WO2014157687A1 - アセトアミド基を有する１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

アセトアミド基を有する１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体 Download PDF

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隆 三田
昌幸 中村
荻野　悦夫
秀也 駒谷
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大鵬薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to novel 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivatives having a Syk (Spleen tyrosine kinase) inhibitory action and pharmaceutical compositions containing these as active ingredients.
  • Syk Stpleen tyrosine kinase
  • Syk is a non-receptor tyrosine kinase that constitutes the Syk family together with ZAP70, and is expressed in a wide range of immune-related cells such as B cells, macrophages, neutrophils, and mast cells, and is involved in their functions. Syk binds to the ITAM domain of immune receptors such as the Fc receptor family (FcR) and B cell receptor (BCR) expressed in these cells, and plays a role in transmitting signals from those receptors downstream. Plays.
  • FcR Fc receptor family
  • BCR B cell receptor
  • Syk is activated by BCR after antigen stimulation, and activates various downstream signaling pathways such as PI3K pathway, Ca 2+ -NFAT pathway, RAS-MAPK pathway, and finally B cell It plays an important role in activation and differentiation and maturation.
  • B cell lymphoma B cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia (CLL).
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • Non-patent Documents 1 and 2 it has been reported that treatment of a compound having a Syk inhibitory action on these blood cancer cells can provide effects of growth inhibition and cell death induction (Non-patent Documents 1 and 2). Therefore, it is expected to obtain a therapeutic effect on B cell lymphoma and CLL by inhibiting Syk from these information.
  • Syk is also suggested to be involved in the canceration of peripheral T-cell lymphoma (PTCL), myelodysplastic syndrome (MDS), and other blood cancers such as acute myeloid leukemia (AML). It is expected that Syk inhibitors can be effective therapeutic agents not only for B cell-derived cancer but also for T cell lymphoma and AML.
  • T cells that express T cell receptors In addition to B cells having an antibody-producing function, T cells that express T cell receptors, monocytes / macrophages that express Fc receptor family and related molecule families, neutrophils, mast cells, basophils Since Syk contributes to the activation of cells related to immunity and inflammation such as spheres, lymphocytes, dendritic cells, Langerhans cells, osteoclasts, and platelets, Syk inhibitors are effective against diseases other than cancer. A therapeutic effect is expected (Non-patent Document 3).
  • autoimmune diseases rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis / dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, etc.
  • allergic diseases bronchial asthma, allergic rhinitis / hay fever, Atopic dermatitis, food allergy, anaphylaxis, drug allergy, hives, conjunctivitis, etc.
  • idiopathic (immune) thrombocytopenic purpura autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, psoriasis, sinusitis, nephrosis Syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), adult respiratory distress syndrome (ARDS), interstitial pneumonia, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease), ischemia reperfusion injury, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), Alzheimer's disease, Nasu hakora disease,
  • Non-Patent Document 9 As a currently developed Syk inhibitor, there is R406 (Rigel) (Non-Patent Document 9), but the selectivity for Syk is low, and side effects caused by inhibiting kinases other than Syk have been reported. (Non-Patent Document 10). Further, heteroaromatic-carboxamide derivatives have been reported as other Syk inhibitors (Patent Document 1), but Syk inhibitory activity was not sufficient. Patent Document 2 reports 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivatives, but does not describe Syk inhibitory activity.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound or a salt thereof that selectively and potently inhibits Syk.
  • the present inventors have 1,2,4-triazine-6-carboxamide as a basic structure, and an aromatic hydrocarbon group via N at the 5-position of the triazine ring.
  • a group of compounds having a bis-unsaturated heterocyclic group and having acetamide via N at the 3-position has a highly selective and excellent inhibitory activity against Syk and an inhibitory effect on cancer cell proliferation, and existing Syk Since it has extremely low cardiotoxicity and high safety compared to inhibitors, it has been found that it is useful as a medicament for treating diseases related to Syk (particularly cancer, allergic diseases and autoimmune diseases). It came to complete.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by R a ;
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by R a , or R a substituted.
  • R a is a deuterium atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, —C ( ⁇ O) R x
  • this invention provides the Syk inhibitor which uses the compound or its salt represented with the said general formula (I) as an active ingredient. Moreover, this invention provides the pharmaceutical containing the compound or its salt represented with the said general formula (I).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the prevention and / or treatment of diseases associated with Syk.
  • the present invention also provides use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent for a disease associated with Syk.
  • the present invention provides a method for preventing and / or treating a disease associated with Syk, which comprises administering a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • a novel compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof useful as a Syk inhibitor is provided.
  • the compound of the present invention (general formula (I)) or a salt thereof has an excellent Syk inhibitory activity, and also exhibits a prophylactic and therapeutic effect on a cancer cell line and an excellent dermatitis allergy mouse model and mouse arthritis model. It became clear. Moreover, it has the advantage that there are few side effects by other kinases from the outstanding selectivity with respect to Syk. Furthermore, cardiotoxicity is extremely low and safety is high compared with existing Syk inhibitors. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases associated with Syk, particularly cancer, allergic diseases and autoimmune diseases.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention has 1,2,4-triazine-6-carboxamide as a basic structure, and an aromatic hydrocarbon group or unsaturated group via N at the 5-position of the triazine ring. It is a novel compound which has a heterocyclic group and has acetamide at the 3-position via N and is not described in any of the above prior art documents.
  • halogen atom in the present specification include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group refers to a linear or branched alkyl group, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Examples include sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group and the like.
  • haloalkyl group refers to a group in which one to all hydrogen atoms of an alkyl group are substituted with halogen atoms. Specifically, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 1 -Fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group and the like can be mentioned.
  • deuterated alkyl group refers to a group in which one to all hydrogen atoms of an alkyl group are substituted with deuterium atoms. Specifically, a methyl-d1 group, a methyl-d2 group, a methyl group -D3 group, ethyl-d1 group, ethyl-d2 group, ethyl-d3 group, ethyl-d4 group, ethyl-d5 group and the like.
  • alkylamino group refers to a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted with an alkyl group, and specifically includes a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, diethylamino group. Group, ethylmethylamino group and the like.
  • alkenyl group means a linear or branched alkenyl group containing at least one carbon-carbon double bond, and specifically includes a vinyl group, allyl group, methylvinyl group, propenyl. Group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and the like.
  • alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group containing at least one carbon-carbon triple bond, and specific examples include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • alkoxy group refers to an oxy group to which a linear or branched alkyl group is bonded, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n- A butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group and the like can be mentioned.
  • alkanoyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a carbonyl group is substituted with an alkyl group. Tert-butanoyl (pivaloyl) group and the like.
  • cycloalkyl group refers to a monocyclic or polycyclic cycloalkyl group, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclodecanyl group, and the like.
  • the “aromatic hydrocarbon group” is a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group, and only a part of the rings may be a group exhibiting aromaticity. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, and a tetrahydronaphthyl group.
  • the “saturated heterocyclic group” means a monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having one or more heteroatoms selected from N, S and O, specifically, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group.
  • the term “unsaturated heterocyclic group” refers to a monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group having one or more heteroatoms selected from N, S, and O.
  • pyrrolyl Group pyrazolyl group, imidazolyl group, thienyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, Isoindolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzothienyl group, benzofuranyl group, pyrrolopyridyl group, pyrazolopyrid
  • C x -C y indicates that the substituent has X to Y carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl group represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1 -C 6 alkylamino group is substituted by 1 to 2 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. An amino group is shown.
  • R a represents a deuterium atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, —C ( ⁇ O) R x , —C ( ⁇ O) OR x , —C ( ⁇ O) N (R x ).
  • R d represents a deuterium atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, —C ( ⁇ O) R x , —C ( ⁇ O) OR x , —C ( ⁇ O) N (R x ).
  • R x , R y and R z in the present specification are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, a C 1 -C 6 deuterated alkyl group, A C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group, a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, or a 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is there.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” in the “C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by R a ” represented by R 2 and R 3 is a methyl group, Ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group are preferred, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group More preferred are C 1 -C 4 alkyl groups such as methyl group.
  • R a in the "R a is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group" represented by R 2 and R 3, (1) a halogen atom, (2) cyano Groups (3) -N (R x ) (R y ), (4) -OR x , (5) -SR x , (6) -C ( ⁇ O) N (R x ) (R y ), ( 7) R d is optionally substituted C 3 -C 10 cycloalkyl group, a (8) R d is an optionally substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, or (9) R d An optionally substituted 4 to 10 membered saturated or unsaturated heterocyclic group is preferred: (2) cyano group; (3) hydroxyl group; (4) C 1 -C 6 alkoxy group; (5) C 1 -C 6 alkylthio group; (6) amide group; (7) C 3 -C 10 cycloalkyl group; (8) C 6 cyano group; (3)
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” in the “C 2 -C 6 alkenyl group optionally substituted by R a ” represented by R 2 and R 3 is C 2 — A C 4 alkenyl group is preferred, and a propenyl group is more preferred.
  • R a in the "R a is an optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group” represented by R 2 and R 3, halogen atoms are preferred.
  • the number of Ra is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” in the “C 2 -C 6 alkynyl group optionally substituted by R a ” represented by R 2 and R 3 is C 2 — A C 4 alkynyl group is preferred.
  • R a in the "R a is an optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group” represented by R 2 and R 3, halogen atoms are preferred.
  • the number of Ra is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • R b in the "R b is -C C 3 may be substituted by 10 cycloalkyl group” represented by R 2 and R 3, halogen atoms are preferred.
  • the number of R b is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • R b in the "R b is an optionally substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group” represented by R 2 and R 3, C 1 -C 4 alkyl group , A hydroxyl group and a halogen atom are preferred.
  • the number of R b is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • the 4- to 10-membered saturated heterocyclic group in the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group which R b may be substituted” represented by R 2 and R 3 is 4 A 6 to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group is preferred, a 4 to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O is more preferred.
  • the monocyclic saturated heterocyclic group exemplified in (1) is more preferred.
  • R b in the "saturated heterocyclic group R b is membered to 1-4 may be 10 substituted" represented by R 2 and R 3, halogen atoms are preferred.
  • the number of R b is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • the 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group in the “4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted by R b ” represented by R 2 and R 3 is:
  • a 4- to 6-membered unsaturated heterocyclic group is preferable, a 4- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O is more preferable.
  • the monocyclic unsaturated heterocyclic group exemplified in the above is more preferred.
  • R b in the "unsaturated heterocyclic group R b are members also may 4 to have 10 substituted" represented by R 2 and R 3, halogen atoms are preferred.
  • the number of R b is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • the C 3 -C 10 cycloalkyl formed together with R 2 , R 3 and the carbon atom to which they are bonded is preferably C 3 -C 7 cycloalkyl, and cyclopropyl, cyclobutyl Or, cyclopentyl is more preferable, and cyclopropyl is particularly preferable.
  • R b as a substituent is preferably a halogen atom.
  • the number of R b is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • the 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring formed together with R 2 , R 3 and the carbon atom to which they are bonded is preferably a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring, and a pyrrolidinyl group More preferred are a piperidinyl group and a piperazinyl group.
  • the substituent R b is preferably an oxo group or a halogen atom.
  • the number of R b is not particularly limited and is preferably unsubstituted or 1 to 3 and particularly preferably unsubstituted.
  • R 2 is a hydrogen atom or R a is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group
  • R a is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group
  • R a is substituted with optionally optionally C 2 -C be 6 alkenyl group
  • optionally R a is substituted C 2 -C 6 alkynyl group
  • R a is optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group
  • R b is optionally substituted C 3 -C 10 cycloalkyl group
  • R b may be substituted by C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, or R b is either a saturated or unsaturated heterocyclic group having 4 to 10 membered may be substituted
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • a heterocyclic group here, a C 3 -C 10 cycloalkyl group, a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, and a 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group are a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxyl group; , Cyano group, nitro group, amino group, oxo group, oxide group, imino group, C 1 -C 6 alkyl group, C
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 3 is (1) a hydrogen atom; (2) a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1- C 6 alkylthio group, amide group, C 3 -C 10 cycloalkyl group, C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group and 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group (where C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon The group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, and a C 1 -C 6 alkyl group, which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups.
  • C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 groups which are the same or different; (3) C 2 -C 6 alkenyl group; C 3 -C 10 cycloalkyl group; or (4) or a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, R 2, R 3 and the carbon atom to which they are attached When forming to C 3 -C 10 cycloalkyl together is more preferred.
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 3 is (1) a hydrogen atom; or (2) a halogen atom, a cyano group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group and a C 6 -C 14 identical to or different from 1 to 5 groups selected from the group consisting of aromatic hydrocarbon groups are optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups, or R 2 , R 3 and the bonds Particular preference is given to forming C 3 -C 10 cycloalkyl together with the carbon atoms to be formed.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group in “C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by R c ” represented by A is a phenyl group Or a naphthyl group is preferable and a phenyl group is especially preferable.
  • R c in the “C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group” represented by A is a halogen atom, a cyano group, —C ( ⁇ O) R x , —OR x , —NR x R y , R a may be substituted C 1 -C 6 alkyl group, R b may be substituted C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon group or R b may be substituted 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic groups are preferred, (1) halogen atom; (2) cyano group; (3) —C ( ⁇ O) R x ; (4) —OR x ; (5) halogen atom, cyano group, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group 4- to 10-membered saturated heterocyclic group and 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group (wherein the 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group may be substituted with a C 1 -C 6 alkyl group
  • “unsaturated heterocyclic group” in “unsaturated heterocyclic group which R c may be substituted” represented by A is 1 to 4 selected from N, S and O 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 5 to 6 heteroatoms, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O More preferably, a 9-10 membered bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, Pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl , Isoindolyl group, indazolyl group
  • R c in the “unsaturated heterocyclic group which R c may be substituted” represented by A is C 1 which may be substituted with a halogen atom, an oxo group or R a. -C 6 alkyl group, R b optionally substituted with C 3 -C 10 cycloalkyl group, R b is an optionally substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, or R b is substituted An optionally substituted 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is preferred.
  • the same or different selected from the group consisting of C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon groups optionally substituted by groups 1 to 3 groups may be substituted).
  • a halogen atom (2) a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms; (3) a C 3 -C 10 cycloalkyl group; (4) a halogen atom
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbons optionally substituted by the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl groups optionally substituted by hydroxyl groups
  • Group: (5) 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group may be substituted 4-10 A membered unsaturated heterocyclic group; or (6) a 4 to 10 membered saturated heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl groups is particularly preferred.
  • R c is selected to have good C 6 -C be 14 aromatic hydrocarbon group, optionally R c are substituted N, S and O substituted ⁇ A 5- to 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having 3 heteroatoms, or 9 to 4 heteroatoms selected from N, S and O which may be substituted by R c ⁇ 10-membered bicyclic unsaturated heterocyclic groups are preferred.
  • R c may be substituted, phenyl group, naphthyl group, thienyl group, pyridyl group, indolyl group, indazolyl group, benzothienyl group, benzothiazolyl group, thienopyridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, 2,3- A dihydroindolyl group or a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group is more preferred.
  • a halogen atom, a cyano group, —C ( ⁇ O) R x , —OR x , R a may be substituted, a C 1 -C 6 alkyl group and R b may be substituted.
  • a halogen atom (i) a C 1 -C 6 alkyl group; (iii) a C 1 -C 6 alkoxy group; or (iv) a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C 1 -C 6 alkyl group 1 to 3 groups selected from the same or different groups selected from the group consisting of 4 to 10-membered unsaturated heterocyclic groups which may be substituted may be substituted.
  • a halogen atom an optionally substituted phenyl or naphthyl group; Or (i) a halogen atom; (ii) a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms; (iii) a C 3 -C 10 cycloalkyl group; (iv) a halogen atom and C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with hydroxyl group (V) 4 to 10 members which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group; (Vi) the same or different selected from the group consisting of 4 to 10-membered saturated heterocyclic groups optionally substituted by 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl
  • a halogen atom (ii) a C 1 -C 6 alkyl group; (iii) a C 1 -C 6 alkoxy group; or (iv) a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and a C 1 -C 6 alkyl group 1 to 3 groups selected from the same or different groups selected from the group consisting of 4 to 10-membered unsaturated heterocyclic groups which may be substituted may be substituted.
  • R is the same or different and is a hydrogen atom or R C.
  • R is the same or different and is a hydrogen atom or R C.
  • 1 to 3, 5 to 7, 9 to 11, and 13 to 15 are more preferable, 1, 5, 6, 7, 10, and 13 to 15 are more preferable, and 1, 7, 10, and 13 are particularly preferable.
  • Specific preferred compounds of the present invention include the following. (1) (R) -3-((1-Amino-1-oxopentan-2-yl) amino) -5-((6-bromo-1-cyclobutyl-1H-indol-4-yl) amino)- 1,2,4-Triazine-6-carboxamide (Compound of Example 1-2) (2) (R) -3-((1-amino-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-((1- (3- (hydroxymethyl) phenyl) -1H-indol-4-yl) Amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide (Compound of Example 1-4) (3) (R) -3-((1-Amino-1-oxopentan-2-yl) amino) -5-((4-bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazol-6-yl) Amino) -1,2,4-triazine-6
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in the examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • L 1 and L 2 each independently represent a leaving group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a protecting group
  • A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above. is there. ]
  • Step 1 a compound represented by the general formula (IV) is produced by reacting a compound represented by the general formula (II) with a compound represented by the general formula (III) or a salt thereof. Is the method.
  • the removal or conversion of the protecting group and the conversion of the leaving groups L 1 and L 2 can be performed as appropriate.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 and L 2 include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom or iodine atom, organic sulfinyl groups such as methylsulfinyl group, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group and phenylsulfonyl group, or organic groups.
  • halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • organic sulfinyl groups such as methylsulfinyl group, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group and phenylsulfonyl group, or organic groups.
  • Organic sulfonyloxy groups such as sulfonyl group, methylsulfonyloxy group, trifluoromethylsulfonyloxy group and p-tolylsulfonyloxy group
  • organic thio groups such as methylthio group, ethylthio group, phenylthio group and benzylthio group, 1H-benzotriazole- 1-yloxy and the like can be mentioned, among which a chlorine atom, a methylthio group, a methylsulfinyl group, a methylsulfonyl group and the like are preferable.
  • the compound represented by the general formula (III) or a salt thereof is usually used in an amount of 0.5 mol to excess mol, preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (II). Done with.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl A sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferred.
  • a base or an acid can be used as necessary.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butylate, etc.
  • the acid for example, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, phosphoric acid, phenol and the like can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 mol to excess mol, preferably 0.5 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the amount of the acid to be used is generally 0.01 mol to excess mol, preferably 0.1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 7 days, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • Step 2 This step is a method for producing a compound represented by the general formula (VI) by reacting a compound represented by the general formula (IV) with ammonia or a salt thereof.
  • the amount of ammonia or a salt thereof used in this step is usually equimolar to excess molar relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, water, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, A mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 1 minute to 24 hours.
  • the compound (VI) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • Step 3 the compound represented by the general formula (VI) is reacted with the compound represented by the general formula (VII) or a salt thereof to produce the compound represented by the general formula (I). Is the method.
  • This step is usually carried out using 0.5 mol to excess mol, preferably 1 to 3 mol of the compound represented by general formula (VII) with respect to 1 mol of compound represented by general formula (VI). Is called.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl A sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferred.
  • a base can be used for the said reaction as needed.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butylate, etc.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butylate, etc.
  • Inorganic bases can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 mol to excess mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VII).
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 7 days, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the leaving group of the compound represented by the general formula (IV) or (VI) is an organic thio group, it may be oxidized and converted to an organic sulfinyl group or an organic sulfonyl group by a known method and used for the reaction. it can.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone
  • an inert solvent such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone
  • desiccants such as anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, calcium sulfate, and molecular sieves, or inorganic bases such as sodium bicarbonate and sodium carbonate can be added.
  • the leaving group of the compound represented by the general formula (II), (IV) or (VI) is an organic thio group, it can be converted into a halogen group by a known method and used for the reaction.
  • reaction can be carried out using 0.5 mol to excess mol, preferably equimolar to 5 mol of chlorinating agent such as sulfuryl chloride with respect to 1 mol of the compound.
  • the thus obtained compound having an organic sulfinyl group, organic sulfonyl group or halogen group is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. Alternatively, it can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • the compound represented by the general formula (II) is a method described in the literature [Patent Publication No. 2009-007341, European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 15 (No. 3). ) Pp. 269-273 etc.] or a method according to these methods.
  • the compounds represented by the general formula (III) and the general formula (V) for example, commercially available products are used, described in the literature, methods according to these methods, or described in the following methods, examples and production examples. It can be produced by appropriately combining methods and the like as necessary.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Step 4 the compound represented by the general formula (IV) is reacted with the compound represented by the general formula (VII) or a salt thereof to produce the compound represented by the general formula (VIII). Is the method.
  • This step can be carried out by the same method as in step 3, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • This step is usually carried out using 0.5 mol to excess mol, preferably equimolar to 3 mol of compound (VII) with respect to 1 mol of compound (IV).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile, N -Methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or the like, or a mixed solvent thereof is preferred.
  • a base can be used for the said reaction as needed.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butylate, etc.
  • Inorganic bases can be used.
  • the amount of the base used is usually equimolar to excess molar, preferably 1 to 3 molar relative to 1 molar of the compound represented by the general formula (VII).
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 7 days, preferably 5 minutes to 24 hours.
  • Step 5 This step is a method for producing a compound represented by the general formula (I) by reacting a compound represented by the general formula (VIII) with ammonia or a salt thereof. This step can be carried out by the same method as in step 2, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the amount of the ammonia or a salt thereof is usually equimolar to excess mole, preferably excess mole relative to 1 mole of the compound represented by the general formula (VIII).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile, N -Methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or the like, or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 160 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 5 minutes to 2 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • halogen groups such as bromine, iodine, and chlorine are aromatic, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, or amino groups according to conventional methods in appropriate steps in each production method. Can be converted to a radical.
  • amino groups, imino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, carbonyl groups and amide groups, and functional groups having active protons such as indoles are protected at appropriate steps in each production method.
  • the protecting group can be removed after introducing a protecting group into the functional group using the prepared reagent or according to a conventional method.
  • the “protecting group for amino group or imino group” is not particularly limited as long as it has the function.
  • benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, Aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, trifluoroacetyl group and trichloroacetyl group;
  • Benzoyl group for example, arylalkanoyl group such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group;
  • the “protecting group for hydroxyl group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; a lower alkylsilyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a p-methoxy group Aralkyl groups such as benzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group and trityl group; for example, acyl groups such as formyl group, acetyl group and trifluoroacetyl group; Especially methyl
  • the “carboxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group; Halo lower alkyl groups such as 2-trichloroethyl group; lower alkenyl groups such as allyl group; trimethylsilylethoxymethyl group; for example benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group And the like, and particularly preferred are methyl group, ethyl group, tert-butyl group, allyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trimethylsilylethoxymethyl group and the like.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group
  • the “carbonyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, and ketal.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group and the stability of the target compound (I).
  • the compound of the present invention can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • any isomers and mixtures are included in the compound of the present invention.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • an optical isomer resolved from a racemate is also included in the compound of the present invention.
  • Each of these isomers can be obtained as a single compound by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • R 1 and R 2 are hydrogen, the following tautomers exist, and any isomers are included in the compound of the present invention.
  • R 2 , R 3 and A are the same as above, provided that R 1 and R 4 are hydrogen atoms.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a crystal, and it is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3H, 14C, 35S, 125I, etc. are also encompassed in the compounds of the present invention or salts thereof.
  • a prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound of the present invention or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • the prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof can be converted into the compound of the present invention or a salt thereof under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. It may change.
  • the salt of the compound of the present invention means a conventional salt used in the field of organic chemistry.
  • a base addition salt or an amino group or a basic heterocyclic group in the carboxyl group.
  • acid addition salts of the amino group or basic heterocyclic group include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; eg ammonium salt; eg trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, N, N′-dibenzylethylenediamine salts, and the like.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has excellent Syk inhibitory activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases involving Syk in animals including humans. In addition, it has excellent selectivity for Syk, and has the advantage of fewer side effects from other kinases.
  • the target disease is not particularly limited as long as it is a disease caused by abnormal expression and / or activity of Syk. For example, cancer, allergic diseases and autoimmune diseases are preferable.
  • cancers include head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine body Cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelioma, etc., preferably B cell lymphoma, chronic Blood cancers such as lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia.
  • B cell lymphoma chronic Blood cancers such as lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia.
  • allergic diseases include bronchial asthma, allergic rhinitis / hay fever, atopic dermatitis, food allergy, anaphylaxis, drug allergy, hives, conjunctivitis, etc., preferably bronchial asthma, allergic rhinitis / hay fever, Atopic dermatitis, particularly preferably atopic dermatitis.
  • autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis / dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease and the like, preferably rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus, particularly preferably Is rheumatoid arthritis.
  • a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. , Injections, suppositories, ointments, patches, eye drops, inhalants and the like, and preferably oral agents are employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When an oral solid preparation is prepared, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, and the like are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. Can be manufactured.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptom of the patient to which this compound is to be applied, or its dosage form, but generally it is about an oral dosage form per dosage unit form.
  • 0.05 to 1000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1000 mg for suppositories are desirable.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the NMR spectrum was measured using AL400 (400 MHz; JEOL) or Mercury 400 (400 MHz; Varian) type spectrometer. When tetramethylsilane was included in the heavy solvent, tetramethylsilane was used as an internal standard. In other cases, measurement was performed using an NMR solvent as an internal standard, and all ⁇ values were expressed in ppm.
  • the microwave reaction was performed using Initiator (registered trademark) manufactured by Biotage.
  • the LCMS spectrum was measured using SQD manufactured by Waters under the following conditions.
  • Reverse phase preparative HPLC purification was performed under the following conditions.
  • UV detection 254 nm
  • Mobile phase water / acetonitrile (0.1% formic acid)
  • Injection volume 1.0 mL Gradient Water / acetonitrile 10% ⁇ 90% (8 minutes)
  • reaction solution was returned to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed successively with 28% aqueous ammonia and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate) to give 1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl ) -4-Nitro-1H-indole was obtained.
  • Step 2 1- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4-nitro-1H-indole obtained in Step 1 above was added to a solution of 625 mg of ethyl acetate in 20 ml of ethyl acetate under 10% palladium- After adding 500 mg of carbon, the reaction solution was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere for 2.5 hours. The insoluble material was filtered off through celite, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound.
  • Reference Example 1-1b (3- (4-Amino-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol (Step 1) According to Reference Example 1-1a (Step 1), 3-iodo-1-methyl-1H— (3-Iodophenyl) methanol was used in place of pyrazole to give (3- (4-nitro-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol as a yellow solid.
  • Step 2 (3- (4-Nitro-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol obtained in Step 1 above in a solution of 23 mg of methanol in 3 ml of methanol, 30 mg of developed Raney nickel, and 0.2 ml of hydrazine monohydrate And the reaction was stirred at room temperature overnight. The insoluble material was filtered off through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid.
  • Reference Example 1-1c 1- (3- (dimethylamino) phenyl) -6-methyl-1H-indole-4-amine (Step 1) 6-methyl-4-nitro-1H-indole 300 mg and tripotassium phosphate 910 mg 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl (109 mg), 3-bromo-N, N-dimethylaniline (590 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (183 mg), and butyl acetate (11 ml) were added at 110 ° C. Reacted overnight. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated.
  • Step 2 According to Reference Example 1-1a (Step 2), obtained in Step 1 above instead of 1- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -4-nitro-1H-indole N, N-dimethyl-3- (6-methyl-4-nitro-1H-indol-1-yl) aniline was used to give the title compound as a brown oil.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with ethyl acetate, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate) to give 6-bromo-4-nitro-1-phenyl-1H-indole and 6-iodo-4-nitro. A mixture of -1-phenyl-1H-indole was obtained. To this mixture, 148 mg of ammonium chloride, 150 mg of iron (powder), 3.3 ml of ethanol and 1.1 ml of water were added and stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • Step 1 6-Bromo-1-cyclobutyl-1H-indole-4-amine
  • Step 2 6-Bromo-4-nitro-1H-indole
  • 0.24 ml of cyclobutane bromide was added and the reaction was stirred at 90 ° C. overnight.
  • 0.12 ml of cyclobutane bromide was added, and the reaction solution was stirred at 90 ° C. for 12 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine.
  • Step 2 According to Reference Example 1-1b (Step 2), instead of (3- (4-nitro-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol, 6-bromo- obtained in Step 1 above was used. 1-cyclobutyl-4-nitro-indole was used to give the title compound as a yellow solid.
  • Step 1 4-methyl-6-nitro-1H-indazole 1.77 g of DMF in 17 mL solution, iodoethane 1.2 mL, hydrogenated 600 mg of sodium (60% in oil) was added and the reaction was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water, and then washed with saturated brine.
  • Step 2 1-Ethyl-4-methyl-6-nitro-1H-indazole obtained in Step 1 above was added to 1.0 mL of 10% palladium on carbon in 975 mg of ethyl acetate, and the reaction solution was allowed to stand at room temperature in a hydrogen atmosphere. Stirred overnight. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound.
  • Step 1 6-bromo-1-difluoromethyl-1H-indole-4-amine
  • Step 2 6-bromo-4-nitro-1H-indole 60% sodium hydride (40% 22 mg of liquid paraffin was added and stirred at room temperature for 10 minutes, and then 150 mg of sodium 2-chloro-2,2-difluoroacetate was added, and the reaction solution was stirred at 80 ° C. for 30 minutes.
  • Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 According to Reference Example 1-1b (Step 2), instead of (3- (4-nitro-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol, 6-bromo-obtained in the above Step 1 was used. 1-Difluoromethyl-4-nitro-indole was used to give the title compound as a yellow solid.
  • Step 2 4-Bromo-2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole obtained in Step 1 above 40.3 g, 2.7 g of copper (I) oxide, NMP 150 mL, concentrated aqueous ammonia 150 mL And the reaction solution was stirred at 95 ° C. for 10 hours in a portable reactor. The reaction solution was cooled to room temperature, and 500 mL of ethyl acetate, 200 mL of hexane and 300 mL of water were added. The organic layer was separated and then washed successively with water 4 times and with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a purple solid.
  • Step 1 5-Bromo-7-methyl-1H-indazole To 11 g, 2.88 g of ethyl 2-bromoisobutyrate, 6.52 g of cesium carbonate, and 20 ml of N, N-dimethylformamide were added, and the reaction solution was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with water and saturated brine.
  • Step 2 To 2.77 g of ethyl 2- (5-bromo-7-methyl-2H-indazol-2-yl) isobutyrate obtained in Step 1 above, 30 ml of tetrahydrofuran was added, and the resulting solution was added at ⁇ 20 ° C. Cooled to.
  • Step 3 According to Reference Example 1-4a (Step 2), instead of 5-bromo-2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole, 2- (2) obtained in Step 2 above was used. The title compound was obtained using 5-bromo-7-methyl-2H-indazol-2-yl) -2-methylpropan-1-ol.
  • reaction solution was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate) to give 2-((3S, 5S, 7S) -adamantan-1-yl) -5-bromo-7-methyl-2H-indazole.
  • developer hexane-ethyl acetate
  • Step 2 According to Reference Example 1-4a (Step 2), 2- (2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole) obtained in Step 1 above instead of 5-bromo-2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole The title compound was obtained using (3S, 5S, 7S) -adamantan-1-yl) -5-bromo-7-methyl-2H-indazole.
  • Step 1 1-cyclopropyl-4-methyl-1H-indazole-6-amine (Step 1) 4-methyl-6-nitro-1H-indazole 300 mg, cyclopropaneboronic acid 300 mg, sodium carbonate 430 mg 1, To a suspension of 2-dichloroethane in 7 ml was added a suspension of 320 mg of copper (II) acetate and 300 mg of 2,2′-bipyridyl in 10 ml of 1,2-dichloroethane, and then the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 3 hours. Methylene chloride was added to the reaction solution, and then washed sequentially with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine.
  • Step 2 1-cyclopropyl obtained in Step 1 above in place of (3- (4-nitro-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol according to Reference Example 1-1b (Step 2) Using -4-methyl-1H-6-nitro-indazole, the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Reference Example 2 4-Bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazole-6-amine (Step 1) According to Reference Example 1-3a, instead of 6-bromo-4-nitro-1H-indole, 4-bromo Using methyl -1H-indazole-6-carboxylate, methyl 4-bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazole-6-carboxylate was obtained as a colorless solid.
  • Step 2 Methyl 4-bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazole-6-carboxylate obtained in Step 1 above was added to a solution of 410 mg of methanol in 30 ml of methanol and 1 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added. Stir at room temperature for 1 hour. 5N hydrochloric acid was gradually added to the reaction solution to adjust to pH 8, and then methanol was distilled off under reduced pressure. The precipitated solid was collected by filtration to give 4-bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazole-6-carboxylic acid as a white solid.
  • Step 3 4-Bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazole-6-carboxylic acid obtained in Step 2 above was added to 115 mg of diphenylphosphoric acid azide and 0.062 ml of diisopropylamine to a solution of 100 mg of THF in 5 ml. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. After adding 0.1 ml of 5N hydrochloric acid to the reaction solution, the mixture was stirred at 90 ° C. overnight.
  • Reference Example 3-1 2- (tert-Butyl) -7- (morpholinomethyl) -2H-indazol-5-amine (Step 1) 5-Bromo-2--obtained in Reference Example 1-4a (Step 1) 19.6 g of N-bromosuccinimide and 646 mg of benzoyl peroxide were added to a solution of 26.7 g of (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole in 150 ml of carbon tetrachloride, and the reaction solution was stirred at 80 ° C. for 4 hours. .
  • Step 2 5-Bromo-7- (bromomethyl) -2- (tert-butyl) -2H-indazole obtained in (Step 1) above was added to a solution of 1.1 g of acetonitrile in 5.0 ml of acetonitrile and 0.54 ml of morpholine. In addition, the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine.
  • Step 3 According to Reference Example 1-4a (Step 2), instead of 5-bromo-2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole, 5-bromo obtained in Step 2 above was used. -7- (morpholinomethyl) -2- (tert-butyl) -2H-indazole was used to give the title compound as a brown oil.
  • Reference Example 3-2 2- (tert-Butyl) -7-((1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl) -2H-indazol-5-amine (Step 1)
  • Reference Example 3-1 5-bromo-7- (bromomethyl) -2- (tert-butyl) -2H-indazole obtained in (Step 1) in a 5.0 ml solution of 1.1 g of acetonitrile, 251 mg of 1,2,4-triazole and carbonic acid 580 mg of potassium was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine.
  • Step 2 According to Reference Example 1-4a (Step 2), instead of 5-bromo-2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole, 5-bromo obtained in Step 1 above was used. Using -7-((1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -2H-indazole, the title compound was obtained as a brown oil.
  • Step 2 According to Reference Example 1-4a (Step 2), instead of 5-bromo-2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole, 5-bromo obtained in Step 1 above was used. Using -7- (hydroxymethyl) -2- (tert-butyl) -2H-indazole, the title compound was obtained as a brown oil.
  • Step 2 6-Bromo-4-nitro-1H-indazole To 100 mg of DMF solution was added 410 mg of cesium carbonate and 110 mg of tetrahydro-2H-pyran-4-yl methanesulfonic acid obtained in the above step 1, and the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 24 hours. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the deposited precipitate was collected by filtration to obtain a crude product as a yellow solid. To a 15 ml solution of the obtained crude product in methanol, 100 mg of developed Raney nickel and 0.5 ml of hydrazine monohydrate were added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 2 Add 7 mL of DMF to 438 mg of 7-bromo-2- (tert-butyl) -5-nitro-2H-indazole obtained in Step 1 above, 200 mg of pyrazole, 42 mg of copper (I) oxide, 960 mg of cesium carbonate The reaction solution was stirred at 120 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, and insoluble material was removed by filtration.
  • Step 3 2- (tert-Butyl) -5-nitro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -2H-indazole obtained in Step 2 above 255 mg of ethyl acetate in 5 mL of 10% palladium on carbon 300 mg And the reaction was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to give the title compound as a brown amorphous product.
  • Step 2 To a solution of 0.70 g of methyl 4-bromo-1-ethyl-1H-indazole-6-carboxylic acid obtained in Step 1 above in 20 mL of THF was added 2.5 mL of methylmagnesium chloride (3M in THF). The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 According to Reference Example 1-4a (Step 2), instead of 5-bromo-2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazole, 2- (4 The title compound was obtained using -bromo-1H-indazol-6-yl) propan-2-ol.
  • Step 2 To 1.4 g of 1- (tert-butyl) -6-nitroindoline obtained in Step 1 above, 1.1 g of manganese dioxide and 32 ml of chloroform were added and reacted under reflux for 12 hours. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 According to Reference Example 1-1b (Step 2), instead of (3- (4-nitro-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol, 1- (tert Using -butyl) -6-nitroindole, the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Step 1 6-methyl-4-nitro-1H-indole 500 mg and 1,4-dioxaspiro [4.5]
  • Decan-8-yl A solution of 1.34 g of methanesulfonic acid and 3.70 g of cesium carbonate in 5.0 mL of N, N-dimethylformamide was stirred at 90 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and ethyl acetate, and extracted with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate) to obtain 4- (6-methyl-4-nitro-1H-indol-1-yl) cyclohexanone as a colorless solid.
  • Step 2 A solution of 314.7 mg of 4- (6-methyl-4-nitro-1H-indol-1-yl) cyclohexanone obtained in Step 1 above in 2-methyltetrahydrofuran (5 mL) and ethanol (1 mL) was added to 0. The mixture was cooled to 0 ° C., 65.8 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 According to Reference Example 1-1a (Step 2), trans-4- (6-methyl-4-nitro-1H-indole obtained in Step 2 above instead of 4-nitro-1H-indole -1-yl) cyclohexanol was used to give the title compound as a yellow solid.
  • Step 2 According to Reference Example 1-1a (Step 2), instead of 4-nitro-1H-indole, 4-nitro-6- (pyridin-3-yl) -1- obtained in Step 1 above was used. (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-indole was used to give the title compound as a yellow solid.
  • Step 2 According to Reference Example 5-1 (Step 1), instead of 6-bromo-4-nitro- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) indole, 3- Instead of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole, using bromo-2-ethyl-6-nitro-2H-indazole Using phenylboronic acid, 2-ethyl-6-nitro-3-phenyl-2H-indazole was obtained.
  • Step 3 According to Reference Example 4-3 (Step 3), instead of 2- (tert-butyl) -5-nitro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -2H-indazole, the above step The title compound was obtained using 2-ethyl-6-nitro-3-phenyl-2H-indazole obtained in 2.
  • Step 2 According to Reference Example 2 (Step 2), instead of methyl 4-bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazole-6-carboxylate, 2-phenyl- 2-Phenyl-2H-indazole-5-carboxylic acid was obtained as a brown solid using methyl 2H-indazole-5-carboxylate.
  • Step 3 According to Reference Example 2 (Step 3), instead of 4-bromo-1- (difluoromethyl) -1H-indazole-6-carboxylic acid, 2-phenyl-2H obtained in Step 2 above was used.
  • Step 4 To 452 mg of tert-butyl (2-phenyl-2H-indazol-5-yl) carbamate obtained in Step 3 above was added 5 mL of 4N hydrochloric acid / dioxane solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with diisopropyl ether, and the resulting precipitate was collected by filtration. The obtained precipitate was washed with diisopropyl ether and dried to give the hydrochloride of the title compound as a brown solid.
  • Step 2 To a solution of 1.0 mg of (R) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3-cyclopropylpropionic acid obtained in Step 1 above in 8.9 ml of THF, 963 mg of carbonyl-di-imidazole After stirring the reaction solution at room temperature for 2 hours, 0.9 ml of 28% aqueous ammonia was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give tert-butyl (R)-(1-amino-3-cyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) carbamate as a white solid. Obtained.
  • Step 3 915 mg of tert-butyl (R)-(1-amino-3-cyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) carbamate obtained in Step 2 above was added to a 30 ml solution of 1,4-dioxane. 6N of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane was added and stirred at room temperature for 30 minutes. 30 ml of ether was added to the reaction solution, and the solid was collected by filtration to obtain the hydrochloride of the title compound as a white solid.
  • Reference Example 7-1 7-methylbenzo [b] thiophen-5-amine (Step 1) To a solution of 2.0 g of 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene and methyl ester of 3-mercaptopropanoic acid 2.3 g in 20 ml of DMF After slowly adding 2.2 g of tert-butoxypotassium under ice cooling, the reaction solution was stirred at 55 ° C. overnight. After returning the reaction solution to room temperature, 2.9 ml of 2-bromo-1,1-diethoxyethane and 1.5 g of tert-butoxy potassium were added, and the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain (2,2-diethoxyethyl) (2- Methyl-4-nitrophenyl) sulfane was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 1.0 g of (2,2-diethoxyethyl) (2-methyl-4-nitrophenyl) sulfane obtained in Step 1 above was heated under reflux of a mixture of 2.5 g of polyphosphoric acid and 12 ml of chlorobenzene. Of chlorobenzene in 2.5 ml was added dropwise over 5 minutes. The reaction solution was stirred for 1 hour under heating and reflux, and then returned to room temperature. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the separated upper layer was taken out. Further, the same operation was performed twice.
  • Step 3 To a solution of 0.40 g of 7-methyl-5-nitrobenzo [b] thiophene obtained in Step 2 above in 15 ml of methanol was added 200 mg of developed Raney nickel and 3 ml of hydrazine monohydrate, and the reaction solution was brought to room temperature. And stirred overnight. The insoluble material was filtered off through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid.
  • Step 2 According to Reference Example 7-1 (Step 3), instead of 7-methyl-5-nitrobenzo [b] thiophene, the product obtained in the above Step 1 ((2- (tert-butyl) -5 The title compound was obtained as a pale yellow solid using tert-butyl-nitro-2H-indazol-7-yl) methyl) carbamate.
  • Step 1 Ethyl 5-chloro-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid 181 mg and 3-bromo-5-methyl-aniline 120 mg in THF 3 ml solution 0.18 ml diisopropylethylamine And the reaction was stirred at room temperature for 15 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain ethyl 5- (3-bromo-5-methyl-anilino) -3- (methylthio)- 1,2,4-Triazine-6-carboxylic acid was obtained as a white solid.
  • Step 2 To 256 mg of ethyl 5- (3-bromo-5-methyl-anilino) -3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid obtained in Step 1 above, 7M ammonia— After adding 2 ml of methanol solution, the reaction solution was stirred at 70 ° C. overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 2-propanol / diisopropyl ether (1: 1) was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration to give 5- (3-bromo-5-methyl-anilino)- 3- (Methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxamide was obtained as a yellow solid.
  • Step 3 5- (3-Bromo-5-methyl-anilino) -3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxamide obtained in Step 2 105 mg of N-methylpyrrolidinone 1 ml
  • 115 mg of m-CPBA was added at room temperature, and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction solution was slowly added to a mixture of 105 mg of (R) -2-aminobutanamide hydrochloride and 0.30 ml of diisopropylethylamine in 1 ml of N-methylpyrrolidinone, and then the reaction solution was heated at 70 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 0.5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the deposited precipitate was collected by filtration to give the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 1 Ethyl 5-chloro-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid 6-Bromo-1-cyclobutyl obtained in Reference Example 1-2a in a solution of 80 mg of THF in 3 ml 60 mg of -1H-indole-4-amine was added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 10 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain ethyl 5-((6-bromo-1-cyclobutyl-indol-4-yl) amino).
  • Step 2 Ethyl 5-((6-bromo-1-cyclobutyl-indol-4-yl) amino) -3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carvone obtained in Step 1 above After adding 3 ml of 7M ammonia-methanol solution to 105 mg of the acid, the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • Step 3 45 mg of 5-((6-Bromo-1-cyclobutyl-indol-4-yl) amino) -3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxamide obtained in Step 2 above
  • m-CPBA 45 mg of m-CPBA was added at room temperature, and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction solution was slowly added to a mixture of (R) -2-aminopentanamide hydrochloride 32 mg obtained in Reference Example 8-81 and diisopropylethylamine 0.075 ml N-methylpyrrolidinone 0.3 ml, and then the reaction solution.
  • Example 1-2 instead of 6-bromo-1-cyclobutyl-indole-4-amine, it was obtained in Reference Example 1-1b (3- (4-amino-1H-indol-1-yl)
  • the title compound was obtained as a yellow solid by using (R) -2-aminobutanamide hydrochloride instead of (R) -2-aminopentanamide hydrochloride using (phenyl) methanol.
  • LC / MS (A) RT 0.84 min; m / z [M + H] + 461.
  • Example 1-5 (R) -3-((1-amino-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-((4-bromo-1-ethyl-1H-indazol-6-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide, and (R) -3-((1-amino-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-((4-bromo-2-ethyl-2H -Indazol-6-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide
  • Step 1 4-Bromo-1-ethyl-1H-indazole-6-amine and 4-bromo-2-ethyl-2H-indazole-6-amine obtained in Reference Example 8-19 (1: 2 mixture)
  • To a solution of 55 mg of THF in 3 ml of isopropylamine 0.07 ml and ethyl 5-chloro-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid 55 mg were added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 15 minutes. . After distilling off the solvent under reduced pressure, 2 ml of 7 mol / l ammonia-methanol was added to the resulting residue, and the reaction solution was stirred at 50 ° C. overnight.
  • Step 2 5-((4-Bromo-1-ethyl-1H-indazol-6-yl) amino) -3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6- obtained in Step 1 above.
  • 12 mg of mCPBA was added to a 0.2 ml solution of N-methylpyrrolidinone and the reaction solution was stirred at 50 ° C. for 15 minutes.
  • Examples 1-6 to 1-149 were synthesized according to Examples 1-1 to 1-5.
  • Step 1 0.042 ml of sulfuryl chloride was added to 203 mg of ethyl 5-chloro-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid, and the reaction solution was stirred at room temperature for 40 minutes, The solvent was distilled off with an air stream. The obtained residue was dissolved in 0.25 ml of THF, 181 mg of 2-cyclobutyl-2H-indazol-5-amine obtained in Reference Example 8-78 and 0.45 ml of diisopropylethylamine were sequentially added, and the reaction solution was stirred at room temperature. Stir for 70 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with chloroform, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain ethyl 3-chloro-5-((2-cyclobutyl-2H-indazol-5-yl). ) Amino) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid was obtained as a yellow solid.
  • Step 2 Ethyl 3-chloro-5-((2-cyclobutyl-2H-indazol-5-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid obtained in Step 1 above 47 mg THF 2 ml To the solution, 23 mg of 2-aminocyclopropanecarboxamide hydrochloride and 0.11 ml of diisopropylamine were added and stirred at 120 ° C. for 4 hours.
  • Step 3 Ethyl 3-((1-carbamoylcyclopropyl) amino) -5-((2-cyclobutyl-2H-indazol-5-yl) amino) -1,2-4- obtained in Step 2 above 2 mg of 7 mol / L ammonia-methanol was added to 41 mg of triazine-6-carboxylic acid, and the reaction solution was reacted at 130 ° C. for 1 hour using a microwave reactor. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue, and the deposited precipitate was collected by filtration to give the title compound as a yellow solid.
  • LC / MS (A) RT 0.77 min; m / z [M + H] + 408. Then, Examples 2-2 to 2-247 were synthesized according to Example 2-1.
  • Step 1 Ethyl 5-hydroxy-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid ester To a solution of 8.9 g of chloroform in 50 ml of chloroform was added 3.5 ml of oxalyl chloride and 0.06 ml of DMF, The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and 13.4 ml of sulfuryl chloride was slowly added to the resulting residue. After stirring the reaction solution for 45 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and further azeotroped with toluene.
  • Step 2 According to Example 2-1 (Steps 2 to 3), 3-chloro-5-((2-cyclobutyl-2H-indazol-5-yl) amino) -1,2,4-triazine-6 -In place of carboxylic acid, use ethyl 5- (benzo [b] thiophen-5-ylamino) -3-chloro-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid obtained in Step 1 above to obtain the title compound Was obtained as a pale yellow solid.
  • LC / MS (A) RT 0.84 min; m / z [M + H] + 370.
  • Step 1 54 ml of thionyl chloride and 5 ml of sulfuryl chloride were added to 5.4 g of ethyl 5-hydroxy-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid, and the reaction solution was stirred at 50 ° C. overnight. did.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with chloroform, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • To a 100 ml chloroform solution of the obtained residue 3.2 ml 3,5-dimethylaniline was added dropwise over 10 minutes under ice cooling. The reaction solution was washed successively with an aqueous ammonium chloride solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine.
  • Step 2 A solution of 6 mg of ethyl 3-chloro-5- (3,5-dimethylanilino) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid obtained in Step 1 above in 0.5 ml of N-methylpyrrolidinone (R) -2-amino-4-methylpentanamide hydrochloride (7.0 mg) and diisopropylamine (0.02 ml) were added thereto, and the reaction solution was reacted at 130 ° C. for 15 minutes using a microwave reactor. To the reaction solution, 0.5 ml of 7N ammonia-methanol was added, and the reaction solution was reacted at 140 ° C. for 20 minutes using a microwave reactor.
  • R N-methylpyrrolidinone
  • diisopropylamine 0.02 ml
  • Step 1 30 ml of sulfuryl chloride was added dropwise to 14 g of ethyl 5-chloro-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid over 40 minutes, and the reaction solution was stirred at room temperature for 90 minutes. did. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with toluene, and the solvent was concentrated under reduced pressure. A solution of the obtained residue in 60 ml of chloroform was added to a solution of 7.5 ml of 3,5-dimethylaniline and 52 ml of diisopropylethylamine in 120 ml of chloroform at 0 ° C., and the reaction solution was stirred at 0 ° C.
  • reaction mixture was poured into 350 ml of water, and the deposited precipitate was collected by filtration to obtain ethyl (R) -3-((1-amino-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-((3,5 -Dimethylphenyl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 2 Ethyl (R) -3-((1-amino-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-((3,5-dimethylphenyl) amino) -1 obtained in Step 1 above
  • the reaction solution was divided into 8 containers of 12 ml each, and each using a microwave reactor at 100 ° C. The reaction was performed for 90 minutes. After collecting the reaction liquid in one container, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethanol was added to the obtained residue, and the deposited precipitate was collected by filtration to obtain the title compound as a yellow solid.
  • LC / MS (A) RT 0.88 min; m / z [M + H] + 344.
  • Step 1 19.5 ml of sulfuryl chloride was added dropwise to 9.3 g of ethyl 5-chloro-3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxylic acid over 40 minutes, and then the reaction solution was brought to room temperature. And stirred for 70 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with toluene, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Ethyl (R) -3-((1-amino-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-((2- (tert-butyl) -7-methyl) obtained in Step 1 above 2H-indazol-5-yl) amino-1,2,4-triazine-6-carboxylic acid was added to 12 g of 7M ammonia-methanol solution, and the reaction solution was divided into 6 containers each containing 2 ml. Each was reacted for 1 hour using a microwave reactor at 100 ° C. The precipitate was collected by filtration, and the solid was washed with a small amount of methanol and isopropyl ether to obtain the title compound as a yellow solid.
  • LC / MS (A) RT 0.78 min; m / z [M + H] + 426.
  • Step 1 According to Example 2-1, instead of 2-cyclobutyl-2H-indazole-5-amine, 6-bromo-1-phenyl-1H-indole-4 obtained in Reference Example 1-1d A mixture of -amine and 6-iodo-1-phenyl-1H-indole-4-amine and (R) -2-aminopropanamide hydrochloride instead of 2-aminocyclopropanecarboxamide hydrochloride ( R) -3-((1-Amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5-((6-iodo-1-phenyl-1H-indol-4-yl) amino) -1,2, 4-triazine-6-carboxamide and (R) -3-((1-amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5-((6-bromo-1-phenyl-1H-indole-4- Il) amino) To give a mixture of 1,2,4-triazin
  • the reaction was performed at 115 ° C. for 20 minutes.
  • the reaction solution was diluted with chloroform and washed successively with aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol) to obtain the title compound as a brown solid.
  • LC / MS (A) RT 2.82 min; m / z [M + H] + 424.
  • Example 5-1 (R) -3-((1-amino-1-oxopentan-2-yl) amino) -5-((3-bromo-5-methylphenyl) amino) -1 , 2,4-Triazine-6-carboxamide instead of (R) -3-((1-amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5- ( Using (7-bromo-2- (tert-butyl) -2H-indazol-5-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide, 1-methyl-4- (4,4,5 , 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole instead of tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2- Yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -ca Using rubonic acid, the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Step 1 According to Example 4-3 (Step 1), (R) -2-aminopentanamide hydrochloride was used instead of (R) -2-aminopropanamide hydrochloride, ) -3-((1-Amino-1-oxopentan-2-yl) amino) -5-((6-iodo-1-phenyl-1H-indol-4-yl) amino) -1,2,4 -Triazine-6-carboxamide and (R) -3-((1-amino-1-oxopentan-2-yl) amino) -5-((6-bromo-1-phenyl-1H-indole-4- Yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide was obtained as a mixture.
  • Example 5-4 (R) -3-((1-amino-1-oxopentan-2-yl) amino) -5-((6-iodo-1-phenyl-1H- Indol-4-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide, and (R) -3-((1-amino-1-oxopentan-2-yl) amino) -5-(( Instead of a mixture of 6-bromo-1-phenyl-1H-indol-4-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide, it was obtained in Example 4-3 (Step 1) ( R) -3-((1-Amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5-((6-iodo-1-phenyl-1H-indol-4-yl) amino) -1,2, 4-triazine-6-carboxamide and (R) -3-((1-amino
  • Step 1 According to Reference Example 1-1d, (3- (4-amino-6-iodo-1H-indol-1-yl) phenyl) was used by using (3-iodophenyl) methanol instead of iodobenzene. A mixture of methanol and (3- (4-amino-6-bromo-1H-indol-1-yl) phenyl) methanol was obtained.
  • Examples 5-7 to 5-124 were synthesized according to Examples 5-1 to 5-6.
  • Examples 6-2 to 6-8 were synthesized according to Example 6-1.
  • Example 7-1 3-(((R) -1-amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5-((6-methyl-1-((R) -1-methylpyrrolidine-3 -Yl) -1H-indol-4-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide
  • Examples 7-2 to 7-20 were synthesized according to Example 7-1.
  • Example 8-1 3-(((R) -1-amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5-((6-methyl-1-((R) -1- (2,2 , 2-trifluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -1H-indol-4-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide
  • Example 8-2 was synthesized according to Example 8-1.
  • reaction solution was purified by reverse phase preparative HPLC, and the obtained fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow solid.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • LC / MS (A) RT 0.73 min; m / z [M + H] + 466.
  • Examples 9-2 to 9-7 were synthesized according to Example 9-1.
  • Example 10-1 (R) -3-((1-Amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5-((1-ethyl-4- (6-fluoropyridin-3-yl)- 1H-indazol-6-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide, and (R) -3-((1-amino-1-oxopropan-2-yl) amino) -5 ((2-Ethyl-4- (6-fluoropyridin-3-yl) -2H-indazol-6-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide
  • Step 1 5-((4-Bromo-1-ethyl-1H-indazol-6-yl) amino) -3- (methylthio) -1,2, obtained in Example 1-5
  • Step 1 4-triazine-6-carboxamide and 5-((4-bromo-2-ethyl-2H-indazol-6-yl) amino) -3- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-carboxamide 1: 2 mixture 12 mg to (6-fluoropyridin-3-yl) boronic acid 12 mg, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (1: 1) 5 mg, 1,2- Dimethoxyethane 1.0 mL, 0.2 M sodium carbonate aqueous solution 0.2 mL was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate
  • Step 2 (R) -2-Aminopropanamide hydrochloride is used instead of (R) -2-aminobutanamide hydrochloride according to Example 1-5 (Step 2) using the mixture obtained in Step 1 above.
  • the salt was used to obtain the title compound as a yellow solid.
  • LC / MS (A) RT 0.81 min; m / z [M + H] + 465.
  • Example 10-2 was synthesized according to Example 10-1.
  • Example 11-1 (R) -3-((1-Amino-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-yl) amino) -5-((2- (tert-butyl) -7 -Methyl-2H-indazol-5-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide, and (S) -3-((1-amino-4,4,4-trifluoro-1- Oxobutan-2-yl) amino) -5-((2- (tert-butyl) -7-methyl-2H-indazol-5-yl) amino) -1,2,4-triazine-6-carboxamide
  • Test Example 1 Syk Kinase Inhibition Test
  • the purified human Syk protein used for the test was purchased from Carna Biosciences.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • purified human Syk protein, FL- in reaction buffer (20 mM Tris-HCl pH 7.5, 20 mM NaCl, 2.5 mM DTT, 0.02% Tween-20, 1% Glycerol, 0.01 mM Pefabloc).
  • Peptide 22 (final concentration is 1 uM) (caliper life science), magnesium chloride (final concentration is 5 mM), ATP (final concentration is 30 uM) and the present compound DMSO solution (DMSO final concentration is 5%) and 25
  • the kinase reaction was performed by incubating at 30 ° C. for 30 minutes.
  • EDTA final concentration is 30 mM diluted with Separation Buffer (Caliper Life Science) was added thereto to stop the kinase reaction.
  • Separation Buffer (Caliper Life Science) was added thereto to stop the kinase reaction.
  • LabChip TM 3000 system Caliper Life Sciences, excitation wavelength 488 nm, detection wavelength 530 nm), the phosphorylated and non-phosphorylated peptides were separated and each amount was measured.
  • the compound concentration capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as the IC 50 value ( ⁇ M).
  • IC 50 value As control compounds, known 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivatives A, B and C (WO2000 / 075113 (A: Compound No. 121, B: Compound No. 154) and WO2000 / 076980 (C: Compound No. 39)) was synthesized, and IC 50 values ( ⁇ M) were similarly calculated and compared with the compounds of the present invention.
  • Test Example 2 Cell Proliferation Inhibition Test
  • SU-DHL-6 cells a diffuse large cell lymphoma cell line
  • SU-DHL-6 cells ATCC, Cat #: CRL-2959
  • RPMI 1640 medium ATCC, Cat #: 30-2001
  • 5% FBS 96-well flat bottom microplates
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide and added to RPMI 1640 medium containing 10% FBS.
  • IC 50 value ( ⁇ M) of the above control compound was also calculated and compared with the compound of the present invention.
  • Cell growth inhibition rate (%) (C ⁇ T) / C ⁇ 100 T: luminescence amount of well added with test compound (count per second)
  • Tables 158 and 159 show the results of the Syk kinase inhibition test of the representative compound and the control compound in the present invention and the cell growth inhibition test on SU-DHL6 cells.
  • the compound of the present invention has stronger Syk inhibitory activity and cell growth inhibitory effect than the control compounds A, B and C. From this result, it was proved that the compound represented by the general formula (I) found in the present invention is a stronger Syk inhibitor than known triazine derivatives.
  • Test Example 3 Confirmation of KDR Kinase Activity Inhibitory Action
  • FL-Peptide 22 was added to KDR kinase in the Caliper Life Science LabChip TM series reagent consumables price list Since it was described that it corresponds as a substrate peptide in the activity measurement, it was referred.
  • the purified recombinant human KDR protein used for the test is an in-house purified product.
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • a buffer solution for reaction 100 mM HEPES pH 7.5, 1 mM
  • a dephosphorase inhibitor cocktail PhosSTOP, Roche
  • a protease inhibitor cocktail Complete Mini, EDTA-free, Roche
  • Purified human KDR protein, FL-Peptide 22 final concentration is 1.5 uM
  • magnesium chloride final concentration is 10 mM
  • DTT 0.003% Briji35, 0.04% Tween-20
  • CHAPSO ATP
  • DMSO solution of the present invention final concentration of DMSO is 5%
  • Test Example 4 Confirmation of Aurora B Kinase Activity Inhibitory Action
  • the method described in the published patent publication Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-81492 was referred to for the in vitro inhibitory activity measurement method of the above compound for Aurora B kinase activity.
  • the purified recombinant human Aurora B protein used for the test was purchased from Carna Bioscience.
  • the compound of the present invention was serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the amount of phosphorylation reaction is determined from the degree of fluorescence polarization obtained by measurement with PHERAstar (BMG LABTECH, excitation wavelength 485 nm, detection wavelength 520 nm), and the phosphorylation reaction is suppressed by 50%.
  • concentration of the compound that can be defined is defined as IC 50 value (nM) and is shown in Table 160 below.
  • IC 50 value ( ⁇ M) of R406 (Rigel), which is an existing Syk inhibitor was also calculated as a control compound and compared with the compound of the present invention.
  • Test Example 3 Mouse collagen-induced arthritis model (preventive effect) 7-week-old male / DBA / 1 mice (Nippon Charles River) with 100 mg / body of mixed solution (emulsion) of bovine type 2 collagen solution (collagen technology workshop) 4 mg / mL and Freund's complete adjuvant (DIFCO) in the back Intradermal injection (primary immunization). 21 days later, bovine type 2 collagen solution (collagen technology workshop) 4 mg / mL and Freund's incomplete adjuvant (DIFCO) equal volume mixed solution (emulsion) 100 ⁇ L / body was injected intradermally into the ridge (boost immunization) Induced arthritic response.
  • bovine type 2 collagen solution (collagen technology workshop) 4 mg / mL and Freund's complete adjuvant (DIFCO)
  • the compound of the present invention was orally administered 30 minutes before booster immunization. Oral administration once a day was continued for 14 days including the day of booster immunization (Day 0). The signs of arthritis were scored visually on Day 0, Day 4, Day 7, Day 10, and Day 14, and the action of the compound of Example 4-1 of the present invention was confirmed. Arthritis signs were scored for each limb (0: no change, 1: swelling of one finger, 2: swelling of two or more fingers, 3: swelling of the upper, 4: swelling of all fingers and wrists and ankles The total number of limbs was taken as the individual score (maximum 16 points). The results are shown in FIG. FIG. 1 confirms that the compound of the present invention hardly suppresses the increase in arthritis score after booster immunization, and that the compound of the present invention has an excellent preventive effect on the onset of rheumatoid arthritis.
  • Test Example 4 Mouse Collagen-Induced Arthritis Model (Therapeutic Effect) 7-week-old male / DBA / 1 mice (Nippon Charles River) with 100 mg / body of mixed solution (emulsion) of bovine type 2 collagen solution (collagen technology workshop) 4 mg / mL and Freund's complete adjuvant (DIFCO) in the back Intradermal injection (primary immunization). 21 days later, bovine type 2 collagen solution (collagen technology workshop) 4 mg / mL and Freund's incomplete adjuvant (DIFCO) equal volume mixed solution (emulsion) 100 ⁇ L / body was injected intradermally into the ridge (boost immunization) Induced arthritic response.
  • the day of booster immunization was Day 0, and oral administration of the compound of the present invention was started on Day 7. Oral administration once a day was continued for 14 days from Day 7.
  • the signs of arthritis were scored visually on Day 7, Day 10, Day 14, Day 17, and Day 21, and the action of the compound of Example 4-1 of the present invention was confirmed.
  • Arthritis signs were scored for each limb (0: no change, 1: swelling of one finger, 2: swelling of two or more fingers, 3: swelling of the upper, 4: swelling of all fingers and wrists and ankles
  • the total number of limbs was taken as the individual score (maximum 16 points). The results are shown in FIG.
  • FIG. 2 confirms that the compound of the present invention has a reduced arthritis score and the compound of the present invention has an excellent therapeutic effect on rheumatoid arthritis that has already developed.
  • Test Example 7 Mouse Antigen-Induced Dermatitis Model A type I allergy model (dermatitis model) with skin symptoms was prepared using TNP-IgE mice (Claire Japan). This mouse is a genetically modified BALB / c mouse that constantly produces IgE specific to the hapten TNP (trinitrophenol), which is widely used as an allergen (antigen), and can be administered without immunization. , Can induce allergic reactions. A 0.025% acetone solution of picryl chloride (Nacalai Tesque), which is an allergen, was applied to the auricular skin of both ears of this mouse at 10 ⁇ L / ear, and the auricle was applied with a dial thickness gauge (Ozaki Seisakusho, PEACOCK G-2M).
  • the thickening was measured over time. The average value of the thickening values of both ears (the previous value before the allergen application was 0 mm) was taken as the value of the individual.
  • the compound of Example 4-1 of the present invention was orally administered 30 minutes before allergen application. The results are shown in FIG.
  • FIG. 3 shows that the compound of the present invention remarkably suppresses an increase in the thickness of the auricle after application of the allergen, and that the compound of the present invention exhibits an excellent preventive and therapeutic effect against atopic dermatitis.

Abstract

課題Ｓｙｋ阻害作用を有し、且つ細胞増殖抑制効果を有する新規な化合物を提供する。またＳｙｋ阻害作用に基づき、癌、アレルギー疾患又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供する。下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1 は、水素原子又はＣ1－Ｃ6 アルキル基等を示し；Ｒ2 及びＲ3 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｃ1－Ｃ6 アルキル基等を示すか、Ｒ2、Ｒ3 及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10 シクロアルキル等を形成してもよく；Ｒ4 は、水素原子又はＣ1－Ｃ6 アルキル基等を示し；Ａは、Ｃ6－Ｃ14 芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基等を示す。）で表される化合物又はその塩。

Description

アセトアミド基を有する１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
　本発明は、Ｓｙｋ（Ｓｐｌｅｅｎ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ）阻害作用を有する新規１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
　Ｓｙｋは、ＺＡＰ７０とともにＳｙｋファミリーを構成する非受容体チロシンキナーゼであり、Ｂ細胞やマクロファージ、好中球、肥満細胞等の広範囲の免疫関連細胞において発現し、それらの機能に関与している。Ｓｙｋはこれらの細胞において発現しているＦｃ受容体ファミリー（ＦｃＲ）やＢ細胞受容体（ＢＣＲ）などの免疫受容体のＩＴＡＭドメインに結合し、それら受容体からのシグナルを下流に伝達する役割を果たしている。Ｂ細胞においては、Ｓｙｋは抗原刺激の後にＢＣＲによって活性化され、ＰＩ３Ｋ経路やＣａ2+－ＮＦＡＴ経路、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路等の様々な下流のシグナル伝達経路を活性化し、最終的にＢ細胞の活性化や分化成熟に重要な役割を果たしている。
　近年、Ｂ細胞リンパ腫や慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などのＢ細胞由来の血液がんの増殖や生存に、このＢ細胞受容体シグナルとＳｙｋの機能が重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。即ち、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ種（ＤＬＢＣＬ）においてＢ細胞受容体シグナルが抗原非依存に慢性的に活性化し、そのシグナルががん細胞の増殖や生存に必須であることや（非特許文献１）、ＣＬＬにおいてＳｙｋの高発現や活性化がその生存に重要な役割を果たしていることが報告されている（非特許文献２）。さらに、これらの血液がん細胞に対してＳｙｋ阻害作用をもつ化合物を処理することにより増殖阻害や細胞死誘導の効果が得られることが報告されている（非特許文献１、２）。従って、これらの情報からＳｙｋを阻害することによってＢ細胞リンパ腫やＣＬＬに対する治療効果を得ることが期待される。またＳｙｋは末梢性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）や骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、さらに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等のＢ細胞由来以外の血液がんにおいてもそのがん化への関与が示唆されており、Ｓｙｋ阻害剤がＢ細胞由来のがんのみならず、Ｔ細胞リンパ腫やＡＭＬに対しても有効な治療薬となり得ることが期待される。
　抗体産生機能を有するＢ細胞に加え、Ｔ細胞受容体を発現しているＴ細胞、Ｆｃ受容体ファミリーやその関連分子ファミリーを発現している単球・マクロファージ、好中球、肥満細胞、好塩基球、リンパ球、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、破骨細胞、血小板等の免疫や炎症に関連する細胞の活性化にＳｙｋが寄与していることから、Ｓｙｋ阻害剤は、がん以外の疾患に対する治療効果が期待される（非特許文献３）。がんの他には、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病等）、アレルギー疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎・花粉症、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アナフィラキシー、薬物アレルギー、じんましん、結膜炎等）、特発性（免疫性）血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、乾癬、副鼻腔炎、ネフローゼ症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、間質性肺炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、虚血再灌流障害、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、アルツハイマー病、那須ハコラ病、筋ジストロフィー、接触性皮膚炎、１型糖尿病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）や移植拒絶などに対する治療剤となり得ることも報告されている（非特許文献４～８）。
　現在開発されているＳｙｋ阻害剤としては、Ｒ４０６（Ｒｉｇｅｌ社）があるが（非特許文献９）、Ｓｙｋに対する選択性が低く、Ｓｙｋ以外のキナーゼを阻害してしまうことに起因する副作用が報告されている（非特許文献１０）。
　また、その他のＳｙｋ阻害剤として、ヘテロ芳香族－カルボキサミド誘導体が報告されているが（特許文献１）、Ｓｙｋ阻害活性は十分なものではなかった。また、特許文献２には、１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体が報告されているが、Ｓｙｋ阻害活性は記載がない。
国際公開第２０００／０７５１１３号 国際公開第２０００／０７６９８０号
Ｂｌｏｏｄ．２００８；１１１（４）：２２３０－７． Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２００９；６９（１３）：５４２４－３２． Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；１０（６）：３８７－４０２． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓ　Ｔｈｅｒ．２０１０；１２（６）：２２２． Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ　Ｔｏｄａｙ．２０１０；１５（１３－１４：５１７－３０． Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．２０１２；５５（８）： ３６１４－４３． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．２０１２；３２（２）：１４９－５７． Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１２；２６（７）：１６１７－２９． Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ．２００６；３１９（３）：９９８－１００８． Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１５（１３）：２５７８－８５．
　前記のように、Ｓｙｋ阻害剤はがん（特に血液がん）、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の様々な疾患に対して治療効果が期待されているが、選択的で強力なＳｙｋ阻害剤は見出されていないのが現状である。
　従って、本発明の課題は、選択的かつ強力にＳｙｋを阻害する新規化合物又はその塩を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを基本構造とし、トリアジン環の５位にＮを介して芳香族炭化水素基又は 不飽和複素環基を有し、且つ３位にＮを介してアセトアミドを有する化合物群が、Ｓｙｋに対し高選択的かつ優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、且つ既存のＳｙｋ阻害剤と比較して心毒性が極めて低く安全性が高いことから、Ｓｙｋに関連する疾患（特に癌、アレルギー疾患及び自己免疫疾患）を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ1は、水素原子又はＲaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、Ｒbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、
　Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10シクロアルキル又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく（ここでＣ3－Ｃ10シクロアルキル及び４～１０員の飽和複素環は、Ｒbが置換していてもよい）；
　Ｒaは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒdが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒdが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲdが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
　Ｒbは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒdが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒdが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲdが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
　Ｒ4は、水素原子又はＲaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基を示し；
　Ａは、Ｒcが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基又はＲcが置換していてもよい不飽和複素環基を示し；
　Ｒcは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
　Ｒdは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、又は－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6重水素化アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
　Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6重水素化アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示す）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分とするＳｙｋ阻害剤を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、Ｓｙｋが関連する疾患の予防及び／又は治療用の、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、Ｓｙｋが関連する疾患の予防及び／又は治療剤製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。
　また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする、Ｓｙｋが関連する疾患の予防及び／又は治療方法を提供するものである。
　本発明によれば、Ｓｙｋ阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
　本発明化合物（一般式（Ｉ））又はその塩は、優れたＳｙｋ阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果及び皮膚炎アレルギーマウスモデルやマウス関節炎モデルにおいて優れた予防治療効果を示すことが明らかとなった。また、Ｓｙｋに対する優れた選択性から他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。さらに、既存のＳｙｋ阻害剤と比較して心毒性が極めて低く安全性が高い。従って、本発明化合物又はその塩は、Ｓｙｋが関連する疾患、特に癌、アレルギー疾患及び自己免疫疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
本発明化合物のコラーゲン誘発関節炎予防効果を示す図である。 本発明化合物のコラーゲン誘発関節炎治療効果を示す図である。 本発明化合物の抗原誘発皮膚炎に対する予防効果を示す図である。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを基本構造とし、トリアジン環の５位にＮを介して芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を有し、且つ３位にＮを介してアセトアミドを有しており、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本願明細書において「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
　本願明細書において「ハロアルキル基」とは、アルキル基の１個～全ての水素原子がハロゲン原子で置換した基を示し、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基等が挙げられる。
　本願明細書において「重水素化アルキル基」とは、アルキル基の１個～全ての水素原子が重水素原子で置換した基を示し、具体的にはメチル－ｄ１基、メチル－ｄ２基、メチル－ｄ３基、エチル－ｄ１基、エチル－ｄ２基、エチル－ｄ３基、エチル－ｄ４基、エチル－ｄ５基等が挙げられる。
　本願明細書において「アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１個又は２個の水素原子がアルキル基で置換した基を示し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。
　本願明細書において「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状若しくは分枝状のアルケニル基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖状若しくは分枝状のアルキニル基を示し、具体的にはエチニル基、２－プロピニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「アルコキシ基」とは、直鎖状若しくは分枝状のアルキル基が結合したオキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　本願明細書において「アルカノイル基」とは、カルボニル基の水素原子がアルキル基で置換した基を示し、具体的にはアセチル基、ｎ－プロパノイル基、イソプロパノイル基、ｎ－ブタノイル（ブチリル）基、ｔｅｒｔ－ブタノイル（ピバロイル）基等が挙げられる。
　本願明細書において「シクロアルキル基」とは、単環性若しくは多環性のシクロアルキル基を示し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロデカニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「芳香族炭化水素基」とは、単環性若しくは多環性の芳香族炭化水素基であり、一部の環のみが芳香族性を示す基であってもよい。具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
　本願明細書において「飽和複素環基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を一個以上有する単環性若しくは多環性の飽和複素環基を示し、具体的にはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「不飽和複素環基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を一個以上有する単環性若しくは多環性の不飽和複素環基を示し、具体的には、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、２，３－ジヒドロインドリル基、４，５，６，７－テトラヒドロインドリル基、３，４－メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
　なお、本願明細書における置換基の記載において「Ｃx－Ｃy」とは、炭素数がＸ～Ｙの置換基であることを示す。例えば、「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」は炭素数１～６のアルキル基を示し、「Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基」は、炭素数１～６のアルキル基が１～２個置換したアミノ基を示す。
　本願明細書におけるＲaは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒdが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒdが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲdが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。ここで置換基としてのＲdの個数は、特に制限されず、１～５個が好ましく、１～３個がより好ましい。
　本願明細書におけるＲbは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒdが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒdが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲdが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。ここで置換基としてのＲa及びＲdの個数は、特に制限されず、それぞれ１～５個が好ましく、１～３個がより好ましい。
　本願明細書におけるＲcは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。ここで置換基としてのＲa及びＲbの個数は、特に制限されず、それぞれ１～５個が好ましい。
　本願明細書におけるＲdは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6重水素化アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。
　本願明細書におけるＲx、Ｒy及びＲzは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6重水素化アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ1としては、水素原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基」における「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基等のＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基」におけるＲaとしては、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、（４）－ＯＲx、（５）－ＳＲx、（６）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、（７）Ｒdが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、（８）Ｒdが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は（９）Ｒdが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基が好ましく：
　（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）ヒドロキシル基；（４）Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；（５）Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基；（６）アミド基；（７）Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基；（８）Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基；又は（９）ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基がさらに好ましく：
　（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基又は（４）Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基が特に好ましい。
　ここでＲaの個数は、特に制限されず、無置換又は１～５個が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基」における「Ｃ2－Ｃ6アルケニル基」としては、Ｃ2－Ｃ4アルケニル基が好ましく、プロペニル基がより好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基」におけるＲaとしては、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲaの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基」における「Ｃ2－Ｃ6アルキニル基」としては、Ｃ2－Ｃ4アルキニル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基」におけるＲaとしては、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲaの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基」における「Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基」としては、Ｃ4－Ｃ7シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基」におけるＲbとしては、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲbの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」における「Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」としては、フェニル基が好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」におけるＲbとしては、Ｃ1－Ｃ4アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲbの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基」における４～１０員の飽和複素環基としては、４～６員の単環性の飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～６員の単環性の飽和複素環基がより好ましく、前に例示の単環性の飽和複素環基がさらに好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基」におけるＲbとしては、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲbの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基」における４～１０員の不飽和複素環基としては、４～６員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～６員の単環性の不飽和複素環基がより好ましく、前に例示の単環性の不飽和複素環基がさらに好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ2及びＲ3で表される「Ｒbが置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基」におけるＲbとしては、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲbの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成するＣ3－Ｃ10シクロアルキルとしては、Ｃ3－Ｃ7シクロアルキルが好ましく、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルがより好ましく、シクロプロピルが特に好ましい。ここで置換基としてのＲbは、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲbの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成する４～１０員の飽和複素環としては、５～７員の飽和複素環が好ましく、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。ここで置換基であるＲbとしては、オキソ基、ハロゲン原子が好ましい。ここでＲbの個数は、特に制限されず、無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　Ｒ2及びＲ3の好適な組合せとしては、Ｒ2が水素原子又はＲaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であり、Ｒ3が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基であるか、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10シクロアルキル又は４～１０員の飽和複素環を形成する（ここでＣ3－Ｃ10シクロアルキル及び４～１０員の飽和複素環は、Ｒbが置換していてもよい）場合が好ましい。
　また、Ｒ2が水素原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基であり、Ｒ3が（１）水素原子；（２）ハロゲン原子、シアノ基、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＲx、－ＳＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基及び４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（ここでＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、及び４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基は、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、オキシド基、イミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6重水素化アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、及びＣ2－Ｃ6アルキニル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい）からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；（３）アルケニル基；アルキニル基；（４）Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；（５）Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基；（６）Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基；（７）４～１０員の飽和複素環基；又は（８）４～１０員の不飽和複素環基であるか、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10シクロアルキルを形成する場合がさらに好ましい。
　また、Ｒ2が水素原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基であり、Ｒ3が（１）水素原子；（２）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルチオ基、アミド基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基及び４～１０員の不飽和複素環基（ここでＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい）からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；（３）Ｃ2－Ｃ6アルケニル基；Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基；又は（４）Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基であるか、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10シクロアルキルを形成する場合がさらに好ましい。
　また、Ｒ2が水素原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基であり、Ｒ3が（１）水素原子；又は（２）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基及びＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であるか、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10シクロアルキルを形成する場合が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、水素原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ａで表わされる「Ｒcが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」における「Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」としては、フェニル基又はナフチル基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ａで表わされる「Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基」におけるＲcとしては、ハロゲン原子、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＲx、－ＮＲxＲy、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ10芳香族炭化水素基又はＲbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基が好ましく、
　（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx；（４）－ＯＲx；（５）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、４～１０員の飽和複素環基及び４～１０員の不飽和複素環基（ここで４～１０員の不飽和複素環基は、Ｃ1－Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；（６）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx及びＣ1－Ｃ6アルキル基（ここでＣ1－Ｃ6アルキル基は、４～１０員の不飽和複素環基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基；又は（７）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基がより好ましく、
　（１）ハロゲン原子；（２）Ｃ1－Ｃ6アルキル基；（３）Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又は（４）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ａで表わされる「Ｒcが置換していてもよい不飽和複素環基」における「不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員の単環性又は２環性の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環性の不飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員の２環性の不飽和複素環基がさらに好ましく、
　ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、２，３－ジヒドロインドリル基、４，５，６，７－テトラヒドロインドリル基、３，４－メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基又は５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル基がさらに好ましく、
　チエニル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、２，３－ジヒドロインドリル基又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基がさらに好ましく、
　チエニル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、チエノピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、２，３－ジヒドロインドリル基又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基がさらに好ましく、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はイソキノリル基がさらに好ましく、
　インドリル基又はインダゾリル基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ａで表わされる「Ｒcが置換していてもよい不飽和複素環基」におけるＲcとしては、ハロゲン原子、オキソ基、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基が好ましい。
　また、（１）ハロゲン原子；（２）オキソ基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、及び４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；（３）ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びアミノ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基；（４）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキルアミノ基及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲxからなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基（ここでＣ1－Ｃ6アルキル基は、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基及び－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲyからなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい）；（５）ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基；又は（６）Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx及び－ＳＯ2Ｒxから選ばれる基が置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基（ここでＣ1－Ｃ6アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基で置換されていてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい）がより好ましい。
　また、（１）ハロゲン原子；（２）１～５個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；（３）Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基；（４）ハロゲン原子若しくはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基；（５）ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基；又は（６）１～３個のＣ1－Ｃ6アルキル基が置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基が特に好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ａとしては、Ｒcが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、Ｒcが置換していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環性の不飽和複素環基、又はＲcが置換していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員の２環性の不飽和複素環基が好ましい。
　また、Ｒcが置換していてもよい、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、チエノピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、２，３－ジヒドロインドリル基又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基がより好ましい。
　また、（１）ハロゲン原子、シアノ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＲx、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基及びＲbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一若しくは相異なった１～５個の基が置換していてもよい、フェニル基若しくはナフチル基；又は（２）ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基及び４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（ここでＣ1－Ｃ6アルキル基は、Ｒaが置換していてもよく、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、及び４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基は、Ｒbが置換していてもよい）からなる群から選ばれる同一若しくは相異なった１～５個の基が置換していてもよい、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、チエノピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、２，３－ジヒドロインドリル基若しくは１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基がより好ましい。
　さらに、（ｉ）ハロゲン原子；（ii）Ｃ1－Ｃ6アルキル基；（iii）Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；若しくは（iv）ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一若しくは相異なった１～５個の基が置換していてもよいフェニル基若しくはナフチル基；
　又は（ｉ）ハロゲン原子；（ii）１～５個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；（iii）Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基；（iv）ハロゲン原子及びヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基；（ｖ）ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基；及び（vi）１～３個のＣ1－Ｃ6アルキル基が置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよい、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、チエノピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、２，３－ジヒドロインドリル基若しくは１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基がより好ましい。
　また、（ｉ）ハロゲン原子；（ii）Ｃ1－Ｃ6アルキル基；（iii）Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又は（iv）ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよいフェニル基；
　又は（ｉ）ハロゲン原子；（ii）１～５個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；（iii）Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基；（iv）ハロゲン原子及びヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基；（ｖ）ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基；及び（vi）１～３個のＣ1－Ｃ6アルキル基が置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、若しくはキノリル基が特に好ましい。
　好ましいＡの態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒは、同一又は相異なって、水素原子又はＲCである。）
　このうち、１～３、５～７、９～１１及び１３～１５がより好ましく、１、５、６、７、１０及び１３～１５がさらに好ましく、１、７、１０及び１３が特に好ましい。
　具体的な好適な本発明化合物は以下のものが例示できる。
（１）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１－２化合物）
（２）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１－４化合物）
（３）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１－４０化合物）
（４）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１－８９化合物）
（５）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１－９５化合物）
（６）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１－１０５化合物）
（７）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１－１４５化合物）
（８）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例２－７７化合物）
（９）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例２－８９化合物）
（１０）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（８－メチルキノリン－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例２－１９０化合物）
（１１）５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルアミノ）－３－（（１－カルバモイルシクロプロピル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例３－１化合物）
（１２）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例４－１化合物）
（１３）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例５－２０化合物）
（１４）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－６－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例５－６５化合物）
（１５）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－シクロブチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例５－１０２化合物）
（１６）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例５－１０３化合物）
（１７）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例５－１１３化合物）
（１８）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例９－５化合物）
（１９）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（実施例１１－１化合物）
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｌ1及びＬ2は、それぞれ独立して脱離基を示し、Ｒ5は水素原子又は保護基を示し、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同義である。］
（工程１）本工程は、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する方法である。保護基の除去や変換、及び脱離基Ｌ1及びＬ2の変換については、適宜行うことができる。
　Ｌ1及びＬ2で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルフィニル基又は有機スルホニル基、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ－トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基等の有機チオ基、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－1－イルオキシ等が挙げられ、中でも塩素原子、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等が好適である。
　本工程は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＩＩＩ）又はその塩で表される化合物を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　また、上記反応は必要に応じて塩基あるいは酸を用いることができる。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート等の無機塩基を使用することができ、当該酸としては、例えば塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、フェノール等を使用することができる。
　当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．１モルないし過剰モル、好ましくは０．５ないし５モルである。
　当該酸の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０１モルないし過剰モル、好ましくは０．１ないし３モルである。
　反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
　反応時間は、通常、１分間ないし７日間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
　このようにして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常、等モルないし過剰モルである。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは室温ないし１５０℃である。
　反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは１分間ないし２４時間である。
　このようにして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程３）本工程は、一般式（ＶＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程は、通常、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を用いることができる。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート等の無機塩基を使用することができる。
　当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＶIＩ）で表される化合物１モルに対して、０．１モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。
　反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
　反応時間は、通常、１分間ないし７日間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
　また、一般式（ＩＶ）又は（ＶＩ）で表される化合物の脱離基が有機チオ基の場合、公知の方法により、酸化して有機スルフィニル基もしくは有機スルホニル基と変換し反応に用いることができる。例えば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン等の不活性溶媒中、例えば一般式（ＩＶ）又は（ＶＩ）で表される化合物の１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし２モルのメタクロロ過安息香酸、オキソン等の酸化剤を用いて行うことができる。また、添加剤として無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、モルキュラーシーブ等の乾燥剤あるいは、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を加えることもできる。
　もしくは、一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）で表される化合物の脱離基が有機チオ基の場合、公知の方法により、ハロゲン基に変換し反応に用いることができる。例えば、無溶媒かベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジノン等の不活性溶媒中、例えば一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩ）で表される化合物の１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし５モルの塩化スルフリル等のクロル化剤を用いて行うことができる。
　このようにして得られる有機スルフィニル基、有機スルホニル基もしくはハロゲン基を有する化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　なお、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、文献記載の方法［特許公開公報第２００９－００７３４１号、ヨーロッピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１５巻（３号）、２６９－２７３頁等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。一般式（ＩＩＩ）及び一般式（Ｖ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
　このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ａ、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同義である。］
　（工程４）本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　本工程は、通常、化合物（ＩＶ）の１モルに対して、化合物（ＶＩＩ）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　また、上記反応は必要に応じて塩基を用いることができる。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート等の無機塩基を使用することができる。
　当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。
　反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは室温ないし１５０℃である。
　反応時間は、通常、１分間ないし７日間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
　このようにして得られる一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）本工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
　本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
　当該アンモニア又はその塩の量は、通常、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは過剰モルである。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは室温ないし１６０℃である。
　反応時間は、通常、１０分間ないし１２時間、好ましくは５分間ないし２時間である。
　このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
　上記製造法１～２において、臭素、ヨウ素、塩素などのハロゲン基は、各製造法における適切な工程で、常法に従い、芳香族基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアミノ基へと変換することができる。
　上記製造法１～２において、アミノ基、イミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
　「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。
　「ヒドロキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
　「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基；等が好ましい。
　「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
　保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム－炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
　本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。また、本発明化合物において、Ｒ1及びＲ2が水素の場合、下記に示す互変異性体が存在するが、いずれの異性体も本発明化合物に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＡは、前記と同じ。ただし、Ｒ1及びＲ4は水素原子である。）
　本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
　本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＳｙｋ阻害活性を有し、ヒトを含む動物におけるＳｙｋが関与する種々の疾患の予防治療剤として有用である。また、Ｓｙｋに対する優れた選択性を有しており、他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。対象となる疾患は、Ｓｙｋの発現及び／又は活性の異常に起因する疾患であれば、特に制限はされないが、例えば癌、アレルギー疾患及び自己免疫疾患が好ましい。このうち例えば、癌としては、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液がん、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられ、好適には、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病等の血液がんである。
　アレルギー疾患としては、気管支喘息、アレルギー性鼻炎・花粉症、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アナフィラキシー、薬物アレルギー、じんましん、結膜炎等が挙げられ、好適には、気管支喘息、アレルギー性鼻炎・花粉症、アトピー性皮膚炎であり、特に好適にはアトピー性皮膚炎である。
　自己免疫疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病等が挙げられ、好適には、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスであり、特に好適には関節リウマチである。
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、またはバイオタージ社製ＨＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨまたはバイオタージ社製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
　またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記条件にて測定した。
ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
 
Ａ法
カラム：Ａｃｇｕｉｔｙ　ＨＳＳ－Ｔ３，２．１Ｘ３０ｍｍ，１．８μｍ
グラディエント
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　　水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
０　　　　　　　　　　９５　　　　　　５
０．１　　　　　　　　９５　　　　　　５
１．１　　　　　　　　　５　　　　　９５
２．０　　　ＳＴＯＰ
 
Ｂ法
カラム：ＹＭＣ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，２．１Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
グラディエント
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　　水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
０　　　　　　　　　　９５　　　　　　５
０．１　　　　　　　　９５　　　　　　５
２．１　　　　　　　　　５　　　　　９５
３．０　　　ＳＴＯＰ
　また、逆相分取ＨＰＬＣ精製は下記条件にて実施した。
カラム：資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧII，３０Ｘ５０ｍｍ，５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１．０ｍＬ
グラディエント　水／アセトニトリル　１０％→９０％（８分）
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｔ：ダブル　トリプレット
ｔｄ：トリプル　ダブレット
ｔｔ：トリプル　トリプレット
ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット
ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ｍ－ＣＰＢＡ：３－クロロ過安息香酸
参考例１－１ａ　１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
　（工程１）４－ニトロ－１Ｈ－インドール　６６０ｍｇ、３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール　８５３ｍｇ、リン酸三カリウム　８６４ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）　７７５ｍｇの混合物に、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン　（ラセミ体）　０．６４３ｍｌ、及びトルエン　１０ｍｌを加え、反応液を１００℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、２８％　アンモニア水、及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－インドールを得た。
　（工程２）上記工程１で得られた１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－インドール　６２５ｍｇの酢酸エチル　２０ｍｌ溶液に、窒素気流下、１０％パラジウム－炭素　５００ｍｇを加えた後、反応液を、水素雰囲気下、室温にて２時間半撹拌した。不溶物をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製することで、表題化合物を得た。
参考例１－１ｂ　（３－（４－アミノ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノール
　（工程１）参考例１－１ａ（工程１）に準じ、３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに（３－ヨードフェニル）メタノールを用い、（３－（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノールを黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた（３－（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノール　２３ｍｇのメタノール　３ｍｌ溶液に、展開ラネーニッケル　３０ｍｇ、及びヒドラジン一水和物　０．２ｍｌを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより濾去した後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例１－１ｃ　１－（３－（ジメチルアミノ）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－４－アミン
　（工程１）６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール　３００ｍｇにリン酸三カリウム　９１０ｍｇ、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル　１０９ｍｇ、３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン　５９０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）　１８３ｍｇ、酢酸ブチル　１１ｍｌを加え、１１０℃にて終夜反応させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）アニリンを黄色油状物として得た。
　（工程２）参考例１－１ａ（工程２）に準じ、１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－インドールの代わりに、上記工程１で得られたＮ，Ｎ－ジメチル－３－（６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）アニリンを用いて、表題化合物を褐色油状物として得た。
参考例１－１ｄ　６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－アミン及び６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－アミン
　６－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－インドール　２００ｍｇ、ヨードベンゼン　３７４ｍｇ、リン酸三カリウム　３６２ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）　３４ｍｇの混合物に、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン　（ラセミ体）　０．０２６ｍｌ、及び１，４－ジオキサン　３．３ｍｌを加え、反応液を１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、６－ブロモ－４－ニトロ－１－フェニル－１Ｈ－インドールと６－ヨード－４－ニトロ－１－フェニル－１Ｈ－インドールの混合物を得た。この混合物に塩化アンモニウム１４８ｍｇ、鉄（粉末）１５０ｍｇ、エタノール３．３ｍｌ、水１．１ｍｌを加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾別した。濾液を分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物の混合物を褐色油状物として得た。
参考例１－２ａ　６－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－インドール－４－アミン
　（工程１）６－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－インドール　５１７ｍｇのＤＭＦ　６．４ｍｌ溶液に、炭酸セシウム　１．５６ｇ、臭化シクロブタン　０．２４ｍｌを加え、反応液を９０℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、臭化シクロブタン　０．１２ｍｌを加え、反応液を９０℃にて１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、６－ブロモ－１－シクロブチル－４－ニトロ－インドールを黄色固体として得た。
　（工程２）参考例１－１ｂ（工程２）に準じ、（３－（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノールの代わりに、上記工程１で得られた６－ブロモ－１－シクロブチル－４－ニトロ－インドールを用い、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例１－２ｂ　１－エチル－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－アミン
　（工程１）４－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール　１．７７ｇのＤＭＦ　１７ｍＬ溶液にヨードエタン　１．２ｍＬ、水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｏｉｌ）　６００ｍｇを加え、反応液を室温にて１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水にて２回洗浄後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、１－エチル－４－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、及び２－エチル－４－メチル－６－ニトロ－２Ｈ－インダゾールをそれぞれ淡黄色固体として得た。
　（工程２）上記の工程１で得られた１－エチル－４－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール　９７５ｍｇの酢酸エチル　１０ｍＬに１０％パラジウム炭素　１．０ｇを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
参考例１－３ａ　６－ブロモ－１－ジフルオロメチル－１Ｈ－インドール－４－アミン
　（工程１）６－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－インドール　１２０ｍｇのＤＭＦ　３ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム（４０％流動パラフィン添加）　２２ｍｇを加え、室温にて１０分間撹拌した後、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム　１５０ｍｇを加え、反応液を８０℃にて３０分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、６－ブロモ－１－ジフルオロメチル－１Ｈ－４－ニトロ－インドールを黄色固体として得た。
　（工程２）参考例１－１ｂ（工程２）に準じ、（３－（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノールの代わりに、上記工程１で得られた６－ブロモ－１－ジフルオロメチル－４－ニトロ－インドールを用い、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例１－３ｂ　１－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－アミン、及び２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－アミン
　参考例１－３ａに準じ、６－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－インドールの代わりに４－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾールを用い、表題化合物を得た。
参考例１－４ａ　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
　（工程１）５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール　３５．９ｇにトルエン　１５０ｍＬ、酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル　３６０ｍＬ、メタンスルホン酸　２２ｍＬを加え、反応液を８０℃にて２８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水　５００ｍＬを加え、トルエン　５００ｍＬと２００ｍＬで抽出した。有機層を分離後、水にて２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加えて不溶物を濾別した。濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾールを淡赤色油状物として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール　４０．３ｇに酸化銅（Ｉ）　２．７ｇ、ＮＭＰ　１５０ｍＬ、濃アンモニア水　１５０ｍＬを加え、反応液をポータブルリアクターにて９５℃にて１０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル　５００ｍＬとヘキサン　２００ｍＬおよび水　３００ｍＬを加えた。有機層を分離後、水にて４回、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を紫色固体として得た。
参考例１－４ｂ　２－（５－アミノ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
　（工程１）５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール　２．１１ｇに２－ブロモイソ酪酸エチル　２．８８ｇ、炭酸セシウム　６．５２ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　２０ｍｌを加え、反応液を８０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、２－（５－ブロモ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）イソ酪酸エチルを黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた２－（５－ブロモ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）イソ酪酸エチル　２．７７ｇにテトラヒドロフラン　３０ｍｌを加え、得られた溶液を－２０℃に冷却した。この溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム　（１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）３４ｍｌを加えた。同温で３０分攪拌後、０℃にて３０分攪拌した。反応液に塩酸（５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた後、室温に戻した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を塩酸（５ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、２－（５－ブロモ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オールを黄色固体として得た。
　（工程３）参考例１－４ａ（工程２）に準じて、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾールの代わりに、上記工程２で得られた２－（５－ブロモ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オールを用い、表題化合物を得た。
参考例１－４ｃ　２－（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
　（工程１）５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール　２１１ｍｇ、１－アダマンタノール　３１０ｍｇ、濃硫酸　０．１ｍｌ、クロロホルム　２．０ｍｌの混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用い１００℃にて３時間反応させた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、２－（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）－５－ブロモ－７－メチル－２Ｈ－インダゾールを黄色固体として得た。
　（工程２）参考例１－４ａ（工程２）に準じて、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾールの代わりに、上記工程１で得られた２－（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）－５－ブロモ－７－メチル－２Ｈ－インダゾールを用い、表題化合物を得た。
参考例１－５ａ　３－シクロプロピル－５－メチルアニリン
　３－ブロモ－５－メチルアニリン　１４６ｍｇ、リン酸三カリウム　５０４ｍｇ、シクロプロピルボロン酸　１０３ｍｇ、トリシクロヘキシルホスフィン　２３ｍｇ、酢酸パラジウム（II）　２１ｍｇ、トルエン　３．１ｍｌ、水　０．３ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用い１００℃にて３時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
参考例１－５ｂ　１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－アミン
　（工程１）４－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール　３００ｍｇ、シクロプロパンボロン酸　３００ｍｇ、炭酸ナトリウム　４３０ｍｇの１，２－ジクロロエタン　７ｍｌ懸濁液に、酢酸銅（II）　３２０ｍｇ、２，２'－ビピリジル　３００ｍｇの１，２－ジクロロエタン　１０ｍｌ懸濁液を加えた後、反応液を７０℃にて３時間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－６－ニトロ－インダゾールを淡黄色固体として得た。
　（工程２）参考例１－１ｂ（工程２）に準じ、（３－（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノールの代わりに、上記工程１で得られた１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－６－ニトロ－インダゾールを用い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
参考例２　４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－アミン
　（工程１）参考例１－３ａに準じ、６－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－インドールの代わりに４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルを用い、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルを無色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル　４１０ｍｇのメタノール　３０ｍｌ溶液に、５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液　１ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に５Ｎ　塩酸を徐々に加え、ｐＨ８に調製した後、メタノールを減圧下留去した。析出した固体を濾取することで、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸を白色固体として得た。
　（工程３）上記工程２で得られた４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸　１００ｍｇのＴＨＦ　５ｍｌ溶液に、ジフェニルリン酸アジド　１１５ｍｇ及びジイソプロピルアミン　０．０６２ｍｌを加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応液に５Ｎ　塩酸　０．１ｍｌを加えた後、９０℃にて終夜撹拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
参考例３－１　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（モルホリノメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
　（工程１）参考例１－４ａ（工程１）で得られた５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール　２６．７ｇの四塩化炭素１５０ｍｌ溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド　１９．６ｇ及び過酸化ベンゾイル６４６ｍｇを加え、反応液を８０℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下流去した後、ジイソプロピルエーテル、ヘキサンで不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下流去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル１０：１）にて精製することで、５－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾールを褐色油状物として得た。
　（工程２）上記（工程１）で得られた５－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾール　１．１ｇのアセトニトリル　５．０ｍｌ溶液に、モルホリン　０．５４ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－酢酸エチル３：１）にて精製し、５－ブロモ－７－（モルホリノメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾールを黄色油状物として得た。
　（工程３）参考例１－４ａ（工程２）に準じて、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾールの代わりに、上記工程２で得られた５－ブロモ－７－（モルホリノメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾールを用いて、表題化合物を褐色油状物として得た。
参考例３－２　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
　（工程１）参考例３－１（工程１）で得られた５－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾール　１．１ｇのアセトニトリル　５．０ｍｌ溶液に、１，２，４－トリアゾール　２５１ｍｇ及び炭酸カリウム　５８０ｍｇを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－酢酸エチル３：１）にて精製し、５－ブロモ－７－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾールを白色固体として得た。
　（工程２）参考例１－４ａ（工程２）に準じて、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾールの代わりに、上記工程１で得られた５－ブロモ－７－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾールを用い、表題化合物を褐色油状物として得た。
参考例３－３　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
　（工程１）参考例３－１（工程１）で得られた５－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾール　７．０ｇのＤＭＦ　３０ｍｌ溶液に、酢酸カリウム　５．９ｇを加え、反応液を室温にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール　３０ｍｌに溶解し炭酸カリウム　１．３８ｇを加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル３：１）にて精製し、５－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾールを黄色油状物として得た。
　（工程２）参考例１－４ａ（工程２）に準じて、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾールの代わりに、上記工程１で得られた５－ブロモ－７－（ヒドロキシメチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾールを用い、表題化合物を褐色油状物として得た。
参考例４－１　３－メチル－５－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アニリン
　１－ブロモ－３－メチル－５－ニトロベンゼン　５４ｇのＤＭＦ　２５０ｍｌ溶液に、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール　２６ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）　５ｇ、炭酸セシウム　１６３ｇを加え、反応液を１２０℃にて終夜撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、アンモニア水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。粗生成物の酢酸エチル　３００ｍｌ溶液に２０％パラジウム－炭素　９ｇを加え、反応液を水素雰囲気下、室温で１０時間反応させた。不溶物をセライトにより濾去し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
参考例４－２　６－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－アミン
　（工程１）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール　５．０ｇの酢酸エチル　１００ｍｌ溶液に、氷冷下にて塩化メタンスルホニル　４．５ｍｌ及びトリエチルアミン　９．６ｍｌを順次加え、反応液を０℃にて３０分間撹拌した。沈殿物を濾別した後、溶媒を減圧化留去することで、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル　メタンスルホン酸を無色液体として得た。
　（工程２）６－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール　１００ｍｇのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム　４１０ｍｇ及び上記工程１で得られたテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル　メタンスルホン酸　１１０ｍｇを加え、反応液を１００℃にて２４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾取し、粗生成物を黄色固体として得た。得られた粗生成物のメタノール　１５ｍｌ溶液に、展開ラネーニッケル　１００ｍｇ、及びヒドラジン一水和物　０．５ｍｌを加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。不溶物をセライトにより濾去した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例４－３　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
　（工程１）　７－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール　４８４ｍｇにｔｅｒｔ－ブチルアルコール　５ｍＬ、濃硫酸　０．１ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃にて１時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、７－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾールを淡黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた７－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール　４３８ｍｇ、ピラゾール　２００ｍｇ、酸化銅（Ｉ）　４２ｍｇ、炭酸セシウム　９６０ｍｇにＤＭＦ　６ｍＬを加え、反応液を１２０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。有機層を分離した後、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾールを無色アモルファスとして得た。
　（工程３）上記工程２で得られた２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾール　２５５ｍｇの酢酸エチル　５ｍＬに、１０％パラジウム炭素　３００ｍｇを加え、反応液を室温、水素雰囲気下にて終夜攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を褐色アモルファスとして得た。
参考例４－４　１－エチル－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－アミン
　（工程１）参考例１－２ａ（工程１）に準じ、６－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－インドールの代わりに、メチル　４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸を用い、臭化シクロブタンの代わりに、２－ヨードエタンを用いることにより、メチル　４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸を得た。
　（工程２）上記工程１で得られたメチル　４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸　０．７０ｇのＴＨＦ　２０ｍＬ溶液にメチルマグネシウムクロリド　（３Ｍ　ＴＨＦ溶液）を２．５ｍｌを加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２－（４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）プロパン－２－オールを得た。
　（工程３）参考例１－４ａ（工程２）に準じ、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾールの代わりに、上記工程２で得られた２－（４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）プロパン－２－オールを用い、表題化合物を得た。
参考例４－５　１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－インドール－６－アミン
　（工程１）６－ニトロインドリン　２．０ｇにｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロアセトイミダート　６．８ｇ、ボロントリフルオリド－エチルエーテル　コンプレックス　８９ｍｇ、シクロヘキサン　２５ｍｌを加え室温にて３日間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－ニトロインドリンを黄色油状物として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－ニトロインドリン　１．４ｇに二酸化マンガン　１．１ｇ、クロロホルム　３２ｍｌを加え、還流下１２時間反応させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－ニトロインドールを黄色固体として得た。
　（工程３）参考例１－１ｂ（工程２）に準じ、（３－（４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノールの代わりに、上記工程２で得られた１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－ニトロインドールを用い、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例４－６　トランス－４－（４－アミノ－６－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロヘキサノール
　（工程１）６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール　５００ｍｇと１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル　メタンスルホン酸　１．３４ｇと炭酸セシウム　３．７０ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　５．０ｍＬ溶液を、９０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水、酢酸エチルを加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、６－メチル－４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］　デカン－８－イル）－１Ｈ－インドールを得た。得られた６－メチル－４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］　デカン－８－イル）－１Ｈ－インドールのアセトン　１０ｍＬ溶液に、５Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え希釈した後、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、４－（６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロヘキサノンを無色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた４－（６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロヘキサノン　３１４．７ｍｇの２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム　６５．８ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、トランス－４－（６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロヘキサノールを得た。
　（工程３）参考例１－１ａ（工程２）に準じ、４－ニトロ－１Ｈ－インドールの代わりに、上記工程２で得られたトランス－４－（６－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－インドール－１－イル）シクロヘキサノールを用い、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例５－１　６－（ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－アミン
　（工程１）参考例４－２（工程２）で得られた６－ブロモ－４－ニトロ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）インドール　４０ｍｇに１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール　３０ｍｇ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）　１０ｍｇ、１，２－ジメトキシエタン　１．５ｍＬ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．２ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用い１１５℃にて２０分間反応させた。反応液をクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、４－ニトロ－６－（ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドールを褐色固体として得た。
　（工程２）参考例１－１ａ（工程２）に準じ、４－ニトロ－１Ｈ－インドールの代わりに、上記工程１で得られた４－ニトロ－６－（ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドールを用い、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例５－２　２－エチル－３－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－アミン
　（工程１）３－ブロモ－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール　２．４２ｇ及びヨードエタン３．１　ｇのＤＭＦ　２０ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム（４０％流動パラフィン添加）　６００ｍｇを加えた。発熱が収まった後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、３－ブロモ－１－エチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール、及び３－ブロモ－２－エチル－６－ニトロ－２Ｈ－インダゾールをそれぞれ黄色固体として得た。
　（工程２）参考例５－１（工程１）に準じて、６－ブロモ－４－ニトロ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）インドールに代えて、上記工程１で得られた３－ブロモ－２－エチル－６－ニトロ－２Ｈ－インダゾールを用い、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールに代えて、フェニルボロン酸を用い、２－エチル－６－ニトロ－３－フェニル－２Ｈ－インダゾールを得た。
　（工程３）参考例４－３（工程３）に準じて、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２Ｈ－インダゾールの代わりに、上記工程２で得られた２－エチル－６－ニトロ－３－フェニル－２Ｈ－インダゾールを用い、表題化合物を得た。
参考例５－３　２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン
　（工程１）３－ホルミル－４－ニトロ安息香酸メチル　１．０５ｇにエタノール　３．０ｍｌ、アニリン　０．４７ｇを加え、５０℃にて１０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に亜リン酸トリエチル　５．０ｍＬを加えた。反応液を１１０℃にて３時間攪拌した後、０℃に冷却し、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿をヘキサンで洗浄後、乾燥し、２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルを得た。
　（工程２）参考例２（工程２）に準じて、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチルの代わりに、上記工程１で得られた２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチルを用い、２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸を褐色固体として得た。
　（工程３）参考例２（工程３）に準じて、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸の代わりに、上記工程２で得られた２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸を用い、（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルを褐色固体として得た。
　（工程４）上記工程３で得られた（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル　４５２ｍｇに４Ｎ　塩酸／ジオキサン溶液５ｍＬを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物の塩酸塩を褐色固体として得た。
参考例６　（Ｒ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパンアミド
　（工程１）（Ｒ）－２－アミノ－３－シクロプロパンプロピオン酸　５３０ｍｇを１，４－ジオキサン　４ｍｌ溶液に、水　４．１ｍｌ及び１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液　４．９ｍｌを加えた後、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　１．３６ｇを加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した後、反応液が約１０ｍｌになるまで減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を用いて水層をｐＨ２に調製した後、水層を分離した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することで、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロピオン酸を無色油状物質として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロピオン酸　１．０ｍｇのＴＨＦ　８．９ｍｌ溶液に、カルボニル－ジ－イミダゾール　９６３ｍｇを加え、反応液を室温にて２時間撹拌した後、２８％アンモニア水　０．９ｍｌを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、（Ｒ）－（１－アミノ－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た。
　（工程３）上記工程２で得られた（Ｒ）－（１－アミノ－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル　９１５ｍｇを１，４－ジオキサン　３０ｍｌ溶液に、４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン　６ｍｌを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液にエーテル　３０ｍｌを加えた後、固体を濾取することで、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
参考例７－１　７－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－５－アミン
　（工程１）１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン　２．０ｇ及び３－メルカプトプロパン酸メチルエステル　２．３ｇのＤＭＦ　２０ｍｌ溶液に、氷冷下でｔｅｒｔ－ブトキシカリウム　２．２ｇをゆっくりと加えた後、反応液を５５℃にて終夜撹拌した。反応液を室温に戻した後、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン　２．９ｍｌ及びｔｅｒｔ－ブトキシカリウム　１．５ｇを加え、反応液を７０℃にて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（２，２－ジエトキシエチル）（２－メチル－４－ニトロフェニル）スルファンを黄色油状物質として得た。
（工程２）ポリリン酸　２．５ｇとクロロベンゼン　１２ｍｌの混合物の加熱還流下に、上記工程１で得られた（２，２－ジエトキシエチル）（２－メチル－４－ニトロフェニル）スルファン　１．０ｇのクロロベンゼン　２．５ｍｌ溶液を５分間かけて滴下した。反応液を加熱還流下で１時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に酢酸エチルを加え、分離した上層を取り出した。さらに同様の作業を２回行った。１つに集めた上層の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、７－メチル－５－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンを黄色固体として得た。
　（工程３）上記工程２で得られた７－メチル－５－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン　０．４０ｇのメタノール　１５ｍｌ溶液に、展開ラネーニッケル　２００ｍｇ、及びヒドラジン一水和物　３ｍｌを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトにより濾去した後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
参考例７－２　（（５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾール－７－イル）メチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル
　（工程１）参考例４－３で得られた７－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール　４００ｍｇにカリウム（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボラート　４７７ｍｇ、ジクロロ（１，５－シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）　１９．１ｍｇ、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシビフェニル　６２．５ｍｇ、リン酸カリウム　２．０ｇ、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール　３．２ｍＬ、水　３．２ｍＬを加え１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
　（工程２）参考例７－１（工程３）に準じて、７－メチル－５－ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンの代わりに、上記工程１で得られた（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
参考例７－３　３－ブロモ－７－クロロ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール
　７－クロロ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール　３．９５ｇを酢酸　５０ｍｌに溶解し、臭素　３．５２ｇを加えた。反応液を６０℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿を濾取した。沈殿を水洗後、乾燥し、表題化合物を得た。
上記参考例１－１ａ～７－３に準じて、下記表の参考例化合物を合成した。（表１～５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
実施例１－１　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（３－ブロモ－５－メチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（工程１）エチル　５－クロロ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　１８１ｍｇ、及び３－ブロモ－５－メチル－アニリン　１２０ｍｇのＴＨＦ　３ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン　０．１８ｍｌを加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿物を濾取することで、エチル　５－（３－ブロモ－５－メチル－アニリノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を白色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られたエチル　５－（３－ブロモ－５－メチル－アニリノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　２５６ｍｇに、７Ｍ　アンモニア－メタノール溶液　２ｍｌを加えた後、反応液を７０℃にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に２－プロパノール／ジイソプロピルエーテル（１：１）を加え、沈殿物を濾取することで、５－（３－ブロモ－５－メチル－アニリノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを黄色固体として得た。
　（工程３）上記工程２で得られた５－（３－ブロモ－５－メチル－アニリノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド　１０５ｍｇのＮ－メチルピロリジノン　１ｍｌ懸濁液に、ｍ－ＣＰＢＡ　１１５ｍｇを室温にて加え、反応液を５０℃にて３０分間撹拌した。反応液を、（Ｒ）－２－アミノブタナミド塩酸塩　１０５ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン　０．３０ｍｌのＮ－メチルピロリジノン　１ｍｌ混合物にゆっくりと加えた後、反応液を７０℃で３０分間加熱した。反応液を室温に戻した後、０．５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾取することで、表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例１－２　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（工程１）エチル　５－クロロ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　８０ｍｇのＴＨＦ　３ｍｌ溶液に、参考例１－２ａで得られた６－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－インドール－４－アミン　６０ｍｇを加え、反応液を室温にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿物を濾取することで、エチル　５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－インドール－４－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られたエチル　５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－インドール－４－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　１０５ｍｇに、７Ｍ　アンモニア－メタノール溶液　３ｍｌを加えた後、反応液を７０℃にて２時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテル　３ｍｌを加え、沈殿物を濾取することで、５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－インドール－４－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを黄色固体として得た。
　（工程３）上記工程２で得られた５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－インドール－４－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド　４５ｍｇのＮ－メチルピロリジノン　０．９ｍｌ懸濁液に、ｍ－ＣＰＢＡ　４５ｍｇを室温にて加え、反応液を５０℃にて３０分間撹拌した。反応液を、参考例８－８１で得られた（Ｒ）－２－アミノペンタナミド塩酸塩　３２ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン　０．０７５ｍｌのＮ－メチルピロリジノン　０．３ｍｌ混合物にゆっくりと加えた後、反応液を７０℃で３０分間加熱した。反応液を室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾取することで、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝１．１１ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+５０１，　５０３．
実施例１－３　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　実施例１－２（工程２）で得られた５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－インドール－４－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド　６．０ｍｇのＮ－メチルピロリジノン　０．１ｍｌ懸濁液に、ｍ－ＣＰＢＡ　５．０ｍｇを室温にて加え、反応液を５０℃にて３０分間撹拌した。反応液を、（Ｒ）－２－アミノブナミド塩酸塩　３．６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン　０．０２ｍｌのＮ－メチルピロリジノン　０．１ｍｌ混合物にゆっくりと加えた後、反応液を７０℃で３０分間加熱した。反応液を逆相分取ＨＰＬＣにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝１．０５ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４８７，　４８９．
実施例１－４　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例１－２に準じ、６－ブロモ－１－シクロブチル－インドール－４－アミンの代わりに、参考例１－１ｂで得られた（３－（４－アミノ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノールを用い、（Ｒ）－２－アミノペンタナミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ）－２－アミノブタナミド塩酸塩を用いることで、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．８４ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４６１．
実施例１－５　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（４－ブロモ－２－エチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（工程１）参考例８－１９で得られた４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－アミン及び４－ブロモ－２－エチル－２Ｈ－インダゾール－６－アミン（１：２混合物）　５５ｍｇのＴＨＦ　３ｍｌ溶液に、イソプロピルアミン　０．０７ｍｌ及びエチル　５－クロロ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　５５ｍｇを加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に７ｍｏｌ／ｌアンモニア－メタノール　２ｍｌを加え、反応液を５０℃にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、イソプロパノール／イソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取することにより、５－（（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び５－（（４－ブロモ－２－エチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを１：２混合物として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた５－（（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び５－（（４－ブロモ－２－エチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを１：２混合物　９．４ｍｇのＮ－メチルピロリジノン　０．２ｍｌ溶液に、ｍＣＰＢＡ　１２ｍｇを加え、反応液を５０℃にて１５分間撹拌した。反応液に（Ｒ）－２－アミノブタナミド塩酸塩　１０ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン　０．０３ｍｌを加え、反応液を５０℃にて３０分間撹拌した。反応溶液を逆相分取ＨＰＬＣにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を、それぞれ黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．９３ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４６２，　４６４．
以下、実施例１－１～１－５に準じて、実施例１－６～１－１４９を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
実施例２－１　３－（（１－カルバモイルシクロプロピル）アミノ）－５－（（２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２－４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　（工程１）エチル　５－クロロ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　２０３ｍｇに塩化スルフリル　０．０４２ｍｌを加え、反応液を室温にて４０分間撹拌した後、窒素気流により溶媒を留去した。得られた残渣をＴＨＦ　０．２５ｍｌに溶解し、参考例８－７８で得られた２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン　１８１ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン　０．４５ｍｌを順次加え、反応液を室温にて７０分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、エチル　３－クロロ－５－（（２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られたエチル　３－クロロ－５－（（２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　４７ｍｇのＴＨＦ２ｍｌ溶液に、２－アミノシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩　２３ｍｇ及びジイソプロピルアミン　０．１１ｍｌを加え、１２０℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、エチル　３－（（１－カルバモイルシクロプロピル）アミノ）－５－（（２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２－４－トリアジン－６－カルボン酸を黄色固体として得た。
　（工程３）上記工程２で得られたエチル　３－（（１－カルバモイルシクロプロピル）アミノ）－５－（（２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２－４－トリアジン－６－カルボン酸　４１ｍｇに、７ｍｏｌ／Ｌ　アンモニア－メタノール　２ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃にて１時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．７７ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４０８．
　以下、実施例２－１に準じて、実施例２－２～２－２４７を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
実施例３－１　５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルアミノ）－３－（（１－カルバモイルシクロプロピル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　（工程１）エチル　５－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸エステル　８．９ｇのクロロホルム　５０ｍｌ溶液にオギザリルクロリド　３．５ｍＬ、ＤＭＦ　０．０６ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化スルフリル　１３．４ｍｌをゆっくりと加えた。反応液を４５分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、さらにトルエンにて共沸した。得られた残渣に、テトラヒドロフラン　１００ｍｌ、ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－アミン　６．７９ｇを加え、ジイソプロピルエチルアミン　１４ｍｌを０℃にて加えた。反応液を０℃にて３０分間攪拌した後、１０％リン酸水溶液　１００ｍｌを加えた。反応液を酢酸エチル１００ｍｌにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにて濾取することにより、エチル　５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルアミノ）－３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を淡黄色固体として得た。
　（工程２）実施例２－１（工程２～３）に準じ、３－クロロ－５－（（２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸の代わりに、上記工程１で得られたエチル　５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルアミノ）－３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を用い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．８４ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+３７０．
実施例３－２　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　（工程１）エチル　５－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　５．４ｇに塩化チオニル　５４ｍｌ及び塩化スルフリル　５ｍｌを加え、反応液を５０℃にて終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルムで希釈し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム　１００ｍｌ溶液に、３，５－ジメチルアニリン　３．２ｍｌを氷冷下で１０分間かけて滴下した。反応液を塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、エチル　３－クロロ－５－（３，５－ジメチルアニリノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られたエチル　３－クロロ－５－（３，５－ジメチルアニリノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　６ｍｇのＮ－メチルピロリジノン　０．５ｍｌ溶液に、（Ｒ）－２－アミノ－４－メチルペンタナミド塩酸塩　７．０ｍｇ及びジイソプロピルアミン　０．０２ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用い１３０℃にて１５分間反応させた。反応液に７Ｎ　アンモニア－メタノール　０．５ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃にて２０分間反応させた。窒素気流にてメタノールを除去した後、混合物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+３７２．
実施例４－１　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　（工程１）エチル　５－クロロ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　１４ｇに塩化スルフリル　３０ｍｌを４０分間かけて滴下した後、反応液を室温にて９０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にトルエンで希釈し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム　６０ｍｌ溶液を、３，５－ジメチルアニリン　７．５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン　５２ｍｌのクロロホルム　１２０ｍｌ溶液に０℃にて加え、反応液を０℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジメチルスルホキシド　６０ｍｌに溶解した。反応溶液に（Ｒ）－２－アミノブタナミド塩酸塩　８．３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン　５２ｍｌを順次加え、反応液を７０℃にて１時間撹拌した。反応液を水　３５０ｍｌに注ぎ、析出した沈殿物を濾取することで、エチル　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を淡黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られたエチル　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　１９ｇに、７Ｍ　アンモニア－メタノール溶液　９６ｍｌを加えた後、反応液を１２ｍｌずつ８個の容器に分割し、それぞれマイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃にて９０分間反応させた。反応液を１つの容器にまとめた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．８８ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+３４４．
実施例４－２　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　（工程１）エチル　５－クロロ－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　９．３ｇに塩化スルフリル　１９．５ｍｌを４０分間かけて滴下した後、反応液を室温にて７０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にトルエンで希釈し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム　４０ｍｌ溶液を、参考例１－４ａで得られた２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミン　７．４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン　３３ｍｌのクロロホルム　８０ｍｌ溶液に０℃にて加え、反応液を室温にて２０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジメチルスルホキシド　８０ｍｌに溶解した。反応溶液に（Ｒ）－２－アミノペンタナミド塩酸塩　６．１３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン　３２ｍｌを順次加え、反応液を７０℃にて１時間撹拌した。反応液を水　２５０ｍｌに注ぎ、析出した沈殿物を濾取することで、エチル　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸を黄色固体として得た。
　（工程２）上記工程１で得られたエチル　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ－１，２，４－トリアジン－６－カルボン酸　１１ｇに、７Ｍ　アンモニア－メタノール溶液　１２ｍｌを加えた後、反応液を２ｍｌずつ６個の容器に分割し、それぞれマイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃にて１時間反応した。沈殿物を濾取し、固体を少量のメタノール及びイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４２６．
実施例４－３　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　（工程１）実施例２－１に準じて、２－シクロブチル－２Ｈ－インダゾール－５－アミンの代わりに、参考例１－１ｄで得られた６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－アミン及び６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－アミンの混合物を用い、２－アミノシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノプロパナミド塩酸塩を用い、（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの混合物を得た。
　（工程２）逆相分取で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+５４３．
実施例５－１　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例１－６９で得られた（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（３－ブロモ－５－メチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド　４０ｍｇに１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール　３０ｍｇ、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）　１０ｍｇ、１，２－ジメトキシエタン　１．５ｍＬ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．２ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用い１１５℃にて２０分間反応させた。反応液をクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝２．８２ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４２４．
実施例５－２　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例２－２４６で得られた（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド　４０ｍｇに、炭酸セシウム　８１ｍｇ、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール　２５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　１４ｍｇ、１，４－ジオキサン　０．５ｍＬ、水　０．１ｍＬを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用い１００℃にて３時間反応させた。反応液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．８７ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４７７．
実施例５－３　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例５－１に準じて、（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（３－ブロモ－５－メチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの代わりに、実施例２－８７で得られた（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（７－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを用い、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸を用い、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ｂ）　ＲＴ＝０．８９ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４７９．
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ）　δ：　８．２５　－　７．９７　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７　－　７．０９　（ｍ，　２Ｈ），　４．４８　－　４．３０　（ｍ，　１Ｈ），　３．８１　－　３．６８　（ｍ，　２Ｈ），　３．４０　－　３．２１　（ｍ，　２Ｈ），　２．９８　－　２．６７　（ｍ，　２Ｈ），　１．８２　－　１．６４　（ｍ，　９Ｈ），　１．５４　（ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ，　３Ｈ）
実施例５－４　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－フェニル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　（工程１）実施例４－３（工程１）に準じて、（Ｒ）－２－アミノプロパナミド塩酸塩の代わりに、（Ｒ）－２－アミノペンタナミド塩酸塩を用い、（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを混合物として得た。
　（工程２）実施例５－１に準じて、（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（３－ブロモ－５－メチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの代わりに、上記工程１で得られた混合物を用い、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾールの代わりに３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを用い、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．８７ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+５２２．
実施例５－５　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－フェニル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例５－４（工程２）に準じ、（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの混合物の代わりに、実施例４－３（工程１）で得られた（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドの混合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．８１ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４９４．
実施例５－６　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－（２－フルオロフェニル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　（工程１）参考例１－１ｄに準じ、ヨードベンゼンの代わりに、（３－ヨードフェニル）メタノールを用い、（３－（４－アミノ－６－ヨード－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノール及び（３－（４－アミノ－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－イル）フェニル）メタノールの混合物を得た。
　（工程２）実施例５－４に準じて、６－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－アミン及び６－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－インドール－４－アミンの混合物の代わりに、上記工程１で得られた混合物を用い、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの代わりに、（２－フルオロフェニル）ボロン酸を用い表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．９９ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+５６９．
　以下、実施例５－１～５－６に準じて、実施例５－７～５－１２４を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
実施例６－１　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例２－１９６で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－カルバモイル－１，２，４－トリアジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸　３６ｍｇに４ｍｏｌ／ｌ－塩酸／酢酸エチル溶液　３ｍｌ、テトラヒドロフラン　５ｍｌを加え、反応液を室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣にメタノール及びジイソプロピルエーテルを加えた。生じた沈殿を濾取し表題化合物の塩酸塩を褐色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．６１ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+３９６．
　以下、実施例６－１に準じて、実施例６－２～６－８を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
実施例７－１　３－（（（Ｒ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－メチル－１－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　実施例６－５で得られた３－（（（Ｒ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－メチル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド塩酸塩　５１ｍｇに酢酸ナトリウム　９２ｍｇ、メタノール　２．２ｍｌ、３７％ホルムアルデヒド水溶液　０．０８３ｍｌ及び０．２５Ｍ　Ｚｎ（ＢＨ3ＣＮ）2－メタノール溶液　１．３ｍｌを加え、反応液を室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．６３ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４３８．
　以下、実施例７－１に準じて、実施例７－２～７－２０を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
実施例８－１　３－（（（Ｒ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－メチル－１－（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）　ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　実施例６－５で得られた３－（（（Ｒ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－メチル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド塩酸塩　５ｍｇにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン　６μｌ　、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２，２－トリフルオロエチル　２μｌ　１－メチル－２－ピロリドン　０．１ｍｌを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を逆相分取ＨＰＬＣにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで表題化合物 を黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．９７ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+５０６．
　以下、実施例８－１に準じて、実施例８－２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
実施例９－１　５－（（１－（（Ｒ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－３－（（（Ｒ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　実施例６－５で得られた３－（（（Ｒ）－１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（６－メチル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド塩酸塩　５ｍｇに触媒量のＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、ピリジン　５０μｌ、ジメチルスルホキシド１００μｌ、無水酢酸　４μｌを加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応液を逆相分取ＨＰＬＣにて精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を黄色固体として得た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．７３ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４６６．
　以下、実施例９－１に準じて、実施例９－２～９－７を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
実施例１０－１　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、及び（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（２－エチル－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　（工程１）実施例１－５（工程１）で得られた５－（（４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、及び５－（（４－ブロモ－２－エチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを１：２混合物　１２ｍｇに（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸　１２ｍｇ、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）　５ｍｇ、１，２－ジメトキシエタン　１．０ｍＬ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　０．２ｍＬを加え、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、５－（（１－エチル－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド及び５－（（２－エチル－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミドを１：３混合物として得た。
　（工程２）上記工程１で得られた混合物を用い、実施例１－５（工程２）に準じ、（Ｒ）－２－アミノブタナミド塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノプロパナミド塩酸塩を用いることで、表題化合物をそれぞれ黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．８１ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４６５．
　以下、実施例１０－１に準じて、実施例１０－２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
実施例１１－１　（Ｒ）－３－（（１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド、及び（Ｓ）－３－（（１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　実施例２－８６で得られた３－（（１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド　６０ｍｇをＨＰＬＣにより分離した（使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ，２０％エタノール－ヘキサン、０．１％トリエチルアミン）。得られた２つの分画を濃縮し、（Ｒ）－３－（（１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（保持時間２４．８分）及び（Ｓ）－３－（（１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド（保持時間３４．３分）を得た。
ＬＣ／ＭＳ　（Ａ）　ＲＴ＝０．９５ｍｉｎ；　ｍ／ｚ　［Ｍ＋Ｈ］+４８０．
試験例
　本発明の生物活性は以下の試験法を用いて評価した。
試験例１　Ｓｙｋキナーゼ阻害試験
　Ｓｙｋキナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定を以下の条件で実施した。試験に用いた精製ヒトＳｙｋ蛋白質はカルナバイオサイエンス株式会社より購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、反応用緩衝液（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．５，２０ｍＭ　ＮａＣｌ，２．５ｍＭ　ＤＴＴ，０．０２％　Ｔｗｅｅｎ－２０，１％　Ｇｌｙｃｅｒｏｌ，０．０１ｍＭ　Ｐｅｆａｂｌｏｃ）中に精製ヒトＳｙｋ蛋白質、ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２（終濃度は１ｕＭ）（キャリパーライフサイエンス社）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は３０ｕＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で３０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへＳｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（キャリパーライフサイエンス社）にて希釈したＥＤＴＡ（終濃度は３０ｍＭ）を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐTM３０００システム（キャリパーライフサイエンス社、励起波長４８８ｎｍ、検出波長５３０ｎｍ）でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ50値（μＭ）と定義した。
　また、対照化合物として、既知の１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体　Ａ、Ｂ及びＣ（それぞれＷＯ２０００／０７５１１３（Ａ：化合物番号１２１，Ｂ：化合物番号１５４）及びＷＯ２０００／０７６９８０（Ｃ：化合物番号３９））を合成し、同様にＩＣ50値（μＭ）を算出し、本発明化合物と比較した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
試験例２　細胞増殖抑制試験
　ＳＵ－ＤＨＬ－６細胞（びまん性大細胞型リンパ腫細胞株）に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。
　１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：３０－２００１）中に浮遊させたＳＵ－ＤＨＬ－６細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ－２９５９）を、９６ウェル平底マイクロプレート（ＮＵＮＣ、Ｃａｔ＃：１６５３０５）の各ウェルに８×１０3個（１００μｌ）ずつ播種し、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１日培養した。本発明化合物をジメチルスルホキシドにて段階稀釈し、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地に添加した。これを先に述べたＳＵ－ＤＨＬ－６細胞の培養プレートの各ウェルに１００μｌずつ加えて化合物の最終濃度がそれぞれ１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３μＭになるようにし、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で３日間培養した。培養後、室温に３０分間放置し、遠心機（日立、ｈｉｍａｃ　ＣＦ７Ｄ２）にて１５００ｒｐｍで３分間遠心し、各ウェルから上清を１００μｌずつ除き、１００μｌの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液１００μｌに対し、等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃：Ｇ７５７３）を添加し、１分間プレートミキサーで振とうした。１０分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＲＶＯｓｘ）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖抑制率を算出し、５０％抑制する本発明化合物の濃度（ＩＣ50値（μＭ））を求めた。
　同様に、上記の対照化合物のＩＣ50値（μＭ）も算出し、本発明化合物と比較した。
細胞増殖抑制率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃｏｎｄ）
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃｏｎｄ）
　本発明における代表化合物及び対照化合物のＳｙｋキナーゼ阻害試験及びＳＵ－ＤＨＬ６細胞に対する細胞増殖抑制試験における結果を表１５８及び表１５９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
　表１５８及び１５９から、本発明化合物は対照化合物Ａ、Ｂ、Ｃよりも強力なＳｙｋ阻害活性および細胞増殖抑制効果を有している。この結果から、本発明で見出された一般式（Ｉ）で表される化合物は、既知のトリアジン誘導体よりも強力なＳｙｋ阻害剤であることが証明された。
試験例３　ＫＤＲキナーゼ活性阻害作用の確認
　ＫＤＲキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、キャリパーライフサイエンス社のＬａｂＣｈｉｐTMシリーズ試薬消耗品価格表にＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２がＫＤＲキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので参考にした。試験に用いた精製リコンビナントヒトＫＤＲ蛋白質は自社精製品である。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、脱リン酸化酵素阻害剤カクテル（ＰｈｏｓＳＴＯＰ，Ｒｏｃｈｅ）及びタンパク分解酵素阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ，Ｒｏｃｈｅ）を推奨濃度で添加した反応用緩衝液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．５，１ｍＭ　ＤＴＴ, ０．００３％　Ｂｒｉｊｉ３５，０．０４％　Ｔｗｅｅｎ－２０,０．０５％　ＣＨＡＰＳＯ）中に精製ヒトＫＤＲ蛋白質、ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２（終濃度は１．５ｕＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は２００ｕＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて３０℃で１８０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへキャリパーライフサイエンス社のＳｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒにて希釈したＥＤＴＡ（終濃度は３０ｍＭ）を加えてキナーゼ反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐTM３０００システム（キャリパーライフサイエンス社、励起波長４８８ｎｍ、検出波長５３０ｎｍ）でリン酸化体ペプチドと非リン酸化体ペプチドを分離し各々の量を測定し、その量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ50値（ｎＭ）と定義し以下の表１６０に示した。また、同様に、対照化合物として既存のＳｙｋ阻害剤であるＲ４０６（Ｒｉｇｅｌ社）のＩＣ50値（μＭ）も算出し、本発明化合物と比較した。
試験例４　ＡｕｒｏｒａＢキナーゼ活性阻害作用の確認
　ＡｕｒｏｒａＢキナーゼ活性に対する上記化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、公開特許公報（特開２００８－８１４９２）に記載されている方法を参考にした。試験に用いた精製リコンビナントヒトＡｕｒｏｒａＢ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、反応用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．４，２ｍＭ　ＤＴＴ, ０．０１％　Ｔｗｅｅｎ－２０）中に精製ヒトＡｕｒｏｒａＢ蛋白質、ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　２１（キャリパーライフサイエンス社、終濃度は１００ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は４０ｕＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で６０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへモレキュラーデバイス社のＩＭＡＰTMＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ　Ａにて５００倍希釈したＩＭＡＰTMＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｒｅａｇｅｎｔを加えてキナーゼ反応を停止させた。室温で暗所に１２０分間静置後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ社、励起波長４８５ｎｍ、検出波長５２０ｎｍ）で測定して得られた蛍光偏光度よりリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ50値（ｎＭ）と定義し以下の表１６０に示した。また、同様に、対照化合物として既存のＳｙｋ阻害剤であるＲ４０６（Ｒｉｇｅｌ社）のＩＣ50値（μＭ）も算出し、本発明化合物と比較した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
試験例３　マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（予防効果）
　７週齢雄性／ＤＢＡ／１マウス（日本チャールス・リバー）にウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイントの完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを背部皮内注射した（初回免疫）。その２１日後、ウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイントの不完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを尾根部に皮内注射して（追加免疫）、関節炎反応を誘導した。本発明化合物は追加免疫の３０分前に経口投与を開始した。追加免疫実施日（Ｄａｙ０とする）を含め、１４日間、１日１回の経口投与を継続した。Ｄａｙ０、Ｄａｙ４、Ｄａｙ７、Ｄａｙ１０、Ｄａｙ１４に肉眼にて関節炎の兆候をスコア化し、本発明の実施例４－１化合物の作用を確認した。関節炎兆候のスコア化は一肢についてそれぞれ点数化し（０：変化無し、１：指１本の腫脹、２：指２本以上の腫脹、３：甲の腫脹、４：全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹）、四肢の合計を個体の点数（最高１６点）とした。結果を図１に示す。
　図１から、本発明化合物は、追加免疫後の関節炎スコアの上昇をほとんど抑えており、本発明化合物が関節リウマチの発症に対する優れた予防効果を有することが確認された。
試験例４　マウスコラーゲン誘発関節炎モデル（治療効果）
　７週齢雄性／ＤＢＡ／１マウス（日本チャールス・リバー）にウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイントの完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを背部皮内注射した（初回免疫）。その２１日後、ウシタイプ２コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイントの不完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１００μＬ／ｂｏｄｙを尾根部に皮内注射して（追加免疫）、関節炎反応を誘導した。追加免疫実施日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ７に本発明化合物の経口投与を開始した。Ｄａｙ７より１４日間、１日１回の経口投与を継続した。Ｄａｙ７、Ｄａｙ１０、Ｄａｙ１４、Ｄａｙ１７、Ｄａｙ２１に肉眼にて関節炎の兆候をスコア化し、本発明の実施例４－１化合物の作用を確認した。関節炎兆候のスコア化は一肢についてそれぞれ点数化し（０：変化無し、１：指１本の腫脹、２：指２本以上の腫脹、３：甲の腫脹、４：全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹）、四肢の合計を個体の点数（最高１６点）とした。結果を図２に示す。
　図２から、本発明化合物は、関節炎スコアを低減させており、本発明化合物が既に発症した関節リウマチに対する優れた治療効果を有することが確認された。
試験例７　マウス抗原誘発皮膚炎モデル
　ＴＮＰ－ＩｇＥマウス（日本クレア）を用いて皮膚症状を伴うＩ型アレルギーモデル（皮膚炎モデル）を作製した。本マウスは、アレルゲン（抗原）として汎用されているハプテンＴＮＰ（トリニトロフェノール）に特異的なＩｇＥを恒常的に産生する遺伝子改変ＢＡＬＢ／ｃマウスで、免疫を行うことなくアレルゲンを投与するだけで、アレルギー反応を誘発することができる。本マウスの両耳の耳介皮膚にアレルゲンであるピクリルクロライド（ナカライテスク）の０．０２５％アセトン溶液を１０μＬ／ｅａｒで塗布し、ダイヤルシックネスゲージ（尾崎製作所、ＰＥＡＣＯＣＫ　Ｇ－２Ｍ）で耳介の肥厚を経時的に測定した。両耳の肥厚値（アレルゲン塗布前の前値を０ｍｍとする）の平均値を個体の値とした。本発明の実施例４－１化合物はアレルゲン塗布の３０分前に経口投与した。結果を図３に示す。
　図３から、本発明化合物は、アレルゲン塗布後の耳介の肥厚の増大を顕著に抑えており、本発明化合物がアトピー皮膚炎に対する優れた予防治療効果を示すことが確認された。

Claims (17)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は、水素原子又はＲaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、Ｒbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示すか、
    　Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10シクロアルキル又は４～１０員の飽和複素環を形成してもよく（ここでＣ3－Ｃ10シクロアルキル及び４～１０員の飽和複素環は、Ｒbが置換していてもよい）；
    　Ｒaは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒdが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒdが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲdが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
    　Ｒbは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒdが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒdが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲdが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
    　Ｒ4は、水素原子又はＲaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基を示し；
    　Ａは、Ｒcが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基又はＲcが置換していてもよい不飽和複素環基を示し；
    　Ｒcは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｒaが置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルケニル基、Ｒaが置換していてもよいＣ2－Ｃ6アルキニル基、Ｒbが置換していてもよいＣ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｒbが置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又はＲbが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
    　Ｒdは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲx、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲx、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒx）（Ｒy）、－Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｒy、－ＮＲxＳＯ2Ｒy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）ＯＲy、－ＮＲxＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－ＮＲxＳＯ2Ｎ（Ｒy）（Ｒz）、－Ｎ（Ｒx）－ＯＲy、＝ＮＲx、＝Ｎ－ＯＲx、－ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｓ）Ｒx、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲx、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲx、－ＳＲx、－ＳＯ2Ｒx、又は－ＳＯ2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6重水素化アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し；
    　Ｒx、Ｒy及びＲzは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6重水素化アルキル基、Ｃ2－Ｃ6アルケニル基、Ｃ2－Ｃ6アルキニル基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基、Ｃ6－Ｃ14芳香族炭化水素基、又は４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基を示す）
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　Ｒ1及びＲ4が水素原子である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ2が水素原子又はＣ1－Ｃ6アルキル基であり、Ｒ3が水素原子；又はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基及びＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる同一若しくは相異なった１～５個の基が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基であるか、Ｒ2、Ｒ3及びそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3－Ｃ10シクロアルキルを形成するものである請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ａが、Ｒcが置換していてもよい、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、チエノピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、２，３－ジヒドロインドリル基又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基である請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ａが、ハロゲン原子；Ｃ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基；又はハロゲン原子、ヒドロキシル基及びＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一若しくは相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる同一若しくは相異なった１～５個の基が置換していてもよいフェニル基；
    　あるいはハロゲン原子；１～５個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基；Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル基；ハロゲン原子及びヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよいＣ6－Ｃ14芳香族炭化水素基；ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基及びＣ1－Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基；又は１～３個のＣ1－Ｃ6アルキル基が置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基からなる群から選ばれる同一又は相異なった１～５個の基が置換していてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、若しくはキノリル基である請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. 　化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    （１）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－ブロモ－１－シクロブチル－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （２）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （３）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （４）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ジフルオロメチル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （５）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （６）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（ジフルオロメチル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （７）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （８）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （９）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１０）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（８－メチルキノリン－６－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１１）５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルアミノ）－３－（（１－カルバモイルシクロプロピル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１２）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１３）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１４）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（（１－エチル－６－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１５）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－シクロブチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１６）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１７）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１８）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－５－（（１－（１－ピバロイルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
    （１９）（Ｒ）－３－（（１－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド
  7. 　請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＳｙｋ阻害剤。
  8. 　請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
  9. 　請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  10. 　請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＳｙｋ関連疾患の予防及び／又は治療剤。
  11. 　Ｓｙｋ関連疾患が、癌、アレルギー疾患又は自己免疫疾患である請求項１０項記載の予防及び／又は治療剤。
  12. 　Ｓｙｋが関連する疾患の予防及び／又は治療用の、請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  13. 　Ｓｙｋ関連疾患が、癌、アレルギー疾患又は自己免疫疾患である請求項１２記載の化合物又はその塩。
  14. 　Ｓｙｋが関連する疾患の予防及び／又は治療剤製造のための、請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
  15. 　Ｓｙｋ関連疾患が、癌、アレルギー疾患又は自己免疫疾患である請求項１４記載の使用。
  16. 　請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする、Ｓｙｋが関連する疾患の予防及び／又は治療方法。
  17. 　Ｓｙｋが関連する疾患が、癌、アレルギー疾患又は自己免疫疾患である請求項１６記載の方法。
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