CN108883103A - 哌啶基痛敏肽受体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新颖含哌啶基的痛敏肽受体配体化合物和药物组合物，这种配体化合物和药物组合物用于治疗神经性疾病和病症，其中这种配体解决该病症的负面影响。这种神经性疾病和病症包括：急性和慢性疼痛、物质滥用/依赖性、酒精成瘾、焦虑、抑郁、睡眠障碍、胃肠紊乱、肾病、心血管病以及帕金森病。

Description

哌啶基痛敏肽受体化合物
关于联邦政府资助的研究的声明
本发明在美国卫生与保健部(U.S.Department of Human Health andServices)、国家卫生研究所(National Institutes of Health)给予的项目资助号R01DA014026、R01DA027811、R43NS070664、R43HL115984、HHSN275201300005C和HHSN275201500005C下由政府资助做出。美国政府在本发明中拥有某些权利。
基于35 U.S.C.§119(e)要求的优先权
本申请基于35 U.S.C.§119(e)要求2015年12月2日提交的美国临时专利申请号62/261,871的优先权，该美国临时专利申请的全部內容兹以引用方式并入本案中。
技术领域
本发明提供了调整痛敏肽(nociceptin)受体的新颖化合物及其药物组合物。这些化合物可用于治疗急性和慢性疼痛、物质滥用/依赖性、酒精成瘾、焦虑、抑郁、睡眠障碍、胃肠紊乱、肾病、心血管病以及治疗和/或预防帕金森病。
背景技术
NOP受体在以前称为阿片受体样受体(ORL1、XOR1和LC132)属于阿片受体家族，并且与μ、δ和k阿片受体具有核苷酸和氨基酸同源性。然而，如对阿片受体预期的那样，NOP受体不以高亲和力与阿片配体结合。NOP，痛敏肽或孤腓肽(orphanin)FQ(N/OFQ)的内源性17氨基酸肽配体对μ、δ和k阿片受体的亲和力低。
N/OFQ当对小鼠侧脑室注射(i.c.v.或ICV)时，因为应激诱发的阿片介导抗伤害感受作用的衰减导致的热板逃避跳跃潜伏期缩短和甩尾潜伏期缩短。额外研究已经表明在疼痛处理路径中存在NOP和N/OFQ前体蛋白以及mRNA。
越来越多的证据证明N/OFQ-NOP受体系统在回报过程和药物滥用中起着重要作用。在包括伏核、腹侧被盖区、内侧额叶前皮质、下丘脑外侧、杏仁核和终纹床核的涉及药物回报的区域中，存在中密度到高密度的NOP受体。N/OFQ的ICV施用抑制基础的和药物刺激的多巴胺在伏核中的释放。已经表明N/OFQ阻止几种常见滥用药物的回报特性。特别是，N/OFQ能够阻止获得吗啡、可卡因、安非他明类和酒精诱发的条件性位置偏爱(CPP)。
N/OFQ对吗啡的CPP的抑制效果和抑制吗啡诱发的多巴胺在中脑边缘区中的释放表明N/OFQ既可以用作针对疼痛的又可以用作针对回报的“抗阿片”肽(Ciccocioppo,R.,等人，Peptides,2000,21(7):1071-1080)。这些研究确认NOP受体参与到药物成瘾中，并且建议将NOP激动剂用作药物滥用药剂。
每年约有1亿成年美国人承受某种类型的疼痛，这种病症令美国每年在丧失生产力和治疗上损失介于5600亿美元至6350亿美元之间(“Relieving Pain in America:ABlueprint for Transforming Prevention,Care,Education and Research；Instituteof Medicine of the National Academies,June 2011)。阿片类镇痛药是疼痛治疗的主要手段，并且通常是提供显著缓解的唯一治疗选项。然而，阿片类镇痛药(主要是μ阿片受体(MOP)激动剂)是受管控物质，其具有滥用可能性并且充斥诸如便秘、恶心和耐受的许多生活方式副作用，这妨碍其长期安全性和有效性并且产生其他社会混乱(处方镇痛剂的滥用)。因此，没有与阿片不利性有关的镇痛药对于满足对安全并且有效疼痛治疗的巨大需要极其重要，如最近颁布的National Pain Strategy中所做的法律规定(NINDS,InteragencyPain Research Coordinating Committee.National Pain Strategy；NIH NINDS:2015.http://iprcc.nih.gov/National_Pain_Strategy/NPS_Main.htm)。
在μ、δ(DOP)、k(KOP)和痛敏肽(NOP)阿片受体的阿片受体家族中，还对KOP和DOP激动剂作为镇痛药进行了调查研究，但是与MOP激动剂相比，其未呈现强镇痛作用，并且呈现不良剂量间隔并有诸如心烦(对于KOP激动剂)(Wadenberg CNS Drug Rev.,2003,9(2):187-198)和惊厥(对于DOP激动剂)(Negus等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,270(3):1025-1034；Negus等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,286(1):362-375)的不利副作用。k型激动剂－拮抗剂诸如环丁甲羟氢吗啡(nalbuphine)、布托啡诺(butorphanol)在临床上已经使用几十年，但是被认为比基于MOP的镇痛药的镇痛作用弱。
另一方面，根据近期进展，NOP受体靶向配体清晰地显露出作为潜在镇痛药(Lin等人，ACS Chem.Neurosci.,2013,4(2):214-224；Linz等人，J.Pharm.Exp.Ther.,2014,349(3):535-548；Lambert等人，Br.J.Anaesthesia,2015,114(3):364-366)。NOP受体及其内源性配体N/OFQ是阿片家族中的第四个成员。NOP受体与其他阿片受体存在于相同疼痛路径中，并且对神经传递具有一般抑制作用。NOP受体在疼痛与镇痛中的作用揭示的新资料表明NOP激动剂与如吗啡的μ阿片激动剂类似可以具有超级镇痛药的潜力，但是没有如依赖性和呼吸抑制的其他倾向(Podlesnik等人，Psychopharmacology,2011,213(1):53-60；Sukhtankar等人，Res.Dev.of Opioid-Related Ligands ACS,2013,1131:393-416)。
对全身施用非肽NOP激动剂的研究揭示了NOP激动剂在疼痛的，特别是神经病性疼痛的和炎性疼痛的几种动物模型中具有有效抗伤害感受活性(Khroyan等人，Eur.J.Pharmacol.,2009,610(1-3):49-54；Khroyan等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2011,339(2):687-693；Sukhtankar等人，Psychopharmacology,2014,231(7):1377-1387)。尤其是，与对啮齿动物的研究相比，对非人灵长动物的研究令人鼓舞并且更一致，并且表明诸如N/OFQ和UFP-112的肽NOP激动剂当在鞘内施用时在灵长动物中产生脊髓抗伤害感受(Hu等人，Pain,2010,148(1):107-113)而皮下给予的非肽NOP激动剂Ro64-6198对辣椒辣素诱发的异常性疼痛和热疼痛产生抗伤害感受(Podlesnik,等人，Psychopharmacology,2011,213(1):53-60)。NOP激动剂的抗伤害感受潜力和效力与吗啡的潜力和效力具有可比性(Sukhtankar等人，Psychopharmacology,2014,231(7):1377-1387)，但是重要的是，不存在痒感、呼吸抑制和加强在有效剂量的作用。在灵长动物中的这些发现强烈支持NOP激动剂作为“没有阿片不利性的镇痛作用”的新颖方法的临床潜力(Lin等人，ACS Chem.Neurosci.,2013,4(2):214-224)。
研究表明双功效NOP/μ阿片激动剂也可以提供开发无瘾镇痛药的新颖方法(Khroyan等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,320(2):934-943；Khroyan等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2011,339(2):687-693)。其他研究已经进一步确认非肽双功效NOP/μ激动剂在疼痛的啮齿动物模型和灵长动物模型中呈现有效的抗伤害感受作用(Linz等人，J.Pharm.Exp.Ther.,2014,349(3):535-548)。
帕金森病(PD)在临床上的特征是低/失运动能力、僵直、步态紊乱和静止性震颤以及诸如抑郁和认知功能衰退的其他非运动症状。无论对于个人还是对于社会，PD都是昂贵的疾病。PD患者每年在直接成本(例如，药物和住院)和间接成本(例如，缺勤、提早退休；非正规家庭护理)上的花费比健康人多得多。因此，就PD治疗的经济学而论，预先阻止失去运动能力或认知功能障碍的疗法可在整体医疗成本极小升高的情况下显著降低间接成本。人们早已认识到对多巴胺能疗法(当前的首选疗法)稳定地有反应的PD患者逐步发展出两种渐进性临床现象，即，运动症状波动和运动障碍(不自主运动)，这些甚至更丧失能力，并且对此“仅有一种”FDA批准的疗法。多巴胺(DA)的前体左旋多巴(L,3,4-二羟苯丙氨酸；L-DOPA)是PD疗法的里程碑，当前通常与COMT和MAO抑制剂联合给药，以扩大其生物利用度和治疗效果。
然而，慢性L-DOPA疗法与最终出现运动并发症(运动症状波动和运动障碍)(10年内～80％的患者)有关联，这限制其临床效果并且大大降低患者的生活质量。因此，开发能够延迟运动障碍的发展并且/或者减弱其在已发生运动障碍的患者中的表现的药物是在PD中没达到的一主要医疗需要。左旋多巴诱发的运动障碍(LID)是PD患者失去能力和社交苦恼的重要原因，导致跌倒风险和需要护理人员，特别是对于具有其他神经退行性病理特征(即，记忆障碍、幻觉和共病)的晚期PD病例(Schrag等人,Mov.Disorders,2007,22:938–945)。对于运动障碍，治疗选项非常有限，并且市场上仅有的抗运动障碍药物，即，金刚烷胺、谷氨酸拮抗剂具有糟糕并且持续时间非常短的临床效果。
N/OFQ-NOP受体系统广泛表达于脑皮质区或脑皮质下区中，特别是表达于纹状体神经元、苍白球神经元和黑质(SN)神经元中，PD的神经退行性发生变化的区域中。已经说明内源性N/OFQ是发展PD症状的原因之一，因为在DA传递的多巴胺(DA)细胞发生损失或损伤后，N/OFQ在SNr中的水平升高。在PD患者的CSF中也观察到这种升高(Marti,等人，2010)。NOP受体拮抗剂逆转PD的神经退行性(6-OHDA半损毁大鼠、MPTP处理的小鼠和猕猴)模型和功能(利血平化处理的动物或氟哌啶醇处理的动物)模型中的帕金森病症状。N/OFQ基因的遗传删减防止小鼠受到MPTP的神经毒性作用的影响。机理研究揭示NOP拮抗剂的抗帕金森病作用通过纹状体DA去传入产生的、作用于黑质丘脑神经元上的兴奋性(GLU)输入与抑制性(GABA)输入之间的失衡的正常化实现。NOP拮抗剂还增强左旋多巴的症状性疗效。因此，NOP受体拮抗剂可以对PD患者提供症状性益处和神经保护益处。
另一方面，已经说明NOP受体激动剂减弱异常的不自主运动(AIM，啮齿动物的LID相关性)在受L-DOPA挑战的运动障碍大鼠和非人灵长动物中的表现。因此，在帕金森病动物模型中，NOP受体配体具有有前途的效能。
Ito等人的国际专利公开WO 2005/016913和Spear等人的国际专利公开WO 2014/106238披露了对用于治疗疼痛和CNS疾病的NOP受体有活性的化合物。Zaveri等人的美国专利申请号2005/0228023、Tafesse的美国专利申请号2015/0315201以及Mustazza等人的J.Med.Chem.2008,51:1058-1062披露了对NOP受体有活性的含哌啶基化合物。Allen等人的美国专利申请号2013/0225552披露了作为PDE 10抑制剂的杂二环化合物。然而，仍需要新颖的NOP受体配体。
发明内容
本发明满足了提供新颖哌啶基痛敏肽受体化合物的这种需要和其他需要。新颖哌啶基痛敏肽受体化合物可以用于治疗和预防各种疾病状态。
在一种方案中，提供一种结构式(I)的化合物：
或所述化合物的盐、水合物或溶剂化物，其中：A是B是氢；或者作为另一种选择，A和B是缺失的而A和B附接的碳原子是与中的酰胺基羰基原子相邻的碳原子；R1和R2与R1和R2附接的碳原子一起形成芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；X是氢、-C＝NOR4、-C(O)NR5R6、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；Y是氢、-C＝NOR7、-C(O)NR8R9、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；T是＝NR10；＝CR11R12-、-NR13R14-、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；R3是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；当R1和R2形成苯基环并且L是时，如果R3不是氢，也不是甲基；R4是氢、烷基或取代烷基；R5是氢、烷基或取代烷基；R6是氢、烷基、取代烷基或OR15；R7是氢、烷基或取代烷基；R8和R9独立地是氢、烷基或取代烷基；R10是氢、烷基、取代烷基、-OR16或-NR17R18；R11是氢、烷基、取代烷基、-C(O)R19或-CN；R12是氢、-C(O)R20或-CN；R13是氢或-C(O)R21；R14是氢或-C(O)R22；如果R13和R14两者都不是氢；R15是氢、烷基或取代烷基；R16是氢、烷基或取代烷基；R17是氢或-C(O)R23；R18是氢或-C(O)R24；R19和R20独立地是-NR25R26、-OR27、烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基；R21和R22独立地是-NR28R29、-OR30、烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基；R23和R24独立地是烷基或取代烷基；R25、R26、R27、R28、R29和R30独立地是氢、烷基或取代烷基；以及L是(C3-C8)环烷基、(C3-C8)取代环烷基、(C3-C8)环杂烷基、(C3-C8)取代环杂烷基、
此外，还提供了衍生物，包括在此描述的化合物的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物、代谢物和前药。还提供包括在此提供的化合物和载体的组合物。
在此还提供用于治疗、预防或改善医学病(诸如，例如，帕金森病、心血管病、胃肠紊乱、酒精成瘾、急性和慢性疼痛、焦虑、抑郁、疼痛、睡眠障碍以及物质滥用/依赖性)的症状的方法。在实施该方法时，对受治疗者施用有效治疗量的化合物或其药物组合物。
在此还提供利用在此描述的化合物和组合物调整痛敏肽受体t的方法。在实施该方法时，施用有效治疗量的化合物或药物组合物。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则在此使用的所有技术和科技术语都与本发明所属技术领域内的普通技术人员通常理解的意义相同。如果在此对一个术语有多个定义，则接受本节中的术语，除非另有说明。
“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生的饱和的或不饱和的、支链的、直链的或环状一价烃自由基。典型的烷基基团包括但并不局限于：甲基；乙基，诸如，乙酰基、乙烯基、乙炔基；丙基，诸如，丙烷-1-基(propan-1-yl)、丙烷-2-基、环丙烷-1-基(cyclopropan-1-yl)、丙-1-烯-1-基(prop-1-en-1-yl)、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，诸如，丁-1-基(butan-1-yl)、丁-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基(but-1-en-1-yl)、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁基-1,3-二烯-1-基(buta-1,3-dien-1-yl)、丁基-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁基-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基(but-1-yn-1-yl)、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。术语“烷基”尤其旨在包括具有任意饱和度或饱和水平的基团，即，仅具有单碳碳键的基团、具有一个或者多个双重碳碳键的基团、具有一个或者多个三重碳碳键的基团以及混合具有单个、双重和三重碳碳键的基团。如果旨在特定饱和水平，则使用词语“链烷基”、“链烯基”和“炔基”。在某些实施例中，烷基基团包括1至20个碳原子(C1-C20烷基)。在其他实施例中，烷基基团包括1至10个碳原子(C1-C10烷基)。在另外的其他实施例中，烷基基团包括1至6个碳原子(C1-C6烷基)。术语“环状一价烃自由基”还包括具有单个自由基并且碳原子在3与12个之间的多环烃环体系。示例性多环环烷基环包括例如降冰片基、蒎烷基、金刚烷基。
“链烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是通过从母体烷烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生的饱和支链、直链或环状烷自由基。典型的链烷基基团包括但并不局限于：甲基；乙基；丙酰基，诸如，丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁基，诸如，丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等；等等。
“链烯基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是通过从母体烷烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生的、具有至少一个碳碳双键的不饱和支链、直链或环状烷自由基。该基团可相对于(各)双键为顺构象，也可为反构象。典型的链烯基基团包括但并不局限于：乙烯基；丙烯基，诸如，丙-1-烯-1-基(prop-1-en-1-yl)、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，诸如，丁-1-烯-1-基(but-1-en-1-yl)、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁基-1,3-二烯-1-基(buta-1,3-dien-1-yl)、丁基-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁基-1,3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是通过从母体炔烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生的、具有至少一个碳碳三重键的不饱和支链、直链或环状烷自由基。典型的炔基基团包括但并不局限于：乙炔基；丙炔基，诸如，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，诸如，丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基，等；等等。
“芳基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是通过从母体芳环体系的单个碳原子移除一个氢原子衍生的单价芳族烃基基团，如在此所做的定义。典型的芳基基团包括但并不局限于：由醋蒽烯(aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽(fluoranthene)、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛苯(octaphene)、并环辛二烯(octalene)、卵苯(ovalene)、五-2，4-二烯(penta-2,4-diene)、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、五苯、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、三亚苯(triphenylene)、三萘等衍生的基团。在某些实施例中，芳基基团包括6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其他实施例中，芳基基团包括6至15个碳原子(C6-C15芳基)。在另外的其他实施例中，芳基基团包括6至15个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的其中一个氢原子由芳基基团置换的无环烷基基团，如在此所做的定义。典型的芳基烷基基团包括但并不局限于：苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等等。如果旨在特定烷基部分，则采用术语芳基链烷基，芳基链烯基，和/或芳基炔基。在某些实施例中，芳基烷基基团是(C6-C30)芳基烷基，例如，芳基烷基基团的链烷基、链烯基或炔基部分是(C1-C10)烷基而芳基部分是(C6-C20)芳基。在其他实施例中，芳基烷基基团是(C6-C20)芳基烷基，例如，芳基烷基基团的链烷基、链烯基或炔基部分是(C1-C8)烷基而芳基部分是(C6-C12)芳基。在另外的其他实施例中，芳基烷基基团是(C6-C15)芳基烷基，例如，芳基烷基基团的链烷基、链烯基或炔基部分是(C1-C5)烷基而芳基部分是(C6-C10)芳基。
“化合物”指的是在此公开的结构式涵盖的化合物，并且其包括其结构公开于此的这些结构式内的任意特定化合物。化合物可以由其化学结构和/或化学名称确认。当化学结构和化学名称抵触时，化学结构决定化合物的身份。在此描述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体的立体异构体存在。因此，在此描绘的化学结构涵盖所说明的化合物的全部可能的对映异构体和立体异构体(包括纯立体异构形式(例如，纯几何形式，纯对映异构体形式或纯非对映异构体形式))以及对映异构和立体异构的混合物。利用技术人员众所周知的分离技术或手性合成技术，能够将对映异构和立体异构的混合物分解为其成分的对映异构体或立体异构体。化合物还可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合的形式。因此，在此描绘的化学结构涵盖所说明的化合物的全部可能的互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其一个或多个原子具有与常规存在于自然界中的原子量不同的原子量。可以并入本发明的化合物中的同位素的示例包括但并不局限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、等。化合物既可以溶剂化形式(包括水合化形式)又可以非溶剂化形式或非水合化形式存在，并且可作为N-氧化物存在。通常，化合物可以被水合化、溶剂化、也可以是N-氧化物。某些化合物可以多晶形式或非晶形式存在。通常，所有物理形式对于在此考虑的用途都是等同的，并且旨在在本发明的范围内。另外，应该明白，当说明化合物的部分结构时，括号表示该部分结构与分子的其余部分的连接点。
“卤代”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是自由基-F、-Cl、-Br、或–I。
“杂烷基”、“杂链烷基”、“杂链烯基”和“杂炔基”，本身或作为其他取代基的一部分，指的是烷基基团、链烷基基团、链烯基基团和炔基基团，各自的其一个或者多个碳原子(及视情况，任意关联的氢原子)每个分别由相同的或不同的杂原子或杂原子基团互相独立地置换。能够置换碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括但并不局限于：-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、等及其组合。杂原子或杂原子基团可以置于烷基基团、链烯基基团或炔基基团的任意内部位置处。能够包括于这些基团中的典型杂原子基团包括但并不局限于：-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR503R404、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508-、等，其中R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507和R508独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、或取代杂芳基烷基。
“杂芳基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是通过从母体杂芳族环体系的单个原子移除一个氢原子衍生的单价杂芳族自由基，如在此所做的定义。典型的杂芳基基团包括但并不局限于：由吖啶、β-咔啉(β-carboline)、色满、色烯(chromene)、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚(indoline)、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚(isoindoline)、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪(quinolizine)、喹喔啉、四唑、噻二唑(thiadiazole)、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、等衍生的基团。在某些实施例中，杂芳基基团包括5至20个环原子(5元至20元的杂芳基)。在其他实施例中，杂芳基基团包括5至10个环原子(5元至10元的杂芳基)。示例性杂芳基基团包括由呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪衍生的杂芳基基团。
“杂芳基烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的其中一个氢原子由杂芳基基团置换的非环烷基基团。如果旨在特定烷基部分，则采用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基、和/或杂芳基炔基。在某些实施方案中，杂芳基烷基基团是6至21元的杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的链烷基、链烯基、或炔基部分是(C1-C6)烷基，而杂芳基部分是5至15元的杂芳基。在其他实施例中，杂芳基烷基是6至13元的杂芳基烷基，例如，链烷基部分、链烯基部分或炔基部分是(C1-C3)烷基，而杂芳基部分是5至10元的杂芳基。
“母体芳族环体系”指的是具有共轭π-电子体系的不饱和环的或多环的环体系。具体地说，包括在“母体芳族环体系”的定义内的是其一个或多个环是芳族的并且其一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环体系，诸如，例如，芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳族环体系包括但并不局限于：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并辛苯、辛苯、并环辛二烯、卵苯、五-2,4-二烯、并五苯、戊撘烯、五苯、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、三萘、等。
“母体杂芳族环体系”指的是其一个或多个碳原子(及视情况，任意关联的氢原子)分别独立地由相同的或不同的杂原子置换的母体芳族环体系。置换碳原子的典型杂原子包括但并不局限于：N、P、O、S、Si，等。具体地说，包括在“母体杂芳族环体系”的定义内的是其一个或多个环是芳族的并且其一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环体系，诸如，例如，苯并二噁烷(benzodioxan)、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨、等。典型的母体杂芳族环体系包括但并不局限于：砷杂茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、等。
“预防(Preventing)”或“防止(prevention)”指的是降低得上疾病或失调的危险(即，使疾病的至少一个临床症状不在易受疾病侵袭或有发生疾病但尚未感受到或显示出疾病的症状的患者身中发展)。为了预防或防止疾病或失调而施行的疗法被称为“预防性疗法(prophylaxis)”。在某些实施例中，在此提供的化合物提供卓越的预防性疗法，因为长时间段内的长期副作用较低。
“盐”指的是拥有母体化合物所需的药理学活性的化合物的盐。这种盐包括：(1)酸加成盐，与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成；或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔己酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等的有机酸形成；或(2)当母体化合物中存在的酸质子由例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子的金属离子置换时；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等的有机碱配位时形成的盐。
“取代”当用于修饰特定基团或自由基时，指的是该特定基团或自由基的一个或者多个氢原子分别互相独立地由相同的或不同的(各)取代基置换。用于取代特定基团或自由基中的饱和碳原子的取代基基团包括但并不局限于：-Ra、卤代、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤甲基(trihalomethyl)、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N-ORb、-N-NRcRc、-NRbS(O)2Rb、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRbRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-OS(O)2NRcNRc、--P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-OC(NCN)NRcRc-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(NCN)ORb、-NRbS(O)2NRcRc、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(S)NRcRc、-NRbC(S)NRbC(O)Ra、-NRbS(O)2ORb、-NRbS(O)2Rb、-NRbC(NCN)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra独立地是烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个Rb独立地是氢、Ra、取代烷基、取代杂烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂芳基和取代杂芳基烷基；并且每个Rc独立地是Rb，或者作为另一种选择，两个Rc的氮原子一起键合形成4元、5元、6元或7元的环杂烷基、取代环杂烷基或与芳基基团稠合的环杂烷基，该芳基烷基基团视情况可以包括选自由O、N和S构成的组中的1至4个相同或不同附加杂原子。作为具体示例，-NRcRc意味着包括–NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。
类似地，用于取代特定基团或自由基中的不饱和碳原子的取代基基团包括但并不局限于：-Ra、卤代、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-OC(O)NRcRc、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2ORa、-NRbS(O)2Ra、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前所做的定义。
用于取代杂烷基基团或环杂烷基基团中的氮原子的取代基基团包括但并不局限于：-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如前所做的定义。
上述清单中用于取代其他特定基团或原子的取代基基团对于本技术领域的技术人员是显而易见。
用于取代特定基团的取代基还能够被进一步取代，通常选自上述各种基团中的一个或者多个相同或不同基团。
化合物
本发明提供用于治疗神经性疾病和病症的新颖哌啶基痛敏肽受体配体，这种配体解决该病症的负面影响。这种神经性疾病和病症包括例如：急性和慢性疼痛、物质滥用/依赖性、酒精成瘾、焦虑、抑郁、睡眠障碍、胃肠紊乱、肾病、心血管病以及帕金森病。
在某些实施例中，提供结构式(I)的化合物：
或其盐、水化合物或溶剂化物，其中A是
B是氢；或者作为另一种选择，A和B是缺失的并且A和B附接的碳原子是与中的酰胺羰基原子相邻的碳原子；R1和R2与R1和R2附接的碳原子一起形成芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；X是氢、-C＝NOR4、-C(O)NR5R6、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；Y是氢、-C＝NOR7、-C(O)NR8R9、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；T是＝NR10、＝CR11R12-、-NR13R14-、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；R3是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；当R1和R2形成苯基环并且L是时，如果R3不是氢，也不是甲基；R4是氢、烷基或取代烷基；R5是氢、烷基或取代烷基；R6是氢、烷基、取代烷基或OR15；R7是氢、烷基或取代烷基；R8和R9独立地是氢、烷基或取代烷基；R10是氢、烷基、取代烷基、-OR16或-NR17R18；R11是氢、烷基、取代烷基、-C(O)R19或-CN；R12是氢、-C(O)R20或-CN；R13是氢或-C(O)R21；R14是氢或-C(O)R22；如果R13和R14两者都不是氢；R15是氢、烷基或取代烷基；R16是氢、烷基或取代烷基；R17是氢或-C(O)R23；R18是氢或-C(O)R24；R19和R20独立地是-NR25R26、-OR27、烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基；R21和R22独立地是-NR28R29、-OR30、烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基；R23和R24独立地是烷基或取代烷基；R25、R26、R27、R28、R29和R30独立地是氢、烷基或取代烷基；并且L是(C3-C8)环烷基、(C3-C8)取代环烷基、(C3-C8)环杂烷基、(C3-C8)取代环杂烷基、
在某些实施例中，R1和R2与R1和R2附接的碳原子一起形成苯基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基。
在某些实施例中，L是(C3-C8)环烷基、(C3-C8)取代环烷基或(C3-C8)环杂烷基。在其他实施例中，L是n是0、1或2，K是-NR31-或-O-并且R31是氢、烷基或取代烷基。在另外的其他实施例中，L是取代环己基基团。在另外的其他实施例中，L是其中Z是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；并且U是氢、烷基或是缺失的。在另外的其他实施例中，Z是烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基。在另外的其他实施例中，Z是并且U是氢。在另外的其他实施例中，Z是甲基而U是甲基。在另外的其他实施例中，Z是而U是缺失的。
在某些实施例中，A是在其他实施例中，R1和R2形成苯基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基。在另外的其他实施例中，提供结构式(II)的化合物：
其中D是-CH-或-N-，R32是烷基、卤代、-OR33、-NHR34、-CF3或-CN；n是介于0与4之间的整数；R33是氢、烷基、-(CO)NR35R36或-SO2NR37R38；并且R34、R35、R36、R37和R38独立地是氢或烷基。在另外的其他实施例中，X是氢、-C＝NOR4、-C(O)NR5R6、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂烷基或取代杂烷基；而Y是氢、-C＝NOR7、-C(O)NR8R9、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂烷基或取代杂烷基。在另外的其他实施例中，X是氢；而Y是-C＝NOR7、-C(O)NR8R9、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂烷基或取代杂烷基。在另外的其他实施例中，X是-C＝NOR4、-C(O)NR5R6、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂烷基或取代杂烷基；而Y是氢。在另外的其他实施例中，X是-C＝NOR4、-C(O)NR5R6、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂烷基、取代杂烷基；而Y是-C＝NOR7、-C(O)NR8R9、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂烷基或取代杂烷基。
在某些实施例中，A是在其他实施例中，R1和R2形成苯基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基。在另外的其他实施例中，提供结构式(III)的化合物：
其中E是-CH-或-N-，R39是烷基、卤代、-OR40、-NHR41、-CF3或-CN；o是介于0与4之间的整数；R40是氢、烷基、-(CO)NR42R43或-SO2NR44R45；并且R41、R42、R43、R44和R45独立地是氢或烷基。
在某些实施例中，A和B是缺失的，并且其附接的碳原子是与中的酰胺羰基原子相邻的碳原子。在其他实施例中，R1和R2形成苯基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基。在另外的其他实施例中，提供结构式(IV)的化合物：
其中J是-CH-或-N-，R46是烷基、卤代、-OR47、-NHR48、-CF3或-CN；p是介于0与4之间的整数；R47是氢、烷基、-(CO)NR49R50、-SO2NR51R52；并且R48、R49、R50、R51和R52独立地是氢或烷基。
表1列出结构式(II)的化合物。在某些实施例中，环己基环上的1,4取代基彼此是顺向的。
表1
表2列出结构式(III)的化合物。在某些实施例中，环己基环上的1,4-取代基彼此是顺向的。
表2
表3列出结构式(IV)的化合物。在某些实施例中，环己基环上的1,4-取代基彼此是顺向的。
表3
化合物的制备
本技术领域的普通技术人员明白，式(I)的含哌啶基痛敏肽受体化合物以及式(II)、式(III)和式(IV)表示的实施例能够由多种合成路线合成。式(II)的化合物的示例性合成方法示于图1至6和10中，并且如下在示例1至6和10中做了描述。表1还提供式II的化合物的1H NMR或TLC数据。
式(III)的化合物的示例性合成方法示于图7和8中，并且如下在示例7和8中做了描述。关于式(III)的化合物，表2提供这种化合物的1H NMR或TLC数据。
式(IV)的化合物的示例性路线示于图9中，并且如下在示例9中做了描述。关于式(IV)的化合物，表3在指出的地方提供1H NMR数据。
组合物及施用方法
在此提供的组合物含有治疗有效量的一种或者多种在此提供的化合物和载体，在此提供的化合物用于预防、治疗或改善在此描述的疾病或失调的一个或者多个症状。适合施用在此提供的化合物的载体包括本技术领域的技术人员公知的适合特定施用方式的任意此等运载体。此外，可在组合物中将该化合物配制为唯一活性成分，也可使其与其他活性成分组合。
该组合物含有在此提供的一种或者多种化合物。在某些实施例中，该化合物被配制成适当制剂，诸如，溶液、混悬液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放配制剂或酏剂，以用于口服施用；或者通过雾化剂、加压计量剂量吸入剂和干粉吸入剂的口腔吸入、表面施用、经皮施用以及用于肠胃外施用的无菌溶液或混悬液。在某些实施例中，利用本技术领域内众所周知的技术和工艺流程，将上面描述的化合物配制成组合物(请见，例如，Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,Seventh Edition(1999))。
在该些组合物中，有效浓度的一种或者多种化合物或其衍生物与适当载体混合。该化合物可衍生化为相应盐、脂、烯醇醚或烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、离子对、水合物或配制前的前药，如上所述。该化合物在组合物中的浓度是在在施用时，输送的量有效治疗、导致预防或改善在此描述的疾病或失调的一个或者多个症状。在某些实施例中，组合物配制为单剂量施用。为了配制组合物，该化合物的重量分数以有效浓度溶解、混悬、分散或混合于所选择的载体中，使得治疗的病症得以缓解、预防，或者改善一个或者多个症状。
活性化合物以在对治疗的患者没有不期望的副作用的情况下足以施加有用疗效的量包括于载体中。通过本技术领域的技术人员众所周知的在体外和体内体系中测试该化合物，可以根据经验预测治疗有效浓度，并且然后，由此推断人用剂量。然后，通常在临床试验中微调人用剂量，并且滴定到有反应。
活性化合物在组合物中的浓度取决于活性化合物的吸收率、灭活率和排泄率；化合物的物理化学性质；剂量方案；以及施用量和本技术领域的技术人员已知的其他因素。例如，输送的量足以改善在此描述的疾病或失调的一个或者多个症状。
在化合物的溶解度不足够的实例中，可采用对化合物增溶的方法，诸如，使用脂质体、前药、络合/螯合、纳米颗粒、或乳液或三级模板(tertiary templating)。这些方法为本技术领域的技术人员所知，并且包括但并不局限于：使用诸如二甲基亚砜(DMSO)的助溶剂；使用诸如的表面活性剂或表面改性剂、诸如环糊精的配位剂；或者通过增强电离的溶解(即，溶解于碳酸氢钠水溶液中)。诸如化合物的前药的化合物的衍生物也可以用于配制有效组合物。
在混合或添加(各)化合物时，获得的混合物可以是溶液、混悬液、乳液等。获得的混合物的形式取决于许多因素，包括：期望的施用方式和化合物在选择载体中的溶解度。有效浓度足以改善治疗的疾病、失调或病症的症状，并且可以根据经验确定该有效浓度。
提供组合物，以适应症适当剂型对人和动物施用，诸如，干粉吸入剂(DPI)；加压计量剂量吸入剂(pMDI)；雾化剂；片剂；胶囊；丸剂；舌下带/可生物消化条、片剂或胶囊；粉剂；颗粒剂；锭剂；洗剂；油膏；栓剂；快熔剂；透皮贴剂或其他透皮施敷装置/制剂；非胃肠无菌溶液或混悬液；以及口服液或口服混悬液和含有适当分量的化合物或其衍生物的油水乳液。在某些实施例中，治疗活性化合物及其衍生物，是以单剂型(unit-dosage form)或多剂型(multiple-dosage form)配制并施用。在此使用的单位剂量型(Unit-dose form)指的是在本技术领域内公知的适合人和动物受治疗者并且单独封装的物理上分立的单元。每个单位剂量含有预定分量的治疗活性化合物，与要求的载体联合，足以产生要求的治疗效果。单位剂量型的示例包括安瓿和注射器以及单独封装的片剂或胶囊。单位剂量型可以其几分之一或倍数的形式施用。多剂量型(multiple-dose form)是多个相同单剂型封装在单个容器中，而以分隔的施用单位剂量型。多剂量型的示例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶或者几品脱或几加仑的瓶。因此，多剂量形式(multiple dose form)是多个单位剂量在封装时不分隔。
通过在诸如例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等的载体中溶解、分散或混合如上定义的活性化合物和任选辅药，能够制备例如液体组合物，从而形成溶液或混悬液、胶体分散体、乳液或脂质体配制剂。如有需要，则要施用的化合物还可以含有少量诸如，湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等的无毒辅助物质，例如，乙酸、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯及其他这种试剂。
制备这种剂型的实际方法为本技术领域的技术人员所知或显而易见；例如，参见Remington的Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,15thEdition,1975或其新近版本。
可制备含0.005％至100％的活性成分、余量由载体或运载体组成的剂型或组合物。用于制备这些组合物的方法为本技术领域的技术人员所知。设想的组合物可含有0.001％至100％的活性成分，在一个实施例中为0.1至95％，在另一个实施例中为0.4至10％。
在某些实施例中，组合物是在本技术领域内众所周知的含赋形剂的无乳糖组合物，其列于例如U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有活性成分、粘合剂/填充剂和以匹配的量的润滑剂。特别是无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉和硬脂酸镁。
还提供了包括活性成分的无水组合物和剂型，因为水能够促使某些化合物降解。例如，加入水(例如，5％)被广泛接受为一种模拟长期储存的方式，以确定诸如存放期限或配制剂随时间的稳定性的特性。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,379至380页。实际上，水和热加速某些化合物的分解。因此，水对配制剂的作用能够非常显著，因为在制造、处理、封装、储存、运输和使用配制剂时，经常遇到水分和/或湿气。
利用无水成分或含水分低的成分以及低水分或低湿气条件，能够制备在此提供的无水组合物和剂型。
应当制备并且储存无水组合物，使其保持无水性质。因此，通常利用已知防止接触到水的材料封装无水组合物，使其能够包含于适当配方盒中。适当封装的示例包括但并不局限于：密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩型包装和条形包装。
口服剂型或者是固体的、或者是胶体的或者是液体的。固体剂型有：片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂的类型包括可有肠溶衣、糖衣或膜衣的压缩可嘴嚼锭剂和片剂。胶囊可以是硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可与本技术领域的技术人员公知的其他成分组合以非泡腾的形式或泡腾的形式提供。
在某些实施例中，配制剂是固体剂型，诸如，例如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、糖锭等能够含有一个或者多个如下成分或类似性质的化合物：粘合剂、润滑剂、稀释剂、助流剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、调味剂、湿润剂、肠溶衣剂、膜衣剂以及调节释放剂。粘合剂的示例包括：微晶纤维素、对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、聚亚烷基氧化物、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶液、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷、聚维酮(povidone)、交聚维酮、蔗糖以及淀粉和淀粉衍生物。润滑剂包括：滑石、淀粉、硬脂酸镁/硬脂酸钙、石松和硬脂酸。稀释剂包括例如：乳糖、蔗糖、海藻糖、赖氨酸、亮氨酸、卵磷脂、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但并不局限于胶体二氧化硅。崩解剂包括：交羧甲基纤维素钠(crosscarmellose sodium)、羧甲淀粉钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如：获批准认证的任意水溶性FD和C染料，其混合物；以及本技术领域的技术人员公知的浮于氧化铝水合物和预先着色添加剂或防伪色/乳白色添加剂上的非水溶性FD和C染料。甜味剂包括：蔗糖、乳糖、甘露醇和诸如糖精的人造甜味剂以及任意数量的喷洒干燥香精。调味剂包括：从诸如水果的植物中提取的天然香精以及产生使人愉快的感觉或掩盖使人不愉快的味道的化合物的合成调和物，诸如但并不局限于薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚(polyoxyethylene lauryl ether)。肠溶衣剂包括：脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalates)。膜衣剂包括：羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。调节释放剂包括诸如系列和纤维素酯的聚合物。
该化合物或其衍生物能够被提供在防止其受到胃部酸性环境的影响的组合物中。例如，能够配制该组合物在肠溶衣剂中，其在胃内保持其完整性并且在肠中释放活性化合物。还可以与抗酸剂或其他这种成分组合配制该组合物。
当单位剂型(dosage unit form)是胶囊时，其除了上述类型的物料还能够含有诸如脂肪油的液体运载体。此外，单位剂型能够含有调节剂单位的物理形式的各种其他物料，例如，糖衣剂和其他肠溶衣剂。还能够以酏剂、混悬液、浆料、薄片、洒料、嘴嚼胶等的组分的方式施用该化合物。浆料除了活性化合物还可以含有作为甜味剂的蔗糖以及一些防腐剂、染料及着色剂和香精。
活性物料还能够与不损害所需作用的其他活性物料或与补充所需作用的物料(诸如，抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂)混合。活性成分是在此描述的化合物或其衍生物。可以包括较高浓度，按重量计高达约98％，的活性成分。
在所有实施例中，本技术领域的技术人员公知，为了调节或保持活性成分的溶解性，可以涂敷片剂配制剂和胶囊配制剂。因此，例如，可以对其涂敷传统的可消化肠溶衣，诸如，水杨酸苯酯、蜡和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
液体口服剂型包括：水溶液、乳液、混悬液、由非泡腾颗粒剂再构的溶液和/或混悬液以及由泡腾颗粒剂再构的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和浆料。乳液或者是水包油的或者是油包水的。
酏剂是清澈的甜味水醇制剂。酏剂中采用的载体包括溶剂。浆料是例如蔗糖的糖的浓缩水溶液并且可以含有防腐剂。乳液是两相体系的，其中一种液体以小球形式分散遍及另一种液体。用于乳液中的运载体是非水溶液体、乳化剂和防腐剂。混悬液使用混悬剂和防腐剂。用于非泡腾颗粒剂中、要被再构为液体口服剂型的可接受物质包括稀释剂、增甜剂和湿润剂。用于泡腾颗粒剂中、将被再构为液体口服剂型的可接受物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于上述所有剂型中。
溶剂包括：丙三醇(glycerin)、山梨醇、乙醇和浆料。防腐剂的示例包括：丙三醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。用于乳液中的非水溶液体的示例包括：矿物油和棉籽油。乳化剂的示例包括：明胶、金合欢、黄蓍胶、膨润土以及诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯的表面活性剂。混悬剂包括：羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝和金合欢。甜味剂包括：蔗糖、浆料、丙三醇以及诸如糖精的人工甜味剂。湿润剂包括：丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。有机酸包括：柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括：碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括：获批准认证的任意水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括：从诸如水果的植物中提取的天然香精以及产生使人愉快的味道的化合物的合成调和物。
关于固体剂型，在某些实施例中，将例如碳酸亚丙酯、植物油和甘油三酯形式的溶液或混悬液包入明胶胶囊中。这种溶液及其制备和胶囊化公开于美国专利号4,328,245、号4,409,239和号4,410,545中。关于液体剂型，例如聚乙二醇形式的溶液可由足够数量的液体(例如，水)载体稀释，从而容易测量而施用。
作为另一种选择，通过在植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，丙烯碳酸酯)、以及其他这种运载体中溶解或分散活性化合物或盐并且将这些溶液或混悬液包入硬或软明胶胶囊壳中，可以制备液体或半固体口服配制剂。其他有用配制剂包括美国专利号RE28,819和号4,358,603中披露的配制剂。概括地说，这种配制剂包括但并不局限于：含在此提供的化合物的那些；二烷基化单或聚亚烷基二醇，该二烷基化单或聚亚烷基二醇包括但并不局限于：1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇350二甲基醚、聚乙二醇550二甲基醚、聚乙二醇750二甲基醚，其中350、550和750指的是聚乙二醇的大约的平均分子量；以及一种或者多种抗氧化剂，诸如，丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维他命E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯，以及二硫代氨基甲酸酯。
其他配制剂包括但并不局限于：包括缩醛的稀醇溶液。这些配制剂中使用的醇是具有一个或者多个羟基基团的任意水混溶性溶剂，包括但并不局限于：丙二醇和乙醇。缩醛包括但并不局限于：诸如乙缩醛的低级烷基醛的二(低级)烷基。
在此还可以设想或者皮下或者肌肉内或者静脉内，某些实施例中在以注射为特征的，的肠胃外施用。能够以传统方式制备针剂，或者制备成液体溶液或混悬液，或者制备成适合在注射之前溶解或混悬于液体中的的固体形式，或者制备成乳液。针剂、溶液和乳液也含有一种或者多种赋形剂。适当的赋形剂有例如水、盐水、右旋糖(dextrose)、甘油或乙醇。此外，如果需要，则要施用的组合物还可以含有少量无毒辅助物质，诸如，湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及其他这种试剂，诸如例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
在此还设想了植入缓慢释放或持续释放系统，使得保持恒定剂量水平(参见例如美国专利号3,710,795)。概括地说，在此提供的化合物分散于内部固体基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化的或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯共聚物、诸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的水凝胶的亲水性聚合物、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，该内部固体基质由不溶于体液中的外层聚合物膜(例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶、氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物)包围。该化合物在释放速度受控的步骤中扩散通过外层聚合物膜。这种肠胃外用组合物中含有的活性化合物的百分比非常取决于其特定性质以及该化合物的活性和受治疗者的需要。
组合物的肠胃外施用包括：静脉、皮下和肌肉内施用。肠胃外施用的制剂包括：准备好注射的无菌溶液；无菌干燥可溶产物，诸如，冻干的粉剂，其准备好在即将使用之前与溶剂掺混，其包括皮下注射用片剂；准备好注射的无菌混悬液；无菌干燥不可溶产物，其准备好在即将使用之前与载体掺混；以及无菌乳液。该溶液可以是水溶液，也可以是非水溶液。
如果静脉施用，则适当运载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及含增稠剂和增溶剂的溶液，诸如，葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
肠胃外用制剂中采用的载体包括：水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、混悬剂和分散剂、乳化剂、多价螯溶剂或螯溶剂以及其他物质。
水性载体的示例包括：氯化钠注射液、林格注射液(Ringers Injection)、等渗右旋糖注射液、注射用无菌水、右旋糖和乳酸盐林格注射液(Lactated Ringers Injection)。非水性肠胃外用载体包括：植物来源的非挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑菌浓度或抑真菌浓度的抗微生物剂添加到封装于多剂量容器中的肠胃外用制剂中，该抗微生物剂包括：酚类或甲酚类、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括：氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括：磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。混悬剂和分散剂包括：羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酸酯80(80)。金属离子的多价螯溶剂或螯溶剂包括EDTA。运载体还包括：用于水溶性载体的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、,柠檬酸或乳酸。
调节化合物的浓度，使得注射液提供有效量以产生所需的药理作用。在本技术领域内公知，确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重、体表面积和病症。
单位剂量肠胃外用制剂封装于安瓿、小瓶或带针头的注射器中。如在本技术领域内公知并且习惯上践行，肠胃外施用的所有制剂都必须是无菌的。
举例来说，含活性化合物的无菌水溶液的静脉输注或动脉输注是有效施用方式。另一个实施例是含有活性物料的无菌水溶液或无菌油性溶液或无菌混悬液，在需要时注射以产生所需的药理作用。
针剂被设计成用于局部施用和全身施用。在某些实施例中，配制治疗有效剂量，以使治疗的(各)组织中含有活性化合物的浓度为至少约0.01％w/w至约90％w/w或者更高，在某些实施例中高于0.1％w/w。
化合物可以微粉化方式或其他适当方式混悬，也可以被衍生化，从而产生更可溶的活性产物或产生前药。获得的混合物的形式取决于许多因素，包括：期望的施用方式和化合物在选择的运载体或载体中的溶解度。有效浓度足以改善病症的症状，并且可以根据经验确定该有效浓度。
能够利用本技术领域的普通技术人员众所周知的控释装置或输送器件施用在此提供的活性成分。示例包括但并不局限于美国专利号：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634描述的示例。利用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透体系、多层衣、微粒、脂质体、微球的剂型能够用于提供缓慢释放或者受控地释放一种或者多种活性成分，或这剂型的组合来以变化的比例提供所需的释放分布。能够容易地选择本技术领域的普通技术人员公知的(包括在此描述的)适当控释配制剂以与在此提供的活性成分一起使用。
所有控释产物均具有共同的目标，都是在其对应非控释产物实现的药物治疗的基础上改善药物治疗。在理想情况下，治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于以最短的时间使用最少的药物物质治愈或者控制病症。控释配制剂的优点包括：延长药物活性、减少施用频率、和提高患者顺应性。此外，控释配制剂能够用于影响发生作用的时间或诸如药物在血中浓度水平的其他特性，并且因此能够影响副作用(如有害作用)的发生。
大多数控释配制剂被设计成最初释放的药物(活性成分)量是立即产生所需的治疗效果，然后逐步且持续释放药物的其他量，以在延长的时段内保持这种水平的治疗效果或预防效果。为了使药物在体内保持这种恒定水平，必须以替代从身体代谢并且排出的药物量的速度从剂型释放药物。活性成分的控释能够由各种条件激发，各种条件包括但并不局限于：pH、温度、酶、水、或其他生理条件或化合物。
在某些实施例中，可以利用静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体、或其他施用方式，施用该试剂。在某些实施例中，可以使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88:507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在其他实施例中，能够使用聚合物物料。在其他实施例中，控释系统能够布置于治疗目标的附近，即，因此，仅要求全身剂量的几分之一(参见例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol.2,115页至138页(1984))。在某些实施例中，控释器件引入受治疗者体内在不适当性免疫激活的点位或肿瘤的点位附近。在Langer的报告中讨论了其他控释系统(Science 249:1527-1533(1990))。活性成分能够分散于内部固体基质(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化的或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯共聚物、诸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的水凝胶的亲水性聚合物、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯)中，该内部固体基质由不溶于体液中的外层聚合物膜(例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶、氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物)包围。然后，该活性成分在释放速度受控的步骤中扩散通过外层聚合物膜。这种肠胃外用组合物中含有的活性成分的百分比非常取决于其特定性质和受治疗者的需要。
在此感兴趣的还有冻干粉剂，其能够再构为溶液、乳液和其他混合物以作施用。其还能够被再构并且配制为固体或凝胶。
通过将在此提供的化合物或其衍生物溶解于适当溶剂中，制备无菌冻干粉剂。该溶剂可含有改善该粉剂或再构溶液的稳定性或其他药理特性的由该粉剂制备的赋形剂。可以采用的赋形剂包括但并不局限于：抗氧化剂、缓冲剂和膨胀剂。在某些实施例中，赋形剂选自：右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、丙三醇、葡萄糖、蔗糖和其他适当试剂。该溶剂可含有诸如柠檬酸、磷酸钠或磷酸钾的缓冲剂或本技术领域的技术人员公知的具有大致中性pH的其他这种缓冲剂。通过后续在本技术领域的技术人员公知的标准条件下无菌过滤然后冻干来提供要求的配制剂。在某些实施例中，将获得的溶液分配到小瓶中用于冻干。每个小瓶含有化合物的单剂量或多剂量。能够在诸如约4℃至室温的适当条件下，储存冻干粉剂。
利用水再构该冻干粉剂以作注射提供了用于肠胃外施用的配制剂。关于再构，将冻干粉剂加入无菌水或其他适当运载体中。确切量取决于选择的化合物。确切量能够由经验确定。
如所述制备表面用混合物以作局部施用和全身施用。获得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且配制为：霜剂、凝胶、软膏剂、乳液、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适合表面施用的任意其他配制剂。
例如通过吸入，可以将该化合物或其衍生物配制为气雾剂以作表面施用(参见，例如，美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923,这些美国专利描述用于输送用于治疗炎性疾病特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。对呼吸道施用的这些配制剂的形式能够是气雾剂或用于雾化剂的溶液，或者单独地或者与诸如乳糖的惰性运载体联合地用作吹入剂的微细粉剂。在这种情况下，在某些实施例中，配制剂的颗粒具有小于5微米的质量中值几何直径，在其他实施例中，小于10微米。
适合吸入的化合物或衍生物的口腔吸入配制剂包括：计量剂量吸入剂、干粉吸入剂和从雾化剂或计量剂量液体分散系统施用的液体制剂。关于计量剂量吸入剂和干粉吸入剂这二者，结晶形式的化合物或衍生物是药物的优选物理形式，以实现较长时间的产物稳定性。
除了本技术领域的技术人员公知的减小颗粒大小的方法，利用超临界流体加工，也能够产生化合物或衍生物的晶粒，通过在单个步骤产生所需大小的适于呼吸的颗粒，该超临界流体加工在生产用于吸入剂输送的这种颗粒中具有显著优势。(例如，国际专利申请公开号WO2005/025506)。能够为微晶选择控制颗粒大小，以确保相当分数的化合物或衍生物沉积于肺中。在某些实施例中，这些颗粒具有约0.1微米至约10微米的质量中值空气动力学直径，在其他实施例中，为约1微米至约5微米，并且在另外的其他实施例中，为约1.2微米至约3微米。
不可燃和惰性HFA推进剂选自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和HFA 227e(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，并且或者单独地或者按比例提供其，以与化合物或衍生物的晶体颗粒的密度匹配。还选择比例，以确保产物混悬液避免产生不利的沉降物或膏状物(能够析出不可逆的凝聚物)，并且相反会促进产生松絮凝体系，当摇动时，该松絮凝系统容易分散。已公认松絮凝体系对pMDI盒提供最佳稳定性。由于该配制剂的性质，该配制剂不含有乙醇，并且不含有表面活性剂/稳定剂。
可以配制该化合物以于局部或表面施敷，诸如以凝胶、霜剂和洗剂的形式，在皮肤和诸如眼中的粘膜的表面施敷，以及用于对眼的施敷或用于脑池内或脊柱内施敷。可以设想表面施用以用于经皮输送并且还用于对眼或粘膜的施用，或者用于吸入疗法。还能够单独地或与其他赋形剂联合地施用活性化合物的鼻用溶液。
关于鼻施用，该制剂可含有溶解于或混悬于液体运载体特别是水性运载体中的酯化磷酸盐化合物，以用于气雾剂施敷。该运载体可以含有诸如丙二醇的增溶剂或混悬剂、表面活性剂、诸如卵磷脂或环糊精的吸收促进剂、或者防腐剂。
溶液，特别是旨在眼科应用的溶液，可以配制为pH约为5至7.4、具有适当盐的0.01％至10％等渗溶液。
在此还设想了其他施用途径，诸如包括离子电渗器件和电泳器件的透皮贴剂施用以及直肠施用。
包括离子电渗器件和电泳器件的透皮贴剂为本技术领域的技术人员所公知。例如，这种贴剂公开于美国专利号6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中。
例如，为了起到全身作用，用于直肠施用的剂型是直肠栓剂、胶囊和片剂。在此使用的直肠栓剂指的是插入直肠的固体，其在体温下熔融或变软，释放一种或者多种药理活性成分或治疗活性成分。直肠栓剂中采用的物质是基体或载体以及提高熔融点的试剂。基体的示例包括可可豆油(可可脂)、丙三醇-明胶、碳蜡(聚氧化亚乙基二醇)以及脂肪酸的单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可以使用各种基体的混合体。提高栓剂的熔融点的试剂包括鲸蜡和蜡。利用压缩方法，或者通过模压，可以制备直肠栓剂。在一个实施例中，直肠栓剂的重量为约2至3gm。利用与口服施用配制剂相同的物质和相同的方法制造用于直肠施用的片剂和胶囊。
在此提供的化合物或其衍生物还可以配制为靶向到要治疗的受治疗者的身体的特定组织、受体或其他区域。许多这种靶向方法为本技术领域的技术人员所公知。在此设想所有这些靶向方法用于本发明的组合物。关于靶向方法的非限制性示例，参见美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在某些实施例中，脂质体混悬液，包括诸如靶向肿瘤脂质体的靶向组织脂质体，也适合作为运载体。这些可以根据本技术领域的技术人员已知的方法制备。例如，脂质体配制剂可以如美国专利号4,522,811所述制备。概括地说，通过在烧瓶之内干燥磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)，可以形成诸如多层囊泡(MLV)的脂质体。加入在不含二价阳离子的磷酸缓冲盐水(PBS)中在此提供的化合物的溶液，并且摇动烧瓶，直到脂质膜扩散开。清洗获得的囊泡，以去除未包入的化合物，利用离心作用造粒，并且然后在PBS中再混悬。
可以将化合物或衍生物封装为制成品，该制成品含有：封装材料；位于该封装材料内在此提供的化合物或其衍生物，该化合物或其衍生物有效治疗、预防或改善上述疾病或失调的一个或者多个症状(见上)；以及标签，该标签指出该化合物或组合物或其衍生物是用于治疗、预防或改善上述疾病或失调的一个或者多个症状(见上)。
在此提供的制成品含有封装材料。用于封装产品的封装材料为本技术领域的技术人员所公知。参见例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。封装材料的示例包括但并不局限于：泡罩型包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适合所选择的配制剂和期望的施用及治疗方式的任意封装材料。设想到在此提供的化合物和组合物的制剂系列广泛，就如对在此描述的任意疾病或失调进行各种治疗。
剂量
关于用于治疗或预防传染病，以治疗有效量施用或施敷在此描述的化合物或其药用组合物。在用于人的疗法中，医师根据预防治疗或根治治疗并且根据要治疗的受治疗者的年龄、体重、疾病阶段及其他特定因素来确定最适当的剂量方案。活性成分在在此提供的配制剂中对预防或治疗传染病有效的量将随疾病或病症的性质和严重性以及施用该活性成分的途径变化。频率和剂量还基于施用的特定疗法(例如，治疗剂或预防剂)、感染的严重性、施用的途径以及受治疗者的年龄、身体、体重、反应和过往医疗史、根据每个受治疗者的具体因素改变。
配制剂的示例性剂量包括对于每千克受治疗者用毫克量或微克量的活性化合物(例如，每千克用约1微克至每千克用约50毫克；每千克用约10微克至每千克用约30毫克；每千克用约100微克至每千克用约10毫克；或者每千克用约100微克至每千克用约5毫克)。
在某些实施例中，治疗有效剂量应当使得活性成分在血清中的浓度为约0.001ng/ml至约50-200μg/ml。在其他实施例中，组合物应当提供的剂量为每日每千克体重约0.0001mg至约70mg的化合物。制备单位剂型，从而提供约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或5000mg，并且在某些实施例中，每个单位剂型提供约10mg至约500mg的活性成分或主要成分的组合物。
可以一次性施用活性成分，也可以将活性成分划分为许多较小的剂量在间隔时间施用。应当明白，确切的治疗剂量和治疗持续时间视正在治疗的疾病而定，并且利用已知试验规程或通过从体内或体外试验数据或后续临床试验外推，可以由经验确定确切的治疗剂量和治疗持续时间。请注意，浓度和剂量值还可以随要缓解的病症的严重性改变。还应当明白，对于任意特定受治疗者，应当根据个体需要和施用该组合物的或监视施用该组合物的人的专业判断，随时调节具体剂量方案，并且在此陈述的浓度范围仅是示例性的，而不旨在限制要求保护的组合物的范围或实际应用。
本技术领域的普通技术人员明白，在某些情况下，需要采用的活性成分的剂量超出在此公开的范围。此外，请注意，临床医师或治疗医师知道如何及何时结合受治疗者的反应中止、调节或终止治疗。
关于全身施用，最初能够由体外测定来估计治疗有效剂量。例如，能够在动物模型中配制剂量，以实现循环浓度范围，该循环浓度范围包括在细胞培养中确定的IC50(即，对50％的细胞培养致命的试验化合物浓度)或在细胞培养中确定的IC100(即，对100％的细胞培养致命的化合物浓度)。这种信息能够用于精确地确定人的有效剂量。
利用本技术领域内众所周知的技术，还能够由体内数据(例如，动物模型)估计初始剂量。本技术领域的普通技术人员能够基于动物数据容易地优化对人的施用。
作为另一种选择，通过将在此公开的特定化合物的IC50、MIC和/或I100与已知试剂的IC50、MIC和/或I100进行比较，并且相应地调节初始剂量，能够由已知试剂的施用剂量确定初始剂量。
在局部施用或选择性摄入的情况下，所使用的有效局部浓缩化合物可与血浆浓度无关。本技术领域的技术人员无需过度实验就能够优化局部治疗有效剂量。
在理想情况下，在此描述的化合物的治疗有效剂量在不导致显著毒性的情况下提供治疗好处。例如，通过确定LD50(对50％的人口致命的剂量)或LD100(对100％的人口致命的剂量)，利用细胞培养或实验动物中的标准制药工艺步骤，能够确定化合物的毒性。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数。优选呈现高治疗指数的化合物。从这些细胞培养测定和动物研究中获得的数据能够用于配制对受治疗者的使用没有毒性的剂量范围。在此描述的化合物的剂量优选地位于循环浓度范围内，该循环浓度范围包括很少有毒性或没有毒性的有效剂量。该剂量可以在该范围内基于采用的剂型和采用的施用途径变化。医师个人能够考虑到患者的病症选择确切配制剂、施用途径和剂量(参见例如，Fingl等人，1975,In:The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1,p.1)。
治疗可以间歇性地重复进行。在某些实施例中，在此提供的相同配制剂的施用可以重复进行，并且施用可以隔开至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月进行。
化合物和组合物的使用方法
在此描述的化合物和组合物能够广泛用于各种应用中，以治疗或预防受治疗者的神经性病症和其他疾。该方法一般地包括对受治疗者施用在此提供的治疗有效量的化合物或其药用组合物。
在此描述的化合物和组合物可用于治疗和预防例如：疼痛(例如，神经变性疼痛、伴随神经变性疼痛的致敏作用、以及炎性疼痛、镰状细胞病疼痛、急性疼痛)、纤维肌痛、偏头痛、物质滥用或依赖性(例如，尼古丁、可卡因、甲基苯丙胺)、酒精成瘾；诸如焦虑、抑郁(例如，主要抑郁症)的神经性病症、创伤后应激障碍、心境障碍、情感障碍(例如，抑郁和心境恶劣障碍；双相型障碍，例如，双相型抑郁症；躁狂症；季节性情感障碍；以及注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD))、强迫症、眩晕、癫痫、精神分裂症、精神分裂症相关障碍、精神分裂症谱系病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性精神障碍、精神病、精神病性障碍、简短精神病性障碍、共有精神病性精神障碍、因一般医学病症引起的精神病性障碍、药物(例如，可卡因、酒精、安非他明)诱发精神病、精神情感障碍、攻击、谵妄、帕金森精神病、兴奋性精神病、图雷特综合征(Tourette's syndrome)、器质性精神病或NOS精神病、癫痫发作、躁动、行为障碍；诸如阿尔茨海默病的神经变性病、帕金森病、运动障碍、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、痴呆、认知障碍、与精神分裂症有关的认知障碍(CIAS)、运动失调、下肢不宁综合症(RLS)、多发性硬化、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、白日过度嗜睡、时差感、药剂的昏睡副作用、失眠、进食障碍、性功能障碍、高血压、呕吐、莱－尼综合征(Lesche-Nyhane disease)、威尔逊病(Wilson's disease)、自闭症(autism)、亨廷顿舞蹈症(Huntington's chorea)、或者经前焦虑症。
痛敏肽受体化合物能够用于治疗或者预防肾病和尿失禁，包括但并不局限于：以不适当抗利尿激素分泌物、保水作用不平衡和/或盐的排泄为特征的肾病和尿失禁。例如，美国专利号6,869,960公开了一组螺哌啶ORL-1配体，一般认为，其是肾病的治疗剂。
痛敏肽受体化合物还能够用于治疗或预防心血管病，心血管病包括但并不局限于：收缩期高血压、心肌梗死、心动过缓、心律失常、高血压、低血压、血栓形成、贫血、动脉硬化和心绞痛。例如，美国专利号7,241,770公开了一系列痛敏肽激动剂，一般认为，其是心血管病的治疗剂。
痛敏肽受体化合物还能够用于治疗胃肠紊乱，胃肠紊乱包括但并不局限于：腹泻和疼痛，诸如，炎性肠病、克罗恩病(Crohn’s disease)、炎性肠综合征中的腹泻和疼痛。
在此公开的化合物可以采用新的非多巴胺能靶向剂，用于治疗帕金森病(PD)及其有关异动症。几个研究都没有发现N/OFQ和NOP受体在PD中受影响的黑质纹状体路径中有致病作用(参见下文)。NOP受体，即，G-蛋白耦联受体是阿片受体家族的第四个成员，而不以高亲和力与已知阿片制剂结合(Mollereau等人，FEBS Lett.,1994,341:33-8)。NOP的内源性配体是17氨基酸的肽，被称为N/OFQ。N/OFQ对μ、δ和k阿片受体的亲和力低(Gintzler,等人，Eur.J.Pharmacol.,1997,325:29-34)。N/OFQ-NOP受体体系广泛表达于脑皮质区或脑皮质下区中，特别是表达于纹状体、苍白球和黑质神经元中。
内源性N/OFQ是PD症状发展的原因之一，并且在DA传递的多巴胺(DA)细胞发生损失或损伤后，N/OFQ在SNr中的水平升高(Marti,等人，Mov.Disord.,2010,25:1723-32)。在PD患者的CSF中也观察到这种升高(Marti,等人，2010)；ii)NOP受体拮抗剂逆转PD的神经变性(6-OHDA半损毁大鼠、MPTP处理的小鼠和猕猴)模型和功能(利血平化处理的动物或氟哌啶醇处理的动物)模型中的帕金森病症状；iii)N/OFQ基因的遗传删减防止小鼠受到MPTP的神经毒性作用的影响。机理研究揭示NOP拮抗剂的抗帕金森病作用通过纹状体DA去传入产生的、作用于黑质丘脑神经元上的兴奋性(GLU)输入与抑制性(GABA)输入之间的失衡的正常化实现。NOP拮抗剂还增强左旋多巴的症状性疗效。
通过作用于与SNr相反降低N/OFQ的紧张性并且在DA细胞发生损失后上调NOP受体的纹状体中，NOP受体激动剂(市售的SCH221510；Varty等人，J.Pharmaco.Exp.Ther.,2008,326:672-82)减弱异常不自主运动[AIM，啮齿动物的左旋多巴诱发的运动障碍(LID)相关性]在L-DOPA激发的运动障碍大鼠和非人灵长动物中的表达(Marti,M.,等人，2012)。能够使该作用与NOP激动剂的典型运动抑制作用分离，因为抗运动障碍剂量比典型的低运动剂量低100倍。
从临床的角度出发，在此公开的NOP受体拮抗剂可以用于治疗与PD关联的症状和神经变性，而NOP受体激动剂在治疗LID中有效。
N/OFQ基因的遗传删减防止小鼠受到MPTP的神经毒性作用的影响。机理研究揭示NOP拮抗剂的抗帕金森病作用通过纹状体DA去传入产生的、作用于黑质丘脑神经元上的兴奋性(GLU)输入与抑制性(GABA)输入之间的失衡的正常化实现。NOP拮抗剂还增强左旋多巴的症状性疗效。因此，NOP受体拮抗剂可以对PD患者提供症状性益处和神经保护益处。另一方面，已经说明NOP受体激动剂减弱AIM在L-DOPA激发的运动障碍大鼠和非人灵长动物中的表达。
在本技术领域内已知痛敏肽受体激动剂用于阻止对诸如吗啡、可卡因、安非他明类和酒精的几种常见药物滥用的回报性。施用NOP配体抑制啮齿动物脑内的回报区中的基础多巴胺释放和药物刺激多巴胺释放。NOP激动剂对药物回报的抑制作用和对脑内中脑边缘区中的药物诱发多巴胺释放的抑制说明将NOP激动剂用作药物滥用药剂。在此公开的化合物可以用于治疗物质滥用病和成瘾性。
尽管一直以来，其他阿片受体，即，μ、δ和k阿片受体与“阿片镇痛药”联系在一起，但是刚开始注意到将NOP受体及其激动剂和拮抗剂用作可能的镇痛药，因为有了关于NOP配体在急性疼痛及神经性疼痛和炎性疼痛的啮齿动物和非人灵长动物模型中的抗伤害感受效能的数据(Khroyan等人，Eur.J.Pharmacol.,2009,610:49-54；Khroyan等人，J.Pharmacol.Exper.Therap.,2011,339:687-93；Khroyan等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,320:934-43；Linand Ko,ACS Chem.Neurosci.,2013,4:214-24；Toll等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,331:954-64)。NOP受体广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统中，并且与其他三个阿片受体位于相同疼痛处理路径中。然而，与阿片受体不同，NOP受体在伤害感受中的药理相当不同并且复杂。
已经说明了NOP激动剂在慢性疼痛的啮齿动物模型中具有有效抗伤害感受效力(Khroyan等人，J.Pharmacol.Exper.Therap.,2011,339:687-93；Sukhtankar等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2013,346:11-22)。NOP拮抗剂能够加强吗啡在慢性疼痛中的抗伤害感受效能(Khroyan等人，Eur.J.Pharmacol.,2009,610:49-54)。有效用作镇痛药的NOP激动剂在啮齿动物模型中未表现回报作用或滥用可能性，暗示NOP激动剂作为不成瘾镇痛药比传统阿片类有潜在优势(Khroyan等人，J.Pharmacol.Exper.Ther.,2011,339:687-93；Toll等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,331:954-64)。在此公开的化合物可以用作镇痛药(NOP激动剂)，或者特别是用作慢性疼痛病、神经性疼痛病及炎性疼痛病的阿片疼痛疗法(NOP拮抗剂)的辅助物。
尽管所有痛敏肽受体配体对NOP受体具有结合亲和力，但是其能够在0％至100％的范围内调整该受体的“固有活性(功能效能)”。具有0％的功能效能并且阻断该受体的功能的NOP配体被划分为NOP拮抗剂。具有75％的功能效能并且激活该受体的配体通常被划分为NOP激动剂。介于之间(15％至75％功能效能)的这些配体通常被列为NOP部分激动剂。通过进行化学结构修饰，可以调整NOP配体的结合亲和力及其功能效能(激动剂、部分激动剂、拮抗剂)，如前我们利用各种化学支架所做各种研究所说明的(Zaveri等人，J.Med.Chem.,2004,47:2973-6；Zaveri,等人，AAPS J.,2005,7:E345-52；Zaveri等人，"Structure-activity relationships of Nociceptin Receptor(NOP)Ligands and the Design ofBifunctional NOP/mu opioid receptor-targeted Ligands",in Research andDevelopment of Opioid-Related Analgesics,Ko,M.C.；Husbands,S.M.,Eds.,AmericanChemical Society,2013,Chapter 8,第145页至第160页)。
联合疗法
在此公开的化合物和组合物还可以与一个或者多个其他活性成分联合使用。在某些实施例中，该化合物可以与另一种治疗剂联合地施用或者顺序地施用。这些其他治疗剂包括已知用于治疗、预防或改善与药物成瘾、疼痛、神经变性病、帕金森病、阿尔茨海默病、精神障碍、肾病、胃肠紊乱和心血管病关联的一个或者多个病症的治疗剂。
应当明白，在此提供的化合物和药物组合物与一种或者多种上述治疗剂并且视情况与一种或者多种另外药理活性物质的任意适当组合被认为在本公开的范围内。在某些实施例中，在施用一种或者多种附加活性成分之前或之后，施用在此提供的化合物和药物组合物。
在此列举的所有公开和专利以引用的方式整体并入本案中。
示例
制备这些化合物采用的起始物料和料剂从商业供应商获得，诸如，Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯市)、Strem Chemicals(马萨诸塞州纽伯里波特)和AK Scientific(加利福尼亚州Union City)。1H NMR光谱记录于Varian Gemini 300MHz光谱仪上(各自为300MHz和75MHz)，并且相对于δ7.27的氯仿内标其。如下报告1H NMR数据：化学位移(δppm)、峰数(s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰)、耦合常数(Hz)、累积和分配。利用ThermoFinnigan LCQ Duo LC/MS/MS或API 150 EX MS(Applied Biosystems)仪器和电喷射离子化探针，获得质谱。薄层层析在Analtech Uniplate硅胶TLC板上进行。利用Merckgrade 9385的230目至400目的硅胶，执行急骤层析。
示例1：1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚(61)和1-(1-((1s, 4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(81)的合成
方案I描绘该合成。
方案I
方案I料剂与条件：a)AcOH、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、MgSO4、DCE、室温(通用工艺步骤A)；b)i.TFA、CH2Cl2、ii.4-异丙基-环己酮、STAB、AcOH、DCE(通用工艺步骤B，2步)；c)MnO2、CH2Cl2；d)POCl3、DMF；以及e)NH2OH·HCl、NaOAc·3H2O、EtOH:H2O(2:1)、110℃。
通用工艺步骤A：利用N-Boc哌啶酮的还原胺化：将苯胺基材(1.00当量)和N-Boc-哌啶酮(1.05至1.50当量)装入圆底烧瓶中。添加1,2-DCE(0.25M)，并且搅拌该混合物直到两种组分溶解。在环境温度下对该溶液添加MgSO4(100wt％的限制性料剂)和冰AcOH(1.00至2.30当量)，并且将该溶液搅拌90分钟。在该阶段，添加三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(1.50至2.30当量)。在室温下搅拌该反应物，并且由TLC(EtOAc:己烷)监测该反应物。1至2天后，经TLC分析显示，反应物完成≥90％。利用饱和NaHCO3(水溶液)骤冷该反应物并且搅拌，直到反应混合物呈碱性并且停止起泡。双相层析出，并且有机层由H2O、盐溶液清洗两次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供棕色油状物，利用EtOAc:己烷经急骤层析纯化该棕色油状物，从而提供要求的产物，该产物直接用于下面的反应中。
t-丁基4-(吲哚啉-1-基)哌啶-1-羧酸酯(I-1)：参见通用工艺步骤A：二氢吲哚(10.0g，83.9mmol，1.00当量)、N-Boc哌啶酮(17.6g，88.1mg，1.05当量)、AcOH(4.80mL，83.9mmol，1.00当量)、STAB(26.7g,12.6mmol,1.50)。MgSO4不用于该反应物中。利用10:90的EtOAc:己烷经急骤层析纯化该粗制油状物，从而提供二氢吲哚I-1(24.3g，96％产率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.06(t,J＝6.0Hz,2H),6.03(t,J＝6.0Hz,1H),6.43(d,J＝6.0Hz,1H),4.25(m,2H),3.52(m,1H),3.35(t,J＝6.3Hz,2H),2.79(m,2H),1.80(d,J＝9.3Hz,2H),1.60(m,4H),1.49(s,9H)；MS(APCI)m/z:303.06[M+H]+。
通用工艺步骤B：Boc的去除及与4-iPr环己酮的还原胺化：
步骤1：将N-Boc中间体(1.00当量)在CH2Cl2(0.25-0.30M)中的溶液冷却到0℃，并且然后在几分钟内添加TFA(6至30当量)。完成添加后，移除冰浴，并且将反应物温热至室温且由TLC(EtOAc:己烷)监测。2小时后，完成该反应物。在真空中浓缩该反应物，然后，添加EtOAc，因此要在真空中去除EtOAc。然后，油状物残余物溶解于EtOAc中，并且在添加饱和NaHCO3(水溶液)的同时搅拌，直到水性层残留碱。层析出，并且用EtOAc萃取该水性层，直到水性层中的UV活性最低(3至8倍)。EtOAc层合并、由盐溶液清洗、由MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩，从而提供哌啶中间体。
步骤2：由前面的步骤获得的哌啶中间体(1.00当量)和4-iPr-环己酮(1.00至1.50当量)溶解于1,2-DCE(0.070M)中。对该反应物添加冰AcOH(1.00至2.30当量)，并且将该反应物搅拌20分钟。20分钟之后，分三次添加STAB(1.50至2.30当量)。在反应物的顶上装备Ar气囊，并且由TLC(MeOH:CH-2Cl2:NH4OH(水溶液))监测该反应物。2至3天之后，该反应物完成≥95％；因此，添加饱和NaHCO3(水溶液)，直到水性层残留碱。在该阶段，层析出，并且利用CH2Cl2萃取两次该水性层。有机层合并，并且由H2O、盐溶液清洗两次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供粗制残余物，利用EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该残余物。
syn-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)二氢吲哚(I-2)：参见通用工艺步骤B：步骤I：二氢吲哚I-1(24.4g，80.5mmol，1.00当量)、TFA(38.0mL，496mmol，6.20当量)、CH2Cl2(300mL，0.27M)。合并的EtOAc层立即由MgSO4干燥，而不用水或盐溶液清洗。获得灰色固体(13.6g，84％产率)。步骤2：参见通用工艺步骤B：由前面的步骤获得的N-H哌啶(13.6g，67.2mmol，1.00当量)、iPr-环己酮(9.40g，67.2mmol，1.00当量)、AcOH(3.85mL，67.2mmol，1.00当量)、STAB(21.3g，101mmol，1.50当量)。利用10:90:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，进行纯化，从而提供浅金黄色油状物形式的中间体I-2(33％产率)。Rf＝0.25(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(t,J＝5.7Hz,2H),6.60(J＝5.7Hz,1H),6.41(d,J＝5.7Hz,1H),3.37(m,3H),3.10(d,J＝8.7Hz,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.27(m,1H),2.14(t,J＝8.7Hz,2H),1.54-1.82(m,11H),1.38(m,2H),1.13(m,1H),0.88(d,J＝5.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z:327.4[M+H]+。
syn-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-yl)-1H-吲哚(61)：二氢吲哚I-2(4.63g，14.2mmol，1.00当量)溶解于180mL的CH2Cl2中。对该溶液添加(56.8g，4g/mmol的二氢吲哚)、然后添加MnO2(12.3g，142mmol，10.0当量)并且再添加20mL的CH2Cl2。反应容器上装配氩气气囊，并且搅拌粘稠混悬液，并且用TLC(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))监测该粘稠混悬液。16个小时后，完成该反应物。通过大塞力特硅藻土填料过滤该混合物，并且用CH2Cl2清洗残余固体5次。在真空中浓缩滤出液，从而提供粗制油状物。该物料溶解于EtOAc中，并且在强力搅拌的同时，添加10％的HCl(水溶液)，这样获得白色沉淀物。该白色固体被过滤，并且用EtOAc清洗3次，然后，风干1小时以上。然后，白色固体混悬于EtOAc中，添加70％NaHCO3(水溶液)，并且搅拌该混合物，直到大于90％的该固体溶解。EtOAc层析出、由H2O、盐溶液清洗、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供粘稠油状物，利用10:90:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粘稠油状物，从而提供灰白色固体形式的吲哚1(3.65g，79％产率)。Rf＝0.25(10:90:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.20(t,J＝6.0Hz,1H),7.11(t,J＝6.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.20(d,J＝9.0Hz,2H),2.30(m,3H),2.08(m,4H),1.51-1.78(m,7H),1.40(m,2H),1.17(m,1H),0.9(d,J＝4.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:325.4[M+H]+。
syn-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛(I-3)：对0℃的25.0mL的DMF的搅拌溶液添加POCl3(3.66mL，40.0mmol，4.00当量)。在0℃下对该溶液搅拌15分钟。在该阶段，借助于热，吲哚I-3(3.10g,10.0mmol，1.00当量)溶解于10mL的DMF中。然后，将吲哚I-3的温热溶液添加到该反应物中，并且用5.00mL的DMF漂洗该反应物。现在，该反应物是红色溶液，并且在0℃下将该反应物搅拌15至20分钟。TLC(50:50:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))显示该反应物完成。将该反应物注入饱和NaHCO3(水溶液)冰浴中，然后添加CH2Cl2。强力搅拌该混合物30分钟，在其上析出层，并且用CH2Cl2萃取水性层，直到UV活性最小(5至6倍)。然后，该有机层由H2O、盐溶液清洗3次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供暗红色油状物，利用50:50:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该暗红色油状物，从而提供淡黄色固体形式的醛I-3(2.15g,74％产率)。Rf＝0.20(50:50:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H),8.33(m,1H),7.89(s,1H),7.43(m,1H),7.33(m,2H),4.29(m,1H),3.28(d,J＝7.8Hz,2H),2.40(m,3H),2.19(m,3H),1.55-1.78(m,8H),1.42(m,2H),1.17(m,1H),0.9(d,J＝5.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
syn-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛肟(81)：将醛I-3(2.15g，6.10mmol，1.00当量)、NH2OH·HCl(551mg，7.93mmol，1.30当量)、以及NaOAc·3H2O(1.08g，7.93mmol，1.30当量)装入圆底烧瓶中。添加无水EtOH(20.5mL)和10mL的H2O，并且在该反应物的顶上装配冷凝器和Ar气囊。将混悬液加热到回流(约110℃的油浴)，并且由TLC(40:60:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))监测该混悬液。2小时后，该反应物完成。将该反应物冷却到室温，在该反应物上形成白色沉淀物。利用EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)稀释该混合物，并且搅拌该混合物，直到该混合物变成双相溶液。层析出，并且由H2O、盐溶液清洗两次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供白色固体形式的肟2(1.74g，78％产率)。肟的两个异构体处于约3:2的比例。Rf＝0.50(顶斑点),0.45(底斑点)(40:60:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(300MHz,CDCl3,主要异构体)δ10.8(br,1H),8.47(s,1H),7.78(m,2H),7.41(d,J＝6.0,1H),7.28(m,1H),7.23(m,1H),4.31(m,1H),3.30(d,J＝8.7Hz,2H),2.55(m,1H),2.46(t,J＝7.8,2H),2.23(m,3H),1.86(m,2H),1.60-1.80(m,6H),1.43(m,2H),1.19(m,1H),0.91(d,J＝5.1,6H)；1H NMR(300MHz,CDCl3,次要异构体)δ8.30(s,1H),8.07(d,J＝6.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.28(t,J＝5.4Hz,1H),7.20(t,J＝5.4Hz,1H),4.23(m,1H),3.22(d,J＝5.7Hz,2H),2.35(m,3H),2.13(m,4H),1.55-1.80(m,7H),1.43(m,2H),1.17(m,1H),0.91(d,J＝5.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z:368.5[M+H]+。
示例2：苄基((1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲 基)氨基甲酸酯(17)和(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲胺 (3)的合成
方案II描绘该合成。
方案II
方案II料剂与条件：a)i.N-Boc哌啶酮、AcOH、STAB、MgSO4、DCE、室温(通用工艺步骤A)，ii.TFA、CH2Cl2，iii.4-异丙基-环己酮、STAB、AcOH、DCE(通用工艺步骤B,2步)；b)i.丙-2-炔-1-基氨基甲酸苄酯、催化剂PdCl2(PPh3)2、催化剂碘化亚铜(CuI)、DMF:异-Pr2NEt(3:1)，ii.催化剂Cu(OAc)2、PhMe、回流(通用工艺步骤C，2步)；以及c)H2气囊、催化剂10％Pd/C、NH3/MeOH。
syn-N-(2-碘苯基)-1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-胺(II-1)：
i.参见通用工艺步骤A。2-碘苯胺(15.0g，63.3mmol，1.00当量)、N-Boc-哌啶酮(18.5g，95.0mmol，1.50当量)、冰AcOH(8.40mL，146mmol，2.30当量)、STAB(30.9g，146mmol，2.30当量)、DCE(250mL，0.25M)。在该反应中未使用MgSO4。利用5:95的EtOAc:己烷，经急骤层析，纯化该产物，从而提供白色固体形式的要求的双环化合物(75％产率)，并且该产物直接用于下面的反应中。Rf＝0.15(5:95的EtOAc:己烷，UV)。
ii.参见通用工艺步骤B：步骤1.N-Boc哌啶(43.5g，0.108mol，1.00当量)、TFA(200mL，2.61mol，24.0当量)、CH2Cl2(300mL，0.36M)。获得浅棕褐色固体形式的N-H哌啶中间体(42.0g，因为NaTFA有128％产率)，并且其直接用于下一个步骤。
参见通用工艺步骤B：步骤2.N-H哌啶(0.108mol，1.00当量)，4-iPr-环己酮(22.7g，0.162mol，1.50当量)、冰AcOH(14.2mL，0.248mol，2.30当量)、STAB(52.6g，0.248mol，2.30当量)、DCE(1.54L，0.070M)。利用6:94:1.5→9:91:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化化合物II-1，从而提供金色油状物。(与反式非对映体(antidiastereomer)相比，顺式非对映体(syn diastereomer)具有较高的RF)。纯化油状物溶解于EtOAc中，并且传送到埃伦迈尔(Erlenmeyer)烧瓶，并且然后，添加10％的HCl(水溶液)。添加了10％的HCl(水溶液)后，形成白色沉淀物，并且将混悬液搅拌10分钟。然后，过滤该白色沉淀物，用EtOAc将该白色沉淀物清洗两次，并且然后，风干1小时以上。然后，使该白色沉淀物混悬于埃伦迈尔烧瓶中的EtOAc中，并且然后，添加饱和NaHCO3(水溶液)，直到出现碱性，并且然后，搅拌过夜。在该阶段，该混合物现在是清澈双相溶液。层析出，并且EtOAc层由盐溶液清洗、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供浅金色油状物形式的碘苯胺II-1(24.0g，经过3个步骤为39％产率)。Rf＝0.30(10:90:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(dd,J＝5.7,0.9,1H),7.184(t,J＝6.0,1H),6.58(d,J＝6.0,1H),6.41(dt,J＝5.7,0.9,1H),4.12(d,J＝5.7Hz,1H),3.36(m,1H),2.93(m,2H),2.25(m,3H),2.15(d,J＝8.4Hz,2H),1.47-1.74(m,8H),1.38(m,2H),1.13(m,1H),0.89(d,J＝4.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:427[M+H]+。
通用工艺步骤C：薗头偶联与环化
步骤1.碘苯胺(1.00当量)和末端炔(3.00至5.00当量)溶解于DMF和iPr2Net(3:1，0.40M)中。将PdCl2(PPh3)2(0.0400当量)和CuI(0.100当量)同时添加到该反应混合物中。带三通管接头的氩气气囊布置于反应容器的顶上，并且排空该容器，并且然后，再充氩气(总共重复3次)。该反应物由铝箔覆盖，并且在环境温度下将其搅拌过夜。该反应物由TLC(EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))监测。一完成监测，就用EtOAc和H2O稀释该反应物，并且将其搅拌10分钟。双相层析出，并且有机层由H2O、盐溶液清洗两次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。经急骤层析，纯化获得的粗制物料，然后，在不做进一步处理的情况下，直接用于下面的反应中。
步骤2.将从步骤1获得的内炔(1.00当量)装入圆底烧瓶内。添加Cu(OAc)2(0.200至0.400当量)，然后添加PhMe(0.25M)。对该反应物装配回流冷凝器，然后，在该冷凝器的顶上装配Ar气囊。然后，该反应物加热到回流，并且由TLC(30:70:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))监测。经过1至2小时后，TLC显示该反应物完成。该反应物冷却到室温，添加EtOAc和H2O，并且将该化合物搅拌30分钟。该化合物经过塞力特硅藻土填料过滤，并且用EtOAc清洗塞力特硅藻土填料3至4次。层析出，并且有机层由H2O清洗1次。水层合并，并且利用EtOAc萃取水层一次。有机层合并、由盐溶液清洗、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供粗制固体。该固体吸附于硅胶上、装载于柱上，并且经急骤层析纯化，提供纯吲哚中间体。
syn-苄基((1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-yl)-1H-吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸 酯(17)：i.参见通用工艺步骤C：步骤1.碘苯胺II-1(5.60g，13.1mmol，1.00当量)、N-苄基丙-2-炔-1基氨基甲酸酯(8.69g，45.9mmol，3.50当量)、DMF(25.0mL)以及iPr2Net(8.25mL)、PdCl2(PPh3)2(368mg，0.524mmol，0.0400当量)、和CuI(250mg，1.31mmol，0.100当量)。利用20:80:1.5至5:75:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化粗制产物，从而提供浅黄色固体形式的要求内炔(6.26g，98％产率)，该内炔直接用于下一个反应中。Rf＝0.25(25:75:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)。
参见通用工艺步骤C：步骤2.内炔(6.26g，12.8mmol，1.00当量)、Cu(OAc)2(700mg，3.85mmol，0.300当量)、以及PhMe(51.0mL,0.25M)。利用15:85:1.5至20:80:1.5至30:70:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化粗制固体，从而提供浅黄色固体。利用最少量的1:1的EtOAc:己烷磨碎该固体，从而提供白色固体形式的吲哚3(经过2个步骤为64％产率)。Rf＝0.30(25:75:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(m,5H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.38(s,1H),5.17(s,2H),4.90(br,1H),4.59(d,J＝5.7Hz,2H),4.15(m,1H),3.10(d,J＝10.2Hz,2H),2.57(dq,J＝12.6,3.3Hz,2H),2.31(m,1H),2.10(t,J＝12.6Hz,2H),1.35-1.80(m,11H),1.17(m,1H),0.93(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI)m/z:488.4[M+H]+。
syn-(1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-yl)-1H-吲哚-2-基)甲胺(3)：吲哚17(2.83g，5.80mmol，1.00当量)和10％的Pd/C(425mg，15％w/w)混悬于MeOH混合物中的7NNH3中。对反应容器装配H2气囊，并且排出大气，并且再充H2，并且然后重复(总共3次)。再过2至3小时，吲哚17缓慢溶解，并且由TLC(100:3滴的EtOAc:NH4OH(水溶液))监测该反应物。总共4小时后，完成该反应物。该反应混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，并且由MeOH彻底清洗。在真空中浓缩该滤出液，并且利用0:100:1.5至2:98:1.5的MeOH:EtOAc:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供白色固体形式的二胺3(2.00g，98％产率)。Rf＝0.35(5:95:3滴的MeOH:EtOAc:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.14(dt,J＝5.4,0.9Hz,1H),7.06(dt,J＝5.4,0.9Hz,1H),6.38(s,1H),4.25(m,1H),4.04(s,2H),3.20(d,J＝9.0Hz,2H),2.61(dq,J＝7.2,1.8Hz,2H),2.36(m,1H),2.24,(t,J＝8.4Hz,2H),1.87(dd,J＝9.3,1.5Hz,2H),1.50-1.80(m,8H),1.42(m,2H),1.16(m,1H),0.92(d,J＝4.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:354.5[M+H]+。
示例3：(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(30) 和(E)-1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲醛肟(1)的合成
方案III描绘该合成。
方案III
方案III料剂与条件：a)i.末端炔、催化剂PdCl2(PPh3)2、催化剂CuI、DMF:iPr2Net(3:1)，ii.催化剂Cu(OAc)2、PhMe、回流(通用工艺步骤C，2步)；以及b)i.MnO2、CH2Cl2，ii.NH2OH·HCl、NaOAc·3H2O、EtOH:H2O(2:1)、110℃。
syn-(1-(1-(-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(30)：参见通用工艺步骤C：步骤i.碘苯胺II-1(3.97g，9.30mmol，1.00当量)、炔丙醇(2.61g，46.5mmol，5.00当量)、DMF(17.2mL)以及iPr2Net(5.8mL)、PdCl2(PPh3)2(261mg,0.372mmol,0.0400当量)和CuI(177mg，0.930mmol，0.100当量)。利用40:60:1.5至50:50:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化粗制产物，从而提供暗红色胶质形式的要求内炔(2.86g，87％产率)，该内炔直接用于下一个反应中。
参见通用工艺步骤C：步骤2.内炔(2.86g，8.07mmol，1.00当量)、Cu(OAc)2(440mg，2.42mmol，0.300当量)以及PhMe(32.3mL，0.25M)。将该物料(吸附于硅胶上的)装载于柱上，并且利用25:75:1.5至35:65:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该物料，从而提供浅黄色固体。利用最少量的1:1的EtOAc:己烷，磨碎该固体，从而提供白色固体形式的吲哚30(1.82g，经过2个步骤为56％产率)。Rf＝0.25(25:75:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.81(d,J＝4.8Hz,2H),4.37(m,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,2H),2.61(dq,J＝12.4,3.2Hz,2H),2.37(m,1H),2.26(t,J＝11.6Hz,2H),1.89(d,J＝12.0Hz,2H),1.70(m,5H),1.55(m,2H),1.40(m,2H),1.16(m,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:355.27[M+H]+。
syn-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲醛肟(1)：i.在室温下，对吲哚30(1.30g，3.67mmol，1.00当量)在36.7mL的CH2Cl2中的溶液添加MnO2(3.83g，44.0mmol，12.0当量)，并且将该反应物搅拌过夜。在该阶段，TLC(30:70:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))显示该反应物完成。该反应物通过塞力特硅藻土填料过滤、由CH2Cl2清洗3次、并且在真空中，浓缩该滤出液，从而提供胶质形式的醛(1.27g，98％)。该化合物直接用于下面的工艺步骤中。
ii.将最近得到的醛(1.26g，3.57mmol，1.00当量)、NH2OH·HCl(372mg，5.36mmol，1.50当量)、以及NaOAc·3H2O(730mg，5.36mmol，1.50当量)装入圆底烧瓶内。然后，添加EtOH(12.0mL)和H2O(6.00mL)，并且将顶部带Ar气囊的回流冷凝器装接于该反应物，并且然后，将该反应物(白色混悬液)加热到110℃。在约50℃下，该反应物变成浅黄色溶液，并且在约70至80℃下，开始形成白色沉淀物。现在，在110℃，该反应物是稠白色浆状物，并且10分钟后，TLC(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))显示该反应物完成。将该反应物冷却到室温，添加CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)，并且将该混合物搅拌20分钟，从而提供清澈的双相混合物。层析出，并且水性层由CH2Cl2萃取一次。有机层合并、由H2O、盐溶液清洗两次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供白色泡沫。对该泡沫添加2mL的EtOAc，然后添加10mL的MeOH，并且将该混悬液搅拌10分钟。然后，过滤该固体，并且由冷MeOH清洗三次，并且在真空中干燥，从而提供白色固体形式的肟1(1.10g，84％产率)。Rf＝0.25(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.7(br,1H),8.70(s,1H),7.59(m,2H),7.18(t,J＝5.7Hz,1H),7.07(t,J＝5.7Hz,1H),6.83(s,1H),4.89(m,1H),3.24(d,J＝8.4Hz,2H),2.65(dq,J＝9.6,2.1Hz,2H),2.45(m,1H),2.31(t,J＝8.7Hz,2H),1.56-1.93(m,9H),1.43(m,2H),1.19(m,1H),0.94(d,J＝4.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:368.32[M+H]+。
示例4：2-(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)乙烷-1- 醇(32)和2-(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)氨基磺酸乙酯 (11)的合成
方案描绘该合成。
方案IV
方案IV料剂与条件：a)i.末端炔、催化剂PdCl2(PPh3)2、催化剂CuI、DMF:异-Pr2Net(3:1)，ii.催化剂Cu(OAc)2、PhMe、回流(通用工艺步骤C，2步)，iii.TBAF、THF，以及b)ClSO2NH2、CH2Cl2。
syn-2-(1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)乙烷-1-醇(32)：
i.参见通用工艺步骤C:步骤1.碘苯胺II-1(1.60g，3.75mmol，1.00当量)、(丁-3-炔-1-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.41g，13.1mmol，3.50当量)、DMF(11.3mL)以及iPr2NEt(3.80mL)、和PdCl2(PPh3)2(105mg，0.150mmol，0.0400当量)和CuI(71.4mg，0.375mmol，0.100当量)。利用7:93:1.5至10:90:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粗制油状物，从而提供棕色油状物形式的要求内炔(1.60g，88％产率)，并且将其直接用于下面的反应中。
参见通用工艺步骤C:步骤2.内炔(1.60g，3.31mmol，1.00当量)、Cu(OAc)2(601mg，3.31mmol，1.00当量)、以及PhMe(13.3mL，0.25M)。反应时间是4小时。利用2:98:1.5至6:94.15，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供淡黄色油状物形式的要求吲哚(1.00g，63％产率)，并且将其直接用于下面的反应中。
ii.在室温下，对先前合成的吲哚(1.10g，2.28mmol，1.00当量)在15.0mL的THF中的溶液添加TBAF(1.0M,4.55mL,2.00当量)，并且搅拌，且由TLC(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))监测。该反应物一完成(约2小时)，就在真空中浓缩该反应物，并且利用25:75:1.5至50:50:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)闪蒸该粗制物料，从而提供白色固体形式的醇32(792mg，94％产率)。Rf＝0.25(30:70:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(t,J＝5.4Hz,1H),7.07(t,J＝5.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.14(m,1H),3.94(t,J＝4.8Hz,2H),3.20(d,J＝8.7Hz,2H),3.09(t,J＝4.8Hz,2H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),2.36(m,1H),2.22(t,J＝8.7Hz,2H),1.51-1.87(m,9H),1.42(m,2H),1.27(m,1H),0.92(d,J＝4.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z:369.27[M+H]+。
syn-2-(1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)氨基磺酸乙酯(11)：在0℃下，以滴加到该反应物中的方式，对醇32(200mg，0.543mmol，1.00当量)和iPr2Net(0.946mL，5.43mmol，10.0当量)在5.00mL的CH2Cl2中的溶液添加氨基磺酰氯(7.00mL，3.26mmol，6.00当量)的溶液(CH2Cl2中约0.50M)。移除冰浴，并且将反应物搅拌1小时。此时，TLC(40:60:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))显示该反应物完成。用EtOAc稀释该反应物，然后，添加10％的NaHCO3(水溶液)。形成白色沉淀物，过滤该白色沉淀物并且用EtOAc清洗该白色沉淀物。滤出液层析出，并且EtOAc层由H2O、盐溶液清洗两次、用MgSO4干燥、过滤、以及在真空中浓缩。在40:60:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)中闪蒸该粗制物料，从而提供白色固体形式的氨基磺酸酯11(35mg，14％产率)。Rf＝0.25(40:60:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.54(d,J＝5.7Hz,1H),7.15(t,J＝5.7Hz,1H),7.07(t,J＝5.7Hz,1H),6.34(s,1H),4.50(t,J＝5.1Hz,2H),4.13(m,1H),3.28(t,J＝5.1Hz,2H),3.22(d,J＝8.4Hz,2H),2.64(m,2H),2.40(m,1H),2.27(t,J＝8.4Hz,2H),1.84(d,J＝8.4Hz,2H),1.76(m,2H),1.55-1.70(m,3H),1.41(m,2H),1.26(m,2H),1.17(m,1H),0.92(d,J＝5.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z:448.3[M+H]+。
示例5：(5-氟-1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲醇 (29)的合成
方案V描绘该合成。
方案V
方案V料剂与条件：a)i.N-Boc哌啶酮、AcOH、STAB、MgSO4、DCE、室温(通用工艺步骤A)，ii.TFA、CH2Cl2，iii.4-异-Pr-环己酮、STAB、AcOH、DCE(通用工艺步骤B，2步)；以及b)i.末端炔、催化剂PdCl2(PPh3)2、催化剂CuI、DMF:异-Pr2Net(3:1)，ii.催化剂Cu(OAc)2、PhMe、回流(通用工艺步骤C，2步)。
syn-N-(4-氟-2-碘苯基)-1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-胺(V-1)：
i.参见通用工艺步骤A。4-氟-2-碘苯胺(3.80g，16.0mmol，1.00当量)、N-Boc哌啶酮(4.69g，24.0mmol，1.50当量)、MgSO4(3.80g，100wt％)，冰AcOH(2.11mL，36.8mmol，2.30当量)、STAB(7.80g，36.8mmol，2.30当量)、以及DCE(80.0mL，0.20M)。利用12:88的EtOAc:己烷，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供白色固体形式的要求的双环中间体(6.70g，99％产率)，并且将该粗制物料直接用于下一个反应中。
ii.参见通用工艺步骤B:步骤1.N-boc哌啶中间体(5.00g，11.9mmol，1.00当量)、TFA(27.3mL，357mmol，30.0当量)、CH2Cl2(60.0mL，0.20M)。通过对上面描述的反应物进行处理获得灰白色固体(4.94g,因为NaTFA为130％)，并且该物料直接用于下一个反应中。
参见通用工艺步骤B:步骤2.N-H哌啶中间体(11.9mmol，1.00当量)、4-iPr-环己酮(2.51g，17.9mmol，1.50当量)、冰AcOH(1.57mL，27.4mmol，2.30当量)、MgSO4(3.81g，100wt％)、STAB(5.81g，27.4mmol，2.30当量)、以及DCE(150mL，0.080M)。利用10:90:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供深橙棕色油状物形式的中间体V-1(经过3步为55％产率)。Rf＝0.25(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.41(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H),6.95(dt,J＝6.0,2.1Hz,1H),6.51(dd,J＝6.9,3.6Hz,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.28(m,1H),2.92(m,2H),2.24(m,3H),2.04(m,2H),1.47-1.73(m,8H),1.38(m,2H),1.13(m,1H),0.88(d,J＝5.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z:445.1[M+H]+。
syn-(5-氟-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(29)：i.参见通用工艺步骤C：步骤1.中间体V-1(600mg，1.35mmol，1.00当量)、炔丙醇(378mg，6.75mmol，5.00当量)、DMF(3.12mL)以及iPr2NEt(1.13mL)、PdCl2(PPh3)2(38.0mg，0.0540mmol，0.0400当量)和CuI(25.7mg，0.135mmol，0.100当量)。利用40:60:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供棕红色油状物形式的要求的内炔(440mg，87％)，该粗制物料直接用于下一个反应中。
参见通用工艺步骤C：步骤2.内炔(440mg，1.18mmol，1.00当量)、Cu(OAc)2(64.4mg，0.354mmol，0.300当量)、以及PhMe(4.75mL，0.21M)。利用25:75:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供浅黄色固体。用EtOAc磨碎该固体，从而提供白色固体形式的吲哚29(143mg，经过2个步骤为29％产率)。Rf＝0.20(25:75:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),6.92(dt,J＝9.3,2.7Hz,1H),6.38(s,1H),4.78(s,2H),4.35(m,1H),3.19(d,J＝11.7Hz,2H),2.55(dq,J＝12.6,3.6Hz,2H),2.35(m,1H),2.26(dt,J＝11.7,1.8Hz,2H),1.88(dd,J＝12.0,2.4Hz,2H),1.48-1.79(m,9H),1.40(m,2H),1.15(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z:373.4[M+H]+。
示例6：(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2,3-二基)二甲 醇(51)的合成
方案VI描绘该合成。
方案VI
方案VI料剂与条件：a)(t-BuCO)2O、催化剂DMAP、(异丙基)2NEt,CH2Cl2；以及b)i.POCl3、DMF，ii.NaBH4、EtOH，iii.NaOH、催化剂Bu4NI、THF。
syn-(1-(1-(-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)新戊酸甲酯(35)：在室温(rt)下，对醇30(7.29g，20.6mmol，1.00当量)在CH2Cl2(138mL，0.15M)中的溶液添加DMAP(503mg，4.12mmol，0.200当量)和iPr2Net(18.4mL，103mmol，5.00当量)。接着，添加(tBuCO)2O(6.70mL，33.0，1.60当量)，并且将该反应物搅拌过夜。TLC(30:70:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))显示该反应物完成。在真空中，浓缩该反应物，并且利用5:95:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粗制油状物，从而提供白色固体形式的35(8.59g，95％)。Rf＝0.70(30:70:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.25(s,2H),4.17(m,1H),3.31(d,J＝12.0Hz,2H),2.78(q,J＝12.0Hz,2H),2.55(q,J＝6.4Hz,1H),2.32(t,J＝11.6Hz,2H),1.90(d,J＝12.4Hz,2H),1.80(m,2H),1.64(m,5H),1.43(m,2H),1.22(s,9H),1.20(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z:439.3[M+H]+。
syn-(1-(1-(-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-2,3-二基)二甲醇(51)：i.在0℃下，将POCl3(9.43mL，103mmol，5.00当量)添加到DMF(83.0mL)中，并且该混合物变成浅黄色。借助热，吲哚35(9.00g，20.6mmol，1.00当量)独立地溶解于20mL的DMF中，并且然后，将其冷却回室温(RT)。在0℃下将POCl3溶解搅拌15分钟后，缓慢添加吲哚35的溶液，形成红色溶液。该添加完成后，在0℃下将该反应物搅拌40分钟。TLC(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))显示该反应物完成。将该反应物注入冰:NaHCO3(饱和水溶液)浆状物内，并且然后，添加EtOAc。强力搅拌该混合物，直到该混合物温热至室温，并且添加NaHCO3(饱和水溶液)，以确保碱性pH。层析出，并且用EtOAc萃取水性层1次。EtOAc层合并、由水、盐溶液清洗3次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供浅黄色固体形式的醛(9.55g，99％)，该黄色固体形式的醛直接用于下一个步骤。
ii.醛(9.55g，20.5mmol，1.00当量)混悬于无水EtOH(100.mL，0.20M)中，并且在室温下，分成几份添加NaBH4(1.55g，41.0mmol，2.00当量)。请注意，为了有助于对该反应混合物增溶，需要添加另一份1.00当量的NaBH4和少量CH2Cl2。该反应物由TLC(40:60:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))监测，并且一完成监测，就在真空中使该反应物浓缩到约50％的体积。添加EtOAc，然后添加50％的NaHCO3(水溶液)，并且搅拌该混合物，直到停止起泡。层析出，并且EtOAc层由水、盐溶液清洗2次、由MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，从而提供泡沫(9.60g,定量产率)，在下一个步骤直接取该泡沫。
iii.醇(9.60g，20.5mmol，1.00当量)溶解于THF(130mL，0.16M)中，然后，添加Bu4NI(1.51g，4.10mmol，0.20当量)。在室温下，添加磨细的NaOH粉(8.20g，205mmol，10.0当量)，并且将该反应物搅拌约90分钟，然后，形成稠蓬松白色沉淀物。TLC(60:40:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))显示该反应物完成。该反应物由EtOAc和水稀释，并且层析出。该水性层由EtOAc萃取两次，并且然后，EtOAc层合并、由水、盐溶液清洗两次、由MgSO4干燥、过滤、以及在真空中浓缩。在60:40:1.5 to 80:20:1.5至90:10:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)中，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供白色泡沫形式的二元醇51(4.70g，60％)。Rf＝0.20(80:20:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.83(s,2H),4.38(m,1H),3.17(d,J＝11.6Hz,2H),2.59(q,J＝12.0Hz,2H),2.37(m,1H),2.25(t,J＝11.0Hz,2H),1.52-1.89(m,9H),1.43(m,2H),1.18(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z:385.4[M+H]+。
示例7：(E,Z)-3-(羟基亚氨基)-1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)吲 哚啉-2-酮(228)的合成
方案VII描绘该合成。
方案VII
方案VII料剂与条件：a)HCO2NH4、Pd/C、10％、MeOH、2小时、45℃；b)4-异丙基环己酮(4-isopropylcyclohexanone)、HOAc、MgSO4、NaBH(OAc)3、DCE、48小时、室温；c)硝酸高铈铵(ceric ammoniumnitrate)(CAN)、MeCN/H2O、2小时、室温；d)NH2OH·HCl、NaOAc、EtOH/H2O、20小时、室温。
1-(哌啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(VII-2)：对1-(1-苄基哌啶基-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮VII-1(利用根据Forbes(2001)Tetrahedron Letters2:6943-6945采用的工艺步骤制备的)(25.7g，82.6mmol，1.00当量)在600mL的MeOH中的冰冷溶液(ice-chilled solution)添加甲酸铵(46.9g，743mmol，9.00当量)，然后，添加10％(5.14g)的Pd/C在226mL的MeOH中的冰冷浆状物(ice-chilled slurry)。该反应物配备回流冷凝器，并且将该反应物加热到45℃持续2.5个小时。该溶液通过塞力特硅藻土填料过滤并且浓缩。利用CH2Cl2/MeOH 90/10(总共500mL)磨碎、然后利用100/0/0至79/20/1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH作为洗脱液，经急骤层析，以89％产率产出15.94g的标题物料(title material)，并且与报告值一致(WO 2002/085357,Sun等人)。
1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2,3-二酮(VII-4)：对1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮(VII-3)(根据Zaveri等人(2004)Journal of Medicinal Chemistry 47:2973-2976，由中间体VII-2制备的)(3.43g，10.1mmol，1.00当量)在336mL的MeCN中的搅拌溶液添加CAN(22.1g,40.3mmol,4.00当量)在17.0mL的H2O中，并且在室温下搅拌该反应物1小时。利用CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)稀释该反应物。层析出，并且该水溶液由CH2Cl2萃取两次。合并的有机层通过塞力特硅藻土填料过滤、由饱和NaCl(水溶液)清洗、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。利用99/1至90/10的CH2Cl2/MeOH，经急骤层析，纯化残余物，从而以76％产率产出2.73g的标题物料。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.62(1H,d,J＝5.1Hz),7.56(1H,t,J＝6Hz),7.20(1H,d,J＝6Hz),7.10(1H,t,J＝5.7Hz),4.19-4.22(1H,m),3.16(2H,d,J＝8.7Hz),2.30-2.40(3H,m),2.20(2H,t,J＝8.1Hz),1.60-1.79(7H,m),1.49-1.54(2H,m),1.36-1.43(2H,m),1.13-1.15(1H,m),0.90(6H,d,J＝5.1Hz).MS(ESI)m/z 355.27(M+H)+。
(E,Z)-3-(羟基亚氨基)-1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)吲哚啉-2- 酮(228)。对中间体VII-4(500mg，1.41mmol，1.00当量)在EtOH(17.6mL)中的搅拌溶液添加盐酸羟胺(147mg，2.12mmol，1.50当量)，然后添加NaOAc(231mg，2.82mmol，2.00当量)。添加H2O(2.78mL)，以对该反应物增溶，并且在室温下搅拌该反应物20小时。该反应物由CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)稀释。层析出，并且该水溶液由CH2Cl2萃取两次。合并的有机层由H2O清洗两次、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。以1.12g的规模重复该反应，并且两轮反应的粗制残余物合并。通过利用1/1的EtOAc/hexanes磨碎，纯化该残余物，从而以91％产率产出1.54g的标题物料。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),13.4(1H,s),8.00(1H,d,J＝9Hz),7.40(1H,t,J＝9Hz),7.18(1H,d,J＝6Hz),7.05(1H,t,J＝6Hz),4.00-4.02(1H,m),3.06(2H,d,J＝9Hz),2.24-2.36(3H,m),2.08(2H,t,J＝12Hz),1.52-1.69(7H,m),1.31-1.44(4H,m),1.06(1H,s),0.85(6H,d,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 370.3(M+H)+。元素分析(Anal.Calcd.)C22H31N3O2·1.00HCl·0.4H2O·0.1CH2Cl2的计算值：C,62.95；H,7.89；N,9.97；得到：C，62.61；H，7.54；N，9.73。
示例8：2-(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-2-氧吲哚啉-3-基)-N- 甲氧基乙酰胺(247)的合成
方案VIII描绘该合成。
方案VIII
方案VIII料剂与条件：a)乙醛酸叔丁酯/DMSO、K2CO3、THF、活化分子筛(activatedmol.Sieves)、2小时、80℃；b)H2(g)、Pd/C、THF、2小时、室温；c)TFA、CH2Cl2、1.5小时、室温；d)NH2OCH3·HCl、T3P、二异丙基乙基胺、THF、17小时、室温。
2-(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-yl)-2-氧吲哚啉-3-亚基)乙酸叔丁 酯(VIII-1)。对中间体VII-3(4.96g，14.6mmol，1.00当量)在THF(146mL)中的搅拌溶液添加乙醛酸叔丁酯在DMSO中的34％溶液(根据Yao等人,Tetrahedron,2007,63:10657-10670制备的)(15.2g，117mmol，8.00当量)，然后，添加K2CO3(4.03g，29.1mmol，2.00当量)和活化分子筛(50g)。对该反应物配备回流冷凝器并且在80℃下搅拌2小时。该反应物被冷却到室温、过滤、并且然后由EtOAc、H2O、和最少量的NaCl(水溶液)稀释。层析出，并且用EtOAc萃取该水溶液两次。合并的有机层由NaCl(水溶液)清洗两次、经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。该反应以12.7g的规模重复，并且两轮的粗制残余物合并。利用85/15/0至35/64/1的己烷/EtOAc/NH4OH，经急骤层析，纯化该残余物，从而以72％产率产出16.9g的标题物料。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.53(1H,d,J＝8Hz),7.31(1H,td,J＝8,4Hz),7.10(1H,d,J＝8Hz),7.02(1H,t,J＝8Hz),6.83(1H,s),4.21-4.26(1H,m),3.13(2H,d,J＝6Hz),2.29-2.45(3H,m),2.18(2H,t,J＝12Hz),1.59-1.71(7H,m),1.56(9H,s),1.34-1.52(4H,m),1.13(1H,s),0.89(6H,d,J＝8Hz).MS(ESI)m/z453.3(M+H)+。
2-(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸叔丁酯 (VIII-2)。对中间体VIII-1(3.05g，6.74mmol，1.00当量)在THF(67.0mL)中的搅拌溶液添加Pd/C，10％(305mg)。抽空反应物的大气气氛，并且用1个大气压(atm)的H2(g)置换。该反应物在室温下被搅拌2小时、通过塞力特硅藻土填料过滤、并且浓缩。该反应以7.00g和6.80g的规模重复，并且三轮的粗制残余物合并。利用95/5/0至35/64/1的己烷/EtOAc/NH4OH，经急骤层析，纯化该残余物，从而以76％产率产出12.9g的标题物料。MS(ESI)m/z455.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.26(1H,d,J＝8Hz),7.22(1H,d,J＝8Hz),7.16(1H,d,J＝8Hz),7.00(1H,t,J＝8Hz),4.25-4.29(1H,m),3.73-3.76(1H,m),3.13(2H,d,J＝12Hz),2.97(1H,dd,J＝16,8Hz),2.65(1H,dd,J＝16,8Hz),2.28-2.45(4H,m),2.18(2H,t,J＝12Hz),1.48-1.72(10H,m),1.39(9H,s),1.12(1H,s),0.89(6H,d,J＝8Hz)。
与2-(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸的2, 2,2-三氟乙酸化合物(VIII-3)。对中间体VIII-2(12.9g,28.4mmol,1.00当量)在CH2Cl2(284mL)中的冰冷溶液分批添加TFA(284mL)。将反应物温热至室温，并且搅拌1.5小时。该反应物浓缩，并与甲苯共沸至干5次，从而以>100％产率产出TFA盐形式的14.5g的标题物料。MS(ESI)m/z399.2(M+H)+。
2-(1-(1-((1s,4s)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-2-氧吲哚啉-3-基)-N-甲氧基 乙酰胺(247)。对78％游离碱当量的中间体VIII-3(641mg,1.25mmol,1.00当量)在THF(15.7mL)中的搅拌溶液添加O-甲基羟基胺盐酸盐(943mg，11.29mmol，9.00当量)，然后，添加DiPEA(3.93mL，22.6mmol，18.0当量)，并且在室温下将该反应物搅拌5分钟。添加丙基磷酸酐溶液(2.24mL，7.53mmol，6.00当量)，并且在室温下将该反应物搅拌17个小时。用EtOAc和H2O稀释该反应物。层析出，并且由EtOAc萃取该水溶液两次。合并的有机层通过塞力特硅藻土填料过滤、由饱和NaCl(水溶液)清洗、经Na2SO4干燥、过滤、并且浓缩。利用100/0/0至94/5/1的[己烷/EtOAc]/iPrOH/NH4OH，经急骤层析，纯化残余物。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.79(1H,s),7.30(1H,d,J＝8Hz),7.26(1H,d,J＝16Hz),7.17(1H,d,J＝8Hz),7.03-7.06(1H,m),4.24(1H,s),3.79(3H,br s),3.14(2H,d,J＝12Hz),2.63-2.70(2H,m),2.30-2.43(3H,m),2.18(2H,t,J＝12Hz),1.59-1.71(8H,m),1.48-1.53(2H,m),1.35-1.41(2H,m),1.14(1H,s),0.89(6H,d,J＝8Hz).MS(ESI)m/z 428.44(M+H)+。元素分析C25H37N3O3·1.00HCl·0.9H2O的计算值：C，62.52；H，8.35；N，8.75；得到：C，62.39；H，8.20；N，8.66。
示例9：2-(1'-(顺-4-异丙基环己基)-3-氧代-1H-螺[异喹啉-4,4'-哌啶]-2(3H)- 基)乙腈(339)；2-(2-氨基乙基)-1'-(顺-4-异丙基环己基)-1,2-二氢-3H-螺[异喹啉-4, 4'-哌啶]-3-酮(340)；以及N-(2-(1'-(顺-4-异丙基环己基)-3-氧代-1H-螺[异喹啉-4,4'- 哌啶]-2(3H)-基)乙基)氨基磺酰胺(344)
方案IX描绘该合成。
SCHEME IX
方案IX料剂与条件：a)NaH、BrCH2CN、THF、14小时、室温；b)H2、PtO2水合物、MeOH、浓盐酸、50℃、3小时；c)氯磺酰异氰酸酯、苯甲醇、CH2Cl2、5℃、然后Et3N、CH2Cl2、胺、14小时、室温；以及d)H2、10％Pd/C、MeOH、NH3、4小时。
2-(1'-(顺-4-异丙基环己基)-3-氧代-1H-螺[异喹啉-4,4'-哌啶]-2(3H)-基)乙 腈(339)：对IX-1(如Mustazza,J.Med.Chem.,2008,51:1058-1062所述制备的)(1.65g，4.84mmol)在氩气氛下在40ml的THF中的溶液分批添加在矿物油中的60％NaH(0.969g,24.2mmol)，并且在室温下搅拌该混合物0.5小时。在冰浴中冷却该混合物，并且在0.25小时内滴加溴乙腈(1.74g,14.5mmol)在20ml的THF中的溶液，并且使其达到室温并且搅拌14小时。该混合物经饱和碳酸氢钠处理，并且由乙酸乙酯萃取、经硫酸镁干燥、以及蒸干。通过利用甲醇/乙酸乙酯/己烷/氢氧化铵(2:49:49:0.1)洗脱在硅胶上层析来纯化而以71％产率产出1.31g的339。一部分碱转换为盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO,d6)δ10.2(1H,m),7.51(1H,d,6Hz),7.41(1H,t,J＝6Hz),7.35(1H,t,6Hz),7.34(1H,d,J＝6Hz),4.74(2H,s),4.56(2H,s),3.4-3.5(4H,m),3.2(1H,m),2.18(2H,d,J＝11Hz),1.84(4H,m),1.68(4H,m),1.41(2H,m),1.14(2H,m),0.88(6H,d,J＝5Hz)。MS m/z 380(M+H)+。
2-(2-氨基乙基)-1'-(顺-4-异丙基环己基)-1,2-二氢-3H-螺[异喹啉-4,4'-哌 啶]-3-酮(340)。对339(1.37g,3.61mmol)溶解于30ml的甲醇和3.3ml的浓盐酸中的溶液添加氧化铂水合物(178mg)，并且在50℃下，在氢气气氛下，搅拌3小时。该混合物冷却到室温、通过塞力特硅藻土过滤、以及蒸干。通过利用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵(11:89:0.1)洗脱在硅胶上层析来纯化该残余物，这样以90％产率产出1.37g的340。一部分碱转换为盐酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO,d6)δ10.6(1H,m),8.06(3H,m),7.54(1H,d,J＝6Hz),7.38(1H,t,6Hz),7.32(1H,t,J＝6Hz),7.26(1H,d,J＝6Hz),4.68(2H,s),3.68(2H,m),3.45(3H,m),3.18(2H,m),3.03(2H,m),2.23(2H,d,J＝11Hz),1.87(4H,d,J＝8Hz),1.67(3H,m),1.41(2H,m),1.15(1H,m),0.88(6H,d,J＝5Hz)。MS m/z384(M+H)+。
syn-苯基(N-(2-(1’-(4-异丙基环己基)-3-氧代-1H-螺[异喹啉-4,4’-哌啶]-2 (3H)-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸酯(IX-2)：氯磺酰基异氰酸酯(0.76g，5.4mmol)在20ml的二氯甲烷中的溶液在氩气气氛下在冰浴中冷却并且用苄醇(0.58g，5.4mmol)处理。搅拌0.25小时后，将该混合物添加到IX-2(1.29g，3.36mmol)在20ml的含三乙胺的二氯甲烷(0.68g，6.72mmol)的溶液中，在氩气气氛下，在冰浴中，冷却该溶液。获得的混合物在5℃下搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌14小时。该混合物用饱和碳酸氢钠处理、用二氯甲烷萃取、通过硫酸镁干燥、以及蒸干。通过利用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵(3:97:0.1)洗脱在硅胶上层析来纯化从而以84％产率产出1.68g的IX-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28-7.38(6H,m),7.11-7.25(3H,m),6.94(1H,m),5.27(1H,m),5.07(2H,s),4.31(1H,m),3.57(3H,m),3.2(4H,m),3.0(1H,m),2.35(1H,m),2.04(2H,m),1.87(5H,m),1.58(3H,m),1.31(2H,m),1.18(1H,m),0.89(6H,d,J＝5Hz)。MS m/z 597(M+H)+。
N-(2-(1'-(顺-4-异丙基环己基)-3-氧代-1H-螺[异喹啉-4,4'-哌啶]-2(3H)-基) 乙基)氨基磺酰胺(344)：对IX-2(1.51g,2.53mmol)溶解于80ml的甲醇和10ml的7N氨甲醇中的溶液添加10％的Pd/C(150mg)，并且在氢气气氛下搅拌4小时。该混合物通过塞力特硅藻土过滤，以及蒸干。通过利用甲醇/乙酸乙酯/己烷/氢氧化铵(14:43:43:0.1)洗脱实现层析来纯化残余物，这样以40％产率产出0.625g的344。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.51(1H,d,J＝6Hz),7.33(1H,t,J＝6Hz),7.25(1H,t,J＝6Hz),7.18(1H,d,J＝6Hz),5.2(1H,m),4.57(2H,s),3.74(2H,t,J＝4Hz),3.38(2H,t,J＝4Hz),2.81(3H,m),2.33(2H,m),2.23(2H,m),2.04(2H,m),1.71(2H,m),1.59(6H,m),1.36(2H,m),1.12(1H,m),0.87(6H,d,5Hz)。MS m/z 463(M+H)+。一部分碱转换为盐酸盐。元素分析(C24H38N4O3S.HCl.H2O)C,H,N。
示例10：2-(1-(1-顺-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺 (86)的合成
方案X描绘该合成。
方案X
方案X料剂与条件：a)炔基X-1、LiCl、K2CO3、催化剂Pd(OAc)2、DMF、100℃；以及b)AcCl、MeOH、室温。
(2-(1-(1-(顺-4-异丙基环己基)哌啶-4-yl)-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3- 基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(X-2)：将碘代-苯胺II-2(401mg，0940mmol，1.00当量)、炔基X-1(320mg，1.13mmol，1.20当量)、以及LiCl(39.8mg，0.940mmol，1.00当量)装入100mL的圆底烧瓶内。添加DMF(13.4mL，0.070M)，然后，添加K2CO3(390mg，2.82mmol，3.00当量)和Pd(OAc)2(21.1mg，0.0940mmol，0.100当量)。对反应物装配三通管接头和Ar气囊，并且然后，该反应物通过抽真空吹洗3次，并且再充Ar。然后，该反应物在100℃油浴中加热，并且用TLC(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液))监测该反应物。约60分钟后，在反应物中形成黑色，并且约80至90分钟后，TLC显示该反应物完成。该反应物被冷却到室温，并且然后，用EtOAc和H2O稀释、并且搅拌10分钟。然后，通过小塞力特硅藻土填料过滤反应混合物，并且然后，层析出，并且用EtOAc萃取水性层一次。EtOAc层合并、用H2O、盐溶液清洗两次、用MgSO4干燥、过滤、以及在真空中浓缩，从而提供粗制物料，利用8:92:1.5的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，经急骤层析，纯化该粗制物料，从而提供白色泡沫形式的中间体X-2(360mg，66％)。Rf＝0.30(20:80:3滴的EtOAc:己烷:NH4OH(水溶液)，UV,I2,pAA)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.0Hz,1H),7.16(t,J＝5.7Hz,1H),7.06(t,J＝5.7Hz,1H),4.56(m,1H),4.25(m,1H),3.40(q,J＝4.8Hz,2H),3.21(d,J＝8.7Hz,2H),3.01(t,J＝5.1Hz,2H),2.71(dq,J＝8.7,2.1Hz,2H),2.35(m,1H),2.15(t,J＝8.7Hz,2H),1.85-1.38(m,21H),1.16(m,1H),1.05-0.90(m,20H)；MS(ESI)m/z:467.6[M+H]+。
2-(1-(1-顺-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(86)：在0℃下，将AcCl(806μL，11.3mmol，6.00当量)添加到MeOH(19.0mL，0.10M)中，并且将该反应物搅拌5分钟。然后，将吲哚基X-2(1.10g，1.89mmol，1.00当量)添加到该反应物中。在0℃下搅拌10分钟后，形成白色浆状物。然后，移除冰浴，并且将反应物温热至室温且搅拌4小时。4小时后，TLC(10:90:3滴的iPrOH:CH2Cl2:NH4OH(水溶液))表示反应物完成。将EtOAc(约50mL)添加到搅拌反应物中，并且经过几分钟后，形成白色沉淀物。该白色沉淀物被过滤、用冷EtOAc清洗三次、以及在真空中干燥，从而提供吲哚86的盐酸盐。获得665mg(80％)的要求的盐。Rf＝0.10(10:90:3滴的iPrOH:CH2Cl2:NH4OH(水溶液)，UV,I2)；1H NMR(游离碱)(300MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝6.3Hz,1H),7.21(t,J＝6.0Hz,1H),7.11(m,2H),4.18(m,1H),3.19(d,J＝8.7Hz,2H),3.03(t,J＝4.8Hz,2H),2.93(t,J＝4.8Hz,2H),2.35(m,1H),2.26(dt,J＝8.4,1.8Hz,2H),2.07(m,6H),1.78-1.52(m,7H),1.42(m,2H),1.15(m,1H),0.90(d,J＝5.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z:368.5[M+H]+。
示例11：对痛敏肽、μ和k阿片受体的受体结合亲和性的体外特征
如下所述，测试所有化合物对痛敏肽(NOP)、μ和k阿片受体的结合亲和性。结合测定迅速而且简单，并且采用人NOP或阿片受体转染的中国仓鼠卵巢细胞。这些测定的结果列于表4、5和6中，关于式(II)、式(III)和式(IV)中的化合物，表4、5和6各自给出化合物在痛敏肽和阿片受体处的受体结合亲和性的范围。
利用放射性配体结合测定，确定对NOP、μ、δ和k受体的受体结合亲和性，各自使用下面的放射性配体：[3H]N/OFQ(用于NOP)、[3H]DAMGO(用于μ阿片受体)、以及[3H]U-696593(用于k阿片受体)。IC50值由曲线拟合程序Prism确定，其中Ki值由式Ki＝IC50/(1+L/Kd)确定，其中Kd是[3H]-放射性配体的结合亲和性，而L是使用的[3H]-放射性配体的浓度。
细胞培养：所有受体都在人受体cDNA转染的CHO细胞中。当在100mm的塑料培养皿中存在0.4mg/ml的G418和0.1％的青霉素/链霉素时，细胞在具有10％的胎牛血清的达尔贝科改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM)中生长。为了进行结合测定，在汇合时，从培养板上刮下细胞。
受体结合：在96孔板中实现与细胞膜的结合，如前面的Zaveri,N.T.,等人，J.Med.Chem.,2004,47:2973-2976；Adapa,I.D.,等人，Neuropeptides,1997,31(5):403-408；以及Dooley,C.T.,等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1977,283(2):735-741所述。通过利用橡胶刮棒刮下，细胞从培养板上移除、使用保利通(Polytron)匀质器均质化于Tris缓冲器中，然后，使该细胞离心一次，并且通过在27,000g附加离心15分钟清洗该细胞。该小粒再混悬于pH为7.5的50mM Tris中，并且该混悬液用[3H]痛敏肽、[3H]DAMGO、或[3H]U69593温育，从而各自与NOP、μ、或k阿片受体结合。温育的总体积是1.0ml，并且在25℃下，将样品温育60至120分钟。结合反应物中的蛋白量在约15μg至30μg的范围内。通过用带玻璃纤维过滤器的Tomtec 96收获器(Orange，CT)过滤，该反应终止。在Pharmacia Biotech的β板液体闪烁计数仪(Piscataway,NJ)上对结合放射性计数，并且以每分钟计数表示结合放射性。利用测试化合物的至少6个浓度确定IC50值，并且利用Graphpad/Prism(加利福尼亚州圣地亚哥市ISI的)计算该IC50值。Ki值由Cheng和Prusoff的方法(Cheng,Y.,et al.,BiochemPharmacol.,1973,22(23):3099-3108)确定。
关于下表中的每个化合物的结合亲和力，被标注为“A”的值表示小于15nM的Ki；被标注为“B”的值表示15与150nM之间的Ki；被标注为“C”的值表示150nM至5000nM之间的Ki；并且被标注为“D”的值表示大于5000nM的Ki。
表3：
表4
表5
在此公开的化合物对NOP受体的选择性比对μ阿片受体和k阿片受体的选择性高1倍至10,000倍以上。
根据上述说明，应当明白，尽管在此出于说明的目的描述了本发明的特定实施例，但是在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (20)

1.一种结构式(I)的化合物：
或所述化合物的盐、水合物或溶剂化物，其中：
A是
B是氢；
或者作为另一种选择，A和B是缺失的而所述A和B附接的碳原子是与中的酰胺基羰基原子相邻的碳原子；
R1和R2与所述R1和R2附接的碳原子一起形成芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
X是氢、-C＝NOR4、-C(O)NR5R6、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；
Y是氢、-C＝NOR7、-C(O)NR8R9、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；
T是＝NR10、＝CR11R12-、-NR13R14-、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；
R3是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；
当R1和R2形成苯基环并且L是时，如果R3不是氢，也不是甲基；
R4是氢、烷基或取代烷基；
R5是氢、烷基或取代烷基；
R6是氢、烷基、取代烷基或OR15；
R7是氢、烷基或取代烷基；
R8和R9独立地是氢、烷基或取代烷基；
R10是氢、烷基、取代烷基、-OR16或-NR17R18；
R11是氢、烷基、取代烷基、-C(O)R19或-CN；
R12是氢、-C(O)R20或-CN；
R13是氢或-C(O)R21；
R14是氢或-C(O)R22；
如果R13和R14两者都不是氢；
R15是氢、烷基或取代烷基；
R16是氢、烷基或取代烷基；
R17是氢或-C(O)R23；
R18是氢或-C(O)R24；
R19和R20独立地是-NR25R26、-OR27、烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基；
R21和R22独立地是-NR28R29、-OR30、烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基；
R23和R24独立地是烷基或取代烷基；
R25、R26、R27、R28、R29和R30独立地是氢、烷基或取代烷基；以及
L是(C3-C8)环烷基、(C3-C8)取代环烷基、(C3-C8)环杂烷基、(C3-C8)取代环杂烷基、
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与所述R1和R2附接的所述碳原子一起形成苯基、取代苯基、吡啶基或取代吡啶基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L是(C3-C8)环烷基、(C3-C8)取代环烷基或(C3-C8)环杂烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L是n是0、1或2，K是-NR31-或-O-，以及R31是氢、烷基或取代烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L是取代环己基基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中L是其中Z是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基；并且U是氢、烷基或是缺失的。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Z是烷基、取代烷基、杂烷基或取代杂烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Z是 并且U是氢。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中Z是并且U是缺失的。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中A是
11.根据权利要求10所述的结构式(II)的化合物：
其中D是-CH-或-N-，R32是烷基、卤代、-OR33、-NHR34、-CF3或-CN；n是介于0与4之间的整数；R33是氢、烷基、-(CO)NR35R36或-SO2NR37R38；并且R34、R35、R36、R37和R38独立地是氢或烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中A是
13.根据权利要求12所述的结构式(III)的化合物：
其中E是-CH-或-N-，R39是烷基、卤代、-OR40、-NHR41、-CF3或-CN；o是介于0与4之间的整数；R40是氢、烷基、-(CO)NR42R43或-SO2NR44R45；并且R41、R42、R43、R44和R45独立地是氢或烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B是缺失的，并且所述A和B附接的所述碳原子是与中的酰胺基羰基原子相邻的碳原子。
15.根据权利要求14所述的结构式(IV)的化合物：
其中J是-CH-或-N-，R46是烷基、卤代、-OR47、-NHR48、-CF3或-CN；p是介于0与4之间的整数；R47是氢、烷基、-(CO)NR49R50、-SO2NR51R52；并且R48、R49、R50、R51和R52独立地是氢或烷基。
16.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受之载体。
17.一种用于治疗患者的痛敏肽受体介导的失调的方法，所述方法包括对有需要的患者施用权利要求1所述的化合物或权利要求16所述的药物组合物。
18.一种用于调整痛敏肽受体的方法，所述方法包括施用权利要求1所述的化合物或权利要求16所述的药物组合物。
19.一种用于治疗或预防患者的帕金森病、心血管病、胃肠紊乱、酒精成瘾、急性和慢性疼痛、焦虑、抑郁、疼痛、睡眠障碍以及物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用权利要求1所述的化合物或权利要求16所述的药物组合物。
20.一种用于调整痛敏肽受体，从而治疗或预防患者的帕金森病、心血管病、胃肠紊乱、酒精成瘾、急性和慢性疼痛、焦虑、抑郁、疼痛、睡眠障碍以及物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用权利要求1所述的化合物或权利要求16所述的药物组合物。
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