CN104837843B - 作为gabaa受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

化学化合物本发明涉及咪唑并哒嗪衍生物。更特别地说，本发明涉及式(I)的4-(联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。本发明的咪唑并哒嗪衍生物调节GABAA受体的活性。它们可用于治疗许多病症，包括疼痛。

Description

作为GABAA受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物
发明领域
本发明涉及咪唑哒嗪衍生物。更特别地说，本发明涉及4-(联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物。本发明的咪唑哒嗪衍生物调节GABAA受体的活性。它们可用于治疗许多病症，包括疼痛。
背景
γ-氨基丁酸(GABA)经鉴定为主要的抑制性神经递质，且调节GABA能神经传导的物质被广泛地用于治疗病症，诸如癫痫症、焦虑症和抑郁症。已描述了GABA受体的两个家族，它们被称为GABAA和GABAB。
GABAA受体为配体门控离子通道超家族的成员。功能性受体通常包含许多亚基。已表征至少16种这样的亚基，包括6种α亚基(α1-6)、3种β亚基(β1-3)、3种γ亚基(γ1-3)及δ、ε、π和θ亚基(δ、ε、π、θ)。大部分的GABAA受体由2个α、2个β及1个γ亚基组成。已描述数个药物结合位置。这些位置包括内源性配体(GABA)的结合位置及别构结合位置。在别构结合位置上结合的药物可为增加响应性的阳性别构调节剂、降低受体响应性的阴性别构调节剂或中性别构调节剂(该术语是指与别构结合位置结合但不调节受体活性的化合物)。最近的证据示意包含α2或α3亚基的GABAA受体(在本文称为GABAAα2/3受体)可能涉及某些疼痛状态，且这些受体的阳性别构调节剂可能为有用的止痛剂(Mirza,N.R.和Munro,G.的Drug News andPerspectives,2010,23(6),351-360)。
未曾报导4-(联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物与GABAAα2/3受体具有相互作用。国际专利申请案PCT/GB01/04948(公告为WO2002/038568)和PCT/GB02/03114(公告为WO2003/008418)描述7-苯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪衍生物，其对α2、α3及/或α5亚基具有亲和性。国际专利申请案PCT/US99/14935(公告为WO2000/001697)尤其公开了4-苯基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物，其为促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂。
有持续寻找与GABAA受体相互作用的新化合物的兴趣，且特别是对于具有减低引起不良事件(诸如与目前可用的GABAA调节剂(诸如苯并二氮杂类)相关联的嗜眠症)的习性的化合物。据认为这些副作用为含有α1亚基的受体的调节结果，且因此优选的化合物将对含有α2/3亚基的受体具有高的亲和性，具有作为阳性别构调节剂的良好功效，而对具有其他α亚基的受体(特别为含有α1亚基的受体)具有低的效力。
这些候选药物应额外具有下列性质中的一种或多种：从胃肠道充分吸收；具有代谢稳定性；具有良好的代谢特征，特别关于所形成的任何代谢物的毒性或过敏性；或具有有利的药物动力学性质，同时仍保留其活性特征。它们应该无毒且表现很少的副作用。理想的候选药物应该以稳定、不吸湿且容易配制的物理形式存在。
发明概述
第一方面，本发明提供式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、NH2和NH(C1-C4)烷基，及R2为H；或
R1和R2一起为CH2-CH2-或N(CH3)-CH2-；
R3选自H、F、CHF2、OCH3和CN；
R4选自H、F、Cl、OH、OCH3和CN；以及
R5选自(C2-C4)烷基、(C3-C5)环烷基和经甲基取代的(C3-C5)环烷基。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐在本文中被称为“本发明化合物”。上文的定义在本文中被称为此方面的实施方案E1。在下文将详细说明本发明的此方面的更多实施方案。
另一方面，本发明提供用作药剂的如上文或在任意一个优选的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在根据此方面的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疼痛。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如上文或在任意一个优选的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供治疗疼痛的方法，其包括将治疗有效量的如上文或在任意一个优选的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要此治疗的受治疗者。
另一方面，本发明提供如上文或在任意一个优选的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗疼痛的药剂。
另一方面，本发明提供如上文或在任意一个优选的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗疼痛。
另一方面，本发明提供一种组合，其包含如上文或在任意一个优选的实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及第二种药物活性剂。
本发明的详细说明
含有所需碳原子数目的烷基可为非支链或支链的。(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正丙基(1-丙基)和异丙基(2-丙基、1-甲基乙基)、正丁基(1-丁基)、仲丁基(2-丁基、1-甲基丙基)、异丁基(2-甲基丙基)和叔丁基(1,1-二甲基乙基)。
(C3-C5)环烷基包括环丙基、环丁基和环戊基。经甲基取代的(C3-C5)环烷基包括1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1-甲基环丁基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、1-甲基环戊基、2-甲基环戊基和3-甲基环戊基。
在其中R1和R2一起为N(CH3)-CH2-的式(I)化合物中，应了解氮原子对应于“R1”及亚甲基碳原子对应于“R2”，因此提供式(IA)化合物。
本发明化合物其它具体的实施方案如下。
在实施方案E2中，其提供根据实施方案E1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为(C2-C4)烷基和R2为H。
在实施方案E3中，其提供根据实施方案E1或E2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自F和OCH3。
在实施方案E4中，其提供根据实施方案E1、E2或E3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H和F。
在实施方案E5中，其提供根据实施方案E1、E2、E3或E4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为(C2-C4)烷基。
本发明优选的化合物包括：
7-乙基-4-(6-氟-4'-((1-甲基乙基)磺酰基)联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪；
4-(4'-乙烷磺酰基-6-氟-2'-甲氧基联苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪；
7-环丙基-4-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪；以及
4-(4'-乙烷磺酰基-2',6-二氟联苯-3-基)-7-(1-甲基乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪。
本发明特别优选的化合物为4-(4'-乙烷磺酰基-6-氟-2'-甲氧基联苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪。
特定的式(I)化合物包括一个或多个立体生成(stereogenic)中心，因此可能以光学异构体存在，诸如对映异构体和非对映异构体。所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
在下文中，所有对本发明化合物的提及都包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多组分复合物，或式(I)化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物或多组分复合物，下文将对此进行更详细的讨论。
本发明优选的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
适合的酸加成盐从形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
亦可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐。
本领域技术人员将理解前述盐包括其中相对离子为光学活性的盐，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或为外消旋物，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
关于适合的盐的综述，参考Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以通过下列三种方法中的一种或多种制备：
(i)将式(I)化合物与所期望的酸或碱反应；
(ii)使用所期望的酸或碱除去式(I)化合物的适合的前体的酸或碱不稳定的保护基；或
(iii)通过与适当的酸或碱反应或利用适合的离子交换柱而将式(I)化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有三种反应典型地在溶液中进行。所得盐可以沉淀出来且以过滤收集或可以通过蒸发溶剂而回收。在所得盐中的离子化程度可从完全离子化至几乎未离子化之间变化。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以非溶剂化和溶剂化形式二者存在。在本文使用术语“溶剂化物”来说明包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，则使用术语“水合物”。依照本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些其中结晶的溶剂可经同位素取代者，例如D2O、d6-丙酮和d6-DMSO。
有机水合物的现今公认的分类系统为定义隔离位点、通道或金属离子配位的水合物的系统-参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)，将其并入本文中以供参考。隔离位点水合物为其中水分子通过介入有机分子而从彼此隔离不直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道内，在此它们与其他水分子相邻。在金属离子配位的水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂化物及吸湿性化合物中，水/溶剂含量取决于湿度及干燥条件而定。在这样的例子中，非化学计量将成为基准。
本发明化合物可以从完全无定形至完全结晶的范围内的连续固态存在。术语“无定形”是指其中材料在分子水平缺乏长程有序性且取决于温度而可能显出固体或液体的物理性质的状态。这样的材料通常不给出独特的X-射线衍射图案，且虽然显出固体性质，但更正式地被描述为液体。一经加热时，发生从固体性质至液体性质的改变，其以状态的改变为特征，典型为二级状态的改变(“玻璃态转换”)。术语“结晶”是指其中材料在分子水平具有规则有序的内部结构且给出具有明确波峰的独特X-射线衍射图案的固相。这样的材料在经充分加热时亦显出液体性质，但是从固体至液体的改变以相改变为特征，典型为一级状态改变(“熔点”)。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的多组分复合物(除了盐及溶剂化物以外)亦包括在本发明范围内，其中药物及至少一种其他的组分以化学计量或非化学计量的量存在。此类型的复合物包括笼形物(药物-宿主包合复合物)及共晶体。后者典型地被定义为中性分子成分的结晶复合物(其经由非共价相互作用而结合一起)，但是亦可能为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂中再结晶或通过将组分物理研磨在一起而制得-参见O.Almarsson和M.J.Zaworotko的Chem Commun,17,1889-1896(2004)，将其并入本文中以供参考。关于多组分复合物的一般综述，参见Haleblian的JPharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)，将其并入本文中以供参考。
当经受适当的条件时，本发明化合物亦可以介晶态(介相或液晶)存在。介晶态为介于真正结晶态与真正液态之间的中间态(熔融物或溶液)。由温度的改变引起的介晶态被描述为“热致性”，及由加入第二种组分(诸如水或另一种溶剂)所致的介晶态被描述为“溶致性”。具有形成溶致性介晶态的可能性的化合物被描述为“两亲性”且由具有离子(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(诸如-N-N+(CH3)3)极性头基团的分子组成。关于更多信息，参看N.H.Hartshorne和A.Stuart的第四版Crystals and the Polarizing Microscope(Edward Arnold,1970)，将其并入本文中以供参考。
本发明化合物可以前药形式给予。因此本身可具有很小或不具有药理活性的式(I)化合物的特定衍生物在给予至身体内或身体上时可转化成具有所期望的活性的式(I)化合物，例如通过水解分裂。将这样的衍生物称为“前药”。更多使用前药的信息可见于‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi和WStella)及‘Bioreversible Carriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987(ed.E BRoche,American Pharmaceutical Association)中。
前药可通过例如将式(I)化合物中存在的适当官能基以那些本领域技术人员已知为“前部分”的特定部分替代而制得，如以例如HBundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier,1985)中所述。
前药的实例包括磷酸酯前药，诸如磷酸二氢酯或磷酸二烷基酯(例如，二-叔丁酯)前药。依照前述实例的替代基团的更多实例及其他前药类型的实例可见于前述参考文献中。
式(I)化合物的代谢物亦包括在本发明的范围内，亦即在给予药物时于活体内所形成的化合物。当式(I)化合物含有苯基(Ph)部分时，则依照本发明的代谢物的一些实例包括其酚衍生物(-Ph>-PhOH)。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以二个或更多个立体异构体存在。本发明化合物的所有立体异构体及其一种或多种的混合物亦包括在本发明的范围内。
用于制备/分离个别对映异构体的惯用技术包括从适合的光学纯前体的手性合成法或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)解析法。
可选择地，可将外消旋物(或外消旋物前体)与适合的光学活性化合物(例如，醇)，或在其中式(I)化合物含有酸性或碱性部分的例子中与碱或酸(诸如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。可将所得非对映异构体混合物以色谱法及/或分级结晶法分离，及将非对映异构体中的一个或二者以本领域技术人员熟知的方式转化成对应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用在不对称的树脂上的以由含有从0至50体积％的异丙醇(通常为从2％至20％)及从0至5体积％的烷胺(通常为0.1％的二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相的色谱法(通常为HPLC)以富集对映异构体的形式获得。浓缩洗脱液提供富集的混合物。
立体异构体的混合物可以通过本领域技术人员已知的那些惯用技术分离；参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,NewYork,1994)。
本发明的范围包括本发明化合物的所有晶体形式，包括外消旋物和其外消旋物混合物(聚集物)。立体异构体聚集物亦可通过刚如上所述的惯用技术而分离。
本发明的范围包括所有药学上可接受的经同位素标记的本发明化合物，其中将一个或多个原子以具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于自然界中占多数的原子质量或质量数的原子替代。
适合于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括下列同位素：氢，诸如2H和3H；碳，诸如11C、13C和14C；氯，诸如36Cl；氟，诸如18F；碘，诸如123I和125I；氮，诸如13N和15N；氧，诸如15O、17O和18O；磷，诸如32P；以及硫，诸如35S。
特定的经同位素标记的本发明化合物(例如，那些结合了放射活性同位素的化合物)可用于药物及/或底物组织分布研究中。放射活性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鉴于其容易结合及现成的检测方式而特别可用于此目的。以同位素(诸如氘，亦即2H)取代可提供由较大的代谢稳定性所致的特定的治疗优势，例如增加活体内半衰期或降低剂量需求，且因此在一些情况中可能优选。以正子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可用于检查底物受体占有率的正子断层造影术(PET)研究中。
经同位素标记的式(I)化合物通常可以通过那些本领域技术人员已知的惯用技术或类似于所附实施例和制备例中所述的方法，使用适当的经同位素标记的试剂取代先前所使用的未经标记的试剂而制备。
如下文所定义的中间化合物，其所有的盐、溶剂化物和复合物及如上文针对式(I)化合物所定义的其盐的所有溶剂化物和复合物亦在本发明的范围内。本发明包括前述种类的所有多晶型物及其晶体习性。
本发明化合物可以本领域中已知用于制备类似结构的化合物的任何方法制备。本发明化合物特别可以参考随后的流程所述的程序，或以实施例中所述的特定方法，或以类似于任一者的方法制备。
本领域技术人员将理解在随后的流程中所提出的实验条件是实现所示的转变的适合条件的举例说明，且可能有必要或希望改变用于制备式(I)化合物的精确条件。进一步理解可能有必要或希望以不同于流程所述的顺序来进行转化，或修改转化中的一种或多种，以提供本发明的所期望的化合物。
另外，本领域技术人员将理解可能有必要或希望在合成本发明化合物的任何阶段保护一个或多个敏感基团，以防止非所期望的的副反应。特别是，可能有必要或希望保护氨基或羧酸基团。在制备本发明化合物中所使用的保护基可以惯用的方式使用。参见例如那些在Theodora W Greene和Peter G M Wuts等人的第三版‘Greene's Protective Groupsin Organic Synthesis’(John Wiley and Sons,1999)，特别在第7章(“Protection forthe Amino Group”)及第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)中所述者，将其并入本文以供参考，其亦描述了除去这样的基团的方法。
在给出溶剂的比时，该比系以体积计。
在后续的流程中，X为Cl、Br或I，及M为烃基代硼酸酯或烃基代硼酸。
根据第一个方法，式(I)化合物可以流程1中所例证的方法制备。
式(I)化合物可根据方法步骤(i)从式(II)或(IV)化合物与式(V)或(VI)化合物的Suzuki交叉偶合反应而制备。经金属催化的交叉偶合反应的典型条件包含钯催化剂(诸如二氯[1,1-双(二-叔丁膦基)]二茂铁钯(II)或四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苯甲基丙酮)钯(0))与适合的配体(诸如三环己膦)与在二烷/水或DMF/水中的碱(诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)，加热至以使热回流或在微波照射下加热至至多120℃。优选的条件包含四(三苯膦)钯(0)与在二烷/水中的碳酸钠，在110℃下。在此步骤期间，若式(V)和(VI)化合物必须转化成烃基代硼酸或酯，则可以使用额外的步骤转化X成为M。典型的条件包含二氯[1,1-双(二-叔丁膦基)]二茂铁钯(II)与乙酸钾在二烷中在110℃。
式(VI)化合物可在市场上获得，或参考文献程序及/或本文所述的制备例而为那些本领域技术人员所熟知，或可根据流程4制备。
式(IV)化合物可在市场上获得，或参考文献程序及/或本文所述的制备例而为那些本领域技术人员所熟知，或可根据流程2和3制备。
式(V)化合物可根据流程4制备。
式(II)化合物可根据方法步骤(ii)，亲电子性卤化反应，从式(III)化合物制备。典型的条件包含在浓硫酸中的1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，在从0℃至室温下。式(III)化合物可根据方法步骤(i)，如上文所述的Suzuki交叉偶合反应，从式(IV)和(VII)化合物而制备。优选的条件包含四(三苯膦)钯(0)及碳酸钠在DMF和水中在回流情况下。
式(VII)化合物可在市场上获得，或参考文献程序及/或本文所述的制备例而为那些本领域技术人员所熟知。
根据第二方法，式(IV)化合物可以流程2中所例证的方法制备。
式(IV)化合物可根据方法步骤(iii)，在升温下的缩合反应，从式(VIII)化合物而制备。典型的条件包含在130℃下加热纯的式(VIII)化合物与原甲酸三乙酯。
式(VIII)化合物可根据方法步骤(iv)从式(IX)化合物与式(XII)化合物的亲核性芳族取代反应而制备。典型的条件包含在密封的容器中或在微波照射下以从100-150℃加热纯的或在适合的溶剂(诸如水或乙酸)中的式(XII)化合物与式(IX)化合物。
式(XII)化合物可在市场上获得。
式(IX)化合物可根据方法步骤(v)从式(X)化合物与氨的亲核性芳族取代反应而制备。优选的条件包含在微波照射下以120℃加热在适合的溶剂(诸如乙醇)中的式(X)化合物与氨。式(X)化合物可根据方法步骤(vi)从式(XI)化合物以脱水氯化反应而制备。典型的条件包含在110℃下加热在POCl3中的纯的式(XI)化合物。
式(XI)化合物可在市场上获得。
根据第三个方法，式(IV)化合物可以流程3中所例证的方法制得。
式(IV)化合物可根据方法步骤(vii)，芳族环化反应，从式(XIII)化合物制备。优选的条件包含适合的催化剂(诸如溴化铜(I))与适合的配体(诸如1,10-菲咯啉)，在溶剂(诸如DMF)中，在无机碱(诸如碳酸铯)的存在下，在升温情况下。
式(XIII)化合物可根据方法步骤(viii)从式(XIV)化合物与式(XII)化合物的亲核性取代反应而制备，该反应在适合的碱(诸如氢化钠)存在下，在溶剂(诸如THF)中，在从0℃至室温情况下。
式(XIV)化合物可根据方法步骤(ix)从式(IX)化合物与原甲酸三乙酯的烷基化反应而制备。典型的条件包含对甲苯磺酸吡锭与原甲酸三乙酯在100℃。
式(IX)化合物可如流程2中所述而制备。
根据第四个方法，式(VI)和(V)化合物亦可以流程4中所例证的方法制得。
式(V)化合物可根据方法步骤(i)从式(VI)化合物的Suzuki交叉偶合反应而制备，如流程1中所述。
式(VI)化合物可根据方法步骤(xii)从式(XVII)化合物与式(XVIII)的烷基卤经由磺酰肼的磺酰氯置换而制备。典型的条件包含在0℃下在THF中的肼一水合物，接着以乙酸钠及在IMS中的式(XVIII)化合物，在85℃。
式(VI)化合物亦可根据方法步骤(x)从式(XV)化合物在适合的氧化剂存在下的氧化反应而制备。优选的条件包含在从0℃至室温下在DCM中的间氯过氧苯甲酸。
式(XV)化合物可根据方法步骤(xi)从式(XVI)和(XIX)化合物的亲核性芳族取代反应而制备。优选的条件包含式(XIX)化合物的钠盐在升温下在DMSO中。
式(XV)化合物亦可根据方法步骤(xiii)从式(XX)和(XVIII)化合物及在适合的碱存在下的烷基化反应而制备。典型的条件包含叔丁醇钾或碳酸铯在从70-90℃下在DMSO中。
式(XIX)、(XVIII)、(XVI)和(XX)化合物可在市场上获得，或参考文献程序及/或本文所述的制备例而为那些本领域技术人员所熟知。
意欲用于药物用途的本发明化合物可以结晶或无定形产物给予或可以从完全无定形至完全结晶为范围内的连续固态形式存在。它们可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法而获得为例如固体柱塞、粉末或薄膜。微波或射频干燥可用于此目的。
它们可单独给予，或与本发明的一种或多种其他化合物组合或与一种或多种其他药物(或以其任何组合)组合给予。通常，它们以与一种或多种药物学上可接受的赋形剂结合的制剂给予。本文中使用术语“赋形剂”描述除了本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于以下因素：诸如特定的给予模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响及剂型的本性。
另一方面，本发明提供包含本发明化合物连同一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
适合于递送本发明化合物的药物组合物及它们的制备方法轻易为本领域技术人员所明白。这些组合物及它们的制备方法可见于例如第19版的“Remington'sPharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Company,1995)。
适合的给予模式包括经口、肠胃外、局部、吸入/鼻内、直肠/阴道内和经眼/经耳给予。
适合于上述给予模式的制剂可配制为立即释放及/或改良释放。改良释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程控释放。
本发明化合物可经口给予。经口给予可包含吞服，使得化合物进入胃肠道，或可经颊或舌下给予，藉此使化合物从口直接进入血流中。适合于经口给予的制剂包括固体制剂(诸如片剂、含有微粒的胶囊、液体或粉末)、锭剂(包括经液体填充的)、咀嚼剂、多微粒及纳米微粒、凝胶剂、固溶体、脂质体、膜剂、卵形剂、喷雾剂、液体制剂和颊/粘膜粘附贴剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。这些制剂可用作为软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)及一种或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体制剂亦可通过重构例如来自药囊的固体而制备。
本发明化合物亦可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如那些在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中所述的剂型。
关于片剂剂型，取决于剂量，药物可能构成从剂型的1重量％至80重量％，更典型为从剂型的5重量％至60重量％。除了药物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。崩解剂通常包含从剂型的1重量％至25重量％，优选为从5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘附特性。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶与合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物和类似者)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂亦可任选地包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80)及助滑剂(诸如二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂可包含从片剂的0.2重量％至5重量％，及助滑剂可包含从片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常亦含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常包含从片剂的0.25重量％至10重量％，优选为从0.5重量％至3重量％。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性片剂含有至多约80重量％的药物、从约10重量％至约90重量％的粘合剂、从约0重量％至约85重量％的稀释剂、从约2重量％至约10重量％的崩解剂及从约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。片剂掺合物可直接或通过滚筒压缩以形成片剂。可选择地，片剂掺合物或掺合物的部分可在压片之前经湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝结或挤压。最终制剂可包含一层或多层且可经包膜或未经包膜；甚至可将其囊封。片剂的配制讨论于H.Lieberman和L.Lachman的第一册的“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets”(Marcel Dekker,New York,1980)中。
适合于本发明目的的改良释放型制剂描述于美国专利号6,106,864中。其他适合的释放技术的细节(诸如高能分散体及渗透和包衣的颗粒)见于Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line”,25(2),1-14(2001)中。使用口香糖以达成控制释放描述于WO00/35298中。
本发明化合物亦可直接给予血流、肌肉或内脏器官中。适合于肠胃外给予的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。适合于肠胃外给予的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选为缓冲至从3至9的pH)，但对于一些应用而言，这些可能更适合配制为无菌非水溶液或与适合的介质(诸如无菌的无热原的水)结合使用的干燥形式。
在无菌条件下制备肠胃外制剂(例如，通过冻干)可使用本领域技术人员熟知的标准药物技术轻易地完成。
用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解度可通过使用适当的配制技术(诸如并入溶解度增强剂)而增加。用于肠胃外给予的制剂可配制为立即释放及/或改良释放。改良释放型制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程控释放。因此，本发明化合物可配制为固体、半固体或触变性液体，作为提供改良的活性化合物释放的植入式储库给予。这些制剂的实例包括用药物包膜的支架及聚(dl-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球体。
本发明化合物亦可局部给予至皮肤或粘膜，亦即经皮肤或透皮给予。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、乳膏、软膏、敷粉、敷料、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。亦可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可并入渗透增强剂，参见-例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。
局部给予的其他方式包括以电穿孔法、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声导入疗法及微针或无针(例如，Powderject、Bioject等等)注射进行递送。
本发明化合物亦可经鼻内或吸入给予，其通常以干粉形式(单独，以混合物形式，例如与乳糖的干掺合物；或以混合型组分颗粒形式，例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)自干粉吸入器给予；或以气雾剂喷雾自使用或不使用适合的推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学来产生细雾的雾化器)或气雾器给予。鼻内使用的粉末可包含生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或适合于分散、溶解或延长活性物释放的替代剂、作为溶剂的推进剂及任选的表面活性剂，诸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在以干粉或悬浮液制剂使用之前，将药物产品微粉化至适合以吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。此可通过任何适当的粉碎方法达成，诸如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，从明胶或羟丙基甲基纤维素所制成)、泡眼包装及药筒可经配制以含有本发明化合物的粉末混合物、适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及性能改进剂(诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可为无水物或以一水合物形式，优选为后者。其他适合的赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适合用于使用电流体动力学来产生细雾的雾化器中的溶液制剂每次驱动可含有从1微克至20毫克的本发明化合物，且驱动体积可从1微升改变至100微升。典型的制剂可包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可取代丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可将适合的调味剂(诸如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至那些意欲以吸入/鼻内给予的本发明制剂中。
在干粉吸入器及气雾剂的例子中，单位剂量是利用递送经计量的量的阀来测定的。依照本发明的单位通常经设计以给予含有从1微克至100毫克式(I)化合物的经计量的剂量或“一喷”。总日剂量通常在1微克至200毫克的范围内，其可以单次剂量给予，或更常以分次剂量于一天内给予。
本发明化合物可例如以栓剂、子宫托、杀微生物剂、阴道环或灌肠剂形式经直肠或阴道给予。可可脂为传统的栓剂底质，但在适当时可使用各种替代物。
本发明化合物亦可直接给予至眼睛或耳朵，其通常以在经pH调整的等渗的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适合于经眼睛和耳朵给予的其他制剂包括软膏、生物可降解(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和非生物可降解(例如，聚硅氧)的植入物、糯米纸囊剂、透镜及微粒或囊泡系统，诸如类脂囊泡(niosome)或脂质体。可将聚合物(诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如，吉兰糖胶)与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起并入。这些制剂亦可以离子电渗疗法递送。
可将本发明化合物与可溶性大分子实体(诸如环糊精及其适合的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)组合，以改进其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度及/或稳定性，供在前述任一给予模式中使用。
例如，发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数的剂型及给予途径。可使用包合复合物及非包合复合物二者。作为与药物直接复合的替代物的环糊精可用作为辅助添加剂，亦即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的环糊精为α环糊精、β环糊精和γ环糊精，其实例可见于国际专利申请号WO 91/11172、WO 94/02518和WO98/55148中。
给予人类患者的本发明化合物的总日剂量通常在1毫克至10克的范围内，诸如10毫克至1克，例如25毫克至500毫克，其当然取决于给予模式和功效而定。例如，经口给予可能需要从50毫克至100毫克的总日剂量。总日剂量可以单次或分次剂量给予，且按医师判断而可能落在本文给定的典型的范围之外。这些剂量以具有约60千克至70千克体重的平均人类对象为基准。医师能够轻易地测定体重落在此范围之外的对象(诸如婴儿及年长者)的剂量。
本发明化合物因为其显示出药理学活性(亦即GABAA通道调节作用)而为有用的。更特别地说，本发明化合物为GABAA通道的阳性别构调节剂。本发明优选的化合物为α2、α3及/或α5亚型的选择性调节剂，对α1、α4及α6亚型具有较低的功效及/或亲和性。因此本发明化合物可用于治疗动物中适合使用GABAA阳性别构调节剂的障碍。动物优选为哺乳动物，更优选为人类。
在本发明的另一方面，其提供用作药剂的本发明化合物。
在本发明的另一方面，其提供用于治疗适合使用GABAA阳性别构调节剂的障碍的本发明化合物。
在本发明的另一方面，其提供本发明化合物在制备用于治疗适合使用GABAA阳性别构调节剂的障碍的药剂中的用途。
在本发明的另一方面，其提供用于治疗动物中(优选为哺乳动物，更优选为人类)适合使用GABAA阳性别构调节剂的障碍的方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物给予该动物。
式(I)的GABAA阳性别构调节剂可用作：
止痛剂，例如用于治疗疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性(包括炎性)疼痛、躯体痛、内脏痛和功能障碍性疼痛，如下文所进一步讨论的，且特别用于治疗潜在机制涉及脑或脊髓构件的疼痛病症；
抗惊厥剂，例如用于治疗癫痫症和癫痫症相关联的病症，包括林-戈(Lennox-Gastaut)综合征、德拉韦特氏(Dravet)病和全身性癫痫症加上热性发作(GEFS+)；
抗焦虑剂，例如用于治疗惊恐性障碍、泛化性焦虑症、压力障碍(诸如创伤后压力障碍、急性压力障碍和物质诱发的压力障碍)、恐惧症(诸如广场恐惧症、社交恐惧症和动物恐惧症)及强迫症；以及
肌肉松弛剂，例如用于治疗肌肉痉挛，肌张力障碍，痉挛(包括全身和局部痉挛)和自发性震颤。
式(I)的GABAA阳性别构调节剂亦可用于治疗孤独症，或作为治疗例如精神分裂症的抗精神病药。
式(I)的GABAA阳性别构调节剂的其他治疗适应症包括用作抗抑郁剂，例如用于治疗抑郁症和双相性精神障碍及循环性精神病；用作止吐剂，例如用于治疗化疗或辐射诱发的呕吐，手术后恶心和呕吐及运动病；用作认知增强剂，例如用于治疗神经退化性病症，诸如阿尔茨海默尔氏病和脑缺血；用作睡眠改进剂，例如用于治疗睡眠障碍，诸如失眠症和昼夜节律障碍，诸如时差，或用作为麻醉或内视镜检查法之前的预用药；以及用于治疗成瘾表现型(诸如酒精中毒)、安琪儿(Angelman)综合征、注意力缺陷多动障碍、尿急、大便异常、饮食失调(诸如厌食症和贪食症)、脆性X染色体综合征、听力障碍(诸如耳鸣和年龄相关的听力损伤)、多发性硬化症、神经官能症、膀胱活动过度与感觉障碍、经前期综合征、不宁腿综合征及尿失禁。
式(I)化合物的优选用途为治疗疼痛。疼痛可为急性或慢性的且另外可具有中枢或外周起源。疼痛可具有神经性及/或伤害性及/或炎性本质，诸如影响躯体或内脏系统的疼痛，以及影响多个系统的功能障碍性疼痛。
生理性疼痛为重要的保护机制，其经设计以警告来自外在环境潜在的伤害性刺激的危险。系统系经由一组特定的初级感觉神经元操作且被有害的刺激经由外周传导机制活化(参见Meyer等人于2006年的Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。这些感觉纤维已知为伤害感受器且特征为具有缓慢传导速度的小直径轴突，其具有两种主要类型：A-δ纤维(有髓鞘)及C纤维(无髓鞘)。伤害感受器编码有害刺激的强度、持续时间和特质且借助于其至脊髓的局部解剖上有组织的投影来编码刺激位置。由伤害感受器输入所产生的活性在脊髓背侧角中的复杂处理之后直接或经由脑干交接核转移至腹侧基底丘脑，且接着转移至皮层上，在此产生疼痛感。
疼痛通常可分类成急性或慢性。急性疼痛突然开始且持续时间短(经常为12周或更短)。虽然不总是如此，但是其经常与特定的原因相关联，诸如明确的伤害，常常为急剧及严重的，且可源自于许多起因，诸如手术、牙科操作、扭伤或拉伤。急性疼痛通常不会产生任何持久的心理反应。当经由疾病或创伤而使身体组织发生实质的伤害时，则可能改变伤害感受器活化的特征，使得外周神经、伤害周围局部和伤害感受器终止的中心产生敏化作用。这些作用导致疼痛感提高。在急性疼痛中，这些机制可用于促进保护行为，其能更好地使其发生修复过程。一旦伤害治愈时，则正常预期可能是敏感性回复到正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，过度敏感在治疗过程后仍持续很久，且常常由于神经系统伤害或变化，其可与适应不良及异常活性相关联(Woolf&Salter,2000,Science,288,1765-1768)。因此，慢性疼痛为长期性疼痛，通常持续超过三个月，且导致显著的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例为神经性疼痛(例如，疼痛性糖尿病神经病变或带状疱疹后神经性疼痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛和手术后慢性疼痛，但是可包括影响任何系统的任何慢性疼痛病症，诸如由研究疼痛的国际协会所述的那些(Classification of Chronic Pain，一份在http://www.iasp-pain.org免费下载的出版物)。
疼痛的临床表现在不适时存在且为患者症状中异常敏感性特性。患者倾向于非常异质性且可能以不同的疼痛症状存在。这样的症状可包含：1)自发性疼痛，可能是闷痛、灼烧痛或刺痛；2)对有害刺激的扩大的疼痛反应(痛觉过敏)；以及3)由正常无害的刺激产生的疼痛(异常性疼痛)(Meyer等人于2006年的Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。虽然罹患各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能有类似的症状，但是潜在的机制可能不相同且因此可能需要不同的治疗策略。除了急性或慢性疼痛以外，亦可将疼痛大致分类成：影响躯体或内脏系统的伤害性疼痛，其本质上可为炎性(与组织损害和免疫细胞浸润相关联)；或神经性疼痛。
可将伤害性疼痛定义为由外周神经纤维亚群(称为伤害感受器)检测强烈的热、机械或化学刺激的过程，且可由组织伤害或可能造成伤害的强烈刺激所诱发。疼痛传入由伤害位置的伤害感受器转导刺激而活化，且活化在伤害感受器末端水平的脊髓中的神经元。接着它沿着脊髓束向上传递至脑，在此察觉到疼痛(Meyer等人于2006年的Wall andMelzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。有髓鞘的A-δ纤维传导快速且负责急剧和尖锐的疼痛感觉，而无髓鞘的C纤维传导较慢且传递闷痛或酸痛。中等至严重的急性伤害性疼痛为来自扭伤/拉伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰脏炎、手术后疼痛(任何类型的手术后疼痛)、创伤后疼痛、与痛风相关联的疼痛、癌症疼痛和背痛的疼痛的重要特征。癌症疼痛可能为慢性疼痛，诸如与肿瘤有关的疼痛(例如，骨痛、头痛、脸痛或内脏痛)或与癌症治疗相关联的疼痛(例如，对化疗法、免疫疗法、激素疗法或放射疗法的反应)。背痛可能由于椎间盘突出或破裂或由于腰椎椎面关节、髂关节、侧脊肌或后纵韧带的异常而引起。背痛可能自然地消除，但是在一些患者中，背痛持续12周以上，它变成慢性病症，这特别使人衰弱。
伤害性疼痛亦可与炎性状态有关。炎性过程为反应组织伤害或外来物质存在而活化的一系列复杂的生物化学和细胞事件，其引起肿胀和疼痛(McMahon等人于2006年的Walland Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第3章)。与疼痛相关联的常见炎性病症为关节炎。估计将近27,000,000位美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退化性关节疾病(Lawrence等人于2008年的Arthritis Rheum,58,15-35)；患有骨关节炎的大多数患者因为相关联的疼痛会寻求医学关注。关节炎对心理和生理功能有显著的冲击且已知为晚年残疾的首要原因。类风湿性关节炎是一种免疫介导的慢性炎性多关节炎疾病，主要影响外周关节滑膜。它是发达国家中最常见的慢性炎病症之一且为疼痛的主要原因。
关于内脏来源的伤害性疼痛，内脏痛起因于胸、骨盆腔或腹部器官的伤害感受器活化(Bielefeldt和Gebhart于2006年的Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第48章)。这包括生殖器官、脾、肝、胃肠道和泌尿道、呼吸道结构，心血管系统及内含在腹腔内的其他器官。因此内脏痛是指与这样的器官的病症相关联的疼痛，诸如疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎、前列腺炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肾绞痛、过敏性肠综合征、子宫内膜异位症和痛经(Classification of Chronic Pain，下载自http://www.iasp-pain.org)。目前对内脏痛状态的神经病性贡献(经过中枢变化或神经伤害/损害)的可能性了解甚少，但在特定的条件下可能扮演某种角色(Aziz等人于2009年的Dig Dis 27,Suppl 1,31-41)。
神经性疼痛目前定义为影响身体感觉系统的病变或疾病的直接结果所引起的疼痛。神经损害可由创伤和疾病所引起，且因此术语“神经性疼痛”包含许多具有不同的病因学的疾病。这些包括但不限于外周神经病变、糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管综合征、中风后中枢神经痛及与慢性酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、巴金森氏病、癫痫症和维生素缺乏相关联的疼痛。神经性疼痛为一种病态，因为它不具有保护角色。在原始病因消失之后，神经性疼痛经常仍存在，通常持续数年，显著地降低患者的生活质量(Dworkin于2009年的Am J Med,122,S1-S2；Geber等人于2009年的Am J Med,122,S3-S12；Haanpaa等人于2009的Am J Med,122,S13-S21)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为即使具有相同疾病的患者之间仍常常存有异质性(Dworkin于2009年的Am J Med,122,S1-S2；Geber等人于2009年的AmJ Med,122,S3-S12；Haanpaa等人于2009的Am J Med,122,S13-S21)。神经性疼痛包括自发性疼痛(其可为持续的)及阵发性或异常诱发的疼痛，诸如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)和异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。
应注明某些类型的疼痛具有多重病因，因此可分类为一个以上的领域，例如背痛、癌症疼痛及甚至偏头痛可能包括伤害性及神经性组分二者。
相似地，或许不太了解的其他类型慢性疼痛不容易以伤害性或神经性的简单定义予以定义。这样的病症特别包括纤维肌痛和慢性区域性疼痛综合征，常以功能障碍性疼痛状态说明，例如纤维肌痛和复杂的区域性疼痛综合征(Woolf,2010,J Clin Invest,120,3742-3744)，但是它们包括在慢性疼痛状态的分类内(Classification of Chronic Pain，下载自http://www.iasp-pain.org)。
GABAA阳性别构调节剂可有用地与另一种药理学上的活性化合物组合，或与二种或更多种其他药理学上的活性化合物组合，特别是用于治疗疼痛。此种组合给予显著优势的可能性，包括患者的顺从性、容易给药及协同活性。
在随后的组合中，本发明化合物可以与其他的一种或多种治疗剂组合同时、依序或分开给予。
对于疼痛的治疗，如上文定义的式(I)的GABAA阳性别构调节剂或其药学上可接受的盐可以与一种或多种选自下列的药剂组合给予：
选择性Nav1.3通道调节剂，诸如在WO2008/118758中所公开的化合物；
选择性Nav1.7通道调节剂，诸如在WO2010/079443中所公开的化合物，例如4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺酰胺或4-[2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺酰胺或它们中任意一个的药学上可接受的盐；
选择性Nav1.8通道调节剂；
选择性Nav1.9通道调节剂；
调节超过一种的Nav通道的活性的化合物，包括非选择性调节剂，诸如布比卡因、卡马西平、拉莫三嗪、利多卡因、美西律或苯妥英；
神经生长因子(NGF)信号传导的任何抑制剂，诸如：与NGF结合且抑制NGF生物活性及/或以NGF信号传导介导的下游路径的药剂(例如，他尼珠单抗(tanezumab))、TrkA拮抗剂或p75拮抗剂，或抑制关于经NGF刺激的TrkA或P75信号传导的下游信号传导的药剂；
神经营养性途径抑制剂，其中该抑制通过下列物质实现：(a)与神经生长因子(NGF)结合的药剂(例如，他尼珠单抗、法希努单抗(fasinumab)或弗兰努单抗(fulranumab))、与脑衍生的神经营养因子(BDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)或神经营养蛋白-4(NT-4)结合的药剂或与前述神经营养蛋白中的多个结合的药剂(例如，可溶性P75)；或(b)在原位位置、别构位置或通过抑制受体的催化活性而抑制TrKA、TrKB、TrKC或P75中一种或多种的受体功能的药剂；
增加内源性大麻素的水平的化合物，诸如具有脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制活性或单酰基甘油脂肪酶(MAGL)活性的化合物；
止痛剂，特别是对乙酰氨基酚；
阿片类止痛剂，诸如：丁丙诺啡、布托啡诺、可卡因、可待因、二氢可待因、芬太尼、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左啡诺、麦啶、美沙酮、吗啡、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧酚或喷他佐辛；
优先刺激特定的细胞内途径的阿片类止痛剂，例如与β抑制蛋白征集相反的G-蛋白，诸如TRV130；具有额外药理的阿片类止痛剂，诸如：去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制(NRI)活性，例如他喷他多；5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制(SNRI)活性，例如曲马多；或痛敏肽受体(NOP)激动活性，诸如GRT6005；
非甾类抗炎药物(NSAID)，诸如非选择性环加氧酶(COX)抑制剂，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；或COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、地拉考昔、艾托考昔、马伐考昔或帕瑞考昔；
前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂；
微粒体前列腺素E合酶类型1(mPGES-1)抑制剂；
镇静剂，诸如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
具有经由苯并二氮结合位置介导的广泛亚型调节效应的GABAA调节剂，诸如氯氮阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、氯硝西泮或氯巴占；
具有经由苯并二氮结合位置介导的亚型选择性调节效应的GABAA调节剂，其具有降低的副作用，例如镇静作用，诸如TPA023、TPA023B、L-838,417、CTP354或NSD72；
经由受体上的可替代结合位置起作用的GABAA调节剂，诸如巴比妥类，例如异戊巴比妥、阿普比妥、布他比妥、甲基苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥或硫喷妥；神经类固醇，诸如阿法沙龙、阿法多龙或加奈索酮；β-亚基配体，诸如依替福嗪；或δ-优先配体，诸如加波沙朵；
GlyR3激动剂或阳性别构调节剂；
骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美塔梭龙、美索巴莫或奥芬那君；
谷氨酸受体拮抗剂或阴性别构调节剂，诸如NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬、右啡烷、氯胺酮或美金刚；或mGluR拮抗剂或调节剂；
α-肾上腺素能剂，诸如可乐定、胍法辛或地米他定；
β-肾上腺素能剂，诸如普萘洛尔；
三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、米帕明、阿米替林或去甲替林；
速激肽(NK)拮抗剂，诸如阿瑞吡坦或马罗匹坦；
毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙维林、氯化曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林和异丙托铵；
胆碱能(烟碱)止痛剂，诸如异丙克兰(TC-1734)、伐尼克兰或尼古丁；
瞬时受体电位V1(TRPV1)受体激动剂(例如，树脂毒素或辣椒素)或拮抗剂(例如，辣椒平或马维翠普(mavatrap))；
瞬时受体电位A1(TRPA1)受体激动剂(例如，桂皮醛或芥子油)或拮抗剂(例如，GRC17536或CB-625)；
瞬时受体电位M8(TRPM8)受体激动剂(例如，薄荷醇或伊西林(icilin))或拮抗剂；
瞬时受体电位V3(TRPV3)受体激动剂或拮抗剂(例如，GRC-15300)；
皮质类固醇，诸如地塞米松；
5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，诸如依来曲普坦、舒马曲坦、纳拉曲坦、佐米曲坦或利札曲坦；
5-HT2A受体拮抗剂；
PDEV抑制剂，诸如西地那非、他达拉非或伐地那非；
α-2-δ配体，诸如加巴喷汀、加巴喷丁安纳卡比或普瑞巴林；
5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)，诸如舍曲林、去甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基二苯噻庚因(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西立氯胺和曲唑酮；
NRI，诸如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、酚妥拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢物羟安非他酮、诺米芬新和维洛沙秦，尤其为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀；
SNRI，诸如文拉法辛、去甲基文拉法辛、氯米帕明、去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；
诱生型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；
白三烯B4拮抗剂；
5-脂肪氧合酶抑制剂，诸如齐留通；
钾通道开放剂或正调节剂，诸如KCNQ/Kv7的开放剂或正调节剂(例如，瑞替加滨或氟吡叮)、G蛋白偶联的向内整流钾通道(GIRK)、钙活化的钾通道(Kca)或钾电压门控通道，诸如亚家族A(例如，Kv1.1)、亚家族B(例如，Kv2.2)或亚家族K(例如，TASK、TREK或TRESK)的成员；
P2X3受体拮抗剂(例如，AF219)或含有其亚基之一(P2X3亚基)的受体拮抗剂，诸如P2X2/3异数受体；
CaV2.2钙通道阻断剂(N-型)，诸如齐考诺肽；以及
CaV3.2钙通道阻断剂(T-型)，诸如乙琥胺。
本发明化合物与一种或多种使本发明化合物代谢速率减慢的额外治疗剂的组合亦包括在本发明的范围内，由此导致在患者中的暴露增加。以此方式增加暴露称为强化。这具有增加本发明化合物的功效或减少实现与未强化的剂量相同的功效所需的剂量的利益。本发明化合物的代谢包括通过P450(CYP450)酶(特别是CYP 3A4)进行的氧化方法及通过UDP葡萄糖醛酸转移酶和硫酸化酶的缀合。因此，在可以用于增加患者暴露于本发明化合物的药剂中的是那些可充当细胞色素P450(CYP450)酶的至少一种同功型的抑制剂。可有利地受到抑制的CYP450的同功型包括但不限定于CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。可用于抑制CYP 3A4的适合的药剂包括利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、N-(3,4-二氟苯甲基)-N-甲基-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺和N-(1-(2-(5-(4-氟苯甲基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)甲烷磺酰胺。
可方便地组合成适合于共同给予组合物的试剂盒形式的二种或更多种药物组合物(其中至少一种含有本发明化合物)在本发明的范围内。因此，本发明试剂盒包含二种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有本发明化合物)及供单独保留这些组合物的装置，诸如容器、分隔瓶或分隔箔包装。这类试剂盒的实例为用于包装片剂、胶囊及类似者的熟悉的泡眼包装。本发明试剂盒特别适合于给予不同的剂型(例如，经口及肠胃外)，以不同的给药间隔给予单独的组合物，或单独的组合物彼此之间的滴定给药。为了促进顺从性，试剂盒通常包含给药指示且可以具备所谓的记忆辅助工具。
另一方面，本发明提供药物产品(诸如以试剂盒形式)，其包含作为组合制剂的本发明化合物连同一种或多种额外的治疗活性剂，其同时、单独或依序用于治疗适合使用NaV1.8调节剂治疗的障碍。
应理解在本文所有对治疗的提及包括治愈性、缓和性及预防性治疗。
在稍后于说明书中提出的非限制性实施例和制备例中及在前述流程中，下列的缩写、定义及分析程序可以是指：
AcOH为乙酸；
APCI为大气压化学离子化质谱；
Arbocel为过滤剂；
br为宽；
为过滤剂；
CDI为N,N'-羰基二咪唑；
Cs2CO3为碳酸铯；
Cu(acac)2为乙酰丙酮化铜(II)；
CuI为碘化铜(I)；
Cu(OAc)2为乙酸铜(II)；
δ为化学位移；
d为双峰；
DABCO为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
DAD为二极管矩阵检测器；
DCM为二氯甲烷；
DCC为N,N'-二环己基碳二亚胺；
DDQ为2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌；
DIPEA为N-乙基二异丙胺，N,N-二异丙基乙胺；
DMAP为4-二甲基氨基吡啶；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲亚砜；
EDCI.HCl为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EDCI.MeI为N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺甲基碘；
EDTA为乙二胺四乙酸；
ELSD为蒸发光散射检测；
ES为电喷雾离子化；
Et2O为乙醚；
EtOAc为乙酸乙酯；
EtOH为乙醇；
HATU为2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；
HBTU为O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
HCl为盐酸；
HOBT为N-羟基苯并三唑水合物；
HPLC为高压液相色谱法；
IPA为异丙醇；
Ir2(OMe)2COD2为双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)；
K2CO3为碳酸钾；
KHSO4为硫酸氢钾；
KOAc为乙酸钾；
KOH为氢氧化钾；
K3PO4为磷酸三钾；
L为升；
LCMS为液相色谱质谱法(Rt＝保留时间)；
LiOH为氢氧化锂；
m为多重峰；
MeOH为甲醇；
2-MeTHF为2-甲基四氢呋喃；
MgSO4为硫酸镁；
m/z为质谱峰；
NaH为氢化钠；
NaHCO3为碳酸氢钠；
Na2CO3为碳酸钠；
NaHSO3为亚硫酸氢钠；
NaHSO4为硫酸氢钠；
NaOH为氢氧化钠；
Na2SO4为硫酸钠；
NBS为N-溴基琥珀酰亚胺；
NH4Cl为氯化铵；
NMP为N-甲基-2-吡咯烷酮；
NMR为核磁共振；
Pd-118为二氯[1,1'-双(二-叔丁膦基)]二茂铁钯(II)；
PdCl2(dtbpf)为二氯[1,1'-双(二-叔丁膦基)二茂铁钯(II)；
Pd/C为钯/碳；
Pd(PPh3)4为四(三苯膦)钯；
Pd(dppf)2Cl2.DCM为[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷的络合物；
Pd2(dba)3为三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)；
Pd(OAc)2为乙酸钯；
Pd(OH)2/C为氢氧化钯/碳；
Prep为制备；
POBr3为三溴氧磷；
psi为磅/平方英寸；
PyBop为(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐；
q为四重峰；
Rt为保留时间；
s为单峰；
SPhos为2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；
t为三重峰；
TBAF为氟化四丁铵；
TBME为叔丁基二甲醚；
THF为四氢呋喃；
THP为四氢吡喃；
TLC为薄层色谱法；
UV为紫外线；以及
WSCDI为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
随后的制备例和实施例举例说明本发明，但是不以任何方式限制本发明。所有的原料可在市场上获得或描述于文献中。所有的温度以℃计。急骤柱色谱法使用Merck硅胶60(9385)来进行。薄层色谱法(TLC)在Merck硅胶60板(5729)上进行。“Rf”代表化合物行进的距离除以TLC板上前端的溶剂行进的距离。熔点使用Gallenkamp MPD350装置测定且未经校正。1H-NMR光谱以Varian Mercury 300或400MHz、Bruker Avance 400MHz NMR或Jeol ECX400MHz记录。NMR光谱以DMSO-d6溶液获得(以ppm报告)。在必要时使用其他的NMR溶剂。当报告波峰多重性时，使用以下的缩写：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰。
LCMS表示液相色谱质谱法(Rt＝保留时间)。当给出溶剂比率时，该比率以体积计。
质谱(MS)使用电喷雾离子化(ESI)或大气压化学离子化(APCI)记录。质谱法使用Finnigan Navigator单一四极杆电喷雾质谱仪、Finnigan aQa APCI质谱仪或Applied Bio系统Q-Trap进行。
在此声明化合物以较早的制备例或实施例所述的方式制备，但是本领域技术人员将理解反应时间、试剂的当量数及反应温度可就每一特定反应进行修改，且可能仍然有必要或希望使用不同的后处理或纯化条件。
LCMS系统
在单独生成的化合物以LCMS分析时，使用下文所示的16种方法：
系统1
A：在水中的0.1％的甲酸
B：在乙腈中的0.1％的甲酸
柱：Agilent Extend C18相，50×3毫米，具有3微米粒径
梯度：95-0％的A经3.5分钟，保持1分钟，再平衡0.4分钟，1.2毫升/分钟的流速
UV：210纳米-450纳米DAD
温度：50℃
系统2
A：在水中的0.1％的甲酸
B：在乙腈中的0.1％的甲酸
柱：C18相Waters Sunfire，50×4.6毫米，具有5微米粒径
梯度：95-5％的A经3分钟，保持1分钟，再平衡2分钟，1毫升/分钟的流速
UV：210纳米-450纳米DAD
温度：50℃
系统3
A：在水中的0.1％的甲酸
B：在乙腈中的0.1％的甲酸
柱：C18相Phenomenex，20×4.0毫米，具有3微米粒径
梯度：98-2％的A经1.5分钟，保持0.3分钟，再平衡0.2分钟，1.8毫升/分钟的流速
UV：210纳米-450纳米DAD
温度：75℃
系统4
A：在水中的0.1％的甲酸
B：在70％的MeOH:30％的IPA中的0.1％的甲酸
柱：C18相Phenomenex，20×4.0毫米，具有3微米粒径
梯度：98-10％的A经1.5分钟，保持0.3分钟，再平衡0.2分钟，2毫升/分钟的流速
UV：210纳米-450纳米DAD
温度：75℃
系统5
A：在水中的0.05％的甲酸
B：在乙腈中的0.05％的甲酸
柱：C18相Phenomenex Gemini，50×4.60毫米，具有3微米粒径
梯度：5％的B至95％的B经3.5分钟。保持4.5分钟。2.0毫升/分钟的流速
UV：200纳米-400纳米DAD
温度：40℃
系统6
A：水
B：乙腈
D：在乙腈中的1.0％的甲酸
柱：XBridge C18，2.1×30毫米，具有5微米粒径
梯度：5％的B至95％的B经2.3分钟。保持3.5分钟。1.0毫升/分钟的流速
UV：215纳米-350纳米DAD
温度：25℃
系统7
A：在水中的10mM乙酸铵(碱性缓冲液)
B：乙腈
柱：Xbridge C18，4.6×50毫米，具有5微米粒径
梯度：在1.5分钟内从90％的[缓冲液]及10％的[MeCN]至70％的[缓冲液]及30％的[MeCN]，在3.0分钟内再至10％的[缓冲液]及90％的[MeCN]，保持4分钟，及在5分钟内返回最初条件，1.2毫升/分钟的流速
UV：220纳米
温度：25℃
系统8
A：在水中的0.1％的甲酸(v/v)[缓冲液]
B：在乙腈中的0.1％的甲酸(v/v)[MeCN]
柱：Phenomenex Gemini-NX C18，4.6×50毫米，具有3微米粒径
梯度：从0.0-4.1分钟从95％的[缓冲液]及5％的[MeCN]至0％的[缓冲液]及100％的[MeCN]，保持从4.1-4.5分钟，及最终从4.5-5.0分钟返回最初条件，1.5毫升/分钟的流速
UV：200纳米-450纳米DAD
温度：60℃
系统9
A：在水中的0.05％的甲酸(酸性缓冲液)
B：乙腈
柱：Gemini C18，4.6×50毫米，具有5微米粒径
梯度：在1.5分钟内从90％的[缓冲液]及10％的[MeCN]至70％的[缓冲液]及30％的[MeCN]，在3.0分钟内进一步至10％的[缓冲液]及90％的[MeCN]，保持4分钟，及最后在5分钟内返回最初条件，1.2毫升/分钟的流速
UV：220纳米
温度：25℃
系统10
A：在水中的20mM甲酸铵(碱性缓冲液)
B：乙腈
柱：Gemini-NX 5μm C18，110A 50×4.6毫米柱
梯度：5-95％的A经3.5分钟，保持1分钟，95-5％的A经0.1分钟，2毫升/分钟的流速
UV：210纳米-450纳米DAD，2毫升/分钟的流速
UV：260纳米
温度：40℃
系统11
A：在水中的20mM甲酸铵(碱性缓冲液)
B：乙腈
柱：XBridge C185微米，50×4.6毫米柱
梯度：5-95％的A经3.5分钟，保持1分钟，95-5％的A经0.1分钟，2毫升/分钟的流速
UV：210纳米-450纳米DAD，2毫升/分钟的流速
温度：25℃
系统12
A：在水中的0.05％的甲酸(酸性缓冲液)
B：在乙腈中的0.05％的甲酸
柱：Gemini-NX 5微米，C18 110A 50×4.6毫米柱
5-95％的A经3.5分钟，保持1分钟，95-5％的A经0.1分钟，2毫升/分钟的流速
UV：210纳米 450纳米DAD，2毫升/分钟的流速
温度：40℃
系统13
A：在水中的0.05％的甲酸(酸性缓冲液)
B：在乙腈中的0.05％的甲酸
柱：XBridge C18 5微米，50×4.6毫米柱
5-95％的A经3.5分钟，保持1分钟，95-5％的A经0.1分钟，2毫升/分钟的流速
UV：210纳米-450纳米DAD，2毫升/分钟的流速
温度：25℃
系统14
A：在水中的0.1％的甲酸(v/v)
B：在乙腈中的0.1％的甲酸(v/v)
柱：酸：Waters Acquity UPLC BEH，2.1毫米×50毫米，C18，1.7微米
梯度特性：流速-1.25毫升/分钟
1.5分钟运行：最初条件：A-95％：B-5％；在最初条件保持从0.0-0.1分钟；线性斜坡至A-5％：B-95％经0.1-1.0分钟；在A-5％：B-95％保持从1.0-1.1分钟；返回最初条件1.1-1.5分钟
温度：60℃
系统15
柱：Waters symmetry 2.1*50毫米5微米
流动相：从在水(0.1％的TFA)中的0％的MeCN(0.1％的TFA)至在水(0.1％的TFA)中的60％的MeCN(0.1％的TFA)
波长：220纳米
系统16
A：在水中的0.0375％的TFA
B：在MeCN中的0.01875％的TFA
柱：Welch XB-C18 2.1×50毫米5微米
梯度：在1分钟内从99％的[A]及1％的[B]至95％的[A]及5％的[B]，在4.0分钟内进一步至100％的[B]，及最后在4.30分钟内返回最初条件，0.8毫升/分钟的流速
UV：API-ES
温度：50℃
制备型HPLC：
在单独生成的化合物以制备型HPLC纯化时，使用下文所示的两种方法：
方法1：酸性条件
柱：Gemini NX C18，5微米，21.2×100毫米
环境温度
检测：ELSD-MS
流动相A：在水中的0.1％的甲酸
流动相B：在乙腈中的0.1％的甲酸
梯度：最初0％的B；1分钟-5％的B；7分钟 98％的B；9分钟 98％的B；9.1分钟 5％的B；10分钟-5％的B
流速：18毫升/分钟
注入体积：1000微升
方法2：碱性条件
柱：Gemini NX C18，5微米，21.2×100毫米
环境温度
检测：ELSD-MS
流动相A：在水中的0.1％的二乙胺
流动相B：在乙腈中的0.1％的二乙胺
梯度：最初0％的B；1分钟-5％的B；7分钟 98％的B；9分钟 98％的B；9.1分钟 5％的B；10分钟-5％的B
流速：18毫升/分钟
注入体积：1000微升
实施例1
7-乙基-4-[6-氟-4'-(丙-2-基磺酰基)联苯-3-基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将Na2CO3水溶液(1M溶液，0.56毫升，0.56毫摩尔)添加至无水二烷(2.0毫升)中的7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例10，41毫克，0.11毫摩尔)及4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸(38毫克，0.17毫摩尔)的溶液中且将溶液脱气。添加四(三苯膦)钯(0)(6.9毫克，0.0060毫摩尔)且将反应混合物加热至100℃经2小時。容许反应冷却至室温，接着添加EtOAc(10毫升)和水(10毫升)。将层分离且将有机层经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。将残余物以制备型HPLC(方法1)纯化，以得标题化合物，64％收率，29.7毫克。
LCMS(系统6)Rt＝1.47分钟；MS m/z 425[M+H]+
实施例2
4-[2',6-二氟-4'-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据上述实施例1的方法制备，其使用4-(3-碘-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例11，50毫克，0.16毫摩尔)及2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(68毫克，0.31毫摩尔)。将粗产物以EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物，83％收率，53.8毫克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.69(t,3H),3.14(s,3H),4.59(q,2H),7.43(dd,1H),7.72(dd,1H),7.79-7.83(m,1H),7.85-7.88(m,1H),8.28-8.32(m,1H),8.29(s,1H),8.32-8.36(m,1H),9.38(s,1H)。
LCMS(系统5)Rt＝1.19分钟；MS m/z 415[M+H]+
实施例3
5'-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2'-氟联苯-4-磺酰胺
根据上述实施例1的方法制备，其使用7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例10)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(制备例80)，以得标题化合物，57％收率，24.8毫克。
LCMS(系统6)Rt＝1.27分钟；MS m/z 398[M+H]+
实施例4
7-乙基-4-[4'-(乙基磺酰基)-6-氟-2'-甲氧基联苯-3-基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将二烷(5毫升)及水(1毫升)中的7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例10，100毫克，0.27毫摩尔)、2-(4-乙基磺酰基-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(制备例21，88毫克，0.27毫摩尔)及碳酸铯(177毫克，0.54毫摩尔)的搅拌溶液以氩气脱气10分钟，接着添加1,1'-双(二-叔丁膦基)二茂铁二氯化钯(4.4毫克，0.005毫摩尔)。将所得混合物在100℃下加热16小时，冷却至室温且以EtOAc(15毫升)稀释。将有机层以水(10毫升)和饱和盐水溶液(10毫升)清洗，接着经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。以CH2Cl2：MeOH(98：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到灰白色固体的标题化合物，13％收率，15毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm1.36(t,3H),1.68(t,3H),3.18(q,2H),3.90(s,3H),4.58(q,2H),7.35(t,1H),7.50(s,1H),7.54-7.60(m,2H),8.21(dd,1H),8.26(s,1H),8.27-8.29(m,1H),9.35(s,1H)。
LCMS(系统7)Rt＝2.94分钟；MS m/z＝441[M+H]+
实施例5
5'-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2'-氟-4-(异丙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
将二烷(5.0毫升)中的6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例11，58毫克，0.18毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(69毫克，0.27毫摩尔)及乙酸钾(35毫克，0.35毫摩尔)的溶液在室温下以氮气冲洗30分钟。将[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(15毫克，0.02毫摩尔)添加至反应混合物中，将其以氮气再冲洗10分钟。将反应混合物在回流下以110℃加热3小时。将反应冷却至40℃，添加2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲腈(制备例25，60毫克，0.21毫摩尔)、在H2O(0.3毫升)中的碳酸钠(74毫克，0.70毫摩尔)及[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(16.0毫克，0.02毫摩尔)且将反应混合物以氮气冲洗30分钟。将反应混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤，以EtOAc(20毫升)洗脱。将滤液以水(20毫升)、盐水(10毫升)清洗，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到深棕色油。将该油以EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色油的标题化合物。用硅胶柱色谱法进一步纯化该物质，以EtOAc：CH2Cl2：MeOH(1：1：0.1)洗脱，接着使用CH2Cl2、MeOH和NH3/MeOH通过SCX-2筒洗脱。获得成为灰白色固体的标题化合物，26％收率，21毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.39(d,6H),1.70(t,3H)3.30(q,2H)4.61(m,1H)7.50(m,1H)7.85(m,1H)8.19(m,1H)8.33-8.43(m,4H)9.45(s,1H)。
LCMS(系统12)Rt＝2.46分钟；MS m/z 450[M+H]+
实施例6
4-(4'-(环丁基磺酰基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将二烷(2.5毫升)及水(0.5毫升)中的6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例11，50毫克，0.156毫摩尔)、2-(4-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例30，82毫克，0.233毫摩尔)与碳酸钠(50毫克，0.468毫摩尔)的混合物以氮气冲洗10分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(18毫克，0.02毫摩尔)且将反应在98℃下加热16小时。将混合物以CH2Cl2(30毫升)稀释，以水(10毫升)清洗，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。将所得胶状物以EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法，接着以制备型HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物，44％收率，32毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.70(t,3H),2.05(m,2H),2.27(m,2H),2.65(m,2H),2.82-2.95,(m,4H),4.61(q,2H),6.38(m,1H),6.42-6.58(m,3H),8.25(m,1H),8.33(m,1H),8.42(s,1H),9.42(s,1H)。
LCMS(系统11)Rt＝2.88分钟；MS m/z 467[M+H]+
实施例7
4-(4'-(环丙基磺酰基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
步骤1
将1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(24毫克，0.03毫摩尔)添加至二烷(2毫升)中的1-溴-4-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯(制备例33，85毫克，0.29毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(111毫克，0.44毫摩尔)及乙酸钾(86毫克，0.88毫摩尔)的脱气溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌3小时。
步骤2
在冷却至室温之后，添加6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例11，84毫克，0.26毫摩尔)、碳酸钠(96毫克，0.88毫摩尔)及水(0.5毫升)且将所得混合物脱气及以氮气冲洗，接着添加四(三苯膦)钯(0)(34毫克，0.03毫摩尔)。在90℃下搅拌1.5小时之后，将混合物冷却至室温且留置16小时。添加水(3毫升)及乙酸乙酯(3毫升)且将所得混合物通过短的Arbocel垫，接着分配。将水层以乙酸乙酯(2×3毫升)萃取且将合并的有机层经MgSO4干燥，接着在真空中浓缩。以1：39：60的MeOH/EtOAc/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到棕色固体，将其以甲醇研磨，得到灰白色固体的标题化合物，37％收率，49毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.15(m,2H),1.41(m,2H),1.71(t,3H),2.54(m,1H),3.91(s,3H),4.59(q,2H),7.40(t,1H),7.53(m,2H),7.60(m,1H),8.30(m,1H),8.36(m,1H),8.47(s,1H),9.46(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝2.51分钟；MS m/z 453[M+H]+
实施例8-15根据上述实施例7的方法制备，其使用组合的上述步骤1与步骤2，或只以单独步骤2，使用6-(3-溴-4-氟苯基)-9-乙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例11)或4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8)及所述的适当芳基溴或烃基代硼酸酯。
实施例16和17根据上述实施例7的步骤2的方法制备，使用3-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯硼酸(制备例63)、碳酸铯作为碱及所述的适当芳基溴。将粗制残余物以介于33-67％之间的有机物经10分钟梯度时间洗脱的制备型HPLC(方法1)纯化。
所使用的LCMS条件：系统16
实施例18
5'-(7-环丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-2'-氟-4-(异丙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
步骤1
将二烷(3.5毫升)中的6-(3-溴-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例84，50.0毫克，0.150毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(57.0毫克，0.23毫摩尔)、乙酸钾(29.0毫克，0.30毫摩尔)的溶液在室温下以氮气冲洗30分钟。将[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11.0毫克，0.02毫摩尔)添加至反应混合物中，将其以氮气再冲洗20分钟。将反应混合物加热至回流62小时。
步骤2
将反应冷却至室温且添加在水(0.2毫升)中的2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲腈(制备例25，48.0毫克，0.165毫摩尔)、碳酸钠(56.0毫克，0.530毫摩尔)。将混合物以氮气冲洗20分钟。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11.0毫克，0.0150毫摩尔)，将混合物以氮气冲洗10分钟且加热至110℃。将反应混合物在1.5小时之后冷却至室温，经由硅藻土过滤且在真空中浓缩。将残余物使用以EtOAc/庚烷(1：1至1：0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得橘色溶液，其在浓缩时结晶。将固体以EtOAc(3×5毫升)清洗，然后以乙腈稀释且在真空中浓缩3次。提供成为灰白色固体的标题化合物，13％收率，10毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.25(br s,2H),1.301.39(m,8H),3.29(m,1H),3.70(br s,1H),7.48(t,1H),7.84(d,1H),8.18(d,1H),8.30(s,1H),8.328.45(m,3H),9.49(s,1H)。
19F NMR(376MHz，滴加了CD3OD的CDCl3)：δ-111.27ppm
LCMS(系统13)：Rt＝2.59分钟；MS m/z 462[M+H]+
实施例19
7-环丙基-4-[4'-(乙基磺酰基)-6-氟联苯-3-基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将4-乙基磺酰基苯基硼酸(19毫克，0.09毫摩尔)及6-(3-溴-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例84，25毫克，0.075毫摩尔)如实施例18中所述方式反应，得到淡黄色固体的标题化合物，38％收率，12毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.24-1.35(m,7H),3.17(q,2H),3.69-3.72(m,1H),7.40(t,1H),7.83(d,2H),8.01(d,2H),8.18-8.20(m,1H),8.26(s,1H),8.37(dd,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝2.99分钟；MS m/z 423[M+H]+
实施例20至25根据上述实施例18的方法制备，其使用6-(3-溴-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例84)或6-(3-碘-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例94)或所述的替代物及所述的适当烃基代硼酸或酯。
实施例26
7-环丁基-4-(4'-(乙基磺酰基)-2',6-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将二烷(2.5毫升)中的2-(4'-(乙基磺酰基)-2',6-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例83，64毫克，0.16)的溶液添加至6-氯-9-环丁基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例99，33毫克，0.16毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0)(18毫克，0.016毫摩尔)、碳酸钠(50毫克，0.471毫摩尔)及水(0.5毫升)中。将氮气起泡通过溶液10分钟，接着将反应温热至80℃且搅拌18小时。将反应冷却，以EtOAc(10毫升)稀释，经由以EtOAc(10毫升)清洗的硅藻土床过滤。将有机层以水(10毫升)和盐水(10毫升)清洗，经MgSO4干燥，过滤且在真空中除去溶剂。将该粗制物质通过先以MeOH及接着以MeOH(50毫升)中的25％的7M NH3(在MeOH中)洗涤的SCX-2筒。将残余物进一步以制备型HPLC(系统X)纯化，得到灰白色固体的标题化合物，15％收率，11毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.18(t,3H),1.92-2.00(m,2H),2.56(m,2H),2.82(m,2H),3.46(q,2H),5.33(m,1H),7.66(m,1H),7.92(m,3H),8.62(m,2H),9.02(s,1H),9.61(s,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-111.4(m,1F),-112.6(m,1F)ppm。
LCMS(系统13)：Rt＝2.77分钟；m/z＝455[M+H]+
实施例27
4-[4'-(乙基磺酰基)-6-氟联苯-3-基]-7-(1-甲基环丙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据实施例26所述的方法制备，其使用4-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例97)及2-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(制备例48)，得到灰白色固体的标题化合物，32％收率，20毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.02(t,3H),1.33(t,3H),2.06-2.12(m,2H),3.16(q,2H),4.48(q,2H),7.40(t,1H),7.84(d,2H),8.01(d,2H),8.21-8.23(t,1H),8.25(s,1H),8.42(dd,1H),9.37(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝3.10分钟；MS m/z 437[M+H]+
实施例28
7-环丁基-4-[4'-(乙基磺酰基)-6-氟联苯-3-基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据实施例26所述的方法制备，其使用4-氯-7-环丁基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例99)及2-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(制备例48)，得到灰白色固体的标题化合物，10％收率，10毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.33(t,3H),2.01-2.11(m,2H),2.71-2.83(m,4H),3.16(q,2H),5.28-5.34(m,1H),7.40(t,1H),7.83(d,2H),8.01(d,2H),8.21-8.23(m,1H),8.34(s,1H),8.39(d,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝3.35分钟；MS m/z 437[M+H]+
实施例29
7-环丁基-4-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据实施例26所述的方法制备，其使用2-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例18)及6-氯-9-环丁基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例99)，得到无色固体的标题化合物，50％收率，200毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 2.01-2.14(m,2H),2.69-2.85(m,4H),3.13(s,3H),3.91(s,3H),5.31(m,1H),7.36(t,1H),7.55-7.57(m,2H),7.64(dd,1H),8.22(dd,1H),8.27-8.31(m,1H),8.38(s,1H),9.37(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-111ppm。
LCMS(系统13)：Rt＝2.61分钟；MS m/z 453[M+H]+
实施例30
4-[4'-(乙基磺酰基)-6-氟联苯-3-基]-7-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据实施例26所述的方法制备，其使用4-氯-7-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例101)及2-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(制备例48)，得到灰白色固体的标题化合物，10％收率，10毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.02(t,3H),1.33(t,3H),2.06-2.12(m,2H),3.16(q,2H),4.48(q,2H),7.40(t,1H),7.84(d,2H),8.01(d,2H),8.21-8.23(t,1H),8.25(s,1H),8.42(dd,1H),9.37(s,1H)ppm。
LCMS(系统7)：Rt＝3.27分钟；MS m/z 425[M+H]+
实施例31
4-[4'-(乙基磺酰基)-6-氟联苯-3-基]-7-(丙-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将二烷(3毫升)及水(0.7毫升)中的4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基-硼酸(制备例65，30毫克，0.097毫摩尔)、4-氯-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例6，15毫克，0.077毫摩尔)及亚磷酸钾(33毫克，0.154毫摩尔)的搅拌溶液以氩气脱气10分钟，接着添加三环己膦(1.72毫克，0.006毫摩尔)及三(二亚苯甲基丙酮)钯(0)(2.82毫克，0.003毫摩尔)。将所得混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物过滤，以除去无机物且将滤液在真空中浓缩，以除去挥发物。将粗制残余物以DCM中的2％的MeOH洗脱的制备型TLC纯化，得到灰白色固体的标题化合物，27％收率，9毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.33(t,3H),1.76(d,6H),3.18(q,2H),5.20-5.24(m,1H),7.40(t,1H),7.82(d,2H),8.00(d,2H),8.20-8.23(m,1H),8.32(s,1H),8.41(d,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系统9)：Rt＝3.27分钟；MS m/z 425[M+H]+
实施例32
2'-氟-5'-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)联苯-4-磺酰胺
将预先溶解在水(0.5毫升)中的Na2CO3(80毫克，0.759毫摩尔)及[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.3毫克，0.009毫摩尔)添加至二烷(2.5毫升)中的4-氯-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例6，50毫克，0.254毫摩尔)及2'-氟-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-磺酰胺(制备例2，131毫克，0.254毫摩尔)中。将反应以氮气脱气且在微波照射下以90℃加热15分钟。在冷却之后，添加乙酸乙酯及Na2SO4且将混合物倾析及以乙酸乙酯清洗。以DCM：MeOH(1：0至9：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物，50％收率，57毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.68(d,6H),5.13(s,1H),7.46(s,2H),7.62(dd,1H),7.85-7.91(m,2H),7.94-8.01(m,2H),8.54(s,1H),8.63(dd,1H),8.95(s,1H),9.62(s,1H)。
LCMS Rt＝0.68分钟；MS m/z 412[M+H]+
实施例33
2'-氟-N-甲基-5'-[7-(丙-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基]联苯-4-磺酰胺
将Na2CO3水溶液(2M，0.41毫升，0.81毫摩尔)添加至无水二烷(1.6毫升)中的2'-氟-N-甲基-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-磺酰胺(制备例44，112毫克，0.29毫摩尔)及4-氯-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例6，54毫克，0.27毫摩尔)的溶液中且将氮气流起泡通过悬浮液5分钟。添加四-三苯膦钯(0)(5.8毫克，0.005毫摩尔)且将混合物在微波照射下以120℃加热12分钟。将反应混合物冷却且以EtOAc(15毫升)及水(30毫升)稀释。将有机相萃取且将水层以EtOAc(2×15毫升)反萃取。将有机层合并，以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤且将滤液在真空中蒸发，留下黄褐色固体，将其悬浮在EtOAc(2.5毫升)中且在室温下搅拌18小时。将固体过滤，以EtOAc(2x1毫升)冲洗且进一步干燥，得到灰白色固体的标题化合物，82％收率，120毫克。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δppm 1.79(d,6H),2.75(d,3H),4.52(q,1H),5.24(spt,1H),7.42(dd,1H),7.81(m,2H),7.99(d,2H),8.26(ddd,1H),8.38(s,1H),8.43(dd,1H),9.42(s,1H)。
MS m/z 426[M+H]+
实施例34
4-[4'-(乙基磺酰基)-2',6-二氟联苯-3-基]-7-(丙-2-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将Na2CO3水溶液(2M，0.17毫升，0.34毫摩尔)添加至无水二烷(0.56毫升)中的2-[4'-(乙基磺酰基)-2',6-二氟联苯-3-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例47，48毫克，0.12毫摩尔)及4-氯-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例6，22毫克，0.11毫摩尔)的溶液中且将氮气流起泡通过悬浮液5分钟。添加四-三苯膦钯(0)(2.3毫克，0.002毫摩尔)且将混合物在微波照射下以120℃加热总共15分钟。将反应混合物冷却，以水(20毫升)稀释且以EtOAc(3×15毫升)萃取。将有机层合并，以盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤且将滤液在真空中蒸发，留下黄褐色粘性固体，将其以庚烷：EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄褐色固体的标题化合物，80％收率，40毫克。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δppm 1.37(t,3H),1.78(d,6H),3.21(q,2H),5.23(spt,1H),7.44(t,1H),7.71-7.75(m,1H),7.78(dd,1H),7.83(dd,1H),8.30-8.39(m,3H),9.40(s,1H)。
LCMS(系统8)：Rt＝3.12分钟；MS m/z 443[M+H]+
实施例35
2'-氟-5'-(7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-4-(异丙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
将二烷(3.5毫升)中的6-(3-溴-4-氟苯基)-9-异丙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例87，50.0毫克，0.150毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(57.0毫克，0.225毫摩尔)、乙酸钾(29.0毫克，0.300毫摩尔)的溶液在室温下以氮气冲洗30分钟。将[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11.0毫克，0.0150毫摩尔)添加至反应混合物中，将其以氮气再冲洗10分钟。将反应混合物在回流下加热62小时。将反应冷却至室温且添加2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲腈(制备例25，48.0毫克，0.165毫摩尔)、在水(0.2毫升)中的碳酸钠(56.0毫克，0.530毫摩尔)，以氮气冲洗0.25小时。添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11.0毫克，0.0150毫摩尔)，将反应混合物以氮气冲洗10分钟且加热至110℃。将反应在1.5小时之后冷却至室温，经由硅藻土过滤且在真空中浓缩。将残余物使用以EtOAc/庚烷(1：1至0：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得黄色溶液，其在浓缩时结晶。将固体以EtOAc(3×5毫升)清洗，然后在乙腈中稀释且在真空中浓缩。提供成为灰白色固体的标题化合物，12％收率，9.1毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.39(d,6H),1.78(d,6H),3.30(br m,1H),5.22(brm,1H),7.50(br s,1H),7.84(br s,1H),8.20(br s,1H),8.30-8.49(m,4H),9.44(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-111.53ppm。
LCMS(系统13)：Rt＝2.61分钟；MS m/z 464[M+H]+
实施例36至41根据上述实施例35的方法制备，其从6-(3-溴-4-氟苯基)-9-环丙基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例87)开始(除非另有其他说明)及所述的适当溴化物或烃基代硼酸。
实施例42
7-环戊基-4-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将水(5毫升)中的Na2CO3(286毫克，2.70毫摩尔)添加至二烷(20毫升)中的2-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例18，376毫克，0.99毫摩尔)及6-氯-9-环戊基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例13，200毫克，0.90毫摩尔)的溶液中。将所得溶液以氮气脱气，接着添加四(三苯膦)钯(0)(104毫克，0.09毫摩尔)，将反应混合物再脱气且在110℃下加热18小时。将反应冷却至室温，以EtOAc(100毫升)稀释且以水(150毫升)清洗。将水层以EtOAc(2×100毫升)再萃取且将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化此物质，以30-60％的EtOAc：庚烷洗脱，接着通过SCX筒使用CH2Cl2、EtOAc、THF、MeOH和MeOH中的7N氨洗脱，以提供成为黄色固体的标题化合物，26％收率，108毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.81-1.93(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.12-2.21(m,2H),2.38-2.46(m,2H),3.13(s,3H),3.91(s,3H),5.25(m,1H),7.36(t,1H),7.55-7.57(m,2H),7.64(dd,1H),8.22(dd,1H),8.27-8.31(m,1H),8.33(s,1H),9.37(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-111ppm。
LCMS(系统13)：Rt＝2.73分钟；MS m/z 467[M+H]+
实施例43
7-环戊基-4-(4'-(乙基磺酰基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将二烷(6毫升)中的6-氯-9-环戊基-9H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例13，52毫克，0.23毫摩尔)、2-(4'-(乙基磺酰基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例42，100毫克，0.24毫摩尔)、碳酸钠(2.0M水溶液，0.36毫升)的悬浮液以氮气脱气30分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(28毫克，0.024毫摩尔)，将反应温热至110℃且搅拌18小时。将反应冷却至室温，经由硅藻土过滤且将硅藻土垫以CH2Cl2(10毫升)清洗。添加水(10毫升)且将产物以CH2Cl2(2×10毫升)萃取。将有机层经干燥Na2SO4，过滤且在真空下浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化残余物，以EtOAc：庚烷(8：2)洗脱，接着通过SCX筒使用MeOH、EtOAc、THF、DCM和MeOH中的7N氨洗脱，得到淡黄色油的标题化合物，14％收率，15.2毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.38(t,3H),1.88(m,2H),2.01(m,2H),1.20(m,2H),2.41(m,2H),3.19(q,2H),3.89(s,3H),5.22(m,1H),7.29(dd,1H),7.54(s,1H),7.63(m,2H),8.21(dd,1H),8.38(m,2H),9.38(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3):-111.3ppm。
LCMS(系统12)：Rt＝2.81分钟；MS m/z 481[M+H]+
实施例44
7-乙基-4-(4'-(乙基磺酰基)-2'-氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8，40毫克，0.21毫摩尔)及碳酸钠(68毫克，0.64毫摩尔)添加至二烷(2.5毫升)及水(1毫升)中的2-(4'-(乙基磺酰基)-2'-氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例69，90毫克，0.21毫摩尔)中。将反应脱气且添加四(三苯膦)钯(0)(25毫克，0.02毫摩尔)。将反应进一步脱气，接着加热至110℃经2小时且接着冷却至室温。将反应混合物以EtOAc(40毫升)稀释，通过硅藻土且在真空中除去溶剂。将该粗制物质以MeCN中的0.1％的甲酸/水的梯度洗脱的反相柱色谱法纯化。将所得残余物溶解在DMSO(1毫升)中且使用制备型HPLC纯化，得到成为无色固体的标题化合物，26％收率，24毫克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.37(t,3H),1.68(t,3H),3.19(q,2H),3.91(s,3H),4.57(q,2H),7.22(d,1H),7.647.72(m,2H),7.767.78(m,1H),8.23(d,1H),8.25(s,1H),8.338.36(m,1H)9.37(s,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.22分钟；MS m/z 441[M+H]+
实施例45
4-(6-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据实施例45所述的方法制备，其使用2-(6-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例56)及4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8)，得到灰白色固体的标题化合物，19％收率，9.9毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.37(t,3H),1.68(t,3H),3.21(q,2H),3.88(s,3H),4.57(q,2H),7.50(m,2H),7.60(dd,1H),7.68(d,1H),8.14(d,1H),8.24(dd,1H),8.27(s,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.44分钟；MS m/z 456[M35Cl+H]+
实施例46
7-乙基-4-(4'-(乙基磺酰基)-2',6-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据实施例45所述的方法制备，其使用2-(4'-(乙基磺酰基)-2',6-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例59)及4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8)，得到灰白色固体的标题化合物，13％收率，14.7毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.38(t,3H),1.68(t,3H),3.19(q,2H),3.87(s,6H),4.56(q,2H),7.19(d,1H),7.53(m,3H),8.12(d,1H),8.25(s,1H),8.35(dd,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.33分钟；MS m/z 453[M+H]+
实施例47
5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
根据实施例45所述的方法制备，其使用(6-氰基-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)硼酸(制备例67)及4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8)，得到白色固体的标题化合物，10％收率，10.1毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.38(t,3H),1.71(t,3H),3.21(q,2H),3.95(s,3H),4.61(q,2H),7.56-7.58(m,2H),7.607.66(m,1H),7.96(d,1H),8.32(s,2H),8.358.38(m,1H),9.40(s,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.30分钟；MS m/z 448[M+H]+
实施例48
5-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-酚
将碳酸钠(106毫克，1.0毫摩尔)添加至二烷(15毫升)及水(5毫升)中的4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8，80毫克，0.44毫摩尔)及4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-酚(制备例89，167毫克，0.44毫摩尔)的搅拌溶液中且将反应混合物脱气，然后添加四(三苯膦)钯(0)(46毫克，0.04毫摩尔)。将反应加热至100℃经18小时。在此时间之后，容许反应冷却至至室温，经由硅藻土过滤且将滤液在减压下蒸发。将该粗制物以从95：5至9：1的CH2Cl2：MeOH洗脱的硅胶柱色谱法纯化及接着以制备型HPLC进一步纯化，得到无色固体的标题化合物，11％，19毫克。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δppm 1.38(t,3H),1.69(t,3H),3.21(q,2H),4.03(s,3H),4.57(q,2H),7.23(s,1H),7.59(s,1H),7.64-7.69(m,2H),8.22-8.25(m.,3H),9.37(s,1H)。
LCMS：(系统13)Rt＝2.02分钟；MS m/z 439[M+H]+
实施例49
7-乙基-4-[4'-(乙基磺酰基)-6-氟联苯-3-基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据实施例44所述的方法制备，其使用4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8)及2-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(制备例48)。将粗制残余物以EtOAc研磨，接着从MeCN再结晶，以得标题化合物。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δppm 1.34(t,3H),1.70(t,3H),3.17(q,2H),4.61(q,2H),7.42(dd,1H),7.85(d,2H),8.03(d,2H),8.24(ddd,1H),8.42(dd,1H),9.39(s,1H)。
LCMS Rt＝1.15分钟；MS m/z 411[M+H]+
实施例50
7-乙基-4-[4-氟-3-(2-甲基-1,1-二氧基-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-5-基)苯基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将DMF(2毫升)中的7-乙基-4-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例95，70毫克，0.190毫摩尔)、5-溴-2-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物(制备例39，50毫克，0.190毫摩尔)、碳酸铯(124毫克，0.380毫摩尔)的溶液以氮气脱气30分钟。添加双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(12毫克，0.019毫摩尔)且将反应加热至95℃经18小时。将反应冷却且使用以DCM中的0-100％的EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得标题化合物(26毫克，32％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δppm 1.68(t,3H),3.00(s,3H),4.42(s,2H),4.59(q,2H),7.41(t,1H),7.63(s,1H),7.78(d,1H),7.93(d,1H),8.20-8.25(m,1H),8.27(s,1H),8.39(d,1H),9.38(s,1H)。
LCMS Rt＝2.19分钟；MS m/z 424[M+H]+
制备例部分
制备例1
5'-溴-2'-氟联苯-4-磺酰胺
将Na2CO3(382毫克，3.60毫摩尔)及[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(34.3毫克，0.042毫摩尔)添加至4：1的二烷/H2O(5毫升)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(361毫克，1.2毫摩尔)及4-磺胺酰基苯基硼酸(240毫克，1.20毫摩尔)中。将反应在微波照射下以120℃加热15分钟，冷却且以EtOAc及水稀释。将水层以EtOAc萃取且将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂且将所得残余物经由以EtOAc：庚烷(0：1至1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得所期望的产物，55％，218毫克，55％。
LCMS Rt＝0.79分钟；MS m/z 331[M+H]+
制备例2
2'-氟-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-磺酰胺
将5'-溴-2'-氟联苯-4-磺酰胺(制备例1，118毫克，0.303毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(199毫克，0.785毫摩尔)、KOAc(123毫克，1.25毫摩尔)及Pd(dppf)Cl2(14.7毫克，0.018毫摩尔)悬浮在二烷(5毫升)及DMSO(0.2毫升)中。将反应在微波照射下以90℃加热20分钟且在减压下除去溶剂。经由以EtOAc：庚烷(0：1至1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得标题化合物，81％收率，110毫克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.25(s,12H),6.20-6.29(m,2H),7.04-7.11(m,1H),7.56-7.61(m,2H),7.69-7.74(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.89(d,2H)。
LCMS Rt＝0.89分钟；MS m/z 378[M+H]+
制备例3
3,4,5-三氯哒嗪
将在POCl3(60毫升，642毫摩尔)中的4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(10.0克，60.6毫摩尔)在110℃下搅拌18小时。添加甲苯且在减压下除去溶剂。将EtOAc(200毫升)及水添加至所得残余物中且将有机层以水和盐水清洗，接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩，以提供成为灰白色固体的所期望的产物，90％收率，10克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 9.10(d,1H)。
HPLC(方法2)：Rt＝3.35分钟
制备例4
3,5-二氯哒嗪-4-胺
将EtOH(5.5毫升)及NH4OH(5.5毫升)中的3,4,5-三氯哒嗪(制备例3，500毫克，2.73毫摩尔)的混合物在微波照射下以120℃加热25分钟。在减压下浓缩且经由以丙酮：二氯甲烷(0-15％的丙酮)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以提供标题产物，36％收率，163毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 5.11(br s,2H),8.74(s,1H)。
LCMS Rt＝0.27分钟；MS m/z 164[M+H]+
制备例5
5-氯-N3-异丙基哒嗪-3,4-二胺
将HOAc(2.47毫升，42.7毫摩尔)逐滴添加至冷却至0℃的3,5-二氯哒嗪-4-胺(制备例4，1000毫克，6.098毫摩尔)与异丙胺(7.27毫升，85.4毫摩尔)的混合物中。将所得固体/悬浮液在微波照射下以105℃加热5小时。将反应混合物溶解在最少量MeOH中且以EtOAc：庚烷：10％-90％洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以提供成为浅棕色固体的标题化合物，74％收率，2.52克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.22-1.25(m,6H),4.37(d,1H),4.91(d,1H),5.06(s,2H),8.29(s,1H)。
LCMS Rt＝0.4分钟；MS m/z 187[M35Cl+H]+
制备例6
4-氯-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将原甲酸三乙酯(9毫升)中的5-氯-N3-异丙基哒嗪-3,4-二胺(制备例5，1020毫克，5.47毫摩尔)的混合物在130℃下加热80分钟。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在MeOH/DCM中且以EtOAc：庚烷(0-63％)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以提供成为白色固体的标题产物，76％收率，816毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.76(d,6H),5.10-5.23(m,1H),8.34(s,1H),9.14(s,1H)。
LCMS Rt＝1.1分钟；MS m/z 197[M35Cl+H]+
制备例7
5-氯-N3-乙基哒嗪-3,4-二胺
将3,5-(二氯哒嗪-4-基)胺(制备例4，15克，92毫摩尔)与无水乙胺(50毫升)的混合物在密封的试管中加热至120℃经48小时。将反应混合物冷却至室温且接着添加至水(500毫升)与EtOAc(50毫升)的混合物中。将所得沉淀物以过滤分离，将滤饼以tBME清洗且在真空下干燥，得到灰白色固体的标题化合物，51％收率，8.1克。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.18(t,3H),3.41(q,2H),6.08-6.11(m,3H),8.09(s,1H)。
制备例8
4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将5-氯-N3-乙基-哒嗪-3,4-二胺(制备例7，10.0克，58毫摩尔)与原甲酸三乙酯(60毫升)的混合物加热至回流4小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在EtOAc(50毫升)中且过滤。将滤饼以EtOAc清洗，接着将有机层以饱和盐水溶液清洗，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到黄色固体的标题化合物，45％收率，4.8克。
制备例9
7-乙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将4-氟苯硼酸(8.8克，63毫摩尔)及Na2CO3水溶液(1M，260毫升，262毫摩尔)添加至二烷(300毫升)中的4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8，9.6克，52.4毫摩尔)的室温溶液中。将反应混合物脱气且以氮气冲洗3次。接着添加四(三苯膦)钯(0)(1.2克，1.0毫摩尔)且将混合物加热至回流4小时。在真空中除去有机溶剂且将所得含水混合物过滤。将滤饼在真空下干燥，得到黄色固体的标题化合物，55％收率，7克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.62(t,3H),4.50(q,2H),7.19(t,2H),8.14-8.18(m,2H),8.21(s,1H),9.27(s,1H)。
制备例10
7-乙基-4-(4-氟-3-碘苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将浓缩硫酸(10毫升)小心地添加至以冰浴围绕的7-乙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例9，825毫克，2.4毫摩尔)中且将所得反应混合物在室温下缓慢搅拌，直到观察到均匀的溶液为止。将1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(1.36克，3.58毫摩尔)分批添加至此溶液中且继续搅拌5分钟。接着将粘性混合物在0℃下以搅拌缓慢倒入氢氧化钠水溶液(1M，10毫升)中。黑色的悬浮液缓慢溶解，得到蓝色溶液。添加CH2Cl2(20毫升)且将层分离。将有机层以饱和亚硫酸氢钠水溶液(20毫升)清洗，接着在真空中浓缩。将残余物使用以庚烷：EtOAc(1：1至0：100)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物，95％收率，1.19克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.70(t,3H),4.58(q,2H),8.19-8.23(m,1H),8.29(s,1H),8.65(dd,1H),9.32(s,1H)。
LCMS Rt＝1.44分钟；MS m/z 369[M+H]+
制备例11
4-(3-溴-4-氟-苯基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将浓缩硫酸(66克，0.67摩尔)小心地添加至以冰浴围绕的7-乙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例9，2.3克，9.5毫摩尔)中且将所得反应混合物在室温下缓慢搅拌，直到观察到均匀的溶液为止。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.7克，9.5毫摩尔)分批添加至此溶液中且在0℃下继续搅拌2小时。将反应混合物小心地倒入亚硫酸氢钠水溶液(200毫升)中且接着以氢氧化钠水溶液(2M)碱化至pH＝8，保持温度低于20℃。添加EtOAc(50毫升)且将层分离。将水层以EtOAc(2×50毫升)萃取。将合并的有机相以饱和盐水溶液清洗，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。将残余物以石油醚：CH2Cl2(1：1)洗脱的硅胶柱色谱法，接着以EtOAc研磨而纯化，得到白色固体的标题化合物，41％收率，1.25克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.70(t,3H),4.58(q,2H),7.26-7.34(m,1H),8.16-8.25(m,1H),8.31(s,1H),8.44-8.50(m,1H),9.32(s,1H)。
HPLC(系统15)：Rt＝2.98分钟；LRMS MS m/z 323[M81Br+H]+
制备例12
5-氯-N3-环戊基哒嗪-3,4-二胺
将3,5-二氯哒嗪-4-胺(制备例4,1克，6.09毫摩尔)添加至不锈钢密封的容器中的环戊基胺(3.0毫升，30.41毫摩尔)及水(1毫升)中。将混合物在150℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空中蒸发。将残余物以EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物，90％收率，1.17克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.43(m,2H),1.76(m,4H),2.21(m,2H),4.17(m,1H),4.39(br s,2H),4.48(m,1H),8.39(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝1.15分钟；MS m/z 213[M+H]+
制备例13
4-氯-7-环戊基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将5-氯-N-3-环戊基哒嗪-3,4-二胺(制备例12，1.2克，5.64毫摩尔)与原甲酸三乙酯(10毫升)的混合物加热至回流1.5小时。容许反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩且以EtOAc(20毫升)研磨。将固体过滤且将滤液缩减至干燥。将该粗制物质以EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物，51％收率，902毫克。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δppm 1.85(m,2H),2.07(m,2H),2.26(m,2H),2.44(m,2H),5.22(dt,1H),8.82(s,1H),9.19(s,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝1.97分钟；MS m/z 223[M+H]+
制备例14
1-溴-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯
将THF(100毫升)中的4-溴-3-氟苯磺酰氯(10克，36.56毫摩尔)的溶液冷却至0℃且逐滴添加肼一水合物(6.2毫升，127.96毫摩尔)。在加入之后，将反应留置在室温下搅拌1小时，然后添加庚烷(500毫升)。将所形成的沉淀物滤出且再溶解在工业甲基化酒精(200毫升)中。添加乙酸钠(18克，219.36毫摩尔)，接着添加碘甲烷(11.38毫升，182.8毫摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。将反应冷却至室温且将溶剂浓缩成最初体积的一半。添加水(300毫升)且将产物以EtOAc(3×300毫升)萃取。将合并的有机层以盐水(300毫升)清洗且干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。将粗制残余物以从15％至35％的EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体的标题化合物，48％收率，4.40克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 3.04(s,3H),7.62(dd,1H),7.70(dd,1H),7.80(dd,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-102ppm。
LCMS(系统13)：Rt＝2.50分钟；MS m/z未离子化。
制备例15
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
将甲酸钠(480毫克，8.89毫摩尔)添加至MeOH(12毫升)中的1-溴-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯(制备例14，1.5克，5.93毫摩尔)的溶液中且将反应混合物在微波中以100℃照射1.5小时。在此时间之后，将反应以水(50毫升)淬灭且将产物以EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。将残余物以庚烷中的20-40％的EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体的标题化合物，53％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 3.06(s,3H),3.98(s,3H),7.39-7.41(m,2H),7.75(d,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.49分钟；MS m/z未离子化。
制备例16
2-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将双(频哪醇基)二硼(4.62克，18.21毫摩尔)及乙酸钾(4.88克，49.68毫摩尔)添加至二烷(100毫升)中的1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(制备例15，4.39克，16.56毫摩尔)的溶液中。将所得混合物脱气，接着添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(1.21克，1.66毫摩尔)且再脱气。将反应混合物在回流下加热3小时且冷却至室温经18小时。将水(300毫升)添加至反应混合物中，接着将其经由硅藻土过滤且将硅藻土以EtOAc(300毫升)清洗。将滤液相分离且将有机层以盐水清洗(300毫升)，接着干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩。将残余物使用以20-50％的EtOAc：庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物，59％收率，3.04克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.36(s,12H),3.04(s,3H),3.91(s,3H),7.36(d,1H),7.49(dd,1H),7.82(d,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.71分钟；MS m/z 330[M+NH4]+
制备例17
5'-溴-2'-氟-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)-1,1'-联苯
将二烷(60毫升)及水(15毫升)中的2-(2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例16，3.04克，9.74毫摩尔)、5-溴-2-氟-碘苯(2.66克，8.85毫摩尔)及Na2CO3(2.80，26.55毫摩尔)的溶液脱气，添加四(三苯膦)钯(0)且将反应混合物再脱气。将反应混合物在110℃下加热3小时，然后冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物分配在水(100毫升)与EtOAc(100毫升)之间。将有机相分离且将水层以EtOAc(2×100毫升)再萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤且在减压下浓缩，得到粗制物。将该粗制物以10-30％的EtOAc/庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得标题化合物，71％收率，2.25克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 3.11(s,3H),3.89(s,3H),7.04(t,1H),7.43-7.51(m,4H),7.60(dd,1H)。
19F NMR(CDCl3,376MHz)：δ-116ppm。
LCMS(系统13)：Rt＝3.10分钟；MS m/z未离子化。
制备例18
2-(6-氟-2'-甲氧基-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将二烷(75毫升)中的5'-溴-2'-氟-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)-1,1'-联苯(制备例17，2.25克，6.26毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(1.75克，6.89毫摩尔)及乙酸钾(1.84克，18.78毫摩尔，3当量)的溶液脱气，接着添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(511毫克，0.626毫摩尔)且将混合物再脱气。将反应混合物在回流下加热18小时。将反应冷却至室温，以CH2Cl2(100毫升)稀释，经由硅藻土过滤且将硅藻土以CH2Cl2清洗。将滤液在减压下浓缩，得到粗制材料，将其以庚烷中的15％至30％的EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色油的标题化合物，定量收率，2.80克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.33(s,12H),3.10(s,3H),3.87(s,3H),7.13(dd,1H),7.46-7.49(m,2H),7.58(dd,1H),7.75(dd,1H),7.81-7.85(m,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-109ppm。
LCMS(系统13)：Rt＝3.38分钟；MS m/z未离子化。
制备例19
1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-氟苯
将肼一水合物(40-50％，41.26克，0.644摩尔)经45分钟逐滴添加至0℃下在THF(800毫升)中的4-溴-3-氟苯-1-磺酰基氯(50克，0.184摩尔)的溶液中。将反应在室温下搅拌4小时且接着在减压下除去溶剂至低体积。添加庚烷(100毫升)，将固体过滤且以庚烷清洗数次。将所得固体溶解在乙醇(800毫升)中。添加乙酸钠(90.56克，1.104摩尔)及乙基碘(143.49克，0.92摩尔)且将反应加热至回流18小时。容许反应冷却至室温，在减压下除去溶剂至最初体积的30％。将反应混合物以水(500毫升)稀释且以CH2Cl2(3×250毫升)萃取。将合并的有机层以盐水(2×300毫升)清洗，经Na2SO4干燥，过滤且缩减至干燥，得到黄色油。将该粗制物吸附在硅石上且纯化(使用以8/2的环己烷/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法)，得到成为黄色固体的标题化合物，64％收率，31.70克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.29(t,3H),3.14(q,2H),7.57-7.59(m,1H),7.65(dd,1H),7.89(dd,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.26分钟；MS m/z未离子化。
制备例20
1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯
在密封的容器中，将1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-氟苯(制备例19，34.89克，0.131摩尔)溶解在MeOH(400毫升)中且添加甲酸钠(35.3克，0.653摩尔)。将反应在100℃下加热12小时且接着容许冷却至室温。将反应混合物以水(750毫升)稀释且将水层以CH2Cl2(2×250毫升)萃取。将合并的有机层以盐水清洗(300毫升)，经Na2SO4干燥，过滤且缩减至干燥，得到固体。将该粗制物以从95/5至8/2的环己烷/EtOAc梯度洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体的标题化合物，75％收率，27.32克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.29(t,3H),3.12(q,2H),3.97(s,3H),7.35-7.38(m,2H),7.74(d,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.26分钟；MS m/z未离子化。
1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯亦可根据以下的制备例制备：
步骤1
将甲基碘(4.75毫升，39.27毫摩尔)添加至0-5℃下在DMF(15毫升)中的2-溴-5-氟酚(5克，26.18毫摩尔)及碳酸钾(10.84克，78.54毫摩尔)的预冷却的悬浮液中且将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物分配在水(20毫升)与EtOAc(50毫升)之间。将有机层分离且将水层以EtOAc(3×50毫升)进一步萃取。将有机层合并，以饱和盐水溶液(20毫升)清洗且经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到无色液体的1-溴-4-氟-2-甲氧基苯，93％收率，5.00克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 3.86(s,3H),6.74-6.79(m,1H),7.06(dd,1H),7.57-7.65(m,1H)。
步骤2
将硫代乙酸钠(2.66克，31.71毫摩尔)添加至DMF(15毫升)中的1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(5.00克，24.39毫摩尔)的室温溶液中且将所得反应混合物搅拌72小时。将反应混合物分配在水(20毫升)与EtOAc(50毫升)之间。将有机层分离且将水层以EtOAc(3×50毫升)进一步萃取。将有机层合并且以饱和盐水溶液(20毫升)清洗，接着经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将该粗制物质以己烷：EtOAc(98：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色液体的1-溴-4-乙硫基-2-甲氧基苯，17％收率，1.00克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.24(t,3H),3.01(q,2H),3.85(s,3H),6.82(dd,1H),6.98(s,1H),7.48(d,1H)ppm。
步骤3
将过硼酸钠一水合物(889毫克，8.91毫摩尔)添加至乙酸(60毫升)中的1-溴-4-乙硫基-2-甲氧基苯(1.00克，4.05毫摩尔)的室温溶液中且将所得反应混合物搅拌16小时。将反应在真空中浓缩且将所得粗制物分配在水(20毫升)与CH2Cl2(50毫升)之间。将有机层分离，以饱和盐水溶液(20毫升)清洗，接着经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到无色液体的标题产物，88％收率，900毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.11(t,3H),3.34(q,2H),3.96(s,3H),7.38(dd,1H),7.47(d,1H),7.88(d,1H)。
制备例21
2-(4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将二烷(40毫升)中的1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯(制备例20，2.00克，7.17毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(3.16克，10.75毫摩尔)、双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(293毫克，0.359毫摩尔)及乙酸钾(1.76克，17.93毫摩尔)的悬浮液以氮气脱气20分钟且放在100℃的预加热的热板上。将反应在100℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温，经由硅藻土过滤且以EtOAc(50毫升)清洗。添加水(75毫升)且将产物以EtOAc(2×50毫升)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将残余物使用以在庚烷中的15-65％的tBME洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体的标题化合物，42％收率，985毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.22(t,3H),1.33(s,12H),3.08(q,2H),3.85(s,3H),7.27(s,1H),7.43(s,1H),7.99(s,1H)。
制备例22
2-溴-5-(氯磺酰基)苯甲酸
将2-溴苯甲酸(10.2克，50.8毫摩尔)以数份添加至0℃下的氯磺酸(50毫升)中且将所得溶液在此温度下保持15分钟。接着将混合物在115℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温且小心地逐滴添加在冰上。容许所得悬浮液到达室温且过滤。将固体在真空下以40℃干燥16小时。获得成为米黄色固体的标题化合物，85％收率，12.8克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 8.01(m,1H)8.60(s,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.26分钟；MS m/z未离子化。
制备例23
2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲酸
将水合肼(3.29毫升，66.9毫摩尔)逐滴添加至0℃下在THF(100毫升)中的2-溴-5-(氯磺酰基)苯甲酸(制备例22，10.0克，33.4毫摩尔)的溶液中。一经加完，容许混合物温热至室温且以过滤收集固体。将固体以庚烷(3×20毫升)清洗且在真空下以50℃经18小时干燥。将固体溶解在EtOH(100毫升)中且添加NaOAc(16.4克，198毫摩尔)及2-碘丙烷(16.7毫升，165毫摩尔)。将混合物加热至回流16小时，冷却至室温且将溶剂在减压下蒸发，留下灰白色固体。将固体分配在EtOAc(50毫升)与1M NaOH(100毫升)之间。将水层分离，以2M HCl酸化至pH＝1且以EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的EtOAc萃取物经MgSO4干燥且将溶剂在减压下蒸发，留下橘色油。将油以MeOH/CH2Cl2/AcOH(5：95.5：0.5)洗脱的硅胶柱色谱法，接着以庚烷/EtOAc(4：1)洗脱的进一步色谱法纯化，得到成为白色固体的标题化合物，8％收率，0.78克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.34(d,6H)3.24(m,1H)7.86(d,1H)7.92(d,1H)8.45(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝1.88分钟；MS m/z＝307[M+H]+
制备例24
2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺
将2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲酸(制备例23，623毫克，2.03毫摩尔)及HATU(925毫克，2.44毫摩尔)溶解在DMF(10毫升)中且将二异丙基乙胺(1.74毫升，10.0毫摩尔)逐滴添加至混合物中。将混合物搅拌1小时且接着分配在水(50毫升)与EtOAc(25毫升)之间。将水层以EtOAc(2×10毫升)萃取，将合并的有机萃取物以饱和盐水(20毫升)清洗且干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，留下淡黄色固体，将此物质以MeOH/CH2Cl2(3：97)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到成为白色固体的标题化合物，59％收率，362毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.15(d,6H)3.50(m,1H)7.76(m,3H)7.94(dd,1H)8.08(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝1.64分钟；MS m/z 306,308[M79Br+H]+
制备例25
2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲腈
将三乙胺(0.23毫升，1.65毫摩尔)添加至THF(10毫升)中的2-溴-5-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺(制备例24，338毫克，1.11毫摩尔)的溶液中，接着添加三氟乙酸酐(0.18毫升，1.32毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，以EtOAc(30毫升)稀释，以2M NaHCO3(20毫升)、盐水(20毫升)清洗且将有机层干燥(MgSO4)。在减压下蒸发溶剂，得到无色固体，86％收率，273毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.32(d,6H)3.22(m,1H)7.92(m,2H)8.15(t,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝2.45分钟；MS m/z未离子化。
制备例26
4-溴-3-氟苯硫醇
将CH2Cl2(50毫升)及DMF(1.6毫升)中的三苯膦(23.0克，87.7毫摩尔)的搅拌的冰冷却溶液以CH2Cl2(50毫升)中的4-溴-3-氟苯-1-磺酰基氯(8.00克，29.2毫摩尔)的溶液处理且在室温下搅拌16小时。将混合物以1N HCl水溶液(80毫升)清洗且在真空中浓缩。将所得固体以1N NaOH水溶液(160毫升)稀释，将固体过滤，将滤液以2-甲氧基-2-甲基丙烷(3×150毫升)清洗且以1M HCl水溶液酸化至pH 1。以2-甲氧基-2-甲基丙烷(3×100毫升)萃取水层，接着在硫酸钠上干燥且在真空中浓缩，得到成为黄色油的标题化合物，66％收率，3.97克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 3.53(s,1H),6.92(m,1H),7.04(m,1H),7.39(m,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝3.17分钟；MS m/z未离子化。
制备例27
(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)硫烷
将DMSO(8毫升)中的4-溴-3-氟苯硫醇(制备例26，400毫克，1.93毫摩尔)、碳酸铯(691毫克，2.12毫摩尔)及溴环丁烷(287毫克，2.12毫摩尔)的搅拌混合物在70℃下加热19小时。将混合物冷却至室温，倒入水(30毫升)中且以2-甲氧基-2-甲基丙烷(30毫升)萃取，以水(30毫升)清洗，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。此得到成为无色油的标题化合物，95％收率，480毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.75-1.90(m,6H),3.63(m,1H),6.61(m,1H),6.70(m,1H),7.17(m,1H)ppm。
制备例28
1-溴-4-(环丁基磺酰基)-2-氟苯
将3-氯苯并过氧乙酸(1.12克，4.55毫摩尔)分批添加至CH2Cl2(10毫升)中的(4-溴-3-氟苯基)(环丁基)硫烷(制备例27，475毫克，1.82毫摩尔)的冰冷却溶液中且将混合物在室温下搅拌16小时。将所得沉淀物滤出，将滤液以1N氢氧化钠水溶液(3×10毫升)清洗，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到固体，将此物质以CH2Cl2/庚烷(1：1至3:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，将所得固体以庚烷(5×2毫升)研磨且在真空中干燥，得到成为白色固体的标题化合物，55％收率，410毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 2.02(m,2H),2.22(m,2H),2.58(m,2H),3.81(m,1H),7.55(m,1H),7.63(m,1H),7.78(m,1H)。
制备例29
1-溴-4-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯
将钠(235毫克，10.2毫摩尔)在氮气下添加至MeOH(6毫升)中且将混合物搅拌，直到所有的钠反应为止。添加1-溴-4-(环丁基磺酰基)-2-氟苯(制备例28，300毫克，1.02毫摩尔)且将混合物在60℃下搅拌10小时。添加2％的碳酸氢钠水溶液(36毫升)且将混合物以EtOAc(2×36毫升)萃取，将有机层经硫酸钠干燥且接着在真空中浓缩。所得残余物以CH2Cl2/EtOAc(3：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以提供成为白色固体的标题化合物，87％收率，270毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 2.03(m,2H),2.20(m,2H),2.57(m,2H),3.81(m,1H),3.96,(m,3H),7.34(m,2H),7.71(m,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝3.07分钟；MS m/z未离子化。
制备例30
2-(4-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧硼杂环戊烷
将二烷(6毫升)中的1-溴-4-(环丁基磺酰基)-2-甲氧基苯(制备例29，345毫克，1.13毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(316克，1.24毫摩尔)及乙酸钾(332毫克，2.26毫摩尔)的混合物以氮气冲洗10分钟且接着以1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(92毫克，0.11毫摩尔)处理。将反应混合物在80℃下搅拌90分钟。添加更多[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(300毫克，0.04毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(115毫克，0.45毫摩尔)且将反应混合物在115℃下搅拌6小时。将混合物经由arbocel过滤且蒸发，得到胶状物。将此物质以庚烷(15毫升)研磨，得到黑色固体，将其以过滤分离且接着重复研磨。接着将所得固体在庚烷(20毫升)中以70℃搅拌30分钟，然后过滤且在真空中干燥，得到成为黑色固体的标题化合物，94％收率，375毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.37(s,12H),1.98(m,2H),2.15(m,2H),2.55(m,2H),3.78,(m,1H),3.89(s,3H),7.30(d,1H),7.42(m,1H),7.78(m,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝3.25分钟；MS m/z未离子化。
制备例31
(4-溴-3-氟苯基)(环丙基)硫烷
将DMSO(10毫升)中的4-溴-3-氟苯硫醇(制备例26，400毫克，1.93毫摩尔)、叔丁醇钾(238毫克，2.12毫摩尔)及溴环丙烷(701毫克，5.80毫摩尔)的搅拌混合物在90℃下加热16小时。添加额外的叔丁醇钾(43毫克，0.386毫摩尔)及溴环丙烷(467毫克，3.86毫摩尔)且在90℃下持续加热30小时。将混合物冷却至室温且倒入2-甲氧基-2-甲基丙烷(30毫升)中。将混合物以水(2×30毫升)清洗，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩且以庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到成为无色油的标题化合物，27％收率，130毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 0.71-1.90(m,2H),1.12(m,2H),2.16(m,1H),6.98(m,1H),7.15(m,1H),7.42(m,1H)。
制备例32
1-溴-4-(环丙基磺酰基)-2-氟苯
3-氯苯并过氧乙酸(307毫克，1.25毫摩尔)分批添加至CH2Cl2(3毫升)中的(4-溴-3-氟苯基)(环丙基)硫烷(制备例31，123毫克，0.50毫摩尔)的冰冷却溶液中且在室温下搅拌5小时。将所得沉淀物过滤且将滤液在真空中浓缩，得到固体。将此固体溶解在EtOAc(10毫升)中，以1M氢氧化钠水溶液(8毫升)清洗，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到白色粉末。将此物质以庚烷(10毫升)研磨，过滤且在真空下干燥，得到成为白色固体的标题化合物，83％收率，115毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.09(m,2H),1.38(m,2H),2.47(m,1H),7.60(m,1H),7.66(m,1H),7.78(m,1H)。
制备例33
1-溴-4-(环丙基磺酰基)-2-甲氧基苯
将钠(95毫克，4.12毫摩尔)分批添加至MeOH(2毫升)中。在室温下搅拌1小时之后，将此溶液逐滴添加至MeOH(2毫升)中的1-溴-4-(环丙基磺酰基)-2-氟苯(制备例32，115毫克，0.41毫摩尔)的悬浮液中且将所得混合物在60℃下搅拌16小时。在冷却至室温之后，添加水(10毫升)及CH2Cl2(10毫升)且将所得混合物分配。将水层以CH2Cl2(2×10毫升)萃取且将合并的有机层以盐水(20毫升)清洗，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。以庚烷/CH2Cl2(1：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体的标题化合物，73％收率，88毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.05(m,2H),1.35(m,2H),2.46(m,1H),3.98(s,3H),7.36(m,2H),7.73(d,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.76分钟；MS m/z未离子化。
制备例34
1-溴-2-氟-4-(异丙基磺酰基)苯
将肼一水合物(6.20毫升，63.9毫摩尔)在氮氛围下逐滴添加至0℃下在THF(150毫升)中的4-溴-3-氟苯-1-磺酰基氯(5.40毫升，36.5毫摩尔)的溶液中。将反应混合物搅拌1.5小时。在真空中除去溶剂，以庚烷(150毫升)替换且以过滤收集所得沉淀物。将固体溶解在工业甲基化酒精(150毫升)中且将乙酸钠(17.9克，218毫摩尔)及2-溴丙烷(17.2毫升，183毫摩尔)添加至此溶液中。将所得反应混合物在氮氛围下以85℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温且以水(300毫升)淬灭，然后以CH2Cl2(3×300毫升)萃取。将合并的有机萃取物以盐水(300毫升)清洗，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。将该粗制物质以EtOAc：庚烷(20/80)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体的标题化合物，12％收率，1.19克。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δppm 1.30(s,3H),1.32(s,3H),3.20(m,1H),7.55(m,1H),7.63(dd,1H),7.78(dd,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝2.71分钟；MS m/z未离子化。
制备例35
1-溴-4-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯
将叔丁醇钾溶液(在THF中的1M，5.16毫升)添加至二烷(5毫升)及MeOH(0.216毫升)中且将混合物搅拌15分钟。将1-溴-2-氟-4-(异丙基磺酰基)苯(制备例34，500毫克，1.78毫摩尔)添加至混合物中且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将冷却的反应混合物以水(15毫升)淬灭且以EtOAc(3×15毫升)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。将该粗制物质以EtOAc/庚烷(33/67-100/0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色固体的标题化合物，75％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.31(d,6H),3.20(m,1H),3.95(s,3H),7.32-7.35(m,2H),7.74(d,1H)。
制备例36
2-(4-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将乙酸钾(862毫克，8.78毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(817毫克，3.22毫摩尔)添加至1-溴-4-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯(制备例35，858毫克，2.93毫摩尔)的溶液中且将反应混合物以氮气脱气30分钟。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(119毫克，0.15毫摩尔)且将反应混合物在氮氛围下以110℃搅拌16小时。将冷却的反应混合物经由硅藻土过滤，接着在真空中浓缩。将残余物以EtOAc：庚烷(0：100-50：50-100：0)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到灰白色固体的标题化合物(1.30克)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.28(d,6H),1.37(s,12H),3.18(m,1H),3.89(s,3H),7.30(d,1H),7.43(dd,1H),7.81(d,1H)。
制备例37
5'-溴-2'-氟-4-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基-1,1'-联苯
将碳酸钠(317毫克，3.00毫摩尔)添加至二烷(6毫升)及水(2.5毫升)中的2-(4-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例36，374毫克，1.10毫摩尔)及5-溴-2-氟碘苯(300毫克，1.00毫摩尔)的溶液中。将混合物以氮气脱气20分钟，添加四(三苯膦)钯(0)(58.0毫克，0.05毫摩尔)且将反应混合物在氮氛围下以100℃搅拌12小时。将冷却的反应混合物以水(10毫升)稀释且以EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。将该粗制物质以EtOAc/环己烷(25/75)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油的标题化合物，69％收率，0.27克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.35(d,6H),3.25(m,1H),3.87(s,3H),7.03(t,1H),7.41-7.50(m,4H),7.54(d,1H)。
LCMS：(系统11)：Rt＝2.79分钟；MS m/z 406[M81Br+NH4]+
制备例38
2-(6-氟-4'-(异丙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将乙酸钾(202毫克，2.07毫摩尔)添加至二烷(10毫升)中的5'-溴-2'-氟-4-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基-1,1'-联苯(制备例37，267毫克，0.69毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(193毫克，0.76毫摩尔)的溶液中且将反应混合物以氮气脱气20分钟。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(28.0毫克，0.03毫摩尔)且将反应混合物在氮氛围下以110℃搅拌14小时。将冷却的反应混合物经由硅藻土过滤，接着在真空中浓缩。不进行进一步的纯化，将该物质直接用于后续步骤中。提供成为深色油的标题化合物，定量收率，299毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.26(s,12H),1.35(d,6H),3.24(m,1H),3.86(s,3H),7.14(dd,1H),7.42-7.55(m,3H),7.76(dd,1H),7.84(m,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.98分钟；MS m/z 452[M+NH4]+
制备例39
5-溴-2-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物
将碘甲烷(0.2毫升，3.2毫摩尔)添加至EtOH(2毫升)中的5-溴-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑1,1-二氧化物(200毫克，0.92毫摩尔)及碳酸钾(128毫克，0.92毫摩尔)的悬浮液中且将反应在室温下搅拌18小时，接着加热至50℃经2小时。将反应冷却，在真空中浓缩且以DCM(20毫升)稀释。将溶液以水(20毫升)清洗，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到白色固体的标题化合物，(1.75克，83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 2.98(s,3H),4.34(s,2H),7.58(s,1H),7.70(s,2H)。
LCMS Rt＝2.54分钟；MS m/z 262[M79Br+H]+
制备例40
(3,5-二氯哒嗪-4-基)亚氨甲酸乙酯
将对-甲苯磺酸吡锭(387毫克，1.5毫摩尔)添加至原甲酸三乙酯(205毫升)中的3,5-二氯-4-氨基哒嗪(5克，31毫摩尔)的搅拌悬浮液中且将所得溶液在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空中蒸发且将粗制残余物以己烷：EtOAc(80:20)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到浅棕色油的标题化合物，60％收率，4克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.34(t,3H),4.36(q,2H),8.17(s,1H),9.28(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝2.92分钟；MS m/z 220[M+H]+
制备例41
5'-溴-4-(乙基磺酰基)-2'-氟-2-甲氧基-1,1'-联苯
将4-溴-1-氟-2-碘苯(420毫克，1.39毫摩尔)、2-(4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例21，500毫克，1.53毫摩尔)、2M碳酸钠水溶液(2.5毫升)及二烷(10毫升)的悬浮液以氮气脱气30分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(80毫克，0.07毫摩尔)，将反应温热至110℃且搅拌1小时。将反应冷却至室温，以水(10毫升)稀释，以EtOAc(2×10毫升)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将残余物使用以庚烷/EtOAc(7/3)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色固体的标题化合物，73％收率，418毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.37(t,3H),3.18(q,2H),3.82(s,3H),7.03(1H,dd),7.46(m,4H),7.59(d,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝3.21分钟；MS m/z未离子化。
制备例42
2-(4'-(乙基磺酰基)-6-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将二烷(20毫升)中的5'-溴-4-(乙基磺酰基)-2'-氟-2-甲氧基-1,1'-联苯(制备例41，400毫克，1.07毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(300毫克，1.18毫摩尔)、双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(87.4毫克，0.107毫摩尔)及乙酸钾(315毫克，3.21毫摩尔)的悬浮液以氮气脱气20分钟且放在100℃的预加热的热板上。将反应在100℃下搅拌18小时，冷却至室温，经由硅藻土过滤且以CH2Cl2(10毫升)清洗。添加水(20毫升)且将水层以CH2Cl2(2×10毫升)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。将残余物使用以庚烷：EtOAc(8：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色固体的标题化合物，93％收率，391毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.36(t,3H),1.37(12H,s),3.19(q,2H),3.82(s,3H),7.14(dd,1H),7.41(m,2H),7.49(d,1H),7.73(d,1H),7.82(dd,1H)。
LC(系统12)：Rt＝3.49分钟
制备例43
5'-溴-2'-氟-N-甲基联苯-4-磺酰胺
将[4-(甲基磺胺酰基)苯基]硼酸(148毫克，0.69毫摩尔)及Na2CO3水溶液(2M，1.03毫升，2.06毫摩尔)添加至无水二烷(3.4毫升)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(207毫克，0.69毫摩尔)的溶液中。将氮气流起泡通过反应混合物6分钟。添加四-三苯膦钯(0)(24毫克，0.021毫摩尔)且将混合物在微波照射下以120℃加热12分钟。将反应混合物冷却，以EtOAc稀释，以无水Na2SO4处理且过滤，以EtOAc清洗固体，直到完全洗脱出化合物为止。将滤液在真空中蒸发。将残余物以庚烷：EtOAc(100：0至60：40)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到澄清无色残余物的标题化合物，67％收率，159毫克。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δppm 2.74(d,3H),4.38(q,1H),7.10(dd,1H),7.51(ddd,1H),7.59(dd,1H),7.66-7.71(m,2H),7.93-7.98(m,2H)。
LCMS(系统8)Rt＝3.40分钟；MS m/z 344[M+H]+
制备例44
2'-氟-N-甲基-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)联苯-4-磺酰胺
将5'-溴-2'-氟-N-甲基联苯-4-磺酰胺(制备例43，157毫克，0.46毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(128毫克，0.50毫摩尔)及乙酸钾(134毫克，1.37毫摩尔)悬浮在微波小瓶中含有1％的二甲亚砜(v/v)的无水二烷(2.30毫升)中且将氮气流起泡通过悬浮液5分钟。接着添加二氯[1,1'-双(二苯膦基)-二茂铁]钯(II)(19毫克，0.023毫摩尔)，将小瓶密封且将红色混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却，以EtOAc(30毫升)及水(30毫升)稀释且经由硅藻土塞过滤。将有机相萃取且将水层以EtOAc(2×10毫升)反萃取。将有机物合并，以盐水(10毫升)清洗，经Na2SO4干燥，过滤且将滤液在真空中蒸发。将残余物使用以庚烷：EtOAc(100：0至60：40)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到浅褐色固体的标题化合物，86％收率，153毫克。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δppm 1.36(s,12H),2.72(d,3H),4.25-4.43(m,1H),7.19(dd,1H),7.74(dd,2H),7.82-7.87(m,1H),7.89-7.96(m,3H).
LCMS(系统8)Rt＝3.77分钟；MS m/z 392[M+H]+
制备例45
2-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-氟苯(制备例19，200毫克，0.75毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(200毫克，0.79毫摩尔)及乙酸钾(220毫克，2.25毫摩尔)悬浮在二甲亚砜(5.0毫升)中且将氮气流起泡通过悬浮液5分钟。接着添加二氯[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(18毫克，0.022毫摩尔)且将混合物在90℃下加热16.5小时。将反应混合物冷却且以EtOAc(30毫升)及半饱和盐水溶液(10毫升)稀释。将有机相萃取且将水层以EtOAc(10毫升)反萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤且将滤液在真空中蒸发。将所得材料以庚烷：EtOAc(100：0至1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到浅黄色固体的标题化合物，70％收率，170毫克。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δppm 1.27-1.30(m,3H),1.39(s,12H),3.13(q,2H),7.58(dd,1H),7.68(dd,1H),7.95(dd,1H)。
制备例46
5'-溴-4-(乙基磺酰基)-2,2'-二氟联苯
将Na2CO3水溶液(1M，0.55毫升，0.55毫摩尔)添加至甲苯(0.56毫升)及乙醇(0.14毫升)中的2-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例45，102毫克，0.33毫摩尔)及4-溴-1-氟-2-碘苯(108毫克，0.36毫摩尔)的溶液中。将氮气流起泡通过反应混合物5分钟。接着添加二氯[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(13毫克，0.016毫摩尔)且将混合物在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却，以水(20毫升)稀释且以EtOAc(3×20毫升)萃取。将合并的有机层以盐水清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤且将滤液在真空中蒸发。将残余物以庚烷：EtOAc(100：0至70：30)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到浅黄色固体的标题化合物，57％收率，67毫克。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δppm 1.36(t,3H),3.19(q,2H),7.12(t,1H),7.53-7.59(m,2H),7.61(t,1H),7.75(dd,1H),7.80(dd,1H)。
GCMS Rt＝5.39分钟；MS m/z 361[M79Br+H]+
制备例47
2-[4'-(乙基磺酰基)-2',6-二氟联苯-3-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
根据制备例42所述的方法制备，其使用5'-溴-4-(乙基磺酰基)-2,2'-二氟联苯(制备例46)及双(频哪醇基)二硼，得到浅黄色固体的标题化合物，62％收率，53毫克。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δppm 1.34(t,3H),1.36(s,12H),3.18(q,2H),7.21(dd,1H),7.64(m,1H),7.72(dd,1H),7.77(dd,1H),7.82-7.86(m,1H),7.88-7.93(m,1H)。
制备例48
2-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼杂环戊烷
将无水二烷(80毫升)中的1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(314毫克，0.38毫摩尔)、乙酸钾(2.26克，23.1毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(2.15克，8.46毫摩尔)及5'-溴-2'-氟联苯-4-基乙碸(制备例49，2.64克，7.71毫摩尔)的溶液接着在120℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，接着经由硅藻土过滤且以CH2Cl2(100毫升)清洗。将滤液在真空中蒸发，得到成为深棕色油的粗产物。将残余物以庚烷：EtOAc(1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到灰白色固体的标题化合物，72％收率，2.15克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.31(t,3H),1.35(s,12H),3.15(q,2H),7.18(dd,1H),7.75-7.79(m,2H),7.84(ddd,1H),7.90(dd,1H),7.94-7.98(m,2H)。
LCMS(系统1)：Rt＝2.95分钟；MS m/z 391[M+H]+
制备例49
5'-溴-2'-氟联苯-4-基乙砜
将Na2CO3水溶液(1M，46.5毫升，46.5毫摩尔)添加至无水1,4-二烷(120毫升)中的4-溴-1-氟-2-碘苯(2.80克，9.30毫摩尔)及4-(乙基磺酰基)苯硼酸(2.27克，10.6毫摩尔)的脱气的室温溶液中，接着添加四-三苯膦钯(0)(537毫克，0.465毫摩尔)。将微黄色的溶液以真空/氮气再填充3次，接着以搅拌加热至100℃经2小时。将反应混合物冷却，接着悬浮在CH2Cl2(50毫升)中且经由硅藻土垫过滤。将垫以CH2Cl2(100毫升)彻底清洗且将滤液以水(2×50毫升)清洗，接着经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到成为黄色油的粗产物。以庚烷：EtOAc(1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色油的标题化合物，84％收率，2.696克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.32(t,3H),3.19(q,2H),7.09(dd,1H),7.50(ddd,1H),7.59(dd,1H),7.71(d,2H),7.98(d,2H)。
LCMS(系统4)：Rt＝1.37分钟；MS m/z 345[M81Br+H]+
制备例50
1-溴-2-(二氟甲基)-4-氟苯
将CH2Cl2(5毫升)中的三氟化二乙基氨基(0.98毫升，7.38毫摩尔)的溶液添加至0℃下在CH2Cl2(10毫升)中的2-溴-5-氟苯甲醛(1.00克，4.92毫摩尔)的溶液中。容许反应温热至室温且搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10毫升)中且将有机物以CH2Cl2(2×20毫升)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到橘色油的标题化合物(928毫克，84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 6.81(t,1H),7.04(m,1H),7.37(dd,1H),7.58(m,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-115.7(d,2F),-112.1(s,1F)ppm。
LCMS(系统12)：Rt＝2.87分钟；MS m/z未离子化。
制备例51
(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)(乙基)硫烷
将DMSO(5毫升)中的1-溴-2-(二氟甲基)-4-氟苯(制备例50，772毫克，3.43毫摩尔)及硫代乙酸钠(352.7毫克，3.77毫摩尔)在50℃下加热18小时。一经冷却，将水(70毫升)添加至反应混合物中，将产物以EtOAc(20毫升×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，将其以庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色油的标题化合物(260毫克，28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.33(3H,t),2.98(2H,q),6.88(1H,t),7.25(1H,d),7.50(1H,d),7.56(1H,s)。
LCMS(系统12)：Rt＝3.40分钟；MS m/z未离子化。
制备例52
1-溴-2-(二氟甲基)-4-(乙基磺酰基)苯
将在CH2Cl2(10毫升)中的(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)(乙基)硫烷(制备例51，260毫克，0.97毫摩尔)及3-氯过氧苯甲酸(722毫克，2.92毫摩尔)的溶液搅拌66小时。添加碳酸钾(2M，20毫升)且将水相以CH2Cl2(20毫升×2)萃取。将合并的有机层浓缩且将产物以乙腈+0.1％的甲酸及水+0.1％的甲酸(3：97至60：40)洗脱的反相柱色谱法纯化，得到成为无色油的标题化合物，35％，120毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.30(3H,t),3.16(2H,q),6.94(1H,t),7.04-7.89(2H,m),8.19(1H,s)。
LCMS(系统12)：Rt＝2.56分钟；MS m/z未离子化。
制备例53
叔丁基(4-氯-3-碘苯氧基)二甲基硅烷
将叔丁基二甲基硅基氯(1.25克，8.28毫摩尔)添加至无水2-甲基四氢呋喃(10毫升)中的4-氯-3-碘酚(2克，7.86毫摩尔)的溶液中，接着添加咪唑(642毫克，68.1毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。添加EtOAc(10毫升)且将混合物以氢氧化钠水溶液(2M，3×10毫升)、水(10毫升)和盐水(10毫升)清洗，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。将残余物以庚烷：EtOAc(90：10)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色油的标题化合物，30％收率，870毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 0.00(s,6H),0.78(s,9H),6.57(dd,1H),7.07(d,1H),7.17(d,1H)。
LCMS(系统11)Rt＝3.55分钟未离子化。
制备例54
6-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-酚
将二烷(4毫升)中的叔丁基(4-氯-3-碘苯氧基)二甲基硅烷(制备例53，102毫克，0.28毫摩尔)、2-(4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例21)(90毫克，0.28毫摩尔)及碳酸铯水溶液(1M，0.55毫升，0.55毫摩尔)的溶液以氮气脱气10分钟，接着添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(11.0毫克，0.014毫摩尔)。将所得混合物在100℃下加热3小时且接着冷却至室温。将混合物分配在水(15毫升)与EtOAc(15毫升)之间，接着将水层以EtOAc(2×15毫升)萃取。将有机层合并且以盐水(25毫升)清洗，经MgSO4干燥且接着在真空中浓缩。将二烷中的4M HCl(4毫升)添加至残余物中且将混合物在室温下搅拌40小时。在真空中浓缩之后，将NH3溶液(在MeOH中7M，2毫升)添加至残余物中且将混合物在真空中再浓缩。将残余物以环己烷/EtOAc(70：30)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色胶的标题化合物，72％收率，65毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.35(t,3H),3.19(q,2H),3.85(s,3H),5.23(br s,1H),6.75(d,1H),6.82(dd,1H),7.31(d,1H),7.35(d,1H),7.45(d,1H),7.54(dd,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.30分钟；MS m/z 325[M-H]-
制备例55
三氟甲烷磺酸6-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-酯
将三氟甲烷磺酸酐(62.0微升，0.37毫摩尔)添加至CH2Cl2中的6-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-酚(制备例54，100毫克，0.31毫摩尔)及2,6-二甲吡啶(42.0微升，0.37毫摩尔)的冰冷却溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。添加额外的2,6-二甲吡啶(21.0微升，0.19毫摩尔)及三氟甲烷磺酸酐(31.0微升，0.19毫摩尔)且将混合物再搅拌1小时。在真空中浓缩之后，将残余物以环己烷/EtOAc(70：30)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油的标题化合物，96％收率，135毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.36(t,3H),3.19(q,2H),3.87(s,3H),7.22(d,1H),7.25-7.28(m,1H),7.40(d,1H),7.49(d,1H),7.57(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-72.7(s)ppm。
LCMS(系统12)：Rt＝3.28分钟；MS m/z未离子化。
制备例56
2-(6-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将无水二烷(5毫升)中的三氟甲烷磺酸6-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-酯(制备例55，130毫克，0.28毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(86.0毫克，0.34毫摩尔)及乙酸钾(97.0毫克，3.50毫摩尔)的溶液以氮气脱气10分钟，接着添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(23.0毫克，0.028毫摩尔)。将所得混合物在80℃下加热1小时。添加额外的1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(23.0毫克，0.028毫摩尔)且将混合物再加热1小时。在冷却至室温及在真空中浓缩之后，将残余物以CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到浅黄色油的标题化合物，40％收率，50毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.33(m,15H),3.17(q,2H),3.85(s,3H),7.38(d,1H),7.44(d,1H),7.47(d,1H),7.54(dd,1H),7.67(d,1H),7.75(dd,1H)。
制备例57
4-溴-2-碘-1-甲氧基苯
将碘甲烷(103微升，1.65毫摩尔)添加至丙酮(10毫升)中的4-溴-2-碘酚(450毫克，1.51毫摩尔)及碳酸钾(271毫克，1.96毫摩尔)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩之后，将混合物分配在水(20毫升)与EtOAc(20毫升)之间且将水层以EtOAc(2×15毫升)萃取。将有机层合并且以盐水(20毫升)清洗，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到橘色油的标题化合物，93％收率，439毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 3.86(s,3H),6.68(d,1H),7.41(dd,1H),7.88(d,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.73分钟；MS m/z未离子化。
制备例58
5'-溴-4-(乙基磺酰基)-2,2'-二甲氧基-1,1'-联苯
将二烷(18毫升)中的4-溴-2-碘-1-甲氧基苯(制备例57，350毫克，1.12毫摩尔)、2-(4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例21，365毫克，1.12毫摩尔)及碳酸铯水溶液(1M，2.23毫升，2.23毫摩尔)的溶液以氮气脱气10分钟，接着添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(46.0毫克，0.0056毫摩尔)。将所得混合物在80℃下加热16小时。在冷却至室温及在真空中浓缩之后，将粗制残余物分配在水(30毫升)与EtOAc(30毫升)之间。将水层以EtOAc(2×20毫升)萃取。将有机层合并且以盐水(25毫升)清洗，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将残余物以庚烷/EtOAc(70：30)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到灰白色固体的标题化合物，45％收率，150毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.35(t,3H),3.16(q,2H),3.75(s,3H),3.87(s,3H),6.86(d,1H),7.32(d,1H),7.39(d,1H),7.45(m,2H),7.52(dd,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.58分钟；MS m/z未离子化。
制备例59
2-(4'-(乙基磺酰基)-2',6-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将无水二烷(8毫升)中的5'-溴-4-(乙基磺酰基)-2,2'-二甲氧基-1,1'-联苯(制备例58，150毫克，0.39毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(119毫克，0.47毫摩尔)及乙酸钾(134毫克，1.36毫摩尔)的溶液以氮气脱气10分钟，接着添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(32毫克，0.039毫摩尔)。将所得混合物在90℃下加热9小时。在冷却至室温之后，将混合物分配在水(30毫升)与EtOAc(20毫升)之间。将水层以EtOAc(3×20毫升)萃取。将有机层合并且以盐水(30毫升)清洗，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将残余物以CH2Cl2/庚烷/EtOAc(55：40：5)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物，62％收率，105毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.32(m,15H),3.16(q,2H),3.80(s,3H),3.83(s,3H),6.98(d,1H),7.41(m,2H),7.51(dd,1H),7.63(d,1H),7.84(dd,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.82分钟；MS m/z 433[M+H]+
制备例60
2-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯
将无水甲苯(600毫升)中的3-溴苯硼酸(20克，0.1摩尔)及萘-1,8-二胺(17.3克，0.11摩尔)的溶液加热至回流16小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空中浓缩。将残余物以石油醚：EtOAc(5：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到灰色固体的标题化合物，54％收率，23克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 5.91(s,2H),6.35(d,2H),7.00(d,2H),7.06-7.09(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.69(s,1H)。
制备例61
2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯
将乙酸钾(28克，0.284摩尔)添加至无水二烷(400毫升)中的2-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯(制备例60，23克，0.071摩尔)、双(频哪醇基)二硼(22克，0.086摩尔)及三环己膦(1克，3.6毫摩尔)的室温溶液中。将所得溶液脱气。接着添加一份双(二亚苯甲基丙酮)二钯(2克，36毫摩尔)且将反应混合物以氮气冲洗三次，然后在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空中浓缩。将残余物以石油醚：EtOAc(5：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物，61％收率，16克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.37(s,12H),6.12(d,1H),6.43(d,2H),7.04-7.16(m,4H),7.41-7.42(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.89-7.90(m,1H),8.09(s,1H)。
制备例62
2-[3-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯基]-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯
将二烷(160毫升)及水(13毫升)中的2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯(制备例61，7.8克，21.1毫摩尔)、4-氯-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例8，2.6克，14.1毫摩尔)及碳酸铯(13.8克，42.3毫摩尔)的室温溶液脱气。接着添加一份1,1'-双(二-叔丁膦基)二茂铁二氯化钯(0.91克，1.4毫摩尔)且将反应混合物再以氮气冲洗三次。接着将所得溶液在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，接着过滤且在真空中浓缩。将残余物以CH2Cl2:MeOH(50：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体的标题化合物，83.6％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.69(t,3H),4.58(q,2H),6.23(s,2H),6.44(d,2H),7.06(d,2H),7.12-7.16(m,2H),7.61-7.65(m,1H),7.76(d,1H),8.21(d,1H)8.28(s,1H),8.45(s,1H),9.39(s,1H)。
制备例63
3-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)苯硼酸
将5N氯化氢水溶液(110毫升，0.55摩尔)添加至THF(400毫升)中的2-[3-(7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪-4-基)-苯基]-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯(制备例62，10.5克，26.9毫摩尔)的室温溶液中且将所得反应混合物在回流下搅拌16小时。在冷却至室温之后，将反应混合物过滤且将滤液以碳酸钾中和，直到pH＝6为止。将所得沉淀物过滤且将滤饼以少量EtOAc清洗。将收集的固体在真空下干燥，得到灰白色固体的标题化合物，62.4％收率，4.5克。直接前进至下一步骤。
制备例64
2-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯
将2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯(制备例81，1.00克，3.37毫摩尔)及亚磷酸钾(2.87克，13.5毫摩尔)添加至无水DMF(20毫升)中的4-(乙基磺酰基)苯硼酸(0.90克，4.22毫摩尔)的室温溶液中且将反应混合物以氩气脱气30分钟。将2-二环己膦基-2',6'-二甲氧基联苯(276.7毫克，0.67毫摩尔)添加至其中，接着添加三(二亚苯甲基丙酮)钯(0)(154毫克，0.168毫摩尔)且将所得溶液以搅拌加热至100℃经12小时。将反应混合物冷却，接着通过硅藻土垫过滤。将垫以EtOAc(100毫升)彻底清洗，将滤液以水(2×50毫升)及接着以饱和盐水溶液清洗且经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到成为黄色油的粗产物。将残余物以CH2Cl2：MeOH(98：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色油的标题化合物，42％收率，600毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.31(t,3H),3.18(q,2H),5.99(s,1H),6.42(d,2H),7.07(d,2H),7.14(t,2H),7.68-7.70(m,2H),7.78(d,2H),8.00(d,2H)。
制备例65
(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)硼酸
此产物以类似于制备例63的方法制备，其使用2-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯(制备例64)，得到无色油的标题化合物，88％收率，378毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.39(t,3H),3.35(q,2H),7.33(dd,1H),7.83-7.88(m,3H),7.98-8.03(m,3H),8.23(s,2H)。
LCMS(系统9)：Rt＝3.04分钟；MS m/z 309[M+H]+
制备例66
5-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
将2-溴-4-氯苯甲腈(300毫克，1.38毫摩尔)及碳酸钠(441毫克，4.16毫摩尔)添加至二烷(10毫升)及水(2毫升)中的2-(4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例21，542毫克，1.66毫摩尔)的溶液中。将反应脱气，接着添加四(三苯膦)钯(0)(160毫克，0.14毫摩尔)且将反应混合物再脱气。使反应在预加热的热板(110℃)上16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤且在真空中除去溶剂。将该粗制物质以EtOAc：环己烷(1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到成为深色固体的标题化合物，62％收率，0.345克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.35(t,3H),3.16(q,2H),3.92(s,3H),7.407.53(m,4H),7.597.62(dd,1H)7.70(d,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.62分钟；MS m/z未离子化。
制备例67
(6-氰基-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)硼酸
将双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(30毫克，0.12毫摩尔)、乙酸钾(290毫克，2.95毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(3.75毫克，1.48毫摩尔)添加至二烷(5毫升)中的5-氯-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈(制备例66，330毫克，0.985毫摩尔)的溶液中。将反应脱气且接着放在预加热的热板(100℃)上16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤且在真空中除去溶剂。将该粗制物质以MeCN/H2O洗脱的反相柱色谱法纯化，以水解该硼酸酯，以得标题化合物，25％收率，85毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.36(t,3H),1.38(q,2H),3.87(s,3H),7.397.59(m,4H),7.818.06(m,2H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.20分钟；MS m/z未离子化。
制备例68
5'-氯-4-(乙基磺酰基)-2-氟-2'-甲氧基-1,1'-联苯
将1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-氟苯(制备例19，450毫克，1.68毫摩尔)及碳酸钠(534毫克，5.04毫摩尔)添加至二烷(5毫升)及水(1毫升)中的(5-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(714毫克，1.68毫摩尔)的溶液中。将反应脱气，接着添加四(三苯膦)钯(0)(194毫克，0.17毫摩尔)且将反应混合物再脱气。将反应放在预加热的热板(110℃)上16小时。将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤且在真空中除去溶剂。将该粗制物质以EtOAc：环己烷(40：60)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到成为棕色油的标题化合物，90％收率，500毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.35(t,3H),3.18(q,2H),3.80(s,3H),6.94(d,1H),7.25(d,1H),7.38(d,1H),7.537.56(m,1H),7.66(d,1H),7.74(d,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-109.69ppm
LCMS(系统13)：Rt＝2.60分钟；MS m/z未离子化。
制备例69
2-(4'-(乙基磺酰基)-2'-氟-6-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将乙酸钾(448毫克，4.56毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(425毫克，1.68毫摩尔)、三环己膦(46.2毫克，0.18毫摩尔)及三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(69.6毫克，0.076毫摩尔)添加至1,2-二甲氧基乙烷(7毫升)中的5'-氯-4-(乙基磺酰基)-2-氟-2'-甲氧基-1,1'-联苯(制备例68，500毫克，1.52毫摩尔)的溶液中。将反应混合物脱气且接着在85℃下回流16小时。将反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤。将滤液以EtOAc(50毫升)稀释且以水(50毫升)清洗，接着经MgSO4干燥，过滤且在真空中除去溶剂。将该粗制物质以反相色谱法(MeCN/水，0.1％的甲酸梯度)及急骤色谱法(40：60的EtOAc：庚烷)纯化，得到成为白色泡沫的标题产物，15％收率，85毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.311.35(m,15H),3.17(q,2H),3.84(s,3H),7.00(d,1H),7.557.59(m,1H),7.64(d,1H),7.697.72(m,2H),7.88(d,1H)ppm。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-109.53ppm。
制备例70
2-溴-1-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯
将碳酸钾(3.15克，22.8毫摩尔)在室温下分批添加至DMF(15毫升)中的3-溴-4-氟酚(2.18克，11.4毫摩尔)的溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟，接着逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯(1.55毫升，11.4毫摩尔)。在添加完成时，将反应在氮气下以60℃下加热15小时。将冷却的反应混合物以水(50毫升)淬灭且以EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的萃取物以1MNaOH水溶液(50毫升)和盐水(50毫升)清洗，接着经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到灰白色固体的粗制标题化合物，定量收率，3.62克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 3.82(s,3H),4.93(s,2H),6.836.87(m,1H),6.91(dt,2H),7.02(dd,1H),7.14(dd,1H),7.34(m,2H)。
LC(系统11)：Rt＝2.99分钟
制备例71
2-(2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将双(频哪醇基)二硼(3.19克，12.6毫摩尔)及乙酸钾(1.68克，17.1毫摩尔)在室温下添加至二甲氧基乙烷(15毫升)中的2-溴-1-氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯(制备例70，3.55克，11.4毫摩尔)的溶液中。将混合物脱气且以氮气冲洗3次，接着添加三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(313毫克，0.34毫摩尔)及三环己膦(384毫克，1.37毫摩尔)。将混合物脱气且以氮气冲洗，接着在回流下加热15小时。将冷却的反应混合物以EtOAc(50毫升)稀释且经由arbocel过滤，以除去微量催化剂，经由新鲜EtOAc(2×25毫升)清洗。将滤液以水(20毫升)和盐水(20毫升)清洗，接着经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，以得粗制物。以(95：5至90：10的庚烷：EtOAc)洗脱的柱色谱法纯化，得到成为黄色蓬松固体的标题化合物，65％收率，2.65克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.36(s,12H)3.82(s,3H),4.96(s,2H),6.896.93(m,3H),6.95(d,1H),6.98(dd,1H),7.31(dd,1H),7.337.36(m,1H)。
LC(系统13)：Rt＝2.90分钟
制备例72
2-溴-5-(氯磺酰基)苯甲酸
将2-溴苯甲酸(20.0克，99.5毫摩尔)经10分钟分批添加至冷却至0℃的氯磺酸(100毫升)中。将反应混合物温热至室温且接着小心地经30分钟以10℃渐增至回流，接着回流16小时。在冷却至室温之后，将溶液以1毫升份量于冰-水(2升)中淬灭。必要时添加更多水以保持温度低于5℃。将所得沉淀物在真空下过滤且在真空烘箱中经4小时干燥，得到成为黄褐色固体的标题化合物，95％收率，28.6克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 8.00(s,2H),8.60(s,1H)。
LCMS(系统13)：Rt＝2.07分钟
制备例73
2-溴-5-(乙基磺酰基)苯甲酸
将肼一水合物(3.32毫升，67.6毫摩尔)在0℃及氮气下小心地添加至溶解在THF(100毫升)中的2-溴-5-(氯磺酰基)苯甲酸(制备例72，10.1克，33.8毫摩尔)中。形成细沉淀物，容许反应经126小时温热至室温，然后过滤。将固体以庚烷清洗，在减压下干燥且溶解在工业甲基化酒精(100毫升)中。将乙酸钠(16.6克，203毫摩尔)及乙基碘(13.5毫升，169毫摩尔)添加至此溶液中且将反应加热至回流20小时。在冷却至室温之后，在减压下除去溶剂且将残余物分配在EtOAc(500毫升)与氢氧化钠溶液(1M，500毫升)之间。将层分离且将有机层丢弃。将水层以HCl(1M，500毫升)酸化至pH＝1且以EtOAc(5×500毫升)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥且在减压下除去溶剂，得到成为黄褐色固体的标题化合物，48％收率，4.82克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.20(t,3H),3.10(q,2H),7.80(d,1H),7.85(d,1H),8.40(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝1.90分钟；MS m/z 293[M81Br-H]-
制备例74
2-溴-5-(乙基磺酰基)苯甲酰胺
将羰基二咪唑(8.72克，41.4毫摩尔)添加至溶解在THF(200毫升)中的2-溴-5-(乙基磺酰基)苯甲酸(制备例73，8.10克，27.6毫摩尔)中。将反应留在氮气下搅拌5分钟，然后将氨起泡通过溶液。经10分钟观察到温度从22℃上升至41℃。接着温度开始下降，在5分钟之后到达35℃，然后停止氨气流动。将反应混合物以饱和氨溶液留置30分钟，然后在减压下除去溶剂。将残余物分配在EtOAc(500毫升)与水(500毫升)之间且将层分离。将有机层经MgSO4干燥且在减压下除去溶剂，得到粗产物，以CH2Cl2研磨，得到成为固体的标题化合物，28％收率，2.23克。通过干燥滤液及进一步研磨而分离出另一部分的标题化合物，得到另外8％，650毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.10(t,3H),3.40(q,2H),7.75-7.85(m,3H),8.00(d,1H),8.10(s,1H)。
LCMS(系统11)：Rt＝1.80分钟；MS m/z 292[M79Br+H]+
制备例75
2-溴-5-(乙基磺酰基)苯甲腈
将三氟乙酸酐(1.26毫克，9.04毫摩尔)在氮气下逐滴添加至THF(50毫升)中的2-溴-5-(乙基磺酰基)苯甲酰胺(制备例74，2.20克，7.53毫摩尔)与三乙胺(1.57毫升，11.3毫摩尔)中。将反应搅拌16小时，然后以EtOAc(100毫升)稀释且以碳酸氢钠溶液(饱和，100毫升)、HCl(1M，100毫升)和盐水(100毫升)清洗。将有机相经MgSO4干燥且在减压下除去溶剂，得到成为无色固体的标题化合物，80％收率，1.64克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.30(t,3H),3.15(q,2H),7.908.00(m,2H),8.20(s,1H)ppm。
LCMS(系统11)：Rt＝2.29分钟；MS m/z未离子化。
制备例76
4-(乙基磺酰基)-2'-氟-5'-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
将2-(2-氟-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例71，1.56克，4.35毫摩尔)及碳酸钠(1.26克，11.9毫摩尔)添加至二烷/水(5：1v/v，66毫升)中的2-溴-5-(乙基磺酰基)苯甲腈(制备例75，1.09克，3.96毫摩尔)中。将反应混合物脱气，添加四(三苯膦)钯(0)(462毫克，0.40毫摩尔)且将反应在氮气下加热至110℃经12小时。在冷却至室温之后，添加硅胶且在减压下除去溶剂。将残余物使用以EtOAc/环己烷(1：3)洗脱的硅胶柱色谱法，接着以具有0.1％的NH3的MeCN/水(0-100％)洗脱的反相柱色谱法纯化，得到固体的标题化合物，51％收率，851毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.40(t,3H),3.20(q,2H),3.80(s,3H),5.00(s,2H),6.50(d,2H),7.00(m,1H),7.10(m,1H),7.20(t,1H),7.35-7.40(m,2H),7.70(d,1H),8.20(d,1H),8.30(s,1H)。
LC(系统12)：Rt＝3.08分钟
制备例77
4-(乙基磺酰基)-2'-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
将三氟乙酸(2毫升)逐滴添加至0℃及氮气下溶解在CH2Cl2(6毫升)中的4-(乙基磺酰基)-2'-氟-5'-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈(制备例76，850毫克，1.99毫摩尔)中。在添加时，反应转化成紫色。在0℃下20分钟之后，在减压下除去溶剂，得到棕色固体。以CH2Cl2研磨，得到成为无色固体的标题化合物，53％收率，325毫克。将滤液在减压下干燥，接着进一步研磨，得到第二批材料，46％收率，279毫克。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δppm 1.30(t,3H),3.30(q,2H),6.60(m,1H),6.95(m,1H),7.10(t,1H),7.80(d,1H),8.20(d,1H),8.40(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝2.39分钟；MS m/z 304[M-H]-
制备例78
三氟甲烷磺酸2'-氰基-4'-(乙基磺酰基)-6-氟-[1,1'-联苯基]-3-酯
将三氟甲磺酸酐(496微升，2.95毫摩尔)逐滴添加至氮气下冷却至0℃的CH2Cl2(20毫升)中的4-(乙基磺酰基)-2'-氟-5'-羟基-[1,1'-联苯基]-2-甲腈(制备例77，600毫克，1.96毫摩尔)中。容许反应经1小时温热至室温且接着在室温下搅拌16小时，然后以CH2Cl2(80毫升)稀释且以碳酸氢钠溶液(饱和，50毫升)及NH4Cl溶液(饱和，50毫升)清洗。将有机相经MgSO4干燥且在减压下除去溶剂。将残余物使用以EtOAc：环己烷(1：4至2：3)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得标题化合物82％收率，707毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.40(t,3H),3.20(q,2H),7.35-7.40(m,2H),7.40(m,1H),7.80(d,1H),8.20(d,1H),8.40(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝3.06分钟；MS m/z未离子化。
制备例79
4-(乙基磺酰基)-2'-氟-5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈
将乙酸钾(236毫克，2.4毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(224毫克，0.88毫摩尔)添加至二烷(7毫升)中的三氟甲烷磺酸2'-氰基-4'-(乙基磺酰基)-6-氟-[1,1'-联苯基]-3-酯(制备例78，350毫克，0.80毫摩尔)中。将反应混合物脱气且添加二氯[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)丙酮加成物(65毫克，0.08毫摩尔)，然后在氮气下加热至110℃经16小时。在冷却至室温之后，将反应经由硅藻土过滤且以EtOAc：庚烷(1：4至1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到3：1的原料对产物的混合物。将该粗制物质溶解在二烷(7毫升)中且添加乙酸钾(236毫克，2.4毫摩尔)，接着添加双(频哪醇基)二硼(224毫克，0.88毫摩尔)。将反应混合物脱气且添加二氯[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)丙酮加成物(65毫克，0.08毫摩尔)，然后在氮气下加热至110℃经3小时。在冷却至室温之后，将反应混合物经由硅藻土过滤且使用以EtOAc：庚烷(7：93至60：40)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，77％收率，257毫克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.20(s,12H),1.30(t,3H),3.20(q,2H),7.20(t,1H),7.70(s,1H),7.90(d,1H),7.95(d,1H),8.15(d,1H),8.30(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝3.29分钟；MS m/z未离子化。
制备例80
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺
将乙酸钾(2.5克，24.4毫摩尔)添加至DMSO(20毫升)中的4-溴苯磺酰胺(2.00克，9.32毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(2.40克，9.32毫摩尔)的溶液中且将混合物脱气45分钟。接着添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(220毫克，0.26毫摩尔)且将混合物加热至90℃经16小时。一经冷却，将反应混合物以EtOAc(30毫升)稀释，以水(3×30毫升)清洗，经MgSO4干燥且在真空下浓缩。将残余物从Et2O(50毫升)及HCl(1M，50毫升)研磨，将所形成的固体溶解在CH2Cl2(30毫升)中且经过以Et2O清洗的硅胶垫过滤，接着浓缩，得到成为灰白色固体的标题化合物，13％收率，550毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.36(s,12H),4.87(s,2H),7.89-7.95(m,4H)。
LCMS(系统11)：Rt＝2.30分钟；MS m/z 282[M-H]-
制备例81
2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-1,3-二氮杂-2-硼杂非那烯
将无水甲苯(80毫升)中的3-氯-4-氟苯硼酸(4克，22.8毫摩尔)及萘-1,8-二胺(3.62克，22.9摩尔)的溶液加热至回流4小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空中浓缩。将残余物以己烷研磨，得到灰色固体的标题化合物，88％收率，6克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 5.93(s,2H),6.41(d,2H),7.06(d,2H),7.11-7.16(m,2H),7.19(t,1H),7.47-7.51(m,1H),7.64-7.66(m,1H)。
制备例82
5'-氯-4-(乙基磺酰基)-2,2'-二氟-1,1'-联苯
将二烷(40毫升)及水(10毫升)中的2-(4-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例45，1.77克，5.64毫摩尔)、4-氯-1-氟-2-碘苯(1.28克，5.00毫摩尔)及碳酸钠(1.59克，15.00毫摩尔)的溶液脱气。添加四(三苯膦)钯(0)(577毫克，0.50毫摩尔)，将混合物再脱气两次且将反应温热至80℃经2小时。将反应冷却且以EtOAc(50毫升)及水(50毫升)稀释，将层分离且将水层以EtOAc(2×30毫升)萃取。将合并的有机层以盐水(30毫升)清洗，经MgSO4干燥且在真空中除去溶剂。将该粗制物以EtOAc：庚烷(1：19至1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到成为无色油的标题化合物，28％收率，443毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.34(t,3H),3.18(q,2H),7.16(m,1H),7.38(m,2H),7.60(m,1H),7.73(m,1H),7.78(m,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)：δ-110.2(m,1F),-116.9(m,1F)。
LCMS(系统13)：Rt＝3.17分钟；MS m/z未离子化。
制备例83
2-(4'-(乙基磺酰基)-2',6-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
将二烷(4毫升)中的5'-氯-4-(乙基磺酰基)-2,2'-二氟-1,1'-联苯(制备例82，100毫克，0.32毫摩尔)、双(频哪醇基)二硼(241毫克，0.949毫摩尔)、乙酸钯(II)(2.0毫克，0.01毫摩尔)、2-二环己膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(9.0毫克，0.190毫摩尔)及乙酸钾(93毫克，0.95毫摩尔)的溶液在密封的试管中温热至110℃。在2小时之后，将更多乙酸钯(II)(10毫克，0.044毫摩尔)及2-二环己膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(20毫克，0.042毫摩尔)装入反应中且将反应在110℃下搅拌18小时。将反应冷却，经由以EtOAc(20毫升)清洗的硅藻土塞过滤。在真空中除去挥发物。使用未进一步纯化的粗制材料，假设100％的转化率(128毫克)。
LCMS(系统13)：Rt＝3.54分钟；MS m/z未离子化。
制备例84
4-(3-溴-4-氟苯基)-7-环丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
此物质以类似于制备例87的方法制备，其使用7-环丙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例93，450毫克，1.77毫摩尔)及1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(253.3毫克，0.885毫摩尔)，得到白色固体的标题化合物，25％收率，500毫克。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.18-1.24(m,4H),3.77-3.78(m,1H),7.63(t,1H),8.45-8.51(m,1H),8.82-8.85(m,2H),9.58(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝3.10分钟；MS m/z 333[M+H]+
制备例85
1-溴-4-(乙硫基)-2-氯苯
将硫代乙酸钠(0.84克，1毫摩尔)添加至DMSO(10毫升)中的1-溴-4-氟-2-氯苯(1.9克，0.97毫摩尔)的室温溶液中且将所得反应混合物加热至100℃经18小时。将反应混合物分配在水(20毫升)与EtOAc(50毫升)之间。将有机层分离且将水层以EtOAc(3×50毫升)进一步萃取。将有机层合并且以饱和盐水溶液(20毫升)清洗，接着经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将该粗制物质以庚烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到无色液体的标题化合物，70％收率，1.6克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.31(s,3H),2.95(q,2H),7.04(d,1H),7.38(s,1H),7.50(d,1H)。
LC(系统1)：Rt＝3.65分钟
制备例86
4-(4-氟苯基)-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将水(2毫升)及二烷(10毫升)中的4-氯-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例6，575毫克，2.92毫摩尔)、(4-氟苯基)硼酸(534毫克，3.81毫摩尔)、碳酸铯(1.66克，5.08毫摩尔)的悬浮液以氮气脱气30分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(293毫克，0.254毫摩尔)，将反应加热至100℃且搅拌5小时。将反应冷却至室温，经由硅藻土过滤且以EtOAc(5毫升)清洗。将滤液以水(20毫升)分配且将产物以EtOAc(2×10毫升)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。以EtOAc/庚烷(7/3)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色油的标题化合物，100％收率，751毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.79(d,6H),5.21(m,1H),7.48(m,1H),7.55(m,1H),8.22(m,2H),8.39(s,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝2.27分钟；MS m/z 257[M+H]+
制备例87
4-(3-溴-4-氟苯基)-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(687毫克，2.40毫摩尔)经1.5小时分批添加至0℃下在浓缩硫酸(7.00毫升)中的4-(4-氟苯基)-7-异丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例86，770毫克，3.00毫摩尔)的溶液中且将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物逐滴添加至0℃下的饱和硫代硫酸钠水溶液(20毫升)中。在添加完成之后，将反应混合物以固体碳酸钾碱化至pH＝9。将反应混合物经由硅藻土过滤，以CH2Cl2(20毫升)清洗且萃取至CH2Cl2(3×40毫升)中，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到淡黄色固体。以EtOAc：CH2Cl2(1：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(558毫克，55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.79(d,6H),5.22(m,1H),7.38(t,1H),8.20(m,1H),8.40(s,1H),8.56(d,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系统12)：Rt＝2.65分钟；MS m/z 337[M81Br+H]+
制备例88
5-溴-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-酚
将4-溴-2-碘酚(604毫克，2.02毫摩尔)、碳酸钠(488毫克，4.6毫摩尔)及四(三苯膦)钯(0)(106毫克，0.092毫摩尔)添加至二烷(30毫升)及水(10毫升)中的2-(4-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(制备例21，600毫克，1.84毫摩尔)的搅拌溶液中。将反应在回流下搅拌18小时。容许反应冷却至室温且接着经由硅藻土过滤。将滤液缩减至干燥且接着以环己烷：EtOAc(1：1)洗脱的硅胶柱色谱法，接着以CH2Cl2：MeOH(98：2)洗脱的第二硅胶柱色谱法纯化，得到成为淡黄色固体的标题化合物，44％收率，301毫克。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δppm 1.33(t,3H),3.18(q,2H),3.99(s,3H),5.82(s,1H),6.91(d,1H),7.32(d,1H),7.43(dd,1H),7.51(d,1H),7.55(d,1H),7.64(dd,1H)。
LCMS：(系统11)：Rt＝2.55分钟；MS m/z 371[M79Br+H]+
制备例89
4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-酚
将乙酸钾(159毫克，1.62毫摩尔)及双(频哪醇基)二硼(153毫克，0.61毫摩尔)添加至二烷(15毫升)中的5-溴-4'-(乙基磺酰基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-酚(制备例88，150毫克，0.40毫摩尔)的溶液中且将悬浮液在氮气下脱气。添加1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(33毫克，0.04毫摩尔)且将反应混合物在90℃下搅拌4小时。容许反应冷却至室温且接着经由硅藻土过滤，将硅藻土垫以EtOAc清洗且将滤液缩减至干燥，得到标题化合物，以未进一步纯化而使用(235毫克)。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δppm 1.32-1.34(m,15H),3.17(q,2H),3.97(s,3H),7.03(d,1H),7.56(d,1H),7.62(d,1H),7.68(d,1H),7.80(dd,1H)。
LC(系统10)：Rt＝2.64分钟
制备例90
5-氯-N3-环丙基哒嗪-3,4-二胺
将3,5-二氯-4-氨基哒嗪(5.12克，31.2毫摩尔)添加至不锈钢密封容器(100毫升容量)中的环丙胺(37.0克，650毫摩尔)中，得到均匀的溶液。将混合物在120℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空中蒸发。将残余物以音波及搅拌而溶解在EtOAc(150毫升)中。将EtOAc溶液以10％的碳酸钾水溶液(2×200毫升)清洗，经无水MgSO4干燥，接着过滤且在真空中蒸发。将混合物再溶解在CH2Cl2中且使用以CH2Cl2(100毫升)，接着以EtOAc(150毫升)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到成为浅橘色固体的标题化合物，73％收率，4.2克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 0.2-0.5(m,2H),0.38-0.40(m,2H),2.85-2.95(m,1H),5.75(b s,2H),6.0-6.05(b s,1H),7.80(s,1H)。
制备例91
4-氯-7-环丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将5-氯-N3-环丙基哒嗪-3,4-二胺(制备例90，10.0克，54毫摩尔)与原甲酸三乙酯(120毫升)的混合物加热至回流3小时。将反应混合物在真空中浓缩且将残余物以CH2Cl2：MeOH(98：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到成为棕色固体的标题化合物，48％收率，5克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.05-1.30(m,4H),3.75-3.85(m,1H),8.88(s,1H),9.26(s,1H.
LCMS(系统7)：Rt＝1.69分钟；MS m/z 195[M+H]+
制备例92
4-(3-碘-4-氟苯基)-7-环丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
根据制备例93所述的方法制备，其使用4-氯-7-环丙基-7H-咪唑并[4,5-c]-哒嗪(制备例91)及3-氯-4-氟苯硼酸。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.25-1.36(m,4H),3.69-3.73(m,1H),7.34(t,1H),8.08-8.12(m,1H),8.27(s,1H),8.31-8.34(m,1H),9.33(s,1H)。
制备例93
7-环丙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将4-氟苯硼酸(1.08克，7.71毫摩尔)及Na2CO3溶液(2.72克，25.7毫摩尔，在12.8毫升水中)添加至二烷(20毫升)中的4-氯-7-环丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例91，1.00克，5.1毫摩尔)的室温溶液中。将反应混合物脱气。接着添加四(三苯膦)钯(0)(297毫克，0.26毫摩尔)且将混合物加热至回流16小时。在真空中除去溶剂且将水层过滤。将残余物以EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到红色固体的标题化合物，73％收率，949毫克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.25-1.37(m,4H),3.69-3.73(m,1H),7.24-7.28(m,2H),8.19-8.23(m,2H),8.25(s,1H),9.36(s,1H)。
LCMS(系统4)：Rt＝1.03分钟；MS m/z 255[M+H]+
制备例94
4-(3-碘-4-氟苯基)-7-环丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
以类似于制备例87的方法制备，其使用7-环丙基-4-(4-氟苯基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例93)及1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲，以得标题化合物，79％收率。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.24-1.37(m,4H),3.68-3.74(m,1H),7.23-7.27(m,1H),8.17-8.21(m,1H),8.26(s,1H),8.62(dd,1H),9.32(s,1H)。
LCMS(系统3)：Rt＝1.45分钟；MS m/z 381[M+H]+
制备例95
7-乙基-4-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将无水二烷(2.0毫升)中的4-(3-溴-4-氟苯基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪(制备例11，50毫克，0.16毫摩尔)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧硼杂环戊烷基](59毫克，0.23毫摩尔)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(13毫克，0.016毫摩尔)与乙酸鉀(46毫克，0.47毫摩尔)的混合物在氮氛围下以100℃下加熱3小時。在冷卻至室溫之后，将混合物经由硅藻土过滤且将滤液分配至CH2Cl2(10毫升)及水(10毫升)中。将有机层以CH2Cl2(2×10毫升)萃取，经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。将粗产物以EtOAc：MeOH(10：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到胶状物的标题化合物，74％收率，42.5毫克。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.38(s,12H),1.68(t,3H),4.57(q,2H),7.20-7.29(m,1H),8.19-8.24(m,1H),8.28(s,1H),8.41-8.47(m,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(系统6)：Rt＝1.50分钟；MS m/z＝369[M+H]+
制备例96
N-(3,5-二氯哒嗪-4-基)-N'-(1-甲基环丙基)亚氨甲酰胺
将氢化钠(在油中的60重量％的分散体，1.48克，37.2毫摩尔)在0℃下添加至无水THF(15毫升)中的1-甲基环丙基胺盐酸盐(2克，18.6毫摩尔)的冰冷却的搅拌溶液中，接着将反应在室温下搅拌1小时。将所得悬浮液逐滴添加至0℃下在另一烧瓶中的无水THF(5毫升)中的(3,5-二氯哒嗪-4-基)亚氨甲酸乙酯(制备例40，2克，9.3毫摩尔)的溶液中且在室温下搅拌16小时。将反应混合物以碎冰淬灭且以EtOAc(2×20毫升)萃取。将有机层以水(10毫升)和饱和盐水溶液(10毫升)清洗，接着经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以己烷：EtOAc(60：40)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物，15％收率，340毫克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 0.73-0.75(m,2H),0.90-0.93(m,2H),1.55(s,3H),5.96(br s,1H),7.43,7.79(d,1H),8.88(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝2.74分钟；MS m/z 245[M+H]+
制备例97
4-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将无水DMF(10毫升)中的N-(3,5-二氯哒嗪-4-基)-N'-(1-甲基环丙基)亚氨甲酰胺(制备例96，340毫克，1.39毫摩尔)及碳酸铯(908毫克，2.78毫摩尔)的悬浮液以氩气脱气10分钟，接着添加1,10-菲咯啉(25毫克，0.14毫摩尔)及溴化铜(I)(10毫克，0.07毫摩尔)。将所得混合物在90℃下加热16小时且接着冷却至室温。将混合物过滤且将滤液在真空中浓缩。将粗制残余物分配在CH2Cl2(20毫升)与水(5毫升)之间。将有机层分离且以水(5毫升)和饱和盐水溶液(5毫升)清洗，接着经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物以己烷：EtOAc(60：40)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到灰白色固体的标题化合物，21％收率，60毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.08-1.11(m,2H),1.32-1.35(m,2H),1.67(s,3H),8.94(s,1H),9.26(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝1.65分钟；MS m/z 209[M+H]+
制备例98
5-氯-N3-环丁基哒嗪-3,4-二胺
将3,5-二氯-4-氨基哒嗪(制备例4，200毫克，1.22毫摩尔)、环丁胺(0.56毫升)与水(1.12毫升)的混合物在微波照射下以125℃加热4小时。将反应混合物在真空中浓缩且将粗制残余物以CH2Cl2：MeOH(98：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到棕色固体的标题化合物，58％收率，140毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.68-1.75(m,2H),1.84-1.92(m,2H),2.30-2.37(m,2H),4.40-4.46(m,1H),6.15(br s,2H),6.33(br s,1H),8.10(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝2.17分钟；MS m/z 199[M+H]+
制备例99
4-氯-7-环丁基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将5-氯-N3-环丁基哒嗪-3,4-二胺(制备例98，140毫克，0.70毫摩尔)与原甲酸三乙酯(4毫升)的混合物在140℃下加热4小时。在真空中蒸发之后，将粗制残余物以CH2Cl2：MeOH(99：1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到灰白色固体的标题化合物，54％收率，80毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 1.90-1.98(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.73-2.83(m,2H),5.23-5.31(m,1H),9.04(s,1H),9.25(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝2.29分钟；MS m/z 209[M+H]+
制备例100
5-氯-N3-丙基哒嗪-3,4-二胺
将3,5-二氯-4-氨基哒嗪(制备例4，2克，12.3毫摩尔)与70％的含水丙胺(8毫升)的混合物在热压容器中以125℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温且蒸发至干燥。将粗制残余物以CH2Cl2：MeOH(98：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到棕色固体的标题化合物，35％收率，800毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 0.94(t,3H),1.53-1.64(m,2H),3.26-3.34(m,2H),6.45(br s,1H),6.58(br s,2H),8.23(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝2.05分钟；MS m/z 187[M+H]+
制备例101
4-氯-7-丙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪
将5-氯-N3-丙基哒嗪-3,4-二胺(制备例100，800毫克，4.30毫摩尔)与原甲酸三乙酯(10毫升)的混合物在140℃下加热4小时。在真空中蒸发之后，将粗制残余物以CH2Cl2：MeOH(98：2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，得到棕色固体的标题化合物，47％收率，400毫克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 0.88(t,3H),1.91-2.00(m,2H),4.41(t,2H),8.92(s,1H),9.25(s,1H)。
LCMS(系统7)：Rt＝2.12分钟；MS m/z 197[M+H]+
制备例102
1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-氯苯
将间-氯过氧苯甲酸(3.13克，12.7毫摩尔)添加至DCM(30毫升)中的1-溴-4-乙硫基-2-氯苯(制备例85，1.6克，6.4毫摩尔)的室温溶液中且将所得反应混合物搅拌18小时。将反应过滤且以1M Na2CO3水溶液清洗，干燥且在真空中浓缩。将残余物使用以庚烷中的5-15％的EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得标题化合物(1.51克，83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm 1.30(t,3H),3.13(q,2H),7.63(dd,1H),7.84(d,1H),7.98(d,1H)。
LCMS Rt＝2.85分钟；MS m/z未离子化。
检定方法
细胞系构建及维护
使用标准技术，将人类胚胎肾(HEK)细胞以GABRA2-GABRB2-GABRG2构建体转染。稳定表达GABRA2-GABRB2-GABRG2构建体的细胞通过其对遗传霉素G-418(320微克/毫升)、潮霉素(160微克/毫升)及博莱霉素(Zeocin)(40微克/毫升)的抗性予以鉴定。使用BDPathway855成像系统(BD Biosciences,Rockville,MD,USA)及QPatch自动化电生理学平台(Sophion,Copenhagen,Denmark)筛选表达的克隆。
细胞培养
将以GABRA2-GABRB2-GABRG2稳定转染的HEK细胞维持在37℃及5％CO2的加湿环境的恒温器中含有伊尔式(Earle's)盐、10％的FBS、1x L-Glutamax、1％mM非必需氨基酸(MEM)和1mM丙酮酸钠以及遗传霉素G-418(320微克/毫升)、潮霉素(160微克/毫升)及博莱霉素(40微克/毫升)的MEM培养基中。为了QPatch电生理学测试，细胞通过酶解离从烧瓶收获且再悬浮在无血清培养基中。细胞通常在分裂之后24至72小时之内用于电生理学实验。
结合试验
试验化合物的亲和性通过放射性配体竞争结合试验测定，其使用已知的化合物[3H]Ro-15-1788(氟马西尼)(Perkin Elmer，85.4Ci/毫摩尔)及含有α2、β2及γ3亚基的人类重组GABA A受体。
细胞膜从表达hGABA Aα2β2γ3受体的HEK细胞制备且经验证以确定蛋白质浓度、受体表达，且在用于测试新的化合物之前，先测定氟马西尼的Kd以及一组标准的化合物的Ki。
试验在96孔板中进行；使用19uM最高浓度的10个半对数(semi-log)稀释范围测试化合物。将在50mM Tris-HCl及0.05％的F127中的100微升放射性配体及100微升细胞膜与1微升试验化合物培育2小时，使反应达成平衡且接着在滤板上收获，干燥且在TopCountNXT上计数。分析数据且将Ki值以至少两个重复样品的几何平均值呈示。
电生理学记录
将含有表达GABRA2-GABRB2-GABRG2的HEK细胞的细胞悬浮液置于QPatch仪器，其放入仪器的细胞搅拌器中的无血清培养基中。仪器使用细胞外缓冲液清洗细胞一次且接着将细胞以3-4e6/毫升的浓度分配在QPlate HT测量板中。细胞外溶液具有以下组成：137mMNaCl、1.8mM CaCl2、4mM KCl、1mM MgCl2、10mM葡萄糖及10mM HEPES，用NaOH调至pH 7.4，300-310mOsm/千克。将QPlate测量板的内侧以具有以下组成的细胞内溶液填充：90mM KCl、50mM KF、1mM MgCl2、10mM HEPES、11mM EGTA及2mM Mg-ATP，KOH调至pH 7.35，295-305mOsm/千克。所有的记录在室温(22-24℃)下进行。
在HEK细胞中的GABRA2-GABRB2-GABRG2氯化物电流使用膜片钳技术(Hamill等人，1981)的全细胞组态测量。在1KHz下取得电流记录及使用Bessel过滤器在0.3KHz下过滤。串连电阻补偿在QPatch软件中设定为80％。
将所有的化合物溶解在二甲亚砜中，制得30mM或10mM储备溶液，接着将其在二甲亚砜中稀释至1000倍，所期望的最终浓度。将这些稀释在细胞外溶液中稀释，以达成所期望的最终浓度。发现二甲亚砜的最终浓度(＜0.1％的二甲亚砜)对GABRA2-GABRB2-GABRG2氯化物电流没有显著的影响。此二甲亚砜浓度存在于所有的样品中。电流在-60mV下记录，使用约EC10浓度的γ-氨基丁酸(GABA)。使用QPatch仪器的吸液系统，施加此剂量的γ-氨基丁酸6秒且使用细胞外缓冲液洗掉以作为不记录的应用。接着使用QPatch仪器的吸液系统，施加相同剂量的γ-氨基丁酸9秒，接着共同施加试验化合物与此剂量的γ-氨基丁酸15秒，且使用细胞外溶液洗掉。
使用以下的公式计算化合物效应(γ-氨基丁酸电流的百分比增强)：
[((peak modulator current amplitude-leak)-(GABA current amplitude-leak))/(GABA current amplitude-leak)]*100，
其中，“leak”为在-60mV下的泄漏电流，“peak modulator current amplitude”为共同施加的γ-氨基丁酸与试验化合物所引出的电流，及“GABA current amplitude”为施加单独的γ-氨基丁酸所引出的电流。
式(I)化合物调节表达α1亚基的GABA通道(或GABRA1)的能力亦可使用类似于上述的检定法测量，但是以GABRA1-GABRB3-GABRG2基因构建体代替GABRA2-GABRB2-GABRG2基因构建体。所有其他条件维持相同，包括相同的细胞系及细胞生长条件。可将使用GABRA1-GABRB3-GABRG2构建体的检定中所产生的百分比增强值与使用GABRA2-GABRB2-GABRG2构建体所产生的结果比较，以测定给出的化合物的选择性。
结果
实施例 GABA-α2 Ki(nM) α1 PAM(％) α2 PAM(％)
1 31.1 1.05 124
2 10.9 -4.67 1.69
3 5.08 -51.1 27.6
4 <2.47 18.1 124
5 108
6 9.51
7 9.71
8 7.45 -55.1 19.4
9 17.7 -14.6 38.9
10 61.3
11 39.2 -0.474 46.7
12 7.48 3.66 39.1
13 11.7 40.1 111
14 35.4 13.3 58.0
15 18.2 -31.4 39.4
16 56.0
17 102
18 296
19 31.1 -6.17 84.3
20 19.0 36.3
21 43.3 -5.78 31.6
22 67.8
23 40.5
24 37.1 -0.441 55.3
25 170. -5.82 23.9
26 147
27 34.8
28 74.3
29 101 69.4 173
30 120
31 23.9 21.3 118
32 5.82 -29.5 77.2
33 16.4 -27.0 79.9
34 34.5 4.99 94.7
实施例 GABA-α2 Ki(nM) α1 PAM(％) α2 PAM(％)
35 38.8
36 87.4
37 19.1
38 8.56 14.6 62.5
39 14.4
40 14.0
41 29.1 14.9 81.3
42 91.4 112 199
43 118
44 678
45 29.7 20.8 61.1
46 1750
47 40.6 18.3 68.7
48 92.2 -5.53 47.8
49 21.7 -14.3 83.9
50 69.5 0.408 50.1

Claims (11)

1.一种根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、NH2和NH(C1-C4)烷基，及R2为H；或
R1与R2一起为–CH2-CH2-或–N(CH3)-CH2-；
R3选自H、F、CHF2、OCH3和CN；
R4选自H、F、Cl、OH、OCH3和CN；以及
R5选自(C2-C4)烷基、(C3-C5)环烷基和经甲基取代的(C3-C5)环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为(C2-C4)烷基和R2为H。
3.根据权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3选自F和OCH3。
4.根据权利要求2或权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自H和F。
5.根据权利要求2或权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为(C2-C4)烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其选自如下化合物：
7-乙基-4-(6-氟-4'-((1-甲基乙基)磺酰基)联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪；
4-(4'-乙烷磺酰基-6-氟-2'-甲氧基联苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪；
7-环丙基-4-(4'-乙基磺酰基-6-氟联苯-3-基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪；以及
4-(4'-乙烷磺酰基-2',6-二氟联苯-3-基)-7-(1-甲基乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪。
7.根据权利要求1的化合物，其为4-(4'-乙烷磺酰基-6-氟-2'-甲氧基联苯-3-基)-7-乙基-7H-咪唑并[4,5-c]哒嗪。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～7任一项的化合物及药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1～7任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药剂中的用途。
10.根据权利要求1～7任一项的化合物在制备用于治疗癫痫症的药剂中的用途。
11.一种组合制剂，其包含根据权利要求1～7任一项的化合物及第二种药物活性剂。
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