JP6397577B2 - ２−モルホリノ−４，６−二置換ピリミジン誘導体、その製法および医薬における使用 - Google Patents

２−モルホリノ−４，６−二置換ピリミジン誘導体、その製法および医薬における使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬の技術分野、特に癌の薬物に関し、具体的に、2-モルホリノ-4,6-二置換ピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ、その薬物組成物およびその使用に関する。
腫瘍遺伝子学および生物学の研究の持続的な進展に伴い、多くの細胞内における腫瘍関連の重要なシグナル経路が見出されてきた。腫瘍細胞はこれらの経路を通して細胞外シグナルの細胞内への伝達を実現させ、自身の持続的な増殖、浸潤・転移および抗アポトーシスなどの活動を調節し、その悪性の表現型の特徴を維持しながら、特定の遺伝子およびそのタンパク質産物を調節することによって治療に対して耐性が生じる。研究では、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)-AKT-哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（mTOR）によって仲介される伝達経路は、増殖や生存を含む一部の細胞の過程において、重要な役割を果たし、しかもこれらの経路の失調は幅広い種類のヒトの癌およびほかの疾患スペクトラムの発病要素であることが見出された（Katsoら，Annual Rev. Cell Dev.BioL, 2001,17:615-617）。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase、PI3K)は、脂質キナーゼファミリーに属し、その構造の特徴および基質の選択性によって3種類に分かれる。中でも、クラスI PI3Kに対する研究は一番進んでいて、この種類のPI3Kはヘテロ二量体のタンパク質で、それぞれ触媒の機能を有するサブユニット（ρ110α、ρ110β、 ρ110δおよびρ110γ）と調節の機能を有するサブユニット（ρ85α、ρ85β、ρ50α、ρ55αおよびρ55γ）で構成される。クラス1AのPI3K酵素のサブユニットのρ100αとρ100βはともに様々なタイプの細胞で発現されるが、ρ110δの発現は白血球コロニーおよび一部の上皮細胞によって制限される。クラス1BのPI3K酵素はρ101調節サブユニットと相互作用するρ110γ触媒サブユニットからなり、主に白血球、血小板および心筋細胞に分布している。中では、ρ85調節サブユニットは受容体チロシンキナーゼとの相互作用によってリン酸化して活性化され、そのN末端にSH3ドメインおよびSH3ドメインと結合可能な高プロリン領域が含まれ、C末端に2つのSH2ドメインおよび1つのρ110と結合する領域が含まれ、ρ110サブユニットはタンパク質キナーゼと相同性を有し、自身がセリン・スレオニンプロテインキナーゼの活性だけでなく、ホスファチジルイノシトールキナーゼの活性も持ち、ホスファチジルイノシトール二リン酸（PI2P）をホスファチジルイノシトール三リン酸（PI3P）に転換することができ、後者はさらにいくつかの下流のシグナル分子を活性化し、細胞外シグナルの後続の伝達を完成させることができる。
研究では、クラス1AのPI3K酵素は直接または間接的にヒトの癌の発症を誘導することができることが示された（VivancoおよびSawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501）。たとえば、遺伝子PIK3CAは様々な癌で幅広く増幅されるか突然変異し、それがコードするρ110αサブタイプの触媒サイトにおける活性化突然変異は様々なほかの腫瘍、たとえば結腸・直腸の部位および乳腺および肺の腫瘍に関連する。ρ110βの重篤な上皮性卵巣癌、乳癌およびPTEN欠失の腫瘍細胞系における発現はいずれも5％近くの増幅があり、ρ110δは免疫抑制に関わり、移植拒絶および自己免疫疾患によく利用される。直接の作用以外、クラス1AのPI3Kは間接的に様々な下流のシグナル伝達イベントを誘導することによって腫瘍につながる。たとえば、Aktを活性化することによって、PI3Kが仲介するシグナル伝達イベントの作用が増加して様々な癌につながる。大量の研究では、異なるPI3Kサブタイプの役割が違い、悪性細胞の生長を抑制する最適な方法は幅広くすべてのクラスIのPI3K酵素を阻害することではなく、あるρ110サブタイプに対する特異性がより高い阻害剤を選択することである（SusanおよびKenneth，Cancer Treatment Reviews，2013 Aug 26. pii: S0305-7372(13) 00171-0）。現在、臨床において非選択的PI3K阻害剤はすでに不可避な副作用が観察され、PI3K阻害剤でよく見られる吐き気、嘔吐、下痢、疲労、アミノ基転移酵素の向上、高血糖症などを含む。選択的PI3K阻害剤のうち、PIK3CA/ρ110αは一番見られるPI3K突然変異サブタイプであるため、PI3Kαの選択的阻害剤は一番潜在の腫瘍抑制効果を有する阻害剤でもある。同時に、PI3Kα選択的阻害剤は最大限に臨床でPI3Kβおよび PI3Kδに対する阻害剤による肺炎、好中球減少症、血小板減少、貧血、アミノ基転移酵素の向上などの副作用を避けることもできる（BranaおよびSiu，BMC Medicine，2012，10: 161）。
PI3Kは、細胞機能の重要な調節経路として、その異常のシグナルは癌原遺伝子の活性化と密接に関係し、腫瘍の発生・発展の過程のいずれにも重要な影響がある。そのため、小分子化合物を開発してPI3Kに対する抑制を実現させるのは、腫瘍治療薬として優れた開発の将来性があることが予想される。
PI3Kシグナル経路に関して、現在すでにいくつかの単独でPI3K活性を抑制する化合物が開発および臨床試験の段階にある。たとえば、Novartis社によって開発されたPI3K阻害剤BKM-120は、いま乳癌に対する臨床第3相の実験段階にある。もう一つのPI3K阻害剤BYL-719は、固形腫瘍、頭頚部癌の治療のためにNovartis社によって開発され、それもいま臨床第3相の段階にある。
そのため、より活性が高く、選択性がよく、毒性が低いPI3Kに対する薬物の開発には重要な意義がある。
本発明の目的は、上記既存技術における欠点を克服するため、より活性が高く、選択性がよく、毒性が低い化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ、その薬物組成物およびその使用を提供することである。
上記目的を実現するため、本発明の第一の側面では、式（Ｉ）で表されることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグを提供する。
（式中において、ZはNまたはCR0である。
(R1)mはモルホリン環における水素がm個のR1で置換されたことを示し、mは0、1、2、3、4、5または6で、各R1は同じか異なり、それぞれ独立に水素、重水素、C1-10アルキル基、重水素化C1-10アルキル基またはハロゲン置換のC1-10アルキル基であるか、あるいは任意の2つのR1が単結合または-(CH2)p-で連結し、pは1、2、3、4、5または6である。
R2、R3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C１-10アルキル基、ハロゲン置換のC1-10アルキル基、C１-10アルコキシ基、C3-8シクロアルコキシ基、-COC１-10アルキル基、-CON(C１-10アルキル基)2、-C(O)OC１-10アルキル基または-OC(O)C１-10アルキル基である。
R4、R5はそれぞれ独立に水素、C1-10アルキル基、ハロゲン置換のC1-10アルキル基またはC3-10シクロアルキル基である。
R6、R7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-10アルキル基またはハロゲン置換のC1-10アルキル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに3〜10員の飽和の単環もしくは3〜6員の不飽和の単環、または独立に窒素、酸素または硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の飽和もしくは部分不飽和の複素単環を形成する。
Xは一つの結合、-(CRaRb)r-、-N(Rc)-または-C(O)-で、Yは-SO2R8、-OR9、ハロゲン、ハロゲン置換のC1-10アルキル基、-N(R81R82)2、-C(O)C1-10アルキル基、5〜6員の単環式ヘテロアリール環、8〜10員の二環式ヘテロアリール環、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和の単環または3〜10員の飽和もしくは部分不飽和の複素単環である。
好ましくは、R0は水素、ハロゲン、C1-10アルキル基またはハロゲン置換のC1-10アルキル基で、Ra、Rb、Rcはそれぞれ独立に水素またはC1-10アルキル基である。
rは1、2または3である。
R8はヒドロキシ基、ハロゲン、-N(R81R82)2、-OC1-10アルキル基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換のC1-10アルキル基、C6-10アリール基、C3-10シクロアルキル基、-(CRaRb)r-C6-10アリール基または5〜6員の単環式ヘテロアリール環から選ばれる。
ここで、前記のアリール基は無置換のものまたはハロゲン、C1〜10アルキル基からなる群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたものである。
R9は水素、C1-10アルキル基、ハロゲン置換のC1-10アルキル基、C6-10アリール基、C3-10シクロアルキル基、-(CRaRb)r-C6-10アリール基または-C(O) C1-10アルキル基である。
R81、R82はそれぞれ独立に水素またはC1-10アルキル基である。）
より好ましくは、mが0または1である場合、R1はメチル基またはCD3で、mが2である場合、R1はメチル基またはCD3で、pは1または2である。
より好ましくは、R0は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基から選ばれる。
より好ましくは、前記のC1-10アルキル基はC1-6アルキル基で、前記のハロゲン置換のC1-10アルキル基はハロゲン置換のC1-6アルキル基で、前記のC3-10シクロアルキル基はC3-6シクロアルキル基である。
より好ましくは、前記のC1-6アルキル基はC1-3アルキル基で、前記のハロゲン置換のC1-6アルキル基はハロゲン置換のC1-3アルキル基である。
より好ましくは、R2、R3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C１-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、-COC１-3アルキル基、-C(O)OC１-3アルキル基、-OC(O)C１-3アルキル基または-CON(C１-3アルキル基)2である。
より好ましくは、R2、R3はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、-COCH3、-C(O)OCH3、-OC(O)CH3または-CON(CH3)2である。
より好ましくは、R4、R5はそれぞれ独立に水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である、
より好ましくは、R6、R7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル基またはハロゲン置換のC1-6アルキル基で、かつR6、R7の少なくとも一方は水素ではないか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに3〜6員の飽和の単環を形成する。
より好ましくは、R6、R7はそれぞれ独立にハロゲン、C1-6アルキル基またはハロゲン置換のC1-6アルキル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに3〜6員の飽和の単環を形成する。
より好ましくは、R6、R7は同時にハロゲン、C1-10アルキル基またはハロゲン置換のC1-10アルキル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに3〜6員の飽和の単環を形成する。
より好ましくは、R6、R7はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基で、かつR6、R7の少なくとも一方は水素ではないか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに以下のような構造を形成する。
より好ましくは、R6、R7は同時にフッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに以下のような構造を形成する。
より好ましくは、R8はC1-6アルキル基、ハロゲン置換のC1-6アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基またはC3-8シクロアルキル基で、ここで、前記の置換はベンゼン環における1〜5個の水素原子がハロゲン、C1-3アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されたものである。
より好ましくは、R8はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換のフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、ここで、前記の「置換」とはベンゼン環における1〜3個の水素原子がフッ素、塩素およびC1-3アルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
より好ましくは、Ｒ9は水素またはC1-6アルキル基である。
より好ましくは、R9は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはt-ブチル基である。
より好ましくは、Xは一つの結合、-CH2-、-NH-または-N(CH3)-である。
より好ましくは、Xが一つの結合である場合、Yは5〜6員の単環式ヘテロアリール環、8〜10員の二環式ヘテロアリール環、-SO2R8、-OR9、ハロゲンまたはハロゲン置換のC1-10アルキル基で、
Xが-CH2-である場合、Yは-C(O)C1-10アルキル基、3〜10員の飽和の単環式複素環または-SO2R8で、
Xが-C(O)-である場合、Yは-OR9または3〜10員の飽和の単環式複素環で、
Xが-NH-または-N(CH3)-である場合、Yは-C(O)C1-10アルキル基または-SO2R8である。
より好ましくは、前記の5〜6員の単環式ヘテロアリール環は、チオフェン環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環またはピラジン環から選ばれる。
より好ましくは、前記の5〜6員の単環式ヘテロアリール環は、ピリジン環、
から選ばれ、
W1、W2、W3、U1、U2、Uはそれぞれ独立に窒素、酸素または硫黄原子で、
Ra1、Rb1、Ra2、Rb2、Rc2、Ra3、Rb3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル基またはハロゲン置換のC1-6アルキル基である。
より好ましくは、前記の5〜6員の単環式ヘテロアリール環は、
から選ばれる。
より好ましくは、前記の8〜10員の二環式ヘテロアリール環は、
で、ここで、W2、U2はそれぞれ独立に窒素、酸素または硫黄原子で、
Rc2は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基またはハロゲン置換のC1-6アルキル基である。
より好ましくは、前記の8〜10員の二環式ヘテロアリール環は、
である。
より好ましくは、前記の3〜10員の飽和の単環式複素環は、
から選ばれる。
好ましくは、式（Ｉ）化合物は式（Ｉ-a）で表される。
（式中において、R1、R2、R3、R4、R5、m、Zは前記の通りで、nは1、2、3または4である。
X1は一つの結合、あるいは-CH2-、-NH-または-N(CH3)-である。
Y1は-SO2R8、-OR9、ハロゲン、ハロゲン置換のC1-10アルキル基、5〜6員の単環式ヘテロアリール環、8〜10員の二環式ヘテロアリール環、3〜10員の飽和もしくは部分不飽和の単環または3〜10員の飽和の複素単環である。）
好ましくは、式（Ｉ）化合物は式（Ｉ-b）で表される。
（式中において、R1、R2、R3、R4、R5、m、Zは前記の通りである。
R61、R71はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル基またはハロゲン置換のC1-6アルキル基である。
X2は一つの結合である。
Y1は-SO2R8、-OR9、ハロゲンまたはハロゲン置換のC1-10アルキル基（好ましくはハロゲン置換のC1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン置換のC1-3アルキル基）で、ここで、R8、R9は前記の通りである。）
より好ましくは、X1が一つの結合である場合、Y1は5〜6員の単環式ヘテロアリール環、8〜10員の二環式ヘテロアリール環、-SO2R8、-OR9、ハロゲンまたはハロゲン置換のC1-10アルキル基で、
X1が-CH2-である場合、Y1は-C(O)C1-10アルキル基、3〜10員の飽和の単環式複素環または-SO2R8で、あるいは
X1が-NH-または-N(CH3)-である場合、Y1は-C(O)C1-10アルキル基または-SO2R8である。
より好ましくは、R61は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基で、R71は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基で、かつR61、R71の少なくとも一方は水素ではない。
より好ましくは、R61、R71は同時にフッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
好ましくは、式（Ｉ）化合物は式（ＩＩ）で表される。
（式中において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、mは前記の通りである。）
好ましくは、式（ＩＩ）の構造において、（ｉ）mは0または1で、R1は水素またはメチル基で、
R8はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で
ZはCH、CCF3またはNで、
R2は水素、メトキシ基、フッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、R3は水素で、R4は水素またはメチル基で、R5は水素またはメチル基で、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、モノフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに以下のような構造：
を形成するか、あるいは
(ｉｉ)mは0で、ZはCHで、
R2はフッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、R3は水素で、R4、R5は水素で、
R8は置換または無置換のフェニル基で、ここで、前記の「置換」とはベンゼン環における1、2または3個の水素原子がフッ素または塩素で置換されることである。
R6、R7はそれぞれ独立にメチル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに以下のような構造：
を形成する。
好ましくは、式（Ｉ）化合物は式（ＩＩＩ）で表される。
（式中において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、Z、mは前記の通りである。）
好ましくは、式（Ｉ）化合物は式（Ｉ-a-1）、式（Ｉ-a-2）、式（Ｉ-b-1）または式（Ｉ-b-2）で表される。
（式中において、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R8、n、m、R61、R71の定義は前記の通りである。）
好ましくは、本発明の化合物は以下の化学構造式の化合物のうちの任意の一つである。
好ましくは、本発明の化合物は以下の群から選ばれる。
本発明の第二の側面では、上記に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、プロテインチロシンキナーゼによって仲介される疾患を治療する薬物の製造における、上記に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグおよび上記の薬物組成物の使用を提供する。
好ましくは、前記のプロテインチロシンキナーゼによって仲介される疾患はPI3Kキナーゼによって仲介される疾患である。
本発明の第四の側面では、PI3Kキナーゼを抑制する薬物の製造における、上記に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグおよび上記の薬物組成物の使用を提供する。
本発明の第五の側面では、癌または組織増殖性疾患を治療する薬物の製造における、上記に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグおよび上記の薬物組成物の使用を提供する。
好ましくは、前記の癌は、メラノーマ、甲状腺微小乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、肺癌、食道癌、脳癌、悪性リンパ腫、肝臓、胃、腎臓、膀胱、前立腺、乳腺、膵臓の癌または肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺、卵巣の原発または再発性固形腫瘍、白血病、頭頚部癌、神経膠腫、膠芽細胞腫から選ばれる。
本発明化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ、その薬物組成物およびその使用を利用すれば、顕著なPI3Kキナーゼ阻害活性を有し、酵素レベルでPI3K、特にPI3K-αキナーゼに高い阻害活性を有するだけでなく、PIK3CA突然変異型乳癌細胞株T47DおよびMCF-7にも高い阻害性を有し、同時に細胞毒性が低く、また、このような化合物は正常細胞系（たとえばNIH-3T3細胞）において細胞毒性が低く、非特異性毒性・副作用を大幅に低下させる。一つまたは複数の薬用担体と適切な剤形にして施用してもよい。これらの剤形は、経口投与、直腸投与、局部投与、口内投与およびほかの非胃腸管施用（たとえば、皮下、筋肉、静脈など）に適する。たとえば、経口投与に適する剤形は、カプセル、錠剤、顆粒剤およびシロップなどを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または顆粒、水性または非水性液体における溶液または懸濁液、油中水または水中油の乳剤などでもよい。十分に実用的価値がある。
以下、本発明の技術内容がより明瞭に理解できるように、本発明の具体的な実施方法をさらに説明する。
「C1-10アルキル基」とは、炭素原子を1〜10個有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基、およびその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。アルキル基は置換のものでも無置換のものでもよく、置換された場合、置換基は任意の使用可能な連結点で置換されてもよく、好ましくは独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基から選ばれる一つまたは複数の基である。
「ハロゲン置換のC1-10アルキル基」とは、C1-10アルキル基が1、2または3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換されたもので、好ましくはハロゲン置換のC1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン置換のC1-3アルキル基である。たとえば、モノクロロエチル基、ジクロロメチル基、1,2-ジクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロエチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜10個有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「C3-8シクロアルコキシ基」とは、C3-8シクロアルキル基-O-を指す。例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「C1-10アルコキシ基」とは、C1-10アルキル基-O-を指す。例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
「C2-10アルケニル基」とは、炭素原子を2〜10個（好ましくは2〜6個）有する直鎖または分岐鎖の炭素-炭素二重結合（C=C）を有する不飽和脂肪族炭化水素基である。例えばビニル基、プロペニル基、iso-プロペニル基、n-ブテニル基、iso-ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
「C6-10アリール基」と「C6-10アリール環」は、入れ替えて使用することができ、炭素原子を6〜10個有する芳香族炭化水素基で、たとえばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「C4-10シクロアルケニル基」とは、環原子を4-10個含む部分不飽和の全炭素単環で、好ましくはC4-8シクロアルケニル基である。たとえば、シクロペンテニル基、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール環」と「ヘテロアリール基」は、入れ替えて使用することができ、環原子を5〜10個、好ましくは5、6、9または10個を有し、環配列に6、10または14個のπ電子を共有し、かつ炭素原子以外、さらにヘテロ原子を1〜5個有する基である。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄である。
「部分不飽和」とは、一つまたは複数の不飽和結合を含むが、完全共役のπ電子系を有さないことである。
「5〜6員の単環式ヘテロアリール環」とは、5〜6個の環原子を含む単環式ヘテロアリール環で、たとえばチオフェン環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などを含む、これらに限定されない。
「8〜10員の二環式ヘテロアリール環」とは、8〜10個の環原子を含む二環式ヘテロアリール環で、たとえばベンゾフラン環、ベンゾチエン環、インドール環、イソインドール環、キノリン環、イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、キナゾリン環、キノキサリン環、シンノリン環、フタラジン環を含む、これらに限定されない。
「3〜10員の飽和または部分不飽和の複素単環」とは、当該単環において、1、2または3個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子に置き換えられたことをいう。
「3〜10員の飽和または部分不飽和の単環」とは、3〜10個の環原子を含む飽和の全炭素単環または部分不飽和の全炭素単環である。例えば、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプチル環、シクロヘプタトリエニル環などを含むが、これらに限定されない。
薬物組成物
用語「本発明の活性物質」または「本発明の活性化合物」とは、本発明の式（Ｉ）化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグで、顕著なPI3Kキナーゼ阻害活性を有し、酵素レベルでPI3K、特にPI3K-αキナーゼに高い阻害活性を有するだけでなく、PIK3CA突然変異型乳癌細胞株T47DおよびMCF-7にも高い阻害性を有し、同時に細胞毒性が低い。
前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物的有効性を残したまま、ほかの副作用がなく、無機酸または有機酸と形成された塩である。無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などを含むが、これらに限定されない。有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸塩、フマル酸、酒石酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩やサリチル酸塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、無機塩基の塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基の塩、たとえばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
式（Ｉ）化合物は1種または複数種の結晶形が存在しうるが、本発明の活性化合物は、様々な結晶形およびその混合物を含む。
本発明における「溶媒和物」とは本発明の化合物と溶媒が形成した錯体である。これらは、溶媒で反応させること、または溶媒から沈殿・析出させることまたは結晶させることによってできる。たとえば、一つの水と形成した錯体は「水和物」と呼ばれる。式（Ｉ）化合物の「溶媒和物」は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、一つまたは複数のキラル中心を含み、異なる光学的活性の形態で存在してもよい。化合物が一つのキラル中心を含む場合、化合物はエナンチオマーを含む。本発明は、この2種類の異性体および異性体の混合物、たとえばラセミ混合物を含む。エナンチオマーは、本分野で既知の方法、たとえば結晶やキラルクロマトグラフィーなどの方法によって分割することができる。化合物が複数のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーが存在しうる。本発明は、分割された光学的に単一の特定の異性体およびジアステレオマーの混合物を含む。ジアステレオマーは、本分野で既知の方法、たとえば結晶やクロマトグラフィーなどによって分割することができる。
本発明は、上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、既知のアミノ保護基およびカルボキシ保護基が生理的条件において加水分解されてまたは酵素反応によって母体化合物を放出することを含む。具体的なプロドラッグの製造方法は、(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；およびGreenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)を参照する。
通常、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはプロドラッグは、一つまたは複数の薬用担体と適切な剤形にして施用してもよい。これらの剤形は、経口投与、直腸投与、局部投与、口内投与およびほかの非胃腸管施用（たとえば、皮下、筋肉、静脈など）に適する。たとえば、経口投与に適する剤形は、カプセル、錠剤、顆粒剤およびシロップなどを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または顆粒、水性または非水性液体における溶液または懸濁液、油中水または水中油の乳剤などでもよい。上記剤形は、活性化合物と一つまたは複数の担体または補助剤とから通常の薬剤学的方法によって製造することができる。上記の担体は、活性化合物またはほかの補助剤に適合するものでなければならない。固体製剤について、通常の無毒性担体は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ブドウ糖、ショ糖などを含むが、これらに限定されない。液体製剤に使用される担体は、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコールやポリエチレングリコールなどを含む。活性化合物は、上記担体と溶液または懸濁液を形成してもよい。
本発明の組成物は、医学実践規範に合う様態で調製、定量および投与される。投与する化合物の「治療有効量」は、治療する具体的な疾患、治療する個体、疾患の原因、薬物の標的および投与様態などの要素によって決まる。
「治療有効量」とは、ヒトおよび/または動物に機能や活性があり、且つヒトおよび/または動物にとって受けられる量である。
本発明の前記薬物組成物あるいは前記薬用組成物に含まれる本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグの治療有効量は0.1mg〜5g/kg（体重）であることが好ましい。
製造方法
以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、例えばSambrookら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、或いは、メーカーのお薦めの条件に従う。 特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
別途に定義しない限り、ここで用いられる用語は、当業者に熟知の意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明に用いることができる。
試薬と機械
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
LC-MS：Agilent 1200 HPLC System/6140 MSのLC/MS装置（メーカー：アジレント）で、カラムはWatersX-Bridge, 150×4.6mm, 3.5μmである。
分取高速液体クロマトグラフ（pre-HPLC）：Waters PHW007で、カラムはXBridge C18, 4.6×150mm, 3.5μmである。
ISCO Combiflash-Rf75またはRf200型のフラッシュクロマトシステム、Agela 4 g、12g、20g、40g、80g、120gの使い捨て型シリカゲルカラムを使用した。
既知の出発原料は、本分野で既知の方法で合成されたものを使用してもよく、あるいはABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技（Accela ChemBio Inc）および達瑞化学品などの会社から購入してもよい。
特に説明しない限り、実施例における反応はいずれも窒素またはアルゴンの雰囲気で行われる。
特に説明しない限り、実施例における溶液は水溶液である。
DMF：ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルホキシド、THF：テトラヒドロフラン、DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、EA：酢酸エチル、PE：石油エーテル、BINAP：(2R,3S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル。NBS：N-ブロモスクシンイミド、NCS：N-クロロスクシンイミド、Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、Pd(dppf)Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド。
本明細書で用いられるように、室温とは約20〜30℃である。
化合物1aの調製方法：
工程a：化合物1a-1(5.0 g，30 mmol)のトリクロロメタン（100 ml）溶液に化合物N-ブロモスクシンイミド(6.0 g，34 mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物1a-2(6.0 g)を得、純度80％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):241[M+H]+であった。
工程b:1,4-ジオキサン(50 ml)溶液に化合物1a-2(3.0 g，12.5 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン(3.49 g，13.75 mmol)、酢酸カリウム(3.68 g，37.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド)(50 mg，0.625 mmol)を入れ、115℃でマイクロ波で一晩撹拌した。反応が終了した。室温に冷却し、ろ過し、水および酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物1a(1.5 g)を得、純度80％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):289[M+H]+であった。
化合物2aの調製方法：
工程:亜硫酸ナトリウム(485 mg，3.85 mmol)の7 ml水に室温で化合物2a-1(500 mg，3.5 mmol)を入れ、50℃に加熱し、1滴ずつ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHを8に調整し、50℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮させ、エタノールで溶解させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品2a（400 mg）を得、そのまま次の反応に使用した。
化合物3aの調製方法：
工程a：化合物3a-1（500 mg）を原料として化合物1aにおける工程aの調製方法を参照し、化合物3a-2（600 mg）を得、純度82％であった。
工程b： 化合物3a-2（600 mg）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物3a（320 mg）を得、純度74％で、収率40％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):290[M+H]+であった。
化合物4aの調製方法：
工程a： 化合物4a-1（1.0 g）を原料として化合物1aにおける工程aの調製方法を参照し、黄色固体の化合物4a-2（1.2 g）を得、純度84％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):207[M+H]+であった。
工程b： 化合物4a-2（1.2 g）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、黄色固体の化合物4a（100 mg）を得、純度82％で、収率5％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):255[M+H]+であった。
化合物5aの調製方法：
工程： 化合物5a-1（500 mg）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物5a（800 mg）を得、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):221[M+H]+であった。
化合物6aの調製方法：
工程： 化合物6a-1（500 mg）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物6a（800 mg）を得、純度37％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):222[M+H]+であった。
化合物7aの調製方法：
工程a:臭素(4 ml，1Mの酢酸)溶液に化合物7a-1(500 mg，4 mmol)の10ml酢酸溶液を入れ、室温で1時間撹拌した。反応終了後、ろ過し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを入れて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物7a-2(340 mg)を得、純度78％で、収率41％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):203[M+H]+であった。
工程b： 化合物7a-2（390 mg）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物7aを得、そのまま次の反応に使用し、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):251[M+H]+であった。
化合物8aの調製方法：
工程a:化合物1a-2(1.5 g，6.28 mmol)、ホルムアルデヒド(1.13 g，37.66 mmol)、ナトリウムメトキシド(3.39 g，62.8 mmol)を25 mlのメタノール溶液に入れ、65℃で4時間撹拌し、室温に下げ、水素化ホウ素ナトリウム(1.43 g，37.68 mmol)を入れ、70℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮させ、飽和食塩水および酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を分離し、減圧で濃縮させ、化合物8a-2(1.2 g)を得、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):255[M+H]+であった。
工程b： 化合物8a-2（650 mg）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物8a（500 mg）を得、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):303[M+H]+であった。
化合物9aの調製方法：
工程a:化合物9a-1(1.0 g，7.6 mmol)の30 mlメタノール溶液にナトリウムメトキシド(0.83 g，15.2 mmol)を入れ、80℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮させ、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物9a-2(630 mg)を得、純度84％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):126[M+H]+であった。
工程b： 化合物9a-2（500 mg）を原料として化合物1aにおける工程aの調製方法を参照し、化合物9a-3（630 mg）を得た。
工程c： 化合物9a-3（300 mg）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物9a（351 mg）を得、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):170[M-81]+であった。
化合物10aの調製方法：
工程a： 化合物10a-1（2 g）を原料として化合物1aにおける工程aの調製方法を参照し、化合物10a-2（2.97 g）を得、純度95％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):241[M+H]+であった。
工程b： 化合物10a-2（2.97 g）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物10a（3.6 g）を得、純度32％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):289[M+H]+であった。
化合物11aの調製方法：
工程： 化合物11a-1（1 g）を原料として化合物1aにおける工程bの調製方法を参照し、化合物11a（900 mg）を得、純度55％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):288[M+H]+であった。
実施例1 5-(6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-1)の調製
工程1： 4-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)モルホリン
モルホリン(2.4 g，27.5 mmol)の5 mlジクロロメタン溶液に、5〜15℃で1滴ずつ化合物1-a(5.0 g，27.5 mmol)およびトリエチルアミン(3.0 g，30 mmol)の25 mlジクロロメタン溶液を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物1-b(1.4 g)を得、純度95％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):234[M+H]+であった。
工程2： 2-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)酢酸メチル
化合物1-b(1.4 g，6 mmol)、2-(メチルスルホニル)酢酸メチル(1.0 g，6.6 mmol)、水素化ナトリウム(500 mg，12 mmol)、ジメチルスルホキシド30 mlの混合物を密封管に入れ、120℃でマイクロ波で15分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物1-c(500 mg)を得、純度95％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):350[M+H]+であった。
工程3： 4-(4-クロロ-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
メタノール/水(10 ml/2.5 ml)に化合物1-c(500 mg， 1.4 mmol)、水酸化ナトリウム(170 mg，4.3 mmol)を入れ、60℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品1-d（500 mg）を得、純度10％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):292[M+H]+であった。
工程4： 4-(4-クロロ-6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物1-d(500 mg，1.7 mmol)の15mlジメチルホルムアミド溶液に1,2-ジブロモエタン(1.3 g，7 mmol)、水素化ナトリウム(300 mg，7 mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物1-e（48 mg）を得、純度12％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):318[M+H]+であった。
工程5： 5-(6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物1-e(450 mg，0.17 mmol)、化合物1a(65 mg，0.17 mmol)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド)(15 mg，0.02 mmol)、炭酸ナトリウム(50 mg，0.4 mmol)、アセトニトリル/水(5 ml/1 ml)の混合物を密封管に入れ、120℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S-1(75 mg)を得、純度35％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):444[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.90 (brs, 2H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.86 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例2〜19
化合物S-4、S-10、S-12、S-16、S-17は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程4における1,2-ジブロモエタンをそれぞれ1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジブロモブタン、1,5-ジブロモペンタン、ヨードメタン、2-ヨードプロパンに変更したことである。
化合物S-5、S-6は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程1におけるモルホリンをそれぞれ(R)-3-メチルモルホリン、(S)-3-メチルモルホリンに変更したことである。
化合物S-9は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程1におけるモルホリンを(S)-3-メチルモルホリンに、工程4における1,2-ジブロモエタンを1,3-ジブロモプロパンに変更したことである。
化合物S-30、S-31、S-32、S-33、S-34、S-43は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程1におけるモルホリンをいずれも(S)-3-メチルモルホリンに、工程4における1,2-ジブロモエタンをいずれも1,3-ジブロモプロパンに、工程5における化合物1aをそれぞれ化合物3a、4a、5a、6a、7a、9a変更したことである。
化合物S-36、S-40は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程5における1aをそれぞれ8a、5aに変更したことである。
化合物S-39は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程4における1,2-ジブロモエタンをヨードメタンに、工程5における1aを5aに変更したことである。
化合物S-42は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程1におけるモルホリンを(S)-3-メチルモルホリンに、工程4における1,2-ジブロモエタンを1,4-ジブロモブタンに変更したことである。
実施例20 4-クロロ-5-(6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(S-37)の調製
工程： 4-クロロ-5-(6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
化合物1-e(50 mg，0.157 mmol)、化合物4a(120 mg，0.47 mmol)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド)(11.52 mg，0.016 mmol)、炭酸ナトリウム(24 mg，0.314 mmol)、アセトニトリル/水(5 ml/1 ml)の混合物を密封管に入れ、120℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、水および酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物S-37(7.06 mg)を得、純度98.25％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):410[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.69 (brs, 2H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.86 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H)。
実施例21 4-クロロ-5-(6-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(S-38)の調製
工程1： 4-(4-クロロ-6-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物1-d(100 mg，0.344 mmol)、ヨードメタン(146 mg，1.031 mmol)、水素化ナトリウム(53 mg，1.376 mmol)を5mlのジメチルホルムアミド溶液に入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧で濃縮させて粗製品の化合物38-b（120 mg）を得、純度93％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):320[M+H]+であった。
工程2： 4-クロロ-5-(6-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
化合物38-b(50 mg，0.157 mmol)、化合物4a(120 mg，0.47 mmol)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド)(5.76 mg，0.0208 mol)、炭酸ナトリウム(34 mg，0.314 mmol)、アセトニトリル/水(4ml/1 ml)の混合物を密封管に入れ、120℃でマイクロ波で10分間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物S-38(7.68 mg)を得、純度100％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):412[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.82-3.76 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.84 (s, 6H)。
実施例22： 1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸(S-2)の調製
工程1： 2-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)マロン酸ジエチル
化合物1-b(1.2 g)を原料として実施例1の工程2の合成方法を参照したが、違うのは工程における2-(メチルスルホニル)酢酸メチルをマロン酸ジエチルに変更したことである。粗製品の化合物2-b（440 mg）を得、純度40％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):358[M+H]+であった。
工程2： 2-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)酢酸メチル
化合物2-b(320 mg，0.9 mmol)のジメチルスルホキシド/水(10 ml/0.5 ml)の溶液に塩化ナトリウム(80 mg，1.35 mmol)を入れ、140℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧で濃縮させて油状の粗製品の化合物2-c（280 mg）を得、純度70％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):286[M+H]+であった。
工程3： 1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロパン
化合物2-c(130 mg)を原料として実施例1の工程4の合成方法を参照し、粗製品の化合物2-d（140 mg）を得、純度60％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):312[M+H]+であった。
工程4： 1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
化合物2-d(160 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、化合物S-2（54 mg）を得、純度100％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):438[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.84 (brs, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86-3.67 (m, 8H), 1.64 (overlap, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例23 (1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(モルホリノ)メチルケトン(S-3)の調製
工程1： 1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
化合物2-d(50 mg，0.16 mmol)のメタノール(2.5 ml)溶液に水酸化ナトリウム(5N，2.5 ml)を入れ、室温で4時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧で濃縮させて化合物3-b（70 mg）を得、純度80％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):284[M+H]+であった。
工程2： (1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロピル)(モルホリノ)メチルケトン
化合物3-b(70 mg，0.24 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液にモルホリン(32 mg，0.36 mmol)、トリエチルアミン(50 mg，0.48 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5 mg，0.024 mmol)、HATU(2-(7-アザベンゾトリアゾリル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(110 mg，0.288 mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、ジクロロメタンで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧で濃縮させて化合物3-c（80 mg）を得、純度80％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):353[M+H]+であった。
工程3： (1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(モルホリノ)メチルケトン
化合物3-c(85 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、化合物S-3（100 mg）を得、純度33％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):479[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.84 (brs, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.57-3.43 (m, 4H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.36 (q, J = 4.4 Hz, 2H)。
実施例24
化合物S-7は化合物2-dを出発原料とし、実施例23の方法を参照して調製したが、違うのは工程2におけるモルホリンをピペリジンに変更したことである。
実施例25 5-(2-モルホリノ-6-(1-(モルホリノメチル)シクロプロピル)ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-8)の調製
工程：化合物S-3(120 mg，0.2 mmol)的10 mlテトラヒドロフラン溶液に、ボラン(1 ml)を入れ、室温で1時間撹拌した。反応終了後、メタノールを入れ、減圧で濃縮させ、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、減圧で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物S-8(8.5 mg)を得、純度10％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):465[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.81 (brs, 2H), 3.79-3.72 (m, 8H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.67 (s, 2H), 2.48 (brs, 4H), 1.58 (overlap, 2H), 1.41 (q, J = 3.6 Hz, 2H)。
実施例26 5-(6-(1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル)-2-モルホリン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-11)の調製
工程1： (1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロピル)メタノール
化合物2-d(50 mg，0.18 mmol)の5mlテトラヒドロフラン溶液に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(32 mg，0.28 mmol)を入れ、0℃から室温に2時間撹拌した。反応終了後、水3滴、水酸化ナトリウム（5N、3滴）、水1 mlを入れ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物11-b(50 mg)を得、純度90％で、収率30％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):270[M+H]+であった。
工程2： (1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
化合物11-b(50 mg，0.18 mmol)の5 mlジクロロメタン溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(32 mg，0.28 mmol)、トリエチルアミン(40 mg，0.37 mmol)を入れ、0℃から室温に2時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品の化合物11-c（60 mg）を得、純度80％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):348[M+H]+であった。
工程3： 4-(4-クロロ-6-(1-(ヨードメチル)シクロプロピル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物11-c(60 mg，0.17 mmol)の5 mlアセトン溶液にヨウ化ナトリウム(52 mg，0.35 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品の化合物11-d（60 mg）を得、純度73％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):380[M+H]+であった。
工程4： 4-(4-クロロ-6-(1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物11-d(60 mg，0.16 mmol)の5 mlジメチルホルムアミド溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(30 mg，0.24 mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品の化合物11-e（60 mg）を得、純度60％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):332[M+H]+であった。
工程5： 5-(6-(1-(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル)-2-モルホリン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物11-e(60 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物S-11（30 mg）を得、純度100％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):458[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.86 (brs, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H)。
実施例27 (S)-5-(6-(1-(イソプロピルスルホニル)シクロブチル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-13)の調製
工程1： (S)-メチル-6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-カルボン酸エチル
化合物2-a(15 g，0.72 mol)の120 mlジクロロメタン溶液に、40℃で(S)-3-メチルモルホリン(6.3 g，0.72 mol)を入れ、40℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水およびジクロロメタンを入れて抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物13-b(900 mg)を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):272[M+H]+であった。
工程2： (S)-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)メタノール
化合物13-b(1.5 g，5.5 mmol)の20 mlメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(900 mg)を入れ、65℃で1撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮させ、水およびジクロロメタンを入れて抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物13-c(550 mg)を得、純度90％で、収率30％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):244.1[M+H]+であった。
工程3： (S)-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)メチルメタンスルホネート
化合物13-c(550 mg)を原料として実施例26の工程2の合成方法を参照し、化合物13-d（740 mg）を得、純度96％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):322.0[M+H]+であった。
工程4： (S)-4-(4-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
化合物13-d(740 mg)を原料として実施例26の工程3の合成方法を参照し、化合物13-e（680 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):354.0[M+H]+であった。
工程5： (S)-4-(4-クロロ-6-(イソプロピルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
化合物13-e(225 mg)を原料として実施例26の工程4の合成方法を参照したが、違うのは工程におけるメタンスルフィン酸ナトリウムを2aに変更したことである。化合物13-f(45 mg)を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):334.1[M+H]+であった。
工程6： (S)-4-(4-クロロ-6-(1-(イソプロピルスルホニル)シクロブチル)ピリミジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
化合物13-f(0.045 g)を原料として実施例1の工程4の合成方法を参照したが、違うのは工程における1,2-ジブロモエタンを1,3-ジブロモプロパンに変更したことである。淡黄色の油状化合物13-g(0.02 g)を得、純度46.4％で、収率39.7％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):374.12[M+H]+であった。
工程7： (S)-5-(6-(1-(イソプロピルスルホニル)シクロブチル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物13-g(0.02 g)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、黄色固体の化合物S-13（3.2 mg）を得、純度20.5％で、収率11.96％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):500.19[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (m, 6H)。
実施例28〜38
化合物S-15、S-23は化合物2-aを出発原料とし、実施例27の方法を参照して調製したが、違うのは工程5における2aをそれぞれベンゼンスルフィン酸ナトリウム、エタンスルフィン酸ナトリウムに変更したことである。
化合物S-18、S-22は化合物2-aを出発原料とし、実施例27の方法を参照して調製したが、違うのは工程1における(S)-3-メチルモルホリンをいずれもモルホリンに、工程6における1,3-ジブロモプロパンをそれぞれ1,2-ジブロモエタン、ヨードメタンに変更したことである。
化合物S-19は化合物2-aを出発原料とし、実施例27の方法を参照して調製したが、違うのは工程1における(S)-3-メチルモルホリンをモルホリンに変更したことである。
化合物S-20は化合物2-aを出発原料とし、実施例27の方法を参照して調製したが、違うのは工程1における(S)-3-メチルモルホリンをモルホリンに、工程5におけるプロパン-2-スルフィン酸ナトリウムをベンゼンスルフィン酸ナトリウムに変更したことである。
化合物S-21、S-25、S-28、S-29は化合物2-aを出発原料とし、実施例27の方法を参照して調製したが、違うのは工程1における(S)-3-メチルモルホリンをいずれもモルホリンに、工程5における2aをそれぞれベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、エタンスルフィン酸ナトリウム、エタンスルフィン酸ナトリウムに、工程6における1,3-ジブロモプロパンをそれぞれヨードメタン、1,2-ジブロモエタン、1,2-ジブロモエタン、ヨードメタンに変更したことである。
化合物S41は化合物2-aを出発原料とし、実施例27の方法を参照して調製したが、違うのは工程5における2aをメタンスルフィン酸ナトリウムに、工程6における1,3-ジブロモプロパンをヨードメタンに変更したことである。
実施例39： N-(1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-N-メチルメタンスルホニルアミド(S-14)の調製
工程1： 1-(6-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピルカルバミン酸 t-ブチル
化合物3-b(0.71 g，0.0025 mol)の25 mlトルエン溶液に、トリエチルアミン(0.30 g，0.0030 mol)、ジフェニルリン酸アジド(0.82 g，0.0030 mol)を入れ、室温で1時間撹拌し、t-ブタノール(7 ml)を入れ、100℃で16時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水および酢酸エチルを入れ、有機相を分離し、26％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製してオレンジ色の油状化合物14-b(0.27 g)を得、純度30.3％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):355.15[M+H]+であった。
工程2： 1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロピルアミン
化合物14-b(0.27 g, 0.00076 mol)の5 mlジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸5 mlを入れ、室温で2〜4時間撹拌した。反応終了後、室温で減圧でトリフルオロ酢酸を濃縮させ、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、50℃未満で減圧で濃縮させて淡黄色固体の化合物14-c(0.2 g)を得、純度75.5％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):255.09[M+H]+であった。
工程3： N-(1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロピル)メタンスルホニルアミド
化合物14-c(0.1 g)を原料として実施例26の工程2の合成方法を参照し、黄色の油状化合物14-d（0.17 g）を得、純度62％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):333.07[M+H]+であった。
工程4： N-(1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロピル)-N-メチルメタンスルホニルアミド
化合物14-d(0.087 g，0.00026 mol)の6 mlジメチルホルムアミド溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.013 g，0.00034 mol)を入れ、0℃で10分間撹拌し、ヨードメタン(0.055 g，0.00039 mol)を入れ、室温で4〜16時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを入れ、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色固体の化合物14-e(0.06 g)を得、純度53％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):347.09[M+H]+であった。
工程5： N-(1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-N-メチルメタンスルホニルアミド
化合物14-e(0.06 g)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物S-14（33.65 mg）を得、純度56.7％で、収率41.0％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):473.15[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 6.89 (brs, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.60-3.70 (m, 8H), 2.97 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.42-1.67 (m, 4H)。
実施例40 N-(1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピル)メタンスルホニルアミド(S-24)の調製
工程： 化合物14-d(50 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、化合物S-24（5.12 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):459.1[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.78-3.74 (m, 4H), 1.68 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H)。
実施例41 N-(1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピル)アセトアミド(S-26)の調製
工程1： N-(1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)シクロプロピル)アセトアミド
化合物14-c(0.09 g)を原料として実施例26の工程2の合成方法を参照し、違うのは工程におけるメタンスルホニルクロリドをアセチルクロリドに変更したことで、白色固体の化合物26-b（50 mg）を得、純度65.7％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):297.10[M+H]+であった。
工程2： N-(1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)シクロプロピル)アセトアミド
化合物26-b(0.05 g)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物S-26（7.12 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):423.17[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, Acetone) δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (brs, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H)。
実施例42 (S)-5-(6-(1-(メチルアミノ)シクロブチル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-27)の調製
工程1： (S)-4-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-メチルモルホリン
化合物1-a(10.0 g)を原料として実施例1の工程1の合成方法を参照したが、違うのは工程におけるモルホリンを(S)-3-メチルモルホリンに変更したことである。白色固体の化合物27-b(3.6 g)を得、純度44.3％で、収率26.5％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):248.1[M+H]+であった。
工程2： (S)-2-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)マロン酸ジエチル
化合物27-b(3.6 g，0.014 mol)の50 mlジメチルスルホキシドにマロン酸ジエチル(2.33 g，0.014 mol)、水素化ナトリウム(0.87 g，0.021 mol)を入れ、アルゴンガスの保護下で、100℃でマイクロ波で3〜5時間撹拌した。室温に下げ、マロン酸ジエチル(2.33 g，0.014 mol)、水素化ナトリウム(0.87 g，0.021 mol)を入れ、100℃でマイクロ波で3時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを入れ、分離して有機相を合併し、26％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製してオレンジ色の油状化合物27-c(2.7 g)を得、純度85％で、収率49.9％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):372.2[M+H]+であった。
工程3： (S)-2-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)酢酸エチル
化合物27-c(2.7 g)を原料として実施例22の工程2の合成方法を参照し、淡黄色の油状化合物27-d（1.0 g）を得、純度98％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):300.0[M+H]+であった。
工程4： (S)-1-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロブタンカルボン酸エチル
化合物27-d(1.0 g)を原料として実施例1の工程4の合成方法を参照し、違うのは工程における1,2-ジブロモエタンを1,3-ジブロモプロパンに変更したことで、黄色の油状化合物27-e（1.1 g）を得、純度33％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):340.2[M+H]+であった。
工程5： (S)-1-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロブタンカルボン酸
化合物27-e(1.1 g，0.0032 mol)のジオキサン(8 ml)溶液に水酸化リチウム(4N，8 ml)を入れ、アルゴンガスの保護下で、室温で2〜4時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを入れ、水相を分離し、2N塩酸でpHを2〜3に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、26％食塩水で洗浄し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて黄色の油状化合物27-f（0.48 g）を得、純度88.4％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):312.1[M+H]+であった。
工程6： (S)-1-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロブチルカルバミン酸 t-ブチル
化合物27-f(0.048 g)を原料として実施例39の工程1の合成方法を参照し、白色固体の化合物27-g（210 mg）を得、純度22.7％で、収率35.6％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):383.1[M+H]+であった。
工程7： (S)-1-(6-クロロ-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロブチル(メチル)カルバミン酸 t-ブチル
水素化ナトリウム(0.012 g，0.00031 mol)の5 mlジメチルホルムアミド溶液に、アルゴンガスの保護下で、化合物27-g(0.1 g，0.00026 mol)、ヨードメタン(0.044 g，0.00031 mol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応終了後、5〜10℃に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、26％食塩水で洗浄し、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色の油状化合物27-h(30 mg)を得、純度95％で、収率28.9％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):397.3[M+H]+であった。
工程8： (S)-1-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロブチル(メチル)カルバミン酸 t-ブチル
化合物27-h(0.03 g)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、オレンジ色の油状化合物27-i（130 mg）を得、純度59％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):523.3[M+H]+であった。
工程9： (S)-5-(6-(1-(メチルアミノ)シクロブチル)-2-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物27-i(0.03 g)を原料として実施例39の工程2の合成方法を参照し、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の化合物S-27（13.9 mg）を得、純度100％で、収率41.0％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):423.2[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.84 (brs, 2H), 4.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例43 N,N-ジメチル-5-(6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-35)の調製
工程： 化合物S-1(30 mg，0.067 mmol)の5 mlジメチルホルムアミド溶液に、アルゴンガスの保護下で、過剰量の水素化ナトリウムおよびヨードメタンを入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水および酢酸エチルを入れ、有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、分取液体クロマトグラフィーによって分離・精製して化合物S-35(8.5 mg)を得、純度80％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):472[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.19 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.86 (q, J = 4.6 Hz, 2H) 1.59-1.55 (m, 2H)。
実施例44 5-(6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-44)の調製
工程： 化合物1-e(50 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照したが、違うのは工程における1aをそれぞれ10aに変更したことである。化合物S-44(10.8 mg)を得、純度100％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):444[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (brs, 2H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 4H) , 3.25 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H)。
実施例45〜46
化合物S-46は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程5における1aを3aに変更したことである。
化合物S-45は化合物1-aを出発原料とし、実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程4における1,2-ジブロモエタンをヨードメタンに、工程5における1aを3aに変更したことである。
実施例47 5-(6-(1-(5-メチルオキサゾール-2-イル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-61)の調製
工程1： 1-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)-N-(2-プロピニル)シクロプロパンカルボキサミド
化合物3-b(0.25 g，0.00088 mol)の10 mlのジクロロメタン溶液にHATU(2-(7-アザベンゾトリアゾリル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(0.4 g，0.001 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28 g，0.0022 mol)、2-プロピン-1-アミン(0.048 g，0.00088 mol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を50℃未満で減圧で濃縮させて淡黄色の油状化合物61-b（0.28 g）を得、純度83％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):321.1[M+H]+であった。
工程2： 4-(4-クロロ-6-(1-(5-メチルオキサゾール-2-イル)シクロプロピル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物61-b(0.12 g，0.00037 mol)の4 mlの1,4-ジオキサン溶液にトリフルオロメタンスルホン酸(0.056 g，0.00037 mol)を入れ、90℃で16時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮させ、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の油状化合物61-c(70 mg)を得、純度67％で、収率58％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):321.0[M+H]+であった。
工程3： 5-(6-(1-(メチルオキサゾール-2-イル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物61-c(0.07 g)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色の粉末状化合物S-61（14.3 mg）を得、純度97.7％で、収率14.9％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):447.3[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 6.88 (brs, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.73-3.61 (m, 8H), 2.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.72 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H)。
実施例48 5-(6-(1-(エチルスルホニル)シクロブチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-49)の調製
工程1： 6-クロロ-2-モルホリン-4-カルボン酸
化合物2-a(15 g)を原料として実施例27の工程1の合成方法を参照したが、違うのは工程における(S)-3-メチルモルホリンをモルホリンに変更したことである。オレンジ色固体の化合物49-b(2.0 g)を得、純度30.9％で、収率10.6％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):258.1[M+H]+であった。
工程2： (6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)メタノール
化合物49-b(2.0 g)を原料として実施例27の工程2の合成方法を参照し、黄色固体の化合物49-c（1.16 g）を得、純度86.8％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):230.1[M+H]+であった。
工程3： (6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)メチルメタンスルホネート
化合物49-c(1.16 g)を原料として実施例26の工程2の合成方法を参照し、黄色の油状化合物49-d（1.45 g）を得、純度79％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):308.0[M+H]+であった。
工程4： 4-(4-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物49-d(1.45 g)を原料として実施例26の工程3の合成方法を参照し、オレンジ色固体の化合物49-e（1.2 g）を得、純度62.4％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):340.0[M+H]+であった。
工程5： 4-(4-クロロ-6-(エチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物49-e(0.9 g)を原料として実施例26の工程4の合成方法を参照したが、違うのは工程におけるメタンスルフィン酸ナトリウムをエタンスルフィン酸ナトリウムに変更したことである。黄色の油状化合物49-f(0.6 g)を得、純度53％で、収率74％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):306.1[M+H]+であった。
工程6： 4-(4-クロロ-6-(1-(エチルスルホニル)シクロブチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物49-f(0.05 g，0.00016 mol)の10 mlトルエン溶液に1,3-ジブロモプロパン(0.049 g，0.00024 mol)、水酸化ナトリウム(0.28 g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.0052 g，0.000016 mol)を入れ、45℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、26％食塩水で有機相を洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の油状化合物49-g(20 mg)を得、純度40％で、収率35.3％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):346.0[M+H]+であった。
工程7： 5-(6-(1-(エチルスルホニル)シクロブチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物49-g(0.02 g)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物S-49（3.9 mg）を得、純度100％で、収率32.5％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):472.1[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 6.95 (brs, 2H), 6.94(s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例49 2-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリン-4-イル)プロパン-2-オール(S-50)の調製
工程1： 2-(6-クロロ-2-モルホリン-4-イル)プロパン-2-オール
化合物49-b(50 mg，0.2 mmol)の5 mlテトラヒドロフラン溶液に、0℃でゆっくりメチルマグネシウムブロミド(0.25 ml，0.8 mmol)を入れ、0℃から室温にアルゴンガスの保護下で4時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物50-b(50 mg)を得、純度79％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):258[M+H]+であった。
工程2： 2-(6-(6-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-モルホリン-4-イル)プロパン-2-オール
化合物50-b(50 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物S-50（30 mg）を得、純度97.32％で、収率40％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):384[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.82-3.74 (m, 4H), 1.51 (s, 6H)。
実施例50 5-(6-(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-52)の調製
工程1： 4-(4-クロロ-6-(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物1-d(50 mg，0.17 mol)の10 mlテトラヒドロフラン溶液に、-78℃でアルゴンガスの保護下でビス(トリメチルシリル)アミノナトリウム(2Mのテトラヒドロフラン)(0.085 ml，0.17 mmol)を入れ、15分間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(80 mg，0.255 mmol)を入れ、1h撹拌し、-78℃でアルゴンガスの保護下でビス(トリメチルシリル)アミノナトリウム(2Mのテトラヒドロフラン)(0.085 ml，0.17 mmol)を入れ、15分間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(80 mg，0.255 mmol)を1時間入れた。反応終了後、室温に上げ、飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物52-b(23.4 mg)を得、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):310[M+H]+であった。
工程2： 5-(6-(フルオロ(メチルスルホニル)メチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物52-b(60 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、化合物S-52（7.16 mg）を得、純度100％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):436[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.86 (d, J = 46.6 Hz, 1H), 5.10 (brs, 2H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.06 (d, J = 1.6 Hz, 3H)。
実施例51
化合物S-53は化合物1-dを出発原料とし、実施例50の方法を参照して調製した。
実施例52 4-クロロ-5-(6-(ジフルオロ(メチルスルホニル)メチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(S-54)の調製
工程1： 4-(4-クロロ-6-(ジフルオロ(メチルスルホニル)メチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物1-d(50 mg，0.17 mol)の5 mlテトラヒドロフラン溶液に、0℃でリチウムヘキサメチルジシラジド(1Mのテトラヒドロフラン)(0.34 ml，0.34 mmol)を入れ、1滴ずつN-フルオロベンゼンスルホンイミド(160 mg，0.51 mmol)を入れ、0℃で3h撹拌した。反応終了後、室温に上げ、水および酢酸エチルを入れて抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物54-b(56 mg)を得、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):328.0[M+H]+であった。
工程2： 4-クロロ-5-(6-(ジフルオロ(メチルスルホニル)メチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
化合物54-b(55 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照したが、違うのは工程における1aを4aに変更したことで、化合物S-54（6.02 mg）を得、純度であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):420.1[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.07 (brs, 2H), 3.88 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.21 (s, 3H)。
実施例53 4-クロロ-5-(2-モルホリノ-6-(2-(フェニルスルホニル)プロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(S-55)の調製
工程1： 4-(4-クロロ-6-(クロロメチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物49-c(250 mg，1.1 mol)の5 mlジクロロメタン溶液に、塩化チオニル(0.5 ml，5.5 mmol)を入れ、室温で20分間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させて粗製品の化合物55-b（260 mg）を得、純度92％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):248[M+H]+であった。
工程2： 4-(4-クロロ-6-(フェニルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物55-b(100 mg)を原料として実施例26の工程4の合成方法を参照したが、違うのは工程におけるメタンスルフィン酸ナトリウムをベンゼンスルフィン酸ナトリウムに変更したことである。化合物55-c(145 mg)を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):354[M+H]+であった。
工程3： 4-(4-クロロ-6-(2-(フェニルスルホニル)プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物55-c(145 mg)を原料として実施例1の工程4の合成方法を参照したが、違うのは工程における1,2-ジブロモエタンをヨードメタンに変更したことで、化合物55-d（160 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):382[M+H]+であった。
工程4： 4-クロロ-5-(2-モルホリノ-6-(2-(フェニルスルホニル)プロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
化合物55-d(160 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照したが、違うのは工程における1aを4aに変更したことで、化合物S-55（12.12 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):474[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (brs, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 4H), 1.72 (s, 6H)。
実施例54 5-(6-(2-(1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-56)の調製
工程1： 4-(4-((1H-インダゾール-1-イル)メチル)-6-クロロピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物55-b(300 mg，1.21 mol)の10 mlジメチルホルムアミド溶液に、1H-インダゾール(150 mg，1.21 mmol)、炭酸カリウム(500 mg，3.65 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、それぞれ水および飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物56-b(400 mg)を得、純度67％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):330[M+H]+であった。
工程2： 4-(4-(2-(1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-6-クロロピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物56-b(400 mg)を原料として実施例1の工程4の合成方法を参照したが、違うのは工程における1,2-ジブロモエタンをヨードメタンに変更したことで、化合物56-c（420 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):358[M+H]+であった。
工程3： 5-(6-(2-(1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物56-c(200 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物S-56（51 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):484[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.73 (brs, 2H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.84-3.71 (m, 4H), 2.06 (s, 6H)。
実施例55 5-(6-(1-(3-フルオロフェニルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-57)の調製

工程1： 4-(4-クロロ-6-((3-フルオロフェニル)メチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
カリウム-t-ブトキシド(140 mg， 1.6 mmol)の10 mlアセトニトリル溶液に3-フルオロベンゼンチオール(120 mg，0.96 mmol)を入れ、アルゴンガスの保護下で、化合物55-b(200 mg，0.8 mmol)のアセトニトリル溶液を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで有機相を洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物57-b(220 mg)を得、純度71％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):340[M+H]+であった。
工程2： 4-(4-クロロ-6-((3-フルオロフェニルスルホニル)メチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物57-b(200 mg， 0.59 mmol)の10 mlジクロロメタン溶液にm-クロロ過安息香酸(410 mg，2.36 mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物57-c(300 mg)を得た。
工程3： 4-(4-クロロ-6-(1-(3-フルオロフェニルスルホニル)シクロプロピル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物57-c(300 mg)を原料として実施例48の工程6の合成方法を参照したが、違うのは工程における1,3-ジブロモプロパンを1,2-ジブロモエタンに変更したことで、化合物57-d（320 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):398[M+H]+であった。
工程4： 5-(6-(1-(3-フルオロフェニルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物57-d(320 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、化合物S-57（39 mg）を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):524[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 3.72-3.54 (m, 8H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H)。
実施例56〜58
化合物S-58、S-59は化合物55-bを出発原料とし、実施例55の方法を参照して調製したが、違うのは工程1における3-フルオロベンゼンチオールをそれぞれ2-フルオロベンゼンチオール、4-フルオロベンゼンチオールに変更したことである。
化合物S-60は化合物55-bを出発原料とし、実施例55の方法を参照して調製したが、違うのは工程3における1,2-ジブロモエタンをヨードメタンに変更したことである。
実施例59 5-(6-(メチルスルホニルメチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-62)の調製
実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは実施例1における工程4を省いたことである。MS m/z(ESI):418[M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.90 (brs, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.04 (s, 3H)。
実施例60 5-(6-(メチルスルホニルメチル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(S-71)の調製
工程1： 4-(4-クロロ-6-(2-メトキシプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
化合物50-b(50 mg，0.2 mmol)の5 mlジメチルホルムアミド溶液にヨードメタン(90 mg，0.6 mmol)、水素化ナトリウム(30 mg，0.6 mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した。反応終了後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水でそれぞれ有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物62-b（60 mg）を得、純度88％で、スペクトルデータ：MS m/z(ESI):272[M+H]+であった。
工程2： 5-(6-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物62-b(50 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物S-71（12 mg）を得、純度100％で、収率16％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):398[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
実施例61〜64
実施例61〜64の化合物は異なる置換基を有する原料に応じて化合物S-50と類似の方法を参照して調製したが、これらの原料はいずれも市販品として購入できるか、あるいは当業者が熟知の調製方法によって得られるものである。
実施例65〜67
実施例65〜67の化合物は異なる置換基を有する原料に応じて化合物S-71と類似の方法を参照して調製したが、これらの原料はいずれも市販品として購入できるか、あるいは当業者が熟知の調製方法によって得られるものである。
実施例68〜75
実施例68〜75の化合物は異なる置換基を有する原料に応じて化合物S-57と類似の方法を参照して調製したが、これらの原料はいずれも市販品として購入できるか、あるいは当業者が熟知の調製方法によって得られるものである。
実施例76〜77
実施例76〜77の化合物は異なる置換基を有する原料に応じて化合物S-24と類似の方法を参照して調製したが、これらの原料はいずれも市販品として購入できるか、あるいは当業者が熟知の調製方法によって得られるものである。
実施例78〜87
実施例78〜87の化合物は異なる置換基を有する原料に応じて化合物S-13と類似の方法を参照して調製したが、これらの原料はいずれも市販品として購入できるか、あるいは当業者が熟知の調製方法によって得られるものである。
実施例88 化合物S-10の塩酸塩の調製
230 mgの遊離塩基のサンプルを量って20 mLのガラスサンプル瓶に置き、3 mLのアセトンを入れ、超音波で溶解させ、透明の溶液を調製した。50℃の条件において、撹拌しながらゆっくり塩酸溶液(1 mol/L，536 μL)を滴下し、温度を維持しながら2h反応させた。2h後、温度をゆっくり0℃に下げ、かつ0℃で2h恒温にした。真空で吸引ろ過し、固体を分離し、そしてアセトンで3〜5回洗浄し、60℃で一晩真空乾燥し、固体の産物を得、収率は64.3％であった。得られた塩の酸/塩基のモル比は1:1で、融点は261℃〜265℃であった。
実施例89 化合物S-16の硫酸塩の調製
218mgの遊離塩基のサンプルを量って20 mLのガラスサンプル瓶に置き、3 mLのアセトンを入れ、超音波で溶解させ、透明の溶液を調製した。50℃の条件において、撹拌しながらゆっくり硫酸溶液(0.5 mol/L，536 μL)を滴下し、温度を維持しながら2h反応させた。2h後、温度をゆっくり0℃に下げ、かつ0℃で2h恒温にした。真空で吸引ろ過し、固体を分離し、そしてアセトンで3〜5回洗浄し、60℃で一晩真空乾燥し、固体の産物を得、収率は84.8％であった。得られた塩の酸/塩基のモル比は2:1で、融点は261℃〜265℃であった。
実施例90 化合物S-19のマレイン酸塩の調製
237mgの遊離塩基のサンプルを量って20 mLのガラスサンプル瓶に置き、3 mLのアセトンを入れ、超音波で溶解させ、透明の溶液を調製した。50℃の条件において、撹拌しながらゆっくりマレイン酸溶液(1 mol/L，536 μL)を滴下し、温度を維持しながら2h反応させた。2h後、温度をゆっくり0℃に下げ、かつ0℃で2h恒温にした。真空で吸引ろ過し、固体を分離し、そしてアセトンで3〜5回洗浄し、60℃で一晩真空乾燥し、固体の産物を得、収率は89.6％であった。得られた塩の酸/塩基のモル比は1:1で、融点は205℃〜207℃であった。
実施例91 化合物S-21のフマル酸塩の調製
248 mgの遊離塩基のサンプルを量って20 mLのガラスサンプル瓶に置き、3 mLのアセトンを入れ、超音波で溶解させ、透明の溶液を調製した。50℃の条件において、撹拌しながらゆっくりフマル酸のDMSO水溶液(0.25 mol/L，536 μL)を滴下し、当該溶液におけるDMSOと水の体積比は1:1で、温度を維持しながら2h反応させた。2h後、温度をゆっくり0℃に下げ、かつ0℃で2h恒温にした。真空で吸引ろ過し、固体を分離し、そしてアセトンで3〜5回洗浄し、60℃で一晩真空乾燥し、固体の産物を得、収率は79.0％であった。得られた塩の酸/塩基のモル比は2:1で、融点は234℃〜236℃であった。
実施例92 化合物S-58のメタンスルホン酸塩の調製
128 mgの遊離塩基のサンプルを量って20 mLのガラスサンプル瓶に置き、2 mLのアセトンを入れ、超音波で溶解させ、透明の溶液を調製した。50℃の条件において、撹拌しながらゆっくりメタンスルホン酸水溶液(1 mol/L，268 μL)を滴下し、温度を維持しながら1h反応させた。1h後、温度をゆっくり0℃に下げ、かつ0℃で1h恒温にした。真空で吸引ろ過し、固体を分離し、そしてアセトンで3〜5回洗浄し、60℃で4h真空乾燥し、固体の産物を得た。得られた塩の酸/塩基のモル比は0.9:1で、融点は248℃〜249℃であった。
実施例93 化合物S-82のL酒石酸塩の調製
96 mgの遊離塩基のサンプルを量って20 mLのガラスサンプル瓶に置き、2 mLのアセトンを入れ、超音波で溶解させ、透明の溶液を調製した。50℃の条件において、撹拌しながらゆっくりL-酒石酸水溶液(1 mol/L，268 μL)を滴下し、温度を維持しながら1h反応させた。1h後、温度をゆっくり0℃に下げ、かつ0℃で1h恒温にした。真空で吸引ろ過し、固体を分離し、そしてアセトンで3〜5回洗浄し、60℃で4h真空乾燥し、固体の産物を得た。得られた塩の酸/塩基のモル比は2:1で、融点は196℃〜198℃であった。
比較例1 4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-6-モルホリノ-4'-(トリフルオロメチル)-2,3'-ビピリジン-6'-アミン(比較化合物1)の調製
工程1：
化合物48-a(1 g，4.88 mmol)の20 mlアセトニトリル溶液にモルホリン(430 mg，4.88 mmol)、炭酸カリウム(1.35 g，9.76 mmol)を入れ、80で一晩撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮させ、水および酢酸エチルを入れて抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品の化合物48-b(1.2 g)を得た。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):257[M+H]+であった。
工程2： (2-クロロ-6-モルホリノピリジン-4-イル)メタノール
化合物48-b(1.2 g)を原料として実施例27の工程2の合成方法を参照し、化合物48-c（1.0 g）を得、純度73％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):229[M+H]+であった。
工程3： (2-クロロ-6-モルホリノピリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート
化合物48-c(1.0 g)を原料として実施例26の工程2の合成方法を参照し、化合物48-d（1.5 g）を得、純度86％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):307[M+H]+であった。
工程4： 4-(6-クロロ-4-(ヨードメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン
化合物48-d(1.5 g)を原料として実施例26の工程3の合成方法を参照し、化合物48-e（1.0 g）を得、純度76％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):339[M+H]+であった。
工程5： 4-(6-クロロ-4-(メチルスルホニルメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン
化合物48-e(1.5 g)を原料として実施例26の工程4の合成方法を参照し、化合物48-f（110 mg）を得、純度71％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):291[M+H]+であった。
工程6： 4-(6-クロロ-4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)モルホリン
化合物48-f(50 mg)を原料として実施例1の工程4の合成方法を参照した。化合物48-g(70 mg)を得た。
工程7： 4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-6-モルホリノ-4'-(トリフルオロメチル)-2,3'-ビピリジン-6'-アミン
化合物48-g(60 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、白色固体の化合物である比較化合物1（21.3 mg）を得、純度97％で、収率20％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):443[M+H]+であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.78 (brs, 2H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H)。
比較例2 5-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-6-モルホリノピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(比較化合物2)の調製
工程1： 2-クロロ-6-モルホリン-4-カルボン酸メチル
化合物2-a(15 g)を原料として実施例27の工程1の合成方法を参照した。化合物51-b(3.4 g)を得、純度31％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):258[M+H]+であった。
工程2： (2-クロロ-6-モルホリノピリミジン-4-イル)メタノール
化合物51-b(500 mg)を原料として実施例27の工程2の合成方法を参照した。化合物51-c(500 mg)を得、純度99％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):230[M+H]+であった。
工程3： 4-(2-クロロ-6-(クロロメチル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
化合物51-c(500 mg)を原料として実施例53の工程1の合成方法を参照した。化合物51-d(500 mg)を得た。
工程4： 4-(2-クロロ-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
化合物51-d(500 mg)を原料として実施例26の工程4の合成方法を参照した。化合物51-e(600 mg)を得、純度75％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):292[M+H]+であった。
工程5： 4-(2-クロロ-6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)ピリミジン-4-イル)モルホリン
化合物51-e(600 mg)を原料として実施例1の工程4の合成方法を参照した。化合物51-f(70 mg)を得、純度65％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):318[M+H]+であった。
工程6： 5-(4-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-6-モルホリノピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
化合物51-f(200 mg)を原料として実施例1の工程5の合成方法を参照し、化合物の比較例2（42 mg）を得、純度100％であった。スペクトルデータ：MS m/z(ESI):444[M+H]+であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.86 (brs, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H)。
比較例3 4-(6-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)-2-モルホリノピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(比較化合物3)の調製
実施例1の方法を参照して調製したが、違うのは工程5における1aをそれぞれ11aに変更したことである。MS m/z(ESI): 443[M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.85 (q, J = 4.5 Hz, 2H) 1.60-1.57 (m, 2H)。
試験例1：PI3Kキナーゼ活性に対する測定
試験の試薬および試験方法の手順。
本実験に使用されるPI3Kキナーゼ：p110α/p85α (Invitrogen PV4788)、p110β/p85α (Millipore 14-603)、p110δ/p85α (Millipore 14-604M)、p110γ (Invitrogen PV4786)。 ADP transcreener キナーゼ(3010-10k)キットは、Bellbrook labsから購入された。
下記方法によって被験化合物のPI3Kキナーゼ活性に対する抑制を測定したが、25μL酵素反応系における各成分の使用濃度は、p110α/p85α 3ng(またはp110β/p85α 60 ng、またはp110δ/p85α 90ng、またはp110γ 100 ng)、ATP 10μM、PIP2:PS(Invitrogen PV5100)30μM、被験化合物を入れた後のDMSOの最終濃度2％であった。
試験時、被験化合物を実験に必要な濃度に応じてジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させ、被験化合物に対して10％ DMSOで3倍の勾配希釈を行い(0.00046〜1μM、8つの濃度ポイント)、96ウェルプレート(Greiner 675076)において各ウェルに被験化合物を5μLずつ入れ、重複ウェルを2つにした。2.5×緩衝液を調製し、800μLの2.5 ×緩衝液あたりに1 μLのDTT(Millipore 20-265)を入れた。それぞれ2.5×緩衝液でATP/ PIP2:PS酵素/基質使用液および適切な濃度のPI3K酵素使用液を調製した。96ウェルプレートにおいて各孔にそれぞれ10μL ATP/PIP2：PS、10μLPI3K酵素使用液を入れ、振とうして均一に混合した後、25℃で1時間インキュベートした。同時に、緩衝液でADP、ATP(0.01μM、0.02μM、0.04μM、0.06μM、0.08μM、0.1μM、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM、5μM、10μM、12個の濃度ポイント)を希釈し、検量線を設けた。酵素反応終了後、25μLのADP検出溶液(1％ 100×ADP tracer、0.79％ ADP抗体および10％ 10×反応終止液)を入れ、25℃で1時間インキュベートした後、Perkin Elmer Victor X5蛍光マイクロプレートリーダーで各ウェルの蛍光偏光値[mP]を測定した。測定した偏光値に基づき、ADP/ATP検量線からADP濃度[ADP]を計算し、そしてXLFitソフトでIC50値を計算した。測定された本発明化合物のPI3Kキナーゼに対する阻害活性のIC50値を表1に示す。
表1から、本発明の実施例化合物はPI3Kキナーゼ(PI3K-α、PI3K-β、PI3K-γ、PI3K-δ)のいずれに対しても顕著な阻害作用を有し、かつPI3K-αに対する阻害活性と比べ、PI3K-β、PI3K-γ、PI3K-δに対する阻害活性は比較的に弱く、ある程度のPI3K-α選択的阻害性を有し、すなわち、本発明の実施例化合物のPI3Kキナーゼに対する選択性はα＞δ＞βまたはγであることがわかる。
表2から、本発明の実施例化合物はPI3K-αキナーゼに対して比較的に強い阻害作用を有することがわかるが、研究では、ピリミジン環の4位の置換基をフェニル基に変えた後、PI3K-αキナーゼに対する阻害作用は顕著に低下したことが示された。
また、本発明のほとんどの化合物は、PI3K-αキナーゼに対する阻害活性が陽性化合物BKM-120(IC50＝57)よりも高く、中でも一部の好適な化合物（たとえばS-9、S-37およびS-46）の阻害活性が約10倍向上した。
化合物におけるZはNまたはCHではない場合、あるいはXは一つの結合で、Yは複素環、エステル基、アミド基またはアミン基である場合、あるいはXと連結するメチレン基が置換されていない場合、PI3K-αキナーゼに対する阻害作用はいずれも顕著に低下した。
試験例2：PC-3細胞のP-AKtリン酸化レベルに対する阻害
本実験では、細胞レベルの蛍光画像処理方法によって検出した。
一、試薬と溶液
Triton X-100：10％のTriton X-100(Sigma T8787-100mL)水溶液を調製し、4℃で保存した。1:100で希釈された0.1％ Triton X-100水溶液は実験に使用された。
ヨウ化プロピジウム(Prodium Iodide、PI)：PBSで1mg/mL(1.5mM)のPI(Sigma P4170)保存液を調製し、-25℃で避光保存した。使用時、PBSでPI保存液を1:1000で1.5μMに希釈し、避光で使用した。
二、PC-3細胞
2.1：PC-3細胞の処理
対数増殖期のPC-3細胞を取り、0.25％ EDTA-トリプシンで消化処理を行い、3000細胞/90μLで96ウェルプレート(BD 356692)に接種し、37℃、5％ CO2の条件で培養し、細胞が付着した後、10μLの3倍勾配希釈された被験化合物(0.0046〜10μM、8つの濃度ポイント、2つの重複ウェル)を入れて2時間処理した後、100μLの4％パラホルムアルデヒド(鼎国 AR-0211)を入れ、室温で45分間インキュベートしてから取り出し、さらに100μLの0.1％ Triton X-100溶液を入れ、続いて30分間インキュベートした。
2.2：検出手順
Triton X-100溶液を除去し、200μLのPBSで2回洗浄し(300 rpmで1分間振とう)、ブロッキング液(1％ BSA PBS溶液)(Genview FA016-100G)を入れ、室温で2時間インキュベートした後取り出し、PBSで1回洗浄し(300 rpm，1分間)、30μLのSer473-p-Akt抗体(cell signaling 4060L)の0.1％ BSA希釈液を入れ、4℃で一晩インキュベートした。Ser473-p-Akt抗体を取り出し、PBSで2回洗浄し(300 rpm，1分間)、35μLのAlexa Flour 488 ロバ抗ウサギIgG(Invitrogen A21206)を入れ、室温で1.5時間インキュベートした。PBSで2回洗浄し(300 rpm，1分間)、35μL の1.5μM PIを入れ、室温で0.5時間インキュベートした後、Acumen eX3(TTP LabTech)で各蛍光強度を検出した。
2.3：データ分析
10 μM BEZ235(Selleck S1009)処理群を陰性コントロールとし、DMSO処理群を陽性コントロールとした。
抑制率％ = [1- (被験化合物の蛍光強度の平均値-陰性コントロール群の蛍光強度の平均値)/(陽性コントロール群の蛍光強度の平均値-陰性コントロール群の蛍光強度の平均値) ] × 100％
2.4：算出した抑制率からXLFIT 5.0ソフトでIC50値を計算し、表3に示す。
表3から、本発明実施例の化合物はPC-3細胞においてAktリン酸化に対していずれも優れた阻害活性を有することがわかる。陽性化合物BKM-120および比較化合物1と2と比べ、本発明実施例の化合物はPC-3細胞においてAktリン酸化に対して顕著により強い阻害活性を有することがわかる。
試験例4： MTT方法による細胞抑制活性の検出
MTT試験方法の工程は当業者に熟知の方法で行われ、方法で使用された試薬はいずれも市販品として入手可能である。
対数増殖期の細胞を取り、0.25％ EDTA-トリプシン(Gibco，25200-056)で消化処理を行った後、新鮮な培地に再懸濁させた。適切な細胞密度で、90μLの細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレート(BD Faclon 353072)に接種し、37℃、5％CO2条件において培養した。細胞が付着した後、10μLの異なる濃度(0.0046〜10μM、8つの濃度ポイント)の被験化合物を入れ、続いて72h培養した後、10 μLのMTT(5mg/mL PBS溶液)(Sigma，M5655)を入れて4h反応させ、Thermo Scientific Multiskan MK3マイクロプレートリーダーによって波長492nmでその吸光度を検出した。XLFIT 5.0ソフト(英国IDBS社)でIC50を算出した。
T47D細胞培地： RPMI-1640培地(Hyclone SH30809.01B)+ 10％ FBS(Gibco 10099-141)
MCF-7細胞培地：DMEM培地(Hyclone SH30243.01B+ 10％ FBS(Gibco 10099-141)
NIH3T3細胞培地：DMEM培地(Hyclone SH30243.01B+ 10％ FBS(Gibco 10099-141)
表4、表5から、本発明の実施例化合物は乳癌細胞株T47DおよびMCF-7のいずれにも顕著な増殖抑制活性を有することがわかる。比較化合物1および2と比べ、本発明の実施例化合物は上記2種類の細胞株に対する増殖抑制活性が顕著により強いことがわかる。
研究では、モルホリン環のピリミジン環における置換位置は細胞株の抑制活性に対する影響が大きく、モルホリン環が4または6位で置換した場合、細胞株に対する抑制活性は2-位で置換した場合よりも顕著に低下したことが示された。
本実施例化合物はいずれも細胞毒性が低く、一部の試験結果は表6に示すが、ここで、表における各符号の定義は以下の通りである。
A：NIH3T3細胞(IC50/nM)値範囲は＞10000で、細胞毒性が非常に低いことを表す。
B：NIH3T3細胞(IC50/nM)値範囲は5000〜10000で、細胞毒性がとても低いことを表す。
C：NIH3T3細胞(IC50/nM)値範囲は3000〜5000で、細胞毒性が比較的に低いことを表す。
D：NIH3T3細胞(IC50/nM)値範囲は1000〜3000で、細胞毒性がやや高いことを表す。
E：NIH3T3細胞(IC50/nM)値範囲は500〜1000で、細胞毒性が比較的に高いことを表す。
F：NIH3T3細胞(IC50/nM)値範囲は＜500で、細胞毒性がとても高いことを表す。
表6から、本発明の実施例化合物は、NIH3T3細胞にいずれも比較的に低い毒性を示すことがわかる。
試験例5：代謝安定性の試験
1．緩衝液の調製
緩衝液A：1Lの1mM EDTA(Sigma，V900157-100G)を含有する100mMのリン酸二水素カリウム溶液を調製した。緩衝液B：1Lの1mM EDTAを含有する100mMのリン酸水素二カリウム溶液を調製した。緩衝液C：700mLの緩衝液Bを取り、緩衝液Aで滴定し、pHが7.4になるまで調整した。
2．被験化合物および陽性コントロール薬(ケタンセリン(Sigma S006-10MG))の調製
2.1 10mM被験化合物および10mMケタンセリンを10uLずつ取り、さらに190uLずつの純アセトニトリルを入れ、それぞれ500uMの被験化合物およびケタンセリンの溶液を調製した。
2.2 20uL(20mg/mL)の肝臓ミクロソーム(XENOTECH，H0610)保存液を取って513.4uLの緩衝液Cに入れたが、湿った氷の上で操作した。0.75mg/mLの肝臓ミクロソーム溶液を調製した。
2.3 上記被験化合物およびケタンセリンの溶液を1.5uLずつ取り、それぞれ498.5uL(0.75mg/mL)の肝臓ミクロソーム溶液に入れたが、湿った氷の上で操作した。1.5uMの被験化合物混合液およびケタンセリン混合液を調製した。
2.4 時点0、5、15、30、45、60minで、各ウェル30uLで、それぞれ被験化合物混合液およびケタンセリン混合液を反応プレートに分けて入れたが、湿った氷の上で操作した。
2.5 5mgの還元型補酵素ＩＩ(Roche，10621706001)を量って取り、1mLの緩衝液Cに溶解させた。6mMの還元型補酵素ＩＩ溶液を調製した。還元型補酵素ＩＩ溶液を反応プレートに分けて入れた。
2.6 イミプラミンを溶解させて10mMの溶液にし、100mLのブランクのアセトニトリルを取り、10uLのイミプラミン溶液を入れた。内部標準にした。
2.7 0minで、各ウェルに135uLの内部標準を含有する氷アセトニトリル(Merck，UN1648)を入れ、さらに15uLの緩衝液Cを入れた。
2.8 反応プレートを37度の水浴恒温槽に入れて5min予備加熱した。反応プレートにおいて、各ウェルに15uLの還元型補酵素ＩＩ溶液を入れて反応を開始させて時間の計測も始めた。5、15、30、45、60minの時点で、各ウェルに135uLの内部標準を含有する氷アセトニトリルを入れて反応を終止させた。
2.9 反応プレートをアルミニウム膜で密封し、振とう混合装置に置き、500rpmで5min処理した。さらに反応プレートを遠心装置に置き、15min，3750rpで遠心した。
2.10 サンプルを取って純水と1:1の比率で希釈し、LC/MSで検出した。得られた数値から以下の公式で表7に示すようなクリアランスを算出した。
半減期：0.693/K(インキュベート時間と濃度対数値で描いて得られた傾き)
クリアランス：(0.693/半減期)×(1/タンパク質濃度(0.5mg/mL))×(スケール因子)
ここで、K値およびスケール因子は当業者が既存方法および肝臓ミクロソーム製品の説明書に記載の方法で算出するものである。
表7から、異なるスルホニル基は代謝安定性に顕著な影響があり、アリールスルホニル基をアルキルスルホニル基に変えた後、その代謝安定性が大幅に改善されたことがわかる。
本発明化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ、その薬物組成物およびその使用を利用すれば、顕著なPI3Kキナーゼ阻害活性を有し、酵素レベルでPI3K-αキナーゼに高い阻害活性を有するだけでなく、PIK3CA突然変異型乳癌細胞株T47DおよびMCF-7にも高い阻害性を有し、同時に細胞毒性が低く、また、このような化合物は正常細胞系（たとえばNIH-3T3細胞）において細胞毒性が低く、非特異性毒性・副作用を大幅に低下させる。一つまたは複数の薬用担体と適切な剤形にして施用してもよい。これらの剤形は、経口投与、直腸投与、局部投与、口内投与およびほかの非胃腸管施用（たとえば、皮下、筋肉、静脈など）に適する。たとえば、経口投与に適する剤形は、カプセル、錠剤、顆粒剤およびシロップなどを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末または顆粒、水性または非水性液体における溶液または懸濁液、油中水または水中油の乳剤などでもよい。十分に実用的価値がある。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）で表されることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
    （式中において、ZはNまたはCR0である。
    (R1)mはモルホリン環における水素がm個のR1で置換されたことを示し、mは0または1で、R 1 はメチル基である。
    R 2 は水素、ハロゲン、ハロゲン置換のメチル基またはメトキシ基である。
    R 3 は水素である。
    R4、R5はそれぞれ独立に水素またはメチル基である。
    R6、R7はそれぞれ独立にハロゲンまたはC1-3 アルキル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに3〜６員の飽和の単環を形成する。
    Xは一つの結合、NHまたは-N(CH 3 )-で、Yは-SO2R 8 である。
    R0は水素である。
    R8はC1-10アルキル基またはC 6-10 アリール基である。
    前記のアリール基は無置換のものまたはハロゲン1個で置換されたものである。
  2. R8はC1-6アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基で、ここで、前記の置換はベンゼン環における1個の水素原子がハロゲンで置換されたものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
  3. 式（I-a）で表されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
    （式中において、R1、R2、R3、R4、R5、m、Zは請求項1の通りで、nは1、2または3である。
    X1は一つの結合、あるいは-NH-または-N(CH3)-である。
    Y1は-SO2R 8 である。）
  4. 式（I-b）で表されることを特徴とする請求項1のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
    （式中において、R1、R2、R3、R4、R5、m、Zは請求項1の通りである。
    R61、R71はそれぞれ独立にハロゲンまたはC 1-3 アルキル基である。
    X2は一つの結合である。
    Y1は-SO2R 8 で、ここで、R 8 は請求項1の通りである。）
  5. R61 はフッ素またはメチル基で、R71 はフッ素またはメチル基であることを特徴とする請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
  6. R61、R71は同時にフッ素またはメチル基であることを特徴とする請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
  7. （ｉ）mは0または1で、R1 はメチル基で、
    R8はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基で
    ZはCHまたはNで、
    R2は水素、メトキシ基、フッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、R3は水素で、R4は水素またはメチル基で、R5は水素またはメチル基で、
    R6、R7はそれぞれ独立にフッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに以下のような構造：
    を形成するか、あるいは
    (ｉｉ)mは0で、ZはCHで、
    R2はフッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、R3は水素で、R4、R5は水素で、
    R8は置換または無置換のフェニル基で、ここで、前記の「置換」とはベンゼン環における1個の水素原子がフッ素で置換されることである。
    R6、R7はそれぞれ独立にメチル基であるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結する炭素原子といっしょに以下のような構造：
    を形成する、
    ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
  8. 以下の化学構造式の化合物のうちの任意の一つであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
  9. 以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体。
  10. 請求項1〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  11. プロテインチロシンキナーゼによって仲介される疾患を治療する薬物の製造における、請求項1〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体および請求項１０に記載の薬物組成物の使用。
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