. DMSO-d_;j Ó 0.69 -0.80 (2H. m). 0,81 -0,90 (2H. m), 1.23 (311. dk 1,86 -1,98 (Η l, m), 2,02 2,12 (111, mb 2.80 -3,04 (5H. m), 3,15 -3.28 (IH, m). 3.46 -3.59 (IH. mi.

3,o6 (1 H, d}, 3,77 (IH, d), 3,08 (III, d), 4,23 (III, d). 4.57 ( Η l. s), 6,74 (111.

s). 7.22 -7,31 (3H, m). 7,41 -7,49 (211, m). 7.62 (2ΙΊ. d). 8.33 (211, d), 10.42 (Ills)

Es^ÇRq..de...ECMS: nvz (ESH )(MH IE - 549; HPÍ..C tR 3,05 min.

4-iljpír [mid in - 2-i Ijinúlina

657

Adicionou-se cloreto de bisfiri fenilfosftno )pa I Adi o{ Π) (0,164 g, 0,23 mmol) a 2-ο’ογο-4-( I -ciclopropilsulfonilciclobutil)-6-[(35')-3metilmurl'olin-4-ilIpirimidmu (J,3 g. 3.5() mrnoli, 4-{4.4.5.54eiratnffil-l .3.2dioxaborolan--2-d)amIma (L149 g, 5,24 mmol) e uma solução aquosa de 3 carbonato de sódio ( I ml, 2,00 mmol) em urna mistura de solventes de D.ME (5 ml), DME (12 ml), água (I ml) e ctanol (1 ml) á temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 90''C durante 5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (.100 ml), e lavada cent água (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada (Na.-SO._;k 10 filtrada e evaporada dando produto bruto, (.) produto bruto fòí purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea, em silica, gradiente de duiçao de 10 a 70 % de acetato de etila em isoexauo. e o pro<Juto bruto foi purificado adícionalmente por meio de crornatografia por troca do km usando uma coluna SCX, duindo-se com amorna 7N em metanol, dando o material I 5 desejado como um sólido bege (0,88 g).

Espectro de RMN: R.MN ΪΙ (400.132 M.I Iz. DMSO-dJ o 0,70 -0,80 (4Η, m), I,21 (311, d), 1,84 -1,93 í IH, m), 2,02 --2,10 (IH, m), 2,76 2,98 (5Η, m), 3,10 -3,24 (IH, m), 3,45 -3,55 CHI, m), 3.64 (IH, d), 3,76 (IH, d), 3,97 (IH, d), 4,18 (IH, d), 4,50 (IH, s), 5,52. (2H, d), 6,60 (2Η, d), 8,07 20 (2H, d)

Espectro de I...CMS: m/z (ESR)ÍMtHH· - 429; HPLC tR 2.41 min,

2A jqrp-4~( I -cí clopropi I st tlfòn i Ic ielobut 11 )-6-1.(35) - 3 mefilmorluiín-H-iHninmidma

Adicionou-se 1,3-dibromopropano (2,05 ml, 28,93 mmol) a 2

658 cloro-4-íviclopropíIsulfoni'melil)-6-((35)-3 metilmorfolin-4-il(pirimidina (3,2 g. o,64 mmol). bromvío de letrabuiilamòniu (0.3H g. 0,96 mmol} e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2.89 ml, 28.93 mmol) em tolueno (24.11 ml}. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante I hora, > depois adicionou-se âgua e as camadas foram separadas. A camada orgânica loi secada (MgSO.õ, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por melo de cromatografia por vapnrizaçâo instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma incolor (1,3 g).

1⁰ Bp9cm.de. RMN: RMN Ϊ1 (4 00,132 MHz, DMSO-d_ò) 6 0,6.9

-0.78 (21L m), 0,88 -0,93 (2H, ml. 1,20 (3H, d), 1,83 -I ,95 {IH, m), 2,02 2/12 (IH. m), 2.50 -2.60 (ΊΗ, m), 2,67 -2,80 (2H, m), 2...83 -2,96 (2H, m).

3.13 -3,25 (IH. m), 3.40 -3.40 (IH. m). 3.61 (IH. d), 3.72 (4 I I. d), 3,93 (IH, d i. 4.06 {Η1. s i. 4.40 (111, s i. 6.82 (111. s)

1-5 Espectro de LCMS: m/z (LSI + XM ’ H)T -· 372; HPLC tR

2.04 min.

A preparação de 2-cloro-4-(ciclopropiIsuI foní 1 metiI }-6-[(3.53- 3 ie t i I m orf bl i n-4- i 11 pi ri midina foi dcscri ta pre vi amou te.

A preparação de 4-(4-(l-ciclopropilsulíonileiclopenliD-h20 ((35)-.3-metilmorÍOiin-4-il(pirimídín-2-il(feniljcarbamato de feníla é descrita abaixo.

A|j 4-14-fl-çiclopropí Isul íón ÍkiclopcnliH-6-[( 35)5HlLLlllPS.T.!óIín-4;-ílIp/rimj.din-2-illfenincarbamato de lenila

Adicionou-se huirogenocarbonato de sódio (228 mg, 2,71 mmol) a 4-(4-( 1 -ciclopropilsuUbnileiclopentil }-6-[(35’)-3-mctílmorfolin~4 il|pirimidin-2-il]aníhna (8()() mg, 1,81 mmol) em díoxano (20 mi) a 5^VC sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se então cloroformiato de fenila (0.34] ml. 2.71 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois diluída com acetato de etila (100 ml). z\ camada orgamea íoi secada (Na^SO?.), hltrada e evaporada dando produto bruto que foi triturado corn uma mistura de éter de dietila e isoexano dando o material desejado como um sólido creme que foi recolhida por meio de filtraçào e secada sob vácuo ( 700 mg).

Espectro dc RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-d.O δ 0,57 -0.M (2H. m), 0,79 -0,90 (2H, m), 1.23 (3H. d), 1.53 -1,62 (2H. m), 1,77 1,87 (2H, ni), 2,41 -2.50 (2.H, m), 2,55 -2,62 (IH, m). 2.76 -2,91 (2H, m). 3.16 -3,26 (IH. ni). 3.45 -3.56 (IH, m). 3.66 (IH. d), 3,77 (III. d), 3,98 (IH, d), 4.24 (I H, d), 4,a5 (IH, s), 6,84 (IH, s), 7,20 -7,34 (3H, m), 7,41 -7.51 (211, m), 7.62 (2H, d), 8,34 (2H, d), 10,42 {IH, s)

Espectro de 1.CMS: m/z (ESlHfMt HH·· ~ 563; HPl.C tR

3,15 min.

4-14-( l Ciclopropilsullonilciclopent[l)-6--f£3>S^,)--3meti lmorthlín-4-il |pinmidia-2d I [anil ina

...Ü, . x íAOs .....W⁷

...../

Adicionou-se cloreto de bís(trifennibsfmo)palãdio(ll) (0,122 g, 0.17 mmol) a 2-cIoro-4-(l -ciclopropilsu1fonilcidopent.il )-6-[(35')-3mctilmoríblin-4-il (pirimidina (l g, 2,59 mmol), e uma solução aquosa de carbonato de sódio (1 ml, 2,00 mmol) em uma mistura de solvcm.es de DME (5 mi), DME (12 ml), água (.1 nil) e etanol (l ml), Λ mistura resultante foi agitada a 9O'‘C durante 5 horas sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação íbi diluída com acetato dc etila (100 ml), e lavada com água (2 x 100 ml). A

660 camada orgânica foi secada (Na;St.M. fihrada c evaporada dando produto bruto que íoi purificado por meio de eromatugrafia por vaporizaçào instantânea em si fica, gradiente de eluiçao de 10 a 50 % de acetato de etila em isoe.xatHi, seguido dv cromatogjatki por troça de iou usando uma coluna SCX.

cluíndo-se com amõnia 7N em metanol, dando o material desejado como um sólído bege (0,80 g).

lÁPÊ9.1P2.de.RMN: RMN Ίΐ (400.132 MHz, DMSO-d₆) 6 0.67 -0,79 (2H, m), 0,81 -0,89 (2.H, m), 1,22 (3H, d). 1,50 -1,59 (2H, m). 1,75 1,85 (2.H, m), 2,41 -2,51 (2H, m), 2,72 -2.90 (3H. m), 3,11 -3,23 (IH, m), 10 3,45 -3,56 (IH, ni), 3,58 -3,66 fill, m), 3,76 (IH, d), 3,97 (IH, d), 4,18 (ΊΗ,

d), 4,5 l (1H, s), 5,52 (IH, d). 6,61 (2H, d), 6.71 (l 11, s), 8,07 (211, d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH 1(Μ-ίΉ)·ί· -- 443; HPLC tR ···· 2,51 min.

2Cloro-4-( I -cicIopr<*pilsullbnilcick>pentil)-6-|('353-315 nielilmorfolin-4-inpirimidina

Adicionou-se 1,4-dibromubuí.ano (0,322 ml. 2,71 mmol) a 2cl0F0-4-(cicloprapilsulíbnilmcíil)-6“[(3S')3~mefilmorfolin-4-iI]pirimidina (900 mg, 2,71 mmol). brometo de tetrabutilamômo (87 mg, 0,27 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0.814 mL 8,14 mmol) em tokieno (20 20 ml). A reação Mi agitada à temperatura ambiente durante I hora, depois adicionou-se água c a camada orgânica foi separada, secada (MgSO_:í), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto ibi purificado por meio de cromatogmfia por vupori/açào instantânea em silica, gradiente de duieào de 0 u. 60 % de acetato de etila ern isoexano. dando o material desejado como uma 25 goma amarela (1043 mg).

661

EWMfO de RMN: RMN 0 I ¢4004 32 MH/, I )MSi .)-4,,) 6 0,66 4875 (2H. m). 0.88 -0.94 (21 L m). 1.20 (31 L d). 1,50 -1,57 (2H. m). L74 1.83 (211. m). 2.36 -2,46 (21 L m). 2.54 -2,69 folk ml. 3.13 -3.25 (HL m), 3.40 -3.50 (IH. m). 3.5‘> {IIL dp 3.72 ( HL dk 3.9.3 (Hi. dk 4.04 (I H. 4). 4.4 I (HL M. 6.92 (HI, s)

Espectro dc EC MS: m/z (ESH-)(M»H)e - 386; HPLC iR ·· 2,47 min.

A preparação de 2--cloro-4~('cie1opr<ipilsu.lfonilmet 11)-6-((.34)-.3-mctilmm folin-4-íi ]pirimidina foi descrita prevíameme.

A preparação dc .V--| 4-|4-[(35)-3“rnetilmorfolin'’44l]'*6-( 1 piridin-2-ilsulfbnik'iclu|jmiHI jpirim idi π-2-il Jfenil (carbamate dc fenila é descrita abaixo:

ΔΗ.4-1.4-I (34)-3 mel4morfoHH-4-íi]-6-(I-píridin--2ilsi.dfonHciclopentii)pinmidin-2i4foniljcarbamaso de fenila

i-l

Adicionou-sc bicarbonate de sodio (1.39 mg. 1,66 mmol) e cloro form iato de fenila (044 ml, 14 I mmol) a uma solução dc 4--)4-((34)-3mctilmorfoi in-441 )-6-( I-piridin-2-ilsuHbnilcídopctoihpirimidin-2-il janibna (530 mg, 14 1 mmol), em 1,4-dmxano (5.6 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. /X mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvidu cm iX .M (10 ml), lavada com água (10 ml), a camada orgânica lot secada (MgSOR, nltrada e evaporada. <) produlo bruto foi triturado com èter de díetila dando o material desejado como ttrn sólido cremo (620 mg).

LN99Cfro.de..R_:MN: RMN 01 (4004 32 MHz, DMSLML.) ó 1.20 2o (3H, d), L51 -1,62 (2H. rn), 1.80 -4.90 (2H, m). 2,68 -2,82 (41L m), 340

662

3, ί 7 (HL ui}, 3,4.--1 -3.50 (Ml· m), 3.61 -3.64 (HL m), 3,75 {HL d), 3,94 --3/)7 (HL mi, 4J2 (IH. dk 4,49 (HL sk 6.64 (HL sk 7.24 -7,30 (3ÍL rn). 7,45 (21L t), 7,50 {211. d). 7,55 -7.59 (21L m), 7,84 -7,86 (31L m). 8,7-1 (HL d). H.L37 (ills) iMpectru de .LC1MS: nv'z (ESH) (M+ll)i ’ 600; HPLC iR ·-·-3,05 min.

4-[4-[(353-3-Meülniorfolin-4-ín-6-( I -piridm-2i 1 su I fqntlcic Í opent i I )pi ri tu i d m- 2-1 Ijani fina

85^{s ::} /(/ /1/ s 0:/0/ ^g ........ ........ ^s

4-(4,4,5.5-1 etrametil-1,3.2-dioxaborokm~2-iHanilma (418 mg, 10 1,91 mmol), um solução aquosa de carbonato de sódio (2,2 (rd, 4,40 mmol), e diclorobís(trifen.ilfosllno)paládio(H) (51,4 mg, 0,07 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-cloro-4-| (3S)“3-rnerilmorfoHn“4-ü [-6-( 1 -pindin -2ilsullbnílcídopcntíl)pirimídina (620 mg, 1,47 mmol) em uma mistura de solventes de DMb (0,24 ml), DME (9,33 ml), água (4,0 ml) e etanol (2,67 1 5 ml). A mistura resultante foi aquecida a 90^f'C durante 4 horas. A mistura de reação foí resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml) e. lavada com agua (10 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOJ. filtrada e evaporada. (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatogmfia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 20 a 10 % de metanol cm DCM, dando o material desejado como um sólido creme (530 mg).

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (400,13'2 MHz, DMSO-dJ d 1,17 (311, d). 1,51 -1,58 (2LL m), 1,80 -1.88 (2H, m), 2.68 -2,79 (4H, m), '3,09 (IH, dt). 3.46 (HL dt), 3,61 (HL dd). 3.74 (IH, d). 3,94 (HL dd). 4,01 -4,06 (H.L 25 mh 4,43 (IH, d), 6,46 -6,49 (3H, m). 7,54 (1H, d), 7.57 -7,69 (HL m), 7,60

663 (2Η, d), 7,85(411, dt), 8.74 (I Η, dt ηνζ (ESH ) (MUR 480; I IPI..C iff 237 min.

2-<.4ojo--4-h'35')~3“rrietilau>rlblin-4-il]-6-( 1 -piridin-28 i foil I om k? sc lope rd i llpirimid is ia

J !

........ ::

.1.:.:.......

W.R .....

fV^sX>i'u \.j

Adieionou-se 1,4-dibromobu6mo ¢0,77 ml, 6,51 mmol) a 2cl0ro-4-[(3S)-3-metil.morfolin-’4>i1F6~(pindin--2“ilsulfoni1metii)pirimidina (600 mg. 1,63 mmol) em tolueno (4 ml) seguido de brometo de tetrabutílamônio (52.4 mg, 0,1 6 mmol) e uma soluçar'» uquosa de hidróxido de 10 sódio (0,976 ml, 9,76 mmol). A reação Ibí agitada a 60°C de um dia para o outro, depois o tolueno íoi removido sob pressão reduzida e a reação foi redissolvida em DCM e lavada com água. A camada -orgânica Ibi secada (MgSOj, filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto íoi purificado por meio de eromatograüa por vaporizaçao instantânea em silica, 15 gradiente de ckúçào de 0 a 50 % de acetato de etila cm DCM. dando o material desejado como um sólido bruneu (620 mgb

I.spccl.ro de RMN· RMN 11 (400432 .MHz, .DMSO-d,) ó l.lc (3H. d), 1,50 -1.58 (214, m), 1.75 -1,85 (211, m), 2,5.3 -2,57 (2H, m), 2.63 2.7'1 (311, rn). 3.11 (IH. dt). 3,41 (111, dt). 3.56 (III. dd). 3.70 (Hl, d). 3,91 20 íj 11, dd), 4,32 (4.1L s). 6,67 (IH, s), 7,65 (111, d), 7.70 -7,73 ( I H. m), 8.03 (IH, dt), 8.74 (Hl. d)

Espectro de l CMS· m z (ÍM m(\H IR 42 >. UPl ( tR ?.?o mm

A preparação de 2-dcro-4R3S)-3-mctilmoríblm~44l ¢625 (pirídm-24lsullbrnlmetihpirimidma lói descrita prevíamcatc.

664

A preparação de Α··[4··Ι4-((3Ν)-3·-ηιοΐί0ηοΓΐό1ίη·4-·1]-6-( I piridm-2-ilsulíbnileidobutil ipiritnidin -2-11 j feni I Jearbumato de femkí è descrita abaixo·.

AI4J4~[(j N /3_ ruetilmortblàjj~4TOl]~6r£.Ã.rl2Í.rLAtÍXX-i2z.

ilsullhniknciobutiI)pi timidin-2-infeniHcurbamaio de fem]a

Adicionou-se bicarbonato de sódio (154 mg. 1,84 mmol) e clorotormiato de fenila (0.154 mb 1.22 mmol) a uma solução de 4--(4-1 (3,9)-3rnetilmoríblin-4-i 1)-6-( I -pirídín-2-ilsulfbiulciclobutil)pírímídín-2-iIjamlina (570 mg, 1.22 mmol), em 1,4-dioxano (6,0 ml) e a reação foi agitada á 10 temperatura ambiente durante 2 horas, A mistura de reação foi evaporada à secura c redissolvida em DCM (10 ml), lavada com água (10 ml), a camada orgámea foi secada (MgSOjk filtrada e evaporada. () produto bruto foi triturado com eter de díetila dando o material desejado como um sólido creme ('600 mg).

> Espectro de RMN: RMN ^sH (400.132 Ml Iz. DMSO-d_ó) 0 IJ 9 (3H. d). 1,86 -1.98 (ΤΙ I. m), 2,07 -2,19 (IH, m). 2.80 -2,87 (2H. m). 3,10 3,1 / (111, rn), 3,23 -3,30 (211. m), 3,47 (IH, dt). 3,62 (IH, ¢.10), 3.75 (ill, d), 3,96 (IH. dd), 4J0 -4.18 (IH, m), 4,46 (IH, s), 6,52 (1 H, s), 6,74 -6,78 (1 H, m), 7,15 (IH, t), 7,23 -7,30 (3H, m), 7,45 (IH, i). 7,51 (1 H. d), 7.60 -7.62 20 Í2H. ni), 7,83 -7,90 (3H, m), 8,74 (Η1, d), 10,39 (IH, s)

Espectro.de.LCMS: m/z (LSI-) (MHiH -· 586: HPLC tR 3.04 min.

4-I4-i(3N}-3-M.etilmorf01in-4-il]-6-( l-pindinTO.

AuH.ímfkTO

4-(4,4,5,5-fetramctil-1,3.2“dioxaborokm-2-ii)3nilina (460 mg, 2,10 mmol), umtt solução aquosa de carbonato de sódio (2,42 ml, 4,84 mmol) e dielurobís(trifeniltbsfino)paládio( II) (56,6 mg. 0,08 mmol) Ibram adicionados a. uma solução de 2-doro-4-](35)-3-metÍlmorfbím~4-il]-6-( 1 5 piridm-2-ilsulIbmlciclobutiBpirimidma (660 mg. 1,61 mmol) em uma mistura de solventes de DM I- (0,24 ml), DME (9,33 ml). água (4,0 ml) e etanol (2,67 ml) e a suspensão tòj aquecida a 90'C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml) u lavada com água (H) ml). A camada orgânica foi secada (MgSCb), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vuporizaçao instantânea cm silica, gradiente de eluiçao de 0 a 10 % de metanol em DCM. dando o material desejado como um solido crente (570 mg).

Espectro de LCMS; m/z (ESEr) (MHiH - 466; HPLC tR 15 2,27 min.

2-C loro-4-|(3<S)-3-mclil morfol í π-4-i 1)-6-( I-piridin-2ifs1 l.Hb n Hei ç I o buti l )p.írimidma

Adicionou-se Ea-dibromopropana ¢1,565 mi. I 5.35 mmol) a

2-doro-4-| (3:S)-3-rnetil.mor fbl.i.n-d-i.l.l-ó-ípí ridin-2-ilsuHóíiilmetil)pi rim idma (2,83 g, 7.67 mmol), cm tolueno (20 mil seguido de brometo du tetrabutilamònio (0.247 g, 0,77 mmol) e uniu solução aquosa de hidróxido de sódio (2,3 ml. 23,02 rnmol). A reação foi agitada a 60°€ de um dia para o

666 outro. O toluene foi renmvido svb pregão reduzida e a reação redíssolvida em IX'M e os orgânicos la\ado> com úguu, depois secados (MgSOfi, filtrados e evaporados dando produto bruto. ‘) produto bruto Ibi purificado por meio de cromatogralia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de fi a.60 %dc acetato de elila em IX.'XL dando o material desejado como utn solido creme (0.66 g).

Espectro <le RMN: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-dH 6 1,14 (3H, d), 1,86 -1,95 (IH, m). 2,05 -2,13 (III, m), 2.68 -2,76 (21L m), 3,07 3.18 (3H, m), 3,37 -3,43 (IH, m). 3,55 (HI. dd), 3,69 (IH. d), 3.90 (2H, dd).

4,28 (1H, s\ 6,52 (HL s), 7,68-7.73 (2.1 I, m t, 8.03 (HI, dt). 8.74 (IH. d} m'z (I;SI ί)(ΜΟΙΕ 409, HPLC t'R - 2,03 min

A preparação dc 2-clorf'>-4-[(3S J-fi-metilmorfolin—+-fi]-6~ (pirid?u-2ilsuHbní1metil)pírimidiiia foi descríla previamente.

A preparação de A'-|4-p-[l~(441uc>rotembsulfomícielopropil|b-morlolmM-ilpinmntm-ã-Hpenil learbamato de fenila c descrita abaixo:

M|4-|4-H -{4- fiuornfenil )5ulfonileiclopr<>ni1 l-6-.morfol in-4I h ’ i ri mid ip:-2 - i Ofimi fkarbam a l o d u í c m ia toa« ’Ύ^: . J......

I fo' // n N li ( -^AO^Z ' !.j· ' (·; ·' Sm

H

Adicionou-se bicarbonate de sódio (0,776 g, 9,24 mmol) a 420 14-| l-HHluorofenil)sulibailciclopropiI|-6-morfolÍn-4~i1pirimidin-2-il [anilina (2,8 g, 6,10 mmol). cm 1.4-dinxano (30.8 ml) à temperatura ambiente, .cguido de adição p<»r eokjamenlo de clorofounialo de fera In (0/375 ml, o. 16 mmol) ao longo de 2 minutos e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e rcdissolvida cm 2ã I)(’\I 120 mh, e lavada com agua (20 ml). Λ euraada organica fin ^ecada

667 (MgSOq, llhrudu e evaporada dando um ?;<dido que foi triturado com êtcr de dieítlu dando o material Οοχμόο c'omo um solido creme { 1^ .= $

L.qvmro dv RMN: RMN Ή (466.1 1? MIL·, DMSO-díJ δ 1.59 --1,62 (,?H, nt). L88 -],9i (211, mt, .157 141 L st, .109 (4H, sk 6,75 (IH, s).

7.24 -7,39 (31L ntk 7,70 -7,47 (41 L m), 7,53 (2H, dk 7,8.3 -7,85? (41L m),

10.46 (HL s)

WecmWeJ.rMS: m/z (ESH) (MW - 575: HPLC íR 3.03 min.

4.:1:1:11:4.4^ ELuorolenil jsu .[fon jki ej4mnq)il]-6~iTif>riòlín-4i o ilpMiiildfo

A

Adicmnou-se cloreto dc b?s(trifemlfosfmo)palúdío(n) (0,285 g. 0.41 rrtnmb a 4-(4.4,5.5~telrametil·· 1.3,2-dmxahnroí;m-lMburalina (2.312 g, UIaà mmol) e 2-cloro-4-| 1 -(4-th.mroft^,itil)suHbnilcíclopr9pí1]--6-morfolin-4ílpírimid.ma (3,23 g. 8,12 mmob e uma solução aquosa de carbonato de sódio ί (1 2.18 rnl, 24,36 mmol) em uma mistura de solventes de D.MI; (2t) ml), eland (10 rnl) e àgua (10 ml) ã temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Λ mistura resulLmte foi agitada a 95'37 durante 4 horas. A mistura de reação f_oí deixada icsfríar, diluída com acetato de etila ¢.20 mb, e lavada com agua (2 x 20 tnl). A camada orgânica fui secada (MgSOu, iuirada e 20 evaporada dando produto bruto. ¢) produto bruto foi purificado por meio dc cromatogrnfin por \>ipon/nçàu instam mea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 10 % metanol cm DCM, dando v material desejado como um sólido creme (2,8 g).

C.5fcçtrp.dc.RMN: RMN 41(400,132 MHz, D.MSO-dJ ò 1.55 25 -1,58 (21 L m), 1,85 -1,88 (2H. m). 3,62 (41L d), 3.67 -3,7(1 (4H, m), 6,49 (21 L is 68

d). 6,6ί (IH, s), 7,41 (2H, I). 7,62 (2H. d). 7.82 -7,85 (211, m) m/z (ESH ) (MH 1)5 ^::: 455; HPI.C tR 2,42 min.

i]~6-morfoli n-4 ilpirimidina

.. μ A _:: f lí W¹'.......f

Adieionou-se 1,2-dibromoetano (0,695 ml, 8.07 mmol) a 2elor0-4-[(4-4luorofeml)sulibnilmetiiJ-6-morfoim-4-ilpirimidina (3 g, 8,07 mmol), brometo de tetrabuülamônío (0.260 g, 0.81 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2,42 ml, 24,21 mmol) em toluenu (20.17 nil). 10 A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, o toluene foi removido sob pressão reduzida e n resíduo foi redissmsido em DCM. Os orgânicos toram lavados com água, secados (MgSOs). librados e evaporados dando produle bruto, O produto bruto foi triturado com éter de dictíla dando o material desejado como um sólido creme (3.23 g).

EãPcetrpjk RMN: RMN Ίΐ (400,132 MHz, DMSO-dj 6 1,52

-1,55 (2H, m), 1,81 -1,84 (21L m). 3,56 (411, s), 3,63 -3,65 (4H. m), 6,77 (ΊΗ, s). 7,80 -7.84 1211, mi. 7,82 (211.1)

Espeutro..de..l_;í(_::M.S: m-z (ESH-)(MrH)t· 398, HPL.C tR ' 2.26 min

ArCIoioAELLlHlOPIlN ilplci.QXilli.Q52

Adicionou-se sal de sodio de acuto 4-nuoroben/enossulHnict»

669 (3.30 g. 18.11 nuno!) a 2-dor<>-4-(Í0dnmutíh-(>-!norfohn--1 -ilpirimidma (5.0(} g, « 4-/5 mmol) cm avctonilrdo (I 50 ml) ã temperatura ambiente sob nmu atmosfera de nitrox:ãni*>. A ravueuo resuhamc I'd auiUakt a 80'( durante B

X·· ·? X.·' .·.- — ·. .

haras. O solvente foi remuvido a a reraduo rvdissolxido era IX'M. Os orgânicos foram laxados duas vezes earn àgua, secados (MgSO_}) e filtrados. O produto bruto toi purificado por meio de erornatonrafia por vaporização instantânea em sífiua, gradiente de duiçào de 0 a 30 % de acetato de etila cm l)CM, dando o material desejado conto um sólido branco (3.98 <?.).

Ε51ΝΕ!χ9...Β RMN: RMN \H (400,13.2 MHz. DMSO-d_(!) δ 10 3.55-3,67 (8H, τη), 4,65 (?J.L $}. 6,78 (IH, s), 7.47-7,52 (21I, m), 7,84-7,87 (211, m).

Espectro de I CMS: m/> (ESE)(MHl)· 372; HPl (' tR 1,99 min.

A praparaçà<} de 2-cio ro- 4~( iodam eti I )-6-mor ib 11 a-415 ilpirimidma foi descrita prex iamente,

A preparação de .V-(4-|4-murt)diíi-4ul-6· (l -piridia-4ilsul IbnilciclopropiOpirimidin-z-ií | fenil jcarbamato de feni la é descrita abai xo:

il^lU.b.Wk^lopropil)pinuiidin-2^}||fenil]curt-)amaL<í de fenila

o._x .,ra.

Adicionou-.sv bicnrhniK-m Ju sódio (¢),077 KOá mmol) a 4j4-ui<>rbdm-4 il-o··: I -pirtdin 4-ilsulfondcldopiepihpirhnidm-2 il Janilinu (2.35 g. 5,a 7 mmoh. em 1.4-diox.mo (26.9 ml} u temperatura ambiente, seguido de adíçào por goiejnmento de doioibimkuo de temia ίθ.ό76 ml, 5,3 7 mmol) ao longo de 2 minutos e a reação foi agitada á temperaaura ambiente

2a <lur,.mte 2 hora?.. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvidu um

670

DCM (20 ml), e lavada com água (20 ml), Λ camada orgânica foi secada (MgSt );k llhruda e evaporada dando um sólido que foi triturado coin éter de dietila dando o material desejado como um sólido creme (3,0 g).

Espectro de RMN: RMN (100,132 MHz. DMSO-4) δ 1,67 5 -1,70 (2.H, m). 1,94 -1,99 (21.1, m), 3,57 (4H, s), 3,69 (4.11, s), 6,74 -6,77 (2I L

m), 7,24 -7,26 (211, m), 7,43 -7,50 (3H, m), 7,73 (2.H, d), 7,78 (21 L d), 8,86 (2H, d), 9,29 (IH, s), 10,39 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESHj (MM1R ’ 558: HPI..-C 1.R

2,71 mim

E0 4-| 4-Morfol.(.n-4-i.l-6-( l -piridin-4i Isul foni Iciclopropi I )pi rimid.in-2-i j ]an j 1 ina

Adicionou-se cloreto de bis(i.riIcnilíòsíIno)pa.Iádi.o(.I.I) (0,.3()9 g. 0,44 mmol) a 4-(4.4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,505 g. 11,43 mmol) e 2-cÍoro-4-morfblín-4-il-6-( I-piridin-á-ilsullbailciclopropil) 15 pirimidina (3,35 g, 8,80 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (13J9 ml, 26,39 mmol) em uma mistura de solventes de DME (20 ml), etanol (10 ml) e água (10 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 95C durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila. {20 ml), e lavada com água (2 x 20 ml). A camada orgámea loi secada (MgSO.f). filtrada e evaporada dando produto bruto. () produto bruto ibí purificado por meio de cromatografia por xaporizjção instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 10 % de metanol em DCM, dando o material desejado como um sólido castanho (2.37

Espectro.dc RMN: RMN (400.132 Ml Iz, DMSO-dj 6 1.63

671

-1 ,()7 (2H, m). 1.93 -1.96 (21L m). 3.64 (4H. d). 3,67 -3,69 (41I, m), 5,52 (21L

s), 6.45 (2H, d). 6,62 (IH, s), 7,47 (2H. d), 7,76 (2H. dd). 8,85 (2H. dd)

L\sr^ctro...(ie..l.X\M.S: m/z HiSE ) (MH 1)0 -- 438; HPLC tR ··-

2-CIoro-4-mortoHn-4-il-6~(l-pindin-4-ilsulfonileiclopropil) pirimidina

Adicíonou-se 1,2-dibromoetano (0,510 ml, 22,55 mmol) a 2cloro-4-morfolin-4-il-6--(piridin-4-iIsuifonilmetíl)pirimidina (4 g. 11,27 mmol) em tolueno (56,4 ml) seguido de brometo de tetrabutilamouio (0,363 g, 10 1,13 mmol) e uma solução aquosa. de hidróxido de sódio (5.64 ml, 56,37 mmol). A reação fôi agitada a 60^vC durante 7 horas, depois o tolueno foi removido sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em DCM. Os orgânicos foram lavados com água, secados CMgSOD, filtrados e evaporados dando produto bruto, O produto bruto foi triturado com éter de dietila dando o 15 material desejado como um sólido castanho (3,35 g).

Espectro de RMN: RMN ^}H (400,132 MHz, DMSO-d_fí) δ 1,60 -1,63 (2H, ui), 1.89 -1,92 (2H. mi, .3,58 (4H, d), 3,63 -3,65 (4H, m). 6.81 (Hl, s), 7,74 (21L d). 8,88 (211, d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(MiH)l 381. HPLC tR - 1,70 20 min

2~CloFO-4-morfo I i n-4 - i I -6-( pi rid i n-4 - il st í l fon i i meti 1 )p i rim i d í na

2-CI oro-4-morf'o I in-4-i I -6-(pi ri d 1 a -4 -i I su I fan i I met i 1 )p i s 1 mid i na ο 72 (3.28 g, '02 6 mmol) foí dissolvida cm dioxano {45 ml) e adicionou-se ácido suHurico 2N (0,1 I mb. A solução foi aquecida a 55°C. Uma solução de diidrato de tungstato de sódio (0..067 g, 0,20 mmol) em água (1,08 ml) foi adicionada a solução e deixada agitando durante 10 minutos. Adicionou-se 5 eníào perõxido de hidrogênio (6,28 ml. 203.2 mmol) por goteiamento ao longo de vários minutos. A solução foí aquecida a 55^;C durante 3 horas. Adimonou-se água e a reação loi deixada restriar. A solução aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos separados, secados (MgSO._}L filtrados e evaporados. O produto bruto foi triturado com éter de dieíila dando o material 10 desejado como um sólido creme (3,20 g).

Eãpeçi ro.de.. RMN: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-4) ó 3,56 (411. sl, 3,65 -3.68 (4H, m), 4,77 (2H, si, 6.84 (LH, s). 7,78 (21L d), 8,92 (2.1 L d)

Espectro.deJ.£MS: m/z (Έ$1Μ(Μ HIC 355, HPLC 1R 1,53

1.5 min .2-Ooro-4mK?rlolin4-i 1-6-( pindin-4-ilsuífanilmetibpÍnnudina ^:/W'^r

A |·· sf ^χΧγ··' >-' ’m ^>:Ç!

Adicionou-se de maneira (racionada 2-cíoro-4-(íod0mefif)-6mortolm-4-jlpinmidina (5 g, 14,72 mmol) a 4-mercapl.opíridina (1,8 g, 16,20 mmol) e DBU (2,344 ml, 16,20 mmol) em aceiortilrilo (73,6 ml) à 20 temperatura ambiente. A suspensão resultante foí agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi evaporada à secura, rcdissolvida em DCM (50 ml) c os orgânicos lavados com água (50 ml), secados (MgSOJ, filtrados e evaporados dando produto bruto. O produto brulo foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea 25 em :>ilíca. uradienle de eluieão de 0 a 100 % de acetato de etila cm DCM.

673 dando o material desejado como um solido bege (3.3 g).

lApeetro.de.RMN: RMN Ί1 (400,132 Ml Iz, DMSO-dJ 0 3.58 (4H, s). 3,64 -3,67 (4H. m). 4,24 (2H, s). 6.97 (l.H. s), 7,35 (2H. d), 8,38 (2H, d) l-spcctro de l OMS: m’z (PISO )(MHI)« 323, HPI Í'|R 1.75 min

A preparação de 2-doro-4~( iodometil)-6-morfolin-4ilpirimidina foi descrita proviam eme.

/X preparação de Λ'-| 4-14-(1 -(benzenossul foni l )cic íopropil(-610 |(3M-3~mutihrtorfbIin-4-i1 (pÍrimidin-2-il jfeniljcarbamalo de fenila é descrita abaixo.

A-( 4-(4-( l-(benzenossul íbniI)cidopropi.l]-6-[(3S)-3mcli luluriuHn-4- íllPAOl Í.dín-2-iIJfe.nilJçur ba mato de fmú [a

Λ:..........- ................ ........ ........

X ^:O f if j ^VN' ‘O’ ^X;'··

Adicionou-se doroformiato de fenila (0,471 ml, 3,75 mmol) por gotejamento a 4-(4-( l -(benzenossullbnÍÍ)ciclopropil]-6-((3S')-3metiImorlólin-4-il |pírimidin-2~il]anilimi í 1.690 g. 3.75 mmoh e hicarbonalo de sódio í0,473 g, 5,63 mmol· em dioxano e a mistura resultante foi agitada â tempera·ura ambiente durante 18 boras. O solvente foi removido, adicionouse DCM e os orgânicos foram lavados com água, secados (MgSO.R, filtrados 20 e evaporados dando o material desejado conto um sói ido bege (2,44 g) que foi usado sem purificação adicional.

Esi}eçtíO....de...RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DM SO-dó) δ LI7-1,19 (3ΓΙ, dr 1,62-1,69 (211, m). 1,00-1,93 (211, m), 3,12-3,19 (IH, td),

3,4 1-3,49 (IH, td), 3,59-3.63 (IH. dd}, 3,73-3.76 (IH. d), 3,94-3.98 OH. dd).

4.10-4.14 ί IH. d). 4.39 (111. bs). 6.66 (IH. s). 7.24-7,30 (3H, m), 7.43-7,47 o74 (21/ t), 7,5/7,53 (21/ d). 7,58-7,61 (211. t). 7,70-7,74 (Η / f). 7.79-7,81 (21 E d), 7,92-7.94 (21/ d), 10.38 ι H. / st.

E^eçtrç/de..ECMSi m/z (ESr) (MHIH 5 7I; HE/C tR--.3,00 min.

4-14-H-(Benzeu ()sstdtbnincick)pn)pi 11-671(35/3mut i 1 m< >r 161 I η-4- í 1 j p i π m 1 d 1 n-2 - i I [anil in a

../s/O ... í T á'El

Adiuionou-su cloreto de bís(trifen.ilfustmn)paládm (11) (0.246 g, 0,35 mmol) de uma só vez u 4-| l-(benzenos$ulfoníl)ciclopropill~2-cluro-6|(3N)-3-metilmorlbhn-4-i/pirímídína (2,76 g, 7,01 mmol). 4-(4,4.5.ΧΙΟ tetrametíl-E3,2-diuxaboruIan-2-il)aniHna (/535 g, 7,01 mmol) c uma solução aquosa de carbonato de sódio <17,52 ml. 35,04 mmol) em uma mistura de solventes de 18 % de DME, 82 % de uma mistura a 7:3:2 de DME:água:etanol) c a mistura resultante fui agitada a 80°C durante 3 horas sub uma atmosfera de nitrogênio. O produto bruto fui dissolvido em acetato de etila e lavado com água. Os orgânicos furan? secados (MgS()<i). filtrados e evaporados. O produto bruto loi purificado por meio de cromatografa por troca de íon usando uma coluna SCX, eluíndo-se com amôn.la 7.M em meuuiul. dando o material desejado como um solido amarelo (3,35 gk

Espectro de RMN: RMN Ϊ1 (400.132 MHz. DMSO-dó) δ 20 /15-/16(31/8/ /58-/66 (21 / m), /85-1// (2H. mk 3.07-3.14 Hi I, tdk

3,4/3,48 (111, td). 3.58-3,61 (1 H. dd), 3.72-3.75 (HI. dk 3.93-3.90 UH, dd). 4,05-4.08 (11/ dk 4,33 (I H, bs). 5,50 (211. s), 6.49-6,53 (31/ t), 7,57-7,61 (2H, t), 7,68-7,71 (3H, m), 7,78-7,81 (2Π, d).

Espectro de ECMS: m/z (ES·) (MH 10-45/ H.PL.C tR 2,37 25 min.

Adicionou-se hidróxido de sódio (solução aquosa a 50 % em peso/peso, 299,03 mmol) a 4-(benzenossulionilmetil)-2-cloro-6-[(35)-35 meiílmoriblÍn-4-ll|pirimÍdína (2,0 g, 5,44 mmol), 1,2-dibromoetano (1,406 ml, 16,31 mmol) e brometo de telrabutilamomo (0,175 g, 0,54 mmol) em toluene (75 ml) e a mistura resultante Ibi agitada a 6(EC durante 4 horas. Adicionou-se agua e a mistura foi extraída com toluene. Os orgânicos foram secados (MgSO.t), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatogralãa por vaporizaçâo instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 40 % de acetato du etila em DCM. dando o material desejado como um sólido branco (2,76 g).

fe^Çtro....(ie...RMN: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,13-4.15 (3H, d). 1.55-1.57 (2H, m), 1,83-1,86 (21L m), 3,09-3,16 (Hl, td).

.15 3,36-3,43 (TH. td). 3.52-3.56 (IH, dd), .3,68-3,71. (1.H. d), 3.86-3,93 (2H, mi,

4.20 (IH. bs). 6,67 (IH, s), 7.60-7.63 (211. rn), 7,72-7,77 (311. m).

Espectro..d.Ç..IX'M.S.' ^m;z (ES +) (Μ ί·.Η.)·ί ^;;;;394; H.P1...C' tR^::::2,28 min.

(Bonzeno^ulfonilmctd) fxjoro 6-jj'M íl Ipirimidina /’' ' ’s

...AO;

1' '/· n Cí

AdícionMH-se sul hen/vnossnliínieu. sal de sódio (4.22 g. 25,74 mmol) a 2-doro-4-(íodomutd)-6-|( 35)-2 -metilmorfolin-4-il jpírimidma í 7,0 g.

676

19,80 mmol) em acetonilriln (200 ml) e a mistura resultante toi agitada, sob uma atmosfera de nitrogênio a 8 (PC durante 20 horas. A reaeão foi resfriada e >.,, >

o solvente foi removido. Adicionou-se DCM e a solução toi lavado corn água.

O DCM foi secado (MgSO.i), filtrado e o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica. gradiente de eluição de 0 a 30 % de acetato de etila cm DCM, dando o material desejado corno um sólido creme (6,21 g).

Espectro..de... RMN: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-d,j 6

1,15-1.16 (3H, d), 3,11-3,18 (IH, td), 3,38-3,45 (IH, td), 3,55-3.58 (IH. dd).

3,70-3,73 (1H, d), 3,85-3.94 (2.H, m), 4.15 (1 H, bs), 4,64 (21.1, s), 6,67 {1.H, s),

7.63-7,66 (211 m), 7,74-7,80 (3H, m).

Espectro de LCMS: m/z (ES i·) (MH1)®368; HPLC i.R-2,05 min,

A preparação de 2-doro-4-(iodomei.il)-6-|(3S)-315 metilmorfblin-4-ii.lpirimidina-fbi descrito previamente.

A preparação de Λ^ζ4 -[4- [ I -(benzenossul fon i 1 )e idobuti 1 ]-6 {(3<S)-3metiimorh.)lin~4-íl]piriinidin-2-ÍI]feniljcarbamato de fenila e descrita abaixo.

í-(benzenossul ford )ddobutiIj-6-[( 3M-320 metilmorfoiín-4-il|pirimidin-2-ilItênillcarbumaío do fenila .o,

........ f n t

W...........

M j 3 B ^N í 1 ? 1 3

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,083 ml, 0,66 mmol) a

-14 41 -(benzenossul fonil )c id obutil]- 6-| (3.9)-3 - metí 1 rn or fol in- 4 -i I jpirimid in2-iljanilma (0,307 g. 0.66 mmol) e hidrogcnocarbonato de sódio (0,083 g.

0,99 mmol) cm diox.ano e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente toi removido e o resíduo foi repartido

677 entre DCM e àgua. Os orgânicos foram lavados com água, secados (MgSO|). filtrados e evaporados dando o material desejado como uma goma (0,386 g) que íoi usado sem purificação adicional,

EspectroJcAMN: RMN ^SH (400.132 MHz, CDCI.0 o 1,315 1,33 (3H, d). 1.87-1,99 (IH, m), 2.20-2,31 (111, m), 2,75-2,83 (2H, m), 3,173,32 (3H, m), 3,57-3.63 (ΊΗ, td), 3,73-3,77 (IH, dd), 3,80-3.83 (UI, d), 4,014,05 (IH, dd). 4.09-4.12 (Hí, d), 4.44 (IH, bs), 6,55 (1H. s), 6,78-6,81 (IH, d), 7,16'7,28 (4H, m), 7,36-7,42 (5H, m), 7,49-7,51 (2H, d), 7,56 (IH, s), 7,89-7,92 (2H, d).

Espeçtip_j^JLCMS; m/z (ES+) (ΜΗΙΗ--585: 'HPLC tR-3,30 mim

4-|4-il-(Benzenossulfoni!)cicIqbutilJ-64(3S)-3-meiilmorfoliti·· 4- i H p i r í rn i di n-2 η Π an i 1 in a .o.

O, ^................^...

IX,

Cloreto de bis(trilenilfosfino)paládio(II.) (0,023 g, 0,93 mmol ) 15 foí adicionado de urna só vez a 4-[l-(bcnzenossuHònil)cíclobutil]-2-cIoro-6|(35’)~3-metilínorfolín-4~ir|pinmidina (0,270 g, 0,66 mmol), 4-(4,4,5,5tetrarnetil-I,3.2-díoxabnrolan-2-iI)amliaa (0,145 g, 0,66 mmol) c uma solução aquosa de carbonato de sódio (1,653 ml, 3,31 mmol) em uma mistura de solventes compreendendo 18 % de DMb, 82 % dc uma mistura a 7:3:2 de 20 DMlcáguacetanol e a mistura resultante foi agitada a 8(fiC durante 3 horas sob uma atmosfera dc nitrogênio. O produto bruto foi purificado por meio de cromalografia por troca de íon usando urna coluna SCX, ekiindo-sc com amónia 7M cm metanol, dando uma amostra que foi purificada adicionahnentc por meío de cromstografia por vaporizaçao instantânea em 25 silica, gradiente de eliiiçiw de 0 a 46 % de acetato dc etila em DCM, dando o

678 produto desejado como uma goma incolor (0395 g).

Espectro de RMN: RMN ^fH (400,132 MH® CDCh) 8 1,4) i 32 (3ÍL d). 1,87-1.98 ( HL mj, 239-2,29 (HI. m). 2342,8 3 (21 L mg 3J4 3.22 (211. nu, 3,24-331 (IH, td), 3,57-3,63 {IH, td), 3,73-3,85 (411, m). 4,01 5 4.04 (HE dd), 4,08-43 2 (HL d)., 4.43-4.45 (HL m), 6,48 (HI, s), 6.55-6,57 (21L d), 7,26-7.31 (2H. I), 739-7,43 (IH, t). 7,48-7,51 (2H, dd). 7.74-7.76 (2H, d).

Espectro de LCM.S: m/z (ES·*·) (MHIX--465; HELC 04.--2,49 min.

I0 4-[l ^(BenzcnpssyHi>nil)eiclobuün-2-doro-6|(3>S'E3 uietjlmmAfu^

ÍS Cl

Adicion<m-sc hidróxido dc sódio (solução aquosa 50 % em peso'peso, 120,21 mmol) u 4-( benzenossul fonilmctí h-2~doro-('-[(35)-3metíímorfolin-4-il]pínmidinn (0,804 g, 2.10 mmol), 13-dibromopropano 15 (0,066 ml. 6.5o mmol) e brometo de tcímbutilamômo (0,()7() g, 0,22 mmol) em íolueno (50 ml) c a mistura resulíante íoi agitada a 4>”C durante 1 hora. Adicionou-se água, os orgânicos foram separados, lavados com águn, secados (MgSO₄). filtrados e evaporados. O produto bruto l'oí purificado por meio de cromatogrmla par xaporizaçào instan.Hmea em silica, gradiente dc eluiçdo dc 0 20 a 40 % do acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (0,27 g).

Espectro.de. RMN: RMN ^!ll (4003 32 MHz. CDCb.) ò 1291.31 (3H. d), 1,89-1.96 (IH. m), 2, l 7-2,28 (111. m). 2.63-2.67 (211. m). 3.073,16 (2H, rn). 322-3,29 (IH, td). 3.50-3.57 t HL td). 3,67-3,70 (111, dd), 3.7625 3,79 11H, d), 3,95-4.01 (2H, m), 4,28 (l H, bs). 6.52 (1H, s). 7.41 -7,44 (.21 L t).

/0

7,48-7.50 (21 L ink 7.5⁷-?.61 (HL m).

Expect: o de LCMS: ra/z (ESh} (ΜΗ ΓΗ-408: HPLC tR 2.35 mm λ preparação de 4-{bcn/enossuhbnilmcdl)-2-cloio-0-((35) >metilmorlblin-4~il|pirimidinu foi descrita previamente.

A preparação de Λ- (-4-(4-( (-(benzcnovsuifonibeiclopentil(-6-((3.5)-3--metiImorfolin-4-il(pirimidin-2-Íl]lend (carbarnato de feniIa é deserita abaixo.

:^Η.4.711Η1.7.ί.^9.ΠΖ (lOnjljejc ΙοΡΒίίίΟζό-((3 5)-3OAlLkPOfJbJJnHJHp.m *4 AB

Adicionou-se cloroforrnialo de feníla (0.244 mi. 1,94 mmol) a 4“| 4-(1 -(benze nossu I fond )c ic lopent i I (~6~[ (35 )-3 -met i I morfol i n-4-ί I ]p Í timid i n~ 2-il(anilina (0,930 g, 1.94 mmol) e hidrogcnocarbonato de sódio (0.245 g, 2.9i mmol) em dioxano c a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente Ιοί removido e o resíduo foi repartido entre DCM e agua. Os orgânicos foram lavados com água, secados (MgSO.f), filtrados e evaporados dando o material desejado como um sólido bege (1.19 if?

Espectro de RMN: RMN ^!Il (400,132 MHz. DMSO-dJ 5 1,21-1.23 (31L d). 1.52-1.56 (21L m), 1.80-1.88 (21L m). 2,55-2.60 (2H. m). 2.67-2,69 (211. m). 3,12-3.19(111. i.d). 3.46-3.52 (1 H. id). 3.63-3.67 ( H l. dd). >.75- >.78 (I H. d). 3.95-3,99 {HI, dd). 4,12-4.16 (11 L dl, 4.50 (1 Ll, bs), 0,66 (U í, s i, 7.23 -7,30 ( 3H, m), 7,-12--7,51 (811, m), 7,56--7,60 (1 Ll, m). 7..88-7,90 i2H. d). 10,37(111.. s).

Lspedrn de 1 ('MS im/ (Ι-S') (MHln- 5^6 HPLC (R (U

680 nun, ί-Η Π (Benzcnos.-Aihbnilividopenülj o 1(35)-3^η'^!?ΤίΙ^!.Ώ.0.Γ.[9.Ι’9.:.’··1 9 ijpinnudin··?··)ijaniima .-χ. η f N

....../'W E.....1....... cr tf τι

Adicionou-se cloreto de bis(t.rifcnilfosfino)paládio (lí) (0,07.2 5 g, 0,10 mmol) de uma só vez a 4J l~(benzcnossulfoníl)ciclopentil|~2--clorG-6·· [(35)-3 -metilmorfòli.n-4-ii|pírimidin;:j {0.863 g, 2.05 mmol), 4-(4.4,5,5itTrame{il-I.3.2-dÍ0xaborolan-2-íl)anilina (0,448 g, 2,05 mmol)e urna solução aquosa de carbonato de sódio (5,11 ml, 10,23 mmol) em uma mistura de solventes compreendendo 18 % de DMF, 8.2 % de uma mistura a 7:3:2 de 10 l)ME:água:etanol e a mistura resultante foi agitada a 80^í?C durante 3 horas. O produto bruto foi purificado por meio de cromaíografia por troca de íon usando uma coluna SCX. eiumdo-se com amônia 7M em metanol, dando o material desejado como um sólido bege (0,93 g).

EspecíHMle RMN-RMN ^SH (400,1.32 MHz, DMSO-d_f.) δ 1.1915 1,20 (3H, d), 1,52-1,55 (21.1, m), 1,81-1,85 (211, m). 2,50 (2H, m), 2,67-2,70 (2H. m), 3,07-3.15 (IH, tdg 3,45-3.51 (III. td). 3.62-3,65 {III, dd). 3.74-3.77 (III, d). 3.94-3.97 (IH, dd), 4,04-4,08 (IH. d), 4,43-4.45 (IH, bs). 5,47 (211, s), 6,48-6,51 (3H, m), 7,42-7.48 (411, m), 7,57-7.62 ( lí l, m), 7,65-7,67 (2H, d I.

E>pP£9fi...<k..LC.MS: m/z (ES») (Μ ΗI) t 479; I IPS..C tR-2.67 min,

4-[ I -(Benzcn ossulTòni l).çj çlopem í Π-2-e loro- 6 -((35) 3 í nVlit 1119 rí p Hn-4- i I ipírii n idina

681

Adicionou-se hidróxido de sódio (solução aquusa a 50 % em peso/peso, 112,53 mmol) a 4-(benzenossulfoiiihncuÍE2Cloro~6“|(3>$’)-3metilmorlblin-4-il Ipirimidina (0.753 g. 2,05 mmol), 1,4-dibromobutann (0.733 ml, 6,14 mmol) e brometo de tetrabut Hamon io (0,066 g, 0,20 mmol) cm tolueno (>0 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 60^cC durante 4 horas. Adicionou->c agua, a camada orgânica foi separada c lavada duas vezes com água. Os orgânicos leram secados (MgSO.Ó, filtrados e evaporados, O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado corno uma goma incolor (0.904 g).

felroJe>1N·· RMN TI (400,132 MHz, CDCL) Ò 1,281.30 (3H, d), I.52-L63 (214, m), 1.83-1,93 (2H. m), 2.41-2.49 (211, m). 2,562,66 (2H, m), 3,20-3,28 (IH, td), 3,49-3.56 (TH, td), 3,65-3.69 (IH, dd), 3.743,77 (IH., d), 3,95-.3.99 (211. m). 4,27 (.1H, bs). 6,69 (IH, s), 7 J 8-7.46 (4H, m). 7,54-7,58 (II I, m).

Espectro de 1MMS; nu/ (ESQ (MH1H 4221 HPLC tR^:-2.<>l min.

A preparação de 4-(ben/enossulfonilmelil)··2-οΙ<ηό~6-[(35>3~ metilmoNbhn-4-iI jpirimidina foi descrita previamente.

A preparação de <V-|4-|4-[(3>S')-3~njelihnoHòlin-4-ií]-6-|4-13ni(propan-2-il )sihku\ipn?pi]sulfoníl |o\an-4-íl jpirimidm-2-il | ienil Icarbamaío de fenila è descrita abaixo.

AP U l(-EM ' melilmorlbhn_4-íl]-o-[ l-[3~tfi(prop;m 2 k)sd}lo\_fprepUsul;oniíjo\an 4 .IjpMmsdm-Aljfcnil(carbamate de lenda

Adicionou-se bicarbonate de sódio (0..38() g, 4,53 mmol) a 4[4 - [(35)-3 - meti Imortbl ta-4- j tj- 6 -I4 -[ 3-t ri (propan-2 thsiHíoxípropilsulIbnll|oxan-4-ii)pinmidin.-2-il lanilina (1.9ί0 g, 3,02 mmol), em 1,4-dioxano (15,09 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se 5 cloroformiato de fenila (0,380 ml, 3,02 mmol.) por gotejamemo ao longo de 2 minutos c a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em DCM (40 ml), c lavada com água (40 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.fç filtrada e evaporada dando um sólido que foi triturada com éter de dict.ila dando o 10 material desejado como um sólido âmbar (2,25 g).

E5peçtro..de...RMN: RMN ’.H (400,132 MHz, DMSO-dj δ 0,87-0.88 (18H, d), 1.09-1,13 (IH. t). 123-1,25 (3H, d). 1,31 (IH, s). 1.741.81 Í2H. qu), 2.20-2.27 (2H, td), 2,83-2,88 (2H, i). 3,00-3,04 (2H, td), 3,183,29 (3H, m), 3,49-3,51 (2H. rn), 3,6.3-3,66 (2H, t), 3.78-3,80 (HL d), 3,9115 3,97 (2H. qu). 3,99-4,03 (I H, dd), 4.30-4,33 (HL d). 4,58 (IH, troca), 6.90 (IH, s), 7,25-7,27 (2.H, dd). 7.29-7.31 UH, dd), 7,44-7.47 (211. d), 7.62-7,64 (21L d). 8,30-8,32 (211, d)

Espectro de l.CMS: m.z HGl· ) (XHHH 7^.4. HPLC tR ' 3.97 mia.

4-|4-[(35)-3-Metilmorfolin-4-i1bò-|4-[3-tri(propan 2 i l )s i li los ipropt lsuHnnil|o.\un-4-il hit ri m ini.

683

Adícioaou-se dielorobisQrifem’Hbsrmojpaladio UI) (0.118 g, 0.17 mmol) a 3-pd2~uk>rO6-|(35^:)-3~mefilmorlbIin-4-il|pírimídm-4-il|ox;m4-íl]sulfonilpropóxí-iri(propan~2-H)silauo (1,94 g, 3.37 mmol), 4-(4.4,5,5íelramutil-l,3,2-dioxaborolan-2~ilpinilina {0,959 g, 4,38 mmol) e carbonato de 5 sódio aquoso 2M (6,06 ml, í 2,12 mmol) em água (9,35 ml), etanol (3.74 ml) e DME (3,74 ml) e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 3 horas sob ama atmosfera de nitrogênio, A mistura de reação foi diluída com acetato do etila (100 ml), c lavada sequencial mente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). /V cantada orgânica foi secada (MgSO.T filtrada e 10 evaporada. O produto bruto foi purificado por .meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluiçao de (J a 75 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como urn sólido âmbar (1,91 g).

Espectro de RMN; RMN ΪΙ (400,132 MHz. DMSO-dj ó 0,90-0,91 (Ί8Η, d), 1,21-1,23 (3H. d), 1,73-1.80 (2H, qu), 2.17-2,25 (2H, td). 15 2,79-2.84 (2H, l). 2,98-3,02 (2H, td), 3,28 (2.H, s), 3,31 (2H, s), 3,47-3,53 (lH, td), 3,63-3,67 (3H, m), 3,76-3,79 (IH, d), 3,90-3,96 (.211, qu), 3,97-4,01 (111, dd), 4,25-4,29 (IH. d), 4.53-4.54 (IH, m), 5.53-5,55 (IH, d), 6.59-6.61 (2Π, d), 6,76 (11L s), 8,02-8,05 (2H, d)

Espectro de LCMS; m/z (ESH ) (M+Hp 633.34; HPLC tR 20 3,67 min.

' |442-í4oro-0-I(3,S3-3-metilnioi folm-4--iílpirimidin-4i l joxan-4-i Ijsul fits li Ipropóxi -1 ri('prop;.m- 2-i hsil a? to

Adicionou-se t-butóxido de sódio (1.519 g. 15,80 matei) de mimei ru I racionada a 3 -| 12-d oro- 6 | (3 S )-· 3 - met i I mo r rol in-4-i 1 ]pi rim id i st -425 il|metiIsulfoniiIpropóxbtri(propan-2~il)sil;.mo (2 g, 3.95 mmol) e bls(2

684 bromoenlbcter 11,98? ml, 15.80 mmol) cm DMl·' 00,76 mb à temperatura nmbieme durante urn periodo de 5 minutos sob uma atmosfera de mlromcmo. \ solução remlkmte foi agitada a temperatura ambieme durante 16 borax, A mistura de reação Ibi e.x tinta com solução aquosa saturada de do re io de amdnio (0,5 mb, concentrada e diluída com acetato de etiia (200 ml). Os orgânicos foram separados, lavados sequencial mente com água (2 x 200 ml) e salmoura saturada. (100 tub. secados (MgSOR filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograíla por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 40 a 60 % de acetato de etila em 10 isoexano, dando o material desejado como um sólido branco-sujo (1,94 ej.

Espectro de RMN: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-dy ò 0,98-1.02 (18H, m), 1,20-1,22 (411. q), 1,78-1,85 (2ÍL qu), 2.13-2,20 (2H. ti, 2,65-2,69 (2H, m), 2,95-3,03 (2H, m). 3,15-3.24 (3LI. q), .3.28-3,3] (3H, d), 3,42-3,49 (IH, td). 3,59-3,63 (IH, dd), 3,72-3,76 (2H, q), 3,87-3,92 (2H, qu).

.3.94-3,98 (1H, dd), 4,11 -4,14(1 H, d), 4.45 (l l L troca), 6,99 (111, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESLÇtMHR· 570.31; HPLC IR -= 4.06 min

A preparaç ão de 3-| 12-e lorn-6-í (3.S)- 3-mel i l mor foi íu-4 i I ] pi ri m i d i n-4-11 ] metí 1st! I foni 1 j propõx í - íri(proparr-2 - i I )si lano foi desc ri ta 2t) prav iuíueme.

A preparação de A4|4-[4-|(3N)-3-meu1rnGrfolm-4-df-6-ΐ I-|3tri(propan-2-il)sifoo.xipropi.lsulíbnil]cic'lopropíl]pirimidin-2'ír|fenir|earbamato de ferula é descrita abaixo.

V[4-[4-[(.LM-Lmciilmm4<iiin-4 jlj-Oj.l7-irqpo»gan 2 — ib5dupxipropilsulfoniI|ciclopropillpirimidin-24Hfcnil|c;{rbamaio de fenila

Adicionou-sc bicarbonak» de sódio (0,749 g, 8,02 mmol) a 4-[4-i (35)-3- n let t ímorlolin-4-il |-6-l 1 -j 3-lri( propau-2iDsildoxipropiIsulfond)ciclopropil]pmmidin--2··iljanilina (3,5 g, 5,94 mmol), era 1,4-dioxano (29,7 ml) à temperatura ambiente. Adk'ionou-su cloro form into de ferula (0,748 ml, 5,94 mmol) por gorejamento ao longo de 2 minutos e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em DCM (100 ml), c lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOd. filtrada e evaporada dando um. sólido, que foi triturado com di.ct.ila. dando o material desejado como um sólido amarelo claro (4,13 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO~d₆) δ 0,95-0,96 (18H, d), 1,24-1.26 (3H, d), 1,30 (2H, s), 1.58-1.60 (2H, m), 1,541,67 (2H, m), 1,95-2.02 (2H, sex), 3,18-3,26 (IH, td), 3,38-3,43 (2H, m), 3,46-3,49 (3H, rn), 3,62-3.66 (IH. dd), 3,75-3.78 (2H, t), 3.97-4.01 (IH, dd). 4.21 -4,24 (HL d), 4,57 (IH, troca). 6.86 (IH, s), 7,25-7,27 (2H, d), 7,29-7,31 (LH, d), 7,44-7,46 (211, d), 7,63-7.65 (2H, d), 8,27-8.30 (2H, d), 10,45 ( U L troca)

Espectro de LCMS: m/z (ESfr)(M-r.H)t· 709,41; HPLC IR 3,82 min dS’l:3-Meu]rnori.o_:l.i.a.-4-il]-6-| l-|3'-iri(propan-2·àIMLÍJ wíhujlooillc idopropi I1 pi rim 1 di π-2-ί fiani fi na

Cl f 43·· ^:ή<ϊ:· C ' N << .0 ;s.· Jl A ί M il 4

Z ^X UH,

Adicionou-se dictorobis(trífcnilfüstmo)palâdio (H) (0,214 g, (),3 I mmol) a 3-| I-p-doro-6-p 2,Ç)~3-metibnorlblin-4 il |pirimídin-411 |cicIopropil]sulfGríí1propóxi-tri(propan-2-il)siIano (3,25 g, 6,11 mmol), 4(4.4,5,a-ietrametil·l.3,2dioxabnrn1an-2-il)anilína (1,739 n., 7,94 mmol) e

086 carbonato de sódio aquoso 2M (10.99 mL 21,98 mmol) cm água (10,96 ml), etanol (6,79 ml) c DME (6.79 mJ) e a solução resultante foi agitada a 8CPC durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi dilmda com acetato de etila (100 mh. e lavada sequenduhttentc com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada, orgânica loí secada

í.MgSO.s), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente dc cluiçào de 0 a 75 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como uma goma âmbar, que solidificou ao descansar (3,50 g).

W Espectro. ...de... RMN: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-d·,) δ

0,98-0,99 (1811, d), 1,53-1,58 (211. m), 1,60-1,64 (21L m), 1,96-2,03 (4H, m), 3,14-3,22 (IH, td), 3,29-3.31 (IH, d), 3,45-3,49 (31L m), 3,61-3.64 (1H, dd), 3,75-3,78 (3H, t), 3,96-4.00 (IH, d d), 4.02-4,08 (1EI, q), 4.15-4,19 (IH. d), 4,51 (Hl, m), 5,55-5,57 (IH, d), 0,59-6,61 (2H, d), 6,71 (1H, s), 8,02-8,04 '< (2H, d )

Espectro dc LCM.8: m/z (E$H )(MHIB 589,88: HPEC tR ···

3,80 min

A preparação dc 3-[ l -(2- d oro-6- [(3.84-3 -met i l m orfol t n-4H | pi ri mi d í n-4~ II ] c i clopropi 11 su l fon i 1 propóx i-tri(pro pan-2-i l )si lano foi descri í.a 20 previamente.

A preparação de A^;-14-(4-j4-( benzenossul fon 11 loxan-4- i 1 ]-6p'.'\8)-3-mvidmorrofin-4-il|pírimidín-2-ilp’eml]carbanuuo de fenila é descrita abaixo.

V-I4-|4 [4-t ben/enosstilfonil )o\an-4-il 1-6-1(3.83- 3-

687

Adicionou-se dornformimo de tcnila (0,098 ml, 0,78 mmol) per gut eja.mc.mo a 4-(4-( 4 4 benzenossu I foni I )uxan-4-i I (-6-[(35')-3 metihuorfohn-4-il(pirimidm-2 il(aniline (0.35 g, 0,71 mmol) e bicarbonau? dc sodio (0,089 g. 1,06 mmol) cm dmxano {2^ ml) e a .suspenMo je-mhank.* foi 5 apitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Λ mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml), c lavada com água (20 ml), a camada orgânica foi secada (MgSO.0, filtrada, e evaporada dando o material desejado como uma goma laranja (0,45 g).

Espectro de RMN? RMN 04 (400,132 MHz, DMSO-4) δ 1,20 10 (3.H, d), 2,20-2,30 (211, td), 2,75 (2H, m), 3,23 (3H, m), 3,50 (IH. td), 3.65 (IH, dd), 3,75 (III, d), 3,85 (211, dd), 3,97 (1H, dd), 4,20 (IH. d). 4,55 (IH, br s), 6,70-6,80 (3H. m), 7,15 (IH, i), 7.25 (2H, dd). 7,40-7.55 (714, m), 7,85 (211, d), 1.0,40(114. s)

Espeçtrp...de.,.LCMS: m/z (ESH-) (M-HTH· - 615; HPLC tR I 5 2,93 min.

- (4 - > 4 -(13enzenos.su I fon i I )oxan-4 - i l (- 6- j ( AN 3 - metí I mor foi in~ i l jpirimidin-2- iljani una .,U,^ 'n

O O AN . s A A...-,,.

t.. J ^H 11.

Nr’.

Adíeionou-se cloreto de bis(írifeniHòsfmo)paládio(n) (0,067 g, 0.09 tnmolj de uma só vez a 4(4-(bcnz:eiiossulfonil)oxau-4-il]-2-cloro-620 ('(3.S^<)-3-metifmorfolin-4-4l(pírimidinu ¢0,83 g. i .90 mmol). 4-(4.4.5,5Ictrametil-1,3.2-dÍoxahoroIan-2-íllanilina (9,498 g, 2,.77 mmol) e uma soluçào aquosa dc carbonato de sódio (4,74 ml, 9,48 mmol) cm uma mistura de solução de DMF (3,60 ml), DM.E (9,56 ml), água (4,1 ml) e ciano] (2,72 ml).

A solução resultante foí agitada a 80^<;C durante 3 horas sob urna atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação fui evaporada à secura, redíssolvída em

688 acetaio de etila (50 nil), e lavada scquencialmcnte com água (20 mb e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica Ibí secada (MgSO.j), filirada u evaporada dando produto bruto. O produto bruto íbi purificado por meio de crnmatografia por vaporizacâo instantânea em silica. gradiente de cluiçao de 0 5 a 20 ^!1íí de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como urn sólido bege (0.82. g).

RMN Ί1 (400,132 MHz, DMS()-d_{i) õ 1,20 (311. d). 2,20-2,30 (2H. td), 2.75 (2H. rn). 3,10-3,20 (3H, m), 3,50 (IH, td),

3,65 (IH, dd), 3,75 (HL d), 3,85 (21.1, dd). 3,97 (IH, dd), 4,20 (IH, d), 4,50 (IH. d), 5.47 (2H. s), 6,45 (2H, d), 6.60 (111. s), 7.40 (4H, rn), 7,60 (3H, m)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (MHl)é - 495; HPÍ.C tR 2,37 min.

4-[4-(Benzenossu l for? í 1 )oxan-4 - i I ]-2-cloro-ó -J (3.8) - 3 met i I mor foi in -4 - i i ]pirim i di na

50 % em vol/vol de hidróxido de sódio aquoso (4,49 g. 112,14 mmol) foi adicionado a 4 ·· (benzenossu I foni Imc ti 1)- 2-duro-6~[(35^:)-3metilmorfolinM-iljpirimidina (0.75 g, 2,04 mmol), brometo de t.eírabutilamônio (0.066 g, 0,20 mmol) e l bromo-2-(2-bromoetóxí)etano (1.419 0.12 mmoh em tolueno (50 ml). A mistura resultante loi agitada a

6()^C‘C durante 6 horas. A mistura de reação Ibí diluída com água (50 mh, e lavada duas vezes com mais água (25 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.j), filtrada e evaporada. O produto bruto fui purificado por meio de eromatografia por vaporizacâo instantânea em silica, gradiente de cluiçào de 0 ::i 20 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado eomo um 2 5 s ó I i d o b ran co (0,8 3 g).

689

BspeçltO. Μ N; R Μ N ⁵ Η (400,132 ΜI1 z. DM S() - <L,) 8 1J 5 (3H, d). 2.10-2,23 (21L id), 2,60 (2H, id), 3,10-3,20 (3H. m), 3.2^ (IH, d). 3.40 (1 U, td), 3,60 (1H, dd), 3,70 (IH, dd), 3,80 (211, dd), 3,90 (IM, dd). 4,40 (I H, d), 6.70 (1H, s), 7,40 (211. d), 7.60 (2H, Id). 7.75 (I HL td)

Espectro de 1.( MS: m/x (ESH) CM-11)+ - 438; HIÍ.R 2,45 min.

A preparação de 4-(benzenossi.il fonilme til )-2-cl oro-6-1'(3.8)-3metihnorfolin-4-Í1 jpirirnidína foi descrita previamente.

A preparação de 5-(4-(4-(1 -(benzenossuHònil)cíclopropil]~6~ 10 morlbfin-4-ílpírimidm-2-il(fend(carbamato de fenila é descrita abaixo.

A-14 -14-[ I -(benzcnossnl íbní I )c ic I opropi 11-6- mor fo I i n-4ilpirimidin-ã-íljicnil jcarbamato de fenila

Adicionou-se eiorotorrníato de fenila (0.307 ml, 2,45 mmol) a 4-(4-( 1 -(benzennssiilfoniI)ciek»píOpíÍ(-6-morfolin~4-ilpirimidm-2-íl (amima

5 (1,069 g, 2.45 mmol) c hídrogcnocarbonato de sódio (0,309 g, 3.67 mmol) em diuxano e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos foram filtrados e lavados com dioxano e agua e depois secados na estufa a vácuo a 509,.' de um dia para o outro. O filtrado foí concentrado e os sólidos foram filtrados, enxaguados com água e secados na 2.0 estufa a vácuo de um dia para o outro. As duas colheitas foram combinadas dando o material desejado como um sólido bege (1.132 g).

EHNÉUo..de.RMN: RMN ^{H (400,132 MHz. DMSO-d_;i) ó 1,02-1.65 (2H. q), 1,89-1,92 (2H, q), 3,66-3,70 (8H, m), 6,71 (IIL s), 7,247,31 (311, m). 7,43-7,47 (211, t), 7.5 1-7,54 (211, d), 7,58-7.62 (211, l), 7.7025 7.74 ( Η I. nt, 7.79-7.X I (211. d). 7.90-7.92 (21 L d). 10.40 í 11 L bs).

690

Espectro de L€MS: m/z (ES>) (MHÍH-557: HPLC tR-3,03 min.

4-(4-11-( Benzenossul ton i He ie lopropi l ] -6- mor foi in-4i1pirinudiii-2-iJ_;]ariiliaa

Adicionou-se cloreto de bisftri fenil fosfino)paládio (II) (0.088 g, 0,13 mmol) de uma só vez a 4-[l-(benzenossulíOn11)eieíopropíl)-2--cloro-6moriblin-4-ilpirimidina. (0,956 g., 2,52 mmol), 4-(4,4,5,54etramel.il-1,3,2di.oxaborolan-2-í.l)anilina (0,5.52 g, 2,52 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (6,29 ml, 12,59 mmol) em uma mistura de solventes compreendendo 18 % de DMF e 82 % de u.ma mistura a 7:3:2 de

DME:água:etano.l e a solução foi agitada a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograíia por troca de ion usando ama coluna SC.X, ehundo-.se com amônia 7M em metanol dando uma amostra que tbí purificada adicionalmente por meio de eromat.ogralia por vaporização instantânea em silica, gradiente de elutçâo de 0 a 40 % de acetato de etila cm DCM, dando o material desejado como um sólido branco (1,07 gr

Espectro de RMN: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-T,) Ô E58-L62 (2H, q), 1,86-1,89 (2H, q), 3.59-3,60 (4H, m), 3,67-3,69 (4H, mt, 20 5,50 (2H, s), 6,48-6,50 (21L d}, 6.58 (HI, s), 7..57-7.61 (211, t), 7,66-7.68 (2H.

d), 7,69-7,73 (H L tt). 7,78-7,80 (211, m).

Espectro de LCMS: m / (hS-) (\filfii 4'3 q HPLC IR 2 R» mm.

l-[l -(lkm/cnoxsnlfomncícluprqplU-2-NorH-b-nugTolin 4 iipirimidina

Adicionou se hidróxido de sódio {solução aquosa u 50 % em peso.'peso, 248,52 mmol) a 4-(benzenossuhònilmetil)-2-cloro-6-morfoIin-4~ ilpinmidma. (1,599 g. 4,52 mmol), 1,2-dibromoctano (1,168 ml, 13,56 mmol) e brometo de tetrabiuilaniôni.o (0,146 g, 0,45 mmol) em tolueno (75 mi) e a suspensão resultante foi agitada a 60°C durante 18 horas. Adicionou-se água à mistura, os orgânicos separados, lavados duas vezes com água, secados (MgSO.<), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (0.956 g).

Bsped£<LJe...RMN: RMN \H (400.132 MHz, DMSO-d₍j δ 1,53-(,.56 (2.H, q), 1,82-1.85 (2H. q), 3.53 (41L bs), 3,63-3,65 (4H, t). 6,72 (IH, s), 7,59-7,63 (2H, m), '7.73-7.77 (311, m).

KãINCtro.deJ,CMS: m/z (ES4) (M 41)4-380: HPLC tR-2,02 mÍB: _{ss ss} <<

4-(BenzenossuI ton i I s net i 1 )-2 -ck>rp~6-mur fold s-4- i 1 pi ri mid i i ia „ E XΪ Q' * ^a

Adicionou--©* bcnzenossullmato de sódio (4.3 1 g, 2.6.26 mmol) a 2-c1oro-4-(iodometil)-6-morfoHn-4-iIpirimidína (6.86 g, 20.20 mmol) em acetonhrilo (200 ml) u 22''C sob nitrogênio. A calda resultante foi agitada a 80 ( durante 3 horas. Λ reação havia se completado. O solvente Ibi removido e DCM e adicionou-se água. O DCM íbi lavado com água, secado sobre MgSO-4, filtrado e evaporado. O produto bruto íoi purificado por meio de c ro mai og rafi a per vaporszacao instantânea um ^diva. gradiente de eluição du 6 a 30 % de acetato de etila em DCM. Frações puras foram evaporadas à secura dando 4~{2~doro~6~(femlsdfoHÍhnetír)pirlmidín-4~í1)morlblinu (4.96 >>,. 69,4 %} como um sólido uterau.

Espectrp. de RMN: RMN ΊI {400.132 MHz, DMSO-d,j ó 3,53 (4H_T bs). 3.64-3,67 (4.11. t). 4,61 (211, s). 6,71 (IH, s), 7,63-7,67 (2Π. rn), 7,75-7,81 (3H, rn).

EsfíAW.du.LÇMS: m/z (ES·*·) (MW-354: HPLC tR-1,79 ,nn

A prtparação de z-CiUfro-d-fíodometilj-O-moríblin-dílpírimidmu foi descrita previamente.

A preparação de N-[4~[4- [(3 $ )-3-metilmorfolin-4-il } 6- [ 1 [(4meril-l ,3-tiazOi-2-ll )strl1bnil|ciclopentí1]pirimídin~2-il] fenil |carbamato de fenila é descrita abaixo:

I 5 .N-[444f(35)3-metilmortulin-4iI|-6“| 1 |(4-metil-l.,34iazol-2illsulíonilidclupetv.il |pirtmidm-2-il|fení1|carbatnato de fenila

Η X

Adícionou-se fenildoroformiaio (0,232 ml, 1,85 mmol) a 4/4,.[(3.^--3.~me.ülmorfÂ?.lin~4~.í..l]-*6~|..l..-|X4--m.eLil“.i ,3rtiaxí>i.~.3~ il)sulfbnil]ciclopent.íl jpirirmdm-2-il janilina (840 mg. 1,68 mmol) e 20 bicarbonate de sódio (21.2 mg, 2,52 mmol) cm dío.xano (50 ml) a 10^ilC sob uma atmo.slera du nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a IO^CC durante horas. A mistura de reação foi diluída com acetuío de etila (100 ml), c lavada sequeneiahnumte uout água (100 ml) o salmoura saturada (10o mi). A emnada orgânica foi secada (MgSO.j, filtrada c evaporada dando N-[4-j425 i (3S)-3-metilmorlblin-4-il]-6-[ 1 -|(4’meíil·1,3-tíazol-2ί I )su I foni I (cielopenti I j pin tn id ii i -2 - i I ] ton j I (carbamuto dc feni h (I .24 g) como unw película amarela seca.

Espearo.de RMN: RMN 4.1 (400,1 32 MHz, DMSO-d₆) Ô 1,22 (31 I, d), 1,60 -1,63 (.21 L m), 1,83 -1,92 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,76 -2,80 (4H, ? m), 3,1 2 “3,19 (HL rn), 3,49 -3,55 (IH, m). 3.61 -3.66 (IH, m), 3,76 (IH, d),

3,95 -3.99 (I H, m), 4,15 -4,18 (Hi, rn), 4.49 -4,56 (I H_f in), 6.70 (IH, s), 7,24 -7,26 (311, m), 7,43 -7,45 (2H, rn), 7,56 (2H, d), 7,64 (IH, s), 7,99 (2H. <i). 10.39(111. s) lAncctro..de...l.,C.M.S: m/z (Ε$Η)(ΜΗ1)? - 620; HPLC t.R 10 3,26 min.

4d4-((339-3-MetíImorfblin-4-il |-6··| I -1(4-0-10111-1,3-tiaz.o.l-2jI)sulfbnir|cidopem.il]pirímÍdÍn-2-il}anilina

Adicionou-se cloreto de bis(trifenilfosfino)pa.ládio (II) (0,162

g. 0,23 mmol) a 2-cloiO-4-l(3>S)-3-metiImorfoÍía-4-íl 1-6-11 -1(4-metil-1.315 lidzol-2Í!)suHbnir(ciclopenfil|pirimidina (2,05g, 4,63 mmol), 4-(4,4,5.5telrametil-l.3.2“dioxaborolan-2-il)anih'na (1.318 g, 6,02 mmol) e carbonato de sódio aquoso 2M (8,33 ml. 16,66 mmol) cm DME (10 ml), etanol (10 ml) e água (25 ml) e a mi slum resultante íbi agitada a 80 °C durante 18 horas. A mistura de reação resfriada foi diluída com acetato dc etila (100 ml), e lavada 20 sequencialmente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOJ, filtrada e evaporada. O produto bruto Ibi punficado por meio de cromatogralia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição dc 0 a 75 % de acetato de etila ern DCM, dando o material desejado como uma goma amarela (0.84 g).

-5 Espectro de..RMN: RMN ¹1J (400,132 MI Iz, DMSO~d₆) δ i, 19

694 (31L d), l·?? -1 ,t>2 (2H. m). 1.8' - ].89 (21 I. m), 2,41.) UH. s), 2,73 -2,78 (41 l, m), 3,08 -3,15 (1H. rn). 3,44 -3,50 (IH, rn), 3,61 -3,64 (IH, m), 3,75 í l H, d), 3,94 -3,97 (Η 1, m), 4J 0 (IH. d), 4,43 -4,10 (|11, m), 5.50 (21 I, s), 6,53 (2H.

d), 6.54 (11 L s), 7,64 (IH, s). 7,73 (2H, d)

Espectro .de.LCMS: m'z. (ES! v>(Μ +1.!H ·· 500; HPLC tR 2,66 min.

A. J.urp-4 4(35); -i 1 j-6-[ 1 -[(4-rneu l· 13-tiazol-2-í1)sulfnnil|eiclopenli||pinmidína

Adicionou-se E4-dibromobutano ¢0,627 ml, 5,30 mmol) a 210 c I oro-4-[( 3 5)~3~meii I morfol i n-4- i 11-6--1 (4- meti 1 -1,3 - ri a zoi-2d)sulfonilmeoljpínmidina (2,06 g. 5.30 mmol), solução aquosa a 40 % de hidróxido de sadio (?.3t) ml, a3 mmol) e brometo de teirabutilamònio (0.342 g. 1,06 minnl) em tohíeno Π00 ml) e a solução resukunte foi agitada a 60X‘ durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com acetato do 15 etila. ¢100 mh, e lavada sequencial men te com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgS(.E), filtrada e evaporada dando o material desejado como uma goma laranja (2,55 g).

Xpeet.02deJIMN: RMN 41 (400,1 32 MHz, DMSO-dJ 6 1.18 (.311, d), 1,57 -1,62 (2H, rn), L78 -1,86 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,55 -.2,68 (4H, 20 i5i). 3.10 -3.17 (IH, m). 3,.39 -3.46 {1 H, rn). 3,55 -3.59 (111, m), 3,71 ((H, d),

3.90 -3,99 (211, m). 4,32 -4,38 (í H, m), 6,72 (í H. s). 7,87 (l H, s)

Espectro de LCMS: m/z (ES1-)(MU I)k ·=·· 443; HPLC tR

2,66 min.

A preparação de 2-cloro-4-|(35)~3-muiilmorfóHn-4--0)-6-) í425 meuI-U-üa/ol-Z-iDsulfonihnetillpírimidina foi descrita prex iameute.

695

D> composto··* a seguir foram procedimem*» neral a sermir.

A aniline apropriada foi tratada com 1 JMiocarbonildiimidazol ent uma mistura de sob entes de DCM e '1 Hl^: à Rinperatusa ambiente durante

-16 Koras. Adicionnu-sc i.rielilamina e a amina apropriada c as reações foram apitadas ã temperatura ambiente durante mais 1 -16 horas (exceto se indicado de outm forma). As misturas foram purificadas por meio de HPLC prep.

Aempl» pstrutiifa

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A andina upropriadu Hi ualada cnm 1 J'-UocarboniMijniidazol cm υπκι mistura de •mlsentes de IX'M c ΊΙΠ· à lenipcruUnu antotuttc thtmute to h^ras, Adkiomm >e ηiclíLmuu.t (.· ι .man’ apn>pna-Li. 4ι®.·6 Ma an ΠΧΠ\ e as reauX's haam aaiuMas a >0'1' hic-ante I in>ra, Λ mixlara foi puntkada por meio de HPLC prep.

Exemplo 37a: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₍,) δ 0,90 0.98 (21 L m). 0.99 2.08 (2H. rn). 1.24 (3H. dk 1.55 -L62 Γ2Η. m), 1,63 -1.70 (2H, m), 2.91 -3.05 (4H, rn), 32 9 -3,25 (IH, rn), 3.44 -3,55 (I H, mg 3,64 (HI, d), 3,77 (IH, d). 3,98 (IH. dg 4,20 (HL d), 4.56 (IH, s), 6,88 (IH. s).

7.55 (2H, dg 7,83 (1IL s), 8.27 (2H, d), 9.72 (I H, s).

Ensaio de mTOR quínase (Echo): 0,026μΜ

Exemplo 37b: RMN ’^!H (400,132 MHz. D.MSO-d.J 8 0,57 0.63 (2H, m), 0.72 -0,78 (2H. mg 0.90 -0,96 (2H, m), 0,99 -1.()7 (2.H, m),

1.24 (3H. dg 1,55 -1,62 (2H, m), 1,63 -1,68 (2H, in), 2.90 -3,04 Í2H. m), 3,17

-3,27 (I H. mg 3,50 (1H. dk 3.65 (1H. d), 3.77 (I H, dg 3,98 (1H. d), 4,18(1 H,

d), 4,56 (i H, s), 6.89 (IH, s), 7,62 (2H, d), 8,27 (2H, d), 9,50 (1H, s).

Ensaio de mTOR qumase (Echo): 0,0Ι24μΜ

Exemplo 37c: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO-d₍,) δ 0,90 0,96(211.mk 1,00-1.07 (211, mg 1.24 (3Π. d). 1.55-1,61 (2H. mk 1.64-1,69 15 (2H, m), 2,95 -3,05 (HL mg 3,17 -3,27 (31L mg 3,44 -3,56 (3H, in), 3,64 (HL dk 3,77 {Η I. dg 3.98 (IIL dg 4.20 (HL d). 4.55 (HL s). 4.82 (111. 2. 6,88 (1 H, si, 7.57 -7.68 (2H. m), 7.86 ( HI, s), 8,27 (2H, d). 9.81 (1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00344μΜ

Exemplo 37d: RMN ’l l (400,132 MHz. DMSO-dO δ 1.24 (31 L

d). 1.54 -1,60 {2EL m), 1,62 -1,71 (3H, m), 1.89 -E98 (2H, m), 2,25 -2,34 (2H, rn). 2.,42 -2,52 (2H, m). 3,14 -3,24 (3H. mg 3,41 -3,55 (3H, ni), 3,64 (111, d), 3.77 (HL dg 3.97 (111. dg 4,20 (ILL dg 4,53 -4,68 (2IL m), 6.,81 (II L sg 7.60 (21 L d). 8,11 (111, si, 8,26 (211, dg 9,58 (11L s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00439μΜ

Exemplo 37e: RMN ^!H (400,1 32 MHz. DMSO-d_f>) δ 1,24 (3H.

d). 1,55 -1,60 (2H, m), 1,62 -1,68 (2.11, m), 1,91 -1,98 (21L m), 2,84 -2,92 (2H. m), 3,13 -3.24 (HI. m). 3.43 -3,57 (5H. mg 3,64 (IH, dg 3,72 -3.80 (3H, mg 3,97 (IH, d), 4,20 (Hl. d), 4,57 (I.H, s), 4,68 (IH, í.g 6,8.3 (HL s), 7,56

700 (2.11. dk 8.16 (Ul. sk 8.29 (211, d). 9.98 OH. sk

Ensaio de ml OR. quinase (Echo): (),0049pM

Exemplo 371: RMN ΊI (400,1 32 MHz. DMSO-d₆) 6 1,24 (3H, d), 1,55 --1,50 (2H, m.k 1,62 -1,67 (2H, m), 1,93 -1,98 (4H_f m). 2,28 -2,36 (211 mi, 2.65 -2,70 (2H, m), 3J3 -3,23 (IH. m), 3,44 -3,56 (5H. rn), 3,64 (HI, d), 3.77 (IH, d), .3,97 (IH, di, 4,20 (I El, d), 4.58 (IB, s), 4.71 (2H, s),

6.82 (1 H, s), 7,00 (211, s), 7,69 (2H. d), 8.21 (OH. s), 8,29 (211. sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,12uM

Exemplo 3?g: RMN Ί1 (400,132 MHz, DM.SO-d,) Õ 1,24 (311

d). 1.54 -1,59(211, mk 1,62 -1,68 (2H, ink 1.89 -1.99 (2H. rn). 2,96 (3H, s),

3,14 -3,28 (3H, m). 3,45 -3.55 (3H, m). 3.64 (IH. d), 3,77 (IH. d), 3,97 (IH, d), 4.21 (IH, d). 4,58 (HI, s), 4,68 (IH, tk 6,82 (IH, s). 7,55 (2H, d). 7,84 (HI, s). 8,27(211, 6).9,73 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0179uM

Exemplo 37h: RMN ’.H (400,132 MHz. DMSO-dU δ 0.56 0.66 (211, m), 0.72 -0,80 (2.H, m). 124 (3H, d), 1.53 -1,60 (211 Im), 1,62 -

1.68 (21L m), 1.88 -2,00 (211 mi, 2.92 (IH, s). 3.16 -3.27 (IH. m), 3,44 -3.58 (51L m)_:; 3,64 (HI, d), 3,77 (HI, di, 3,98 (IH, d). 4,22 (Hl d), 4,57 (HL s).

4.68 (IH, ί), 6,82 (IH, s), 7,62 (211 d). 8.14 (IH. s), 8.26 (2 IL d). 9,50 (HI, 20 sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0132μΜ

Exeinplo 37i: RMN *H (400,132. MHz. DMSO-d,,) 6 1.24 (3H, d), 1,54 1.59 {2H, so), 1.63 -1,68 (2H. m), 1.89 -1.97 (2H, m), 3,14 -3,29 (5H. rn). 3,46 -3.60 (5H. rn), 3.64 (1 H, d), 3,7? (HL d), 3,97 (IH, d), 4,21 25 (IH. d), 9,57 (ILL s), 4.68 (HL (), 4,81 (HI, s), 6.82 (IH, s), 7,63 (211, d), 7.96 (111, s), 8,27 (21L dk 9,81 ( H L s).

Ιουδίθ de m TOR quinase t Echo): 0.00306μΜ

Exemplo 37): RMN ‘H (400,132 MHz. DMSO-dO δ 1,24 (311

d), 1.54 -1.60 (211 mk 1.62 -168 (211 m). 189 -1,99 (211, m), 3,15 -3,25 ωι (IH. m), 3.41 -3,56 (5Η, m), 3.64 (HI, d), 3,82 (HI, d). 3,98 (HL d), 4,22 (HI, d), 4,58 ( HL s), 4.69 (TH. t). 6.82 (IH, A TO (HI, s). 7,62 C2H. d). 8.05 (111, sk 8.28 (21L d), 9.69 ( H L s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo)·. 0,0309μΜ

Exemplo 37k: RMN ΊI (400,132 MHz. DMSO-d₀) 6 IJ4 (3H,

t). 1,24 (31L d), 1,53 -1,60 (2H, mp 1.62 -1.67 (2H, m), 1,89 -1,97 (2H, m), 3,14 -3,28 (3H, m), 3,46 -3.56 (5H, m), 3,64 (HI, d). 3,77 ( HI, d). 3.97 (TH, d), 4.21 (HL d). 4.58 (HL s), 4,68 ( HL 1), 6,82 (IH, s). 7,56 (2H. d), 7,88 (1 H. s), 8.27 (21 L dp 9,62 (1 H, sk

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,91 14μΜ

Exemplo 37k RMN Ί1 (400,(32 MHz, DMSO-dQ 6 0.91 (31L Ik H24 (311, d), 1,53 -1,60 (4H, mk 1,62 -1.67 (2H. m). 1,90 -1,97 (2H, m),

3.16 -3,27 (3H, mp 3,42 -3,53 (5H, m), 3.64 (HI, dp 3,77 (] H, dp 3.97 (HL d), 4,21 (HL d), 4.57 (HL sk 4,68 (HI. O, 6,82 (IH, s), 7.58 (21 I. dp 7,89 I 5 (I IL s), 8.26 (2H, dp 9,63 (1 IL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,032μΜ

Exemplo 37m: RMN TI (400,132 MHz, DMSO-d_it) a 1,24 (3H, dp 1,55 -1,58 (21L in). Í .67 -1,75 (TH. m). 3.17 -3,26 (TH, m). 3,28 (311. s), 3.45 -3,58 (511. m), 3,64 (111, dd). 3,77 (Hl, d). 3.97 (HL ddk 4,18 -4.25 20 (HL mf 4,52 -4,63 (21L ni), 6.80 (Hl, s), 7.57 -7,60 (2H, m), 7,9! (HL s),

8.24 -8,27 (211, m), 9,71 (HI, sP

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0506u.M

Exemplo 37m RMN '11 (400.132 MHz, DMSO-d,_i;) δ 0,91 (31L i), 1.24 (.ML dp 1,53 -1.62 (4H. ml 1.66 -1,69 ¢211. mp 3.22 (HL (dp 3.27 (3H, sp 3.43 -3,52 (311, m), 3,64 (IIT, ddp 3,77 (HL. dp 3.97 (HL ddp 4,18 -

4.25 (111, m), 4.56 -4.62 (HL m). 0.8() (HI, s), 7,69 (21L d). 7.91 (HI, s). 8.24 -8.28 (211, mp M.b5(HLA

Ensaio de m l'OR quinase (Echo): (),0393μΜ

Exemplo 37o; RMN Ί 1 (400.132 MHz. DMSO-d₆) δ 1.24 (311,

702

d), 1.56 -1.59 (.211, m). 1,67 -1,7() (2H. m)> 3,22 (HL id). 3,27 (31·l. s), 3.49 (IH, td)_s 3,64 (IH, dd), 3,77 (III, d), 3.81 (3ÍI, s), 3,98 (HI, dd). 4,19 -4,25 (1H. ni). 4,57 -4.63 (IH, ηϋ, 6.81 (IH, s), 7,51 (IH. s), 7,62 -7,65 (2EE m). 8,05 (111, s). 8,25 -8.29 (21L ηϋ, 9,67 --9,76 (21.L ηϋ.

Ensaid de ;hTOR quinase (Ec ho): 0,033:t M

Exemplo 37p: RMN Ή ('400,132 MHz, D.MSO-U,.) 5 1,22 (3H,

d), 1,78 -1,8! (2H, m), .1,95 1,98 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2,95 (3IL d). 3,16 3,23 (IH, m), 3,44 -3,51 (IH, m), 3,62 (111, d), 3,76 (IH. d), 3.96 -3,99 (1.1 L m), 4,14 -4,18 (1 H, m), 4.44 -4,50 (IH, m), 6,82 (IH, s), 7.47 (.211, d), 7,80

(.111, s), 7.84 (111. s), 7.96 (211, d). 9,70 i 1H, s),

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00534μΜ

Exemplo 37q: R.MN Ί.1 (400.132 MHz, DMSO-d_;ô 6 0,58 0,62 (2H. m), 0,74 -0,79 (211, m), 1,22 (311, d), 1,78 -1,8.1 (2H, ηϋ, 1,95 -1.98 (2H. m), 2,49 (3H, s), 2,87 -2.97 (IH, m). 3,17 -3.23 (ΊH. m). 3.44 -3.51 (IH.

m), 3,61 -3,64 (IH, m), 3,76 (IH. d), 3,96 -3,99 (HI, m), 4.1 5 -4,18 (IH, m),

4.44 -4,51 (IH, ηϋ, 6.83 (HE s), 7,54 (2H. d). 7.84 (IH. s). 7,95 (2H, d). 8.15 (EH. s). 9.47 (IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,00294μΜ

Exemplo 37n RMN Ή (400.132. MHz, DMSO-d_;.) 6 1,22 (311,

d), 1,78-1,81 (2H, m), 1,94 -1,98 (2.11, m), 2.48 (311. s). 3,16 -3.23 (1 H, m),

3.44 -3,50 (HE m), 3,57 (41L s), 3,61 -3,64 (IIL m), 3,76 {III, d), 3,95 -3,99 (IH, m), 4,15 -4,18 (IH, m), 4,43 -4,52 (IH, m). 4,8.2 (IH, s), 6,8.2 (IH, s), 7,54 (2H, d), 7,84 (2.H, s), 7,95 (2H, d). 9,78 (111, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echon 0,00162uM

Exemplo37s: RMN 3.1 (400,132 MHz. DMSO-d_f,) d I,!9i3.EL

d), 1,59 --I.65 (2H, ηϋ, 1,89 -1,91 (211, m), 2,94 (3IL d). 3.16 (HE dt), 3.47

{.1.11, dt), 3,.61 ( ΗI, dd), 3.75 (1.11, d), 3.96 (11 E dd), 4.14(111, d). 4.44 (111, s).

6.69 { HE s), 7.44 (4H. í), 7,80 -7.90 (511. m), 9,70 (IH. s).

Ensaie de mTOR ouinase (Echo): 0.00756n.M

703

Exemplo 37t: RMN '11 (400,132 MHz, DMSO-<I₆) δ 0.57 -0,62 T-1L m), 0./4 -0,/9 (211, m), 1,19 (311, d), E61 -1,63 (2H, mk 1.89 -1,91 (2H. mk 2.90 -2,94 UH, m). 3.1 7 (I.H. dt3,47 (1H. dt). 3,62 ( H 1. ddk 3,75 ( HI, d). 3.96 (IH, dd), 4,14 OH. d), 4.45 (HE s), 6,69 (Hl, s), 7,42 {2H, t). 7,52 5 (2H, d), 7.83 -7,80 (4H, m). 84 3 (11L sk 9.47 ( IH. s).

Ensaio de mTOR. qninase (Echo): O,09889pM

Exemplo 37u: RMN ^SH (400,132 MHz. DMSO-dó <i 1,19 (4H. d.k 1,59 -1,63 (3H. rn). 1,89 -1.91 (2H. m)_; 34 3 -3,20 (IH, m), 3.43 -3,50 (HL rn), 3,56 (4H, m), 3,60 -3,63 (HI, m), 3,75 (HE d). 3.96 HH, dd), 4.14 10 (IH. d). 4.44 {IH. s). 4.8] (IH. s). 6.68 (IH, s). 7.42 (211. i). 7.53 (2H, d).

7.83 -7,86 (Hl, m), 7,88 (21 i. d). 9.78 (1 H. s).

Ensaio de mTOR qninase (Echo): 0,000395μΜ

Exemplo 37v: RMN ^SH (406,132 MHz, DMSO-d0 8 0.58-0,62 (2H, m), 0,74-0,79 (2H, m). 147-1.19 (311, d). 1.62-1.69 (2iL rn). 1,88-1.93

5 (21L m), 2,92 (1H, bs), 3.12-349 (1H, id), 3.43-3.50 (I H. td), 3,60-3,63 (11!, dd). 3/73-3,76 (IH. d), 3,94-3,98 (LH. dd). -1/10-44 3 HH, d). 4,41 (111. bs), 6.67 (I H, si, 7,49-7,52 (211. d). 7,58-7,62 (211, t). 7.70-7,74 (11L tf). 7,79-7.81 (21L d). 7,89-7.91 (2H. d). 840 (Hl. bs). 9,47 (IH. bs).

Ensaio de m TOR qumase (Echoi: 0.00549nM ~9 Exemplo 37w: RMN ^fH (4004 32 MHz, DMSO-dJ ô 1,151.20 (3H, d). 1.60-1.70 (2H. m), 1.90-1/)5 (2H. bss. 3.12-31,7 Η H, m). 3,253,30 (IH. m). 3,45-3,50 (1 H, m), 3,6 (IH, d), 3,7 (Ill. d), 3.8 (3EL s), 4,0 (1H, mi, 4,1 (IH, d), 4.40-4.45 HH. bs). 6,7 (Ί1 L x), 7.40-7,53 (311. m), 7,68-7,73 (211, mk 7.7 (IH, i). 7.8 (211, d). 7.9 O 1. dk 8.0 (Π 1. b.->). 0.7 (1H, bs).

Ensaio de rnTOR quinasc (Echo t: 9,00137μΜ

Exemplo 37x: RMN Ί Ι (400,132 MHz. DMSO-ώ.) δ l/P-RIO (3H, d), 1,61 -1,67 (211, rn). 1,684.75 (2H... m), 1.88-1,93 {211. m). 34 1-3,17 (IH. (dk E43-E>S (ML m). 3.59 Eo3 (III, dd). 3.73-3.76 {IH. dl. 494-3.% (IH, dd). 4,09-442 (IH, d), 4,40 (HE bs). 4,53-4,54 <111, i). 6.66 (IH, s),

704

7,45-7,47 (2H, d), 7.58-7.62 (2H. (), 7.70-7.75 (IH, Η), 7,79-7.81 (2Η, dd), 7.86 (I Η, bsk 7.89-7.92 (211, d). 9.64 (HL bs).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,00944μ.Μ

Exemplo 37y: RMN 41 (400.132 MHz, l.)MSO-d_t>) <5 1,17-1 J9 5 (3H, d), 1,61-1,68 (2IL m), 1,89-1,92 (2H, m), 2.85-2.88 (2.H, t). 3,1 1-3,19 (IH, td}. 3,43-3,49 (HL id). 3.59-3,63 (IH, dd), 3.73-3,75 (3H, m), 3,94-3,98 (HL dd), 4,09-4,12 (IH, d), 4,41 (IH, bs), 6,67 (IH, s), 7,42-7,45 (2H, d),

7.57- 7,61 (2Π, t). 7,70-7,74 (IH, it), 7,78-7,81 (2H. dd), 7,90-7,93 (2H, d), 8,08-8,11 (IH, l), 9,91 ( IH, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00553μΜ

Exemplo 37z: RMN ^lH (400.132 MHz, DMSO-dy 6 1,12-1.19 (OH. m), 1.61-1,69 (2H, m). 1.89-1,92 (2H, m). .3,11-3,19 (HL id), 3,43-3,52 (3H, rn), 3,59-3,63 (IH, dd). 3.73-3,76 (IH. d), 3,94-3,98 (HE dd), 4,09-4,12 (IH. d), 4,40 (IH, bs), 6,66 (IH, s), 7.44-7.46 (2H, d), 7,58-7,6.2 (2H, t), 7.7015 7,74 (HL U), 7,78-7,81 (211, d), 7.84 (IH, bs). 7,90-7,92 (211. d), 9,58 (IH, bs).

Ensaio de mTOR quinase (1 :cho): 0,00481 pM

Exemplo 37aa: RMN ^f.H (400.132 MHz, DMSO-dy δ 1,17-

1.19 (31 L d), 1,61-1,69 (2H, m). E88-E92 (2H, m), 3J 1-,3.19 (IH. id), 3,43-

3,49 (I H, td), 3,51-3,63 (5H, rn), 3,72-3,76 (1.H, d). .3.94-3,98 (H L dd). 4,094.12 (EH. d), 4,40 (HE bs). 4.82 (HI. bs). 6.66 (IH, s). 7.51-7,53 (2H, d).

7.58- 7.61 (2H. t), 7/70-7,74 (IH, tt), 7,78-7,81 (2H, d), 7,89-7,91 (3H, m),

6,83 (IH. bs).

Ensaio de m FOR quinase (Echo): 0,00567pM

Exemplo 37abi RMN Ί-l (400,132 MHz, DMSO-d,) 6 IJ7-

1.19 (3H. d). 1.61-1.68 (2H. ml 1.88-L92 (2H, m). 2,94-2.95 (311, d), 3,113.1 7 (IH, id), 3,44-3,49 (1H, id). 3,58-3,63 (I H. dd), 3.73-3.76 (Hl. d), 3.943,98 (HL dd), 4,08-4,12 (IH, d), 4,41 (HL bs), 6,67 (IH, s), 7.43-7.45 (2H. d). 7.58-7.62 (2H, t). 7,70-7.74 (Hl, it), 7.79-7.81 (3EL ml. 7,90-7.92 (2H. dl

705

Ensaio de mTOR quinase (E'chok 0,003μΜ

Exemplo 37ac: RMN 4.1 (400.132 MHz. l.)MSO-dr_;) Ó 1.171.i9 (31L d), 1.62-1.69 (211. m), 1,90-1.93 (21I, m), 3, i 2-3.18(1 H, td). 3,43?' 3,50 (i LL td), 3,59-3,63 (I H, dd), 3.73-3.76 ( EH. d), 3.94-3,98 (I H. dd}. 4,094,13 (IH. d). 4,41 (IH, bs), 4,71-4,72 (2H, d), 6.67 (IH. sk 7,00 (214, bs), 7,56-7,62 (4H, m), 7,70-7,74 ÍHL U), 7.79-7,81 (2H. dd). 7,91-7,93 (2H, d),

8.17 (1 H. bs), 9.98 (HI. bsk .11,98 (1 H. bs).

Ensaio de mTOR quinase (Echo}: 0,0298μΜ.

Exemplo 3 Aid: RMN H (400.132 MHz, DMSO-d#,} õ 1.19 (3H, d), 1,70 (2H, q). 1,98 (2117 q), 3,10-3.20 (HL td), 3,40-3.50 (IH, id). 3,50-3,58 (411. m), 3.58 (IH, dd), 3,75 (IIL d), 3,95 (IH, dd), 4,15 (IH. d), 4.50 (I H. br u 4,80 (11I, br s), 6,70 (III. s), 7,50 (2.H, d), 7,74-7,77 (4H, m), 7,82 (IH. s), 8.8'7 (2H. dd ). 9,75 í IH. s)

Exemplo 37ae: RMN 01 (400.132 MHz. DMSO-d,) <5 6 0.60 (2H, q), 0,77 (2H, q), 1 _?20 (3H, d), 1,70 (2H. q), 1,98 (2H, q), 2.85-2,95 CHI. m), 3J9 (IH, td), 3,47 (IH, td), 3,61 OH, dd), 3,75 (IH. d), 3,96 (IH, dd),

4.17 (i H. d), 4,48 (IH, br sk 6,71 (111, s). 7.49 C2H. d), 7.72 (2H, d), 7,78 (2H, dd). 8.1 5(111, br s), 8,87 (2H, dd), 9,46 {11l, br s.)

Exemplo 37af. RMN 01 (400,132 MHz. DMSO-d₆) 6 1,19 ( M I. dk 1.70 (211, q). 1.98 (2.11. q). 2.94 (311. d). 3.17 ( H í. td}. 3.40 (111. td). 3,61 (Hl, dd), 3.75 (IH. d). 3,96 (HL dd), 4,10-4,20 (IH. d), 4,50 (IH, br s), 6,71 (Hi. s), 7,43 (211. d). 7,74-7,76 (2H. d). 7,77-7,79 (2H, dd), 7.82 (HL m), 8,87 (2H, dd), 9.70 íHl. br s).

Exemplo 37ae: RMN 01 «399,902 MHz, DMSOA) ô S.17 (3H. d). 1.45 (6H. s). 1.65 (2H. m). LOO (2H. m), 3,14 { HL m), 3.46 (IH. m}. 3,58 (3H, m), 3,75 (Hl. m). 3,96 (HE mk 4,1 l (ΊΗ, mk 4.4 i (IH. m), 6,67 (IH, sk 7,39 C111. m). 7,50 (2H, m ), 7,60 (21L m), 7,75 (31 L m }, 7.88 (211, m)

As preparações das anil mas requeridas para os exemplos de

706

37a -37ag foram descritas previamente.

EhElllphl......38:......3 Ciduprupi I 1 -14 - 14 -((3 53-3-tu et i I mor tbl í n-4d j -⁽<1.1 .Lí BI- I 3 H-1 i ad j azol ·. ~.₇ i Osmium I j£i d up ru pij lpírimídm-2illlBjjjureia

Adiciunou-se ciclopropilamina (84 mg, 1,48 mmol) a 5-(4-(4((35')--3-metihnorfnHn-4-i0i-6-|' |-|Y5~iueiil-U3,4-tiadiaz<}|-2·· insuHonil]ddoprupir|piriniidin-2-il |feniI (carbamate de ienila (I 75 mg, 0.30 mmol) e trietilamma ((9205 mb 1,48 mmol) em NMF (2 rnh à 'temperatura ambiente c a reação ini deixada agitando durante 2 horns. Λ mistura foi puriticada por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas dccresecutemente polares de água (comendo amorna a 1 %) c aectonitrilo como cluenlus, dando o material desejado como um solido creme (.112 mg).

bspectr<x_de.JlMN: RMN ΊI (400.132 MHz, DMSO-d_;>) δ 0,37 -0,45 (211, m), 0,61 -0,68 (2H, m), l .2i (3H, d), 1,78 -1,88 (2.H, m), 1,97 L> 2,05 (2H, m), 2,83 (311, s), 3,1 2 -3,23 (1H. rnt, 3,42 -3,52 (IH, m), 3,61 (1 H, d), 3,75 (IH, d), 3,96 (IH, d), 420 (IH, s), 4,52 (IH, s), 6,46 (I H, i), 6,77 (ΊΗ, s), 7.42 (2H. d), 7.74 (2H. d), 8.57 till st

Espectro de I..CM.S: m/z (ESH-RM HI)t -- 556; HPLC tR ^;:;

2,25 min.

1 / nsaio de ml ’OR qu i nase (Echo): 0.00131 j t M

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de 5-(4-(4-((35)-3-metihnorf<)lin-4-il]-6“| Ι·-[(5··ιηοιίί~! ,3.4iiadiuzol~2-il}sulfonil|cickipfOpil|pirimidin-2-il | fenil] carbarn at o de fenila c a tnmmi apropriada.

rei OíÇâo j .6 .............4 ________ ( __ _ ...... .... ... .^ .. ...... . (......... ,^ΐίϊ'ίπ) ,,,,,,,,,. I;

	: ............ A.,	4 '9 ]-δ -| í (NwtÜ -1. ? R-u;Vkâ5íoI-2“	530 6
	..........|.....

Exemplo 38a: RMN ^!Π MOO.]32 MHz, l).MSO-d_fi)0 1,21 (311, d). 1,82 -1,85 {211, m). 1,98 -2,94 (211, m). 2,66 (3H, sk 2,82 (3H, s). 3,1.3 3,25 (IH, m), 3.40 -3,4'7 ( LH, m), 3,61 (IH, d). 3,76 (Hl. d), 3,96 (HL d), 4,21 (HI, sk 6,08 (IH, t), 6,77 (IH, sk 7,42 (21 L dk 7.74 {211. dk 8,78 (IH,

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,000918μ.Μ

A preparação de A'’-(4-[4-[(3.S')-3’{netilmorfolin-4il(-6-( 1 -((5metil-l ,3.4-tiadÍ3zol-2-ibsulfoail(cicloprupil|pifinudin-2“iHlefúl]carbamuto . o de fem la é descrita abaixo; j

A-j4-j4~U8S->A-^nici.íímoriblin-4~ín-6-| 1-1( 5-metil-1,3,4-

Adieionou-se kmíamente ciornlbrmlato de fenila (0,398 mi, 3J 7 mmol I a 4-(4-((3.S’)-3-metilmnrfoIín-4-ilJ-6-| I-](5~metil-l,3.4-tiadiazol15 2-il)suí lòml (cicloprupil |pirimidin-2-il Itmilina (1.25 g, 2.65 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,333 g, 3,97 mmol) cm dioxano (30 ml) a 5°C sob uma atmosfera de nitrogênio, Λ mistura resultante fui agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, depois a mistura foi diluída com acetato de etila (125 ml), e lavada sequenciahncnte com àgua (2 x 100 mi), A camada orgânica foi secada (Na^SOfi, filtrada e evaporada. () material bruto foi triturado com éter de died la e isoexano dando um sólido que foi recolhido por meio de filtração e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido creme (1,24 g).

RMN 11 (400,132 MHz, l.)MSO-d₆) δ 1,22 toll. d). 1.82 -1.88 (21L m). 2,00 -2.05 {2H. m)„ 2.82 (311, sk 3.20 (IH. dd).

3,42 -3,50 (HL mk 3,60 (11 L d), 3,76 (l H. dk 4.00 (H1. d), 4.23 (i H. s). 4,53

708 (HL s). 0.81 (HI, sk 7.22 -734 (3H. rn), 7,46 -MO {211. nu. 7.55 MI I. <0,

7.84 (2H. d). 10.46 (HI. s)

I '>pcem> de I ('MS* nw tf'SI UMHh 5⁽Ά 1IPI C iR 2.81 min.

4-14-1 (35)-3 -Mei i I morfol in-4- 01-6- Π -1 (5 - mcl i I -1 3.4 - t i adi a z< j L

2-il bid loud |eiclopropil|nirimi<liu-2-il|atiiIina . V Λ X si λ ϊΊ

.. ...... X. xá .

IN x·Adi ciono u-se cloreto de bis( tri fend fosfino)paládio(ll) (0,164 g, 0,2.3 mmol) a 2-cloro-4-[(35)-3-mcfilmorfòlin-4-il|-6-| 1 -((5 met H -1.3.4tiadiazoL2-il)su1foniliciclopropir|pirimidiaa (1,45 g, 3.49 mmol). 4-(4.4,5,510 tetrametil-I3,2-dioxaborolan-2ibanilina {L146 g, 5.23 mmol) e solução aquosa du carbonato de sódio (3 ml. 6,00 mmol) em uma mistura de solventes de DMF (10 mb, DME (2 ml). água (2 ml) e etanol (2 mb· .A atmosfera iòi substituída por nitrogênio c a reação foi agitada a 90°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila (209 ml), e lavada com salmoura saturaria (2 x 100 ml), A camada orgânica Ibí secada (NíoSCCL hltrada e evaporada dando produto bruto.. O produto bruto loi purificado por meio du cromatografia por vaporizaçãu instantânea em silica, gradiente de eluíção de -0 a 89 % de acetato de etila em ísoexano, dando o material desejado como um sólido bege (1.25 g).

Espectro de RMN: RMN *11(400.132 MHz. DMSO-d_<}) δ 1.19 (311. dk 1.78 -1.83 (2JL m), 1,98 -2,01 (2H. m), 2,83 MH. s). 3.J(í 3,.21 ( Hl.

m), 3,38 -3,51 (I H, mp 3,60 (i H, d), 3,74 (111. d), 3,95 l ΠI. d), 4,16(1 H, s), 4.48 (l H. sl 5.59 (211, s), 6,5 I (2H. d). 6.66 ( ΗI, s). 7,57 (2H, d)

I-spent na de LCMS: m/z (ESI i Í(M HIH 473; HPLC tR ··

2.14 min.

zoo t kid kl/O I 2 d |sU I Ò m9 ]Oi CI Of U>pi l jpil í 1Π í d U k>

''?<' '*?

,'í.

........' _g ................

Uma soluçào aquosa de hidróxido de fodio (2u ml. 532.5 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 2-cloro~4-l(3N}-35 meliimorfol in-4-il /6-| (5-metil- 1,3.4-tiadiazoi - 2-i 1 JsuHbni lmci.il jpírimidma

(.1,8 g, 4,62 mmol). 1,2-dibromoetano (1,99 ml, 23,08 mmol) c brometo de tetraetilamõnio (0,097 g, 0.46 mmol) em DCM (40 ml) à temperatura ambiente. Λ mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente duranle 24 hora?;, depois a mistura foi diluída com DCM (50 rnl), A camada orgânica foi secada (Na^SC.h), filtrada e evaporada dando produto bruto que foi cromatografudo sobre silica, gradiente de eluíçuo de 10 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma amarelo (i.48

O l

Espectro de RMN: RMN ^jH (400.132 MHz, DMS()-d„) 6 1.18 (3H, d). 1.79 -1.84 (211. m), 1.94 -2.01 (211, ml. 2.87 (311. sE 3.17 -3,23 (ill.

m), 3,37 -3,46 (III, m). 3,55 (IH. dd). 3.71 (HE d), 3.92 (IH. dd), 4.06 (IH. s). 4.33 (HEs). 6.87 (IH. s)

Espectro de I CMS. m<z (EM KM Ho lio; DPI U tR

1,98 min,

2-Uluro-4 ((3Λ) \mojihnorfidjn~4-Ílj-0-[(â-metÍEl.3,4fiadia/ol-2-il isuhbiiilmcuHpirmndma

...o.

.....

«

.....

Adicíonou-se de maneira fraeionadu aclfin 3710 cloropeioxibenzóico (4.77 g, 27.60 mmol) a 2-uh>ro-4 |(3.8>3-met i Imorfol ia·· 4-í í ]-6-((5-metiL1 ,3.4qÍadiazoH2-ihsulfa))ilme<il |pirimidiua (3,3 g, 9,22 mmol). em DCM (70 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 5 horas, depois diluída corn acetato de etila (250 ml), e lavada sequcncialmente com uma solução aquosa a 10 % de metabissulfito de sódio (100 ml) e carbonato de sódio 2M (100 sul). A camada orgânica foi secada (Na-SfLk filtrada e evaporada dando produto bruto que foi purificado per meio de eromatografia por vaporízução instantânea um silica, gradiente de eluiçao du 10 10 a 100 % de acetato de etila em isocxano, dando o material desejado corno um sólido branco (2,22 g),

RMN 4 U400J32 MHz, DMSO-dM δ IJ9 (4H, d), 2..87 (4H, s), 3.15 -3,26 (111. m), 3.44 (IH, td). 3.59 (IH. d). 3.73 (1H, d), 3.94 (2H, m), 4.22 (IH, s). 5.03 (211. s), 6.92 i I H. s)

Lspeett'O de LCMS: rn/z (LSI^; )(M H lp· ···· 390; HPLC tR

1,83 min.

2:Cjprp74J(.35b-3-metilmor!blm_:4-il|-(^-|iS-;neiil··] ,3,4t íadin zol-2-il Rullamlmutil ]phmâdma

Π’· < :¾ J( X

...TW'W.....

_{s .}.........

Adicionou-se DIPEA (2,04 utl. 16,97 nmiol} a 5-mutíLI ,3.420 liudia/.ol-2-tiol (1,645 g, 12,44 mmol), em acetonilrilo (40 ml) a temperatura ambiente snb uma atmosfera ue nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, depois adieiottou-se 2-cIoro-4(iodometil)-ó [(35)-3-metiImorfolin~4-il]pirimidina (4 g. II Al mmol). A mistura resultante foi agitada á temperatura ambicutc durante I hora, depois u 25 mistura lot diluída com acetato de etila (300 ml), e lavada com água (150 ml).

A camada orgânica foi secaria (MgSO.·), filtrada e evaporada dando produto

ΊI ί bruio que foi purificado por meio de crornatografia por vapori/açáo mstantânea em silica, gradiente de eluição dc* 0 a 2 % de metanol em acetato de etila, dando o material desejado como urn sólido branco (330 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 6,90 (Hi, s), 1,17 (3H. d), 2,68 (3H, s), 3,12 -3,22 (IH, m). 3.42 (IH. td), 3,57 (IH, dd). 3,71 (IH, d), 3,86 -4,04 (211, m). 4,27 HH. s), 4,42 (2H, s)

A preparação de 2-cl.oro-4-(iodometíl.)-6-f(3S)~3metilmorfolin-4-ilJpirimídina foi descrita, previamente.

Exemplo 39: 3-Cíclppropíl-1 -[4-[4-ΐ'(3S)-3-metílrnorfolin-410 i 1.1-6-114 I 3Âazol2-ilsulfonil)cÍclopn)pínpirimidin“2-il]fen!l]uréÍa

Adicionou-se cloreto de bis(trifenílfosfino)paládiofjl) (17.6 mg, 0,03 mmol) a 2-doro-4-[(3S)-3-metiImoríblm-4-il]-6-| l -(1,3-tíazol-2í1sulfonil)cíclopropil]pirimidina (150 mg, 0,37 mmol), 1~cidopropil-3-(4(4,4,5.5-ietramctíl-1,3,2dÍoxaborolan-2-ihfenil)ureia (170 mg. 0.56 mmol) e 15 uma solução aquosa dc carbonato de sódio (5 mk 10,00 mmol) em uma mistura de solventes de DMF (2 ml), DME (16 ml), água (2 ml) e etanol (2 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio e a mistura foi agitada a 90^lV durante 18 horas. A mistura foi deixada resfríar e diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com agua (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada (Na^SOá). filtrada e evaporada dando produto bruto que foi purificado por meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 4 % de metanol em acetato de etíla. O malerial bruto foi purificado adicionalmente por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas decrescentemente polares de água (contendo amou ia a 1 %) e accionhrilo como ekiem.es, dando o material desejado (30 mg).

RMN Ί1 (-100.132 MHa DMSO-dj δ 0.37

0.4S (2H. mp 0,00 -0.67 (211, mp 1,19 (3H, d), 1.76 -1,82 (2H. mp 1,95

2,02 (21I. mk 3.12 -3,21 (HI, mp 3,45 (Hl. dp 3.61 (Hl. dp 3.75 (I H. d.p

3.96 (IH. dp 4,18 (IH, sp 4,44 (Hl, sp 6,45 (IH, sf 6J3 (IH. s). 7,41 (2H, dp 7.83 (211, d), 8,24 ( 111, sp 8,28 (HI, >), 8,54 ( H I. s)

O composto a seguir foi preparado de uma maneira análoga a partir de 2-eloro~41(3,$'p3-melihnurfolin-4-iI|-ó-( l -(1.3-6a.z.ol·.?.dsuliorulleiclopropil Ipirimidina. e a amina apropriada.

Exemplo 39a: RMN Ή (400.132 MHz. DMSO-d₆) δ I ,19 (3H, 10 dí, 1,76 -1.81 (211, m). 1.9p -2,01 (2H, m), 2,66 (311. d), 3,1 l -3,22 (HE m), 3.42 -3.49 (l H, m), 3,61 (1H, d\ 3,75 (I H, d), 3,96 C111, d p 4,17 (111. s), 4,44 (IH, sP 6.07 (IH. qf 6.73 (HI. s.p 7,40 (21:1, d), 7,82 (211, d), 8,24 (Hb d), 8.28 (IH, d), 8.7MÍH.A

A preparação de 2~doro~4-((457-3-rnetílmorfoim-4-ilf-6-| 1 15 H ..btia/ol-2-ilsulfonilkidnpronil |pirímidina c descrita abaixo,

2-Cloro-4-í(3M-3-metilmorfolin-4-ín-6-( 1-( 1.3-tiazol-2Â.E.kdfp111 ,Í ,919ΕΓ.92.1liill?iIllllidilH

....... À

Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0.235 ml. 6.27 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 2-cloro~4-[(35')-320 metilmorfnlin-4-il|-6-( 1.3-tiazul··2-ibulfonilmctil)pirímidina (2,35 g. 6,27 mmob, 1,2-díhrvníoclano (2,70 ml. Π.34 mmol) e brometo de totractilumóuio (0.1 32 g. 0.63 mmol) em toluerm à km peru í ura ambicnle. A mistura resultante foi agitada a 70’’C durante 2 horas, depois foi diluída com acetato de vida (150 ml). e lavada com águo (100 ml). A camada orgânica foi secada (NhoSO.f), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi 5 purificado por meio de crom alegra fia por vaporízação instantânea em silica.

gradiente de eluiçâo de 10 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (2.45 g).

bspeçUO de RMN: RMN ^}H (400.132 MHz, DMSO-d₆) 6 1.18 (41L d). 1,69 -1,75 (2H, m). 1.91 -1,96 (2H. m), 3, ί 2 -3,21 (ΗI, m), 3,40 {IH, 10 d), 3,55 (IH, d). 3,70 (IH, d), 3,92 (1H_? d), 4.00 (1.ΙΪ, s), 4,27 (HL s). 6,84 (1 FM). 8,20 ΠΠ, d). 8,33 (TH, d) m/z (ES.I ·Η(ΜΗΗΗ - 401; HP.LC tR 2.04 min.

ACfoBlr4~.l(3N)-3-melilmorfiilin~4-ir|-6-( 1,3-liazoI -2

I5 ilsul fonilmefil )pirimidina

Adicionou-se de maneira (racionada ácido 3clnroperoxibcn/óico (6,04 g. 35,00 mmol) a 2-cloro-4-[(.LS^:)-3-meti1moríbIin4ilj-6“(L3-tiazol~2-ilsuÍfanílmctil)pirimidina (4 g, 11,67 mmol), em DCM (10 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução 20 rcsiillantc foi agitada a temperaram ambiente durante 3 horas. .A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (250 ml), e lavada com a 10 % solução aquosa rnetabíssulfito de sódio (100 ml) e uma solução aqunsa saturada de carbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi secada (NíhSO._{)_f filtrada e evaporada dando produto bruto. () produto bruto foi purificado por meio de 25 uomatografia por xaporizaçâo instuntanea em silica, gradiente de eluíçào de 10 a 100 /s de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como

14 um sólido branco (2,85 g),

EspectiiDk.RMN: RMN ’|H4OO,I32 MHz, DM SO-4) δ 8.33 (IH, dk 1,18 (4H, d), 3,14 -3,2? (Hi, m), 3,43 {IH, dd), 3,58 (11I, d), 3.72 (IH, dg 3,88 -4,01 (2H. m). 4.20 (IH, s). 4,87 (211, sg 6,82 (HI, x), 5 8,24( H I, d) lkP2Gtm..dc..LAMS: m/z (ESH)(M'H 1)4- 375; HPLC tR -^:· I Ao min.

2-Cloro-4-|(35)-3-metilmorfolin-4-il.|“6-(l ..S-tiazol-Z- i I sul la n i I met Í1 )pi rim í d Í na

Adicionou-se DH’EA (2,94 nil. 16.97 mmol) a 2mercaptotiazol (1,458 g, 12,44 mmol), eni acetonitrilo (40 ml) à i.emperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionouse 2-cIoro-4-( iodometil )-6-1(35)-3-metilmortòlin-4-i|]pirimidína (4 g, 11,31 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 ml), e lavada com água. (100 ml). A camada oraãnica foi secada (MaSO.A filtrada e evaporada dando

V·’ . .· · .·’ ‘· Λ produto bruto. O produto bruto fui purificado por meio de cromaiograba por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluíçâo dc 20 1.0 a 80 % etila acetato em isoexano, dando o material desejado como uma coma

V.-' incolor (3,77 g).

Espectro.dc RMN: RMN ’H (400,1 32 MHz. DMSO-d<.) d 1,15 (5H. d), 3,15 (IH, id), 3,41 (2.H, td), 3,56 (I H, dd), 3,70 (IH. d), 3.91 (2H„

m), 4,25 (I H, s). 4.36 (2H, s). 6,84 (1H, s). 7,7(! (I H, dg 7.76 (1H. d) lApectru.de J.,CMS: m/z (l · S H )(Μ Η I) 1 343, HPl Á^x tR

2.0/ min.

Λ preparação du 2-eloiv-4-i wdemclih-t» p3.M 3.. met d morfol in -4 - i I jpíri m id i ? m foi dcsc rita pre\- iamerite.

.Exemplo 40: I -|.4-[4-(1-( l /Mmidazol-O-ilsullbnil IcicloppjpiX

Á:l.í35)rJ.7.meti.hnortòhn-“4 “illpirimi.din-2 Jl |teni I l-O-meiiluréía

.1 ό o rf ' u < S.....ft; _:Ç.....

e 7 X 0 j ! 0 'Ν' 'Ν' ........ g jft Hi

Adicionou -se anisol (0/159 ml, I..46 mrnol)a I-|4--|4-j Ι·| I.-|(4·· metox i lent I )n let í I ] i mídazol-2 - i 11 su 1 fon i 1 c i clopropil ]-6- j (35)-3 -meti.lmo.rfol ί n4-il]pirimidin-2~ílj:lênil]-3-metilurèÍa (180 mg, 0,29 mmol) em TEA (8 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução 10 resultante ioí agitada a 60^!C durante 90 minutos, depois o solvente íoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado em uma coluna SCX, eluindo-se com amónia 7M em metanol. O material tbi purificado adicíomdmerne por meio de cromutografia por vaporização instantânea em sílíea. gradiente de eleição de 10 a 90 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido creme (.122 mg).

Espectro de RMN: RMN fi l (400.132 MHz. DMSO-d_f<) d IJ9 (3EI, d), 1,68 -1,74 (2H, m), 1,9] -1,98 (2H. m), 2,66 (31 L s), 3,09 -3J9 (I H, 20 m). 3.44 -3.50 {IH. m), '061 (UI. d), 3,76 (llf d), 3.97 (III. d), 4,13 (IR s).

4.40 (HE s), 6,05 (HE s). A.tM (IH, s), 7,35 (211, >>j, 7,13 (2H. d). 8,00 (2H. d), 8.71 (líl.s)

APecRPjk· LCMS: mi (EM j( Μ ^; Η11 19R I IPI v tR ™

1,33 min.

Ensaio de ns fOR quimise (l-.eho): 0.00436nM

716

O composto a seguir Ibi preparado de uma maneira análoga a partir de 3-ciclopropíl· I -)4-14-( 1 l-i(4-meioxiféníl)metil jimidazoL

-11 ] su 1 foni I ciei opropi l ] -6-| (3.8) - 3 - met i 1 m or foi m~4-iff pi ríttt t d 1 n-2 -i 1j fen i 11 uréia.

L_________________È.------.--..-.-.-.-.-.-.- ............... I____________...... J«l.!

PA I AS p-eiclepwpÈl-í-p^Á^IECttl-ifíúífewt-e-(SZá g,5&|

I Ç J.,, íisutfôaiÍÍeícà>pífôp4iS’g3S)''â- | |i i . _a by‘.>rdh’s<:>rf<jíin~4-Hfpii'smdsn-3~ l |i

I ........1.^ I I I : l .........Η K. t | jr

Exemplo 40a: RMN *Η (400,132 MHz, DMSO-d₆) d 0.38 0,44 (2H, m), 0,63 -0,68 (2H, m), 1,19 (3H, d), 1,67 -1,75 (2H, m), 1.89 -E99 (211, m), 2,51 -2,57 (IH, m), 3,11 -3,22 (ΊΗ, m), 3,39 -3,52 (IH, m), 3,61 (IH, d), 3,76 (IH, d), 3.97 (ΊΗ, d), 441. (IH, d), 4.39 (.1H, s), 6,41 (IH, s).

6,65 (1H, s), 7,36 (2H, s), 7,44 (2H. d), 8,00 (2H, d), 8,50 (IH, s) l.3,5(HLs}.

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,00649uM'

A preparação dc 1 -(4-|4-|J -(1 -|(4-rnetoxifenil)melil]imidazol·

2~il]sul fonilciclopropilj-õ-lídAEO-rneiilmorfolín-d-iljpírimidín-C i l {funil |-3meiiluréia è descrita abaixo.

IA4-14-11-j 14(4~MctoxifénÍl )meíil]itmdaznj-2_;;

11 iSuifonilcidopropill-6-l (35)-3-metilmorlblin-4-íÍlpirimidiu-2-d Jténil j-3metil uréia

Adícionou-se trietilamina (0,246 ml. 1,76 mmol) a .V-|4-[4-( I[ 1 (4-metoxíféml)meti1 limiduzol -2-ií jsu.lfonildcloprupíí ]-6-í (35')-3metilmorfolin-4“il|pirimidin-2-iíjfenir|cí.irbamato de fenila (240 mg, 0,35 20 mmol) e melilamina (0.705 ml. 1.41 mmol) em DMF (3 ml) à temperatura ambiente. .A solução resultante foi agitada a 40”C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente de um dia para o nutro. A mistura .foi concentrada em vácuo v eromatografada sobre silica, gradiente de cluiçào de 100 % de acetato du etila, dando o material desejado corno um sólido creme (190 mg).

Espectro de RMN: RMN ‘H (400J32 MHz, DMSO-d₆) δ 1 ,13 5 (3H, d), 1,68 -1,72 (2H, m), 1,88 -1,95 (211 m), 2,67 Í.3H, d), 3,07 -3,20 (IH,

m), 3,36 -3.51 (IH. rn), 3,57 (111, d), 3,68 -3,79 (411, m), 3,94 (ΊΗ. d), 4,06 (IH, s), 4.35 (IH, s), 5.21 (211, s), 6,05 (IH, t). 6,55 (HL s). 6,77 (2H. d), 7,05 (2H. d). 7,23 (IH. si, 7,41 -7,48 (311 m), 8,02 (211, d), 8.72 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESHj(MHlH· - 618; HPLC tR 10 2,17 min

3-CiciupropiI- 1 -(4-(4-( 1 -[ I -[ (4-metoxi feniljmetil |imidaznl-2- í 11 sul fon ileid opropi 1(-6-(( 38Ί-3 -rnetilmor foi in-4 - i 11 piri m i d i n-2 -i 1( Icn i 1 |uré ia foi preparada de uma maneira análoga a partir de 1-(4-(4-(Ί -[ I -|(4m etox i feni 1 )met II | i m i dazol-2-i I ] su Ifoni Icic lopropi 11 -6- ((35)- 3 -meti I m orfoHn15 4-il |pir i midia-2-il (funil (carbamato de ten Ha c a amma apropriada.

iPstiMMa Númí? -LCMS ίΊΜμΧ) dá

I______________,________________________________________y______________:_________;.............................................................j <;·::η) j f: zNi μμΛρνΟ /Õt:· || l / χ-Ά Ν'·' j |i

A a^:: _: alÍWHBíOrs 2 IP

t...................................................................C. Λ.;;

RMN 41 (400,132 Ml Iz, DMSO-d_f.) õ 0,38 -0,45 (2H, rn), 0,60 -0,69 (2H, m), 1,14 (311 d). 1,66 -1,74 (2H, nu, L88 -1.94 (211 m), 2.53 2,62 (IH, rn), 3,09 -3,18 (111 m ). 3.39 -3,48 (111, m). 3,57 ( Η I. d), 3,66 -3,78 {•IH. rn), 3,95 (IH. d). 4,il (111 s). 4,35 (1.H, s), 5.21 (2.H, sl, 6,43 (IH, s).

6,55 (HI. s). 6.77 (2H. dl 7.06 (211, d), 7,23 (111. sl 7,42 -7.49 (311, m), 8.02 (2H.d), 8.52 (IH, s)

A preparação de 3-(4-( 4-( L-j I-l{4-metoxit‘eníl)mctil|imida/ol'2-.d]sulfonÍk'iclopropil j6-((3M-3-metiln!oriolin-4il lpirímídin-2il]fcmil |carhamato de fenila

N-I4-I4-11-11-((4-metoxi feni Omctil jimida/qi::?718 il hulfouilc?dopropij}6-|(3S)-^-rnelilmorfolin~4-il|pírnnidín-2·-

ΙΟ

Adicionou-se, doroiormiato de fenda (0.202 ml, 1,61 mmol) a

4-|4-j j 1 -k'4-metoxiíéníhmei.íl jimidazokL-iHsulfouilciclopropil|-6-[( 35)-3tneíilmorfolin-4-ilÍpirimidin-2-iljanHiníí (600 mg, 1,07 mmol) e íudrogenocarbonaio de sódio (135 mg. 1,61 mmol) em dioxano {10 ml) a 5°C sob nitrogênio, /v mistura resultante foí agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Λ mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1.50 ml), e lavada com água (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada (NuAO-Ofiltrada e evaporada dando produto bruto. A goma brma lòí triturada com uma mistura de éter de diet.ila e isoexano dando o material desejado como um sólido bege que foi recolhido por meio dc fihraçào e seco sob vácuo (570 mu).

.EâINHrp..de..RMN: RMN ’11(400/132 MHz, DMSO-dJ 6 1,13 (3H, d). 1,67 -1,74 (2H, m), 1,90 -1,95 (2.H, m), 3,03 -3,21 (Ί H. rn), 3,36 3,4 / (I H, rn), 3.63 -3,62 (IH, m), 3,64 -3,76 (411, m), 3,95 (IH, d), 4J0 (IH. s), 4,37 (IH, s). 5.23 (2.H., s), 6,60 (IH, s). 6,77 (2.H, d), 7,06 (21L d), 7,23 -

7,33 (4H. m), 7.42 -7,50 (3H, rn), 7,59 (2H, d). 8,11 (2H, d), 10,41 (HI, s)

Γ-spectre de I..CMS: m.-z (ESbUíMUIp 682; HPL.C tR

2,88 min

4-14-j I-| 14(4-Metnxit'eail)rneiil|imidazol-2il Ixnlfuniknclopmpil]-6-1(35)-3-mel ihnorfi>Hn~4-iI|pínmidin-2i!];milina

719

Adieionou-sc cloreto de bis(tnfeníHòUm0)paládio(IO (42,5 mg. 0.06 mmol) a 2-0ογο~4-[ I -[ 1 -| (4-nietoxirenil>rnetir]imída.zoí-:2-il]sunbnil.ddopropil]-6-[(35)-3~mctílmorrolin-4-iHpirimidina (610 mg, 1,21 mmol), 4-(4,4.5,5-Tetramctíl~l .3<2-dioxaborolan-2-il)antIma (530 mg, 2.42 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (2 ml, 4,00 mmol) em uma mistura de solventes de DMF (2 nil), DME (4 ml), àgua (0,5 ml) e etanol (0,5 ml) à temperatura ambiente. A atmosfera íbí substituída por nitrogênio e a mistura foi agitada a 9(EC durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), e lavada com água (2 x 100 ml). Λ camada orgânica foi secada (Na-SQ.ó, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de eromatograila por vapori.zaeão instantânea cm silica, gradiente de eluiçâo de 10 a 100 % de acetato de etila em isoexanu, dando o material desejado como um sólido branco (600 mg).

Espectro de RMN: RMN 'H (400.1.32 MHz, DMSO-%) δ 1,11 ; s ΠΗ. d), l ,65 -1,69 (2H. m), l .88 -.1,92 (2H, nR 3,04 -3 J 5 (1.H, m), 3,4.1 (1H, td), 3,56 (IH, d). 3,67 -3,75 (4H, rn), 3.93 (HL d), 4,06 (11.1, s), 4,31. (IH, s), 5,16 (211, s). 5.54 (211. s). 6.44 (IH, s), 6,57 (2H. d), 6,79 (211. d), 7,06 (2H, d), 7,22 (I H, s), 7,43 (I H. s), 7,87 (2H, d)

2-Cloro-4-{ 1 -| I-|(4~meloxifenil)metíf|imidazol-220 1Γ|5ηΙΓοη1Ι00ορΓορ1Ι'|-6-|(35)-3-πΐ6ί·1Ιι·ι·ιοΓίο11η-4-ί1|ρ1Γ1ηι1ό1ιΐΗ 'V 4 << . ^: sg. tfV AZ

V...N

Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10 ml, 186,4 mmol) foi adicionada a 2-doro-4-[[l-[(4-nieío.xífeni1)metilp.m?dazol-2720 il|su!fonnmntil|-6-|(35)-3-meiilmorfolin-4il|piri}}}idina (El g, 2.30 mmol), brometo de tetraclHamónio (0.097 g, 0,46 mmol), e 1.2-dibromoeiano (2,38 ml, 27.62 mmol) em DCM (20 mi) à temperatura ambiente ’<oh uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A 5 mistura de reação tbi diluída com DCM (50 ml), as fases foram separadas c a camada orgânica Ibi secada (Nà/SCb), filtrada e evaporada. O resíduo íbi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em síliça, gradiente de eluição de 10 a 75 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido branco (0,77 g).

Espectro de RMN: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,10 (4H, d), 1,64 (3H, m), 1,85 -1,89 (211, m), 3,03 -3,15 (IH, m), 3,33 4,42 (IH, rn), 3,50 (IH, d). 3,68 (IH, d), 3,74 (3H, s), 3,87 -3,93 (2H, m), 4,06 (1H, s),

5,33 (21L s), 6.57 (Π1, s), 6.87 (2H. d). 7.17 (2H. d). 7.22 (HL $). 7,50 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESI+)(M44)+ -·· 504; HPLC tR

2.35 min

2--Cloru-4ri 1 -|( 4-metoxi funil )mctiUimidazoÍ-2il Isulfouílmetil 1-6-1(3()-3-metilmorfbliri-4-il ipírimidína

Mg

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MS Ρ.Ρ A N

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-...........*........®

Adícionou-se cloreto de 4-rnetoxibenzila (0,470 ml, 3,46 mmol) a 2-ek>ro~4-( 1 //-ímidazol-2-ilsullbnilmetil)-6-| (35)-3-meülmorfoluv4iijpirímidina (1.18 g, 3,30 mmol) e carbonato de potássio (0,501 g, 3,63 mmol) em DMl· (30 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A misiura resultante foi anitada a 75^f'C durante 1 hora, denois deixada resfriar e diluida com acetato de etiia (10(} ml). A misiura foi lavada com àgua (2 x 50 ml), a camada orgânica Ibi secada (NmSCC.), íihrada u evaporada dando produto bruto, t) produto bruto foi purificado por meio de p j cromatografia por vaporizaçao iasfantônua em silica, eradicate de eluição de a /9 /'o ue acetato de eída em isocxuou. dando o material desviado como uma coma incolor Í1.27 M.

v.·'......... \ · ·χ·.··;· l^peçLFO.tk..K.MN· RMN 01 (4Ü0J32 MHz. DMSO-dJ δ 1.13 (31í, d), 3.10 “3,19 ( 11 L rn), 3,3.5 -3.45 {IH, m), 3,54 { ΗI, d). 3,70 { Η I, dt,

3,74 (311. s), >.87 - 096 (2H. mi. 4.14 ( HI, s). 4.68 (2H. >). 53o (211, s). 6.5 ^ς (HI, s), 6,88 (21I, d), 7.15 -7,28 (31 L nu, 7,57 (1H, s)

Espectro de I.CMS: m/z (ESHlíNHHH - 478: HPLC tR ····

2.26 min

2 CI<>ro-4 (J //jHjidazpl· Nibrahouilmetill-b-p >.V)~ >-

..,0,.

........ —

Adkionoii-se ácido 3-cloroperoxibenzòico (2,62 g. 15,19 mmol) u 2-doru-4-( l //-mmlazol-l-iiMilianumetii )-6-i(3_:.$3~3'-niefihm>rfoim-4iljpirimidma (2.25 g. 6.91 mmol) urn DCM (100 ml) à temperatura ambietnc 15 sob uma atmosfera de mtroneaio, A solução resultante foi aeikula ά V·· /. ' temperatura ambiente durante 2 horas. A misiura de reação foi diluída com DCM (' 100 ml), e lavada sequencialmente com uma solução aquosa a 10 % de metiíb-ssulhto de >ódío (200 ml), o uma solução saturada de hidrogcnocarbortato de sódio (200 ml). A camada orgíiníca foi secada (Na.;S('b.), filtrada e evaporada dundo produto bruto. O sólido bruto foi triturado com uma mistura de éter <le dictila c ísoexano dando o mateiial desejado rumo um sólido branco que foi recolhido por meio de líliraçã<i e seco sob vácuo (1.8 g).

Es|>çctro.(lç.RMN: RMN ^fH (4OOJ32 MHz. DMSO~d.-0 6 l.lb 2.5 (3H. d). 3,06 -3.21 (111. m). 3.35 -3,46 (Hl. mi, 3,55 (HL d), 3.71 (IH. d).

3,83 '3,^7 (2.11, m). 4.H> (111. sl. 4,60 (2H, si, 6,52 (IH, s), 7,35 (2H. sk > 3,65( II I,s),

Espectro de LCMS. mV iJ'SP )(M4I)' 358; HIM 6' tR ·

0.87 min fiMllniorÈilin:?^ /0.,^ _x.r H ... 1(

Y-N

Adicionou-se D.IPEA. (3,94 ml, 16,97 mmol) a i/Z-imidazol·?.liol (1,246 g, 12,44 mmol), cm acetonitrilo (50 ml) á temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada ά temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se 2-doro-410 (iodometil)-6~[(3S3-3-metilmorfo!Ín~4~i1]pirimidína (4 g, 11,31 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Λ mistura de reação foi diluída com acetato de etila (390 ml), e lax ado com agua (1 50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSOa), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em 15 silica, gradiente de ekríção de 0 a 4 % de metanol cm acetato de etila. dando o material desejado conto um sólido branco (2,80 g).

Espectro de RMN: RMN ^{H (400,132 .MHz, DMSO-d.f) o 1,13 (311. d), 3,11 (IH. dd). 3.34 -3.45 (IH, mj. 3,54 (IH, dd), 3,69 (IH, d), 3,87 3,95 (2H. rn). 4,06 (211, s), 4,17 (IH, s), 6,52 (Hl, s), 6,96 (1H, s), 7,17 (IH. 20 s). 12.35 (I H,s).

E§n§91I<>...de..l..(?NlS: m/z (l';Sk )(M H Ib- -- 326; HPLC tR ' 1,41 m i π

A preparação de 2-eloro-4~(iodurnetil )-tí-[(3.V)-3me 11 hno r fo h n - 4 ·· d | pi ri n t i d i na foi d esc r i t a p rc v i a meu te.

2? I.fx.çn)p.lo....4.1.: 3·(2ianuetiI)-1 -14-14~|

0·Ε6Ο.1·9ηη01 sul tbniÍciclopropiÍ)pinmidin-2-in lent IJt.íouréía

Cma solução de I JMíocarbonildramdazol (50 mg. 0,28 mmol) em DCM (I ml) foi adicionada a uma suspensão de 4-(4-((3.9)-3mctilmorfoHn-4-il|-6~(l-mciilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]anilma (75 mg. 0,19 mmol) cm DCM (2 mb e THF (I ml). Λ mistura de reação lòi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de 3aminopropionitrilo (91 mg. 1,30 mmol) c (rictílamina (0,026 ml, 0,19 mmol). Prosseguiu-se agitando à temperatura ambiente dc um dia para o outro.. A reação estava incompleta e observou-se significativo material insolúvel, dc forma que se adicionou DMr (l ml) e continuou-se agitando durante mais I hora. A reação ainda estava incompleta, de lorma que a mistura dc reação tol translúcida pura um subo de microondas, lechado hennetmameníc. aquecida a

I ()0^AC no reator dc microondas e conservada durante 10 minutos. A reação ainda eslava incompleto, de modo que se adicionou mais 3-umínopropÍonitrilo (91 mg. 130 mmol) c a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente 15 durante dc 2. a 3 horas. Λ mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado por melo de HPLC preparaÁ a. usando-se misturas decree eu temente polares de água (contend»» amorna a I %) e acetoniuilo como elueates, dando o material desejado como um Adido branco (29 me.)

Espectro de RMN: RMN 41 (400.132 MHz. DMSO-Oo 1.24 20 (311. d), 1.55 1.58 (211, m). 1.67 -1.69 (2H. m). 2.87 (2H, th 3,19 -3.26 (IH.

rn). 3,27 (3H. si. 3.46 (llh Id). 3,64 illl. dd), 3,7 I -3.78 {311. m). 33>8 (IH, ddi. 4.18 -4.25 (IH. m), 4.56 -4,63 (IH. m). 6,82 (IH. s), 7,57 (2H. d). 8.16 (IH. s), 8,26 -8.30 (211, m), 9,98 (ί H, s)

Espectro de l CM3: mv (ESH )(M H IH 501; HPLC tR

1.99 min

724

Ensaio de mTOR quinase (Echo}: 0,0308μΜ

A preparação de 4-[4-[(3S }-3-metihuovfol in-4-i ί)-6-( I meliLsulfondcidopropibpinmidin-l-iljanilina foi descrita previamente.

Exemplo 42: 3-Cicl()propil- l-(4-(4-(l-[{4-n'ietil;;.E3-tjazo].W il)sulfonir|cÍclopn>pin-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-í1jlent1juréia

Adicionou-se trielilamina (0,119 ml, O,85mmol) a uma solução de A-| 4-J 4 [ 1 -((4-01061-1.3-tiazol-2-il)su.lfonil |ciclopropil j-6-morfolin-4ilpirimidm-.2-il 1 fendjcarbamato de fenda (JOO mg, 0J 7 mmol) c ci dopropi lamina (0,059 ml. 0,85 mmol) em NMP (2 ml) e a solução 10 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O produto bruto iòi purificado por meio de HPI..C preparativa dando o material desejado como um sólido branco (80 mg).

Espectro de RMN: R.MN *H (400J 32 MHz, DMSO-dj δ 0.40 -0,44 (211, m), 0.62 -0,67 (2H. rn). R75 -1.78 (2H, m). 1,94 -1,97 (2H. m).

2,49 (3H, s), 2,54 -2,58 (IH, rn). 3,70 (8H, s), 6,40 (I H, s), 6,82 (11I, s). 7.42 (21.1, d), 7,84 (IH, s), 7,87 (211 d). 8,52 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(ΜΗ··Η)·ι - 541; HPLC tR ·^:-

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.060705pM

Os compostos abaixo foram preparados do uma maneira análoga usando a amina apropriada.

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543	2J3
Μα .......S ι - .......................	2.13

Exemplo 42a: RMN Ή (400.132 MHz. I.)MSO-d_;.) õ L75 L78 (21 L mk 1.94 . (,97 (2H. m.k 2.48 (3H, sk 3.1 5 -3.20 (2H, m), 3,44 -3.48 (21 L m). 3.70 (8H. sk 4.72 (HI, I), 6,23 (UI, l). 6,82 (IH, s), 7,40 (2H. d.k

7.84 (LH. s). 7.87 (2H, d\ 8.78 ( EH, s).

Ensaio de m 1OR quinase (Echo): 0,0026 ΙμΜ

Exemplo 42b: RMN ’11 (400,132 MHz. DMSO-X) δ 1.75 I ,70 (211. m). I .94 ~ 1,98 (211. mk 2.50 (311. sk 3.70 (811. s). 3.79 (31 k sk 6,83 (IH, sk 7.38 Oil, sk 7.40 (211. dk 7.77 (III. sk 7.85 (HI. s). 7,00 (21 L dk

726

8,36 (I H. sk 8,82 ( ML χ).

Exemplo 42c: RMN ^!il (400.132 MHz, DMSO-dj δ 1,75 L78 (2! I. m), 1.94 -1,97 (211, mg 2,49 (31L sg 2.66 ( Ml, dg 3,70 (811, sg 6,04 (HL q). 6,82 (HL s). 7.4 I (21L d), 7.84 (HL sk 7.86 (211. d g 8,7.2 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0036μΜ

Exemplo 42d: RMN Ή (400,132 MHz. DMSO-dJ δ 1,07 (31L

Ik 1,7.5 -1.78 (2.H, mg 1,94 -1.97 (2H. m), 2.49 (3H. s). 3.09 -3.16 (2H, m), 3,70 (811, s), 6,14 (HL t). 6.82 (HL x). 7,41 (2H. dg 7,84 (IH, sg 7,86 (2H, d), 8,64 (HI, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0004.25μΜ

Exemplo 42e: RMN ΪΙ (400,132 MHz, DMSO-4) δ E57 1,66 (2H, mg 1,75 -1,78 (2Π. m). 1,81 -E91 (21L m). 1,94 -1,97 (2H, m), 2 J. 8 -2,25 (2H, mg 2,48 (3H, s), 3,70 (811 s), 4,09 -4 J 9 (1.H, m), 6,43 (MIL d), 6,82 (1H, s), 7,39 (2H, d), 7,84 (HI, s), 7,86 (21L d), 8,54 (HL s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00257μΜ

Exemplo 421: RMN Ίΐ (400J 32 MHz, DMSO-d,.) ô 1,75 1,78 (2H, mg 1.94 -1,97 (21L mg 2,49 (3H. s), 2,70 (2H, t), 3.34 -3,39 (2H, m), 3,70 (811. s). 6,52 (IH, i), 6,83 (HL s), 7,43 (2H, d), 7.84 (IH, sg 7,88 (2.H., d), 8,92 (Π I, s),

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00264μΜ

Exemplo 42m RMN Ί I (400,1.32 MHz. DMSO-d_n) δ 0,89 (311. i), 1,41 -1,50 (21L mg 1,75 -1,78 (2H, m), 1,94 -1,97 (2H, m), 2,49 (3H. s), 3,04 -3,09 (2H, m). 3,70 (8H, s), 6,18 (IH. t), 6.82 (IH, s). 7.40 (2H, d). 7,84 (HL s). 7.8b {211, dg 8.63 ill L 925 Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00401 μΜ

Exemplo 42h: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-d₍,) δ 1,11 (6H, dg 1,75 -1,78 (2H, mg R94 -1,97 (2H, m). 2,48 (3H, sg 3,70 (8H, s), 3,73 3,81 (HL m), 6.03 (HL d). 6.82 (HL sg 7.39 (2H. d), 7.84 (IH, s). 7.86 (21L d), 8,51 (1 H, s).

Ensaio de ml'OR quinase (Echo).' 0,00412pM

A piepuiaçào de ;V-|'4-|'4|9|(4-mctil-l 3-tiazol-2iI Isullbnil jciclopropil |-6-morfol m-4-ilphimldm~2-il ] fem I (carbamate de fenila é descrita abaixo:

nEXÍbIhv4dh>Èimj.di.n-2-irHénj l]carbamato de teni la

Adicionou-sc cloro form into de fenda (0,664 ml, 5.29 mmol) a 4-(4-(I -|(4~metil-1.3 tiazol-2-il)sulfonil]eidopropifj-6-nwrfoHn-4hpirhmdm-Biljanilina (22 g. 4.81 mmol) c hidrogenocarbonato de sódio 10 (0,606 g, 7,21 mmoh ern dioxane (100 mi) a 10%? sub uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a I (EC durante 2 horas. A mistura de reação ka diluida com acetato de etila ¢200 mb. e lavada sequend al mente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO_t), fdtraiki e evaporada dando pjeduto bruto como uma goma ί 5 (2.8.3 c t.

'·:·· V··,''

Ibpectrp de RMN: RMN 9.1 (400,132 Ml l.z, l)MS(.)-d₆) o 1,76 -1,80 (211, m), 1.94 -1,97 (21 h m), 2,48 (31 L ss, 3,70 (811, s), 6,87 (HI. si, 7,24 -7,30 (311. m), 7,43 -7.47 (21E m), 7,55 (2H, d), 7.85 (IH, s), 7,96 (21L d), 10,45 (111. s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH·) (MHIH - 578; HPI.C tR 2,88 min.

4.:14,: [ rnotlbiin-4-j1pirimidin-2-il]arsilína /28

U< ^:· /^h Μ ' f< · ' vΜ

.....11; :» ' f

Adicionou-se cloreto de bis(trifenilfosfino)palàdío (Π) (0,256 g, 0.37 mmol) a 2-doro-44 14(4-metil··! 3-bazol“2“d)suHnnil|uíclopropil]-6~ mormlin-ã-iloirintidísta (2,93 e, 7.31 mrnoli, 4-(4,4.5.5~tetramcíil-1,3,2dioxaborolan-2-Íbanilina (2.082 g. 9,50 mmol) c carbonato de sódio aquoso 5 2M (13.16 ml. 26,31 mmol) em uma mistura de solventes de DMF (15 ml).

água (.37,5 ml), etanol (15 ml) e DME (15 ml) à temperatura ambiento sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante ibi agitada a 80C durante 16 horas. A mistura de reação teufriadu foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada sequencial mente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 10 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.Q, filtrada e evaporada dando produto bruto que foi purificado por meio de cromalografia por vuporizaçâo instantânea em silica, gradiente de duiçào de 9 a 75 % de acetato de etila cm DCM. dando o material desejado como um sólido creme (2.2 g t.

E^eclro.de.RMN: RMN '11 (400J.32 MHz. DMSO-d₍.) 8 1,72 15 -1.75 (2H, m). L9I -1,94 (21L m). 2.49 (311. st. 3.62 -3.71 í81L m). 5.57 (211,

s). 6,50 (2H. d). 6,7i (IH. st, 7,68 í2H. d), 7,84 (1H. s)

Espectro de LCMS: m/z (ESI ι) (MH1E - 458: HPLC tR ^:: 2,21 min.

2-( 1oro-4··· I -|(4-mcfil--l ,30azoL2-il)suiIbniίleidupropilj-O211 m< Alol.hl::.·! ilpir (rn i d i na

.Adicionun-sc R2-dÍhromoeí:mo (0.2 >0 ml, ?,f>⁷ mmol) a 2 doro-4-[(4-melil-1 J-tiítzol-2--il)sulfonilmelil 1--6-morlblin --1--ilpirimidina (500 mg, 1.33 mmol). solução de hidróxido de sódio a 40 % (1.3 ml, 13 mmol) e brometo de tetrabutilamonio (86 mg, 0,27 mmol) cm toluene (10 ml) a temperatura ambiente. Λ solução resultante foi agitada a 60C durante 3 5 hora>. .A mistura de reação teshiada foi evaporada a secura e rcdMolx ida em acetato de etila (50 ml), e lavada sequencialmente com água (25 ml) c salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO._}), filtrada e evaporada dando o material desejado como uma goma castanha clara (528 mg).

Espectro ...de ...RMN: RMN *H (400J 3 MHz, CDCI.0 ô 1.76 1,79 (2H, m). 2,09 -2,12 (2H. m). 2.52 (3H, s). 3,65 -3,71 (4H. m), 3.77 -3.79 (4H, m), 7,29 {1H, s). 7,30 (1H, s) lApectro .deLClMS: rn/z. (ESH) (Μ·Η·Ι)·=· - 401; HPLC tR 2,04 min.

i. 44.9.1..-2-í] )sul roriÍLfrXs2LLU.^.~T?.lQr.fQ.lín.r..4.” i Ipirimidina

Uma solução de morfolma (0.994 g, 11.41 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionada por gotejamcnto a uma solução agitada de 2,4-dicIoro6-|(4-ni.el.il·-1,3-tíazol-2-il)sul.fonílmetiljpirimidina (3,7 g, 11,-11 mmol) e. 20 trieíilamina (1,155 g, 11,41 mmol) cm DCM (50 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. .Λ mistura de reação foi lavada três ve/cs com água c a camada orgânica foi secada (MgSOs). filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado poi meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 25 a 50 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um

730 sóI ido amarelo (2,84 g k

Espectro de RMN: RMN ^! H {400.15 Ml Iz. Cl X 5) 6 257 ( Μ I. s), 3_?58 -3,69 (8H. m), 4,56 (211. s), 6,58 (11·/ s/ 7,30 (11 / s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH·) (M41)r 375; HEEC tR ··

2,14 min,

A preparação de 2,4-didoro~6-i(4-metil-I ,3-tiazol-2·· il)sulibniImetiljpinmidina ibi descrita previamente.

Exemplo 43: 3(.?iclpprqpil-j 5(4-(4-( I~(.3~hjdroxiprgnj]suJlbnib ciclohmd]~6-í(3Ó33“met9morfoHn-4-j.Í|pjrimidin-2-iHfeninarúía

Adicionou-se cielopropilamina (0,122 ml, 1,76 mmol) de uma só vez a uma solução agitada de .¥~(404~[l~(3~hidroxípropilsulfoníl) cidobuti I1 -6-1 (3.9)-3-met i Imorfolin-4-i.l |pÍ rimidi.n-2- i I I feniI (carbamate de fenila (0,2 g. 0,35 mmol.i e tried lamina (0,148 ml, 1,06 mmol) ern DM./X (35.3 ml) à temperatura ambiente, A solução resultante foi agitada a 50'C durante 15 24 horas, A mistura de reação foi então concentrada. e o produto bn.no foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 5 % de metanol cm DCM dando um óleo transparente que íbí então triturado com crer de díetila dando o material desejado como um sólido branco (6,126 g).

Bspectro..de.RMN: RMN 41 ¢4()0,13 MHz. CDCbj δ 0,60 0,67 C2H. m), 0,74 -0.8,3 (21/ m). 1.33 (31/ d). 1.94 -2.01 (31 / m), 2.16 -2,2.5 (21/ mf 2,57 -2.63 (IH, m), 2.80 -2.88 (211. mk 2,98 -3.01 (211. mk 3,09 3,16 (211, mj, 3_;28 -3,35 (11/ m), 3.56 -3,62 (31/ m), 3,71 -3,75 (IH, m), 3,81 (IH, d), 4,01 -4,05 (IH, m), 4J6 (Η1, d). 4,46 ( Π / d), 5,30 (IH, sk 6,55 (IH, s), 7.31 (HE s), 7.48 (2H, dk 8,32 (2H, d).

EspeebO.delXMS: m/z (ESlN(M>Hp · 530; HPLC tR

2.09 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.00539μΜ

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga de Λ'~ί H l-< l(3hidro\ipropilsulfonil K'icmbulil |·Ν|( ?Vn >mctílmorfoünM-iljpirimidin-x-infeniljcarbamalo de fenila ou Λ··-[4-[4-'Π-(3hidr0xípropUsiàÍ0all)cickmentiIL6-4(3513-mietilmorfoliro4--H jpirnmdm-2-il|feml (earbumum de fenila usando a amina apropriada.

fegtrísuirá

439

N<áh.e

439 asa

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|(3 8)43 > ttféüktór f òtíh- 44 l]p:i r fentd M-P ) yf&Ml pNmO i&réfV

1' · d >· >i pre >.> ΐ fe9 ti' í t ií) 9 v' ·. >bsi i í i j 0 [(3S)'3-WU komdrn-t-d MírimídiftP,p< d jiéHíIWpr 9 .'-C-cuhiOtb·'! 4 ΗΉ i-i htdróx ípdpUstd dwpÇMMb ia 0]¾ ^: (3 XVS-wki hàarfôíin-d- d ]páw ídiií-2 ημμ-ϋ-ϋ·· içkíjx íprvpgu lioniljkR Mbui UJ Έ·· [í3S Ç3 enetlhwWfeN 4í]pkí:kddM 0]R:> iH: > (i in<.! i ipií ;:/.<>r 4, í h;spM

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4( ^s Μ i-j<óc-í ΐΠ uh Ui'itkl.s^ ern NMP.: 76''( Juhuuc 2.5

Exemplo 43m RMN Ή (400.13 MHz. CDCE) 8 1.30 (3H. dk l .94 -1.99 (.3.1E mk 2.14 -2.2.3 (1.11. mk 2

-3.04 (211, m), 3.06 (IH, m). 3.54 -3.59 (3H, rn).

Mo de mTOR. quinase (Echo): 0.0()479pM ip'm 43b: RMN Ή (4604 3 MHz. CD(

7.89 (IΪ t

Ensaio de m [OR qninase (l eho): 0.0075 l |iM

Exemplo 43c: RMN ^!H {400.13 MHz. (T)CE.)b 1.31 (3H. d).

1,93 -2.64 (411. rn), 2.16 -2,25 (III, m). 2.55 -2.60 (2H. rn). 2,79 -2.88 (2H.

m). 2,97 -3.06 (2H. mk 3.CM -3,15 (2H. rn). 3.26 -3,33 {IH. m), 3.43 -3.49

(.211. m). 3,?3 -3,6' (31 k m). 344) -T73 (Π k nt). 3,79 Η H, d). 3/H) -4,03 í 11 L

m), 4.15 (HL d). 4,44 (HL s). 5,87 (IH, H, 6.55 (HI, sk 7,42 (211. di. 754 (ML sk 851 (21L dk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): Ο,Ο288μΜ

Exemplo 43d: RMN 01 (400.13 MHz, CÜCI0 δ 1.30 (311. d). 5 1.05 “2.01 (311. mk 2.14 -2.26 (HL m). 258 -2.91 (2H. mk 3.03 5.07 (2H.

m), 3,08 -3,15 (2H, m), 3,25 -3,32 (HL m.k 3.39 (IH, s), 3.55 -359 (31L m), 3,67 (3H, s), 3,68 -3,71 (1H, m), 3,78 (Hi, d). 3,98 -4,02 (HL m), 4,11 -4,14 (HL rn). 4,42 (HL si, 6,53 (Hl, $), 7,18 (Hi, s). 7,39 (2H. d), 7,44 (IH, s), 7,55 (HI, s), 7,84 (11L s), 8,29 (21L dk

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,01 Ιμ.Μ

Exemplo 43e: RMN 01 (400,13 MHz, CDCl·,) Õ 1,29 (311, d), i,92 -1,99 (3H. m), 2,13 -2.20 (HL m), 2.75 -2,84 (2H. m)._; 2.96 -3.01 (2H, m), 3,05 -3,12 (2H, mk 3,23 -3,30 (IH, rn). 3,48 -3,55 (4H, m), 3,69 (IH, d),

3,77 (IH, d), 3,98 (1H, dk, 4,H (H L d), 4,36 -4,41 (3H, nt), 651 (1 ll. s), 6,91 15 (2H, s), 7,00 (HI, ί), 7,34 (21L d). 8,23 -8,25 (211, m)_? 8,63 ('1H, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0J 88u.M

Exemplo 43Γ: RMN 01 (400,13 MHz, (.4 )(.4.,) 6 0,53 -0.56 (2H, rn), 0.73 -0,76 (211, m), 1.32 (3H, d), 1,63 -4,66 (2H, m), 1,91 -1.97 (41L rn)- 2,57 -2,65 (JH, mk 2.73 -2,80 (3H„ m), 3.05 -3,1 I (2H. mk 3,26 -3.3.3 20 ( HL ml, 3,5.5 -3,62 (3.H, m), 3,71 -3,75 (I H. m), 3.81 (111, d), 4,00 -4,04 (I EL

m), 4,1 7 (HL d), 4,46 (111, s), 5.81 (HL s). 6.66 (IH, s). 7,49 (21L d). 7,82 ( H L s), 8,31 (2.H, d).

Ensaio de rn'IOR quinase (Echo): 0.0392μΜ

Exemplo 43g: RMN 01 (400,13 MHz, CDCfi) 6 1,28 (31L d), 25 1,58 -1,64 (211, m). 1,85 -1,95 (4H, m), 2,53 -2,63 (3H. m), 2,67 -2,78 (3LL

m), 3,12 -3,16 (211, m), 3,26 -3,30 (3H, ni), 3,52 -3,58 (5H, m), 3,36 (IH, d),

3,77 (IH. d), 3,98 (IH, d). 4J2 (HI, dk 4,41 (HL s.L 5,05 (HL s), 5.90 (HL tk 6,61(11 L sk 7,4 I (211, dk 7,96 (11 L sk 8,29 (2H, d}.

Ensaio de m H )R quinase (l eho): <Τ029μΜ

Exemplo 43h: RMN Ti (400.13 MHz. CDCh) δ I JI (3H. d).

1.64 -1.(57 (31L nib R92 -1.99 (5H, m). 2.47 -2,64 (4H. m). 2.74 -2.79 (21L

m), 3,1.3 -3.17 (211, m), 3,26 -3,33 (IH, in), 3.43 -3,48 (2.H. rn). .3.53 -3.63 (3H, ml. 3,69 -3.7' (IH. ml, 3,79 (ill. di. 3,99 -4.()3 (IH. mj, 4.15 (III. d).

4.44 (IH. s), 5.89 (IH, 0, 0,66 (HE /. 7,42 (21E di, 7,58 (IH. s), 8,32 (2H,

d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): OJ 33p..M

Exemplo 43i: RMN ^fH (400J3 MHz, CHCI·.) δ 1..29 (3H, d).

1.54 -1,62 (411. m). 1,89 -1,99 (4H, mi, 2,55 -2,64 (21I, mi, 2.76 -2,80 (211,

d). 3,1.2 -3.19 (2H, m), 3,24 -3,29 (41E m), 3,52 -3,59 (5H, m), 3.68 -3.83 (3H, rn). 3,98 (1 H. d). 4,11 -4,14(11 I, m), 4,42 (11E s), 5.75 (IH. t.)_? 6,62 (111, s). 7,42 (2H, d). 7,79 (I H, s), 8,29 (2Π. d).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo): 0,1 ()2μΜ

Exemplo 43j: RMN Ή (406.13 MHz, DMSO-d,.) δ E07 (311

t), 1,23 (3H, d). 1,72-1,81 (2H. m). E88 -1,96 (11 E m), 1,99-2.10 (IH, rn).

2,75 -2,86 (2H, m). 2,90 -2,96 (2H, mi, 2,98 -3,04 (21E m), 3,10 -3,.16 (.2H, rn). 3J9 -3.25 (IH, rn). 3,35 -3.42 (2H, m), 3,46 -3,55 (IH. m). 3.65 (Hl, d).

3,77 (111, d), 3.98 (HI. d), 4,24 (S 11, d), 4,50 -4,62 (21E rn), 6,1 7 (1H. s), 6,72 (I H, s), 7,49 (2H, d), 8.21, (2! I, di, 8.66 (IH. s)

M Exemplo 43k: RMN ll I (400,1 3 MI Iz, DMSO-d J δ 0.89 (311, ti, 1.24 (311, d). 1.39 -1,5() (2H. mt E73 T.81 ¢21E mi, 1.86 -1,96 (IH. m), 2,00 -2.09 (Hl. rn). 2.77 -2,87 (211, m). 2,96 -2.97 (21E m), 2,97 -3,08 (4H, m), 3.19 -3,25 (HI, m). 3.35 -3.41 (211. mb 3.46 -.3.55 ( HE m). 3.65 ilil, d).

3,77 (HE d), 3.97 (HI, d). 4,24 ( H L dE 4,53 -4,60 (21 E m). 6.20 (HE t). 6.71 25 (III, s), 7,49 (21 E d), 8,22 (2H, d i, 8,65 (HE sj

Exemplo 43.1: RMN 41 (400,13 MHz. DMSO-dJ δ 8.21 (2H. d), E23 (3H, di, 1,55 -1,64 (2H, m), 1.74 -1,80 (2H, m). 1,88 -1,98 (IH. in), 2.01 -2.10 (HI. m). 2.77 -2,87 (2H, m). 2.90 -2.97 ¢211. mi. 2.9b -/04 (2H. m), /1 3 -3.24 (31E m). 3.34 -3,42 ¢211, mi, 3,15 -3.54 (311. m). /65 (IH. d).

3,77 (HI, d). 3d^J8 (111, d), 4,24 (1H. 4). 4,47 (I IL I b 4.53 -4.59 (21L nu, 6,20 (1IL l). 6,7 I ( H1. s). 7,49 (2H. d)_? 8.71(1 H. s)

Exemplo 43m: RMN ^!I I (400J 3 MHz, 1,)MSO-d₍.) 6 1,24 (3H, d), 1,74 -1.81 (2H. rn), 1,88 -1.97 (IH. in), 2,01 -2J I (HI, m), 2,78 -2,87 (21L m), 2,90 -25>9 (211. m;>, 3,00 -L06 (2H, m), 3.IM -3.26 (Hl· m), 3.36 -

3.42 (2H, ml, 3,47 -3,56 (IH, m), 3,66 (IH, d), 3,77 (IH, d), 3.99 (TH. di, 4,26 (H l· d). 4.53 -4,6I (211. m), 6,7.5 ( Hi, s), 6,87 (IH, s). 7.57 (2H, d). 8.30 (2H. d). 8,76 (IH. s). 9,08 ( HL s), 9,62 (HI, M

Exemplo 43n: RMN ³H (400,13 MHz, DMSO-d,·,) 6 1.24 (3H, d), 1.73 -1.81 (2H. m). 1.86 -1,96 (ILL ml 2.01 -2,10 (HL rn). 2,78 -2.86 (2H, m), 2,90 -2.98 (2H, m), 2.97 -3,05 (2H, m), 3.13 -3,26 (IH, m), 3.34 3,41 (2H, m), 3,44 -3,55 (3H, m), 3,65 (HR dR 3,77 HH, d), 3,98 (HL d),

4.24 ( HL d). 4.42 (IH, t). 4-.51 -4.59 (211, m)_? 6.43 (1 H. t), 6.72 (HL s), 7,50 (211,0), 8,23 (2H,d), 8.8i (HRs)

Lxcrnplo 43o: RMN ^!H (400,1 3 MHz. DMSCMfo) 6 1.24 (3H. d), 1,72 -L8I (2H, m). 1,88 -1,96 (HR m), 2,02 -2.10 (HL m). 2.78 -2,87 (2H. m). 2.91 -2,98 (2H, m), 2,98 -3,05 (21 L m). 3,17 -3,26 (IH. rn), 3,.35 -

3.43 (21L rn), 3,4 7 -3,60 (311, m), 3,65 (IH, d), 3,77 (IH, d), 3.98 ( HI, d),

4.24 (1 IL d), 4,53 -4,60 (2H, m). 5.91 -6.27 (IH. m), 6,54 (IH, ΐ), 6,73 (IH, s). 7,51 (211, d). 8,24 (2.H, d). 8,93 (ΠI, s)

Exemplo 43p; RMN Ή (400,13 MHz, DMSO-d_ft) <5 1.23 (31L d), 1.71 -1,81 (2H, in). 1,86 -1.96 (HI, ml·}, 2,02 -2.H (IH, m). 2,75 -2,88 (2H, m), 2,9| 2.98 (211, m), 2.09 -3,05 (21 L mb 3 J 7 -3,2o (HI, mb 3.27 L31 (2H, m), L15 -3,42 (21L m). 3,47 -3.54 (IH, nh. 3.05 (Hl· db 3.77 ( HL d), 3,98 (IH, 6). 4.24 (IH. d), 4,51 -4,69 {21 L mb 4,95 (i IL t), ().00 (I H. s). 6.71 (Hl· s), 7.45 (2H. d). 8,20 (2H, dl, 8,73 ( Η I. s)

Exemplo 43q: RMN ^!H (400,13 MHz, DMSO-dj.) ü 1.08 (ML d). 1.23 (31L d), 1,72 -1,82 (2H. ml, 1,89 -1,95 (HL mj. 2.02 -2,09 (HL mo 2.75 -2.85 (211, m)_; 2,0() -2..97 (?H. m). 2.97 -3.06 (2H. m). 3,17 <025 (I IL rn), 3,33 -3.41 (211, m), 3,48 --3,56 (IH. m.g 3,63 -.3/79 (411, m), 3,98 (Hl, dg

4,24 (HI, d), 4,51 -4.59 (21 L m). 4.78 (I H, Eg 6,10(111, Lg 6,72 (HI, s). 7.47 ALL dg 8,22 (2H, d), 8,71 (TH, s)

Exemplo 43r: RMN 'H (400J3 MHz, D.MSO-d<₍) 6 1,14 (3H, d), L29 (3H, dg 1,78 -1.88 (2H, rn), 1.94 -2.03 (IH. mg 2.0'7 -2.16 (IH. rn).

2,81 -2.93 (211, mg 2,96 -3,03 (211, m), 3,03 -3,10 (211, m). 3,23 -3.32 (HE mg 3,38 -3,48 (3.H, m), 3,5.3 -3.61 (IH, mg 3.68 -3,84 (41L m.g 4,0.3 (HL d), 4,30 (HL d), 4,58 -4,65 AH. m), -4,83 (IH. t). 6.15 (HL I), 6.77 (HI, s). 7,53 (211,4). 8,27(211. d.g 8,77(111. s)

Exemplo 43s: RMN ^fH (400.13 MHz, DMSO-d_ft) o 1.25 (3H. dg 1.7-4 -1,82 (2H. m), 1,89 4,98 (IH, rn), 2,03 -2,10 (IH, rn). 2,77 -2,90 (2H. m). 2,92 -3.00 (2H. m.g 3.02 -3.07 AH, m), 3,20 -3.26 (IH, m), 3.36 -

3,44 (21L m.g 3,46 -3,56 (IH, rn), 3.66 (IH, d), 3,78 (IH, d.g 3,99 (IH. dg 4.27 (Hi. d), 4.51 -4.63 (2H, mg 6,77 (Hi. si. 7.63 AH. dg 8.28 -8.39 MH. nil, 9.46 (IH, s)

Exemplo 431; RMN Ϊ1 (400,13 MHz, DMSO-dd 6 1.25 (3H. d). 1,74 -1,83 AH. m), 1.88 -1.96 (IH. m), 2,00 -2,09 (HL m), 2,77 -2,88 (2H, m.g 2.91 -2.98 AH. rn), 3.00 -3,07 AH, rn), 3.20 -3,25 (IH. mg 3.37 3,43 (2H, rn), 3.46 -3.56 (IH, m), 3,66 (IH. d), 3.78 (IH, d), 3,99 (HL dg 4.26 (I H, dg 4,53 -4,62 (211, m), 6,76 (H L x), 7J4 (I H. s). 7,40 (IH, sg 7.59 (2H. d), 8.31 (2H. dg 9,20 (Hl, s)

Λ preparação de 3v-[4-[4-[l -(3-hidroxipropilsmioml} dc lohut i 1 ]- 6-| (3,8)-3 -mel i I mor fol in-4 -11 ]pi ri mid i n - 2- i 11 ten 11 ]carbama.t.o dc fenila c descrita abaixo:

Μ1•(34ii.drox.ipropi.l.sulfoni.l)c.ieiobuLi.ll-6--|(35')--3meldmoHoim 4 d|pinmidin 2 djlemljeasbamalo dc I'cmla

738

Adicíonou-se cloroformialo de fenda (0,632 ml, 5.04 mmol) por gotejamento a 3-[ ] -[2-(4-aminofeniI)-6-[(35)-3-metílmorlbl in-4fl|pirimidin-4-Í |cíclubmi1 (sulfonilpropan- I-ol (1,5 g, 3,36 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,423 g, 5,04 mmol) em dioxa.no (33,6 ml), 5 resfriada a IO°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 rnl). e lavada com água (150 ml). A camada orgânica foi secada (NaFO.j), filtrada e evaporada dando produto bruto como uma goma amarela. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem 10 puri ficação adicional.

Esgecirp...de„.LCMS: m/z (ESH) (M-i-H)r -- 565; HPLC tR. ~ 2,71 min.

3~U..:124 Ji-Ainino lenil .)-6--(( 35E3-inetíImor íbiin~4-il]pirimidin-·

Uma solução de fiuoreio de íetrabutdamôrno (18,25 ml. 18,25 mmol ) em TI IE foi adicionada a uma solução agitada de 4-|4-f( 35)-3-mci ilmorfol in-4-ί IJ-6-1 i -[ 34ri(propan-2il)sililo.\ipropilsulfoníljeÍclobuiiljpírimidin-2-íljanilinn (2,2 g. Eoã mmoh em THE (24,33 ml) à temperatura ambiente. Λ solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila (150 ml), e lavada com água (100 ml). .A camada orgânica foi secada (NaFO.ò, filtrada e evaporada dando produto bruto. O

739 produto bruto foi purificado por meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 100 % Jc acetato de etila em isocxano, dando o malerial desejado corno um óleo amarelo claro que solidificou ao descansar (1,50 g).

ENNçíroXe RMN: RMN Ή <400,1 3 MHz, CDCfi) õ 1,33 (3H,

d), 1,57 (IH, t), 1.94 -2.04 (3H. m). 2.18 -2,25 (IH, mj, 2.,82 -2,88 (2H, m).

2,98 (2H. I). 3,09 -3,16 (211, m). 3,28 -3,35 (I H, m), 3,63 (3H, q). 3,73 -3,76 (IH, rn), 3,82 (IH, d). 3,90 (2H. s), 4,0! -4,05 (IH. m), 4,16 (IH, d), 4,47 (IH, d), 6,51 (IH, s), 6.70 -6.72 (2H, m), 8,22 -8,24 (2H, m).

E5lNÇiro..de...L_:Ç.MS: rn/z (ESH) (MW - 447; HPLC tR .2,09 min.

r fo] jn-4-jl]I l)si I iloxiprop; Isul tbnillciclobiitil |pirimidin-2-sl|anilina

.Adicionou-se diclorobi'4trifenilfosfino)paládin(II) (0,132 g.

0.19 mmol) dc uma sò se/ a uma *<oluçãn cuidadusamente desgasei ficada de

3| I -[2-clora~6-j(3.S3-3-meíilmorfolmM-iHpirimidin-4il]ciulobutil|suir<inilpí‘(>póxí-tri(propan-2-il)silano (2,05 g, 3.75 mmol), 4(4,4,5,5-ieírameíiM,3,2“dioxaborolan-2-íl)anilina (1,233 g, 5,63 mmol) e solução aquosa dc carbonato de sódio 2M (6,57 ml, 13/14 mmol) em uma mistura de solventes de DM! (6,82 ml), água (17,06 ml), etanol (6,82 ml) e

DME (6,82 ml), A mistura resultante lòi agitada a 80^ÍJC durante 4 horas. A mistura de reação resfriada lòi diluída corn acetato de etila (200 ml), e lavada sequencialmente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 rnl), A camada orgânica lòi secada (NmSO.À filtrada e evaporada dando produto bruto, O 25 produto bruto foi purificado por meio de crornatografia por vaporizacâo

74(} instantânea em silica, gradiente de clmção de 0 a 75 % de acetato de etila cm isoexano, dando o material desejado como uma espuma amarela dara que solidificou sufi xácmo ^2,2 gj.

Espectro de RMN: RMN ^{H (400,13 MHz, Cl ΧΊΟ δ 0,89 5 0,98 (2 IIL mA i .32 (31 I, st. 1.92 -1.99 (3H, m). 2,15 -2,25 {HL m), 2,84 2,87 (2H, m), 2.91 -2.95 (2H. m), 3.07 -3d.3 (211. m). 3,26 -3.34 (HL m), 3,5'7 -3,62 (IH. m), 3.65 (2H, t), 3.74 (IH, dd), 3,81 (IH. d), 3.88 (2H, s).

4.03 (HL dd). 4.15 (HL d), 4,47 (IH. s). 6,52 (IH, s), 6.68 -6.70 (2H, m), 8.21 -8,23 (2H.m).

.10 Espedi-p..tle...L(_;A1S: mO (ESH) (MHl)r ' 603; HPL.C tR

3,82 rnim .3-| l|2~CIorO-6-|(35)-3-niettiniortplin-4-jl]ptritnidtti-4Hlciclobutil |sulfonilpropóxi-Íri(prppan-2.-il.).s.i.j.ano.

..... - I. I

............ ..............

O O íf n 7W2W<..

x ,.S» '.· y _N cg rr v

Ad.icinnou-sc solução aquosa de hidróxido de sódio solução (50 % cm peso,-peso, 48,7 mh a 3-|12 doro-O-i(35)-3-molilmorfolin-4il |piriniidín-4-iI|metilsulfontllprnpóxMrt(propan-2-iIjsilano (5,6 g, I l,06 mmol), L.3-dibromopropano (3,35⁷ ml. 33,19 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0.357 g, kl I mmol) em tolucno (221 ml) à temperatura ambiente, A suspensão resultante íbl agitada a 45^CC durante I hora.

2u Adicionou-se água à solução. O lolueno loí lavado com água duas vezes, secado (MgSOj), filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por ateio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de duição de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado cotão unia goma incolor (2,05 g).

Espectro de RMN: RMN ΊΙ (400J3 MHz, CDCL) 6 0,97

741

1.08 (2IH. mk 1,32 (31L d). 1,94 -2.01 (3H. mk 2.21 -2.2.1 {Hi. m), 2.70 2,76 (211. m). 2.93 (211. q). 3.03 -3.08 (211, m). 3.28 -3.32 (III, m). 3.51 · 3.5 7 {111. mk 3,6<> -3.7’0 (IH. mk 3.76 (3H. tk 3.98 -4.02 (2.1 L rn). 4.32 (IH. Ό, 6,55 (Π L s).

Espeelro.<k...LCMS'. m/z (ESi^ψ) (MHIH 546; HPLC tR

4,05 min.

A preparação de 3-[[2-cIoro-6~[( 3.S')~3-mctilrnorlbIin-4il ipiri mídia·· 4-il |met ilsul foniHpropòxi-ín(propan-2-iÍ jsíkmo foi descí íta previamente.

Λ preparação de .V-[4-[4-[ l-(3-hidroxípropílsuHbntl) cidopemil]“6-| (3Ó3-3-metiImurfolin~4-i I ]pinmidia-2-il |fenil learbamato de fenila c descrita abaixo;

d rpxiprogilsu I foniljçjç I !Ιί41ί^99Γ fol i π-^

Adiuionou-se dornibnnialu de fenila (1.512 ml. 12.05 mmol} pur gotejamentc a 3-| l-p-(4-ammofeni!Mi-((35)-?~mulíhwrtólm-4illpirimidin-4-il jeielopentil Isullbnilpropan-l -ol (3.7 g. 8.03 mmol} e hidrogenocarbonaio du sod io (1,012 g, 12,05 mmol) em dioxane (80 ml) resfriado a I (EC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante Ibí agitaria à temperatura ambiente durante 2 horas. A míslura de reação foi diluída cora auetnlo de etila (300 mb, e lavada corn água (I 59 mb, A camada orgânica foi secada (Na^SfL). filtrada e evaporada dando produto brulo. (.) sólido bruto foi triturado com uma mistura de éter de dieiila e isoexano dando o material desejado uomo um sólido amarelo que iói usado sem purificação adicional (3,60 g).

VHNVhAiHSU j (MHI'r ^81; ΙΠk.C tR

2.83 min.

3-11 -12-(4-Aminoten ilt-ó-ffoNj-d-met ilmortbi i n-4-i I] pi rimid in4-il]ciclopentil]sulfonilpropa.n-1 -of

L J,

Ν' V

Uma solução de fiuoreto de tetrabutilamomo (46.2 ml, 46,20 mmol) em THE foi adicionada a urna solução agitada de 4-|4-[(3N)-3·· metilmorfoHn-4-ilj~6-[l~p~tri(propari-2illsildoxipropíksulfoníljciclopentil]pínmidin~2-il]anilina (5.7 g, 9,24 mmol) em THE (61,6 ml) à temperatura ambiente. A solução resultante iòi agitada à 10 temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e dihtida com acetato de etila (250 ml), e lavada com água (150 ml). A camada orgânica foi secada (NhbSO*). filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao Instantânea ern silica, gradiente de eluiçào de 0 a 100 % de acetato de etila em 15 isoexano, dando o material desejado corno um óleo amarelo claro que solidificou ao descansar (.3,70 gk

L^pcctroJeJlMN: RMN ’ll (400.13 MHz, CDCh) δ 1.32 (3H.

d), 1,59 (HI. 1), 1,61 -1.,70 (2H, rn), 1,92 -1,98 (4H, m), .2,57 -2,66 (2H. rn), 2,74 -2,83 (2H, rn), 3,07 (2H, t), 3,27 -3,34 (IH, m), 3,57 -3,65 (3H, rn), 3,73 20 -3,77 (111, m), 3.82 (IH, d), 3,90 (211, s), 4,01 -4,05 (I H, m), 4,1 I -4,18 (IH,

m). 4.4f> (11 k d 1. 6.61 (l H. s). 6.71 (21 k d), 8.24 (211. d).

Espectro de .LCMS: m/z (ESH ) (M41IR ·· 46i; HPLC tR 2,18 min.

4-[4-Í(3N)-3-Mctilmorfblin-4-il]-6-[l -[3-tri(propan-2-õ ilfsil iloxipropilsidtbnil|cidopeni i Ijpirimidi π-2-iI Jan i line '—./ ί^;

Adicionou-se diclorobisi tri fend íbsfino )paládio(ll) (0..345 g.

0,49 mmol) de uma só vez a uma solução cuidadosamente desgasei ficada de 3 -11 - I 2-cloro-ó- [(3S)-3-mctí1 morfòlm-4-i I ]pí rim idm~4~ il|ciclopentíl|suHòniIpropóxi-íri(propan-2-íI)sílano (5,5 g. 9,82 mmol), 45 (4,4,5,5-teí.rameul-L3,.2-dí<’mabor<íIan~2-ií)anilina (3,23 g, 14,73 mmol) u solução aquosa de carbonato de sódio 2M (17,18 ml, 34,36 mmol) em. uma mistura de solventes de DMI^; (17,85 rnl), água (44,6 ml), etanol (17,85 ml) e DME (17,85 ml). A mistura resultante fui agitada a 80°C durante 4 horas. A. .mistura de reação resfriada fui diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada 10 sequencialmente com água (100 nd) e salmoura saturada (100 nd). A camada orgânica foi secada (MgSO.0, filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçâo instantânea ern silica, gradiente de duição de 0 a 75 % de acetato de etila em DCM, dando o material descí ado como u.ma espuma amarela clara que 15 solidificado sob vácuo (5,70 g).

EWlLCLdARMN: RMN Ί1 (400,13 MHz. CDCl·,} Ó 0,90 0,98 (2IH, m), 1,32 (411, t), 1,63 -1,66 (2H, m), 1,89 -1,96 (4H, rn), 2,59 2,64 (2H, m), 2,77 -2,81 (2H, m), 2,98 -3,02. (2H, m), 3,29 -3,32 (IH, m), 3,57 -3.63 (IH, m), 3,66 (2H, l), 3,7.2 -3,76 (IH, m), 3,81 (IH, d), 3,88 (2H, 20 s). 4,01 -4,05 (IH, m), 4,15 (IH, d), 4,45 (IH, s), 6,66 (Hl, s), 6,69 (2H, d),

8.22(211. d).

fspeçtpLdeJXMS: m/z (I2SH) (MHI)t '· 617: HPLC í.R 3,91 min.

-11 -12-C íoru-6-1 (35)- 3 -m?ct i I mor fol in-4- i 11 pi ri m íd i r;-425 djmclopentílj raUraulprupoxí IrUpropai 2 dhílaro

Adiclunou-se soluçàn aquosu de hidróxido de sódio (50 % em peso''|.x.*so aq., 48,7 ml) a .3-[p-cl0ro~6“|(3,S4~3-mctilmorfoiin~4-iljpirimidin-

4-il]meíilsulfomljpropóxi-tri(propan-2-il)silano (5.6 g, 11,06 mmol), 1,4díbrornobutano (3,93 ml. 33 J9 mmol) e brometo de telrabutikunónio (0.357 g, 1,11 mmol) em tolueno (221 ml) à temperatura ambiente. .A suspensão resultante foi agitada, a 45^CC durante I hora e o tolueno foi lavado com água duas vezes, secado (MgSOX filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um solido branco (5,57 g).

b5pedmgíe.RMN: RMN ^{H (400,13 MHz, CDCÍ?) d 0,98 1,08 (21H, m), 1,31 (.3H, d), 1,60 -1,65 (2H, m), 1,88 -1,99 (4H, m), 2,56 (lH, m), 3,51 -3,58 (1U, m).

(4Η (ESD) (MW - 560; HPLC tR preparação de

3-| [2-cloro-6-1 ( 3.8')» Nnieiilmoriblin-4- il |pirimidin-4-il jmetilsul ionil j propóxi-tri (propan-2-il)s llano

Ε^11ΐρ1θ..44·...Δίrllrllrl-1[4~( C fic fopropifo^ çtilmorfolin-4-il]pirimidin-4-íl|cíclopr0piljsuironi|eliljacçt.amjdd

,.ί’λ.

.X .

;g:

. · Sfe ,;Sá

N ^v ζζ N η ζΔ

N 'N

W. :H

745

Adictonou-sc ciclopropifamína (0,120 ml, 1,73 mrnoli de uma só vez a uma solução agitada de. A’-|4-|4-| l-(2-acetamídoetilsulfoníb eidopropjI (-0-1 (353 -3 -metíhnor fòl in-4-i 11pí ri midin-2~i l j 1 eni IJcarbamato de feníla (0,2 g, 0,35 mmol) em IHH (34,5 ml) à temperatura ambiente. A 5 solução resultante foi agitada a 40°C durante 24 horas. A mistura de reação foi então concentrada, c o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporízaçao instantânea em. silica, gradiente de eluição de 0 a 5 % de metanol em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (0,135 g).

Espectro de RMN: RMN \H (400,13 MHz, CDCl.O δ 0,66 0.70 (2H, rn), 0,84 -0,89 (2H, m), 1,34 (3H. d), 1,49 -1,58 (2.11, m), 1,82 -1,85 (211, m). 1,93 (3H. s), 2.61 -2.66 (114, m), 3.29 -3.36 (ΊΗ, m), 3.48 -3.51 (2H, m), 3.56 -3,63 (IH. rn), 3,72 -3,75 (111, m), 3,79 -3,84 (311, m), 4,03 -4,06 (IH, m), 4,15 (IH, d). 4,48 (IH, s). 5,05 ΠΗ, s), 6.67 (iH, s), 6,74 (IH, d), 15 7,13 (IH. s), 7,51 (2H. d). 8.26 (2H, d).

Bpeçtiçpde JXMS: m/z (ESI+) (MH1 )·*· ~ 543; HPLC tR. -1,86 min.

Ensaio de m TOR quinase (Echo): 0,0234μΜ

A preparação de _;V-[4-|4-| i-(2-acetamídoelilsulfonil· 20 ciclopropil |-6-[(353-3-metilmorfolm-4-íl |pirímíd.m-2-íl ifenil jcarbamato de feníla é descrita abaixo:

ΛΜ 4-|4-| I -(2-acetanii<ioeíilsulfnnil)çjçlppropil 1-6-1(353-3mctílmorfolϊη-4-il |pjrimklin-2-íllieniHcarbamato de fenila

«

Adicionou-se cloroIbrmiato dc feníla (0,328 ml, 2,61 mmol) por gotejamento a A-(2-[l -[2-(4-aminofcnil)-6-[(3_;S3-3-metilmorfolia-4·· /46 il]pirimidin-4-ilJciclopropilJsulfonilctil jacetamida (800 mg, 1,74 mmol) c hidrogenovarbonato de sódio «2.19 ms, 2.61 mmol) em dioxano (174 ml) resfriado a l(EC sob urna atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi 5 diluída com acetato de etila (300 ml), e lavada com água (150 ml). A camada orgânica fui secada (Na-S()._f), filtrada e evaporada dando produto bruto. O sólido bruto fui triturado com uma mistura de éter de diet Ha e isoexano dando o material desejado como um sólido amarelo (741 mg). Este material foi usado diretamente sem purificação adicional.

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M+HR ™ 580; HPLC tR ^::::

2,44 .mim

A 12-11-42 ( 4··· Am i no fen i I )-6-I (35)-3-meli Imorfol in-4iI]piriniidin;-4-iiJc!ck)propil]sulibniíeiij]acetarnida ,0

A

O Q o (p

Â. ... S.. ...I.. 4-,

N X N X 4 :» .> _s ^X-·Adicionou-se diclorobísftrifenilfosfinolpaladioi,II) (0,174 g,

0,25 mmol) de urna só vez a uma solução cuidadosamentc desgaseificada de

A-12-11 -12-doro-6-j (35)-3~meíilmorfo.lin~4-i.1 Jpirimidin-4il icicloprupiEsuHbntletdJacetamida (2 g, 4,96 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametill .3,2~dk\xaborokm-2-iI)mulma {1,414 g. 6,45 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio 2M (8,69 ml, 17,37 mmol) em uma mistura de solventes 20 de DMF (9,03 ml), àgua (22,56 ml), etanol (9,03 ml) e DM.E (9,03 ml), A mistura resultante fui agitada a 80°C durante 4 horas, A mistura de reação resfriada foi diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada sequencialmente com àgua (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica, foi secada (MgSOd). filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto 25 foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eiuiçuo <k 0 a 75 % de acetato de etila ern DCM, daudo o material desejado como men cspmna atnurela dara que solidificou >ob xãetm ( I ,p(K ÍJ )

I spectre de RMN: RMN 41 ¢-100.1⁷ Mil/. CDCl.) Ó 1.33 ( Ml. d.p 1.49 -1,51 (2H. m), 1,80 -1.84 (211. m), 1.93 (3.H, si, 3,28 -3.35 (IH, m), 3,47 -3,50 (2H, nd, 3,55 -3.62 (IH, m), 3,71 -3,75 (IH. mp 3,79 -3,83 (3H. rn), 3,92 (2H, s), 4,01 -4,05 (TH. mp 4J0 -4.17 (IH, m), 4,47 (HI, s), 6,61 (1 H. sp 6.69 -0,72 (2H, mp 6.81 (I H. sp 8,13 -8,16 (211, m).

.Espectro;..de...LCMS: nvz (bSH ) -- 460: 1 IPI...C tR .1,79 min.

5-(. 2-(.1-(2-Cloro-64(35)- > metihnorlo'Un l-ilJpirimmm-4· iljddi sproj'! I jsul fonilct Í Qacetum Ida 'v_s ps O/Qw / N» ............. :W <2.......>sÇ· _?Z· V..-' -..- -_c; a ZN

Adkiomm-se ΆπρΑ aquo>a de hidróxido de sódio (50 % uq.. 8,5 2 m I) a .V- (2- i [ 2 -c I oro-6- ((35')-3 -met i 1 rnor Rd in-4 -i I (pi rintid ί n-4d|metihm!fonil|ettl(aeetamIda (3.21 g. 8,52 mmol), 1,2-dibromneia.no (1,468 ml. 17.03 mmol) e bromdo de lelrabmüamònio ¢0,549 g, 1,70 mmol) cm lolueno (122 ml) ã temperatura ambiente. A soluçar? resultante foi agitada a 60^f'C durante * hums. A mistura de reaçau foi evaporada á secura e rcdissohida cm acetato de etila (200 rnl). e lavada sequencial mente com água (200 ml) u salmoura saturada (U?0 mb. A camada orgânica Joi secada (MgSO.iP (lumda c evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromatografía por \aporizaçào instantânea cm -clica, gradiente de ehhção de 0 a 50 % de acetato de etila em ísoexano, dando o material desejado como um sòlidn amarelo (2,04 g).

Espeçtov de RMN: RMN Ί I (400.13 MHz. CDCbHS 1.34 ( ML dp 1,44 -1,47 (211, m,p 1,80 -1,84 (21!. m), 2,02 (3IL s). 3,27 -3.34 (I H. m).

335 -3.38 (211, m), 3.51 -3.57 (HL m), 3.66 -3,70 (HL m). 3.75 -3.80 (3H.

tn), 3,.99 -4,0.3 (2H, m), 4,34 (IH, s}. 6,73 (1 H. s). 6,88 (1H, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESI^ί) (NH H) ‘ 40.E HP1.C tR

1,5 I min.

i I Jmet i Ise I toai I leti 1 Jacetumida

V-1‘ 2- [ [ 2-CI nro- 6-| (3S j-3-meti I m or fol in-4-i I ] pi ri m i d i n -4il|metilsulíámi|etd]aeelamida (3,24 g, 9,40 mmol) foi dissolvida em dioxano (28,2 ml) e adicionou-se ácido suliurico 2N (0,282 ml). A solução Ibi aquecida a 55X2 Diidrato de mngstnlo de sódio (0.002 g, 0,19 mmol} dissolvido cm água (2,82 ml) foi adicionado à solução e isto foi deixado agitando durante 5 minutos. Adicionou-se então neróxido de hidrogênio (5,42 ml, 56,37 mmol} por gotejamento ao longo de sérios mimnos. A solução foí aquecida a 55(? durante 2,5 horas. O calor foi removido e adicionou-se água (300 ml). A suspensão resultante foí agitada durante 30 minutos. Os sólidos foram fdimdos. cnxaeuados com áeua c secados um umu estufa a xáeuo a 50'4' de um dia paru o muro, dando o material desejado conto um. sólido branco .(3..3.0 g).

Eêlzcuüo de. RM.N: RMN 4i (40033 MHz. DMSO-dD 6 1,22 (3H. d). 1.82 (3H. s). 3.19 -3.26 (IH, mk 336 -3.43 (2H. mk 3,45 -3.51 (3H.

rn). 3.58 -3,62 (IH, mk 3,73 (IH, d), 3,92 -3.96 (2H, tu), 430 (HI, s). 4,49 (2H.s). 6.92 (HLs). 8,11 (Hl.t).

spccuo de I CMS. m'/ HSl ) (Μ Η Π > 377: HPL( ’ íl\

1.37 mín.

5 Λ - [2.7.1(2.:X ..’1RBI?.64( 35)-3 queli (mor fol it t-4_:i l.lp.ir.í m id jin ^4740

Adicionou-se A'-acetilcisteamina (1,804 ml. 16.97 mmol) a 2cloro-4~(iodomeiil)-6-j(3>S')-3~meidinorrolm-4iIIpirimidma (4 g. 11,3 I mmol) e DIPEA (-1.93 ml. 28.28 mmol) em aeetomtiilo (22.0 ml) u temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 3 5 horas. O solvente foi removido ern vácuo, e o material bruto iòi então purificado por melo de cromalografia por vaporízação instantânea em síhea. ehdndo~.se com acetato de etila, dando o material desejado como um sólido branco (3.24 g).

Espectro.de RMN: RMN 41(4004 3 MHz. C.DC14 δ 1.33 (3H, 10 d), 2,01 <31-1, s). 2,71 (2H, t), 3,25 -3.33 (11.1. m), 3.48 -3.58 (3H, m), 3.59 (2H. s). .3,67 -3,71 (IH. m), 3,79 (IH. d), 3.99 -4,03 (2H, m). 4.33 (IH. s), 6,40 (II L s), 6,55 {HL s).

Espectro de MAIS' m z (1-sH t (M Hr 8.R HPI C tR 1,54 min.

A preparação de 2cloro-4-(iodometil)-6-|(3.S>3~ metiIm<>rt'olín-4-iI]pirimidina foi descrita previamente.

Exemplo 45;A-[2-i I-|2-(4-(Etilcarbamoilamino)feniH-6I (.34)-3-metí hrmriòlín-4-d |pirimtdin-4-il jeielopropil|sulfonileiil|acelamída

i-i H

Lima solução de etilamina (2M em THE. 0,863 ml, 1,73 mmol.) 29 foi adicionada de uma só vez a uma solução agitada de _;V-[4-[4~[ 1-(2acetamidoetilsuifoniheidopropil |-6-J (34}-3-mctl hmMulm-4~il |pírimidin-2il|fenil]earbamato de fenila (0.2 g, Í.L35 mmol) em LHE (34,5 ml) à

750 temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 50Ά durante 2 Floras. O produto foi concentrado em vácuo, depois purificado por meio de cromatografia por vaporizaçáo instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 10 % de metanol em DCM. dando um resíduo que foi triturado com 5 acetonitrile dando o material desejado como urn sólido branco (0,147 g).

Espectro ...de. RMN: RMN 01 (400,13 MHz, CDCI3.) δ 1.16 (3H, t), 1,33 (3H. d), 1,48 -1,51 (2H, m), 1.81 -1,84 (2H, m), 1.93 (3H, s). 3,27 -3,34 (3Ek rn), 3.49 -3,52 (2H, m), 3,55 -3.60 (IH, rn). 3,70 -3,74 (IH, rn), 3,78 -3.83 (3H, rn). 4.01 -4.05 (IH, m), 4,10 -4.16 (Hi, rn), 4.46 (H4, s).

5,.18 (IH, t), 6,64 (IH, s), 6,89 (IH, t), 7,15 (IH. s). 7,42 (2H, d), 8.23 (2H,

d).

Espectro de LCMS; m/z (ESR) (MW ' 53 i; HPLC tR 1,87 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0219μ\ί

A preparação de Λ·-|4-|4-| I-(2-acetamidoeúlsulíbnil) eíclupropiF|-6-[(36’)-3-rnetilmorfoíín~4-il]pirimidin-2-ii jfenil jcarbamaío de fenila foi descrita previamente.

bxemplo 46: 2-| I-[244--(('iclnpi'opilcarbamoíhmiito)fênílE6morfolin-4-4lpirímidin-4-iI|cíclopropíllsuItbnHacetamída

Adicíonou-se cloreto de bÍ5(í.rífení1foslmcòpaládio(II) (19.03 mg, 0,03 mmol) a 2-| I -(2-cloro-6-niorfolin“4-ilpínmidm-4-íl (ciclopropil| sulfonikrcetamida (146 mg. 0,40 mmol), l -cíclopropil-344-( 4,4.5,5tetrametil-E3-díoxolan-2-íl)lenilgiréia (185 mg. 0,61 mmol) c carbonato de sódio (0,809 ml, 1.62 mmol) e.m urna mistura de solventes de DMF·' (3 ml),

DME (8 ml), agua (2 mh e etand (1.5 nil) à temperatum .imhiemc. A mistura resuhantc ku agitada a 9(f’C durante 18 horas sob urna atmosfera inerte. A mistura dc reação íòi dduida com acetato de eíila (100 ml), u lavada com agua (100 ml seguido dc 75 ml). A camada orgânica íòi secada (Na^SO./, filtrada e evaporada dando produto bruto. Λ goma bruta foi triturada com uma misiura dc metanol e DCM e o sólido ibi removido por meio dc fíítraçãcu O filtrado foi purificado por meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica. gradiente de eluição de 0 a 7 % de metanol em acetato de etila, dando uma goma que foi purificada adicional mente por meio de cromatogralla por troca, de ion em uma coluna SC.X, eluindo-se com amônia 7N em metanol, dando urn sólido bege que foi purificado adicionalmente por meio de HPLC prep. dando o material desejado (7 mg).

LDpeglrp de LCMS: m^fz (ESD-)(MHO^; .....199; HPLC tR '

Ensaio de mTOR quinase (Echo); 0,00456μΜ

O composto a seguir fbi preparado de uma maneira análoga a partir de 2-11 -(2-doro-6-morfolin-4-ilpirimtdín-4-íl)ciclopropíl]sulfoníi-Ametilamamida.

bxeiüpítt sh-stnííí.ir;i Νύϊϊΐζ; >LÇXt S ítd _____ p ..........._ _ . |Mrt⁴· /Oòiçíip {ruis·);

| í: _f( gM iínórílUifi j-ÍÍreímiáiMA- i ii í '^òsyZ··η” . l·i << I Ô F .i ê Z\t f ·>

Exemplo 46a: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-dj 6 0,39 0,43 (2H. m), 0,61 -0,67 (2H, m), 1,57 -1,61 (2H, m), 1,66 -1,71 (211, m),

2,63 (311, d), 3.72 (8H. s), 4.39 (2H, s), 6,46 (IH. s). 6,87 (IH, s). 7,51 (2H,

d), 8.20 (2H, d), 8.29 (I H, d), 8,58 (III, s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0Ι26μΜ

A preparação de 2~| l-(2“uloro-6-niorIblÍn-4~ílpírimidÍn-4d )cíelopropil |sulk»ni 1- V-metilacutamída é descrita abaixo,

2-[ I -(2-Cloro -6- morro I i n- 4-i Ip rr i m i d i n-4~i I )cic looroni 11

....... .......s,,........................ ,- -.-.-,-_l-A,wrrAvvmwwmw»mwwKWAW*kwnv»VNvnviv>n^l>^li»*........ __________--jP, -f;.·.....

s u Ifim i 1 -_;\'- rn etj I ;k c i a mi da

Adicionou-se HATH (252 mg. 0.66 mmol) a ácido 2-RI -foci oro-b-mort bl i a-4- i I pi rí m i di π-4-i I )d dopropi 11 su I fot) i iacèt ico (2 ( K) mg, 0,5 5 mmo'i e trietilamina ((1077 ml, (155 mmol) em DCM (10 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio e Ιοί agitada durante 15 minutos.

Adicionou-se metllamma {2M em THf. 2 ml) e a reação lei agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi diluiría com acetato de etila 1100 ml), e lavada com ume solução saturada de hídrugenocarbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi secada (Na>SO j, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromaíografia por \ aporizaçào instantânea cm silica, gradiente de eluição de 50 a 90 % de acetato de etila em isoexann, dando o material desejado como unia goma amarela (156 mg).

Espectro de RMN; RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO-d_íf) δ 1,51 15 -1.54 (21 R mf 1.02 -I,67 (2H, m), 2,62 (3H, d), 3,66 (8H. m). 4,27 (2IR s),

7.06(111. si. 8.22(111. s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH-χΝΗH)·*· - 375; HPLC tR í.35 min.

d 1 - (2- loro-6- mor foi i n~4~il pí rimidí n-4i1)dck»propil]sulfonilaevlamida toi prepararia por meio de um procedimento mudogo àquele acima (crmnaiogndbdo us,mdo-se de 0 a 4 % de metanol eus acetato de etila).

íAlr-Uu;;·

Ti

753

A preparação de ácido 2-| I-(2-cloro-ó πmrRdin-d-ilpirimidin4-íbeíclopropil Isul íbmlaeético é descrita abaixo.

Açido.......deLl.dUçJmp-ó-nRghdjr^d^^fpíriafidm-dJhcicloprrjpil] sullnmlaeètrco ^:K >>...OL •f^sA s'W'·'

f.

^: dev AFÃ?

Adicionou-se hidróxido de litio (0.8I 2 g. ?3.6J jmnoh a 2-| I(2-cIoro-6-mor.íblin-4-ilpírimidin-4-iI)eiclopropil Isulfonílacetato de metila (2,55 g. 6,79 mmol), em uma mistura de ΓΗ1- (40 ml) e água (8 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois acidihcada com ácido clorídrico 2M. A mistura de reação foi extraída com 10 acetato de etila (-100 ml) e a camada oigãnica loi secada (NkoSOib filtrada e evaporada danem o produto bruto. O sólido Urutu foi triturado corn uma mistura de éter de dietila c isoexano dando o material desejado como um sólido branco (1,96 g).

Espectro de RMN: «MN ’11 (400J32 .MHz.. DMSÒ-d_(i) ò 1,53 15 -1.58 (2I.L rn), L69 -1.72 (211. m). 3,(>6 (81L s). 4.55 (2H, s). 6.98 {IH, s)

Espectro de LCMS:· m/z (ESí-)(M-4.l}t - 362: HPLC tR 0,69 min.

2.41.7.(.“7.ν loro-6·;n lorlbh m4-ilpirimidin-4-il tciclopropil) sulfònílacctato de rnetila

Adicionou·se dãsopropílnmida de litio (8.92 ml, 10,05 mmob pm gotejamento a 2-eloro-4-( I -metilsu‘lbnikiclopropil)-6-morfcdin~4Ipírimidma (-1.25 g. 13,37 mmol), cm THE (80 ml) a -78^VC <mb uma

754 atmosfera de nitrogênio. Λ trtislura resubante tot agitada a -78^:'C durante 15 minutos. Adicionou-se Umictil carbonato (5,63 mL 66,87 mmol) e a mistura resultante 6>í agitada a -78 durante 10 minutos. depois deixada aquecer à tempeiatura ambiente. A mistura foi re-driada de xolia a -?8^;,C v udtdonon-se mais diisopropilarmda de líiio {8,92 ml. 16,05 rnmol). A mistura foi unhada a 78^t!C durante 10 minutos, depois adidonou-se carbonato de dímetíía (5.63 ml, 66,87 mmol) c a mistura foi deixada retornar à temperatura ambiente e o pH foí ajustado em 7 com ácido clorídrico 2M. A mistura de. reação foi diluída com acetato dc etila (350 nd), e lavada com água (150 ml). A camada orgânica foi secaria (NaAíJ.j), filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purilicado por meio de eromatograba por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente dc cíuíção de 10 a 70 % de acetato de etila em isoe.xano, dando um sólido amarelo que foi triturado com uma mistura de éter de dietila. e isoexaao dando o material desejado como um sólido branco (3,10

Espectro de RMNi RMN Ti (400.132 MHz, DMSC)-d<.} 6 1.56 -1,60 <21 L m), 1,68 -1,72 (2H, mg 3,63 -3,70 (l IH, m), 4,71 (2H, sg 6.97 (HLs)

Espectro dc l.CMS: m/z. (Ε$1·ί-)(64ί 1I) ^;- -·- 376; HPI (.' tR

Λ preparação de 2-doro-4-( l-metí1su1fonilcidopropll)-6morfolίη-4-ilpirimidÍna foi descrita previamente.

hx.9R?pl.9._...4Z.:.......3-( ?i d op ropi I -1 -4 4-| 4-4 I -(2- h idroxiei.j I sul fon i 1) ç iclopr< ?pi I j-6-rrior f>| j π-4-ilpi rt mid i n - 2 4]1βηιΠ Jurêi a

IJ ma solução de A’·· 14-14 -11 ·-( 2-hidroxietil$ul foní I )cidopropi11

6-morlbIin-4-ilpirimidm24l]fenil|carbamato de fenila (50 mg. 0.09 mmoh, eiclapropilamina (0,48 mmol) e Irictihmina (0,06b ml, 0,048 mmol) em NMP (I mh Ibi agitada á temperatura ambiente ate que a reação se houvesse completado, A mistura de reação bruta ibi purificada por meio de I IPL.C prop, dando o material desejado como um sólido (31 mg).

^speçtro„de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-dq Ó 0,40 -0.45 (2H, mi, 0,61 -0,67 (2H, m). 1,50 -1,59 (2.H. rn). 1.59 -L69 (2H. m), 2,54 -2,61 (IH, m). 3,62 -3.69 (211. m), 3,69 -3.76 (8H, m). 3,86 -3,92 (211,

m). 5,03 (IH, t), 6,44 (IH, s). 6,81 (IH, s). 7,51 (2H, d), 8,21 (2H, d), 8,54 (LH.s)

BspeçiruJeAA?MS: nv/ (LSI r)(MH 0*’ ·· 488; HP1.C tR ·

1,61 min,

Os compostos a seguir Ibram preparados de uma maneira análoga. a partir de _;¥~|4-|4-| l -(2-hidroxtetilsulfoni 1 )ciclopropí 1 ]-6-morfolín-4ílpírimidin-2-iljléniljearbamato <le fenila e a amina. apropriada.

BiABdWC:·..... .....

ih í<fe s iíjt itsjit fM (tpiclojwpi i j-6B<Vfbl b M alpin m t ] i:B íi] 43 ~ hiei/uBsí ktadfet itsiii fMôMBBWbpB B<«B I j: ·· ·? -i tpí tint íd t ηΒ-ϊίΙΒΒ] pré

Exemplo 47a: RMN ^lH (400,132 MHz. DMSO-d,,) Ó 1,48 1,88 (2H, m), l ,6.2 -1,69 (2H. m), 2.67 (311. d), 3,61 -3,68 (2H, m), 3,69 -3.76 (8H, m), 3,85 -3,92 (2H, m). 5.03 (IH, s), 6,09 (111, t). 6,81 (IH, s), 7,50 t'2H. d), 8.20 (211, dj, 8.76 (HI, st.

Exemplo 47b: RMN '41 ( 400.1.32 MHz, DMSO-dq δ 1,07 (311.

t). 1,51 -1,57 (2H. m). I.(>2 -L68 (2H, m). 3.14 (2H, q). 3,60 -3,69 (2H. m).

3,69 -3,77 (811, m}, 3.85 -3/)2 (2H. m). 5,03 (HL t). 6,16 ( HL t). 6,81 (IH. s).

/30

7,47 (21 í. d), 8,20 (21í. d), 8,67 (IH, sk

Λ preparação de <V-14-j 4 J .1 -tc-hidruxietilsul ford I )ciuh>propil ( 6-morfoHn-4-ilpirimidin2-iljfenil Jearbamato de ieniia é descrita abaixo.

Md.4~.i~H I -(2-hidroxietilsulfonil)cielopropil]-6-m0rfo1in-4! Ipirimidin-2-i I ] teniI fourbamato du· leni I a

Adicionou-se hidrugenocarbonato de sódio ¢65,4 mg, 0,78 mmol) ii 2 q 1 2-(4-ami nofend )-6- morfol i n - 4-tlpíri.m i d i n-4-i Γ|υ Í clopropi I ] sulfoniletanol (210 mg, 0,52. mmol) um dioxano (8 rnl) a 5^<!C sob urna atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se cloro form i ato de fenila ¢0,072 ml, 0,57 10 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação loi dílusda com acetato de eida (>0 mi), a camada orgãmca foi secada (NíuSOjIs filtrada e evaporada dando produto bruto. A goma bruta ioi triturada com uma mistura de éter de dieiila e isoexa.no dando u material desejado como um sólido bege ¢170 mu).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-dJ ò 1,52

-1,60 {2H, rn), 1,61 --1,70 ¢211. m), .3,61 -3,/St (I0H, m), 3.82 -3.96 (2H. m).

6.85 (IH, s), 7,21 -7.34 (3Π, m). 7.45 (2H, d), 7,64 (21 h d), 8,31 (211. dk 10,45 ( TH. sl m/z (riSfÇ(Mi HH· - 525; 1IPLC IR 20 2.40 min.

2-| I -12 -(4- A mínofeni l )-6 --m orfol i π-4-41 pi ri midin-4 i 11c iclupropí 11sul Γοnilei anui

757 ^:: W7^::

.....

NH,

Adicionou-sc cloreto de bis(trifenillbsfmo)palãdío(lí) (48,5 mg, 0,07 mmol) a 2-(1 R2-doro-6~moriblinM«ilpirimidin-4-il)cidopropil| suhoniletóxi-tri(propan-2-il)silano (520 mg, 1,03 mmol), 4-(4,4,5,5ietrametiLl,3,2-dioxaboroian-2-il)amlina (3.39 mg, 1.55 mmol) e uma solução 5 aquosa de carbonato de sódio (I ml, 2,00 mmol) em uma mistura de solventes de D.M.F (5 ml), DME (12 ml), água (I ml) e etanol (I ml) à temperatura ambiente. Λ atmosfera foi substituída por nitiogênio e a mistura foi agitada a 90Ί2 durante 18 horas. A mistura dc reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), e lavada coin água (2 x 100 ml). ,A camada orgânica foi secada 10 (Na₂SO.í), filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em DCM, depois adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (5,16 ml, 5,16 mmol) e a mistura foi deixada agitando durante I hora. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amônto, as camadas foram separadas e os orgânicos secados (Na^SCfi). filtrados e evaporados. O produto bruto foi 15 purificado por meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluíção de 10 a 50 % de acetato de etila em isocxano. e o sólido resultante lòi purificado adicionalmente por meio dc crornatografia por troca de íon em uma coluna SCX, eluíndo-se com amónia. 7N em metanol. O sólido bruto foi triturado com uma mistura de éter de dieíila e isocxano dando o 20 material desejado como um sólido bege (210 mg).

Espectro de RMN: RMN ^}H (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47 -1,54 (211, m), 1,59 -1,67 (2H. m), 3.59 -3,77 (1011. m). 3,81 -3,94 (2H. rn). 5,02 (I H, i), 5,57 (211, s), 6,60 (2H, d), 6.71 (IH, s), 8,04 (2H, d)

Espectro de LÇMS: m/z (ESiA)(Mh HE - 405: HPLC tR 25 1,65 rn ín,

2-( 1 -(2 -Cloro-6-morlbÍin-4-íIpírimidin-4-il)cidoprnpil ( ui Ibííί 1 elóx i I ri( propas i- 2 i I )si Iano

2-11 - (2-Cloro-ó-mor Ibí í n~4~ i I pirimi din-4il)ciclopropil]sulfoniletanul (550 mg, 1,58 mmol) foi adicionado a cloreto de triisopropilsilila (0,406 ml, 1,90 mmol) e irnidazol (258 mg, 3,80 mmol) em DMI (10 ml) à temperatura ambiente, A solução resultante fbí agitada sob uma atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro, O DME foi removido em t.ila. Os sólidos foram removidos por meio de illtração e descartados. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de elu.içâo de 0 a 4 % de metanol em DCM, dando material que foi purificado adictona! men te por meio de cromaíografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eleição de 0 a 10 % de acetato de etila em DCM dando o material desejado como uma goma transparente (700 mg).

Espectro de RMN: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-d₆) Ó 1,02 (18Η, d).

3,69 (8H, m), 4.03 -4.09 (311, m), 6,95 (1 IL s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH-χΜΗ-ΙΗ - 504; HPLC tR sulfonileianol

Adicionou-se DIPEA (1 ,052 ml. 6,08 mmol) a ácido eloro-6~m<)rfofin~4~ilpírimidin“4“il jciclopropil|sulfonilacclico (kl

759 mmol), cm 1 Hl· L>0 ml) a 0'4' sub uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante !<>i agitada a 0(' durante 5 mmulus. Adiuionou-se clorolbrmiato tie etna {0,349 ml. 3/v mm»d l e a reação fui agitada a 0°C durante 1 bora. A mistura de reação foi ftilrada e o fthrado foi resfriado de volta a 0'4.'.

AdictonotKse boroidrelo de litio (13,68 ml·. 27.36 mmol) e a mistura Ibi aquecida para voltar à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada de volta a O'C e adicionou-se mais boroídretc de lítio (13.68 ml, 27.36 mmol) e a reação foi deixada voltar à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada de volta a 0^vC e adicionou-se mais boroidreto de lítio (13,68 ml, 27.36 mmol.) e a reação foi deixada voltar à temperatura ambiente e agitada durante 72 horas. A mistura de reação foi ajustada em pH 7 com ácido clorídrico 2M e extraída com acetato de etila (100 ml). Λ camada orgânica foi lavada com agua (100 ml). secada (Na^SO.O, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto Ibí purificado por meio de eromatografia por vaporização instantânea l ^ς em silica. gradiente de eluição dc 10 a 100 % de acetato de etila em isoexano.

dando o material desejado como um sólido branco (500 mg).

Ibmcçuv.de. RMN: RMN ^JIl (400.132 Ml lz, OMSO-dJ 6 l ,47 -1,52. (211, m). 1,59 -L67 (2H, rn), 3,49 -·3,57 (211, m), 3,60 -3,70 (8H. m), 3,76 -3.86 (21L ra). 4,99 (1l L t), 6,98 (1H, s) m/z (LSI t )(M't .lí)t· -- 348; HPLC IR -I.38 min,

A preparação de ácido 2-il-(2-cloro-6--morfoHn-4-ilpirimidin4--ií )eictopropil jsul fonilacétiuo foi descrita previamente.

1;:3..9ΠΜ-1!9,___________________________48g..............................144-44-1 l~(5~Flunropírídín 2-5 .Íl}5td.!ptiilçklpprppi l]-6-[<3N)-3 -ntu úhBurlbHjiMríllpilitiiidinMri.ljRpÜhB metil uréia

Adicionou-se metí lamina (0,509 ml, 1,02 mmol) a 644- 14-41 (5 41 uoropiri din- 2-i I )su I fim i I d e I opropi I ] -6- p 3 3)-3 ·· j net í 1 modbl in-4il |pirÍmÍdm-2-if|ieml Jearbamato de fenila (200 mg. 0.34 mmol) e tried lamina (OJ-ll ml, 1.02 mmo.0 um DME i L⁷ ml) e a reação ibí agitada a 50'4' ? durante 2 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPÍ.C prep.

dando o material deseiado como um solido branco (70.0 moh >' X ·* k'>.‘

Espectro de RMN: RMN 31 (400,132 MHz, D.MSO-<) δ 1,18 (3H. d), 1.69 -1,72 (2H, m), 1.96 -1,99 (2H, rn), 2.66 (3H, d). 3.12 -3,18 (IH. m), 3,43-3,48 (414_; mt, 3.60 ( I H, dd). 3 ,74 ( IH, d), 3.95 -f-1 El . d ) . 4,15 (l H, 10 d). 4,45 (HL s), 6,02 -6,04 (HI, m), 6.6b (JH, >), 7,37 (2H. d), 7.68 (2H. d).

7.95 -8,00 (l H, m), 8.03 -8,06 (I1L m). 8,72 (IH, s). 8,87 (IH. d).

Especlro...de.J.XMS? m/z (ESH )(M ? HH· - 527: EIPLC tR l.b 1 mim

Ensaio de rn I OR quinase {Echo): 0,00252μΜ comporto a <guir Ibí preparado de uma maneira análoga a pa rti r de ..V- (4-14 -11 ~(5- fi uoropí ri d i n- 2 -i 1 )si! i fon i luic lopropi 1 í-6 ! (3S)-3 n{etihnorfolin“4-il|pirimÍdin-2-ilpeníl|earbamato de fenda u a amina

48a: |· Mç: _:pMdMòçáÍ-4/-la/l/ÊIótÇ/diJUfÇplríámtoz:

t ^::Λ· ^χ:::3 i .-41 X ’Ç JÈ ;.-6i

LCMS ΠΜίφίί dÇ ví.i!^: mOkW i

3L_,.....ΙβΙΗ l... i

ΜΙ““'|ζ4χ................I

Exemplo 4ba: RMN ΊΙ (4004 32 MHz. HMSH-d,.) ó l.bb 20 1.70 (?JL an, L96-L99 (2H, m). MW (SH, _s). L79 ( 41, m, 6.24 (IH. s). 7.40 ( ΗI. d), 7,66 (211, d), 7.77 -7.78 (311. mi. 8.15 {1H. s). 8,80 ( ΗI, s). 8.87 (21 L

761

d).

Ensaio de nd’OR qninase (Echo): 0.00103 uM

A preparação de 3/-(4-(4 [1 (5nuoropirfdin-2· iÍ)si.íHbnÍk:icIopropiri-6-('(35)-3-metihnorfolin-4-ii (pirimidin-25 ii lleniljcarhamato de fenila c deserda abaixo:

,àLH.7.L4.7.LL·^ l J-6 [(3.5)-3mutiImorlblin-4-if|pírimidlU2-iníenil]carbamuio de tenjla

Adicionou-se bicarbonato de sódio (0,403 g, 4,79 mmol) a 414~| I -(5-11 uoropiridin-2-il)sulfonilciclopropil (-6-( (3.$3-3-meti1morfolin-41.0 iljpí.riinidin-2-íl(anillna (1,5 g. 3,19 mmol), em 1,4-dioxano (15,97 ml), seguido de adição por gotejamento de dorolbrmiuto de lenila (0,402 ml, 3,19 mmol) ao longo de 2 minutos e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em DCM. (20 ml), os orgânicos foram lavados com água (20 ml), secados (MgSO.O, filtrados c evaporados dando o material desejado (2,0 g) que foi usado sem purificação adicional.

Ι1Η29£<29219ϊ RMN: RMN 4l (400,132 MHz, DMSO-dJ 6 1,19 (311, d). 1,71 -1,76 (2H, m). 1,96 -1.99 (21.L m), 3J4 -3.22 (l H, m), 3.42 3,49 {I H. m). 3.58 -3.62 (I H, rn). 3,75 (l H. d). 3.94 -3,98 (l H. rn). 4,19 (1H.

s), 4,48 (1 H, s), 6,74 (l H, s), 7,24 -7.26 (2H. m), 7,45 (2H, t), 7,54 (2H, d).

7,80 (211, d), 7.99 (lH, dt), 8.07 (1 H, dd), 8.89 (111, d), 10,48 (H I, s) .ton9HE9...de..I_:íCMS: m/z (ESD ) (MHiH - 590; HIH..C tR

2,95 min.

4-(4-( l-(5-fluorupindin-2 ihsulíbni!cick>propil|-o-((3,S)-325

Adícionou-se cloreto de bisHrifeniIfosfinolpaládiolH) (0.136 g. 0,19 mmol) a 4-(4.4,5,S-letrc^meüí-KS.S-díoxaboroliín-Z-íl)anilina (1,104 g, 5,04 mmol) c 2-cloro-4-[l~(5~nuorvpiridÍn-2-il)sulfonilciclopropnj-6~|(3.9)-3melilmorfolin-4-il]pirimfdina (1,6 g, 3,88 mmol) e uma solução aquosa tie 5 carbonato de sódio (5,81 ml, 11,63 mmol) em uma mistura de solventes de DME (0,564 ml), etanol {4,70 mi) e água (4,70 ml) à temperatura ambiente sob urna atmosfera de nitrogênio. Λ mistura resultante foi agitada a 85°C durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), e os orgânicos foram lavados com água (2 x 20 nil), secados (MgSO_{), 10 filtrados e evaporados dando o produto bruto. O produto bruto Ibi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica. gradiente de eluiçào de 0 a 10 % de amònia metanôlica 3.5N cm DCM, dando o material desejado como um sólido creme (1,5 g).

Espectro de.RMN: RMN ^{H (400,132 MHz. DMSO-4) 8 1.16 l 5 (3H, d). 1.65 -1.70 (211 m). 1.94 -1,97 (2H, m), 3 J 2 (111, dt). 3.44 ( Π l. dt).

3.59 (IH, dd), 3,73 (IH, d), 3,93 (IH, dd). 4,1 I -4,13 (1.H, m), 4,41 (IH, s), 6,46 (2H, d), 6,58 (IH, s). 7.49 (2H, d), 7.98 (2H, dt), 8.04 (211, dd), 8.89 (lll.d)

Espectro de I..CMS: m/z (ESHj (M+HE - 470: HPLC tR 20 2,30 min.

2-Cloro-4[l .H.f-iltsortipiiidin-z-ilisulIbnilcjclonnvjxljto-l/SM3rE)eòllu9ffidÒ'n4-il]p{riinidina

/ Οά

Adíeionou-se 1,2-dibromoetano (I.025 ml, II,89 mmol) a '2doro-4-|(5-nuo{<>pirídin“2“il)sulfoni1melir|-6~['(3S')~3-metí1morf<)lin--4ilIpírimidina (2.3 g, 5,95 mmol), uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2,97 ml, 29.73 mmol) e brometo de tetrabufilamônio (0,383 g. 1,19 mmol) 5 cm íolueno (29,7 ml) e a solução resultante foi agitaria a 6(E'C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em acetato de etila (50 ml), e os orgânicos foram lavados sequencial mente com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO.j). filtrada e evaporada dando produto bruto, í) produto bruto foi purificado por meio de 10 crornatografta por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 5 a 50 % de acetato de etila em DCM', dando o material desejado como um sólido branco (1.8 g).

Espectro de RMN: RMN ^JH (400.132 MHz, DMSO-dj δ .1,14 (3H. d), 1,63 -1,66 (211, tn), 1,88 ~1,93 (2H. m), 3,1.1 -3,17 (IH, m), 3,39 (IH, 15 dt), 3,54 (l H, dd), 3,69 (11L d), 3,91 (2H, dd), 4,27 (11L s). 6.81 (l l j, s), 8,02 -8,11 C2H, m). 8,83 (IH. d)

XüTeçtrorCtCXíS: m/z (ESl+ji ΜΗ I )4 413. HPLC tR - 2,10 mm

2-_;(Jor()-4-h5-lluoropiridin2-insuIijmjjn]etirj--6-ji3.Sj-320 tnetihnoríblin-4-iHpirimidina

l.. ,4,,

O 0 Xtí .,,, M .1 Λ JM

Adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzòico (5,79 g. 25,15 mmol) de maneira {racionada a 2-cloro-á j(5-í]uuropirídir5-2-íbsulh.iUÍlmetilL 6-|(3.S')3-metilnwrfuiin~4-l.l|pirimidiua (3.57 g, 10,06 mmol). em DCM (50.3 mb e a reação foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura 2o de reaçao íoi lavada corn uma solução saturada de hidíog.enucarbotjato de sódio (50 ml), a camada orgânica Ibi separada, secada (MgSO.j, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cri «malogra fia por xaporízaçào instantânea em silica. gradiente de eluição de 0 a 60 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como ran 5 sói ido branco (2.3 g).

Espectro de RMN: RMN ΊΊ (400J 32 MHz, DMSO-d_(>) 6 1,17 (311. dj, 3,17 (IH, t), 3,42 (IH, dt), 3,57 RR dd), 3.71 (IR d). 3.92 (211. dd), 4,17 (1R s), 4,74 (2H. d), 6,82 (í H, s), 8,01 -8,09 (2R m), 8,89 (l H, d)

Espectro de LCMS: .m/z (ESH-)(M4-HR 387, HPLC tR 1,88 10 min

2-Cloro-4-| (5-11. uoropírídin-2-iI)sulfanÍlmetiI 1-6-((353-3m c t i I m or i o 1 in -4- i l ] p i rim i d í na

........

O ^{: :} ,^{: :: : : :}

... ,.s. ,Ô. _FXJ ' ^K “

Adieionou-se hidróxido de potássio (3,22 g, 57,33 mmol) a (5lluoropiridin-2-ila) dimetilaminometanoditioato (3,1 g. 14,33 mmol) em 15 etanol (71,7 ml) c a solução resultante foi aquecida a 65°C durante 4 horas. Λ reação fo i resfriada, adicionou-se 2-cloro-4-(i odometi I )-6- [(36)-.3metilmorfolin-4-iljpirirnidina (7.09 g, 20.06 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água (50 ml) e a reação foi extra ida com DCM (2 x 100 ml). Os orgânicos foram secados (MeSO.;). 20 filtrados e concentrados dando produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea cm silica, gradiente de eluição dc 0 a 50 % de acetato de etila em DCM', dando o material desejado como uma goma bege (3,57 g).

EãP.eçtrp <le RMN: RMN *H (400,132 MHz, DM'SO-d_fl) ó 1,13 25 (3H, d), 3,1 l -3,17 (IH, m), 3,41 (IR dt). 3,54 -3,57 (IH, rn), 3,69 (IR d).

705

3/>() (211. dd). 4,24 -4.26 (IH, m). 4.2.9 (211. d), 6,84 (Hl. st. 7.45 (ΊΗ, dd), 7.68 dll. di I. 8,50 (III. d)

Kpectro de] CMS. tnra (I SI = )(.M HR R5S, HP1 C tR 2,?8 min (54duoropíridm-2-iÍa) dimetilarninometanodilkgito ,<·, ,f\ _F.U i

Adicionou-se 2~bromo-5-iluoropiridi.na (4 g. 22.73 mmol) de maneira fracíonada a complexo de cloreto de ixopropil magnésio -cloreto de lit io (14 % em 1 HE, 23 ml, 22,73 mmol), a O'^;'C, durante um periodo de 2 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi aquecida à .10 temperatura ambiente durante um periodo de 2 horas, depois resfriada de volta a 0^yC e adicionou-se dissulfeto de teirametllíiurama (.5,46 g. 22,73 mmol) em DCM (22,73 ml). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. A reação foi despejada em uma solução aquosa saturada de dure to de amorno (100 ml) e a camada aqt.to.sa. extraída com 1.5 DCM (2 x 100 ml). Os orgânicos Ibram secados ('MgSO.fi, concentrados em vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea um silica, gradiente de eluiçao de 0 a 60 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como um óleo castanho que solidificou ao descansar (3,10 g).

Espectro de RMN; RMN ΪΙ (400,1.32 MHz. DMSO-d₆) 8 3,45 (311. s), 3.46 (311, s). 7,70 (IH, dd), 7,86 (IH, dt). 8,65 (HL d)

Espectro de l.CMS: m/z (ESl-i- )t Μ ΗΙ)4· 217. HPLC tR. - 1,70 min

A preparação de 2-e.loro-4~( iodomefi I ) 6 ··( (3 .S')-3 25 meithnot'ibltn-4-íl jpirímídiua íbi descrita prevíamente.

Exemplo.....49:......A. A-Dimelil-6-| I-|2-Í4-(mut.ikarbamoiIa.míno) lcailE6-:I(3M;3-i3iclilmor lolin-4- i.l.Ípirimidin₇4~il |ciclopropi(]suHbnilpiridiria766

Adicionou-se metilamma (0,250 ml. 0,50 mmol) a A^z-F4-[4-|‘ l|5-(dimefilc3rbamoil)píridin-2-iHsulfonílciclopropilj-6-[(3>S')-3~metiimorfolin-

4-ií]pirimidin-2-iHíeniljearbamato de fenila (0,064 g. 0,10 mmol) e 5 tried lamina (0,042 ml, 0,30 mmol) cm DME (2 ml) c a solução resultante foi aguada a 50^:’C durante 18 horas. A reação Ibí resfriada e a mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa dando o material desejado cómn um solido branco (0,03 gp

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (400,132 MHz, DMSO-dd ò 10 1,16-1,18 (3H, d), 1.73-1,76 (2H, m), 1,99-2,02 (2IL m), 2,65-2.66 (3Π. d),

2,88 (3H. s), 3,05 (311. sp 3.05-3.17 (IH, td). 3,41-3,48 (111, td), 3,58-3,62 (IH, ddp 3.73-3,76 (IH, d). 3.93-3,97 (IH, dd), 4,15 (IH, bs), 4,44 (IH, bs), 6.07-6,10 (Hl. qp 6.65 (HL s), 7,.37-7,39 (2.H, d). 7,67-7,69 (2.H, d), 8.008.01 (IH, d), 8,1 1 -8,13 (111, dd). 8,72 (H L s). 8,87-8,88 (1H, dd).

Espectro de LCMS: m/z CESH {Μ-Ημ-580; HPLC t.R-1,88 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,09187p.M

O composto mostrado na tabela abaixo loi preparado de uma maneira análoga a partir de N-|4-l4-( I-|5-(dimetilcarbamoíl )piridm-220 iljsuHónilciclopropíl ]-6-((?χ8)3-ΒΚΊίΐΓηοιΕοΗη-4-ϋ]ρίππη0ίη-2i 11feníijcarhamatn de lemla usando a amiuu apropriada.

|Ã:........''I......AÇ<.....

L í?í?7s_:í p P íf : Qíippit/rbííjÇ/aasirhísxãsftiUa'.....

lU MX '

Wd:?^?:S /pSfíÇW· ( < -1 ........

Exemplo 49a: RMN Ίΐ MOO.I 32 MHz. DMSO-d>.) 6 0.39-0.43 (211. ni). 0.62-0,67 (211, m). I.lo-1.18 ( Ml. 0). 1.73-],76 pH. ink 2.00-2.02 (211. nik 2.88 (311, s), 3,05 (3H, sk 3.11-3.18 (IH, tdk 3.42-3.48 {IH. Id).

3,58-3.62 (HL dd), 3,73-3,76 (11I, d), 3.93-3.97 (1 H, dd), 4,13 (1 H_? bs), 4,44 5 (IH, bs), 6.44-6.45 (HL d). 6.66 (HL s), 7,37-7,39 (2Π. dj. 7.67-7.69 (211, d).

8,00-8.03 (IH, d), 8.1 1-8.,13 (IH, dd). 8,51 (IH, s). 8.87-8,88 (111, dd).

Ensaio de mTOR. quinase (Echo)·. 0,00267μ.Μ

A preparação de /9-(4-(4-( I ~[5-(dímetík'arbamoil)piridin-2il|sul for} i I ciei oprop i 11-6- [ (3 .S')-- 3-me ϊ ί I j nor lb I ί π-4-ί I ]piri mid I n-210 il] fenil jcarbamato de fenila é descrita abaixo.

5-(4-(4-11-|5-(dimelilcarbamoil)piridm-2~ill sul fon i k id oprop ί I (-6-1 (35)-3 - met i 1 m orfol l.n-4- i 11 pir i m i din- 2- i I jfen d ( carbamato de fenila

Adicionou-se doroíbrmiato de fenila (0,015 mk 0,12 mmol } 15 por goíejumenlo a 6-( 1 -|2-(4-amiaofenil)-6-|( 35> 3 - mel i Imorfol m-4il (pirirnidin-4-il lei clopropil |stilfonil-AÇ5Mimefdpíridma-3-carboxamída (0,064 g, 0,12 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,015 g. 0,1.8 mmol) em dioxano (7,5 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante I hora. O material foi purificado por meio de cromaiografia por 20 vaporização instantânea em. siliea. gradiente de duição de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado.

ÍkspecUiijdsLKMN- RMN 41 (400.132 MHz. CDCE.) 6 1.291,31 (311, d), 1.66-1,74 (211, m). 2,17-2.19 (RH, rn), 2.88 (3H. s). 3,1.2 (.3El, ,s), 3,24-3.31 (IH, td), 3,54-3,61 (IH, td), 3,70-3,74 (IH, dd). 3,80-3,83 (EH, dk 25 4.01-4,05 (HL dd), 4,16-4,17 {1II, bs), 4.4'2 (IH. bs), 6,79 (HL s), J6-7,26 (2H, d). 7,22-7.26 (HI, t). 7.37-7,41 (2H, Η. 7.47-7.49 (21 L d). 7,64-7.69 (111, rn), 7,84-7,87 (I H. dd). 7.95-7.97 (31 L m). 8,75-8.76 (H {. dr

Hpcctro de LCMS: m-'z tl-SM (Μ Η Π - 64 k HP* C tR ?.(»? rn ί n.

6~( 1-(2-(4-Aminofenil )--6--(( 35)-.3-menh-norfolin-4-i I Ipirimidin4 - Hj etc I nprop i I j sul foni I -A’. λ’ d i n set ί I pi r j di na- 3-ca; box dOlkl·).

Adicionou-su doreto de bis(lnfcnilfosfmolpaládio (II) (0.0! 5 g, 0,0.2 mmol) a 6-[ I -[2-cloro-6[(35')-3-meti!morfolin-4-il |pirimidin--4i l]c ie lopropi 11 sul fon í I-/V, A'-di metílpirídínu-3-carboxam i da (0.203 g, 0,44 10 mmol), 4-(4,4,5,5-1616090(4-13,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,096 g, 0,44 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (1,09 ml, 2.18 mmol) em uma mistura de solventes (2 ml) (a mistura de solventes compreendeu 18 % de DMR 82 % de uma mistura a 7:3:2. de DME:ãgua:ctanol) á temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante iòi agitada a 15 8()^CC durante 3 horas. A reação foi resfriada, adicionou-se água e os sólidos ióram removidos por meio de flltração. O filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila c os extratos orgânicos foram secados (MgSO_{)_f filtrados e evaporados. Os sólidos da illtração íòram combinados corn aqueles da extração, dando o material desejado que foi usado sem puri ficação adicional.

Espectro de I.CMSt m /.(PS* HM ΉΡ 523: HPl.('tR · 1.98 min.

6.-1..01^.(-^460-1(35)-3--190(11010141)110-4-111011-109010--4ilkí09.ptopíl|sidl<>{iil-A<M-diU)VtíIpÍrí(iioa-3--carbox:nnida

769

Adicionou-se hidróxido de sódio (3,36 g, 83.96 mmol) em água (3,6 m 1) a 6-( [2-cloro-6 (35)-3 -mel i Imorfol i η-4-iljpí r im í d i π-4il]metílsulfoniipA',A'’''dímelilpiridína-3-carboxamida (0,666 g, 1,51 mmol), l^-dibromoetano (0,652 m.L 7,56 mmol) e brometo de tetrahuiilarnónio 5 (0,()49 g, 0,15 mmol) em DCM (20 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Λ mistura de reação ibi diluída com água c extraída com DCM. Os orgânicos furam lavados com salmoura saturada, secados (MgSO.j), filtrados e evaporados dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograGa por vaporizaçáo 10 instantânea ern silica, gradiente de duição de 0 a 7 % de metanol (contendo amônia a 0,1 %) em DCM, dando o material desejado como uma goma castanha (0,406 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H {400.132 MHz, CDCh) Ó 1,271.29 (3.H, d), 1,61 -1,68 (2H. m), 2,07-2.10 (2H, m), 3,00 (31L s), 3,14 (3H, $), l> 3,20-3,28 (1H, td), 3,48-3,54 (UI, td), 3,64-3,67 (IH, dd), 3,75-3,78 (ΊΗ, d), 3,96-4,02 (2H, m), 4.26 (IH, bs), 6,95 (111. s). 7.93-7,99 (2H, mi. 8,71-8.72 (HL d).

Espectro de LCMS: m/z (ES 3·) (MHI)’ '466; HPLC tR - 1,7! mln n-[L2-Clmm-(*-[( 35]- L-mei[lmm fuliu-4-íl]pn imidin-4

Í!]nteülsulfonil]-A^; _>A-dimetilptridina-3-eurb.oxamida

770

6-[[·2-(.ΊθΓθ-6-[(35)~3-Γποί10Ηθί'Ιοηη··4-11]ρίΐΊηηόί}η4iljmcuhadkiiull-V/V-jjj^etilinr.idina-J-vurbuxunnda (I ..47 g. 3.60 mmnh foi dissolvido cm dioxane (45 nil) e adicionou-se ácido sulfúrico 2N (0,1 1 ml). A solução foi aquecida a 55°C, adicionou-se uma solução de diidraío de tungstate de sódio ¢0,024 g, 0,07 mmol) em água (1,08 mi) e a solução foi deixada aguando durante 10 minutos, Adicionou-se então peroxide de hidrogênio (2,229 m.L 72,07 mmol) por golejamento ao longo de vários minutos e a solução foi aquecida a 55°C durante 3 horas. Adieionou-se água e a reação foi deixada resfriar, A solução aquosa Ibí extraída com 1.)(284, os i 0 orgânicos secados (MgSO₄), filtrados e evaporados. O produto bruto foi punficado por meio de cromaiografia por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado corno um sólido creme (1,45 g).

Espectro de RMN: RMN ’H (400J32 MHz, CDCh) δ 1,311p 1,33 (311, d). 3.04 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,24-3,32 (IH, td), 3,50-3,57 (IH, kl).

3,66-3,70 (IH, dd), 3.78-3,80 (IH, d). 3,99-4,03 (2H, m), 4,26 (HL bs), 4,58 (2H, s), 6,52 (IH, s), 7,97-8,03 (2Π, m), 8,82-8.83 (lH. m).

Espectro de I..CMS: m/z (ESH (M HI) t -440i HPI..C tR-1,59 min.

6-[[2-Cloro-6-[(3Sji3---niçi jlnipríplín-4-ί jjpiriniidjn-4···

ÍllmetilsuUanin-A^;..A-dimelilpiridina-.3Carboxamida

SJL ^: -’g

M ......w: 4

St

,.A,m ' _if .....

o

Adieionou-se DIPEA (1,043 ml, 53)9 mmol) a ácido o~{ j 2eloro-6-[( 3S}-3-metilmurfòlin-4-H |pirimidin-4-í1 |íneliisul faníl |piridina-3carboxílico (1,369 g. 3,59 mmol ) e HA TU (1,366 g, 3,59 mmol) cm DMA (10 25 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambienta durante 15 i

iniuutos. Adii/lornm-se dimuidamina (1,497 mh 2,99 mmol) e a reação foi deixada agitando durante 2,5 horas. Adicivnou-se água à solução e a solução foi extraída com acetuto de etila. O acetato de etila foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio, secado (MgSOj), filtrado e 5 ev apurado dando o material deseiado que foi usado sem purificação adicional.

I ,-mceiro de ECMS: m/z (F.S») (Μ » Π) “408; HPLC tR-1,83 min.

Ac.i.do.............6-112~doro~6J ( 3S')~3 -meii Imor foim-4 - i I Jpiritn i din-4~ iljruedIsuI faniIJpiridina-3-carbo\ílico

Adicionou-se 2-cIoro-4-(iodometil)~6-í(3,$'u3-mctíhíior.folÍn-4il Ipirímidina (2,0 g. 5,06 mmol) a ácido 6-mercaptonicoiinico (1317 g. 8,48 mmol) e D1PE.A (2,463 ml. 14,14 mmol) em acetonitrilo (100 ml) e a solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM. Os orgânicos foram 15 lavados sequenciahnente com água e salmoura saturada, secados (,MgSO.J, filtrados e evaporados dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromalogrufiu por vupori/açào instantânea em silica, gradíeme de eluíçuo de 0 a 10 H de metanol (contendo amorna a 0,1 %) em DCM. dando o material desejado como um sólido castanho (l .79 g).

> Fspeçtio.de.RMN: RMN ’ll (400,132 MHz. CDCh) o 1,191.20 (ΉΙ. d), 3.]6-3.21 (III, t). 3,46-3.47 (Hl, mf 3,58-3,61 (21b dd). 3,91 3,94 (2H. d), 4.25 (3IL bs), 6.08 (IH. bs). 6,52 (IH, s), 7,01 (Hl, bs), 7,89 (IH. bs), 8,89(IH, bs).

lCp9£lP>..deJ-CMS: m/z (ES t) (M HÇt M81; HPLC iR^;:;:0.83 25 min.

772

Λ preparação de 2-cl oro-4-(indomet il )-6-((35)-3metíÍmorGHm-4-iF|pirhmdina fol descrita ptcvtameute.

Exemplo......5():......AÇV4 >í rnei i E3 [ I · 12 4 4 -(met i learbamoí [am inn) (nnij 1-6-1(35)-3-010(11010140110-4-1 tlpiriraidinH-ineidupropiiJsulGm Η p i ri di na r l/XSirb/Aai-rrida

[2~(dimetduarbamoir)pirtdin“3-iI]SijHbnik'tdGpropi^-6-|’(3.S^,)-5~mettImorfolin4-il]pirimidin”2-iI |fend|carbamalo .dc fenilu (0,113 g, 0,18 mmol) e trietilamina (0.074 ml, (),53 mmol) cm l.)Ml· (2 ml) e a solução resultante foi 10 agitada a 50C' durante 2 horas, A ruaçào foi resfriada c puriluada por meio de HPl preparativa, dando o material desejado como uma goma incolor (I l mg), kspevtKLJe...RMN: RMN 4l (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ

1,16-1 48 (3H, d). 1,62 (2H, bs). 1,98 (2H. bs), 2,55 (3H. s), 2.66 (3H, s), 2,96 I a (3H, s). 3,1 3-3.19 (1 H, td), 3,41 -3,47 (111, id). 3,58-3.61 (1 H, dd), 3,73-3,76 (111. d). 3,94-3,98 {I H, dd), 4,16 (1H. bs), 4.4'7 (111, bs), 6,12(1 H, bs), 6.73 (IH. s), 7.43-7,46 (.211. d). 7.59-7.62 (IH, q). 7.85-7.87 (2H. d). 8,16-8,18 (1H. d), 8.82 (HE bs). 8.85-8,86 {li I, dd).

b8r^e.etfq...$lç„.L.L'MS.· nrz (l’S^; ) (MHlE -580; HPLC (R 1,76 mia.

l-ncdo de m FOR quinase (Echo)^-. Ο.ΟΗΗμ,Μ

O composto a seguir foi preparado de uma maneira análoga a partir de ?V-J4-j4-d I 12-(dínietilcarbamoí 1 )piridín-3-í 1 |snl!ÒnÍkidupropil'|-6|'( 35)-3 - mel ΐ Imnrfnl i n -4- i l ] pi ri mid i n-2 -í I ] fen il (carbamate de fen i la e a amina 25 apropriada.

........'past, βίίίίϊί ίΝφίίΑϊ ^{:: ::::::::: :: : ::} AOAS' ΟΑίρν ^:::::âu

i ΐ::·Α9Α si Λ s: |(3|)Α·0gilIswWthV4:-tOHrigsEAÁ Ist:

|_s p MPaMMA v x: |f |)If 'f ΐ :W «ZZaÇA—'94aeÍítp:Híthxi,'AeiÍi5 ASBltiÓ:: f: |?f:

Exemplo 50a: RMN ΊΗ 400,132 MHz. DMSO-d_fl)ó 0_s40-0.44 (2H. m). 0.63-0.67 (2H, mk 1,16-1.1? (31L dk 1.60 (2ÍE bs). 1,06 (2H. bs).

2.55 (3.1 k >), 2,97 (311. M. 3 J 0-3.17 (IH. td). 3.42-1,48 (HI. td). 3,58-3,62 (IH, dd), 3,73-3,76 (IH, d), 3,94-3.0? (IH. dd), 4J5 (Hk bs), 4.45 (IH. bs).

6.45-6.46 HH, d), 6,72 í IH, s), 7,41-7.43 (211 d). 7.57-7.60 (IH, q). 7,847,86 (2H. d), 8,11 -8.14 (ΗI, dd). 8,55 (1El s). 8.84-8.85 (1H, dd).

Ensaio dc m TOR quinase (Echo): ().00794μΜ

A preparação dc Λ·^:--(4-(4-( 1 -[O-ídínielílcarbamoíllpuidin-Jil HullòníkdclopFopíipndí .kVI-S-meí.ilnwribíiíbd-ibpírimit.lín-.?10 ilHenil jcarbuínato de fenila e descrita abaixo.

.MHzÍd-LI -12 -(dimeti!carhanKHÍ)piridin-34rj bkltOIlLkikk.lP.I'opjJ k6~k35^!)-3-meiilmortnlin-4-ilj)drim!din-2-il]fenil| fOrhanjato de fenila ( Λ.

f . .....'Ν'ΟΖ::

.....rn, ,.o<........Λ ϊ Ο ρ |ί '(ί

Ν Αγ-··^Λ >Μ'- Μ ο ΑΝ

Em ^χ I_v.a,„a._xAj

Adicionou-se por galejamcrUo cloroiòrmiato de fenila ¢0,071 15 nd, 0,57 minai) a 3~[l-(2-(4-arniaofeuÍI}-6--|(35V3-meti]morfolin-411 lpnímidín-4-il |uiMupr<^íl|sidfomI-.ALV“dimeiilpiridina-2CarbDxamída (0,296 g, 0,57 mmol) e hidrogenucarbonalo de sódio (0,071 g. 0.85 mmol.) em dioxane (IS ml) o a snmçào lesuhantc lói agitada a temperaram ambieme durante 3 horas. Os sólidos foram removidos por meio dc tliiraçao e o filtrado ?0 foi purificado por meio de crornatografia por vaporizaçao instantânea em sjhca. gradiente de eluiçào de 0 a 100 ’b> de acetato de etila cat Π< 'M. d-’mdo ο

774 material desejado adicional como nnw goma amarela (0,227 n)Espectro de RMN: RMN '11 (400,132 MHz. CDCb) δ 1,221-24 (3H,d). L53-L6Í) (211. rn). 2J3-2J7 (211, m). 2,77 (3H, s)_? >,! 4(3H, s), 3,18-3,25 (IH, td). 3.50-3,57 (IH, td), 3,66-3,70 (IH, dd), 3,77-3,80 (IH, d), 5 3,98-3,99 1 IH, dd). -1,08 (IH, bs). 4.38 (III, bs), 6,69 ('l1 I. s). 7,16-7,18 (21l.

d), 7.21-7,25 (2H, rn), 7,36-7.40 (2H, t), 7,48-7.50 (2H, d), 7,67 ÇIH, bs), 7.94-7.96 (1H. dd). 8,15-8,17 (2H, d), 8.70-8,72 (IH. dd).

Espectro de LCMS: m/z (ES*) (M HiE-643; H.PLC tR-3,09 min.

3-|l-|2-(4-Aininofenil)-6-|'(35)-3-melihnorfolin-4-inpirinudin4-ir|cielopropíI|suHbnil-/V_>.V-dimetÍ1p?ridina-2-carboxamida

Adicionou-se cloreto de bis(trifèníifosfmo)paládio (Π) (0,038 g, 0,05 mmol) a 3-| I -|2-doro-6-[(3,S')-3'’metilmorfolín-4-il]pirimidin-4iljdciopropil [sul fonÍI-A< A-dimetiipiridina-2-carboxamida (0.503 g. 1,08 15 mmol), 4-(4,4,5,S-tetrarnetil-I_;3,2-dioxaborolan-2-íl)anili.na (0,237 g, 1,08 mmol) e uma solução aquosa de carbonato de sódio (2,70 ml, 5,40 mmol) em uma mistura de solventes (2 ml) (a mistura de solventes compreendia 18 % dc DMF. 82 % de uma mistura a 7:3:2 de DME:água:ctanol) e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 15 horas. A reação foi resfriada à 20 temperatura ambiente e adicionou-se água. Os sólidos foram filtrados dando o material desejado. O liitrado toi extraído com acetato de etila e os orgânicos secados (MgSOA filtrados e evaporados à secura dando uma amostra adicional do material desejado. Ambas as colheitas <lo material desejado lorarn combinadas e usadas sem puí ibcaçào adicional.

Espectro de LÇ.MS: m/z (ES·*·) (M HIH--523; HPLC tR-· 1,85

J1 -| 2 -·<Ίοι^ν6-1 < 32» )-3-met H n~HxrtoHn-4-í 1 lpu~imidin-40jcidopu>pdjsu1 tonil λ \ dHnettlpu'ídma-2-eaüxíxamida

Adicionou-se hidróxido de sódio (2,373 g, 59,32 mmol) em água (2,373 ml.) a 3 -| 1.2cloro-6~[(3>S)-3-metilmorí'olin-4-iI ]pírimidin-4i 1 ]meliIsuHbnil |--.V.A''-dÍmetilpirídina“2”Carboxamida (0,475 g, 1,08 mmol), 1.2~dibromoetano (0,465 ml. 5.39 mmol) e brometo de tetrabuti kimònio (0.035 g, 0,11 mmol) em DCM e a solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água e a solução foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada. (MgSO.0 e filtrada dando o material desejado (0.539 g).

í3sp€yçlro._de„lXáM.$3 πί/ζ ( ES H (MW-=--466: HPLC 1R--1.64 mm.

3-n2-ch>ro--6-|(3S)-3-m(ní 1010110116-4--1110113.108110-4i I ] meti l su I fond |-A( A^;-di meti Ipi rid i na-2 -carboxamida

Ci XX IX

N: 'Ϊ <X>: ' N (I _z.| ^{< : : : : :}

- (j 2 -C loro-6-1 (3.9)-3 -meti Imor fol in -4-i l j pi rim í d 1 n-4iUmeiilsulíánil]-A· A'-dimctilpiridina-2-uarboxamídu (0.5 M g, l.H mmol) foi dissolvida em dioxano (15 ml) c adícionou-se ácido sulfúricu 2N (0,041 ml). A solução foi aquecida a 55^UC c Adícionou-se uma solução de dudrato de tungstato de sódio (8,62 mg. 0,03 mmol) em água (0,4 rnl) e a solução foi deixada agitando durante 10 minutos. Adicionou-se então peroxide de hidrogèmo (0.808 ml, 26.13 mmol) por gotejamento ao longo cie vários

776 minutos. A solução loi aquecida a 55^<:'C durante 5.5 horas. í) calor foi removido c a rcaçãu loi deixada agitando à lumpurutura umbiestle de um dia para o outro. Adicionou-se água e a reação foi deixada resfriar. A solução aquosa foi extraída corn DCM. A camada orgânica iòi secada (MgSO.;).

filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 0 a 7 % de metanil (contendo 0,1 % amorna) em DCM. dando o material desejado coma) uma goma amarela (0,475 g).

Espectro de LCMS: m/z (ES H (M+H>440: HPLC tR H,62 10 min.

3.dl.MCkm>6-[(30^fh3-i}iettlmuri0lit~t-4-il]pirin)jditi-4 j I ImoltIsul faní 1I- V .V-dimet dpirtdina-2~carboxamida

Adicionou-sc 2-eIoro -4 (iodorneti 1 )-6-1(3.S>3-metiImorfolin -4·· íljpirimidina (1,009 g, 2.85 mmol) a A/,V-dimetil-3-suOandpirtdÍ!ia-2 15 carboxamida (6,520 g, 2,85 mmol) e DIPEA (0,746 ml, 4,28 mmol) em.

aeetonitrilo (20 mh e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-sc mais DIPEA (0.746 mi, 4.28 mmol) e a reação foi deixada agitando durante o fim dc semana. A reação foi aquecida a 40°C durante 7 dias. O solvente foi removido c o resíduo dissolvido em DCM e 20 lavado com água. A camada orgânica foi secada (MgSOp, filtrada u evaporada dando produto bruto. O produto bruto lot purificado por meio de crornatografia por troca de. ton usando uma coluna SCX, dumdo-se com amònia /M em metanol, dando material que foi purificado adicionalmeníe por meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de chnçâo de 0 a 7 % de metanol em DCM, dando o material desejado como urna goma castanha (0 niin.

408; HPLC üt \ V-(>lnKml-.M^dkmilpindma-2 carboxnmtda .,:wyp

X ...SH

Adicionou-se DIPLA (2,164 ml 12,42 mmol) a ácido 3mercaptopicolmico (1.156 g, 7,45 mmol) e HATH (2.83 g, 7,45 mmol) em DMA (30 ml) e a. solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 15 minutos. Adícionou-se d i metil and na (3,11 ml, 6.21 mmol) e a reaçào fui deixada agitando de um dra para o outro. Adíeionou-se áeua à soluçar» e a solução foi extraída com DCM. Os orgânicos foram lavados com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio, secados LMgSCM e filtrados.. A maior parle do solvente foi removida e adicionou-se éter de dictila, O sólido foi removido por meie? de ultraçãu e descartado. Adicionouse agua ao Idtrado e o produto íòi extraído com acetato de etila. Os orgânicos íoram secados (MgSOj. filtrados e evaporados dando o material desejado (0,52 gr mm.

A preparação de 2-duro-^;· metíImorfol m--4-i!'|pn'imidmu !bí descrita prevíamente.

.. j..

[('M > mutilmorfohn 4 dfphtmidiu-ΜΠΡ.ηίζ 1 nicídurma < Ms ^s

...an

O “A ^:' V

X'......:· '^i-U

A

Adicíonou-se Hereto de bis(trifcniHhsfino)puHdio(H) {5.8 mg, {),827 mmol) a 2-clor‘o-4-| I-(2-metoxietilsulfonil)ciclopr0pilp6-j(3S)“3met! huor fol in-4-i IIpirimidma (0,062 g, 0,17 mmol). I-meti L3~( 4-(4.4.5.5teirumetil- 1.3,2--dioxaborolan-2-ii)íem])uréia (0,046 g. 0,17 mmol) c urna 5 .solução aquosa de carbonato de sódio (0,414 ml, 0,83 mmol) em uma mistura de solventes (2 ml) (a mistura de solventes compreendia 18 % de DME. 82 % de uma mistura a 7:3:2 de DME:água:elanol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. .A suspensão resultante tòí agitada a 80C durante 6 horas. A mistura de reação bruta foi colocada e.m fluxo descendente numa K) coluna SCX, elmndo-se com amorna 7M em metanol., dando uma amostra one * Λ lói concentrada em. vácuo e rcdissolvida em DMF (2 ml). A mistura foi punficada por meio de HPLC preparativa dando o material desejado como urn sólido branco (I 7 mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H (--100,132 MHz. DMSO-φ.) ô IS 1,22-1.23 (31I. d), 1,54--1.57 (21L m), 1,64-1,66 (2H. m), 2,65-2,66 (3H, d), 3,16-3,23 (IH. td). 3,27 (311, s), 3,44-3.51 (IH, id), 3,6.1-3,64 (LH, dd), 3,75-

3.78 (IH. d), 3,8()-3,81 (4H, t), 3.95-3,99 (IH. dd). 4,21 (HL bs), 4,57 (IH, bs), 6,07-6,10 (111. q), 6,76 (I H, s), 7,49-7,51 (2H, d), 8, l 7-8,19 (2.H, d). 8,79 (Hi, s).

29·· Espectro de LCMS: m/z (Ε8+χΜ + ΗΗ-49(); HPLC tR-1,93 min.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,00332μΜ

Λ preparação de 2-cloro-4-(] ~(2~metox ietilsuHbn.il) ciclopropi l ]-6-1 (3 S )-3 -met! Imor fol in-4-i 1 jpirimidina c descrita abai xo.

2-Cl m'o-4-f l -{2 - metoxieti Ist.t l fon.il )e i clopropi I|-6-1 {35^v }-3mcfilmorinlm-4-il|pírimidma

Adidomuma.* hidrelu de sodio (0.02(, g, 1,07 mmol) a (S)-2(.1 42~eloro-6-{3-metilmorfol ismlpir imidm-4 - ii)cidnpropiisul foniltetano I (0.231 g. 0.64 mmol) em 1HE (20 ml) rextriado a 0”C sob uma atmosfera dc nitrogênio. A solução resultante foi agitada a (PC durante 10 minutos, A esta xduçúís adieionou-so iodclo de metila ¢07)4() mk O,o4 mmol) e a reação íoi deixada aquecer leniarnente à temperatura ambiente. Adidonou-se água cuidudommente c a reação foi extraída com DCM. Os orgânicos foram secados (MgS( fi), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçáo mstamànea cm silica, gradiente de ekáçâ.o dc 0 a 00 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como uma película seca incolor (0,062 g), l^eetm.de..RMN: RMN 01 (400,132 MHz, CDCk) δ 1,311,32 (3H, d). 1,47-1,50 (21I. q), 1,/9-1,82 (2H, qi, 3,25-3,32 (IH. td), 3,35 (31 k s). 3.44-3,47 (211, t). 3,49-3.56 (IH. td). 3,65-3.69 (IH. dd). 3,76-3.79 .15 (Η1, d), 3,79-3.85 (2H, mo, 3,98-4,03 (21 k m), 4,33 (lH, bs). 6,84 (11 k s).

Espectro de I..CMS: m/z (ES O(M eH)a -376; HPI...C tR-1.87 min.

2-j 1 -;2-Cloro-6-|(3N)-3-metilmori<4in-4-il|pirímídin~4i I jeiclupropiljsuíIbiukiaHÍ 4

Adicionou-'>e DIPEA (3.70 mk 21,23 mmol) a ácido 2-[l-[2dor<!-o !(IM-1 meíilmorfoiίπ-4-il jpiiHHÍ<fm-4~iIlddopropi0sulltmihmvtíco (3.99 g, 10.62 mmol) em THE resfriado a 0^fíC $<rb uma atmosfera de nitrogênio. A subiçào resultante loi agitada a 0”C durante 5 minutos, depois adicionou-se clmoformírno de etila. {1,1 17 ml, I 1,68 mmol) por g,olejamen(o,

2^s A ‘íoluçàn ba deixada agitandu dumute 1 hora, os •mlidos foram removido^ por meio de íiltração e o filtrado resinado de volta a 0^cC. Adicionou-se boroidreio de lido (17.52 ml, 35.03 mmol) e a reação Ini deixada aquecer kmiamente a temperatura ambiente, Adicionou-se mai.s boroidreio de h'tio 110.02 mmol i e a mistura foi agitada duranle vâna< haras. A reação foi extinm com uma solução aquosa saturada de cloreto du amònio c catão extraída eom 5 DCM. A camada orgânica foi .-©parada, lavada com salmoura saturada, secada (MgS().<), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente do eknção de 0 a 60 % de acetato de elila cm DCM, dando o material desejado e<imo um sólido branco (1,96 g).

Í0^: fispeçUO.de...RMN: RMN ΪΙ (4()0.132 MHz, DMSO-dj δ

1.21 -l .22(311, d), 1,49-1,52(211. m). 1.62-1.65(211, rn). 3.1 7--3.25( 111, td),

3,40-3,47(111, td), 3,52-3,55(211, t), 3,56-3,60( IH, dd). 3,71-3,74(111, d). 3.79-3.8-4(211, q), 3,92-3,95(111, dd). 4.04(111, bs), 4,40( IH, bs), 4,985,01(111. t), 6.95(111, s).

1⁵ Espectro de l.CMS: m/z (ES-i-)(M Η! H-362; HPLC tR 1,67 min.

Acido_2 -| IJ2-Cloro-6-[(35)~3-meliImorfi>lin-4-j 1 |p.iri.m.i.dm-lÍ.U.Ç..kÀ9I2l'.Q6Í l Isuífimilueòti eo

Adicionou-se soluçào de hidróxido de sódio 2 M (13,85 ml, 20 27,70 mmoh a 2-| L-|2-eloro~6-|(3S'L3~inetilmoriolin-4--iripÍHmidín-4iljcidopropiljsuifonilaeet.mí de metila (3,60 g. 9.23 mmol) em I llf (100 ml) e a ©dução resullame toi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução loi .iiustads a pl 17 com aeido clorídrico 2M e adicionou-se sal para concern rar a ?»oluçào. A solução aquosu foi extraída com DCM. a camada 25 orgânica foi separada, secada (MgSOj), filhada e evaporada ac? maioria! desejado como um s<dido branco (*.44 g).

81

Espectro de RMN: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-X) δ 1,20-1.22(311. d). 1.55-1.5D21L q). 1.69-¢.72(211. q). 3.18-3.24( I If m). H403,46(111. id). 3.56-3.59(111, dd). 3,71-3.74(111, d). 3.92-3.95(11I, dd). 4,04( 111, bs), 4.41( 111. bs). 4,55(241, s), 6,95( IH. s). 13.36( 111. s).

Espectro de LCMS: m/z (l-SXl Μ H1H ' 376; HPLC (R-0.71 ruin

2-( I “U~elorQ767[(3.$93-»metilmorfohn-4-il]pinmidjn-4 nicjclopropinsullomlacetalG de metila n

_s - w --v , L M ,ô θ' '-•''χ-· ·χ· z x

Uma solução de drisopropilamida de líiio (2M solução em

1 Hf/n-heptano. 5.46 mi. 9,84 mmol) em THE (60 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 2-cIoro~4-[{3S)-3-metÍlmorfo1in-4ir]-6-( 1~ metilsidfonikaelopropil)pi.rimidina (2,720 g, 8,20 mmol). e carbonato de dimetila (6.97 ml, 81,97 mmol) em THF (60 ml), resfriada a -78^Í?C, durante um período de 5 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi deixada retornar luntameníe á temperatura ambiente com agitação ao longo de 18 horas. A reação Ibi resfriada de volta a -78”C e adicíonou-se mais diisopropilamida de htio (2,73 ml , 4,92 mmol), e carbonato de dimetila (6,97 ml, 81,97 mmol). Novamente a mistura ibi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente com agitação ao longo de 20 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com ácido cítrico 1M (150 ml) e salmoura saturada (150 ml). A camada orgàmca foi <cada (MgSthk filtrada c evaporada dundo prodnío bnno que foi purtficado por meio de cromalografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 10 a 50 % de acetato de chia em isoexano, 25 dando o material desejado como urna goma amarela.

Espectro de RMN: RMN 41 (400.132 MHz, CDCh) 6 1,33 (3H, Ο), 1,55 (21L q). 1.9] (2H. q>. 3.30 ( Hi, at). 3.50 (IH. s). 3,68 (HI, q),

3.79 (411. {), 4,01 (21I, q), 4.28 (211, s), 4.41 (I H. s). 6,78 (IH. s).

Lspectro de I ('MS: nrz (1 8·)(M Hl)· 3^l>0; HP! Γ iR 3.01 nun

A preparação du 2 -cIoro-4-| (3 S)-3 -n»etiI morIbiin- 4 - i ]} 6-( .1 metilsuliomlcíclopropil)pírimidina foi descrita previamente.

Exemplo52;_ 3-Cidupropil-l -| 2-11uoro-4-l4-((35)-3mulilmorlnlίπ-4-il L6-( I -rnctilsulfonileiclopropil )ntrimidín-2-illfunil huéia

Adieionou-se delopropí.lamina (0,055 nd, 0,80 mmol) seguido 10 de tnetílamiua (0,067 ml, 0,48 mmol) a uma solução de 5-12-fiuoro-4-Γ4[(.35)-3-meti1morfolin-4i.l]-6-( 1 -metílsul foni IdclopropiDpi Hub din-2ilpeniljcarbamato de fenila (85,4 mg. 0,16 mmol) em Í)MI (2 ml) e a reação foi aquecida a 50*C de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado por meio de HP1.C preparativa dando o material desejado como um sólido 1 5 branco 162 mg).

I^peçlrpde RMN: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMS()-d_f„) 6 0,40-0,44 (2H. m), 0,64-0,69 (211, m), 1,23-1,25 (311 d), 1,55-1,58 (21L q). 1.66-1,69 (2H, qk 2.55-2,61 (HL m). 3,18-3,25 (1 IL td). 3,2.8 (3H, s). 3,453,52 (1 H, td). 3,62-3,65 ( LI L dd), 3,75-3,78 (IH, d), 3,96-3,99 (1 H, dd). 4.21 20 4,24 (HL d). 4.58 (IH, bs), 6,81 (HL s), 6.88-6,89 (HL d). 8.01-8,04 { LIL dd). 8,06-8,09 (I H, dd), 8,2.7-8.3 l ( Π L 1), 8,36-8,37 (1 H, d).

1ÀIN9.I1Q...dq.LCMS: m/z (1:81/ )( M ? H) 8490 -- HPI .C t.R -2,28 m i n.

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0184pM

2.5 Os compostos abaixo foram preparados tie uma maneira

7S3 análoga a partir de íV-[2-tkH>ro-4~[4~[(3_!S^!)-3-mefilmor(óHn-4-iI|-6-( ImelilsuIfomkiclopropH)pirirnidin-2~iljfen.ilJearbamalo de fenila c a amina apropriada.

	I: Wínplo	Burweg	B®'	Mil·	reíeòçãíJ km-;}
		O-, Η H	<42 ·α,<·)··ο-j.44(3577 metí 1 uilfiwí èfe kqwpí 0p hίίηκίίϋ'·:?]-3		sg4: ................
	52b	ί Ί ..... j 77	JUgtjfc 444(3 X)® met Η: nor · cs i ί η·4 -: i I ?>-( 1 tftetíEíi :tí>Bík-.kmpí'oo::ípirunkhu<X qiffiíktiré»!	4 ”8	3117
	ς \	ç, //{Sá 'XAkx / X... , γ< < Η H	metí fewíUtm-X - r! |-6~( (- Π]1 wlj-3 -(2-hidiOx íoHa® O.	4ÍÉ	IO : é
X;, *	52Ϊί	<x •H > í	i:4|OogM4(44f|s)f-i : : metdUíHo8Ík'í«lòproj?iíÍpírimkM-2i.l.J fen j í J-M!-η· e( iipiro/oi-d-; 1 )r:íéia	...........a„.J	4(7.....................[ ..............................j

Exemplo 5.2a: RMN ^SH (400,132 MHz. DMSO-A) δ l .23-I,25 (3H, d), 1,55-1,58 (2H, q), 1.66-1,69 (211, q), 2.68-2,69 Oil, d), 3,18-3,25 (IH. íd), 3,28 (3H, s), 3,45-3,52 (IH, íd), 3,62-3,65 (HL dd), 3,75-3,78 (HL, d), 3,96-3.99 (IH, dd), 4.21-4.24 (111, d). 4,57 (IH, bs). 6,55-6,58 (IH, q), 6,81 (HL s), 8,00-8,04 (111, dd), 8,05-8,08 ( IH, dd), 8.26-8.31 (Hl, r), 8,548,55 (IH, d).

Ensaio de nffOR quma.se (I -.chn)i 0,0103pM

Exemplo 52b: RMN ^{H (400,1 32 MHz, DMSO~d_f,) a 1.06-1,10 (3H, tf 1,23-1,25 (3H, d). 1,55-1,58 (2IL q), 1.66-1,69 (2H, q). 3,11-3.18 (2H, m), 3,18-3,25 (IH, íd). 3.28 (3H. s). 3.45-3.52 (IIL íd), 3.62-3.65 (HL dd). 3,75-3,78 ÍIH. d). 3.96-3,99 (Hl, dd), 4,21-4,24 (IH. d). 4,57 (IH, bs).

6,67-6.69 (IH, l), 6,81 ( Hl, s). 8,01-8,64 ( Hl, dd), 8,05-8.08 ( HL dd), 8.278.31 (Hl.t), 8.47-8.48 (I H. d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0,0307μΜ

Exemplo 52c: RMN ^!.H (400,13.2 MHz, DMSQ-d_f,) δ 1.23-1.25 (3H, d). 1,55-· 1,58 (2H, q), l ,66-1,69 (21L q), 3,1 7-3.25 (3H, m), 3,28 (3H, s),

3.45- 3,65 (3H, m), 3,62-3,65 (IH, dd). 3,75-3.78 (IH, dd), .3,96-33)9 (IH, 5 dd), 4,2.1-4,24 (IH, d), 4,58 (IH, bs), 4.73-7.76 (IH. t), 6,8! (IH. s), 6,84-

6.87 (IH, t), 8.00-8,04 Í1H, dd). 8,05-8,08 (IH, dd), 8,27-8,32 (IH, t), 8,638,64 (.IH, d).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0296μΜ

Exemplo 52d: RMN ^SH (400,132 MHz. DM.SO-dfi δ 1.24-1.25 .10 (3H, d), 1,56-1,59 (2.H, q). 1,67-1.70 (2.H, q), 3,1.9-3,26 (EH, td), 3,29 (3H, s).

3.46- 3,53 (l.H, td), 3,62-3,66 (IH, dd), 3.76-3,79 (IH, d). 3,80 (3H. s), 3,963,99 (IH, dd), 4.22-4,25 (IH, d), 4,58 (IH, bs). 6,83 (IH, s), 7,40 (IH, s).

7,79 (IH, s). 8,04-8.08 (IH, dd), 8,09-8,12 (IH, dd), 8.28-8.33 (IH, t). 8.678.68 (IH, d), 8.81 (IH. s).

Ensaio de mTOR quinase (Echo): 0.0107uM

A preparação de ?V-| 2- Π uoro-4-[ 4-[ (35)-3 - met i Imor foi in-4-i 1 ]64I-met i Isul foni leidopropíl )pirí rn íd ín-2-íI]feni I ]carba.mato de fenila. é descrita abaixo.

A-Í2-fIuoro-4-|4f(3S)-3-meiiImoriOÍin-4-i.l|-6-( 120 aieiiisultbniicielopr()pil)pirimidin-2-infenilkarbamalo de fenila

Μ; ' ·^r'

RÉ x* t ,₅1. x X ...,J 'n' o'

H

Adicionou-se doroformíato de fenila (0,116 ml, 0.93 mmoH a

12-lluoro-4-J4-|(3:S')-3-mctílninrfolin--4-il j-6-( l metílsuHnnilcidopropil )p!rmudín-2~il janillna (0,376 g, 0,93 mmol) e hídrogenocarbonato de sódio (0,117 g, 1.39 mmol) em dioxano (10 ml.) e a 25 solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.

Adicionou-se água e a solução foi extraída com ÍX'M. Os orgânicos foram secados (MgSO.d, filtrados e evaporados. O resíduo foi triturado com éter de didila dando o material desejado conto um sólido branco (0,427 g).

EaI>eci£Q...<le....RMN: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSÕ-d_;.) õ < 1.244.26 (3H, d). 1.274,60 C2H. q). 1,684,70 (2H. q). 3J9-3.27 (IH. td),

3,28 (3H, s). 3.46-3,53 (IH, td), 3,62-3,66 (IH. dd), 3,76-3.79 (IH, d), 3,964,00 (IH. dd), 4,23-4,26 (IH, d). 4,59 (JH, bs), 6,87 (IH, s), 7,24-7,30 (3.H, m), 7,43-7,47 (21 L t). 7,87-7,91 (IH, t). 8,08-8,18 (2H. dd). 10.15 (JH, s).

INpectro..dç.lX;MS: m/z <ES+)(xM+H)^527; HPÍ.C tR-2,93 10 min.

27EiUoro-4-|4-h3Ó3-3-metilmorfoHn-4-irj-6-( l·mett Isul fon í Icic; oprop ί I )p i r í m íd ín-241 iamlina . ......

n n ;< ^S'N •r 4 ·λ ... f X * TX

...... '

Adicionou-se cloreto de bis(trilenilfosfmo)paládio( 11) (0,031 g. 0.04 mmol) de uma só vez a 2Cloro-4-|’(3_tV)-3-metiimorfo1iu~4-iH~6-( l15 metdsulfonilcidopropii)pirimidina (0,297 g, 0,90 mmol), 241uoro~4-(4,4J,5tetrametí14,3,2-dioxaborolan-2-íhanilina (0,319 g, 1,34 mmol) e uma solução aquusa de carbonato de sódio (2,24 ml, 4.48 mmol) em urna mistura de solventes de 18 % de DMP, 82 % de uma mistura a 7:3:2 mistura de DMP/.águmetanol. Λ solução resultante fui agitada a 80%' sob uma atmosfera 20 de nitrogênio durante 30 minutos. O solvente foi removido c o residue ibí repartido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada (MgSO.O, fdtríída c purificada por meio de cromaiograiia por vapurização instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 30 % de acetulo de eíikí cm DCM, dando o material desejado como uma goma castanha (0,376 g).

Electro de RMN; RMN *H (400.132 MHz. CDCh) à 1,31

786

1,33 (31 L dk 1.52-1.55 (2H, q), 1,81-1,84 (2 IL q), 3.08 (31L s). 3,26-3,33 (HL Id). 3.54-3.60 (III. td). 3,70-3.7 3 (IH. delk L79-3,8d (HI, d). 4.00-4,03 (3H, m). 4,13 (IH, bs). 4,46-4,47 (HI, bs), 6,72 (IH, s), 6,76-6.80 (HL t), 7,99-8,02 (2.1 L m).

EfRqHCLde.l.CMS: m/z (ESMiMMfR-407: HPLC tR-2,29 min.

A preparação de 2-c!uro-4-[(35)~3-m€tílmorroíin-4-ÍQ-6-(1 metílsulfonilcíck)propil)pirirnidina foi descrita previamente, lA.sOP.p.lO......53:......I -j 4-14-11 -(3 - Fluoro fen ί I )su.HbniIe ic lopropi j.J- 6 .10 1(35)-3-metí hnorfo1ín-4-4]pírimidin-2-iH tend L-3-mctiluréia

........ fl; ¹ .....Mt i^;... ,'x .Λ <>·. ,.x......

v -Μ X N X M Q t J A- |. 1 j

XX 'fX

Xi

Adicionou-sc metilamina (26,4 mg. 0,85 mined) a 5-(4-(4-(1(3-iluorolend)sulfonílctclopropíl l-6-((.35)-3~melilmorfolin-4-ir|pinmidin-2il]feníl]carhamato de fenila (100 mg, 0 J 7 mmol) cm NMP (2 ml). A solução resultante. foi aquecida a 50^!’C durante 2 dias. O produto bruto foi piirillcado

1.5 por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas decrescentumente polares de água (contendo í % de NI L) e MeCN como eluentes, dando o material desejado como um sólido branco (41 mg).

Espectro de RMN: RMN *P1 (399,902 MHz. DMSOA) 6 1.19 (3H, dk 1.65 (2H, m), 1,44 (2Η, m), 2,67 (4H, m), 3,46 (IH, m), 3,61 (IH.

rn), 3,75 (ΊΗ, m), 3,96 (HL m), 4,14 (HL mk 4,44 (IH, rn). 6,05 (IH. m), 6,65 ( H L >), 7.4O (2H. m). 7.63 (411. m), 7.82 (2H, m). 8.72 (HL m)

Espectro de LCMS: m-z (ESIH(M+Hh·· - 526: HPLC tR 2,07 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira

2.6 análoga a partir de ?V-|4-[4-[l-(3-fluorofenil)su1fonilciclopr0pil’|-6-|’(35)-3 meti I mor 161 in-4-il Ipirintidin--2-i 1 (feni I Icarbmmulo de fenila c u arnina apropriada.

	i EstasúO	i Nswe: .........	: <. 'm : vm	(Xeipg® O: ('íOkís
.........................	r·········- IW ®Λ	; áwA&Nim ON(pfAAliXL : ((3 S)· 3amtHmObN-4' : tppifΟΧηΧΝΝχίΗΝ a	'.X ' (	(TOS-
53b	..... ·: ..... : χΝα,χ· ρ..... k:	Πίΐ<«'ί> fe nil pa Osfe ie iopmpil((38) '3-ffietilnwfo lin-4·' Or»:Oil)«mia	11	LE97:.................................... (
(W........................	iX ..... 4 .14........ ..... 90 TO?......... ww 9 «	3-(2-ΠápsOí 1 j -1 -H 43~ 1143 itoafeíesiilisa ItáNtócíaprOlpN (P SpXiO I IswiolmO illpírípjsíiín^S-iijfenillusèía	S38
(TO<	1 Ph............... •'iTOikilw....... TOTOTOM 1 xl·< - 4s' 'MX7 .	3Χ2,2α!ίΠ·κανβ(Ι4ϊ-ΗΑ4: .1-(3-Π =:· < '< > te η ί;:s u Μ <;· n i :i c ? c I< η: · :·<>ρ ί Η · ί > I (3 S) Ο ívOOrtv lia-4 .-	TO...............................	;<TO.................................... 3 s < Λ
kNe?”--------------------	u TO . OW, t j ϊ v>N OTOTO TO ........... .............................HA (	ílüppOírteiilÇí !Ík í<- l«|wpi ipí>< .|(.>X;ò3u?prílxkí«á>.lm«Ç· íl i l]fê niíl wç i».	;TO
VW'	11. 'tf4'TOkfi- ; Xk : IS : ::	::TOiTO(lí:: :: .' :::4 “4.............: ft aomOipsni â IciÈl opropll] : :It38;k3..ax(ii:aa!tfôiàras: ínci:ipí:-<:za:· ; Ííí	502 ..........................	(Çpa;....................................;

Exemplo 53a; RMN 4 1 (399,902 MHz. DMSO-4) 8 0,43 (211,

m), 0,66 (211. mk 1.19 (31L dk l.o5 (2H. m), 1.94 (211. mi. 2,56 (HI. mp 5 3J6 (HE m). 3.46 (HL m), 3.61 (IH, m). 3,75 (Hi, m). 3.9ô (IH, _mp 4J4 (HL in), 4.41 (HL m), 6.4 1(1 Π, m), 6,65 (HL xk 7.40 (21L mi. 7.62 (4H. m), 7.82 (2H, mk 8.52 (III. si

LNempln 53b: RMN 4l (399,902 MHz. DMSO-d,.) δ 1.19 (3H. di, 1.65 (21L m). 1.93 (21 L mi. 3.18 (31L mk 3.40 (31L m), 3,6'2 (HL ml.

3.75 ΠΗ. _In>. 3 Qo ( HI. m). 4.15 I IH. mk 4,43 (HL mk 4,74 (1II, mi, 6.23

C111, m). 6,65 (HL s), 7,39 (211., m). 7,63 (411, m), 7,83 (211. mk 8.78 (IH, s)

Exemplo 53c: RMN ’ll LWH02 MHz. HMSOdj 8 | Jp (3H, dk 1.65 (2H, m), 1.93 (21L mk 3,16 (HL ml. 3.43 (3ÍL mi. 3.62 (HL mk

8 8

3,75 ¢. HL m). 3.96 (111. m). 4.16 ( HL m}. 4.43 ¢211, m). 4,54 fill m). 6.42 (111. rn}. 0,66 (111, sj. 7,40 (2H, rtf). 7,63 (411, ml '7,83 ί 2LI, m), 8,79 (11 L s)

Exemplo 53d; RMN ^;.H ¢399,902 .MHz, DMSO-dJ Ó 1.19 (31L d.s. 1.65 1211. m). 1.94 (2IL m}. 3.16 (IH, m). 3,53 (4H, mj, 3.75 (HL ml

3.96 (I IL ml 4.15 (11L m). 4.45 (III, ml (>.07 (HL ml 6,53 {HI, ml ¢).66 (Hl, s). 7,41 (2H, m), 7,63 (41L m), 7,84 (21L m). 8.91 (HI, s)

Exemplo 53c: RMN ^fH (399.902 MHz. DMSO-dj 8 1.07 (31L (I, 1,19 (311, d). 1,65 (2H, m), 1,94 (211, ml 3J3 (3H, ml 3,47 (111, mg 3,62 (III, m), 3,74 (IH, ml 3,96 (III, m), 4,13 (IH, m), 4,44 (IH, m). 6,14 (HI, 10 m). 6,65 (III, s). 7,39 (2H, m), 7,63 (4H, rn), 7,82 (2H. rn). 8.64 {11 L s)

Exemplo 530 RMN 'll (399,902 MHz, DMSi.MO 0 E20 (3H_? d). 1.65 (2H. rn). E95 (21L ml 3.17 (HL m), 3.47 (IH, m). <62 (HL m). 3.78 (41L rn). 3.97 (HL m). 4.15 (HL m). 4,45 (HL ml 6,66 (HL si. 7.42 (31L m), 7.65 (4LI. m), 7.77 11 IL s), 7,86 (2H. d), 8,38 (1H. si 8,8 I (11 L s)

A preparação de Α···ί444-|Ί-(3-ΠηοΓθ16ηίΙ)«ηΙΙυπίΗΊ€1ορΓορίΙ|t>|{ 3:S>,>-menlrnorfoUn4”iljpírmHdm-2-il|l‘eml|u;íFbam;Hu de (cnikí é descrita abaixo:

fnctilnantblni-4-il|nirimidin 2-inicnilkLírba?naSo de lunila

Adicionou-se clorolormiato de fenila ((1.206 ml. 1.64 mmoh por gotejarnenlO a 4-(4-( 1 -(3-ilnorofenibsul fon ildclopropi 1)-6-((353-3meuhnorfolin-4-dlpirimsdin-2-iljanilina (770 mg, 1,64 mmol) e bicarboualu de sódio (138 mg, LM mmol) cm diuxano (Rl ml). Λ solução resultante loi agitikla à lumpuratura .unhiemc durante 3 hora>. Λ mistura <.lu reação íbi fdtrada e o precipitado foi recolhido c redissolvido ern DCM (100 mil Isto foi lax ado sequencialmcnte com água (100 mb c salmoura saturada {100 mb. Λ camada orgânica, foí secada sobre MgS0₄. filtrada e evaporada dando o material desejado como uma eoma amarela (722 mel.

Espectro de RMN: RMN ^SH (399,902 MHz. DMSO-d_ft) δ 1.19 (3H, d), 1,65 (2.H, rn), 1,95 (21/. m), 3,17 (IH, rn), 3.46 (IH, m), 3,61 (1H, m), 3,75 (111, rn 1, 3.96 (IH. m), 4,16(1 H, rn). 4,46 (1H. m), 6,70 (11/ s), 7,27 (3H, m), 7.55 (8H. m). 7,92 (21/ m), 10,40 (IH, s)

Espectro de LCMS; m/z (ES1 t-)(MH-1): - 589; HPLC tR 3,02 min.

4- [4-1~ 1 ·( 3 -Fl uorofem I )su 11 bni Iciclopropi I j-6-1 (359-3meulmorfoH.n-4-il1pÍnmidin-2-illanílina

Adieíonou~se I, I '-bis(difenílfosfmo)ferrocenodicloropahidio (119((/747 g, 1,03 mmol) a 2“cIoro-4-|l-{3-iluororcnil)sulf'onilcídopropilJ-6[(3S')-3~metilmorlblÍn“4--il|pirímídína (4.25 g, 10.32 mmol) e 4-(4,4.5,515 tetrametib/Ojâ-dioxaborolan-Z-iOani/ma (2,487 g, 1/35 mmol) ern DME (200 ml) e carbonato de sódio (5.47 g, 5/59 mmol) em. água (2.5 mi) sob nitrogênio. A solução resultante foí agitada a 80^cC durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM. (200 ml), e lavada sequencialmenie com água (200 ml) e salmoura saturada (200 rnl). A camada orgânica foi 20 secada sobre MgSíl.j, filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromaíogralia por vaporizaçâo instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 20 % dc acetato de clila em DCM, dando produto bruto como uma gomo amarela. (1 pioduto bruto foi ptirilicado 25 adicionalrnente por meio de cromatogrufia por vaporização instantânea em

790

Hlica, gradiente de eluiçüo de O a 5 de acetuto de etila em DCM, dando o material desejado come uma goaia amarela {2,66 g).

Especro.de. RMN.; RMN ’ll (.399,902 MIL·, DM SOM,) δ 1.17 (ML dt. I,(>3 (2H, m), 1,92 (211, m), 3.12 (IH. m). 3,45 (IH, nu, 3.00 ( HL m). 3.74 (HL m). 3,95 (HL m), 4,11 (IH, m), 4,40 (IH. s), 5.52 (2H, s), 6,50 (211. rn). 6.57 ( HL ml, 7,63 (6H. ml

Electra JeJ_;;CMS: m/z (ESH)(MHI)-r - 469; HPLC tR 2,35 min.

^ClproM-n-O-fluorofeniDsulfoniletclopropillM-ii^KVpS1 6 mehlmorfolin-4~H]pirimidina

Adicionou-se hidróxido de sódio (24.80 g, 620,07 mmol) ern água (24,8 ml) a 2-cloro-4-[(.3-fluorofenil)sul fomlmeti I]-6- ((3,9)-3 ~ nwtiknodblm-4-ilJpinmidma (4,35 g, H.27 mmol). 1,2-dibrnmoetano (2,91 ml, 33,82 mmol) e brometo de tetrabutílamônío (9,363 g, 1,13 mmol) em 15 toluene (200 ml). A solução resultante foi agitada a 60”C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída, corn DCM (200 ml), e lavada duas vezes com água (200 ml). A cannula orgânica foi secada sobre MgSO.<, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto fbi purificado por meio de cromatogralla por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de 20 eluiçào de 0 a 20 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (4,25 g).

Espectro de RMN: RMN ^;H (399,902 MHz, DMSO-d_f;)6 1.20 (3H. d). 1.6.3 (2H. m). 1,94 (211, m). 3,18 (IH. m). 3.45 (HL m). 3,60 (HL 25 m). 3.74 (IH, rn). 3.97 (2H, mf 4,32 (IH, m), 6,76 (IH, s). 7,69 (4H, m) v I lLHiecj.r<L.deJX.MS: m/z (ESH-)(M'i H)-t- - 412; HPLC tR 2,27 min.

/-Cforo-H-h .UlluorofcnilHulfonilmet ill - 6-| (35)-3metilmor fol i π-4-iI | piri m id i na

Adicionou-se 2-cloro-4~(iodometi I )-6-((35)--3-metilmorfolin-4if[pinmidma (7 g, 1.9,80 mmol) a 3-fluorobenzenossultmalO de sódio (5,41 g, 29,70 mmol) em acetonitrilo (190 ml) sob nitrogênio, A suspensão resultante foi agitada a 80'C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em DCM ('200 ml ), e lavada sequencialmente com água 10 (200 ml) e salmoura saturada (200 ml). A camada orgânica foi secada sobre

MgSÍM filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purihcado por meio de cromatografía por vaporízaçào instantânea em. silica, gradiente de eluição de 0 a 5 % dc acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um solido branco (6.38 g).

Espectro.de RMN: RMN 'H (399,902 MHz, DMSO-d,,) 6 1,17 (3H, d), 3,16 (llh m), 3,43 dll m), 3,58 (IH, m), 3,73 (IH, m), 3,93 (2H, m), 4.18 (IH, m), 4/71 (2H, s), 6,74 (111, s), 7,68 (4H, m.)

Espectro dc LCMS: m/z (ESH )(Μ-Η·1)··η ~ 386; HPLC tR ™ 2.06 tn in.

A preparação do 2--cloro-44iodomelil)-64(3S)~3metí lmorfohn-4-ilJpirimidina foi descrita previameníc,

3-Eluorobcnzenossulfmato de sódio

O

Fv .-S< · V

Uma solução de sulliio de sódio (7,77 g, 61,66 mmol) em água

792 (00 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adieionou-su m carbonato du sodiu ¢10.3(7 g, 123.32 mmol) u a solução resultante Ibi agitada a >0''C durante l hora. A<heion<!U-se cloreto de 3-íluorubenzeno·· 1sullónila (8.20 ml. 61.66 mmol) por gotejamento e a solução resultante foi 5 agitada a 50°C durante 20 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redtssolvida ent MeOll. A suspensão foi du:xada agitando à temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado dando o material desejado (12,60 g) como um sólido branco, que lot secado ao ar de um dia para o outro sub vácuo e usado sem purificação 10 adicional.

E5Ez<iR9.<k.RMN: RMN Ή (399,902 MHz, DMSO-dJ δ 7.03 (11L m). 7,21 (111, m), 7,29 (111. m). 7,36 Π H. m)

Exemplo 54: 3-Meiil-l -14-(44(35)-3 -metilmorfolin-4-ilE6-| l {2 melilfeudjsulEmdeiumprnpd jpínmidin-2 illfuaiíjuréij o

,.M S.

S-< Sv; ....... _: ^::

s.j ia

E5 Adicionou-se ineti lamina (37,27 mg, 1,2 mmol) a fenila AM414 -1 (35) - 3 rneti I mor fob n-4 - í 11 - 6~| J -(2 -met i 11 uni I)su I foni Ic ic lopropi I ] pírunidin-2-ii (íeml jcarbamatu (140 mg, 0,24 mmol) e trietilamina <0,2 ml, 0,72 mmol) em NMP (2 ml), A solução resultante foi aquecida a 50’32 durante 2 dias. O produto bruto foi purificado por meio dc 20 HPLC preparativa, usando-se misturas decrescentemente polares de água (contendo I % de Nil·,.} e MeCN como eluentes, dando o material desejado (87 mg).

Espectro de RMN: RMN ^SH (399,902 MHz. l)MSO-d_;,) δ El 5 (31 L d)· 1,66 (211, m). 1.86 (21L rn). 2.45 (Ml, m, 2,66 (311, m). 3.12 (111. m p 25 3,45 (I H. m). 3.60 (11L m), 3.74 (111, m). 33)4 (IIL m), 4.0o ( Π1. m). 4,39 (ML rn). 6,05 (IH. m). 6,6() (i 1I, s), 737 (41Í, m), 7,5 I (Π 1_? m). 7.85 (.31 L rn),

8,71 (IH.s)

Lspeeum de I UMS, m / (I SI’ )ι\Μ1)· X. IIP! ( tR

2,29 min.

<)-> compostos abaixo loram preparados de utua manena análoga a pat lit de Λ'--{ 4-(4-i(35’)-3-metHmorfi>Hn-41-(2meúlfcmBsttllbmldclopropd |pjnmidm-2d I lend (carbamate de ienilu e a amína apropriada.

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	Γ Ô; i X 3 , σ·ϊ'·' αν < 3 ><	< 3VcléNaRí·' .1 (4 14 - ((3§)-m ; met i hmi tbms ·<·! ψά··| 142- ; átetOfeoíl)salfa»iltkelív?’tspilip:íí ; imidín-24i}f»ntlp!ré;ia	ί 54$	........................................:
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544	ij,„ R t 3? , ,.4x, ,·- 8 x .*-N ,ΐ-s : x. ;·· ; o& ’ ij,jy ____________.....B............	<4443'4i(iAtiM460-l2ptia-7;:;;·· ({24)4-mé&lsásrtà ih -4-(((-441 - 124 ( 37 ; metíl le» klstiíám iiciciiVixspiitplr ; irniíim- 1: -js pensíjín-eia	-W...........................	336....................
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I: ?aetiúmii3atanífemqkRpíiipà· | (3Η49ν273ί|;ΡκίΓ(ΐ3:-(·:Ι·~'7

I: mvitpvgoH-mstreiai I

Exemplo 54a: RMN Ί1 ( 399,902 MI Iz, DMSO-dj δ 0,42 (211.

1.0 m). 0,65 (211 m), I J? (311, d). 1.06 (2H. m). I,8h t2l I. m), 2,46 (3H, sk 2.56 (IH, m), 3,13 (HI, mg 3.44 (IH. m), 3,59 (IH. rn). 3,74 (11.1, m), 3.95 (IH, mg 4,07 (1H, m), 4.39 (IH. m'g 6.42 (HL mg 6,60 (I H. s), 7,37 (41I, m), 7,51 (IH, m), 7,84 (311, m), 8,51 ( H l.s)

Exemplo 54b: RMN ’ll (399,902. MHz, DMSO d₍,) δ 1.15 (3H. dg 1,66 (2I.L mg 1,86 (2H. mg 2.46 (3H, sg .3,14 (3H, m), 3,45 (3H, m), 3,59 (IH, m), 3/74 (I H, mg 3,95 (IH, m). 4,07 (1H. m), 4,38 (IH, m), 4,74 (IH, i), 6,24 (IH, mg 6,60 (IH, s), 7.36 (4H, m), 7,51 (JH, m), 7,84 (3.H, rn). 8,77 (lILs)

Exemplo 54c: RMN ^!H (399,902 MHz, DMSO-cL) δ 1,15 (311, d), 1,66 (2H, in), 1,86 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3J 2 (IH. m), 3,43 (3H. rn). 3,60 (IH, rn), 3.74 (Hl. m), 3,95 (IH, mg 4,07 (IH, m), 4.40 (2H, m). 4,54 (I IL m). 6,42 (I H. mg 6.61 (IH, s), 7,37 (411, m), 7,5 I (I H, rn), 7,85 (3H, rn). 8,78 (IH.s)

Exemplo 54d: RMN ^lH (399.902 MHz, DMSO-d_f,) 6 1,15 (3H, dg 1,66 (2H, rn), 1,86 (2H, m), 2,46 (311. sg 3,11 (IH, mg 3,5 I (4H, m), 3,75 (IH, mg 3,95 (IH, mg 4,07 (HL m). 4,39 (HI, m), 6,08 (IH. mg 6,52 (IH, rn), 6.61 (IH, s), 7,38 (4H, rn), 7,51 (Hl, m). 7,85 (3H, mg 8.89 (IH, s)

Exemplo 54e: RMN ’l l (399,902 MHz, DMSO-d₆) δ 1,07 (3.H, i), 1,15 (3H. d), 1,66 (2.H, m), 1,85 (2H. m), 2,45 (3H. sg 3J2 (311, mg 3.44 (IH. rn). 3,60 (ill, rn), 3,74 (IH, mg .3,95 (111, m), 4,06 (IH. m). 4,39 (IH, m). 0.15 (IH. m), 6.60 (ΪΗ, sg 7,37 (4H. rn). 7.51 (III. m), 7,84 (311, m), 8.63 (HI. s)

Exemplo 54Í: RMN ^!H (399,902 MHz, DMSO-d₆) δ 1,16 (3H. dg E66 (2H. rn). 1.86 (211, mg 2,46 (3H. s), 3,12 (111, m), 3,45 ( HI, m), .3,60 (IH, rn), 3/74 (1H, rn), 3,80 (3H, s), 3,95 (1H, m), 4,07 (I H, rn), 4,39 (i H, m), 6.61 (IH, sg 7.43 (611. m), 7,80 (2H. m), 7,90 (2H, rng 837 (HL s), 8,80 (1H. s)

Λ pre par aç ão d c Λ’- i 4- [ 4 [ (3 5)- 3 - m c t ί I rn o r fo I i n -4 - i 1 ] -6- [ I -(2 mctilkmil )sul fonilddopropil]pirimidin-2-il 11 enil jcarbamaui de fenda é

795 descrita abaixo:

meiiHcHÍI)sulibnÍ\9ehgnopd|pÍHniidín-2--djrcniijcaibamato dc fenila

Adicionou-se cloroformiato de fenda (0,205 ml, 1,64 mmol) por gotcjamenío a 4-[4 lO.SO-J-mcdlmorfolin-d-ilj-ó-l l-(2-metilfenil) sulfoniIciclopropiI]pirimidm-2-iljanilina (760 mg, 1,64 mmol) e bicarbonate de sódio (151 mg, .1,80 mmol) em dioxano (30 mi), A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação fui filtrada e o precipitado foi redissolvido em DCM (50 ml), e lavado sequencial mente com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica Íoí secada sobre MgS(.).<, filtrada e evaporada dando o material desejado como uma goma amarela (985 mg).

Espectro de RMN: RMN 'H (399,902 MHz. DMSO-d,;„) 6 1,16 (31L d), 1,67 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2,47 (3H. sg 3,12 (HL mg 3,45 (11 L mg

3,61 (ΗΊ, mg 3,74 (UL mg 3,95 ílll, rn), 4,08 (HL mg 4,40 (HL m), 6,64 ( HL sg 7,30 (5H, mg 7,49 (51L m), 7,81 (IH, m), 7,95 (211. m), 10,39 (lH. s)

Espectro de I...CMS: m/z (ESH )(MHH ); - 585; HPLC tR 3,08 min.

-14-1 (3 S 3 -Met i I m or fo I i n-4 -- i 1L 6 -11 -(2 -20 metiUeniQsufiuriilciclopropii |pjnmidin-2-il]aniIiua

,.ο.₅ an,

Uma solução de 2-cloro-4-|(35)-3~metihnorfolin-4-il|-6-| l-(2-

796 rríetiHcnil)sulibnikidopropil]pirímidina (2.04 g, 5.00 rrnnolk 4-(4.4,5,5tctrarnetil -1,3.2-dioxabürolan-2-iüanHina (1,205 g, 5,50 mmol) e carbonato de sodto (2.120 g. 20.00 mmol) em DME (60 ml) c agua (15.00 ml) Ibi agitada :->ob rmrogcmo durante e minutos. Adicionou-se diuiorobÍM trilcnil lost mo) 5 paladio(H) (0.351 g, 0,>0 mmol) e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação toi diluída com DCM (200 ml), c lavada com água (200 ml). A camada orgânica ibi secada sobre MgSO._f, filtrada e evaporada dando produto bruto. () produto bruto foi purificado por meio de cromatograila por vaporização instantânea em siltcu, gradiente de uluição de 10 20 a 50 % de acetato de etila ern isoexano. dando o material desejado como um óleo amarelo que solidificou ao descansar (2,14 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (399.902 MHz. DMSO-d,<) o 1,18 (3H, d). 1,69 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.51 (3H. s). 3,12 (1 H, m), 3,47 (111, m), 3,63 (IH, rn), 3,77 (IH, m), 3,98 (IH, rn). 4.08 (ΊΗ, m), 4.39 (111, rn), 5,56 15 (2H, s). 6.54 (3H, m), 7,39 (2H. m). 7,56 (11 I, rn), 7.77 (2.H. m), 7,87 (I H. m)

Espectro de LCMS: m/z (ES14)(MrH)i- - 465; HPLC tR 2,4.1 min.

Πoro-44(36)-3-muti I m< *r lol t n -4-i Ij n-jl-(2metilfeniOsuIfbnilcidopropil Ipirímidina <r.....

.......M.....-4 g 'T x' >r ci LX 40.

Aditionou-.se ludróxido de sódio (12.6/ g, 317 mmol) em água (12./ ml) a 2-dorO4“|(3.$’)-3-metilmorfolin-4il |-6-[(2-metilfenil) sulíbniímetiripirimidina (2.2 g, 5,76 mmol), iC-dibromoetano (1,-189 ml, 17,28 mmol) e brometo de tetrabutilamònio (0,186 g, 0,58 mmol) em tolucn.o (80 ml). A solução resultante foi i-ighada a 60^cC durante 1 hora. A mistura de „5 reaçao íoi dílutda com D( M (zOO mlt, u lavaria scquencralmeme com úuua ¢2()0 ini) c sulrnoura saturada (200 ml). A camada orgânica foí secada sobre MgS( ).j. hltrado e evaporado dando produto bruto. O produto bruto foi punficadu por mein tie cromalogralia por vaporizaçao instantânea em silica, grauionte de eluição de 0 a 40 ^ü dc acetato de et da em DCM. dando o material desejado como uma goma incolor que solidificou ao descansai' (2,04

Espectro de RMN; RMN Ϊ1 (399.902 MHz, DMSO-dD ó 1.17 (311. dk 1,63 (2H. mk L86 (2.1 L m), 2,48 (3H, s). 3.14 (HL m.k 3,42 (IH, m), 3,38 (IH. m). 3.74 (IH, m), 3,9.5 (2H. rnk 4.25 (IH. m.k 6.70 (IH. s), 7.43 (231, m), 7,63 (IH, m). 7.79 (IH, m)

Espectro de LCMS: m/z (Ε8Ε-)(ΜΗ IH 408: HPLC tR 2,44 ruiu.

2-(.'loro~4-|(.35L3-metíImorfoHn-4-irj-6-[(2metis È'P i 1 )sul fon i I met.í I jpir j rr; j d i ria

Adicionou-se ácido suHuncu 2N (0.352 ml) a 2~cloro-4-[(35)3-metdmorlohn-4~tl {-6-((2-meblfenil)sulfaniirnetil jpírimidrna (4,37 g, .12,49 mmol) em dioxano (.110 ml) e a solução foi aquecida a 55X. Adídonou-sc diidrato de tungstato cie sódio (0.08.2 g, 0,25 mmol) em águe (3Ã mb e a solução foi deixada agitando durante 5 minutos. Adicionou-se peróxido de hidrogênio (/.6.5 ml. 74,94 mmos) por got ejam onto à sedução. A solução resultante loi agitada a 5?C durante 5 horas. A reação Ibi resinada á temperatura ambiente, depois adicionou-se àgua até cessar a precipitação, O precipitado ini recolhido por meio de liltracao, lavado corn água e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido branco (3.70 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (.399,902 MHz. DMSO-d,,) ó 1J6

798 (31 I. d), 2.,63 (3H, s), 3.14 (I H, m), 3,-12 (IH, m). 3.56 (I H, m). 3.72 (HI, m), 3,93 (2H, m), 4 J 8 (IH. s), 4,59 (2.H, s), 6.67 (HI, s). 7..44 (2H. m)_f 7,65 (211, m 1

Espectro de t.CMS: m/z (ESH)(M+11)4 382; HPLC tR 2,23 min.

2-C !oro~d-|(35)-3-rnelilmorfolin--4ij]-6--|(2-nictiHenil) sulfanil meti I Ipirimidina

Adictonou-se DIPEA (3,70 ml, 21.21 mmol) a 2-c(oro-4(iodomefil)-6-|(3<S')-3-mctilmorfolin-4-il]pirimidina {5 g, 14,(4 mmol) e 210 metilbenzenofiol (2.5 ml. 21,21 mmol) em I Hl· (80 ml ). A calda resultante toi agitada á temperatura ambiente durante 1.8 (toras. A mistura de reação foi evaporada a secura e redissolvtda. em DCM (100 ml), c lavada sequencial mente com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica (bi secada sobre MgSO_;S, filtrada e evaporada dando produto bruto. 15 (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 5 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma amarela (4,37 g).

Espectto. de RMN: RMN M (399,902 MHz, DMSO-d_ó) 8 1, (3 (3H. d), 2.28 (3H, s), 3,1 ( (I IL m), 3,40 (IH, m), 3.55 (1 H, m), 3,69 (IH, m). 20 3,90 (2H. rn). 4.04 (2H, mi, 4.21 (IH, m), 6,65 (IH, s), 7.18 (3H, m), 7.37 (IH, m)

Eãpeçnx) de._LCMS.Ã ut/z (ESI+)(M-HIH --- 350; HPLC tR. 2..71 mm

A preparação de 2 -c loro-4-{ iodome ti 1 )-6 - [(3 5') - 3 25 molilmorí'oHn-4-ÍI]pirin‘udína foi descrita prevíamente.

Exemplo........................55.:.........................

stdh0Õk.içIepn>nt.!HfelCLSh.? uncô lagg !b[h π 4 4 j iph jn iiduu2 - H j temlJUr rnctUmviq

Adicionou-se metilamina (26,4 mg, (),85 mmol) a 4-(4-(4-(1(L3-dimetilptrazGl-4-ir).sulfonilciclopropil]-6-((3,S^:)-.3metiImorfoHn“4illpirimidimu ii|fend(carbamaio de fedia (100 mg. 0,17 mmol) c trietilamina (0,2 mi, 0.72 mmol) em NMP (2 mi). A solução resultante foi aquecida a 50^vC durante 2 dias, O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, usando-se misturas ducresccn<cmenle polares de agua (contendo 1 % de NI I'.) e MeCN c»’tno daer-ie>. dando o material desejado (77 mg),

RMN *H (399,902 MHz, DMSO-d_ft) 6 1,20 (3H, d), i ,54 (211, rn). 1, /4 (2 í 1. m). 2,03 (Hi, s). 2.67 (311, m). 3.20 (1H, m), 3.48 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,77 (411, m). 3,98 (IH, mi, 4,13 (IH, m), 4,46 ( Π 1, m). 6.06 (l H, m L 6.70 (Hi. .<). 7.45 (2.11, d), 7.98 (21 L d), 8,18 (IH, s). 8.,72( I M.s)

Espectro dc 1.( MS; m/z (ESÍ )(M Ml)t - 526; HPi.C IR

Ox con	iposios abaixo Ibrarn pre parados de uma rnanutra
nuh'ga a partir de ,V-	-)4-(4-j I -(1.3-dimctiipirazoi-4-iI)suifoniIciclopropi!|-6-
(3,8)-3 -meti! murfoi i rm	4-tl|pjrimidin-2il]feni!|carbamato de fenila c a arnina

propri ad

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Exemplo 55a: RMN 01 (399.902 MHz, DMSO-d₆) δ 0.42 (211, mk 0,65 (2H. ml. 1,20 (HL d), 1.54 (2H. mk 1.74 (2H. m). 2.03 (3H, s). 2.56 (HI. m), 3.18 (HL m), 3.48 (IH. m)_; 3.63 (Hl. rn). 3,76 (4H, m), 3.98 (IH,

m). 4J4 (HI, m). 4,45 (Hl. m). 6,42 (IH. m), 6.70 í HL s). 7,46 (21 L m), 7.99 5 (21L mk 8,19 (H L sk 8.53 (Hl, s)

Exemplo 55b: RMN 01 (399.902 Ml M DMS( í-dj δ 1.21 (31L dk L54 (21L mk 1,73 (2H, m). 2,63 (3H. sk 3,18 (3H. mk 3.47 (3H. m.k 3.63 ( Η 1. mk 3,76 (41 L mk 3.98 ( H l. m k 4.14 ( Η I, mk 4.46 (III. mk 4,74 (111, t).

6.25 (IH. m). 6.70 (IH, m. 7,44 (2H. d}, 7.98 (2H. dk 8,19 (HL x), 10 8.79(110 s)

Exemplo 55c; RMN 01 (799,00? MHz, DMSO-dd a 1.20 (311. dk. 1.54 (21L mk 1.74 í?H. mg 2,03 (311. sk 3,18 (2U. mk 3.39 {IIL m), 3.46 (2H, m.k 3,63 (Hl. m). 3.76 (4H. m), 3.98 (HL m), 4.14 (411. mj. 4.40 (21 L mk 6.43 ( HL m), 6.70 (IH. s). 7.46 (?H. φ, 7,90 (2H, d), 8.18 (HL sk 8.80 w

nils)

ExumpIo 55d: RMN ^;H (399,902. MHz, DMSO-d,,) δ 1,21 (311., d), J ,55 <2M, m), I ,74 (2H. m), 2,02 (3H, s), 3.17 (I H, rn}. 3.54 (4H, mi, 3,76 (4H, m), 3,97 (IH, m), 4,14 (IH. m). 4,47 (IH, rn). 6,08 (IH, m), 6,5.2 (114, 5 m), 6,71 (i H. s), 7.46 (2H. m), 8,01 (2H, m), 8.19 (] H, s), 8,90 (11I, s)

Exemplo 55e: RMN ^!H (.399,902 Ml Iz, DMSO-dH δ 1,07 (3H, t), 1,2.0 (3H. d), 1,54 (2H, rn), 1,74 (2H, m), 2,03 (3H. s), .3,15 (31L m), 3,48 (IH. m), 3.63 (IH, rn), 3,76 (4H. rn), 3,98 (IH. m), 4,13 (Hl, mj, 4,46 (ΊΗ, m), 6,16 (IH, m), 6,70 (IH, s). 7,45 (214, d), 7,98 (2H, d.j, 8,19 (III. s), 8,65 10 (HLs)

Exemplo 55 f: RMN ^SH (399,902 MHz, DMSO-d_t·,) δ 1,21 (3H, d), 1,54 (2H, rn), 1,74(214, m). 2,04 (3H, s). 3,18 (I.H, m), 3,49( I H, m), 3,63 (IH, m), 3,77 (7H. m), 3,98 (IH, m), 4,15(1 H, rn), 4,47 (HI, m), 6,71(11 1, s), 7,39 (IH, s), 7,50 (2H, d), 7,77 (IH, s), 8,()2 (2H, d), 8,19 (IH, s), 8,38 (IH, 15 s), 8,82 (IH, s.)

A. preparacuo de A'-[4-[4-[l-( 1 .T-dímedlpirazolM-il) sul foni Iciclopropí 1 ]-6-j(35>3-met 1 lrnorfo.lin-4-.il |pi ri mid in-72-u| fenil j uarbamaio de fenila é descrita abaixo:

5-(4-(4-(1-( L3-dimetilpii-azoI-4-il)su|foniíciclopropil|--6“[(3<9)“ 20 3~tnui.iln)orlolin4-il]pirimidín-2il ifeniljcarbarnato de fenila

Adicionou-se eloroformialo de fenila (0.201 ml, 1,60 rnrnol) por golejamemo a 4-(4-( 1 -(1,3-dímetilpirazol-4-il ).suUOnik'ielopropii|-6((3 S)-3 -medi morfol in-4-il'|pirimidin-2-i Ijanili na. (750mg, 1,60 mmol) e bicarbonate de sódio (148 mg, 1,76 mmol) ern díoxano (30 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, A mistura de

802 reação íoj fd irada e o precipitado foi redissolvido etn DCM (50 ml), e lavado scquenvialmenle com agua (50 ml) e salmoura saturada (50 ml), A camada, orgânica foi secada sobre MgSO.j, filtrada e evaporada dando o material desejado como uma goma laranja que formou uma espuma solida quando aquecida cm um dessecador (l ,030 g).

Espectro de RMN: RMN Ίΐ (399,902 MHz, DMSO-d_ó) δ 1.22 (3H, d). 1.55 (2H, m). .1,75 (2H, m), 2,04 (311, si, 3,20 (IH, m), 3,49 (IH, rn),

3.63 (IH, m), 3,76 (4H_; m), 3,98 (1H, m), 4,16 (11.1, m), 4,48 (IH, m), 6,75 (IH, s), 7,28 (3H. m). 7.45 (2H, m). '7,59 (2H, m). 8.07 (2ΙΊ, m), 8,20 (IH, s), ! 0,43 (1 H, s)

E5pectrp..deJ_;;CMS: m/z (ESH-)(MmH)6 - 589; H.PLC tR -

2.63 min,

Jj.r( l.^rDjrrieti ji>i razgM-i l )sui foni Iç içl opropi 1 /6-(( 35)-3 ip.edhn9rfoIin4il]pífirT:idin“2-iljaniji;ia

il)sul.l<milciclopropil]-6-|(35)-3-metilmoribÍin~4-íl]pirimidina (2,44 g, 5.92 mmol), 444.4.5,5-teíramelil-l,3,2-dioKaborolan-2-il)anilina (1.428 g, 6,52 mmolj e carbonato de sódio (2.51 g. 23,69 mmol) cm DME (60 ml) e água (15 ml) Ibí agitada sob nitrogênio durante 5 minutos. Adicionou-se didorobis(tritenilfosfino)palãdio(n) (0.41,6 g. 0,59 mmol) e a solução resultante foi agitada a 80C durante 5 horas, A mistura de reação Ibi diluida com IX Ή (200 mh. e invada sequencialmenlc eum àgua (200 ml) e salmoura saturada (200 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO.u filtrada e evaporada, dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vapmízaçào instantânea cm silica, gradiente de cluiçâo de 0

803 a 1 % MeOH ein DCM. dando produto bruto. O produto bruto foi purificado adicional mente por meio de cromalogralla por troca de íon usando uma coluna. SCX, eluindo-se com 2M amònia era metanol, dando o material desejado como um sólido laranja (1,25 g).

Espectro de RMN: RMN M (399.902 Ml 1/. DMSí )M_:)61.19 (3H, d), 1,52 (21L rn), 1,72 (21L rn). 2,04 (3H. s), 3.15 (IH. m), 3,47 (HL m), 3,61 (11I, rn), 3,75 (4H. rn). 3.97 (IH, m). 4,09 (IH, m). 4,42 (HL rn). 5,52 (2H, s). 6,57 (3H, m). 7,82 (2H, rn), 8,17 (IH, s) ^ní’Z (ES1“D(MHH)+ 469; HPLC tR ^::::

1.87 min.

2-C1oro~4-11 -(1 J-dimetilpirazoL4-i1)suir<milcidoprupil 1-6I (3 5)- 3 -m e t i 11 n or Ib I i n - 4 - Ϊ Ij p i rim í d i n a \ v Λ >fC X

z.....

Adicionou-se hidróxido de sódio (l4,54 g, 363,47 mmol) em água (14,5 ml) a uma solução agitada de 2-c1oro-4-[( i,3-dimeiilpirazol-415 íf)suironiinHTil|-6-|(3.S’)~3~mefilmorlbíin~4HRpifirnÍdma (2,55 g. 6,61 mmol).

1,2-dibro.moetano (1,708 rnl, 19,83 mmol) e brometo de tetra but ilamônio (0,21 3 g. 0.66 mmol) em toluene (100 ml). A solução resultante foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 ml), e lavada sequeneialmente com àgua (200 m.1) e salmoura saturaria (200 ml). A 20 camada orgânica foi secada sobre MgSCL, filtrada e evaporada dando prodmo bruto. O produto bruto foi purificado por meio de eromuíogrufia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluiçüo de 0 a 30 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como um sólido branco (2,44 g).

EsRMlfo.<IeMMN: RMN Ti (399,902 MHz, DMSO-d_f}) ó 1,18 25 (311. d). 1.48 (21L m). 1,70 (211. mb 2.05 (311. s). 3,17 {I H, m), 3,42 (111. m).

804

3,57 (IH, tn), 3,7.7 (IH, ηϋ, 3.80 (3H, s). 3,93 (2H, ηϋ, 4.30 (IH. rn), 6.77 (HE s), 8,20 (IH, s)

Espeolro de I,UMS: m/z (ESEiXM-HIlt· ' 4 12; HPE.C tR

1,69 min,

2.“C.k)rO“4-|'( 1,3-dímetilpirazoi-4-í1 )sulfbnilmeii 11-6--((35)-3-meti 1 mor fol i π-4-H ]pirí m i di na

Ad ici onou-se 2-doro-4-( iodometiI )-6 - ((35)-3 -med I mor fol in-4il Ipirimidina (5 g, 14,14 mmol) a 1,3-dimeti.l-l/7-pirazol-4-sulfina.lo de sódio (4,79 g, 26.29 mmol) em DMF (80 ml). A solução resultante foi agitada à 10 temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em DCM (100 ml), e lavada sequencialmcníc com. águo (100 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO.j.. filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purilicado por meio de eromatografía por vaporizaçào instantânea em silica, l 5 gradiente de eluição de 0 a 20 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (4,55 g),

Espectro dc RMN: RMN Ή (390/)()2 MHz. DMSO-dj δ 1,19 (3H, d), 2,13 (3H, sk 3,18 (IH, m), 3,44 (IH. m). 3.58 (HE m), 3,73 i IH, m), 3,80 (3H, s). 3,94 (2H. m), 4,22 (IH, s), 4,46 (2H, s). 6.72. (EH, s), 8,14 (IH, 20 s)

Espectro dc LCMS: m/z (ESΙ·ΐ·)(Μ·?·Η)·ί- =- 386; HPLC iR -

1,63 min.

A preparação dc 2-eíoro-4~(i<)dometil)-6-('(35)--3meliImorfolin -4-ilIpirimidina ibi descrita previamente,

1,3-dimctíl-1//-pirazo!-4-sullínato dc sódio

80S

....... .............. ...................................... .................................. ............ ......................................_ gl ·A·· i-to .................... <

Ν''

I ma sohíçào de sulhto de ‘axIío (2,82 g. 22,35 mmol) cm água ( K) ml} !oi agitada durante 10 mmutos j temperatura ambiente. Adieionou-sc bicarbonate de sódio (3,75 g, 44,70 mmol) e a solução foí agitada durante I nora a >(.)(.., Adicionou-se cloreto de 1,3-dimeld-177-pirazol —l-sulfonila (4,35 g, 22.35 mmol) de maneira fraeiunada e a solução resultante foi auitada n ' A.·.· >0%. durante l8 horas. A suspensão lot deixada aguando à temperatura ambiente durante 20 mmutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado dando o mater ial desejado como um sólido branco, que fui secado ao ar de urn dia para o outro sob vácuo c usada sem purificação adicional 10 (4,79 gk

í.t.i.l^ul.l.bn.nç i.cloprcpi[)pi r i m ÍdÍrg.2-iyfçnilj(irèia

Msí-'^X _NΗ H

Ijma solução de ,V-I4-Í4~morfolin--4-il -6-( I ~píridin-2) tsui I oni Icí c lepropi I )pi ri m idi n-2~i 11 tem 1 |carbamaío de fenila (0.1 OOv.

OJSmmolk cicloprapiiamina (0,90 υυποΠ e trietilamina (0.07(} ml. 0,54 mmol) em N-MP (2 mh loi-aquecida a 50^<-C durante 16 horas. O produto bruto ioi punlieadu por meio de HPLC preparativa, usando misturas deurv'-cememente pulares de agua (contendo l % de NJf.l e McCN como eiueme‘x. dando o matutiai desejado como um Adido (75 mg).

²⁰ bsneeíre.dçJ<MN: RMN hi (400J32 MHz, DMSO-dJ Ó

0.-10-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2Π, m), 1.71-1,74 (2H. q), 1,98-2,01 (2H. q). 2,a4-2râ8 (IH, m), .1.63--..1.65 (4.H, rn). 3.68-3.70 (4H. m). 6,40-6.41 (IH. d), 6.71 (IH. s). 7,35-7.3 7 (2H. d). 7,68-7,70 (2H, d). 7,73-7,76 (|H, mk 7.96806 (I Η. dl). 8,96-8,19 (HL td), 8,49 (HL Μ, 8,82-8,84 (I H, ml, m / (ESl Μι Μ d l.r 521; HPliR

1,99 mim cis composto^ abaixo ínr.nn piepurudo:·» de uma maneira análoga a partir de :V-[4-|4-morfdliu-4-il-6-( 1 -pirídm-2ilsuironílciulopropillpirímidinM-inrcailjearbamuto de fenila usando a amina

J........................ ......	(OMS MIO	Twps* ;*e t«léf):Çã<) UíHit}
b-wtO <0Η4<ίχη;£!θϊϊί.! n-4 -iM-( i /ihdinE- M:>UÍfoKÍic;«lòpttsp il lpíriBdaííi-2·· aifeHjuMa	495	88· l ........
4 -Oil-1 ~H Í 4·'ϊχϊ«Λ 1 it · il-f> { ί /indin-2- i( Í ssl i&ft iiclelapíHí il) f>8 & »)41))-2?i (fer il		18’6
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p ( I -róeüip ea»:>l-4- i l)- í ~| 4»H - U«)4òlíti4«il-tHl:Pkl4ln2- 48tslibní4)íçlüp?ssplÚpiiimidiíí-2-	ML	EO :

Exemplo 56a: RMN *H (400,132 MHz., DMSO-d,.) 8 1,70-1.74 (21L qk 1.98-2.01 (2H. q). 2.65-2,66 (3H, d), 3,63-3,65 (411, m), 3,68-3,70 (4LL mk 6.02-6.06 (IH. qk 6.71 <; IH, s), 7,34-7,37 (21L dk 7.67-7.70 (2H, d).

7.73-7.76 (HL mL 7.96-708 (HL dt), 8,06-8.19 UH. id), 809 (HI. s), 8.828,84 (1H. m).

Exemplo 56b; RMN ’l l (499,1 32 MHz. DMSO-dj 6 1,05-1.08 (311, t). 1.70-1.73 (21 L qk I 08-2..01 (2H. q). 3.09-3.16 (2H. ml. 3,63-3.64 (411, m). 3.68-3,0*? (411, m.k 6.1 2-6.15 (II L t). 6.71 (III, s), 7,33-7,36 (211. dk

707-7.79 (2.11, d). 7.73-7,76 (HL mp 7,96-7,99 (HL di), 8,06-8,10 (IH, id),

....................... _WWWI.^ »»»»»»»»i! !;;;»1111 ttlltltMimtttmBWWWWBMWBmWWBWMBBWW—WWWWWWWWWBWWWWWWWOMWMW—WM—M—MWMW^ ®>................ .................... ........ ||

8.61 (IH. s). 8.82-8.83 (IIL m).I

.... . ... ....... ......... ..... .. ..

Exemplo 56c: RMN Ί l (400.132 Ml Iz. DMSO-dJ δ 1,70-1.74I (2H, qp 1.08-2.01 (211. q). 3,1 5-3,19 (21 L m), 3.44-3,48 (2H, m), 3,63-3,65 (4H. mP 3,68-3,69 (411. mp 4,71-4,74 ( Η 1.1), 6,23-6,24 (IH, ip 6.71 (HL s),

7,33-7,35 (2H, d), 7.68-7,70 (2H, d), 7,73-7.76 (ΊΗ, m), 7,96-7.99 (IH, di).|

8.06-8.16 ( HI. td), 8.76(114. sp 8.82-8,8 4 (III, m).

Exemplo 56d: RMN '11 (400.132 Ml Iz, l.)MSO-d_{.) Ó 1.71-1,74I {211.q). i.OO-2.02 (2H, qp 3,64-3.66 (41L m). 3,68-/71 (411. m). 3,79 (311. sp

6.73 (IH, s), 7,38--7,41(311 m), 7,71-7,76 (411, m), 7,97-7,99 (HL di). 8,0710 8,11 (111, td). 8.36 (IH. sp 8.79 (IH, s). 8,83-8,84 (1H, m).

A preparação de 5~{4-[4-morf(9in-4-il-6~( I-piridiri-2ilsulibnikidopropil)pirimidin-2--il(fenil jcarbamato de fenila è descrita abaixo.

DeHd/18-6-( I-píndin-ZjbiUlfomlçiçlqprop.il )pirimidiu-2-iljfenilkarbamato de feniIa

Adicionou-se ulurolorniíata du tenda (0.363 ml. 2.89 mmol) a

4-|4-morlolm-4-iE6-{ I p}r{dm--2-ilsulfonilujdopropil)pirimidin-2-il]anHma (1.265 g, 2,89 mmol) u hidrogenocarbonato de sódio (0,364 m 4,34 mmol) um DCM (50 ml) à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada durante 2 horas. A misiura foi luxada corn água, secado sobre MgS(/. filtrada u evuporadu e a goma rusuhantc loi secada, na usudo a vácuo ;i 5(i'^:C de um dia para o outro dando o material desejado como sana goma incolor (1,86 g).

Espectro de RMN: RMN ^}H (400.132 MHz, DMSO-d,·,) 6 1,73-1,77 (2H, qp L99-2.03 (2H, q)_f 3,68-3.69(81 L m), 6,77 (IH, sp 7,247.32 (3H, m), 7,44-7,52 (4H. rn). 7.74-7.77 (IH, m), 7,80-7,82 (2H, d), 7,9825 8,01 (Hi.di). 8.07-8J I (ilI, t.d), 8,83-8.85 (Η1. dqp 10,4 ÍHI. s).

808

ÍApeqtro...deJ....CMS: m/z (PS H(M rH) ? -558; HPLC tR^-2/75 min.

ilsulfonilciclopropíl Ipirimidin^-djanHina

Adicionou-se cloreto de bís(trifenillbsfino)paíádio(.n) (0,131 g, 0,19 mmol) de uma so vez a 2-uloru-4-morlbliri-4-iI-6(i-piridin--2ilsuHòniicíclopropiDpírimidina (1,42 g, 3,73 mmol), 4-(4,4_>5,5-teü’ametil· ! ,3,2-dioxaboru1an-2-ii)amhna (0.817 g. 3,73 mmol) c solução aquosa de carbonato dc sódio 2M (9,32 ml, 18,64 mmol) em urna solução de DM.F (18 10 % de DMF, 82 % de uma mistura a 7:3:2 mistura de DME:água:etanol) a

22°C sob nitrogênio. A solução resultante Foi agitada a 80°C durante 3 horas. (.) solvente foi removido, adicionou-se acetato de etila e os orgânicos foram lavados com água. Observou-se precipitado na camada aquosa c isto foi isolado por meio dc 11 Itraçào dando produto bruto.. Este material foi dissolvido 15 cm DCM c o material insolúvel foi removido por meio de íihraçã.o e descartado. O filtrado lòi purificado por meio dc crornatografia por troca de íon usando uma. coluna SCX, cluindo-se com amônia 7M cm metanol, dando material que foi purificado adicionaímente por meio de crornatografia por vaponzaçào instantânea em silica, gradiente de eluiçao de O a 6(1 % de acetato 20 de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco (1.265 a).

w.·*

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,1.32 MHz, DMSO-d.A o 1.68-.1,/1. (2H, q). 15/6-2.()0 (21I, q), 3,59-3,61 (411. m), 3,66-3,69 (411, m). 5.48-5,50 (III. d (NI 12), 6,45-6,47 (211. d). 6.61 (UI, s)„ 7.52-7.54 (211. d).

7.72-7,75 (111 ηυ. 7,96-7.98 (IΠ, dt), 8.05-8.10 ( HL ?d). 8,81 -8.83 ( HI, dq).

soo

Espectro de L('MS: nVz (ES^; )(M Η I) t 138; ΠΡΙ C tRl.93 min,

2-C.lor<E4-morfblin-4-iI-6-( I -piridin-2ilsulfondciclopropil)pirímídina >> ''ΉI

Oto: C·· M· .,,,.. ,1.,, to,,.N '

Adicionou-se hidróxido de sódio (solução a 50 % em peso/peso) (12,71 g, 317.77 mmol) a 2-clorO“4“morfol1n-4-ll-6“(piridin-2~ i1sulfoniknetil)pirimidina (2,050 g, 5.78 mmol), 1,2-dibrornoetano (1,494 ml, 17.33 mmol) e brometo de tetrabuulamunio (0J86 g, 0,58 mmol) em tolueno (50 ml) à temperatura ambiente. A suspensão resultante Ibí agitada a 6()°C de 10 um dia para o outro. Adicionou-se agua e as cantadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, secadas sobre MgSCfi, filtradas e evaporadas, O produto bruto iòi purificado por.....meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um I 5 sólido branco (1,42 g).

Electro de..RX1N: RMN ΊΙ (400.132 Mlíz, DMSD-dj ò 1,63-1,66 (211, q), 1,91-1,95 (211, q), 3,55 (4H, bs), 3,63-3,65 (4H. t). 6,84 (HL ·>). 7,73-7,76 (.1.11, m), 7.98-8.00 (HL dt), 8.10-8,14 (IH, t.d), 8.77-8.79 (TH. dt).

Espeetto du 1 (.'MS: m / 11 S mtM * Ih* 18h I IPl C tR 1./’l min.

2-(.Ίοro -4-morto ]j rs-4 - ί I-6_:(pl r i(diií.ií-.—aÍ.Lsu Hou^

C 1 l - J- <<

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.. . . E .11, .

£'.....tof·’' ^-··’.........'·η'^: cr

-Cloro-4- mor fol ί n-441 -6-( pi ridin-2- i I su I fan i 1 met i 1 Jpirim id i na (4,96 g, 15,36 mmol) foi dissolvido era dioxano (70 ml) e adieionou-se ácido sullürico 2N (0,362. ml). A solução foi aquecida a 55°C. D ii drat o de tungstate de sódio (0,101 g, (),31 mmol) dissolvido em água (3,54 ml) foi adicionado à solução c deixado agitando durante 10 minutos. Adieionou-se então peróxido de hidrogênio (9,50 ml, 30'7,30 mmol) por gotejamenlo ao longo de vários minutos. Λ solução foi aquecida a 55°C durante 4 horas. Adicionou-se água (360 ml) e a reação foi deixada resfriar. A mistura de reação tòi extraída com DCM, a camada orgânica foi secada sobre MgSO$, filtrada e evaporada dando o produto desejado como um sólido amarelo claro (5.09 g),

RMN ^lH (400J 32 MHz, CDC10 δ 3,64 (311, bs), 3,/5-3,7/(51 1. t), 4,56 (211, s). 6,60 (IH. s), 7,57-7,61 {111, m). 7.977,97 (211, m), 8,78-8,80 (IH, dt).

Espectro de LCMS: m/z (l.iSH( Μ Hl)raD5 5; 1 fP.EC tR 1 ,51 min.

2-Cloro-4-muflblin-4-il-6-(piridin-2-iIsuIfanilmetihpirimidinu ,(X

Γ Ύ

I, J < Δη li I ^{v e}

Adieionou-se 2-cloro-4-(iodometir)-6-moifolin-4-ilpirimidina (6,60 g, 19,44 mmol) a 2-mcrcaptopiridina (3,24 g, 29/16 mmol) e DIPEA (5,08 ml, 29.16 mmol) em acetonitrile (140 ml) à temperatura ambiente. A solução resuhanfô foi agitada à temperatura ambiente durante 2 floras, depois evaporada à secura, redissoivida em DCM e lavada sequencialmente com água c salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobra MgSO.-μ filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografla por vaporizaçáo instantânea em silica, gradiente de ehiição de 0 a 30 % de acetato dc etila em DCM. dando o material desejado

811 como urn òleo bege que solidiiícou ao descansar (4,96 g),

Electro.de...BMN: RMN LI. (400. B 2 MHz, CDCb) δ 3,52 (4H, bs), 3.64--3,()7 (4) I, t), 4.27 (211. s), 6.58 (I H, s), 6.93-6,96 (IH, q), 7,1 l ·

7,13 (I H, dd), 7,41-7,45 (HL td), 8,34-8,36 (TH, dt).

Ksfíeclio.Je._LÇMS: m/z (ES*)(M'H-1)4-323: HPLC t.R.M,98 min,

A preparação de 2-eloro-4-(íodometi I )-6-morfolin-4iípirimidina foi descrita prevíamente.

Exemplo...............57:.................144-14-4 l-(2~FIyoro-4-metilaminofenil) sul Riní íciclopropil 1-6-1 (35)-3-metilm()rtblin-4-il]pírimidin-2-irifoni1]-3-mctilurcia

/V-)4-(4- j I -(2,4-dinu0rofenil)sulfonileiclopropi11-6-[(35)-3metilmoriblin-4-ir|pirimidin-2-ir|fonil]carbamato de fenila (0,15 g, 0,25 mmol), trieti lamina (0.103 ml, 0,74 mmol) e solução de metí lamina (2M em 15 THF, 1,236 ml, 2.47 mmol) foram adicionados a dioxano (10 ml) e aquecidos a N.HC durante o fim de semana. Λ reação foi evaporada à secura e foi purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo-se com misturas deerescememente polares de água (contendo arnônia a .1 %) e acetonitrilo, dando o material desejado como um sólido branco (0,07-1 g).

lL>pect«)..dci.RMN: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-d_ó) Õ I, i 8 (3H, d). 1,5 I -1.48 (211, m). 1,82 -1,78 (2H, m), 2,66 (3H, d), 3,14 (IH, ddd), 3.45 (III, ddd). 3,60 (111, dd). 3.75 (IH, d), 3,96 (HL dd), 4,06 (IH, d). 4,43 (IH, s), 6,04 (IH, q), 6,33 -6,32 (I.H., m), 6.38 (HL dd), 6,43 (l.H, ddd), 6,54 (IH. s). 7.47 (311. m). 7.95 (2H. d). 8.72 (II I, s):

²⁵ Espectro de LCMS: m^;z (ES-)(M4HH -555; HPLC íR-2,40

Os compostos a seguir tòram preparados de uma maneira análoga a pariu de \-(4'··4·| I {2_x4-ditluom!eiür}SuH’onÍk'}dí>propil]-0-[(3533 met i I mor fol in-4 - ί 11pi rim í d i π --2-i I ] 1 en i 1 jearhamat o de fen ila a am ma

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Ε1φοαΐΡ46ί·κ ' ............. ' I ϊρ4Γακ4ίρ_:!<ίρΓαρ4)π_:!«ϊ4_:)ΐίϊ·81ρ. |

2.4S

Exemplo 57a: RMN 11 (400,132. MHz, DMSO-d,.) ò 0.43 9.40(211, mk 0,67-9.62 (2IL m). i.19(3)), d). 1.67-1.6-H2H, mk L91 -1.89 >

(211. m), 2.57 -2.54 (HI, m). 3 ,16 (HL (kid), 3.46 (1H. ddd). 3.61 (HL dd), 3.74 (11 L d). 3,95 CUL dd). 4,16 (IH. d), 4.46 (H L s). 6,39 (I H, s), 6.69 {111, si. 7.29 ( IH, ddd), 7.38 (21I. dL 7.65 -7.59 (Π L m). 7.77 -7.72 (3H. m). 8..51 (HLq.

Exemplo 57b: RMN ^!H (400.132 Ml Iz. DMSO-d j δ 1.19( 3| L

d), 1.67 -1.63 (21L m). 1.91 -1.87 (2H. m), 3,17 (311., m), 3,48 -3.42 (311. m),

3.60 (IH. dd), 3.74 (IH, d). 3,95 (' 111, d). 4,15(1 H, d), 4,46 (HL s), 4,72 (1H, (), 6,22 (IH, LL 6,68 C1H. s), 7,20 (IH, ddd), 7,36 (2H, d). 7.65 -7.60 (11L m), 7,77 --7,72 (3H, m). 8/78 (HL s).

Exemplo 57c; RMN Ί I (400,1 32 MHz, DMSO-dj 6 1J 9 (3H„

d). 1,67 -1,64 (2FL m). 1.91 -1.89 (2IL m). 3.16 (IH. ddd). 338 (HL qi, 3,49 -3.43 (21L m). 3,61 (IH, ddk 3,74 (IH, d). 3/)5 (IH, dd), 4J6 (HI, d), 4.41 (11L <:.), 4,47 (1H, s), 4.53 (IH, 0, 6,40 (1II, t), 6,69 (1H. s), 7.20 (IH, ddd). 7,38 (21L d), 7,65 -7,60 (HL m). 7,77 -7,7? (311, mi. 8,79 (HL s).

Exemplo 57d; RMN ^!11 (400,132 MHz, DMSO-d_f>) 6 1,10 (31L

d), 1,67 -4,64 (21L m), 1,92 -1,87 (21L m), 3.16 (IIL ddd). 3,63 -3.43 (4H. m), 3.74 (HL d). .3,95 (Hl, dd), 4,16 (IH, d). 4,47 (HL s). 6,07 (HI, ddt). 6,49 (I H, t). 6.69 (I| L s). 7,20 (11L Lk 7.39 (1H, d). 7,65 -7,60 (1H, m). 7.76 7,7? (41 Lm), 8.90( HL s).

Exemplo 57e: Espectro nâo registrado.

Exemplo 57f: RMN ^!I1 (400.132 Ml Iz, L)MSO-d_ó) δ 1,19 (3H, d), 1.67 -1.64 (2H. m), 1,92 -1,90 (2H, m), 3.16 (HL. ddd), 3.46 (IH, ddd).

3.61 (1 H. dd). 3.75 (111. d}. 3,79 (31L sk 3.96 (111, di, 4.1 ó (11L d), 4,48 (IIL s). 6,70 (IH, s). 7.20 ( HL ddd), 7,38 ( ΠI, s), 7,42 (211. di, 7.6ó -7,61 ( HL m),

7/78 -7,71 (411, m), 8,34 (HL, s), 8.82 (IH.s).

Exemplo 57g: RMN ’.Η (400.132 MHz. DMSO-tL.) o 0,51 0.48 (211. m). 0.60 -0.57 (21L mi, 1.19 (311. dk 1.67 -H62 (2H, m). 1,91 -1.87 (211. m), 3.22 (211. d). 3,2.9 -3,2 7 (HI, m). 3.46 ( H L ddd). 3.6 i (IH. dd), 3,74 (l H, d), 3.95 (111, dd), 4,17 -4.14 (HI, m), 4.47 (HL si, 6.29 {IH. i). 6,68

814 (HL s), /,20 (HL l), /.3(» (2H, rí). 7.63 (III, U, Z./3 (310 0). 8,78(114, s).

A preparação de .V-|4-|4~| l-(2,4-dilluorofenÍ! l sulfoní !cíelopropil]-6~| (.35)-3-met i Imorfol in-4·· i I ipí rimidi n-2il|fenil jcarbamato de tcníIa c descrita abaixo.

6-444 4-Π ••(2_<4-ditluoroténil)sulfonilcidopropíl]-6-[( 3.S^:)-3 metihnnríolin-4-il |pírimjdin-2·4Π feniI Icarbamato de fenda

Adicionou-se 4-|4-| l ·(2,4-Di lluorotenil)sultomleiclopropil |-6|( 3_i$>3~metílmorfolm-4-il’|pi rimidm-2-ií jamlina {'2,1 g, 4,32 mmol) e 10 bicarbonaio de sòdío (0,725 g, 8,63 mmol) a dioxano (50 rnl) e isto foi agitado durante 10 minutos. Adicionou-se kmtamcnte dorolbrmiato de fenila (0.704 ml. 5,61 mmol) e a reação foi agitada, durante I hora. A mistura de reação foi extinta com ácido cítrico LO N (50 ml), extraída com acetato de etila (3 x 75 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSCç filtrada e 15 evaporada dando um sólido laranja. Isto foi dissolvido em DCM, o solvente foi removido lentamente até observar-se um sólido. Adicionou-se então éter de dietila â solução corn agitação rápida, dando o material desejado como um sólido branco (1,65 g).

Espectro de RMN: RMN 41 {400.132 MHz. DMSO-d₆) 8 1.20 20 (31 L d), 1,69 -1,06(211, m), 1,92 -L89 (2H, m). 348 ( Hi. ddd), 3.46 (ill, ddd). 3.61 (HL ddi. 3.75 (ΠΙ, d), 3,96 (HL dd), 4.36 -4.10 (HI. rn), 4.55 -

4.44 dll. m), 6.75 (HI. s), 7,30 -7,18 (4H. m). 7,47 -7,43 (2H, rn), 7,54 (2H. d). 7,64 {I H. t). 7,78 -7,72 (IH. m). 7,85 (21 L d), 10,43 (HI, s).

Espectro de LCMS: m/z (FSD) (MH1H - 607; HPLC tR 25 2,97 min

815

4-(4-(1 “(2,4-Di fiuuro léni I IsuiibaikiclopropH]-6-((36)-3.· 0.

WN'X:

r oo if' ifSi Γ· ' Xs/

2--C1 oro- 4 -[ I -(2,4-d i fluoro fen í I )su l fonilcíc loprop í I j -6-((3.6)-3 metÍlrnorfofin-4-iljpirímtdina (3,61 g. 8,40 mmol), 4-14,4.5,5-teirametil-1,3,25 dtoxaborolan-2-il)aniiina (2,208 g. 10.08 nnnol). carbonato de sódio (4,45 g.

41,99 mmol) e Lr-bis(difenilfosfino)ferrocenodícloropaládío(n) (0,608 g,

0,84 mmol) foram adicionados a DME (60,0 ml) e água (15 ml) e isto foí aquecido a 90°C durante um período de 2 horas sob nitrogênio. O solvente foi evaporado e o resíduo foí extinto com água (100 ml), extraído com acetato de 10 etila (3 x 75 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSÍ.Jn, filtrada c evaporada dando uma goma preta. O produto bruto foi purificado por melo de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de a 100 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma amarela (2,2 g).

Espectro...de...RMN: RMN ΪΙ (400,132 MHz, CDCh) δ 1.29 (3H, d), 1.58 -1.55 (l H. m), 1,66 -1,62 (l II. m), 2,11 -2,04 (211, m). 3,26 (Π L ddd), 3,57 (IH. ddd). 3,72 (l H, dd), 3,80 (l H, d). 3,86 (2H. s), 4,02 (111, dd),

4J 1 (ΊΗ, m), 4.43 -4.36 (HL m). 6,60 (2H, d). 6.65 (IH, sk 6.86 -6,82 (HL m), 6,91 (HL ddd), 7,75 -7.69 (IH, rn), 7,85 (2H, d).

M) Espectro de LCMS: m/z (ESbH (M+HR - 487; HPLC tR 2,56 mim

Cíoro 4-[l R,4 difiuraxUl nilbmHnmlck íoptofiíl l-0-|(36)-3metilmorfoí i η··4-ίΠρ.ί.η .midma

816

Adicionou-se hidróxido de sódio (solução a 50 % em peso/peso) (32,7 g, 817,17 mmol) a 2-cíoro-4-}(2,4di fluorotem I )5ulfonilmetjl]-6-[(3.S')~3~metilmor1bliti-4-ii]pirimidina (6,0 g, 14,86 mmol), 1,2-dibromoetano (3,84 ml, 44,57 mmol) e brometo de tetrabulllamômo (0,479 g, 1,49 m.mo.1) em toluene (75 ml) à temperatura, ambiente. A suspensão resultante Ibí agitada a 60°C de um dia para o outro. Adtcionoii-se água (100 mi) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 109 ml), secada sobre MgSC.E, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografía por vaporização instantânea em sílíca.

gradiente de etttiçào de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM, dando um material bruto que toi dissolvido em éter de dietila quente e então ísto foi agitado durante 2 horas dando o material desejado como um sólido branco (3,61 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, CDCh) ó 1.30 (3H, d), 1,56 -1.52 (IH, m), E62 -1,59 (IH, m), 2.10-2,00 (2H, m), 3,26 (IH, ddd), 3,53 (IH, ddd), 3,68 (Hi, dd), 3,78 (IH, d), 4,00 í2H, dd), 4,26 (IH, s), 6,8! (IH, s), 6,99 -6,90 (2H. m), 7,77 -7,71 (HE m).

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (MH1H- 430: HPI..C tR ^:::: 2,48 min

2 --6.400)-4-1( 2,4-di 11 uoroienil )sul fonilmet i lj-6-1 (35)-3metilmorfòlin-4-íI|ptrimidina

Ácido 2,4-di fluorobeiizcnos.sujfinico, saí de sódio (3,96

817

19.80 mmol) c 2-doro-4-(todometií )-6-l(35)-3-metihnorfolin-4-il(pfrimidina ¢../ g, 19.80 mmol) inram dissolvidos em DME (50 ml) e agitados <luru.nte 1 hora a temperatura ambiente, O solvente foi evaporado dando uma noma castanha, isto toi extinto corn ^oiução aquosa saturaria de cloreto de umcmio 5 (50 ml), extraída com eterde dietila (3 x ml), a camada orgânica ibi secada sobre MgSOj, idt.rada e evaporada dando um sólido castanho. O material bruto íbí passado através de um tampão de silica, eluindo-se com 80 % de acetato de etila em isoexano, dando material bruto que Ibi triturado com éter de dietila dando o material desejado coma um sólido branco (7.04 g).

Espcçuo..dOMN:...RMN ΊΙ (399,902 MHz, CDCh) o 1,32 (3H, d), 3,28 (IH, ddd). 3,54 (IH, ddd). 3,69 (IH, dd). 3.79 (HL d), 4,03 3.99 (2Π. m). 4.28 (IH. M, 4.43 |2H, s). 6.5.5 {IH, s). 7.03 -6.98 (2H, m). 7.78 -7.72 ( Hl.in).

bspeet.ro de LCMS: m/z (ESh) (M*H)* - 404; HPLC tR ' 5 2,30 min;

A preparação de 2-doro--4~(iodomelil)-6-1( 984-3metiÍmorlbíin-4-ilIpirimidinu Ibí descrita previamente.

Ácido 2.4-dillu0iobenzcnossulfmie4\ sai de Mdio

Uma suiuçao rlc sul filo dc sódio (29d> g. 235.18 mmol) em 4) agua (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos.

Adicionou-se bicarbonato de sódio (39.5 g, 470.36 mmol) à solução agitada.

A solução resultante toi agitada a 50°C durante 10 minutos. Adícionou-se cloreto de cH-dirlnorobenzenoH-suUbnila (5(> g. 235,18 mmol) de maneira fracionada à solução e isto foi agitado a S()^VC durante 2 horas. A mistura de ‘5 reação Ibi evaporada à secura e redissolvida em metanol (200 mi), A suspensão tòi deixada agitando à temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão íoi hítrada e o illirado foi evaporado dando um sólido branco, isto

818 foi agitado com acetonitrile (50 nd) e depois fikrudo dando o material desejado como um sólido branco (4 j ..6 g),

B1AMP* de RMN: R.MN *H (399.902 MHz. DMSO-d₍₎) 6 7.10

-7,04 (21I, m), 7,74 -7,68 (! 11, m);

Exemplo.....58:......LrI4-[4~[l-(2~Fluqn>fe{u.[)suUèH)ijciç1upt;qpiiJ-6ÍL2.5)-3-raetilnínr{bliíí-4-il[pu^!áííHdin-2-il]lemJj-2-niedhuvia

W ' η ' w' :S , Cg ·> W

5(4-(4-[ 1 -(2-fluorofeniI)sulfónileiclopropil |-6-[(35)-3metilmorfolin-4-iljpirimidin-2-il]feniljcarbamato de feníla (0,2 g, 0,34 mmol) e solução dc metilamma (2M cm THK 1,699 ml, 3.40 mmol) foram 1.0 adicionados a dioxano (10 ml) c isto foi agitado de um dia para o outro. A reação foí evaporada à secura e íbi purificada por meio de HPLC prepara ti va, elumdo-se com misturas dccresccntemeu.te polares de água (contendo a.mônia. a 1. %) e acetonitrilo, dando o material desejado como um sólido branco (0. H9g).

Espcctnide RMN: RMN Ίί (400,132 MHz. DMSO-d₍,) 6 1.17 (31L d), 1.71 -1,65 (2H, m), 1,94 -1,89 (2H. m), 2,66 (311. d). 3,14 (HI, ddd),

3.45 (í H, ddd), 3,60 (1H, dd), 3,74 (IH. d), 3,95 (IH, dd), 4,12 (I H, d), 4,4.2 (IIL s), 6.04 (IH, q), 6,66 (llLs), 7,37 -7,31 (3H. m), 7.52 -7,48 (IH. m), 7,78-7,70 (4Ll.mt, 8.69(111,5);

m/z(LSI s ) (M Hl)t 5.26; HPI.C tR 2,34 min:

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga, a partir de .X’-|4-|4-j l-(2-nuorofunil)sulfouil£Íc1opropíll-6-|(3.S^v)3metílmorlbIín-4-ií |pirímídin-2~il |fcnil]carbamato dc Ibnila e a amina apropriada.

819

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Exemplo 58a: RMN Ή (490.132 MHz. DMSOO õ 0,43 0.40(211. mk 0.67 -0.62 (21L m). 1.17 (311. dk 1.71 -1,65 (214, m)_. L95 -1.87 (21L mi. 2.58 -2.M (IH, m), 3J4 (IH. ddd). 3.45 (IH, ddd), 3.60 (ill, dd). 3.74 (111. d), 3.95 (III. dd), 4,12(1 14. d), 4.43 (l H. s). 6.40 (ί H, d). 6.66 (l H. s). 7.37 -7.31 (31 í, m). 7,52 -7,48 (l Π. m). 7.79 -7.70 (4H. m). 8,48 (lH. s);

l-xemplo 58h: RMN ^fH (400.1 32 Ml lz, DMSO-dj 6 l .17 (311,

820

d). 1,71 -1,65 (2H. mj, 1,93 -1..89 (2H, m), 3J9 -3,10 (311, m), 3,48 -3,42 (3H. rn), 3.60 (1H, dd), .3,74 (IH, d). 3,95 (IH, dd), 4,12 UH, d), 4,4.3 (I.H, s), 4,72 (1H, U. 6.23 (IH. t), 6.66 {l.U_; s), 7,35 -7,31 (3H, rn). 7.52 -7.48 (HI, m),

7,78 -7,70 (4H, rn). 8,75 (IH, s);

Exemplo 58c: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 1.17 (3H,

d). 1,71 -I,	65 (.211 m), 1,94	-1.88 (2H. m), 3,:	4 (JH, ddd), 3p	18 -3,36 (3
m), 3,60 (1	11, dd), 3,74 (1H,	d), 3,95 (IH, dd).	4,12 (IH, d), 4/	16 -4,40 (2
m), 4,53 (11 m), 7.78 -7.	1, ¢),6,41 (IH, 0,6,66 (IH, s), 7,37 o9(4H. m), 8.70(111. s);	-7.31 (311, m), 7,	52 -7,48 {l

i 0 Exemplo 58d: RMN ^fH (400.132 Ml Iz. DMSO--d_?;) Ô 1.17 (31 {,

d), 1,71 -1,67 (2H, m), 1,94 -1,89 (2H. m). 3,14 (IH, ddd), 3,55 -3,42 (311, rn), 3,60 (111. cid), 3,74 (1 H, d), 3,95 (1 H, dd), 4,13 (11L d). 4,42 (IH, s). 6,07 (IH, ddt), 6,51 (l.H, lj. 6,67 (JH, s), 7.38 - 7,31 (3H, m), 7,52 -7,48 UH. m).

7,78 -7,70 (411. m), 8.87 (IH, s);

Exemplo 58e: RMN ^}í I (400.1 32 MHz, DMSO-dU Ò 1,06 (3H,

1). 1.17 (3H. d), 1.74 -1,65 (211. m), 1,94 -1,88 (2H, m), 3.17 -3,09 (3H, m),

3,45 (IH, ddd), 3,60 (JH, dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (1H, ddd), 4,1.2 (I H, d), 4.42 (IH. s), 6,13 UH, t), 6,66 (IH, s), 7,36 -7,3 I (3H, m), 7,52 -7,48 (IH. m),

7.78 -7,71 (4H, m), 8.60 (IH, s);

Exemplo 58f: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-dU ò 1.18 (3H.

d), 1,72 -1,65 (2H, rn), 1.94 -1.89 (2H, m), 3,15 (IH, ddd), 3,46 (IH, ddd). 3.61 (1.H, dd), 3,74 (IIL d), 3,79 (3H. sj, 3,95 (IH, <ld), 4.L3 (IH, d), 4,43 (IH, s), 6,67 (IH, s), 7,34 (IH. t), 7,41 -7,38 (3H. m), 7.53 -7,49 (l H, m).

7.79 -7/7(.) (5H. m), 8..35 (1 H, s). 8,78 (I H, s).

Exemplo 58g: RMN Ml ¢400,132 MHz, DMSO-dJ δ 0,51 0,48 (211 m), 0,59 -0,57 (2H, m), 1,17 (3H. d), 1,71 -1,65 (2.H. m). 1,94 -1.99 (214, m), 3,14 (IH, ddd). 322 (2H. d), 3.-15 (111. ddd), 3,o0 UH. dd), 3.74 (IH. d), 3,95 (111, dd), 4,12 (1H, d), 4,42 (IH, s), 5,36 (IH. s). 6,29 (IH, t). 6.66 (ill, s). 7,35 -7,31 (311, m), 7,52 -7.48 (1 H, m), 7,78 -7,70 (4H, m), 8.76 ( Ill, s).

A preparação de 1 -(2-fluorofenil)suHbniiciclopiOpiI|6-[(35^v)-3-metdrnortbiin-4 iljpirímidín-2-íl (feniljcarbamato de fenila é descrita abaixo.

A-l 4-(4--( 1 (2-ÍRiorotuníhsuHònilcick:4>i34?jIj-6;-[(3XF3metilmorfohm4-il|pirnnídíh-2-íljfeniÍJcarhaniato dc fenila

f.......Aí

L A.

N’“

- (4- (I - (2 - F lucre fen i 1 ks u I fon i1 c i c Io p r o p i l ] -6- ({' 3 6) 3 metihnorfolin-4-il]pirimidin--2-il (andina (usado corno o sal de cloridrato) (3.2 g, 6,83 mmol) e bicarbonate de sódio {11,47 g, 136,59 mmol.) foram adicionados a DCM (75 ml) e isto foi agitado durante .10 minutos. Adicionouse lentamente cloroformiato de temia (1,114 ml, 8,88 mmol) e a reação foi agitada durante I hora, A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml), extraída com acetato dc etila (3 x 50 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSO._b filtrada e evaporada dando um sólido laranja. (.) produto bruto foi purificado por meio dc cromatografía por vaporizaçâo instantânea em silica, gradiente de eluição de 30 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma espuma amarela ¢3,5 g), l^ectr0tle,RMN: RMN íH (400J 32 MHz, DMSO-dfi δ 1.18 (3.H, d). 1,72 -1,66 (2H, m), 1,97 -1,88 (211. ml, 3.15 (IH. ddd), 3,45 (IH. ddd). 3,60 (IH. dd). 3,74 (IH, d), 3,95 (l H, dd), 4,14 (IH, d). 4,44 (ΊΗ. s), 6,70 (I H, s), 7,35 -7,23 (4H, m), 7.53 -7.42 (5H, m), 7,77 -7,71 (2H. m). 7,83 (21 L d), 10,37( IH, s).

m/z {b.SH) tMHlH -- 5bO; HPI.C tR 904 mim

4-14-( I-(24'luruofendisulfonikdclopropil j-6-({3S)-3ffMUblWlÀd ip-4-i Hpiri midin-2 -i I Jan i I ina / ·ν>

A 1 to X1 ..

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- 'nm.

A d í cionou~se N- [4 4- [ 1 -( 2 - lluoro i eni I jstil foni leidopropi I 1 - 6 [(ASAo-metihnorfoIin-44 1 jpirimidin~2~i1]feniIIcarbamalo de Z-bi.iti 1 a (3,6 g_:5 6.33 nimo!i a cloreto de hidrogênio 6N em propan-2-ol (60 ml) e isio foi agitado à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido a 80 % do vdume inicial, depois adicionou-se rapidamente cter de dietíla dando o material desejado (como um sal de doridrato) corno um solido amarelo (3.20 g). Isto foí usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.

A^z~|4-!4-n-(2“tluQrofenil)sulfoniIcíclopropi4-6-£(3S)-3; mmilmorfonn~4-í] jpirimidiu-2-illíenil lcarbaiuato de obutila

.V4444-|(2·· nuurotènií)sulfnnilmetíl|“6-|(3Sb.3-melilmorfolin4-il|pirimidín-2-íl]fonl]carbamalo de z-bufila (5.75 g, 10.60 mmol·) foi adicionado a htdtelo de sódio (I,52o g, 31,79 mmol) e 1 A-dibronhíOlann (1,826 ml, 21.19 mmol) cm DMf (30 ml) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada a 454 durante I hora. Adieionou-sc mais hidreio de sodw {1,52o g, 31,79 nnn<ih c adicionou-se l.2~dibromoctan<> (1,82o nd. 21 Jb mmol) c a reação hn aguada a 45% de um Uiu para u omro. A nustura dc reação foi extinta com água {% ml), extraída com acetato de elila (3 x 50 ml), a camada orgânica ioi secaria sobre MgSCh, filtrada, c evaporaria dando uma goma castanha. (.) produto bruto foi puríficado por meio de cromuícgmfia por vap<»rizaçào instantânea em silica, gradiente vie ehuçüo de 20 a 50 % de acetato de etila cm isoexano. dando o material desejado como uma espuma amarela (3,60 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-d_fj 6 1,17 5 (3H, d). 1,49 (9H. s), 1,71 -1,65 (2H, m). 1.94 -1,90 (2H. m). 3.14 (IH. ddd),

3,45 (IH. ddd), 3,60 (1H, dd). 3.74 (IH, d), 3,95 (IH, ddd), 4.13 (IH. d), 4,42 (IH, s), 6,68 (IH, s). 7,33 (IH, í), 7,42 (2H, d), 7,53 -7,48 (IH, m), 7,78 -7,70 (4H, m), 9,48 (1H, s).

.Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M-HÍ.H - 569; HPLC tR 10 3,13 min;

\ .(4. hd-nnorotenilhuhbnilnKtill -6-(( .35)-3 -mc t i In ior foi j } i4d.j.lP.ir.tRj.td.in..2il|fenil|carbamato de n-butila

1χ£Δ

R ^{4 S}T............. N..... ϊί ^?χ·ρ_::_: Q

X XX Λ. À ύ Ο: V _Η, - Ζ:

MetanossuUbnalo de [64(35)- 3-metiImorfolin-4-il |-2-['4-[(2metilpropan-2-il)oxicarbonilamíno]fenil]pirimidin-4-íl|metila (4.74 g. 9,90 15 mmol) e iodelo de li’lio (3,98 g. 29,71 mmol) foram adicionados a dioxano (70 ml) e aquecidos a 97X? durante 30 minutos. A isto adicionou-se 2~ fluorobenzenossultlnaio de sódio (2,71 g, 14.86 mmol) e D.MP (5 ml), a reação foi agitada a 97^fC de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com água (50 ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 mi l, a camada 20 orgânica foi secada sobre MgSOb, filtrada c evaporada dando uma goma laranja. Adicionou-se éter de díetila (100 ml) com agitação vigorosa, dando o matei < d _sejado como um sólido branco (4,0 g).

Espectro de RMN: RMN 11 (400,132 MHz. DMSO-dD ò 1,20 (3H. d), 1,49 (9.H, s). 3,1 7 (ÍH. ddd). 3,48 (11 L ddd), 3,63 ( Hl. dd), 3,76 (1 H, 25 d), 3.97 HU, dd). 4J2 430 ₍]H. s). 4.7(» (211. M. 675 (IH. x), 774 (ΙΗ. ΐ), 7.41 (2H. d). 7,65 -7,57 (2H. rn), 7,71 (2H, d), 7,83 -7,77 (Hl. m), 9.48 (HÇs).

Espectro.de.jrMS: m/z (ESH) (M-Hl)t - 543: HP.I..C tR 2.()2 min;

2-Huorobenzenossidfi.nato de sódio

C 0 | ^;-‘ _o

Uma solução de· sulfite de sódio (32.4 g. 256,92 mmol) em água (260 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se bicarbonate de sódio (43,2 g, 513,85 mmol) à solução agitada. A solução resultante foi agitada a 50°C durante 10 minutos. Adicionou-se 0 cloreto 2'dluorobenzeno-t-suífonila (50 g, 256,92 mmol) de maneira fracionada à solução c isto foi agitado a 50^cC durante 2 horas. Λ mistura de reaçào foi evaporada à secura e redissolvida em metanol (200 rnl), A suspensão foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado 1’oi. evaporado dando um sólido branco, e 5 isto foi agitado com aeetonitrilo (50 ml) e depois filtrado dando o material desejado como um sólido branco (41,0 g).

Espectro, de. RMN: RMN ^{H (400,132 MHz, DMSO-d₆) Ô 6,99 (IH, tj, 7,16 (IH. i), 7.28 -7.22 (IH. m), 7.61 (IH, t).

Μ(34('9554ΐ1Μ14ΐ9.dej6-[(35)-3-metilmortblin-4-í 1)-2-(4-((20 metilpropan-ã-iDuxiearbotulamínojièniljpiriniidumLillmetila

A d ic ionou-se Λ -[4- [4- (hi drox i meti I )-6-1 ( 3ó’)·· 3 -meti l morfol í n4-il]pirimidin-2-il|renÍlJcarbamato de r-burila (23 g, 57,43 mmol) e DIPF.A (12.04 ml, 68.92 mmol) a DCM (80 mh, a isto adicionou-sc cloreto de

825 metanossuHosula (4,48 ml. 57,43 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos, A mistura de reação loi exfinla com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml), extraída com DCM (.2 x 100 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSOi, filtrada e evaporada dando o material 5 desejado como uma goma castanha (27,0 g), Isto foi usado sem purificação adicionai,.

Espectro de RMN: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-dj δ 1,24 (3H, d). 1.50 (911, s), 3,22 (IH, ddd), 3,34(311. s). 3,50 (Ί.Η, ddd), 3,65 (IH, dd), 3,77 (ill, d), 3,98 (IH. dd), 4,19 (III. d), 4.53 (IH, s), 5.19 (2H, s), 6,71 (IH, s), 7.56 (2H, d), 8,23 (2H, d), 9,55 (IH, s).

Espectro de.LCMS: m/z (ESEH (MHl)-r - 479: HPLC tR 2,74 min:

MlXBdhgte

2-il|fcml|carbamalo de /-butila

í 2 -Cl oro-6 - > (3 S)- .3 -m et i l morlbl i n-4-i 1 |pí rimidin-4- i 1 Jmemnol (18,00 g, /3,86 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametiI-I,3.2-dioxaborolan~2~ íÇíenileamamato de /-butila (23,58 g, 7.3,86 mmol), carbonato de sódio (39,1 g, 369,32 mmol) e 1J ^:~bis(dífenilfosfinojfcrroeenodicloropaládio(ll) (5,35 g.

7,39 mmol) foram adicionados a DME (300 ml) e água (75 ml) e isto foi aquecido a 90°C de ura dia para o outro sob nitrogênio, O solvente foi evaporado e o resíduo (oi extinto com água (100 ml), extraído com acetato de etila (3 x 100 ml), a camada acutosa íbí secada sobre MeSO.i. filtrada e

A' ..... . . . . X.·. . . .·...

evaporada dando goma negra. O resíduo foi filtrado através de um tampão de silica elwndo-se com acetato de etila dando uma goma laranja dara. Isto foi 2? irtlurado com éter de dietda dando o material desejado como um. sólido branco ¢24,4 v k Ü^mideRMN: RMN Ή (400,132 MHz. DMSO-4.) 6 1,23

(.31L dp 1,49 (911. s), 3,19 (í H, ddd), 3.49 (HI, ddd). 3.64 (I IL dd), 3,76 (IH, dk 3,97 (IH, ddk -Ll 7 (I H, d). 4.59 -4.4o CH. m). 5.39 (HI. s). 6.07 JH. sk

7,54 (2H, d). 8.22 C2H, d), 9,50 (II L s).

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (MH H)k 401; HPLC tR -·^Ώ

2,30 min:

A preparação de [2-doro-6-[(3S)-3-meí ii.moriO.lin-4il |pirimídin-4-if|melanoI foi descrita previamente.

Exemplo 59: I -(4-(4-( LÍ(3,5~Dinicul~l ,2-οχαζοΙ-4-ϋ)8θΙΓοη1Γ| cidupropin-6-K3N)-3-metilmorfblin-4-il|pirimidin-2-iHfeniij-3-met.ijur0ia

Adtcionou-se A- (4-14-11 -| (3,5-dimeti I- 1,2-oxazol-4-il) sul fonil jciclopropi 1)-6-((3.S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidín-2-il (feni 11 carbamato de fenila (0,15 g, 0,25 mmol) u metilamina (2M e.m THF, 1,272 ml, 2,54 mmol) a dioxane (10 ml) e isto foi agitado de um dia pant o ontro a 59°C. A reação íoi evaporada à secura e foi purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo-sc com misturas decrescentemente polares de água (contendo amorna a l %} e acetonitrile, dando o material desejado como um sólido branco (0,098 g),

Esp^!.i:.0....dc...R.MN: RMN ΊI (400,132 MHz, l)MSO-d_tj δ 1,21 (3H, d). 1.59 -1.52 ?2Η. m). 1.80 -1,77 (2Π. mk 2.1 I (3H. s). 2,33 (3H. s). 2,60 (311, d), 3,18 (I H, ddd), 3,47 (1 EL ddd), 3,62 (11 L dd), 3,76 (I H, d), 3,97 (IH, dd), 4,17 ( I H, d), 4.52 (IH, s), 64)7 (IH, q), 6.75 (1 H, s), 7.45 (21 L d). 7,96 (2H, di, 8,72(4 H, s).

tn/z (ESH·) (M-HH - 527: HPLC tR 2,18 min .As amostras a seguir foram preparadas, de unia maneira análoga a partir d.e .V--|4 [4[ i-)(3.5(ϋπιούΝΐ ,2-oxaz<d-4 -il)sultbnii | c í d opropi I | ·(> í (35>3-1 neti Imor fol in -4 -ill pi ri rn í d i π-2-il ] fen i 1 (carbamaí o dc

Lnila e a aminu apropriada.

•Ex<:'!í)f ?O Èsihii Hfíí

N:o.wií.CMS ’Mil· i'?U'íi\-l·'·

g-d.ciopfapil-t“[4“(4-[Í-({3p--d?áietií;'\L2' :3-métílmerfoliss' 4, ίΓ|ρο· í.m kfe-2·· UgeMjltóa (â -tóãrcm Aí)iw:ia i -Ή44-·|_: 14(3 ô -i&Hetií ' i. Ç-S axazíjM-' 5 53 iI)sailíi>oít]è:id()prispiÍ}-§-[(3Si-3^;^ tóetí.bMH«íin44^ p3~ (2- thioroOilji A ía

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l-.xcmplo 59a? RMN ^SH (400J32 MHz. DMSO-d,d ó 0.44 0.40 (2IE in>. 0.67 0,63 (2H, m). L21 (M I. d). 1.59 -i .52 (2H. m). 1.80 -1,77 (21L m), 2J I (MI, s). 2,32 (3H, $), 2.59 --.2,54 (HE m), 3,18 (HI, ddd), 3,47 (1 H. ddd). 3.62 (IH, dd). 3.76 (I H, d), 3,97 (H1, dd), 4,I 7 (11 I, d). 4,52 (IH. s). 6,44 (IH. d), 6.76 ( ILL si, 7_:45 (2H, d). 7.96 (2H, d), 8.52 (HL s).

Exemplo 59b: RMN Ίί (400,132 MI Iz, DMSO-d_f() 8 1.20 (31L

d), 1.59 -1,52 (2H, m), 1,80 -1.75 (2H, m), 2J i (3H, s), 2,32 (3H. s). 3,22 -

3,14 (3H, m), 3,51. -.3,45 (3H. m), 3.62 (IH, dd). 3,76 (IH. d), 3,97 (ILL dd). 4.17 (IH. d). 4,52 (IH, s), 4,73 (IH. t), 6,26 (HE f), 6,75 (IH. $), 7,43 (21L d). 7,96(211. d), 8,79(HEs).

Exemplo 59c: RMN ^!U (400,132 MI íz. I )MS( >-dJ 6 1.2 I (311,

d), 1,59 -1,53 (2H, m), 1,80 -1.,75 (2H, m), 2,1.1 (3H. s), 2,33 (3H, $), 3,22 -

3,14 (IH, m), 3,39 (Hl. q). 3.51 -3,44 (Hl, m), 3,62 (IH, dd). 3.7b (111, d). 3.97 (IH, dd), 4,17 (IH, d), 4,42 (IH, ΐ). 4,55 -4,49 (2H, m), 5.75 (IH, $), 6,44 (I H,!.), 6.76 (IH, s), 7.45 (2H, d), 7,97 (211. d), 8.79 (111, s);

Exemplo 59d: RMN ^!11 (400.1 32 MlIz, DMSO-d,.) ò 1,21 (31L

d), 1,60 -1.52 (21 L m), .1,81 -1,75 (2H„ m), 2,11 (3H, s). 2,33 (ML s). 3,18 (IH. ddd), 3.64 -3,44 (411, m), 3,76 (IH. d), 3,97 (IH, dd). 4,18 (IH, d). 4.52 (1 H, s). 6,07 (111, ddt). 6.54 (HI, 1), 6.77 (Hi, $), 7.46 (2H. d), 7,98 (2H, d), 8,91 (IH. s).

Exemplo 59e: RMN ⁵H (400,132 MHz. DMSO-d>_:) δ 0,53 0,49 (211. m). 0,60 -0,56 (2H, m), 1,20 (311, d), 1,59 - 1.52 (2H, m). 1.80 -1,77 (2H. m), 2J 1 (311, s), 2,32 (3H. s). 3,18 -3,14 (HE mj, .3.,22 (2H, d). 3.47 (IH, ddd), 3,62 (11 L dd), 3,76 (H L d), 3,97 (HL dd). 4J7 (1H. d). 4.52 {H L

s) , 5.37 (IH. $), 6.33 (IH, Π, 6,76 (IH, s), 7,43 (21L d), 7,96 (21E d), 8,80 (IH. sb

Exempb 596. RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d<_:) o 1,07 (311,

t) , L2I (3IE d). 1,59 -1,52 (21 L m), 1.80 -1.77 (21 E m), 2J .1 (3EL $). 2.32 (3H. $), 3,22 -3,09 (3H, m), 3,4'7 (IH, ddd), 3.62 ( IH, <ld), 3.76 (IH. d), 3,97 (IH, dd). 4J7 (HE d). 4,53 (HI. s). 6.17 (HE ()- 6,75 (HI. J. 7_r44 (211, d).

829

7,95 (2H, d), 8,64 (Hí.s);

Exemplo 59g: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-4) δ 1,21 (311, d), 1,59 -1,53 (2H. m), 1,81 -1.78 (211, rn), 2,12 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3.23 -

3.15 (IH. m), 3.48 (IH, ddd), 3,63 (IH, dd), 3.76 (IH. d), 3,79 (3H. s). 3.97 (IH, dd), 4,18 (IH, d), 4,53 (IH, s), 6,77 (IH, s), 7,39 (1.H, s), 7,49 (2H, d), 7,77 (111, s), 7,99 (2H, d), 8.40 (IH, s), 8,82 (1H, s).

A preparação de /V~[4-[4-[ I -[(3,5-dimehl-1,2-oxazol-4il)sulfonii]cidopropil]-6-[(35)-3-meiilmorfolin-441jpirimidin-2il]fenil]carbamato é descrita abaixo.

1° A-(4-[4-(1 -j(3.5-dimefil-1,2-oxazol-4-il)suilbni]jciclopropilJ⁶u.i3N)-3unetilnmrtbIin-4--illpirimidin-2-ir|fcniIkarbamato de fenila

4/4-j 1 -1 (3,5~Di meti I- 1,2 -oxazcô-4 - i I )sul foni I |c i elopropi 1 ]-6[(3S)-3-metihnorfolin-4-il]pirimidin-2-iljanilina (como o sal de cloridrato) (1,94 g, 3,83 .mmol) e bicarbonate de sódio (1,610 g, 19,17 mmol) foram 15 adicionados a DCM (60 ml) e isto íói agitado durante. 10 minutos. Adicionouse Icnlamente clorofonmato de fenila (0,625 ml, 4,98 mmol) c a reação foi agitada durante I hora. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml), extraído com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica Rn secada sobre MgSO.1, filtrada e evaporada 20 dando um sólido laranja. Adicionou-se DCM. seguido de éter de dietila e o solvente foi removido lentamente até se obter um sólido. O sólido foi recolhido por meio de llllração e secado sob vácuo dando o material desejado as como um sólido branco (1,89 p,)<

Espectro de RMN: RMN 'll (4004 32 MHz, DMSO-d.<) δ 1,21 25 (3H, d), 1.60 -1.52 (2H. m), 1,81 -1,78 (2H, rn). 2,1 I (3H, s), 2.33 (3H, s),

830

3.19 (1H, ddd), 3,48 (11/ ddd), 3,63 (IH, dd), 3,76 (ill, d), 3,97 (111, dd),

4.19 (IH, d), 4,54 (IH, s), 6,80 (IH, s), 7,30 -7,24 (3.H, rn). 7.45 (211. I). 7,57 (2H.d). 8,04(211 d), 10,42(1.1/ s).

Espectro de LCMS: m/z. (ESH-) (Mt-Π): - 590; HPLC tR 5 2.86 min

4-(4-/1 -[(3,5-D.imeiil· 1,2-oxazo/4-tl)suUbnil'|cicIopn>pin-6IHAQ-J-rnetilmorfolin^-illpirímidin-Z-illanilma

Adicionou-se /9 -(4- (4- (I - [(3,5 -di metí I -1,2-oxazol-4-t I )su I ion ÍI ] cidop{Opil]-6-[(35)-3~meti1morlblin-4-il]pirimidin~2-il]tenir|carbamato de e 0 bmila (2,6 g, 4,56 mmol ) a cloreto de hidrogênio 6N cm propan-2-ol (40 ml) e isto foi agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução bruta foi triturada com éter de dietíla dando o material desejado (como o sai de doridraío) como um sólido amarelo (/,96 g). O material foi usado sern puri ft cação adicionai.

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ l .24 (31/ d), 1.69 9,58 (21/ m), 1,84 -1,82 (2H, rn), 2,09 (31/ s), 2,38 (3H, s),

3,30 -3,24 (IH, m), 3.50 -3,45 (IH, m), 3,62 (IH, dd), 3,81 -3,75 (IH, m), 3,99 (11/ dd), 4,28 (IH, s). 4.60 (IH, sj, 6,93 (IH, s), 7,23 -7.13 (2H, m), 8.05 (2H. d).

Espectro de LCMS: m/z (.ES.I ) (M H i)t ·' 470; HPLC tR 1.88 mia

A-(4-(4-[l -[(3,5-dímelil-l .2-oxazol-4-insuÍlbníllciclopropin··

6l(35)-3-aieiilrrmrG>lin-4-ir|pinmidin-2-inicniljcarbamato de r-butíla

Ad.icionou-se hidrcto de sódio (2,177 g, 45,36 mmol) e 1.2dibromoetano (2,61 πιζ 30,24 mmol) em DMF (70 ml) rapidamente a uma ,solução de A- [4-(4-)(3,5-dimeliM ,2-oxazol-4-i l)su.l fonílmetil j-6-j (35)-3metilnwrfolin-4-iljpirimidin-2-il]reniljcarbamato de obutila (4,11 g, 7,56 mmol) em DMF (70 ml) à temperatura ambiente, A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se mais hidreto de sõdto (1,1 g, 22,68 mmol) e 1,2-dibromoetano (1,305 ml, 15,12 mmol) e a reação foi agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reaçào foi extinta com água (50 ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSO.í, ti 1 irada e evaporada dando goma castanha. O produto bruto foi punílcadu por meio de cromatografía por vaporizaçáo instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 20 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando uma espuma amarela. Isto foi dissolvido em 40 % de acetato de etila em isoexano e agitado dando o material desejado como um sólido branco que fcú recolhido por meio de fi!tração (2.60 g), .Espectro.de.RMN: RMN Ί1 (400,132. MHz. DMSO-dj Ó L21 (.311, d). 1,50 {911, s). 1,59 -1.53 (211. m), 1,81 -1,77 (214. m), 2,11 (3H, s), 2,32 (3H, s). 3.18 {UI. ddd). 3,47 (IH, ddd). 3.62 (IH, dd). 3.76 (HL d). 3.97 (Uh dd). 4.18 (IH. d). 4.53 (HL s), 6.78 (IH. s). 7.51 {211. d). 7.97 (211, d), 9,54 (111, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M+H)' 570: 11PI.( iR 2.99 min

A-[4-j 4-[( 3,5-dimefil-L2-oxazoF4ii)sullbnilmetil 1-6-1(35)-3EHlilinprl^?oíin-4-il]pirimidí,n~2~41jler!j]Icarbamato de ;-hutila

Ácido 3,5-dimelilisoxazo1-4-suinnico, sal de sódio (1,443 g, /.84 mmoli e /-Butí la A-^4-(4-( lodomeid )~6~[(35)”3-mci ilniorfolin-4 il ]pirimidin-2-íl|leml|eaibamato (4 g, 7.84 mmol) foram dissolvidos cm DME (50 ml) e isto foi agitado durante l hora à temperatura ambiente. O solvente ioi evaporado dando um solid o amarelo, isto foi extinto com ãuua (50 ml) e extraido com DCM (2 x 75 rnl). secado e o solvente evaporado dando uma goma laranja, isto foi agitado rapidamente com éter de dietila (400 ml) dando um solido que foi recolhido por meio de Lltração e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido branco-sujo (4,1 l g).

Espectro de RMN: RMN ^jH (400,132 MHz, DMSO-d_fl) ó 1,22 C3H, d). 1,50 (9H, s), 2,19 (3H, s). 2,3.3 (3H. s), 3,20 (HL ddd), 3,50 (IH. ddd), 3.65 (111, dd), 3.78 (IH, d), 3,98 (111, dd), 4,15 (UI. d), 4,44 (Hl, s), 4,69 (211. si, 6.79 (HL s), 7,51 (2H. d). 7.97 (2H, d). 9,55 (1H, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (MHIN - 544: HPLC í.R 2,76 min

Ac ido 3,5-dimet i I i soxazol 4-sujfímeo. sal de sód i o

V o

Λ._κ .

Híf O

O

Ijma solução de suiíito de sodío (o,03 g, 39,87 mmol) cm água ( 50 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se bicarbonate de sodio (6,70 g, 79,74 mmol ) e a solução resultante foi agitada a N.PC durante 10 minutos. Adicionou-se de maneira fracíonada cloreto de 3,5dimetílísoxazol-4-sulícrnla (/,8 g„ 39,87 mmol) a solução e isto foi agitado a N) C durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e reüissolvida em metanol (200 ml). A suspensão loi deixada agitando à

S3' temperatura ambiente durante 20 minuios. Λ suspensão foi librada e o hlirado fm evaporado dando um sólido branco, isto foi agitado corn acclonitmo ÂO ml) e então filtrado dando <> material desejado como um Adido branco (316 g).

bNãeetrpgle.RMN: RMN 4í (400.132 Ml lz, l)MSO-d_ó) δ 2.24 ( 0I, s), 239 (311. >),

AfiEHdAiodomcat I )-6-[( 3S)-3_:inetí|}}}orfoli}v4-il|pirÍm 1 d i η 2 iíjicraljemha.mato de í-butila

Metanossullbnato de 16-ji3.S')-3-metilmorfolia-4-il |-2-|4~|(210 metilpropan-2-il )oxiearbuniJamino]leml]pirimidin-4~iI|metila (27 g, 56,42 mmol) e iodeto de litio (4,33 ml, 112,84 mmol) Inram adicionados a dioxano (2N) ml) e isto Ini aquecido a 6O''C durante I hora e então à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente íoi evaporado à secura, α mistura de reação foi extinta com urna solução aquosa saturada de cloreto de amorno I 5 (i00 rrtl) e extraída com IX'M (3 x 7> ml). Os extratos orgânicos foram então enxaguado?» através de um tampão de silica de duas polegadas, dwndo-se com acetato de etila, dando uma espuma castanha. Isio íoi dissolvido rapidamente em eter de dietila e agitado dando o material desejado como um sólido branco (25,2 g).

20··· Espectro de RMN: RMN 41 (400.132 Mi Iz, DMSO-dJ δ 1.22 (31 I, d). 1,50 (911, s), 3,19 (HI. ddd), 3,49 (11 L ddd), 3,64 ( 111, dd), 3,76 (1H, d), 3,07 (IH, dd), 4,16 (III, d). 4.39 (211. s), 4,48 (HI, s), 6.80 (HI, s.)., 735 (211, d r 8.22 (211. d t. 9.53( Ills).

Es£eclru..de„ 1£MS: m/z (Ι3Η ) (M-H1H ··· 511; HPI...C tR 25 2,8^ min

834

A preparação de s nets nossu Honalo de (6-((36)--3met i 1 mor fo I in- 4 - i 11 - 2-14 - {(2-met i I ρπ φα n - 2il)oxk'aihomlamino(fcnil|pirhuidin 4-iI (metila foi descrita previamemc.

Excuiplo 60:

iEi(3Alz2zinyHh*L>ri0Iiudr.dJpki21tdin-2-dlfcui]lR~nici[hireia

.......

bj;g*'W ,LL ' s ........

E '{X' W S' X'U’·

-4 R : w <rw*.......ti............1:...... ........

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·< /: /a_: ^: _s :·:·

A -13 -14 -11 ~{2,5 d i 11 u o r o fe n i 1) s u 11 ο π u c i c l.o p r ο p i 1 {- 6 - ( (3 5)- 3 meti!morfolin-4-inpinmidin-2--ilifeniljcarbamatu de fenila (0,15 e, 0,25 rrnnoi) e metilamma (2M em THF, 1,236 mk 2.47 mmol) foram adicionados a dioxane (10 nd) c agitados de um dia para o outro. A reação foi evaporada à secura e loi purificada por meio dc HPLC preparativa, cirando-se com misturas decrescentemente polares de água (contendo amônía a 1 %) e acetonitrile. dando o material desejado cono nm sólido branco (0,113 uk

Í.ÀEfMEL<te.RMV RMN ^lH (400,132 MIL·, DMSO-dJ 6 1.19 (3H. d), I./2 -1.70 (21L m), I.96 -1.91 {211. m), 2,66 (311. dk 3.16(111, ddd).

3,46 (IH, ddd), 3,61 t HL dd), 3,74 (IH. d), 3,95 (IH, dd), 4J.6 (IH. d). 4.48 < HL sk 6.05 (IH. qk 6,68 (Ul, sk 7/37 (21L d), 7,54 -7,50 (IH, m), 7.69 7,57 (2H, m), 7.73 i'211. d). 8,70 (I |-L s):

Espectro de LCMS: m/z (ESH-) (M HI)-l- - 544; HPLC IIV-

2,30 min <.>s compostos a seguir furam preparados de uma maneira análoga a partir de A-|4--(4-( l -(2,5“difiuorolenü)sultbnilcídopropil 1-6-1(36}3-mefilmorlblin-4-il lpirimidin-2-i 11 leniljcarbamaío de fenila e a amina apropriada, (Exemplo ^íri» j6we..............................................................................

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	1 iq.ip.-i··-	06....................	7.-O

Vwtíl»rfò hn -4 41 Jprrfek ín-MllBb íl]-. 5-( 1 - roO:(l(sliiaz»s i ·: - lí 7 ij'fc'ia

Exemplo 60u; RMN ^!H (400.132 MHz. DMSO-dJ ó 0.44 0.40 (21l, m), 0,67 -0,62 (2H. m), 1,19 (31L d). 1.,74 -1,68 (2H, rn), 1,96 -l.90 (2H, mi. 2.58 -2,53 (HL m), 3.16 (ILL ddd). 3,46 (IH, ddd). 3,61 (IH. dd), 074 (11L d), 3,<>5 (IIL dd), 4.16 (IH, d). 4,48 (IH, s), 6.4.1 (IH. s). 6.68 (IH. s). 7,38 (2H, d), 7.54 -7,50 (HL m). 7,69 -7,57 (211., m). 7,73 (2H, d). 8,50 (HL sK

Exemplo 600: RMN ΊI (400.132 MIIz. I)MS( )-d,) ò 1J 9 (31 L d). 1.74 1,68 (2.H, m). 1.98 -1,89 (2H. m), 2.09 (3H. x). 3,20 -3.12 (3H, mp 3,49 -3.42 i3H. m>. 3.ol HIL ddk 3.74 (III. d). dip dd). 4,16 (HL d).

836

4,4$ (1H, s), 4,73 ( HL 1). 6,24 (IH, (), 6,68 (IH. s), 7,36 (211, d), 7.54 -7.50 (I H, m), 7.69 -7.57 (21 L m). 7,73 (2H, d), 8,77 (I H, s);

Exemplo 60c: RMN Ή (400J 32 MHz, DMSO-d*) 6 I JO <3H. d), 1.74 -1,68 (2H, m), 1.96 --1,90 (211, m). 3.16 (IH. ddd), 3,48 -3,36 (311, 5 m), 3.,61 (IH. dd), 3,74 (IH. d), 3,95 (JH, dd). 4.16 (JH, d), 4.47 (21L dr),

4.48 (1H, s), 6.41 (IH. <), 6,68 (IH, s), 7.37 (2H, d), 7,54 -7..50 (IH, m), 7,69 -7.57 (21L m), 7,74 (2H. d), 8,77 (I H, s);

Exemplo 60d: RMN 'Ή (400,132 MHz. DMSO--d₍,) δ 1,19 (3H. d). 1,74 -1.68 (2IL m), 1.96 -1,91 (2)1, rn), 3,16 (IH, ddd), 3,63 -3,4.3 (4H, 1.0 m), 3.74 (HI. d). 3.96 (Hl, dd), 4,16 (IH. d), 4,48 (IH. s), 6,07 (IH, ddi),

6,51 (IH, t), 6.69 (IH. s). 738 (2H, d), 7.54 -7,50 (114, m), 7,69 -7.57 (2H, m), 7,7S (2H. d), 8,89 (IH, s);

Exemplo 60ei RMN Ή <400,132 MHz, DMSO-dJ 6 1.07 (3H.

O. 1,19 (3H, d). 1,72 -1,69 (211, rn). 1,95 -1,91 (2H, m), 3.19 -3,09 (3H, m), 15 3,45 <4.11, ddd), 3,61 (11L dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (IH. dd), 4.16 (IH, d), 4.48 (111 si, 6,14 (Hl. 0, 6.68 (HI. s). 7.36 (2H. d). 7,54 -7.50 (HL mi. 7.69 -7.57 (211, m), 7,72 (2H. d). 8.62 ( HI, s);

Exemplo 6017 RMN 41(4004 32 MHz, DMSO-d₍-,i 8 1J0 (3H. d), 1.74 -L68 (2Π, m). 1.96 -1.92 (2H. mp 3.17 (IH, ddd). 3.40 (HI, ddd).

3.61 (JH. dd). 3.75 (Hi. d). 3.79 (31L s), 3.96 (HL dd). 4.17 (Hl. d), 4,48 (1H, s), 6,69 ( HI, s), 7.38 (IH. s), 7,42 (2.14, d), 7,55 -7,51 (111, m), 7,70 -7,58 (2H, m), 7,78 -7.75 (311 m). 8,36 (HL s), 8.80 (111, $);

A prupuruçào de AJ4-14-| I -{2,5-dith.iorofemI) xu I fon i I u i cloprop i I ] - 6- f (3,5)-3-met ί I mor fol ί n - 4 4] | pi n mid i n-225 iljfenirjcarbamaio de fenila. é deserda abaixo.

A-I4J4-II-(2,5-dínmirolenil)s<.ilÍOi}.ik?íclop.roj}íl]-6-l(JJhJrneldmoí folm-4 ilJpirimhhn-2-5ljiefiíl]caíbjmato de Ivnda

4-(4-( I -(2,fluorofcuiI)sulfonilcidopropi 1 j-6-((.19)--3meülmorfolm-4-iI jpirimídin-2-iljamlina ( como o sal du clorid.rmo) (2,54 4,86 mmol) e bicarbonate de sodio (2,04 g. 2.4,28 mmol) ioram adicionados a ΪΧ,'Μ (60 ml) e isto teí agitado durante 10 minutes. Adicionou-sc Icntamente dondormialo de lunila (0,702 ml, 6,3 1 mmol) e a reação foi adiada durante 1 hora. .A mistura de reação Γ'οί extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amorno (50 ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica lot secada sobre MgSO.j, filtrada c. evaporada dando um sólido laranja. O sólido foi passado através dc um tampão de silica, eluindo-sc com IO acetate de etila, dando um sólido que foi purificado adieíonalmente por meio de tnturação com éter de dietila dando o material desejado como um sólido branco (2,20 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-dJ Ó 1,20 (3H, d), 1,73 -1,69 (2H, m), 1,98 -l,91 (2H, m), 3,17 (HI, ddd), 3.5! -3,44 15 (IH. ml, 3,61 (IH, dd), 3.75 (IH. d), 3,95 (IH, d), 4.18 (IH. d). 4,49 (IH, s), 6,72 (IH. s), 7,30 -7,24 (3.H. m), 7,45 (2H, ti, 7,55 -7,50 (3H, m), 7,69 -7.57 (21 i, m), 7,83 (2H, d). 10,39 (l H. $);

Espectro de I..ÇMS: m/z (ES ΙΑ (M-tH)-r - 607; HPLC íR 3,15 min

4 - (4- (l -(2,5-13111 uoro feni l )su 1 fon i I ci c lopropil 1-6-1( 3S')-3 niflílfout d d í Π-4-- i l (p i ri mid i a-2-i I lam 1 iria

Adicionou-se 1 -(2,5-difluoroíuml) sul foni 1 ctclopropi I1-6-( (35)- 3 -rneti Imor foi i n - 4- í I ]pi ri midi n-2-ill fen ί I) varbamato de /-but da (2,85 g, 4,86 mmol) a doreto de hidrogênio 6N em propun-2-ol (30 ml) e isto Iòi agitado durante 2 horas á temperatura ambiente.

A sedução bruta íoi triturada com éter de dietíla dando o material desejado (como um sal de cloridraio) como um sólido amarelo (2,4 g, 94 %). O material foi usado sem purificação adicional.

Espectro de RMN: RMN ⁵H (400J 32 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (3H. d), 1,78 “1.71 (2Π, m). 1,97 -1,93 (21L m), 3,23 (IH, ddd), 3,45 (IH.

ddd), 3.59 (HL dd), 3,82 -3,73 (IH, m). 3.96 (HL dd), 4,29 -4,18 (11L m),

4,59 -4.47 (IH, m), 6,81 (lH, s), 7,25 (2H. d), 7,63 -7.54 (2H, m). 7.72 -7,66 (i H, m), 7,95 (2.H, d);

Espectro de LCMS: m/z (ESH ) (M+H)+ 487; HPLC IR -

A-14-(4-(1 -·( 2,5 -dí 11 uoro fen i I )su I foni Içiclopropi 11-6-(( 35)-3 tncti Imor iblin-4-ÍIJpirimidin-2~il] feni Hcarbamato de /--butila

Adicionou-se rapidamente hidreto de sódio (1,38 g, 28,56 mmol) a uma solução de ;V-(4-[4 [(2.5-difluorofenil)sulfonilmetiI]-6-|(.35)-3metilmor1blin-4-il]pirimidin~2-il]fenirjcarba.maio de /-butila (4.0 g, 7,14 20 mmol) em DMF (70 ml) e a mistura fol agitada a 4()-^:C durante 10 minutos antes da adição lenta de 1,2-dibromoeiano (2,459 ml, 28,54 mmol) em D.MF (7() ml) á temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada a 40°C durante 1 hora. Adicionou-se mais hidreto de sódio (0,69 g, 14,26) e 1,2dibromochmo (1,23 ml, 14.26 mmol) u a reação foi agitada à temperatura 2> ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta corn água (50

3 9 ml), extraída com acetato de etiki (3 x 50 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgS()₄, bltrada u evaporada dando goma castanha. (.) prodi.no bruto foí purificado por meio de cromaiogralla por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluição de 20 a 50 % de acetato dc etila cm isoexano. dando uma 5 espuma amarela. Isto foi dissolvido em 40 % de acetato de etila em isoexano

e. mediante agttaçao, o material desejado precipitou-se como um sólido branco (2,85 g).

Espectro de RMN: RMN (400.132 MHz, DMSO-d_b) δ 1.19 (3H, d), 1..49 (9H, s), 1,74 -1,68 (211, m), 1,96 -1,92 (2H, m), 3,16 (IH, ddd), 10 3,46 (IH, ddd). 3,61 (IH, dd), 3.74 (111, d), 3,95 (I H, dd), 4,17(IH, d), 4,48 (IH, s), 6.70 (IH, s). 7.44 (2H, d)_s 7.54 -7,50 (IH, m), 7,69 -7,57 (2H, rn). 7.76 (2.1 E d), 9.50 (lH,s);

£5INE4o...du ECMS: m/z (ESH-) (M+H)+ -- 587; HPLC tR ^:::: 2.94 min

5rl4-{4-[(2,5-dinuorofenil)sulfonílmelil]-6-|(3.5)-3melihtJurfolin-4--il|pnímidin-2-iHfeni]karbamafo de Manila

2,,5-Díiluorobenzeuossulfònato de sódio (2.117 g, 9,80 mmol) e z-bulila 5-(4-(4 4 iodometil)-6-((35)~3~meLihnorfolin-4~il]pirimidin-2íl|;enil|carbamalu {5 g, 9,80 mmol) foram dissolvidos em DME (50 ml) e isto 20 foi agitado durante I hora à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi repartido entre agua (50 ml) c DCM (75 ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída adícionalmente com DCM (75 ml) e os orgânicos combinados ióram passados através dc um tampão de silica. eh.imdu~se com acetato dc etila, dando um sólido amarelo. Este material foi triturado com eier de díetila dando o material desejado como um sólido

840 branes {4,90 g k kspcctro..dc.RMN: RMN ^lH (400,132 MHz. DMSO-d_;,) 8 1,21 (311, d), 1,49 (911, s), 3,19 (IH, Odd), 3.,48 (HL ddd), 3,03 (111, dd). 3,76 (IH, d), 3.97 (HI, dd), 4,13 (IH. d), 4,41 (HL s), 4,82 (21 L s), 6.78 (Π 1, s t, 7,44 7,42 (3H, m), 7.75 -7,68 (4H, m), 9.50 (IH, s);

Espectro de LC.MS: m/z (LSI-) (Mdljt ······ 561; HPLC tR ·-.2.95 min

Acido 2,5-di duor()bni)zcnossulfinico, sai de sódio

SL_:::: -AI I ' x

F

I Una solução de sultuo de sódio (29,6 g, 235,18 mmol) em água (260 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se bicarbonate de sódio (39,5 e, 470,36 mmol) à solução apitada. A solução resultante foi agitada a 50C durante 10 minutos. Adicionou-se de maneira fracionada 2,5-diihíorobetv,e))o-l-su1fonila (50 p„ 235 mmol.) e a soluçai'» h>í agitada a 50' l durante 2 horas, A mistura de reação lot apurada a secura e redissolvida em etanol (200 ml), A suspensão foi deixada agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi ftlirada e o filtrado foi evaporaoo dando um solido branco, isto lot apitado com acetonitríio (50 ml) e então filtrado dando o material desejado como um sólido branco (43.0 g).

l^LLELsk RMN: RMN 41 (400,1 32 MHz. DMSO-il,) d 7.09 -7,05 (21' i. m), 7.36 -7,32 (11L m),

A preparação de Λ -14-(4-( iodomet 11 )-0-4 (35 r·.) -metilmorlólin4-11 ipirinsidin-2-ii |lcuilleurbamato de /-butila foi descrita previnmoníc.

Exemplo .......................... 6.1'...................................LlXlJ-[ 1 HÃ-Lhíoro-X

O.I.s4Í HeoiDã 4 Jiplli j Ç ?Ç-91891 ?. iHXrlQN); Xneti I moíTol i n-4 -í Ijp.ivi i n id i! )-210 .-V-14 - (4 - (1 -(5- Π uoro -2 - metil feniljsu I fon i Ic iclupropi 1| -6-( (3,Sj~ 3-metílmorfolin-4-il]pirimidin~2-i1]fenir|earbamato de fenila <0J 5 g, 0.25 mmol) e melilamina (2M em THE, 1,244 ml, 2,49 mmol) leram adicionados a dioxane (10 ml) e agitados de um dia para o outro, A reaçào foi evaporada, à secura e fui purificada por meio de HPLC preparativa, ctuindo-se com misturas decrescentemeníe polares de água (contendo amônia a I %) c acetonitrilo, dando o material desejado como um sólido branco (0,130 e).

Espectro de RMN: RMN *H (400.1 32 MHz, DMSO-dd δ 1,16 (3H, d), 1,70 -1.64 (211, m). 1,90 -1,87 (2H, m). 2,41 (3H, s), 2,66 (3H. d), 3,12 (IH, ddd), 3,44 (HI, ddd), 3,60 (HE dd), 3.74 (IH, d), 3,95 (IH, dd). 4JO(1H. d), 4,43 (TH, s). 6,05 (IH, q), 6,64 (TH, s), 7,42 -7,38 (4H, m), 7.62 (HE d), 7.86(211. d), 8,71 (I H, s).

E5peclrp^ie.I_;CMS: m/z (ESH··) (MH1H - 540; HPLC tR 2,46 min

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de .9-(4-(4-(I-(5-íluorn-2-metilfenil)sulíòniIeidopropiI(-6((357’3-meíilnK>rfo1in-4~il(pirimidia-2-il|icail|curbamaio de fenila c a amiu.a apropriada.

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Exemplo 6la: RMN '11 (400,132 MHz, DMSO-d_fi) d 0.44 0,40 (21L m). 0.67 -0,63 (214, ml 1,16 (31L d), 1.73 -1,64 (2H. rn). 1.90 - 1,87 (2.H, m), 2,41 (3H, s), 2.59 -2,53 (III. ml 3,12 (IH, ddd), 3,45 (IH, ddd}.

3.60 (IH, dd), 3,74 (IH, dp 3,95 (HL dd), 4,10 (IH. d), 4,43 (IH. si, 6.42 (HI, s), 6,64 (IH. s), 7,42 --7,38 (411. rn). 7,63 --7,61 (HL m), 7,86 (2.11, d), 8,50(111, s).

Exemplo 616: RMN 31(400,132 MHz, DMSO-d.·,) 6 ¢.16(311. d), 1/70 -1.64 (2IL m), 1,00 -L87 (211, m), 2.41 (ML s), 3,20 -3,09 (31 I. m), 3,48 -3,41 (311, m). 3,60 (IH, dd), 3,74 (HI. d), 3,95 (IH, dd), 4,10 (IH, dp 10 4.43 (IH, sp 4,73 (IH, ¢.), 6,24 (I H, t). 6.64 (IH, s). 7.40 -7.38 (41E ml 7,63

7.60 (HL m). 7.86 (2H, dl 8.77 (HI, $1

Exemplo 61c: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-d/) ò 1.16 (.ME

843

d), 1.70-1,64 (2H, m), 1,91 -1,87 (2H, m). 2,41 (3H, s), 3,13 (:1H, ddd), 3,47 3,37 (3H, m). 3.60 (Γί 1, dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (IH, dd), 4,10 (1 H, d), 4.47 -

4.40 (IH, rn), 4.47 (2H, dt), 6,42 (IH, t). 6,64 (IH, s), 7,41 -7,38 (411, m),

7,61 (1H, d), 7.87 (2H. d). 8,78 (IH. s).

Exemplo 61 <1: RMN ^fH (400,132 MHz, DMSO-A) δ I,16 (3H,

d), l .70 -1.64 (2H. m), 1,90 -1.87 (211. m), 2,41 (3H, s), 3.12 (111, ddd), 3,62.

3.41 (411, m), .3.74 (IH, d), 3,95 (IH, dd), 4,10 (IH, d), 4,44 (IH, s), 6,08 (111. ddt), 6,52 (IH. t). 6,65 (111. s), 7,42 -7,38 (411, m), 7,62 -7,60 (IH, m),

7.88 (2H, d), 8.89(111, s).

Exemplo 61 e: RMN Al (400,132 ΜI L·, DMSO-d j δ 1,07 (311,

t), 1,16 (3H. d), 1,70 -1,65 (2H, m), 1,90 -1.85 (2H, m), 2.4 (S, 3.H), 3.15 3,09 (3H, m), 3,44 (IH, ddd), 3,60 (IH, dd), 3.74 (111, d), 3,95 (IH, dd), 4,10 (IH, d). 4,43 (1H, s), 6,14 (IH, t). 6,64 (IH. s), 7,39 (4H, d), 7,62 (Hl, d). 7,86 (2H, d), 8,63 (IH, s),

Exemplo 61 f: RMN ^lH (400,132 MHz. DMSO-A) δ 1,17 (3H,

d), 1.71 -1.65 (2H. rn), 1,90 -1,88 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3,13 (IH, ddd), 3,45 (111. ddd). 3.60 (1H, dd), 3,74 (l H, d). 3,77 (3H, $). 3,95 (1H, ddd), 4,43 (1 H, $). 6,65 (111, s), 7,41 -7,39 (4H. m), 7,45 (2H, d), 7,62 (IH, d), 7,77 (IH. s).

7.89 (2.H, d), 8,37 (1H, s), 8,80 (1H, s).

A preparação de A-[4-[4-[l -(5-fluoro-2-meíihênil) sul foníleicIopropH‘|~6-|(3S)~3-meíilmorfolin-4“íí]pirimidin-2il|fenil jcarbamaio de fenila é descrita abaixo.

N-M-lh-HHS-llnoro-E-ineiirieninsulfonHciclopropilj-b-Hjy);

3-melilmcrlblia4-H|pirimidin-2-inicnil]carbaina(o de fenila 'u'

A.

f q x w v q o. p n t ÍA Λ Λ Μ ^sf a O’ _:.x,.

5 4- (4- [ I -(5 -Fluoro-2 -m eti I feni I )su1 fun i lei clopropi I J- 6 - [(35)- 3 mctilmorlblin-l-iljpirimidiu-Z-iljaniliua (como o sai de cíoridraíu) (2,4 g.

4,62 mmol· e bicarbonato de sódio (1,942 g, 23J2 mmol) foram adicionados a DCM (60 ml) e isto foi agitado durante 10 minutos. Adicionou-se lentamente cloro form into de fenila ((1,754 mi, 6,01 mmol) e a. reação tbi 5 agitada durante i hora, A mistura de reação tbi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (SO ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSCL. filtrada e evaporada dando um sólido laranja. A isto adicionou-se DCM c então éter de dictila, o solvente íbi lentamente removido até o material desejado precipitar-se da 10 mistura conto um sólido branco (2.05 g).

Espectro.de RMN: RMN ^}'H (400.132 MHz, DMSO-d J 6 1J 7 (31L d), 1,72 -1.66 (2H, m), 1.91 -1,87 (2H, m), 2,4! (311. s). 3.14 (ίH, ddd), 3,47 -3.38 (HL m), 3,60 (Hl, d), 3.74 (HL d), 3,95 (IH, dd), 4,12 (IH, d). 4.45 ('111, s). 6,68 (HL s), 7,30 -7,24 (311. m), 7,40 (2H, d). 7.45 (2H, ti, 7,54 15 (211. d), 7,62 (1H. d), 7,95 (21L d), 10.39 (1H, s).

Espectro dç LCMSr m/z (ESH) (M i-H)-r ·-·-·-· ò03; HPLC tR

4-[|44lQ(y1^>1^oro-2-metilfeninsulfonilciclopropil'|~6-|(3Sb3‘f Ny' 5^··* ^>4 ’’vM m ^e 'ilmorlldíag4*i 1 Jj) iritnidm-dMO^V^Ena

6Buti la AM4-(4-( l -(5- fluoro-2-met i í fen i 1 )su l fon í Iciclopropi 1 (6-((35)-3-meti lmorfolin~4-il]pirimidin-2-il]feniljcarbamato (2,7 g, 4.63 mmol) íbi adicionado a cloreto de hidrogênio 6N em propan-2-ol (30 ml) c isto íbl asilado duranle 2 horas á temperatura ambiente. A solução bruta Ibí triturada com éter de dietila dando o material desejado (como o sul de clnridrato) corno um sólido amarelo (2,40 g). () material tbi usado sem purí t Icaçâo ad iciortal,

E5peclro.de RMN: RMN ^!H (400.132 MHz, D.MSO-d<_t) ô 1,18 (31L d). 1.73 -1.69 (21 L m), 1,93 -1,90 (2H. m). 2.38 (31 L s), 3,20 (IH. ddd).

L44 (111, ddd k (l H, dd). 3,75 (IH. d). 3,96 (HL ddt. 4,2c» -4,1? (1 H, m).

4,51 ( HL sk 6,71 («I f xp 7 J 7 -7 J 3 (21L m), 7,45 (211, d). 7.60 (HI, d), 7.97 (2H. dk

Espectro de LUMS: m / (I SI <) iMdiP ISV DPI C tR

2,57 min ^'4444-11-(5-0 uoru-2-ujetilfend )su I Am i 1 ci dopropi 1|-6-- [(35)>meiiimoHblim4-i IJpinmi din-2 -il1 I Em i I ]c arb.u nato de /- buti I a

Adicionou-se hidreto de sódio (1,987 g, 41,39 mmol) rapidamente u umu. solução de _;V-[4-[4-|(5-fluor0-2-metilfcnil)sulfonilmetil|10 fn((35')-3--meli I mor fol in-4-i I (pirimidm-241 | fenil jcarbamalo de obutila (3,84 a,

6,90 mmol) cm DME (70 ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 10 minutos antes da lenta adição de 1,2-dibromoetano (2,38 ml, 27,59 mmol) em DMF (70 ml), A suspensão resultante foi agitada á temperatura ambiente durante >0 minutas, Adicionuu-xc mais hidreto de sódio (0.95 g, 15 20.70 mmol) e 1,2 dibromoetano (L19 g, 20,70 mmol) e a reação foi agitada durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (50 ml), extraído eom acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica foi sceada sobre MgSO.i, filtrado e evaporado dando goma castanha. (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, 20 gradiente de duição de 20 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando um material que foi purificado adícionalmente por meio de triíuraçâo com 40 % de acetato de etila em isoexano dando o material desejado corno um sólido branco (2,70 g),

Espectro de RMN: RMN ^lH (-I00.I32 MHz. DMSO-4) Ó 1.16 25 (3H. d). L49 (9H. s). 1,70 - L64 (2H. mf 1,90 -1,87 (21 L m). 2,41 (31 L sg

846 .3.13 (HL ddd).. .3,4? (HL ddd). 3,69 (Hl, dd). 3/7-1 (HL d). 3,95 (III. dd), 4J I (I H, d), 4,43 (ί I i, s), 6,66 (HI, s). 7,4 Ϊ -7,/38 (2H. m). 7,40 (/211, d), 7,62 -7,60 (HL m), 7,88 (2.H. d). 9,50 (I H, s).

Esneçl|O.ilcJ<M.S: nvz(ESH) (MH IM - 583; HPLC tR 5 3 J 9 min met H m o v tbl i n-4-i t] pirí nii d in-2-i I (feni I jcarbaiIHto..de Ahblild

Acido 5--fluoro-Z-metUbenzenossidfinico, sal de sódio (2,079 g, 9,80 mmol) e AM 4-(4-(iodomutil)-6-|(3.V)~3-meli1n}oriblin-4-il|pinmidin-210 il]feni1|carbamalo de z-butila (5 g, 9,80 mmol) foram dissolvidos em DMF (?0 ml) e isto foi agitado durante I horn à temperatura ambiente () solvente lol evaporado e o resíduo foi repartido entre água. (50 ml) c DCM ( 75 ml). As camadas foram separadas, a camada uquosa foi extraída adicionulmente com

IX M (7? ml) e os extratos orgânicos foram secados e solvente evaporado 15 dando uma goma laranja que foi purificada adicionahnente por meio de triíuraçáo com eter de dictíla dando o material desejado como um sólido branco-sqjo (4.75 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400J32 MHz, DMSO-d,,) ó 1,20 (3EL d). 1.50 (9H, s), 2,61 (3H, sj. 3.17 (l.H, ddd), 3,48 (IH. ddd), 3,63 (Hl, 20 dd), 3.76 (IH, d). 3,97 (IH. dd), 4,11 (UI. d), 4,40 (IH, s). 4,75 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,50 -7,41 (4EL m). 7,56 -7,53 (UL m), 7.82 (2H, d), 9,50 (IH, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESÍ-t·) (M-rH)-t· ^:::- 557; HPÍ.C í.R ··

Actdo ^s tníoot-? mctflbe{ueno'»',ulfmKo. sd de sodte

Dma solução de sul flto de sódio (30,2 g, 239,65 mmol) em água (200 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se bicarbonato de sódio (40,3 g, 479,30 mmol) à solução agitada, A solução resultante toí agitada a 50°C durante 10 minutos. Adicionou-se 5 cloreto de 5-fltioro-2-metíl sulfonila de maneira fracfonada e a solução iòi agitada a 5OA2 durante 2 horas. Λ mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em etanol (200 ml). A suspensão foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão Iòi filtrada e o filtrado foi evaporado dando um sólido branco, isto foi agitado com acetonitrilo (50 10 ml) e depois filtrada dando o material desejado como um sólido branco (27,0 g).

Espectro de RMN: RMN 01 (400,13.2 MHz. DMSO-d,..) õ 2,41 (3H, s), 6,90 (l H, ddd), 7,05 (1H, dd), 7,36 (1H. dd),

Λ preparação de 504-)4-(iodomelil)-6-[(3S)-3-meiílmorlblinl 5 4-il]pirimidin-2-iljfenil]carbainato de Abutila foi descrita previamente.

Exemplo 62: 3-(2-Elidroxietjl)-J -j4-f4- j (35)-3-metiIrnortol í ri 4-0 ]-6-í 1 -met i Isul font k\iclobut.il)pírimidin-241J fon iljtiouréia

Adícionou-se I J'-fiaearhonildiimidazol (57,6 mg, 0,32 mmol) a urna solução agitada de 4-)40( vSfo3~mefilniorfolm--4-il)-6-( I20 met?Isulfomlcicfobiitil)nirímídin-2-iljanilina (100 mg, 0,25 mmol) em THl· (1,0 ml) e DCM (2.0 ml) à temperatura ambiente. A solução resultante foí agitada durante 2 horas, Adicionou-se tríetilamíua (0,035 m|, 0,25 mmol) e etanolamina (15,18 mg, 0,25 mmol) à mistura dc reação e então isto foí

848 agitado à lempcruluru ambiente durante mais 1 bom. A mistura de ícaçào fm evaporada à .secura e redíssolvide em acetonitrile (2.0 mb, ti hindu u puriíkada por meio de HPl.C preparativa, ehtindo-.se com misturas decrescentememe polares de água (cometido amorna a I %) e acetonitrile, dando o material desejado como um sólido branco (73 mgk

Espectro de RMN: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-dD δ 1.25 (3H. d). 1.02 (III. d). 2.07 -2.09 (IH. m). 2.79 -2,86 (2H. m). 2,88 (3H, s). 2,87 -2,95 (211, m), 3,18 -3,26 (IH. m), 3.47 -3.54 (IH, m), 3,57 (3H. s), 3,64 -3,67 (l H, mi, 3,77 (IH, d), 3,96 -4,00 (IH. mi, 4.30 (111, d). 4,63 (I H, d). 4,85 (IH, s), 6,75 (IH, s), 7,61 -7,64 (2H, mk 7,00 (HI. sk 8,27 -8.30 (2H. m), 9,85 (III. s)

1:spectre de EC MS: nv {bSH )(Μ H b 50f\55: f IPI ,C í R

2.35 min.

(k< compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga

4- [4-|'( 3.8)-3-meti í morfoI i n 4 -i 11 -6-( I metilsulIbnileidobulibpirimidin-2-iJlamlma usundn a amimt apropriada. Ixoapb fetrw

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5- [(3R)-1 -h ídr «xspr^pàó-? - i t] ~ t-f 4 test! lurlthb 1<0Μ>ίί{ί1 )p iWtrâ<> m-3telfeHtI]t!tetfsia>

mói fewfe) í r: · 1 ; i HH t nieç 6silâvii)t)sEbíàít )ρΐ π 1« i<|ès-3Tow-po di> retènçã»: (íkís)

849

Exemplo 62a: RMN ^lH (400.132 MHz, DMSO-dj δ 1,25 (3H, d), 1,90 -1,93 (IH, m). 2,07 -2,09 (IH, m), 2,79 -2,86 (2H, m), 2,88 (3H, s). 2.89 -2,9.5 (2H, rn), 3,20 -3,26 (IH, m), 3,47 -3.54 (IH, m). 3,64 -3,67 (IH, rn). 3,77 (IH, d), 3,97 -4.00 (IH. m.i, 4,27 t IH, d). 4.60 (IH, s)_; 4,71 (2H. s), 5 6,76 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,68 (2H. d), 8.24 (IH, s), 8,28 -8,32 (2H. rnj, 10,06 (IH, s).

Exemplo 62b: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-dJ ô 1,14 1,16 (3.H, m), 1,24 (3H, s), 1,90 -1,94 (IH, m), 2,07 -2,09 (IH, m ),2,79 -2.84 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,91 -2,95 (2H, m), 3,20 -3,26 (1H, m), 3,44 -3.54 (3EL .10 m), 3,64 -3,67 (IH., m). 3,77 (IH, d), 3,96 -4,00 (111, m), 4,26 (I H, d), 4,38 ( IH. s). 4,60 (IH, s), 4.92 (IH, s), 6,75 (1H, s), 7,63 -7.66 (2H, rn), 7,73 -7,75 (I H, m). 8,28 (2H, d), 9.,75 (IH, s).

Exemplo 62c: RMN (400,132 MHz. DMSO-d_ó) δ .1.14 1,16 (311 m), ί,.24 (311 s), 1,90 -1,94 (IH, rn), 2,07 -2.09 (HL m). 2.79 -2,84 15 (2H. m), 2.88 (3.H, s), 2.91 -2,95 (211, m), 3,20 -3,26 (1H, m). 3.44 -3,54 (3.H,

m), 3.64 -3,67 (III, m), 3,77 ÍIH. d), 3.96 -4,00 (IH, m), 4,26 (IH, d), 4.38 (HE s), 4,60 (IH, s). 4,92 (IH. s), 6,75 (IH, s). 7.63 -7,66 (2.H, m), 7,73 -7,75 (114, m), 8,28 (211, d), 9,75 (IH. s).

Exemplo 62d: RMN Ή (400.132 MHz. DMSO-dfi δ 1.24 2.0 1,25 (3H, m). 1,68 -1,75 (2H. m), L90 -1,93 ( IH, m), 2,07 -2.09 (1H, m),

2,/9 -2,86 (21.1, m.i, 2,88 (M l, s), 2,89 -2,95 (2H, m), 3,18 -3,25 (IH, m). 3.47 -3,54 6511. m), 3.64 -3.67 (1 H, rn), 3,77 (IH, d), 3,96 -4.00 (111, m), 4,26 (IH, d), 4,58 (.211 s), 6,75 (1H, s). 7.55 -7,59 (2H, m), 7,93 ( I H, s), 8,27 -8,30 (.2.1· I, m), 9,74 ( I H. s).

A preparação de 4-|4-|(.x9)-3“metihv!Drtol!n-4-íl]-6-( 1metibiilfomlciclobuííl Ipirírnídhi-2-iÍ]anilma ibi descrita prevíamenm.

Exemplo.............63;.............34 l/7-lmidazol-2-ilmetil)-1-44-(4- [(35)-3tneillmorlbl ίη-4-i 11-6-{ 1 -piridin-4--iIsul EiníkNlobWbpilÀnidm-M ÍLLfAO.illLltlM.lNía

850

H rn

Adicionou-se I,Ι’-tiocarboni I di imidazol (49,8 mg, 0.28 mmol) a unta. solução agitada de 4-[4-[(3S)-.3~mehlmorfolin-441 )-6-(1-piridin-4ilsuIfonikick>butil)pirimidm-2-il]amlina (100 mg, 0.21 mmol) cm THE (1,0 ml) e DCM (2,0 ml) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante. 2 boras. Adicionou-se então irietilamina (0,030 ml, 0,21 mmol) e (l.l í-imidazol-2~il)metanamina (20,86 mg, 0,21 mmol) à mistura de reação e isto foi agitado à temperatura ambiente durante i hora. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em acetonitrilo (2.0 ml), filtrada e então purificada por meio de HPLC preparativa, e.luindo-se com misturas decrescentemente polares de água (contendo amônia a l %) e acetonitrile, dando o material desejado como um solido branco (85 mg).

Espectro de RMN: RMN 4-1 (399,9 MHz. D.MSO-d₆) 6 1,21 1,23 (3H. d), 1,94 (IH. m), 2,1.5 (IH. m), 2.82 (2H. m), 3.14 (211. m). 3,51 (IH. if 3,63 (1H, d), 3,68 (IH, d). 3,77 (TH, d), 3,97 (IH. dd), 4.17 (IH. d). 4,55 (HL s). 4,73 (2H, s), 6,57 (IH, s). 6.89 (111, s), 7.08 (IH, s). 7.48 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,79 (2.H. d), 8.20 (HL s). 8.73 (2H, d). 10.00 (IH, s). 11.94 (1H,S)

Espectro de LCMS: m/z (ESl R (M-HH- -- 605,51; 1 IPLC íR 2.03 min.

A preparação de 4-[4-| (.3=9)-3-metil mor folin-441 i-6-(1 -piridin44Isulfonikicfobuti! )pírimidm-24l Janilína é descrita abaixo:

4~|4~lLlS)-3-Me.úlmo.r.fo.fin-4-ir|-6-( Lpiridin-4ÍblÀLÍpn i lc iclobuti [)pi r i m i d í n- 2411 an i I i na

85!

,tec^:...... A'3.....

........... ..................................................... ................. ................................................................................ ........) ......................... ..... ........................................._............................................

' ζ ^{:K K} ΜΑ;

ET<5 U,..........

Adieionou-se cloreto du bis(trifemlfusímo)palãdio(H) (79 mg, 0,11 mmol) a 2-c lcrO“4-[(3S')-3-met.i hnor fol in-4 il] --6( 1 -piridin-4ilsulfonilciclobutil)pirimidina (920 mg, 2,25 mmol), 4-(4,4,5.54ctrametil1,3,2-dioxaboroían-2-il.ianilÍna. ¢641 mg, 2,92 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio 2M (5 ml, 10,0 mmol) ern DMF (10 ml), D.ME (40 mil, etanol (10 ml) e água (10 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas, A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (400 ml) e lavada sequencial mente com água (200 ml) e depois salmoura (250 ml), A camada 10 orgânica foi secada sobre MgSC)₄, filtrada e evaporada dando produto bruto.

O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporízaçàn instantânea em silica, com um gradiente de eluíçâo dc 0 % a 50 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido branco cremoso (1,01 g),

Espectro de RMN: RMN 41 (399.9 MHz, DMSO-d₍₁) Ô 1.19 1,21 (311, m). 1,88 -1,95 Η H. m). 2.10 -2,15 (IH, m). 2.76 »2,83 (2H, m), 3,05 -3,18 (3H. m), 3..4:7 -3,52 (IH, rn), 3,62 -3,65 (III,. m). 3,75 (IH, d), 3,94 -3,98 (IH, m), 4,13 (IH, d). 4,47 (IH, d). 5,50 (214, d), 6,45 -6.48 (2H, m), 0,52 (111 s), 7,44 -7,46 (2H, m), 7,52 -7,66 (2H, d), 8,70 -8,72 (211, m)

IMcemi .deLÇMS: m/z (ESH) (M Hl)- - 466,20; I 1.PLC tR 2,06 min i 1 su[ l i> n i lei doEu t íjjp i ri n mima

peso/peso) (24,39 g, 609,8$) mmol) a um a mistura de 2 -e.lom-4-[(35)-3mct i I moribli n-4 - i I ]-6~( pin din-4 - i Isu I ton i Imeu I )pi rimidina (4,09 g. 11,09 mmol). I,3-dibromopropano (3,38 ml. 33,27 mmol) e brometo de telrabutilamomu (0,357 g, 1JI mmol) em lolueno (200 ml) à temperatura ambiente sob ar. A mistura resultante foi aquecida a 45^C'C durante 3 horas.

Adickmou-se água (100 ml) à solução u a camada de toluene ibi lavada com mais agua. salmoura e. depois, secada sobre MgSO|, A mistura Ibi filtrada c o til Irado loi evaporado à secura. () produto bruto Ibi purificado por meio de 10 cromatografia por vaporizaçâo instantânea em silica, elumdo-se com um gradiente de 30 a 30 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado corno um sólido (936 mg).

Espectro de RMN: RMN ⁵H {399/) MHz, DMSO-dj 6 1,17 1,19 (311. m), i.,89 -1,94 (IH., m), 2,07 -2,13 (IH. rn). 2.68 -2,75 {21L m), 1 5 2,96 -3,0b (21L m). 3.1 l -3,19 (IH, m), 3,39 -3.46 (HI. m), 3,56 -3.59 till,

m), 3.71 (II L d), 3.91 -3,94· (2H, rn), 4.34 (IH, s), 6,65 (III, s), 7,47 -7.49 (211, m), 8,83 -8,85 (2 EL rn)

EspÊCtiP...de„I_ZÇMS: m/z (ESD ) (M*H)-r -- 409; HPLC tR ^:::: 2,04 min.

2o A preparação de 2~uloro-4-[(35)-3-rnelilmorfoIm-4-il|~6(mridm-4-iIsulfonilmeulmirimidina foi descrita nreviamente.

Lxernplo 64: O-CídopropiL-1 4-|4 11-|4-<dlnuorometóxi) fcnu]mllbmleieÍoprupiíLb-h?S i-d-metilmurfnlin-ã-ilhurimidm-ã-illfeniH uréia

Adícionou-se ciclopropilamma (0,1 36 ml, 0,80 mmol) a uma solução de feni la A4 4 -|4- [ I -[4-(d i fiuorometõx i )fen Π | su I fon Odd opropi I1-6[(3.Sy3-metihnorfolin-4-il |pírimidin-2-il | fenil jcarbamalo (100 mg, (), 16 mmol) e tried lamina (0,066 ml, 0.48 mmol) em DMA (l ml). A reação foi 5 agitada á temperatura ambiente durante 18 horas. O produto bruto iòi purificado por meio de HPLC preparativa, eluindo-se com misturas decrescentemente polares de agua, (contendo amónia a l %) e acetonitrilo dando o produto desejado como um solido (66 mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,1.3 MHz, DMSO-dJ δ 0.41 10 (2H, m), 0.64 (2H. m). 1,18 (311. d). 1.61 (2H. m). 1,87 (2Π. m), 2.35 (IH.

dd), 3,14 {l.H, m). 3,46 (IH, td), 3,61 (1H. dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (IH, dd), 4,14 (IH. si, 4.40 (1H. s). 6.40 (IH. d). 6.63 (l H, s), 7,37 -7,58 (5H, m), 7.84 <4H. m), 8,50 (1 H. s)

Espectro ..de... LCMS: rn/z (ESH)(MHIH' 660; HPLC tR ·^;:

I 5 .2,36 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga usando o carbamate apropriado c a amma apropriada.

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Exemplo 64a: RMN ^lH (400J32 MHz, DMSO-cR) o 1,18 (3H, d), 1.60 (211, m), 1,89 (2H, m)₅ 2,66 (3H. d), 344 (HI, id), 3,46 (I H, id), 3.62 (IH, dd), 3,74 (HI, d), 3.94 (IH, dd). 4.15 (HE d), 4,49 (ILL s), 6,04 (ILL q), 6,63 (IH. si, 7.36 -7,6i (5H. m), 7.84 (4H, m), 8,70 (HL s)

Exemplo 64b: RMN ^!H ¢400.132 MHz, DMSO-dD õ I,06 (3H,

t), 148 (3H, d), 1,61 (2H. m). 1.88 (2H, m). 3.13 (311. m). 3,46 (HL td), 3,61 (ILL dd), 3,74 (HI, d), 3,95 (HL dd), 4J 5 (HL d), 4,40 ( IH, s), 6.13 (HE t), 6,63 (11L s). 7,37 -7,59 (5 H, m). 7.84 (411, m), 8,62 (i H, s)

Exemplo 64c: RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO-d_;,) 6 1.18 (31L

d). 1,60 (21E rn). 1,87 (2H, m). 346 -3.18 (3LE m). 3,46 (3H, m), 3.61 (IH, dd), 3,75 (IH. d), 3,95 (HI, dd), 4,15 (ILL d), 4,40 (EH, s), 4,72 (IH. t). 6.24 (HI, I), 6.63 (1ΙΊ. s). 7,37 -7,60 (5H, m), 7.84 (41L m), 8,76 ( HI, s)

Exemplo 64d: RMN ^!Π (400,132 MHz. DMSO-d_;.) 6 1,19 (3IL di. 1,61 (2H, m), 1.89 (21L m), 3,17 (IH, td), 3,46 (HL id), 3,61 (IH, dd),

3,75 (11E d), 3,79 (3H, s), 3,96 (1H, dd), 4 J 5 (1H, d). 4,40 (1H, s?, 6,65 (IH,

s), 7,36 -7.60 (6H. m), 7,76 (IH, s). 7,84 -7,86 (4H, dd), 8,35 (IH, s), 8,80 (HLs)

Exemplo 64e: RMN ’ll (400,132 MHz. DMSQ-d.,) δ 1,18 (311. d), 1,61 (2H, m). 1,89 (21L m). 3,16 (HL id). 3,38 (IH, m), 3,45 (21L m),

3,61 (11L dd), 3,74 (IH. d). 3,95 (III. dd), 4,15 (IH, d). 4,41 (2H, ¢), 4,53 (HL I.), 6,41 (I Η, I), 6,64 (HL s), 7,37-7,60 (5H, m), 7,84 {4H, m), 8,77 (HLs.)

Exemplo 64f: R.MN 41 (400.132 MHz. DMS()-d₀) δ 1.18 (3H. d). 1.60 ¢211. m), 1,89 (2H, m), 3.16 (HI, td'h 3,48 -3.54 (3H. m). 3,61 (HL dd), 3,74 (HI, d), 3,96 (HL dd), 4,14 (LIL d), 4,40 (IH, s), 5,90 -6,40 (IH, rn). 6,50 (HL ii, 6,64 (IH, s), 7,38 -7,60 (5.H, m), 7,85 (4H, m), 8,88 (HL s)

Exemplo 64g: RMN ’ll (400J 32 MHz. DMSO-d₍,) <3 1.19 (31L m). I,ol (2H, dd). 1,93 (2H, dd), 2.67 (3IL U, 3.17 (IH, mk 3.46 (IH. id),

859

3,62 (IH, dd), 3,75 {HI, m). 3,92 (IB, dd). 4,20 (IH. d), 4.45 (IH hr s). 6.04 (IH, q), 6,67 (Ml, s), 7.40 (211, m). 7,67 (2H, m), 7,79 (2H. m), 7,91 (IH, rn),

8.73 {IH, s)

Exemplo 64b: RMN 41 (406.132 MHz, L)MSO-d_fl) 6 1,07 (3H.

1), 1.19 (3H. d), 1.61 (2.Π, dd), 1,93 (2H, dd), 3,12 (2H, m), 3,16 {IH, m), 3,45 (1H, td), 3,62 {111, dd), 3,75 (i H, d), 3.95 (HI, dd). 4,15(1 H. d), 4,45 (1H, br s). 6,13 (IH, t), 6,67 (IH, s), 7.39 (2H, m), 7,65 (IH. d), 7,67 (IH, Ç, 7,79 (21L rn), 7,91 (IH. mi, 8,65 (IH, s)

Exemplo 64i: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-d_c.) δ 0,42 (2H, 1.0 dt), 0,65 (211, Id), 1,19 (3H, d), 1,61 (2H, dd), 1.9.3 (2H, dd), 2,56 (IH, m), 3,18 (11L Id), 3.46 (Hl, td). 3,61 (IH, dd), 3,75 (IH, d), 3,96 (HI. dd). 4,15 (HI. d), 4.47 (HI, br s), 6,30 (IH, $), 6,67 (III, s), 7,40 (2H, m), 7,66 (21L rn), 7,80 (2H. m). 7.90 (IH, td), 8,53 {Ί 11, s)

Exemplo 64j: RMN 41 (4()0.132 MHz, DMSCMb.) 6 1,19 (3H, 15 d), 1,61 (2.H. dd), 1,93 (2H, m), 3,17 (3H, q), 3,45 (3H, m), 3,61 (IH, dd),

3.73 (IH, d), 3,91 (IH. dd). 4,15 (Hl. d). 4,50 (IH, br $), 4,72 (IH, t). 6,22 HH, $), 6,67 (IH. s). 7,38 (2H, m), 7,66 (Hl, t), 7,67 (IH, s). 7,79 (2H. m),

7.90 (IH, ml. 8.79 (HI, s)

Exemplo 64k; RMN 41 (4OOJ32 MHz, l)MSO-d₆) 6 1,20 (31 L 20 d). 1.62 (211, dd), 1,94 (2H. dd). 3,17 (Hl, id), 3.47 (IH, id), 3.62 (HI, dd),

3.74 (Hl, d), 3.79 (3H, s), 3.96 (IH. dd), 4,17 (IH, d), 4.47 (IH, br s). 6.68 (Hl. s), 7.38 (IH, d), 7,45 (2H, rn). 7.67 (2H, m), 7,77 (IH, d), 7,83 {2H, d),

7.91 (IH. t), 8.35 (1H, s), 8,84 (IH. s)

Exemplo 641: RMN 41 (400.132 MHz. DMSO-dJ δ 1,20 (3H, 25 m), 1,61 (2H, dd), 1,93 (2H, dd), 3.17 (IH. td), .3,39 (S Η, I). 3.45 (2H, q). 3,61 (111, dd), 3.75 {' IH, d), 3,96 (1 H, dd). 4,15 (I H, d), 4,42 (1 Η. I). 4.50 (I H, br s), 4.53 (IH, I). 6,4() (l.H, t), 6,67 (IH, s), 7,40 (2H, m), 7,66 (Hl, d). 7,67 (1 H, t), 7,80 (2Π, d), 7,90 (1I I, rn). 8,80 (111, $)

Exemplo 64m: RMN ΊΊ (400,132 MHz, DMSO-d_f!) δ 1.20

860 (3H. ¢1), 1.61 (211, dd). 1,94 (2H, dd), 3.17 (ΊH. id), 3.45 (Hl, id). 3.54· pH, m), 3.61 (11I. dd), 3,75 1111, d), .3.96 (IH. dd), 4.17 (HL J). 4,47 (I H, br s), 5.90-6,20 (IH. tl). 6,50 ( Hl. is. 6,68 (111, s). 7,4 I (2H. m), 7,67 (21 I. m). 7.82 pH, rnk 7,9() (HI, mb 8.92 (IH, ss

Exemplo Msi. RMN 9 I ¢40(6132 Ml Iz. DMS()-d₍j 6 1.18( M I,

d), 1,56 (211, sss). 1,81 (2H. m), 3J5 (HI. m). 3.17 pH, sn), 3.46 (3H, q), 3.57 pH, q). 3.62 (IH, m), 3,75 (IH, d), 3,96 (IH. dd). 4,06 (IH, m), 4.37 (IH, br s), 4,73 (2H, q), 6,25 (IH, t), 6,36 (Hl, rn), 6.58 (IH, s), 6,82 (Hl, t), 7,33 (IH, rn). 7,41 (3H, mk 2/^6 (2H, ml. 8,76 (11.1, s)

Exemplo 64o: RΜN ¹H (4()0,132 M1 Iz. DMS()-<U) 8 1,19(311,

d), 1,22 (61 I. s), 1,81 (111, m), 2,08 (I H, rn), 2,78 (2LI. in), 3,04-3.20 (311, rn), 3,38 (2H, d), 3,48 (IH, id), 3,63 (HI, dd). 3.75 (IH, d), 3,96 ( HI, dd), 4,08 (IH, d), 4,44 (Hl. br s), 4,95 (Hl, l), 5,97 (IH, s), 6,46 (IH, s), 7,32 (2H. m),

7.47 (414. m), 7.60 (HL sn), 7,78 pH, d). 8,67 (IH, s)

Exemplo 64p: RMN 91 {400,132. MHz, DMSO-d_fl) ο 1,08 (311

d), 1,20 (3H, d), 1.87 (IH. mk 2,08 ( H I, m), 2,79 (2H, m), 3.04-3,20 (3H, m),

3,36 (2H, m), 3.48 (Ilk td), 3,63 (IH, dd), 3.71 (211, rn). 3.96 (IIL dd), 4,07 (IH. d),4,45 (IH, br s). 4,78 (IH, l), 6,07(111. ns). 6,46 (IH. s), 7,35 (2H, m),

7.47 (411, ms, 7.60 (111. sn), 7,79 (211. d). 8.65 (HL s.s

Exemplo 64q: RMN ^;I I (400,1 32 MHz. DMSO-dj 6 1,08 (31 k

d). 1,20 (3H. J). 1.87 (Ilk m), 2.08 (IH. ml. 2,79 (2H. m). 3,04 -3.20 (311. m). 3,3o (2H. sn), 3,48 (IH, id), 3,63 (IH, dd). 3.71 (IH. rn). 3,73 (HI, ms, 3,96 {1 H, dd). 4,07 (IH. d). 4.45 {II I. br s), 4,78 (HI, t), 6.07 ( HI, d), 6,46 (HI. s). 7,3 5 (211, d), 7.47 (411. sss). 7.59 (Hl, td), 7,79 (211, m), 8,65 (111, s')

Exemplo 64r: RsM.N (400.132 MHz. I)MSO-d_b) 6 1.20 (3H,

d). 1,59 {2H. m). 1,87 (Hl, m), 2.08 (IH, m), 2,79 (2H. sss), 3.04 (211. nn. 3.12 (HI, sss), 3,25 (211, d). 3.46 (3H. ms. 3.63 {IH. ddk 3,75 (IH. d), 3.96 (HI, dd), 4.07 (III. ms, 4,47 (211, m). 6,18 {I H. l), 6,46 till, s), 7,36 (211. m),

7.48 (411, ms. 7,59 (J H, rn), 7.79 pl I, d). 8,65 (IH, s) j

Exemplo 64s? RMN 01 (400J32 MHz, DMSO-d_i;) Ò 1,20 (3H, dk I .87 (HL m), 2,12 (H L m). 2,75 (2H. mk 38)0-3.20 (31 L m), 3,40 (I j I, t)_;

3,45 (211. m), 3.61 (IH, ddi. 3.74 (IH, dk 3.92 (HI, dd). 4.15 (HL d). 4.4 1 (2H, m). 4.53 (IH. i), 6,41 (HI. i). 6.47 (HL si, 7,37 (21 L m). 7,48 (41 L m), 5 7,60 (1Π, t), 7,80 (2H, m), 8,75 ( Hi, s)

Exemplo 64t: RMN 01 (400J 32 MHz, DMSO-d_c) 6 0,94 (2H. m), 1,03 (2H, m), 1,24 (311, d), 1,58 (2H, m), 1,65 (211, rn), 3,00 (IH, mk 3,15 (IH. id), 3.36 (IH, m), 3.46 (2H, m), 3.61 (HL dd), 3,77 (HL d), 3.94 (IH, dd), 4,20 (IH, d). 4,42 (HI, i'X 4,53 (2H, l), 6,43 (Hl. i), 6,8:3 (HI, s), 10 7,50 (2H, m), 8,22 (2H. m). 8,80 (HL s)

Exemplo 64m RMN ’ll (400J 32 MHz, DMS()-d₆) δ 0,94 (2I L m), 1,03 (211, m), 1,24 (311. d). 1,59 (2.H., m), 1,65 (2H, m). 3.00 (IH, m), 3,21 (IH, id), 3,54 (31L m). 3,64 (IH, dd), 3,77 (IH. d). 3,98 (IH, dd), 4,20 (IH. d), 4,54 (IH, br s), 5,90-6.20 (IH, it), 6.53 (IH. t), 6,85 (Hl. sk 7,51 (2IL m), 8.23 (2.EL m), 8,91 (IH. s)

Exemplo 64v: RMN ΊI (400.132 MHz, DM'SO-dd 6 0,94 (2H, m), 1,03 (2H. m). 1,24 (3H. d), 1.59 (2H, m). 1.65 (2H. mj, 3,00 (HL m), 3,19 (IH, id), 3,49 (IH, td), 3,64 (III. dd), 3,77 (IH, d). 3,96 (HL dd), 4,20 (HL d), 4.32 (2H, d). 4,54 (IH, br s), 6.62 (HL t), 6.85 (IH. s). 6,95 (IH, br 20 rn. 7.51 (2H. mk 8.22 (2H. mk 8,92 (I H. s)

Exemplo 64w: RMN 01 (400.132 MHz, DMSO-dj 6 0,76 (2H, mi, 0,85 (21L mk 1.24 (9H. m), 1.90 (III, m), 2,10 (HL m). 2.45 (11 L m), 2,80 -.3,.30 (4H. m), 3,20 (IH, id), 3,39 (2H, d). 3,50 {HI. id), ,3.65 (Hl. dd). 3,75 (HI. d), 3,95 (1 H, dd), 4_?2() (HL d), 4,50 s IH, br s), 4,95 (HL t), 2a 6,0() ( H L s), 6./0 (Hl, s), 7.45 (21L m), 8,22 (211, m). 8,72 (HL s)

Exemplo 64x: RMN 01 (-100.132 MHz, DMSO-d.j δ 0.70 (21L m), 0,85 (211, rn), 1,10(311,d)_; 1,25 (31L dk l.90(HL m), 2.10 (HL m). 2.45 (HL m). 2.80 -3.(1() (4H, m), 3.15 (IH, id). .3.35 (21L m), 3,50 { HI, id). 3,603.80 (3H, m). 3,95 ( Hl, dd), 4,20 (HI, dk 4,55 (IH, br sk 4,75 (1.H, 1). 6.10

UH, d), 6.70 (I H. s), 7,45 CH. m). 8.20 CH. hi), 8.70 ( H i. si

Exemplo 64y: RMN ⁵I1 (400J 32 MHz, DMSO-d₍.) 6 0,70 (211, m), 0.84 (2H, m), 1,08 (311. d), 1.23 (311, d), 1,89 (I H, m), 2. 10 (I II, m), 2,46 (I H, ml, 2,84-1,00 (4H, m}, 3 J 5 { HI, td i, 3,36 (2H, m), L> I (1H. id ). \f>7 (IH, td), 3,77 (2H, m), 3.95 (IH, dd), 4,20 (ΊH, d), 4,55 (.11I, hr s), 4,78 ( HI,

1). 6,09 i I11. d). 6,70 (Ilk s). 7,47 (21L m). 8.23 (21L m), 8.70 (HI, s)

Exemplo 64z: RMN 1 1 (400,132 MHz, DMSO-d₆.) δ 0,70 (21 I, ra), 0,84 (2H, m). I,20 (311, d), 1,57 (21L m), 1.89 (IH, m). 2,10 (IH, m),

2.46 (IH, m). 2,80-3,00 (4H. m), 3,15 C4H. m). 3.45 (2H, m), 3,55 (111. id),

3.65 (IH. dd). 3,77 (HI. d), 3,95 (IH, dd), 4,20 (IH. d), 4,45 (IH, t), 4.55 (I IL hr s). (CO (I I 1.t), 6.70 (HL s). 7.47 (2H. m), 8,25 (21L m), 8,70 (I1 L <_}

Exemplo 64aa: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO~d_b) 6 1.23 (311, m). 1.58 CH. m), 1.67 (21Í. m). 2,47 (3H. sp 3.20 (HL uh. 3.39 (11L q).

3.46 CH, rn), 3.63 (Hi. dd), 3.76 (IH. d), 3.97 (111, dd). 4,21 (111, d), 4,-12 15 (HI, i), 4,54 (HI. hr s). 4.55 (HI. Π. 6.43 (HL t). 6.77 (HL s), 7,51 (211. m).

8.21 (2ILm). 8,82 (H i. s)

Exemplo 64ab: RMN Ίΐ ¢4004 32 MHz, DMSO-dJ Õ 1,23 (311. d). 1.56 CH. m). 1,67 (211, m). 2.46 (3H. s), 345 (Hl. id). 3.47 -3,63 (411. m), 3,76 (Hi. d). 3.97 (I H. dd). 4.21 (HL d), 4,5 7 (I H. br s), 5,90 -6,20 20 (HI. m). 6,53 (111, (.), 6.78 (I H, s), 7,52 (2H. m), 8.22 (211, m), 8,93 (III, s

Exemplo 64ac: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 1,08 (3H, d), 1,21 (3LL d), 1,77 (2H. m), 1.94 (21L m), 2.48 (311, d). 34 8 (lib id),

3.36 (211, m), 3.40 (IH. td), 3.63 (HI, dd), 3,71 (HL m). 3,76 (III, d)„ 3,96 (I H, dd). 4,15 (HL d), 4,45 (II1, br s), 4.78 (I H, t). 6,07 (Hl, m), 6.77 ( HI,

s), 7,331 (2H, m), 7,84-7,9() (311, m), 8.69 (1I I, s)

Exemplo 64ad: RMN ^jH (400432 MHz, DMSO-d;,) δ 1,08 C3H. d), 1,21 (3H, d), 1,77 j211, m), 1,94 (2H< m), 2.48 (3H, d), 34 8 (IH. ids,

3.36 (2H, m), 3,40 (111. td), 3,63 (HI. dd), 3,71 (HI, m), 3,76 (IH, d), 3,96 ( Hi. dd). 44 5 (Hl. d). 4,45 ( Hi, br s), 4,78 (111, ύ, 6,07 (H f, m). 6,77 (IH,

863

s). 7.39 (2H. m), 7,84-7,90 (311, m), 8,/0 (Hl, s)

Exemplo 64ae: RMN 4.1 (400,132 MHz, DMSO-4) δ E21 (31L d), 1,77 121I, m). 1,96 (2H, rn). 2,48 (3H, d). .3,18 (I H, td), 3,38 (I H. m), 3,45 (2H, m), .3,62 (HL dd), 3.76 (IH. d). 3.96 (IH, dd), 4,15 (HL d). 4,41 5 (Hi, t), 4.45 (EH, br s), 4,53 (IH, Q, 6,41 (1 Η. t). 6,78 (IH, s), 7,42 (2H, m).

7,84 (IH, s), 7,90 (2H. m), 8.79 (.1H, s)

Exemplo 64af: RMN 'll (400,132 MHz, DMSO-d₆) 0 1,16 (3H, di, 1,74 (2H, m), 1,97 (2H, m). 3.15 (IH, td). 3.40( IH. id). 3,50 -3.60 (3H, ini, 3,74 (ΊΗ, d), 3.95 (HL dd), 4,13 (IH, d), 4,40 (IH, br s), 5,90-6,20 10 1 IH, m), 6,50 (IH, 1). 6,70 (IH, s). 7,35 (2H, m). 7,76 (311, m), 7.95 (IH, m).

8,09 (11I, td). 8,75 Η H. d), 8,83 (HL s)

Exemplo 64ag: RMN Ό (400,132 MHz, DMSO-%) δ 1,16 (3H, d), 1.74 (2ÍL m), 2,00 (211, m), 3.15 (HL td), 3,52 (IH. td), 3.60 (HL dd). 3,74 (IH, d), .3.95 (HL dd). 4,13 (IH, d). 4,40 (HI, br si, 6.70 (IH, s).

6,87 (HL s), 7,43 (2H, mi, 7.76-7,81 (3H. m), 7.99 (ILL m), 8,09 (HI, td),

8,75 (I H. si, 8,83 (IH, mi, 9,02 (I H, s). 9.60 (111, s)

Exemplo 64ah; RMN 'll (400.132 MHz. DMSO-d_t0 δ 1,19 (3H, d), 1,61 (211, dd), 1,90 (2H, dd), 3,17 (HL m), 3,40 -3,64 (4H, m), 3.75 (HI, d). 3,96 (HL dd). 4,15 (IH. d), 4,45 (HL br si. 5,90 -6.20(111, t). 6,49 20 (lit H. 6.64 (HL s). 7,41 (2.11. di, 7.66(2ILm). 7,78 (4H, rn). 8,90<1H, s)

Exemplo 64ak RMN ^fH (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,19 (3H, mi, 1.62 (211. m), 1,91 (2H, m), 3,15 (IH. Id), 3.45 (HI, id), 3,61 (ΊΗ, dd), 3,75 (Hi, d), 3.95 (IH. dd), 4.15 (Hl, d). 4.45 (IH. br s), 6.66 (HI. s), 6,87 (IH, s). 7,47 (2H, d), 7,67 (2H, d). 7.79 (2H, d), 7384 (211, m), 8,75 (IH, 25 s)_:9J0(HLs), 9,60(111,s)

Exemplo 64uj: RMN Ή (400.132 MHz. DMSO-d,,} δ 1,22 (3H. dt. 1.56 (21L rn), 1.64 (211. jn), 1.94 (211. m). 3,15-3,25 (21 L m). 3.39 (HL sn 1, 3.40 -3.52 151L m). 3.65 (HI. dd). 3.75 (HI. d). 3,05 (HL dd). 4.2.0 (HL hr s, 4,42 (HL l). 4.54 (2H, m), 4,69 (HI, t), 6,43 (Hl. I). 6,77 (111, st,

864

7,50 (2.1I, m). 8.22 (2H, m), 8.81 (IH, s)

Exemplo 64a k: RMN.....4.1 (400.132 MHz, DMSOMj δ 1.24 (31.L dk E57 (211. m), 1.64 (211, m). ί ,94 (2H_? mf 3,25 (IH, in). 3,5I (IH. m), 3,53 (411, m), 3,76 (IH, dd), 3,86 (IH, d). 4,10 (IH, dd), 4,30 (HE d).

4,65 (IH, br s). 4,70 (111. 1), 6,80 (IH, $), 6,87 (IH, s). 7,57 (2H. rn), 8,29 (211, in). 8.76 (Hi. $}. 9,07 (IH, s), 9.62 (IH. s)

Exemplo 64ak RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-d₆) 6 1,20 (3H. d). 1,60 (2H, m). 1,85 (211, m), 2,78 (1 H, s), 2,95 (IH, s). 3.1 5 (2EL m), 3,42 (2H, rn), 3,6ί (IH, dd), 3,75 (IH, d), 3,96 (IH, dd), 4,15 (Hl. d), 4,45 1.0 (IH, s), 4,72 (IH, I), 6,23 (. I Η. I), 6.70 (HI. $), 7,40 (2H, in), 7,70 -8,00 (3H, rn), 8,20 (IH, $), 8,80 (IH. s). 8,91 ( Hl. s)

A preparação de A'·· (4-(441 -(4-(61 nuorometóxíyteml] sol foni Iciclopropi I (-6-( (3.S')~3-melilmorfoI ι n-4-il Ipir Í m ídm-2-il ] fund] carbamate de fenila é descrita abaixo.

AH4“í4-|l(4-(dii]uorometòxi)feniljSu[foailciciOprupÍl]-6~ { (3S);;3n4eli]n)orfolòi4~íl|pirímídn)-2-il]teni) (carbamato de fenila : f 'A.....

df...

o o ij' An (J M. ^N I 41 t I 41 ™ ^{:: ::} :Hs ^::

Adicionou-se clorolormiato de lenda (0,170 nd, 1,36 mmol) per gotejamenio a 4-(4-( 1 -|4-(diílrierometòxijfeníl]sulfondcidopropil(-6I(35)-3-met}lmurfoIfn-4-il]pirinndi.n-2-iI]ani1ma (0.700 g, 1,36 mmol) e 20 hidrogenocarbonalo de sódio (0.1 14 g, 1.36 mmol) em dioxano e a suspensão resultante ioi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação ioi concentrada e díluida com DCM (50 ml), e lavada sequene ia Imente c<mi àgua (10 ml), agua (10 mh, e salmoura saturada(IO ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSCfo ftitruda e evaporada dando protluío bruto. 25 O sólido bruto foi triturado com uma mistura de éter de dietila.nsoexano

865 (20:8()) dando o material desejado como um solido branco (0,710 g).

Espectro de RMN: RMN ^lH (400,132 MHz, DM SO-d, j δ LI 9 (3 H, in), L62 (2H. dd), 1,90 (21L dd), 3,16 (IH, td), 3,46 (IH, td), 3,60 (IH, dd), 3/75 (1H, d), 3.96 ( HI, dd), 4,14 (1 H, d), 4,42 (H L s), 6.67 (HI, s), 7,24 5 7,27 (3Π, m), 7,3.7.(311., m), 7,45 (2H, m), 7.53 (21I. m), 7.84 (21I, m), 7,93 (211, m), 10.40( IH. s).

Lspeetm de LCMS: m/z (ESO(M HIE ^:::;637; HPLC tR---3,04 min.

4-14- f I -1'4 -(Di fl uorome tóxlifen i 1 )su I fonilciclopropi I j-6 -H 3,9)10 3~meti lmorlolin-4-íl |pirimidin-2-il lanilina.

. Q _{s s} ......../|C|: ^::::............ ........

_s ^:: ;<<· <

so |f fWtf|/ r Q ··>'’ NH ,

A d i e i ono u-sc tran s ~ di c I orob Í s (tri fen i 1 fos f ino Jpalád io (II) (0.225 g. 0.32 mmol) a 2-doro-4-[l-|4-(dinnoromelõxi)ícnil| sulfoni Iciclopropi l]-6-[(3» 9)-3-mefilmorlol in-4-íl |pirimidma (2,95 g, 6,41 mmol), 4--(4,4,5,5-leirametil~1,3,2-dioxaborolan-2-il)unilina (1,476 g, 6.74 1.5 mmol) e solução aquosa 2M de carbonato de sódio 116,04 ml. 32,07 mmol) na solução cm DMF (150 ml) (DMF solução foi 18 % de ELME, 82 % de uma rmslura a 7:.3:2 mistura de DME:I LO.efanoI) a temperatura ambiente sob mtrogêmo. A solução resultante foi agitada a 80^flC durante 5 horas, A reação foi resfriada e a mistura de reação diluída com acetato de etila e água, A 20 mistura de reação loi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram secados sobre MgSíL, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea cot sifica, gradiente de eluíção de 0 a .10 % de acetato de etila. em DCM, dando o material desejado como um sólido bege (1,35 g).

5 Espec tro de R M N: R M N ^! 11 (400,13.2 ΜI Iz, DM,SO-d0 <51,18

KtSò (31L d\ 1.50 Ul í. dd). 1.87 (2H. dd). 3.26 (UI. td). 3,59 (II I, td), 3.6] ( H L dd), 3,73 {III, d), 3.95 (H 1, dd). 3.I0 (I H, d). 4.40 (I H, br s), 5,5l (21 I, br s),

6.50 (21 l, m), 6.53 (HL s), 7.21 -7,60 (IH. m), 7.35 (21L m), 7.68 (21 L m), 7,83(211 ui).

,.IÍS|?cçtryJe..irMS: m/z (HSt)(MtH)t -517; HPLC tR-2.53 min.

2-Clor<b4-|'.l-]4-íd.ithiorometóxi)fenil]sulfonjleic1opropil|“6-

Uma solução de 50 % em peso/volume hidróxido de sódio 10 (i4,2 ml, 354,9b mmol) foi adicionada de maneira fracionada a uma solução agitada de 2“Clor0“4-(j4-(ditlüorometóxÍ)fenil]suIf0nilmetil]-6-[(3.S^x)-3metilmorfoIinM-ii ]pirimidma (2,8 g. 6.35 mmol). brometo de íctrabutilamònio (0,2.08 g, 0,65 mmol) e 1.2-dibromoetano (1,668 ml. 19,36 mmol) em tolueno (150 ml) e a suspensão resultante fbt agitada a 60^;:'C 15 durante 6 horas. A mistura de reação Ibí diluída com água (50 ml), e lavada sequeneíalmente com àgua (2 x 50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSOj. filtrada c evaporada dando produto bruto. (..) produto bruto foi purificado por meio de cromatogralla por vaporização instantânea em silica, gradiente de citação de 0 a 10 % de acetato 20 de etila em DCM, dando o material desejado como um óleo incolor que solidificou ao descansar (2,95 g>.

&eçtro.de.RMN: RMN Ίΐ (400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 (3H. dd), 1,55 (2IL dd), 1,83 (2H. dd), 3,13 (HL td), 3,40 (IH, td), 3,54 ( Η l, dd), 3,69 (IH, d), 3,90 (2H, dd), 4,23 (ΊΗ, br s), 6,68 (IH, s), 7,23-7.60 (1H. 25 (). 737(211 d), 7,82 UH, d).

rn/z (ES* χΜΗψ-45’); HPLC iR^{: :}2.49 rnjfi.

2-( doro-d-l i4-(difiuoromctõxi ).feail.|s.ulfonilmetil|6-|(3,9)~3tnettlmortblin-4-iflpirímidina

Adietonou-se 4 - (di tluorometóxi )benzenossul finato dc sód io

(.2,54 g. 11.03 mmol) de maneira íracionada a 2··eloro-4-(iodomeli 1)-6-)(.35)-

3- .meLÍ.lmorf0li.n-4-if|pitiniidina (3,25 u, 9,19 mmol) em acelomtrik) (125 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 8<EC durante 6 horas. adicionou-se atais

4- (diiluorometó?<i)benzcnossüIfmatn de sódio (680mg. 3.39 mmol) de uma só vez e a suspensão foi agitada a 80^c'C durante maís 2 horas. A. mistura dc reação foi concentrada e diluída com DCM. (200 ml) o lavada sequeneialmente com solução aquosa a 10 % de tiossulfato de sódio (50 ml), água (50 ml). e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO<, filtrada e evaporada dando produto bruto. A goma bruta foi triturada com èt.er de dietila dando o material desejado como um sólido bege (2.94 gj.

lApectrp.de RMN; RMN ΪΙ (400J 32 MHz, DMSOO ò 1,16 (3H, d), 3,15 (l H, td), 3,42 (ill, m), 3.57 (Ί Π, dd). 3,71 (l H, d). 3,91 (Ί IL br s), 3,92 (IH, dd), 4,17 (IH. br s). 4,64 (2H, s), 6,68 (I H, s), 7,25-7,60 (IH, l).

7,41 (2H. m). 7,84 (2.H, rn).

m.z {f.Si )(MHl)i 434: HPLC tR-2.29 min.

^s A·

8()8

Lkna solução de sulfno de sódio (1,470 g, 11,66 mmol) em água (15 ml) toi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se bicarbonate de sódio (1.960 g. 23,33 mmol) à solução agitada. Λ solução resultante foi agitada a 50® durante 1 hora. Adicionou-se cloreto 5 dc 4-(dtfiuorometóxi)benzcno-l-sulfonila (2.83 g, 11.66 mmol) por gotejamento, de maneira cuidadosa, à solução e isto foi agitado a 50°C durante 18 horas. .A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em metanol (15 ml). A suspensão foi deixada agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos. ,A suspensão foi filtrada e o filtrado for 10 evaporado dando um produto bruto que foi triturado com isocxano dando o material desejado como um sólido creme (2.85 g).

Espectro de RMN: RMN (400,132 MHz, DMSO-dJ δ 7 J0 (211, dd), 7,50 (211, dd).

.A preparação de J-cloro-d-tiodometili-ó-kaóVa1.5 metilmorfolm-4-íl]pirimÍdma foi descrita prevíamente.

A preparação dc N-[4-|4-J-(3,4-diíluororcnil) sul fon ί 1 ciclopropi I j-6- [(3S )-3--mct.Í 1 morfoli n-4 - i I |pi ri m id m-2 -il | íèn ί 1 ] carbamato de fenila é descrita abaixo.

A-Í4-I4-I1 -(3,4-di Quoroleni] isulfonilciclopropil i-6-[(3.S)-3 20 metihnntfbhm4-iljpírimidin-2-il] fcnil]çarban)ato dejenila

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,206 ml, L64 mmol) por gore lamento a 4 -14 -11 -(3,4-di 11 uoro feni l )sul foni Ic id opropi I ]- 6-1 (35)-3metilmorfolin-4-iljpirimidin~2-íl|anilína (800 mg, 1,64 mmol) e hidrogeaocarboriato de sodio (138 mg, 1,64 mmol) em dioxano e α suspensão 25 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de

869 reação foi concentrada e diluída com DCM (50 ml), e lavada sequencíalmcnte com água (2 x 10 ml), e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada sobre .MgSO.;, filtrada e evaporada dando produto bruto, O sólido bruto lot triturado corn acetonitrile dando o material, desejado corno um sólido branco ( .1,0 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-d_f.) Õ 1,20 (3H, d), 1,63 (2H, dd), 1,94 (2H, dd). 3,17 (IH, td), 3,47 (IH, td), 3,61 (IH, dd), 3,75 (IH, d). 3,96 (IH, dd), 4,18 (IH, d), 4,50 (IH, br s), 6,71 (III, s), 7.25 (2H, dt), 7,29 (IH, m). 7,45 (2H, dd). 7,54 (2H, d), 7,67 (2H, m), 7,91 (3H,dd). 10,40(111, s).

Espectro de LCMS: m/z (ES+)(‘MHlH '607: HPLC tR™3,05 min.

4-j 4 -| 1 -(3,4- Di iluorolên í 1 }su I fon i I ciclopotpí 11-6 -[(3M - 3 i n e t i I rn o rfol i n~4 - i I] p i ri t n i. d i n- 2 -í 11 an ί I i na

Adicionou-se t rans-diclorobi s( tri fen í 1 fos fino )pal ádi o (11) (0,252 g, 0,36 mmol) a z-doro-4-ί l“(3,4-diiluorofenihsulfonik'idopropil|-6~ [(35)-3~mctílmorfolín-4-il]pirimidina (3,09 g, 7.19 mmol). 444,4,5.5tetrametíl~l_f3,2-dioxaborolan-2-íl)anílina (1,575 g, 7,19 mmol) e uma solução aquosa 2M de carbonato de sódio (17,97 ml, 35,94 mmol) na solução ern. DMb (a solução ern DM.1·· foi de 18 % de DML, 82 % de uma mistura a 7:3:2 mistura de DME:14?O:eianol) (150 mi) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. A reação foi resfriada e a mistura diluída com acetato de etila e água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos furam secados sobre MgSO.}, filtrados e evaporados. (..) produto bruto foi purificado por meio de

870 uromaingratw por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 5 % de acetato de etda cm DCM. dando um material que foi purificado adícionalmente por meio de cromatografia por troca de íon usando urna coluna SCX, elumdo-sc com arnônia 7M em metanol, dando o material ?· desejado como um sólido castanho (1,94 gk

Espectrç_Lde RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DM$O~d_ó) δ 1.18 (3H, d), 1,59 (2H, dd). 1,91 (2H, dd), 3,10 (1ÍI, td). 3.45 (IH, td), 3,60 (IH, dd), 3,74 {IH, d), 3,95 (IH, dd), 4.13 (IH. m), 4,43 (IH. br s), 5,53 (2H, dk

6,50 (2H. m), 6,57 (IH, s), 7,64 (IH, m). 7,65 (3H, m). 7,89 (IH, m).

Espectro de 1..CMS: m/z (ES+)(M4-H )-)-487: H.PI...C tR-2,55 mim

2--C loro-4 -[l -(3,4-di iluoro feni I )sulíbn í I çi cloprop! 11 -6-4 (3.53-3 metílmorfolin-4-illpírimidína m N .1 :6 ff ^N .’s'. ,.A ík V V N C.f

I.Jma solução de 50 % em peso/volumu hidróxido de sódio (17,32 mh 433J0 mmol) foi adicionada de maneira fracionada a uma solução agitada de 2-doro-4-[(3.4-difluorofenil)sulfbnihnetíl]-6-4(35)3met.ílmorí:blin-4-ij]pirjmidina (3,18 g, 7,87 mmol), brometo de tetrabutilamônio (0,254 g, 0.79 mmol) e 1,2-dibromoetano (2,036 rnl. 23,62 mmol) em íolueno (200 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 60°C 20 durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), e lavada sequencíalmente com água (2 x 50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica tm secada sobre MgS(’6, filtrada e evaporado dando produto bruto. Q produto bruto foí purificado por meio de cromatogralla por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluíção de 0 a 20 % de acetato 25 de etila em DCM, dando o material desejado como urn sólido branco (3,09 gk

IbHNElB. de RMN: RMN 41 (400,1 32 MHz, DMSQ-d₍j δ 1,16 (3H, d), 156 (2H, dd). L88 (211. dd), 3,15 (IH, td). 3,40 (IH. td), 3,54 (IH, dd). 3.69 (IH. d). 3,91 (IH, dd). 3,97 (IH, d), 4,29 (Hl br s), 6,73 (IH, s), 7.65 (HL m), 7.66 (HL m), 7.92 (HL ddd ).

E7IN2l[o..de..LCMS: m/z (ES^XM-t-H)·*-430: HPL.C tR^2,4l min.

2-C]oro-4-((3,4-difh.iomietiil)8ulMnilmeii.l]-6-[(3N)-3-

Adicionou-se 3_s4-diilu0robenzenussultlnato de sódio (3,40 g, 10 16,97 mmol) de maneira frauiomtda a 2-doro-4Hiodometil)-6~[(3s$')-3metilmorlblin-4-ilJpinmidina (6 g. 16.97 mmol) em acetonitrilo (200 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 80^ttC durante 6 horas. Adicionou-se mais 3,4»difiunrnbenzenossulhnato de sódio (680 mg, 3,39 mmol) de uma sò vez e a suspensão ibi agitada a 8O'C durante mais 2 horas. A mistura de reação tbi 15 concentrada e diluída com DCM (200 mi), e lavada, sequencialmente com água (2 x 50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO^, fíhrada e evaporada dando produto bruío. O produto bruto ibi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição dc 0 a 10 % de acetato de etila em DCM, dando o 2(] material desejado como um sólido amarelo (4,58 g).

Espectro de RMN: RMN 4l (400,132 MHz, DMSO-dJ δ 1.18 (311. m), 3,10-3,20 (Hi, td), 3,40-3,45 (HL td), 3,55-3,60 (HL dd), 3.70 (IH, d). 3,90-4.00 (211, dd). 4.20 (HL br s), 4/70 (21 L M, 6,77 (HI, s), 7,66 (l H, m). 7,74 (111 dt). 7,95 (LH, ddd).

²⁵ Espectro de LCMS: m/z (ES<)(M HI H-M04: HPLC tR 2.24 mm.

3.4-Difiuorobenzcnossidfinatc de sódio

XX’ Uma solução de sulfito de sódio (2.96 g< 23,52 mmol) em ãgua (25 rn!) foi agitada à temperatura, ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se bicarbonate de sódio (3,95 g, 47.04 mmol) à solução agitada. A solução resultante· foi agitada a 50^cC durante I hora. Adicionou-se cloreto de 3.4diduorobenzeno-l-sulfonikí (5 g, 23.52 mmol) de maneira fracíonada à solução e isto foi agitado a 50°C durante 18 horas. A mistura de reação tbi evaporada a secura e redissolvída em metanol (15 ml). A suspensão foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o 'filtrado íoi evaporado dando o material desejado como urn sólido branco (5,30 g), que foi secado de um dia para o outro sob vãcuo e usado sens puri ficaçao adicionai.

Espectro de RMN: RMN 41 (4 00J 32 MHz. DMSO-Ã) ó 7,28 15 (IH, ddd), 7,37 (2.1 Lm,).

A preparação de 2-cloro-4-(i odometil) -6-((35)-3 metilmoriòlm-4-il|pirimidma foi descrita preuameme

A preparação de A--[4-|4-[ I-[ I-(dinuoromeíil)pirazol-4~ i 11 s π I fim í k. i c I opro p i I p 6-| (3 N)- 3 -1 netí I rn o r Ib l m - 4 - ί I ] p í ri m i d i n - 2 20 il|fenií|earbamato de fenila é descrita abaixo.

/9-(4-(4-( 1 -[ 1 -(di fiucrosnctíl )pirazoU4-4I jsuHbaikícloprtrpij]6rh35)~3Uietihu(>rióli-v-4--ij)piriinidijv2-;iljlcnj|JearbanuHç) de fenila

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,018 ml, 0,14 mmol) por gotujamerno a 4-14-( 1 -I1 --(ditluormnelil jpirazol-4-il jsulionikiclopropil |6-l(35)“3-ntetilmorfolin-4-il|pirimidin-2-ijlunilina (70 mg. 0.14 annul) e Indrogenocarbonato de sódio (11,99 mg. 0,14 mmol) era dioxanu e a suspensão resultame foi agitada a temperatura ambiente durante 6 haras. A mistura de rvuçào foi concentrada e diluída com DCM (50 ml), c lavada sequencialmente com água (2 x 10 ml), e salmoura saturada (10 ml). Λ camada orgânica foi secada sobre MgSO₄. 01 irada e evaporada dando produto bruto. O sólido bruto foi triturado com éter dc dictila:isoexano (20:80) dando u material desejado como um sólido branco {80 mg).

Eapeçiro.de.RMN: RMN ^SH (400.132 Ml lz, I)MSO-4_:>) ó I , l 8 (3H, d), 1,59 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3.15 (HI, td), 3,45 (IH. td), 3,63 (ΊΗ. dd), 3,75 (1.H, d), 3,95 (IH, dd), 4,15 (IH, d), 4,50 (IH, br s), 6,75 (IH, rn), 7,26 (3H, m), 7,45 (211, rn), 7,56 (211, m), 7,70-8,90 (IH, 1),8.00 (2H, m), 8.17(111, s I, 8.93 (1H, s). 10,40 (111, s).

I-⁵ Expect pp de JXMS: m/z (ESH(M HI)è-6l I; HPLC t.R-2,83 mm,

-14 -11 - | I - (D i 9 u c> ro m e t i 1 )p i ra zo l -4 - i 11 s u 1 fon i I c i c j ttpropi IJ--6ll55)M-plNÍliHpHbIilk4-jl]pirirrudin2-í I Janilina

0 F .. Ή 1 Á ·......

Adicionou-se tr;.ms-Diclorobís((ri lenil lost inolpaládio (II) (9,197 g, 0.28 mmol) a 2-cloro-4-| l-| l~(diflu0romeül)piruzol-4ÍHsulfonikiclopropil)-6-((35)-3--metilmorfolm-4-íl]pirimidina (2,44 g, 5,62 mmul). 4-(4,4,5,f-teiraníetib-l .3.2-diosaburolan-2-ílkwilm3 {1.232 u, 5,6? mmol) e uma sohiçòo aquosa 2M de carbonato de sódio {14.0n m], 28,12 mmol) na solução em DME (DMI·’ solução Ibí de 18 % de DMF, 82 56 de nma mistma a 7:3:2 mistura de DMF.il i>O:elunoi) (150 ml) e a solução resultante

8/4 ibi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura de reação ibi repartida entre acetato de etila e água, as camadas foram separadas e a uamaila aquosa extraída com acetato du etila. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO.._}, filtrados e evaporados. O produto bruto Foi purificado por meio de cromaiografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 5 % de acetato dc etila em DCM, dando o material desejado como um sólido castanho (0,070 g).

Espectro de ECMS: m/z (ES+)(M HÇi-491: HPLC íR-2,23 min.

2-C1oro-4-| 1 -[ l-( difluoromut.il )pirazol~4íl]su 1 lòaiIciclopropi11 -6-|(3S)-3 metiImorfolin-4-Π1pírimídína r ... VI A q· >ç m in

Uma solução de 50 % em pusn/vofume hidróxido dc sódio (16.18 ml, 4(.)4.59 mmol) toi adicionada de maneira Racionada a uma solução agitada du 2-doro-4-[| 1 -(di íluorometil)pirazol-4-il]suflbnilmetiij-6-[(35)-315 metiImorfolin-4-iljpirimidina (3 g, 7,36 mmol), brometo de tetrabutílamônio (0,237 g, 0.74 mmol· e 1,2-dibromoutano (1,902 ml. 22.07 mmol) um toluene (200 ml) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Λ mistura de reação ibi diluída, com água (50 ml), e lavada sequencíahnenle com água (2 x 50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A 20 camada orgânica ibi secada sobre MgSO.^ filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea ent silica, gradiente, de eluição de 0 a 10 % de acetato dc etila. em DCM. dando o material desejado como um óleo amarelo (2.44 g) que solidificou ao descansar.

2' Espeelrp.de..RMN: RΜN ¹ S i (400.1 32 MHz. I).MSO-d₆) ó 1.18 (3H, d), 1,57 (211, dd), 1,82 (2H, dd), 3,16 (IH, td). 3,40 (IH, td), 3,56 (IH, dd), 3.70 (IH, d). 3,92 (IH, dd), 4,04 (IH, d). 4,30 (HI. br s), 6.78 (HI. s),

7,70--8,00 (! H, t), 8,19(1 El, s}. 8-93 (1 H. vs),

Espectro de I.CMS: m/z (ES+)(M+H)+--434; HPI.C tR- 2J 5 miu.

2-Cl oro-4-I | 1 -(di fiuorometil )pirazol-4~II ]sul fonihnet.il E65 I (30)-3 -met i imor fo 1i π-4-i I Ipiri m idina

Adiuionou-se i -(ditluorometil)-1 H-pírazol-4-sul finato de sódio (3,28 g, 16,09 mmol·) de maneira (racionada a 2-cloro-4-(iodometil)-6[(35’)-3-metilmcrfolin-4-iljpirimidiria (4,74 g, 1..3,41 mmol) em acetonitrilo (150 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 6 horas.

Adicionou-se mais I -(d.ifiuoromei.il)~1 EI-pirazol-4-sul finato de sódio (680 mg. 3,39 mmol) de uma só vez, e a suspensão foi agitaria a 80^:'C duranle rnais 2 horas, A mistura de reação foi concentraria e diluída. com DCM (200 ml), e lavada sequencialmenie com solução aquosn a 10 % de tiossullalo de sódio (50 ml), água (50 ml), e salmoura, saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO.j, filtrada e evaporada dando produto bruto. O resíduo bruto foi triturado com éter de dietih dando o material desejado como um sólido bege (4,50 g).

RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d_fj δ 1,19 (31 i, d), 3,18 (IH, td), 3,43 (IH, td). 3.58 (Hl, dri), 3,72 (IH, d), 3,93 (211, 20 dd), 4,21 (IH, br s),4.67 (211. s), 6.77 (HI, s), 7,70-8.05 (IH, 1), 8,13 (IH, s).

8,87 (HI. s).

Espeçtrq..tle...U_:/MS; m/z (ES+)(M Η I to'408; HPLC tR-1.91 min.

1-4ditluorometil)-1 IRuiruzol-Esulfinauj de soda»

................................................. A..............

T Q us i⁷

I hna solução de sulfuo dc sódio (2.87 g, 22.81 mnwb em água (25 ml) foí agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicíonou-se bícarbonato de sódio (3,83 g, 45,62 mmol) à solução agitada. A solução resultante fui agitada a 50°C durante I hora. Adicionou-se cloreto de Ιό (ditluoromeíilj-lH-pirazol-d-sulfonila (4.94 g, 22,81 mmol) por gotejamento, dc maneira cuidadosa., à solução e isto foi agitado a 50°C durante 18 horas. A mistura de reação foi evaporada a secura e redissolvida em metanol (15 ml). A suspensão foi deixaria agitando á temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado dando um sólido que foi 10 triturado com isoexano dando o material desejado como um sólido branco {5.85 M.

Espectro de RMN: RMN 04 (400J32 MHz. DMSO-d_ti) 6 7,60 (1H, rn). 7,74 (I IL s), 7.90 (1H, m).

A preparação de 2-c loro-44 iodomet {1)-6-((35)-315 metílmorfo1in-441]pirímidina foi descrita prevíamente

Exemplo 65: ] -(4-(4-( 1 A4-Fluorofenil)sulfonilciclobudl|-6j(354-3-inctihnorlòIín-4-inpíriniidín-2ilJfeniri-3( l H.-ímidazoI-2-ilmetiI)uréia

Adicionou-se C~( 17/-Imidazol-2-il)-meti)amina (17,73 mg,

0,18 mmoh de uma só vez a A-f4-[4-| .1 (4-ílii<>rofenil)sulfoniIcielobutil j-62.0 [(3ó4-3-metílmorfolín~4“íljpirírnídm-2-il|fenil(carbamato de fenila (100 mg,

0,17 mmol) e tríetilamína (0,069 ml, .0.50 mmol) em NMP (2 ml) à temperatura ambiente c isto foí agitado durante um período de 16 horas sob ar. O produto bruto foi purificado por meio <le HPl.C preparativa, eluindo-se com misturas decreseentemente polares de água (contendo 25 amônia a 1 %) c aceíonítrilo, dando o material desejado corno um sólido < reme M2 mg ι.

Espectro de RMN: RMN (399,902 MHz. DMSO-d₆) ò 1,21 (d. MH, I .S3 -MH (m, IH), 2.04 -2J5 (m. HlL 2,75 -2.82 Cm. 2H). 3.02 -3.11 tm. 2H), 3J6 (id, HI), 3,49 (td, IH), 3,64 (dd, Hl), 3,76 id, IH), 3,97 (dd, IH), 4,15 (d, IH), 4,32 (d, 2H), 4,44 -4,54 (m, IH), 6,55 (s, IH), 6.60 (t. IH), 6,80 -6,90 (m, HI), 7,00 -7,08 (m. HI), 7,29 (dd. 2H), 7,40 (di, 211). 7,55 (ddd, 2H), 7,80 fd, 2H), 8.90 (s. IH), 1 1,85 (s, HI)

Espectro dc.LÇM.S: m/z (ES1H (M HIH - 606,55; HPLC tR 2,09 nnn.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a partir de /V-|4-[4-|' 1 -(4- 1luorofenil)sulfom.kic.lobuúl]-6-[(3S)-3metiImorlülÍn-4-'í1]pirimídin-24l Jfen.il jcarbamato de fenila e a amina apropriada.

			LÇMS HOL /	Icínpo <ié retepçM. ÍÜÍ!íi)
	ç u::W'aAr	H LH 4-0-(4.. flwraM Málíeáilóeióbúífl |-o jr$S)-3 met ί ΐ ϊ vííiir'· - - i 1H Cí ! j q-	SM5	ΣΉ.....................
65 b	?'·	ί..ί4-|44ίί<4.· rò«:WxnOFtí>líd.'-4'iÍ)pirim.íáírí-Svi:lÍféiitlL' 5“(;2ht<iraxfefíl)urêO	Ol; ::i
fvx·	Cl ,.CtÍA.·. , -» llk 11Λ4 : Η ........ :	OlglM < :: :: :: :::: λ v :: :; fíj^r^»jh8ülteibié.tetóít|.«64(3$L'3·* íftetitíwbtfaí i »-40.1aáktÍ8:~2 s ill dXO]S-(l>ífâdfõ^i?3-ÍWi:IpÁ^^-2-il^irèíá	598.6	2-v_>3
65>.!	ô: ..Ο¥'”Ύ3.1..ί2	.....1 L;i j thi£>Fpktú()s«lfofi Hcichlwii O'b-p/Sj-X·· :k 4! ]u má	584.5	Lfi

878 iLwLpiij.: límíVpírítl fiMACs tod ! : i íMíi: ÍÍCKinÇáü:>

b_:.........................................8..................._................................................ i < ···........ .................······ ··.....<_s;sííííissrrsSíSsss;|;^ j )>?<:................7........................,-. ................ ............-;.η!Ζ................ ^:|ΪΟ2.....¢3%.......j

I 8 AL,,Φ .1

Exempk) 65a : RMN Ή (399,902 MHz, DMSO-d₍₁) õ 1.21 (d, 3H), L57 -I,63 (m, 2H), 1,83 -1,94 (m, IH). 2,05 -2,15 (m, IH). 2,75 -2,82 (m, 2H). ,3,01 -.,3.09 (m, 2H), 3,17 (dd. 3H), 3,48 (dd, 3H). 3.64 (dd, I.H), 3,76 (d, IH). 3.97 (dd, IH), 4,10 -4,19 (m. IH), 4,48 (R 2H). 6.18 (t. IH), 6,54 (s,

IH). 7,29(1, 2H), 7,38 (d, 2H). 7,55 (ddd. 2H), 7,78 (d,2H). 8,68 (s. HD

Exemplo 65b: RMN ’ll (399,902 MHz. Γ.)Μ$(.Μ₆) δ E21 (d. 3H). 1,8.3 -1,94 (m. HI), 2,04 -2.15 (rn, IH), 2,75 -2.,82 (m, 2.H), 3,01 -3,09 (m, 211). 3.16 -3,20 (m, 311), 3,44 -3.50 (m, 3H), 3,64 (dd, IH), 3.76 (d, IH), 3,97 (dd. IH), 4,09 -4,19 (m, IH), 4,4.3 -4,53 (m. Hi). 4,73 (t, IH), 6.23 (t, 10 IH). 6.54 is, IH), 7.29 (1, 2H|, 7..37 (d, 2Hj, 7,55 (ddd, 2H), 7,78 (d, 2H).

8.77 (s, IH)

Exemplo 65c: RMN ^!H ¢399,90.2 MHz, DMSO-4) Ó 1,21 (d, 311). 1,25 (s. 6H). 1.83 -1.94 (m, IH), 2.05 -2,15 (m, IH), 2,73 -2.83 (m, 2H). .3,01 -3,09 (rn, 2H), 3,12 -3,20 (m, IH), 3,39 (d, 2.H). 3.49 (id, 1 H). 3.64 (dd, 1.5 IH), 3.76 (d, HI), 3,97 (dd. I H), 4,10-4,18 (m, IH), 4,43 -4,53 (m, HI), 4,96 (L Hl), 5,98 (s, IH), 6,54 is, HI), 7,27 -7,35 (m, 4H), 7,53 -7,57 (m, 2H),

7.77 (d, 211), 8,70 (s, S11)

Exemplo (>5d: RMN Ή ¢.399,902 MHz, D.MSO-d₆) δ 1,09 (d, 3 El). 1..21 (d. ,3H), 1,8.2 -.1,93 (m. IH), 2,0.2 -2,.15 (m, IH), .2.75 -2,8.2 (m, 2H), 20 3,01 -3 J I (m. 2Π). 3,16 Ud, IIH, 3,33 -3,43 (rn, 2H), 3.49 (id. IH), 3,64 (dd.

HI), 3.69 -3,73 (m, 1.11). 3,76 (d, SII). 3.97 (dd, HI), 4,1 I -4,19 (m, IH). 4.44 -4.53 (m. Hl). 4,79 (t 1H), 6.08 (d. Η I), 6.54 (s. Η I), 7.29 (ddd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,55 (ddd. 211). 7,78 (d, 2H), 8,68 (s, Hl)

Exemplo 65m RMN ^fH (199,602 MHz, DMSOd.) δ 1,09 _?d. 25 3HR 1,21 (d, 3H), 1.8.3 -1,94 (m. IH), 2.05 -2,15 (m, HI), 2,75 -2,82 (m. 2H).

879

101 -3.0*) (m. 211). 34 6 (td. 113.33 -3.43 (m, 211). 3. W (id. HI), 3.64 (dd. Hi). 3.69 -3,73 (m, HI), 3.76 {d. IH), 3.9/ (dd, III), 4,10 -448 (m. IH), 4,44 -4.53 (rm HI). 4.79 (t. HI), 6,68 (d. 1 II). 6,54 (s, IHl, 7.29 (ddd. 211). 7,36 (d, 2H), 7,55 (ddd. 211), 7,78 (d, 2H). 8,68 (s, HI)

Δ prcjxiruçào de .5-(4-( Cp-id-fliKirofejuHsiilfunilciclobulil j6-|(35')-3-metihnorfolin-4-il |pirimidin-2-il1 fen i I Jcarbamato de lenda é descrita abaixo:

/v-[4-(.4.7.U..7Í .4^:: _:: ^s

L 1

X OC.....4 v A .

AJ3F' ΐΑΛ£)

Ò^? ........

Adicionou-se cloro form ialo de fenila (0.285 ml, 2,27 mmoh por gotejamento a 4-(4-( 1 -(4-fluorofeni I )sul foni I ci clobuti 1)-6-1( 35)-3mclilmorfolin-4-il|pirirnidin~2-íI]aniíina (1.095 g. 2,27 mmol) e hidrogcnocarbonato de sódio (0,191 g, 2.27 mmol) em dioxarto (20 ml) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, A mistura de reação foi evaporada e DCM (50 ml) adicionada e lavada sequencial mente com água (2 x 20 ml), e salmoura saturada (20 ml). Λ camada orgânica foi secada sobre MgSO.j, filtrada e evaporada dando o material desejado conto uma nclicula seca (1.4 g).

Espectro de RMN: RMN 4 l (399,962 MHz, DMSO-O ó 1,22 (d, 3H), 1.84 4,9.5 (m. IH), 2,05 -2,16 (m, Hl), 2,74 -2,86 (m, 2H). 3,02 3,12 (m, 211), 3.17 (id. Η l). 3.45 -3,55 (m. UH. 3,61 -3,69 (_m. III). 3.71 3,85 (m, IH), 3,93 -4,03 (m, IH), 4,11 -4,24 (rn, l Hj, 4,45 -4,58 (m, IH), 7,22 -7,35 (rn, 5.H), 7,42 -7,49 (m, 2H), 7,50 -7.60 (m. 4H), 7,88 (d, 211),

10,40 K Hl)

Espectro de LCMS: m/z (ESH ) (Μ Η1H - 603,1 7; HPLC tR -3,15 min.:.

JTL^ÀIlT?.QLt<?13.n.rl“ÍIJpÍrÍX13Í51Í.n“^.r.íllsl.!lL!ÍO.í?

Μ⁵'' MR:

Adi cionou- se c ioreto bi s( tri I eni I fos fin o jpaládíof 11) (0,086 g,

0,12 mmol) de uma só vez a 2-cloro-4-[l-(4-f.luorofèn.il)sulfo.n.ilc.icíobut.íl]-6[(3S)-3-meLilmoríblin-4-iijpirimidína (1.046 g, 2.46 mmol), 4-(4,4,5,5terrametil-l .3.2-dioxaborulan-2ilHnilina (0.5 >6 g, 2,46 mmol) e carbonato du sódio (6,14 ml, 12,28 mmol) cm uma solução de DM.lmD.ME:água:ct.anol e a mistura de reação foi desgaseiGeada euidadosamenle e agitada a 80H' duranlu

3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação ibi evaporada à secura e redtssolvida em DCM (50 ml), e lavada sequencial mente com água (50 ml ) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica fol secada sobre .MgSO.i, fdtrada c evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de eromatografia por xaporizução instantânea um sdka, 15 eradiente de eluicào de 30 a 100 % de acetal·» de etila em isoexano, dando o s»·· ...... ,< ...... ..... ,’ ........

material desejado como uma película seca incolor (I J g).

Espectro.de RMN: RMN ^!H (399.902 MHz. DMSO-d_f>) δ 1,20 (d, 311). 1,82 -1,95 (m, II1), 2.03 -2,14 (m, IH), 2.7 l -2.82 (m, 2H), 2,98 3.08 (rn, 2H), 3,13 (Id, IH), 3.48 (td. IH), 3,63 (dd, Hl), 3,75 (d, Hl), 3.93 20 3,99 (m. IH), 4,07 -4,15 (rm IH), 4.41 -4.49 (m, IH), 5.49 (d, Πf), 6,44 (s.

IH). 6,49 (d. 2H), 7.28 (ddd. 2H), 7,54 (ddd, 2H), 7,62 (d, 2H) l xpeurode I CMS: m7 H SI ) (Μ Η I)¹ 483.2b HPÍ C tR

2,39 min.

^.Ο.0.ΙΡ.:.ΗΓΗί.1:.Η^

881 em

Adicionou-se hidróxido de sódio (solução a 50 peso/peso) (16,91 g, 422,79 mmol ) a 2.-cloro-4”[(4-íluorofènil }sulfomhnelil(6-((35)3-metilmorfolir>4i! jpinmidina (2,966 g, 7,69 mmol), 1,3 dibromopropano (2,341 ml, 23,06 mmol) e brometo de tetrabulilamônio (0,248 g, 0,77 mmol) em toíueno (150 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 45°C durante l hora. Os orgânicos foram lavados com água duas vezes, secados sobre MgSOj.. filtrados e evaporados, () produto bruto foi purificado por meio de cromaiografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eleição de 10 a 30 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como uma película seca incolor (1,055 g).

Espeçtn> de RMN: RMN ^lH (399,902 MHz, DMSO-d_fl) δ 1,18 (d, 3H), 1,81 -1,92 (m, IH), 2,01 -2,12 (m, IH), 2,65 -2,72 (m, 2H), 2,91 3,01 (m, 2H), 3,14 (td, IH), 3,42 (td, IH), 3,57 (dd, IH). 3,71 (d, I H), 3.88 4,00 (m, 2H). 4,23 -4,40 (m. 1.H), 6,56 (s, Π I), 7,38 -7,44 (m, 2H), 7,54 -7,60 (m.2H):

E?R^Ç.iru.deXC^ m/z (ESH) (MHí.H· 426,06; HPLC íR rmr ((3S)-3-meti Imorfol in-4-i 1 ]piri mid

A preparação de 2-cloro-4-((4-41uorofenil )suIfonilmetil]-6a foi descrita previamente.

Exemplo.....66;.....3-(2-1 fidroxíelil)-!44-(44(35)-3 -metilmorfolinLia zol -2 -i I sul fom i )c ic lopropil (pi rimidín - 2-d] tend j u réia \dicionou~se etaudamina (0,052 ml, 0,87 mmol) de uma só

882 x ez a .V-(4-[4-|(354-3-metiImorfolin-4-il| c> 11 -(1.3-iiuzol -2ÍIsullbnil jeiclopropil|pirimidin-2-il]fendjcarbamato de fenda (100 mg. 0,17 mmol) e trietilamiua (0,072 rnl. 0,52 mmol) e.m NMP (2 mb e isto foi aqueeido a 55”C durante urn periodo de 16 horas sob ar, A mistura de reação ^ς bruta foi purificada por meio de HPLC preparatixa. ehundo-se com misturas dcerescentemente polares de água (contendo amônia a 1 %) e acetonitrilo, dando o material desejado como uma película seca incolor. (84 mg)

Espectro de RMN: RMN ^!H (399,902 MHz. DMSO--d_fj 8 1.21 (d. 3H), 1.77 -1,82 (m, 2H), 1.98 -2.02 (rn, 2H). 3,14 -3,21 (m, 31 b, 3.44 10 3,50 (m, 311), 3.62 (dd, IH), 3.76 (d, IH), 3,97 (dd. 1H). 4.10 -4,21 (m, Hi),

4.40 -4.51 (m. IH). 4.74 (t, IH), 6,25 (t, IH). 6.74 (s, IH), 7,40 (d. 2H), 7,85 (d, 211), 8,24 (d, lH).8,29(d, IH), 8,78 (s, IH)

Espectro de LCMS: m/z (ES I® (MHd> ······· 545,75; HPLC 1R

1,79 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a partir de .¥-{4-[4-[(35'^,)-3-me!.íbnor!blin~4ilb6“[ 1 -(1,3-tiazol-2ilsulfunil }eidupropil]pinmidin-2~íl|leniricarbumato de fenila e a amina apropriada.

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\ιΗΠ·.' Cl. MS ( _{::: :::} g- í Uüt 1 w®ic ferpr&Ml pínmitíls-2- | liljEíl ií pirêia 4

1(3 Sl-S -Bieálmorítí li» -4-3J 1··( ί,, 3 j hai23!-2- | i i ]fíínliisnáia |Tetiípo tld gnljp: ]

Exemplo 66a : RMN ^!ll (399.902 MHz, DMSO dJ ο L21.

1,60, 1,7/ -1.82. 1.97 -2,03, 3,14 -3.21, 3.44 -3.50. 3,62. 3.76, 3,97. 4,12 4.20, 4.40 -4.52. 4.49, 6.19, 6.74, 7.40. 7,85. 8.23, 8.28, 8,68

Exemplo 66b : RMN \H (399,902 MI Iz, DMSO-dj 8 1.21 (d.

3

311). 1.77 -1,82 (m. 211). 1.97 -2,03 im, 2U). 3.14 -3.21 (m. HI). 3,47 (id. HI). 3,62 (dd, HI). 3,76 (d, IH), 3.97 (dd, IH), 4,11 -4,21 (m. 1H\ 4.32 id, 211). 4.39 -4,54 (m. HI). 6.62 (i, IH), 6,74 (s, HI), 6.88 -7,01 (ns. 2U), 7,43 (d. 2H). 7.87 (d. 2H), 8.23 (d, HI), 8,28 (d. IH). 8.90 6s, HI). 11.85 (s. IH)

A preparação de A-[4-|4-j(35)-3-metilmorfr>lin-4-iI|-6-j 1-(1.3liazol - 2- i I su I fon i 1 )ci cl opropi 1| pi r i rn í d I n-2-1 I] fen i I jcarbamato de fen da é descrita abaixo:

Λ^;- (4 - [4 - [(35)-3 -meti Imorfol i Ife4- i jJ-67 [ 1-(1,3 - ti azo 1-2 dsuHomlkiclopropinpirímidin-2-irifen.djcarbamato de fenda

Adicionou-sc cloroformiato de fenda (0.123 ml. 0,98 mmol) por gotejamenlo a 4-[4-|(35)-3-melil morfol in-4-il]-6-| 1-(1,3-tiazol~2ilsulfonil)ciclopropil]psrimidin-2-iI]anilina (450 mg, 0,98 mmol) c hidrogenocarbonalo de sódio (83 mg, 0,98 mmol) em díoxano e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada e DCM (50 ml) adicionada e lavada sequencial mente com água (2 x 20 ml), e salmoura saturada (20 ml). A cantada orgânica foi secada sobre MgSO₄, tllirada e evaporada dando o produto desejado como unia película seca (522 mg).

Eãpcçíro de RMN: RMN ^!H (399.902 MHz, DMSO-d₆) δ 1,22 (d, 3H), 1.78 -1,84 (m. 2H), 1.98 -2,04 (m. 2H), 3,19 (td, IH). 3,48 (td. 1 11),

3,63 (dd, 111), 3,76 (d, IH), 3,97 (dd, IH), 4,12 -4,24 (m, IH), 4.40 -4,52 (m.

HI). 6.79 (s. HI), 7.23 -7,32 (m, 3H), 7,46 (t, 2H), 7,55 (d, 2H). 7,95 (d, 211), 8,24 (d. IH). 8,29 (d, IH), 10.41 (s. IH)

Espectro de LCMS: m/z (ESH ) ( MHD ; - 578,04: I IRI.C tR

2.83 min.

884

4-I4-1 (S.S') -3-Met i I morfòlin-4-i J|-6-11 -(1.3-tiazo1-2~

Adicionou-se cloreto de bis(trifcniifosfino)paládÍG(H) (0.139 g, 0.20 .mmol) de uma sò vez a 2-cloiO-4-[(55)-3“metilmorfolin-4-il}-6-[l5 (L3-tiazol-2-4Isuhònil)cidopropil]pirimidina (1.59 g. 3,97 mmol), 4-(4,4,5.5teirameíil-l.3.2-dioxaborolan-2-íhanííina (0.869 g, 3,97 mmol) e carbonato de sódio (9,92 ml, 19,83 mmol) em uma atividade de solução de DMF, DME, água e etanol á temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi desgaseíficada cuidadosamenie e foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em DCM (50 ml), e lavada sequeneialme.uie com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A

T- camada orgânica ibi secada sobre MgSCR, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografta por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 30 a 100 % de acetato de etila urn isoexano, dando o material desejado como uma película bege seca (1,430 g),

E^ctrodçAMN; RMN ΪΙ (399,902 MHz. DMSO-4) δ 1,16 -1,21 (m, 3H), 1,75 -1,79 (m, 2H), 1,96 -2,01 (m, 2H), 3,14 (id, IH). 3,46 (td, 111).3,6i (dd, IH), 3,75 (d, 1H), 3.96 (dd, IH), 4.07-4,17 (m. 111),4,35 -4,48 (m. 1H}, 5,50 -5,55 (m, 111), 6,52 (d, 211), 6.63 (s, IH), 7,69 (d, 2H). 8.22 (d,

111). 8,27 (d, 111)

Espectro de ECMS: m/z(ESH ) (M+H)+ -- 458,16; HPLC tR ^1:1 1,68 min.

A preparação de 2-uIoro-4“[(3S)~3-metilmorfolin-4~íl|-6-|1··· (i ,3-ti.azoI-2-ilsu.lfonil.)cic.lopropi.lJpi.rimidma ibi descrita prevíamente.

885

4-iUádVíLl·.

I xcmplu 6⁷ 3-C-Hidui\ie1;l)-I~(4-p-|(iS) 3-mclilmorfolin (razol 2 il_?ulmml k iclopiopíl]pn imidin~2-iI(fenil Itioureia

Uma solução de I J'-liocarbonildiimidazol (50.6 mg, 0,28 mmol) em DCM (2 ml) fol adicionada a uma solução agitada de 4-(4-((36)--35 metilmoríblm-4-íl]-6-( I -(1,3-ΐίυζοΙ-2-ίΗυΙΓοηίΙ)οίοΙορπ.>ρΙΙlpirimidin-2il[anilina (.100 mg, 0.22 mmol) em Till·' (1 ml) e DCM (2 ml) à temperatura ambiente, durante um período de 2 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foí agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se tries ilumina (0,030 mi, 0,22 mmol) e ctanolamina (0,066 ml, 1,09 mmol) à 10 mistura de reação. A solução resultante íoi agitada à. temperatura, ambiente durante 60 horas. A mistura de reação tôi evaporada à secura e redissolvida em acetonitrilo (2 ml), filtrada e purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo-se com misturas decruscvnlcmente polares de água (contendo amorna a 1 %) e acetomtrílo, dando o material desejado como um sólido bege (88 15 mg).

Espectro de RMN: RMN Ίΐ (399,902 MHz, DMSO-d_fí) o 1,22 (d, 3H), 1,78 -1,84 Cm, 211), 1,98 -2,03 (m, 211), 3,19 (td, Hl). 3,48 (td, IH), 3,54 -3,00 (m, 31Ί). 3.63 (dd, III). 3.76 (d, Hl), 3,97 (dd, Ill), 4,16 (d. I H),

4,41 -4,53 (m, III), 4,78 -4,88 (m, Hl), 6,79 (s. 111). 7.54 (d, 2H), 7.82. -7,89 20 (m, IH). 7,92 (dt, 2.H), 8,24 (d, IH), 8,28 (d, H1),9,78(s. 1II) m/z (LSI« HMi I Ih -· 561,82; 1IPI.(/ iR 2,1 2 min.

A preparação de -1--(4~((35>3-melilmorfoliu--4-il (-6--( 1 -(1.3tíazoN2-ilsullbnil)dclopropil lpirímidin-2-il lanilma fbi descrita previamente.

5 E/emplo......68;.....3-C i elo propi l -I, [4- [4 -((36)- 3 - met i I mor ibí m--4 -

Adicionou··se irienlamina (0,057 ml. 0.41 mmol) a fenila .9-/1}4-|(3.$)-3-meühnorfolin-4-ilj-()-|4-(4-metilfenil)suIíbnileielobutil|pirímidin2-íl]fcnil]carbamalo (82 mg, 0,14 mmol} e cielopropilamma (0,047 mk 0,68 mmol) em NMP (2 ml) e a solução resultante foi agitada a 50°C de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, eluindo-se com misturas decrcscentemente polares de água (contendo amorna a l %) e acetonhrilo, dando o material desejado corno ntn sólido branco (43: mg).

Eãptxtro. de.....RMN; RMN '11 (400,132 MHz, I')MSO~d.<.) Ó

0.40-0,44(21/ m), 0,6.3-0,67(21/ rn). iJ9-/20(3H. d), 1,81-1.92(114, rn). 2,02-2,13(4/ m). 2,27(3H, s), 2,54-2,59( 1H, m). 2,73-2,79(211, rn), 2.993,07(21/ m). 3,09-3,17(114. td). 3.45-3,5/4.11. td). 3,62-3.65( 1H, dd), 3,743,77(IH, d). 3,95-3,98(114. dd), 4,07-44.0(11/ d), 4,44(111, bs), 6,40-6,41( IH, d), 6.45( IH, s), 7,24-7,26(214. d), 7,35-7.40(414. m). 7,76-7,78(21/ d), 8.40(1 H.

m/z (ESH)(M +41/-562 ™ HPLC tR ^::::2.60 min.

O composto a seguir foi preparado dc uma maneira análoga usando a amina. apropriada.

	................................................................................................................	UCMS		Ταηρο	<0:
				reteftçâ-o
				(twt)
(3a / ::: 33 K		Mi		? -U
•ts X:;<ro -ί	jS	.p.·
s 1 : ........ „
MJ X’ O,Lt> ........	J ί ψ vnií!- .M! -»iR't)Jp)r>vf>!-4-! I)oi eb		Λ
Exemplo 68a:	RMN ΪΙ (4004 32 MHz,	r.)MSÕ-dfi) Ó I,	19

1.21( 31 L d). 1,83-1.90(111. mk 2.04-2.12( IH. mk 2.28(311, s), 2/3-2.80(211.

mk 3.00-3.07(21/ m). 3,10-3.15(// Id). 3.45-3.52(414. td), 3,62-3,66(11/ dd). 3,75-3.78(11/ d). 3.79(311. sk 3,95.3/)9( n/ dd), 4,68-4,11(411, d).

887

4,45( l H, bs). 6,46(114, s), 7.24-7,26(214, d). 7,35-7,38(311, m).. 7.42-7,44(2H, d), 7,77( IH, s), 7,79-7,81(2H, d), 8,35(114, s). 8,79( 1 H, s).

AH4-j4-|(3M-3-metílnK>rfolín-4-il]-641 -(4metilfotuhsulf'onileiclobutiilpirimidin-T-ilh'cnillcai'bamato de fenila

.Adicionou-se cloroformiato de Fenda (0,034 ml, 0.27 mmol) a

- [4-[ (35)-3 -metilmorFolinM - i 1 ] - 6- [ I -(4-meii Ifeni l)su I fonildc lobuti l ] pirimídín-2-i.ljanilina (129 mg. 0,27 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (34,0 mg, 0,40 mmol) em dioxano (10 ml). suspensão resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 5 horas. Λ mistura de reação iòí evaporada à 10 secura e redissolvida em acetato de etila (125 ml), e lavada sequencialmcnte com água (125 ml}, e salmoura saturada (50 ml), A camada orgânica foi secada sobre MgSCfi, filtrada e evaporada dando o material desejado (182 mg).

EspeçtroJeJIMN: RMN ’H (400,132 MHz, CDC13) δ 1.34 15 (,3H, d), 1,87 -1,98 (IH, m), 2.19 -2,30 (4H, rn), 2,72 -2,8! (2H, m), 3.15 3,25 (2.H. m), 3.30 (HL td). 3,63 (iH, td). 3,70 (IH, s). 3.72 -3.82 (311, m), 4,03 -4,16 (3H, m), 4,46 (III, q), 6,56 (IH, s), 7,01 (2H1, s). 7,07 (2H, d),

7,19 -7,27 (3H, m. obscurecido por pico de CDCh), 7.35 -7,42 (6H, m), 7,91 (211, d).

Espectro de I...CMS: m/z (ES-HíMMIE- 599; 111*1.1 tR -3,25 min.

4-[4-|'(3,S)-3-Metilmorfolia-4-.ill-6-| I -(4-metilfenil} sul foni IciclobtHÍl lpirinndin-2-íl|anilina

886

Adicionou-se cloreto de bi s(trí fen Hfos fino )paládio(ll') (0,13l g. 0.19 mmol) de unia so vez a uma mistura de 2-cloro-4-[(35)-3metilmoriblin-4-il]-6-[ 1 -(4-mettlfeniOsuHòmkídobntn |pirimidina e 4-[! (benzenossu I foni 1 )c iclobuti I j -2 -c loro-6-j ( 35)-3~mcli Imor foi i n-4-i lj piri midina (1,522 g). 4-(4.4,5.5-íetrametil-I,3.2-díoxaborolan-2-il)anilma (0,817 g. 3,73 mmol) e uma solução de carbonato de sódio (9,33 ml, 18,66 mmol) em DM.F (18 ml), DME (47,8 ml), água (20,5 nil) e etanol (13,5 ml) e a solução resultante foi agitada a 8Ô^Í?C durante 2 horas, A mistura de reação foi concentrada cm vácuo para remover o elanol, depois a mistura de reação Ibi 10 acidificada com ácido clorídrico 2M. A suspensão resultante foi purificada por meio dc cromatografia por troca de íon usando uma coluna SC.X, eltàndose com amônia 7M em metanol, seguido de por meio de HPLC preparativa, dando o material desejado como um sólido branco -sujo (0,136 g).

L^uLrp...du....RMN:RMN ’11 (400.132 MHz. Cl)(4.,) ó 1,32 (311, d), 1,85 -1,97 (IH. m). 2,17 -2.29 (411. m). 2,71 -2,81 (2H. ml 3.1 l 3,33 (3H, m). 3,61 (IH. I), 3.74 -3,90 (4H. m), 4,03 (IH, df 44)9 -4J5 (1H, m), 4.44 (IH, ql 6,48 (1H, s), 6.57 (2H. d), 7,07 (2H, d), 7.36 (2H. d). 7,75 (2H_; d).

Espectro de LCMS: m/z (ES3)(Ah HH-479: HPLC tR^:::2.23 20 min.

.Míã.l.y.ia..........de............2-ck)ro-4-|(35)-3-niefilniorfoHn-4-il]-6-| 1-(4metilfenih&ulfonilciclobutinpirirnidina e 4-| 1 -(benzeno$$u1íbni|)cíclobutil]-2eloro-b-j4 >5)3-mctilínoi lblui-4 jl.jp.írn.ipdina

889

Adicíonou-se hidróxido de sódio (sedução a 50 % em peso/peso) (52,4 g, 654,89 mmol) a uma mistura de 2-clorO4-( (35)-3met i I mor folin-4-il ] -0-[ (4 -metil feni l)sul foni I metí l Ipirimidina e 4(henzenossulfonilmetíI )-2-cloro~6-[(3 S )43-met i 1 mor foí i n-4- i I (pi rí.midina (4,38 5 g), 1,3-dibromopropano (3,63 ml, 35,72 mmol) e brometo de tetrabutílamônio (0,384 g, 1,19 mmol) em tolueno (270 ml). A suspensão resultante foi agitada a 45%.’ durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com agua (300 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO.í, filtrada e evaporada dando p.roeluio bruto. (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por 10 vaporizaçáo instantânea em silica, gradiente de eluiçâo dc 0 a 40 % de acetato de etda em DCM, dando um sólido branco (1,522 g) que ocorreu como uma mistura de 2-cÍoro-4-[(354-3~metílm<»rlblin-4-in-6-|14'4meti lien il )su l foní leiclobut i l ]pi ri mi d i na (I2 'A) e 4-(1(benzenossulfoníl)eiclobutilJ-2~cloro-6“|(3ó)~3-metíhnorfofin-4-Í1 jpirimidma (83 %). A mistura toi levada a etapa seguinte sem purificação adicional.

Espectro de 1..CMS: m/z (ES-i )(MΗψ -422; HPEC tR-2,59 min.

Espectro de LCMS: m/z (ES-t )(M ? H)^: -408: HPEC tR 2.45 min.

Mistura..............de..............2 -c loro-4- [(3.9)- 3-meli Irnor foi in~4 -i I] -6-| (4 metí llêní l)sul fonilmetil Ipirimidina e 4-( ben/enossu.1 fon ί I metil )-2-cloro-6I (3 S )--3 -m elí 1 mor foi ί π~4~ i 11 pirí m i ditia

Adicionou-se ácido bcnzenossulfutico. sal de sódio (3,66 g, 22,32 mmol) a uma mistura de 2-clnr0-4-[(35’)-3-nietilmorfolin-4-il’|-6-[(4mobUlnnl)sulfonihnctil Ipirinndina e 2-doro-4“(eloromelil)-6-[(3S)-3mctilniorfolin-d-iljpirimidina (5,85 v) em acctonitrilo {200 ml) sob argònio. A suspensão rcsullunte foi agitada cm retluxo duranle 18 horas. Adicionou-se mais ácido bcnzenossultlnico, sai de sódio (1,2 g, 7,31 mmol) e iodelo du sódio (0.335 g, 2,23 mmol) e a suspensão foi agilada cm retluxo duranle mais 24 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, redissolvida em DCM (500 ml) e lavada com água (250 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO.;. filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 50 % de acetato tie etila cm DCM, dando um sólido branco (4,38 g) que ocorreu como uma mistura de 2-doro-44(35)-3-metíhnorfulm-4-il)-6/(4rnelilleml) sullbnilmet.il ipirimidina (7 %) e 4-(bcnzenossulfonilmetil)-2doro~6-h'3S)-3-mctilmorforín-4-il]pir{midina (93 %). A mistura foi levada à elapa seguinte sem purificação adicionai.

Espectro de LCMS: m/z (ES·* )(M+H)+-382: HPLC tR-2,23 HWÍ.

Espectro de LCMS: nfz (ES+.ηΜΉ)· 368; HPLC iR 2.06 min

Mjslura..............de...............2-clorc-4-[{3S/-3-metí lmorfolin-4-i 11-6-((4E*3Ç.LLU.Ç..llÍD.^.y.lf<2nihXkÇ{Í.LUE?.lrÍD3.iy.LD.s* .9. ~-cl oro-4-( c lorom el i I )-6-| (3 S )-3 -

Unia solução de cloreto de p-toluenossulfomla (23,47 g,

123J 1 mmol) cm DCM (50 ml) fui adicionada por gotejamenlo u uma

89I solução agitada du l2-doro-6-|(.35)-3-meti1morfolin-4-tl |pirimidin-4iljmctanoi (20 g. 82,07 mmol) c D.IPEA (21,44 nd, 123 J I mmol) em DCM (200 ml) resfriada a 5%; durante urn período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante loi agitada a 5''C durante 72 horas e, então, em re fluxo ã durante 24 floras. A mi slum de reação foj lavada com água e a camada orgânica foi secada sobre MgSCÇ filtrada e evaporada dando uma goma castanha que ocorreu como uma mistura de 2~c!oro-4-|(35)-3-metiImorfolin4--il]--6-((4--metíU:enil)suífonihnet.íí|pirimídina (11 %) e 2-cloro-4-(c1oromet.il)6-[(3S)-3-meíilmorfòlm-4-jl]pirimidina (87 %). A mistura foi levada á etapa 10 seguinte sem purificação adicional.

Espectro de LCMS: m/z (ESHPL-C t.R-2,52 miu.

m./z (ES EK.MHIh-262; HPLC tR- 1,97 min.

A preparação de 12-cloro-6-( (35)-3-meti huorfolÍn-4il Ipirimidin-4-il [metanol foi descrita previamente.

Exemplo 69:___________1 --(4- (4-41 -(Benzenossul font 1 )cic lopropí 11 - 6I (35)-3-inetihnorlblÍn-4-ir|pirimidin-2~ir|tenílj-3-eliIurèia

,.u.

(. 1

N

Adicionou-se trieti lamina ¢0.,064 ml, 0,46 mmol) a trífluorometanossulfònato de |’2-(4-ammofenil)~6-[1 -(benzenossul fon il) cic!opropd|pirímidin-4-d( (0,104 g, 0,21 mmol), (7C)-3-mctilmorfolina (0,042

g. 0,42 mmol) um dioxano (5 ml) c a solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se isocíanato de etila (0,494 ml, 6,25 mmol) c a solução foi deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se metanol cuidadosamente e.

892 então, tudo o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC prepanniva, eluindo-se com misturas decresccntememc polares de água (contendo amònia a I %) e acetonitríio, dando o material desejado como um sólido castanho (0.052 g), bspeçtroJe^lN: RMN 41 (400MHz, DMSO-dd 1,05-1,08 (31L t), 1,16-1,18 (3H, d), 1,60-1,67 (21 I, m). 1,88-1,92 (2H, rn), 3.09-3,19 (3.H, m), 3,42-3.49 (Η I, td), 3,59--3.62 (I H, dd). 3,73-3,76 (IH. d), 3,94-3,97 (IH, dd). 4.08-4.12 (HI, d). 4,37(1H. bs), 6,13-6.16 (HI. t), 6,62 (IH, s),

7,37-7.39 (211, d), 7,57-7,61 (2H, t), 7,70-7.74 (IH. 11). 7,78-7,85 (4H, m), 10 8,63 (11.1, s).

Kspecm)..de..LCMS: m/z (LSH(MtH):-522; HPLC tR-2,32 min.

................de................12.“C.4“*ãXIlLn.ofeniQ~6rI.Lr

2-(4-AminolemI )-6-j l-(bcn/vuo^sulfoníl)ciciupropil] pirimidin-4-ol (4,0 g, 10,89 mmol), IJ, 1-trifluoro-AMénikV(nitltíoriHnelilsulfonil)melanossuIfonamida (4,28 g, 11.98 mmol) furam dissolvidos em DCM (75 ml), e adicionou-se a isto DBU (1,791 ml, 11,98 mmol) e a reação foi agitada á temperatura ambiente de um dia partí o um.ro,

O solvente foi evaporado ã secura c a goma fui extinta com ácido cítrico 1,0N (100 ml) e extraída com éter de dietila (3 x 100 ml). Os extratos combinados furam secados sobre. MgSO.u filtrados c evaporados dando um sólido laranja. O sólido íbi passado através de um tampar» de silica, eluindo-se corn èler de dietíla, dando um sólido amarelo, hxte sólido foi dissolvido numa quantidade mínima de éter de dietila quente, a que se adicionou isoexano e o sistema foi agitado dando o material desejado como um sólido amarelo (1,5 g).

893

EM'S X (400,Mllz. !)MS( )-d<3 1.79 (21 k q), 2.02 (211, qt. 5.43 (2H. s), 6.62 (211. ds, 7.43 (ΊΗ, s), 7,59 (2H. 0. 7,68 (2H. d). 7.72 (IH, U, 7,80(214.0).

Espectro.de.J,rMSc m/z (ES-7}(MrHH-500; HPI.C tR-2.96 min

2-(4-Ammotòmb-64. I -(benzcnossulfonil)ciclopropil] 14rimidm-4-ol

OH

3-( I -{bunzenossul fond Jciclopropilj-a-oxopropanoato de etila (5.4 g, 15J2 mmol), didoridralo de 4-aminobenzamidina (3.78 g. 18J 5 (0 mmol) c carbonato de potássio (3,83 ml. 63,52 mmol) foram adicionados a metanol i 150 ml) e aquecidos em refluxo de um dia para o outro. O solvente tòi evaporado à secura e o sólido remanescente foi ac id i ficado com ácido cítrico IJ)N. O sólido foi filtrado e então triturado com acetomtrila quente dando o material desejado como um sólido amarelo (4,0 g),

Espectro dc RMN: RMN X (400MHz. DMSO-d,) 1,5'8 (2H,

q), !,86 {211, q), 5.86 (21I, s), 6.21 (UI, s), 6,50 (21 L d). 7,51 (2H, d), 7,60 (2H. I), 7.72 (1 Η, I). 7,82 (211, d). 12.S 1 (111, s).

Espectro de LCMS: m/z (ESfoíMHW-368; HPLC IR-L23 mm

3-[14Bei)ze(icssií[R)ràjjçqc ή'ο' η: o ,· νψ -.· Q >

(1 Ç» Awii

Adicionou-se tríetilamina (20.70 ml, 148,51 mmol) c cloreio dc magnésio (9,28 g, 97,46 mmob a uma solução agitada de 3-elóxi-Jovopropanoato de potássio (15,80 g, 92,82 mmol ) em acetnnitrilo (150 ml). A reação foi agitada durante 2 horas. Ácido I-(benzcn0ssuJfbnilleiclopropa.no-1

894 carbox Hico (1(),5 g, 46,41 mmol) c I, Γ-carbonildiimidazol (9.03 g. 55.69 mmol) foram dissolvidos cm ucvtonitrilo (30 ml) e imitados durante 2 boras. Em roguidu, isto (Oi adicionado à rcaçâu inicial c o sistema foi agitado durante o tira de semana a temperatura ambiente. Adicionou-se ãeido clorídrico 2M (150 ml) e a mistura. tbi extraída com éter de dietila (3 x 50 ml ), o¹' orgânicos furam separados u evaporados dando um óleo laranja. Este óleo tbi lavado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (190 ml) e extraído com éter de dietila (3 >; 100 ml). Os orgânicos foram secados sobre MgSCfo filtrados e evaporados dando uma goma amarela. Isto foi passado através de um tampão de silica, eluindo-se com Ι,Χ'Μ. dando uma goma incolor. O produto bruto tbi purificado adicíonalmenie por meio de erumatografia por vaporizaçào instantânea cm silica, eluitído-se com DEM, dando o material desejado como uma goma incolor (5,6 g).

Im9im..deJ<MN: RMN Ί1 (400MHz, CDCh) δ 1,2.3 (3H. t), - E5 1,74 (2H. q), 1,99 (2IL q), 3,77 (21), s). 4,12 (2H, q). 7.57 (2H, t), 7.67 (IH. t), 7.92 (21 L d).

Acido:J.dbenzcm)ssulÈmil o n c< tf Έ ’ X OH

Adicíonou~se I -(benaen<»ssulfouíl leiclopropano-1 -carho.xilato de metila (Ί l g. 45,78 mmol) a ctanol (50 ml) e água (50 ml), adícionou~sc a 20 isto hidróxido de sódio (1,904 ml, 48,07 nunol) e a reação foi agitada durante l hora. O elanol fm evaporado cuidudosumente e a unstura de reação foi extraída com éter de dietila (l x 100 ml). A camada aquosa foi extinta com ácido clorídrico 2M (56 ml), extraída com éter dc dietila (3 .x 100 ml) e os extratos orgânicos foram secados sobre MgSOj. filtrados e evaporados dando 25 um sólido branco. O sólido bruto foi triturado com acetato de etila dando o material desejado <..omu um sólido branco (10.5 g I.

Espectro de RMN: RMN ΊΙ (400MHz, DMSO-d_h) ó l.fv <211,

895

q), 1.85 (2.1 L q), 7,63 (2H, 0, 7,73 (I Η. it, 7.97 (2H. d).

-(Benzenossulfonil)ciclopropano-1 -carbox iluk? de media

2~(FenilsuIfonil)acetalo de metila (15 g, 70,02 mmol), cloreto de benzihrietílamônio (4,77 g, 21,00 mmol), carbonato de potássio (29,0 g,

210,05 mmol) e 1,2-dibromoeta.no (12,07 ml, .140,03 mmol) foram adicionados a to.lueno (200 ml) e isto foi aquecido a 1 ()()%? durante o flm de semana, A reação foi filtrada e o solvente evaporado dando uma goma viscosa. Esta mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e extraída com éter de dietila (3 x 100 ml), Os orgânicos foram secados sobre MgSOj.

filtrados e evaporados dando um líquido laranja. Este líquido foi passado através de um tampão de silica, eluindo-se com éter de dietila, dando uma goma laranja. A goma bruta foi triturada com etanol dando o material desejado como um sólido branco (I 1,0 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400MHz, CDCh) δ 11.70 pH. 15 q), 2.00 (2H, q), 3,63 (31L s), 7,55 (211, t). 7,64 (IH. í), 8,00 (2H, d).

Espectro..de.LÇMS: m/z (FSt)(MHl)--24l; HPLC iRM,84 min

Exemplo 70:_________1 -(444--1 1 -(Benzen0SSuhbnil)ciclopropill-6|(35)-3-etilmoriblin-4-il|pirimidin-2--ir|fenil ]-3-etiluréia o

A

N ^xH H

Adícionou-sc Irietilamina (0,062 ml. 0,45 mmol) a trifiuorometanossulfonato de [2 (4-arniiiolenil)-6 11 -(benzenossulfoniI) cicIopropnjpiriittidin-4-iI] (0,102 g, 0,20 minol), (.S>3--etilmorf»>lma (0,047 g, 0.41 nnnol) em dioxarto (5 ml) e a solução resultante foi agitada a. 50%) de

896 ura dia para o outro, Adicionou-se isocianato de etila (0,564 ml, 7,12 mmol) e u solução foi. deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicíonou-sc metanol e então o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, dando o material desejado como 5 um sólido branco (0,042 g).

EspeçUvMde.RMN: RMN Ή (400MHz, DMSO-4) δ 0,830.86(311, t), 1,05-1,08(314, Ο, 1,56-1.67(4H, m), 1,714,80(114, m). 1.881,91(241, rn), 3,09-3.16(3H, rn), 3,40-3,47(114. td), 3,50-3,54(411, dd), 3,843,87(41i. d). 3,90-3,94(411, dd), 4J8(1H, bs). 6,12-64 5(114, t), 6,61(114, s), 10 7,37-7,40(2H, d), 7,57-7,61 (214, t), 7,69-7,74( 1H, tt), 7,77-7,80(211, dd), 7,847.86(2H. dj. 8.61 (IH.s).

Espectro de LCMS: m/z (ESfoÇM+14)4-536: HPLC (R-2,43 min.

A preparação de trifiuorometanossuHbnato de [2--(4-15 ammolenilHH l~(benzcnossulfond)ciclopropi1]pirimidin-4-ií] foi descrita previamemc.

Exemplo71; I -|'4-i 4-[l -(Benzenossul foníl kicíopropil |-6-| 3.íH.idxçjxirriethiLJpnoHoI iitirEillpjr imúd _,Χ_χ Ç)H f

Ο

Adieionmj-se Irietilanuna (0412 ml, 0,80 mmol) a 20: trilluorumeianossul fonalo de j 2--(4-aminofenil)-6-[ 1 -(benzenossulibnil) eiclopropiljpirimidin-4-il] (0,100 g, 0,20 mmol), cloridrato de morfolia-3ilmetanol (0,062 g. 0.40 mmol) em dioxano (5 ml) c a solução resultante foi agitada a 50°C de um dia para o outro. Adicionou-sc isociaaato de etila (0,555 ml 7.01 mmol) e a solução foi deixada agitando ú temperatura ambiente de 25 um dia para o outro. O solvente l.bi removido e a lama ibí recolhida em

897 metanol. Adicionou-sc melóxído de sódio a 30 % em solução dc metanol e a reação foí deixada agitando de um dia para o outro, adicionou-se mais 30 % dc metóxido de sódio em soluçào dc metanol e a reação foi refluxuda de um dia para o outro. Aproximadamente 80 % do metanol foram removidos e a solução fbi extinta com solução saturada dc cloreto de amônío. A mistura foi extraída com DCM, os orgânicos foram secados sobre MgSO₄, filtrados e evaporados, O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa, dando u material desejado como urn sólido creme (0,019 g).

Espectro de RMN: RMN ^fH (400MHz, DMSO-d,3 6 1,05-1.08 (3H, t), 1,,58-1,66 (211, m), 1,86-1,92 (2H, rn), 3,07-3,16 (3H, m.t, 3.42-3,53 (3.H, mi, 3..69-3,73 (ΊΗ. nu, 3,92-3,95 IH, dd), 4.05-4,08 < IH, d), 4,18 (IH, bs). 4.93 (IH, bs), 6,14-647 (IH, t). 6,68 (IH, s), 7.36 (2H, d), 7.57-7,61 (2H. i), 7,70--7,74 {l.H, tti, 7,79-7,84 (4H, m), 8.64 (IH. s) (1 pico sob pico de sob ente nu água).

Espectro de LCMS: nVz (ES4-MM-H ΐΗ-538: HPLC tR-1.95 min.

Modblm-3-ilmetanul

..o.

U, Λ» xz /W (4--Benzilmorfolin-3-il)metanoi (0.473 g, 2,28 mmol) e paládio (5 % sobre carbono, 50 % úmido) (0,094 g, 0,02 mmol) cm etanol (50 ml) foram agitados sob urna atmosfera de hidrogênio a 5 bar e 25''C durante 18 horas. A mistura foi filtrada e então adicionou-se ácido clorídrico (0,628 ml. 2,51 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e então o solvente foi removido dando o material desejado (como um sal de dorídruto) como uma goma castanha alaranjada <257 ntg).

EbXecl.ro.....de.....RMN: RMN ^!H (400MHz, CDCh) 6 1.431.46(111, t). 3.14-3.67(311, m). 3,81-4,18(411. m), 4.62(IH, bm. 9,32(bs), 9,60(bs), 10,43(bs),

80S

A preparação de tritluoromeíanossulfonaio de [2--(4aminofcniI j-6-| I-(benzenossulfond leiclopropil |pirírmdm-4-íll ibi descrita prv\ iamenie,

Exerapjo_____72:__________LI 4:14:11:4 BraizenussuífoniÍkiçk^propÍl 1-6.Ca

Q Q 6 N

Ιί X N X -P k xJ XÃ Λ ,-.

'·· ..n « ' Η H

Adicionou-se DIPEA (0,141 ml, 0,81 mmol) a tri fluorometanossulfonato d.e [ 2- (4-am i nofenil )-6-- [ 1 -(benzenossul fon 1.1 j ciclopropi! ípirimidin-4-ií | (0,101 g, 0,20 mmol.) e (35,55)--3,5dimetilmorlblina (sal de cloridrato) (0.061 g, 0,40 mmol) era dioxa.no (5 ml) 10 sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 70°C de um dia para o outro, depois a 9(FC durante várias horas. Adicionou-se mais (3.9,55)-3,5dimetilrnoriòlina (sal de cloridrato) e a reação foi deixada agitando a 90^eC de um dia paru o outro. Adicionou-se isocianaio de etila (0,320 ml. 4,05 mmol) e a reação Ibi deixada agitando à temperatura ambiente durante o fim de 15 semana. Adicionou-se metanol c, então, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por meio de 1 IPI..C preparativa, dando o material desejado conto um sólido creme (0,029 g).

Espem>.de.RMN: RMN 41 (400MHz, DMSO-d₆) 6 1,05-1,08 (311, t), 1,27-1,29(614, d), 1,61-1,71 (2H, rn), 1.88-1,95 (211, m), 3,09-3.16 20 (2H, m). 3,67-3,70 (211. m). 4,10-4,16 (4U, m), 6,14-6,16 (IH, t), 6,60 (IH.

s), 7,39-7.41 (2H, d), 7,57-7^1 (211, t), 7,69-7,73 (ΊΗ, u), 7,78-7,81 (2H, dd), 7.86-7,89 (2H, d), 8,62 {1H, s).

m/z (ES+XMH IN -536; HPLC lR^-2.41 rnm,

A preparação de trilluoannetarmssulfonato de [2-(4899 amínufenil )-6-| I -(benzenussulfoml)cidopropii (pirimidm-4-iH foi descrita prevíanicntm

Q8,55jç 3_X5 J’)iniçt)Jjnorfolina

Xi

Adicionou-se cloreto de hidrogênio (solução 4M em dioxano.

30.1 ml, 120,25 mmol) a (35,56)-3.5-dimeiilmorfoiina-4-carboxiIato de nbutila (5,23 g, 24,23) mmol) em dioxano (50 ml) e a solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente de um día para o outro. O solvente foi removido e o sólido foi triturado com éter de dietila dando o material desejado (eomo o sal de cloridralo) como um sólido branco (3,22 g),

W Espectro.....de.....RMN: RMN ^?H (400MHz, CDCk) ó 1,501,5I(6H. dk 3.56-3,67 (4H. mg 3.07-4,00 (2H. dd). 9.96 (2H. bs).

dekbutija e (35256 k-3,5-dimeti bilorfoI ma- l-carboxi lato de /-buti ki

(35)~3.5~Dimctílmortnrma (13.73 g, 9(),55 mmol) foi dissolvido cm urna, solução de hidróxido de sódio (3.91 ml, 2.08,26 mmol) em. água (100 ml) c dicarbonato de rli-í-butila (22.88 ml. 09,60 mmol) foram adicionados de maneira fracionadu. A solução resultante foí agitada à temperatura, ambiente de um dia para o outro, depois extraída com elcr dc dietila e os orgânicos foram seeadoh sobre MgSO₄. filtrados e evaporados 20 dando um líquido transparente. O material bruto foi purificado e os diasícrcòmcros furam reparados usando-sc crumalografia cm ralica, cluíndose com de 0 a 10 % de acetato de etila em isoexano, dando (35256)-3,5dimetíImorfoiina·4-carboxilato de t-butila (primeira produto a eluir) como u.m liquido incolor (5,93 g) c (35256)-3,5-dirael.ilmork)liaa-4-carbox!Íato de (

900 bulila (segundo produto a duir) cornu urn liquido incolor (5,03 g).

(35.55)-3,5-dimeíilmoriblina-4-carbnxilato de /-'barda: Espectro.....de.....RMN: RMN 41 (400MHz. CDCR) δ 1.28-

I /29(611, d). 1,47(9H, s). 3..43--3,48 (2H, m). 3,77-3.84 (41 I, m).

/-buí.ila (35,5R )-3,5-dimetiImoriblina-4-carboxilato

E^ectm.....de.....RMN; RMN Ί-l (400MHz, CDCI.0 6 1,30l,3l(6H, d), l,47(9H, s), 3,52-3,56(2H, dd). 3,68-3.71(2H, d). 3.90-3 ..96( 2 i: lm ( 35).-3 i5-D i metilmorfhlina [ 1 . .

i 0 2-11(25)-1-14idroxipropan-2“il [aminojpropan-1 -o.l (14,79 g,

II 1.01 mmol) ibí resfriado a 0^c‘C com agitação e adicionou-se ácido sulfurico concentrado (19,85 g, 202,39 mmol). A mistura foi aquecida a 180°C durante 5 horas. Adicionou-se lentamente hidróxido de potássio (23,95 g, 426,87 mmol) cm água (120 ml), depois a mistura tbi filtrada deixando uma solução aquosa preta escura. Esta solução foi destilada (destilado desprendeu-se a 9842) c o destilado íòi acidi ficado com ácido clorídrico 2M. A àgua iól removida dando o material desejado (como o sal de cloridrato) como urn sólido branco (13.73g). () material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

W ESfNHm...dk.RhIN: RMN ^!H (400MHz. CDCh) δ 1.44-1,46 (314. d), 1,48-1,50 (3.H, d), 3,31-3,34 ί 1 H. m), 3,56-3.59 MH, rn). 3,62-3,72 (2H, rn), 3,8-1-3,88 (JH, m), 3,96-3,99 (IIL dd), 9,69-104 2 (2H, bi).

<wM<^: ílxido dc (Apá-arainopropan-I-ol (9 g, | |ο,82 mmol). óxido 25 de platinai IV) (0,052 g, 0.23 mmol) e l-hidroxipropan-2-nna (.11,54 g, l 55.77

901 mmo!) em metanol (100 ml) foram agitados durante l hora e então colocados sob uma atmosfera de hidrogênio a I bar e 25''C durante 3 horas. A solução foi filtrada e evaporada dando a prodino brnlo que Ibi purificado por meio de destilação a Π <0,55 mBar. 92^VC) dando o material desejado como um óleo 5 amarelo (10,7 1 g).

E2I?eçtrp..de...RMN: RMN ^{H (400MHz, CDCh) δ 1.01-1,03 (3H, d), 1.07-1,09 (3H, d), 2,56 (IH, bs), 2.83-2,94 (2H, m). 3,27-3,32 (21L m), 3,55-3,6.1 (2H, m).

Exemplo..........73;...........ΗΙ4:.[(υ.ί1.:(.Β211Α9Ρ955Είΐ2ηί1)ηίίο1ορι;ρρίΙΕ610 [(2R.3.6'k3.Ã7dj^Ínct.ílninHòlin-4-illpírinud.mrrÍHfeⁿín-3~eíilurèia

Adicionou-se DIPEA (0.140 ml, 0,81 mmol) a irilluorometanossulfonato de [2-(4-aminofenil)-6-[ l -(bnnzenossuHbnil) ciclopropi Epirimidin-4~il| (0,101 g, 0,2(1 mmol), (35,.5/7)-3,5dimetilniorfolína (como o sal de cloridralo) (0,052 g. 0,34 mmol) cm dioxano 15 (5 ml) sob nitrogênio. A reação Ibi aquecida a 90^<JC de um dia para o outro. A reação foi resfriada e o solvente foi removido. O resíduo Ibi recolhido em dioxano e adioionou-se isoeianato de etila (0,319 ml, 4,03 mmol). A reação foi deixada agitando durante o fim de semana. Adicionou-se metanol e o solvente foi removido. O produto bruto íbí purificado por 20 meio dc HPLC preparativa, dando o material desejado como um sólido branco (9,00 mg).

.lApeMrogk RMN: RMN ^fH (400MHz, DMSO-d₆) ò 1,05-1,09 (3.H, !)., 1,17-L2O(6H, m), 1.6.2-1,68 (2H, m), 1,89-1,92 (2H, m). 3.09-3,14 (2H. m), 3,43-3,48 (2H, m), 3,86-3,90 (IH, dd), 3,94-4,16 (HL dd). 4,12-4,16 25 (IH, m), 4,29-4,3] (1.H, m), 6,12-6,1 5 (IH, i). 6.60 (1H, s), 7,37-7,40 (2H, d).

902

7.57-7,01 (211, I), 7,70-7,74 (111, ft). 7.79-7,86 (4I L rn), 8,61 ΠIL s).

HN1TOR..ÒÊ..Ã-ÇMS: m/z (ESM(MM1)-TO36; HPLC tR-2,38 min.

Λ preparação de trinuorornetanossulfonato de 12-(45 ami no feni I )-6-( 1 -(benzeuossul fonil )ciciopropil]pírimidin-4-il] foi descrita prevíamente.

(35,5 /7)-3,5-Dimgtí I morfol ina í í

Adicionou-se cloreto de hidrogênio (solução 4M cm dioxano, 9.9$ ml, 39.5)2 mmol) a (35.5/7)-3.5-dimetilmorfohna-4-carboxtlaio de ubuiiht 10 (1,910 g, 8,87 mmol) em dioxano (15 ml) e a solução resultante toi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido e o solido foi triturado com éter de dietila dando o material desejado (corno o sal de dorídrato) como um sólido branco (0,960 gj.

Espectro de RMN: RMN ^!H (,400MHz. CDCi-j 6 1,4715 1,48('6H, d), 3,31-3,40 (2H, m), 3,68-3,74 (2Π, t), 3,86-3,90 (21.I, dd), 9.77 (UI, bs), 10.22 (IH. bs).

A preparação de (3,5,5/7 )-3,5-dirnetí 1 morfo 1 ina-4-carboxí iato de r-butila foi descrita prcviameníe.

Exemplo 74.11-14-(4-( I -(Benzeru>ssulfnràlk'íclopropii]-620 K35)-3-cttImorfolin-4-il |pí rimidin-2-il jfenil j-3-mctilurcta fX i

'íÚÇ: C J.....

TOTOjfW o e -Ί'·' xx-x S .·'··· 'Ν' N

- O;V-[4 -14-1 i. -(Bcnzenossul foni i )c i c h >propí i ]-6 - í (3 5)- 3 ctíimorfoiín-4~ii]pirímidin-2-iijfenil(earbamat.o de fenila (0.i g. 0,17' mmol). írieíiktmina (0,072 ml. 0.51 mmol) e metílamina (0,5i mmol) ibrum

903 aquecido?} a 50^vC du um día para o e Foi purificada por meio de HPI.( lonítrilo, dando o material desejado corno um

6! ido branco.

EHYetro.de RMN: RMN H (400J32 MHz, DMSO-dó δ 0,84 .12 (1H. ddd). 3,43 (IH, ddd), 3.51 (Π1, dd), 3,85 HH, d). 3.9! (Hl. dd).

(IH. t). 7 :i), 8,69 (ΊΗ. s).

HP LC 1.R mm;

Os compostos a seguir iòram preparados de uma maneira

Λ-|4-14-| i -(benzcnossulfoniDcídopropil|-6-[(3M-.3partí r ufilrnorFolia-H-i! |pn'imidi:t-2-j l [fenil |carbam ato du e a am ma

ZiiÚít:

l.CMS

Mi í >

in.) •oUswtMâMdt ~Q-hidfO\?vàbi}j·

-Η M4140 WOsBO/l IJ-1

94(3 Ó-3-nd tacrfelinH-! φ hw kl ín-íN [ iiycmlj-3-C,3-dUlunaH‘Ubunaa |

904

Oxemplo 74a: RMN (400,1 >2 MH/. HMSO-d,..} δ 0.41 0,39 (211. nil, 0,67 -0,62 (2H, m), 0.84 (3H, tg 1.64 -l,5R (3H, mg 1.80 -1,73 (TH, nig 1.92 -1,85 (2H, mk 2,57 -2.52 (! H, m). 3,12 (IH, ddd), 3.43 (IH, ddd). 3.51 (IIL dd). 3,85 (1H. dh 3?)I (1H. dd). 4,28 -4.09 (2H. mk 6,4-0 (I H,

s), 6.61 (IH, s). 7,39 (2H, d), 7,58 (2H, I), 7,71 (IH. t). 7,78 (2H, d). 7,85 (21 I, dg 8.49 (Hi, 5);

INempfo 74b: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-4) 8 0,84 (3H, (), 1,64 -1 ..58 (311, m). 1,80 -1.73 (IH, m). 1.9 1 -1,86 (211, m), 3,19 -3,09 (311, m), 3,48 -3.40 (311, m), 3.51 (HI, dd), 3,85 (TH. d), 3,9ί (IH, dd), 4,26 -4,08 10 (211, mg 4,72 (HL i). 6,23 (HI, t), 6,61 (IH, s), 7,38 (211, d), 7,58 (2H, ig

7,71 ( H I, tg 7.78 (2H. d.g 7,85 (2H, d), 8,75 ( HI. sg

Fxcmplo 74c: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-fo) <5 0,84 (3H, t). 1.64 -1,58( 311. m 1. 1,80 -1.71 (Hl, m). 1.91 -1,8 7 (2 H. m ).3.12(111, ddd g

905

3,4 / --3,36 (31L m), 3,5 I (I H, dd), 3.8? (I IL d), 3,91 (ll L dd). 4.28 -4.09 (2H, m). 4.47 (21L dt), 6.42 (HL t). 6.62 (HL s). 7.39 (2H. d), 7.58 (2Π. t), 7,71 (HL 0, 7.78 (21L d). 7,86 (21 L d). 8.7? ί 1H. sk

Exemplo 74d: RMN ΊI (4()(), 132 Mi Iz. DMSO-dj a 0.84 (31I.

i). 1,65 1,58 (31L m). 1.80 -1,73 (HL m), 1.91 -1.87 (24 L m), 3.12 (HL ddd).

3,43 (HI, ddd), 3.59 -3,50 (31L m), 3,85 (HL d). 3,92 (HI, dd), 4,27 -4,12 (2H. mk 6.07 (IH. It). 6.51 (HL I). 6.62 {HL. s), 7.40 (21 L d). 7.58 (2H. D. 7,7 I (IH, I). 5078 (21 L d). 7,87 (21L d), 8.87 {111, s):

Exemplo 74m RMN Ίΐ (400J32 MHz, DMSO-dj 6 0,85 (31L

l), L68 -1.59 (31L m), L80 -L7.3 (HL m), 1,92 ~ 1,87 (21L rn), 3,12 (Η I, ddd),

3,43 (HL ddd). 3.52 (ILL dd). 3.79 (3.1 L s), 3,86 (IH, d). 3,92 (HL dd). 4,30 4,18 (2H. m), 6,62 (IH. s). 738 (Hi, s). 7,43 (2H, d.k 7,59 (211. t), 7,72 (IH,

l) . 7.76 (IH, s). 7,78 (2H, d). 7.88 (2H. d). 8.36 (HL s), 8.78 (HL s);

Exemplo 74L RMN ΪΙ (400J32 MHz., DMSO-dj 6 0.,84 (3H_f

l), L08 (3H. d), 1,65 -1,58 (3H, rn), 1,82 -1,73 (LH. m), 1,90 -1,88 (2H, m),

3,12 (IH. ddd). 3.39 -3.33 (2H_; m). 3.43 (HL ddd). 3.51 (IH, dd). 3,73 -3.67 (HL m). 3,85 (HL d). 3,91 (LH, dd), 4,25 -4,13 (2H, m). 4.78 (HL t), 6,07 (HL d), 6,61 (HL s). 7,36 (2H. d). 7,58 (2H, i). 7,71 (III. t). 7,78 (21L d), 7.85 (21L d), 8,66 ( HL s);

Exemplo 74g: RMN ’ll (400,132 Ml iz, DMSO-dJ 8 0.84 (3H,

t), 1,08 (3H, d), 1,67 -1,58 (3H, m), 1,80 -1,73 (IH, m), 1,90 -4,88 (2H, m),

3,12 (HL ddd). 3.40 -3.32 (2H. m), 3,44 (IH, ddd), 3.51 (HL dd). 3,73 -3,67 (HL m), 3.85 (HL d). .3.91 (HL dd), 4,27 -4,08 (2IL m). 4,78 (IH. i), 6.07 (IH. d). 6,61 (HL s). 7,36 (2H. d), 7,58 (2H. t), 7,71 (HL H, 7.78 (2H, d),

7.85 (2H.d). 8.06 (HL x);

Exemplo 74h: RMN Ί ΐ (400,1 >2 MHz, DM'SO-dJ δ 0.84 (3H. H. 1,64 -1,56 (5H,mk L82 --1,69( IH. m ), 1.91 -1,87 (2H. m), 3 J 9 -3,08 (31L

m) . 3.53 -3.40 (4H. m), 3,85 (HL d). 3.91 (IH, dd), 4.26 -4,68 (2H. m). 4,47 (Hl, t), 6,1 8 ( H L 1). 6.61 (I H, s), 7.38 (2H, d), 7,58 (2H, t), 7,71 (I Η, t). 7.,78

906 (211, d), 7.85 (2H. d), 8,66 ( H L s}:

Exemplo 74i: RMN Ί1 (400J 32 Ml Iz, DMSQ-dj Ó 0,53 --0,48 (211, m), 0,59 -0,56(21'1, m), 0,84(311. t), 1,64 -1,58 (3H, m). 1.80 -1,73 (IH. m). 1,92 -1,88 (2H, m). 3,12 (Hl. ddd). 3,21 (2H, d), 3,46 -3,38 (IH. m), 3.51 5 (IH, dd), 3,85 (IH, d). 3,91 (ΗI, dd), 4.27 -4,05 (2H, m), 6,30(114, t), 6,61 (IH, s), 7,38 (2H, d). 7,58 (2.H, t), 7,71 (IH. t), 7.78 (2H, d). 7,85 (2H. d), 8,76 (IH, s), hidróxi laltante

A preparação de zV-[4-[4-[ 1 -(benzcnossnlfómlJcielopropil]-6|(3S)-3--eLÍImurlol1n-4-iljpirimidin-2-il|fenil|carbamato de fenila é descrita 10 abai xo.

9.LlI.y3..O.EtP.ÃÀXX.T:l“Ll]l2.LT2Ín3j.y.Lnr.^.rÍ.n£ç.B.ÍLl52-yxl2í-3XKLy.í.O..Aly...fe2XÍlí?

' fC '’x©

Λ,

.....kg .A< .gl- g_: ,4:

-,> _N- _o- -,..:W ^{κ: k:}

4- [4 -11 -(’Benzenossu l foni 1 )d clopropi.l]-6- [ ( 3 S)- 3 -elilmorfol in 4-i1]pirirmdin-2-iljanilina (como o sal de cloridralu) (1.418 g, 2,83 mmol) e bicarbonato dc sódio (2.377 g. 28,30 mmol) foram adicionados a. DCM (60 ml) e isío íbi agitado durante 10 minulos. Adicíonou-se lentarnentu cloro form i alo dc fenila (0,462 ml, 3.68 mmol) e a reação foi agitada durante 1 hora. /\ mistura de reação foi extinta com uma. solução aquosa saturada de cloreto dc amônio (50 ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml}, a camada orgânica foi secada sobre MgSO.j, filtrada c evaporada dando um sólido laranja. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente dc eluiçâo de 30 a 60 % dc acetato dc etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (l ,22 g).

Espectro de RMN: RMN 9l (400,132 MHz, DMSO-d_A) δ 0,84

907 (31 Lt), 1,68-L59 (3Η, m). 1,86-1.74 s 1 H. m). 1,92 -189(211, m). 3.13 (HL ddd), 3,43 (IH, ddd), 3,52 (HL dd), 3,85 (IH. dl 3,92 (I EL dd). 4.18 (21L $1 6,66 (HL s), 7.29 -7,24 (31L m). 7,45 (2H. t), 7,54 (21 L d). 7.58 (2 H. I). 7.7 I (H L 0, 7,79 (211, d), 7.95 (21L d), 10,39 {1 Η. M;

Espeutm du 1.CM8: nnz (ESM (Mill· - 585; HPLC tR

3,12 min;

4-(4-(1-(Benzcnossulfo.n.il)ciclopropill-6-|’(359-.3-eiilmorfol.in•Ml |pi rirnidín-2~i I |ani Hna ^{:K :}$1_:« .,.. tizO,,., ........ .............

P ,.( Λ·ι·ι·ι·ι< }’ -*'i '-.ifAdicionou-sc ,-V-[ 4-| 4-( 1 -(bcnzenossulfotul)uiclopn>piri-6[(35)~3-etilmortolin-4-illpirirnidin-2-il |fenil]earbamato dc t-Aulda (1,6 g. 2,83 mmol) a cloreto de hidrogênio 6.0 N em propan-2-oI (20 ml) c isto foi agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução bruta foi triturada com éter de dietila dando o material desejado (como o sal de cloridrato) como um sólido amarelo (1.40 gl

E^^trp.de..RMN: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 0,81 -0,71 (31L m), 1,78 -1,60 (5H, m)< 196 -1,87 (2H, m), 3,20 (IH, ddd), 3,41 (HLddd). 3,50(111,dd), 3.84 (IH. d), 3.93 (111, dd), 6.56(111. s). 7.01 (2H. $). 7.61 (2H. t), 7.79 -7,75 (411, m), 7,95 (2H. d):

Espectro dc L.CMS: m/z (ESM (MHI)^ - 465; HPLC iR 2..54 min;

;V- j'4 - (4-[ 1 - (benzenossul fon i l )c Í c I opropi l ]-6- j (35)-3 enlnmrhilin-4-ilJpirimidjjr-2-iIjluniljuarbamal»> de z-buti 1 a

908

.....................................— .........^......................... ...................................^..............ϊϊϊϊϊΐϊ..............................

<>-'4

...•-V.. ngMf'fo 0 ₅.

............ foik.

Adicionou-se rapidamente hidreto de sódio (0,724 g, 15,07 mmo l) a <¥-|4 [4- (benzenossu 1 fon i I met ί I ) -6 4 (35)-3 -eii l.mor fo I i n-4íl|pirimídin-2 iljiéníl)carbamato de Z-buula (2,03 g, 3,77 mmol) em DMF (30 ml) e a mistura ibi agitada á temperatura ambiente durante 10 minutos antes 5 da lenta adição de L2-dibromueta.no (1,299 ml, 15,07 mmol) em DMF (30 ml). A suspensão resultante foí agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se mais hidreto de sódio (0.36 g, 7,53 mmol) e adicionou-se rapidamente 1,2 dibromoeta.no (0,65 ml, 7,53 mmol) e a reação Ibí agitada durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (50 mi), 10 extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica toi secada sobre XlgSOj. filtrada e evaporada dando goma castanha, O produto bruto fui purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 20 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando uma espuma amarela. Isto fui dissolvido em -10 Aí de acetato de etila em isocxano c agitado resultando na precipitação do material desejado como um sólido branco (' 1,65 u 1.

1^2ecir<LdeJ<MN: RMN ΊΙ (400,132 MHz, DMSO-dJ 6 0,84 (3H, í), 1,40 (911 s). 1,65 -1.58 (3H, m). t,80 4,73 (TH. m). 1,90 -1,87 (2H. 20 m), 3 J 2 (IH. ddd), 3.43 (IH. ddd), 3.51 (IH. dd). 3.85 (IH. d). 3.91 (Hl. dd).

8 (211. st, 6.63 (Hl. s). 7,45 (211. d). 7g8 (2H, Q. 7.71 tHI, t). 7,78 (21L d), 7,87 (211, d).9.49 (Hl.sj;

lApeciAt de íl_:)MS: mb (1184 (XblIR ···· 565; HPI..C tR~ 3,23 min;

^·^'^ld'l·4--(beπzcnossu(1onibnuljl]-(p[(3M-3m jl.HRR.Io.j.iitMr.

909 il]pirimidin-2-il|feníl|carbamato de λ butila

Bctizcnossulhnaio de sódio (0,b26 g. 3,8l mmol) c A’-|4 ]4|(35’)-3-etiImorfolm-4-i1]-6~(iodometil)pírimidin-2-il]fenil|carbamato de /· butila (2,0 g, 3,81 mmol) foram dissolvidos em DME (25 ml) e agitados 5 durante 1 hora à temperatura ambiente, () solvente foi evaporado dando um sólido amarelo que foi repartido entre solução aquosa de tiossulíaio de sódio (50 ml) e DCM (75 ml). Os orgânicos foram purificados por meto de cromatograba por xaporízaçào instantânea em silkm, gradiente de eluiçào de 30 a 60 % de acetato de etila em isoexano., dando o material desejado como l Õ unia espuma branca (1.99 g),

Espeçtrg.de..R\lN: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-dJ δ 0,86 131L t), 1.49 (911, s), 1.66 -1,57 (IH, m). 1,82 -1,74 (HI, m). 3,14 (III, ddd), 3,45 (IH, ddd), 3.53 (IH, dd), 3.87 (IH. d), 3,93 (IH, dd), 4,16 (211, s). 4,69 (2H. s). 6,61 (IH, s). 7.45 (2H, d), 7.61 (2H. t). 7,74 (IH. t), 7,85 -7,80 (411, 13 m), 9,49 (111, s);

Wectro..deJ,CMS: m/z (ESM (MHl)i - 539; HPLC tR3,00 min:

.¥-] 4-14-| {3:9)-3-et iImor Ibh π -4· 11] -6 (iodo: nefi Ijpii im id it ι-2 iljfenincarbamato de r-htmla

Adk4onou--c metnnossulfonutn de |6 |(35}-í-etilníorlblíf!-4il |-2[4-|(2-metiipropan-2-iI)oxieiirb<mí lamino] ienil|pidmidm-4-ii|mefila

910

Η 0,34 g, 20,99 nunol) e iodeto de lítio (1,208 ml, 31,49 mmol) a dioxane (250 ml) c isto foi aquecido a 60^c'C durante 1 hora e, então, ά temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e a mistura de reação extinta com solução saturada de cloreto de amônio (100 ml) foi então extraída com DCM (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos foram enxaguados através de um tampão de silica de 2 polegadas (5,08 em), ehnndo-sc com acetato de etila, dando uma espuma castanha. Isto foi dissolvido em éter de díetila e adicionou-se cuidadosamente iseexano até se observar uma solução turva. /Xo descansar a (f'C, o material desejado precipitou-se como um sólido branco e foi isolado por meto de filtração (9,80 g),

E^ectroJeJlMN: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 0,88 (3H, f), 1,50 (911 s), 1.72 -1,63 (IH, m). 1.83 -1,76 (IH. m), 3,17 (IH, ddd).

3.47 (IH, ddd). 3.55 (IH, dd). 3.87 (IH, d), 3,93 (IH. dd), 4,29 (2H, s), 4,38 (2.H., s). 6,8.1 (IH. s), 7,56 (2H. d). 8.22 (2.H, d), 9,53 (1H, s);

E spectre...de... LÇMS: m/z (ES*) (M*H)+ - 525; HPLC tR3,17 min:

Nlç.têD.O5syKQ.nato 16-1 (3S)-3 -et i lmorfolin-4-i I] -2-14-1(2 rncti Ipropan-2 i I )oxicarbonilatnino'| fen i I jpirí midi π-4-íl ] meti I a

Ad ici onou-se /V- (4- [4-[ (35)--3 -ct i I mor foI i n- 4-· i I ] -620 (hidroximelíl)pirimidin-2-íl]feuii]carbamalo de z-butiia (8,7 g, 20,99 mmol) e D1PEA (4.40 ml, 25,19 mmol) a DCM (80 ml), e adicionou-se a isto, lentamente. doreto de metanossulibníla (1,6.36 ml, 20,99 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos. A mistura dc reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amònio (100 ml), extraída com DCM (2 x 100 ml), a 25 camada orgânica foi secada sobre MgSO.j, filtrada e evaporada dando o

911 material desejado como unia goma caslanha (1()..2 g). Isto foi rasado sem qualquer purí fteação adicional.

Espectro de LEMS: mv (hSM l\EHf 493; HPLC tR 2,90 min;

Λ - [4- [4 - lí 3 5) -3 ·· el 11 m i 'iri'olin-4-il |-6-(hidroximetil tpirimidimdj|] fenil |carbamato de /-butila

[2-Cloro--6j(3S)--3-etilmoribHn-4-ír|pirímídín~4''iI|metanol (12 g, 46,56 mmol), 4-(4.4,5,5-tetrametil-1.3.2~dioxaburclan-2-il)femlcarbamato de t-butila (14,86 g. 46,56 mmol), carbonato de sódio (24,68 g, 232,81 mmol)

III e IJ‘-bis(difeniHbsfino)fetTOcenodicloropaladio(n) (3.37 g, 4,66 mmol) foram adicionados a DME (150 ml) e água (37,5 ml) c isto foi aquecido a 90^cC de um dia para o outro sob nitrogênio. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extinto com água (100 ml)., extraído com acetato de etila (3 x 100 ml), a camada orgânica foi secada sobra MgSO₄. filtrada e evaporada dando goma negra. O resíduo foi filtrado através um tampão de sítíca, elumdo~se com acetato de etila. dando uma goma, .muito escura. Isto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea cm silica, gradiente de eluiçao de 40 a 100 % de acetato de etila cm isoexano, dando uma goma laranja. A goma foi dissolvida em éter de dietila e adicionou-se isoexano cuidndosamcnte ate >e obsess ar uma solução tuna, agitação adicional deu o material desejado como um precipitado sólido branco que foi isolado por meio de fillraçâo (8,7 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-dJ d 0.89 (3H, 1), 1,49 (9H, s), 1,73 -1,64 (IH, m). 1,84 -1.77 (ΊH, mj, 3,19 (EH, ddd),

3,47 (1H. ddd), 3,55 (l H, dd), 3,88 (IEl, d). 3,94 (IH. dd), 4,33 -4,23 (2H, m).

4,45 (2Η. d), 5,38 (. 1 Η, tf 6,67 (IH. s). 7,53 (2H_; d), 8,21 (2H, d), 9.50 (1.11, s);

^m‘Z (FSM (NTH I)⁵ 415; HldC tR

2.49 min;

|2-Clon>-6-|(3_tS3-3-elilmorlblin-4-il |pi.rimidia-4-il jmetano.l (,1..

Ν' ®J.X

Adicionou-se boroidreto dc lítio, 2.M cm THE (17,63 ml, 35,26 hi mol) per gotejamento a 2 -eloro-6-1 (35)-3 - etll mor folin-4-i11 piri rnidma-4carboxilato de metila (15,5 g, 54,25 mmol) ein THF (100 ml) a 0°C durante urn periodo de 30 minutos sob nitrogênio. A sedução resultante foi agitada a Í0 0°C durante 30 minutos, depois deixada aquecer à temperatura ambiente.

Adicionou-se água ( 250 ml) e o TI IF foi evaporado. Os resíduos aquosos foram extraídos com acetato de etila (2 x 500 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 300 ml). A camada orgânica Ibl secada sobre MgSOí então evaporada à secura dando um óleo viscoso, isto foi triturado l 5 com éter de dietila quente dando o material desejado como um sólido branco (13,4 g).

Espectro. de.RMN: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-d_<}) Ó 0,84 (3H, i). 1,80 -1,66 (211, rn), 3,19 -3,14 {1H, m), 3,42 (IH, ddd), 3,5.1 (IH, dd), 3.82 (IH, d). 3.89 (IH, dd), 4,15 -4,06 (211 m). 4.34 (2H, d). 5,50 (1H, i), 20 6.74 (HLs);

l ,45 min;

lApectm de 1.ÁÍMS: ηνζ. (F.S H (M-Hl)-f· 258; HPLC tR^::::

2-e loro-6- j (353-3 -et i I morft)l i n-4-i 11 pi rim id i na-4-carboxi lato de

Uma solução de (S)-3-utílmmTolina (10 g.. <86.83 mmol) em DCM (75 ml) foi adicionada por gotejamenio a uma solução agitada dc 2.6diclor<)pÍrimidina-4-carboxilato de mctila (19.77 g. 95,51 mmol) e trielilamina (24.20 ml, 173.65 mind) em DCM (200 ml) à temperatura ambiente, durante um período de 2 horas sob ar. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.. A mistura de reação foi extinta com agua (25(1 ml), extraída eom DCM (300 ml) e o solvente foi removido a 30 % do volume ímciuE A solução escura foi passada através de um tampão de silica de 2 polegadas (5,08 cm), eluindo-sc com acetato dc etí';->, dando uma goma laranja que foi dissolxida em acetato de etila (40 ml). A isto adicionou-se éter de dictila (I 20 ml) c. união, isoextmo alè se observar uma solução turva. .A reação foi semeada com. 15 mg de 2-d.oro-6-|(3S')-3metilmoriolm-4-il|pirimidinu-4-carbo\ikno de mutila e agitada durante 15 minutos dando o material desejado como um sólido branco (l \8 g).

!.;.§l}99troLlC.EMN· R.MN ^!H (4(8),132 MHz, DMS()-(/.) ó 0,83 (3H. 1). L75 (2.H, scptelo). 3,22 (111. s). 3.44 (llh ddd). 3,53 (111, dd). 3,82 (lH. d). 3,91 -3.87 (4H, m), 4.22 (2H. m), 7.3.2 (H1. si;

Espectro dc 1 CMS: mz (ES’) (MHIE 28o; HPLC tR. L81 mia;

Exernpfo......75;......MjcfopropikL·^ dmieiilpirazqlMaiU5.ulÍ0Ilikkklp.BlE.Ü.l::fotQ^ 2-íHlénil juréia

Adicionou-se eidopropilamína (0,038 rnl_f 0,54 mmol) a uma solução de _;V I4 |'4-| I 1 -(difIuoromclil)-3,5-dimettlpirazol-4 i 11 sulfonilcícIopropiH-ó-IOóO-j-mctihnorfblin-ddnpirimidinvl-Hjíenil} carbamate de fenila (0,11.5 g. 0,18 mmol) um NMP (2 ml) seguido de tríetilamina (0,076 ml, 0,54 mmol) e a reação foi aquecida a 50^c'C du um dia para o outro. O produto bruto foi purificado por meio du HPLC preparativa, eluindo-se com misturas decrescentemente polares du água (contendo amòniu a 1%) e aceíonitrifo, dando o material desejado como um sólido brunco-sufo (88 mg).

Espectro du RMN: RMN ’H (300,9 MHz, DMSU-d*) 6 0,40 0,44 (2H, rn). 0,63 -0,68 (2H. rn), 1,19 -1,21 (311, d), 1,46 -1,54 (2H, m). 1,75 -1,78 (2H. mk 2,07 (311, s). 2,34 (3H, s), 2,53 -2,58 (IH, m), 3,] 2 -3,20 (IH, rn). 3,44 -.3,50 ( Hl, rn), 3.60 -3,64 (Hl. m), 3,76 ( IH, d), 3.95 -3,99 (IH, mk 4,1.3 (IH, d), 4.51 (l H, s), 6,42 (1H, d). 6,69 (1 H, s), 7.42 -7,45 (211, mk 7,64 -7,93 (1H. t), 7.91 -7,94 (2H, rn), 8,53 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESIt - 602; HPLC tR -

2,20 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a partir du .V-|4-|4-| l-HAdinuoromeOI )-3.5-dimetiIpirazol-4í I Isulfóni leiclopropi 1 ]-6-j (3=9)-3-met i I morfol í n-4 -i I1 pi rim idin-2 iljtenil |carbamato de fenila e a amina apropriada l< Xt du foiú· ItooiçW I .X...X^v^ss^ssssi;s,s.,,s.,\.s. ............ v.v g

915

Exempfe fertrafeta

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l r|4^x1.44 14! .'(dOMOWdfo·'?-(5.dfeíeàlpiiwo MM I| sólfoidk:tclúp wi Íj-Sí(3 S )-3-iOi htíoífe líp-4 - ít ]/«?»$ idfe-2 ·.

reíunÇão:

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S'í^::':4p-íi(dif'h-<.>;oíik'fH>-S5· ddketítptr3z0.IU-í1|sjdt»íiÍ((p:eíopTGpiÍ|>.6{38)4“àspíipi&rfelBi-4-ir(pir(i8Ídtn-2Í|fetíslj5iopílst-e(íiz

1151444414)411^..................................

4t 4 ><·! f) p -ίφηί fen tie (c lí :>prop;j j 44 pOi iljfeò:tlE3-(2--hidíwfeâl)xjfeòi

........

ld(tlanr»ttiOU5-3,5-dà8íítst/i8azO!-4ií] sí. tH s:tnílcíçlu|Sí'op 11]-64(3$}~31 :4-(4 -ii -i i < d0:tKír·:>;?;:?í!,5íílnjstílpjrsízbl-d-íilsnifeniíçfefeprppil]-/ ^;0S)-3“r»O:(h'n<Jrkitín--4-3]plrÍfeídio-2íl JfefH 1J-342 -f lúífefet i 1/itÇ í á s -(4-(44 í 4l Ad i >Ί í.ío-í < >n s í i í! )-5,53kióilp;riíz<4-4 3(so(faníkk leprép -6 · X3 S)-3 -frtéfeí rw í b í) t j-4-4] pí rim j d tó d ] fen 11] -341- (BU d pimzúl· · Γ)η í 4 μ

60S

Oi >,ífe

^¥ AfoHunJrncnle às t.t.f?-díçõcs dc reação dcsenuis acima, esta re^cüo lot submetida subsequentemente u adiçàn de DIPE.A () equivalentes) v aquue imeulu a 95^!’C dtm-mie 90 rmrmios.

Exemplo 75a: RM\ ΊΙ ¢399,9 MHz, DMSO--d₍j 8 1,20 (3H, d). 1,46 -1.54 I2H. m). 1.75 -1,78 (211, m), 2.,07 {3Π, s), 2,3-1 (3H. s), 2.68 (3H. d), 3.12 -3J7 (IH. jn). 3.41 -3.50 HH_S nu, 3,60 -3,64 (IH, m), 3,76 (l H, d). 3.95 -3,99 (IH, nt). 4,13 (IH, d), 4,51 (IH, s), 6,05 (IH. q). 6.69 (IH. s). 7.42 -7.4-1 (2H. nu, 7.64 -7.92 (1 H. i), 7.90 -7.93 í2H. mt. 8.73 ( Hls).

Exemplo 756: RMN ^!H (399,0 MHz. DM8U-d₍.) 8 1,07 (3H, 15. 1,20 (311, d), 1,49 -I.5I (211, m), 1.75 -1.78 (2.H. m), 2.07 (31 L s), 2.34

916 (3B, s). 3 J 0 -3,20 (31L rn). 3,-44 -3.50 (HL rn). 3.60 --3.64 (HL m). 3,76(HL

d), 3,95 -3,99 (HL m). 4,11 -4.15 (HL in), 4,5! (HL s), 6,14 (HL t),6,69 (IH, sL 7.41 -7,44 (2H, m). 7,64 -7.92 (HL t), 7,91 -7,93 (211, d), 8,65(HL

Exemplo 75c: RMN ^{H (399,9 MHz, DMSO-dj 6 1,20 (3.1 L

s), 1,46 4,54 (21L m)., 1,75 -1,78 (2H. rn), 2,07 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,12 -

3,20 (3H, m), 3,45 -.3,50 (3H, m), 3.60 -3.64 (IH, rn). '3,76 (IH, d), 3,95 -3,99 (HL m), 4,13 (IH. d), 4,51 (HL s), 4,74 (IH, t), 6.24 (HL i), 6,69 (IH, s).

7.42 (2H, d), 7,64 -7,92 (1H. l), 7,92 (2.H. d), 8.79 (HL s).

Exemplo 75d: RMN ^!H (399,9 MHz, DMSO-d*) δ 1,20 (3H, d), 1,46 -1.54 (2H, m), 1,75 -1,78 (2H. ml, 2,07 (3H. s). 2,34 (3H, s). 3,16 -

3.19 (IH, m), 3,44 -3,64 (411, m). 3,76 (IH, d), 3,95 -3,99 (1H. m), 4,1 2 -4,1.5 (ILL m), 4,51 (IH. s). 5.93 -6,23 (ILL m), 6,52 (IH, I). 6.70 (IH, s), 7,44 (2H, d). 7,64 -7,92 ( LH, t), 7,95 (2.H, d). 8,92 (I I L s).

Exemplo 75c: RMN ^!H (399,9 MHz. DMSO-d₆) 6 1,20 (3ÍL d). 1,46 -1,54 (2H, m), 1,73 -1.78 (2H, m), 2,07 (31L s), 2.34 (3H. s), 3,14 -

3.20 (.IH, m), 3.36 -3,50 (3H, ml, 3,60 -3,64 (IH. m), 3,76 (I H, d), 3,95 -3,99 (IH, m), 4,13 (ILL d), 4.42 (ILL t). 4,54 (2H, I). 6,42 (IH, t). 6,70 (IH, s),

7.43 (21L d). 7,64 -7,93 (LI L t), 7,93 (211. d), 8,80 (IH, s).

Exemplo 751: RMN ’H (399.9 MHz. DMSO-d₍,) δ 1,20 -1,21 (3H, m), 1.47 -1,54 (2IL m), 1,74 -1.79 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2.35 (3H. s). 3,13 -3,21 (IH, m), 3,44 -3,51 (HL m), 3,61 -3,64 (IH, m), 3,75 -3,78 (IH, m). 3.80 (311. s). 3,95 -3,99 {IH. m). 4H4 (1 H. d). 4.52 (I H. s), 6,70 (HL s). 7.39 -7.39 (IH, m), 7.46 -7,49 (211, m), 7,78 (IH, s). 7,65 -7,94 (IH, t), 7.96 (.211, d). 8,37 (1H, s)., 8.84 (I H. s)

A pr uparaçào de Λ [4 [ 4- JI - [Ί -(di il uoromcli I)- 3.5dimei.i.lpirazoE4-il Isulibnilcidopropd |-.6-[.(3χ5').-3-ηινηΙπιθΓΓοΙΐη-4-ί I Ipirimidm2-il|fenil[carbamaio de funda é descrita abaixo.

;V-!4-|4“| 1 -i I -(diflu<}rornetil)-3.5-dimuti!p.irazol-4-d|

917 su U 0?1ί1νΝί91Ε19Γί1.Ε6Ε It.? 51-3-mct i 1 n Rgtol hid. .dJ|\d4n}idin-2-iljfcuilj earbamato de temki

Adicionou-se cloro form iato de fenila (0J76 ml, 1,40 mmol) por gotejamenio a urna mistura de 4-(4-(1-[L-(ditTuorometif)-3,55 dimetilpirazoI-4~il|sulfonilcidopropilj-6-[(3S)-3-metilmorfoIin-4-il]pirimidin2-iljamlina (0,726 g, 1,4 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,176 g, 2,10 mmol) em dioxano (20 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente; durante 2 horas. O precipitado foi recolhido por meio de fthraçáo. lavado com uma mistura de isoexano (4 ml) e éter de dietila (2 10 ml), depois suspenso em água (20 ml) e agitado durante 20 minutos, O precipitado loi recolhido por meio de filíração, lavado com água (5 ml), depois com uma mistura de isoexano (10 ml ) e éter de dietila (5 ml) e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido branco (0,826 g).

Espectro de RMN: RMN Ϊ1 6399,9 MHz, DMSO-dÇj δ 1,21 15 (3H, d), 1,48 -1,55 (2H, m), 1,74 -1.79 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,35 (3E1, s),

3,14 -3J7 (IH, mi, 3,39 -3,50 (IH, m), 3,61 -3,64 (IH, m), 3,77 (IH, rn),

3,95 -3.99 (HL m), 4.16 (IH, d). 4,53 (IH, s), 6,75 (IH. s), 7,24 -7,31 (3H, m), 7,44 -7,48 621L m), 7,57 (2EL d), 7,64 -7,93 (IH, t), 8,00 -8,03 (211, rn),

10,42 (IH, s).

lÀpectrpJeJHMS: m/z (ESH-)(MHiH - 639; HPLC tR 2,92 min.

4-| 4-| 1-(1-( DÍiluorometÍ!)-3,5-dimclilpirazol-4ilJsulfonik'ÍdopropÍI]-6-[(3<5)3mciilmorfDr!n-4--il jpirimtdin-2-ii|anihna

918

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04- .....

Adicionoit-se dici0robis(tnfenílibsíino)paIãdio(H) (0,412 g, 0,59 mmol) de urna so vez a uma mistura de carbonato de sódio (1,867 g, 17,61 mmol), 2-doro-4-[ I -[ I -(difiuoroateiil)-3.5-dimeti'lpirazol-4il ]sid.ibnilciulopropi!]-6-[ (35)- 3-meti Imorfol i íi~4-il jpiri mid I na (2,71.2 g. 5,87 5 mmol) e ester de p’macol de ácido (4-aminofenil)borônicn (1,351 g, 6,16 mmol) em DME (50 ml) e água (12,5 ml) sob nitrogênio, A mistura foi agitada a 8(H2 durante 2 horas, resfriada à temperatura ambiente, depois diluída cum DCM (100 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 ml), depois secada sobre MgSO.u filtrada e lo evaporada dando produto bruto, O produto bruto Ibi purificado por meio de cromaíografia por vaporizacão instantânea em silica, gradiente de eluiç-ao de 30 a 60 % de acetato dc etila em isoexano, dando um resíduo que Ibi purificado adicionaimente por meio de trito ração com isoexano (25 ml) e éter du dietila (25 ml), dando o material desejado uomo um sólido amarelo (2,84 ΐ 5 g).

l^ciru.dc.RMN: RMN 4l (399,9 MHz, DMSO-d₆) δ 1,18 (311, m), 1,43 -1,51 (211. m). 1,73 -1,76 (211, m), 2,07 (3.Π, s). 2,34 (3H, s), .3,09 -3,1 7 (111, m), 3,42 -.3,49 (IH, m), 3,59 -3,6.3 ( I H, m), 3,75 (IH, d), 13,94 -3.97 (1IL m), 4,48 (111, s), 5,5.2 (2H, m), 6,52 -6,55 (2H, m), 6,58 (IH, s), 2u 7,75 -7.751 (211. m). 7.64 -7,93 (l Η, i},

Espectro de LCMS: mb. (bSH )(Μ<ΗΕ M9; HPl (' iR L9I min.

2-Cloro-4“| 1 - [ 1 -(di llttoromctí I )-3,5-dimel:ilpirazol-4j llsul font lc iu lopropij ] 6 -[(35) - 3-mel i huorjb I i.n-4 -j l Jpirimídí na

919 .ο, u

ο-0.·.·^::' .....Μ

Adicionou-se hidroxtdo de sódio (33,0 ml. 412,50 mmol) a 2cloro-4 -111. - (di fluoromet il )-3,5 -d imetil pirazo I-4-i11 sul ton i Imeli 11-6-1 (3<S')-3metihnorfolin-4-H]pirimidma (3,27 g, 7.5 mmol), l ,2-dibromoetano (1,939 ml, 22,50 mmol) e brometo de tetrabulilamônío (0,242 e, 0,75 mmol) em 5 tolueno (132 ml). Λ solução resultante foi agitada a 60'⁵C durante I hora. A mistura de reação Ibí diluída com DCM (200 ml), c lavada duas vezes eom água (2.00 ml). A camada orgânica Io; secada sobre .MgSCR. filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de ekiiçào de 0 j0 a 20 % de acetato de etila cm DC M, dando o material desejado como um sólido branco (2,77 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (399,9 MHz, DMSO-4) δ 1.18 (31I. d). 1.45 -1.52 (211. m), 1,69 -1.76 (211, m). 2,1.3 (3H, s). 2.37 (3H, s), 3,12 -3J9 (I.H, m), 3,37 -3,44 (111, m), 3.53 -3,55⁷ (l H, rn). 3,71 (1 H, d), 3,90 15 - 3,94 (211. uí), 4,35 (1 H, s). 6,80 (111. s), 7,71 -8,00 (1H. t).

Espec^^ m/z (ESH)(M4Hr - 462; HPÍ.C tR 2,26 min.

.·% Ç j ongM dí í 1 |su 11 οπ ί I meii 1 ]-6-\(13/SA--3-rnct i lmrqibl i n_:.driUpilltllidilH

l -{Diíh.joromcíi 1)-3,ê-dimetilpirazolM-sulnnato de sódio (3,44 g, 1.4,83 mmol) a urna solução de 2-cloro-4-(iodometil)-6-[(35)-3metiImGríblÍn-4~íl]pirimidina (4,37 g, 12,36 mmol) em DMF (2.0 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante I hora, A mistura de reação foi evaporada à secura, redíssolvida em DCM (150 ml). e lavada sequencialmente com àgua (100 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secaria sobre MgSO.|, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatogratla por vaporízaçao instantânea em silica, gradiente de eluíção de 20 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido branco (5.22 gX .Eápeçtrp..de..RMN: RMN ΪΙ (399,9 MHz, DMSO-d₆) δ 1,19 (3H, d), 2.21 (3H, s). 2,42 (3H, s\ 3,15 -3,22 (IH, m), 3.40 -3,47 (IH, m), 3,57 -3,60 (IH, m), 3/73 (111. d), 3.92 -3,96 (211, m), 4.25 (111, s). 4,57 (2H, s), 6,82 (IH, s). 7,73 -8,02 (IH, t).

E?pectrp...de..l,C?MS: rrrz (ESH )(ΜΗΓ)·ί- - 436; HPI .C tR 2,13 mm.

.Ir.íPi.tluoromeliI )-3,5-dimetiIpirazoI -4-sulfinato de sódio

O

-_C!

W f-<

p

Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (3,43 g. 40,88 mmol) a uma solução de sul fito de sódio (2,58 g, 20,44 mmol) em àgua (25 ml) e a solução resultante foi agitada a 50^<:>C durante 1 hora. Adieionou-se cloreto de l-(ditluoromeíil)-3,5-dimetil-IFl--pírazol-4-sulfonila (5 g, 20,44 mmol) de maneira íraeionada e a solução foi agitada a. 50°C durante 18 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e adicionou-se metanol ( 75 ml ). ,A suspensão Ibí deixada agitando á temperatura ambiente durante 20 minutos, filtrada e o filtrado foi evaporado. (.) resíduo foi dissolvido em etanol (50 ml) a 50°C, filtrado e evaporado dando o material desejado como um sói ide» branco (4,59 g)..

ΠδβΡΗΐυ de RMN; RMN *H (399,9 MHz, DMSO-m_;) c 2.24 □H, s.t, 2.46 (3H, s). 7,44 -7,74 (5 H, ig

A preparação de 2-doro-4-(iodometil H)-({ >M· 3metíImoriolíπ-4-Π]pirí:m ídiua foi descriLa previamenle.

Exemplo......76:.......1 -|4-14-f l (d-Clorofénd )sulfonÍjçjuk)propifl-6k35b.3TffletíhBorfohn-4-il]pinnudin_::2[nfcnilb3“CÍelopropihiréia

Adicionou-se ctclopruptlamma (0,037 ml, 0,51 mmol) a uma solução de A’-| 4-(4-( l~(2~cloroícnil)sulG.íniIeielopr<>pil (-6-((36)-ΙΟ jnctilmorfolin-4-il|p!rimidia-2-illfenil|curba!nmo de fenila (0J03g,

OJVmmol) em NMP (2 ml). seguido de tnetílammu (0,072 ml, 0,5! mmol) c u reaçao foi aquecida a 50'47 de um dia para o outro. O produto bruto iòi purificado por meio de HPLC preparativa urando-se misturas decrescenlcmente polares de água (contendo 1 % de NHJ e MeCN 5 como eluentes. dando o material desejado como um sólido branco-sujo (8.2 mg. 80 %).

Ecpedro de RXIN‘ RMN ^SH {390/) mh_a DMSO-d/ ó 9.40 0,44 (2.H, mg 0.63 -0.68 (211. mg 1.16 {3H. dg 1.71 -1.75 (2H. mg 1,97 -2.01 (21L m), 2,53 -2,57 (IH, mg 3J2 -3,16 (IH, m), 3,41 -3.48 (1.1.1, mg 3,58 0 3,61 (IH. m), 3,74 (IH, d), 3.93 -3.97 (Η 1, m), 4,10 (IH, d), 4,41 (IH, sg

6.42 (ILL d), 6,63 (LH, sg 7.37 -7.40 (2.11, m). 7.43 -7,46 (1IL mg 7.60 -7.64 (Hl, m). 7,67 -7,69 (HL rn), 7.78 -7.82 (211. m). 7,90 -7.92 (Hl, m), 8,50 (HLsl

91// (PSPr)(M H 1)··· -· 5681 HPLC íR

2,30 min.

Cs compostos abai so foram preparados de uma maneira análoga a pari ir de N--[4-l4-j 1 -(2-cloiOfenil).Sí.dfomlcid0propil]-6|(3.V)-3~ mctihn0rfoHn-4-ii]pÍnmidin-2~íl]femljcarbamato de fenila e a amma apropriada.

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572

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Exemplo 76a; RMN ⁱH (399,9 MHz, DMS(.)-d_f#) δ JJ5 -IJ6 (3H, m), 1,73 .2.1 L m). 1Λ7 -2.01 (2IL m), 2,66 (3H, d), 3.12 t Hl, di, >.40 3.48 (111. m). 3.58 -3.61 (IH. m), 3,74 (11 L d). 3.93 -3N7 (1 H, rnk 4,08 (I H.

m), 4,41 (IH. s), 6,06 (HL d). 6.62 (IH. s), 7.38 (2.H. d), 7,46 (IH, m), 7.60 7.62 (HL m). 7.67 -7.69 (IH, m). 7,79 (21L d), 7.90 -7.92 (IH, d).

8.70 ( II I. s).

Exemplo 76b: RMN ^!H (399,9 MHz, DMSO-dj δ 1,07 (3H, 1/ 1.16 (3H. ci), 1.72 -1,75 (2H, m), 1,97 -2,01 (2H, rn), 3,10 -3.16 (3H, rn),

3.42 -3,45 (111, rn), 3.58 -3,61 (IH, m), 3,73 -3,75 (IH, m), 3.93 -3,98 (IH,

m), 4,10 (I.H, ¢1), 4,41 (IH, s), 6,15 (111, i), 6,63 (IH. s), 7,35 -7,39 (2H, m),

7.43 -7,47 (HL m). 7.60 -7,64 (EH, m), 7,67 -7.70 (HI, m). 7,78 -7,81 (2H, d). 7,90 -7,92 (IH. m). 8,62 (IH. s).

Exemplo 76c: RMN ^fH (399.9 MHz, DMSO-d₆) 6 1.15 -1J6 (3IE m). 1,73 (2H, m), 1.97 -2.01 (2H, m), 3,16 (IH. rn), 3,17 -3,19 (2H. m), 10 3,46 (3H, m), 3.58 -3.61 (I H, m), 3,74 (I H, d). 3.93 -3.97 (IH, m), 4,10(1.1I,

m), 4.42 (IH. s). 4.74 (IH, I), 6.24 (IH, I), 6,63 ( IH, s), 7,36 (211, d). 7,42 -

7.47 (I IL m), 7,60 -7.62 (IH, m). 7,67 -7,70 (IH, m), 7,80 (2H, d). 7,90 -7.92 ( I H. nJ, 8.76(111, s).

Exemplo 76d; RMN 41 (399.9 MHz, DMSO-d_fl) 8 1,16 (3H. 15 d), 1,70 -1,77 (2H, m), 1,96 -2,03 (2H, m), 3,09 -3,.16 (EH, m), 3,41 -3,48 (1H, m), 3,49 -3,62 (3H. rn), 3,74 (1 H. d), 3,93 -3,97 (1EL m), 4.08 -4,12 (1H. d), 4,41 (HI, s), 5,92 -(>,22 (IH, m), 6,52 (IH, t), 6,64 (IH, s), 7,37 -7,41 (2H, ¢1), 7,44 -7,47 (IH, m), 7,60 -7,62 (IH. rn), 7,67 -7.70 (IH, rn). 7.82 (2H. d). 7,90 -7,92 (1H, m), 8,88 (IH, s).

Exemplo 76e: RMN ’H (399,9 MHz, DMSO-dJ δ 1.16 (3H.

d), 1.69 -1.77 (2.H, m), 1,95 -2,03 (2.H, m), 3.09 -3,16 (IH, rn), 3,36 -3,48 (3H, rn), 3,58 -3,62 (IH, m), 3,74 (IH, d), 3,93 -3,97 (HE m), 4.10 (IH. d), 4,42 (2H, m)_s 4,54 (IH, t), 6,42 (IH, t), 6,63 (IH, s), 736 -7,40 (2H, rn), 7,43 -7,47 (IH. m). 7.60 -7.66 (IH, m), 7.67 -7,70 (IH, m). 7.80 -7.82 (2H, rn), 25 7,90 -7,92 (IH, rn). 8.77 (HI. s).

Exemplo 761: RMN ^!H ¢.399/) MHz, DMSO-d,) δ I JO -1,17 (3H, d). 1.72 -1.75 (2H rn), 1,98 -2.01 (2H, m), 3,13 -3J6 (IH. m), 3,42 -

3.48 (I H. m), 3,58 -3.62 (I H. m), 3,75 (IH, d), 3,80 (3H, s), 3,94 -3,97 (1H, m). 4.12 (HL m), 4,42 (HL s). 6,64 (IH, s). 7,40 -7,47 (4H, m), 7,61 -7.63

Η H. mk 7,68 -7,71 (IH, mk 7,77 (HI, s), 7.83 (2H. d). 7,90 -7,93 (I IL m), 8,38 (I H, s). 8,80 (IH, s).

A preparação de ,9-(4-(4-( I-(2-clorofenil Isulfonilctclopropil]6-((35)-3-melihmH'folin-4-il lpirimidin-2--il|feniI|carbam3to de fcnilu e descrita abaixo.

9- Í 4-|4-| I -(2-cl oro fen i 1 )sui fon i I c i c I oprop i 11 -6-1 (3 5)- 3 .'•χ

J'-vi

SC 0-0 4'

A ’TO X ύ ·-, if TO ' TO W' TO -TO O^: if A r j TO I χ jf J >> ·'>-· - a ----:..... ί μ

Adicionou-se cloro form iato de fenila (0,189 ml, 1,50 mmol) per gotcjamenlo a uma mistura de 4-(4-( I -(2-clorofeniI)sulibniIciclopropil ]-6((35)-3~metilmorfolin-44l lpirimidín-2-il janilina (0,727 g, 1.5 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (0,189 g, 2.2,5 mmol) em dioxano ('20 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi recolhido por meio de fiitraçào, lavado com éter de dietila (10 ml), suspenso cm agua (20 ml), agitado durante 20 minutos, recolhido por rneio de ítllração, lavado cena água (10 sul), depois éter (2 ml), e secado sob vacuo dando o material desejado como um sólido branco (0,735 g)·

Espectro de RMN: RMN Ή (399,9 MHz. DMSO-d_ó) δ 1,17 (3H, d), 1.72 -1,77 (2H. m), 1.98 -2,01 (2H, m), 3,10 -3.18 (IH, mi, 3.44 3,62 (2H. m). 3,74 (1H. d), 3,93 -3,97 (1H, m), 4,12 (HL d.k 4,43 (IH, s), 6,67 (IH, s). 7.24 -7,31 (3H, m), 7,43 -7,48 (3H. m), 7.51 -7,53 (2H. m), 7,60 -7.63 (1 H, m), 7.67 -7,70 (l H. m), 7.88 -7,92 RH. m), 10,40 (I H, sk

Espectro de LCMS: m/z (ESHj(M i HH· - 605: HPLC tR 3,02 min.

(Η4.71..ΐ7ί?..7ί1ΐ9ΓθΓ^Η.ΐθ5.91(911.119..ί.9.19^^^

ENÚka.m.lblm

(Ό ^x'·'· '·<-·' 'NFL

Adicionou-se diclorobís(trifenilibs:fino)paládio(Π) (0.519 g, 0,74 mmol) de uma sõ vez a uma mistura de carbonato de sódio (2,352 g, 22,20 mmol I, 2cloro-4--[ l (z.-ciorofeni.l hulfonilciclopropil l-6~[ (353-3 metilmorfolin-4-iljpirimidma (3„169 g, 7,40 mmol) e ester de pinacol de ácido (4-aminofeni1)borònico (L702 g. 7,77 mmol) em DME (56 ml) c água (14 mi) sob nitrogênio. Λ mistura Ibí agitada a 80^í;C durante 2 horas, resfriada à temperatura ambiente, depois diluída com DCM (100 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi lavada corn salmoura saturada (50 ml), depois secada 10 sobre MgSCfi, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de crornatografia por vaporizaçâo instantânea em síiíca, gradiente de eleição de 30 a 60 % de acetato de etila em isocxano, dando urn resíduo que foi purificado adicionalmenie por meio dc trituração com isocxano (25 ml) c éter de dieliia (25 ml), dando o material desejado como um 15 s ó l í do a mare l o (3,21 g), hspectro.de.RMN: RMN Ί1 (399,9 MHz, DMSO~dj ò 1,08 1,19 (3H, m), L67 -1,75 (2H, m,k 1.97 -2,00 (2H, m), 3,05 -3,13 (IH, rn), 3,39 -3,43 (I H, m), 3,56 -3,60 (l H, m)₅ 3,73 (I H. d), 3,91 -3,96 (111, m), 4,04 (IH, q), 4,37 (IH, s), 5,49 (2H, m). 6,47 -6,49 (2H, m), 6,52 (1H, s), 7,43 20 7,47 (IH, m), 7,59 -7,68 (4H, m), 7,90-7.93 (lH,m).

Espectro de LCMS: mz (ESH)(MHI)^: ”” 465: HPLC tR ---L94 mm.

2-L.Ίογο-4-I 1 -(2-eíorofenil jsuifunilcícloprnnil I-o-1(350- >’•ν^νν^Ύ'>^>»»^5^·ι’ι«,_ι·Λν_ι·Λ·_ι·Λ·_ι·ι·ΛΛ·_ι·ι·ι·ι·ι·ι'ι·ι·ι·ι·|·|'ι·ι·ι'ι·|·ινι·_ι»_ι·ι·ι'|·|·ινι'ι'ι'|·|'ήΊ'ι'ιΊ'·^ι·'ι'ι'·Ί'ι^ι·Ί'ίι I'I'I I I iVn I ^MIK* * * *.ΧΧΧ·^Χ~ν>.1.νννννν rneti Imorfolin -4-i I jpii'i mid i na

926

¢. χ

........ :: ...... :: · : - ...................... ............................ - _{: :} ............................ ........ ............ ........ ................................ _:: , _: -------------------- -------------------------------------------------------------------- ^{:::< :K :}H^:K

Adicionou-se hidróxido de sódio (solução a 50 % em peso/peso) (35,2 ml. 440,00 mmol) a 2-eloro-4-[(2-clorofenil)sulfonilmei:ir|6-[(3.S>3-mefumorfolin-4-iV|pirimidina (3.22 g. 8 mmol). L2-dibromoctano (2,068 ml, 24.00 mmol) e brometo de teirabutilamonio (0,258 g. 0,80 mmol) em íolueno (141 ml). A solução resultante foi agitada a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (150 ml), e lavada duas vezes corn agua (150 ml). Λ camada orgânica foi secada sobre MgSCfi, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eleição de 0 a 10 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como uma película seca incolor (3,23 g).

£se^iro_de...RMN: RMN 9l (399,9 MHz, DMSO-d_f.) 6 1.13 (311, d), 1,64 -1,67 (211, m). 1,92 -1,95 (211. m), 3,07 -3.15 i 111, m), 3,35 -3,41 (IH, rn). 3,51 -3,55 (IH, m), 3,69 (1.H, d), 3,88 -3,92 (211, rn), 4,24 (IH. s), 6,72 (Hl, s), 7,52 -7,56 (111, rn), 7.66 -7,73 (2H. m), 7.88 -7,91 (Hl, m).

Espectro de LCMS: m/z (LSI4 }(M+H)+ ™ 428; HPLC tR “ 2.42 min.

2-Cloro-4-[(2-eÍorofenil)sulfonílme1ílj“6-[(35^>)-3-

Adicionou-se 2-cloruben/caossulfinat.o dc sódio (3,19 g, 10.07 mmob a uma solução de 2-clorn-4-{iodraneHÍ)-6-p3.M--3-mcfilmorfo1m“4·· il|pirimidina (4,37 g, I 2,3u mmol) cm DMP (20 ml). A mistura resultante lol agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação toi evaporada ã secura c rcdissolvida cm DCM {150 ml) e lavada sequencialmente com agua (10íJ rnl) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada, sobre MgSCfi. filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de .2.0 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido branco (4,34 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (399,9 MHz, DMSO~dj δ 1.16 1,18 (3H. d), 3,13 -3.20 (111, m). 3.39 -3.46 (111, m), 3,56 -3,59 (IH, m), 3,72 (IH, d), 3,91 -3.95 (2H. m), 4,22 (IH, s). 4.78 (211. s). 6,79 (IH, s)., 7.56 -7,59 (1 H, rn). 7,74 -7,79 (2H, m), 7.82 -7.84 (ΊΗ. mi.

Ksp.ÇÇ.lf$l..de..LCM rn/z (ESD)(Mt H) t - 402: HPLC tR .2,26 min.

A preparação de 2-cloro-4-( i.odometH)-6-1 (.35)-.3 metihnorfojin-4-iijpirimidina foi descrita previamente.

Exemplo.....77:.......1-| 4-| 4-[1 -(4-Ciano lênil)su I fònil ciclopropí l]-6|(3Np3--meiilrnorlblin-4-il|nirimidm-2-ir|teml l-ã-cidopropilurêia

Adicionou-se cíelopropilummu M2 mg, 0,??>4 mmol) a X-|4ί4-{ I -(4-cin.nofenil)sulfonilcicloprop.il]6-|(3ó^:)3-metiIniorfolin-4II ]piri mídín-2-i 11 feni .1 jcarbamato de fenila (112 mg. 0.188 mmol) e tríetilamina (0,080 ml, 0,564 mmol) em NMP (2 ml). A solução resultante foi agitada a 50°C durante ió horas, depois resfriada à temperatura ambiente e purificada por mein de IIP! C preparativa, elumdo-se com misturas dcerescentemenu· polares Je àgua (contendo anumnr a l %) c acvtojüuiio.

dando o material desejado como um sólido (81 mg).

Espectw.de RMN: RMN ΊI (399,902 MHz. DMSO-rL) ó 0,42 (2H, m), 0.65 (2IL m), 1.19 (3H. d). 1,65 (2H. m). 1,96 (211, rn), 2,56 (HI, m), 3.17 (HI. m). 3,47 (IH, m), 3.61 (IH, m), 3,75 (IH. rn), 3,96 (HL m).

4,16 (1H, rn). 4,46 (114, rn), 6,41 (1H, d), 6,67 ( H I, s), 7,39 (211, <lg 7,68 (21L

d), 7,98 (21L d), 8.08 (211. d), 8,53 (IH. s).

Espectro de LCMS: m/z (ESbOíM-HO - 559; HPLC tR 2,36 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a partir de .V-[444-)I~(4-cÍanofeníl}5ulfoník'íclopwpiÍ|-6-|(35')-3melilmorfolin~4inpírirnidin2“íniérdl]carbamal0 de fenila e a amina apropriada.

tAUIiplO				'tempo de rçfençãp (mia)
	ç, ....................................;;;;	cííisufenitLtiífenlleiLí^wpltpE-tfSX)·' Igfeiãl í paaetíhrètsi	09:	..7.,2:0
77 b..........: 2 *	............' ao pxroa Ax : λ4:' : >;	íf#*: t c : - í -çtLliire};·::	547	:.U4
77<·; *	cx »· A ípr^Yl Ϊ r <5ί- ai:· :R' :a: ar:	cíaá:íJfeisl0s«ÍfoíltÍCÍçí:<^ix>pÍtL6-((3S)“ ?··^·<η:ίη5ύϊ·ί:οί):····Εί8ρ:ΐίη!ύΕη·2· íg:feaig-3 {S-bíííroxieulKBVíB	363::................:	2,09............................... ............................$
................................;	α jQrV'Bl ,ο' ,.y X.>· N	ίφΉ'ίόΑ <· ónaíOtÁuIfen í feíe ioprapi 1/6 g p S)- í pfehtpj'(2,2 -di ítóroéii/«rç 6	.......................	2,46
77c	. Có, 69 .sascqbg· | ......R :íE:.....:.....................	j,p..|4qj44... 3íaetílaJtírptíp:òih{ íirlmidaoÇí:::	565	3,44: ;

929 s^W’tawi Nvw· ^s .....'INinp-a:· _:gií:

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* Adicionalmcnte às eoadiçte» de reação desuritas aeima esta amostra fui submetida adiciunahnemv à adição de mui:' trivtilumina (3 νιμη -. a lentes) e agitada durante luaC >^! horas a. Χυ C

Exemplo 77a: RMN ^fH (399,992 MHz. DMSO-cl.) 6 1,19 (3H. d), 1,65 (211, m), 1,95 (2.H, m), 2,66 (3H, d), 3,16 (IH₍ m), 3,47 (IH, m), 3,61 (ΊΗ, m), 3,75 (IH, m), 3,96 (IH, m), 4,16 (IH, m), 4,46 (ΊΗ, rn), 6,06 (IH, q), 6,66 (IR s), 7,39 (2H. d), 7,68 (2H, d), 7,98 (2H, d), 8.08 s2H, d), 8.73 (l.H, s).

Exemplo 77b: RMN ’.H (399,902 MHz, DMSO-d_<h) δ 1,07 (3H, t), l .19 (3Π, d), 1,65 (2.H, m), 1,95 (2Π, m), 3,09 -3,20 (3H, m), 3,47 (IH, m), 3,62 (IH, m), 3,75 (IH, m), 3,96 (IH, m), 4,16 (IH, m), 4,46 (IH. m). 6,15 (IH, t), 6,66 (IH. s). 7,38 (2H, d), 7,67 (2.H, d), 7.98 (2H, d), 8,08 (2H, d), 8,65 (Ί Η, s).

Exemplo 77c: RMN ^!H (399,902 MHz, DMSO-d® δ 1.,20 (3H, d), 1.65 (2H. m), 1,96 (2H. m), 3.18 (3H. m), 3,47 (3FL m), 3.61 (IH, m), 3,75 (l.H, m), 3,96 (IH, m). 4,1.6 (I.H, m), 4,46 (ΓΗ, m», 4.74 (IH, t), 6.25 (IH, i). 6,66 (IH, s), 7,37 (2H, d), 7.67 (2H, d). 7,98 (2H, d). 8,09 (2H. d). 8.79 (l H, sk

Exemplo 77d: RMN Ό (399.902 MHz. DMSD-d.,) δ 1.26 ( 3R d), 1.65 (2H, m), 1,96 (2H. m), 3,17 (SH, m). 3,43 -3.63 (4H, m), 3,75 (í H, m). 3,96 (IH. m), 4.16 (IH, m). 4,46 (IH, m), 5.92 -6,22. (IH, m), 6,52 (IH. i). 6.67 (IH. s). 7.39 (2H, d), 7,70 (2H, d). 7,08 (2H, d). 8.08 (2H. d). 8,91 (Hls).

Exemplo 77e: RMN Ί1 (399.902 MHz. DMSO~d₍j δ 1..20 (3H. d). 1.65 {2H. ml. L96 (2H. m). 3,16 (IH, rn). 3.39 (HE m). 3.47 (2.H, m), 3.61 (Hi. m), 3.75 (IH, m), 3.96 (IH, m), 4.16 (HI, m), 4.4] -4,55 (311. m).

6.-13 (IH, t). b.67 (IH. s), 7,39 (2H, d). 7.69 (2H. d), 7.98 (2H. d), 8.00 (2H.

930

d), 8,80 (IH. si.

Exemplo 771: RMN 31 (399.902 MHz, DMSO-d*) δ 1,20 (4H.

d). 165 (2H, m). 1,96 1311. m). 3.17 (2H. m), 3,47 (1H, rn). 3,62 (HE rn),

3,74 -3,80 (4IL m), 3,97 (IH, m). 4,1 7 (HE m), 4,47 (HE m), 6,68 (111 s), 5 7,38 (2H. s), 7,43 (3H, d), 7,71 (3H, d). 7,77 (2H, s), 7,98 (211, d), 8,09 (211,

d), 8,38 (IH, s), 8,83 (IH, $).

A preparação de A-[4-[4-[l-(4-ciaiiofenil)sulfonilciclopropil ]6-( (35)-3 -metilmorfol in-4 -i I ] pi rim i d i n-2-i I ] feni I ] carbamato de fen i la. é descrita abaixo.

A-[4-f4-f l-çd-cianofenil )sul fon ilciclopropif|-6-[( 35)-3metilmorfolin-4-il|pínmidin-2-infunilk-urbamato de fenila.

N'^;:' H

Adidonou-se cloroformiato dc fenila (0,185 ml, 1,47 mmol) por gotejamento a 4-[l~[2~(4~aminoiêml)-6-[(35)-.3-meiílmorfolin~4il]pirimidiri-4-HlcÍclopropil]sulfonilbenzonilríIo (700 mg, 1,47 mmol) c 15 bicarbonate de sódio (185 mg, 2,21 mmol) em dioxa.no (20 ml) sob nitrogênio. ,A suspensão resultante toi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com éter de dietila (2 ml) e suspenso cm água (20 mb e agitado durante 20 minutos. O precipitado Ibi recolhido por meio de ültração, lavado com água (5 ml) then 20 éter de dietila (5 ml) e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido branco (786 mg).

Espectro de.RMN: RMN \H (399.902 MHz. DMSO-d_<;) δ 1,20 (3H, d), 16'7 (2.H, rn). 197 (211, mi. 3,18 (HE rn). 3,45 (IH, m). 3,62 (IH. m), 3,76 (IH, m), 3,97 (IH, rn). 4,18 Η H, m), 4,47 (IH, m), 6,71(11 E s), 7,27 '.5 (3H, m), 7,46 (21E m), 7,5.3 (2H. d). 7,78 (211, d), 7,98 (2H, d), 8,09 (2H. d).

931

10.44(111, s).

de JAMS: m/z. (F:SH )(M^; HR ·=·· 596: HPLC iR 3,01 min.

4-(1 -(2-(4-Amiuoleni I )-6-1(35)- 3?uetiltn.orfolin-4-iljpirimidinAjl jçjNo ja.rop jj. iHlllÒPÍ j.j2£P7^on it π 1 o

Adicionou-se carbonato de sódio ( 1.693 g, 15,97 mmol) a 4j 1 - 12-c loro-6-[( 3.5)-3 -met ί Imorfol ί π-4-i I j pi r i midi n-4 iHciclopropilkaUonilbenzonilrilo (2,23 g, 5.32 mmol) e éster de plnacol de ácido (4-amínolenil)borônÍco (1,225 g, 5,59 mmol) em. uma mistura de DME (40 ml) e água (10,00 ml). A mistura foí. borbulhada com nitrogênio durante minutos, depois adícionou-se didorobisítrilênilfbstlno)palád.ío(II) (0,374 g, 0.53 mmol) e a mistura foi agitada a 80%.' durante 2 horas. .A mistura de reação foi resfriada â temperatura ambiente, depois diluída com DCM' (100 ml) e água (50 ml). A camada orgânica, foi lavada com salmoura saturada (50

5 ml), depois secada sobre MgSO.i, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de ehiição de 30 a 40 % de acetato de etila em isoexano. seguido de 40 % de acetato de etila em isoexano. dando o material desejado como um sólido laranja (2,31 g),

Espeçírp de RMN: RMN ^lH (399,902 MHz, DMSO-d₆) δ 1,18 (3H. d), 1,62 (2H, m), 1,93 (211, rn), 3,14 (IH, m), 3.45 (IH, m), 3.60 (IH, m). 3,74 (IH. m). 3,95 ( IH, m), 4,1.2 (Hl, rn). 4,42 (111, m), 5,55 (211. s), 6,48 (2H. d), 6.56 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.97 t2H. d), 8.08 (211, d).

Espectro., de.,I£MS: m/z (LSI + - 476: HPLC tR -

932

4.7.11-1.27Clpr<)-6-[( 35 i~ -metilmor fol in -4- i l jpiri midi 11- 4 ί3^19.1<>Ρ.Ε.ορ.ΐυ.^Α.ίΙΓθ11?112.$Μ1^.0Ϊ,ί£ϋ<?

^:K L 41..

η A

... .,.. ..g ·*< .'<Λ_χ r χ·* ν’ α.....

Ν'’⁵

Adicionou-se hidreto de sódio, dispersão a 60 % em óleo mineral (0,316 g, 7,91 mmol), de uma so vez a 44j2~eloro--6-l(35)-35 menlmorlblin-4-il jpirimidin-4-il |metilsullonil jbenzonitrilo (2,9b g, 7,53 mmol) em DME (20 ml) a 0°C sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos, depois adicionou-se 1,2-dibromoetano (0,682 ml, 7.91 mmol), Λ mistura foi aquecida a 10°C durante 10 minutos, depois resfriada de volta a 0°C c adicionou-se uma porção adicional de hidreto de 10 sódio, dispersão a 60 % em óleo mineral (0,3 16 g, 7,91 mmol). A mistura fui aquecida a 50°C e agitada a 50^cC durante 2 horas. Adicionou-se uma porção adicional de hidreto de sódio, dispersão a 60 % em óleo mineral (0.158 g, 3,95 mmol) e adicionou-se 1,2-dibtomoetann (0,341 ml, 3,95 mmol) e isto foi agitado durante mais 2 horas. A mistura de reação foi resfriada á temperatura 15 ambiente, extinta com cloreto de arnónio aquoso saturado (2 ml) e os solventes foram evaporados. Os radicais foram agitados em água (50 ml) durante 15 minutos, depois o sólido resultante foi recolhido por meio de filtração. O sólido foi dissolvido em DCM (50 ml). lavado cura água (20 ml), depois salmoura saturada (20 ml), secado sobre MgSO,_b filtrado e evaporado 20 dando o produto bruto, O produto bruto fui purificado por meio de momatografia por vaporizaçáo instu^lanca cm Alien. gradiente de eluíçào dc 20 a 40 % d.e acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido branuo (2.33 g ).

Espectro de RMN: RMN 0.1 (399.902 Ml Iz, DMSO-ώ.) ó 1.16

bspeuiu de I VMS' m/ {bbl· 4Rv MPI ® >R

7. ] 9 rain.

4-(p-€Í£a>-64(35)^^ ill® OlllÉMl jbenoiisfo

ÂdicRinptFW' arada sulthnen 2N (0,4 nd.) a: unia aoiugão agitada de 4 -1' 12-dnnxd - [(xlmbffo Π n-4-1 I |giri m idin-4 -it | nundrafiW^ (5,18 g, 14,35' mmol) 'ran dlnnanb (125 nd.) ê ή soluuap tbi aqueeida a bb'-C... Adicionpa-se diniratp ..de. touggtato de sbtho (0,095 _:g; 0,29 em âgna (3,5 ml) e a snlugno .fol deinada agitando durante 5 nilhufog, A d iraonuu -se perbx Ida de 6 khngemo, solição a 30 % ran peso de água (Of) ml 86J 3 nanah, pni gotejranenkr e a Mducab fid aghada a 55:^SC durante 3 haras. A. reaçân :foi resfoada á teniperakga arnblepte, duppk _; adi unmuarae_: água_:: ate.;_: a_:: pranipi ®:e an eessar,_: O. precípítãdo ib 1_: d'e colhid n _: par men) de:: ttfoaudn,;: Ianad(t_::cnm. água-a seeadd: sob νηηηη danda g igatenal dessgadU: enmn unt afibdu branca (ã jkg), bspeutn· de RMN. RMN 11 i '^u.dul MH/, UMSoM > g | jg 2^f? i3H. dk 3do t H L mg 3_CB { H k tub ^:.5S (IH. mt χΜ ( ΠI m) (?H,

I>k-4,1.8: (Mfi. m), 4:,3::1 (21:1, 8),.:6,30 (ill, :gk 7,99 (2H, dk N i b (21-1:, d),

I '.pra'bo de 1 < 'MS' m. .· <J SpiRPHi- '°7, HPI C iR

1,99 iwhl

0^(506(0--0-((33)/3¾^

dmluroMRiodumetli)^ (1 g, 19,80 mmoh c DIPEA t\32 mR 2⁽\70 raranb on I Hl t?0 mH. A calda irairâarra ira age ada â teaiiiemtum.rahibieiite durante I (? horas, depois a temperatura ha 5 irararamada a ?o'( durante mam Id horas A mirara de reação fol ledHuda < temperatura ambiente. depois diluida com IK M (Aid mH. v lax m2 :sequeneíalmenm: com água (200 ml), depois salmoura saturada (100 mlg A camada orgânica IA serada »>ubre MgS< llíuad i e exagerada dmura prodra» bruto, O produto brut»» Io» puruiendo p»u mea» era morna lograi ia pur lu xaporiaa-.au mraantàncu em sarai. gradram* de elmçao dv Hd a .4» % de neeiato de etda em rarae\an<>. d:m<h» o m,ra.ri;d desejado eemo ran ’xõlklo 'muircbraajb ).

: X · /: x..· .·· karaaro de RMN: RMN ^;H (399,90.? MH.o DMSO-d.j <à LA (3H, d), 3,10 (IH, mX 3.42 ( IH, m), 3,57 (.IH, m), 3„?1 (IH, m.k X90 -3,99 lã ?H. mi, -ran i librou úmd í l H \ra'^;râ'9rao, -> (NI, dl, esperara deJ.CMS: m> ΗΝΗ'ΜΜΗΗ· 3<M. HPLC tR

2,33 min.

A preparação de 2-eh)ra-4-fix>d^:0meti.l)''6-t('3ÇL3 meti' h η o ri o 11 n 4 Η i ] pi. ri mi d ma Ira ra! e ?; cri t a p rç v ·ΗΜοηΒ,

Éxemplò '7'8:

5AI)WlfetÚl]çÍ£lupropjlJk4

ÍÜ;&Éltn;èÍa

Adicionou-se ciclopropilamína (26 mg, 0,450 mmol) a /V 4 4 [ 4 [ I -[(.2,4-dimeti.l-l,3 -tiazoES-ihsul frrmljukdoprupi l]-6-[(3.5)-3me{ihnorfolin-4-il]p!rimidin-2-iI]tênilJcarbamate de fenda (91 mg, 0,150 mmol) e tried lamina (0.063 ml, 0,450 mmol) em NMP (2 ml). A solução 5 resultante foi agitada a 50^oC durante 16 horas, depois resfriada á temperatura ambiente e purificada por meio de IIPLC preparativa, eluindo-se com misturas decrescememenie polares de água (contendo arnônia a 1 %) e aeetonitrilo, dando o material desejado como um sólido branco (64 mg).

kfrPBli:9..de..EMN: RMN *H (399,902 MHz, DMSO-dJ 6 0,42 10 (21L m). 0,66 (2H, m), 1.21 (3H. d), 1.62 (2H, m). 1,79 (211, m), 2.22 (3H. s),

2,56 (IH, m), 2,62 (3H, s), 3,18 (IH, m). 3,48 (IH, m), 3,63 (IH. m), 3,76 (ill. m), 3.9? (I H, m). 4,16 (1H. m). 4.49 (I HL m), 6,43 (IH. d), 6.73 (1 H. s), 7,45 (211, d), 7,93 (2H, d), 8,53 (1H, s).

Efl2Blm..de...ECMS: m/z (ESft )(M Hl)* 569; HPLC tR -

Os compostos abaixo íbram preparados de uma maneira análoga a parti r de .V-14- [ 4-[ 1 - [ {' 2,4-d i met i 1-1,3 -t i azol - 5 il)sul fonil juíclopropil j-6-[ (3,9)-3-metilmor folin-4-il |pi rim i dl n-2~ iljfeniljcarbamato de fenila e a amina apropriada.

ifeçhtoto; iWtoááx. Núnís.. l[ÇOs. iieçspá án

I i ? I o I

..................... _ j........ I................................................................................. . J _ |iW) i I: i £:£: I::1 f if ,, A::,: :1::1 :(: :/ :f: xf^?::^::l::9: :>< ::/: 1::1 i: !: . .^isr·* ’’Bx' %·' '‘Zto. ....... V.......... ·; ;!

		R:íWC<	LCMS MIO	d- ímÍB)
Mk' ; -	Q. ΛΟ») to.	li+13 1 v·' ç fí Η H t	3 Η-(4-|:1·:Ρ2,4-ίΙίΜί j(-:i ί Wi IMf il jçidópropH) b sU Η ·η <>f íb i t n · 4 -ί í jp :r ins í 4 i;: - 2 - i; | feaí |*: l· ...............................................................	5w:	2,25
78ç: :	0	B........O' T •ΐ- -ί, ·%	1ΉΉ H'íi.2 1 Cbír-ííI }j na.Bíl s í í)suítÔn íiRiçfópWi 11 4 ft 3 S ) ?· hxeíi totóríb listo - íqpm midiií.-24.1 líbail )-3C is·?)»’ui	573	Oi ' ’
		, .. ;s :
	................;................il .......... Ϊ Q <> rj ;'N SfSFI	.. Λ w γ AV	HXStotltofWí 64 444H (-[(2,44ίπ)υΐ!··;.3·{ίίΐζ<·ί·5· ÍIWÍ fonií IbMoprop i ítoÍíl5:4íltfeiÍiV446psr!mi<6ft-2 (Ií i/stoss	593	3/8
	α :(S	cu./	14 4-(4-( 14(2,4to sbcÜP } ,3 -pato 1-5» H)sti saeti hiwfo m-4-i(|píd miífin -2-i 1] feiij )-3Ó-foíjíOsüpmia	2735 +	2/4::'
1Í :	.ô/ç	<< < X Ϊ JÓ-	ί ;4 ρ-ρ-[’2,í-Jm.orm 4 >m/oí < WHbtoí^wpÍ í )-6-((3 - mcuhBotoítoto! ipsnn: ídin-2-íl licto) ·.+ (: bs »eíf ίρ ira Zbi-4	6íí9	fqpwrato
.......x.................

* Aeitadu durante rn;.us 4 horas a 8O''C

Exemplo 78a: RMN Ή (399,902 MHz, DMSO-4) δ 1,21 (3H, d), 1,61 (2H, m). 1,79 (211, m), 2,22 (3H, s). 2,62 (3H, s), 2,67 (3H, d). 3,18 (Hl, m), 3,48 (IH, mi, 3,63 (IH, m), 3,76 (Hl, rn), 3,97 (IH, m), 4,16 (JH. m), 4.49 (IH, m), 6,06 (IH, qi, 6,72 (IH, s), 7,44 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,74 (IH,M

Exemplo 78b: RMN ^!ll (399.902 MHz, DMSO<) δ 1.07 (JH. i.L 1,21 (311 d), 1,62 (211, m), 1,79 (2H, m), 2,22 (JH. s), 2,62 (311, s), 3,10 3.22 (311. m), 3,48 (HL rn), 3.63 (IH, ml, 3.76 (IH, m), 3,98 (Hl, m), 4.16 (HL m), 4.49 (HI, m), 6.15 (H L 0, 6,72 (1H, s), 7..43 (211. dl 7.92 (211, d), 8,66 (IH, s).

Exemplo 78c: RMN Ή (399,90.2 .MHz, DMSO-dfo 6 1,21 (3H, d), 1,62 (2H, m), 1,79 (21L m), 2,22 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,14 -3,22 (3EL ml 3,44 -3,51 (3H, m), 3,63 (IH, mi, 3,76 (IH, m), .3,97 (HL m), 4.16 (I H, mj.

937

4,49 (HL mi. 4.74 (HL t), 6,24 (HL t). o,73 (] H. s), 7.43 (21L d), 7,93 (21L d). 8.80 (HL s).

Exemplo 78d: RMN 'll (399.902 MHz, L)MSO-d_í;) 6 1,2 i (3H, d), L62 (211, m). L79 (2H, m), 2,22 (3H. s). 2,62 (3H, s), 3,18 (HL ml, 3,45 5 3,65 (4H, rn), 3,76 (HL. m), 3,97 (IH, m), 446 (HL m), 4,49 (IH, m). 5,93 6.23 (HL rn), 6,53 (HL t), 6,74 (IH, s), 7,45 (2H. d). 7,95 (2EL d), 8,92(114, si.

Exemplo 78e: RMN Ί1 (399,902 MHz, DMSO-d₀) 5 1,21 (3H, d). 1,62 (2H. m), 1,79 (211, m), 2,22 (3FL s), 2.62 (3H, s), 3,18(1 H, m). 337 10 3,5 i (3H, m). 3,63 (IH, mi, 3,77 (1 H, m), 3,98 (IH, m), 4,16(1 H. m), 4.41 4,55 (31L m), 6,43 (IH, t), 6,73 (IH, s), 7,44 (2H, d), 7,93 (2H, d),

8,81 (IH. s).

Exemplo 78E RMN *H (399,902 MHz. DMSO-dj δ L2i (3H, d), L62 (2H, m), 1,80 (211, m), 2.23 (31L s), 2,63 (3H, s), 3,19 (111, m), 3,48 15 (1H. m), 3,64 (IH, m), 3.77 (IH, m), 3,80 (3H. s), 3,98 (1H, m), 4J 7 (IH, m).

4,49 (IH, m), 6,74 (IH. s). 739 (IH, s), 7,49 (2H, d). 7,78 (IH, s), 7,96 (2H, d), 838 (HL s), 8.83( HL si.

A preparação de Λ^?-(4444Ν((2.4···0ίηκ4ϊ.Ι··1,3-ΐΙαζοΗ5d)su1fonil]ciclopropil]-64(3S)-3-melihnoríblin“4-il]pírimidin-220 íí]feniljcarbamato de fenila é descrita abaixo.

5rl4d.4-[ 1.:1(2,d^dimci ÍL 13-tíazoL5~i I )snHbnil|ciclopropilL6í(35)~3-met.ilm<Hl'blin-4-il jpirimÍdÍn-241 jfeniljcarbamatojde fenila

..u.

( 1

H.....

Adicionou-se cloroformiato de fenila (0,181 ml, 1,44 mmol) por gotejamento a 444-| l-[(2,4-dímelil-l 3-tíazol-5-il)sulíbniljcie1opropilj-625 [(3S)3-metiimoríólin-4-il |piòrnidin-2-il janilina (700 mg, 1.44 m

938 mol) e bicarbonate de sódio (182 nig, 2,16 mmol) em dioxauo (20 ml) sob uitiogènío, A suspensão resuhauie Ibi agitada à temperatura ambiente durante 2 limas. O preetpitado ioi recolhido por meio <íe hhraçâo. lavado com éter de dietíla (2 mi) e suspenso em água (20 ml) e agitado durante 20 minutos. O precipitado foi recolhido por meio de filtraçao, lavado com água (5 ml), depois éter de dielila (5 ml) e secado sob vácuo dando o material desejado corno um sólido bege (637 mg).

ÍApectni de RMN: RMN ^lH (399,902 MHz, DMSO-d_ft) Ô 1,22 (31L d), 1,63 (21L rn), 1,81 (211, rn), 2,24 (311, s), 2,61 (3H, s), 3,20 (HL m), 10 3,49 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,77 (IH, rn), 3,98 (IH, m), 4,1 7 (IH, rn), 4,51 (IH, m), 6,78 (IH. s), 7,28 (3H. rn), 7,46 (21 L m), 7,58 (2H, d), 8,02 (211, d). 10,4.3 (ΠΙ, s).

Espe^OjeJ,CMS: m/z (ESHA(MHl)r - 606: HPLC tR 2,91 min.

I5 4 - [ 4-11 l (2,4-Di met.iL 1. ,3 -tiazoL-5 - il )sul.fo.m I |c i e 1 o propi 1]-6 |(3.S)-3-metilmorfolin-4-inpÍEÍnndÍn-2-il]aniHna

Ô ,L

M 9 À ^N ]í Ί \-C< N _h / NH..

/

Adicionou-se carbonato de sódio (2,10.5 g, 19,86 mmol) a 2cloro-4-| l -i(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5--tL}suifonil jciclopropil j-6-[ (36)-3mutilmoríblm-4-il[plrimidma (2,84 g, 6,02 mmol) e ester do pinacol de ácido 20 (4-armjwfcnil)borômoo (1,523 g, 6,95 mmol) era uraa mistura de DME (40 ml) e água (10 ml). A mistura foi borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos, depots adieionou-se didorobis(trífeniIibsfino)paládio(11) (0,465 g, 0,66 mmol) e a mistura foi agitada a 8(PC durante 2 horas. Adicionou-se mais dielíirobis(trifenillosíino)paládio(ll) (0,232 g, 0,33 mmol) e a. mistura foi 25 agitada a 80Μ..’ durante mais 4 horas, A mistura de reação foi resfriada à temperaram ambiente, depois diluída c»>m DCM {250 mb e agua (100 ml). Λ camada orgânica lot secada sobre MgSO_b librada e evaporada dando product bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromaiograíia por vaporizaçao instantânea um silica, gradiente de cluiçâo dc 40 a 50 % de acetato de etila em isouxano, seguido dc 50 % de acetato de etila em ísoexano, dando um material que foi purificado adieionalmentu por meie de cromatografia por troca de íon usando uma coluna SCX. eluindo-se com arnôuia 2.M em metanol, dando o material desejado corno um sol ido laranja (2,59 g).

Espectro de RMN: RMN 91(399,902 MHz, DMSO-d₆) o 1,19 (3H, d), 1.,59 (2LL m), 1,77 (2.H, m), 2,22. (311. s). 2,62 (3H, s), 3J.5 (HL m), 3,47 (HL m), 3,61 (11L m), 3,75 (IH, m), 3,96 (II L m), 4,12 (LH., m), 4.45 (IH. rn), 5,54 (2H. si, 6,54 (2H, d), 6.62 (ILL si, 7.76 (21L d).

Espectro de LCMS: m/z (ESH-)(M+H)+ 486; HPLC t.R. 2.17 min.

2-(31θΓ04-[ I -|.(2,4-dimeii 1-l mfiiazobã JÃjsullRIlilluíuAiPPlpill;: 6 - i (35) - 3 -metilmor foi i n-4-il | pi r i midina

Adicionou-se hidróxido de sódio (15,94 g, 398.59 mmol) em agua (16 mb a uma solução agitada de 2-cIore-4-|(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5iljsultonilmefil]“64(35)-3~mcti1morfolin-4-íljpirimidina (2,92 g, 7,25 mmol). 1,2-dibromoetuno (:,8/4 ml, 21,/4 mmol) e brometo dc tetrabutilamônio (9.234 e„ 0.72 mmol) cm toluene (100 mb. A solução resultante lói noitada à

..... '··’....................................· ................................... ‘...........................................>......... ..............:«.;> temperatura ambiente durante 90 minutos, depois a. 6CHC durante l hora. Λ mistura de reação ioi diluída com agua (300 ml), u camada orgânica foi separada e lavada com salmoura saturada (100 mi), depois secada sobre

940

MgSOj. filtrada o evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatogtafia por vaporizaçào instantânea eni silica, gradiente de cluiçao de 30 a 30 % de acetato de eiila ern tsoexano, dando o material desejado como um sólido branco (2.84 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (399,902 MIIz, DMSO-4) 8 1.18 (3Π, d), 1,59 (211, m), 1.76 (2H, m). 2.29 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3.17 (IH, m), 3.42 (IH, m), 3,56 (IH, m), 3,72 (ΊΗ. m), 3,91 -4,00 (2.H, rn). 4,33 (IH, m),

6,82 (IH, s).

EspectrodeJ.€MS: m/z (bSHXM*H)i· - 429; HPLC tR · 1.0 2,09 mm.

2-Ç|oru-4-|(2,4-dimefiM,3-tiazol-5-ir)sulfonilmvtíll-6-í(3x$)3-metilmorfófin-4-il]pirimidina

2,4-Dimefiltiazol-5Sulfinato de sódio (5,2 g. 26,10 mmol) íòi adie ion ado a 2-e loro-4 -(í odomet i I )-6-1 (35)-3 -met ί I mor foi i s i-4-i 11 p i ri mid i na 15 (4,01 g, 11,35 mmol) em DMF (50 ml). Λ mistura resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora, A mistura do reação foi evaporada à secura e rcdissolvida em DCM (2M.) ml), e laavudo sequencialmvnte com águe (150 ml) e salmoura saturada (100 ml), A camada orgânica fbí secada sobre MgS(.Xj, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi 20 punfivadu por meio de ernmutografia por vuporizaçâo instantânea cm silica, gradiente de eleição de 20 a 50 % de acetato de etila em. isoexano, seguido de 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado corno mu sólido amarelo (4.77 g).

Espectro dc RMN: RMN ^!.H (399.902 MHz, DMSO-dj 8 1,19 25 (3H, d). 2,40 (3H, s). 2,67 (31 f s). 3.19 (ΊΗ. m), .3.44 (IH. m). .3.59 (IH, mk

I

3.73 fill mg 3.93 (2H. mg 4.23 (1H. mg 4,69 (21L s), 6,8.3 (Hi, sg

I-spectre de LCMS: m^?z (LSD )( M ΐ 11 )^; - 403; HPIC tR -

1,82 min.

2,4-<iini^tdtfaz.ol~5~si.dtlnuU? de sódio

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w.................9r

V-S << <<

Uma. solução de sulfite de sódio (2,98 g. 23,62 mmol) em água (25 ml) foí agitada á temperatura ambiente durante H) minutos. Adicionou-se bicarbonate de sódio (3.97 g, 47.24 mmol) e a solução resultante foi agitada a 5(P'C durante l hora. Adicionou-se cloreto de 2.4-dÍmetihiazol-5-suHbnila (5 g. 23,62 mmol) de maneira {'racionada á solução e continuou-se agitando a 10 50~C durante .18 horas. .A mistura de reação foi evaporada à secura e redíssolvida em metanol (75 ml). A suspensão foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado dando o material desejado corno um sólido amarelo (5,21 g), que foi secado sob vácuo c usado sem purificação adicionai.

I -^s Espectro de RMN: RMN (399.902 MHz. DMSO-d₍₁) δ 2,28 (3.H, s).

A preparação de 2-cloro-4-( iodorncti I )-6-( (36)-3metilrnoriolin-d-il(ptrümdma foi descrita previamente.

Exemplo....................79:________ 3-Cidopropíl· 1 -14-(4-11 -(3-hidròxi- 3-0 ni.etílbut íl jsuHonilcie lopropi 1)-6--( (ãAyH-mctilniodbHn-d-íijpiritnidm-⁷ilffenil iuréia

Adicionou-se cicloprnpilamina (33 mg, 0.573 mmol) a /V-(4I4-| l~(3-hídróxi-3-metÍlbufil)sulíbnilcicloprnpil]-6-((3S)-3“metiImnrfoHn-4942 i l]pirimkíin-2-d|íem Ijcarbamaío de ièníla (III mg. 0.191 mmol) e trietikimmu (0,080 ml, 0.573 mmol) era NMP (2 ml). A solução resultarão foi agitada a 50Ά durante 16 horas, depois rcH'riada ã temperatura ambiente e purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo-se eom misturas 5 deereseenlemente polares de água (contendo amônia a I %) e acetonitrile.

dando o material desejado corno uni sólido branco (83 mg), .Espectro de.RMNj RMN 01 (399,902 MHz, DMSO-d,,) Ô 0.43 «211. m), 9.65 (2IL m). 1,12 (6H, s)_t 1,24 ( dk d), 1,56 (2H, m), 1,65 (2H. mg 1,85 (2H, mg 2,56 (IH, rn), 3,21 (IH. rn). 3.49 (1.H, m), 3,56 (2H, m), 3.63 10 (' I H, mg .3.77 (1 H. m), 3,98 (1 Ik m), 4,22 (IH, m). 4,49 (1H, sg 4,56 (' 11 k mg

6,44 (1H, d), 6,76 (1H. s), 7.50 (21 L d), 8.24 (2.1 L d), 8,57 (I1 k st.

Espectro dc I.CMS: m/z (ESIO(MHIH - 544; UPLO 1R 2,10 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira 15 análoga a partir de .V-14 [4J 1 -(3-hidròxi-3-metilbutil)sul.fon.i1eiclopropil)-6K3S)-3-metiImorfblin-441 Ipirtmkltn-2-il]fenί 1 foarbamuto de feniIa c a amina apropriada.

lExejupk) ?<.o.........

f&ÍKftção ίΙΙΟΙ:-::

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79<i

X * i 04 -H41 MXkhw-SmTíbvííi gaí tbnifeieloprvps 4-&4(S S>3* g-óAdmx míí)~ 1-(4-(4-) i -(3 ^hsíirôxí ^SíÓietlibéííipüitoík ir lüprçpt 1)-6-((3 S)-3tmet!ÍB>0a«|Í!e4-tÍj^ír;aiÍ4i:n-2;ílltCí::Í]i.trí;«

518

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548

1,78

O¹, rrluo-ixn|) l { ΗI'4i>di->'i ·.<.« ti|ϊ< ni 1 pnchí >'< 2TlKWPif)- I -(4-(4-( 1: -(3 · t: :dí oxi-3 saTtb'Uil igüí toils 61 siavpH 1 -b 4(.3S )T snqllmvUv) 6-4- íl J.í>!í ?tr> íáíir-S ií; tw i 1 ]«rè6

550 .CMS

1Η· iivalentes do mctilamina.

Exemplo 79a: RMN Ί Ι (399,902 MHz, DMSO-d*) Ô 1,13 (611, plo 79b: RMN ^;H (399,902 MHz, DMSO-d₆) δ 1,13 (614, (2H, m), 1,65 (2H, m), 1.8$ (2H, in), 3,16 -3,24 (3H, m).

3,45 -3,49 (31L m). 3,56 (2Η. m), 3,63 (I Η, rn), 3,77 (IH, in), 3,98 (IH, m),

4,22 (Hl, raj. 4.49 (IH, s). 4.56 (HI, m). 4,74 (HI. 0, 6,25 ( 11 I, u, 6.76 (IH.

Exemplo 79c: RMN ^!H (399.902 MHz. DMSO-d*) Õ 1.13 (6H.

3.45

3,21 (IH. m).

-3,65 (6H, m), 3,77 (IH, m), 3,98 (IH, raj, 4

Η Η.

(2Η.

(IH, rn). 3.57 (2H. m). 3,64 (HI, m), 3.78 (4H. m). 3.98 (IH, m), 4,23 (IH. m). 4,50 (III, s), 4,57 (HI, m). 6/7'7 (IH, s). 7.39 (IH. s), 7,54 (2H, d), 7.78 (HL sk 8.27 (21 L d), 8.38 (1H, s). 8,86 (HI, s)

Exemplo 7911 RMN At (399,902 MHz, DMSO-d₆) 8 1.()7 (3H_? !). LI 2 (611, s), 1,23 (3H, d), 1,59 (4H, m), 1,84 (211, m), 3,17 (31 L m), 3.54 (4H, m), 3,76 (IH, rn), 3,98 (IH, rn). 4.23 (IH, m), 4,56 (2H, rn), 6,17 (HI, m), 6.75 (III, s). 7,48 (2H, d). 8.23 (2.11, d), 8,72 (111, s)

A preparação de 5-(4~(4-(1-(34ndróxi-3~mel.ilbmil) su Ifoui I ci c I opropi 11-6-( (3,9)-3 -met i hnor fol in-4-ί I ] pi ri mid in-2~ il]fenil (earbamato de fenila é descrita abaixo.

444-j 143-hidróxi-3-ntetilbuttl)sulíbnífeiclopropil 1-6-((35)3 - met j I morfpl i n-4 -il | pi ri mi d in-2- i I ] feni I (carba mato de feni I a

Adicionou-se clorofornnato de fenila (0,191 ml, 1,52 mmol) per gotejamento a 4-( I -[2-(4-ammoienil )-6-(( 35)~3-metilmorfolin-4H jpirimidin-4-il]uiclopropil]sulfonil-2-meiiíbutan-2-ol (700 mg, 1.52 mmol) e bicarbonalu de sódio (192 mg, 2,28 mmol) em dioxano (20 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi recolhido por meio de fdtração, depois lavado com éter de dietila (2 ml). O precipitado foi suspenso ein água (20 ml), depois extraido em DCM (50 ml). Λ camada orgânica foi secada sobre MgSCA librada e evaporada dando o material desejado como um sólido amarelo {'774 mg).

Espectro de RMN: RMN Al (399,902 MHz, DMSO-dJ 6 1.12 (614, s). 1,24 (3H. dk 1.57 (2H, m). 1.66 (21L m). 1,85 (2H, m). 3.22 ( III. m).

3.46 -3,5? ( Ml. m), 3,64 (IH, m), 3,77 (HL m). 3.98 (1H, m). 4,24 (IH, m).

5

4,58 (HL m). 6.80 {HL st, 7.28 MH, ra). 7.46 (21L in), 7.62 i2M. dk 8.33 (2H.dk 10.43( HL ra.

Lspeeiro d<· 1 (AIS; m / {ESH JtM'lh’ <8|, | ΠΊ (' iR

2,63 min,

4..:1 Et24k?AuurR>iend66alÍ.3A):.3zÀllEÚM4M!<9in-4;fi|pi;jnndm·· 4-djcick)prnpil]sultbniL2-;netilbuj.an-2-<d

met dbut i I tsul I on ilej υίορπψ i I ]·· 6-| (38 ! 3- met i I mor Ibl in-4- i I Ipj ri m i d i n-,2iljleuiljearbamato de /-butila (2,08 g, 3,71 mmol) cm DCM (5 ml). A soluçáo 10 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante I hora, depois adicionada em uma coluna SCX. O produto bruto foi ch.íida da coluna usando-se. amônia 2M em metanol, e purificado adíeionalmerne por meio de crornatografia por vaporizaçâo instantânea em Aliem gradiente de cluiçào de 40 a M) % ₍|_e acetato de etna cm isocxano, dando o material I à desejado como um Adido branco (1.15 g).

.h6peçmLdeR.M RMN 'H (399,902 MHz, l)MSO-d₆)Ó 1,13 (Oik st, 1.2.2 (31 k d), I ,a2 (2H, m), 1,63 (21L mt, 1,85 (21 k m), .3,18 ( HL m).

3,48 (kl L m). 3,aà (2.H, rn), 3.62 (Ilk ⁿ0₅ 3,76 (HL m), 3,97 (HL m), 4,19 ( HL m), 4,48 (l H, sk 4,53 { H L mk 5.5? (211, st. 0.59 (21 k dk 6.65 ( Η I. s).

8,07 (2H, d).

Espectro de LCMS: rara. ib.SPXMHEr 4(H: HPLC tR

1,96 rnin.

Λ.·.ί4:14::11:.(.2.-. b..8.kÓ8Í.7.3.'.'. 819(ί16.ΐί01}5ΐ 11 fim i i cie lo prop; l] -6- ((38).ÀnieftbpoHalin-d-il|pírimidim 2-iI]IcuMcarbammo do Mmtiia

946

Adicionou-se carbonato de sódio (1.299 g, 12,25 mmol) a 4I i -[2-cloro-6-j(3S'')“3-metihnorfolin”4-il]pírimidin-4-il]ciclopropil|sulfonil-2metilbuian~2-ol (1.65 g, 4.08 mmol) e ester de pinacoi de ácido (4-boc~ aminofeníl)borònico (1.369 g, 4,29 mmol) ern urna mistura de DME (40 mi ) e 5 água (10 ml). A mistura foi borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos, depois adicionou-se 1 J'-bis(dift‘nilfusfino)ferrocenodÍcIoropuládio(n) (0.296 g, 0,41 mmol) e a mtsmra fui agitada a 80”C durante 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura, ambiente, depois diluída com DCM (150 ml), e lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre .10 MgSCXj, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatogratia por vuporízacuo instcmtànea em síHcu, gradiente de eluição de 30 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma amarela (2,08 g).

Espectro de LCMS: nvz í ESDXM tH)t - 561; HPLC tR ^::

5 2.69 min.

4-1 i -42-<T<.H~(>-64(35)--3-metihnorfolia;;4-il jpirÍmidin-4ÍUf.kh-EElEÍJ.lsullonijίΙ-2-nicti I butan-2-pl

Adicionou se hidróxido de sódio (I 1.93 g, 2.98,37 mmol} em água (12 mi) a urna solução agitada de 4-[(2-elorO“6“((3S)3“metilmarfoHn-420 il|pirimidm-4-í1 ]metílsulfoníl]-2-metilbutan-2-ol (2.05 g, 5,42 mmol), 1,2dibromoetano (1,402. rnl, 16,27 mmol) e brometo de tetrabulilamônio (OJ75 g, 0,54 mmol) cm íolueno (75 rnl). A solução resultante foi agitada à

947 temperatura ambiente durante 5 horas» depois a 45°C durante 3 horas. A mistura de reação íói diluída com água (100 ml)* a camada orgânica foi separada e secada sobre MgSOj. filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto toi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào 5 instantânea em silica, gradiente de eluição de 30 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado conto uma película amarela seca (1.75 g).

Espectro de RMN: RMN ^fH (399,902 MHz, DMSO-d₆) 6 1,13 (6H,s), 1.22 (3H, d), 1,52 (2H, m), L61 (211, m), 1.80 (2H, m), 3,21 (IHjn).

3,36 -3,47 (3H, m), 3,58 (IH. m), 3,72 (IH, m), 3,93 (IH, m), 4,05 (IH. m),

4,40 (Ί 11, m), 4.46 (Ί.Η, s), 6.94 (1H, s).

Espectro de LCMSi m/z (ESHKMvHH 404; HPLC tR 1,8.3 mim

4-n2-Cloro-6-|'(35)-3-metilmorfolin-4-ir|piriniidin-415

Adicionou-se ácido sulfúrico 2N (0,307 ml) a uma solução agitud a de 4 | j 2- eloro-6-] (35)-3 -meti 1 mor foi í π-4-ί 1 ] p i r i m i dm-4il b55etilsuII'anilj-2-metilbutan-2-ol (.3,78 g, 10.93 mmol) cm díoxano (100 ml) e a solução foi aquecida a 55°C. Adicionou-se diidrato de tungstato de sódio 20 (0,072 g, 0,22 mmol) em água (3 ml) c a solução foi deixada agitando durante minutos. Adicionou-se peroxide de hidrogênio, solução a 30 % em peso em água (6,7 ml, 65,57 mmol). por gotejamento c a solução foi agitada a 55C durante 2.5 homs, Λ mi>tura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (100 ml), e extraída com DCM (2 x 200 ml), A camada 25 orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), depois secada sobre MgS()_;, filtrada e evaporada dando o material desejado como um sólido creme (4.39

948

g).

Espectro dc RMN: RMN ^!H (399,902 MHz. DM SO A) 8 IJ 5 (6H, s). 1.23 (3H, d), 1,82 (2H. tn), 3.10 -3,30 (3H. ml, E46 (HI, m). 3,61 (HI, m), 3.74 (IH, m), 3.93 -4,02 (2H, m), 4,31 (IH, m), 4.4b (2H, s), 4,48 5 (IH, s), 6,95 (lll,s).

Espectro dc LCMS: m/z (ESH )(Mi-H)-í· ^::::· 378: HPLC tR ^:~^: 1,64 min.

4-n'2-Ck)ro-6-|'(3.S)3-metiImorfoHn-4-inpirimidin-4i I ] met i I su I fanll 1-2- met i I bi Kan-2 - ol

Adicionou-se brometo de metilmagnêsio, 3M em éter de dietila ¢13,17 ml, 39.50 mmol), por gotejamento, a 32-cIoro-6~|'(3.5)-3met i I m orfol in-4- i I. ] pi rij n id i n~4 -í I jmet i Isulfanll jpropanoat o de met i I a (4,14 g, 11,97 mmol) em THE (50 ml) a 0”C durante urn periodo dc 10 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0^;:C durante 30 minutos, depois 15 à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura dc reação foí extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1 ml), diluída com água (100 ml), depois extraída com DCM (3 x 100 ml), a camada orgânica foi lavada cent salmoura (Ί00 ml), depois secada, sobre MgSO_b filtrada c evaporada dando u material desejado como uma goma amarela (3,96 g).

20: Fspeçtn) de.RMN: RMN Ί I (399,902 MHz, DMSO-d₆) δ 1,08 (6H. s), 1,21 (3H. d). 1,61 (2H. m), 2.54 (2H, m). 3.18 (IH. m). 3.44 (IH. m). 3.57 (2H. s). 3,61 (.111, m). 3.72 HH. mL 3,91 -4,01 (211. m), 4,23 (111. s),

4,32 (.1 H, m), 6,78 ( IH, s).

«M' i'r.St A(M Η Í.E =·· 346; HPLC tR

1,79 min.

3-Π 2-eloro-6-| (35)-3-metí imorfol íri-4-il|pÍnmidin-4949 i I]iuul i III.uί ΐ Ijpnspanoato de met da

Λ.:

_ I1L Ύ w m 6

Auleionuu-su .3-mercaplopropionaio dc metila (2.,55 g, 21.21 mmol) a 2-ck>rc-4-(iodomeli.l )-6-((35)-3-mud Imorfo1in-4-il jpirimidina (5 g, 14.14 mmol) e DIPEA (.3,80 ml, 21..21 mmol) cm Till·' (50 ml). A calda 5 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (150 ml), e lavada sequenuialmente com água. (100 ml), depois salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica ibi secada sobre. MgStfi, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por mulo de ctomatografia por vaporização instantânea um Alíca. 10 gradiente de ehiiçâo de 10 a 30 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como nm líquido incolor(4,6 g).

Espectro da RMN: RMN ’11(3994)02 MHz. DMSO-d_(l) ó 1.21 (31L d), 2.65 (2H, t), 2,76 (2H, i). 3,19 (111, m). 3.45 (IH. m), 3.56 -3.64 (61L rn). 3,72. (111, m), 3.91 -4.00 (214. m), 4.33 (11I, m), 6,81 ( Η 1, s), l 5 Espectro du LCMS: m z (ESI = )(M 1I II· - .346: HPLC' tR

2,05 min.

A preparação de 2-cloro-d-(iodomei il )-6-((35)-3mutilmoifolin-4-il(pirimidina Ibi descrita pruvlamente.

Exemplo 80: 3-(2,2-DifluoroctiI)-1-(4-(4-( I -L(4,5-din)etiEI ,320 tiazol-2il)suilbuil|cielopropil |-6-| {35}··3-υκηίΙπχηΊ6Εη-4-;Γ|ρίηηύ6ίη-2íHEM) 11 tirèla r⁰'<

ç, ,p fT'M / -· N M ^ÍS: /r;

5-(4-(4-( l -|(4,5-dimctd-1, MiazoI-2-il jsulfonil(eiulupropiil-6 |( \S>3-uietihirorfolm-4-il|pirimidiu-2-npend[uurbarnato de fenila (150 mg. 0,25 mmol), trietikmima (0J 04 ml, 0,74 mmol) e 2,2-díiluo.routanamma (60.2 mg. 0.74 mmub foram adicionados a dioxane (10 mH v isto foi aquecido a 50 'C durante 72 hems. Λ mistura de reação foi evaporada sub pressão reduzida a uma goma que foi purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo-se cent misturas dccresecntemenie polares de ãgua (contendo amôniu a I %) e aectonitrílo, dando o material desejado como um sólido branco (83 mg).

Espectro de RMN: RMN 41 (400,132 MHz, I)MSO-d_n)Ó 1.21 (311. d), i,77 0,72 (2Π. m)„ 1,95 -1.88 (2H. rn), 237 (3fL s), 2.40 (3H, s), 3,23 -3,13 (LI L m), 3,66 -3,41 (41I, m). 3,80 -3,73 (1 H, m), 3,97 (I H, d), 4,17 (HL d). 4.51 -4.41 (HL m). 6.23 -5,91 (IH, m), 6.51 (1H, t). 6,79 (IH, s), 7.44 (2H.dk 730 (211. d), 8.91 tHLs)

Espectro de LCMS: m/z (ESlÇ(MHH)i 493; HPLC tR ^::::

Os compostos abaixo foram preparado a partir de 5-[4-[4-[ 1-((4,5-dimetil-l 34iazol~2uma manetra análoga i I )s u I f os i i I |c ic loprop i l ]·· 6 - [ (35)-3 met i I ator fol i n-4 -i 1 ] pi ri m i din-2 ílpeniljcarbamato de fenila e a amina apropriada.

4ob '•s tspsCtt |cíctogr<?|at 1-6-((3 S )-3-| iJ:;u<:<jò?tns ·Λ·ti ínsüüin··.?.· il 1 iX.n.it]-7 t _λί: i(2»ttü_:Qr»Oã.hsr6aί ti í tíraN o çteprüpi.) 14 4(3 8)-3 - i :O:í:íJí!«·.>{ totírs l it Ipirímidso -3 -Ç iiílOiÇillarsúr il Wi tos» ígl O <>p r<.· p 51 j · 6' ((36)-3 ~ met il nwielg ϊΜ~1Ι|ρίη sit d stX : ,₍ίΧ Ο-kí:daiXÍSei)W'tsÍ S :_κ

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A A X >. tóiima '9® “Ν' ^xrf'N, r: , t

Exemplo 80a; RMN ^fH (400,1 32 MHz. DMSO-d_b) δ 1,21 (3H, d), E78 -1.7l (2H, m), L94 -1.89 (2H, mi, 2,37 (3H, s). 2,40 (3H, s), 3,24 3,13 (IH, m). 3,51 -3,35 (4H, rn). 3,65 -3,59 HH. m), 3,79 -3,74 (IH, m), 4,0.1 -3,94 (111 rn), 4,17 (I H, d). 4,56 -4,38 (3H, m). 6,41 (IH, I), 7,43 (2H, d), 7,89(211, d), 8,80(111, s)

Exemplo 80m RMN ^lH (400.132 MHz. DMSO-d„) 8 0.45 0,38 (211 m). 0.69-0,61 (211 m). 1.21 (3H. d). 176 -1,72 (2H, rn). 1.94 -1,89 (2H, m), 2.37 (3H, s). 2.41 (3H. s). 2,59 -2,53 (111 m), 3,24 -3,13 (IH, m), 3,47 (IH. 1). 3.64 -3,59 (IH. m), 3,80 -3,72 (IH. m). 3,98 (l.H, d), 4,17 (HE d), 4,50 -4,41 (HE rn), 6,41 (1H, d), 6,78 (IH, s), 7,43 (2H, d), 7,88 (21L d), 8,53 (l H, s )

Exemplo 80c: RMN ^}H (400.132 MHz. DMSO-dJ 6 1,21 (3H, d). 1.77 -1.72 (2H. m), .1,94 -1,89 (211 m), 2,37 (3H. s). 2,40 (4.H, s). 3.51 3,42 (311 m), 3,65 -3,59 (IH, m). 3.79 -3,74 (IH. m), 3,97 (IH, d), 4,06 (2H, q), 4,17 (IH, d), 4,50 -4,41 (111. m), 4,72 (IH, t), 6,23 (IH, t), 6,78 (IH, s).

7,41 (2H, d). 7.88 {21E d). 8,79 (IH. s)

Exemplo 8()d: RMN 4l (400,132 MHz. DMSO-dJ 6 1,2 1 (31E d). 1,78 -1.72 (2H. m), 1.94 -1.89 (211. m). 2,37 (3H. s), 2,40 (3H. s), 2.66 (3H, d), 3,23 -3J3 (IH. m), 3,52 -3,42 (IH. m), 3,65 -3,59 (IH, m), 3,79 3.74 (IH, m). 3,97 (IH, d). 4.26 -4,1 3 (1 H. m). 4.49 -4,41 (I H. m), 6.07 -6.03 (IH, m), 6,78 (H E s). 7,43 (211, d), 7,87 (21E d), 8,73 (IH, s)

982

Exemplo 80c: RMN ’H (400.132 MHz, DMSO-dd δ 1.07 (3H. f). 1,21 (3H, d). 1,77 -1.71 (211 m), 1.95 -1.88 (211, m), 2.37 (311 s). 2,4.1 (311. s), 3,23 -3,07 (3H. m), 3,47 (111, t), 3,65 -3,59 (IH. mi, 3,79 -3,73 (IH. m), 3,98 (I II d), 4,16 (1.11, d), 4,5 I -4.40 (111, m). 6.14 (I H, t), 6,78 (Hi, s),

7.42 (211, d). 7.88 (2H, d), 8.65 (l H. s)

A preparação dc /V-I4-|4-| 1-((4.5-dimetil-l ,3-í.iazol~2i 1 )su I fon i 1 jc ídopropi I (-6-(( 38)-3 -metí Imorfe I ίπ-4-i 11 pirí mid i n-2il|:fenillcarbamato de fenila c descrita abaixo.

9-(4-(4-( 1 -|(4,5-di metil-1,3-iiazol ί I )su I ion i 1 ] c ic Iopropi 11 -6ί(3Ν)-3-ιηοΙίΐΓηοηΙο1ΐη-44Ι]ρίΓΐίηίάΙη-2ίΠΐόηΙΙ (carbanuito de fenila rev s ....................

Adícionou-se clorofòrmiato de fenila (0,866 ml, 6,91. mmol) por gotejamento a 4-(4-( 1 -[(4,5-dimetil-1,3-tiazol2-il)sulfonil]ddopropil|-6|{3.S33n'ietilmurfolia-4-iÍ]pinmídjn~2-íl|anílína (2.58 g, 5,31 mmol) ludrogenocarbonato de sódio (8,93 g, 106,26 mmol) em DCM. (52,3 ml) temperatura ambiente sob nitrogênio. suspensão resultante foí agitada temperatura ambiente durante 90 minutos, adidonou-.se solução saturada, de cloreto de amônio, seguido de DCM (40 ml). Os orgânicos foram separados, lavados com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml), secados sobre MgSO.< c evaporados dando o material desejado (2,91 g).

RMN ΊΙ (400J.32 MHz, CDCI₅) δ 1,34 (3H, d), 1,87 -1.77 (2H, m). 2,14 -2,10 (2H, m), 2.34 (314, s), 2.36 (3H, s).

3,32 (IH. I), .3,60 (IH, t), 3.77 -3,72 (Hi, m), 3,85 -.3,81 (IH, m), 4,04 (IH, d). 4,20 (IH, d), 4.53 -4,44 (IH, m), 7,04 (1.11, s), 7,10 (IH, s), 7,28 -7.17 (3H, m), 7,40 (211, t), 7,46 (211. d). 8,16 (2H, d)

Espeçto? Je LCMS: m/z (CSH’)(M*H)* - 606; HPL.C tR 2,90 mm.

BlAhL-ltá.ã-DínietiL I,3-tiazoL2-íí fsid fonillcidopropi.11-6U Εηκ-ΐί Inn >i fi h in-4 djpjrim>dm - 2-il |anilina

Adicionou-se didorobisítrifenilfosfino)paládio(lí) (0,219 g,

0.31 mmol) <le uma so vez a 2-doro-4-| I-[(4,5-dimelil-L3-tiazol-2iljsulfoni 1 [dulopropil]-0-[(3S)-3-melilmurfolin--4-iilpírimidina (2,68 g, 6,25 mined). 4-(4,4,5.5-ietrameti1-L3₅2-dioxaborolan“2-il)anilina (1,369 g. 6,25 mmol) e bicarbonate de sódio (I 5,62 ml, 31,24 mmol) em uma mistura de solventes (18 % de DMF, 82 % de uma mistura a '7:3:2 mistura de

DMEraguaietanol) (75 ml) e a .mistura resultante foi agitada a 80°C durante horas sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada sequenciahnente com água (2 x 150 ml) c salmoura saturada (3 x 100 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO._b fdlrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto loi purificado por 15 meio de uramaíografia por vaporízaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçüo de 0 a 40 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como uma espuma amarela (2.85 g).

Espectro. de..RMN: RMN ^!H (400,132 MHz. CDCh) o 1,32 (3H, d), 1,88 -1,75 (2H, m), 2.16 -2,06 (2H, rn), 2,34 (3H, s). 2.36 (3H, s).

3,33 -3,24 (1 H, m), 3,63 -3.55 (IH, m), 3,88 -3,71 (411. m). 4,03 (11f d), 4,18 (IH, d). 4,5'1 -4,43 (IH, m). 6,64 (21 I. d). 7.04 (l H, s), 8,01 (2.11. d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH9ÍM i 11)·* 486'. HPLC tR 1,65 min.

.2-.ClQro-4~| I -[(4,5-dimeíil·· 1,3-tiazol-2--iI)sulibniI leíclopropd]·· d5 6-j (3 S)-3 -metí I morfol i n-4~ i 1 Ipiri mid í na

924

Adicionou-se hidroxido de sódio (5o % xn peso pesoi (45,9

573,32 mmol) de uma so vez a 2-dor0-4-[(4,5-dimetÍi-L3-fiazo1-2íI)sulfonilmcti 11-6-|(3Sj-3-metiImorfolín-4-iÍJpirimidina (4.2 g, 10.42 mmol), brometo de tetrabutilamõmo (0,336 g. 1,04 mmol) e l ,2-dibromoctano (2.69 ml, 31.27 mmol) em tolueno (52.1 mh e a mistura resultante foi agitada a 60*C durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno (50 mi) e água (100 ml) e lavada sequencialmente com água (2 x 100 ml) e salmoura saturada (100 ml), A camada orgânica foi secada sobre MgSO.<, filtrada e evaporada dando produto bruto. ('.) produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a s0 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado conto uma espuma branca (3,42 g).

.Bsj2eçiro..de..RMN: RMN (400.132 MHz, CDCh) ô 1,.34 (31L d). 1,83 -1.72 (2H, m), 2,11 -2,.02 (211, mk 2,37 (3H, s), 2,44 (3H, s), 15 3,29 (1.11, |.c 3.54 (Hl, í). 3,72 -3,66 (HL m), .3,82 -3,76 (1H, m). 4,13 -3,97 (2H, mj, 4,35 (HL sk 7,29 (l H. s)

:...9c..l.X_;A4S: nVz (ESH)(MHIH - -129; HPLC tR 2,35 mira

2-Cloro-4-l(4,5-dimetU-1,3-iiazol -2 - i I )su I figií 1 me u 0-6-1(35¼

3 - metilmor foi i n- 4 -i 11 pi ri tn i d i na

Adicionou-se ácido 3-eloroperoxíbenzóico (11,18 g, 49 82

Os S mmd) de maneira (racionada a (2“dorO“4-[(4,5-dimcfiL-E3-tiazoL2il isulfamlmetill-6-| (jA'Ea-mctilrnorfolin-d-iljpinmidiaa (7.4 g, 19,95 mmol) em DCM {100 ml) a 5'C durante um período de 15 minutos sub nitrogênio. Λ suspensão resultante foí agitada a 5°C durante 1 hora, depois deixaria aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Adicionou-se umu solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) e os orgânicos foram separados c lavados com água (100 ml) e salmoura (.100 ml). secados sobre MgSO₄ e evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em .silica, gradiente de eluição de 30 a 60 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como ítm sólido branco (4,2 g).

Espectro de RMN: RMN *H (400,132 MHz, CDCh) δ 1.32 (311, d), 2,42 (311. s), 2,46 (311, s), 3,28 (IH, t), 3.54 (HL t), 3,71 -3.66 (LH, m), 3,81 -3,76 (LH, m). 4.09 -3,96 (2H, m). 4.35 -4,23 (111, rn), 4,5 i (2H, s). 6,59 (IH, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH)(M HT)+ - 403: HPLC tR 2.02 min

2-Cloro-4-[(4,5-dimetiLl,3-lia.zoL2-il)su1fanilmetil]-6-H3>S')-3m e t i l morfol i n-4-i 1 ] p i r i m i d i na

Adieionou-se 2-cloro-4-(iodometil )-6-[(3xS’)-3-metilmorfbíín-4ílIpirirnídina (’7 g, 19,80 mmol) a 4,5 -dimetihiazoL2-hol (3,16 g, 21,78 mmol ) e DIPEA (5.17 ml. 29,7() mmo.l) cm THE (10 ml) c a calda foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com DCM e lavado sequcneíalmentc com 25 água c salmoura saturada. .A camada orgânica foi secada sobre MgSO.j,

956 niírada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio dc cromatografia por vaponzação instantânea em .silica, gradiente de cluiçao de 0 a 20 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado como uma goma amarela (7.95 g).

Espectro de RMN: RMN ‘H (400 MHz. DMSO-dj δ LI6 l₍19 (3H, m), 2,23 (3H, d), 2,29 (3H, d). 3J6 -3.20 (IH, td), 339 -3,46 (IH, td), 3,55 -3,59 (IH, dd), 3,71 (IH, d), 3,91 -3,94 (21L dd), 4,21 -4,29 (3H, m), 630 (111, s)

EsiKCtni„de..LÇMS: m/z (ESH)CM-HI)t- - 371; HPLC tR 10 231 min.

A preparação de 2-eloro-4-(iodometil)-6-[(35)-3mctilmaríblin-4-ii jpirimidina foi descrita previamente.

Exemplo 81: .............Ν|4~|441-[(4,5~Ριιη6ϋΜ.3-θΗζοΙ-2i 1 )sul foni1 |cidopropil l-6-1 (35)-3 -metΐ 1 morfolin-d-i 11pirimidin-2- 11] feniI]--3-( I ' i 5 metilpirazoEAiQurgia

.\'-[4-]4-j I -{(4,5-Dimetil-13-tiazol3-il)suHbm I jciclopropilj-6|(35)-3-meí.íírnorfbHn-4-ifjpírimidm-2~if|feníljcarbamato de fenda (150 mg, 0,.25 mmol), cloridrato de 1 -mei.il- IH-pírazol-4-amina (126 mg, 0.74 mmol) c DI.PEA (0,428 ml, 2,48 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 rn!) e 20 fechados hermeíicamentc cm um tubo de microondas. Λ reação foi aquecida a 100C durante 150 minutos no reator de microondas e resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado .sob pressão reduzida, e o produto bruto íbí purificado por meio de HPLC preparativa, eluindo-se com misturas decrescentemente polares de água (contendo amónia a I %) e acetonitrilo, 25 dando o material desejado como um sólido branco ( 70 mg).

957

Esperap.de..RMN: RMN ^}H (400.1 32 MHz, DMSO-d_(;) 6 1.22 (3H, d'L 1,77 -1.72 (2H. m), 1.95 -1,89 (2H, m), 2,37' (3H, s), 2,41 (3H, s). 3.24 -3J4 (ill, m), 3.52 -3,43 (IH, m), 3.65 -3,59 (HI, m), 3,81 -3,75 (4H, m), 4,00 -3,95 (H L m), 4,22 -4,1 I (IH. m), 4,51 -4.41 (IH. m), 6,79 (IH. s').

7,38 (HL s), 7,47 (2IL d). 7,77 (HL s). 7,92 (2H. d). 8.36 (IH, s), 8,83 (HL m/z “ 609; HPLC tR

2,09 min,

Λ preparação de xV--|4 |4-||-[(4,5-dimeiil-l .3-liazol~210 il)sulfoml lciclopropilI-6-[(3N)-3-metilmorfolin-4-iI]pirimidin-2iIpen.iljcarbamato de fenila tbi descrita previamente.

Exemplo_____________82:...........................I -I4-I4-Í I-(441uoro-2-metilfenil) suUbnilciclopiOpiI]-6-h35)-3-melihnorfolin-4-iHpirinfidtn-24llfeniri-3metilurèia

<V~[4-[4-| 1 -(4-Fluoro-2-meiil fenil )sul íònileidcípropil]-6-[(3S)-

3-melilmoríblin-4-i1]pirímídin-2-ilpenÍI]carbamato de fenila (0,150 g, 0,25 mmol), irietilamina (0,104 ml, 0,75 mmol) e metilamina (0,75 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 ml) c aquecidos a 50”C de um dia para o ouiro. A reação foi evaporada à secura e Ibí purificada por melo de HPLC preparativa, elui.ndo-.se ram o uso de mísluras decrcscentcmenle pulares do àgua (contendo amònia a l %) e aceíomirilix dando o material desejado como um solido hrunc»».

Espectro de RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DMS(.)-d,) δ 1J6 (3ft d). 1,61 -Loo (2H. m). 1.85 -1,83 (2H, m), 2,44 (3H, s).

2.66 (3H. d), 3.13 (ILL ddd). 3.45 {HL ddd). 3,60 (IH. dd). 3.74 (HL d).

3,95 (!H. dd), 4JO (HL d), 4,42 (HL s}, 6,94 (HI, qk 6,62 (IH. s).

Ç/ (II1, ddd}. /,24 {HI, dd}. 7,-1(} (2H, <<), /.8-4 --/,81 (311, tn},

8.71 {HI. sT.

Espectro de LCMS: m/z (ES^!) (M9I)r 540; HPLC iR^::L

2.34 min

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de A-[4-[4-[ 1-(4-lluoro~2-metilfcail).sul(bnilcielopropil]-6·· {(35>.Emelilmorlblm-4-H]pirimídm-2-íl]lhúllearbanum» de fenila e a umina apíopoada

P>cklópt6ptí-1 -(4-(4-( 1 -(4-:tlfi4rò-24 to 4 η«ηί>ρί:&ί&1ί»{5ί:ϊ4ϊΐΓ| to[(3S}-- í

Τίι-Βψο de irO^iição fiam} fOHlt-MmBrsM-s ' ΖΓ } e haWfiíl ] -(H (a S fi fifiaOOsÇima !{)ieiitk^Kií)s£ilítííiilrieíçpi:0|8lP6^;'lC$)-3>· g42:<24} 1114^10):1)-1:-44-(4--(1:-(4/11400 ÍgqílEei0sitlMltlfEl(w4pífl:tí/t£38}⁵S feto tam/t 11)1-4- í l|p Im^dá O-ilfOBt'fo p-®i:íi- !::·-(4··:[4-(!·0-·ύΜβπ>-2pietíl fèn í:l fislO stlç idoiwplO-ÍJ-ip Sfi3 1144-(4-(1 -(4-4 aaro-ZZ ti I&n íiisutfoàí k. ·Α.'Κ-·ρ·>:ψ al}

Exemplo 82a: RMN Ί ΐ (400,132 MHz_? DMSO-do 8 l.16 (3H,

d), 1,63 -1.60 (2H, m)„ 1,85 -1,83 (2H, m), 2.44 (3H. s), 2,66 (3H, d), 3.13 (IH, ddd). 3,45 (ML ddd), 3.60 (111. ddl 3,74 (HL d). 3.95 (HL dd), 4,10

959 (111, d), 4,42 (IH, .$), 6,04 (II I, q), 6,62 (I H, s), 7.17(111, ddd), 7.24 (HL dd).

7.40 (211, d), 7,84 --7,81 (31L m), 8,75 (IH, s);

Exemplo 82b: RMN 'll (400,I 32 MHz, DMSO-d₆) δ 1,16 (31 L d), 1,63 -5,60 (2IL m), 1,85 -1,83 (2H, rn), 2,44 (3H, s), 3,20 -3,09 (3H, m),

3,48 -3,42 (3H, m), 3,60 (IH, dd), 3,74 (HI. d), 3.95 (5 II, dd), 4,10 (IH, d),

4,42. (111, s.L 4,73 (1 Η, I), 6,23 (1H, t), 6.62 (111, s), 7,5 7(1 H, ddd). 7.24 (IEL dd), 7,39 (2H, d), 7,85 -7,80 (3H, m), 8,77 (11L s);

Exemplo 82c: RMN ΪΙ (400,132 MHz, DMSO-d_fi) δ 5.16 (3H, d). 1,63 -1,60 (211, m), 5,85 -1,83 (2H, rn), 2,44 (311, s), 3 J 3 (1H, ddd), 3,47 10 3,36 (3H, n.i), 3,60 (HI, dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (IH, dd), 4,10 (IH. d), 4.55 -

4.40 (311, m), 6,41 (IH, I), 6,63 (HL s), 7,17 (IH. ddd), 7,24 (HI, dd), 7,40 (2H. d), 7,86 --7,81 (3.Π, m), 8,78 (1H, s);

Exemplo 82d: RMN ^SH (400,5 32 MHz, DMSO-d₍j δ 1,16 (3H, d), 5.63 -1,60 (21L m), 1,86 -1,8.3 (2H, m), 2,44 (3H, s), 3,13 (5 H, ddd), 3,62 15 3.42 (4-H, rn), 3.74 (IH, d), 3,9.5 (HI, dd), 4,10 (IH, d), 4,42 (ILL s). 6,07 (HL ddt). 6.50 (.IH, t), 6,6.3 (HL s), 7,17 (I H, ddd), 7.24 (1H, dd), 7.41 (21L d), 7,86 -7,8() (3H, m), 8,90 (IH, s);

Exemplo 82c: RMN ^fH (400.532 MHz, DMSO-d₆) δ 1,07 (3H,

t), 1,16 (31L d), 1.63 -1,60 (21L m), 1,85 -1,83 (21L m). 2,44 (.311. s), 3,18 20 3.09 (314, m). 3,44 (HL ddd), 3,60 (HL dd). 3,74 (IH, d), 3,9.5 (III, ddd),

4,42 (IH, s), 6,13 (HI, (), 6,62 (Hl. s), 7,17 (IH, ddd). 7,24 (HL dd). 7,39 (2.1 L d). 7,84 -7.81 (3H. m), 8,63 (IH, x);

Exemplo 820 RMN ^fH (400,132 MHz, DM SI )-6,-/) Õ 1.17 (311, d), 1,64 -1.6( (21L m), 1,86 -5,83 (2H. m), 2,45 (311. s). 3,14 (IH. ddd), 3,45 2.5 (1H, ddd). 3.60 (I H, dd). 3.74 (HI, d). 3,79 (3H, s). .3,96 (IH, dd), 4,II (1H,

d). 4,43 (IH, sh 6.64 (HI, s), 7,18 (11L ddd), 7,25 (1 H, dd), 7,38 (IH, s), 7.45 (211, d). 7,77 (IH,s), 7,88 -7,81 (3H, rn), 8.536 (IH. s), 8,81 (HL s);

A preparação de /9-(4-14-51-(4-dooro-2-mei.iilcnil) so I fon I Icicl oprop ί I j -6-1 (3.8)-3- met i I mor iol in-4-i 11 p í rim Í di n-2~

960 il |lend]earbamato de íènila è descrita abaixo.

/V-[4-f4-|'l -(4-í1ijorn-2-metilfenil)sultònilciclop.ropill-6-[(35>

3-metiln)orfofin-4iljpitjimdm-2-il-íeiiíllcarbatualu de lemla

Λ ,Í. 0 0 fí ...&..

Γ Έ 'íN'

H ............ ..........

4- [4- [ l -(4-FIuoro-2-meliIfeni I }su I f oni I ciclopropi 11-<>-1 ( 3,5)-3 - metiknorfblÍn-4-il|pínmidin-2-iI|anilina (como o sal de cloridrato) (1,80 g, 3,47 mmol.) e bicarbonaío de sódio (2,9l g, 34,68 mmol) foram adicionados a DCM. (60 ml) e isto foi agitado durante 10 minutos. Adicionou-se lentamente dorofonniato de fenila (0,566 ml, 4,5 I mmol) e a reação foi agitada durante I hera. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa. saturada de 10 cloreto de amorno (50 m.l), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgâmca foi secada sobre MgSCfi, filtrada e evaporada dando um. sólido laranja. (.) produto bruto foi purificado por meio de crotnatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de duiçào de 30 a 60 % de acetato de etila cm isoexano, dando o material desejado como um sólido I 5 amarelo (1,73 g).

Espectro dc RMN: RMN ΪΙ (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,17 (31E d), 1.65 -1,62 (211. m), 1,87 -L84 (2H, m). 2.45 (311. s). 3,14 (IH, ddd), 3.49 -3,42 ΐ 11L rn), 3,60 (IH, dd), 3,74 (IH, d), 3,95 (IH, dd), 4,12 (IH, d), 4,45 (IH, s), 6.67 (IH. s). 7,17 (IH, ddd), 7,30 -7,23 (4H, m). 7,45 (2H, t), 20 7,54 (2H, d), 7,83 (IH, dd), 7,93 (2H, d). 10,40 (111, s);

L.^sf^eXtíO dc LCAIS: m/z (ESr) (Μ Η Ι)⁴ '' 603; HPLC tR 3,15 min

4-14-11 -(-1-1 ^?lu(}ro-2--mdilfcrnbsulfonilciclopropi 1)-6-1( £5)-3LUOÜ.bllOrlbl í u-4-ί 11 piri m i d in -2- i I jani I i na

.¥(4 4 4- J1 -(4 - Π u oro -2 -me i i I fèn i I )su I Γοη i I ci c I opropi I ] -6-(( 35)3-meliltnoriblin-4-iljpirmndin-2-6|lhniI|carhamato de Nhulila (2.(13 g. 3,48 mmol) ibi adicionado a doreto de hidrogênio 6,0 N em propau.-2-ol (30 ml) e isto toi agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução bruta foi triturada com éter de dietila dando o material desejado (como o sal de doridrato) como um sólido branco (1,80 g).

E^edrodcJlMN: RMN ’ll (400,132 MHz, DMSO~d_ft) δ (.04 (3.H, d), 1,70 -1,65 (21.L m), 1,89 -1,86 (211 m), 2,45 (3H, s), 3,22 (IH, ddd). 3.44 (IH, ddd), 3,59 (IH, dd), 3,75 (lH. d), 3,97 (IH, dd), 4,21 (IH, s), 4,50 (l H, s). 6.14 (21l. s). 6,70 C111'. s). 7,14 -7.03 (2H. m), 7.21 (l Η. í). 7.3 ! (I H.

d). 7.82(IH, dd), 7,93(211. d):

Líspectr0..dc....L,(:MS: m-'z (l·S*) íM-Hr - 483; HPLC tR2,67 min ¥'-| 4-14-( I -(4-11 uoro-2-mcli I fcni I )su I Ibni Iddopropi 1]-6-f ( 35)15 3-metilmorfo1in-4-iI]pirimÍdin-2-il iíénincarbamato de /-butila

A V[4-[44(44iuoro-2-mctHlenihsultbnihnetil| 6-|{ 35)--3metilmorlbiin~4-ii]pirimidin-2~illléniljcarbamato de /-butila (3,36 g, 6.04 mmol) em DMf (30 ml) adicionou-se rapidamente hidrelo de sódio (1,159 g. 24,14 mmol), isto Ibi agitatlo á temperatura ambiente duranlc 10 minutos 20 antes da. lenta adição de l ,2-dibromoeta.no (2,081 ml, 24,14 mmol) em DMF (30 ml). A suspendo resultante Ibi agitada à temperatura ambiento durante 1

962 hora. Adicionou-se uma porção adicional de hidreto de sódio (0.58 g, 12,07 mmol) c adicionou-se rapidamente 1,2 dibromoetano (1,04 ml, 12.07 mmol) e a reneòn foi ueilada durante mam '0 minuíos. Λ mistura de reacào foi extinta com água (50 ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). a camada orgânica foi secada sobre MgSO.i, filtrada e evaporada dando goma castanha. O produto bruto foi purificado por meio de cromatogra fia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 20 a 50 % de acetato de etila em isoexa.no, dando o material, desejado como uma espuma branca (2,05 g).

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (400,1.32 MHz, DMSO-d₍.) δ 1.16 (31 f d), 1.49 (9H. s). 1,63 -1,60 (.211 m), 1.86 -1,83 (211, m), 2,44 (3H, s),

3,13 (IH, ddd), 3,45 (IH, ddd), 3,60 (111, dd). 3,74 (111. d), 3.95 (IH, dd),

4,1 i (l.H, d), 4,43 (l.H, s), 6,65 (1H, s), 7.17 (IH, ddd), 7,24 (IH. dd), 7,47 (2H. d), 7,82 (IH. dd), 7,86 (2H, d), 9,50 (I H, s);

m/z (ESÇ (M+H)+ - 583; HPLC tR' 15 3,17 min meidmurtpfi η --4-.1] jpirí míd.X ã-Eluoro-z-mcnilbenzeaossulfimiio de sódio (1,663 g, 7,84 m mol) e >¥- [ 4-í4-( iodometí I )-6-(( 3 S)-3-met i Imorfol í π-4-i 1 ]pirimid i n-2~ il 1'feniljcarbamato de t-bulila (4,0 g, 7,84 mmol) furam dissolvidos em UMF (25 ml) e isto fui agitado durante I hora à temperatura ambiente. O solvente fui evaporado dando um sólido amarelo. Isto foi repartido entre solução aquosa de líossulíato de sódio (50 ml) e DCM (75 ml). Os orgânicos foram purificados por meio d.e eromatografia por vaporizaçao instantânea ern silica. 25 nradiente do eluição de 30 a 60 % dc acetato de etila ern isoexano. dando o

963 material dc'kjado como uma espuma branca (4,20 g).

Espcciro de RMN: RMN Ή (400J32 MHz, DMSO-dç δ 1.20 (M L d), 1,44 (9H, sg 2,65 ( ML s), >J6 { Hl, ddd), 3.48 (HL ddd), 3,63 { IH, ddi, 3,76 (H L d). 3.97 (IH. dd), 4,11 (IH. d). 4.39 (H L s). 4.67 (2H. s), 6.67 5 (ILL s), 7,..1.5. (ILL. ddd), 7,34 ( HL dd), 7,45 {2H. d), 7.68 (IH. dd), 7.80 (2H, d). 4.50 (IH.s);

Espectro de LCMS: m/z (ESç (MHIH - 557; HPLC tR3.06 min

4-fiuom-2-metnbonzutu>$^ulfinutc> do sódio

I o |··''θΟ' Na

Uma solução de sulfato de sódio (15,10 g, 1.19,82 mmol} era água (100 mi) foi agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. .Adicionou-se bicarbonate de sòdío (20,13 g, 239,65 mmol) à solução agitada. z\ solução resultante foi agitada a 5(UC durante 10 minutos. Adicionou-se de maneira {'racionada cloreto de 4~fiuoru~2-metilbenzeno-l~sulfonila (25 g.

119,82 mrnol) à solução e isto foi agitada a 50°C durante .2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvída em etanol <200 ml). A su.>pun.->âo foi deixada agitando á temperatura ambiente durante 20 minutos, A suspensão tbi filtrada e o filtrado foi evaporado dando um sólido branco, isto Ibí agitado com acetonitrile (50 ml) e então filtrado dando o material desejado como um sólido branco (17,5 g).

Es^eçüO_deI<NlN: RMN ^fH (400,132 MHz, DMS<)-d_fi) Ó 2.46 (3H, s), 6.86 (IH. dd). 6.95 í I L.L dddfi 7.66 (JH. dd);

A preparação du .V-l4-|4-{iodumetil}-6-|( 'Sj-Ó-niefilmorfolin4-il jpinrmdin-'2-ú |fend jcarbmnutn de í-buíila foi descrita previamente.

.IN.Ç.lP.plp.....83:.....,34.2/H ídraxjclifL LL4-[4 /[(.MlHzfiNlíbllor.fofiur .^.7.ΐ1Ηί?..:.(.!.:12ίΓΪ9ίΙ17.4:.ίί8.®..ί4.Ι1ίΙ.?.ΐν.Ι<4δ.ΐ410.Είίί9λ1.δ.(

964

Unia solução de A-|4-(4-((35)--3-medlmorfolm-4-i 1 ]-6-( I piridin-4-iIsuIfoniIciclobuti 1 )pirimidin-2-i1IfemI |carbamato de fenila (100 mg. 0,17 mmolj em N.MP (2 ml) fol tratada com etanolamina (11 mg, 0.18 mmol) e trietilamína 151 nig, 0,5 mmol) e agitada ã temperatura ambiente de um dia 5 para o outro. A. mistura de reação bruta foi purificada, por meio de HPLC preparativa, eiuindo-se com misturas decrescentemente polares de água (comendo amonia a 1. %) e acetonkrilo. dando o material desejado (66 mg).

EspectnL.deJRMN: RMN ^;H (400 MHz. DMSO-dj ô 1,20 1,2.2 (3H, m). 1.93 (IH, t), 2.11 -2,16 (IH. m), 2.78 -2,85 (2.H, m). 3,09 -3,19 B (511. m). 3.45 -3,52 (311. m), 3.63 -3.66 (EH, m), 3,75 -3.78 (1H, rn), 3,97 (! H, d), 4,1 5 -4,19 (1H. m), 4.5 I (IH, s), 4.78 (IH. s), 6,26 (1H, t), 6,63 (I 11. x). 7.15 (211. dk 7.46 (211. d). 7.68 (211. d). 8.72 (211. d). 8.80 (IH. s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M.04)+ - 553,48; HPLC fR 1,93 min.

Os composto?) abaixo foram preparados de uma maneira análoga, a partir de A- -|4 -|4-| (38)-3-meíilmorfoSm-4-i.l ]-6-( I -pirídÍn-4iisulfo)iijcidobmil)pirimidin-2-iI|feml|carbamaio de fenila e a amina apropriada, r*......F^!ruí“^ra

	í.{ MS h MIV k
HRSH -hidroxipropan-Z-il]- ? -j-í-p- [ (W*t 1 íbwWlMA-íl Ή 21-AnSÓ4-ife utfhni kac lí>batÍÍ:)pinmidín-3 - HJfei it (uréia	5f.»7,5 S
g-ggfo* Ι-b Jglígg namlwirM ái-44 (M ->( :^jgí r 14 Ipfe	5*>7.5 2

965 ifehbo: Nusss·-::

			Mil'	M®.........
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	íBl' ;Λ 1 ‘ Π IN-: : 1	54 ί fefezo I- S-Úiáétíl}-14 4·Ή-| (3 5- ws il w/ Μ ίΧΉ 1HH1 iMlfhn il cktebíiílllpa' («4$ 8-31()16/1 ] Kriliif : ::	589,5 :: ::

Exemplo 83a: RMN 'H (400 MHz, DMSO-d₆) 6 1,07 -1.09 (3H, m). 1,20 (311. d), 1.91 -1,93 (HI, m), 2,13 (IH. I), 2,78 -2.85 (2H, m), 3,08 -3.19 (311. m). 3.38 -3,41 (2H, m), 3.45 -3.54 (HI. id). 3.60 -3.82 (3H. ni). 3,96 (IH, dd), 4.16 (IH, di, 4.50 (Hl. s). 4,83 (IH. t), 6,09 -6,1 1 (IH, m), 6,63 (11I. s). 7,34 (2H. d), 7.46 -7.47 (2.H, m). 7.68 (2H, d), 8.70 8.72 (31:1. m)

Exemplo 83b: RMN ΪΙ (400 MHz, DMSO-d_;,) δ 1,07 -1,09 (311, m), 1.20 <3H, d), 1,9] -],93 (HI. m), 2.13 (IH, I). 2.78 -2,85 (2H. m), 3.08 -3.19 (3H. mj. 3,38 -3.41 (2H, m), 3.45 -3.54 (HI. id). 3.60 -3.82 (3H, 10 m), 3,96 (IH, dd), 4,16 ( H I. d), 4,50 (1H, s}. 4,83 (l Η, n, 6.09 -6,11 (IH, m),

6.63 (HI, s). 7.34 (2H, d). 7.46 -7.47 (2H, mi. 7.68 (2H. d). 8,70 -8,72 (311. m)

Exemplo 83e: RMN ^fH (400 MHz. DMSO-d_b) õ L2I (3H. d), i .24 (61 1, s). 1,91 -1,93 (HI, m), 2,1 ! -2,16 (. 111, m). 2.77 -2.84 (2H. m). 3.08 I 5 -3.20 (311, m), 3,39 {21I, d), 3,46 -3.52 (Hl, m), 3,62 -3.66 (I H. m). 3,76 (IH,

d)< 3.95 -3,99 (HI, m), 4,17 (HE d), 4.51 (HI, s). 5,00 (HI, t), 6,00 (IH, s). 6.63 (HI. M. 7.29 -7,32 (2H. mi, 7.46 -7.47 (211, m). 7.65 -7.67 (2H, m). 8,71 -8,72 (31 Lm)

Exemplo 83d: RMN Ί-Ι (400 MHz, DMSO-ώ.) d 1.21 (3H. d).

1.92 (HI. q), 2.H -2,16 (HI, mi, 2,81 (2Π. s), 3.09 -3.18 (3H. m), 3,49 (I H,

11, 3,64 (HI, d), 3.76 (IH. di. 3,97 (IH, di, 4,1 7 (HI, dl, 4..32 (2.H, d). 4,51 t HL s), 6.64 (2H. si. 6.84 (IH. s'i, 7JM (IH. s), 7.3δ {211, d), 7,46 (211 d).

966

7,69 (211, d). 8,72 (2H. d), 8.92 ( HI, s), 11..87 (I H. s)

A preparação de A-Í4-|4-[(35)~3-metílmorfolÍn-4n|-641p!ridin-4-ilsuifoniluiulohulil}pirimidin-2· il(feniljcarbansato de fenila é descrita abaixo:

A-(4-|4-((35)-3-met.ilinorfoIin-4-ji]-6-( 1 -piridiη-4ilsiilfonilciclohuül)pÍFÍH.xidÍH2iIIfenilIcai-ban^ato du fenila

Adicionou-se uloroformiato de fenila (0,24 I ml, 1,92 mmol) per guteinrnento a 4-[4-f(35)-'.E-metihnoriblin-4-il (-6-( I -pindin-4ilsidíonilcíclobutíl )pinrmdm-2~il (anibua (894 mg, 1,92 mmol) e bicarbonate Hi dc sódio (161 mg, 1,92 mmol) em dioxane (10 ml) à temperatura ambiente sob an A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 noras. A reação ibi evaporada à secura u o residue ibi recolhido em água (100 ml) o extraído corn acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura u então secaria (MgSOj- A solução foi evaporada à 15 secura e o material bruto fui cromatografado sobre silica, eluindo-se com 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um solido cor dc creme (0*>0 mg).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400 MHz. DMSO-cL) 8 l 1 7 1,23 (31E m), 1,90 -1,92 (IH. m), .2,00 (IH, s), 2,12 (IH, t), 2,77 -.2,83 (2H, 20 rn), 3,06 -3.17 (311, tu), 3,47 -3,50 (IH, rn), 3.61 -3.65 (111, m), 3,75 (IH, d).

3,94 -3.98 (11E m), 4,1 5 (l H, d), 4,50 (1H, só. 5,54 (I H, d), 6,46 (111. d), 6.53 (HE s). 6,75 -6/79 (211, m), 7.15 -7.19 {EH, m), 7,43 -7,49 (21I, m), 7,49 (11 E d), 7,53 (lit s), 8,70 -8.72 (211. mi, 9,34 1111, s)

I speutro de 1 CMS: nw (bSH t (M 11 li^; 586,|p; |(pl C rR

2,87 min.

A preparação de 4 )4 0 (35) -.3 -metiI modbl in- 4 -i I)-6 (I - piridiπ 4 41 sul Ioni Icickibutí I )pirimidin--2- iI janilina lbÍ descrita previamente.

Exemplo..................84:...................lH“.[4-|j)35)-3 Αΰ1πΐ9ΐί)0ίΐΑ40]]^6-ΕΕ

O.k^íi.lsul.f<xnilçíclopr<?pj1jp.irj mi^in.“2;AiJ.llko.yjA7_:3;Al?.?.yl.LLE\l2S?..Ls·*

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A

S W: f .....' T . S . ,,.-Ά '•/••’•x .--‘x »

- x » γ ο 9 > E -A A ..- :· H ;¥- [4 - [4-((35)-3 -et ilmorfolin-4 - il j -6 -(1 rn etilsulfon i I c iclopropil )pi rimidm-2-i 1 ] fen i I jcarbamato de fen ί I a (54,0 mg. 000 mmol), trietilarnina (0.043 ml, 0,3 i mmol) e meti 1 amina (-, 0,3 1 mmol.) foram dissolvidos em dioxane (10 ml) e aquecidos a 50°C durante o fun de semana, A reação foí evaporada à secura e foi purificada por meio dc HPLC preparativa (coluna Waters X Terra Cl 8. 5 μ silica, 19 mrn de diâmetro, 100 mm de comprimento), usando-se misturas deerescentemente polares de àgua (contendo 1 % de ΝΗ0 e MeCN como eluentes, Frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura dando (S )-1-(4-44--(3etilmor fui i no)~6-( 1 -(met i I su I foni I )cidopropil )pí rimid in- 2-i I) fenil)-3 metiíuréía corno um sólido branco.

E:>peçíí;p.<le.RMN: RMN 01 (400.132 MHz, L)MSO-d₍,) δ 0.89 (31 Ug 1,56-1,54 (2H, mg 1.69 -1.64 (21I, rn), 1,83 -1.69 (211, tu), 2.66 (311. d), 3.22 -304 (IH, m). 3,27 (3H, sg 3,47 (IH, ddd), 3,55 (Hl. dd), 3,87 (IH, d), 3.93 {1I I, ddg 4.41 -4,27 (2H, nil, 6.07 (I H, q), 6.78 (IH sg 7.50 (2H d), 8,19 (2H. d), 8,74( IH. s);

Espectro de I.CMS: m/z HISI H (M-t-Hp- -·· 46(1: HPLC tR - l .98 min.

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir dc -¥-14-14-1(35)-3-01 í ImorfolÍn-4-i 1 )-6-( l metilsullbnilciclnpropil)pírimidin~2-ii|fenil|uaíbamato de fenila e a amína

068 apmpriuda.

iFW’f’pk) §	Esínwars	.........................................	0/W:/ ::::·· <1 · · · 411: <174 ...........	LCMS MU-	r-.?i-:níçâ<> (tóí)
Ma	Cv	Λ-Δ Η H	S-cO ίρρϊχφ il 1-614 4- [Ç3 È)-3 -eülí m>í »- ........................................ ftiet A»Hí'>i!Ílc ΕΙαρΓορίί) pi M í UíC A HkcüíikíiC:;!	iS6	i|tS
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	.•:W>	.....			·<

Exemplo 84a: RMN *H (400,132 MHz. DMS()-d₀} 0 0,44 0,40 (2H, ni). 0.05 -0,64 (2H, nu, 0,80 (3H, i), i ,57 -1,53 (2H, mk 1,66 {211, mk 1.68 -1.64 (2H. m). 3,23 -3.1-1 (IH. ml. 3,50 -3,44 (| H. mk 3.53 ₍| j-p ddp

3,87 (HI, d). 3,94 -3,92 (IH, m), 4,47 -4.22 (2H, m), 6,44 (IH, s), 6,78 (IH.

s) . 7,51 CH. d), 8,19 (2H, dk 8.54 (HI. s); 4 prótons Iblianles devidos a nma amostra muito fraca’!

Exemplo 840; RMN ^!H (400,132 Ml Iz, DMSO-dD 6 0,89 (3H,

t) , 1,57 -1,53 (21 i, m)_f 1.69 -1,64 (211, m), 1,83 -1,71 CH. m), 3,22 -3,16 (3H,

m), 3.27 (31L s), 3,49 -3.44 (3H, m). .3,55 (IH, dd). 3.87 (HL d), 3,94 -3,92 (HL rn), 4,39 -4,24 (21L m.k 4,73 ( HI, I). 6,25 ( HL <:), 6.78 (HL s), 7.49 (21L d), 8,19 (21L d), 8,<80 (1II, s);

Exemplo 84c: RMN Ή (400.132 MHz, D.MSO-d_f!) 6 0.89 (311.

l) , 1,58 -1,54 (2H, m), 1,69 - 1,64 (2H, rn), 1,83 -1,69 (21L m), 3,22 -3,17 (IH, rn), 3,29 (s, 3H), 3,49 -3,37 (3H. m), 3,55 (IH, dd), .3.87 (IH, d), 3,94 -3,92 (IH, rn), 4,40 -4,16 (2H, m), 4.48 (2H. dt), 6,44 (IH, t). 6,78 (IH, s), 7,50 (2)1., d), 8,20 (211. d), 8.81 (IH. s);

Exemplo 84d: RMN Ϊ1 (400,132 MHz, DMSO-d,) b 0,89 (3H, t), 1,57 -1,54 (2H, m). 1,67 -1,64 (211, m). 1,83 -1,69 (2H, m), 3,22 -3,16 (1H,

m) . 3,29 (3H. s). 3.60 -3,44 (4H. m). 3.87 (IH, d), 3,93 (,IH, dd), 4,48 -4,21 (2H. rn). 6,07 (HL it). 6,53 (HL t). 6,79 (IH. s). 7,51 (2H, d). 8,21 (2.H., d), 8,92(111.5):

Exemplo 84e: RMN ^lH (400.132 MHz. DMSO-d₆) 6 0,89 (3H, t), 1,07 (31L 0, 1.56 -1.54 (2H, m). 1,68 -1,65 (2H. rn), 1,83 -1,69 (2H, rn), 3.22 -3,09 (3H, m), 3.29 (3H, s). 3.47 (1 H. ddd), 3,55 {IH, dd), 3,87 (1H, d). 3,93 (HL dd), 4,40 -4,24 (21L rn). 6,16 (IH, t), 6.78 (IH, sj, 7.50 (211, d), 8,19 (2H, d). 8,66 (HL s);

Exemplo 84f: RMN 41 (400,132 MHz. l)MSO-d_b) 6 0.89 (3H, i), 1,57 -1,54 (2H. m), 1.69 -1,65 (2I L rn), 1.84 -1.70 (2H. m), 3.23 -3,17 (111, rn), 3,47 (HL ddd). 3.56 (HI. dd), 3,79 (31L s), 3,88 (IH. d). 3,94 (IH, dd), 4,41 -4,23 (2H. m), 6.80 (IH, s). 7,38 ( HL s), 7,55 (2H, d). 7.76 (IH, s), 8,23 (21L d), 8,39 t IH. M, 8,84 í IH, s); metíl sulfona oculta sob pico de agua (3Η faltante).

A preparação dc .A'-[4-[4-|(3.S()-3--eíi.l.moriblín--4-il )-6-( 1 meiilsulfonileiclopr0pil)pirimidin-2-il’|tenHJcarbamato de fenila c descrita abaixo.

A^;- j 4-14- j (3.9 )-3 -ct 11 morl nl i n-4-i 11 -6-(1 0191.1 lsHlfo)iik;iek>pR)pihpirimid.in^d-iljlbiiiljuarbarnaiii d<? fenila

4-14- I (>8) -3 -1 st i I mor I ol i n-4-t I1 -6-( I -meti I so I fonilci dopropí 1) pi rimid ίη-2-i I Jani I ina (eomo o sal de doridrato) (0.43 g, 0.98 mmol) e bícarbonato de sódio (0.823 g, 9,80 mmol) foram adicionados a DCM. (60 ml) e isto foi agitado durante 10 minutos. Adicionou-se lentamcute dorolbrmiato > de lemla (0,160 ml, 1.27 mmob e a reação foí agitada durante 1 hora. A mistura de reação loi ex lima com uma solução aquosa saturada de cloreto de amonío {50 mb. extraída com acetato de erila {.3 x 50 ml), a camada oreanica .·* ' . *,.<· foi secada sobre MgSO.j, filtrada e evaporada dando um sólido laranja. O produto bruto fui purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea cm silica, gradiente de eleição de 30 a 60 % de acetato de ctíla em iseexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (0,46 g).

EspeçUO.de RMN: RMN ΊΊ (400.132 MHz, DMSO-cU) Ó 0,89 (3H, t), 158 -1.55 (2H, rn), 1.69 -1.65 (211, m), 1,84 -1,70 (211, rn). 3.20 (IH, ddd), 3.2/ (3H, s), 3.47 (IH, ddd), 3,56 {IH, dd), 3,87 (I.H, d), 3,93 (HL dd),

4,41 -4.24 (2H, m), 6.82 (IH, s), 7.30 -7.24 (3H, m), 7,45 (2H. t), 7,64 (2H,

d), 8,29 (2H, d). 10.44 (ill. s);

IM.ççtrp..de...I_:;C.MS: m/z {ESR) (MHIH ' 523; HPLC tR ^:::: 2,85 min.

4- j 4-4( âSâ-o-Etihnoribfi π-4-il /6-(^ I -metilsu 1 fbnilcidopropi I) pirimidin-2-il'|a.niHna

ó'~| 4J4 -1 (35)-3 -etίImorloím-4-i.lJ-6-( l 97I met i Isa I tor n k i c lopropi I jpi r í m Í<1 j π-2 -i I j fem I ]cu rba ma ι o de z-but i I a (0,5 g, 0,99 mmol) loi adicionado a cloreto de hidrogênio 6,0 N em propan-2-ol (30 ml) e isto ioi agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução bruta foi triturada com éter de dietila dando o material desejado (corno o sal de 5 cforidralo) como um sólido amarelo (0,4.3 g).

llspççüOde.RMN: RMN '^lH (400,132 MHz. DMSO-dj δ 039 (3H, i). 1,65 -L60 (211, m), 1,75 -I ,67 (2H, m), 1,83 -1,80 (2.H, rn), 3.24 (3H. s), 3,38 -3,28 (IH. m), 3,52 -3.46 (1H. m), 3.58 (IH, dd), 3.89 (IH, d), 3,96 (IH, dd), 4,48 -4,33 (2H, m), 7,09 -6.98 (31L rn), 8,21. -8,08 (2.H. m); NIL 10 fal.tan.te·:

Espectro de I..CMS: m/z (ΈSH ) A-llf - 403: HPLC tR /η. Λ * s,2a mm.

Α·'“|4-ΐ4-·[(3,9)-3-οίίθΒυι·Γ0ΐίπ-4-ίΠ-6-( I ΠΑίίΙ/η1.10(6IciclopropiIipirimi din-2 -i 1]fenillcarbantalo de z-butila

Adicionou-se rapidamente hidreto de sódio (0,705 g, 14,69 m mol) a - [4 -(4-1(35)-3 -etilmor fol in -4-0(-6-( met i Isid fonilmet i I )pi rim id i n-2ií]íénil]carbamato de z-butila (1,75 g. 3,67 mmol) ern DM.F (30 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes da lenta adição de 1,2-dibromoeta.no (1,266 ml, 14,69 mmol) cm DMF (30 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 bora. A reação foi aquecida a 40^CC e uma porção adicional de hidreto de sódio (2,0 eq) e 1,2 dibromoetano (2,0 eq) foram adicionados rapidamente e a reação foi agitada durante mais 30 rnmutos. A mistura de reação fo:í extinta com água (?0 ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica foi 2b secada sobre MgSOj. ílkrada e evaporada dando goma castanha. O produto

072 bruto foi puriitcado pur rneio de crorntitografia por yaporizaçào instantânea etn silica, gradiente de eluiçao de 20 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando <1 material dusetado como uma espuma amarela (0,30 aj.

Esj2ectn>de.RMN: RMN \H (400,132 MHz. DMSD-d.,) 6 0,89 5 (Ml, t). 1.50 (011, st. 1.57 -L54 (2.1 L hi), 1.08 -4.66 (2H. m). I.<83 -1,70 (211, mt, 3,22. -3,16 (IH. m), 3,50 -3,44 (Hl, m), 3,57 -3.53 (HI, m), 3.87 (IH, d). 3,94 -3,92 (IH, m), 4.38 -4.24 (2H. m). 6,80 (HI, s)_? 7.57 (211. d), 8,21 (2H, d), 9.55 (IH, s); pico de metila sob pico de solvente ou água (3H fallante).

A-|4-|4-|(35)-3-etilmorfoiim4-il [-6-( meiilsnl ibrtijtneiib

Id pit’imidin-2-inicnillcarbamato der-butila

5-(4-(4-1 (35)-3-etilmoriólin-4-in-o~( iodometil )pirimidin-2d|leml learbamato du z-butila (2,0 g. 3.81 mmol) c met anossu I finale de sódio (0,389 g, 3,8! mmol) foram dissolvidos em DMl·' (25 ml) e agitados durante I hora a temperatura ambiente, () solvenle ini evaporado dando um sólido 15 amarelo que Ibi repartido entre solução aquosa de tiossulfaio de sódio (50 mH e DCM (75 ml). As camadas ibram separadas, as camadas aquosas ibram extraídas adicionalmcntc com DCM (75 ml). o.s orgânicos combinados ibram purificados por meio de cromalogralui por vaporizuçan instantânea em stlicu. gradiente de eluiçao de 30 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o 20 material desejado corno uma espuma branca (1,7 g).

Espectro de RM N; RMN ^} 1 1(400.132 Μ l Iz. DMSí í-d_;H ó 0.90 (311. H. 1.50(911. s). 1.73 -1.64 (IH. m). 1.85 -1,78 (1II, m). 3,24 -3.1$ (4H. mt. 3.48 (HL ddd), 3,57 (1 íL dd). 3,89 (HI, d), 3,95 (lH. dd), 4,30 (2H. s). 4.48 (211. s). 6.80 (IH. s), 7,57 (2H, d), 8.23 (211, d), 9.55 (111. $1

25· L-speclrojkJ_.CMS: m-z (LSD j (MHIN - 477; HPLC tR

2,67 min.

Λ preparação de Λ'-[ 4-[4-((36)- 3-uti! mutHuliB~4-il]-6 (iudo}nelil)pirimidia-2-ir|l'ead[uarbamuto dv /-buiila fui de->crita províamunte,

ENempio 85: 3-(Ί<:ηό-4-(1ζΙ£14_:ΐπι^ (r-|(3<8)-3-rneti]nu)rfl>lin-4-ir|pirirnidin-4Mjcjd();:a3>pHjsu[tonilheu/apd<H

Adieionou-se metilamina (0,347 mi, 0,69 mmol) a A-[4~[4~[l(4-carbamod-2-cloro lèniOsulfonileidopropil [-6[’(3S)-3~meíihnorfolin-4iljpírimídin-2-illfenil]carbamatu de fenila (150 mg, 0,23 mmol) e tviehlamina (0.096 rnl. 0.69 mmol.} em DML (0,714 ml) e a solução resultante foi agitada 0 a 50’'C durante 2 horas. A mistura bruta foi purificada por meio de HPLC prep. dando o material desejado.

Espectro de RMN: RMN ^SH (400,132 MHz. DMSOxR) δ L.15 (3H. d), 1.72 -1.76 (2H, ml, 1.99 -2,92 12H, m), 2,65 (311, d}, 3.09 -3.17 t Hl, m), 3.44 (IH. dt), 3,59 (ML dd), 3.73 (IH, d), 3,94 (IH, d), 4,09 (IH, d), 4.41 5 (IH, s), 6.03 -6.07 (HL. m). 6,61 (IH_? s). 735 (2H. d), 7,67 (IH, s)₅ 7,74 t2H,

d). 7,88 (I1L dd), 7.99 (Ml, d), 8,12(111, d). 8.20 (III, s), 8,68 (i H, s) Espectro de LCMS: m/z Mi SM (MHIL - 586: HPLC í.R

I .86 min.

Os compostos abaixo furam preparados de urna maneira 0 analoga a partir ue 3-14-)4-1 l(4-earbamo'il'-2-clorol’eml)sulloniIciclopropil|-

6-113.S)-3-n-jetiImorfolin-4-il[prrimidi.aO-íHfunil juarbamato de tenda ou .V-[4[4-11 -(2-clom-4-cianofenil Isulíbuilcícluprupíl ]-6-| (3.S>3-meti l.murfulin-4illplrnnidin-2-ίI jlend[uarbamato du fenila e a amina apropriada

974

í-k<empi»	Oíamui·''	Nome	I..Í.MS .M.U	.ramim da ti n n</u' (míü')'s : : : : : : 'i
β* *	Ci, ........ £ H R	3glpi®4-( 142-(4-s (etíIçafí^foíh^imvfe^R4-(3'^>· 3-nieiib:í>t>ífeiín-4-:il|píí:bnídm-4il]e íeingtvp ílEulfeíi ílbenzii Hiida 5' : ...........................................................................I	M.JP (Μ ΗΪ	H4É
85b	..C\ u s :S ·4?®::φ5?4. ..... ί·< H	®çki^ κ <eiclopr4>pitóárbámdilamisóffeniík6-43S>3-Hietiimai4í>?.iú-4'íypirimiábX d J·;? íéippojpil jáulfmuibwzam i da	014......................................... ilfflT:	O®*....................9
Irai.........................	.............. íóm·.................... ................ ........................ A * 4- Os ®S	3^|pro^4Í42'H4X..... 4imwtkca®asíiÇiSamlms)fèfà4-â- : pSl^^Wíííkmerkdm-d S)psfímIdim4-< Sidel«prépiÍIs«ÍÍWí®òíMn?idu	016 (M U>	k.98
854	A ; .ABBA..... ....... ^· s::::4- ::::	...S( .. G S-'l-mebbiic-riobii-l·· Ü||tíiwtí.i»’4- í Aícfepmpíí]s® fòití Ibeówstídà	w.c '	(Bl*' > <- -
	ç, JW%A, ; :S «'	(44444 lÁXaiá:. >:.\anr>fen!Í.!?.uif<>:n:í::t':opr<»pUp!.->· '(3 Çg-ipéitímppblüzí-	'68	2.25 ........... >
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9W ^{: < :} H ,„<< 'O'O* !

Exemplo 85a: RMN ’H (400J32 MHz, DMSO-dfo δ 1,06 (3H.

t). IJ5 (3IL d.p 1.72 -1,76 (2H. m). 1,99 -2.02 (2H, m), 3,09 -3.18 (3.1I, mp

3,44 (IH, dt). 3,59 (IH, dd), 3,73 (IH, d), 3,94 (IH, d). 4,09 (IH. d), 4,41 (HI, s), 6,13 (IH. t), 6,61 (IH, s), 7,34 (211, d), 7,67 (IH, sp 7,74 (2H. dp

7,88 (IH, dd), 7,99 (IH, d), <8,12 (Π1, dp 8,21 (1H, sp 8,60 (I H, s)

Exemplo 85b: RMN 'H (400,132 MHz, DMSO-d,,) δ 0,39 0,43 (21L m), 0,62 -0,67 (2H, m), 1,15 (3H, d), 1,72 -1,76 (2H, mp 1.99 -2.02 (2ΙΊ, m), 2,54 -2,55 (HI, m), 3,13 (IH, dt). 3,44 (IH, dt), 3,59 (IH. dd). 3,73 (1 H, d), .3,94 (III, dd), 4,09 (IH, dp 4,41 (IH, s), 6.40 (1 H, d), 6.62 (I H. s),

7,35 (2H. d), 7,67 (IH, s), 7,74 (2H. d), 7,88 (IH, dd). 7.99(IH, d), 8 J. 2 (ILL

d), 8,21 (111, 4 8,48 (Π I, s)

Exemplo 85c: RMN ^!H (400,132 MHz, CDCE) 6 1,29 (3H„ dp 1,54 -1.,56 (21L mp 2,15 -2,19 (2H, mp 3,27 (JH, dt), 3,51 -3,62 (2H. mi, 3,7.2 (IH, dd), 3,81 (IH, d), 4,02 (HI. ddp 4,08 (IH, d), 4,40 (IH. s), 4.46

I 5 (1H. t L 4,58(111,( p 5,63 (1H, t), 6.58 (1H, s p 7,17 (IH, s p 7 J 7 (1 H, _s p 7,24 (2.11, d), 7,45 -7,56 (2H, m). 7,64 -7.69 (IH, m), 7,84 -7,88 (2H, m), 7.90 (2H, di

Exemplo 85d: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO foJ 8 1.15 (3H, dp 1,72 -1,76 (2H. m), 1.99 -2,02 (2H, m), 3,09 -3.12 (IH, mi, 3,15 -3J9 (211, rn). 3.43 -3,48 (311, m), 3.59 (1 H, ddp 3,73 (IH, d). 3.93 (1 H, ddp 4,09 (IH. d.p 4.41 (HL s), 4.72 (HI, i.P 6,24 (IH, ip 6,61 (IH, s), 7,3.3 (2H. di.

7,66 .(,.1 H, s.p 7,74 (211, d), 7,88 (HI, dd), 7,99 (IH. dp 8.12 ( Π I. d), 8.21 {I H.

s), 8,74 ( H L s)

Exemplo 85e: RMN ¹H (400,132 MHz, DMSQ-d.·,) 6 1,18 (311,

d). 1.72 -1,78 (2Π, m), 2.00 -2,0.3 (2H, m), 2,66 (3H, d). 3JO -3.15 (IH, m).

976

3.45 (IH. dl), 3.60 (IH, dd). 3,74 (IH. d). 4,06 (HL q). 4.14 (IH. d). 4.47 (111, s), 6,04 -6,09 (HL m). 6,66 (HI, s), 7,38 (21 I, d), 7,66 (211. d), 7.90 (I H, d). 8.02 (IH. d), 8,34 (IM, d), 8,7 1(11 I, s)

Exemplo 85f: RMN Ή (4003 32 MHz. DMSO-d₆) 6 1.07 (3H, t), .1,18 (3H, d), 1,73 -1.77 (2H, m), 1,99 -2,03 (2H, m), 3.09 -3,16 (2H, m). 3.16 -3,19 (IH. in), 3,45 (III, di). 3.60 (HI, dd), 3,74 (IH, d). 3,95 (ΊΗ, dd), 4,14 (HI, d), 4,47 (IH. s), 6,16 (IH, t), 6.66 (HI. s). 7,37 (2H, d). 7,66 (211. d), 7,90 (I H, dd), 8.02 (Hl, d), 8.35 (IH, d), 8.62 (IH. s)

Exemplo 85g: RMN M (400,132 MHz. DMSO-<1₆) 6 0,40 0.44 (211, m). 0,62 -0,67 (2H, m), 1,18 (3H, d), 1,73 - 1,77 (211. in), 2,00 -2.03 (2H, m). 2,53 -2,59 (IH, m), 3,11 -3,18 (IH, m), 3,45 (.IH, di), 3,58 -3,6.2 ( HI, m). 3,74 (111, d), 3,95 (IH, dd), 4,14 (1 H, d), 4,47 (] H. s), 6.42 (I H, d). 6,66 (HI, s), 7,38 (2H, d), 7,66 (2H. d), 7.90 (I H, dd), 8,02 (IH, d), 8,35 (IH, d), 8.50 (1H, s)

Exemplo 85h: RMN Ή (400,13'2 MHz, DMSO-dH 6 1,18 (3H, d), 1.73 -I.77 (211. m), 2,00 -2,03 (2H, m), 3,15 (HI, di). 3,42 -3,51 (IH, m), 3,54 -3,62 (311. m), 3.74 (IH, d). 3,95 (IH, dd), 4,15 (IH, d), 4,47 (IH, s), 6,0'7 (HI, app 1.). 6,53 (1 11, H, 6,67 (IH, s). 7,39 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,90 (HI, dd), 8,02 (IH, d), 8,35 (IH, d), 8.89 (IH, s)

Exemplo 850 RMN ’H (400,132 MHz. DMSO-d,,) 6 1,18 (3H, d). 1,73 -1.77 (2H, m). 2.00 -2,03 (2H, rn), 3,15 (IH, di), 3,39 (Hl, q), 3.42 3,48 (2H, m), 3,60 (IH, dd), 3.74 (IH, d), 3,96 (IH, dd). 4,14 (IH, d), 4,42 (HI, 1). 4,48 (IH, s). 4,53 (HI. I), 6,44 (1.H, t), 6,66 (4H. s), 7,38 (211. d). 7,67 (2H, d), 7,90 (IH, dd)., 8,02 (1H, d)_? 8,35 (1 H, d), 8,77 (11-1, s)

Exemplo 85j; RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 1.18 (3H. d). 1,73 -1.77 (2H, m), 2,00 -2.03 (2H, m), 3,14 -3.20 (3.H, m), 3,43 -3.48 (3H, m), 3,60 (1H, dd). 3,74 (1H, d). 3,95 (1H, dd), 4,14 (HI, d), 4.48 (1.11, s), 4,73 (IH, t). 6,26 (IH, O, 6.66 (HI, s), 7,37 (2H. d). 7,66 (2H, d). 7,90 (IH. dd), 8,02 (1H, d), 8,35 (IΠ, d), 8.77 (ΗI, s)

977

A preparação de A-[4-(4-( l -(4-uarhamoil-2-cforolcrtiI) *>uI foni leiclopropi I [-6-((35)-3 -metihnor fol i n-4 -il [pi rim i din-2~ ί I j feni I [ carbamate de feni kt e descrita abaixo.

A-[x1-|4“|l-(4-carbumoil-2--cíorofenil)sulfonikidupropil]-65 I(35)-3-mulihno;·|'οϋπ-4-ίΙ[pirirnidin-2-d(lènil(carbamato de fenda

Adícionou-sc bi carbonato de sódio (0,263 g_t 3,12 rnrnol) a 4[1-( 2-(4-am i nofêni I )-6- ((35)-3- met i Imorfol i rt -4 - i I ] p í rim i d in-4-ί I (ciclopropi I ( sulfo.ail-3-clorobenzamida (1,1 g, 2,08 mmol), em 1.4-dioxano (10,15 ml) e adicionoti-se à suspensão resultante doroformiato de fenila (0,262 ml, 2,08 mmol) por gotejamento ao km go de 2 minutos. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois evaporada à secura e o resíduo redissolvidí) em DCM (20 ml), e lavado corn água (20 ml). A camada orgámea foi secada sobre MgSO.u filtrada e evaporada dando um sólido que foi triturado com éter de dietila dando o material desejado como um sólido bege (0.9 g).

Espectro de RMN: RMN ’H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 1,16 (311, d), 1,73 -1,77 (2H, m), 1,99 -2,03 (2H, m). 3,12 -3,17 (111, m), 3,40 -

3,47 (111, m), 3,57 -3.61 (IH, m), 3,73 (IH, d), 3,91 -3,96(111, rn), 4,06 -4,10 (1H, m), 4.44 (1I L s), 6,67 (1H, s), 7,24 -7,30 (2H, m), 7,45 (211. t). 7.50 (21I,

d), 7.85 (211, d), 7,88 -7,90 (IH, m), 8,00 (IH, d), 8,13 (1 li, d), 8,22 (1.H, s), 10,40(111, s)

Espectro de LCMS: m-z (ES-u) (M-HI)i· 648; HPLC tR^ 2,62 min.

4-[ I -(2-(4Annnotcni 1)-6-((3:S)-3-metilmorfbHn-4-inpirímídín-7 4i11çieÍpprppil]suif(>nil-3C lorobertzaiuitía

Adtcnmou-se elorcm de hís(Uítomlfosfino)pakkfio( 11) (0.271 g. 0,39 mmol) a 4--(4,4,a.5-telr.mietd-1 .kD-UkAaburokm-C-illauilina (2,199 e, 10,04 mmol) e 3-cloro-4-4 14 2-ck}ro-6-t(3S)-3~metilmoriblín-4 -IIlpiri.midin-4il]ciulopropiljsultbnilbeazGniírilo (3,5 g, 7,72 mmol) e solução aquosa. 2M de carbonato de sódio (1 1,58 ml, 23,16 mmol) em uma mistura de solventes de DME (20 ml), etanol (10 rnl) e água (10 mü e a mistura resultante ibi agitada a 95^VC durante 16 horas. A mistura de reação lòl diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com agua (2 x 20 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS<)_4} filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de elmçào de 0 a 10 % de metanol em DCM, dando o material desejado como um sólido castanho (I,1 g).

lÀPTOO.dç.RMN: RMN lí (400.132 MHz. DM8O-d_f.) o 1,13 (all, d), i,/1 -1,73 (zH, m). 1.97 --23)1 (211, m), .3,06 ~3,l3 (IH, rn). 3.37 -

3.45 (IH, mk 3.58 (IH. dd). 3.72 (III. d). 3.92 -3,94 (IH. m), 4,04 -4.08 (IH, m). 4.3? (III. s). 5.48 (21 k s). 650 (IH, s), 7.58 (211. d). 7,89 (IH. dd). 8.00 (211. d). 8.1 I (I II, d), 8,21 (1 H. s)

LtoTO TOJ..-.CMS. m-z (k.S- ) (MH1H 528; HPLC tR 1,99 min.

.3 4 J uro-4-|l - 12: Ç 1 $.1(9:.()..:1(.351 ~3 - m et i h 11»,»r Ib li n-d-il|pirimidiu4 - i I jc ie kfpi <jp i I jx u II < >m I ben/t tni m Io

^ΜΜΜίΜΝΜΜΝΜΜΜΜΜΜΜΝΜΙΜΙΜΜΜΙΜΜΜΜΜΜΜΝΜΜΜΝΝΜΝΝΜβΝΝΜΜΜΜΜΜΝηΝΙΜΜΜΜΗΗΜ

979

Adicionou-se 1,2-dibromoetano (1,654 ml, 19,19 mmol} a 3cloro- 4-( 12-cloro-6-[(35)~3-metiImoríblί π-4- il1pΪri midin-4iljmeíilsulfondjbenzonjtrilo {4,1 g. 9,60 mmol ), hidróxido de sódio (50 % em peso/peso) (9.60 ml, 95,95 mmol) e brometo de tetrabutilamômo (0,619 g, 5 1,9.2 mmol) em DCM c a solução resultante toi agitada a 40°C durante 5 horas. A mistura de reação tbl lavada sequeucialmeute com agua (200 ml) e salmoura saturada (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO.i, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de 0 eluiçâo de 5 a 50 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido creme (3,50 g).

Espectro de RMN: RMN ’H (400.132 MHz, DMSO-dJ 6 1.15 Í3H. d). 1,68 -1,72 (211, m), 1,95 -L98 (2H. m), 3,1 i -3.17 (1 H, m), 3.29 3.30 (IH. rn). 3.39 (IH, dt), 3.54 (IH, dd), 3,69 (IH. d), 3,91 (IH, dd), 4.30 5 (I H, s), 6.76 (IH, s), 8,03 (211, s t, 8.33 (1H. s)

Espectro de LCMS: m/z (ESH ) (ΜΗ Pm - 453; HPLC tR 2.41 min.

.eçL lpp>4 Jj 2 -cloro-6- [(35)-3-metí Imor íbí i n-4- i 1] pi r i mid i n_:4il Imutilsulibnillbenzoaitrilo

Adicionou-se '.Mdo.ro-4-cianobunzunossuUmaio de sódio (4.43 g, 19,80 mmol) de uma sò vez a 2-cloro-4-(iudometil)-6~i (35)-3mctilmoriòlin-4-iljpirimidina (7 g. 19.80 mmol) em acetonitriío (99 ml) e a suspensão resultante ibi agitada a 80%’ duu-.mte 6 horas. A mistura, de reação lei evaporada à secura, rcdissolvida em DCM (200 ml) e lavada com água

(.200 ml). A carnuda orgânica foi secada sobre MgSO₄. filtrada e evaporada

980 dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromatognrba por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 40 *’n de aceiaio de etila cm DCM, dando o material desejado como um sólido creme (6,20 g.r

LspeUrode RMN: RMN ^fH (400.1 Μ MH/. DMSD-dJ Ó 1. 18 (3H, d), 3,15 -3,21 (.IH, m). 3,43 (IH, dí). 3,58 (IH, dd). 3,72 (IH, d), 3,93 (2H. m), 4,24( IH, s). 4.86 (2H. s), 6,87 (IIL s), 7,96 (Hl, d), 8.06 (Hl, dd). 8.43 (1H. d)

Espectro.de LCM.S: má CESH·) (MW - 427: HPLC tR 10 2,28 min.

Ct p íA^&í! *’ íA l una solução de sulfito de sódio (6.02 g, 47,74 mmol) em água (100 ml) foi agitada à ternperatu.ru ambiente durante 10 minutos. Adicionouse bicarbonate de sódio (8,02 g, 95,48 mmol) a solução agitada. A solução resultante foi agitada a 50'C durante 10 minutos. Adicionou-se cloreto de 2doro-4-cianobenz.eno-l-sulfonila (11,27 g, 47.74 mmol) por gotejamento à solução e isto foi agitado a 50^í;C durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada á secura e redissob.ida em etanol (200 ml). A suspensão foí deixada agitando ã temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi 2.0 tlltruda e o filtrado foi evaporado dando um solido branco. isto foi agitado com acetonitrilo (50 ml) e, depois, fiUradn dando o material desejado como um; sólido branco (10,0 g).

Espectro de RMN: RMN Ί'Ι (400,132 MHz. DMSO-dj ó 7.80

7.77(211. mt. 7,84( IH, d)

Λ preparação de 2-e;oro-4-(iodometil)-6-[(3S)-3met i I morfoí in-4-i l ] pi ri m id i na foi desert ta pre vi a mente.

A preparação de V-|4-|4~| I-(?-eloro-4-ciunol'euil)

981 sul foni Iciclopropil |-6-| (3S)~3~meti Imor fblm~4-il Ipí rim i dí u-2-i l |íuni I1 carbamato de fenila é descrita abaixo.

netilniorklin-4-jl|pirlmidin-2-iHRnil|garbaa)aRrdc temia

Adicionou-se bicarbonaio du sódio (1,400 g, 16,67 mmol) a 4[ 1 -(2-( 4~am 1 no í eni I )-6-(( 3N)-3~meti Imor iol i n-4-il ] pi rimid ín-4il|CÍclopropíl|sulfonil-3-clorobenzonitrilo (1,7 g, 3,33 mmol), em i ,4-dioxario (16,25 ml) e adícionou-se á suspensão resultante cloroiormiato de fenila (0,42 ml. 3.33 mmol) por goicjamenio ao longo de 2 minutos. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois evaporada à secura, o resíduo foi redissolvido em. DCM (20 ml), e lavado com água (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSCfo filtrada e evaporada dando um sólido que foi triturado com éter de dietila dando o material desejado como um sólido creme (1,4 g).

Espectro de RMN: RMN 'H (400.132 MHz, DMSO-cb.) 6 1.19 (3H, d), 1,76 -1,80 (211. m), 2,01 -2,04 (211, m), 3.14 -3,14 (ΠΙ, rn), 3,43 -

3,48 (I H, m), 3,59 -3,62 (ΐ 11, m), 3.74 (ill, d), 3.94 -3,97 (111, m), 4,16(1 H, d), 4.49 (IH, $), 6,71 (1 H, s). 7,24 -7,30 (311, m), 7,45 (2H. t), 7,53 (2H. d). 7.77 (211, d). 7.90 -7,92 (IH, m), 8.02 (l.H. dt. 8,35 (1H. d), 10.44 (l H. s)

EápíNlrO...de.EÇMS: m/z (ES') (M:H)v 6.30; HPLC tR·····

3,02 min.

4.7.( 1130).7.3 rineljj n:iÇKLfi}lill.71:iU.p.iri.triidin4r..íU.fí.Ç.l9Pf9.P.Llj8.l4 Ê®íLkd/çktrpbertzpnjn. jjo

982 •rn· ra?

NM.,

ΙΟ

Λ'- [4 - [ 4 - [ I -(2-cloro-4-c í ano feni I )su I foni k ic lopropi 1 ]-6-[ ί rnetilmo!Tolin-4-il]pirimidin-2-infenil]carbamaio de /-buti!a (3,4 g mmol) foi dissolvido em metano! (4 7,86 ml) e a isio adicionou-se eloreto de hidrogênio 6 N eni propan-2-ol (10 mi) e a reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução bruta foi triturada com éter de dietila dando o material desejado como um sólido branco (3.50 g). O material foi usado sem purificação adicional.

Espcctn)..de...MR: RMN ⁵H (400.132 MHz, DMSO-d,.) 6 1,20 (3IL d). !,76 -1.79 (2H. m), 2.01 -2,04 (2H, m), 3,18 -3,24 (IH, rn), 3,42 3.48 (1H, rn), 3.60 (lH, dd). 3.74 -3,77 (4 H. m). 3,94 -3.98 (IH. m). 4.20 (IH. s), 4,51 (I H, s), 6,76 (IH, s), 7,1 l -7,14 (211, m), rn), 8,07 (1H, d), 8,37 (! H, d) hsj^tro..<le.J_;;ÇMS: m/z (ES+) (Mdlr - 510; HPLC tR-

2.49 mil riet.ihnorfolin-4-inpirínndin-2-illlenilkrarbamato de ^-butila

,.o.

mmol)

Adicionou-se rapidamente hidrelo de sódio (1.282 g. 20.71 ;V-[ 4-p-í( 2-dnro--4-cianofenil )sul foni Imet il ]-6-[( 38)-3mctilmorfülin-4-il]pirimidin-2-ÍI]fcuil]carbamak) de z-hutiía (3,9 g, 6,68 mmol) em DML (70 ml) e a mistura Ibi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes da lenta adição de 1,2-díbromoel.ano (2,102 mi.

983

26,71 mmol) em DME (70 ml) à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionouse rapidamente uma porcào adicional du Itidiuto de sódio (1.0 eq) e 1,2 díbromoctano (1.0 eq) u a reação ibi agitada durante mais 30 minutos. A 5 mistura de reação foi extinta com água (50 ml), extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSCfi, filtrada e evaporada dando goma castanha. O produto bruto fbi purificado por meio de cromalogra fia por vaporização instantânea em silica, gradiente du eluiçào de a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como 10 um sólido amarelo (3.40 g).

Espectro de RMN: RMN 31 (400,13'2 MHz, DMSO-d*) δ 1, 18 (3H. d), 1,50 (911. s), j ,73 -1,78 (.2.H, m).. 1,99 -2,05 (2.11, mi, 3 J 2 -3,18 (IH, rn). 3.45 (IH. l). 3.60 (IH, d), 3,74 (IH, d), 3,95 (IH, d), 4,15 (IH, d), 4,48 (IH, s), 6,68 (IH, s), 7,45 (2H, d), 7,69 (2Π. d), 7,90 (IH, d), 8,01 (IH, d), 15 8.35 (HI. si, 9,5.2 (IH, si

Espectro de LCMS: m/z (ES+) (M+H)+ - 610; HPLC tR3,10 min.

?v-[4- [4- [(2-c 1 oro-4 -eiano feni I )sullon i I met i 11- 6-| (35)-3 mctiImorfolin-4-il]pirirnidin-2-il|fenil]carbarnato de z-bufila

2-C1oro-4-cianobenzenossulfinato de sódio (1,753 g, 7,84 m mo I) e .V- [4- [4-( iodomet í 1 )-6- [(35)-3 -melil morfol in-4-r Γ]piri mid i n-2~ il]fêml|carbamalo dc /-butila (4 g, 7,84 mmol) foram dissolvidos em DMP (50 ml) c isto foi agitado durante l hora à temperatura ambiente. O solvente íbi evaporado dando um sólido amarelo que foi repartido entre água (50 ml) e

DCM (75 mli. As camadas foram separadas, u camada aquosa extraída com

984

DCM (75 ml) e os orgânicos combinados foram concentrados em vácuo dando um sólido amarelo. Isto Ibí rapidamente agitado com éter (100 ml), dando o material desejado como um sólido branco-sujo (3,90 g),

Mpeclrqje RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO--d_ô) c 1,21 (3H, d). 1,49 (911. s), 3,19 (HL dt), 3,48 (IH. dt), 3.63 (!H, dd), 3.76 (IH. d),

3.97 (IH, dd), 4,13 (HL d). 4.41 (IH, s), 4,97 (21L s), 6,79 (EH, s), 7,43 (2H, d). 7,6l (2H, d), 7,86 (IH, d), 7,91 í1H, dd), 8.53 (lH, d), 9,54 (1H, s)

Espectro de LCMS: m/z (ES*) (M*H)* 583,94; HPLC tR.'' 3,07 min.

Λ preparação de _<'V-[4-[4-(íodometil)-6-[(35)-.3-meli.lmorfolín~

4~il Ipirinudia-2-ilJfemi Jcarbamato de /-butila foi descrita prcvíamente.

Exemplo 86: I -|4-| 4-[ 1 -( 2..6-Ditluorofenll )sul íbrtilçíçippropj.l.l

6-1 (38)-3-mct ί Irnortbl iπ-4-i11pirim idí π -2-i11 te?ii 1 ] -3-metí [uréia

r-- u tr

U_a: sH:

A--[4-[4-[ I -(2,6~difiuorofenil)salfonilciclopropil]“6-[(3S')-3 metíhnorfolin“4-i]|pi}'imidin--2--iIJfemljcarbamato de fenila (0,15 g, 0,25 mmol), i.rieí.ilamina. (0,.1()3 ml. 0,74 mmol) e metilamina (0,74 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 ml) e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação íbi evaporada à secura e foí purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo se com misturas decrescentemente polares de água (contendo amorna a l %) e acetonitrile, dando o material desejado como uni sólido branco.

llspeetni.de.RMN: RMN 41 (400.132 MHz, DMSO-dj δ 1,20 (3H, d), 1,69 -1,67 (211. m), 1,94 -1,91 (2H. m), 2,66 (3IL d), 3,17 (HL ddd),

3,47 (1 H, ddd), 3,62 (IH. dd), 3,75 (LH, d), 3,96 (IH, dd), 4,16 (IH, d), 4,49 25 (1 H, s), 6.04 (IH, q). 6.74 (1H, s), 7,25 (2H, t), 7.35 (2H. d). 7.80 -7,73 (31 / in). 4.69: HL si:

lEqrectr^ m/z (LSI^; ) (MHIM- “·· 544; HPLC iR

1,82 min

Os compostos a seguir foram preparados du uma maneira análoga a partir de Λ^Λ-[4-[4-[ l -(2,6-ditTuorofenii )suHbnitódopropí 1)-6-((3M~ 3-meiiImoriblin-4“il |pirimidin--2ií|leniljuarhamaio de funda e a amina $8

5W

86c*

86d* :/:44444:444^5:.,/............;............................ //............/:/:/:

4:íK‘i«i'U'nd'MílfeiUOiC'í'pr<«pil| n |®Sr p-tní4ifew:fey:n®-'!l]p4!:n:ú<liii6-íl]feí:iíl]'h/XllKfej/: ........ ........ ........

apropriada. pScffipiO: piMurá

.....iÇXljg:

g-rwtbwMiífo - HJpfrhnjdh:· 1?.441 - inpil lpirazeI-4- í i;t p-rnèíjífepr l/íin-X áli/ínw® n-3 4 l]'fef«Í} |;S:4g4]iò4®apsW4:<_:: .?_s4.?

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-66 i í i6-4-41 j p jrΎ=5 ·) d h> 3 :i [fen/tóreia

86?

* Sem íídíçàu tk’ íríuUlamiiui

Exemplo 86a: RMN ’l l (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,06 (3H,

t), 1.20 (31L d), 1.71 -1.65 {21 L m). L93 -1.89 (2H. m). 3.20 -3,09 OH, rn).

986

3,47 (IH, ddd), 3,62 (Η I, dd), 3,75 (111., d), 3,96 (211, ddd), 4,48 (111, s), 6.14 (I Η, ΐ), 6,74 (HL s), 7,25 (21L t), 735 (21L d), 7,80 -7.73 (.31 L m). 8,61 (1 H,

Exemplo 86b: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-dJ 6 0.43 0,39 (2H, m), 0,67 -0,62 (21L. m), 1,20 {311., d), 1,7 I -1,65 (21L m), ΐ .92 -1,91 (2H, m), 2,57 -2,54 (IH, m), 3,1 7 (111, ddd), 3,47 (III, ddd). 3,62 (HI, dd), 3,75 (1 H, d), 3.96 (IH, dd), 4,16(1 H, d), 4,48 (HI, s), 6,40 (1H, s), 6,75 (HL s), 7,25 (2H. t), 7,36 (21 L d). 7,80 -7,73 (3H, m), 8.,49 (1 H, s);

Exemplo 86c: RMN 41 (400,132 MHz. DMSO-dJ δ 1.20 (3H. d). E7i -1,65 (2H, m), 1,94 -1,88 (2H, m), 3,21 -3 J 4 (31L m), 3,50 -3,44 (3H, m), 3,02 (1H, dd). 3,75 (IH, d), .3,96 (I H. dd), 4,16 (HI, d), 4,48 (11I. s), 4,72 (HL t), 6,2.3 (IH, t), 6,74 (IH, s), 7,25 (2H, ΐ), 7.34 (21L d), 7,80 -7,73 (3H, m). 8,75 (I H. s);

Exemplo 86d: RMN 44 (400,132 MHz, DMSO-d„) 8 1,20 (311, d), 1,69 -1,67 (2H, m). 1,93 -1.89 ¢211, m}. 3,17 (HL ddd), 3,50 -3.36 (311,

m), 3,62. (IH, dd), 3.75 (t ll, d), 3.96 (IH, dd}. 4.16 ί 11 L d), 4,47 (21L It). 4,49 (HI, $}, 6,41 (IH, ί), 6.75 (IH, st, 7,25 (2H, I). 7,.36 (2H. d), 7,80 -7,74 (311, m), 8,76 ( H L s);

Exemplo 86e: RMN Ή ¢400,1.32 MHz, DMSO-d_t!) δ 1,20 ¢314, d), 1.69 -1,67 (2H, mi, 1,93 -1,89 (2Í4, m), 3,17 (HL ddd). 3,59 -3,44 (3H. m). 3,62 (1H. dd). .3,75 (IH. d), 3,96 (IH. dd), 4.16 (111, d), 4,48 (Π I. s), 6,07 (IH, u). 6.51 (IH, t), 6.75 (SH, s), 7,25 (2H. t), 7,37 (211, d), 7.80 -7,72 (3H, m), 8,87 ( HI.:;):

Exemplo 861: RMN 41 (400.132 MHz. DMSO-Z) δ 1,20 (3Π, d), 1,70 -1,68 (2EL m), 1,94 -1,89 (2H. m), 3,18 (IH, ddd), 3,47 (HI, ddd), 963 (HL dd). 3,76 (HL d), 3.79 (3H. s}, 3,9? (HL dd). 4.I0 (HL d), 4,49 ¢111, -). 6,76 (III, s). 7,26 (211. t), 7,41 -7.38 (31 L m). 7,80 -7,73 (4H. m).

preparação

Λ-|4 -|4-] E-fl.E-dilluornlenil)

7 suífbnilcíclopropil L6“p3.S')-3mutíhurafolin-4-il jphimidm-2-ϋ | ienil I earhamato dc fenila é descrita abaixo.

Α:·[·)··(:ό1Ι --(2,(rxlilkKH;pÍen) Hsu i I qr^ilc iclopropi ((-6-(( 3 V)-3mepimorfolm-4 djpirnmdm-2-iljíeuílJcarbaraaio de lenda >|áX| r f q o fen s|? ^:'np· ig^;;- ; /p Ip, s.. jp.....||k_;

4-|4<[ I -(z^ó-Diíluorüfcmljsultbnilciclopropilj-ó-fíaS)^ melilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]anihna (como o sal de cloridrato) (1.6? g.

3,19 mmol) e biearbnmilo de sòdío (2.68 g. 3 1.93 mmol) foram adicionados a DCM inO mii e agitados duranle 10 minutos. Adicionou-se íentamentu clorofbrmialo de fenila (0,521 mk 4,15 mmol) e a reação (oi agitada durante I hora. Λ mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto dc amõnio (50 ml), extraída com acetato de utila (3 x 51’ ml), a camada orgânica foi secada sobre MgSO_s, filtrada e evaporada dando um sólido laraniu. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea cm silica, gradiente de eluiçào de 30 a 60 % dc acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como urn sólido amarelo (1,4 g.L

Espueiro.de RMN; RMN ’Il (400,132 MHz. DMSO-dD 6 1.21 (311. d). 1,72 -1,66 (2H, rn). 1.93 -1,92 (21 L, m), 3.18 (IH, ddd), 3,47 (Hl. ddd), 3,62 (HL dd), 3.76 (III, d), 3,96 (III, dd), 4.18 (Hl. d), 4,50 H1L, s),

6.79 (HL s). 7.30 -7,23 <51 L m), 7,45 (2U. íL 7.49 (211, d). 7,79 -7,72 (HL ml, ⁷.8 l (21 L dk 10.38 111 L m

9i'Z th SI v) (XHHH 607: ÍIPI.C 1R

3,02 min,

4-(4-.(.1 -(2,6-Di 11 uorofeni I }sui Ibpilçiçkmrqpi I J-o-H 3S1-3 25 metilmoq

988

Λ/.. 14 .q 4..11...(2_T6~difluorofeniI )suI foni Icidopropi 1 ]-6-)(35)-3 meiilmorfo1in-4-ilJpirimÍdín-24l]íet)il]cíírbamato de rbutila (2,15 g, 3,06 mmol) foi adicionado a cloreto de hidrogênio 6,0 N cm propan-2-ol (30 ml) e isto foi agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução bruta foi triturada com éter de diets ia dando o material desejado (como o sal de doridrato) como um sólido branco (1,67 g).

Espectro de RMN: RMN 01 (400,132 MHz, DMSO-dd δ 1,04 (3H„ d), 1,76 4.72 (2H. m), 1,98 -1,90 (2H. m), 3.24 (IH. ddd), 3.46 (HL ddd), 3,60 (IH, dd), 3,76 (IH, d), 3.97 (IH. dd), 4,25 (IH. s), 4,53 (Π I, s), 6,85 (EH, s), 7,15 -7,02 (2.H, m), 7,29 (2H, t), 7,84 -7,77 (IH, m), 7,91 (2H, d): NIL não visível)

E^troJe..LÇMS: m/z (ESH) (M+HR - 487; HPI.C tR 2.45 min.

V44444 I -(2.6-d.i fluorofenil )sul foniidelopropiri-6-1 (.35)-3 met i I mor fol in -441J pi r i midin - 2 - ill ten i 1 Jcarbamato de /- bu ti I a

’N'

Adicionou-se rapidamente hidreto de sódio (1,027 g. 21,41 mmol) a ?v04-)4-)(2,6-di fluorofenil )sulfoni!metÍlJ-6-)(35)-3-metilmoHblin-4il)pínmidin-2-Íf|fenil|carbamato de Hbutíla (3,0 g, 5.35 mmol) em D.MT (70 ml) e isto foi agífado à temperatura ambiente durante 10 minutos antes da Junta adiçào de 1,2-dibromoetano (1,845 ml. 21,41 mmol) um DMb (70 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1.5 hora.

989

Adicionou-se uma porção adicional de hidreto de sódio (2.0 eq) e adicionouse rapidamente 1,2 dibrornoetano (2,0 eq) e a reação foi agitada durante rnaís U) minutos. A mistura de reação foi extinta corn água (50 rnl). extraída com acetato dc etila (3 x 50 mb. a camada orgânica foi secada sobre MgSO.s. filtrada, c evaporada dando goma castanha. O produto bruto foi purificado por meio de eromatograha por vaporização instantânea em silica., gradiente dc eluiçao de 20 a 50 % dc acetato de etila em isoexano, dando uma espuma arnarela. Isto foi dissolvido em 40 % de acetato de etila cm isoexano e. mediante agitação, o material desejado precipitou-se como um sólido branco (2,.15 g).

EspectKide_RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d_ó) δ L20 (3H. dk l,49 (9H, s), 1.71 -1.65 (2H, mk L93 -L90 (211. m), 3J7 (IH, ddd),

3,47 (IH, ddd), 3,62 (1H, dd), 3,75 (IH, d), 3,96 ( IH, dd), 4J6 (IH, d), 4.48 (IH. s), 6,76 (ΊΗ. sk 7,25 (2H, t), 7,42 (2H, d), 7,80 -7,72 (3H, m), 9,49 (1H, s);

Espectro de LCMS: m/z (ESR) (M-HH - 587; HPLC tR 3,12 min.

_;V-|4-i4-|('2,6-dilluorofenii)sulfbnilmetiil-6-j(3Sh3metihnoribiin4-iljpirimidin-2-il|tenillcarbamaio rlç /-butila

.1, <<Ç_:< / 'g g: .·Έ·-. -Ά .

í^: '-' 'N O' \ '

2.6-1 XOnorobcnzcno^sulfonato de sódio (1.270 g. 5.88 mmoh e Al4-(4(iodometib-6-((3S')-3meiiimorfolin-4-il]pinmidin-2iljfeniljcarbamato de r-buiib (3 g, 5,88 mrnoh foram dissolvidos em DME (50 ml) e isto foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado dando urn sólido amarelo que tbi repartido entre água (50 ml) e DCM (75 ml). .V- camadas foram senaradas, a camada auuosa extraída com

99()

DCM (75 ml) e os orgânicos combinados ibram concentrados em vácuo dando um sólido amarelo. O sólido foi rapidamente agitado com éter (100 ml·), dando um sólido que foi recolhido por meio de OItração e secado sob vácuo dando o material desejado como um sólido branco-sujo (3,0 g).

Espectro.de.RMN: RMN ^{H (400,132 MHz. DMSO-d₆) Ó 1,22 (3H, d), 1.49 (9H. s), 3,20 (IH, ddd), 3,49 (1H, ddd), 3,64 (IH. dd), 3,77 (IH, d). 3,98 (III, dd), 4,14 (IH, d), 4,42 (IH, s), 4,78 (2H, s), 6,8.1 (IH, s), 7,32 (2.11, l), 7,42 (21. L d), 7,73 (2H, d), 7,85 -7,78 (EH, m). 9,50 (IH. s);

Espectro de LCMS: m/z (ESH) (NH-H)··>·· - 561: HPLC tR 10 2,84 mim

A preparação de <V- [4- [4-(í odometi I )-6-(( 35)-3 -met i I mor foi i n 4-il |pirimidm-2-i.Rfenil jcarbamato de z-butila foi descrita previamente.

Exemplo 8.7:..............1 -|4-|4-( 1-Et.ílsul fondeidobutil )-6-((35)-3rnedImorfolin-4-ilJpirimidin-2-il]lénir]-3-(2-h.idrox.ietil luréia ,0,

.........^::::

... ..S .A. A,. .OH ' ls. ^N 1 i ^í;í f

u. -g:

Adicionou-se etanoíamina (0,023 ml, 0,37 mmol) de uma só vez a A-14- j 4-(l -et.i Isul íbn i I c i c I obuti I )-6- [ (35)-3- metí I mor lb I i n~4-i l j pi rí mid i n2-íl|feniljcarbamato de fenila (101 mg, 0.19 mmol) e tríetilamina (0,078 ml, 0,56 mmol ) em NMP (2 ml) à temperatura ambiente e isto foi agitado durante um período de 16 horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa. clumdo-se com misturas decresceníemenle polares de água (contendo amóuia a 1 %) e acctonitrilo, dando o material desejado como um sólido creme (71 mg).

Espectro de RMN: RMN Ίΐ ¢399.902 MHz, DMSO-d*) δ LI5 (t. 3H), 1,23 (d, 311), 1,86 -1,97 (m, IH), 2,01 -2,11 (m, IH), 2,77 -.2,87 (m, 25 2H), 2,90 -2,99 (m, 4H), 3,16 -3,25 (m, 2.H). 3,46 (q, IH), 3,52 (dd, 3H), 3,65 (dd. IH). 3 (0 IH ).6.28 p, I H). 6.

-4.61 (in. I Η),

HI). 750 ¢6. 2H), ί

HI) postos abaixo foram preparados de uma maneira ,V-{ 4 -14-( 1 -eíi isuí fbnHcielobui.il)-6- j {35)--3-.me ί s 1 mor ibí is.

mina apropriada,

AuihtwMíMMIA í I A - ;

Xima | l ÇHMI “éÚlúÇiíWk i<-lòbí!tip-Ç-(OS) bi«6 bwih lio raOipgiAÇK· Ç · i 1 Jfeai !g ? |( I -hí lí <>xi ·.?.SietUp'·<; jw-3 -1 l)tiré

MS st<fa-|44:l-giíIsui)ts>ilckl6tjKi1j'S-'|i38ú3 úiétí I íii õtgÇtn M-í 4 pi rit» ídiís·' 2 - ί I|fe pll ]*3 :mplo 87a: RMN Ί1 ¢399,902 MH/, DMSO-dj 6 1,15 (1

Ib. 1.8⁷ -I3V (m. ÍIH. 2,02.

.90 -3.01 (m, 4.H), 3J

992

IΗ), 3,98 {dd, IH). 4.21 -4.29 (_m, HI). 433 (d. 2H). 4.52 -4.01 (rn, HI), 6,65 (t. IH). 6,73 (s. IH). 6,82 -6.86 (ra. HI). 7.02 -7.07 (m. IH). 7,52 (d, 211), 8.24 (d. 2Hi, 8.97 (s. Hl), 11.87 (s. Hl)

Exeraplo 876: RMN ⁽H (399.902 MHz, I)M8O-d₆) δ LI5 (t,

3H). 1,23 (d. 3H). 1.60 (quinteto. 2H), L86-L97(m, HI 1.2,01 -2,1 I (rn. I H),

2.77 -2,87 (ra, 21 h, 2,90 -2,99 (m, 411), 3.14 -3,25 (rn, 3H), 3.47 (q, 2H), 3,49 -3,54 (m, IH), 3,65 (dd, IH). 3.77 (d. IH), 3,98 (dd, IH). 4,20 -4.30 (m, IH).

4,51 -4,61 (m, HI), 4,52 it, IH). 6,23 (t, IH). 6,72 (s, IH), 7,50 (d, 2H), 8,22 (d, 211),8,75 (s, IH)

Exemplo 87c: RMN ^lH (399,902 MHz. DMSO-d₆) δ 1.15 (t,

3H), 1,23 (d, 3.H), 1.85 -1,97 (m, 1H), 2,00 -2.10 (rn, IH). 2.66 id, 31Ϊ). 2,77 -

2,87 Cm, 2Hi, 2,90 -3,00 (ra. 4H). 3.21 (id, IH). 3,50 (td, IH), 3.65 (dd, IH).

3.77 (d, HI), 3,98 (dd, IH), 4,20 -4.29 (m. HI), 4,52 -4,60 (m. 1H), 6,09 (q, IH), 6,72 is, IH), 7.51 (d, 211), 8.22 (d, 2H). 8.79 (s. IH)

Exemplo 87d: RMN Ί1 (399,902 MHz, DMSO-d_if) δ 1,15 (L

3H). 1.23 (d, 3H), L24 is. 6H), 1.86 -1,97 (rn, I H). 2.01 -2,11 (m. Ill), 2,76 -

2,87 (m, 2H). 2,90 -3,01 (m, 4H). 3,22 (dd, IH), 3,39 (d, 2.H), 3.50 (id, HI), 3,65 (dd, HI), 3,77 (d. ill), 3,98 (dd, IH), 4.19 -4,30 (m. IH). 4.51 -4,61 (rn. ill), 5,00 (I, 111), 6,02 (s, IH), 6,72 (s, IH), 7,46 (d, 2H). 8,21 (d, 211), 8,77 (s, Hi)

Exemplo 87e: RMN Al (399,902 MHz, DMSO-d._f) δ 1,09 (d, 3H), LIS (l. 3H). 1.23 (d, 3H), 1,86-L97(m. IH), 2.01 -2,11 (rn, 111).2,77-

2.87 (m. 2H), 2,90 -3,00 (ra, 4H), 3,21 (td. Hl). 3.32 -3,42 (m, .211), 3,50 (td, 1 H), 3,65 (dd, 1H), 3,68 -3,74 (ra. H I), 3,77 (d. 1H). 3,98 (dd, 1 H), 4.20 -4,29 (m, I H), 4,52-4.61 (ra. I H). 4,83 (ί. IH). 6,12 (d. IH), 6.72 (s, IH), 7.49(d,

2H), 8,22 (<1_ 2H), 8.75 (s, IH)

Exemplo 87f: RMN ^!H (399.902 MHz. DMSO-dJ δ 1.08 (d. 3H), LIS (1, 3H). L23 (d, 311), 1,86 -1..97 (ra. 111), 2,01 -2,1 I (m, IH), 2.77 -

2.87 (m. 211). 2.90 -3.00 (m. 4H), 3,21 (id. Hl), 3,32 -3,4'2 (m, 2H). 3,50 (td.

993 ill), 3,65 (dd, HI). 3,68 -3,74 (m. IH), 3,76 -3,79 (m. IH), 3,98 uid, IH), 4,2() -4,29 (m, IH), 4.52 -4,61 (m, IH), 453 (t, IH), 6,12 (d.. IH). 6.72 (s. 1H), 7.48 (d, 21H, 8,22 (d, 2H), 8,75 (s. I H)

A preparação de Λ-14-14-( I -eiilsulfonilciclobutil)-0-[(35)-35 mctílmoríòlín-4--íI]pirimidin-2-il | fen iljearba mato de fenila é descrita abaixo:

5-(4-)4-(1 -etilsul foni leidobuti 1)-6-((35 t-3-meÍÍlmortbl in-4illpirimidinTOilltentl.lcarbamato de fenila

J;: ^:: , ........

Adieionou-se cloroformiato de fenila (0,211 ml, 1,68 mmol) por gotejamento a 4-(4-(1 -elilsulfonilciclobutil)“6-|(35)-3-metilmorfoiin-410 ir(pírimidin~2-il]aníiina (700 mg, 1,68 mmol) e hi.drogenocarbo.nato de sódio (141 mg. 1,68 mmol) em dioxano (20 ml) e a suspensão resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada e DCM (50 ml) adicionada e lavada scquendalmente com água (20 ml) c salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica Ibi secada sobre Mg$O₄, 15 filtrada, e evaporada dando o material desejado como um óleo amarelo que solidificou ao descansar. (930 mg)

Espectro de RMN: RMN Ί1 (399.902 MHz, DMSO-<U) 6 1,16 (1, 311), 1,25 (d. 3H). 1,87 -1,98 (m, IH), 2,02 -2,12 (m, 111), 2,78 -2,88 (m, 2H). 2,92 -3,00 (rn, 411), 3,23 (td, 111), 3.48 -3.55 (m, IH), 3,66 (dd, 111), .3,78 20 (d. IH). 3,99 (dd, 111), 4,21 -4,32 (m. Ill). 4,53 -4.64 (m, IH), 6,76 (s. IH),

7,24 -7.32 (m. 3H), 7,46 (dt. 2H). 7,64 (d. 2H), 8,32 (d, 2H). 10.44 (s. 1H)

Espectro,de..L.£.MS: m/z (IsSí -) (M-t 111+ -· 53 7,1 5; HPLC tR ' 2,95 min.

4-(4-( l -Etílsulfonilcidobtit 11)-6-((35)-3-metilmoriòlin-d·· iijpirimldiu-2-ílja.nilína

991

Adicionou-se cloreto de bísftriíênil lbsfmo)paládio( Ü) (0,137 g. 0.19 mmol) de uma so vez a 2cloro-4-(l-etilsulfonikidobutil)-6-((35)-3mctilmorlolin-l-illpjnmidina (1,4 g. 3,89 mmol). 444.4.5.5-tctramctil-1.3,2dmxaborolan-2-d)amlina (0,852 g, 3,89 mmol) u carbonato de sódio (9,73 ml, 5 19,45 mmol) em uma solução de I9MF/l)ME/àguu/c{anol à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi desgasei ficada cuídadosamente e foi agitada a 8(f C durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvída em DCM (50 mi), e lavada sequeneialmenle com água (50 ml) c salmoura saturada (.50 ml). A camada orgânica foi secada 10 sobre MgSOí, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizar ao instantânea em silica, gradiente de ehnçao de 30 a 100 % de acetato de etila. em DCM. dando o material desejado como uma película amarela seca (1,536 g).

bspeetq> de RMN: RMN Ϊ.Ι (399,90.2 MHz.. DMSO-dD 6 1,15 15 (1, 311). 1.22 (d, 311), 1,85 -L96 (m, Hl). 2,02 -2.11 Cm, III), 2,75 -2.86 {m.

2H), 2,89 -2,99 (m, 4H), 3,19 ltd. IH), 3.50 (td. 1H), 3,64 (dd. IH), 3,76 (d, 1H), 3,97 (dd, 21 h, 4.16 -4.25 (m, IH), 5,56 (s, 2H), 6,59 -6,63 (ai. 3.Π), 8,06 (d,2H)

Espectro de LCMS: m/z (ESH ) (M 41) (- - 417,25; HPLC tR20 2,03 min.

2-<..9-6)-4-( I ••etilsuHcmllcjdobutil)-6-|(35)3-mel jhnor|biui;4

LlhÀnElidÒN

Adicionou-se hidróxido de sódio (50 % em pcso/peso solução) (27.4 g, 683,96 mmol) a 2~cloro-4-(etilsulfouihnetilHfo (35)-3-metilmoríolm 4-il]pirimidina (3,977 g, 12,44 mmol), 1,3-dibromopropano (3,79 ml. 37.3| mmol) e brometo de tctrabutilamômo (0,401 g. 1.24 mmol) em tolueno (200 5 ml) c a suspensão resultante foi agitada u 45°C durante 3 horas. Os orgânicos foram lavados com água duas vezes, secados sobre MgSO,_}. ilhrndo.s e evaporados, O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizacão instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 30 a 50 % de acetato de etila em DCM. dando o material desejado corno uma película .seca 10 incolor (i ,47 g).

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (399902 MHz. DMSO-dj o 1.13

1,19 (m, 311), 1,22 (d, 311), 1,84 -1,95 (rn, IH), 1,98 -2.J0 (rn. IH), 2,65 -

2,77 (m. 214). 2,82 -2.92 (m, 2H). 2,96 (q. 2H)_? 3,18 -3.25 (m. IH). 3,45 (td. IH), 3,60 (dd. IH). 3,73 (d. IH), 3,94 (dd, 1 H), 3,99 -4,12 (m, IH), 4.36 -4,50 15 (m. 1H), 6.83 f s. IH)

Espectro du LCMS: m/z (ESI ^;·) (ΝΉ Ik - 360.22: HIM C (R 2.E3 min.

A preparação de 2-durO“4-(etilsullbnílmetil)“6-í(35)-3me(ilmorfolin-4-í!]pirimídína foi descrita pruviameníe.

lExcmpJo............88:.............l-|4j4( l.-Etilsul!<mikiclobutíh-6~[(35)-3metilmorfolin-4-ih|pirimidir!-2-il ffen il r3-(3-hidroxipropíí ítiourcia

H

U ma sol uc ão de 1,1’ - li ouarbon i Id i imida zo I (55,6 mg. 0,31 mmol) um DCM (2 rnl) foi adicionada a uma solução agitada de 4-(4-(1etilsnl fonílciclobutil)-6-(( AS')-3-melilmurR>lin-4-il|pirímídin-2-il[anílinu (100 mg, 0,24 mmol) cm THF H ml) e DCM (2 ml) á temperatura ambiente.

996 duranle um período de 2 minutos sob nitrogênio. A solução resultante iòi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se trietilamina {ILO33 mL 1124 mmol)e 3-amino-l-propanol (0,092 rnl, 1,20 mmol) á mistura du reação. A sedução resultante iòi agitada à temperatura ambiente durante 60 5 'noras, A mistura de reaçüo loi evaporada à secura e redíssohida em aeetonitrilo (2 rnl), filtrada e purificada por meio de HPLC preparativa, eluindo-se com misturas decresceutemente polares de àgua t contendo amônia a t %) e aeetonitrilo. à secura dando o material desejado como um sólido bege. (100 mg)

Espectro de RMN: RMN ^jH (399,902 MHz. DMSO-d_(>) o 1,15 ít, 3H), 1,24 (d, 311), 1.72 (quinteto, 2H). 1.86 -1,97 (m, IH), 2,03 -2,12 (m,

ΙΗ). 2,77 -2,88 (m, 2H), 2.91 -3,00 (m, 4H), 3,18 -3.26 (m, IH), 3.45 -3,59 (m, 5H), 3,65 (dd, IH), 3,77 (d, 1H), 3,98 (dd, IH), 4,19 -4,29 (_m, IH), 4,49 4,63 (m, 21Π. 6,75 (s, IH), 7,57 (d. 2H), 7.86 -7.94 (m, IH). 8.28 td. 211).

5 9,65 -9,74 (rn, 1H)

Lspeqtro de I CMS: m z (PS ^:) tXCIlL 534.8; HPLC tR 2,16 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira an àl oga de 4- [4-(1 -et i l su l fon i 1 c iclobuii I )-6-(( 3S1-3 -meti Imorfol in-4 20 iflpinmidin-2-i 1 pmihna ou 4...(4...( T-et Hsul foni leidopropi I )-6-( (3.9)-3met i 11 nor fui i n -4-11 |pir i m i d i η -2

il (aniline e a amine apropriada.

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Exemplo 88a: RMN (399.902 MHz, DMSO-4) Ò 1.15 (t.

311). 1.24 (d, 3H). 1,86 -1,97 (m. III), 2.03 -2J I (m. IH). 2.77-2,88 (m, 2H), 2,91 -3,00 (m, 4H), 3,18 -3,27 (m, I H). 3,51 (td, 1H), 3,55 -3.60 (m, 4H), 3.65 (dd. IH). 3,77 (d, IH), >.98 {dd, IH), 4,18-430 (m, IH). 4.54 -4,63 (m, IH), 4,77 -4,86 (m, HI), 6,75 (s, I H i, 7,62 (d, 2H), 7,84 -7,90 (m> Hi), 8,28 (d, 2H), 9,81 (x, 1 1 1)

Exemplo 88b: RMN 'H (399,902 MHz, DMSO-d_fJ 6 1.15 (t, 3H)„ 1.24 id. >11), 1.86 -1.97 (m. 11 H, 2.02 -2J 2 (m. IH), 2.78 -2.88 Cm, 211), 2,91 -3,00 (m, 4H), 3.18 -3,26 im. HI), 3,51 (td, I H i. 3,66 (dd, IH), 3,77 id. HI), 3,98 (dd, HI). 4,19 -4,30 (m, IH), 433 -4.63 (m, HI), 4,71 (d, 2H), 6,7.5 (s, HI), 6,99 (s, 211), 7.69 id, 2H). 8,18 -8,25 (m. IH), 8,30 (d, 2H). 9.98 10,09 (rn. IH), 1 I,<84 -12,09 (rn, HI)

Exemplo S8c: RMN ^;H (399,902 MHz. DMSO-d,) 6 1,24 (d. 311). 1,33(1,311), L54 -1.59 (m, 2H), 1,61 -1,66 (m, 2Hi, 1,72 (quínielo, 2H), 3.22 (id. Hl). 3.40 -.3,59 (m, 7H). 3,61 (dd. Ill), 3.77 (d. IH). 3.98 (dd. IH).

43b -4.28 im. IH). 4.52 -4Λ4 (m. 211). 6.83 (x. lib. 7.58 (d, 2H). 7.90 -7.97 (m, 11)),8.25 id, 211),9,74 is, H I.)

Exemplo 88d: RMN 41 (.>90,902 MHz. DMSO-dJ Ó 1.24 (d,

JH). 133 (I. 311), 1.55 -1,59 (m. 21 h, 1,61 -1.66 (m. 211). 3,22 (id. IH), 3.44 (q. 2H). 3.45 <52 (m. IH}. <55 -3,60 tm, 4H). <u4 (dd. IH), <77 (d, IH). ..<98 (dd, IH), 44 5 -4,28 (m. IH). 4,52 -4..03 (m, IH). 4,8.2 -4,90 (rn, IH), 6.82 (s, Hl), 7.63 (d. 211). 7.88 -7.98 (m. 11 Π. 8,25 id, 211). 9.85 (s. IM)

Exemplo 88e: RMN Ί·{ (399,902 MHz. DMSO-dJ Õ 1.24 (d.

3H). 1.33 6. 3H< 1,54 - <59 (m. 2H). <6! 4.66 On. 211), <22 (id. IH). <45 (q, 2H), 3,45 -3.52 (m. 1.1.1), 3,64 (dd, I Hi, 3.77 (d, IH). 3,98 (dd, IH), 4,15 4.28 (m. IH), 4,53 -4,63 (m, IH), 4,69 -4,74 (m, 2H), 6,83 (s, HI), 6,86 -7,1 5 (m. 2H), 7,70 (d, 2H), 8,22 -8,29 (m. IHi. 8,27 (d, 2H). 10.05 (s, IH), I 1..95 (>, IH)

A preparação de ambos. 4-(4-( I -etilsulfonilcL4obuiii)-6-((35)3-metihnorntlin-4-illpirimidin-2-il janih’na e 4-(4-( I -cti.lsulibnilciclopropil)-6| (35)-3- metilm()rfolin-4-il]pírimidin-2-i I Jani Ima. Ibi descritci previamente.

I:xcrnpjo 89: ... .4 .-.(.6-[1.-(Be)tzcaossu 1Gmi Beklopropi] j.-2-[4.LÇiLlçapbmnoilammp).^ n .v^- ·’· X

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< 4 · if .<·.. ..4.. ..-.. <<· _N- _N- -.

<5 Adicio.nou-se DIPI-A (0.411 ml, 2,36 mmol) a trí fiuorometanossu I fonato de 12 -(4 -am inn fen í I.)- 6-( 1 - (benzenossu I fon.il i cidopropif|pirimidin-4-ilj (0.102 g. 0.20 mmol) e morf<}lina-3-carboxamida (como uma mistura dos sais de ácido trilluoroacético e o sal de cloridrato) (0,212 g, <63 mmol) em dioxano (5 ml) sob nitrogênio, A reação fòi agitada 20 a 7()°C durante várias horas. () solvente foi removido e então a goma ibi recolhida nnvamenle cm dioxano. AdivioiRfU-.^v isoeiunalo de etila (0.032 mh 0,41 mmol) e a reação foi agitada à temperai ura ambiente durante o fim de semana. Adicionou-se mais isocíanato de etila (um excesso) e a reação foi agitada durante vários dias. Adicíonou-sSe metanol e o solvente idi 2^ς removido. O produto bruto Ibi purificado por meio de HPLC preparativa.

9çt) eluindo-sc com misturas decrescenicmcnte polares de água (contendo amônía a l %) e acekmrtrilo, dando o material desejado como um sólido amarelo (0,027 g).

BspeçUO.JOMN: RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,051,08 (311, t), 1,59-1,62 (1H, m), 1,65-1,68 (TH, m), 1,87-1.95 (211, m), 3,093,17 (211, m), 3,17-3.19 (IH, d). 3.41-3.54 (311, m), 3.70-3,73 (Hl, dd), 3,943.97 (LH, d). 4,30-4,33 (IH, d). 6.I.3-6J6 (TH, t), 6,72 (HL s). 7,15 (ΊΗ, bs), 7,36-7,38 (2H. d). 7,52 (11L bs), 7,57-7,61 (2H. t), 7.70-7,74 (IH, u), 7,797,82 (4Η. m), 8,62 (HL s),

Espectro.de...LCMS: m/z (ESvXMH 1)4--551; HPLC tR-- 1,84 min.

A preparação de triiluorometanossulfonato de [2-(4aminofeml )-6-( I -(benzenossul fon i I )c iclopropi I |pi r í midin-4-i.l j foi descrita previamente.

Modbljn^

L,,.i., n j

Adicionou-se cloreto de hidrogênio (2,420 mL 9,68 mmol) (solução 4M em dioxano) a 3-cianomorfolina-4-earboxilato de z-hutila (0,419 g, 1,98 mmol) em dioxano (15 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante o fim de semana. O solvente foí removido. O sólido foi recolhido em dioxano e adicionou-se ácido trilluoroacético (1,2 eq). A reação foi deixada agitando à lemperalura ambiente de um dia para o outro, O .solvente foi removido, o material bruto recolhido em DCM e adicíonuu-sc ácido trilluoroacético (0.734 ml, 9,88 mmol), A reação foi agítada de um dia para o outro e então o solvente foi removido dando o material desejada (isolado como potencíaimente uma mistura dos sais de ácido trilluoroacético e o sal de cloridralo). O material fbi usado sem puríficação adicional.

1000

Espectro de RMN: RMN (400 MHz, DMSO-dj δ 3.073,16 (IH,m). .3,58-.3,70 (1 II, tn), 3,79-3,82 (HI, nn, 3,87-3,93 (IH, tn), 4,004.,07 (1 H, m). 4.11-4.22 (IH, m). 4.71-4.89 (IH, m), 7.76-8,16 (r) (sal de TEA), 9,15-9,78 (hi.) (sal de HO).

3-cianomqrfolinaM-carboxilato de o-butila

I 7 '-N \ Q <..:·

3-CarbamoilmorfoHna-4-carboxilaLo de /-butila (0,929 g, 4.03 mmol) tbi dissolvido em DCM seco (10 ml) e adicionou-se trietilamina (1,181 ml, 8,47 mmol). A solução fói colocada sob nitrogênio e resfriada a 0°C, Adicionou-se então an.idrido trifluoroacêtico (0,627 ml, 4,44 mmol) e a reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, seguido de agitação à temperatura ambiente durante pelo menos 3 horas. O solvente foi removido e então adicionou-se acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secado sobre MgSOj, filtrada e evaporada. O produto bruto íbi purificado por meio de crornatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 0 a 30 % de acetato de etila em. DCM, dando o material desejado como ran sólido cristalino amarelo claro (0.419 g).

fspectro.çle.RMN: RMN ^lH (400 MHz, CDCÈ) Ô 1,50 (9H, s), 3.24 (EH, bt). 3,45-3,52 (IH. kl), 3,60-3,64 (HI, dd). .3.80-3,83 (111. d), 3,943,97 (I H. d). 4,04-4,07 (IH, d), 4,89 ί I H, bs).

Hcai'bdinB

,.o ί, X ,NH.

si ..<Vx ,.Àx. G -^y'VQ. ü '

Adicionou-se HATH (5,92 g, 15.57 mmol) a uma solução de ácido 4-(6butoxkntrbonil)n}oríbIina-3-ca.rboxilico (3 g, l 2,97 mmol), D.IPEA (3.40 ml, 19,46 mmol) e cloreto dc amõnio (.3,47 g, 64,87 mmol) em DMF (70 ml) e a suspensão resultante tòi agitada à temperatura ambiente durante

1001 horas sob nitrogênio. A mistura <lc reação foi concentrada c diluída corn acetato de etila (I50 ml). u lavada >uqucnuialmunte com água (2 x 50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica tbi secada sobre MgStfi, filtrada e evaporada dando o material desejado com um óleo (4,0 g). que foi 5 usada sem purificação adicional.

Espectro de RMN: RMN 41 (400MHz, DMSO-dJ δ 1,39 (OIL sg 3.15 (2H. m), 3,54 (2H. mg 3.63 (2H. mg .3,75 (HL mg 4,17 (21L mg

Exemplo 90: 4-16-11 (BenzenossuIibniHeickmropiri-P-l 4Μ, ill*. liiAiiiAii.^ii.i.i. 11****111.111.11**1.1.11111111.1111..11..11.1.11.1^.11..1..1.1.1.1^.¹ 1.11.11.1.1.^1.1.1.11.1.1.1.11.1.1.11^.1.1111.11111.1.1.1.1.11^1.1.1.1.1.1.1.1.1.1^11^.1.1...1...1^1^.^^.--^^-^1^^^^1.-.^^1.4^^^..--,^^^^^4^1.^^^^411^1^^1 (eti Icarbasnoilarnino) tens Ilpirimidin-4-il]-_;V.M-dÍmetilmorfolina-3I θ da

Q i, lí ¢-9 f V ... J. ..-.i. ._s | J Z.X ( J 0 ,_x...

Η Η

Adicionou-se DIPEA (0,141 ml. 0,81 mmol) a trifluorometanossulIbnato de |2-(4-aminofenil)~6-| I-(benzenossulfonil) cidopropilÍpirimidm-4-ilj (0,101 g, 0,26 mmol) e ALV-dimeliknorioIma- >carboxamída (corno o sal de cloridrato) (0.079 g. 0.41 tnmol) em Is dtoxano (5 ml) sob nitrogênio. A reação foi agitada a 70°C durante vários horas, depois deixada resinar e adicionou-se isocianato de etila. (0,321 ml, 4,05 mmol). A reação foi agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionou-se mais isocianato de etila c a reação Ibi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se metanol e o 20 solvente foi removido. O produto bruto tbi purificado por meio de HPLC preparativa, eluíndo-se com misturas decrescentemente polares de água (contendo arnônía a 1 %) e acetonitrile, dando o material desejado corra> um sólido creme (0,047 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,0525 LOS (311. i}. 1,58-1,62 (tll. m), 1.68-1.73 (IH. ml. 1.86-1.97 (2H. rn). 2.82

1002 (3H. bs), .3,09-3,16 (21L m). 3.19 (Ml, bs), 3,53-3.60 (HL m), 3,67-3,71 (HL m), .3,79-.3,84 (HL dd), 4,00-4,02 (IH, d), 4,14-4,17 (IH, d), 5,44 (HI. bs), 6 J 5-6,18 (IH. t), 6,77' (IH. s). 7,37-7,39 (2H, d), 7,56-7,60 (2H, t), 7,70-7.74 (Hl, t), 7,/6-7,80 (41L rn), 8,61 (IH, s), (1 pico sob pico de solvente ou água ou pico de soh ente).

Espectro de LCMS: m/z (E$4)(MHI)4-^579; HPLC tR-^2,01 min.

A preparação de trifluorometanossulfonato de [2-(4am I no fen i I )-6-[1 -(benzenossuifoni I )ci c lopropfi] pi rimid m-4-i.I] fol deseri ta. previamcntc.

,V. Λ - Di meti lmorfoIina-3-carboYamida

Adicionou-se cloreto de hidrogênio (3,57 ml, 14,28 mmol) (solução 4M ern dioxano) a /-butila .3-(dimetik'arbamoii)morl'olina-4carboxilato (0,820 g, 3,17 mmol) ern dioxano (25 mH e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido e a goma foi triturada com éter de dietila dando o material desejado (como o sai de clorídrato) como um sólido que se tornou uma goma ao descansar ((),70 g).

Espectro de RMN: RMN ’11 (400 MHz, CDCL) δ 2,89 (3H, s), 3,0/ (3H, s), 3,1.3-3,16 (IH, du), 3,20-3,23 (IH, dl), 3,4.2-3,48 (IH, rn), 3.693,75 (' 11L td), 3,92-3,96 (IH, dt), 4,1 5-4.19(1 H, dd), 4,57-4,61 (1H, dd), 9.47 (ΗI, bs).

.3 -(dimet ikarbamoi I )mor íbl 1ηα-4:<3Γ1χ?Μ1<1ΛίΧ.<19..Ε^ιηΐ.Ιη /\dicionou-se HATH (E97 g, 5.19 mmol) a uma solução de

1003 ácido 4-(/-buioxicuíbonil)morfoliua- v-carhoxilicu (i g. 4.32 mmol)., DIPF A (I J33 ml. 6.49 mmoljc dimctilmnina 2.0M em TFIF (10.81 ml, 121,62 mmol) cm DMF e a solução resuUante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas sob nitrogênio. A mistura dc reação foi concentrada e diluída com acetato de etila (100 nd), e lavada sequencialmenle com água(25 ml), solução aquosa de ácido cítrico a 5 % (25 ml), e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foí secada sobre MgSO.s. filtrada e evaporada dando produto bruto e secada sob vácuo dando o material desejado com um óleo (0,91 g), que foi usado sem purificação adicional.

W. Es^vfoo.de..RMN: RMN 0-1 (400 MHz, DMSO-d.j o L36 (9H, br s), 2,83 (3H, s), 2,98 (31L s), 3,35 (IH. m), 3.48 (1.H, m), 3,63 (ΓΗ, dd), 3,80 (1 H. m), 3,90 -4,94 (2H. m). 4,70 (IH, m),

Exemnlo 91: 3-Ciclopropil-1-44-14-1(3,555)-3,5' /^^^^,^-,,,^,,41,,.^,1^,,,,....................-..................1..1..1....,1-...11111,1..11-1 III mV III ΙΙΙΙΙ^Ι.ΙΙ.Ι.ΙΙ^,ΜΙ,Χΐ Illi, «ι «ι «A/. . .I ....I , 1Λ. ,Λ. , - .'l·...,'.., dimet ilmorfolia-ó-ill-ód1-metí Isul fonik'idopropihpírimidin-24Hfenil íuréí a

Adicionou-se cicl opropi I ami na (OJO mmol) a A-(4-l4~ [ (35,55)-3,5-dimefilmorfolin-4~il )-6-( l -rnetilsuIfonilciclupropil)pírimidín-2~ il jfcnilJcarbamato de fenila (50 mg, 0,10 mmol) e trietílamina (0,027 ml, 0,19 mmol) em DMF (I ml) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 50%' durante 2 horas e o material, foi purificado por meio de H.PI..C 20 preparativa, eluindo-se com misturas decrescentemente polares de água (contendo amou Ia a l %') e aceionilrilo, dando o material desejado como um sólido branco (40 mg).

Espectro de RMN: RMN 01 (400MHz, DMSO-d₆) ò 0,40 0,44 (2H, m), 0,63 -0,67 (2H, m), 1,36 (6H, d), 1,53 -1,61 (2H\ rn), L64 -1.72 25 (211, m). 2.54 -2.59 (IH. m), 3.26 ( HL s), 3,72 (2H. dd). 4,16 (21I, dd). 4.25

4.3 i (21L m), 6.44 (11/ d), 6,72 (IH, s), 7,52 (211, d). 8,21 (21I, d), 8,54 (IH, sk

Lspcctru de I (MS: m / (LS< «MHr 4x6: HP1 C 1R 2.13 min.

Os compostos abaixo foram preparados de uma maneira análoga a partir de íV~|4-|4-|(3.S\55)-3.5--dimetilmorfòlin»4~il|-6“(l~ ntetilsulfunikidopropil)pinmídin-2-il|feniI]carbamato de fenila e a amina apropriada.

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Exemplo 91a: RMN ^fH (-400,132. MHz. DMSO-dJ d 1.36 (6H,

d), 1,55 -L6I (2.H, m), 1,64 -L70 (2H. rn), 2,66 (3H. d). 3,26 (31L s), 3,/2 ί2H, ddi. 4,16 (2H. dd). 4.27 -4,28 (2H. m), 6,07 -6.08 (IH, m). 6,72 (1 H. sk

7,5 I (211, dk 8,20 (211, d). 8,74 (l U. s).

Exemplo 91b: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-d₍->) d 1,07 (3H,

I), l,3(> (Oil, d), L55 “1,61 (2H. m). 1,64 -1,73 (211, mi, 3,09 -3,16 (211, m}.

3.26 (3H. s), 392 (2H, dd), 4,16 í2H, dd), 4.27 -4.28 (2H. m), 6,17 (HL t).

6.72 (HL s). 7,50 (211, d), 8,20 (211, d). 8,66 (1H. s).

Exemplo Ole: RMN ^SH (400,1 >2 MHz. DMSO-dj 0 1.36 (6H. d). 1.55 -1.59 (21 L nd, L6-1 -1.70 {21 L m), 3,2o (3H. sk 3.42 (2H. dq). 3,72 (21 L dd), 44 6 (2H, dd), 4,26 -4.29 (2H, rn). 4,42 (lí 1. U. 454 (HL r). 6.44 (l il. t). 6.72 (ill. sk 7.51 (21 L dk 8.21 (21 I. dk 8.81 (11 L sg

Exemplo 91 d: RMN Ή (400,132 MHz, DMSOkLj 6 1.36 (UlI, d), 1,55 -1.60 (211, m), 1,65 -1,72 (2H, m), 3,16 -3.20 (2H. m), 3,26 (31L s), 3,44 -3,48 (21 L m), 3,72 (211, dd), 4,16 (21 L dd), 4,24 -431 (21L m), 4,73 (Hl, t). 6.26 (111, t), 6.72 (III. s). 7.50 (2H. d), 8.20 (2H, d), 8,81 (1 H. s),

A preparação de A'-[4-|4-1(35,55)-3.5-dimetiImorfolίn-4411-6 (I -metibulfonilciclopropil)pirimÍdm-2-il]feniljcarbamato de fenila é descrita abaixo, ;V-f4-|4h3555)-3.5-dimetilmoribIin-4-il]-6-(1uietilsullQnilciclopropil)piriniidiu-2-iI]fenil]curbamato dc fenila

Γΐ < Ki

9; a 'X' 5.5 'χ'Χ ο XX ^{: :} ra ^:w ra < ^: .Adicionou-se bkrarbonato de sódio (104 mg, 1.24 mmol) a 414-1 (3 5,55)-3,5 -d i met i l mor i olm -4 - i 11 - 64 1. -meti I sul 1 ontlcicloprupi I )p iiin lidin 241 jamlma (250 mg, 0,62 mmol) cm 1,4-diox.ano (3 ml) c eloroíbrmiato de fenila (0,078 ml. 0.62 mmol) por goiejamento à suspensão resultante. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois evaporada à secura, redissolvida em DCM (20 ml), c lavada com água. {'20 ml). A camada orgânica fui secada subre MgS(h. iihrada e evaporada dando um sólido que Ibí (ritmado com vier de dielila dando n material desejado como um sólido creme (250 mg)

Espectro de RMN: RMN 'H (400MHz, DMSO-d_/}) 6 1,37 (6H. d), L56 -1,62 (2H, mg 1,65 -1,71 (2H, m). 3,27 (3H. sk 3.73 (2H. dd). 4.17 (211. dd). 4.29 -4.31 (211. m). 6.77 (III, s). 7,24 -7/30 (311, m), 7,45 (211. )},

1006

7,65 (21 I, d), 8.30(2H. d). 10.45 (Hi. s).

Ospçut rrgdc LCMS: niz (ES =)(Μ · H) (--523: Hl’I.C (R 2.74 min.

4-:14:4(.35, ÂShgLsDMINÕImorfolm -1 ilj o-(, I met; 1 i IonjIeicloiwp-tjjpirrnfidir;- 241 kmiI ma

zXdiuiouuu-se cloreto de bEqinfcnHfosiltto)palãdio(H) (35.5 mg, 0,05 mmol) a 2 don>-4-[{35..55)-3,S-dimetilmorfolin-4--01--6-(Imetdsul fon Hui elopropi I }pirirnidina (350 mg. 1,01 mmol), 444,4,5,5ic{rameijl4.3,2~dioxaborolan-2dbamlma (222 mg, HOI mmol) e solução 1.0 aquosa de carbonato de sódio 2M (4,52 ml, 3,04 mmol), em etanol (0.89 ml), DME (1,77 mi} e ugua (0,89 ml) e □ reação foi agitada a 9(EC durante 2 horas, A mistura de reação foi diluída com acetato ck- etila (20 ml A e la\ada sequence; I meme com águo (20 ml), e salmoura saiuruda {2(1 mH. A camada orgânica foi secaria sobre MgSD?. hkrada v esuporadu dando produío brims 1 ^ς O produto bruto foi puniicado por meio de cromatogratia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 2 a H) % de mutauol em DCM, dando o material desejado como nm sólido bege (250 mg).

f5EE<419.de.RMN: RMN 4l (400MH/, DMSO-dj Ó L34 (6H, d). IÃ0 -1,58 (2H_; m), 1,62 -1.70 (214, m), 3,25 (3H, s). 3.70 (2H, dd). 4.14 20 i21L dd). 4.22 -4.25 (21 i. rn). 5,56 (lU.sk 6.61 (2H. d}. 8.04 (211, d).

INpcelio de l ( AIS. m> d S ¹ i(M Ih' 403. ΗΠ (’ iR ,?,O5 min.

2-4:2.0.1-.0-4-1 .(3.8,556.3,5-dirnetiltnorfoliu-4-iIj-6-( l OKlflf IvJ or!j Iç.klopomii..Ip.í.ru.nidòia

1007

Uma solução dc 50 % em pesoAolumc hidróxido dc sódio (6,12 ml. 154,44 mmol) foi adicionada de maneira fracionada a uma solução agitada de 2-cÍaro-4-/(35'.5_!S)~3.5-dnnelilmorfolin-4--ílI6~ (metilsultbnilmetil)pirimidina (898 mg, 2,81 mmol), brometo de 5 tetrabut.ilamônio (91 mg, 0,28 mmol) e 1,2-dibromoetano (0,726 ml, 8,42 mmol) em tolueno (50 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 60°C durante 6 boras. A mistura de reação foi di.lu.ida eom água (50 ml), e lavada sequencial men te com água (2 x 50 ml). e salmoura saturada (50 nil). A camada orgânica íbi secada sobre MgSCfi. filtrada e evaporaria dando produto 10 bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição dc 0 a 20 % dc acetato de etila em DCM, dando o material desejado como um sólido (350 mg).

Espectro de RMN: RMN ΊI (400MHz, CDCh) õ 1,43 (3H, d).

1,44.(.3.H, dl, 1,50 (2H. m), .1,82 (2H. m)_; 3,02 (3H, s), 3,78 (2H, dd), 4,16 15 (211, m). 4,24 (21L dd), 6,77 (1H. s).

Espectro dc l .CMS: m/z (ES+)(M H()+--346: HPI.C tR -1,83 min.

2“Cloro-4-[(3.S\5,Sh3,5“dimetilinortpfin₂4_-7nj2Ó:

(rn eti isuitóni hues il jpirimidina

Adicionou-se de maneira fracionuda m vtanossu 1 fu kilo dc sódio (0,á4'2 g, 5,31 mmol) a 2-cIaro-4-|( 3S,5=S\fe3,5~dímetàlínorioHn-4-H |~6(iodometílIpirimidina (1.86 g. 5,06 mmol) em aeetonitnio (50 ml) e a suspensão resultante lóí agitada a 80C durante 6 horas. Adicionou-se mais

1008 metanossulfmato de sódio (0,5 equivalentes) c a reação foi aquecida durante mais 8 horas. O solvente Ibi removido e o sólido fbi recolhido em D.MF. Adicionou-se mais metanossulfmato de sódio (1 equivalente) e a mistura Ibí deixada agitando até a reação complelar-se. O solvente ibí removido e 5 adicionou-se acetato de etila. A mistura fbi lavada corn (iossulfato de sódio a salmoura e agua e os orgânicos foram .secados sobre MgSCq, ill irados e evaporados. O produto bruto fui purificado por meio de cromatograíla por s uporização Instantânea em silica, gradiente de chnção de 0 u 25 % de acetato dc etila em DCM, dando o material desejado conto uma goma amarela (0,898 I0 g).

l^cKo..de.RMN; RMN ^!H (400MHz, CDCh) 8 1,44-1,45 (614, d), 3,02 (3H, s), 3,77-3,80 (214, dd). 4,14-4.16 (2H, m), 4,17-4,18 (2H, d), 4.23-4..27 (2H, dd), 6,46 (1H, s).

Espectro de LCMS: m/z (ES Ç(M Hl) TO20: HPLC íR-1,59 15 min.

- Cloro-4-f (35,55)-3.5-dimct il morfol í π-4-ί I] - 6-( iodomeí i I) pírimidina

Metanossulfonalo de 12-doro-6-[(35.55)-3,5-dimetilrnorfolin4-il.jpirimidin-4-íljmetila (5,21 g, 15,51 mmol) e iodeto de litio (1,190 ml,

31,03 mmol) foram adicionados a dioxano (250 rnl) e aquecidos a 60°C durante 1 hora e, então. à temperatura ambiente dc um dia para o outro. A mistura foi evaporada à secura e repartida entre solução saturada de cloreto dc amônio (100 rnl) e DCM (75 mb. As camadas furam separadas e a camada aquusa foi extraída adicíonahnenlc com DCM (2 x 75 ml), depois os oigãníco> combinados foiam knadus sequencialmcnte com solução de tiossulfaiu de sódio a 10 % (100 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada

1009 organic,t I’m secada sobre MgSO_}. filtrada v evup‘*ruda dand*» produto bruto come uní òk‘sf castanho (5.5v g). O mulct id ibi usado seu': pmitlcuçào adicionai.

Mpeeko dg. RMN- RMN ‘H (4 OOM Hz, DMSO-dJ δ I,32 t6f L * 5 fit. EGO (2H, dd).-1.08 (2H. ml. 4.14 (2H. dd).-1,34 (2H. sb 6.84 {IH. si.

Espmro.du LÇMS: m/z (ES çCMHO--368; HPLC LR-2.26 min.

M^I^OAlssulfonatode J2

?.Ε:ΐυΡ3Χίθ.?.ί^1ΧΚΧ“4“Εΐ1Π2.^.Κλ1<4.

Adicionou-se cloreto dc rnemnossulfontla (1,802 ml, 23.28 mmol) por gotejamcnto a § 2-ckjru-6-|< 35.55)-3.5-dimctilmoríbIin-4il|pirimidin-4-il |meianel {4,00 g, 15,52 mmol) c Dl PE A (4,03 ml, 23,28 mmol) em DCM (100 ml) a 0”C durante um período de 2 minutos e a solução resultante foi deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente durante um periodo de 2 horas. A mistura de reação íoi dílmda com DCM (50 ml), u lavada com água. A cantada orgânica ibl secada sobre MgSO.j, filtrada e evaporada dando o material desejado corno uma goma amarela (5,56 g). Isto foi usado sem purificação adicional.

.l:sX>2LI.ro.J.e...RMN: RMN Ίΐ (400Mílz. CDClo δ t ,-12-Ι,-Μ (6H, d). 3,t4 (3H. s). 3.76-3.80 (2H. dd). 4.13-4.18 (2H, m), 4,22-4.26 (211 dd), 5,11 (2H, d), 6,48 (1H, s).

Espectro du LCMS: m z (ES' líMfilH 33b; HPI C tR 1.88 min.

ÍUllieblEEl

1010

Adicionou-se boroidreto de lítio, 2M cm THF (6,54 ml. I 3,09 mmol) por g otejamento u 2-cloro-6-1 (35,55)- 3.5 -dtmeti I moriol i n -4illpirimidina-4-Garboxilato de metila (4,40 g, 15.40 mmol) em 'Π ΙΕ (75 ml) a (FC durante um período de* 30 minutos sob nitrogênio.- A solução resultante 5 foi agitada a 0'C durante 30 minutos, depois deixada aquecer à temperatura ambiente. Adicionou-se água (250 ml) e os orgânicos foram removidos em vácuo. Os resíduos aquosos foram extraídos com acetato de etila, depois os orgânicos combinados foram lavados com salmoura. Λ camada orgânica foi secada sobre MgSCF, depois evaporada à secura dando o material desejado 10 como um sólido branco (4,9 g).

Espectro...de...RMN: RMN Al (400MHz, CDCfri δ 1,41-1,42 (611. d), 2,69-2.71 (IH, t). 3,75-3,78 (2H, dd). 4,12-4.18 (2H. m). 4.21-4.25 (211. dd). 4,59-4.60 (211, d), 6.39 (IH, s).

lz5r5-9Lr.9-.-íl9...L:fjMb: m/z (ES H(MHlF^:-258; HPLC tR-1.38 15 min.

2-Cloro-6-| (35,55)-3,5-disneirl mor foi in-4-il Ipiri tnidí na-4cai'l>oxj.l..a.i.o...(.i.e..í.n.eij..l.a

...o., i j

L' fí M ,Λ..Α ' J ^r* ^Ci

2,4-Diclcropinmidma-6-carboxilaío de metila (4,45 g. 21,50 mmol) foi dissolvido em DCM seco (100 ml) c adicionou-se DIPE.A (9,67 ml, 20 55.89 mmol), (35,55)-3,5-Dimetilmorfblina (como o sal de cloridrato) (3,42 g, 22,57 mmofjem DCM. (20 ml) foi adicionada a esta solução, por goícjamento, ao longo de vários minutos e a reação foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 5 dias, depois a 50°C durante vários dias, A mistura de reação bruta foi lavada com àgua, secada sobre MgS( L e filtrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromalografia por vaporizaçào Instantânea em silica, gradiente de eluiçào de 0 a 25 % de acetato de etila em DCM, dando <« material desejado como um sólido creme (4,4 g).

Espeçtr<>..de..RMN: RMN \H (400MHz. CDCh) d 1.44-i ,4o (6H, d). 3,78-5,81 (2H, dd), 3,98 (3H, s), 4.16-4,22 (21L m), 4,24-4,28 (2H, dd), 7,10 HH,s).

Espectn? de LCMS: m/z (ES-t )(MH lri-286: HPLC tR-1,72 min,

A preparação de (35,55)-3.5-dimetilmoríb1ina Ibi descrita previamenle.

Exemplo.......................................92:........................................

eiciopropil>iiIlbiiilciclopiod()-6-[(35_i5_:S3--3.5-dnneii.ln]orfolui4ri.lUlilj.ElidilE 2-iljfenÍlluiêia

Adicionou-se uiclopropanamma (12,49 mg. 0,22 mmol) a Λ'14-|4-( l-ciclopropilsulfoniltidopropil )-6-1(35.55)-3.5-dimcí.dmorfolin-4il]pÍ!Ímidin~2-il]lcnil|curbamalu de fenila (120 mg. 0.22 mmol) e trietilamma (0,091 ml, 0,66 mmol) em DMf 11 ml) a temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada u 50^f!C durante 2 horas. O produto bruto ibi purificado por meio de HPLC preparativa, cluindo-sc corn misturas decresccaternentc polares de água (contendo amônia a 1 %) e acetonitrilo, dando o material desejado conto um Alido branco (82 mg).

I)spectm.de..RMN: RMN Ή (400MHz, DMSO-dJ δ 0,40 0,44 (21 L m). 0,63 -0,67 (2H. m). 0,87 -1.04 (4H. m), 1,36 161 L d), 1.57 -1.70 (41 L m), 2,54 -2,58 ( ΗI, m). 2.91 -2.97 t HL m). 3.71 (211. dd). 4.16 (211. dd).

i 2

4,25 -427 (2H, m). 6.4Í (HL s). 6.M (IH.st. 7.5 I (2H. dk 8,22 (211. d). 8,52 (ffl/s).

Espceiro dc I VMS: m.'z U.S* KM HE 512: HPl C tR' ?,?5 min.

Os compostos abaixo forum preparados de urna maneira análoga a parta' de ,5-(4-(4-( i-cídopropilsulfonilcidopropil)··6-·|(2>5,5>8')-3,5dimetílrnovlblin-4-il(pirimidm-2-il]fonilkarbanuto de fenila e a amina apropriada.

foempia

:W

No!T:t?

-(4-(45( 1 -ci46prdpiÍ&iit0a)iÍcíclí^r4pjÍ)-5 37 0-[(75> 58)-3,5-dlm45ílaspí'fô/h-4- i

Hpirit n idln-?· íljfoi 11-3-(2,3diiiü©raétíl3urela

LCM8 hviápa

MU' -i-ehnyfio ífo/á 1 íiao

-(4-(4-( ): *&tclop rúfoMttat le íctóprafo/SS 6-[(38,5 8)-3 .S-gáiieíilmÇr fhi»6i IJpirins i <i i n - 2 · 0 Í < í 1:1/3-(1 tb ¢: i: i i p t r< $..<·:> j : 4-it)tób

Í5H:44-C15'/10ofo)Jsí|646sS5Í141414»foipfl)5Í4'-6 0/(3 S :1S··a ,5-fom4jlínarfe/a-^ί Π P s v U π i < i 11 · 1' -11 jifoilj-j meü fo/la.

1-/144-( l-e(clápropnsul:fèn.íg_:b:k>pmpill- 50/

6-[f 38,58/3 .j-iitsHgihaerforin-/il jp:h'lH3ídÍsi-2víl^:|feíiílÍ ·3-·6Η»Μ<ι.

: -(/-(4-(1 ctclviai’pihuH/rsHxkJvpropiha i 8 /- [(8:S, 3S)-3.5 Xlafoi ImarifosM 11]ρϊΓίΡ'ϊΐ4 ífi-2-l/íeo 0 /3 -(3ta^xMjforéja / ^:: 1-(4/4-:( 1 >p í i si j j pm 114 i <· I <> · > s ο p:· nÍpai!BÍd«i-2.>4|Í4í!ll]-3-(2IftdXpietíhureiíj.

5:W:

ESS

2.06 fol

ifo

Exemplo 02a: RMN Ίΐ (400.132 MHz, DMSO-d.j Ò 0.87

1.06 (411. m), 1.36 (61L d). 1.55 -1.70 {411, m. k 2.91 -2.97 (HI, m), 3.50 -3.60 (2H. rn), 3/72 (2H, dd), 4,16 (2H, dd). 4.25 -4,28 (2H, m), 6.07 ('IH. (}. 6.54

101.3 (1H, Cf 6.82 (1 Η. s), 7.52 (211, df 8.24 (2H. d). 8.91 (1H. s).

Exemplo 92b: RMN ΊΙ (400 J 32 MHz, DMSO-d.· ) δ 0.88 1,07 (4H, rn), 1,36 (611, d), 1,56 -1,71 (411, m), 2.91 -2,98 (IH, m). 3,72 (2H, dd), 3.79 (3H. s), 4,16 (21L dd), 4,26 -4.29 (2H, m), 6,82 (I Η, A, 7.39 (11I, sf 5 7,55 (21L d), 7,76 (III, s), 8,25 (2H. df 8,39 (I H, sf 8,83 (ΊΗ, s).

Exemplo 92c: RMN ^JH (400J32 MHz. D.MS()™d_Í5) 6 0,89 1.04 (411, m), 1,36 (6H, d), 1,57 -1,68 (4H. m), 2,66 (3H. d), 2,91 -2,97 (HI, m), 3,71 (211, ddd), 4,16 (2H. dd), 4,25 -4,27 (2H, m), 6.06 -6,07 (IH, m). 7,50 (2H, d), 7,55 -7.58 (1 IE m), 8.21 (214, df 8,73 (HE s).

Exemplo 92d: RMN '14 (400,132 MHz, DMSO-dj 6 0,87 1,04 (4.H, m), 1.07 (3H, (), 1,36 (6H, df 1,55 -1,70 (4H. m), 2,91 -2,97 (IH.

m), 3,09 -3.16 (2H, m), 3,71 (2H. dd). 4,16 (2H, dd), 4,24 -4,27 (2H, mf 6.16 (IIL If 6,81 (Π1, s.f 7,49 (2H, d). 8,21 (211, d), 8.65 (1 IE s).

Exemplo 92e: RMN ^!H (400,132 MHz, DM SO-4) δ 0,87 I 5 1,06 (411. mf 1.,36 (6H, d), 1,55 -1,70 (41I. mf 2,91 -2,97 (1H, m), 3,39 (IH,

q), 3,46 (HE q.f 3.72 (2H, dd). 4,16 (21L dd), 4.22 -4.29 (2H, m), 4,42. (HE t). 4,54 (HE t), 6,44 (IH, if 6.81 (1H, s), 7,51 (2H_: df 8,23 {2H, df 8.80 (HE ra.

Exemplo 921': RMN Ίΐ (400,132 MHz. DMSO-d_b) 6 0.87 20 1.04 (411, m), 1.36 (61 E d). 1,55 - 1.69 (4Π. m), 2,90 -2,97 (HI, m). 3.16 -3,2() (2ΪΕ m), 3.44 -3.48 (2H. m), 3.71 (2H, dd), 4.16 (2H. dd), 4,24 -4.29 (2H, m). 4.73 (IH, O, 6,26 (HE O, 6,81 (HE sk 7.49 (211. d). 8.22 (211. d). 8,79 (HL s

Λ preparação de .9-(4-(4-( I-ciclopropi Isul fon i I cie lopropil )-625 ((35\5,8)-3.5-0imeiilmorfolm-4-illpínimdm-2-Πjfemljcarbamato de fenila é deserila abaixo.

.9-(4-)4-( 1 -dclopropi Isulfonilcielopropi 1)-6-1( 3.875.84-3,5 ílÍ0Kllkl20.r..t9.lÍll^

1014

Adicionou-se bicarbonate de sódio (28b mg, 3,.41 mmol) a 4[4-( l-cuclopropilsullbnilciclopropil)-6-i( 35,55’)-3.5-dimetihnorfolin-4if]pirimidin-2-iljanilina (730 mg, 1,70 mmol), em U4~dioxa.no (8.3 ml) e cloroformialo de fenila (0,.214 ml, 1,70 mmol) pur gotejamento à suspensão resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, A mistura de reação foi evaporada à secura e redíssolvída em DCM. (2.0 ml), e lavada com água (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSOj, filtrada e evaporada dando um sólido que foi triturada com èt.er de dietila dando o material desejado como um sólido creme (800 mg).

Espectro de RMN: RMN ‘1.1 (400MHz, DMSO-d*) δ 0.88 1,05 (411. m), 1.37 (611, d), 1,59 -1,70 (411, m), .2,92 -2,99 (IH, m), 3,73 (2H, dd), 4,17 (2H. dd), 4,28 -430 (2H, rn), 6,86 (1H, s), 7,24 -7,.30 (3H, m). 7.45 (2H, t.)_? 7,64 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10,45 (IH, s).

Bspectrn..deJX:MS: m/z (ES * )(Mt 14)6-549; HPLC tR-2,66 15 min.

4-(4-( I Ciclopropilsulforniciclopropil )-6-((35,5.5)-3.5d i meti I morfolin-4-i l 1 pi rim i d i n -291 lani l i n a

...... NH.

.Adieionou-se cloreto de bis(tdlvmllbsfmo)pakkllo(11) (60.4 mg. 0,09 mmol) a 2-cloro-4-( l -ciclopropílsulfunilciclopropir)-6-|(35,5.S^,)3_>520 dimetilmorfolm-4-iI|pirímidinu (640 mg. 1,72 mmol), 4-(4.4.5.5-tetrametilU3.2-dioxa.boroÍan-2-il)anílina (4^0 mg. 2,24 mmol) c solução de carbonato

1015 de sódio 2M (2,6 ml, 5,16 mmol) em água (I,5 ml), etunol (.1,5 ml), e DME (3 ml) e a solução resultante loi agitada a 95°C durante 2 horas. A mistura de seaçào Iòi diluída com acéfalo de etila (20 ml), e luxada sequencíalmenlc tom água (10 ml) e salmoura saturadu(K) ml). A camada orgânica foi secada sobre

MgSCfr filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de crornatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de ehiiçáo de 0 a 10 % do metanol em DCM, dando o material desejado como um sólido bege (740 mg).

Espectro de RMN; RMN ^!H (400MHz, DMSO-d₆) õ 0,89 .10 1,03 (4H, m), 1,34 (6H. d), 1,54 -1,67 (4H, m), 2,89 -2,96 (IH. m), 3.70 (2H, dd), 4,14 (2H, dd), 4,20 -4,24 (2H, m), 6,61 (2H, d), 6,73 (IH, s), 8,05 (211. d)

Espectro de LCMS: m/z (Ε8-*)(ΜΗ 1)/-429: 1.11(1...(2 t.R-2,1 8 min.

2-Cioro-4-( I -c ic I opropi Isul foni Iciclopropil )-6- [(35,55)-3,5,· ϊ

4· qp —z ^U'X As

Uma solução de 50 % em peso/volume hidróxido de sódio (7,06 ml, 176.52 mmoh loi adicionada de maneira fracionada a uma sol uçâo agitada de 2- cloro- 4 ( c idopropilsu 1 fon il met ί I )-6-(( 35.55)- 3,529 dimetilrnorfolm-4-i fipirimidina (1,11 g, 3.21 mmol), brometo de tetrabulihimómo (0.103 g, 0.32 mmol) e 1,2-di bromoela.no (0,830 ml. 9,63 mmol) em íolueno (50 ml) e a suspensão resultante foi agitada α 60°C durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO._b filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por melo de crornatografia. por

1016 vaporizaçâo instantânea cm silica, gradiente de eluiçào de 0 a 20 % dc acetato dc etila em DCM, dando o material desejado como urn sólido (0,64 gk

BMÇtíOjk..R.MN: RMN ’11 (400MHz. D.MSO-d₍,} δ 0.86 0.99 (21 I, m), 1,0] {2H, rn), í,31 (3H. d), 1,33 (311, dk 1,5i (2H. m), 1,63 (211, rn), 2,86 (111, rn). 3.70 (211. ddk 4.13 (2H, m), 4.16 (2H. m). 6,00 (IH.

sk

Espectro..de„.L(^lS: m/z (ES+)(M-H)+-372; HPLC IR-l,97 min.

dirneõlniprÊdin-4-il]pi.rinudjna

M

Adicionou-se ciclopropanossulfinato de sódio (0,648 g, 5,06 mmol) de maneira (racionada a 2-cloro-4-|(3S2580M.5-dimctÍlmorfolin-4-il]6-(iodometil)pirimidina (1,86 g, 5,06 mmol) em acetonitrilo (50 rnl) e a susoensao resultante tbi agitada a 80°C durante 6 horas. Adicionou-se mais 15 ciclopropanossulfinato de sódio (259 mg. 2,02 mmol) de uma só vez. e a suspensão foi agitada a 80'C durante mais 2 horas. A mistura de reação ibi concentrada e diluída com DCM (200 ml), e lavada sequencial mente com áuua (50 ml), solução dc liossulfato de sódio u 10 % (50 mh, e salmoura saturada (50 rnl). A camada orgânica foi secada sobre MgSOj, filtrada e 20 evaporada dando produío bruto. O produto bruto foi purificado por meio de crornatografia por vaporizaçâo instantânea cm silica, gradiente dc eluiçãn de 0 a 20 M de neetaío dc etila um DCM, dando o muíurial desejado como um sólido amarelo (1.11 gj.

1 ApÊÇRO.de RMN: R.MN ‘ H (400M1 Iz, DMSO-d₆) δ 0,97 (2H,

m). 1.03 (2H, m), 1.32 (3H. d). 1.34 (31 L d). 2.79 (l H, mk 3,70 (2H. dd), 4,09

1017 (21 L m), 4.15 (21L dd), 4.49 (21L d). 6,82 (IH. s).

l^çtr<LdeJÁ^S: m/z (ESMΜ Η 1)6-346; HPLC t.R-1.77 Hi, Lx

A preparação de 2-cloro-4-[(36.55')-3,5-dimctílmorfolin~4-ilR

6-(b>don}etil)plrimidiu.H Ini descriia previamenle.

Exemplo 93;LdLtííL·

H36,5.V)-3,5-dinuaihnodolin“4-tl|pirlmidin-2-ii ]lêiül|-3-c!c lopn)pjj.yreja

........

I I %9 i 1

k.....λ

Xsí' p./'· _:K 1..... s s ....................s) o s ........ B ;» ................

Adieionou-se eictopropiiamina (19.0 mg, 0.34 mmol) a 6-(4[4-( 1 ~(benzenossul fond )e i cl opropil ] -6- [(36.55)-3.5 -d imetil moriol ί π -4i 0 i 11 pi ri m i d i n -2 - i I ] feni I jcarbamaio de feni la (100 mg, 0,17 mmol) e tri etilam i na (52 mg. 9.51 mmol) em dioxano (10 ml) à temperatura ambiente. .A solução resultante fbi aguada a 50'³C de um dia para o outro. O produto bruto lòi purificado por meio de HPl.C preparativa, elnindo-se com misturas decrusccnícmcnte polares de àgua (contendo amônia a I %) e acetonitrilo, dando o material desejado como ran sólido branco (64 mg).

íÀpeçtro.jie..R54N: RMN Ί1 (400MHz, DMSO-dJ Ó 0.43 0,39 (2.11, m), 0.67 -0,62 (211. m), l .28 (6H. d), l ,69 -1,62 (2H, m), 1,93 -1,89 (2H„ m). 2,59 -2.50 (m. IH). 3.70 -3.67 (211. m), 4.18 -4,10 (4H. m), 6,41 (IH. s), 6.60 (IH, s), 7.41 (2H. d), 7.59 (211. t), 7,70 (ill, (), 7,79 (211, d), 2.0 7,88 (211,0), 8.49(111. s), iHRedroJejrMS: m/z (ES t)(M H I)--548; HPLC tR-2.49 min.

CL composto» abaixo foram preparados dc uma maneira análoga a partir de .V-|4-|4-| l-(benzenossüllbnibuic!opropiH-6-|(35.55)-3.525 diinct.ílmor.li>.lin-4i.l[pírimidin-2-il|ícnd jcarbamato de fenila c a amina apropriada

Exempíá

0·:>ίϊίέ iOMX or

Témpss sVUMxO' v^:

93h

9.0

WnriiW

[□S,3Si-j,5<ÇsmOÚ!»orfelÍH-4ΪΙ]ptúo (diri-349fen ίί ]-3 -meti hire ia

Oi-opi·)?(3:SvSB)3

H|p0iniíd:m-3--í'í|fe®tí]O--(255'i : ΡΙΜΟ(bea®8:ft<3SSiilípfh:i.fefefep0pllp6/:p;jpsífeiíafe0viij:feíiíiE3fe2-_:-_: s

I0re>rmll)i.si'dí8 o .....

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dímetilmorÍGlm-4-ii|pirimidiri-2-i1Ifeml|-3-etilurêia (Exemplo 72) também pode ser preparada desta maneira.

Exemplo 93a: RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-d,j 6 1,28 (6H,

d). 1,69 -1,62 (21L m). 1,9.3 -1,89 (21 L m). 2,68 -2.65 (31L m), 3.79 --3,67 (2H. m), 4.16 -4,10 (41 L m), 6.05 (HI. q). 6..59 (IIL s), 7.40 (2H, <i). 7,59 (2H, tp 7,70 (HL t). 7,79 (21L d), 7.87 (21 L d). 8.69 ( H L s).

Exemple 93b: RMN ^SH (400,1 32 Ml Iz, DMSO-d₍,) 6 L28 (6.H,

d). 1,69 -1,63 (2H, m), 1,93 -1,89 (2H. m). 3,18 -3,15 (2H, m), 3,46 (2H, q),

3,70 -3,67 (2H, m), 4,18 -4.10 (4H, m), 4,72 (11 L t), 6,24 (I EL t), 6.60 (1H, s).

7,39 (21 L d), 7.59 (21 L t), 7,70 (HL t), 7.79 (21L d), 7,88 (2H, d), 8,76 (HL s).

Exemplo 93c: RMN ^{H (490.132 Ml Iz, DMSO-d_<() 6 1.28 (61 L

1019

d), <69 -<64 (2H, m), 1,93 -1,89 (2H, rn), 3,41 (21L dq}. 3.70 -3,68 (21 < rn), 4.1 8 -4.1(.) (4H, m), 4.47 (211, dt), 6,42 (III, ί), 6,60 (I H, s). 7.40 (2H, d). 7,59 (2H, t), 7,70 (I H, t), 7,79 (21L d), 7,88 (211., d), 8,76 (IH, s).

Exemplo 93d: RMN ’.H (400,132 MHz, DMSO-d,,) δ <28 (6H.

d), <69 -1,61 (2H, m). <93 -1,90 (2H, m), 3,59 -3,49 (2H, m), 3,70 -3.68 (211. m), 4,18-4,10 (4H, m). 6,07 (IH. tt), 6,52 (1 H, i), 6,60 (114, s), 7,41 (2H, d). 7,59 (2H, t), 7.70 (IH. t), 7,7'9 (2H, d), 7,89 (2..H. d), 8,87 (IH, s).

Exemplo 93u: RMN ^fH (400.132 MHz. DMSO-d*) õ 1,28 (61·I. d). 1,72 -1,62 (2H, rn), 1,94 -1,90 (2H, m), 3,70 -3,68 (211, m), 3,79 (.3.11, s), 10 4,18 -4.10 (4H, rn). 6,61 (IH, s), 7,38 (I H.„. s), 7,45 (2H, d), 7,59 (2H, t), 7,71 (IH, t), 7,76 (IH, s). 7,80(211, d), 7,91 (211, d), 8,37 (IH, s), 8,79 (IH, s).

Λ preparação de A^?-[4-[4J 1 -(benzenossulfbnti)cíclopropil |-6| (35,553-3,5-dimetilmoríb1in.-4-iljpirimi.di.n-.2-il jfen^:d|carbamato de fenila é descrita abaixo.

5-| 4 - [4-11 -(bcnzenossul font 1 )cic I opropi H - 6-1 (35,55)-3,5dÍmeíilmorMlin-4-il]pirimidin--2--infenii Icarbamato de fenila

4-[4- [ I -(Benzunossul fon i l )c ic lopropi 1 ]- 6- [ (3 5,55)- 3.5 dimet.ílmorfol!n-4-ií|pirimidin2-il]a.nilina (0,6 g. 1.29 mmol) e bicarbonate de sódio (1.085 g. 12,91 mmol) foram adicionados a DCM (60 ml) c isto foi 20 rnmado durante 10 minutes. Adicionou-se leníamcnte dorníormiato de fenila (0,21 l ml, 1,68 mmol) e a reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação ibi extinta com solução saturada de cloreto de araônio (50 ml), exiraida com acetato de etila (3 x 50 ml), a carnuda orgânica foi secada sobre MgSO.;, filtrada e evaporada dando um sólido laranja. O produto bruto foi 25 purítieudo por meio de cromatogrufia por vaporização instantânea em silica.

1020 gradiente de eíuiçâo <k* 30 a 60 ^!’·ό de aecta'o de etila cm isoexano, durtdo o material desejado como am sólido amarelo (0,73 a).

Espectro de RMN: RMN ‘H (40ÓMHz, DMSO-d_(>) δ 1.29 (6H. d), 1,71 -1,64 {211, m), 1.94 -1,89 (210 mj, 3.71 -3,68 (2H, m). 4,18 -4,11 5 (411, m), 6,63 (IH. .s), 7.30 -7,23 (311, m), 7,45 (21 L ti, 7,54 (2H, d), 7,59 (2H,

t). 7,70 (IH. t), 7,81 -7.79 (2H, m), 7.97 (2IL d), 10,39 (IH, s).

Espeçtp) gic..LCMS: m/z (ES r)(M H 1)1-585: HPLC íR-3,02 min.

4-(4/1 -(Benzenossulfonil )ciclopropil |-6-|'(3Ν,5Νρ3,510 d(IP.90hnorf0Hp-4-il.jpjinrnidirt-Z-iljanHma

Xx iyr /tA.

— -·......UH,

Adicionou-se cloreto de bis(trifeni 1 fosfmo)paládio(ll) (0,053 g. 0,07 mmol) a 4-( 1 -(beiizennssull'bnil)eiclopropill~2-ulor<i-6-[(33\5xS')-3.5dimeiilmorfolin-4-i/pírimidina (0,611 g, 1,50 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramefilI ,.3,2-dioxaborofan-2-il)anilina (0,427 g, 1,95 mmol) e solução de carbonato 15 de sódio 2M (2.247 ml. 4,49 mmol) em água (3 ml), etanol (3 ml), e DME (6 ml) e a solução resultante foi agitada a 95X de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato dc etila (75 ml), e lavada sequencialmcntc com água (10 ml) e salmoura saturada (IO ml). A camada orgâmea fui secada sobre MgSO;, filtrada e evaporada dando o produto bruto, 20 O produto bruto fui purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao iiMunlánea em silica, gradiente de ehnçàu de 30 a 50 9« dc acetato de etila um 1.X'M, dando o material desejado eomo uma espuma branca (0.6 g}.

Espectro de RMN: RMN ΊΙ (400MHz, DMSO-d.,) ó 1.25 (611, d), 1,69 -1,60 (2H, m), 1,93 -1.85 (211. mt, 3.68 -3,64 (2H, m), 4,13 -4,06 2s (4H, m), 5.50 fill. s). 6,52 -6,50 (4H. m). 7.58 (2H, t). 7.74 -7.67 (3H. m).

Espectro_de_ I (.'MS: m z (E.S ΗΜΉ)' 4(è: HPlÀ tR 2,60

4-| I -{Benzunossnltomlkielnproril i-2 i'!oro-o-|(3XraS) Ε^ς

11111 —W— '-I ivinmiiii ni.iHH.n.lSH.iMSlisi ilniüilllSMiilMlSSSil^lin VllÍs^iV^l**rt4iiiSiiÍSlliiilSSÍiiiil'TSSlilll'TV-S'A^aV-llSl’Ti*TlSSVTS*TS^,Tl'*.SlÍli^,T*Tl*TSSÍiSi' ditnelilmorfofinMillpirimidina

:: gsgs tf 0 N 5

Uma solução de 50 % em peso/volume hidróxido de sódio (4Ç>s^? ml. 124,73 mmol) tbi adicionada de maneira, Racionada a uma solução agitada de 4(benzenossulÍOnilmetil)~2-elorO“64(3S’.5ÓV3_í5-dimetilmorfolín·' 4-íljpirirnÍdÍna (866 mg. 2,27 mmol), brometo de tetrabuiilamõnio (73.1 mg, 0.23 iwno.1) e 1,2-dibromoetano (0,586 ml, 6,80 mmol ) em tolueno (50 ml) e a suspensão resultante foi agitada a 60°C durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água. (50 ml), e lavada sequencíalmente com ãgua (2 x 50 ml), e salmoura saturada (50 mi). A camada orgânica foi secada sobre MgSO._h filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto tbi purificado por meio de cromaiografia por vaporização instantânea em silica. gradiente de eluição de 0 a 20 % de acetato <íe etila cm DCM. dando o material desejado como um sólido (611 mg).

l).5PC£(íQ..à'...B..5:lb2 RMN Ί I (400MI1/, l)MS( )-(6..) ó 1.20 (61 E m), 1.59 (211, m). 1.86 (21L m), 3.66 (2H. dd), 4.02 (2H. m). 4,10 (211. dd). 6.62 (Ilk s), 7,61 (211. m), 7.74 (IlI. m). 7.75 (21 E m).

E5l®01to..dc...LCMS: m/z (ES t-)(M·>·H) r 408; 11Pl (/ tR2.26 min.

4-( Benzenossul fonilHwíin-2-elo.ro-6-[( 3.5.53)-3,5dito.slí 1 .n).9.!/Íblin/4~i.[lpirífnídína

1022

Benzenossulfmato de sódio (0.872 g, 531 mmol) foi adicionado de maneira (racionada. a 2-doro-4-[(3.N5S)-3.5-dimetilmorfi>fin-4il 1-6-( iodomclil)pirimidma (1,86 g, 5,06 mmol) cm acetonitrile» (50 nd) e a suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 6 horas. Adicíonou-se mais 5 benzenossulfinalo de sódio (0,5 equivalentes) e a reação foi aquecida durante mais 8 horas. O solvente foi removido e o sólido foi recolhido em DMf . Adicíonou-se mais benzenusstdfmato de sódio (I equivalente) e a reação fui deixada agitando até completar-se (adicíonou-se algum iodeto de sódio para acelerar a reação). Adicionou-se solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10 10 % e o aceíonimlo foi removido, adicionou-se acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com .salmoura e água, secada sobre MgSCfo filtrada e evaporada. O produto bruto fui purificado por meio de cromatografia por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluição de 0 a 25 % de acetato de etila em DCM, dando o material desejado eomo um 15 sólido branco (0,866 g).

Espçutrp.....de.....RMN: RMN ^SH (4()()MHz, CDCh) Ò 1.421,44(611, d), 3.76-3,79(211, dd). 4,10-4,16(2H, m). 4,22-4.26(211, dd), 432(211, s), 6.56( IH, s), 752-7.56(211, t), 7,64-7,68( IH, í), 7,77-7,79(211, d).

Espectro de LCMS: m/z (ES+)(M+H)+-382; HPLC tR-2,11 20 min.

A preparação de 2-cíoro-44(35,55) 35 -dime!ilmorfolin-4-il]·· 64iodumeii I )pirimidina Ibí descrita previamente.

Exemplo 94

As amostras a seguir furam preparadas por meio de 25 aquecimento da mistura de carbamate (1 equivalente), trietilamina (4 cquixulemes) e a amína (4 equi\alentes) em NMP (2 ml) u 70^íl(.' durante 2

1023 horas. Os compostos foram purificados por meio de I ÍPl <' preparmixa.

Os c<impostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir dc ,V-|4 p|i35)-3-meíihuorfolín-4-il|-6dl-(ox,m-4iIsuIfoni 1 )cicl opropi l]pirimtdin-2- íI] feni 1 (carbamalo de fenila ou . V-[4-(4í (35)-3 -meti I modulin-4- i I] -6-11 oxolan 3 i isuffon i I )ddopropi VI pi rimidí n~2ílffeuil jcarbamaio de fenila e a amina apropriada.

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Exemplo 94a: RMN Ϊ.Ι (400.132 MHz, OMSO-4) δ 1X4 (3H, d), 1,52 -1,56 (2H, m). 1,58 -1,61 (211, m). 1,65 -1,77 (2H, m), 2,10 -2,19 (211, m), 3,17 -3,33 (3H, m). 3,48 (IH, Id), 3,63 (IH, d), 3,75 -3,87 (2H, m). 3,95 -4,05 (31L rn), 4,17 -4,27 (IH, m), 4,55 (IH, s), 6,00 -6,15 (HL m). 6,78 5 (HL >0, 7.52 (2H. d). 8,18 (211. d), 8.75 (IH, x)

Exemplo 94b: RMN ^SH (4()0,132. MHz, DMSO-d,.) δ 1,07 (3H, i), 1,24 (3LL d), 1,52 -1,56 (211, m), 1,57 -1,62 (2H, m), 1,65 -1,78 (2H, m), 2,09 -2,19 (2H, in). 3,09 -3,24 (3H. mf 3,26 -3.35 (2H, m). 3,48 (HL, i.d), 3,63 (IH, d), 3,74 -3,88 (211. m), 3,94 -4.04 (3H, m), 4,22 (IH, d), 4,55 <11’1, 10 s). 6.17 (111.1), 6,78 (11L s), 7,51 (2H, d), 8,18 (21.L df 8,67 (IH, s)

Exemplo 94c: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-A,) 6 0,38 0..46 (2H, m). 0,62 -0,69 (211, m), 1.24 (311. df 1,50 - 1.56 (211, m). 1.56 - 1,62 (2H. mi, 1.66 -1,78 (2H. m), 2.09 -2.19 (2Π, m). 2,54 -2,60 (IH, rn). 3,21 (IH. td), 3,28 -3,34 (2H, m), 3.48 (HI, td), 3,63 ('HI, di, 3,76 (i.H, d), 3,79 15 3,88 (Ί H, m), 3,94 -4.04 (311, mi, 4,22 (H L d)_f 4,55 (HL s), 6,45 ( HL s), 6.78 (IH, s). 7,52 (2H, d), 8,19 (2H, d), 8,55 (11L s)

1025

Exemplo 94d: RMN Ή (4000 32 MHz, DMSO-tUò 1.24 (311. d), 1,50 -4,56 (211, m). 1.56 -1,62 i?0I. m), 1.64 -1.77 (2H, m). 2.09 -2.20 (211, m), 30 5 -3,23 (2H, m), 3,25 -3,35 (21k mg 3,43 -3,50 (2H, m), 3.61 3.66 (IH, mg '074 -3.87 (21k mg 3.94 -1,04 (3H, m), 4.22 (IH. d), 4.55 (IH, s.g 4,73 (HL H. 6,27 ( Hk (L 6/78 (HI, x). 7,50 (21 k d). 80 8 (2H, d), 8,82 (HL s)

Exemplo 94e: RMN *H (400,132 MHz, DMSO-dj δ 1,24 (3.H, d), 1.51 -1,.57 (2H, m), 1,58 -1,62 (2H. m), 1,67 --1,78 (2H, m). 2,10 -2.21 (2H, m). .30 8 -3,34 (3.1 k m). 3.49 (Hk tdg 3,64 (IH, d'g 3,73 -3,88 (5H, mg 3,95 -4,05 (3IL mg 4,23 (Hk d), 4,55 (IH, s). 6,79 (JH, s), 7,39 (HL s.g 7,56 (211 d), 7,77 (HL s), 8,2.2 (21 L d), 8,40 (IH, s), 8,85 (HL s)

Exemplo 94 f: RMN 01 (400032 MHz, DMSO-d₆) δ 1,23 (3H. d). 1,49 -1,77 (8H, m.g 1.81-1.91 (2H, mg 2.,09 -2,25 (41L mg 3,24 (HL id), 3,26 -3,35 (2H, m), 3,48 (1H, id). 3,63 (H I, dg 3.7 I -3,89 (2H, mg 3,94 -4,04 (31L m), 4.08 -4.25 (2H. m), 4.55 (HL s), 6,47 (IH, d), 6,78 (IH, s), 7.49 (2.11, d), 808(2.14, dg 8,57 (HL s)

Exemplo 94g: RMN 04 (400032 MHz, DMSO-d₀) 6 1,23 (3H, d). .1,52 -1,58 (2H, mg 1.62 -4,70 (2H. m), 20'7 -2,30 (2H, mg 2,66 (31 k d), 304 -3,28 (HL rn). 3,49 (IH, rd). 3.61 -3,72 (2LI. m), 3,73 -3,82 (2H, mg

-4.04 (21 k m), 4,21 (HI, d), 4,27 -4.39 (IH, m), 4,55 (Hl, s). 6,07 (IH. t), 6,79 (IFL s), 7,51 (214. dg 8,20 (214. d'g 8,74 (1H, s)

Exemplo 94h: RMN 01 (4000 32 MHz, DMSO-d₆) δ i,07 (3H, l), 1.23 (3H, dg 1,52 -1,59 (2H, m.g 1,63 -L69 (2FL m), 20 8 -2.30 (2H, mg 3,09 -30 7 (21L mg 307 -3.24 (IH, mg 3,49 (HI, (dg 3,61 -3,71 (21L m), 3,73 -3.83 (2H, m.g 3.94 -4.02 (31k m). 4,21 (IH, d), 4.30 -4.38 (III, m), 4,54 (1H, s). 6.17 ( Η I, <). 6,79 (IH, s). 7,50 (21L dk 8.20 (21 k d g 8,60 (HL A

Exemplo 94i: RMN 01 (400032 MI 1/. DMSO-d_f>) δ 0,40 -0,44 (211. m), 0.62 -0,68 (311, mg 1.23 (4H. dg 1.52 -1,60(411. m), 1,63 -1,70(311. m.g 206-2.30 {31L mg 2.52-2.(0 (18lkmg 3.21 (3H, l.dg 3,49 (11 L td). 3,59

4.40 (HL m). 4.54 (HL Μ, 6.44 (Hl, s). 6.89 {HI. sk 7.52 (2H. d). 8.20 (211, d), 8.54 (HL s)

Exemplo 94j: RMN *11 (400.1 32 MHz. DMSO~dj δ 1.23 (311 d). 1.51 -1,60 ¢216 mk L62 -Ι,ρΟ (211 mk 2.18 -2.30 ¢211. m). 3.14 -3.2-1 (4H, m). 3.43 -3,50 (211, m), 3.61 -3.71 (Hl, m). 3,74 -3.81 ¢211. m), 3.04 4.()2 Í.3H, m), 4.21 (IH. d,k 4.30 -4.38 (Hl. m), 4,54 (HI. s), 4.69 -4,77 (IH, m.k 6,26 (IH. t). 6.79 (11L s), 7.59 (2H, d), 8,29 (2.1 L d), 8.8 I (Hl. s)

Exemplo 94k: RMN Ί1 (400.132 MHz, DMSO-d*) d R24 (311, dk L50 -1.60 (211, mk 1.63 -1,68 (2H, m), 2,2(,) -2,30 (2H, rn). 3.16 -3.28 {IH, rn), 3,44 -3,57 (HI, m), 3,61 -3.70 OH. m). 3,74 -3,84 (41L m).. 3,94 4.05 (3H. m), 4,22 (l.H, d), 4,31 -4,38 (IH, m). 4,55 (IH. si, 6,81 (HL si, 7,39 {IH, s), 7.56 ¢211, d), 7,76 (HL s). 8,24 (211, d). 8,39 (HL st, 8,84 (HL s)

A preparação de A-[4-[4[(35)3-metihnortblin-4-il )··6···[ 1(oxan-4-ilsultonil)cicIopropil]pirimidin-2-iljfeml]earbamato de ten Ha é descrita abaixo.

M14[4[{ 35)-3;petUmpriblÍPr4ii 1-6-1I-(ox an -4Hsnltbull)ddopropillniriinidin-2!l|ienUlcarbamaio de fenila.

Adicionon-sc dorofunniaiu de fenila (0.436 ml. 3.47 mmol) a 4-H4(3M-3-meli1moj folin·-I-91-6-11 -{axan-H-ilsitHonillcidoprupillpirnnidin 2-ilfmilifsa (1.96 g. 2,31 mmol), hidrogenocarbonam de sõdiu (0.291 g, 3,47 mntol) cm dioxane (40 ml) a 5'X. sob tuna atmosfera de mtrogenio. A mistura resultante foi aeitada à temperatura amraenic durante 1,5 hora, A mistura de <»>< ·χ reação Lu' diluída com acetato de etila 1150 ml), e knada sequencial mente

com àgua (2 x >00 ml). Λ camada orgânica foi secada sobre NajSOj, filtrada e evaporada dando produto bruto que foi triturado com urna mistura de éter de diutila u i-xoexano dando o material desejado como um solido bege ( 1.14 g).

Espectro de RMN: RMN ΪΙ (400,132 MHz, DMSO-dJ δ 1,24 (3H, d), l Ô2 -1,5δ (2H, mk 1,58 -1,64 (2H, m), l,65 -1,77 (2H, rn). 2,10 2.20 (21L mk 3J 7 -3,54 (211. mk 3,63 (211, dk 3.74 -3.8/ (31L m). 3.96 -4,04 (.311, m), 4,24 (IH, d), 4,56 (HL sk 6,83 (LIL s), 7,2.0 -7-32 (3H, rn), 7,42 7,50 (2.1 L mk 7,63 (2H. d), 8,28 (2H. d), 10.45 (111, sj

Espectro de LCMSi m/z (ESI I )(M<1 Γ) > - 579; HPLC tR - 2,8 l0 min,

4-14 - [(35) - 3 - Metilmor fol in-4 -il j-6-[ 1 -(oxa n-4~

.Adicionou-sc cloreto de bis(trifenUfosfino)palãdio(II) (0,187 g, 0.27 mmol) a 2-eíoro~4-[('3S)-3-muiiÍmurfblm-4-ÍI[-6-[ l -(oxan-415 ilsulfonibcidopropiíjpirimidina (1,6 g, 3,98 mmol), 4-(4,4,5.5-telrametíI1,3,2-díoxaborolan-2-il)aailiaa (1,308 g, 5.97 mmol) e solução aquosa de carhonuu» de sódio 2M H ml, 2.00 mmol) em uma mistura dt* sol\eute> de DME (5 ml). DME (12 rnlk água (1 ml) e etanol (1 ml) à temperatura ambiente. Λ mistura resultante foi agitada a 907.2 durante 7 horas sob uma.

atmosfera inerte, A mistura de reação tòi dituida com acetato de etila (100 ml), e laxada sequencíalmunte com àgua ¢2 ,x 100 mh. A camada orgânica loi secada sobre NínSO.j, filtrada c evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromatograils pur xapori/araiu instantânea em silica, gradiente de cluiçao de 10 a 50 % de acetato de etila em isoexano, e o produto bruto foi então purificado adicional mente por meio de

1028 cromalogratia por troca de íon usando uma coluna SCX. chfmdo-se com amóuia 7M ern metanol, dando u.m sólido. O sólido fui puriocado adicionalrneme por meio de trituração com uma mistura de éter de dietila e isoexano dando o material desejado como um sólido bege (i ,0 g).

E.8P.^Il.dc^^ RMN Ό (400,132 MHz, OMSO~d_h) δ L22 (3I.L d). 1,48 -1.53 (21 L m), 1,55 -L59 (2.1 L m), 1,66 -.1,76 (21L rn). 2.1 1 2.18 (2.H, m), 3,18 (HL dd), 3,30 -3,34 (2.H, m), 3,47 (1H. td). 3,62 (I H, d),

3.75 (IH, d). 3,81 -3,90 (HL m), 3,93 -4,05 (31L mj, 4,18 (HL d), 4,51 (1H. s), 5,58 (2H, s), 6,62 (2H, d). 6,67 (HI, s), 8,02 (2.H, d) lispect^ m/z (ESH)(M4-H)á -^:- 459; HPLC tR -2,1 1 min.

2-Cluro-4-|{3N}-3-metilmorfolin-4-il]--6-H-(oxam4ilsulíóniDcicloproptlipirímidina

Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (10 ml, ; 5 186,39 mmol) a 2-c.lorO”4“|(3_ÍS^,.)’3“mutilmoríblin-4-il]-64oxan-4iIsulfonílrnelil)pinmidina (1,5 g, 3,99 mmol), brometo de tetraetilamônío (0,168 g, 0,80 mmol) c 1,2-dibromoeta.no (2,75 ml, 3 L93 mmol) em tcdueno (10 ml) á. temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas a mistura de reação fui 20 diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na>SO.í, filtrada e evaporada dando produto bruto, O produio Hiuio foi purineadu por meio de cnmtaiografia pur saporízução instantânea em silica. gradiente de eluiçao de 5 a 60 % de acetato de etila em isoexano. dando o material desejado com um óleo que solidificou ao 25 descansar (l .64 g).

1029 * ' EsiNdroJe RMN: RMN ^fH (300,902 MHz. DMSO-dj 6 1.20

-1.25 (31 L mi. 1,50 -1,54 (211. m), 1,55 -1,59 (2H, m). 1.61 -1,72 (2H, ml, 1,97 -2,07 {21.L mi. 3,18 -3,27 (UI, m), 3,26 -3,36 (2H, m). 3,44 (111, td).

(IH, d), 3.65 *3.78 (2H, ml. 3,90 -4,61 (3H, mi. 4JJI -4JO (Ill, mj. 4.39 5 { I ll. si. 6.06 { HI, :>)

Lspectm„de.J_;rMS: m/z (ESB)(MHIV· - 402; HPLC tR -= L99 min,

2.:Clorg-4 -[{ 35)-3 -snei ilmor lb I i n-4- j I (-6-( oxan-4*· .Ü5.u.Ílbí!Í[mdàl)pjrinàdina

..ο,, n '··

- _{: :} - _{: :} / J) < <

Q O f< ' N

..¾ Λ X y ' -·· Ν' -(3) » 10 Adicionou-se ácido 3-cloroperoxiben.zóíco (381 mg. 2,21 * mmol) a 2*cloro-4-[(35)~3~metilmoriòlm4il |-6-(oxan-4-iIsulfani lmet.1 I} pirimidinu {345 mg. 1,00 mmol) em DCM (10 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, A sohiçào resultante Ibi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois diluída, com DCM (100 ml), e lavada sequeneialmenie com solução aquosa de mctabissulfitu de .sódio a 10 % (200 ml), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), secada sobre N<oSO.}, filtrada e evaporada dando produto brmo. O sólido bruto Ibi triturado com uma mistura de vter de diedh c isovxano dando o mau-rial desejado como um solido creme (200 mg), •fo E2P<M.m..ík.KMN: RΜ N ^! H (3 99,902. ΜI íz, DM St)- d,.) 6 l J 9

-1,26 (311, m?, 1,60 -1,76 (211, m), 1,95 -2,06 (2H, m), 3,19 -3.29 (III, m), 3,31 -3,39 (2.H, m), 3,40 -3,65 (3H, m). 3.74 (U I, d), 3.90 -4,04 (3H, m), 4.30 {111. s). 4.48 (2H,s). 0,9.3 (IH, s)

2.:.6·...1.9Γ0γΙ-Jj

5 iDul thn i Imeti [)pí rimidina

1030

Adicionou-se D1PE.A (1/762 ml. 1(),18 mmol) a oxauo-4-tiol (1.203 g, 10.18 mmol), ern acetonitrile (20 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. depois adicionou se 2-cloro-4-(iodonietil)“6-Í(35')-35 mcljlmorfolin-4-il|pínmidina (2.4 g, 6/70 mmol). A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora, depois diluída com acetato de etila (75 ml), e lavada seque.netalmcnte com água (2 x 75 mi). A camada orgânica foi secada sobre MgSCfi, filhada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de eromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluição de 10 a 70 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como unia goma castanha (2.5 g).

Especirp.de.RMN; RMN 41 (400.132 MHz. DMSO-d® 6 1.19 (3H, d), 1.39 -1,51 (2.H, m). i,82 -1,92 (211. m), 2.92 -3.02 (IH. m). 3.13 3.23 (1H, m), 3,26 -3.37 (2H. m), 3.44 (IH, kl), 3.54 -3,66 (1H, m). 3,72 (IH.

d). 3,78 -3,88 (211, mb 3,90 -4.02 (2H. m). 4,31 ( ΗI. sb 6.81 ( Π1, s)

Espeç.trp...de...LCMS: nvz (ESI l )(MΗ IH - 344; HPLC tR 1,99 min.

Λ preparação de 2-doro~4-(iodometí 1)-6-((35)-3rneti I morfol in-4 - i Γ] pírimid í na foi descrita pre vi amente.

Oxano-4-tioI

Adicionou-se amorna 7M em metanol (20 ml, 140,00 mmol) a elanoiioalo de 5-(oxan~4-íla) (2.27 g, 14/17 mmol) â temperatura ambiente. Λ sedução resultante foi agitada à temperatura ambíemc durante 1 hora, depois a mistura ibi concentrada em vácuo e usada sem purificação adicional.

RMN: nenhum

Espectro dc I CX1S: sem ion de [»;b>,í; IΙΡΪ <.' tR 0.61 tnin.

8-(Όκαπ--4·-ΙΙα) ctaHOtioato

ΥΎ^:'ΊΓ

O:_WB -A .Adicionou-se tioacetato dc potássio (4,68 g, 40,98 mmol) a metanossulfonato de oxan-4-íla (4,2 g, 23,30 mmol), em DMA (80 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 65^l‘(? durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (400 ml), e lavada sequencial mente com água (2 x 150 ml). A camada orgânica foi secada sobre NajSOj. filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto ibi puiificado pm meio de eromalografm por vuporizaçâo imoamãnea em sdica, gradiente de eluiçào de 5 u 30 % dc acetato de edila cm isocxano. dando o material desejado como um óleo laranja (2.27 g).

là|tecín)„de„RMN: RMN 41 (400.1 32 MHz. DMSO--B) ó 1,47 -1,65 {211. m). 1.76 -1.90(211. m). 2,35 (311. s), 3.3o -3.51 (2H. m). 3.51 -3.69 15 (IΠ, m). 3,6 7 -3,82 (2Π. m).

sem ion de massa; I IPI..C tR 1,45 min.

A preparação ele V-l-IJH-Jtâóh-â-meiilmorfolin-Ã-iíl-ó-j 1(o\o1an~3-dsultonil)ciclc>prí»pil |pÍrimidm-2-il | fem i |uurbamato de íeniLt é descrita abaixo.

-0 A^;-1444-|(38)“3-niCtilmoriohn-4-ilj-6-[l -(uxolarp3;iísulfoníl)cícíopropiIIpírimiclin~2.~.í.ljfcniljcarbamalo de fenila

Adieionou-se cloroformiato de tenikí (0,297 ml, 2,36 mmol) a

4·[4··[(3Μ-·3 -Γπη{ί0ηοΓίόΙΙπ--4··ίΙ)-6 [ I -(oxolun -.31032 ilsulfoniljcidnprnpillpírimidin-2-il|auiliua (7()0 mg. 1.57 mmoh. hidrogenocarbonato de sòd in (198 mg, 2,36 mmol) cm dioxano (30 ml) a 5ⁿC sob unw aimostem de nitnmènin. Λ mi-toira resuhame foi aeinula à >·.·· K·;?' ' tempcramra ambiente dormito 1,5 hora, depois diluída com acetato de eiiki s (150 ml), e Invada sequenciahnente com água (2 x 100 ml), A camada orgânica Ibí secada sobre Na^SO^ filtrada e evaporada dando produto bruto, A goma bruta tbi triturada com uma mistura de éter de dietila e isoexa.no dando o material desejado como um sólido bege (600 mg).

Espectro de RMN: RMN ‘H (400.132 MHz, DMSO-4) δ 1,25 10 (311. d), 1,52 -1,59 (211. m), 1.64 -1,7 i (2H, rn), 2,15 -2,30 (2H, m), 3,22 (1.H, td), 3,44 -3,54 (111, m), 3.61 -3,70 (211, m), 3,73 -3,83 (2H, m), 3.94 -4,03 (314, rn). 4,23 (1 H, d), 4.30 -4,38 (1.11, rn), 4,56 (111, s), 6,84 (I H, s), 7.21 7,32 (3H, rn). 7,41 -7.50 (211, m), 7.64 (21 L dç 8.30 (211, d), 10.44 (IH. s)

4444(38)-3 :-Mel.i[mprfolin“4H|l~6“[ I -(oxoían-315 ibultóniDeiclopropíl ipirímidín-2-d]ani.lina „,Ο.._χ

0.0 OWiRO /\dicionou-:>e cloreto de histtviteniIlbslmu.)pídádio(11) (0,233 g, 0.33 mmol) a 2~ckíro-4-|(3S3-3-metilnK)rfolm“4-il|-6-[ 1 -(oxoIan-3iisuhbnilkiclopropil|pirimidina. (1,92 g, 4,95 mmol), 4-(4,4.5,5-letramctill.3,2-dioxabí>rolan-2-ihani1ina 11,627 g. 7.42 mmol) c carbonato de sódio (1 20 rnl, 2,00 mmol) em uma mistura de solventes de DMF (5 ml). DME (12. ml), água (1 jh!) e ctanol (l ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante íbi agitada a 90°C durante 7 horas sob uma atmosfera .inerte. A mistura de reaçüo foi diluída com acetato de etila {100 ml), c lavada sequcncialmcnte com água {2 ,x 100 ml).A camada orgânica foi secada sobre NírnSOu filtrada e 25 evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de

1033 crumaiogrufia por vaporizaçào inslrmtauea cm silica, gradiente de eluiçâo de 10 a 50 % de acetato de etila em isoexa.no, dando um produto que foi purificado adícionalmente por meio de croniatografia por troca de ion usando uma cohma SC.X, eluindo-se corn amônia 7M em metanol· dando urn sólido.

O sólido bruto ibí triturado com uma mistura de eter de dietila o isoexano dando o material desejado como um sólido bege (0,821 g).

Espectn> de RMN: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,22 (MI, d). 1,49 -1.54 (2H. m), 1,61 -I,66(2H, ml· 2.16-2.26(211. m), 3,18 HH. dd), 3,39 -3.53 (IH. m). 3,59 -3.71 (MI, rn), 3,70 -3,83 (211, rn), 3,90 -4,01 10 (311. ml. 4.17 (111· d). 4.33 (Π1. q), 4,51 (HI, s), 5.57 {211, s), 6,61 (2H, d),

6.69 (IH. s), 8,03 (211, d)

Lsp^tRL5kJ.rMS: m-z (ΜΟ,ηΜΟΙ)* - 447: HIM ( tR

1.91 min.

.«-CIorçMdL^

I 5 tIsolfonil)cíclopropilIpirimidina

Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (10 ml, 18o,39 mmol) a S-cbíro-J-líãNl-ó-uietilmorfolin-d-ii Ι··6·-(οχο1αη-·3ilsuObtulmeLiiípirimidina (1,9 g. 5.25 mmol}. brometo de letraetilamónio (0.221 g, 1,05 mmol), e 1,2-dibromoetano (3.62 ml, 42,01 mmol) em tolueno 20 (30 ml) à temperatura ambiente sob urna atmosfera de nitrogênio. Após ser agitada à temperatura ambiento durante L5 hora a mistura de reação toi diluída com acetato de etila {200 ml), e Invada <om água (I 25 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na_?SO.i. filtrada c evaporada dando produto bruto. O produto bruto foj purificado pos meio de cromat ^grafia por xaporizuçào 25 instantânea em silica, gradiente de uluição de 10 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como uma goma incolor (1,92 g).

I034

Espectro de RMN: nenhum

Espectro de ECMS: mz (ESl· )(M Hr 388: HP! C tR 1,91 min.

2-C loro-4-Π 35)-3 - met i 1 morfoHn-4-i I j -64 oxolan-3_: ί I s u 1 fo η i 1 m et i 1 )p i rim 1 d in a

Adicionou-se ácido 3-cloroperoxíbenzóico (4,26 g, 24,68 mmol) a 2-cloro-4-[(35)-.3 - metilmor fol in~4~il )-6-( oxolan-3-iIsulfanilmetil) pirimidina (3,7 g, 11,22 mmol) em DCM (200 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, A. solução resultante foi agitada á , 10 temperatura ambiente durante 2 horas, depois diluída com DCM (100 ml), e lavada sequencialmente com solução aquosa de meíabissulfito de sódio a 10 % (200 ml) c uma solução aquosa saturada de hídrogcnocarbonato de sódio (200 mi). .A camada orgânica foi secada sobre Na₂SO._b filtrada e evaporada dando produto bruto, O sólido bruto foi triturado com uma mistura de éter de I 5 dietíla e isoexano dando o material desejado como um sólido creme (3,0.3 gi.

lABÁro de RMN: RMN ^JH (399,902 MHz, DMSO-dj Ó 1,20 4,26 (3H, m), 2,18 -2,31 (2H. rn), 3,20 -3.31 (HL rn). 3.37 -3,52 (IH, m), 3,60 (l H„ d), 3,65 -3,77 (2H, m), 3,80 - 3,89 (1.11, m), 3,90 -3,99 Í3H, m), 4,03 -4,16 (21^; I, m), 4,31 (1H. s t, 4,49 (2H. s), 6,94 (IH. s) fCpectro de I CMS. mv (ESD)(MHFr^L 3b2; HPl C iR l ,59 min.

2-Cloro-4--|(35)--3nietihnorh»lin-4-iIF6(oxobn-3dlihlldnil met: iI )p i rirai di na

1035 .•NX ' ' Ν' '·' Λ .

...... 3 1 X /·+ Ν Ci. Ια

Adicionou-sc DIPE.A (3,67 mJ, 21,21 mmol) a oxolano-3-tiol (2,210 g. 21.21 iiunuh, em aeclonitrilo (100 ml) à temperatura ambiente sub uma almoídèra de nurouémo. A sohicun loultame foi auitada durante 5

.......... < V-? < , ·>........... ..... W :

minutos, depois adicionou-·se 2-cloro-4~(iodometii)-6-((35)-3-metíhnorfolin5 4-iÍjpÍrimidina (5 g, 14,14 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois diluiría com acetato de etila (75 ml), e lavada sequencialmcnte com água (2 x 75 ml). A camada orgânica Io? secada sobre MgSOj, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporízação instantânea 10 em silica. gradiente de eluiçâo de 10 a 70 % de acetato de etila em ísoexano.

dando <i material desejado censo uma goma castanha )3,75 g),

Espeemi..de. RMN: RMN ΊΙ. (399,902MHz, DMSO-àj δ 1.17 -1.24 (3H, m). 1,63 -1,75 (2H, m), 2J7 -2,30 (211. m). 3,19 (IH, td). 3,40 3,50 (21L m), 3.59 (1H. d). 3,63 -3,80 (3H, m). 3.91 -4.04 (411, rn). 4.33 (S H.

s). 632 (IH, s)

EHNctro...de...lA^l^ m/z (FSH9(M-HH)+ ^:· 330; HPLC tR

1,89 min.

A preparação d metílmorfnlín-4-il|pírimidina foi descrita previamente.

Adicionou-se amõnia 7M em metanol (20 ml, 1 -40,00 mmoh a etanoOoai.o d

3-ila) (20,47 g

140,00 mol) à temperatura hora, depois concentrada em vácuo dando o material desejado <|ue fo lO.fo sera purificação ou caracterização adicional.

X^y v’ —γ'

Adicionou-se Oouedaio de potássio (16.60 g, 145,3 I nuuoh a meianossulibnato de oxoian-3-ilu (13,8 g, 83.03 mmol), em DMA (150 ml) à 5 temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada, a 65“C durante 7 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (400 ml), e lax'ada sequencialmcnte com água (2 x 150 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na?SO₄, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, 10 gradiente de eluição de 0 a 30 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um óleo castanho (9.50 g).

Espectro de RMN: RMN Ί ΐ (400,132 MHz. DMSO-dJ ó 1.70 -1,80 (SH, mi, 2,25 -2,40 (4IL m). 3,44 -3,52 (IH. mi, 3.67 -3,81 (2.H, m), 3,84 -3,94 (IH, m), 3.97 -4,08 (I H, m)

Espectro de LCMS: sem íon de massa: 1IPLC tR -- 1,18 min.

Meianossülfonato de oxolan-3-ija / 'y 3

Adteionou-se cloreto de metanossullbniia 111.8o ml, 15.3.23 rnmoi) por goteiamunto u tcíraidrofnraa-3-ol (9 g. 102.15 mmol) c tried lamina (21.36 ml. 153,23 mmol) em DCM (300 ml) à temperatura ambiente durante 20 um período de 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante fui agitada a temperatura amhienle durante l hora, depois diluida eom acetato de etila (400 ml) c lavada corn agua (250 ml). A camada orgânica foí secada sobre NmSOi. filtrada e evaporada dandn n material desejado, que foi usada sem purificação adicional.

lispeçtro de.RMN: RMN 'Π (400,1 32 MHz, DMSO-d₆) Õ 2,03

-2,14(1 H, m), 2,17 -2.29 (111. m), 3,21 (3.H, s), 3,69 -3,92 (411, mi, 5,28 -5..33 (HL η·I

As amostras u seen ir foram aquecimento de tuna mistura do earhamato (( eqwsaluuteh trietilamina (4 equivalentes; s' da arama (1.2 equivalentes) em NMP (2 ml) a 5()'C durante 2 horas. Os compostos foram purificados por melo de 11PI.0 preparativa.

Os compostos a seguii foram preparados de urna maneira análoga a partir de ^λ< ·|4-[4-| 1 -(3~cl0ro-4-tluorofcní!)sulfonilcíclopropil |-6|(35)~3-metilmorlbfin-4-il|pirimidiπ-2-iI|1eníHcarbamaio de fenila ou. A-[4[4- f í 3.5)-3 -metihnortolin-4-i 11-6-[ I -(4medlfenií )s{ilfonilcicloprnpir|pirimidin-2-irif'eriillcarbamalo ferula e a uni ína apropriada :E>.U’:pk>

Τ’ |í3(>k|4|3⁷'(3sdwv'43|' * ⁷¹ n b'tiikiv^l<?p nai’J~6|(3 S)-3-mOilfoerfókn:-4M ÍP<t imiiíif* 2-4 peni iJ-3 -n>eiilur<ÍH iMfiv WekÇíki àqriÈH .L(3:-Oorai4- pó |( pSfl-Kietii mar íçi í:tí-4 ÍÍÍJpíríikia8tq-íJÍÍWã:]-''4··- - < píçkiprppt tsrôía

j® |(3 S i 3 · no. j IP: <>: · fO 0: í -3 hidrosi k'ti i Jureis

95ii.

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Íf1⁷Púfpfekgni k>tkid<: k)p ráp i t_; <6| Ç> A 4* úóu lmòrfi>t$t r4p pp; i i ·ϊ x! ;·; t i í | íen Ui --3-(2-kst4-<-|43Çsri4çsds· )nporafesãl)suií<sfti&ie:h>pr«^:pH)-4................

kKabeíroetaaitea.

1038

Exemplo ícms

Ift >)s:·

ilò»mfeòíí)2:ti^:ípníiçkáoprepi3]-Ç'· :Ι(38)-3?ϊ5όί:/ίϊϊθί·®ί/>·4· Mlpiririu'dhi· 2 : li η:?:·) ((-i <:f skis<· ί;:ι i ·6;/4 ·] I (..;.ck>ro-4Π wfefe»ii)xyití m ück lóprppíl (-fe | (?'$)-. 5 -,fe6 í b κΚ.> Γ f ól h: s' -1 i Í]pi£wídii® |/mí J -3 -(. 1 : metiipim wM-íOfeé®

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mét i :ta)i oõfeí i i)S;ú I &h í fc í é íppfop i | ] 6/ É SS)®-wtí íssoíO/h® ϊ1ίρΐηκ/(ί(ί^-2//&βί/--3--íTm+ilarèm |ϊϊ/ί' OS íe/U es mo) f òml pm Ifon/çjçlp ρκη·)Ι|·ί<·|( 'S) ' Bseíilmmíolif) 4 íl Ipií > i tíííS irs-2 11 ] f eptíj-;!{/hi<L'í?'< ® ílm-C:?

Tempo jWíkòo ®wfi' ps

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IO3‘)

Exemplo 95m RMN Ή (400,1 32 MHz. DMSO-ck) o 1,20 (31I, < 1.59 -1.64 (2FL mk 1.90 -L98 (21 k mk 2,68 (311, s), 3.12 -3.23 (IH, mk

3.46 (1 H, dd), 3.61 (IH, d). 3,75 (HL d). 3.96 (I FL d). 4 J. 5 (1H, d), 4,48 (HL

s), 6,04 (HI, s), 6,67 (Π I, s). 7,39 (2H, d), 7,58 -7,68 (I FL rni. 7.73 -7.83 (31 L

m), 7?)9f HL dL 8.74(IH. si

Exemplo 95b: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO~d,} δ 0,37 0,44 (2H. ml, 9.60 -0.69 (211. m), 1.20 (3H, d), I.60 -1,64 (2IL m), 1,89 -R98 (2H, mi. 2,56 -2.60 (III. m}. 3.11 -3.23 (HL m). <42 -352 (HL m). 3.61 (IH, d), 3.75 (HL d). 3,95 (IH, d), 4,15 (HL d), 4,49 (HL s), 6.39 (HL s).

6,67 (I H, s), 7,40 (2H, d), 7,57 -7,68 (IH, m). 7.73 -7.85 (3H, m), 7,92 -8,03 {IH, m ).8,54 (I H„ s)

Exemplo 95e: RMN '11 (400.132 Ml lz. DMSO-d_{.) δ 1.20 (3H,

d). 1,59 -1,64 (2IL m). 1.91 pH, m). 3J4 -3.22 (21L mk 1.40 -1.59 (3H. m), 3,61 (IH, dl, 3,75 (HL d), 3,96 (HI, d), 4,16 (IH, d), 4,48 (HI, s),

1.5 4,72 (1 Η. 1.). 6,23 (I FL >), 6,67 ( HL s). 7.38 (21L di, 7.63 (III, tk 7.75 -7,84 (31L m). 73)8 (I H. d). 8,80* (HL s)

1040 * Exemplo 95d: RMN ^fH (400J32 MHz. DMSO-dj o 1,20 (31 L

d). 1.59 -1,65 (2H. m), 1,88 -1.97 (2H. m), 3,.36 -3.51 (4H, mk 3,62 (HL dk 3.75 (HL d), 3,95 (HL d)_? 4.12 -4,23 (IH, m), 4,4 I (HI, l), 4,45 -4,.51 (IH, rn), 4,5.3 (HL i), 6,40 (IH, s). 6,68 (Hi, s), 7,39 (21 L d), 7,60 -7.69 (IH, m),

7.72 -7.86 (3H, ml. 7.99 (I.EL dk 8.81 {1H. s)

Exemplo 95e: RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-4) δ L20 (31 L d'h L59 -1,65 (2H. m), 1,89 -1,97 (2H, in), 3,1.2 -3,22 (IH, m). 3,41 -3,64 (.31 I. m), 3,75 (I H, d). 3,96 (ILL d). 4,15 (HL dk 4,49 (HI. s), 5.87 -6,22 (1H. in), 6,49 (IH. I), 6,68 (ILL s), 7,40 (2.H, d), 7,63 (.IH, t), 7,77 -7.86 (3H, m),

I0 7,97 -8,00 (1 H, in), 8,92 (I. H, s)

Exemplo 95f: RMN ^lH (400,1.32 .MHz, DMSO<U) δ 1,07 (3H, t), 1.20 (3H. d), 1,59 -1,65 (2H. m)₅ 1,90 -1,98 (21 L in), 3,09 -3,21 (311, m), 3,4,2 -.3.52 (IH, m), 3.61 (IH, d). 3,75 (IH, d), 3.96 (IH, d). 4,09 -4.21 (ILL mk 4,44 -4.53 (HL mk 6,12 ( HL Ek 6,67 (HL sk 7,39 (2H. dk 7.6,3 (111, U,

7,75 -7,85 (3H, m), 7.99 (iH.dk 8,66( HLs)

Exemplo 95g; RMN ⁽H (400,132 MHz, D.MSO-d_f.) 6 1,20 (31L d), 1.,59 -1,66 (2H. m). 1,91 -1.99 (2H, m), .3,11 -3.21 ( HL m). 3.47 (IH, td), .3,62 (I H. d). 3,70 -3,83 (4H, m), 3,96 (I H. d). 4.1 7 (IH, d). 4.49 (1 IL s). 6,69 (IH, s), 7,38 (HL s), 7,44 (2H, d), 7.64 (111, i). 7,75 -7,85 (31 L m..L 7,99 (HL 20 d k 8.34 (I IL sk 8,84 ( HL »)

Exemplo 956; RMN Ή (400,132 MHz, DMSO-d..) õ 1,18 (OIL <l}, 1,53 -1,59 (2H, m). 1.77 -1,83 (21L m), 2,63 -2,67 (3H, m), 2,82 (3H, d). 3J0 -3J9 (IH. mk 3,46 (IH. dd), 3.61 (IH, d), 3,75 (HL d), 1,95 (11 L d), 4,09 (IH, d). 4,39 (11 L s). 6,00 -6,08 (I H. m), 6,47 (HI, (IH, s). 6,70 (111, d), 7.41 (2H. d), 7,48 -7,:57 (2H, m), 7.94 (2H„ d), 8x70 ( HL D

Exemplo Xi; RMN Ίΐ (400.132 MHz, I)MSO-d₍j δ 1.18 (31 L d), 1,53 -1,60 (2H, mk L77 -1,83 (2H. mi, 3.14 -3,19 (2H. m). 3.25 -3,32 (21 L m), 3,39 -3,50 (.31 L mk 3,55 -.3,65 (3H, m), .3..75 (Hl, d), 3,96 (IH, d).

1041

4.10 0 Η. di. 4.38 (HL M -1-.7 > (HL I). 4.82 till. IL 0.15 (HL ti. 6.24 (HL 0. 6.59 (H L s). 6,84 (I I L d), 7,40 (21 L d). 7,48 (2H, d). 7.54 (IH. d). 7.95 (21 L u1. ί>, / o 4 ί 11 s)

Exemplo 95j: RMN ’H (40(1132 MHz, DMSO-d,,) 8 1.18 (3H. 5 d), 1.52 4,60 (21 L m), 1.78 -1.83 (21 L ml 3.09 -3,19 (IH. m), 3,35 -3,49 (4H, m), 3,52 -3,58 (LH, in), 3,57 -3,65 (2H, m), 3.74 (HL d). 3,95 (HI, d), 4.07 (IH, d), 4,37 -4,44 (2H, m), 4,49 -4,55 (HL m), 4,63 (IH. t), 6.38 -6,50 (2H, m). 6,58 (IH. 3)., 6.89 (HL d), 7,40 (2.H, d), 7.48 (21L d). 7,53 (LH, s), 7.96 (2H. d), 8,76 (HL s)

E xemplo 95k: RMN ¹11 (400.132 M Hz, DMSQ-d_f,) Ó 1,06 (31 L

t), 1.13 -1.21 (6H.ml 1.49-1,58 (211, ml 1,78 -I.82 (214, m). 3.08 -3.18(211, rn), 3.22 -3.33 (7H. rn). 3.46 (H L dd), 3.61 (HL d). 3,74 (I H, d), 3.95 (HI, d). 4,09 (HL d), 4,39 (IH, s)_? 6,13 (IH, I), 6,28 (IH, t), 6,59 (IH. s), 6.77 (HL d), 7.39 (21L d). 7.4b (2H, d), 7.52 (HL xl 7.96 (2H. d).

I 5 8,61 ( H L s)

Exemplo 951: RMN Ί I (400,132 MHz, DMSO-dJ 8 1,17 (311 d). 1,56 -1.64 {2H, m), 1.82 -1.89 (2H. in). 2,40 (3H, s), 2.68 (311, s), 3,08 3 J 7 (I H. m). 3,45 (IH. td), 3.60 (111, d), 3,74 (IH, d), 3,95 (11L d), 4,10 (11L d), 4.38 (Hi, s), 6,04 (I H, t), 6,61 (IH, >), 7.33 -7,44 Í4H. rn). 7,66 (2H, d), 29 7,82(20, d). 8.70 ( M L s)

Exemplo 95m: RMN ’H (400.13'2 MHz, DMSO-d₍,) 8 0,-42 0,50 (211, m), 0,66 -0,75 (2H. m), 1,23 (3H, d), 1,60 -1,69 (2H, m)_; 1,87-1,98 (2H, m), 2,46 (31 L s), 2,62 -2,70 (HL m), 3,19 (IH, td), 3,46 -3,57 (HL m), 3.66 (HL d), 3.80 (HI, d). 4.01 (HI, d). 4,16(1 H. d), 4,43 (1H, s), 6,46 (I IL 25 s), 6,67 (HL s), 7,39 -7,49 (4H, m). 7,71 (2H, d), 7,88 (2H, di.

8.56 (1H, s)

Exemplo 95n: RMN ^fI 1 (400,132 MHz, l)MSO-d_;-,) 0 117(311. dj, 1.57 -1,65 (21 L m). 1,83 -1,90 (2H, ml 2.42 (3H. s). 3,13 -3.20 (3H, m). 3,40 -3,50 (31 L m), 3,60 (111, d), 3,74 (1 H, d), 3,95 (H I, d), 4.09 (1H, d), 4,37

1042 i 1 Η. '>}, 4,~2 (1 Η, i k 6,22 ( Π 1. 0.. 0.6 I (Hl, >). 7.38 - 7,4 3 (41 L m). 7.6(¾ (2) L 4).7.82(211, d). 8.77 (IH, 0

Exemplo 95o: RMN 0.1 (400.432 MHz, DMSO-dpd 1,17 (3H, d), 1,56 -4,65 (2H, m). 1,81 --1,90 (2H, m). 2,40 (3H. s), 3,07 -3,22 (HI, m), 5 3,36 -3,5() (3H, m), 3.60 (111, d), 3,74 (II L d). 3,96 (1H, d), 4,12 (1H, d), 4,33

-4,45 (2H, m), 4,53 (IH, I), 6,41 (1 H, t), 6,61 (IH, s), 7,34 -7,43 (4H, m), 7,66 (2H.d), 7.83 ¢21,1. 6),8,77 (Hl.s)

Exemplo 95p: R.MN 01 (4000132 MHz, DMSO-d,·.) 6 017 (3H. d), 056 -065 (2H, mi, 082 -091 (2H, m), 2,40 (3H, < 3.10 -3,18 (1 11, rn),

3,41 -3,65 (401, m), 3,74 (HI. d). 3,96 (1H, d). 4,09 (I H, d8 4,37 (IH, s), 5.91

-6,23 (IH, m), 6.50 (IH, t), 6.62 (l.H, s), 7,35 -7,44 (4H, m), 7,66 (2H. d), 7,84(211., 6),8.89 (HI, s)

Exemplo 95q: RMN 0 I ¢400.132 MHz, DMSO-d,) δ 1,06 ¢31.1, t), RI7 (311. d), 052 -1,66 (2H, rn), 1,85 -090 (201, m), 2,40 (3.H, s), 3.07 15 3,20 (3El, m). 3,45 (I 11 td i, 3,60 (1H, d), .3,74 (1H, d), 3,95 (111, d), 4,1 2 ( HI.

d), 437 (OH, s), 6,0 3 (HI, ti, 6,61 (l.H, s), 7,35 -7.44 (4H, m), 7,66 (2Π, d>, 7,82(210 d). 8,62( IH, s)

Exemplo 95r: RMN 01 (40().132 MHz. DMSO-d.) δ 1,18 (3H, d), 1,57 -1,6() (201. m), 084 -1,90 (201. m), 2,41 (311, s), 3,08 -3,18 (HL m), 2.0 3.46 (Hl, td). 3,61 (HI, d), 3,72 -3,83 (4H. mi, 3.96 (IH, d), 4,10 (Hl, d),

4,.37 (HL s), 6.62 (IH. s), 7,35 -7,49 (5H, m), 7,66 (2H, d), 7,76 (HI, s), 7,86 (2H.d). 8,35 (HL s). 8,80 (I I Ls)

Λ preparação dc A-p-p-) 143-cloro-441 uoroieml) si ¢1 lumlcidopropil |-6-| (3.S>3-melilmoi folin-4~il |pirmildm~225 il I ton 10nnbii mu io é descrita abaixo.

k~l.d--l4U Ιοίiilciclopropi11-6-((3533--ηιυί.ίΙη:θΓ6)Γίη-4-11ίρίΓΪπι141η-2-!1]1υηίΠυ<υ·0απ}ρΐ.ρ de lemla

Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (0,501 g, 5,96 mmol) a 4-14 -1 I -(3-cloro-4-nuorofenil)sulfonilciclopropil j-6-|(3.S')-.3metilmorfolin-4-iÍlpírimidin-2-i.IÍani.liua (2 g, 3,98 mmol) em dioxano (30 ml) a 5^f’C sob nitrogênio. Adicionou-se então cloroformiato de fenila (0,749 ml, 5 5,96 mmol ) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante horas, A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml ) e lavada com água (75 ml), A camada orgânica foi secada sobre NhoSO.j, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi triturado com uma mistura de éter de dietila e isoexano dando o material desejado como um sólido 10 creme {l .45 g).

Espectro de RMN: RMN ^{H (400,132 MHz. DMSO-d_f·,) Ó 1.21 (3H, d), 1,59 -1,66 (21L m), 1,91 -l ,96 (2H, m), 3,12 -3,24 (IH, rn), 3.40 3,52 (.1H, rn), 3,62 (1.H, d). 3,75 (1H. d), 3,96 (IH, d), 4,18 (111. d). 4,50 (.1H, s), 6,74 (IH. s), 7.23 -7,32 (3H, m), 7.41 -7,49 (2H, m), 7,54 (2H, d), 7,58 15 7,68 (1.1I. m). 7,79 -7,83 (1H, m). 7,88 (2H, d). 7,96 -8,02 (1H, m), 10,40 (.1H,

s) m/z (KI+XMW 622; HPLC tR 3,21 mim

4-14-1'1 -(3Ckm)-4-íluurcfenil)suffonÍlciclopropill-6-|(3S)-320 metilmnrtòHn-4-il lpírimidin-2-il janilina

Adicionou-se cloreto de bis(t.rilénilfosfino)paládio(n) (0,242 ί 044 g, 0.35 mmol) a 2-eluro-4-[ l -(3-doro-4-tluorofenil)suItbailcidopropiIj--6[(3S)-3-meliImorlblin-4-illpirimidina (2,3 g, 5.15 mrnolk 4-(4,4,5.5-ietramcti1--l_s3,2“dioxaborolan-2-iI)anilina (1.411 g, 6.44 mmol) c solução aquosa de uurboualo de sódio 2M (3 nd, 6,00 mrnd) em uma mistura de solventes du DMI (5 ml), l)ME (8 ml), água (2 ml) e eianol ( 1.5 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 90^l>C, sob unia atmosfera inerte durante 5 horas, depois deixada à temperatura ambiente durante 16 horas. Λ mistura de reaufm foi diluída c«.*m uuetato de etila (200 ml), e lavada sequencialmente uom água (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na->SO.u filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio du cromatograua por vaporizaçâo instantânea em silica, gradiente de duiçào du 20 a 80 % du acetato de etila uni isoexano. dando o material desejado como urna goma amarela (2,0 g).

Espectm de .RMN: RΜN ¹H (400, l 32 MHz, DMSO-d,,) 6 1,18 (3H. d), 1,57 -1,61 (211, rn). 1,87 -1,96 (211.. m), 3J4 (IH. td), 3,41 -3.50 (IH, m). 3,60 (IH, d), 3,74 (111, d). 3.95 (IH, d). 4,13 (lH, d). 4,44 (IH, s), 5.52 {111. d). 6,49 (2H. d). 6.57 (1H, s), 7,57 -7,68 (3H. m). 7.75 -7,85 (IH. m), 7,99 (IH, d)

Espectro ...de. LCMS: m/z (ES! i )(M Η I) = - 503: HPLC tR 2,66 mim

-Ç; oro- 4 -11 -(3 - cloro-4 -· tl uorofem 1 )s u I fon i Icic lopropi 11-6-

Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml,

142,76 mmol) a 2-uloru-4-[(3--doro-4-lluorofen11 )sul fonίImetil |-6-[(3.8)-31045 met ί I mor full π--1 iljpirimidina (2.5 g, Ã95 mnwh, 1,2-dibromoutano (25o ml. 29.74 mmol) e hromufo de tutrabuíiiamómo (0.192 ig 0,59 mmol) em (olneno (109 ml) à temperatura ambiemc sob uma atmodcra du nitrogênio u a mistura fui agitada durante 3 horas A mistura de ruaçao Ibi dilunía uom acetato du 5 etila (100 mb e lavada corn ãgua (50 ml ). Λ camada orgânica foi secada -mbre

MgSO.-f. filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromalografia por vaporizaçao instantânea ern silica, gradiente de eluiçao de 10 a 100 % de acetato de etila. em isoexano, dando o material desejado como uma goma incolor (2,3 g).

Espeun:p...de...RMN: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO~dJ o

7.98 (IH, d), 1.18 (3H, d), 1,54 -1,61 (2.11, m), 1,84 -4.91 (211, m), 3,15 (IH, td), 3,36 -3,45 (IH. rn). 355 (IH, d), 3,70 (IH. d), 3,90 (i H, d), 4,08 (1H. s), 4,31 (IH. s). 6,74 (' 1H, s)₅ 7.62 -7.71 (I H. m). 7,76 -7.83 {111, m)

Be££lm_üeJ£MS: m/z. (ESH)(MH4H ··-··- 446; HPLC tR 2,56 min.

2-C!uro-4-|( 3-doro-4-nuoroténd )sul foní Imetil 1-6- Í(3S )-3merilmonblin-4-4 .lltnrintídína

Adicionou-se 3~ulor<»~4-nuorobeuzenosstíllinato de sódio (3.52 20 g. 16.26 mmol) a 2-uIoro-4'(iodunieub~6-((35)-3m}etilmorlòrm-4ílIpírimidina (5 g, 14,14 mmol) em acetonitrilo (150 ml) à temperatura amhienlu s«>b uma atmosfera dc nitrogênio \ misnma rusultamu foi armada a 80’‘C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato du etila (1,50 nil) e lavada com água (100 mh. A camada orgânica ibi secada sobre 25 MgSO.'„ librada, e evaporada dando produto bruto. O produto bruto ibi

I () 46 purificado por meio de cronunourufiu por x apori/.jçào instantânea em silica, gradiente de cuuíção de 0 a 70 % de acetato de etila em isoexano. dando um óleo nicolor que solidificou ao descansar, O sólido bruto toi triturado com uma misiura de éter de diei.íla e isoexano dando o material desejado como um sólido branco (4,0 g).

Espeemo <le RMN; RMN ^JH (-400,132 MHz, DMSO-dj δ 1.18 (311. d), 3,18 (IH dd), 3,28 (ΊΗ. d), 3.43 (IH. td), 3,58 (IH, d). 3.72 (IH, d), 3.94 (IH, d), 4,21 (IH. s), 4,73 (2H, s), 6,78 (IH, s), 7,66 -7.74 (1H, m), 7.78 10 -7.87 (111, m)_; 8,02 (IH d)

Espectro de LCMS: m/z (ESH-)(M-t-H)n- - 420; HPLC tR ^:::2.38 min.

A preparação de 2-cloro-4-(iodometi1 )-6-((35)-3m et i Imorfol i n-4-í IJpiri nudi na foi descrita pre vi ament e.

3-(.3oro- 4 -fluorobenzenossul finato de sodio

0/ ^Gi'YW^s'o· W r-

Uma solução de sulfite de sódio (8,25 g, 65,49 mmol) em água (75 ml) foi agitada à temperatura ambiente durarão 10 mimií.os. Adicíonnu-se bicarbonate tie sódio (11,0 g, 130,97 mmol) à solução agitada e a solução resultante foi agitada a 50'⁵C durante 1 hora. Adicionou-se de maneira íracionads cloreto de 3-cloro-4~fiuorobenzeno-l-sulfonikí (15 e. 65.49 mmol) à solução e foi agitada a 50%.’ durante 18 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvidu cm metanol (306 ηϊΙ), A suspensão Ibi deixada agitando á temperatura ambiente durante 20 minutos, depois filtrada e o filtrado ibi evaporado dando o material desejado como um sólido branco, > que foi secada ao ar de um dia para o outro sob vácuo u usado sem purificação adicional (16,5 g).

Espectro de RMN; RMN ^lH (400,132 MHz. DMSO-dH δ 7.34

1047 ( I Η, U, 7,40 7,46 ί I Η. mi, 7.58 (I Η, d)

Λ preparação de ?V-|4-|4--[( xSO-o -meiilmorfolin -f-il]-6-(1-(4raetilteml bulfimilciclopropil |pinmidin-2-il|lenil|carkimalo de tenda c dcseríia abaixo.

A-|4 |4 -h LM i-melilmoribim-4 ill-6-H (3-nmtihcnH}>(djbnikieh>prupil|pirinikiin-26j]?end karbamato dc fem la

η

Adicionou-se hídrogenocarbonato de sódio (0,570 g. 6,78 mmol) a 4-| 4-|(35)-3-mctiImi>rfnHn-'4-íl j-6-[ 1 -(4-mcfilfenil) su1fonileícloprapil|pírimidin-3-iljanilina (2.1 g. 4.52 mmol} em dioxano (6 10 ml) a 5”C sob uma atmosfera de mírngènio. Adicionou-se então doroformiatu de fenila (0,852 ml, 6.78 mmol) c a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com agua ( 75 ml). A camada orgânica foi secada sobre NajSO.i. filtrada e evaporada dando produto bruto. A goma bruta foi triturada 15 com uma mistura de éter tie díetila e isoexano dando o material desejado como um sólido creme (1.52 g).

Espectro de RMN: RMN ^}H (400.132 MHz, DMSO-dd Ó 1.17 (3H, ti), i,58 -1.64 (2H, m). 1,85 -1,91 (2H, mi, 2,40 (311, s). 3.09 -3,23 ( Hl. m), 3.41 -3.51 ( Η l, m). 3,60 {111. d), 3,75 (11 L d). 3.96 (1H. d), 4,12(111. d), 20 4.39 (1 H, s). 6.65 (IH. s), 7,21 -7,31 (3H. m). 7.36 -7.4 1 (211. m). 7.42 -7,48 (2H. m), 7.50 -7,56 (2H. mi, 7.63 -7,7I (211, mi. 7,89 (21 L dl. 10,38 ( ΗI. s)

E412CÇIro<íçJXMS: m/z (ESH )(MHI)^r - 535: HPLC tR ™ 3,1 min.

d-ld-RANi-A-Meiihnorfolin-A- ilJ-b-p 44-metillcnil) suHonilciclopropil]pirímidín-2-il]aniHna

I CM 8

Adíciottou-sc cloreto de bis(trifeníIfosfino)palúdio(H) (0,225 g, 0,32 mmol) a 2-cloro-4-|(.'.xS3-3-uaetilmorlblin-4-i.l]-6-| 1-(4-5 neb I lend) sulfonilcíclopropiljpirimidína (Ί/35 g. 4,78 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramelil· 1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (4,362 g, 6,21 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio 2M (3 ml. 6.00 mmol) cm uina mistura de solventes de D.M.E (.5 ml), DME (8 ml), água (2 ml) e etanol <1,5 ml) á temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada u 90“C durante 5 horas sob urna atmosfera inerte, depois deixada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada sobre NíbSO.j, filtrada e evaporaria dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cramatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluição de 20 a 80 % de acetato de etila em isoexano, dando material bruto que foí purificado adicionalmente por meio de cromatografia por troca de ion usando uma coluna SCX, eluindo-se com amônia 7M em metanol, dando o material desejado como um sólido branco (2,1 g).

l^Çtro.^.RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d,,) Ô 1,15 (3H, d). 1.54 -1,03 (2H, m)_? 1.81 -1,89 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3,11 (IH, td), 3,37 -3,49 (IH, m), 3,59 (HI, d). 3,73 (1H. d), 3,94 (1 H, d), 4,06 (IH, s), 4,32 (ML s). 5,50 (Ί l L s), 6,50 (3H. dp 7.38 (2H, d), 7,62 -7.72 (4H, m)

Espectro de J (MS: m/z iJSH)(MHl)_f 46M HIM C tR

2-Cloro-4-[(3X)-3-metilmoribIin-4-ilI-6-Í l-(4-mctílfenil) sulfònilcieiopropil] pirí mi d i na

1049

Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml, 125,69 mmol) a 2-€foro-4-((35)3-meúlm0rlolin-4-ilj-6-|(4-mei:ilfenil) sulfonilmetd|pirímidina (2 g, 5,24 mmuh, 1,2-dibromoetano (2,257 ml, 26,19 mmoh e brometo de telrabufilamônio (0.169 g, 0,52 mmol) em. DCM (100 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, depois agitada durante 3 horas. A mistura de reação tbi diluída com acetato de etila (100 ml), e lavada com água (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MySOí, filtrada e evaporada dando produto bruto, () produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eleição de 10 a 60 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como unia goma incolor (| .9 g), hspeetrode RMN: RMN ^jH (400,132. MHz, DMSO-d_ó) δ 1,13 (311. d). 1.52 -I.56 (211, m), 1,79 -Ç84 (2H, mg 1,99 (311, s), 3.12 (IH, td).

3.35 -3,47 (1 H, m), 3,54 (IH, d). 3,71 (III, d). 3,84 -3,95 (211, rn), 4,1 7 {Ι.Π, s). 6,63 (1 H, s). 7,41 (211, d), 7.63 (211. d)

Espectro de I...CMS: m/z (ESH-)(M-rH)-t· - 408; HPLC tR -

2.35 min.

-Cloro- 4--1( 35)- 3 -meti Imor foi i π-4 -ί I j - 6 - [(4- n te filjkllil.}

Adicionou-se 4-mctdbenzenossulfinalo de sodio (2,9 e. 16.28 mmol) a 2~clorO4-(iodometil)-6-b35)-3-metiImorfolin-4-ir|pirímídina (5 g, 14.14 mmol). ern acemnilrilo (150 ml) á temperatura ambiente sob uma

1050 atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80^!’C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída corn acetato de etila (150 ml) e lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO<., filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de cromatogratia por vaponzaçao instantânea em silica, gradiente de eluíção de 0 a 40 % de acetato de etila em isocxano, dando o material desejado como um sólido bege (3,10 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400.132 MHz, DMSO-d_ó) δ 1.15 10 (3H. d), 2,41 (3H. s). 3,14 (IH, td), 3,38 -3.46 (IH, rn), 3,56 (IH, d), 3,71 (HL d), 3,80 -3.96 (2H_f m), 4,13 (IH, s), 4,60 (2H, s), 6,60 (HL s), 7,43 (2.H, d). 7,66 (2H. d)

Espectro de LCMS: m/z (ESLMCM-HIH· -- 382; HPLC tR

2.16 min.

A preparação de 2-cloro~4-(4000511001)-6-((3.3)-3mefilmoríò.l.Ín-4-í ljpirimidina foi descrita previamente.

4-Metilbenzenossul ímato de sódio

Lana solução de sultito de sódio (9,92 g, 78,68 mmol) em água (75 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se 20 bicarbonate de sódio (13,22 g, 157,36 mmol) à solução agitada. A solução resultante foi agitada a 50°C durante I hora. Adicionou-se de maneira Iracionada cloreto de 4-meulbenzeno-Lsurfomla (15 g, 78,68 mmol) à solução e isto foi agitado a...plFC..durante 18 horas. A....mistura de reação íbi evaporada à secura c redissolvida em metanol (400 ml). A suspensão tòi 25 deixada agitando à temperatura, ambiente durante 20 minutos, depois filtrada e o filtrado foi evaporado dando o material desejado como um sólido branco, que foi secado ao ar de um dia para o outro sob vácuo e usado stun

1051 purificação adidouul (i 7,3 g).

Εδ9Π3;Ρ];9...·?ό

A> amostras a seguir foram preparadas por meio de aquecimento de uma mistura do carbumalo (1 equivalente), írietitamma (4 5 equivalentes) e da amina (4 equivalentes) em NMP (2 ml) à temperatura ambiente durante entre 2 e 16 horas. Os compostos foram purificados por meio de 11PI..C preparativa.

Os compostos a seguir foram preparados de uma. maneira iO análoga a partir de /V-|4»|4~[ l~[3-(dífiuorometòxi)propilsulfonil]cidopropil 16-((35 )-3- met t1 mor foi m-4~i V|pí rimidin-2- i 1 j fent 1 Icarbamat o de fenila (contaminado com

5^?-|)4-[4-!4~[3qdiíluorí>nieióxi )propilsu1foiiil jpropil 1--6·· ({35>3“metilmoríolin-4-il]pirimidin-2-iljfeniI|carbamato de fenila) c a amine apropriada.

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(ditto* rpatoto ílprupilsiilf bfi í I gicldpm tolto 1(359 'i0eêIpv>rÍp1fe'4 inwIpilW’M -ipisréta

Ivrébpqpj··· 1:4453-41:4*-: iu.'-'.hyifi ^: íiliprríjikkiínvSklfktXírdjturem:: f:

Exemplo 96a: RMN ^lH (400,132 MHz, DMSO-d</) δ 1,23 (311, d). 1.54 -1.59 (21L mk 1.62 -1,69 (2H, m).. 2.09 -2.18 {211, m), 3J7 -3.25 (IH, m), 3.35 -3.42 (IH, m). 3,43 -3..52 (2H, m), 3.56 -3.66 (31L mi, 3,78 (IH. d), 3,94 -4..02 (3H, mk 4,21 {IH, d), 4.42 (111, H, 4.52 -4,60 {2H, mk.

6,43 (11 I, 1), 6,47 -6,89 (1 H, m), 6,77 (1H, s). 7,49 (2H, d), 8,20 (2H, d), 8,81 (IH. s)

Exemplo 96b; RMN Ί.1 (400J 32 MHz, DMSO-d₍3 δ 1,23 (3H. d), 1,53 -1,60 (2H, m), 1,62 -1,69 (2H. m), 2,08 -2,17 (2H, m), 3,16 -3,25 (Hl, m), 3,43 -3,66 (6H, mk 3,76 (IH, d). 3,94 -4.00 (311, rn), 4,22 (l.H, d). 10 4,56 {IH. s), 5.91 -6.23 (IH. m), 6,43 -6.88 (Hl, m). 6.52 (IH, t), 6.77 (EH,

s) , 7,50 (2H, d), 8,21 (21 k d). 8,93 (IH, s)

Exemplo 96c: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-dD δ 1,08 (3H,

t) . 1,23 (3H, d). 1,54 -1.60 (21 L m), 1.63 -1,69 (2H, mi, 2.09 -2,18 (2H. m), 3,07 -3,25 (3H, m). 3,48 (IH, td), 3,55 -3,66 (3H, m), 3,76 (IH. dk 3,93 -4.01 (31.L mk 4,21 {IH. d), 4,56 (IH, s). 6,15 (JH, i), 6,42 -6,88 (IIL m), 6,76 (IH,

s). 7,49 (211. d). 8,18 (2H. d), 8,66 (IH. s)

Exemplo 96d: RMN ^!H (400.1 32 MHz, DMSO-4.) 6 1,24 (3H, d), 1,55 -1,60 (211, m), 1,63 -1.69 (2H. rn). 2.09 -2,18 (2H, m), 3.18 -3,26 (IH, m), 3,44 -3,53 (HL m), 3.55 -3,67 (3H. m). 3,72 -3,80 (4H, m), 3,93 20 4,03 {311. mi, 4,22 (I IL d), 4,57 {IH, >). 6,43 -6.86 {IH. mk 6,78 (IH, sk 7. ?8 (IH, s). 7,54 (2H, d), 7.77 (IH. s), 8,22 (21L d), 8,37 (IH, s). 8,85 ( IH, s)

Exemplo 96e; RMN ^!H (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 0,38-0.40 (2H,m). 0,61-0,64 (21 Lm), 1,20-1.22 (311,d), 1,51-1,53 (2H,m), 1.61-1,64 (21 Lm), 2,18-2,24 (21 Lm), 2,52-2,58 (IH.m), 3,18-3,20 (HI,dd), 3,55-3.68 25 (3H,m). 3,72-3.78 (IH.,m), 3,90-3,95 (31Lm), 4.20 (H Ls). 4.55 (H Ls), 6.40 (11 Ls), 6,60 (11 Ls), 7,45 (2H,d), 8,18 (21 Ld). 8,54 (í H,s)

A preparação de .V/4-|4-| I -|3-(dífluornmetõxi) prop{|.sulfoníi]dclopropjl]-6-[(3>S’)-3-mct.ílmoriofin-4-il jplnm.idm-2-il | fend jearbamato de fenila è descrita abaixo.

Ο 6 3 |(35)-3-metilmorfoUn-4-iripirimidin-2infenillcurbarnato de fenila

O ts N H

Η)

Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (653 mg. 0,78 mmol) a 4-(4-11 -( 3-(difiuorometóxi)propílsulfonir|ciciopropir|-6-((35^f)-3metiInmrfolin-4-iI]pirimidin~2“il ]anilina (contaminado com 4-(4-( 1 -(3f dí fl uorometóxi )propii$u 1 fondjpropi 1]-6-((35/- 3 -met i I morfol i n-4-d |pir i m i d i π -

2-ilJamlina) (250 mg, 0,52 mmol) em dioxan.o (6 ml) a. 5°C sob uma. atmosfera de nitrogênio. Adicíonou-se cíoroformiato de fenila (0.098 ml, 0,78 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante .2 horas. A mistura de reação foi diluída corn DCM. (50 ml ), os orgânicos foram secados sobre Na>SO.;., filtrados e evaporados dando produto bruto. O material bruto foi triturado com uma mistura de éter de dielila e isoexano dando o material desejado (contaminado com A-[4-[4-|' l-|3-(difiuorometóxi) propilsulfonil ipropilj-6-((3.$')-3-meiilmorfofin-4-ií]pinmidin-2-irífêníH carbamato de fenda) como um solido creme (200 mg). O material foi usado sem purificação adicional.

Espectro de RMN: nenhum

Espectro dc LCMS: m/z (ESH-)(M+H)i· - 604; HPLC tR 3 metilmor folis i-4- í í J p i r i midin- 2 - i I )an i H na

NH.

1054

Adicionou-se 5 % tie paládio sobre carvão (400 mg. 3,6 mmol) a 4·| 1 -|3-(difiuurometõ.xi ipiispHsrafomHck lopropilpb j( 36)-.Muefihnor fol in4-il[·2-(4-rairolendIpirimld’ma (2 g, 35*0 mmol) era ueetato de etila (200 ml) e memrad ()0 nth a lempemtma ambiente, O frasco ioi e\acuado e a.

atmosfera foi substituída primeiramcntc com nitrogênio e, depois, com hidrogêmo e a mistura. foi deixada, agitando sob hidrogênio à temperatura ambiente durante 36 horas, O produto bruto foí purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluição de 30 a 90 % de acetato do etila em isoexano. dando um sólido branco f 1,7 eJ 10 que parece ser o material desejado (-30 %) contaminado com 4-|4-[!-|3(d i iluorometóxi )propi Isul i on i I ] pr< mi 11 -6-1 (36)-3- met i I mor foi i n-4 - i Opi rim i d in 2-il jamlmu (·-60 %). O material íbi usado sem purificação adicional.

Ed.P.d.Ç.W de RMN: nenhum

E^ÇÇtni.de.l_;;ÇMS: m/z (hSli )(M-Hi)- - 483; HPL.C tR 15 L76 min.

b:5PsA3B2................de...........I .CMS: (4-[4-| I 3-(difiuoromctóxi) propiNultunilÍpropilj-b-lt'S)-3 mefilmorfofin-4-íllpivimidin-2~iljanilina) m.v (L.SH )(M · H)* - 485; HPLC tR · 2,0 min

4-jJ tluorommó.xi)propilsulfoniI|cíclopiopÍIj-6-[(36)3 metiluuulbhri-4-ilj-2-(4-nitrolenil ..}pinmidma ,o.

Ή'··

l hna solução de ácido 2,2-ditluoro-2-Hlu0rosulíòniL)aeético (4,56 ml, 44.11 mmo.l) em acctonítrilo (25 ml) fui adicionada por gutejamento ao longo de 1,5 hora a uma solução agitada de Ip>j{3A)-3-meiilmorfoliu-4-ilÍ~2-(4-mtvoícnil)pinmidm-4-ii|eiclopropil jxulíbnilpropau-1-ol (?,4g, 7.35 mmol) e iodeto de enbre(I) (280 mg. 1.47 mmol) em acetortilrilo (100 mh n

55’^JC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 55°(' durante mais 1 hora, depois diluída com acetato de etila (300 ml) e lavaria com água (100 ml). A. camada orgânica foi secada sobre Na^SOt, filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de croínatografia por vaporização instantânea em sílícu, gradiente de eíuiçâo de a 50 % de acetato de etila cm isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (2.0 g).

Espectro de RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) ô 1,26 (3H, d), 1,59 -1,64 (2H, m), 1,67 -1.72 (2H. m). 2,11 -2.17 (2H, m), 3,22 3,28 (IH, m), 3,46 -3,59 (31L m), 3,65 (ΓΗ, d), 3,78 (IH, d). 3,93 -4,01 (3H, rn). 4,25 (IH, s), 4.61 (IH, st, 6.96 (111. s), 8.33 (21L d). 8.55 (2H, d)

Espectro de LCMS: m/z (ESN )(M Ηφ 5H_; HPLC tR ......2,87 min. ......................................

3-11-16 - I (33)-3 -Metí imorlbl m-4-ill-2-t 4-n itrofêní Lpi rimidin-

4-il|cíclopropillsulfonílpropan-1 -ol

.....

Adicionou-se cloreto de bis(t ri funil fosfino)paládío(I I) (0,636 g, 0,91 mmol) a 3-| l-|2-ck)ro-6-|(3S)-3-metilmorfolin-4-íl]pirimidin-4iricidopropilkuli<miIprop0\i-Lri(propan-2-il.}silano (7.2 g, 13.53 mmol), 20 solução aquosa de carbonato de sódio 2M (15 ml, 30,00 mmol) e 4-(4.4,5,5teirametil-l,3.2”dioxaborolan-2-il)nitrobenzeno (6.74 g, 27,06 mmol) em

DML (100 ml) e agua (5 ml) á temperatura ambiemc. A mistura foi agitada a 9(V'C durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio depois deixada rcsfriar. A mistura dc reação foi diluída com acetato de etila (400 ml), e 25 lavada sequencialmenle com água (100 ml), depois com mais água (200 ml).

1050

A carnuda orgânica Ibí secada sobre ΜΑΟμ filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em DCM, depois adicionou-se tluorcto de tcirabutilamônio (07,6 ml, 67.6-1· mmol) e deixado agitando durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de mnònio, os orgânicos Ibram separados e secado·-» sobre Na»S(q, filtrados c evaporados. O produto bruto Ibi purificado por meio de cromatografia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçâo de 10 a 100 % de acetato de etila em tsoexano, dando material bruto que foi purificado adicíonalmenie por meio de cromatogralia por troca dc ion usando urna coluna SCX. cluíndo~se com amônia 7M cm metanol, dando o material desejado como um solido castanho (3,60 gj.

Espectro de RMN: RMN (400,132 MHz. DMSO-dD δ 1.26 (3H, d\ 1.56 -1,63 (211. rn). 1,66 -1,70 (2H, m), 1,91 -L98 (2H, rn), 3.22 3,29 (311, m.t. 3,47 -3.57 (3H, m), 3,65 (I H. d), 3,78 (1H, d), 3,99 (IH, dd).

• 10 4,2ά (I H, d), 4,60 (ILL s), 4,72 (111. t), 6,96 (III, s). 8.33 (2H, d), 8.58 (2H, d)

Espectro de LCMS: m/z (ESLHí.MHlH - 463; HPLC t.R 2,37 min.

A preparação de 3-|l -(2-doiO-6~í(3S')~3-meli!morfoUu-4i I] pi ri t n id i n-4-i I (ci c lopropi I] su I fon i l propóxi - í.ri( propan-2-i I )si 1 ano foi uescri ta 29 pre\ iamente.

Exemplo 97: 3-Metil-J-|4-|4-| I -(2-mctílaminoetdss.dfonil) cíclopropil|-6-morfolin-4-ilpírimidin-2il1feniI]uréia

Adícíonou-se melilamina (2 M em í l H\ 4 equivalentes) a _;V[4-[4-j 1 -p-( ditluorometóxíleiilsul fonil Iciclopropíl |-6-morfolin-4-i1pirímidin25 2-í1|fenil|caibamato <le fenila em \MP e a solução rosulUmte foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois purificada por meio de HPLC preparativa dando o material desejado (0,012 g),

E^cto)de..RMN: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-dj δ l ,52 -1,57 (2H, m), 1,62 -1,66 (2EL ml, 2.67 (31l. d), 2.92 -3.01 (2H. m), 3.M (311.

s), 3,55 -3,64 (2H, m), 3_?72 (811, $). 6,06 (HE t), 6,81 (IH. s). 7,50 (2H. d),

8,21 (2H, d), 8,75(111. s)

Espeçírq.de..LÇMS: m/z (ESH) (ΜΗφ 475. _HPLC IR 1.65 min.

A preparação de /9-(4-(4- (1 j 2-(di Huorometóxí)ctiIsulfonil | eiclopropil |-6-rnorfo.lin-4-iIpirírnidin-2-ilJfeniljcarbarnato dc fenila é descrita abaixo.

A- [4-1'4-1' l-|2-( d i fluorometóxi )etí l su l fon i 11 c i cl opropi I1-6mcadbHn-4-ilpirimidin-2-iHfení.l |carbamato de fenila '''Ν'^-'

X //< /Ó/O ?” Ό' a' N A θ c-A | Μ: Μ X .kj ^.................

Adicionuu-$e hidrogenocarbonato de sódio (1,5 equivalentes) 15 a 4-(4-( l-(2~(diíluorometôxi)etÍlsulfonil]ciclopropii|-6-morfolin-4iípirimidin-2-il]anilina (I equivalente) em dioxano a 5^PC sob nitrogênio.

Adicionou-se então doroformiato de fenila (1,5 equivalentes). A mistura resultante ibi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, os orgânicos foram secados sobre Na?SO_b 20 filtrados e evaporados dando produto bruto. A goma bruta Ibí triturada com urna mistura dc acetato dc etila e ísoexano dando o material desejado como um sólido creme.

Lspectro dc RMN: nenh 1 im

Espectro de l.CMS: m/z {ESI · ) (Μ ΊΙΕ 575; HPLC iR 25 2,8 mm.

1058

4-| Ή l--|2-(l)ifiuorometóxi)etd.sulfoml|c:clop{op0|-o morlbliri-4-ilpirimidin-2-ii janifina

Adicionou-se paládio a 5 % sobre carvão (6_S59 mg, 0,06 mmol) a 4-[l-[2-(difiuoromctóxi)etiksu!foniljciulopropir]-6-morfòlin-4-il-2~ 5 (4-nitrolenil)pirirnidina (150 mg. 0.31 mmol). em acetato de etila (.20 ml) e metanol (3 ml) à temperatura ambiente e deixada agitando sob uma atmosfera de hidrogênio durante 24 horas. A mistura foi filtrada através CehteâO e o filtrado íbi purificado por meio de crornatografia por vaporizaçao instantânea cm silica, gradiente de eluiçao de 10 a 7() % de acetato de etila em ísoexano.

dando o material desejado como uma goma amarela (90 mg).

Espectro de RMN: nenhum

Espectro de LGMS: m> (ESH·) (MW ^:· 455; HPLC tR ^::::

2,2 min.

4-| 1 -[2-(Difluorometóxi)culsulibnílIeiclopropiIj-6-murfi>fin-4i I -2 - (4 - n i trofen i I )pi ri mi di na

•t ,. o

Uma solução de ácido 2_f2-dilluoro-2-(fiuorosulfonil)acético (0,856 ml, 8,29 mmol) em aeetonitrilo (4 ml) lòí adicionada por gotejamento, ao longo de I hora, a uma solução agitada de 2-| l-jô-mortòrm-dil-ã-íAnií.roleniDpirimidin-d-il [ciclopropilIsullbmleíanol (480 mg, 1,10 mmol) e 20 ioduto du k.obru(l) (742 mgl. 0,22 mmol) cm aeetonitrilo (15 .ml) a 5?‘'(' sob num atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 5V’C durante 9(?

1059 minutos, deixada, resfriada e diluída uom acetato de etila (300 ml) e lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na^SO.^. filtrada, e evaporada dando produto bruto. O produto bruto foi purificado por ateio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em sílica. gradiente de eluição de

10 a 50 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um sólido amarelo (195 mg).

Espectro de RMN: RMN ^}H (400,132 MHz. DMSO-d_ó) δ L59 -1,68 (2H, m), 1,70 -1.78 (2H, nn, 3,70 -3,81 (8H, m), 3.88 -3.96 (2.H., m), 4,28 -4,35 (2H, m), 7,0.1 (IH, s). 8,33 (211, d), 8,56 (2H, d)

Espectro dc LCMS: m/z (ESb) (MH fH· -- 485; HPLC t.R ^:::::

2,73 min.

[1-4 6-Mo.rfolin--4-.il -2-(4-n í tro feni l )pí rim idi n-4il]ciclopropiljsulfoniletanol

0:

Adicionou-se cloreto de b.is(irifenilfosfino)paládÍo(H) (84 mg, 15 0,12 mmol) a 2-| l-(2--cloro-6-iiioríblí}i-4-ilpirimidin-4-iI)cídopropir[ sidíbn.ík'lóxi-lri(prupun-2--íhsi.lano (900 mg, 1,79 mmol), 4-(4,4,5,5tctra.nautÍI-L3,2-diuxaborolan-2-iI)nítr()benzeno (889 mg, 3,57 mmol) e solução aquosa 2M de carbonato de sódio (3 ml, 6,00 mmol) em uma mistura de solventes dc DME (25 ml) c àgua (1 ml). A mistura foi agitada a 90^!,C 20 durante 18 horas sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi diluída com acetato dc etila ílOÜ ml), e lav/ídu com água (2 x. (00 ml). A camada orgânica íoi secada sobre Νίί;>8Ο.μ filtrada e evaporada dando produto bruto. O produto bruto ibi dissolvido em DCM, depois adicionou-se solução IM de fluoruto de le-rabrailamunio (8,9' ml, 8,93 mmol) u deixada agitando durante 25 I hora. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amònio, as

1060 camadas ioram separadas e os orgânicos foram secados sobre Na>SO.{, fdIrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçào instantânea em silica, gradiente de eluição dc 10 a 70 % de acetato de etila em isoexano. dando um material que foi purificado adicional mente por meio de cromatograila por troca de ion usando uma coluna SCX, eluindo-se com amorna 7M em metanol, e final mente triturado com uma mistura de éter de dietila e isoexano dando o material desejado como um sólido bege (670 mg),

Espççtrp..de RMN: RMN ^lH (400, l 32 MHz, DMSO-4) δ 1,5.3

-1,62 (2H, m). 1,65 0,73 (2H, in), 3,56 -3,67 (2H. m), 3.66 -3,82 (8H, m),

3,80 -3,97 (2H, m), 5,0.1 (1H, t), 7,01 (1H, s), 8,34 (2H, d), 8,57 (211, d) Espectro. de JLCMS: m/z (ESH) (M-fH)-l· - 435: HPLC íR 2.18 min.

Λ preparação de 2-[ l-fZ-cloro-ó-morfolin-d-ilpirimidin-d• 15 íl}ciclopropil]siilfoniletóxÍAri(propari-2“il)siíari.o foi descrita previamente.

Exemplo 98

As amostras a seguir foram preparadas por meio de aquecimento de uma mistura do carbamato (l equivalente), trietilamina (4 equivalentes) e da amina (4 equivalentes) ern NMP (2 ml) a 5(fC durante 2 30 horas. Os compostos foram purificados por meio de HPLC preparativa.

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de /V-fã-^-ii.xSá-ã-mctílmorfolin-d-ill-ó-l 1 -{(4-metiM,3tiazo.1 -2 - il)sulfoní.1 kíc.lobuti 1 ]pirimidin~2-11 ] feni 1 Jcarbamato de feniIa ou Λ-14[4-1(35')--3-mctilmorfofin-4-íl J-6-J I -( 1.3-tiazol-2~ ilsuifonil)ciclobuíil]pirimidin“2-ififenificarbamato de fenila e a amina apropriada.

CMnjaira

I.CMS

Bftí-:

1061 p4iatídKte3-niètH^paá-3-Up 6(444í:l )wl^: 1M0RMebiãijp mimídmJ Ü1fèmO^y3Já

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1062

Exemplo 98a: RMN ’ll (400J32 MHz, DMSO-dJ δ 1.21 (3H

d), 1,24 (6H, s). 1,83 -2.01 (IH. m), 2.12 -2,.20 (HL m). 2.37 (3H. s). 2,83

2.92 (21L m), 3,10 -3,22 (41L m). 3,36 -3.41 (1H, m), 3.49 (IH. id), 3,64 (I H. d}. 3.76 (HL dk 3.97 (IM, d). 4.13 (IH, d). 4.48 (HL s). 4,95 UH, t). 5,99 (IH, s), 6,54 UH, s), 7,36 (211. dk 7,68 (HI. s). 7.86 (211. d). 8,71 (HI. s)

Exemplo 98b: RMN Ί Ι (400,132 MHz. DMSO-dj 6 1.08 (31I, d). 1.21 (311. d), 1.88 -1,99 (1H. m), 2.12 -2,21 (IH, m), 2.82 -2,92 (2H, m). 3,10 -3..23 (211, m), 3,31 (3H, s), 3,32 -3,42 (3H, m), 3,44 -3.54 (Hl. m), 3,61 10 -3,78 (3IL m), 3.97 (Hi, d), 4.09 -4.17 (HI. m), 4,49 (HL s). 4,78 (IH, i).

6,08 (HL. dk 6,54 UH, s), 7.39 (2H. d), 7.68 (IH, s), 7.87 (2H, d), 8,68 (I IL s)

Exemplo 98c: RMN ^!U (409.132 MHz. DMSO-dU 6 1,21 (311, J). L89 -1.99 (HL m). 2.11 -2.20 (IH, m\ 2,37 (3H. s). 2.8:5 -2..95 (211. m).

a 3.10 - >.22 (311, m). L43 - L54 (Hl. m). 4,64 (11 L ii.k 3,76 (111, d k 3.97 (HI. d), 4.14 (IH, d), 4.33 (2H, s), 4.50 ((II. Ή. 6.53 -6.63 (2LL m.k 6.93 --7.05 (11 L m). 7.4 I (211, dk '<68 (111. «}. 7,85 -7.9? (2H. mk 8.9(} (HL M

Excmplu 98d: RMN 4l {400.132 MH/. DMSU-dR} Ò 1.21 (3H

1.063

d). 1,56 -1,63 (21I, m), 1,86 -1.97 (2H, mi, 2,12 -2,22 (211. in). 2,77 -2,92 (2H. m), 3,13 -3,22 (3H, m), 3,25 -3.34 (211, m), 3,43 -3,52 (3H. rn), 3,64 (Hl, d), 3,.72 -3,80 (IH, m), 3.97 (IH, d), 4.13 (111, d), 4,44 -4,53 (2H. m), 6,18 (IH, i), 6,54 (I H, s), 7,41 (2H. d). 7,68 (lH, s), 7,87 (21I, d), 8,68 (l H, s)

Exemplo 98e: RMN 9.1 (400.1 32 MI Iz, DMSO-d_ó) δ 1.2I (3H.

d), 1,87 -1.97 (IH, m), 2,15 -2,21 (HE m), 2,37 (.311, s), 2,79 -2,94 (2H, m), 3,1 2 -3,21 (3H, rn). 3.27 -3.34 (21L m), 3.42 -3.52 (31L m), 3,64 (IH, d), 3,76 (HL d). 3,97 (IH, d). 4.13 (ΊΗ, d), 4,49 (IH, si, 4.72 (IH. O, 6,24 (HL t), 6,54 (l H, s), 7,40 (2H, d). 7,68 (IH, s). 7,87 (2H. d), 8,78 (IH. s)

Exemplo 981: RMN 9.1 <400J 3.2 MHz, DMSO-dD δ 1,08 (3H,

d), 1,21 (31L d), i,87 -1.99 (Hl, m), 2,12 -2,23 (IH. m). 2.37 (31L s). 2.83 2,92 (2H, m), 3,12 -3.23 (4H, m), 3,34 -3,41 (HL m), 3,45 -3.52 (IH, m), 3.64 (IH, d). 3.75 (IH, d), 3,97 (Hi, d), 4,13 (IH, d), 4,50 (HL s), 4,78 (HL t), 6,05 -6J0 (HL m), 6,54 (IH, s). 7,40 (2H, d), 7.68 (IH, s), 7,87 (2H, d), - 15 8,68 (IH.s)

Exemplo 98g: RMN 91 (400,132 Ml Iz, DMSO-d₆) δ l ,20 (3H, di, 1,25 (6H, s), 1.90 -1.99 (HL m), 2,14 -2,21 (IH. m), 2,84 -2,93 (2H, m). 3,1 7 -3,25 (2H, m), 3.29 -3,33 (ΊΗ, m), 3,45 -3,52 (IH, m), 3,64 (IH, d), 3,76 (I.H, d), 3,97 (IH. d), 4.13 (HL d), 4,48 (HL s). 4,95 (IH, t), 5,99 (IH, s),

6,53 (1H, s), 7,35 (211, d), 7,83 (2H„ d), 8,15 (1H, s), 8,70 (l H. s)

Exemplo 98h: RMN 'H (400,132 MHz, DM.SO-d₆) o 1,08 (31L d), 1,20 (3H, d), 1,91 -2,00 (IH, m). 2,13 -2,22 ί IH, m), 2.85 -2,95 (2H. m),

3,14 -3,21 (2H, rn), .3,30 -3,42 (4H, m), 3,44 -3,52 (1 El, m), 3,64 -3,78 (21 L m), 3,96 (IH, d). 4,13 (1H, dj, 4,49 (ΠL s), 4,78 (HI, t), 6,06 -6,13 (1H. m),

6,53 (IH, s). 7.38 (2H, d), 7.85 (2IL d), 8,14 (1.H, s), 8,6? (HL s)

Exemplo 980 RMN 91 (400,1 32 MHz, DMSO-d₆) δ 1/21 (3H, dl ],93 -2.00 (HL ml 2.13 -2.20 (HL m). 2,83 -2.93 (2H, m). 3,14 -3,24 (3H, ml 3.43 -3,53 (HE ml. 3,64 (HL d). 3.76 (Hl. d). 3,Of> ΠΗ. dl. 4.15 (Η I, d), 4,32 (2H, si, 4,48 (IH, s). 6.54 (1 H, s). 6,63 (IH, l), 6.93 (Hl, s).

1064

7,42 (214, d), 7,87 (2H, d), 8,14 (IH, s), 8,90 (111. s)

Exemplo 98j: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 8 1.20 (3H. d), 1,56 -1.63 (211, m), 1.88 -2,01 (IH, m), 2.09 -2.22 (IH, m), 2.84 -2,94 (2H, m), 3,12 -3,24 (5H, m), 3,43 -3,54 (3H, m), 3.65 (111, d), 3,76 (l.H, d), 5 3.95 (l.H. d), 4,06 -4,20 (IH, m). 4.46 -4,51 (HI, m), 6,19(1 H, t), 6,53 ((.[ ζ

s), 7,39 (2H, d), 7,85 (2H, d). 8,15 (Ί H, s), 8,67 (1H, s)

Exemplo 98k: .RMN Ί1 (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,20 (3H, d), 1,90 -2,00 (JH, m), 2,12 -2,22 (IH, m), 2.84 -2,94 (2H, m), 3,14 -.3,22 (3H. m), 3.25 -3,34 (2H, rn), 3,39 -3,52 (3H, m), 3,63 (H E d), 3.76 (111, d), 10 · 3,96 (IH, d), 4,13 (TH, d), 4,48 (IH, s). 4,72 (1H, t), 6,24 (IH, í). 6,53 (IH, s), 7,39 (2H, d), 7,85 (2H, d), 8,15 (IH. s), 8,76 (III, s)

Exemplo 981: RMN '^!H (400,13.2 MHz, DMSO-4) δ 1,08 (3H, d), 1,20 (3.H, d), 1,89 -1,98 (ΊΗ. m), 2.12 -2,23 (IH, m), 2.80 -2,93 (2H, m),

3,14 -3,24 (3H, m), 3,30 -3,40 (2H. m), 3,45 -3,5.3 (IH, m), 3,60 -3,77 (31L 15 m), 3,96 (IH, d), 4.13 (IH, d), 4,49 (ΊΗ, s), 4,78 (111, t), 6,08 (IH. d). 6,53 (IH, s). 7,38 (2H, d), 7,85 (2H, d). 8,15 (ÍH, s), 8.67 (HI, s)

A preparação de 35)-3-nieí dmoríblin-4-d]~6-[I -[(4metíM ,3-tiazol-2-il)su!ronil]cíclobuíiI]pirirriidin-2-iI]feníl]carba.matQ de fenila é descrita abaixo.

20. N-[4 - [4 -j (3M--3 -metilmo ríblin-d-í J j~ 6-{1.-(0- melj. E! ,3-t.iazol-2íhsulfon!lk!dobmÍI]pirimidin-2-i(Heníl]earbamaio de fenila

Adicionou-se hidrogenocarbonam de sódio (0.311 g, 3.71 mmol) a 4-(4-1(35)-3-meülmoríblm-4-·11-6-| l-[(4-mel.il-1,3-tiazol-2il ísiílibnil|cklnbuül(piri}nidin-2il|armina (1,2 g. 2,47 mmol) em dioxano (30 25 ml) a 5^fl(..’ sob nitrogênio. Adicionou-se então doroforrniato de fenila (0,466

1065 ml. 3,71 unnol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água. (75 ml) e a cantada orgânica foi secada sobre Na>S(N, •filtrada e evaporada dando produto bruto. A goma bruta foi triturada com rima mistura de éter de dietila e isoexano dando o material desejado como um solido creme (122 g).

Espectro de RMN: RMN ^fH (400,132 MHz. DMSO-d_b) δ 1,21 (3Π, d), 1,88 -.2,00 <IH. m), 2,10 -2,21 (IH, rn), 2,36 (311, s), 2.83 -2,95 (2.H. m), 3,10 -3,24 (3H, rn). 3.44 -3,53 (ÍH_f m), 3,64 (IH, d), 3.76 (IH, d), 3,97 10 (IH, d), 4,15 (IH. d), 4,52 (IH, s), 6.59 (IH, s), 7,21 -7,32 (311, m), 7,39 7,47 (2H, m), 7,55 (2H, d), 7,68 (1H, s), 7,97 (2H, d). 10,39 (1H, s)

Espectro de LCMS: m/z (ESI+) (MHHfr 606; HPLC tR

3,12 min.

4-(4-4(3_?S>3-MetilmorfoÍin-4-il ]-6-f 1 -((4-mei il-1,3-tiazol~2- i l Isul fomflciel obutí I ] pi rimidi n-2- i I |ani I ina ο ο /Μ

s. ..si .. -A, í z'\ I '2 ^:::W M <...... :.

^v NH.

Adicionou-se cloreto de bÍ5(trífenií.fosfino)paládio(ll) (0,115 g, 0.16 mmol) a 2-doro-4-((35')-3-rneti.lmorfolin-4-tl'|-6-( l-((4-rnetíl-1.3tiazol-2-i.l)suIfo}ií.I]ciclobuli.l]pirimidiria (1,4 g, 3,26 mmol), 4-(4.4,5.5tetrameiiI-l.3.2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,073 g, 4,90 mmol) e solução aquosa de bicarbonate de sódio 2M (5 ml, 10,00 mmol) em uma mistura de solventes de l.)MI· (6 ml), DME <12 ml), etanol (3 ml) c àgua (3,5 rnl) e a mi.st.ura resultante foi agitada a 95'’C durante 5 horas sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (2.50 ml), e lavada com água (2 >; 150 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na^SEb, filtrada e evaporada dando produto bruto. Ü produto bruto foi purificado por meio de

1066 ere matogra lia por vaporizacão instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 20 a 60 % de acetato de etila ern isoexano. dando o material desejado como um sólido bege (1,17 g).

Espectro de RMN: RMN ‘ H (400,132 MHz, DMSO-d₆) 6 1,19 (3H, d). 1.92 (IH, rn), 1.99 (IH, s). 2,10 -2,18 (IH, m). 239 (3H, s), .2,80 2,91 (2.H, m). 3,09 -3,24 (2H, m), 3,47 (IH. td). 3,62 (IH, d). 3,75 (IH, d), 3,95 (lH, d), 4.09 (IH, d), 4,45 (IH, s), 5,50 (2H. s), 6,43 (IH, s), 6,54 (211, d). 7,6.1 -7,80 (3H, m)

Í0 Espectro de LCMS: m/z (ESH) (M+H)+ 486; HPLC tR

2-C (oro 443^5)- 3 -met i 1 rnorfol i n-4 - i l]-6-1.1 -1'( 4 -met i i -1,3 tiazol-215 Adicionou-se brometo de tetrabutilamônio (0,912 g, 2,83 mmol) a 2-η1θΓ<Α·4-[(3>53·.3-ϊηοίί1.ηΊθΓί'ο1ϊη-4-ίΐρ6-[(4-ιηοί..ϊ.Ι-13-ΐί3ζοΙ-2il)sulíbnilmetil]pirimidina (11 g, 28,29 mmol), L3-dibromopropuno (17,23 ml, 169,71 mmol) e solução de hidróxido de sódio (50 % em peso/peso) (30 ml) em tolueno (200 ml) e a mistura resultante foi agitada a 35^ÜC durante 2,5 20 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml). e lavada com água (100 ml). Λ camada orgânica foi secada sobre MgSQ,}, filtrada e evaporada, dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por melo de cromatografia por vaporízação instantânea em silica, gradiente de eluíção de 10 a 50 % de acetato de etila em isoexano, 25 dando o material desejado como uma goma amarela (1,7 g),

Esne^lAL<l.eAMN: RMN Al (400,132 MHz, DMSO-dj d 7.88 (IH, s), 1,18 (3H, d), 1.85 -1,97 (IH, m), 2,04 -2,18 (I H, m), 2,70 -2,85 (2H, m), 3.00 -3.2 ( (31.1, rn), 3,29 (3H. s). 3,37 -3,49 (IH, m), 3,57 (1H, d), 3,71 (I H. d). 3,86 -4,01 (21L rn). 4,34 (IH, s), 6.59 (l H, s) 7,91 (lH,s).

1067

Espectro de I CMS: m/z (ESl· ) (MHIB - 429; HPEC tR 2,36 min.

A preparação de 2 -cl or ¢-.-4-I (33)-3 -m eti I model m-4~ il )-6-[(4 · meld-134íazol-241)sulfnnilmeülJpirimidina foi descrita previamente.

A preparação de A^;~|4~[40(33)-3-meiilmorfoiin-4-i0~6-[.l-(l ,3tiazol-2-ihulfoni Ikidohutil |pirimidin-2~iljteni Ijcarbamato de fenila e descrita abaixo.

;V-[4-[44(35^>)-3-meíihnorfolin-4-il]-6-[ 1 -(L3-~tiazol-2Ílsulfomhdcl0butiHpinmidin-2-H]ieml]carbamaio de fenila

Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio ((),267 g, 3,18 mmol) a 40 40(.33)-3-metilmoi 1blm~4-i0-60 I -(13--naznl-2~ilsuUbni.l) ciclobuti0pirimidin-2-il]amlma (I g, 2,12 mmol) urn dioxane (30 ml) a 5°C sob nitrogênio. Adícionon-se então clorofurmiato de. fenila (0,4 ml, 3.18 mmol). A mistura resultante lei agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura dc reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com água (75 ml), A camada orgânica foi secada sobre Na_?MA_; filtrada u evaporada dando produto bruto. A goma bruta toi triturada com uma mistura de éter de díet.ila c tsoexuno dando o material desejado corno um sólido creme (0.80 g).

E®lfQ_dc.KMN: RMN 4.1 (4000 32 MHz, DMSO-d_b) ó 1,21 (3H, d), 1.89 -2,01 (IH, m), 20 2 -2,22 (ill, m). 2,84 -2,97 (2H, m). 30 I 3.26 (3H, m). .3.,44 -3.54 (HL m), 3.64 (IH, d), 3,76 (IH, d). 3,97 (Hl, d),

4,15 (ΗI, d), 4,50 ( H L s), 6,5 7 (1 H, sr 70 5 ·/38 (3H, m), 7,38 -7,48 (21L m), 7.49 -7,60 (211, m), 80 5 (211, s). 10,39 l IH, s) — E5P%A9...dc .LeMS; m/z (ES.U ) (M i H)·) s92; HPEC tR ^:

I068

3.06 min.

4-[4-[(35)-3-Metilmorfolin-4-il]-6-,! 1-(1 .S-tiazol·® ds Ml fm⁵ il jcielobufil |nirinudin-2 J I ja nil) na

Adicionou-su cloreto de bis(tnfenilfòsfino)paládio(Il) (0,093 g, 0J3 mmol) a 2-clor0-4-[(35)-3-metilmorfoiin-4-il 1-6-( 1-( I ,3-tiazol-2ilsulfonibciclobuiil]ptrimidina (1.1 g, 2,65 mmol), 4···(4,4,5,.5-ί6ΐΓαπιο·ΐίΙ~1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (0,871 g, 3,98 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio 2M (5 ml, 10,00 mmol) em uma mistura de solventes de DM.F (6 ml), DME (12 ml), ctanol (3 ml) e água (3,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 95^!>C durante 5 horas sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi dí.Iui.da com acetato de etila (250 ml), e lavada com água (2 x 150 ml). A camada orgânica foi secada sobre NroSO.s, filtrada e evaporada dando produto bruto. (.) produto bruto foi purificado por meio de cromatogralia por vaporização instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 20 a 70 % de acetato de etila em isoexano, dando o material desejado como um solido amarelo (0,99 g).

Espectro de RMN: RMN Ίΐ (400.132 MHz. DMSO-d*) Ó 1,18 (3H. d). 1,88 -1,96 (11L m). 2,11 -2,21 (lH, m), 2,82 -2,91 (211. m), 3,05 3,23 (311, rn), 3,47 (111, td), 3,62 (IH. d), 3,74 (SH,d). 3,95 (IH. d), 4,10 (IH,

s), 4,44 (IH, s), 5,50 (2'H, s), 6.42 (IH, s). 6,.51 (2H, d), 7.70 (2H, d). 8,15 (2H, >;)

2-Çlorp-fo[(3 A)-3 -met i I mor folin-4- i 1 ] -6- [ I -(] ,3-t i azol-21069

Adicionou-se brometo de íclrabutilamônio {0.559 g, 1,73 mmol) a 2~cloro-4-[(35)-3-metilmorfolin-4-il)-6-( 1 ,3-tiazol-2-ilsulfonilmei.il) pirimidina (6,5 g, 17.34 mmol), 1,3-dibromopropano (40,56 ml, 104,04 mmol) e hidróxido de sódio (50 % em peso/peso) (10 ml) cm toluene (20 ml) 5 e a mistura resultante foi agitada a 70^l!C durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), e lavada com água (100 ml), A camada orgânica foi secada sobre MgSCfi, filtrada e evaporada dando produto bruto, O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçao instantânea em silica, gradiente de eluiçao de 20 a 60 % de 10 acetato de etila em ísoexano. dando o material desejada como uma goma amarela (1,0 g).

Espectro de RMN: RMN 41 (400,132 MHz, DMSO-d_ó) δ 1,86 -1,97 (IH, m), 2,07 -2,18 (1.H, rn), 2,72 -2,84 (2H, m), 3,04 -3,19 (3H, τη),

3,42 (HI, td), 3,57 (IH, d), 3,70 (IH. d), 3,89 -3,99 (2.H, m), 4,33 (IH, s), 15 6,60 (1H. s}, 8,19 (1H, d), 8.30 (1H, d)

A preparação de 2-cluro-4-((3.9)-3-metilmorfoiin~4-il]~6-( 1,3t.iazob-2-ilsuIfoniimetil )pirimidina foi descrita previamente.

Exemplo 99

As amostras a seguir foram preparadas por meio de 20 aquecimento de uma mistura, da andina (1 equivalente) e 1,1 tiocarbonildiimidazol (1.2 equivalentes) em uma mistura de DCM.ffHE (2:1) à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois adição da arnina (5 equivalentes) e agitação a 50'C durante 2 horas. Os compostos foram purificados por meio de 1IPEC preparativa.

Os compostos a seguir foram preparados de uma maneira análoga a partir de 3-[l “[2-{4-aininorenil)-6-|(3ó^r)-3-metí!rnorlb1in-4

1070 il|pínmidin-4-iI]cic1obutil ] sul fon íl propan-1 -ol ou 3J I 12-(4-am inofen ί I )-6ί (35)-3 -meti 1 mor fol ín-4-i I ] pi r í m i d ίη-4-ί I ] dcloprop il ]su1 ton Í1 props n -1 -ol e a amina apropriada.

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Exemplo 99a: RMN 'H (400J32 MHz, DMSO-d₆) δ 1,24 (ME

d).. 1.73 -1,81 (211 m). 1,88 -1,97 (HL m), 2,03 -2JO (IH, ra), 2,76 -2.87 (2H, mR '2,89 -3,05 (7H, m), 3,19 -3,26 (IH, m), 3,36 -3,41 (2H, ml 3,46 3,55 (IIL m), 3.66 (1H, d). 3,77 (1 H, d), 3,98 (IH, d), 4,23 (IH. d), 4,52 -4,61 (211 ml 6,76 (HL si 7,55 (2H. d). 7.85 till, s), 8,28 (2H, dR

9,73 (IH, s)

Exemplo 99b: RMN Al (400,132 MHz. DMSO-d₆) δ 0,56

0,64 (2H, m}, 0,73 -0,80 (2H, mR 1.25 (311, d). 1,7.2 -1,81 (2.1L m). 1,88 -1,96 (IH, m), 2.03 -2,10 (HL tn}. 2,80 -3.04 (6H. m), 3,17 -3.26 UH. m), 3,34 10 3,41 (2H, m), 3,45 -3,57 (IH, m), 3,66 UH, d), 3,77 (IH, d), 3,98 (III d),

4,23 (IH. d), 4,49 -4,64 (2H, m), 6,76 UH, s), 7,.59 -7,66 (211 m). 7,96 (HE sR 8,28(211 dR 9,51 (IH, s)

Exemplo 99c: RMN A (400.132 Ml Γζ, DMSO-d₆) δ 1.25 (311, d). 1,73 -1,82 (2H, mR 1,89 -1.97 (IH. m.R 2.04 -2,1 I (IH, mR 2,78 -2,88 15 (2H, mR 2.92 -2,99 (2.H, mR 2,98 -3.05 (211. m), 3,20 -.3,26 (IH, mR .3,34 -

3,42 (2.H, mR 3,46 -3,57 (IH, m), 3,66 (HL d). 3,77 (HI, dR 3,98 (HR d), 4,0-1 -4.10 (IH, m), 4.25 (IH. dR 4,54 -4,63 (211. m), 4,71 (21L si 6.76 (IH, si 6.99 (2H. s), 7.69 (2H, d). 8.2 Hills}. 8.29 (211. d). 10.03 (HL s)

Exemplo 99d; RMN ^!I I (400.1 32 Ml 1/. I)MS( )-d,-j 6 1,25 (3H. 20 d). 1,45 (6H. sR 1.73 -1,80 (211, mR 1.87 -1.95 UH. m). 2,03 -2,10 (HL m).

2,79 -2.87 (2H, mR 2,92 -2,98 (2H. mR 2.97 3,05 (2H. m), 3..20 -3.24 (ill ml, 3,35 -3.42 (211, ra). 3„48 -3,57 (31L np, 3,60 ( HL d}. 3.77 UH. d), 3.9S ~

1072

4,01 (HL m), 4,03 -4,09 (ILL rn), 4,25 ( HL di, 4,52 -4,62 (21 L m), 6,75 (ΊΗ, s), 7,61 (2H, d), 8,27 (2H, d), 9,92 (HL s)

Exemplo 99e: RMN ^SH (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,14 (3H„ n, 1.24 (3H, d), 1,72 -1.82 (2H, rn), 1,88 -1,98 (ILL m), 2,01 -2,11 (TH, rn),

2,70 -2,87 (2H, m), 2,89 -2,98 (2H, m). 2,98 -3.06 (2H, m), 3,2.1 -3,27 (TH,

m), 3,35 -3,42. (2H. rn). 3.46 -3,56 (3H, m), 3,66 (IH, d). 3.77 (IH, d), 3,98 (IB, d), 4,2.4 (IH, d), 4,52 -4,62 (2.H, rn), 6,75 (HI, s), 7,57 (2H. d), 7,89 (IH, s), 8.28 (2.H, d), 9.63 (1H, s)

Exemplo 99f: RMN ^;H (400J 32 MHz, DMSO-d_<;) 6 1.24 (31L

SO d), 1,73 -1,81 (2H, m), 1,86 -1,97 (IH. m), 2,02 -2,12 (IH, rn), 2,79 -2,87 C2H, rn), 2,92 -2,99 (2H, rn), 2,97 -3,05 <211, m), 3,20 -3,28 (IH, m), 3.35 -

3,43 (2H, m), 3,47 -3,60 (3H. m). 3,66 (IH, d), .3,77 (ΊΗ, d), 3,98 (IH. d), 4.25 (1.14, d), 4,50 -4.63 (2LL m), 4,81 (IH, s), 6,75 (1H. s), 7,63 (2H, d), 7.88 (IH, s), 8,28 (2.H, d), 9,81 HH,$)

Exemplo 99g: RMN ^;H (400,132 MHz, DMSO-dB 6 10,0.1 (I I L s), 8.31 (2H, u), 8,1.2 (IH, $), .7,59 (2H, d). 6./7 (iH, s), 6,39 -6,03 (HL m), 4,64 -4,54 (2H, m), 4,25 (TH. d), 4.05 -3,94 (3H, ni), 3,77' (IH, d), .3.66 (IH, d), 3,56 -3,46 (11L rn), 3,42 -3,36 (2H, m), 3,27 -3,19 (IH, m), 3.05 2,98 (2H, m), 2,98 -2,91 (2H. m). 2.89 -2.79 (2.H, m), 2.12 -1,98 (IH. m),

1,97-1.87 HH, m.), 1.81 -1,73 (21 Lm), 1.25(311, d)

Exemplo 991r. RMN ^}H (400,132 MHz, DM$O-d_f() Ô 10.01 (HL s), 8,31 ('21L d), 8,12 (HL $), 7,59 (2H. d), 6,77 ( HI, $), 6,39 -6,03 (ILL m). 4,64 -4,54 (2H, mi. 4,25 (IH, d), 4,05 -3,94 (3H. m). 3,77 (IH, d), 3,66 (IH, d), 3,56 -3.46 {HL rn), 3,4.2 -.3,36 (2H, m), 3,27 -3,.19 (IH, m), 3,05 25 2.98 (21 L m). 2.98 -2,91 (2ÍL m). 2,89 -2,79 (2H. m). 2.12 4,98 (IH, m).

1,97 -1,87 (1 H, m). L81 -1,73 (2H, m), 1,2.5 (3H, d)

Exemplo 991: RMN ^!H (400,132 MHz, DMSO-d₆) δ 1,24 (3H, d). 1,69 -1,80 (4LL mi. 1,88 -1,98 (TH, m), 2,03 -2,09 (IH, m), 2,78 -2.89 (2H, m). '2,90 -2,97 (2H, m), 2,98 -3,05 (2.H, m), 3.17 -3.25 (IH, rn), 3.35 1073

3.42. (2H, m), 3,46 -3,59 (5H. πι), 3,66 (IH, d), 3,77 (IH, d), '3,98 (IH, d),

4,25 (1H, d), 4,52 -4,61 (2Η, m), 6,75 (1H, s), 7,58 (21L d), 7,90 (1H, s), 8,28 (2H, d), 9,69 (IH, s)

Exemplo 99j: Espectro não registrado.

.As preparações de 3“[I“[2“(4-aminofenil)-6-f(3S)-3rnetdniorfoIín”4--i1jpirirrjídín-4-í1]cíclobutÍI]5ulfonilpropan-1 -oi e 3-( 1-(2-(4aminofenír)-6-[(35)-3~metílmorfolin-4-íI]pinmídín-4-í1]ciclopropilj suifonilpropan-I~ol foram descritas prevíamente.

Claims (23)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I):

fórmula (I) sendo que:

m é 0, 1 ou 2;

F e Y² são independentemente N ou CR⁸ desde que um de F e Y² seja N e o outro seja CR⁸;

X é um grupo ligante selecionado dentre -NR⁴CR⁶R⁷-, OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)2CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-e -S(O)2NR⁴CR⁶R⁷;

R¹ é um grupo selecionado dentre Ci^alquila, carbociclila, carbociclila Ci^alquila, heterocielila e heterocielila Ci_₆alquila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ e -NR⁹COR¹⁰;

ou X-R¹ é -CR⁶R⁷OH;

R² é um grupo selecionado dentre carbociclila e heterocielila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, nitro, -R¹¹, OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO2Rⁿ, -COR¹¹, -CO2Rⁿ, -CONRⁿR¹², -NRⁿR¹², NRⁿCOR¹², -NR^HCOCONR¹²R¹⁶, -NR^hSO₂R¹², -NR¹⁷CONR¹⁸R¹⁹ e NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹;

cada R³, quando presente, é selecionado dentre ciano, R¹³, e 2

CONR¹³R¹⁴;

R⁴eR⁵ são independentemente hidrogênio ou Ci_₆alquila;

ou, quando X é -NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-ou NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, R¹ e R⁴ em conjunto com o átomo ou átomos a que são ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxí, oxo, Cj^alquila, Ci.6alcóxi, haloCi-galquila, haloCi-ealcóxi, hidróxiC í^alquila, hidróxiC]. ₆alcóxi, Ci.óalcóxiCi.galquila, Ci.₆alcóxiCi_6alcóxi, amino, Ci-galquilamino, bis(Ci.₆alquil)amino, aminoCi.₆alquila, (Ci.₆alquil)aminoCi.₆alquila, bis(C]_ ₆alquil)aminoCi_6alquila, cianoCi^alquila, Ci-ealquilsulfonila, Cj. ₆alquilsulfonilamino, Ci.₆alquilsulfonil(Ci.₆alquil)amino, sulfamoíla, Ci_ ₆alquilsulfamoíla, bis(Ci_6alquil)sulfamoíla, Ci-ealcanoilamino, Ci_ ₆alcanoil(Ci_₆alquil)amino, earbamoila, Ci.₆alquilcarbamoíla e bis(Ci_ ₆alquil)carbamoíla;

R⁶ e R⁷ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 10 membros ou anel heterocíclico em que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N, O ou S e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ci-ealquila, C].₆alcóxi, haloCi_₆alquila, haloCi_₆alcóxi, hidróxiCi_₆alquila, hidróxiC i_6alcóxi, Ci-6alcóxiCi.6alquila, Ci^alcoxiCi-galcoxi, amino, Ci. ₆alquilamino, bis(Ci.6alquil)amino, aminoCi_₆alquila, (Ci.6alquil)aminoCi_ ₆alquila, bisfCi-ealquiljaminoCpgalquila, cianoCi^alquila, Ci.₆alquilsulfonila, Cj.ealquilsulfonilamino, Ci-6alquilsulfonil(Ci-6alquil)amino, sulfamoíla, Ci. ₆alquilsulfamoíla, bis(Ci.₆alquil)sulfamoíla, Ci.₆alcanoilamino, Ci_ ₆alcanoil(Ci_₆alquil)amino, earbamoila, Ci_₆alquilcarbamoíla e bis(Ci_ galquiljcarbamoíla;

ο

R é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano e Ci_₆alquila;

R⁹ e R¹⁰ são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C].₆alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C].₆alquila, C/galcóxi, haloCi. ₆alquila, haloCi.galcóxi, hidróxiCi.galquila, hidroxiCi^alcoxi, Ci-galcoxiC/ ₆alquila, Ci.6alcóxiCi.6alcóxi, amino, Ci-galquilamino e bis(Ci.6alquil)amino;

11 12 17 18

R , R , R e R são índependentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ci^alquila, carbociclila e heterociclila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, C].₆alquila, Ci. ôalcóxi, haloCi-galquila, haloCi^alcoxi, hidróxiCi^alquila, hidróxiCi.galcóxi, Ci_6alcóxiCi.6alquila, Ci-ealcoxiC/galcoxi, amino, Ci^alquilamino e bis(Ci_ ₆alquil)amino;

R¹³ e R¹⁴ são independentemente hidrogênio ou a C].₃alquila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, hidróxi e C].₃alcóxi; e

R¹⁹ é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre Ci. ₆alquila, C₃.₆cicloalquila, arila, heteroarila, arilaCi_₆alquila e heteroarilaCi. 6alquila sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ci_ ₆alquila, Ci^alcoxi, haloCi^alquila, haloCi^alcoxi, hidróxiCi-galquila, hidróxiCi-ôalcóxi, Ci_₆alcóxiCi.₆alquila, Ci^alcoxiC^alcoxi, amino, Ci_ ₆alquilamino, bis(Ci.₆alquil)amino, aminoCi.₆alquila, (Ci.₆alquil)aminoCi. galquila, bis(Ci.6alquil)aminoCi-6alquila, cianoCj.galquila, Ci^alquilsulfonila, Ci^alquilsulfonilamino, Ci-6alquilsulfonil(Ci.6alquil)amino, sulfamoíla, Ci_ ₆alquilsulfamoíla, bis(Ci.₆alquil)sulfamoíla, Ci^alcanoilamino, Ci_ ₆alcanoil(Ci.₆alquil)amino, carbamoíla, Ci.₆alquilcarbamoíla e bis(Ci. ₆alquil)carbamoíla;

ou R¹⁸ e R¹⁹ em conjunto com o átomo de nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com 6 membros, sendo que 1 átomo de carbono do anel é opcionalmente substituído por N ou O e sendo que referido anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ci^alquila, Cp galcóxi, haloCi.ôalquila, haloC pgalcóxi, hidróxiCpgalquila, hidróxiCpealcóxi, Cp₆alcóxiCp₆alquila, Ci.₆alcóxiCi.₆alcóxi, amino, Cp₆alquilamino, bis(Cp ₆alquil)amino, aminoCpgalquila, (Ci.6alquil)aminoCi.₆alquila, bis(Cp ₆alquil)aminoCi.6alquila, cianoCpgalquila, Ci^alquilsulfonila, Cp ₆alquilsulfonilamino, Cp₆alquilsulfonil(Cp₆alquil)amino, sulfamoíla, Cp ₆alquilsulfamoíla, bis(Cp₆alquil)sulfamoíla, Cp₆alcanoilamino, Cp ₆alcanoil(Cp6alquil)amino, carbamoila, Cpôalquilcarbamoíla e bis(Cp ₆alquil)carbamoíla.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é CH e Y éN.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é um grupo ligante -S(O)2CR⁶R⁷-.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R¹ é um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, butila, isobutila, t-butila, ciclopropila, ciclopentila cicloexila, fenila, benzila, fenetila, imidazolila, pirrolidinila, tiadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazoliletila, furanilmetila, tienilmetila, tiazolilmetila, tiadiazolilmetila e piraziniletila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos substituintes selecionados dentre amino, halo, ciano, hidróxi, metila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, -NHCOCH₃, -CONH2 e-CONHCH₃.

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é

sendo que A e A são selecionados dentre CH ou N desde que pelo menos um de A¹ ou A² seja CH.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R¹⁹ é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, butila, i-butila, t-butila, pentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, tienila, imidazoilmetila, isoxazolila, pirazolila, pirazolilmetila, piridinila e pirimidinila, sendo que referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais grupos substítuintes selecionados dentre halo, ciano, nitro, hidróxi, Ci_₆alquila, Ci_₆alcóxi, haloC].₆alquila, haloCi_6alcóxi, hidróxiC i^alquila, hidróxiCi^alcoxi, Ci-galcoxiCi^alquila, Ci. ₆alcóxiCi.₆alcóxi, amino, Ci.6alquilamino, bis(Ci_6alquil)amino, aminoCi. ₆alquila, (C i .₆alquil)aminoC i .₆alquila, bis(C i .₆alquil)aminoC i .₆alquila, cianoC i_₆alquila, Ci_₆alquilsulfonila, Ci_₆alquilsulfonilamino, Ci_

6alquilsulfonil(Ci_6alquil)amino, sulfamoíla, C].₆alquilsulfamoíla, bis(Ci_ ₆alquil)sulfamoíla, Ci^alcanoilamino, Ci.₆alcanoil(Ci-6aIquil)amino, carbamoíla, Ci^alquilcarbamoíla e bis(Ci_6alquil)carbamoíla.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R⁶ e R⁷ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel carbocíclico com de 3 a 5 membros.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IA), (IB) ou (IC)

(ΙΑ) (IB) (IQ sendo que

X é um grupo ligante -S(O)₂CR⁶R⁷-;

’Y é CH e Y² é N;

R¹ é um grupo selecionado dentre metila, etila, isopropila, tbutila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂C(OH)(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂NHC(O)CH₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)NHMe, -CH₂CH₂NHMe, fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-fluoro-4metilaminofenila, 4-fluoro-2-metilfenila, 5-fluoro-2-metilfenila, 3-fluoro-4(2-hidroxietilamino)fenila, 4-(difluorometóxi)fenila, 4-carbamoil-2clorofenila, 4-clorofenila, 2-clorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-4metilaminofenila, 3-cloro-4-etilaminofenila, 3-cloro-4-(2fluoroetilamino)fenila, 3 -cloro-4-(2-hidroxietilamino)fenila, 2-cloro-4cianofenila, 4-cianofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,6difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2-(trifluorometil)fenila,

2-metilfenila, 4-metilfenila, 4-(2-hidroxietilamino)fenila, ÍH-imidazol-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 2-(dimetilcarbamoil)piridin-3-ila, 5(dimetilcarbamoil)piridin-2-ila, 1 -(difluorometil)pirazol-4-ila, 1 - (difluorometil)-3,5-dimetilpirazol-4-ila, 1,3-dimetilpirazol-4-ila, piridin-4-ila, piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 5-fluoropiridin-3-ila, tiazol-2-ila, 4metiltiazol-2-ila, 4,5-dimetiltiazol-2-ila, 2,4-dimetiltiazol-5-ila, 5-metil-1,3,4tiadiazol-2-ila, teraidrofuran-3-ila e teraidropiran-4-ila;

R² é

1 2 sendo que A e A são CH;

R¹⁷ é hidrogênio;

R¹⁸ é hidrogênio; e

R¹⁹ é hidrogênio, ciano ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, i-butila, t-butila, ciclopropila, ciclobutila, CH₂(ciclopropila), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, CH₂C(CH₃)₂OH, -CH₂C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂C1, -CH₂CH₂SO₂Me, CH₂CH(OH)CF₃, -CH₂CH₂CN, -CH₂CN, -CH₂CONMe₂, -CH₂CO₂H, 1(metil)ciclopropila, -CH₂(1 -hidroxiciclopropila), 1 -(hidroximetil)ciclopropila, (lR)-2-hidróxi-l-metiletila, (lS)-2-hidróxi-l-metiletila, fenila, 4-metilfenila, 4-clorofenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-fluorofenila, 4-metoxifenila, 3,4difluorofenila, -CH₂CH₂(pirrolidin- l-ila),-CH₂(imidazol-2-ila), 1metiltimidazol-4-ila, oxazolil-2-ila, isoxazolil-3-ila, oxetan-3-ila, 1,1dioxotiolan-3-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, -CH₂(l-metilpirazol-4-ila), 1metilpirazol-4-ila, -CH₂(l-metilpirazol-4-ila), 5-metilpirazin-2-ila, -CH₂(2Hl,2,4-triazol-3-ila), 6-metoxipiridin-3-ila, piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, tiazol-2-ila, l,2,4-tiadiazol-5-ila e l-metilpirazol-3-ila;

R⁶ e R⁷ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidropiranila ou piperidila; e quando R^3A é hidrogênio, R^3B é hidrogênio, metila, etila, hidroximetila, dimetilcarbamoíla ou carbamoíla; ou quando R³ é metila, R³ é metila.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IA), (IB) ou (IC):

(IA) (IB) (IC) sendo que

X é um grupo ligante -S(O)₂CR⁶R⁷-;

*Y é CH e Y² é N;

R¹ é um grupo selecionado dentre metiia, etila, isopropila, tbutila, ciclopropila, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂C(OH)(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂NHC(O)CH₃,

CH₂CH₂NHMe, fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-fluoro4-metilaminofenila, 4-fluoro-2-metilfenila, 5-fluoro-2-metilfenila, 3-fhioro-4(2-hidroxietilamino)fenila, 4-(difluorometóxi)fenila, 4-carbamoil-2clorofenila, 4-clorofenila, 2-clorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-4metilamino fenila, 3-cloro-4-etilamino fenila, 3-cloro-4-(2fluoroetilamino)fenila, 3-cloro-4-(2-hidroxietilamino)fenila, 2-cloro-4cianofenila, 4-cianofenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,6difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2-metilfenila, 4metilfenila, lH-imidazol-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 2(dimetilcarbamoil)piridin-3-ila, 5-(dimetilcarbamoil)piridin-2-ila, 1 (difluorometil)pirazol-4-ila, l,3-dimetilpirazol-4-ila, piridin-4-ila, piridin-2ila, 5-fluoropiridin-2-ila, tiazol-2-ila, 4-metiltiazol-2-ila, 4,5-dimetiltiazol-2ila, 2,4-dimetiltiazol-5-ila e 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ila;

R² é

Ύ A² Ο Ύ A² S

LA A a⁹ LA A A⁹ r r” _ou r¹⁷ r”

1 2 sendo que A e A são CH;

1 *7

R é hidrogênio;

R é hidrogênio; e

R¹⁹ é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, ciclobutila, -CH₂(ciclopropila),

CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH, -ch₂cf₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂C1, -CH₂CH₂CN, -CH₂( 1 -hidroxiciclopropila), 1 -(hidroximetil)ciclopropila, (1 R)-2-hidróxi-1 metiletila, (lS)-2-hidróxi-l-metiletila, fenila, 4-metilfenila, 4-clorofenila, 4metoxifenila, 3,4-difluorofenila, -CH₂CH₂(pirrolidin-1 -ila),-CH₂(imidazol-2ila), l-metiltimidazol-4-ila, oxazolil-2-ila, isoxazolil-3-ila, oxetan-3-ila, 5metilisoxazol-3-ila, l-metilpirazol-4-ila, 5-metilpirazin-2-ila, 6-metoxipiridin-

3-ila, tiazol-2-ila, l,2,4-tiadiazol-5-ila e l-metilpirazol-3-ila;

R⁶ e R⁷ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidropiranila ou piperidila; e quando R^3A é hidrogênio, R^3B é hidrogênio, metila ou etila; ou quando R^3A é metila, R^3B é metila.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IA), (IB) ou (IC):

(ΙΑ) (IB) (IC) sendo que

X é um grupo ligante -S(O)2CR⁶R⁷-;

*Y é CH e Y² é N;

R¹ é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, CH₂CH₂CH₂OH, fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2clorofenila, 2-metilfenila, 5-fluoropiridin-2-ila, piridin-2-ila, tiazol-2-ila e 4metiltiazol-2-ila;

em que A¹ e A² são CH;

R¹⁷ é hidrogênio;

R¹⁸ é hidrogênio; e

R¹⁹ é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CN, (lR)-2-hidróxi-l-metiletila, (lS)-2-hidróxi-lmetiletila, -CH₂(imidazol-2-ila), oxazolil-2-ila, isoxazolil-3-ila, 1metilpirazol-4-ila, 5-metilpirazin-2-ila, tiazol-2-ila e 1,2,4-tiadiazol-5-ila;

R⁶ e R⁷ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidropiranila ou piperidila; e quando R^3A é hidrogênio, R^3B é hidrogênio, metila ou etila; ou quando R^3A é metila, R^3B é metila.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic):

(IA) (IB) (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

X é um grupo ligante -S(O)₂CR⁶R⁷-; ^!Y é CH e Y² é N;

R¹ é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, CH2CH2CH2OH, fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2 clorofenila, 2-metilfenila, 5-fluoropiridin-2-ila, piridin-2-ila, tiazol-2-ila e 4metiltiazol-2-ila;

ou em que A¹ e A² são CH;

R¹⁷ é hidrogênio;

R é hidrogênio; e

R¹⁹ é um grupo selecionado dentre metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CHF₂, CH2CH2F, -CH2CH2CN, (lR)-2-hidróxi-l-metiletila, (lS)-2-hidróxi-lmetiletila, -CH₂(imidazol-2-ila), oxazolil-2-ila, isoxazolil-3-ila, 1metilpirazol-4-ila, 5-metilpirazin-2-ila, tiazol-2-ila e 1,2,4-tiadiazol-5-ila;

6 7

R e R em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, tetraidropiranila ou piperidila; e quando R^3A é hidrogênio, R^3B é metila ou etila; ou quando R^3Aé metila, R^3B é metila.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 11, caracterizado pelo fato de que R⁶ e R⁷ em conjunto com o átomo de carbono a que são ligados formam um anel ciclopropila ou ciclobutila.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dentre:

1 - [4 - [4 - (1 -etilsulfonilciclopropil)-6- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4il]pirimidin-2-il]fenil]-3-metil-uréia,

1 - [4- [4-( 1 -ciclopropilsulfonilciclopropil)-6- [(3 S )-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 - [4- [4- [(3 S ) - 3 -metilmorfolin-4-il] -6-(1metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]fenil]tiouréia,

3 -ciclopropil-1 - [4- [4-( 1 -metilsulfonilciclopropil)-6-morfolin-

4-ilpirimidin-2-il]fenil]uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(4-clorofenil)sulfonilciclopropil] -6- [(3 S )-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-hidroxietil)uréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6-( 1 piridin-2-ilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]fenil]uréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6- [ 1 - [(4metil-l,3-tiazol-2-il)sulfonil]ciclopropil]pirimidin-2-il]fenil]uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-ciclopropiluréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6-((3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(3-hidroxipropil)uréia,

1 - [4- [4-( 1 -ciclopropilsulfonilciclopropil)-6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-hidroxietil)tiouréia,

3 -ciclopropil-1 - [4- [4- [ 1 -(4-fluorofenil)sulfonilciclopropil] -6[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]tiouréia,

3 -ciclopropil-1 - [4- [4- [ 1 -(3 -hidroxipropilsulfonil)ciclopropil] 6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]tiouréia,

1 - etil-3 - [4- [4- [ 1 -(3 -hidroxipropilsulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]tiouréia, l-[4-[4-(l-ciclopropilsulfonilciclobutil)-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclobutil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-metiltiouréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(lH-imidazol-2-ilmetil)tiouréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6-( 1 piridin-4-ilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]fenil]tiouréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-fluoroetil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(2,4-difluorofenil)sulfonilciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(3 -fluorofenil)sulfonilciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 -[4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il]-6- [ 1 -(2metilfenil)sulfonilciclopropil]pirimidin-2-il]fenil]uréia,

3 -(2-fluoroetil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6- [1-(2 metilfenil)sulfonilciclopropil]pirimidin-2-il]fenil]uréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6- [ 1-(1,3tiazol-2-ilsulfonil)ciclopropil]pirimidin-2-il]fenil]uréia, l-[4-[4-[l-(2-clorofenil)sulfonilciclopropil]-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia, l-[4-[4-[l-(benzenossulfonil)ciclobutil]-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(2S)-l-hidroxipropan-2-il]uréia,

1 -[4- [4-( 1 -ciclopropilsulfonilciclobutil)-6-[(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(2S)-l-hidroxipropan-2-il]uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclobutil] -6- [(3 S)-3metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(2R)-l-hidroxipropan-2-il]uréia,

3 -(2-fluoroetil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6- [ 1 - [(4metil-l,3-tiazol-2-il)sulfonil]ciclopropil]pirimidin-2-il]fenil]uréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6- [ 1 - [(4metil-l,3-tiazol-2-il)sulfonil]ciclobutil]pirimidin-2-il]fenil]uréia,

3 -(2-hidroxietil)-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4-il] -6- [1-(1,3tiazol-2-ilsulfonil)ciclobutil]pirimidin-2-il]fenil]uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 etilmorfolin-4-il]piriimdin-2-il] fenil] -3 -metiluréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 etilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -ciclopropiluréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 etilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 etilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-fluoroetil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2,2-difluoroetil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(2S)-l-hidroxipropan-2-il]uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(2R)-l-hidroxipropan-2-il]uréia,

3 -ciclopropil-1 - [4- [4- [(3 S)-3 -etilmorfolin-4-il] -6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]fenil]uréia,

1 - [4- [4- [(3 S)-3 -etilmorfolin-4-il] -6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(2,6-difluorofenil)sulfonilciclopropil]-6- [(3 S)-3 metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4-( 1 -ciclopropilsulfonilciclopropil)-6- [(3 S ,5 S)-3,5 dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

3 -ciclopropil-1 - [4- [4-[(3 S,5 S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]fenil]uréia,

1 - [4- [4- [(3 S,5 S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il] -6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-fluoroetil)uréia,

1 - [4- [4- [(3 S ,5 S)-3,5 -dimetilmorfolin-4-il] -6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il] fenil] -3 -(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S, 5 S)-3,5 dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -metiluréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S, 5 S)-3,5 dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-ciclopropiluréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S ,5 S)-3,5 dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6-[(3S)-3etilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(2S)-l-hidroxipropan-2-il]uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [ (3 S ) - 3 etilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il] fenil] -3 -(3 -hidroxipropil)uréia,

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S)-3 etilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-[(l-hidroxiciclopropil)metil]uréia,

1 - [4- [4-( 1 -etilsulfonilciclobutil)-6- [(3 S)-3 -metilmorfolin-4 i 1] pir imidin-2-i 1] fenil] -3 -(2-hidroxietil)tiouréia,

1 - [4- [4- [(3 S, 5 S)-3,5 -dimetilmorfolin-4-il] -6-( 1 metilsulfonilciclopropil)pirimidin-2-il]fenil]-3-etiluréia,

3-[(2S)-1 -hidroxipropan-2-il]-1 -[4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4il]-6-[l-(l,3-tiazol-2-ilsulfonil)ciclobutil]pirimidin-2-il]fenil]ureia, e

1 - [4- [4- [ 1 -(benzenossulfonil)ciclopropil] -6- [(3 S ,5 S)-3,5 dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-fluoroetil)uréia.

14. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é l-[4-[4-(l-ciclopropilsulfonilciclopropil)-6-[(3S)-3metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-il]fenil]-3-(2-hidroxietil)tiouréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

16. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença proliferativa.

17. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, tal como o homem.

18. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma droga para uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, tal como o homem.

19. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma droga para uso em proporcionar um efeito inibitório de mTOR quinase em um animal de sangue quente, tal como homem.

20. Método para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, tal como homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido animal uma quantidade efetiva de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

21. Método para produzir um efeito inibitório de mTOR quinase em um animal de sangue quente, tal como homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido animal uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

22. Método para tratar doenças, tais como, câncer, doenças inflamatórias, doenças obstrutivas das vias aéreas, doenças imunes ou doenças cardiovasculares em um animal de sangue quente, tal como homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.